NL8201642A

NL8201642A - Nieuwe bicyclische dioxazaverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan.

Info

Publication number: NL8201642A
Application number: NL8201642A
Authority: NL
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1981-04-21
Filing date: 1982-04-20
Publication date: 1982-11-16
Also published as: GB2096998B; US4463004A; GR75910B; SE8202364L; GB2096998A; LU84100A1; IT1190782B; AU8284582A; ES8307253A1; ES512108A0; DE3214570A1; IT8220819A0

Description

* -1- t t

823092/vdv/VL

Korte aanduiding: Nieuwe bicyclische dioxazaverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe bicyclische dioxazaverbindingen alsmede op een werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepassing daarvan.

De nieuwe verbindingen beantwoorden meefr in het bijzonder aan de al-5 gemene formule 1 van het formuleblad, waarin: R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een cyclohexylgroep of een benzyl-groep; R een alkylgroep met tenminste koolstofatomen, een cyclohexylgroep, een al of niet met één of meer halogeenatomen of met een methyl-, methoxy-,. hydroxy-, cyano-, nitro-, trifluormethyl-, carboxyl-, ethoxycarbonyl-, 10 aeetamido-, methylsulfonyl-,. fenoxy-, benzoyl-, fenyl-, a-hydroxybenzyl-, cyclohexyl- of carbamoylgroep gesubstitueerde fenylgroep; een al of niet met een methoxygroep gesubstitueerde thiënyl-, pyridyl- of naftylgroep; of een adamantyl- of benzylgroep voorstelt en n gelijk is aan 1, 2 of 3, waarbij n niet het getal 1 of 2 kan voorstellen als R een carboxyfenyl—,. ben— 15 zoylfenyl- of (a-hydroxybenzyl)fenylgroep voorstelt en R geen benzylgroep kan voorstellen als R een (α-hydroxybenzyl)fenylgroep voorstelt.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de additie-zouten met organische of anorganische zuren van de verbindingen met formule 1, in het bijzonder die welke zich lenen voor therapeutische toepas-20 sing. Voorbeelden van anorganische zuren zijn bijvoorbeeld chloorwaterstof-zuur en van organische zuren bijvoorbeeld malexnezuur.

Van de verbindingen met formule 1 kunnen in het bijzonder genoemd worden diegenen waarin R^ = iï en n = 1 of 3 evenals diegenen waarin R^ = benzyl en n = 3, en daarvan meer in het bijzonder de verbindingen waarin 25 R een thiënyl-, β-naftyl-, (β-methoxy)3-naftyl-, para-acetamidofenyl- of een al of niet met een of meer halogeenatomen of een methyl-, methoxy-, hydroxy-, cyano-, nitro- of trifluormethylgroep gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.

De uitvinding heeft bovendien betrekking op werkwijzen ter bereiding 30 van de verbindingen met formule 1.

A/ Volgens de werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2 behalve als R = carboxyfenyl of 8201642 -2- • ( * y (a-h.ydroxyben.zyl) fenyl, behandelt men een verbinding met formule 2, waarin R' en R1 dezelfde betekenis bezitten als R en R^ in formule 1; R’ geen carboxyfenyl- of (ct-hydroxybenzyl)fenylgroep voorstelt en m gelijk is aan 1 of 2, bij voorkeur door koken onder terugvloeikoeling in benzeen en in 5 aanwezigheid van water, met paratolueensulfonzuurhydraat, of men behandelt een verbinding met formule 2a of 2b, die in evenwicht is volgens het schema 2a 2b van het formuleblad, waarin m, R1 en R dezelfde betekenis bezitten als in formule 2, bij voorkeur door koken onder terugvloeikoeling in benzeen of tolueen met paratolueensulfonzuur, waarbij men het zich vormen-10 de water verwijdert.

De verbindingen met formule 2a of 2b bereidt men op hun beurt door reactie van verdund chloorwaterstofzuur (bij voorkeur 2 N) in aanwezigheid van aceton met een verbinding met formule 2.

De laatstgenoemde verbinding bereidt men door condensatie in een auto— 15 elaaf, bij voorkeur bij een temperatuur van 80—100°C, of in een ethanol-oplossing bij omgevingstemperatuur en in aanwezigheid van triëthylamine, of door koken onder terugvloeikoeling in een aprotische oplosmiddel zoals benzeen,, tolueen, aceton, IMF of acetonitril, in aanwezigheid van kalium-carbonaat van een verbinding met formule 3, waarin R^ dezelfde betekenis 20 bezit als in formule 1, die men bereidt volgens de bekende in de literatuur- beschreven werkwijzen, met een verbinding met formule k van het formuleblad, waarin R’ en m dezelfde betekenis bezitten als in fcrmule 2 en X een halogeenatoom of een tosyloxy- of mesyloxygroep voorstelt.

B/ Volgens de werkwijze der uitvinding voor de bereiding van de ver-25 bindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 3 en een alkylgroep met 1 tot k koolstof atomen of een cyclohexyl- of benzylgroep voorstelt, verhit men, bij voorkeur op 160°C en in aanwezigheid van tri-n-butylamine, een verbinding met formule 5j waarin R" dezelfde betekenis bezit als R in formule 1, maar geen carboxyfenyl-, (a-hydroxybenzyl)fenyl- of benzoylfenyl-30 groep voorstelt en R' ^ een alkylgroep met 1 tot k koolstof atomen; een cyclohexyl- of een benzylgroep voorstelt.

De verbindingen met formule 5 bereidt men weer door condenseren van een verbinding met formule 6, waarin R" dezelfde betekenis bezit als in formule 5, met een amine met formule 7, waarin R* dezelfde betekenis be-35 zit als in formule 3, waarbij men de verbindingen met formule 6 bereidt door condensatie van een verbinding met formule 8, waarin R" dezelfde betekenis bezit als in formule 6, met 3-chloor 1,2-propaaadiol, bij voorkeur 8201642 * s -3- i in een methyleenchloridemilieu in aanwezigheid van I-formylmorfolinedime- i thylsulfaat met.formule 8a.

C/ De verbindingen met formule 1 waarin n * 3 en R een waterstofatoom voorstelt, lean men bereiden door debenzyleren van een verbinding met 5 formule 1, waarin R^ een benzylgroep voorstelt en n = 3. Het debenzyleren kan in het bijzonder worden uitgevoerd door katalytische hydrogenolyse met een katalysator die uit palladium op koolstof kan bestaan, of door reactie met een mengsel van natrium en vloeibare ammoniak.

D/ De verbindingen met formule 1, waarin n = 1 of 2 en = H met uit-10 zondering van diegenen waarin R = (ct-hy droxybenzyl)fenyl of benzoylfenyl, kan men ook bereiden volgens de bovengenoemde werkwijze C/, waarbij echter uitgegaan wordt van een overeenkomstige verbinding met formule 1waarin R^ = benzyl.

Op dezelfde wij ze bereidt men de verbindingen met formule 1, waarin 15 R een (a-hydroxybenzyl)fenylgroep voorstelt, n = 1 of 2 en R^ =· H, volgens werkwijze 0/, waarbij men echter uitgaat van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ = benzyl en R = benzoylfenyl.

