NL8105310A - Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105310A NL8105310A NL8105310A NL8105310A NL8105310A NL 8105310 A NL8105310 A NL 8105310A NL 8105310 A NL8105310 A NL 8105310A NL 8105310 A NL8105310 A NL 8105310A NL 8105310 A NL8105310 A NL 8105310A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- followed
- filtration
- washing
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- VWAVZAMMNJMAEM-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1,3-benzodioxole Chemical compound C=CC1=CC=C2OCOC2=C1 VWAVZAMMNJMAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVJOXYJFOYNQRB-UHFFFAOYSA-N morpholine;hydrobromide Chemical compound Br.C1COCCN1 BVJOXYJFOYNQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i N/30.498-Kp/Pf/vdM ? * - 1 -
Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin X = 0, NH of p-Y-Ph-CH2-N, waarin Y is waterstof, methyl, methoxy of 5 chloor en hun niet-toxische additiezouten.
Bereiding van verbindingen met de formule 1, wordt wanneer X = O of p-Y-PH-C^-N, uitgevoerd uitgaande van Piperonal in drie synthesetrappen volgens het diagram 1 van het reactieschemablad.
10 Zoals blijkt, wordt Piperonal onderworpen aan een Grignard-reactie met methylmagnesiumjodide en wordt de verbinding met formule 2 van het formuleblad verkregen via een enkele synthesetrap, waarbij het dus niet noodzakelijk is het carbinoltussenprodukt te isoleren.
15 Bereiding van het halogeenhydrine met formule 3 van het formuleblad (Z » Br, Cl) wordt uitgevoerd met het N-halogeensuccinimide (NZS; Z = Br, Cl) in dimethylsulfoxide en water.
De reactie van de verbinding met formule 3 20 met aminen, onder oplevering van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, vindt plaats in een ander reactie-medium. In niet-polaire oplosmiddelen, zoals tolueen, verloopt de reactie langzaam en met een voldoende snelheid om effectief te worden; in polaire oplosmiddelen, zoals ethanol (onder 25 terugvloeiïng) of dimethylsulfoxide (bij 50°C) verloopt de reactie onder bevredigende omstandigheden.
Bereiding van de verbinding met formule 1 - wanneer X = NH - wordt doelmatig uitgevoerd door katalytische hydrogenering van het benzylhomoloog, 1 (X = CgH^-C^-N) , 30 volgens diagram 2 van het reactieschemablad.
Deze hydrogenering wordt uitgevoerd onder de gebruikelijke omstandigheden voor dit soort reacties, d.w.z. in oplossing in een alcohol, zoals bijv. ethanol en in aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium/koolstof.
35 De verbindingen volgens de onderhavige uit vinding hebben hypotensieve en analgetische eigenschappen.
8105310 -2 - <Fc v
De farmacologische (hypotensie en analgesie) en toxicologische gegevens van deze verbindingen zullen hieronder worden beschreven.
a) Hypotensieve activiteit: deze werd bepaald 5 bij verdoofde mannelijke SPFF-ratten door endoveneuze toediening van de produkten. Uit de hypotensieve verhoudingen werd de ED2Q van iedere verbinding berekend. De resultaten worden getoond in tabel A.
b) Analgetische activiteit; deze werd bepaald 10 bij Swiss-muizen door orale toediening van de verbindingen volgens de fenylchinonproef, zoals beschreven door Siegmund e.a. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95', 729, 1957). Uit de verkregen analgetische verhoudingen werd de ED^q van iedere verbinding berekend. De resultaten worden getoond in tabel A.
15 c) Acute toxiciteit: deze werd bepaald bij muizen van beiderlei kunne door orale toediening volgens de methode van Reed-Muench, zoals gemodificeerd door Pizzi (Human Biology, 22 (3), 151-190, 1950). De resultaten worden getoond in tabel A. ~ 20 De verbindingen volgens de onderhavige uit vinding kunnen gemengd met farmaceutisch aanvaardbare dragers langs de orale weg worden toegediend in de vorm van tabletten, kapsules, siroop, oplossing, enz. en langs rectale weg in dagelijkse doses uiteenlopend van 500-5000 mg.
