NL8204533A - Werkwijze voor het winnen van laxatieve verbindingen uit gedroogde senna. - Google Patents

Description

^ - .:- - - ~~ Ύ ¥%?''·,τζ. ^ -f'·-·'····· φ ^ !_. c ^~n ^

Werkwijze voor het winnen van laxatieve verbindingen uit gedroogde senna.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het winnen van laxatieve verbindingen uit gedroogde senna.

Gedroogde senna bestaat uit gedroogde bladeren en doppen ae sennaplant, bijvoorbeeld de Indische senna (Cassia 5 angustifolia) en de Egyptische senna (Cassia acutifolia). De laxatieve werking van de gedroogde senna berust op chemische verbindingen, de sennosiden.

De laxatieve stoffen in gedroogde senna zijn bimolekulaire glykosidederivaten van de beide anthraceenverbin-10 dingen rheineen aloeemodine. De belangrijkste zijn de senno siden A, B, A,|, C en D. Sennosiden A, B en A^ zijn bisgluko-sylrheineanthronen, sennosiden C en D zijn glykosylrheine-glykosylaloeemodineanthronverbindingen.

! Het ruwe gedroogde produkt bevat behalve de 15 sennosiden ook aglukonen (sennidinen) en andere ontledings- produkten en derivaten van de sennosiden. Deze werken gedeeltelijk laxatief, maar kunnen echter tegelijkertijd ook toxisch zijn en ongewenste nevenwerkingen oproepen. Tot de nevenwerkingen, die kenmerkend voor sennapreparaten zijn, behoren misse-20 lijkheid, braken, gasontwikkelingen, koliken en diarrhee.

Er zijn verschillende werkwijzen voor het extraheren van de laxatiefwerkende stoffen uit gedroogde senna beschreven. De belangrijkste laxatiefwerkende glukosiden, sennoside A en B, warden voor het eerst door Stoll et al., 25 Helvetica Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892, uit gedroogde senna gewonnen. Daarna zijn er meer octrooischrif-ten geopenbaard, die werkwijzen ter bereiding van sennoside-concentraten beschrijven.

Bij de bekende werkwijzen van de stand der tech-30 niek wordt de bereiding van het sennaextrakt in het algemeen in 8204533 ϊ;. *3 - 2 - twee trappen uitgevoerd.

Bij de eerste trap worden plantaardige pigmenten, vetten en andere verontreinigingen met een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld met chloroform, ether (Amerikaans 5 octrooischrift 3.089.914) of met 90% methanol (Duits Auslege- schrift 1.617.667) verwijderd.

Na deze voorlopige extraktie worden de aktieve glukosiden bij de tweede trap met methanol, methanol-water, ethanol-water of slechts met water uit het gedroogde produkt 10 geextraheerd.

Ter vergemakkelijking van de extraktie kan de gebruikte methanol door toevoeging van organische base alkalisch gemaakt worden (Duits octrooischrift 23.397). De organische basen vormen met de sennosiden in methanol oplosbare· 15 zouten, die gemakkelijk geextraheerd kunnen worden. Een nadeel van deze werkwijze is, dat het extrakt een hoog gehalte aan verontreinigingen heeft.

Men heeft ook voorgesteld met citroenzuur (Frans octrooischrift M6611 (1969)) of met oxaalzuur (Brits 20 octrooischrift 832.017) aangezuurde extraktieoplosmidelen te gebruiken. Als oplosmiddel gebruikt men in het laatste geval 70% ethanol. Als zure methanol of een zuur methanol-water-mengsel voor de extraktie wordt gebruikt, is het gehalte aan verontreinigingen in het extrakt kleiner dan wanneer men de 25 extraktie met basische oplosmiddelen of met water alleen uit voert. Deze werkwijzen hebben evenwel het nadeel, dat de sennosiden, die zure verbindingen zijn, als vrije zuren slechts gering in de toegepaste oplosmiddelen oplosbaar zijn. Derhalve is de voor de extraktie benodigde hoeveelheid oplosmiddel zeer 30 groot en kan 15 tot 30 maal de gewichtshoeveelheid gebruikt gedroogd produkt omvatten.