E/ De verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkylgroep van 1 tot k koolstofatomen of een cyclohexylgroep voorstelt, met uitzondering van 20 diegenen waarin R = carboxylfenyl, carbamoylfenyl of acetomidofenyl, kan men eveneens bereiden volgens een zogenaamde "fasetransferreactie" in aanwezigheid van een "fasetransferkatalysator" (bijvoorbeeld tetra n-butyl-ammoniumwaterstof sulfaat of "benzyltri-n-butylammoniumbromide") met ten. eerste een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ een water— 25 stofatoom voorstelt, en ten tweede met methyl- of ethylsulfaat of een verbinding met formule 9, waarin R'^ een. alkylgroep met 1 tot 4- koolstofato-men of een cyclohexylgroep, en X een halogeenatoom of een tosyloxy- of me-syloxygroep voorstelt.

F/ De verbindingen met formule 1, waarin R een pyridylgroep voorst elt 30 en n de waarde 1 of 2 bezit, met uitzondering van de verbindingen waarin R.j een waterstofatoom voorstelt, bereidt men door ringsluiting in aanwezigheid van triëthylamine, bij voorkeur door verhitten in tolueen van een verbinding met formule 2.c, waarin R’1 ’ dezelfde betekenis bezit als R1 in formule 1, met uitzondering van waterstof en n = 1 of 2, waarbij men de 35 verbindingen met formule 2e bereidt door reactie van tosylchloride in pyridine met een overeenkomstige verbinding met formule 2b of 2a.

G/ Men bereidt de verbindingen met formule 1, waarin R een carboxy- 8201642 -1*- fenylgroep voorstelt, door verzepen met bij voorkeur natriumethylaat in ethanol van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R een (ethoxyc arbonyl)fenylgroep voorst elt.

H/ Men bereidt de verbindingen met formule 1, waarin R^ een waterstof-5 atoom en R een benzoylfenylgroep voorstelt, door oxyderen met bij voorkeur mangaandioxyde in chloroform, van een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R de groep, (a-hydroxybenzyl)fenyl voorstelt.

Men kan de verbindingen met formule 1 volgens de gebruikelijke methoden in een zout omzetten, bijvoorbeeld door de verbinding met formule 1 op-10 gelost in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of ethanol, met een zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur of maleinezuur, opgelost in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld, aceton of ethanol, te laten reageren.

De bereidingswerkwijzen worden aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.

15 Voorbeeld I: 5-tert-butyl 3-benzyl 6,8-dioxa 3-aza bicyclo [3,2,1] octaan-maleaat (formule 1) Codenummer: 29.

Men kookt een oplossing van 52 g 2,2-dimethyl N-benzyl 1—Η-—[(3,3—dimethyl 2-butanon)yl] l*-aminomethyl 1,3-dioxolan (formule 2, R^ = benzyl,.

R’ =-}-, m = 1) en 3^,3 g paratolueensulfonzuurhydraat in 500 ml benzeen 20 en 3 ml water 6 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens dampt men het oplosmiddel af, neemt het residu op in een waterige oplossing van natrium-carbonaat, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven na— triumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (elutiemiddel: 99% methyleenchloride.1 % 25 aceton). Vervolgens lost men het verkregen produkt op in aceton, voegt in aceton opgelost malexnezuur toe, filtreert het verkregen produkt en her— kristalliseert in alcohol. Men verkrijgt aldus 3^,9 g van het gewenste produkt.

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reac-30 tiebestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenummers 1 tot 28, 30, 31, 3l* tot 1*6, 1*9 tot 53, 55 tot 58, 60 en 62.

Voorbeeld II: 5-fenyl 3-benzyl 6,8-dioxa 3-aza bicyclo [3,2,1] octaan (formule 1) codenummer: 3l*.

Eerste trap: N-benzyl N-fenacyl 3-amino 1,2-propaandiol (formule 2a 35 r~\ of 2b, R^ = benzyl, R’ - —, m = 1).

Men roert een oplossing van 85 g 2,2-dimethyl N-benzyl N-fenacyl 8201642 -5- e v 4-aminomethyl 1,3-dioxolan (formule 2, R = benzyl, R = , m = l) in 650 ml 2 H chloorwaterstofzuur 2 uren bij 50°C. Vervolgens maait men basisch, met een oplossing van natriumcarbonaat in water, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en 5 dampt het filtraat in. Men verkrijgt 71,6 g (opbrengst: 82%) van de gewenste verbinding in de vorm. van een olie die men voor de volgende trap gebruikt .

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reactie-bestanddelen alle andere verbindingen met formule 2a of 2b volgens de uit-10 vinding.

Tweede trap: 5-fenyl 3-benzyl 6,8-dioxa 3-aza bicyclo [3,2,1] octaan (formule 1), Codenummer: 3k.

Men kookt een oplossing van 13 g van de in de voorgaande trap bereide verbinding met formule 2a of 2b en 8,1 g paratolueensulfonzuur in 250 ml 15 tolueen 10 min. onder terugvloeikoeling. Vervolgens maakt men basisch met een oplossing van natriumcarbonaat in water, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu uit in hexaan. Men isoleert op deze wijze 7 g van de gewenste verbinding.

20 Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reactie- bestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenummers: 1 tot 31, 35 tot U6, b9 tot 53, 55 tot 58, 60 en 62.

Voorbeeld III: 2,2-dimethyl If-benzyl ïï-fenaeyl ί-am.inomethyl 1,3-dioxolan (formule 2,R^ - benzyl, R' = —, m = 1).

25 Men kookt een suspensie van 63 g fenacylbromide (formule k) en 66 g h-benzylaminomethyl 2,2-dimethyl 1,3-dioxolan (formule 3, R^ = benzyl) en 123 g kaliumcarbonaat in 1500 ml benzeen 6 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens verdampt men het oplosmiddel, neemt het residu op in water, extraheert met ethylacetaat., wast met water, droogt boven natriumsulfaat, 30 filtreert en dampt het filtraat in. Men verkrijgt 85 g (opbrengst: 86%) van de gezochte verbinding in de vorm van een olie.

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reactie-bestanddelen alle andere verbindingen met formule 2 volgens de uitvinding.

3201542

Voorbeeld IV: 3-benzyl 7-parafluorfenyl 8,10-dioxa 3-aza bicyclo [5,2,1] decaan (formule 1)

Codenummer: 33.

Eerste trap: 2-para-fluorfenyl 2-[1-(3-chloorpropyl)] ^(5)-chloorme~ 5 thyl 1,3-dioxolan (formule 6).

Men roert gedurende k dagen bij 20°C een oplossing van 55 g 3-chloor 1,2-propaandiol, 30 g parafluor y-chloorbutyrofenon (formule 8, K" = ), βθ g N-formylmorfolinedimethylsulfaat ((Γ ---CH - OMe Θ SQ^CH^) in ^00 ml methyleenchloride. Vervolgens wast men met een 10%-ige 10 oplossing van natriumcarbonaat in water, vervolgens met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert,, damp het filtraat in en destilleert het residu. Men verkrijgt aldus Ui g (opbrengst: 93%) van de gewenste verbinding.

Kookpunt 0,02 - 110°C.

15 Volgens dezelfde werkwijze bereidt, men uit de overeenkomstige reactie— bestanddelen de andere verbindingen met formule 6 volgens de uitvinding.

Tweede trap: 2-(3-benzylamino 1-propyl) 2-parafluorfenyl M5)~chloor— methyl 1,3-dioxolan (formule 5, R'^ = benzyl, R" = -0~r)'

Men verhit een mengsel van b2,Ö g benzylamine en 57 g van de in de 20 voorgaande trap bereide verbinding met formule 6, 20 uren op 75¾. Vervolgens verdunt men met ether, filtreert, dampt het filtraat in, destilleert het overgebleven benzylamine af en chramatografeert het residu op een sili-ciumoxydekolom (elutiemiddel: 95% methyleenchloride - 5% methanol). Men verkrijgt aldus 32,5 g (opbrengst: kj%) van de gezochte olieachtige verbin-25 ding.