25 TABEL A
. . ,. . , hypotensieve analgetische acute verbinding 1, voorbeeld activiteit activiteit toxiciteit waarin X ED2Q (mg/kg) LD5Q (mg/kg) LD5Q (mg/kg) O IIIa,b,c, 1,5 113 1570 30 O. HCl Illd 1,6 165 2150 NH. 2HC1 V 1,53 75,1 335 C6H5-CH2-N.2 HCl IVb 1,25. . . 29,5 200 pCH3-C6H4-CH2-N.2HCl VId 0,82 33,9 175 pCH30-C6H4-CH2-N.2HCl Vie 2,8 8,4 193 35 pCl-C6H4-CH -N.2HC1 Vlf 1,55 22 180
Codeïne 1,97 ' Aminofenazon 23,4
Acetylsalicylzuur 72 8105310 * 'y it - 3 -
Een aantal voorbeelden zal worden beschreven op een niet beperkende manier ter toelichting van de uitvinding en natuurlijk kunnen grotere hoeveelheden dan zijn aangegeven worden gebruikt in de industrie.
5 VOORBEELD I: 3,4-methyleendioxystyreen (2)
Een oplossing van methylmagnesiumjodide werd onder stikstofatmosfeer in een 1-liter-kolf, voorzien van mechanische roermiddelen, bereid uit 12,15 g magnesium (0,5 at) in 80 ml watervrije diethylether en 70,96 g methyljodide in 10 hetzelfde volume ether. De verkregen oplossing werd gekoeld met een ijsbad tot -5°C en 60,06 g Piperonal (0,4 mol) in 300 ml diethylether werd druppelsgewijs toegevoegd, waarna men het mengsel gedurende 1 h bij 0 tot -5°C liet staan. Het neergeslagen magnesiumzout werd afgefiltreerd en gewassen met water-15 vrije ether. Vervolgens werd nog 600 ml watervrije ether toegevoegd onder handhaving van de koeling met het ijsbad en ook 87,5 ml van een verzadigde oplossing van ammoniumchloride (38 g NH^Cl in 100 ml water bij 25°C vóór gebruik) totdat de fasen zich scheidden. De etherfase werd gedecanteerd en het 20 gelei-achtige neerslag van de waterfase werd gewassen met 200 ml diethylether, dat vervolgens werd toegevoegd aan de hoofdoplossing. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu (61,3 g) werd gedestilleerd onder vacuum. 47,9 g (81 % opbrengst) doorzichtige vloeistof werd bij 80-85°C/0,4 toir afgetapt, 25 welke vloeistof in de tijd gekleurd raakt. De fysische eigen- 20 -1 schappen ervan zijn: nQ = 1,580; IR-spectrum (KBr), cm = 3090, 3010, 2990, 2890, 1625, 1485, 1440, 1245, 1040; NMR- spectrum (CDC1,) , ppm = 5,11 (d, 1H, = cis, J = 10,7 Hz), 5,54 (d, 1H, trans, J = 17,3 Hz), 5,91 (s, 2H, 30 -0-CH2-0-), 6,5Ó en 6,80 (dd, 1H, Ar-CH =) en 6,88 (m, 3H,
Ar-) .
VOORBEELD II: 2-broom-1-(31,4'-methyleendi-oxyfenyl)ethanol (3)
Onder stikstofatmosfeer werd 47 g 3,4-methy-35 leendioxystyreen (2) opgelost in 425 ml dimethylsulfoxide en 11,4 ml water. De oplossing werd gekoeld met een water-ijsbad tot ca. 10°C en onder roeren werd in één keer 112,9 g N-broomsuccinamide toegevoegd. Na 2-3 min werd de kleur inten- 8105310 *S S "4$, - 4 - siever, terwijl tegelijkertijd de oplossing spontaan werd opgewarmd tot ca. 5QqC. Het water-ijsbad werd gedurende nog'15 min gehandhaafd. Daarna werd het reactiemengsel uitgegoten in 1 1 bicarbonaat-wateroplossing (1 : 1) en werd het vaste neer-5 slag afgefiltreerd, gewassen met water tot neutrale reactie en . gedroogd. 69,0 g werd verkregen (90 % opbrengst) met een smeltpunt van 101-104°C; door herkristallisatie uit acetoni-tril werd 51,3 g (66 %) witachtige vaste stof verkregen met een smeltpunt van 107,5-110°C en correcte elementanalyses voor 10 C, Η, N, Br. IR-spectrum (KBr), cm 1 = 3200, 3050, 2900, 1505, 1445, 1240, 1080, 1040, 940, 815. NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,68 (s, 1H, OH); ABX-systeem: 3,49 (d, 1H, J = 3Hz) en 3,59(s, 1H, -CH2Br), 4,87 (m, 1H, -CHOH); 5,94 (s, 2H, -0-CH2-0-); 6,82 en 6,89 (s, 3H, Ar-).
