NL8202908A - Nieuwe bicyclische verbindingen en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

* — - s » / VO 3555

Hieuve bicyclische verbindingen en werkvijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding betreft nieuwe bicyclische verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 R en E een g-alkylgroep en R^ een veretherde hydro-xylgroep met de formule ~0r\ vaarbij R^ een benzylgroep, benzhydrylgroep 5 of fenylgroep met al of niet een fenyl- of een trihalomethylsubstituent danwel een of meer halogeensubstituent. is, of 3 5

R een veresterde hydroxylgroep met de formule -0C0-R

in de vorm ran een fenyl-·(C, ^-alkyl)-carbonyloxygroep, een cinnamoyloxy- groen met al of niet een halogeen of een of meer C , -alkoxysubstituenten, 1-4 10 een benzoyloxygroep met al of niet een ^-alkyl, fenyl of trihalomethylsubstituent of een of meer ^-alkoxysubstituenten, een of meer halo-substituenten en/of nitrosubstituent, een benzyloyloxygroep, een xantheen- 9-carbonyloxygroep, een al of niet gesubstitueerde naftoyloxygroep of een acyloxygroep afgeleid van een heterocyclisch vijf- of zes-ring-15 carbonzuur met al of niet een halosubstituent in de ring voorstellen, als-mede stereoisomeren en farmaeeutisch geschikte zuuradaitiezouten daarvan.

De uitvinding betreft tevens een werkwijze voor het bereiden van deze nieuwe verbindingen.

De nieuwe verbindingen met de formule 1 zijn biolo-20 gisch actief en ontpllooien speciaal een sterk antiarrythmisch effect.

De nieuwe verbindingen zijn derivaten van 3,7~diazabieyclo[3,3,1]nonaan (bispidine), die op de 9-plaats -.zijn gesubstitueerd.

De synthese van eenvoudige verbindingen met het bispi-dine-skelet zonder substituent of een ketogroep op de plaats 9, is be-25 schreven in Austral. J. Sci. Res., 3A, 330 (1950) en Gnzz. Chim. Ital. 87, 109 (1957) zie Chem. Abstr. 52, 15519d, zonder dat daarbij de biologi-sche activiteiten van de verkregen verbindingen werden genoemd.

De conformaties van 3-methyl-7-alkyl-3,7-diazabicyclo-3,3,1jnonanen en hun 9-on derivaten is geanalyseerd op basis van hun MR 30 spectra en dipool-mcmenten, zie J.Org. Chem. 33, 355 (1968) en op basis van hun massaspectra [j. Heterocyclic Chem. _l4_, 423 (1977)]· De relatie-ve configuratie van het koolstofatoom op de plaats 9 is behandeld in Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 102(3), 297 (1979), bij de 9-keto en 9-hydroxy-verbindingen die asymmetrisch waren gesubstitueerd op de plaatsen 3 en 7· ...... 82 0 2 9 03 ............................. .....~.................

2

In deze publicaties vordt echter alleen over het structuuronderzoek ge-sproken.

Bispidineverbindingen die ongesubstitueerd zijn op de plaats 9 zijn beschreven in Duits Offenlegungssehrift 2.7^9-58¼ als sti-5 muleringsmiddelen voor het centrale zenuvstelsel en anti-Parkinson-midde-len en in Offenlegungssehrift 2.726.571 als anti-arrythmische stoffen. Preparaten met anti-arr;rthmische effecten met daarin 9-ongesubstitueerde bispidine-verbindingen tezamen met calcium-antagonisten zijn veergegeven in Offenlegungssehrift 2.7^.2^8.

10 9-Keto en 9-ongesubstitueerde bispidine-verbindingen zijn tevens veergegeven in Belgiseh oetrooischrift 830.153 (Duits Offen-legungsschrift 2Λ28.792). Van deze verbindingen bleken de 9-ongesubstitueerde derivaten duidelijke anti-arrythmische activiteiten te bezit-ten met een therapeutische index die tveemaal zo gunstig vas als die van 15 Lidoeaine.

9-Gesubstitueerde 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan-deri-vaten of verbindingen met zulke stukken daarin zijn beschreven in de: -volgende publicaties: J. Med. Chem. J_9(1), 186 (1976) en Chem. Abstr. 8^, li3999e, vaarin de methylether en ethylester van de 9-ol-verbinding als 20 verbindingen met analgetische eigenschappen zijn veergegeven. Derivaten met een cycloalkyleengroep of een methyl- en een fenylgroep op de 9-plaats zijn veergegeven in Offenlegungssehrift 2.658.558 als stimule-ringsmiddelen van het centrale zenuvstelsel en analgetica. Belgiseh oc-trooischrift 867.086 (Offenlegungssehrift 2,821.058) beschrijft 6-amino-25 penicillanzuurderivaten met anti-virus en anti-bacterie-activiteiten die onder meer K-formyl-bispidine als substituent op de plaats 6 kunnen be-vatten. In de verkelijk bereide verbindingen had het hispidine-zkelet geen substituent op de plaats 9-

Er verd nu gevonden, dat de nieuve verbindingen met de 30 algemene formule 1 kunnen vorden bereid uit verbindingen met de algemene 1 2 formule 2, vaarin R en R de boven veergegeven betekenis bezitten, door op zichzelf bekende veretherings- of veresteringsmethoden, en dat zij bijzonder actieve anti-arrythmische mid'delen vormen, De laatste ontdek-king vas bijzonder verrassend omdat een dergelijk effect nog niet vas 35 onderkend bij bekende 9-gesubstitueerde bispidine-verbindingen.

De biologische activiteiten van de nieuve verbindingen $ ....... ....... ' ..........

•j ife” *· ’S V -J

3 * verden als volgt onderzocht:

Bij het onderzoek op het anti-arrythaisch effect ver-den ratten tevoren intraveneus behandeld met 1 mg/kg aconitine vaar-door het hartritme verd verstoord [Med. Exp. (Basel) 1_0, 93 (1964)], 5 vaarna de te onderzoeken verbinding intraveneus verd toegediend, de dosis benodigd voor het herstel van het gevenste ritme voor 50/» (ED^ in mg/kg) verd bepaald.

De acute giftigheid van de onderhavige verbindingen verd onderzocht bij mnizen na intraveneuze toediening vaarbij de LD^q-10 vaarden verden bepaald. Lidocaine verd bij beide proeven als vergelij-kingsstof toegepast.

De resultaten van de farmacologische proeven zijn op-gesomd in tabel A. De therapeutisehe indices (ED^/LD^) alsmede de ver-houding van de indices (therapeutisehe index van de onderhavige verbin-15 dingen : therapeutisehe index van Lidocaine) zijn eveneens in deze tabel veergegeven.

