NL8401190A - Gesubstitueerde difenylazomethines, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. - Google Patents

Description

•ί A

-1- 23821/Vk/mvl

Korte aanduiding: Gesubstitueerde difenylazoraethines, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde 5 difenylazomethines, op de bereiding hiervan en op de therapeutische toepassing.

De verbindingen volgens de uitvinding komen overeen met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij R het radikaal -(ch2)4oh, -{ch2)2-choh-ch3, -ch2-choh-c2h5, -ch2-choh-ch2-cooh, 10 -CH2-CH0H-CH2C0NH2, -CH2-CH2-CH0H-CH20H of -CH2-CH0H-C00H voorstelt.

De verbindingen volgens de uitvinding die een asymmetrisch koolstofatoom hebben, kunnen voorkomen in de racemische vorm of in de vorm van hun enantiomeren, die eveneens deel uitmaken van de uitvinding.

Volgens de uitvinding worden de verbindingen bereid op de 15 volgende wijze.

Men brengt benzofenon met formule 2, vermeld op het formuleblad, in reactie met een verbinding met formule H2N-R, eventueel in de optisch actieve enantiomere vorm, bij een temperatuur van 30 tot 120 °C, in een oplosmiddel zoals ether, methanol, ethanol of tolueen.

20 De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden. De uitgevoerde analyses en de IR- en NMR-spektra bevestigen de struktuur van de verbindingen. Benzofenon, waarvan wordt uitgegaan, is beschreven in het Franse octrooi 7524065. De verbindingen RNHg zijn in de literatuur beschreven.

25 Voorbeeld I

4- { [(2-chloorf enyl) (5-chloor 2-hydroxyfenyl)methyleen] amino} - butanol-1.

In een kolf van 500 ml bracht men 8 g (0,03 mol) (2-chloor-fenyl)(5-chloor 2-hydroxyfenyl)methanon, 150 ml ether en 4 g (0,048 mol) 30 4-aminobutanol-1.

Men bracht het reactiemengsel tot koken en dampte het oplosmiddel af. Men zuiverde het residu chromatografisch over een kolom met Λ siliciumoxide door het te elueren met een mengsel van chloroform-ethyl-acetaat. De fracties die het gewenste produkt bevatten, werden samenge-35 voegd en ingedampt tot droog. Zodoende verkreeg men een olie die men herkristalliseerde in petroleumether. Het smeltpunt (Mettier) bedroeg 91,8 °C.

8401190 i _ • Λ · ί -2- 23821/Vk/ravl

Voorbeeld II

4-{[(2-chloorfenyl)(5-chloor 2-hydroxyfenyl)methyleen]amino}- butanol-2.

Men bracht tot koken onder terugvloeikoeling een mengsel van 5 3,4 g (2-chloorfenyl)(5-chloor 2-hydroxyfenyl)methanon, 1,07 g 4-amino- butanol-2 en 200 ml methanol.

Men volgde de ontwikkeling van de reactie chromatografisch (CCM) en men voegde regelmatig 4-aminobutanol-2 toe, tot de verdwijning van keton op CCM.

10 Men dampte het mengsel in tot droog, nam het op in water en methyleenchloride, decanteerde de organische fase af en droogde deze over MgSO^, waarna deze werd afgefiltreerd en ingedampt tot droog. Men zuiverde het produkt over een kolom siliciumoxide met ethylacetaat als elueermiddel en men herkristalliseerde de stof in pentaan na behandeling 15 met plantaardige koolstof. Het smeltpunt bedroeg 71,5-73,5 °C.

De enantiomeren van deze verbinding werden op dezelfde wijze bereid door een reactie tussen ('2-chloorfenyl){5-chloor 2-hydroxyfenyl)-methanon en de enantiomeren van 4-aminobutanol-2.

Ook werden verbindingen volgens de uitvinding bereid zoals 20 weergegeven in de tabel.

TABEL

Verbindingen met formule 1, vermeld op het formuleblad, verbinding R smeltpunt (°C) 1 (CH ),0H 91,8 (Mettler) 25 ά 4 2 (CH2)2-CH0H-CH3 71,5-73,5 (Tottoli) 3 (S) (CH0)o-CH0H-CH_ 52,5-53 (Tottoli), ot20 =+15,3°

22 3 (c=t, CHCI3) D

4 (R) (CH0) -CH0H-CH- 53-53,5 (Tottoli), α20 = -14,8° 2 2 3 (c=1, 082; CHCl-s) 30 5 CH2-CH0H-C2H5 64-66 (Tottoli) 6 CH2-CHOH-CH2-COOH 145-146 (Tottoli) 7 CH2-CH0H-CH2-C0NH2 108-109 (Tottoli) 35 8 CH2CH2-CH0H-CH20H viskeuze olie 9 CH2-CH0H-C00H 234 (ontleding) in de vorm van het natriumzout 8401190 -3- 23821/Vk/mvl

De verbindingen volgens de uitvinding werden onderworpen aan farmacologische proefnemingen die de werking op het centrale zenuwstelsel aangaven.