15 VOORBEELD III: 1-(31,41-methyleendioxyfenyl)- 2-morfolinoethanol (1, X = 0) a) in tolueen
In 1275 ml droge tolueen werd 41,65 g 2-broom-1-(3',41-methyleendioxyfenyl)ethanol (3) (ö',;17 mol) 20 opgelost. Het mengsel werd gedurende 72 h heftig onder terug-vloeiing geroerd totdat verbinding 3 was verdwenen (dlc, op silicagel, met chloroform : methanol = 95 : 5). Eenmaal op kamertemperatuur werd het onoplosbare morfolinewaterstofbromide afgefiltreerd en werd de tolueenoplossing drie maal geëxtra-25 heerd met 325 ml 3N chloorwaterstofzuur. De zuurextracten werden onder koelen en roeren geneutraliseerd met geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing. De neergeslagen witte vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met koud water en gedroogd: 30,5 g ( 72 %)·, met een smeltpunt van 93-94°C. Door herkristallisa-30 tie uit diethylether werd 21,0 g (60 %) witte vaste stof verkregen met een smp van 94,3-96,5°C en correcte elementanalyse voor C, H, en N. IR-spectrum (KBr) , cm 1 = 3440, 2930, 2860, 2820, 1485, 1440, 1240, 1130, 1105, 1040, 925. NMR-spectrum (CDC13) , ppm = 2,61 (m, breed, 6H, CH2~N z ),3,75 (t, J = CH0 XCH„ yS 2- 2 35 5,3 Hz, 4H, 0^ ), 4,71 (t, J = 7,3 Hz, 1H, -CHOH), 5,97 ch2_ (s, 2H, —0—CH2—O—) en 6,90 (m, 3H, Ar-) is in overeenstemming 8105310 ï?2 * - 5 - met structuur 1 (X = 0).
b) in ethanol
In 6 ml absolute ethanol werd 2,22 g van verbinding 3 (0,009 mol) en 1,57 g morfoline (0,018 mol) opge-5 lost. Het mengsel werd 'gedurende 12 h onder terugvloeiïng behandeld totdat het uitgangsbroomhydrine (die) was verdwenen.
De ethanol werd onder vacuum afgedampt, het residu werd opgenomen in 20 ml IN chloorwaterstofzuur en twee maal geëxtraheerd met 20 ml chloroform, dat werd weggeworpen. De zure op-10 lossing werd alkalisch gemaakt onder'koelen met geconcentreerd ammoniumhydroxide; de afgescheiden olie werd enige malen geëxtraheerd met chloroform, dat werd gewassen en gedroogd. Het residu, 1,6 g, werd vast door wrijven; door herkristallisatie / werd 0,91 g (40 %) 1 ( X = 0) verkregen.