TABEL A

Verbinding EDcn LDcn Therap. Yerhouding _50 50 iMec indices 3.7- dimethyl-9-benzoyloxy~3,7-di- 0,08 9,0 0,009 39 20 azabicyclo[3,3,1)nonaan 3-methyl-7-ethyl-9a-(i’-chloor- 0,6 . 26,0 0,023 15 benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo- [3.3.1] nonaan-dihydrochloride 3.7- diethyl-9-(4’-chloorbenzoyl- 0,4 11,0 0,036 10 25 oxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]-no- naan-dihydrochlor ide-hydr aat S^-di-n-batyl-^-i^'-chloor- 0,25 5,0 0,050 7 benzoyloxy )-3.7-diazaoicyclo- [3.3.1] nonaan-fumaraat 30 3,7-dimethyl-9-fenoxy-3,7-di- 1,15 39,0 0,029 12 azabicyclo[3,3,1]nonaan-f uma-raat 3.7- dimethyl-9-(4’-chloorfenoxy)- 0,9 52,0 0,017 21 3.7- diazabicyclo[3,3,1]nonaan-fu-35 maraat 3.7- dimethyl-9-benzhydryloxy- 1,2 21,0 0,057 6 3.7- dazabicyclo[3,3,1jnonaan-fumaraat 3-methyl-7-ethyl-9<x-(41-chloor- 1 ,25 41,0 0,030 12 40 fenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]no-naan-dihydrochloride ....... §2 02 3 03...............

\ V

It T A B E L A (Vervolg)

Verbinding ID-» ^ςη Therap. Verhouding ___index_indices 3-methyl-7-ethyl-9a-(2'-chloor- 1,15 28,0 0,0*+1 8 fenoxy)-3,7-diazabicvelo-.

5 [3,3,1]nonaan-dihydrochloride 3Hnethyl-7-ethyl-9a-C2',*i'-di- 1 ,1 20,0 0,055 6 chloorhenzoyloxy)-3,7-diazabi-cyclo[3,3,1]nonaan-dihydrochloride 3Huethyl-7“ethyl~9a-( V-fenyl- 1,2 19,5 0,0o1 6 10 bensoyloxy)-3,7-diazabicyclo- [3.3.1] nonaan 3.7- dimethyl-9-(xantheen-9'- 0,27 1*+,0 0,019 16 carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo- [3.3.1] nonaan 15 3,7-dimethyl-9-(2'-naftoyloxy)- 0,11 17,0 0,006 58 3.7- diazabicyclo[3,3,1]nonaan bis (methaansulfonaat) S^-diaethyl^-iS'-aethoxy-l·'- 1 ,0 13,5 0,07*+ 5 ethoxy-benzoyloxy)-3,7-diazabi-20 cyclo[3,3,1]nonaan

Lidocaine 10,0 28,5 0,351 1

De cijfers ran de tabel tonen aan, dat de nieuve ver-bindingen 5 tot 58 maal zo gunstig therapeutisch -werkzaam. zijn als Lidocaine .

25 Overeenkomstig goeae resultaten warden vaargenomen bij een onderzoek op de onregelmatigheid uitstellende effecten van de nieuve verbindingen cp cavia’s, die tevoren intravenous varen behandeld net 1 ng/kg cu&baire oor Let opvekken van hartritme-v'-rst or ingen.

De onderhavige verbindingen hebben geen β-receptor 30 blokkerende activiteit, tervijl hun locaal anaesthetische activiteiten ongeveer gelijk zijn aan die van Lidocaine. Wat betreft hun activiteit is het bijzonder gunstig dat de nieuwe verbindingen tevens een antago-nistisch effect jegens calcium bezitten. Het antagonistisch effect op calcium (pA2) van 3-methyl-7~ethyl-9a-(*+’-chloorhenzoyloxy)-3,7-diazabieyclo-35 13,3,1 ]nonaan-dihydrochloride is ongeveer gelijk aan dat van Verapram.il, een verbinding die met succes in de therapie is toegepast (*+,33 - *+,6 van de eerste stof en *+,58 - *+,7 van de laatste).

.........η 0 n 9 Q n ....... ....... : ..... .........““.........

Lf V ά— v v * J

·? ί 5 Τevens verd onderzocht hoe de nieuve verhindingen de electrofysiologische parameters van het hart heinvloeden. Daarbij verd gevonden, dat de nieuve verhindingen niet-irriterende effecten hezitten en de stimalus-drempel verhogen, tervijl de impulsgeleidingstijd en de 5 refractaire periode eveneens vorden verlengd, vaardoor de stimulus- ontvikkelende en impuls-geleidende systemen van het hart in een zodanige richting vorden beinvloed, die bijzonder gunstig is vat hetreft het elimi-neren van ritnestoornissen.

De vaarschijnlijke therapeutische dosis van de nieuve 10 verhindingen bij klinische hehandeling zal ca 0,5 - 1 mg/kg hedragen bij intraveneuze toediening en ca 10 mg/kg bij orale toediening. Deze hoe-veelheid aan actief middel kan als enkelvoudige dosis of in een aantal doses per dag vorden toegediend, overeenkomstig de te behandelen kvaal.

3-Methyl-7-ethyl-9ot-( ^ ’-c hloorbenzoyloxy)-3,7~diaza~ 15 bicycle[3,3,1jnonaan-dihyaroehloride, een verbinding met een verhouding ED^-q oraal/ED^Q intraveneus = 16,7 is bijzonder geschikt gebleken voor orale toediening.

De onderhavige verhindingen met de formule 1 kunnen vorden bereid door de hydroxyIgroep op de plaats 9 van een verbinding 1 2 20 met de formule 2, vaann R en R de Doven veergegeven betekenissen be- zitten, te veresteren of te veretheeren. Meer in het bij zonder zal bij 3 een verbinding met de formule 1 vaarin R een veretherde hydroxylgroep . If xs met de formule -OR een verbxndxng met de formule 2 of een overeenkomstig 9-s-lkalimetaalalcoholaat vorden omgezet met een verbinding met h , , . b . .

25 de formule R - X (3), vaarin R de boven veergegeven betekenis bezit en X halogeen voorstelt, danvel bij bereiding van een verbinding met de 3 ...

formule 1 vaarin 1' een veresterds hyaronylgrosp xs, een verbinding met =i de formule 2 vorden omgezet met een carbonzuur met de formule E - COOH, . 5 vaarin de -0-C0-R groep.de boven veergegeven betekenis bezit, danvel 30 met een reactief derivaat daarvan, al of niet bij aanvezigheid van een . - ' zuurbindend middel in de vorm van een alkalimetaal of een andere stof, die de trans-verestering katalyseert, vaarna desgevenst de afzonderlijke isomeren van de als een isomeermengsel verkregen verbinding kunnen vorden gesplitst en/of een als vrije base 35 verkregen verbinding vorden omgezet in een farmaceutisch geschikt zuur-additiezout, danvel uit een zout de gevenste base met de verbinding met de S 2 0 2 9"0 8..........' « ?· 6 formule 1 vorden vrijgesteld*

Van de uitgangsverbindingen met de formule 2 zijn de 1 2 verbxndxngen vaarxn R en R gelxjk zxjn en ethyl of n-hutyl voorstellen nieuv. Deze nieuve verbxndxngen kunnen vorden hereid door een katalyti-5 sche hydrogenatie van de overeenkcmstige 9-on-aerivaten.

Wat betreft de uitgangsmaterialen met de formule 2 is de bereiding van 3-methyl-7-ethyl-3,T-diazabicyclo[3,3,l]nonaan-9-ol als-mede de scheidxng van de 9<*-ol en de 93-ol iscmeren eveneens nieuv.