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reactie-bestanddelen de andere verbindingen met formule 5 volgens de uitvinding.

Derde trap: 3-benzyl 7-parafluorfenyl 8,10-dioxa 3-aza bicyclo [5,2,1] decaan (formule 1).

30 Codenummer: 33.

Men verhit 20 g van de in de voorgaande trap beschreven verbinding met formule 5 in 100 ml tri-n-butylamine 23 uren op 160°C, neemt vervolgens op in methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert', dampt het filtraat in, destilleert het resterende amine af en 35 chromatografeert. het residu op een siliciumoxydekolom (elutiemiddel: 90% heptaan - 10% ethylacetaat). Men verkrijgt aldus 5,b g van het gezochte produkt.

8201642 *· u -τ-

Voorbeeld V: 5-paraf luorfenyl 6,8-dioxa 3-aza bicyclo [3,2,1] octaanmaleaat (formule 1).

Codenummer: 7.

Men roert een suspensie van 10,2g van de verbinding met formule 1 5 en codenummer 7a (R^ = benzyl, E - —F, n = 1), bereid volgens voorbeeld VII, en 1 g 10$ palladium op koolstof in 250 ml ethanol 3 uren bij omgevingstemperatuur in een autoclaaf bij een druk van 150 millibar waterstof. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in, lost het residu (de verbinding met codenummer 7 ia de vorm van een base, smeltpunt: 89°C) in 10 aceton op en voegt maleinezuur opgelost in aceton toe. Men filtreert en herkristalliseert het gevormde neerslag in ethanol. Men verkrijgt aldus 6,7 g van de gewenste verbinding.

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reactie-bestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenum-15 mers: 1 tot 6, 8 tot 23 , 32,. 36 , 38 tot 40, 42, 44, 46, 48, 51, 53, 56,.

58, 61 en 62.

Voorbeeld VI: 3-methyl 5-parafluorfenyl 6,8-dioxa 3-aza bicyclo [3,2,1] octaanmaleaat (formule 1).

Codenummer: 24.

20 Aan een oplossing van 3 g van de verbinding met formule 1 en het code nummer 7 (bereid volgens voorbeeld V) en. 1 g benzyltri-n-butylammoniumbro— mide- in 6.0 ml. tolueen voegt men 3,5 g methylsulfaat en daarna 60 ml 50$'s natriumcarbonaat toe en verwarmt het mengsel êên uur op 60°C. Vervolgens decanteert men, extraheert de waterfase met tolueen, wast de verzamelde 25 organische fasen met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in, lost het residu op in 20 ml ethanol en voegt een oplossing van malelnezuur in ethanol toe. Men filtreert het verkregen neerslag en herkristalliseert in ethanol. Men isoleert op deze wijze 2,7 g van de gewenste verbinding.

30 Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reactie- bestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenummers: 25 tot 28.

Voorbeeld VII: 5-parafluorfenyl 3-benzyl 6,8-dioxa. 3-aza bicyclo [3,2,1] octaanmaleaat (formule 1) 35 Codenummer: 7a.

Aan een oplossing van 21,8 g (N-benzyl, N-parafluorbenzoylmethyl) 3-aminopropaan 1,2-diol (formule 2a of 2b) in 300 ml tolueen voegt men 8201642 . * * Μ -8- 1b,6 g paratolueensulfonzuur toe en kookt de oplossing 10 min. onder terug— vloeikoeling. Vervolgens dampt men het tolueen af, neemt het residu op in een mengsel van chloroform en natriumcarbonaat opgelost in· water, decanteert, wast de ehloroformfase met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, 5 dampt het filtraat in, lost het residu op (18,8 g, smeltpunt: 85°C) in 200 ml aceton en voegt een oplossing toe van 7,5 g maleinezuur in 150 ml aceton.. Men filtreert het verkregen neerslag af en herkristalliseert in ethanol. Men verkrijgt aldus de gewenste verbinding met een opbrengst van 90$.

10 Voorbeeld VIII: 3-benzyl 5-(3-pyridyl) 3-aza 6,8-dioxa bicyclo [3,2,1] octaan. (formule 1)

Codenummer: ^7«

Eerste trap: 2-hydroxy 2-(3-pyridyl) ^-benzyl 6-paratolueensulfonoxy-methylmorfoline (formule 2c, R’1^ =* CE^0t m = 1).

15 Aan een oplossing van 23,7 g 2-hydroxy 2-hydroxymethyl 3-benzyl 2-(3-pyridinyl)morfoline (formule 2b) in 200 ml. pyridine voegt men 30,5 g tosylchloride toe. Vervolgens verdunt men na 3 uren en 30 min. bij omgevingstemperatuur met water, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven magnesiumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in, en ver-20 kpijgt aldus 31,2. g (opbrengst = 87$) van het gewenste produkt.

Tweede trap: 3-benzyl. 5-(3-pyridyl) 3-aza 6,8-dioxa bicyclo [3,2,1] octaan. (formule 1).

Men kookt een oplossing van 31,2 g van de in de voorgaande trap bereide verbinding met formule 2c in 300 ml tolueen en i+5 ml triëthylamine 25 3 uren onder terugvloeikoeling, wast vervolgens met water, droogt boven magnesiumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (vloeibare chromatografie bij gemiddelde druk), waarbij men elueert met een mengsel van 80$ ethylacetaat en 20$ hep-. taan. Men verkrijgt aldus 8,1 g (opbrengst = b2%) van het gewenste pro-30 dukt in de vorm van een olie.

Voorbeeld IX: ^-(6,8-dioxa 3-aza bicyclo [3,2,1] 5-octanyl) benzoëzuur-chloorhydraat (formule 1)

Codenummer: 5^·

Aan een oplossing van 2,6 g natrium in 200 ml ethanol voegt men 7,2 g 35 wan de verbinding met formule 1 en codenummer 62 toe en kookt de oplossing 3 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens verdampt men het oplosmiddel, neemt het residu op in water, zuurt aan met azijnzuur en dampt in. Men lost 8201642 ,. Ί, -9- het residu op in water en voegt 10 N chloorwaterstofzuur toe, dampt de oplosmiddelen in tot 30 ml, filtreert vervolgens het gevormde neerslag en wast het filter met aceton en daarna met ether. Men verkrijgt aldus 2,5 g (opbrengst = 3W van het gewenste produkt.

5 Voorbeeld X: (metabenzoyl)· 5-fenyl 3-aza 6,8-dioxa bicyclo [3,2,1] octaan-chloorhydraat (formule 1).

Codenummer: 59.

Men kookt een mengsel van 10 g (meta α-hydroxy a-fenyl)-5-tolyl 3-aza 6,8-dioxa bicyclo [3,2,1] octaan (formule 1, codenummer 61, bereid volgens 10 voorbeeld V uit de verbinding met formule 1 en codenummer 60) en 100 g mangaandioxyde in ^00 ml chloroform 90 min. onder terugvloeikoeling. Vervolgens filtreert men, dampt het oplosmiddel af, lost het residu op in ace— ton, voegt maleinezuur opgelost in aceton toe, filtreert het verkregen neerslag, lost op in water, maakt basisch met natriumcarbonaat, extraheert 15 met methyleenehloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat en. filtreert en dampt het filtraat in. Men lost het residu op in aceton, voegt V U ethanol-chloorwaterstof toe, filtreert het verkregen neerslag en wast het filter met aceton en daarna met ether» Men verkrijgt aldus 3,¾ g (opbrengst * 82$) van het gewenste produkt.