15 c) in dimethylsulfoxide
In 8 ml dimethylsulfoxide werd 2 g van verbinding 3 en 1,43 g morfoline opgelost. Het mengsel werd gedurende 5 h verwarmd tot 50°C totdat het uitgangsbroomhydrine was verdwenen. Het afgekoelde mengsel werd in water uitge-20 goten, geëxtraheerd met chloroform en de laatste geëxtraheerd met 3N chloorwaterstofzuur. De zuurfase werd alkalisch gemaakt met amminiumhydroxide-oplossing, geëxtraheerd met chloroform en gewassen met water; het residu van de chloro-formfase, 1,6 g, werd hergekristalliseerd uit diethylether, 25 onder oplevering van 1,0 g (50 %) van verbinding 1 (X = 0).
d) vorming van het waterstofchloride
Aan 20 g l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-2-morfolinoethanol in 125 ml droog methyleenchloride werd 9,4 g van een ethanolische oplossing van HC1 (g) 11N toegevoegd 30 onder koelen. Na 3 h werd het mengsel afgefiltreerd, gewassen met methyleenchloride en gedroogd. In kwantitatieve opbrengst werd het waterstofchloride verkregen met een smp van 194,5-195,5°C en correcte elementanalyse voor C, H en Cl. IR-spec-trum (KBr), cm-1: 3300, 2960, 2920, 2700-2460, 1480, 1435, 35 1250, 1240, 1125, 1030, 920, 870 VOORBEELD IV: 1-(31,41-methyleendioxyfenyl)-2- (4-benzyl-l-piperazinyl) ethanol (1, X = CgH^-C^-N) a) In 0,8 1 tolueen werd 24,5 g van verbin- 4 8105310 +* * - 6 - ding 3 en 44 g benzylpiperazine opgelost en vervolgens onder terugvloeiïng gedurende 70 h behandeld totdat het uitgangs-produkt was verdwenen. Het neerslag werd afgefiltreerd en de tolueenoplossing werd behandeld zoals in het voorafgaande 5 voorbeeld lila). Bij basische precipitatie scheidt zich een grijsachtige vaste stof met een gewicht van 28,6 g af, waaruit door herkristallisatie uit ethanol bij 96°C 21,4 g (63 %) witte vaste stof wordt verkregen met een smp van 137-138°C en correcte elementanalyses voor C, H en N. IR-spectrum (KBr), 10 cm-1: 3400, 3110, 2910, 2820, 2770, 1475, 1430, 1235, 1125, 1080, 1035, 935, 805. NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,20-2,90 (10H, CH2-N), 3,46 (s, 2H N-CH2-Ar), 3,84 (s, 1H, -OH), 4,56 (t, 1H CHOH, J = 6,7 Hz), 5,82 (s, 2H, -0-CH2-0-), 6,70, 6,82 en 7,21 (8H, Ar-).
15 b) vorming van het diwaterstofchloride
Aan 21 g 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethanol in 300 ml methyleenchloride werd onder koelen en roeren 11,3 ml van een ethanoloplossing van 11N HC1 (g) toegevoegd. Na 3 h werd het mengsel‘*gefil-20 treerd, gewassen met methyleenchloride en gedroogd. Het witte diwaterstofchloride scheidde zich af in kwantitatieve opbrengst en had een smp van 2l9,5-220°C en correcte elementanalyses voor C, Η, N en Cl. IR-spectrum (KBr), cm 3310, 2970, 2890, 2600-2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 25 740.
VOORBEELD V: 1-(3^41 -methyleendioxyfenyl) -2-(1-piperazinyl)ethanoldiwaterstofchloride (1, X = NH.2HC1)
Verbinding 1 (X = CgH^-CH^N, base) opgelost in ethanol werd gehydrogeneerd met Pd/C 10 % totdat de theore-30 tische hoeveelheid waterstof was geabsorbeerd. De katalysator werd afgefiltreerd, de ethanol werd geconcentreerd, opgenomen in water en geëxtraheerd met methyleenchloride. Uit de verkregen geelachtige vaste stof werd het diwaterstofchloride gevormd door toevoeging van een ethanoloplossing van 11N HC1 (g) 35 aan de methyleenchloride-oplossing van deze vaste stof. Na enkele uren onder koeling werd het produkt afgefiltrëerd en gedroogd. Het had een smp van 162°C (ontleding). IR-spectrum (KBr), enf1: 3470, 3330, 2980, 2830, 2700, 2660, 1490, 1475, 8105310 x It - 7 - 1435, 1240, 1030, 920, 805.
VOORBEELD VI.