Het is ook bekend met fosforzuur aangezuurde methanol-tetrahydrofuran, methanol-dioxan en tetrahydrofuran-dioxanmengsels (Hongaars octrooischrift 6006 (1973)) en water 35 (Duits Auslegeschrift 1.617.667) als oplosmiddel bij de extrak- 8204533 f ·· \ï - 3 - tie te gebruiken. Deze oplosmiddelen aktiveren echter de gluko-sidaseenzymen zodanig, dat een deel van de werkzame glukosiden gehydrolyseerd wordt, vooral wanneer gewerkt wordt in zwak zure oplossingen, wier pH overeenkomt met die van het oorspron-5 kelijke plantemateriaal. Dit leidt tot een vermindering van de aktieve stoffen in het extrakt, zie ook Duits Offenlegungs-schrift 2.915.063.

Bij de werkwijzen volgens de stand van de techniek geschiedt de winning van de sennosideconcentraten uit de 10 extrakten op verschillende wijzen.

Men verkrijgt een vast, sennosidebevattend concentraat door voorzichtige droging van het extrakt (Duits Auslegeschrift 1.617.667). Het produkt bevat dan alle in het extrakt aanwezige stoffen. Het sennosidegehalte van het pro-15 dukt bedraagt circa 17 tot 18%.

De sennosiden kunnen evenwel selektiever worden afgescheiden, wanneer men ze uit oplossingen in water door toevoeging van organische oplosmiddelen laat neerslaan. Het verkregen produkt bevat minder ballaststoffen en heeft een 20 sennosidegehalte van 60-70%. Het neerslaan kan door toevoeging van diethylether (Frans octrooischrift M6611, Magyar G. et al, Hongaars octrooischrift 6006 (1973)), isopropylalkohol na behandeling met sterk zure ionenuitwisselende hars (Brits octrooischrift 832.017) of ethanol (Fins octrooischrift 41.588) worden 25 uitgevoerd» Eventueel kunnen de sennosiden in de oplossing in de calciumzouten (Amerikaanse octrooischrift 3.089.814,

Fins octrooischrift 41.588) worden omgezet en vervolgens door toevoeging van organische oplosmiddelen worden neergeslagen, zodat de werkzame glukosiden als calciumzouten worden verkre-30 gen, Het gehalte aan sennosiden bedraagt in het neergeslagen produkt dan circa 60-70%.

Ter winning van zuivere sennosiden als vrije zuren worden de sennosiden als calciumzouten gewonnen en worden deze zouten met oxaalzuur behandeld (Stoll et al. Helvetica 35 Chimica Acta XXXII, Fasciculus VI (1949) 1892).

8204533 - 4 -

Volgens deze werkwijze van de stand der techniek kunnen derhalve uit gedroogde senna extrakten en verschillende concentraten worden bereid, die laxatiefwerkende stoffen bevatten. De hoeveelheid laxatiefwerkende stoffen in de con-5 centraten hangt af van het gehalte aan deze stoffen in het oorspronkelijke gedroogde produkt en van de bereidingswijze.

De moeilijkheid bij de standaardisatie van de sennapreparaten ligt in de bepaling van de sennaglykosiden. Het gedroogde produkt bevat verschillende verbindingen, die bij de bepaling 10 van de sennaglykosiden worden inbegrepen. De fysiologische werking van deze afzonderlijke verbindingen is echter niet hetzelfde. Omdat het met behulp van de conventionele bepalingsmethoden niet mogelijk is de sennaglykosiden van andere verbindingen, die andere fysiologische werkingen en mogelijke 15 nevenwerkingen hebben, te onderscheiden, is het moeilijk uit de conventionele sennaextrakten preparaten te bereiden, die altijd dezelfde en reproduceerbare werking met dezelfde dosis opleveren.