8201642 t * -10- y

-4 ON ON ΟΟ M3 t— 6— U\ O UN O -4 *— OJ

t— co ON On lcn OJ -4 OJ t— un c— t— CO OJ

£5 ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ M3 1Λ ΙΛ 4· J1 J- J· ΙΛ 1Λ ΙΛ ΙΛ 4 4 <u toornt— coiaooocoooooj nqb- 01 t— CONOONLON-4COCOCOi--OOOOONt— [v hH Λ * ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ r-j' ffl(OCOCOlAlA44ir\lfNlTilA44

P

d -4 OJ W t~ C\1 0\ Π 4 C— CO t~ (M 03 4 0) O CM 1Λ t- VD IA0O lAt-O IH CO OO M3 ΰ0ΛΛΛΛΛη«ΛΛ* ΛΛΛΛ

S OJ CM NO NO 00 CO ON ON CO -4 OO OO U"N U"N

H ΙΛΙΛΙΓΝΙΓνΙ/Νΐί\-4-4 1ΛΙΛυ·ΝΙΛΙΓΝΙΛ

•fcS>(U<U(U<D(U<U<U<D<D<U<D<D<UO

pqümü.WÜPQÜPQÜJfPÜPqO

5* a) a o o M3 on cvi o o co i 3 o OJ o ON O M3 co o

Ki ft 0J C\J f— CNJ *- <- CU

ts· o co ON OJ co ON

5> t- t— οι co NO OJ

ÖO η Λ O « « Λ

. ¢- 00 c— 00 ΙΛ S _LO

Η Ο 00 Ο -4 CU

Ο ΟΙ 0J ΟΟ 00 CU ΟΟ

S

<ΰ OJ OJ

γ—ι Οί ^3 Ο

Ο OJ Ο CQ 3 Β NO

50 Β M3 M3 ft 1¾ Ο 5Β Η Ο Ο Η Ή Β 51 °ο *U “,Λ “.Ο “.η ^

-P B~ Β Μ B B

<— LCNOOt-T— LTN

k ON ,-,-τ-τ-τ- <; pqooooooo H r-

Ift <U

Η -P +? m i 3 8

* * £ -s t IS

in a jh oj a o os o to

So s <u - o - <t>

OH Η Η H

> ë I s i a T- s = = = = =- ρΓ b = = = - = = 01

<D

0) H

ό a __ -

—o t- OJ OO -4 LCN

+3 T— T— T— r- ι— Τ Ι ÏÏ o « S ft I o mg'- CM CO -4 CON NO t—

Ό S

ο 3 o a 82 0 1 6 42.

V -i i -11- _3· on o t— -=f -3- o t— mo on o mg mi—

Tnoi i-ojon-d-oooooorocovoi-i- 3 R R R R R « · im u*\ m la m m -3* la la -~t -cl' dj

2, O CO OJ ΓΠ O LA C— LA MO OJ t— ON CO OJ

H OONt— MO O O MO C— ON i- MO t- MO MO

(ïjjÜRRRR«RR‘'"",''>‘''' S m -=J- -3- -d· mmMONo mNOMQMQ. mm -p omcvioomcvicoor-oj-srt-*” Ü -3-mt— 0-=t-OJMOMOCOCOMQJ-ONi- (1) RRRRR"·"*"*** * a O · o o oj roo o (Λθ\θ\σ\σιΛ^ t- Φ mmmmmmmLAmmmmmm w # ............

-¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ¾¾.¾ wopqopqomopQOfflcSpqo +3

0 "£ O O O O O OJ O CM

Ö 3 O co C~- ON co co VO CO

ra ft ^ ^ *“ ^ 1-1-

|s jr j· i— OJ 1— CM

§ 1- t— 1— c- m t-m hfl R R R « " R «.

. AJ 1— OJ 1—1— 1— C~-

Hvb-a-LO-^ojJ- n ,—. oojmcviojrnojn

ÖO S

H

j>

ï H 0W VO CM CM

^ ^ § aoj § soj g mo 5 t- ^ 3 S* Ö 3 Ö o S § S ^ § $ uf nT nT nT nT sT w"

ΗΟίι— LA i— OJ MO OJ MO

" rv. tj t— t— r-» t— r- r- ^ pq^ m o o o o.o o o * -S ΐ $ cö cd ® £ £ t £ *. £ s 1? s δ s δ S' o s a o S o o o o

S. Η Η H = d Η H

s e I e i e i Ö 1— = = - - = = pT «= = = = = = ra o •8 3

Er ® °> § Si SI

1 o o ps a ^ S-j l o r^sco on o 1— oj m -=f o 3 1— 1— i~ ^ “ o- d 8201642 -12- - t *

LACOLAOOOCQOi- OO *— IA t— C— IA

i-OOi-CMt— t— -4CM-4C— C— -4CMi— {25 λλλλλλλλλλλλλλ

,4--4-4-4 OOOOLAIACOOOIAIAO O

1" 1“

0 COOCOOOCOt— IALAIACNLAi— U"N

w cococooNOOocooocoiAt— t— coco S, W ««ΑΛηηηΛ ΑήηΛΛΛ r-i' 1Λ1ΛΙΛ1Λ44-ί4·44 1ΛΙΛ44 CÖ

jj t— J· t- t— Oi~00\ 00 00i“t— IA OO

Ö ONCOOnCMCMOOCOOOCOOnCMOO-41A

0 Q λλλλλλ*»· λ Λ fl ft ft λ

Ö CO CO CO 0— 1— 1— LA IA t— C— ,4 -4 CO CO

0 LALALALAIAlAlAlALALAIALA,4-4 I—!

W

ft!>ft!>ft!>ft!>ft!>ki>fti> feS O 0 00 0 0 00000000

pqOfq OfqüfQOWOPQOPQÜJ

*P

rH -p

0 fl O LA CM CO OM IA O O

spot— t— c— t— 1- on -4

02P,i-r— 1— CMi-CM

|i

0 CM CM O CM O ON ON

öo oo on oo cm oo co co # A Λ Λ ft ft ft ft

H t— C— LA ON CM oo CM

o -00 OO ¢- A OO -4 t—

t£ g OO OO 00 CM OO CM CM

H

£ 0 ' 0 -4

> rH CO CM 00 O

vS r- 0 O O CO O CM

St-t-fel30 0&

<2 0 ft Ο O 00 OO CM Η H

^ η ο a a a 1¾ b O u

0 <i-l CJN ON CO CM CO -4 OO

lOÖOl— I- I- 1“ I” 1“ 1“ & -p a a a a a a a Η O 0 CO CO CO CM co 1— 1-

On to *— ^ r— T— T— r—

f£\ PQOO QOOOO

«=£ &+ 5

CO

ft a -P -H -f 0 cd 0 Ö 0 0 0 0

ft H 02 Η H

O n3 = = 05 05 a = > g a s o i> 1- = = = = = = a- a = = = = = = cn 0 0 H 10 0

SOO-4 la CO t— CO ON

-pS-iCM CM CM CM CM CM CM

1 0 O

a g ft I 0 0 a Ό g LA CO C— 00 <0c Ο 1—

Opi— 1— 1— 1— 1— CM CM

o d 8201642 -13- CM oo cm oo on on no 2ΙΓ5°^Ρ-Ϊ!Ι t- 00 t- NO T- ao ON ft 03 Φ VO C— -=*-=** I3J ΛΛΛΛ<'ΛΛηΛηΛΛηΛ .d--=f--d--=i--=i-ononooooooononooon d) COOCOT-U'NON*_ONJ-CO-J<X>00 -r- w ooooooont-Noat-on.d-j-No S, tö «««««o*»··"*"****"