Volgens de veretheringsmethode vordt een verbinding 10 met de formule 2 veretherd met een verbinding met de formule 3 bij de hydroxylgroep op de plaats 9 vaardoor een ether met de formule 1 vordt verkregen. Bij voorkeur vordt de 9-hydrogroep van de uitgangsverbinding eerst in een alkalimetaalalcoholaat omgezet alvorens de ether te vormen, om een gelijktijdige quaternisering van.de stikstofatomen op de plaatsen 15 3 en 7 tegen te gaan.

Alkalimetalen of hydriden danvel amiden daarvan, zoals kalium, - natrium of de respectxevelijke hydriden of amiden kunnen als middelen voor deze alcoholaatvorming vorden gebruikt. Natriumhydride is een voorkeursmxddel. Deze reactie kan vorden uitgevoerd in een niet-20 protisch polair oplosmiddel, zoals dimethylformamide. De reactie verloopt vlot en kan vorden vervolledigd door het mengsel zachtjes te vervarmen.

De verkregen alcoholaten vorden hierna bij voorkeur zon-der isolatie direct in het reactiemedium omgezet met halogeniden met de formule 3. Deze stoffen vorden gevoonlijk in een lichte overmaat toege-25 ' past. Bij voorkeur gebruikt men de fluoride-derivaten als veretherings-middelen omdat het moeilijker is de reactie uit te voeren met andere ha-loge-;n7e.?bladings» met de formule 3.

De alcoholaten reageren gemakkelijk met de fluorverbxn-dingen met de formule 3. Deze reactie verloopt gevoonlijk in 1 tot 6 uren 30 bij 60 - 110°C.

Het reactiemengsel vordt vervolgens zo opgeverkt dat na ontleding van de alcoholaten met alcohol het mengsel met een vaterig zuur vordt behandeld, vaarbij de basische stof in de vaterfase overgaat, van vaaruit de niet-basische stoffen zoals de overmaat veretheringsmiddel 35 met de formule 3 door extractie met een met vater niet mengbaar oplosmiddel kan vorden geextraheerd. Vervolgens vordt de vaterfase behandeld -.....--Bl-Q-ttHS"" -----------------------------------------—----------------- 7 c · met een “base, vaardoor de diazabicycdische verbinding met de formule 1 nit zijn zout vordt rrijgesteld en deze rrije base rerrolgens in een passend cplosmiddel geextraheerd. Dit extract wordt drooggedampt en bet rerkregen produkt indien rloeibaar, door een vacuumdestillatie gezuirerd, 5 danvel indien vast door herkristalliseren gezuirerd. De base wordt in een. zeer zuirere rorm rerkregen, zodat hi j zonder rerdere zuivering in zijn znuradditiezout kan worden omgezet. De basen kunnen bij roorkeur daartoe in bun dihydrcchloriden, dihydrobromiden of fumaraten worden om~ gezet.

10 Bij de reresteringsmethode vordt een rerbinding met de formale 2 bij de hydroxylgroep op de- plaats 9 geacyleerd tot een ester met de formule 1. Wanneer een rrij carbonzuur met de formule h als acy-leermiddel vordt gebruikt vordt deze -reactie gevoonlijk uitgevoerd bij aanvezigheid ran een dehydraterend middel en/of een middel dat de carbon-15 zuurgroep actireert.

Bij roorkeur erenvel vordt een functioneel deriraat, zoals een anhydride, een halogenide of een alifatische ester, ran een rerbinding met de formule k als aeyleermiddel gebruikt.

Wanneer een halogenide, liefst het chloride ran een 20 zuur met de formule k als aeyleermiddel wordt gebruikt vordt de reactie liefst uitgeroerd bij aanvezigheid ran een zuurbindend middel. Indien het oplosmiddel roor de reactie een basische stof is, 2oals een pyridine-base, dan kan de orermaat ran het oplosmiddel ereneens een rol spelen als zuurbindend middel. Op zijn beurt kan een organiscb oplosmiddel dat 25 zowel het uitgangsmateriaal als het produkt goed oplost, als reaetieme-dium worden gebruikt in combinatie met elk bekend zuurbindend middel, zoals triethylamine. Indien geen zunrbinderd middel bij de reactie wordt toegepast, kan men het beste een niet-protisch organisch oplosmiddel als reactiemedium gebruiken, vaarin zowel het uitgangsmateriaal als het pro-30 dukt goed oplosbaar zijn. Dergelijke oplosmiddelen zijn de gechloreerde koolvaterstoffen, speciaal chloroform. De reactie wordt liefst bij kamer-temperatuur of onder zacht koelen bij 3 - 10°C uitgeroerd.

Wanneer een ^ alifatische ester ran een zuur met de formule b als aeyleermiddel wordt gebruikt rerdient het de roorkeur dit 35 aeyleermiddel in orermaat toe te passen en de reactie uit te roeren bij aanwezigheid ran een alkalimetaal of een andezs trans-reresteringskataly- -.............. ~ c 8 sat or.

Als katalysatoren kunnen bijvoorbeeld alkalimetalen of hun alcoholaten, hydriden of ami den vorden gebruikt. Metallisch natrium' is bijzonder bruikbaar gebleken als katalysator. Gevoonlijk vordt 5 0,01-0,1 mol katalysator berekend op 1 mol diazabocyclo-rerbinding bij de reactie gebruikt. De reactie vordt in vacuo bij ca 80 - 100°C uitge-voerd; onder deze voorvaarden duurt deze reactie meestal 1 - 2b uren.

Het rsactiemengsel vordt bij voorkeur als volgt opge-verkt: de overmaat oplosmidael vordt in vacuo afgedestilleerd en indien 10 de reactie vordt uitgevoerd bij aanvezigheid van een katalysator vordt het residu behandeld ter ontleding van sporen katalysator. Vervolgens vordt het residu opgenomen in een vaterig zuur, de niet-basische stoffen uit het mengsel door extractie vervijderd, de vaterig-zure fase alkalisch gemaakt, de wrije base uit het vaterig mengsel geextraheerd en dit ex-15 tract op een op zichzelf bekende vijze behandeld. De vrije basen met de formule 1 vorden gevoonlijk in zeer zuivere vorm verkregen zodat ze niet behoeven te vorden gezuiverd alvorens de zouten vorden gevormd. De basen zijn gevoonlijk kristallijne vaste stoffen die desgevenst later kunnen vorden gezuiverd door herkristalliseren. Desgevenst kunnen de vrije basen 20 ook in hun zuuradditiezouten, liefst-hun dihydrochloriden, dihydrobromi-den, dimethaansulfaten enz. op op zichzelf bekende vijze vorden omgezet.

De nieuve onderhavige verbindingen kunnen op een op zichzelf bekende vijze in farmaceutica vorden omgezet, bijvoorbeeld onder toepassing van de gebruikelijke farmaceutische dragers, verdunningsmidde-25 len en andere toeslagstoffen.

De uitvinding vordt nader toehelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.