Volgens het in voorbeeld IV beschreven voorschrift, uitgaande van 2-broom-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl) 5 ethanol (3) en de overeenkomstige benzylpiperazinen werden de volgende verbindingen bereid: a) 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p-methylbenzyl)-l-piperazinyl7ethanol (1, X = pCH^-CgH^-CE^-N). Smp. 158-160°C. IR-spectrum (KBR), cm”1 = 3460, 2900, 2800, 10 1470, 1430, 1230, 1025, 920, 790. NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,32 (s, 3H, CH3-Ar), 2,35-2,9 (breed, 10H, N-CH2), 3,46 (s, 2H, ^N-CH2-Ar), 3,9 (1H-OH), 4,60 (t, 1H, J = 7 Hz, CHOH), 5,88 (s, 2H, -0-CH2-0), 6,6-6,9 en 7,13 (s, 7H, Ar-).
b) 1-(3',4’-methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p- 15 methoxybenzyl)-l-piperazinyl7ethanol (1, X = pCHo0-C..H.-CHo-N). Smp. 130-132 C. IR-spectrum (KBr), cm : 3400, 3120, 2920, 2820, 1500, 1475, 1230, 1030, 930, 800. NMR-spectrum (CDC13), ppm: 2,3-2,9 (breed, 10H, N-CH2), 3,39 (s, 2H, N-CH2-Ar), 3,72 (s, 3H, CH2-0) , 3,9 (1H, -OH), 4,58 (t, 1H, CHOH, J'*= 6,8 Hz), 20 5,85 (s, 2H, -0-CH2-0-), 6,8-7,2 (7H, Ar).
c) 1-(31,4'-methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p-chloorbenzyl)-l-piperazinyl7ethanol (1, X = pCl-CgH4-CH2-N).
Smp. 143-145°C. IR-spectrum (KBr), cm 1: 3400, 3100, 2920, 2800, 2760, 1475, 1430, 1235, 1085, 1035, 1000, 930, 800.
25 NMR-spectrum (CDC13), ppm: 2,3-2,9 (breed, 10H, N-CH2), 3,49 (s, 2H, N-CH2-Ar), 3,9 (s, 1H, OH), 4,56 (t, 1H, CHOH, J = 6,7 Hz), 5,89 (s, 2H, -0-CH2-0-), 6,8-7,2 (7H, Ar), alsmede hun overeenkomstige chloorwaterstofchloriden door 30 neerslaan in methyleenchloride door middel van ethanoloplos-sing van HC1 (g): d) 1—(31,4 *-methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p-methylbenzyl)-l-piperazinyl7ethanoldiwaterstofchloride (1, X = ρΟΗ3~(ζΗ^-ΟΗ2-Ν) . Smp. 248-252°C (ontleding) . IR-spectrum 35 (KBr), cm-1: 3400, 2970, 2700-2230, 1490, 1435, 1245, 1230, 1030, 920, 800.
e) 1-(3’,41-methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p-methoxybenzyl)-l-piperazinyl7ethanoldiwaterstofchloride (1, 8105310 - 8 - X = pCH-jO-CgH^-C^-N) . Smp. 200-202°C (ontleding) . IR-spectrum • (KBr), cm"1: 3240, 2970, 2680-2340, 1605, 1430, 1230, 1020, 915, 850.
f) 1-(3',41-methyleendioxyfenyl)-2-(\-(p-5 chloorbenzyl)-l-piperazinyl7ethanoldiwaterstofchloride, (1, X = pCl-CgH^-CE^-N). Smp. 258-262°C (ontleding). IR-spectrum (KBr),cm"1: 3540, 3370, 2960, 2890, 2600-2300, 1480, 1435, 1250, 1230, 1080, 920, 800.