H J-J-J-^-Lr\Lr\LT\ir\VOVOVO\DVOVO

cd J j-cn^-r-ontM OD-ooio-^couNOon

Ö lACOlfNlANONOt— t— COCOCOt— ONCO

Λ) Γ} ΛΛΛΛ ηΛ««ΛΛ,'Λ,'Λ a CO CO ON ON f- § _^-_^-j-j-ir\Lf\iAir\iAir\ix\mvovo M ..............

sj|>iJ!>?-)i>iHl>!4i>^!>^l>

fe^ (uSa)(D(U<U(U<U0<U(DO(U(D

pqOpqüWOPQOPQOWOfflO

+3 ί ί o irv o co ο σ\ oj o q 30 ¢- cm on oo co co t- 03 ft t- CM *“ ^ § 00 t- -=r \o ON on fart ti-N oo on oo on -=f t η η Λ Λ * ft H no s on on t- j- t-

, O ON OO ION NO CO O

bC S CM OO 00 00 00 H 0 !» JLf

o (U CM CM

B NO NO NQ NO NO

q 00 00 O O O O O

<; <1) ί-ι Η H S S ψ* S

HOO O K w .

CM CM. CO O CM -=!" NO

* g $ Β~ sT tT HW ^ ^

(¾ O 3 r- *“ NO t— CO ON

Γ», j. T- \— ' ’ 1 CM

[Xj fSO O O O o o o 2 1 «Ö £ -g U a} O «3 go O P aj

> a S

ÖT~=S = = = = ρΓ K = Ο ^ —1“ ^ to <u <13 rj Ό ρ q Ο r- CM oo -p ^ OO 00 00 00 = = 1 ω ο » s 'h

5h I O ö S

OSCM OO -d" LON NO c— co

O 3 CM CM CM CM CM CM CM

O d 8201642 1- o t— on o t- cm no co cn co 04 t— c— j-cooon'-cocm5- on o j2* ΛΛΟΛηηηΛηΛΛη

(O CO (O CO -3" 0Π ΙΛ -=T -=Γ J" -=T LCN

<D T-OJCCNCOIALA NOCOC— ON’-ON

CQ OJ CO OJ -=T Ο O CM ON C— ON CO ON

{jH* «\· ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

r^' t— t— t— t~ NQNONOI4NNQNQNQNO

a

+3 NQCO(?\NOCOCO.=tNO t— 5--=i'NO

a NONQ-=|-COCMOOCOCOCOOONQ

fl) Ο" ηοΛΛΛΛΛη ηη rtn a COCOUNIALAt^t— NOt-OOMO NO .

(U NO NO NO NO NO NO Lf\ IA C— ^ C- t—

H

a U !>" ΰ > Ph !> U > Pc' > ^ !> ΟΟΦΟΦΦΦΦΦΦΦΟ) mopqopqowopqopqei

S -P

Φ ö O NO On Ο O NO O

i 3o O CO O CO t~- UN

ca ft 04 T- CM »- ν' is

(U CO NO CM CO CO -=T

bo co -=r co t— co co • A ft ft *»' ft ft H c— CM ON co t- »-

—. oc— 0-=fC— CMOO

« geo -=i- CO CM CO CM

H

O

t>

Pt

φ Φ CM CM

i> Η Ο O

W T- 3’ a 3 CM

a no no ft ft o cm

<g φ Η Ο Ο Η H a O

H O 3 a O o ft 3 p Vi C—ON5- t— CM On lO S O CM CM CM r- CM r- s -p a a a ai ai a

|jqOdOCMO\COOCO

ft * & O* O™ ö” cT

^ -¾ M -3 £ -P J? cd P<

cd O

a φ o φ S H r H = ra =

o cd a eJ

> g o a

g t- s CM CO CO

TS. "S.

I I

CM CM

r- a = = a a = a o o

CQ

CD

CU H

Ό P J· ITN NO C—

g —· CO CO S CO CO

-P Pi

I Φ O

a a ft

Pi

I CD

<d a a I on »o <- cm oo a-

OP CM co CO CO CO CO

Ü g 8201642 it U -15- t s 3 α a a j 03 +3 oT i o H " ö i o- a ao oi t— r .«sn m -=*- i on -ïitr v* ·« JXJ 43 4J o\i 00 '—" ^ nq i vo o o 2 B la ^—··— 0 «I « — tri « oj «1« «λ

^ ^ w τ- .j- 43 JI4· « '-'ON LAI LA IA IA

43 «* 1 ω fl « ö 1 α m ö cvi ia 1 ·η +5 cm ·η l

*f_4 Λ ft j A I

<D n LA 4Λ *— VO I c0 OJ W n ,ft W Ol co OJ

ta o K t— - ji -i «wco^—.w co jc— ao -- b» Μ CO __· ATS. ·Λ *1 « fr— «TSt "I " η n

33 « CO — CO I 00 g CO | g NO I VO LA NO

a c- a 1 -=1· 1 11 <?J , !

Ü II ·" CM I * .*3| « I

crt g Β,-s Ml Ö I g IA—· O CO I 0 43 ft _d" fr-Ö CD OOI CM ft (*1(- I « COj ^ ö ft <· — 01 no ft » έ w oni on ao co <D O «Add CM Η "I * WO -=f S/-\ , *! * +" * a .,-13 b. (Ol CM ^ Ή' 43 t—I c— -ïf -5

Φ .n .« S3 43 NO 1 NO ·« ·* ' O IAI LA NO VO

| Cfl. « ·Η ö I —· α ΌΧ ·Ρ I

Cd COXiSJiA rol CO a a I

w H O w « W a I H O W CM I

o cq 00 Si o m— * 1 Ö -H 3 -f-ö I fi 'rl -=f ·* j O4J •«'-Aai I O 40 3 * ^ j ' cj «—- I — S CO Ό- i a ia c— g a · 1 a ** ·! ♦ ,* · fe^, ÈS o ' J4 | Ë* gO,“·*' CM ?4 I r* f-l ij*

g $4 n Ö " (UI O § ?4 Λ— W] — 4) I <u O <P

aSa-.HCOgaiO «<öa-t-,o.-a-aiü a C3 43 oaot- O On o o S 30 -=r vo on CJ r*

(S ft CM CM CM

/V.

!u vo 'tr =0-5^ &0 -=T co CO C— C— , 41· Λ Λ Λ Λ Η ON ΙΑ LA *2 £“ S-. Ο co 00 ΟΝ -4· C—

(5C s CO CM CM CM CM

Γ—ί 0 >

{> H CM CM O CM

£ r- 9 O 0 CM O

1 cm a cm a a a

ο Η Ο Η H

^ho a 3 a u -¾¾. 0 g Ö ON J- r- NO no hd i 0 CM CM CM ,r~ ON *” S43 in a a a * a (¾ 0 3 CM la On cm cm la

n ^ a 003 0“ 0“ 0“ + cT

<5 E4 -6¾.