Voorbeeld 1 1,08 g natriumhydride verd toegevoegd aan een oplossing 30 van 5,0 g 3,7-dimethyl-3,7-diazabicycio[3,3,1']nonan~9-ol in 50 crn^ va-tervrije dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer. Kadat de sponta-ne vaterstofontvikkeling vas afgelopen, verd het mengsel 30 minuten bij 60°C geroerd en daarna 1-,8 g fluorbenzeen aan het mengsel ineens toegevoegd. Het mengsel verd enige uren op 60 - 100°C gehouden, vaarna de reac- 3 35 tie vas afgelopen. Het mengsel verd verdund met 10 cm methanol om de 3 overmaat natriumhydride te ontleden, vaarna het mengsel met 7 cm zout- --------------......--------------------------------------------------——- u, ·„ ... -J) ,.y *'· 9 zuur werd aangezuurd en in vacuo werd drooggedampt. Het residu werd opge- 3 3 lost xn 50 cm water en deze oplossmg tweemaal met 50 cm ether geextra- heerd, waardoor de niet-hasische stoffen werden verwijderd. Kaliumcarbo- naat werd aan de waterfase toegevoegd tot een olieachtige stof afscheidde, 3 - ·.

5 welke laatste met 3 maal 50 cm diethyl ether werd geextraheerd. De ether-., extracten werden gecomhineerd, gedroogd met magnesiumsulf aat, gefiltreerd, het filtraat drooggedampt en de als residu verkregen vrije hase in zijn fumaraat omgezet. Het met een opbrengst van 71,9$ verkregen materiaal smolt bij 196 - 19T°C na herkristalliseren uit een mengsel van ethanol en 10 diisopropylether, De vrije hase was een kleurloze olieachtige verbin-ding met kookpunt 121 - 122°C/10 Pa; n^ = 1,5^72.

De als.-uitgangsmateriaal gebruikte aminoalcohol werd bereid uit 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1jnonan-9~on, een bekende verbinding, en ?el door katalytisch. hydrogeneren. De 9-ol-verbinding smolt 15 bij 130 - 131°C na het kristalliseren uit hexaan.

Voorbeeld II

. 1 Molequivalent 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1 ilno- nan-9-ol werd met 1,5 molequivalenten van de betreffende arylfluoriden omgezet als beschreven in voorbeeld I, waarbij de volgende verbindingen 20 verden verkregen: a) S^-RiJflethyl-^-C^'-chloorfenoxyi-S^-diazabicyclotS s3, 1]-nonaanfumaraat; opbrengst:.51 %, smeltpunt: 211°C (na herkristalliseren uit methanol en diisopropylether).

b) 3,7- Dimethyl-9-(3'-trifluormethylfenoxy)-3,7-diaza-25 bicyclo[3,3,1]nonaan-dihydrochloride; opbrengst: 75,5$, smeltpunt: 196°C

(na herkristalliseren uit n-butanol).

0*^*0'“-V ^ *^*TT

10 g 3,7“Dimethyl-3,7-diazabicyclo[333,1]nonan-9-ol werd omgezet met 2k,"J g benzhyarylbromide als beschreven in voorbeeld I.

30 Het verkregen produkt werd omgezet in zijn fumaraat waarna het zout werd . opgelost in methanol en neergeslagen met methylethylketon. 3,7-Dimethyl-9-benzhydryloxy-3,7-diazabicyelo[3,3:;1 ]nonaanfumaraat werd daarbij verkregen in een opbrengst van 50$; smeltpunt: 200 - 201°C.

Voorbeeld IV

35 18,3 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabieyclo[3,3,l]nonan-9-ol werd omgezet met 13,5 g benzyl chloride en wel in t uren.bij kamertempera- .....8202.....rot) <r 10 tuur als beschreven in voorbeeld I. 9 g (32,3/0 3,7-Dimethyl-9-benzyloxy- 3,7-diazabicyclo[3,3,1jnonaan verd daarbij verkregen; kookpunt: 137 -li+8°C bij 10 Pa. De vrije base kristalliseerde snel bij staan; smelt-punt: 70 - 75°C.

5 Deze base verd op een op zichzelf bekende vijze in zijn fumaraat omgezet. Dit zout smolt bij 11+5 - 1b6°C na herkristalliseren uit ethanol.

Yoorbeeld V

10 g 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1 ]nonan-9ot-3 10 ol verd in een oplossing van βθ cm vatervrij dimethylformamide omgezet met 8,93 g fluorbenzeen als veergegeven in voorbeeld I, Het produkt verd gezuiverd door een vacuumdestillatie. Het 3-methyl-7-ethyl-9a-fenoxy-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan verd in een opbrengst van 69,3% verkregen; kook-punt 132 - 13^°C bij 18 Pa; n^° = 1.5^12.

15 Het dihydrochloride van deze base smolt bij 230 - 231 °C

na herkristalliseren uit een mengsel van isopropanol en methylethylketon.

3-Methyl-7~ethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol, het uitgangsmateriaal voor de boven veergegeven reactie, verd als volgt bereid: 20 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-on verd eerst bereid uit 1-methylpiperidon, paraformaldehyde en ethylamine ' volgens de methode beschreven in J. Org. Chem. 33, 355 (1968)- Deze ver-binding verd in een opbrengst van 92,3$ verkregen; kookpunt: 96 - 97°C/3 Pa, χξ° = 1,1*971.

25 18,2 g 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9- 3 on verd opgelost in 150 cm ethanol en deze oplossing 1* uren bij een uit-gangsdruk van U 1-Pa bij aanvezigheicT van 1 g pia+/Lna(IV)-orydekatalysaber gehydrogene-erd. Het reactiemengsel bevette de tvee mogelijke isomeren in een verhouding van 50 : 50. Het isomeer met de hydroxylgroep op de 30 plaats 9 aan de kant van de K-ethylgroep vordt aangeduid als a-isomeer, terwijl dat met de hydroxylgroep op plaats 9 aan de kant van de 11-methyl-groep vordt aangeduid als β-isomeer.

Het isomere mengsel vordt behandeld met alcoholisch zoutzuur in een isoprcpanolmedium. Het α-isomeer dat neerslaat als het di- 35 hydrochloride, vordt afgescheiden en tveemaal herkristalliseerd uit isopropanol, Dit zout voog 7,7 g en verd verkregen in een opbrengst van 60%; ............a-t ;}ρ-Λ-ρ-ο----------------------------------------------------- V- *»* lim V '<* 11 smeltpunt: 250°C onder ontleding.

Uit dit zout vrijgestelde base was een kleurloze kri-stallijne stof met een smeltpunt van 88 - 89°C. Set "'e HMR spectrum dat de struetuur van dit isomeer bewijst, is weergegeven in Acta. Claim. Acad.

5 Sci. Hung. 102 297 (1979)· Bij dunnelaagchromatografie op kieselgel 60 onder toepassing van 9 : 1 tot 7 : 3 mengsels van ethanol en 2$% ammonia als oplosmiddel bleek dat deze stof enkelvoudig was .

De bij de kristallisatie van het a-isomeer verkregen moederlogen werden gecombineerd en drooggedam.pt en het verkregen zout 10 met een gewieht van 18 g opgelost in 50 cm water. Deze oplossing werd verzadigd met kaliumcarbonaat en de vrijgestelde base vijfmaal met 6o 3 cm chloroform geextraheerd. Deze chloroformoplossmgen werden samenge-voegd, gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat droog-gedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit petroleumether met een 15 kookpunt van 120°C waarbij een stereochemisch zuiver 3-methyl-7-ethyl-3,7~diazabicyclo[3,3,1]nonan-9P-ol als een kleurloze kristallijne stof met smeltpunt van 95 - 99°C werd verkregen. Opbrengst: 30% (2,7 g) na vier kristallisatietrappen.