De onderhavige uitvinding beoogt een werkwijze 20 voor het winnen van laxatieve verbindingen uit gedroogde senna te geven, die de winning van de laxatiefwerkende stoffen uit gedroogde senna in zo geconcentreerd mogelijke vorm en zo vrij mogelijk van componenten met ongewenste nevenwerking in verbeterde opbrengst toestaat.

25 Aldus heeft de uitvinding tot kenmerk, dat men a. de gedroogde senna in een tegenstroomperko-latie met een methanol/watermengsel extraheert en het extrakt bij een temperatuur van 4 50°C concentreert tot de methanol volledig uit het extrakt verwijderd is, 30 b. het verkregen concentraat door continue vloei- stof-vloeistofextraktie met een organisch oplosmiddel reinigt, c. het verkregen raffinaat naar een kristalli-seerapparatuur overbrengt en onder roeren tot een pH van ongeveer 1,5-2,0 aanzuurt, met sennosidekristallen ent, onder roeren 35 laat kristalliseren en de verkregen kristallijne ruwe sennosiden 8204533 --Γ r ^ - 5 - afscheidt en d. de ruwe sennosiden eventueel herkristalli- seert.

5 Kenmerkende gegevens.

Ter uitvoering van de onderhavige werkwijze gebruikt men methylalkohol-watermengsels, waarin de sennosiden oplosbaar zijn. Bij voorkeur gebruikt men 70% methanol, omdat 10 de maximum oplosbaarheid van de sennosiden bij methanolconcen- traties van 60 tot 70% ligt. De extraktie wordt in porties en bij voorkeur bij licht verhoogde temperaturen, ten hoogste echter bij een oplosmiddeltemperatuur van +35°C uitgevoerd.

Omdat het gevaar bestaat, dat de sennosiden ontleden, heeft 15 men vroeger verhoogde temperaturen vermeden. Er werd evenwel verrassend gevonden, dat de sennosiden bij licht verhoogde temperaturen niet ontleden, wanneer men als oplosmiddel methanol gebruikt.

De extraktie van de gedroogde senna wordt in 20 een tegenstroomperkoleerinrichting uitgevoerd. In het algemeen

Worden 2 tot 4 perkolatoren gebruikt. Indien het extraktie-Oplosmiddel moet worden verwarmd, laat men het ook door een uitwendige warmteuitwisselaar circuleren en verwarmt het daarbij op de gewenste temperatuur, ten hoogste echter 35°C. Naar 25 mate meer perkolatoren worden gebruikt moet het oplosmiddel minder worden verwarmd. Het verkregen extrakt bevat dan minder schadelijke verontreinigingen en de sennosiden kristalliseren volledig uit de moederloog uit.

Voor de extraktie laat men de droge lading bij 30 voorkeur in een oplosmiddel opzwellen, waarbij men bij voorkeur het naperkolaat van een eerder geextraheerde lading gebruikt.

Daartoe brengt men de droge lading in een perkolator, bedekt haar met een van gaten voorziene plaat met een gewicht van ongeveer 0,7 kg/dm2 en leidt het oplosmiddel, respektievelijk 35 het naperkolaat in. De benodigde gewichtshoeveelheid oplosmid- 8204531 - 6 - del bedraagt ongeveer het drievoudige van de gewichtshoeveel-heid droge lading. Men laat daarna bij voorkeur een nacht staan en begint de extraktie de volgende dag.

De extraktie geschiedt in de loop van 16-20 5 uur. Gedurende deze tijd laat men de vereiste hoeveelheid 70% methanol door de ladingsmassa vloeien. Omdat men doelmatig meer perkolatoren gebruikt, wordt het oplosmiddel bij de extraktie eerst geleid door de perkolator van de perkolatoren-reeks, die de zwakste lading, dat wil zeggen de reeds het mees-10 te geextraheerde lading bevat en die als volgende moet worden geledigd. Uit deze perkolator leidt men het oplosmiddel naar de volgende perkolator, enzovoort. Het hoofdextrakt onttrekt men uit de perkolator, die het eerst gevuld werd. Na onttrekking van de geschikte hoeveelheid extrakt wint men bovendien 15 nog een naperkolaat teneinde daarin de nieuwe droge lading te laten opzwellen. Daartoe wordt de perkolator met de zwakste lading geledigd, met een deel van de lading gevuld, het naperkolaat ingeleid en de extraktie de volgende dag uitgevoerd.