De lethale dosis werd bepaald bij muizen door intraperitoneale 5 toediening. De DL-50-waarde (lethale dosis 50%) varieerde van 200 tot 600 mg/kg,

De antidepressieve werking van de verbindingen werd aangetoond door antagonisme ten aanzien van "head-twitches" (scheuten door het hoofd), veroorzaakt door L-5-hydroxytryptofaan bij de muis.

10 De muizen (mannelijke CD1, Charles River, Frankrijk met een lichaamsgewicht van 18-22 g) kregen de te onderzoeken verbindingen toegediend met groter wordende doseringen, of het oplosmiddel, samen met L-5-HTP, in een dosering van 250 mg/kg, door subcutane toediening.

45 Minuten na deze injectie van 5-HTP werd het aantal spiertrekkingen 15 in het hoofd (head-twitches) evenals de'procentuele verandering ten aanzien van het ter vergelijking dienende experiment, berekend.

Door uit te gaan van de curve met de effectieve dosis, bepaalde men de DA-50-waarde (actieve dosering op 50% of de dosering die 50% vermindering gaf van het aantal "head-twitches"), volgens de grafische 20 methode van Miller en Tainter (1944).

De DA-50-waarde van de verbindingen volgens de uitvinding varieerde van 20 tot 40 mg/kg bij intraperitoneale toediening.

De anticonvulsieve activiteit van de verbindingen werd aangetoond door het antagonisme ten aanzien van de sterfte die werd 25 veroorzaakt door bicuculline bij muizen.

Bicuculline is een relatief selectief blokkeringsmiddel van de GABA-ergische post synaptische receptoren en de convulsieve en lethale invloed worden geantagoniseerd door de verbindingen die het 'v-v gehalte van het cerebrale GABA verhogen of die een GABA-mimetische 30 activiteit hebben.

Men bepaalde de actieve dosis op 50% (DA-50), welke dosis 50% bescherming gaf bij de dieren tegen de werking van bicuculline, bij de te onderzoeken stoffen.

De DA-50-waarde van de verbindingen volgens de uitvinding 35 varieerde van 20 tot 100 mg/kg bij intraperitoneale toediening.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn actief als anti-depressief en anticonvulsief middel en hebben ook anxiolytische, 8401190 I ^ t ** -4- 23821/Vk/mvl analgetische en anti-inflammatoire eigenschappen. Ze zijn geschikt als therapeutisch, menselijk en veterinair middel voor het behandelen van diverse ziekten die verband houden met het centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld voor het behandelen van depressies, psychosen, bepaalde 5 neurologische ziekten zoals epilepsie, spasticiteit en diskynesie.

De uitvinding heeft zodoende betrekking op alle mogelijke farmaceutische samenstellingen die de verbindingen met formule 1 bevatten als actieve stof, samen met alle mogelijke hulpstoffen die geschikt zijn voor de toediening, met name voor orale toediening 10 (tabletten, dragees, gelules, capsules, cachets, drinkbare oplossingen of suspensies), of voor parenterale toediening.

De dagelijkse dosering kan variëren van 250 toi 5000 mg.

•i 1401190

Claims (6)

1. Difenylazomethineverbindingen, overeenkomend met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij R het radikaal -(CH^I^OH, 5 -(ch2)2-choh-ch3, -ch2-choh-c2h5, -ch2choh-ch2-cooh, -ch2-choh-ch2-conh2, -CtL,-CiL-CH0H-CHo0H of CHo-CH0H-C00H voorstelt, in de vorm van het 2 2^2 2 racemaat of optisch actieve isomeer, wanneer de verbinding een asymmetrisch koolstofatoom heeft.

2. 4- {[(2-chloorfenyl)(5-chloor 2-hydroxyfenyl)methyleen]-10 amino}butanol-1.

3. 4-{[(2-chloorfenyl)(5-chloor 2-hydroxyfenyl)methyleen]-amino}butanol-2.

4. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat benzofenon met formule 2, vermeld op 15 het formuleblad, in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule HgN-R, eventueel in de vorm van de optisch actieve enantiomeer,

5. Geneesmiddel, met' het kenmerk, dat dit een verbinding bevat zoals aangegeven in een van de conclusies 1-3.

6. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat deze 20 een verbinding bevat zoals aangegeven in een van de conclusies 1-3, samen met een hiertoe geschikte hulpstof. Eindhoven, maart 1984 8401190 « ~ . r . - 23821/Vk/mvl FORMULEBLAD JOC C=N-R 1 . ir 0H ir 8401190