De uniformiteit van het β-isomeer werd aangetoond door 20 dunnelaagchromatografie; de sterische positie van de 9β-hydroxygroep werd bevestigd door H-NMR spectroscopxe als boven beschreven xn verband met het α-xsomeer.

Voorbeeld VI

. 3-Methyl-7-ethyl-357-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9cx“Ol, 25 bereid als beschreven in voorbeeld V, werd omgezet in de volgende 9^-aryloxy-derivaten overeenkomstig de methods van voorbeeld I.

a) 3-Methyi-7 —?thyi-9ct'- (31 -trifluormetkyl-f snoxy} »*3 ,7-diazabicyelc [ 3»3»1 ] nonaan-dihydrochloride; smeltpunt: 1o0 - l6l°C (uit ethanol, aceton en ether), opbrengst: 62,3%.

30 b) 3-Methyl-7-ethyl-9a-(’-chloorfenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan-dihydro chloride ; smeltpunt: 139 - 1^1 °C (uit-isopropanol en ether), opbrengst: 51,5%.

c) 3-Methyl-7-ethyl-9a-(31-chloorfenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,11nonaan-dihydro chloride ; smeltpunt: 209 - 210°C (uit ethanol, aceton en ether), 35 opbrengst: Ίο,9%.

d) 3-Methyl“7-ethyl-9ct-(2’-chloorfenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan- 8'10‘2"S"0'B................................... .

12 dihydrochloride; smeltpunt: 2k 1 - 2k2°C (nit ethanol, aceton en ether), ophrengst: hQ%.

e) 3-Methyl-7-ethyl-9ct-(k'-fenylfenoxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1 jnonaan; smeltpunt 91 - 92°C (na herkristallisatie uit n-hexaan), ophrengst: 5 35%.

Voorbeeld VII

3-Methyl-7-ethyl-3s7-diazahicyclo[3»3s1]nonan-9B-ol, bereid als boschreven in voorbeeld V, verd omgezet met 3-trifluormethyl-fluorbenzeen als beschreven in voorbeeld I vaarbij de 3-methyl-7~ethyl-9p-10 (3'~tririuormethyl-fenoxy)-3,7-diazabicyclo[3>3,1]nonaan-base in een ophrengst van 3k, 5% werd verkregen; kookpunt: 121 - 122°C/9 Pa, n^ =

I, 3605. Het dihydrochloridezout is een kleurloze kristallijne stof met ssn smeltpunt van 163 - l6k°C na herkristalliseren uit isopropanol. Voorbeeld VIII

15 10 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol 3 ....

werd opgelost m 50 cm watervrije pyridine en een oplossmg van

O

II, 2k g benzoylchl'oride in 50 cm watervrije pyridine druppelsgewijs in 30 minuten toegevoegd, waarbij de oplossing bij 5 - 10°C werd geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel nog 3 uren bij kamertemperatuur ge- 20 roerd en het merendeel van de pyridine in vacuo afgedestilleera. Het resi- 3 . 3 du verd opgenomen m 50 cm water, ait mengsel aangezuurd met.20 cm ge- concentreerd waterig zoutzuur en het mengsel driemaail geextraheerd met 3 ... . .

50 cm ether ter verwijdering van de niet-basische stoffen. De water- fas e verd hierna alkalisch gemaakt met kaliumcarbonaat en driemaal geex-25 traheerd met 50 cm0 chloroform. De chloroformoplossingen werden gecombi-neerd, met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat droog-redampt. Het residu verd herkristalliseerd uit n-Hexaan. Het 3s7*-&ir.’.ethyl-9~benzoyloxy-3,7-diasabicyclo[3,3,1jnonaan verd in een ophrengst van k2t5% verkregen; smeltpunt: 100 - 102°C.

30' Deze base werd in zijn dihydrochloride op een op zich- .· _ self bekende wijze omgezet. Dit kristallijne sout smolt bij 2β0°0 na herkristalliseren uit isopropanol.

Voorbeeld IX

3,7-Dimethyl-3,7“diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol werd 35 met de passende acylhalogeniden als weergegeven in voorbeeld VIII in de volgende verbindingen omgezet: §101115 3..... ......

13 a) Waimeer 2-nxtrobenzoylchloride verd toegepast, verd het 3,7-dimethyl -9- (2' -nitrobenzoyloxy)-3 s 7-diazabicyclo [ 3 5 3,1 ]nonaan in een opbrengst van 80,6% verkregen. Dit produkt smolt bij 150°C na her- . kristallissren uit glycoldimethylether.

5 Het dihyirochloride van deze verbinding verd in de verm van een hemxhydraat na herkristalliseren uit methanol afgeseheiden; smeltpunt 2J2°C.

b) Indian 2-ehlooreinnamoylehloride verd toegepast, verd het 3,7-di-methyl-9~(2'-chloorcinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan met 10 een opbrengst van 15,3% verkregen. Dit produkt smolt na herkristalli seren uit dixsopropylether bij 111 - 112°C.

c) Wanneer 2-methoxycinnamoylchloride verd toegepast, verd het 3,7-di-methyl-9-(2'-methoxycinnamoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan in een opbrengst van 81,2.% verkregen. De verkregen dikke gele olie verd 15 direct in zxjn dihydrochloride omgezet. Dit zout smolt bij 230°C on- der ontleding na een herkristallisatie uit alcohol.

d) Wanneer 3,2,5-trimethoxycinnamoylchloride verd toegepast, verd het 3,7-dimethyl-9- (3; 2 ’, 5' -trimethoxy-einnamoyloxy )-3,7-diazabi eyclo-[3,3,1 ]nonaan in een opbrengst van 6*1,5% verkregen. Dit produkt smolt 20 na herkristalliseren uit .dixsopropylether bij 130°C. Het dihydro- chloride van deze base smolt bij 228°C onder ontleding nadat het uit de vaterige ethanol .vas herkristalliseerd.

Voorbeeld X

6 g 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9u-25 ol verd omgezet met 9,16 g benzoylchloride als beschreven in voorbeeld VIII en vel in het 3-methyl-7-ethyl-9u~benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3,3,1]- rruaan in een cpbrengst van 60,7». Dit olievormige produkt kookte bij 175-178°C/],2 kPa; n^J - 1,5275- Het dihyclrochloride-monohydraat van ds vrije base smolt bij 236 - 237°C na herkristalliseren uit isopropanol.

30 Voorbeeld XI

De volgende 3-methyl-7-ethyl-9a-aroyloxy-3,7-dxazabi-cyclo[3,3,1jnonaan-derivaten verden uit de passends uitgangsmaterialen volgens de methods van de voorgaanae voorbeelden bereid: a) 3'-Methyl-7-ethyl-9»-(2’,¼’-dichloor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3, 35 1]nonaan-dihydrochloride; smeltpunt: 105 - 107°C (na herkristallise- _____ ren uit een nengsel van ethanol en ether), opbrengst: 28,1%.

M'S" 11* b) 3-Methyl-7-ethyl~9ci-(h1-chloor-benzoyloxy)-3,7-diavabicyclo[3,3,1]-nonaan-dihydrochloride; smeltpunt: ikO - lh2°C (na herkristallisatie uit een mengsel van ethanol en ether). Opbrengst: b8,2%.

c) 3-Methyl-7-ethyl-9&-(b'-fenyl-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]no- 5 naan; smeltpunt: 91 - 92° C (na herkristallisatie nit n-hexaan), op brengst: 50%. Het dihydrochloride smelt bij 183 - 185°C na herkristallisatie nit een mengsel van ethanol en ether.

Voorbeeld XII

3“Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1jnonan-93-ol 10 verd omgezet met k-chloorbenzoylchloride als beschreven in voorbeeld VIII en vel in 3-methyl-7-ethyl~93- (V-chloorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3, 1]nonaan in een opbrengst van 10%. De base smolt na herfcristalliseren nit petrolenmether met kookpunt 120°C bij 66 - 67°C.

Het dihydrochloride van deze base verd op een op zich-15 zelf bekende vijze bereid en vas een kleurloze kristallijne stof die na herkristalliseren uit isopropanol bij 175°C smolt.

Voorbeeld XIII

9,9 g 3,7-Diethyl-3,7~di8.zabicyclo[3»3,1 jnonan-9-ol verd als beschreven in voorbeeld VIII met 4-chloorbenzoylchloride in 20 3,7~diethyl-9-(-1+,-chloorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1 ]nonaan-dihy-drochloride-monohydraat in een opbrengst van 53,8$ omgezet; smeltpunt: 11o - 120°C.

De uitgangsstof kan als volgt vorden bereid: 1-Ethyl-ii~piperIdon verd met paraformaldehyde en ethyl-25 amine in 3,7-diethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-on in een opbrengst van 68$ omgezet; kookpunt 87°C/1,3 Pa, n^ = 1,^935· 76 g van deze ver-bindirg verd in SCO ?.n'J v&tervrije ethanol.opgelost, 0,6 g plr.tira[lV]-oxyde (Adams katalysator) toegevoegd en het mengsel onder sen uitgangs-druk van 7 MPa in 7 uren gehydrogeneerd. De katalysator verd afgefiltreerd, 30 het filtraat drooggedam.pt en het residn herkristalliseerd uit heptaan.

Aldus verd 5^· g (71$) 3,7-diethyl-3,7-dxazabicyclo[3,3,1 ]nonan-9-ol verkregen; smeltpunt: 61,5°C.

Voorbeeld XIV

10,18 g 3,7-Di-n~butyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-35 cl verd met 7,7 g chloorbenzoylchloride als beschreven in voorbeeld _____ VIII in 3,7-di-n-buty1-9-(^'-chloorbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]no- ---------- --------------------~ - ~ U L· >) it 0 15 naan omgezet, dat vervolgens in zijn fumaraat werd omgezet. Dit zont smolt bij 180 - 181 °C, en werd verkregen in een opbrengst van 57->5%·

De uitgangsverbinding werd bereia uit 3,7-di-n-butyl- 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-on met kookpunt 123°C/7 Pa, n^° = 1Λ863 5 door een katalytische reductiemethode als beschreven in voorbeeld XIII, Het verkregen 3,7-di-n-butyl-3,7~diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol werd uit petroleimether met kookpunt 120°C herkristalliseerd en daarna in vacuo gesublimeerd. Het kleurlose, kristallijne aateriaal smolt bij 31 -32°C.

10 Voorbeeld XV

10 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyelo[3,3,1]nonan-9-ol werd met 19,57 g xantheen-9-carbonylchloride als beschreven in voorbeeld VIII in 3,7-dimetbyl-9-(xantheen-91-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo[ 3,3,1]-nonaan in een opbrengst van 53,3/¾ omgezet. De vrije base smolt na her-15 kristalliseren uit n-hexaan bij 108°C en het iumaraat smolt bij 191 -193°C nadat was herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ether. Voorbeeld XVT

13,3 g 2-1eftoylchloride werd toegevoegd aan een op- lossing van 8,5 g 3,7-dimethyl-3,7-diazabicycio[3,3,1]nonan-9-ol in 100 20 cm^ chloroform en wel bij een temperatuur beneden 20°C, waarna men het reactiemengsel 1 uur bij kamertemperatuur liet staan. De chloroform werd 3 in vacuo afgedestilleerd en het reszdu opgenomen in 100 cm water. De 3 waterige oplossing werd met 10 cm zoutzuur aangezuurd en tweemaal met 3 50 cm ether geextraheerd. De waterfase werd alkalisch gemaakt met kalium- 3 ..

25 earbonaat en de vnjgestelde base met driemaal 50 cm chloroform geextraheerd. Deze chloroformextracten werden gecombineerd, met magnesiumsulfaat gearoogd en gefiltreerd en Let filtraat drooggedamut, Het kristallijne residu smolt bij 76 -- 7o"X' na herkristalliseren uit 2-bat anon; Opbrengst: 99%· Het verkregen 3,7~dimethyl-9“(2'-naftoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,11-ΒΟ nonaan werd cp een op zichzelf bekende wijse in zijn di(methaansulfonaat) omgezet, Dit zout smolt na herkristalliseren uit ethanol bij 212°C. Voorbeeld XVII

f * 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol werd met de passende acyleermiddelen als beschreven in voorbeeld XVI in de 35 volgende verbindingen omgezet: a) 3,7-Dimethyl-9-(^'-methylbenzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1 jnonaan; sY'ffjirns’'....... ” .....

-/ ^ 16 opbrengst: 83%; smeltpunt: 59 - 6o°C (na sublimeren in vacuo). Het dihydrobromide, dat op een op zichzelf bekende vijze werd bereid, smolt na herkristalliseren uit ethanol bij 231 — 233°C.

b) 3,1 -Dimethyl-9- (U' -ethyl-benzoyloxy )-3,7-diazabi cy clo [3,3,1] onaan; 5 opbrengst: 90%; smeltpunt 62 - 63°C (na sublimeren in Tacuo). Eet

dihydrobromide dat op een op zichzelf bekende wijze werd bereid, smolt na herkristalliseren uit ethanol onder ontleding bij 233 - 23^°G

c) 3 5 7-Dinethyl~9-(^’-chloor-benzoyloxv)-3,7-diazabicvclo[3,3,1]nonaan; opbrengst: 93%; smeltpunt: 87 - 89°C (na sublimeren in vacuo). Set 10 op een op zichzelf bekende wijze bereide dihydrobromide smolt na her kristalliseren uit waterige aceton onder ontleding bij 2βθ°0.

d) 3,7-Dimethyl-9~(2’-chloor-^'-nitro-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]-nonaan; opbrengst; 73%; smeltpunt: 116 — 117°C (na herkristalliseren uit aceton). Het op een op zichzelf bekende wijze bereide dihydro- 15 bromide smolt onder ontleding bij 237 - 238°C na herkristalliseren uit water/aceton.

e) 3,7-Dimethyl-9-(3’-methoxy-^'-ethoxybenzoyloxy)-3,7-diazabi cyclo[3,3, .1]ncnaan; opbrengst: 93%; smeltpunt: 72 - 73°C (na sublimeren in vacuo). Het op een op zichzelf bekende wijze bereide dihydrobromide 20 smolt onder ontleding bij 1J8 - 180°C na herkristalliseren uit etha nol.

f) 3,7-Dimethyl-9-(2'-furoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan; opbrengst: 71,9%; smeltpunt: 131 - 132°C (na herkristalliseren uit aceton). Het op een op zichzelf bekende vijze bereide dihydrobromide smolt onder 25 ontleding bij 239 - 1 °C na herkristalliseren uit methanol.

g) 3,7-Dimethyl-9-(21-chlocr-nicotinoyloxy)~3,7-diazabicyelo[3,3,1]nonaan; opbrengst: 85%; smeltpunt: 123 - 125°C (na herkristalliseren uit butanon). Eet dihydrobromide smolt n& een op sichz-.lf bekende bereiding onder ontleding bij 2oO°C na een herkristallisatie uit va- 30 ter/methanol.

h) 3s7-Dimethyl-9-(2'-thenoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan; opbrengst: 83%; smeltpunt: 96 - 97°C. Het op een op zichzelf bekende wijze bereide dihydrobromide smolt onder ontleding bij 2o0 - 2o2°C en wel na een herkristallisatie uit methanol.

35 Voorbeeld XVIII

0,3 g Metallisch natrium werd in kleine strookjes toe- ..........· -r*Vvl ?T·, ;Vt------------------- - : “

J V V J

17 Λ- J+ 'Ψ 59 geyoegd aan een mengsel van 8 g 3,7-dimethyl-*3,7-diazabicyclo[3,3,1 ]no- nan-9-ol en 22 g (een overmaat van. 185%) fenylazijnzuurethylester). Het reactiemengsel verd 6 uren in een vaterbad op 90°C gehouden en daarbij onder een vacuum van 2 kPa. De druk verd vervolgens op de atmosferische 3 5 gebracht en het reactiemengsel met 50 cm ether verdund vaama de basi-sche stoffen tveemaal met 75 cm 10%fs waterig zoutzmr werden geexfcra-heerd. De vaterfasen warden gecomhineerd, alkaliseh gemaakt met kalium-earhonaat en het als een olie ar.'geschei&en produkt driemaal met 50 cm0 chloroform geextraheerd. De chloroformextracten warden gecomhineerd, met 10 magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, het oplosmiddel in vacuo afge-destilleerd en het residu in vacuo overgeaestilleerd.

Het 3,7-dimethyl-9-fenylacetoxy-3,7-diazabicyclo[3,3, 1 ]-nonaan verd verkregen in een ophrengst van 88,5%; kookpunt: l68°C/20 Pa; = 1,5310. Het op een op zichzelf hekende vijze hereide dihydrohromide 15 smolt na herkristalliseren uit methanol hij 230°C.

Voorheeld XIX

3,7-Dimethyl-3,7-diazabi cyclo[3,3,1]nonan-9-ol verd met een 100%'s overmaat van de passende carhonzuuresters als beschreven in voorheeld XVIII omgezet waarbij de volgende verbindingen werden ver-20 kregen: a) 3,7-Dimethyl-9“hen.zoyloxy-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonaan; Ophrengst: 57,8%; smeltpunt: 119°C (na herkristalliseren uit dixsopropylether).

Het fumaraat smolt bij 205°C na herkristalliseren uit een mengsel van methanol en ethanol.

25 h) 3,7-Dimethyl-9“nicotinoyloxy-3,7~diazahicyclo[3,3,1Jnonaan; kookpunt: 183°C/1 ho Pa, smeltpunt: 70 - 75°C. Het op een op zichzelf hekende vi.fze hereide trxhydrobremide smolt bij 262°C na een herkristallisa-tie uit methanol.

_ ......

'V *>*» -J v V

Claims (12)

1. Werkwijze voor het bereiden van een nieuwe bicyclische verbinding met de formule 1 van het formuleblad, vaarin: 1 2 R en R elk een C. (L· alkylgroen en 3. h R ofwel een veretherde hydroxylgroep met de formule -OR , vaarin ' k 5. benzyl, benzhydryl of fenyl al of met gesubstxtuesrd met fenyl, trihalomethyl of een of meer halogeen-substituenten is, danvel 3 5 R een veresterde hydroxylgroep met de formule -0C0-R voorstelt, velke laatste 10 een fenyl-(C^-C^ alkyl)-carbonyloxygroep, een cinnamoyloxygroep met al of niet een halogeen of een of meer Calkoxysubstituenten, een benzoyloxygroep met al of niet een ^ alkyl, fenyl of trihalomethylsubstituent danwel een of meer ^ alkoxysubsti-15 tuenten, een of meer halosubstituenten en/of nitrosubstituent^-n een benzyloyloxygroep, een xantheen-9-carbonyloxygroep, een al of niet gesubstitueerde naftoyloxygroep of . : een acyloxygroep afgeleid van een heterocyelisch 5- of 6-ring 20 earbonzuur met al of niet· een lialogeensubstituent aan de ring, of een stereoisomeer danvel een farmaceutisch geschikt zuuraadi-tiezout daarvan, met het kenmerk, dat men 3 a) voor het bereiden van de ethers vaarin R een groep k . 1 2 -OR voorstelt. een verbm&xng met de formule 2, vs arm R en R de boven 25 veergegevon betekenis bszitten of een overeenkcmsuig 9'-alkalimetaalalcoho~ 1| 1| laat onset net een verbinding net de forrnle R - X (3)* vaarin R de bc- ven veergegeven betekenis bezit en X een-halogeenatoom is, danvel 3 b) voor het bereiden van esters, vaarin R overeenkomt. 5 . 1 ' met de formule -0-C0-R , een verbmding met de formule 2, vaarin R en 2 30. de boven weergegeven betekenxssen bezxtten, omzet met een earbonzuur 5 . 5 net de formule R - C00H, vaarbxj -0-C0-R de boven weergegeven betekenis bezi.t, of net een reactief derivaat daarvan, al of niet bij aanvezigheid van een zuurbindend middel of een alkalimetaal danwel een andere stof, die ...........Biwrm ........................... :*S - * de transverestering katalyseert, en desgevenst de afzonderlijke isomeren van een als isomeer mengsel verkregen materiaal warden gesplitst en/of een verbinding met de formale 1 als vrije base vordt omgezet in een far-maceutisch geschikt zuuradditiezout, danvel een "base met de formule 1 5 vordt vrijgesteld nit zijn zout,

2. Werkwijze volgens conclusie 1a), met het kenmerk, dat k een verbinding met de formule 3, vaarin X een fluoratoom voorstelt en H de boven veergegeyen betekenis bezit, als reactant vordt toegepast»

3. Werkwijze yolgens conclusie 1b), met bet kenmerk, dat 10 als reactant een acylhalogenide van het carbonzuur vordt toegepast. Werkwijze volgens conclusie 1b) of 3, met het kenmerk, dat de reactie vordt uitgevoerd bij aanvezigheid van een zuurbindend middel.

5. Werkwijze volgens conclusie 1b), met het kenmerk, dat 15 een C„ _ alkaanester als reactief derivaat van het carbonzuur vordt toe-1-5 past.