Volgens de werkwijze van de uitvinding is het 20 mogelijk een deel van de droge lading met slechts 4 delen extraktieoplosmiddelen te extraheren. Als men 70% methanol bij kamertemperatuur gebruikt, bedraagt de hoeveelheid reststof in de lading ongeveer 41% per perkolator in de perkolatoren- reeks. Met perkolatoren bedraagt de extraktieopbrengst (1 -2 25 0,41 ) x 100 = 83% en met drie in serie geschakelde perkola toren (1 - 0,413) x 100 = 93%.

Na de extraktie verwijdert men de methanol nagenoeg kwantitatief uit het perkolaat, waarbij het volume van het verkregen bodemprodukt ongeveer 1/5 van het volume van het 30 perkolaat bedraagt. Ter verwijdering van de methanol destil leert men deze af met behulp van een vakuumdestilleerinrichting, die van een fraktioneerkolom is voorzien. De temperatuur mag daarbij vanwege het hydrolysegevaar voor de sennosiden niet boven +50°C stijgen.

35 Nadat men de methanol afgedestilleerd heeft, 8204533 1' - ...^ .^·_ -φ· - — --- - 7 - reinigt man het concentraat door vloeistof-vloeistofextraktie met een organisch oplosmiddel. Als organische oplosmiddelen kan men in water gedeeltelijk oplosbare alkoholen en ketonen gebruiken als butanol, me thylethyIketon en methylisopropyl-5 keton. Bij voorkeur gebruikt men als oplosmiddel butanol-2.

De vloeistof-vloeistofextraktie wordt als continu proces in een verdeelinrichting met een scheidingswerking van ongeveer tien theoretische trappen uitgevoerd. De pH van de toegevoerde concentraatoplossing bedraagt daarbij 4,5-5,6, omdat bij deze 10 pH de zouten van de in de droge senna aanwezige aglukonverbin- dingen zo ver zijn gehydrolyseerd, dat de aglukonen nagenoeg kwantitatiefuit het raffinaat worden verwijderd.

Bij voorkeur verzadigt men de bij de extraktie gebruikte butanol-2 voor gebruik met water. Het toegevoerde· 15 concentraat, dat geextraheerd moet worden, is een zeer gecon centreerde oplossing met een droge stofgehalte van 20-30%.

Het bevat zouten, suiker, aminozuren en andere in water oplosbare verbindingen, die uit de plantenmassa afkomstig zijn.

Men voert de extraktie bij voorkeur zodanig uit, dat de uit-20 loopverhouding butaool-2:raffinaat 0,7 tot 0,8:1 bedraagt.

Door de vloeistof-vloeistofextraktie worden uit de oplossing vetten, schadelijke plantenpigmenten, chloro-fyllen en carotinoiden, vrije vetzuren, steroiden, aglukonische anthraceenderivaten, neutrale glukosiden, plantaardige wassen 25 en wasalkoholen, flavonen en andere fenolen, enzovoort verwij derd. Het verkregen raffinaat wordt daardoor zo ver van schadelijke verontreingiftgen bevrijd, dat het merendeel van de sen-nosiden na aanzuren met een anorganisch zuur tot pH 1,5-2,0 rechtstreeks uit de raffinaatfase uitkristalliseert. Als anor-30 ganisch zuur gebruikt men bij voorkeur zoutzuur of zwavelzuur.

Teneinde de sennosiden uit de raffinaatfase te laten uitkristalliseren brengt men deze in een houder en leidt onder roeren zoveel zuur in de vloeistof, dat de pH van de oplossing 1,5-2,0 gaat bedragen. Men ent de oplossing daarna 35 met sennosidékristallen en laat het geheel een week onder roe- 8204553

·· w 'V

- 8 - ren uitkristalliseren.

Anderzijds kan men de kristallisatie ook in een continu werkende kristalliseerinrichting uitvoeren.

De raffinaatfase verblijft daarbij een week in 5 deze kristalliseerinrichting en wordt daarbij verdeeld over twee of meer in serie geschakelde houders, die in een dekan-teerinrichting uitmonden. Men roert de kristallisatiehouders voortdurend zwak en voegt ter aanzuring van de oplossing onder roeren anorganisch zuur aan de eerste houder toe. De vertikale 10 laminaire stroom in de houders bedraagt 0,3-0,4 mm/minuut.

Deze stroomsnelheid garandeert een bevredigende sedimentatie. Men filtreert het gekristalliseerde produkt af, wast met water en methanol of aceton en droogt daarna. Eventueel herkristalli-seert men het ruwe produkt, als onder nader wordt verklaard. .

15 De na de kristallisatie verkregen ruwe senno- siden kunnen desgewenst worden herkristalliseerd. Bij voorkeur suspendeert men daartoe de ruwe sennosiden tot 10% in een ace-ton/watermengsel (50:50), lost ze door toevoeging van NaOH tot pH 7,5-9 onder natriumzoutvorming op en slaat de sennosi-20 den weer neer door de oplossing met zoutzuur op pH 1,5-2 in te stellen, scheidt af, wast met aceton/water en droogt.

Met de werkwijze van de uitvinding is het derhalve mogelijk de sennosiden bijna 100% zuiver uit de ruwe lading te winnen. Bovendien is bij de werkwijze van de uit-25 vinding ter winning van laxatiefwerkende stoffen uit gedroogde senna geen voorlopige extraktie van de lading meer vereist, zoals bij de werkwijzen van de stand der techniek nodig is.

Omdat de volgens de werkwijze van de uitvinding gewonnen sennosiden chemisch en farmakologisch volkomen ge-30 kenmerkt zijn, kunnen zij ter bereiding van geneesmiddelen met bepaalde galenische eigenschappen worden gebruikt. In tegenstelling daartoe kunne volgens de werkwijzen van de stand der techniek slechts min of meer onbepaalde galenische extrakten worden verkregen.

35 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding 8204533 ^ ..^. _ — » - ..I, * --------------- -----. 1 :' :<- 'W'';:.....

♦ - 9 - toe.

Voorbeeld I

Men brengt telkens 40 kg gedroogde senna in twee in serie geschakelde perkolatoren met een volume van 250 5 liter en bedekt ze met een van gaten voorzien staalplaat.

Alff oplosmiddel voor de extraktie gebruikt men 70% methanol, die op de lading in de eerste perkolator wordt geleid. Op de bodem van de perkolator bevindt zich een met een filterdoek beklede bodemplaat. Door een onder deze plaat aangebrachte 10 ledigingskraan leidt men de oplossing op de lading, die zich in de tweede perkolator bevindt. Daarbij laat men het oplosmiddel vrij door de eerste perkolator vloeien. Het oplosmiddel leidt men daarbij met behulp van een hevel van de ledigings-kraan van de eerste perkolator naar de tweede perkolator. De 15 stroomsnelheid van de oplossing stelt men met de ledigings- kraan aan de eerste perkolator in. De uitloop van de tweede perkolator regelt men zodanig, dat het oplosmiddel in de tweede perkolator hoog genoeg staat om de van gaten voorziene staalplaat te bedekken met een gewicht van 0,7 kg/dmz.

20 Voor de extraktie van 40 kg gedroogde senna gebruikt men in totaal 160 liter oplosmiddel. Nadat men dit volume 70% methanol door de beide perkolatoren geleid heeft en de overeenkomstige hoeveelheid perkolaat heeft opgevangen, koppelt men de ledigingsslang van de perkolator aan een na-25 perkolaathouder en leidt nog 60 liter 70% methanol extra door de perkolatoren. Daarna leidt men het resterende vrije oplosmiddel uit de eerste perkolator in het bovenste deel van de tweede perkolator en verzamelt het naperkolaat, tot het in totaal 120 liter bedraagt. Daarna ledigt men de eerste perko-30 lator, vult hem opnieuw met 40 kg gedroogde senna en pompt het naperkolaat op de lading, waarbij 120 liter naperkolaat voldoende zijn om de lading in de perkolator te bedekken. Vervolgens brengt men een slangverbinding aan van de uitloop naar een pomp en een warmteuitwisselaar en vandaar naar het deksel van de 35 perkolator en laat de oplossing zolang circuleren tot de tempe- 8204533 - 10 - ratuur van de oplossing +30eC bedraagt. Daarna laat men een nacht staan.

De volgende dag verbindt men deze perkolator met die voor het extraheren en voert de extraktie als boven 5 beschreven uit.

Voor telkens 40 kg lading verzamelt men 160 liter perkolaat, waaruit men de methanol in een vakuumrotatie-verdamper die met een vullichamenzuil is uitgerust, verwijdert. Men verkrijgt cirka 30 liter bodemprodukt, dat men in een 10 ',Mixer-Settler"-inrichting (10 trappen) met 40 liter butanol- 2, die met water verzadigd is, extraheert. Men verkrijgt 38- 40 liter waterig raffinaat en 30-32 liter butanol-2 extrakt.

Men zuurt het waterige raffinaat met 93% zwavelzuur onder roeren gedurende 20 uur aan, waarbij men 1,6 volume% (betrok-15 ken op het aan te zuren volume vloeistof) gebruikt. De aange zuurde oplossing heeft dan een pH van 1,5-2,0. Men roert nog 6 dagen, laat het neerslag gedurende een nacht bezinken, filtreert het af, wast men water tot het waswater kleurloos is, wast met methanol en droogt in een luchtstroom bij kamertem-20 peratuur. De opbrengst per 40 kg uitgangsmateriaal bedraagt 760-790 g (droge stof) met een sennosidegehalte van 90-94%.

De opbrengst vormt derhalve ongeveer 70% van de in het uitgangsmateriaal aanwezige hoeveelheid sennoside.

Men suspendeert 0,5 kg ruw produkt in 5 liter 25 aceton-watermengsel 1:1, voegt onder roeren 48% natronloog toe totdat de pH van de oplossing 8,5-9 bedraagt, filtreert de onopgeloste rest af en voegt aan het filtraat geconcentreerd (35%) zoutzuur toe, totdat de pH van de oplossing 1,5-2 bedraagt. Men roert tot de kristallisatie begint en laat dan 30 tenminste 3 uur kristalliseren. Men filtreert het neerslag uit de oplossing af, wast het op het filter met 0,5 liter water en 0,5 liter aceton en droogt bij kamertemperatuur in een luchtstroom. 1/5 van de moederloog kan men met waswater en was-aceton behandelen en deze oplossing als kristalliseeroplosmid-35 del voor de volgende evengrote portie van het ruwe produkt ge- 8204533 * - 11 - bruiken. De opbrengst per 0,5 kg ruw produkt bedraagt 0,460 kg (droge stof) met een sennosidegehalte van 98-99%.

Voorbeeld II

5 iten werkt als in voorbeeld I, maar gebruikt drie in serie geschakelde perkolatoren en verwarmt de 70% methanol niet. Overigens werkt men als in voorbeeld I en gebruikt 160 liter oplosmiddel per 40 kg lading. Per 40 kg lading verkrijgt men 0,890 kg ruw sennosideprodukt met een 10 sennosidegehalte va» 92% (droge stof). Het ruwe produkt kan als in voorbeeld I worden herkristalliseerd.

Voorbeeld III

Men extraheert, verwijdert de methanol uit. .

15 het extrakt en voert de vloeistof-vloeistofextraktie als in voorbeeld I beschreven uit. Na behandeling met butanol-2 laat men het sennosidemengsel uit het raffinaat kristalliseren in een continu werkende kristalliseerinrichting. Ter kristallisatie gebruikt men twee in serie geschakelde houders en 20 eeil derde houder als dekanteerinrichting, die met de andere in serie is geschakeld. In de laatste houder voert men de sedimentatie van het sennosidemengsel uit, waardoor het merendeel van het neerslag van de moederloog wordt gescheiden. Daartoe leidt men de na de reiniging met butanol-2 verkregen 25 raffinaatfase met een stroomsnelheid van ongeveer 2 liter/uur in de eerste houder. In deze houder pomt men tegelijkertijd 93% zwavelzuur in een hoeveelheid van 1,6 volume% van het raffinaat. Teneinde een sedimentatie op deze plaats te verhinderen roert men de vloeistof in de eerste houder continu.

30 Men leidt daarna de suspensie uit de eerste houder over een vrije overloop in de tweede houder, die ook met een roerder • is uitgerust en vandaar uit over een vrije overloop in de derde houder, waar aten het neerslag laat bezinken, waarbij men de moederloog weer door een vrije overloop in een afval-35 oplossingshouder leidt. Door een aan de bodem aangebrachte 8204533 - 12 - kraan onttrekt men het neerslag uit de derde dekanteerinrich-ting als een dikke suspensie, filtreert met een zuigfilter af, wast met water en methanol en droogtbij kamertemperatuur in een luchtstroom. De opbrengst per 40 kg gebruikt uitgangs-5 materiaal bedraagt 709 g. Seimosidegehalte 91%.

Voorbeeld IV

De hieronder beschreven extraktie vloeistof-vloeistofextraktie en herkristallisatie zijn in de figuren 10 1-3 schematisch weergegeven.

Men extraheert de lading in een viertrappige tegenstroomperkoleerinrichting bij kamertemperatuur. Daarin brengt men dagelijks 40 kg sennadoppen in een van vier koni-sche rondbodems en verzwaart de lading met een van gaten voor-15 ziene plaat.

Daarna leidt men in tegenstroom zoveel 70% methanol door de vierledige batterij tot de verse doppen-vulling volledig met vloeistof is bedekt. Na tenminste 12 uur masereren perkoleert men zo lang voort tot in totaal 160 liter 20 70% methanol is doorgeleid. Uit de met een laag vers oplos middel bedekte houder leidt men de extraktievloeistof daarna volledig in de achtergeschakelde houder en droogt het extrak-tieresidu teneinde het oplosmiddel terug te winnen. De houder staat nu ter beschikking voor de opneming van de volgende 25 lading van 40 kg en wisselt derhalve aan het einde van de batterij. Het rendement van de extraktie per perkolatietrap bedraagt ongeveer 60%. Uit elke gebruikte 40 kg sennadoppen verkrijgt men ongeveer 120 liter primair extrakt, dat men onder vakuum in een roterende verdamper met rektificeeropzet 30 op cirka 30 liter concentreert. De temperaturen mogen daarbij in de produktieruimte niet boven 50°C stijgen.

Teneinde de daarna volgende vloeistof-vloeistof-extraktie storingsvrij te houden moet men de methanol volledig verwijderen. Men probeert dan of het concentraat vrij van me-35 thanol is (GC) en behandelt vervolgens met cirka 2% butanol-2.

8204533

V

- 13 -

De pH van dit extraktconcentraat bedraagt ongeveer 5,8.

Voor de daarop volgende vloeistof-vloeistof-extraktie behandelt men het concentraat in een tientrappige menger-scheiderbatterij (elke trap cirka 5 liter) zonder 5 voorafgaande filtratie met butanol-2. Bij een inleidverhou- ding butanol-2:extraktconcentraat van 1,5:1 bedraagt de verhouding butanol-2-extrakt:extrakt-raffinaat 0,7 tot 0,8:1. Gemiddelde verblijftijd per trap ongeveer 20 minuten.