On

CM Ο H

g « , ® + <m a g cq iH to iH a a

o cö o tfl O

> a a a a 0-- = = r = p£" « a « a = § § a a I co = on - 2 K 00 co -=r u I 0 •3 1 (A no C— <X5 On

0 3 CO CO CO CO CO

0 a 8201642 s I -16-

<D I

Cu O I " S

ra 3 -P Η I I O LTN

§0 O pa I , ra « · -a- o a ·» a +> !>ï o 1-1 Si®5 "Τ' ^ ^

OJ ft- ·—- o -4" 1 CO a -4· f— Λ O

Sa « « on -4· a “i · '—* a co o

LALTs'-' +3«w -4-1 -4- _ ,·*> β .JP

3 Ö CM O I S ON'-'-H -P W

O. M I —'i-00 « LP, ·« -— 1 * 3 -P ·—· 3 f M3 4 M ON-—* Ö _ C-lt- MOCQÖHi

CQ Jür -4 « —' nis. 03 3 ΙΛΙ OS " ·Η —' 00 CO

>5 Μ n ft t— 00 CU ft|ft C— " ft H . VO VQ ö a1 -4· « [—I t- OM +> UI " ¢5 II ·« O OJ I II ' r- ö n-—· | a I t— n .« «

3 g sot-M iD+i i S _ S on— OJ

•p CO O ft Λ — O C0| co R « "ISs a ooo ft -4· a oj -p <mi oo ft 3 «oo ·« 03 O " « *_ ·Η a «|« VQ _&1Λ a VO VQ ·*> a OJ -4" I -4" “ m ft ··* K] -4" ¢) t— t— *-».·-* CO. " *rt * VO I VO -4" ^ o H ooa M3 I---' I OO « C— I a ft H u M J1 M ö I !£> ,Λ .¾ Ο M—'00 —' 3 I o -4-^-s a—' O-H ^3 I ft «a -H _ Ol o -p a ♦« S a * I o ¢- o a —' a) —» 3 3 1 -- raca a . · a ftt- « a a · I · >«·Η ttj " ·Η a !> s 0-4- oj x o ft 1 > a -p —'vo ïa <u 3 s a «a « 3 h 31 3 <1 o 3 _, « a a to sa-4-.Hooaopqiü δ o smo ^

•P

H +5 0)

oaoov ·Η ON VQ O

3 30 Ol Η T- r- ON

ca ft ft- o OJ ft- !»

1) ft- CO C— VQ ON

(JO OO -4- CO oo 00

t Λ η Λ A

H VO 00 t— oo CO

ο I— vo ft- t— oo (j£ a OJ 00 OO Ol oo 0 δ 03 (U _ > H · Ol o w ?3 - o oj oo ft- a oi oi a a oi o

<i U Ο Ο Η O OJ

ο o a S' ca Vt. s_ a,, H ft C— On -4-00 01 a 3 o ft- oi oi ir\ oj oi a -p a a a « a a afia t- -4- t- oj t- o © a t- oj ft- ft- oj aa a ο o o + o o < E-i ÜS.

ΙΛ Λ

Ol o

a 03 + OI

H CQ a 03 03

0 3=· H <ft M

>· a 0 3 3 a a a a ft- = = = U ' % +— tNl a a a a a 03 3 a a OO -4- I ft- OJ -4* -4- a -4- -4- a I 3 „ 03 a o ft- OJ 00 3 8 4· 4 -4- -4- O 3 o a 8201642 ε I -17- υ 0 .» η η I η Οι -—V a α ώ'd να d CO l«OJ A CM 3 "·Η .

CO t— ffi CÖ A ·»« O O O « o O "0Π c— oo g w 4 SCO—.CQ cm - co i>- P a w m ά

Sa λ *» ,4 o n t— on-—> « * cö on ·*·— ** " 25 t- T- — P4 Mi 4 A A » ·“ "-Τ' ° 2 r- r- CÖ Ö O S—.fE)J*C-a ,-T- cm g .«.Η'-» ö 0 O Μ — 0) « ö A ·*> Ö * dl O CM « r-ÖCO t— O A ·Η '—> ·Η CM t— m A OO 00 A W CMMQONCO'ÖS'- " ^ ^

MO MO t~ *H O Ö A A 00 PPM AA

CÖ CM -P " *H ,. £? 22 'H ^ "S

a ii frj on II ft ö O

a «w η Μ Ή K +5 -μ _ +j om co aon om on awrö'~' ovo a CO A ft « S n -—. AA p4 ,rt " tn on 4

Sm ·. « o, t- on is. a Λ Λ Pi γο a On " " "

a CM CM ? « CM on O0/7w^ "CM A A

0 MO MO ·* A ·« K| "A A pi «0Π 4 4 H ' ‘—'MO <—> O a ,. MO ·Λ m on Λ3 * C— I ' oo W « ^ H 0-4· B CO H * 4--^¾.

o m ö -2· Ü ®- t-Mw

Q .Η .«.H -P O *w V* C

CJ -p -—» CO O O t— ' ö CO 4

^ 0 i! CO -p M rö "Η I

ï% C t- a I ww\o" cn u > s v +- »® + c·

£ S 1 33 « B o 1 as'55« « 3 S

« 1 §o° S S 5 h £ CQ Pt <- *“ O ’- * & 0 t— oo 3— on -4 Ö0 CM -4- OO cn <- η « " " "

H CO ON

-—s O -4 A MO ®0 MO

ÖC 2 CM on CM CM CM

H

£ 0 0 Q04 W co CQ CQ CM CM! r- a O -4 -4 o s

«Ö P CM O O CM pH

<u o a· 1¾ s s 2* H 'H MO 1- A «O -4 ^ a -P ί=Γ W^1 if* w

(xiSBoo om cm c— Q

mSwo o o o o < &

H

a <u 2 fi 2 _ s O CÖ = s _ -rj > (¾ ^ a s = = ”

Η H

PS tel K N K

P p 0 0 pq m I -4 A = MO = 1¾ -4 -4 -4 u 10 0 a -4 A MO to- 00 Ό a -4 -4 4 4 4 O 3 ü Ö 8201642 I -18.

© " Π: ΙΑ Η on on I a cm λ λ rt " CÖ Ό " cc t— oj -d- ffi +> cvj co cot— a on d no -d· s cvi on « -—' on cv] ο * ή on on η n t— " ·" « « Ö !h CVI ·“ " " oo a ov— j· j- ai d «'—»ns T- T- Λ. ,-1-+3 "IS. -d" D—--- *” ο o »fo oj rate +3 ia mi ^ ·« ö a <D -«— cv] " ·" O -d· t— C— "On -—· *H CVJ la ra co o co -d· < I vo vo on <— " o }>, frj « « « hS β " " Λ ö _3 co « "

Η 4 1Λ i-OSW VO VO

CÖ ^ Ö ·Η w +3 ö ii β ·η <d cvi ii ,,ο co o ojffi+3-p -p un vo S oa co. « ö -d- -dr S Kl ^ „ OJ on

ö -d- on ft >ri^]lA ·Η CO UN ft B _ "CO UN UN

(DO " « ft +3 UN " « ft O a ON " " " a CO CO «5 ^ " K on CO On O "CVI <- <- <d _d- -d- S on— vo vo «en vo vo Η O " _ vo ·"

Cd - on d co ·« a n fi « H cfl "*—> H -d- '“'IS.

O-d-t-" O"t- Oj « w „ η ο ·« κι o ·" d » o « --- d o ν_--4—Ν·ΗΓη w CO ,d *rl I -—· ·· r-1— ·» OB-d·· · ^¾. d j> |3 -— a +3 p f> B +3 © cQ— d (DOS d W 0 © © 2 Ο Ή M do©

Η -P © Λ _

a 30 Ο H CO H ON

ca ft oj O *- O - - "" |s

bo vo -d* t— on oj ( Λ Π Λ ft Λ H cvj on o\ ~t J; ο t— t— "-cvj on be S oj on on on cvi H O > d © © -d* > HO on ^ vS p oj 0 on on r- a b on BO 0 d H 0 H cvi cvi © ο 0 b 0 b a H <d on on 00 0 -d" j p 0 «— cvi oj *- a -g K w « a w

Bddi~-d· t— ON 0J

0 d- OJ

pq ft pq 0 0 0 0 0 <

H

pq K t? BN W

M -d- -d- -d- UN

O 3 -d- UN UN UN UN

0 d 820 1 642.

a 3 £ -19-.

o ^ O) Λ a +j . o ra o ra « -P " ·Η S3 OC -3· ON C— MD ·" VO MN OO +3 ·Η M Ö S-=J- D—

S O ON -3* 1— CM » <Ö ·Η O O

z ë: « « ü Π· t— *> * « C— g sa * " *

H A -3" CD OJ AA OM A-ft MN A

<4H ·" ö " ?H---MN-—' O ca *H ra ·" a cö " ,£} λ Ό co g <ü 00 NO n ü Cfl. " Ό. CM O * Μ ΓΓ "5 ca 00 OO 00 CD K A CM OO VQ r- «.«« 00O\ b, Μ « « « *h *—cO K “ " " CM -=tΛ * ,*

3 IA A t- +3 «O *-* \0 NO CO «t- " MN LA

d cö tJ on i -3· w j· on ö II S B II - ö

3 o « «—- ö _. S ·*·η -P

-p cm on S f+ a—» o ei r a ·—> o vo ?o ö co o\ ft ce on t- M co o\ ft «a -p co a ij O « «ft « CM « « ft CO K " * Ö *— τ— . . M d « O O ld Sh v-3” —3 H"

0 A A τ- ·Η VO ö C— t“ -P ·Η " MD MD

H -—. τ— .« « ·Η ^~V O +3 CM

ej on'-"-· a on on -p K

Q ö v— .« — O CM LA*—· P S3 ^ P «S ONTS. — Ο "*rl +3 I g O t- * ¢1-=1- - - cO O '— -^-3- K| . . K « CO " · · Ö la ο ο · · 15¾. t> B 43-O\W| CM > Z <DM3 ·« I <D Sh £· a) (uso «o «· co ο § B <u jg p c3 κ +3 a on-— on m CD ft m -3· c—cm w c3 HP o>

O S3 CD CD CD C— ·Η O

a 00 CO on τ- Η ΓΤ

CQ.ft T- r- r- O CM

>5 δ o cm o g —ο M t- Dt on Pt t~ , A Λ λ «· * _i r- <— τ— τ— fc-~ o t— vo t— on c— sc s cm on cm on cm h £ u

DO

b H -=1- CD CM

w 3 O CM 2

«- a s w on cm cm B

<J S Η Ο Ο ο H

CD ο o -6¾. a: B_ B o Η ή -=f 00 H g ° h- cn CM -- CM ω S-PKAW w k w hBScmcm cn vo cm la

O Sj t— CM CM

pqftpqO+ Ο Ο Ο O

«a!

Eh - ΐ?5.

on l>

CM

+ a o fi η o 2 „ _ ο a cm cö s - 2 > W M w

Pi T- S S = =

Η H

r— }>i ,, ,

KM 2 w 2 M

ö Si ο <d

ffl PP

cm = on -

ft A A LA

m is 4 A vo t~ <p

Η S A A A A LA

0.3 CD Ö 8 2 0 1 6 4 2 - ’ s-

S

3 i3 -20- υ

<D

ft „ &o ^ a g ö w

PS OJO -rl—'J& r- i- t— NO

2 OJ CNI *> " t— CO NO NO

2-gr « « CO K -P OJ nnnn i.

0 t— ΙΑ " OO I J* -d- 0J ΙΑ J- Μ -d· D— CNI NO -d· NO Ο *- b^[Xj ft ft ft ft ·Λ OJ Ö Λ Λ Λ Λ

Η UNUOt-.d-'-'üflONONONONO

3 t- Ο

Ö II - ·** I CNI

co 3 £3

p NO CO g ίΐΉ'-· Ö O t- ON ON

ö *” 'ON ft O ·Η C— -d· O O

0 O n « ft hj <a. Ό Λ " * «

a 1A d ^ ΉΚ Μ CVl CNI NO NO

<D NO NO '"-Pv—t“ t— LTN LTN

H —* 3 ir\ _ m tn g 3 ia a HO Λ O 14 " CO « ft ce on T- A «Λ Λ w' m • « ¢-· · · · · ^ £i > a η· - -p u > k > 0 0 S t- λ ö O 0 0) 0 0

p o E ^ r- .H -p P Ο P O

-P

Η -P 0 .

0ÖOO ·Η t— . ON

a 30 CO H 0J t- co ft T- o *- *-

ÏS

0 On -d* -d" ltn bO t— H· cO t— I η η λ n H IA t— On

*->. O OO CO ON ON

be S oo on cvj OJ

H O > fH

0 0 > η - CO -=r w 3 Ο o r- p a oo oo a

<j £ Η O OH

0 ο o a a o H ft co CO ON co P 3 O r- CNI r Mr

a -P £3 K MW

ft ^ 3 CO ia CO -d" ο T- cvi r- P ft p o o o o «3

EC

a 0

η H W H

O O «3 = o

> W ft K

a T- = r =

rH

!>) T— ft ft 3 M = 0

P

1 j- r LTN NO

PS la ltn ltn

U

I 0 0 a

Η 1 ON Ο N- OJ

O 3 LA NO NO NO

O 3 8201642 -21-

De verbindingen met formule 1 en hun zuuradditiezouten zijn aan proefdieren onderzocht, waarbij zij farmacologische en in het bijzonder analge-tische werking vertonen. De analgetische werking is onderzocht bij de muis met behulp van de analgesieproef met fenolbenzochinon volgens E. SIEGMUND; 5 R. CAMUS en G. LU in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91, 729, (1957).

De verbindingen volgens de uitvinding worden intraperitoneaal toegediend.

De giftigheid daarvan wordt intraperitoneaal bij de muis vastgesteld volgens MILDER en TAINTER in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57» 261, (19^0.

10 De uitvinding wordt toegelicht in tabel B aan de hand van de resultaten van deze proeven met een aantal verbindingen volgens de uitvinding.

8201642 -22-

TABEL B

Codenummer onder- Giftigheid (muis) Analgesieproef (muis) zochte verbinding LD 50 (mg/kg/i.p.) BD 50 (mg/kg/i.p.) 1 1+00 18 5 1+ >1+00 2l+ 7 300 10 9 _ 2l+0 10 11+ 300 8 19 280 19 10 21 290 10 23 300 10 25 280 11+ 30 >1+00 - 26 32 ll+0 9 15 36 185 30 39 310 8 1+0 310 2l+ 1+2 >1+00 15 1+1+· 380 7 20 1+8 >1+00 58 51+ >1+00 38 5 6 2I+0 21 58 160 28 59 155 13,5 25 Zoals uit tahel B blijkt is het verschil tussen de toxische en de werkzame hoeveelheid voldoende groot om de verbindingen met formule 1 en hun bij de therapie farmaceutisch verdraagbare zouten,.in het bijzonder bij de behandeling van op verschillende wijzen veroorzaakte pijnen te kunnen toepassen.

30 De onderhavige uitvinding heeft dus eveneens betrekking op de ver bindingen met formule L.en hun farmaceutisch aanvaardbare zure additiezou-ten in de vorm van geneesmiddelen, in het bijzonder in de vorm-van geneesmiddelen met analgetische -werking.

De uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische preparaten die 35 als werkzaam bestanddelen tenminste een van de beschreven geneesmiddelen 8201642 -23- alsmede een farmaceutische aanvaardbare drager bevatten. 1

De preparaten kunnen oraal worden toegediend in de vorm van dragees, pillen, tabletten, geleien in een hoeveelheid tot 0,5 g werkzaam bestanddeel per dag, intramusculair in de vorm van injectie-ampullen met maxi-5 maal 2,5 g werkzaam bestanddeel (1 tot 2 maal per dag), rectaal in de vorm van suppositoria met maximaal 1 g werkzaam bestanddeel (1 tot 3 maal per dag).

8201642

Claims

1. Nieuwe dioxabicyclische verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot k koolstofatomen, een cyclohexylgroep of een benzylgroep; R een alkylgroep met tenminste ^ koolstof atomen, een cyclohexylgroep, een al of niet met 5 een of meer halogeenatomen of met een methyl-, methoxy-, hydroxy-, cyano-, nitro-, trifluormethyl-, carboxyl-, ethoxycarbonyl-, acetamido-, methyl-sulfonyl-, fenoxy-, benzoyl-, fenyl-, α-hydroxybenzyl-, cyclohexyl- of carbamoylgroep gesubstitueerde fenylgroep; een al of niet met een methoxy-groep gesubstitueerde thiënyl-, pyridyl- of naftylgroep; of een adaman-10 tyl- of benzylgroep voorstellen; en n gelijk is aan 1, 2 of 3 bezit, waarbij n niet het getal 1 of 2 voorstelt als R een carboxyfenyl-, benzoyl-fenyl- of (α-hydroxybenzyl)fenylgroep voorstelt en R^ geen benzylgroep voorstelt als R een (α-hydroxybenzyl)fenylgroep voorstelt, alsmede hun zure additiezouten.

2. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1 m e t het kenmerk dat R = H en n = 1 of 3 is.

3. Verbindingen en zouten volgens conclusie 2 m e t h e t kenmerk dat n en R resp. de volgende betekenissen bezitten: (1,. cyclo— hexyle), (I, -/3 ), (I, ), (1, >»- a. -o ), a, -o ). a. -Q-ca, a. O3 · ). o. -Q 3>* Cl (:i CH£ . 0CH (1, -Q-ch3), - <1.-0 ). <1. Ό) 3 ). a.--O)"0CH3), r-<^CF3 /-<"0U u, >*(i» O’pV1 (i» a’ }*(i> (1, (1, -Ö >» <3> O-tert.buiyi) XI Π,—), O, benzyl ),(1, 'iQQl )» (1» » (1, (1’ CI^CONH-^-), (1, CH3SC2^Qh), (1¾). (1, 2), (1, Η,κοφ), (,. HOOC^l, >. “-ύΟ'· °· <0*°^ ’·0 OvQ 1'(1' ‘““Φ0· 8201642 4 -c ( -25- h. Verbindingen volgens conclusie 1 met het kenmerk dat R een parafluorfenylgroep voorstelt en n en R^ resp. de volgende betekenissen bezitten: (1, CH^), (1 en Et), (1, isopropyl), (1, tert-butyl), (1-cyclohexyl), (2, benzyl), (3, benzyl).

5. Geneesmiddel, in het bijzonder een' analgeticum met het kenmerk dat het samengesteld is uit een farmaceutisch aanvaardbare verbinding of zout volgens êên der conclusies 1 tot U.

6- Farmaceutisch, preparaat met het kenmerk dat het als werkzaam bestanddeel tenminste êén van de geneesmiddelen volgens conelu-10 sie 5 en een. farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.

7· Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun zouten volgens conclusie 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2 behalve als R = carboxyfenyl of (a-hydroxybenzyl)fenyl met het kenmerk dat men a) een verbinding met formule 2, waarin m gelijk is aan 1 of 2 en 15 R' en R^ dezelfde betekenis bezitten als R en in conclusie 1, waarbij R' geen carboxyfenyl of een (α-hydroxybenzyl)fenylgroep kan voorstellen, behandelt met paratolueensulfonzuurhydraat in aanwezigheid van water en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbinding in een zout omzet.

8. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun 20 zouten volgens conclusie 1 waarin n is gelijk aan 1 of 2 behalve als R = carboxyfenyl of (a-hydroxybenzyl)fenyl met het kenmerk dat men a) een verbinding met formule 2a 2b, waarin m, R* en R^ dezelfde betekenis bezitten als in formule 2 volgens conclusie J3 behandelt met paratolueensulfonzuur onder verwijdering van het gevormde water en vervol-25 gens b) eventueel de verkregen verbinding in een zout omzet.

9· Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun zouten volgens conclusie 1, waarin n gelijk is aan 3 en R^ een alkylgroep met 1 tot i koolstofatomen; een cyclohexyl- of een benzylgroep voorstelt 8201642 t, -26- met het kenmerk dat men een verbinding met formule 5, waarin R" dezelfde betekenis bezit als R in conclusie 1, waarbij R geen carboxy-fenyl-, (a-hydroxybenzyl)fenyl- of benzoylfenylgroep kan voorstellen en R’ een alkylgroep met 1 tot ^ koolstof at omen, een cyclohexyl- of benzyl-5 groep voorstelt, in tri-n-butylamine verhit en b) eventueel de verkregen verbindingen in een zout omzet.

10. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule T en hun zouten volgens conclusie 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2 en R een pyridyl-groep voorstelt behalve als = H met het kenmerk dat men 10 een verbinding met formule 2.c, waarin m = 1 of 2 en R"' dezelfde betekenis bezit als R^ in formule 1 volgens conclusie 1 maar geen waterstofatoom voorstelt, in aanwezigheid van triëthylamine tot ringsluiting brengt en vervolgens b) eventueel de verkregen verbindingen in een zout omzet.

11. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hm 15 zouten waarin R^ = H behalve als R = (a-hydroxybenzyl)fenyl of benzoylfenyl met het kenmerk dat men a) de overeenkomstige verbindingen met formule· 1, waarin R = benzyl, door katalytische hydrogenolyse of met een mengsel van natrium en vloeibare ammoniak debenzyleert en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbindingen in een zout omzet.

12. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hm zouten, waarin R^ een alkylgroep met 1 tot k koolstofatomen of een cyclo— hexylgroep voorstelt, behalve als R^ — carboxyfenyl, carbamoylfenyl of acetamidofenyl met het kenmerk dat men a) een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ = H,. aan een zogenaamde fasetransfer-25 reactie onderwerpt met ethyl- of methylsulfaat of met een verbinding met formule R"^-X (formule 9), waarin X een halogeenatoom of een tosyloxy- of mesyloxy groep en R"^ een alkylgroep met 1 tot koolstofatomen of een cy-clohexylgroep voorstelt en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbindingen in een zout omzet.

13. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hm zouten volgens conclusie 1, waarin R = carboxyfenyl met het kenmerk dat men a) een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R = ethoxycarbonylfenyl, met bij voorkeur natriumethylaat in ethanol verzeept en vervolgens b) eventueel de verkregen verbindingen in een 35 zout omzet. 1^. Werkwijze voor- de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hm zouten volgens conclusie 1, waarin R = benzylfenyl en R^ = H met het 8201642 1 b» --------- -2T- $ kenmerk dat men a) een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R = (α-hydroxybenzyl) f enyl, met bij voorkeur mangaandioxyde oxy-deert en vervolgens b) eventueel de verkregen verbindingen in een zout omzet. 5 15· Nieuwe tussenprodukten met formule 2 volgens conclusie 7, bestaande uit de verbinding met formule 2a of 2b volgens conclusie 8, een verbinding met formule 2c volgens conclusie 10 en een verbinding met formule 5 volgens conclusie 9. 8201642