10 8 1 0 5 3 1 0
Claims (2)
1. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin X is 0, NH of p-Y-Ph-CH^-N, waarin Y is waterstof, 5 methyl, methoxy of chloor, alsmede hun niet-toxische additie-zouten, met het kenmerk, dat Piperonal tot reactie wordt gebracht met methylmagnesiumjodide in een etherisch medium, zoals diethylether, bij een temperatuur in het gebied van 0 tot -5°C, gevolgd door filtratie van het onoplos-10 bare magnesiumzout, wassen met hetzelfde reactie-oplosmiddel, toevoeging van een zure waterige oplossing, bij voorkeur ammoniumchloride, decantering van de organische fase, wassen van het neerslag van de waterige fase met hetzelfde reactie-oplosmiddel, samenvoeging bij de hoofdoplossing, verdamping 15 van het oplosmiddel en destillatie van het residu onder vacuum, waardoor aldus de verbinding met formule 2 van het formuleblad wordt verkregen, welke verbinding wordt behandeld met N-halo-geensuccinimide, bij voorkeur N-broomsuccinimide, in een door een mengsel van dimethylsulfoxide en water gevormd medium bij 20 een temperatuur in het gebied van 10-50°C, gevolgd door uit-. gieten in een waterige oplossing van een base, zoals bicarbo-naat, filtratie van de neergeslagen vaste stof, wassen met water tot aan neutraliteit, drogen en herkristallisatie, waardoor aldus de verbinding met de algemene formule 3 van het 25 formuleblad, waarin Z hetzelfde halogeen is als dat van het N-halogeensuccinimide, bij voorkeur broom, wordt verkregen en reactie hiervan met een cyclisch amine met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin X dezelfde betekenis heeft als in verbinding 1, onder voorwaarde dat X niet NH is, in een ge-30 schikt organisch oplosmiddel, zowel polair als niet-polair, bij voorkeur gekozen uit tolueen, ethanol of dimethylsulfoxide, bij een temperatuur in het gebied van 50°C tot aan de terugvloeitemperatuur, gevolgd door filtratie van de zouten van verbinding 4, wanneer deze onoplosbaar blijven, aanzuring 35 met een mineraal zuur, in het bijzonder chloorwaterstofzuur, neutralisatie van de zuurextracten met een base, zoals ammo-niumhydroxide, afscheiding van het neerslag of van de verkregen olie, wassen, drogen en herkristalliseren, evt. gevolgd 8105310 ' ' -ιο ί door aanzuring met chloorwaterstofzuur in een gechloreerd oplosmiddel, bij voorkeur methyleenchloride, onder koelen, gevolgd door wassen en drogen onder oplevering van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, evt. in 5 de vorm van het mono- of diwaterstofchloride, wanneer X 0, resp. p-Y-CgH^-CH^N is en Y de reeds vermelde betekenis heeft.
2. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat de verbinding met formule 1 van het for-10 muleblad wordt verkregen in de vorm van het diwaterstofchloride, wanneer X is NH, door katalytische hydrogenering van de verbinding met formule 1, wanneer X is CgH^-CE^-N, in oplossing in een alcohol met ten hoogste 4 koolstofatomen, bij voorkeur ethanol, en in aanwezigheid van een geschikte kataly-15 sator, bij voorkeur 10 % Pd/C, gevolgd door filtratie van de katalysator, vacuumconcentratie, toevoeging van water, extractie met een gechloreerde koolwaterstof, hoofdzakelijk methyleenchloride, aanzuring met chloorwaterstofzuur onder koeling, filtratie en drogen. 20 '3. 2-aminoethanolen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin X is 0, NH of p-Y-Ph-CH2-N, waarin Y waterstof, methyl, methoxy of chloor is, alsmede hun niet-toxische additiezouten. 25 30 8105310
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES497763A ES497763A0 (es) | 1980-11-24 | 1980-11-24 | Procedimiento de obtencion de nuevos 2-aminoetanoles |
| ES497763 | 1980-11-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105310A true NL8105310A (nl) | 1982-06-16 |
Family
ID=8481576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105310A NL8105310A (nl) | 1980-11-24 | 1981-11-24 | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57131784A (nl) |
| BE (1) | BE891229A (nl) |
| DE (1) | DE3146373A1 (nl) |
| ES (1) | ES497763A0 (nl) |
| FR (1) | FR2494584A1 (nl) |