6. Werkwijze volgehs conclusie 1b) of 5, met het kenmerk, dat de reactie vordt uitgevoerd .bij aanvezigheid van een stof die de transverestering katalyseert. 20 7· Werkwijze volgens conclusie 1a) voor de bereiding van 3.7- dimethyl~9-fenory-3,7-diazabicyclo[3,3,1jnonaan en zijn fumaraat, met het kenmerk,' dat mfn 3,7-dimethyl--3,7-diazabi eye lo [ 3,3,1 ] nonan-9-ol omzet met een alkalimetaal of een alkalimetaalhydride en vervolgens met fluorbenzeen, en desgevenst de gevormae base in zijn fumaraat omzet.

8. Werkwijze volgens conclusie la) voor het bereiden van 3.7- dimeth:^l-9-(^T-chloorferx0^r)-3,7-diazabicyclo[3,3s1 ]nonaan. en zijn · fumar-t, mao hat kenmerk, act :.::- 3,7---13. :etkjl.--3s7-kiazabic;clo[3,3,1 ]-nonan-9-ol omzet met een alkalimetaal of een alkalixaetaalhydride en vervolgens met 1-fluor-4-chloorbenzeen en desgevenst vervolgens de verkre- 30 gen base omzet in zijn fumaraat. "9. - Werkwijze volgens conclusie 1a) voor het bereiden van 3-methyl-7-ethyl-pa-(h1-chloorfenoxy)-3,7-diazabicyelo[3,3,1]nonaan en zijn dihydrochloride, met het kenmerk, dat men 3-methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9a-ol omzet met een alkalimetaal of een alkali-35 metaalhydride en vervolgens met 1-fluor-k-chloorbenzeen alsmede desgevenst de gevormde base in zijn dihydrochloride omzet.. ".............'ΎΖΌ 21 7;........ ~

10. Werkwijze volgens conclusie 1b) voor het bereiden Tan 3,T-dimetbyl-9-benzoylo2y-33T-diazapicyclo[3s3,1 ]nonaan, met bet kenmerk, dat men 3,7-dimethyl-3,7-diazabicycl0[3,3,1]nonan-9~ol met .benzoylchlori-de omzet.

11. Werkwijze'volgens conclusie 1d) voor het bereiden van 3-methyl-7-ethyl-9a-(^r-chloorbenzoyloxy)-3,7-di az abicyclo[3,3,1]nonasn en zijn dihydrochloride, met het kenmerk, dat men 3-methyl-7-ethyl-3,7-· dia:; "bicyclo[3,3,1 jnonan-pa-ol omzet.net t-chloorbsnsoylchlorida en de gevormae base vervolgens desgewenst in zijn dihydrochloride omzet. 10 12.. Werkwijze volgens conclusie 1b) voor het bereiden van 3.7- d5.methyl-9-(xantheen-9 ’ -earbonyloxy)-3,7-diazabicyclo[ 3,3,1 ] nonaan en zijn fumaraat, met het kenmerk, dat men 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo-[3,3,1jnonan-9-ol omzet met xantheen-9-carbonylchloride en desgewenst de verkregen base in zijn fumaraat omzet.

13. Werkwijze volgens conclusie 1b) voor het bereiden van 3.7- dimethyl-9-(2'--naftoyloxy)-*3,7-diazabicyclo[3,3,1 Jnonaan en zijn di(methaansulfonaat), met.het kenmerk,’dat m.en 3,7-dimethyl-3,7-diaza-bicyelo[3,3,1]nonan-9-ol omzet met 2-naftoylchloride en desgewenst de gevormde base in zijn di(methaansulfonaat) omzet. 20 1¾.. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch pre- paraat raet een anti-arrythmisch effect, met het kenmerk, dat een verbin- 1 2 3 ding met de formale 1 van het· fomuleblad, waann R , R en R de m conclusie 1 weergegeven betekenissen bezitten, een stereoisomeer of een farmaceutisch geschikt zout daarvan op een op zichzelf bekende wijze onder 25 toepassing van gebruikelijke dragers, verdunningsstoffen en andere toeslag-stoffen tot een geneesmiddel verwerkt wordt.

15· Werkwijze voor het bereiden van een verbindixii, met de 1 2 formule 2, waarin R en R gelijk zijn en ethyl of n-butylgroeper voorstel- . len, met het kenmerk, dat het respectievelijk 3,7-diazabicyclo[3,3,1]no- 30 nan-9-on katalytisch wordt.gehydrogeneerd.

16. Bicyclische verbinding met de formule 1 van.het formule- 1 2 "** . · blad, waarin R en R elk een C r alkylgroep en R"5 ofwel een veretherde V . 1» hydroxylgroep met de formule -OR , waann R benzyl, benzhydryl of fenyl is, al of niet gesubstitueerd met fenyl of trihalomethyl aanvel een of 35 meer halogeensubstituenten, of R_ een veresterde hydroxylgroep met de for- C 3 mule -0C0-PP voorstelt, welke laatste een fenyl-(θ^_^ alkyl)-carbonyloxy- —-------------------- V U λ- J -J **> * groep, een cinnamoyloxygroep met al of niet een halogeen of een of meer alkoxysubstituenten, een benzoyloxygroep met al of niet een ^ alkyl, fenyl of trihalomethyl-substituent of een of meer ^ alkoxysubstituenten, een of meer halosubstituenten en/of nitrosubstituent, 5 een benzyloyloxygroep, een zantheen-9-carbonyloxygroep, een al of niet gesubstitueerde naftoyloxygroep of een acyloxygroep afgeleid van een heterocyclisch 5- of 6-ring carbonzuur met al of niet een substituent aan de rings °- e£n stereoisomeer danwel een farmaceutisch geschikt zuur-additiezout daarvan. 10 17· 3,7-Dimethyl-9-fenoxy-397-diazabicyclo[3,3,1jnonaan en zijn zuuradditiezouten. 18. 3,7-Dimethyl'-9- (^' -chloorfenoxy) -3,7-diazabicyclo [3,3, ij- nonaan en zijn zuuradditiezouten, 19· 3-Methyl-7-ethyl-9a-(b'-chloorfenoxy)-3,7-diazabi- 15 cyclo[3,3,1jnonaan en zijn zuuradditiezouten. 20. 3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7“diazabicyclo[3,3,1Jnonaan en zijn zuuradditiezouten. 21. . 3-Methyl-7-ethyl-9a-(k'-chloorbenzoyloxy)-3 5 7-diaza-bieyclo[3,3,1jnonaan en zijn zuuradditiezouten. 20 22. 3,7-Dimethyl-9- (xantheen-9' -carbonyloxy )-3,7 -diaza- bieyclo[3,3,1jnonaan en zijn zuuradditiezouten. 23. 3,7-imethyl-9-(2,-naftoylo^)-3,7-diazabicyclo[3s3,1 j- nonaan en zijn zuuradditiezouten. 2¾. Farmaceutisch preparaat met als actief bestanddeel een 1 2 3 25 rerbmding met de formula 1, waarm E , R en R de boven weergegeven betekenissen bezitten, of een stereoisomeer danwel een farmaceutisch geschikt zirjr addi t i-:zcut 1γ.&γτ=\.,

25- Geneesmiddeipreparaat met als actief bestanddeel dear- in een verbinding volgens een Tan de conclusies 17 - 23. 1 2 30 2o. ‘ Verbinding met de formule 2, uaarin E en R gelijk zijn en ethyl of n-butylgroepen voorstellen. •U V £» v \J V'