Men stelt het verkregen extraktraffinaat 10 daarna met 94% zwavelzuur op ongeveer pH 2 in en leidt het in een drietrappige kristalliseerinrichting.

Teneinde de kristallisatie te doen beginnen ent men en laat daarna ongeveer vijf dagen bij kamertemperatuur uitkristalliseren. Men onttrekt de verkregen kristal-15 brij van de bodem van de derde kristallisatiehouder. Men zuigt de onttrokken kristalbrij af en geeft de moederloog aan de kristalliseerinrichting terug. Men wast de kristallen vervolgens met water, daarna met methanol en droogt in vakuum bij 40°C. Men verkrijgt ruw setmoside met een zuiverheid van on-20 gaveer 90%. Ter terugwinning van de butanol-2 concentreert men het butanol-2-extrakt volledig en verkrijgt een donkerbruin tot zwart residu. Het destillaat komt weer bij de vloei-stof-vloeistofextraktie.

Men suspendeert de verkregen ruwe sennosiden 25 dan tot cirka 10% ia een aceton-watermengsel (50/50) en laat ze volledig oplossen door toevoeging van natronloog tot ongeveer pl 7,5 onder natriumzoutvorming. Daarna slaat men de sennosiden door de oplossing met zoutzuur op pH 2 in te stellen weer neer, scheidt het neergeslagen produkt af, wast 30 kort net aceton-watêr en droogt. Men verkrijgt op deze wijze, betrokken op de gebruikte sennadoppen, ongeveer 2% zuivere sennosiden (A en B).

35 8204533

Claims (11)

1. Werkwijze voor het winnen van laxatieve verbindingen uit gedroogde senna, met het kenmerk, dat men a. de gedroogde senna in een tegenstroomperko-latie met een methanol/watermengsel extraheert en het extrakt 5 bij een temperatuur van ^50°C concentreert totdat de methanol volledig uit het extrakt is verwijderd, b. het verkregen concentraat door continue vloeistof-vloeistofextraktie met een organisch oplosmiddel reinigt, 10 c. het verkregen raffinaat in een kristalliseer- inrichting brengt en onder roeren tot een pH van 1,5-2,0 aanzuurt, met sennosidekristallen ent, onder roeren laat uitkristalliseren en de verkregen kristallijne ruwe sennosiden afscheidt, · 15 d. de ruwe sennosiden desgewenst herkristalli- seert en eventueel met een farmaceutisch aanvaardbare base in een farmaceutisch aanvaardbaar zout omzet.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als extraheermiddel bij trap a. 70% methanol ge- 20 bruikt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men de extraktie van trap a. bij licht verhoogde temperatuur tot maximaal 35°C uitvoert.

4. Werkwijze volgens een der voorgaande conclu- 25 sies, met het kenmerk, dat men de sennadoppen voor de perkola- tie in een naperkolaat laat opzwellen.

5. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men het in trap a. verkregen concentraat met 5% butanol-2 behandelt.

6. Werkwijze volgens conclusies 1, met hét ken merk, dat men als organisch oplosmiddel bij trap b. butanol, 82Ü4533 # —........ -—.- - -15- methylethylketon en methylisopropylketon gebruikt.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men water verzadigde butanol-2 gebruikt.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het ken- 5 merk, dat de uitloopverbouding butanol-2:raffinaat 0,7 tot 0,8:1 bedraagt.

9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat men in trap c. met zoutzuur of zwavelzuur aanzuurt.

10. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 10 meric, dat men de bij trap c. verkregen ruwe sennosiden ter berkristallisatie tot ongeveer 10% in een aceton/watermengsel (50/50) suspendeert, door toevoeging van NaOH tot pH 7,5-9 onder natriumzoutvorming volledig oplost, de sennosiden door instelling van de oplossing met zoutzuur op pH 1,5-2 weer. laat 15 neerslaan, afscheidt, met aceton/water wast en droogt.

11. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met laxerende werking, met het kenmerk, dat men hiertoe een produkt gebruikt, verkregen volgens de werkwijze van een der voorgaande conclusies. 20 8204531