| IT (1) | IT1194116B (nl) |
| NL (1) | NL8105310A (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES502469A0 (es) * | 1981-05-13 | 1982-04-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos a-amino derivados ci- clicos del 1-(3',4'-metilendioxifenil)etanol |
| FR2670491B1 (fr) * | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US6121026A (en) * | 1998-08-07 | 2000-09-19 | Merck & Co., Inc. | Enantioselective bioreduction using yeast |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3697M (fr) * | 1963-05-27 | 1965-11-22 | Ici Ltd | Médicaments a base de nouveaux composés hétérocycliques pour le traitement des maladies des arteres coronaires. |
| NL131192C (nl) * | 1965-06-16 | |||
| DE2325633A1 (de) * | 1973-05-21 | 1974-12-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Piperazinderivate |
-
1980
- 1980-11-24 ES ES497763A patent/ES497763A0/es active Granted
-
1981
- 1981-11-18 IT IT25157/81A patent/IT1194116B/it active
- 1981-11-23 DE DE19813146373 patent/DE3146373A1/de not_active Withdrawn
- 1981-11-24 NL NL8105310A patent/NL8105310A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-24 BE BE0/206637A patent/BE891229A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 FR FR8121936A patent/FR2494584A1/fr active Granted
- 1981-11-24 JP JP56188271A patent/JPS57131784A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8125157A0 (it) | 1981-11-18 |
| ES8201575A1 (es) | 1981-12-16 |
| JPS57131784A (en) | 1982-08-14 |
| FR2494584B1 (nl) | 1985-04-19 |
| FR2494584A1 (fr) | 1982-05-28 |
| IT1194116B (it) | 1988-09-14 |
| ES497763A0 (es) | 1981-12-16 |
| BE891229A (fr) | 1982-03-16 |
| DE3146373A1 (de) | 1982-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5668285A (en) | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates | |
| Chapleo et al. | . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity | |
| Da Re et al. | Central nervous system stimulants of the xanthone series | |
| NL8105310A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 2-aminoethanolen. | |
| ITBO960289A1 (it) | Processo per la produzione di 1 - (3-trifluorometil) fenil-propan- 2-one intermedio nella sintesi della fenfluramina | |
| EP0881215B1 (en) | Process for the preparation of 4-methylenepiperidines | |
| DE2609015C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benz (f)-2,5-oxazocinen | |
| HU177060B (hu) | Sposob poluchenija o-metilovykh proizvodnykh gidroksi-aporfina | |
| Kametani et al. | A one-step synthesis of the phthalidylisoquinoline alkaloids, cordrastine and hydrastine | |
| Tinsley | Reaction of o-alkenylphenols with peracetic acid | |
| AU597413B2 (en) | 2,3-dihydrofuran derivatives, process for preparing them, and their use as an intermediate for the preparation of tetrahydrofuran derivatives | |
| CS241464B2 (cs) | Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů | |
| CN111484417B (zh) | 一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法 | |
| Loubinoux et al. | Synthesis of ethyl 3-alkyl-4-oxochroman-3-carboxylates and their conversion to some derivatives | |
| EP0543346B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Pentaalkylchromenen | |
| Katritzky et al. | Preparation, characterization and reactions of novel vicinal dibenzotriazol‐1‐yl derivatives of benzotriazole and glyoxal | |
| WO1997017330A1 (en) | Process | |
| US4982008A (en) | Process for preparing p-bromophenoxyacetaldehyde dialkylacetal compounds | |
| JP2801647B2 (ja) | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| US5420300A (en) | Substituted 2-ethylbenzo [b] thiophene, process for preparation thereof and use thereof as synthetic intermediate | |
| JP2977591B2 (ja) | ベンゼン誘導体の製造方法 | |
| JPH0525878B2 (nl) | ||
| IE45889B1 (en) | Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same | |
| Magerlein | Lincomycin. XII. Preparation of methyl N-methyl-. alpha.-thiolincosaminide | |
| Pecherer et al. | Aromatie‐substituted derivatives of 2, 3, 4, 5‐tetrahydro‐7, 8‐methylenedioxy‐1H‐3‐benzazepine. Syntheses via chloromethylation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |