NL8102099A - 2-GUANIDINOTHIAZOLE DERIVATIVES WITH PHARMACOLOGICAL ACTION. - Google Patents
2-GUANIDINOTHIAZOLE DERIVATIVES WITH PHARMACOLOGICAL ACTION. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102099A NL8102099A NL8102099A NL8102099A NL8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A NL 8102099 A NL8102099 A NL 8102099A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- guanidino
- group
- thiazole
- formula
- derivatives according
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000008327 2-guanidinothiazoles Chemical class 0.000 title description 3
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminophenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC1=CC=C(O)C([NH3+])=C1 VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CSC=N1 ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AJBWNNKDUMXZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRBXHUUHIIGYDT-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.S1C=NC=C1 Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.S1C=NC=C1 FRBXHUUHIIGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CSC=N1 ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[[2-(diaminomethylideneamino)-4-thiazolyl]methylthio]ethyl]-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAIUXDUGEUNTHO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazole Chemical compound CCSCC1=NC=CS1 ZAIUXDUGEUNTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNJORJFKUCUSM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCSCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 JXNJORJFKUCUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVPCCRWVZKJIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-aminopropyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound N(C(=N)N)C=1SC=C(N1)CCCN MXVPCCRWVZKJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUXKXPRQLQHQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CCl)=CS1 LUUXKXPRQLQHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQMDRQJSNKUAW-UHFFFAOYSA-N 4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 STQMDRQJSNKUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- HPXWWLGOFMSKHV-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC1=NC(CCl)=CS1 HPXWWLGOFMSKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VQLAUZQBHULEDZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-sulfanylethyl)benzamide Chemical compound SCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 VQLAUZQBHULEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICULYUXNRVVDF-UHFFFAOYSA-N n-(2-sulfanylethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound SCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 FICULYUXNRVVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 229950011533 tiotidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
-ΐ ν' Λ *-ΐ ν 'Λ *
Br/lh/177 2-guanidinothiazool-derivaten met farmacologische werking.Br / lh / 177 2-guanidinothiazole derivatives with pharmacological action.
De uitvinding betreft een groep 2-guanidino-thiazool-derivaten, die bruikbaar zijn als middel tegen maag- en darmzweren of als histamine H2 receptor antagonisten.The invention relates to a group of 2-guanidino-thiazole derivatives, which are useful as anti-gastrointestinal or histamine H2 receptor antagonists.
5 De derivaten kunnen worden weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin n een geheel getal van 2-4 is, R een waterstofatoom, een C^-Cg alkylgroep (eventueel gesubstitueerd door hydroxyl, cyaan, amino of fenoxy), een C^-Cg cycloalkylgroep, een C^-Cg alkenylgroep 10 (eventueel gesubstitueerd door fenyl of C2~C^ alkoxycarbo-nyl) , een C^-C^ alkadieriyIgroep, een Cg-Cl2 arylgroep (eventueel 1-3 maal gesubstitueerd door halogeen, cyaan, nitro, amino, C2"C10 dialkylamino, tetrazolyl, hydroxyl, C^-Cg alkoxy, benzoyloxy, C^-C^ alkoxycarbonyl, sulfamoyl, 15 ci“cg alkylsulfonyl, C^-Cg alkaansulfonamido en/of C^-Cg alkanoyl), of een heterocyclische ring met 5-6 ringatomen (eventueel gesubstitueerd door halogeen, C^-Cg alkyl of fenyl) voorstelt; en X een enkele binding of een thiagroep yoorstelt. De farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten 20 van deze derivaten zijn mede' inbegrepen.The derivatives can be represented by formula 1 of the formula sheet, where n is an integer of 2-4, R is a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group (optionally substituted by hydroxyl, cyano, amino or phenoxy), a C 1 -C 8 cycloalkyl group, a C 1 -C 8 alkenyl group (optionally substituted by phenyl or C 2 -C 6 alkoxycarbonyl), a C 1 -C 2 alkadyl group, a C 2 -C 12 aryl group (optionally substituted 1-3 times by halogen, cyano , nitro, amino, C 2 -C 10 dialkylamino, tetrazolyl, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzoyloxy, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, sulfamoyl, 15 C 1 -C 6 alkyl sulfonyl, C 1 -C 8 alkanesulfonamido and / or C 1 -C 8 alkanoyl ), or a heterocyclic ring with 5-6 ring atoms (optionally substituted by halogen, C 1 -C 8 alkyl or phenyl) and X represents a single bond or a thia group. The pharmaceutically acceptable acid addition salts of these derivatives are included. including.
Met de aanduiding "C^-Cg •alkyl" wordt een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen bedoeld. De ovérige aanduidingen hebben soortgelijke betekenis. Een Cg-C^2 aryf9r°sp omvat bijvoorbeeld fenyl, tolyl, xylyl, naftyl, methylnaftyl en 25 ethylnaftyl. Een heterocyclische ring met 5 ringatomen omvat bijvoorbeeld thieiiyl, furyl, isoxazolyl, isothiazoly.l, terwijl een heterocyclische ring met 5 ringatomen bijvoorbeeld pyridyl omvat.By the designation "C 1 -C 8 alkyl" is meant an alkyl group of 1-6 carbon atoms. The other designations have similar meanings. For example, a C 8 -C 12 aryphyl sp includes phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl, methylnaphthyl and ethylnaphthyl. For example, a 5-membered heterocyclic ring includes thiethyl, furyl, isoxazolyl, isothiazolyl, while a 5-membered heterocyclic ring includes, for example, pyridyl.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.165.377 is 30 een verwante stof van het 2-quanidinoth.iazool-type beschreven die ook als H2 receptor antagonist kan werken. Deze stof, genaamd tiotidine, heeft een N-methylcyaanquanidino-groep, welke in het lichaam van zoogdieren mogelijk wordt omgezet tot de carcinogene nitrose-N-methylcyaanguanidino- 8102099 X .-. . . φ ' ... . “ ' -2- . " · ' groep (Pool et al, Toxicology, 15, 69 (1979)). In de Japanse niet-onderzochte octrooipub1ikatie 141.271/1978 wordt verder het N-^2-((2-pyridyl)methylthio)-ethyl/aceetaraide beschreven, dat geen werking als histamine receptor* anta-5 gonist heeft.US-A-4,165,377 discloses a related substance of the 2-quanidinothiazole type which can also act as an H 2 receptor antagonist. This substance, called tiotidine, has an N-methyl cyanoquanidino group, which may be converted in the mammalian body to the carcinogenic nitrose-N-methyl cyanoguanidino 8102099 X. . . φ '.... -2-. Group (Pool et al., Toxicology, 15, 69 (1979)). Japanese Unexamined Patent Publication 141.271 / 1978 further describes the N-2 - ((2-pyridyl) methylthio) -ethyl / acetaraide , which does not act as a histamine receptor * anta-5 gonist.
Binnen het kader van de uitvinding wordt een eerste voorkeursgroep gevormd door de verbindingen van formule 1 waarin n een geheel getal van 2-3 is, terwijl R een fenylgroep voorstelt die eventueel 1-3 ma.al gesubs titueerd 10 kan zijn door halogeen, cyaan, nitro, amino, dialkyl- amino, tetrazolyl, hydroxyl, C^-Cg alkoxy, benzoyloxy, ^2~cj alkoxycarbonyl, sulfamoyl, C^-Cg alkylsulfony1, ^-Cg alkaansulfonamido en/of G^-Cg alkanoyl, en X een thia-groep voorstelt.Within the scope of the invention, a first preferred group is formed by the compounds of formula 1 wherein n is an integer of 2-3, while R represents a phenyl group which may optionally be substituted 1-3 times by halogen, cyano , nitro, amino, dialkyl-amino, tetrazolyl, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzoyloxy, 2-C 3 alkoxycarbonyl, sulfamoyl, C 1 -C 8 alkylsulfony1, -Cg alkanesulfonamido and / or G 1 -Cg alkanoyl, and X represents a thia group.
15 Een tweede voorkeursgroep omvat verbindingen van formule 1 waarin n een geheel getal van 2-3 is, R een heterocyclische ring met 5 ringatomen voorstelt die eventueel gesubstitueerd kan zijn door halogeen, C^-Cg alkyl en/of fenyl, en X een thiagroep voorstelt.A second preferred group includes compounds of formula 1 wherein n is an integer of 2-3, R represents a 5-membered heterocyclic ring which may be optionally substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyl and / or phenyl, and X a thia group proposes.
2Q Een derde voorkeursgroep wordt gevormd door ver bindingen van formule 1. waarin n een geheel getal van 2-3 is, R een heterocyclische ring met 6 ringatomen voorstelt, die·eventueel gesubstitueerd kan zijn door halogeen, C^-Cg alkyl of fenyl, en X een thiagroep voorstelt.2Q A third preferred group is formed by compounds of formula 1. wherein n is an integer of 2-3, R represents a 6-membered heterocyclic ring, which may be optionally substituted by halogen, C 1 -C 8 alkyl or phenyl, and X represents a thia group.
25 De vierde voorkeursgroep wordt gevormd door ver bindingen van formule 1 waarin n een geheel getal van 2-3 is, R een waterstofatoom, een C^-Cg alkylgroep (eventueel gesubstitueerd door cyaan, amino of fenoxy)., een C^-Cg cycloalkylgroep, een ^-C·? alkenyl groep' (eventueel gesub-30 ' stitueerd door fenyl of C2”Cy alkoxy carbonyl) of een C^-Cy alkadienylgroep voorstelt, eh X een thiagroep voorsLelt.The fourth preferred group is formed by compounds of formula 1 wherein n is an integer 2-3, R is a hydrogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group (optionally substituted by cyano, amino or phenoxy), a C 1 -Cg cycloalkyl group, a ^ -C ·? alkenyl group '(optionally sub-30' substituted by phenyl or C 2 -C 7 alkoxy carbonyl) or a C 1 -C 6 alkadienyl group, and X represents a thia group.
De derivaten van formule j. kunnen worden bereid op elke voor analoge verbindingen bekende wijze. Met name kunnen zij worden bereid langs de drie routes A,B en C die 35 op het formuleblad zijn aangegeven. In de daarbij behorende formules hebben n, R eh X dezelfde betekenis els hierboven, terwijl A in formule 7 en B in formule 4 elk. een reactieve groep zoals een halogeenatoom of de rest van een actieve 81 0 2 0 9 9 -3- # * f ester (bijvoorbeeld tosyloxy) voorstellen. De drie routes zullen hierna meer in detail worden besproken.The derivatives of formula j. Can be prepared in any manner known for analogous compounds. In particular, they can be prepared by the three routes A, B and C indicated on the formula sheet. In the corresponding formulas, n, R eh X have the same meaning as above, while A in formula 7 and B in formula 4 each. represent a reactive group such as a halogen atom or the remainder of an active 81 0 2 0 9 9 -3- # * ester (e.g., tosyloxy). The three routes will be discussed in more detail below.
Route ARoute A.
De verbindingen van formule 1 kunnen worden be-5 reid door een amine van formule 2 te laten reageren met een carbonzuur van formule 3 of een reactief derivaat daarvan (bijvoorbeeld een halogenide, gemengd zuuranhydride, of een actieve ester zoals het tosylaat). Dit kan desnoods geschieden in een inert oplosmiddel en in tegenwoordigheid 10 van een base of een condensatiemiddel (bijvoorbeeld BCC, trifenylfosfIne/2,21-dipyridyldisulfide). Deze acylering geschiedt op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld met een gemengd zuuranhydride, een zuurhalogenide, · de DDC-methode of de trifenylfosfinemethode, zoals hieronder aangeduid: 15 (1) Methode met gemengd -zuuranhydride.The compounds of formula 1 can be prepared by reacting an amine of formula 2 with a carboxylic acid of formula 3 or a reactive derivative thereof (for example a halide, mixed anhydride, or an active ester such as the tosylate). If necessary, this can be done in an inert solvent and in the presence of a base or a condensing agent (eg BCC, triphenylphosphine / 2,21-dipyridyl disulfide). This acylation is carried out in a conventional manner, for example with a mixed acid anhydride, an acid halide, the DDC method or the triphenylphosphine method, as indicated below: (1) Method with mixed acid anhydride.
Het amino van formule 2' wordt in reaktie gebracht met een vooraf bereid gemengd zuuranhydride dat de acylrest (RCO) van het carbonzuur van formule 3 bevat. De reaktie verloopt in het algemeen bij een temperatuur tussen -20°C 00 en +6Q°C. Het gemengde zuuranhydride kan worden bereid * door het carbonzuur van formule 3 te laten reageren met een alkylchloorcarbonaat in aanwezigheid van een base zoals triethylamine, pyridine of dergelijke, in een inert oplosmiddel bij een temperatuur tussen -30°C en 0°C. Voorbeelden 25 van het oplosmiddel zijn tetrahydrofuran, methyleenchloride, dioxan, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, hexamethylfosforzuurtriamide of dergelijke.The amino of formula 2 'is reacted with a pre-prepared mixed acid anhydride containing the acyl residue (RCO) of the carboxylic acid of formula 3. The reaction generally proceeds at a temperature between -20 ° C and + 60 ° C. The mixed acid anhydride can be prepared * by reacting the carboxylic acid of formula 3 with an alkyl chlorocarbonate in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or the like, in an inert solvent at a temperature between -30 ° C and 0 ° C. Examples of the solvent are tetrahydrofuran, methylene chloride, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, hexamethylphosphoric acid triamide or the like.
(21 Methode met zuurhalogenide.(21 Method with acid halide.
Het amino van formule 2 wordt in reaktie gebracht 30 met een zuurhalogenide van hét carbonzuur van formule 3 in tegenwoordigheid van een base zoals triethylamine, pyridine of dergelijke. Deze reaktie kan geschieden in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide, acetonitrile, hexamethylfosforzuurtriamide,' tetrahydrofuran of dergelijke 35 bij. een temperatuur tuss;eri -20°C en +60°C.The amino of formula 2 is reacted with an acid halide of the carboxylic acid of formula 3 in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or the like. This reaction can be carried out in a suitable solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, hexamethylphosphoric triamide, tetrahydrofuran or the like. a temperature between: -20 ° C and + 60 ° C.
. (3). DCC-methode.. (3). DCC method.
Het amine van formule 2 wordt in reaktie gebracht met het carbonzuur van formule 3 in tegenwoordigheid van 81 0209 9 * . . . -4- DCC (dicyclohexylcarbodiimide) in een geschikt oplosmiddel zoals chloroform, dimethyl f ormami dé, dime thy 1 sul foxide of dergelijke. Deze reaktie kan geschieden bij een temperatuur tussen -20°C en +60°C.The amine of formula 2 is reacted with the carboxylic acid of formula 3 in the presence of 81 0209 9 *. . . -4-DCC (dicyclohexylcarbodiimide) in a suitable solvent such as chloroform, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxide or the like. This reaction can take place at a temperature between -20 ° C and + 60 ° C.
5 (4) Trifenylfos.finemethode.5 (4) Triphenylphosphine method.
Het amine van formule 2 wordt in reaktie gebracht met het carbonzuur van formule 3 in tegenwoordigheid van trifenylfosfine en 2,2' -dipyridyldisulf.ide' in een geschikt oplosmiddel zoals dimethy1formamide of dergelijke bij een 10 temperatuur tussen -20°C en +60°C.The amine of formula 2 is reacted with the carboxylic acid of formula 3 in the presence of triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyl disulfide in a suitable solvent such as dimethylformamide or the like at a temperature between -20 ° C and + 60 ° C.
Het amine van formule 2 kan worden bereid vol-- . gens de methode van het Amerikaanse octrooischrift 4,165,377.The amine of formula 2 can be prepared by volume. according to the method of U.S. Patent 4,165,377.
Route' BRoute 'B
De verbindingen van formule 1 kunnen, ook worden 15 bereid door verbindingen van formule 4 en 5 in tegenwoordigheid van een base met elkaar te laten reageren. De reaktie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel (bijvoorbeeld methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran, dimethylformami.de, dimethyl sulfoxide, ace ton, chloroform) 20 bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C, Voorbeelden van de base zijn alkalimetaalhydroxiden, alkalimetaalcarbonaten en alkalimetaalalkoxiden.The compounds of formula 1 can also be prepared by reacting compounds of formulas 4 and 5 in the presence of a base. The reaction is carried out in an inert solvent (eg, methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, chloroform) at a temperature between 0 ° C and 60 ° C. Examples of the base are alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates and alkali metal alkoxides.
Het thiazoolderivaat van formule 4 kan bijvoor- .· beeld wordt bereid door guanylthioureum te behandelen met 25 1,3-dichlooraceton in een inert oplosmiddel zoals aceton (Amerikaans .octrooischrift 4.165.377) .For example, the thiazole derivative of formula 4 may be prepared by treating guanyl thiourea with 1,3-dichloroacetone in an inert solvent such as acetone (U.S. Patent 4,165,377).
·. Het mercaptan van formule 5 kan worden bereid door een disulfide van.formule 8 te' behandelen met een. carbonzuur van formule .3 of eeri‘reactief derivaat daarvan 30 in overeenstemming met de 'bovengenoemde acyleringsmethode, en vervolgens het verkregen acylamino-alkyldisulfidë van formule 9 te reduceren met natriumboorhydride in een inert - oplosmiddel (bijvoorbeeld ethanol of methanol!. Zie het formuleblad met de formules 8,3,9 en 5, waarin n en R de 35 eerder gegeven betekenis hebben.·. The mercaptan of formula 5 can be prepared by treating a disulfide of formula 8 with a. carboxylic acid of formula .3 or reactive derivative thereof in accordance with the above acylation method, and then reducing the acylaminoalkyl disulfide of formula 9 obtained with sodium borohydride in an inert solvent (for example, ethanol or methanol!). formulas 8,3,9 and 5, in which n and R have the meanings given previously.
Route CRoute C
De yerbindingen yan formule 1 kunnen ook. worden bereid door reaktie tussen de verbindingen van formule 6 en 8102099 *J % -5- 7 in tegenwoordigheid van. een base zoals triethylamine, pyridine of dergelijke. De reaktie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals ethanol, tetrahydrofuran, dimethyl-sulfoxide, dimethylformamide, chloroform of dergelijke bij 5 een temperatuur tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel .The yo bonds of formula 1 are also possible. are prepared by reaction between the compounds of formula 6 and 8102099 * J% -5-7 in the presence of. a base such as triethylamine, pyridine or the like. The reaction is carried out in an inert solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, chloroform or the like at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent.
De verbinding van formule 7 kan worden bereid door reaktie tussen de verbindingen van formule 10 en 5 in tegenwoordigheid van een base zoals triethylamine, pyridine 10 of een ionenwisselaar van het OH-type (welke laatste de voorkeur geniet) in een inert oplosmiddel zoals ethanol, aceton, dimethylsulfoxide of dergelijke bij een temperatuur tussen -20°C en +30°C. Zie het formuléblad met de formules 10,5 en 7, waarinA,n eh R dezelfde betekenis al§' hierboven 15 hebben.The compound of formula 7 can be prepared by reacting between the compounds of formula 10 and 5 in the presence of a base such as triethylamine, pyridine 10 or an OH-type ion exchanger (the latter being preferred) in an inert solvent such as ethanol, acetone, dimethyl sulfoxide or the like at a temperature between -20 ° C and + 30 ° C. See the formula sheet with formulas 10.5 and 7, in which A, n and R have the same meaning as §§ above 15.
Als R in de derivaten van formule 1 een nitro-fenylgroep -voorstelt kan de nitrogroep desgewenst met een mild redufctiemiddel zoals titaantrichloride of dergelijke in waterig azijnzuur bij kamertemperatuur worden geredu-2Q ceerd tot de overeenkomstige aminogroep. Is bij het'werken ' langs één der bovengenoemde routes een amino-beschermende groep zoals een carbobenzoxy of tritylgroep ingevoerd, dan kan deze later op gebruikelijke wijze daarvan worden verwijderd.When R in the derivatives of formula 1 represents a nitro-phenyl group, the nitro group can be optionally reduced to the corresponding amino group with a mild reductant such as titanium trichloride or the like in aqueous acetic acid at room temperature. When an amino-protecting group such as a carbobenzoxy or trityl group has been introduced when working along one of the above routes, it can be removed thereafter in the usual manner.
25 De derivaten van formule .1 kunnen door reaktie met een anorganisch zuur of een organisch zuur in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout worden omgezet. Dit kan dienen voor doeleinden van bereiding, kristallisatie, grotere oplosbaarheid of verbetering van de stabiliteit.The derivatives of formula .1 can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by reaction with an inorganic acid or an organic acid. This can serve for purposes of preparation, crystallization, greater solubility or stability improvement.
30 De 'derivaten van formule 1 en hun zuur additie·^ zouten zijn bruikbaar als middel tegen maag-^ en darmzweren of als histamine receptor antagonisten. Zo yertoonde het maleaat van 2-guanidino-4-^2-(formamido).ethylthiomethy 17 thiazool de volgende farmacologische werkingen: 35 al Een antagonistme tegen 'histamine R^ i-n vitro, bepaald aan het vrijgemaakte atrium van ka via1 s dat yooraf met de yerhinding was behandeld. De waarde van pA2 was 7,05. Vergelijk Ariens, Molecular Pharmacology, vol. 1, Academic 8102099 ·.·?:. i. · * * . . . .-6- .The derivatives of formula I and their acid addition salts are useful as anti-ulcer or histamine receptor antagonists. For example, the maleate of 2-guanidino-4- (2- (formamido). Ethylthiomethyl 17 thiazole exhibited the following pharmacological actions: 35 a. the yerhinding was treated. The value of pA2 was 7.05. Compare Ariens, Molecular Pharmacology, vol. 1, Academic 8102099 ·.?:. i. * * *. . . .-6-.
u—< · * . · · - ·. Press,..New York, 1964. · · ·· b) Remming van de maagzapafscheiding tengevolge van histamine, bepaald in vivo aan mannelijke ratten van de stam Donryo op de wijze van Ghosh c.s., Brit. J.Pharmacol.., 5 (1958),' 13, 54. De ED^q was 0,25 mg/kg (i,v.) .u— <· *. · · - ·. Press, .. New York, 1964. b) Inhibition of gastric zap secretion due to histamine, determined in vivo to male rats of the Donryo strain in the manner of Ghosh et al., Brit. J. Pharmacol., 5 (1958), 13, 54. The ED ^ q was 0.25 mg / kg (i, v.).
c) Een dodelijke dosis bij muizen die 148 mg/kg (i.v.), resp. 7691 mg/kg (p.o.) bedroeg. Vergelijk Bliss, Ann.Appl. Biol., 22, 134-307 (1935) en Qant.J. Pharmacol., IJL, 192 (1938).c) A lethal dose in mice containing 148 mg / kg (i.v.), resp. 7691 mg / kg (p.o.). Compare Bliss, Ann.Appl. Biol., 22, 134-307 (1935) and Qant.J. Pharmacol., IJL, 192 (1938).
1Ö De andere verbindingen vertoonden soortgelijke farmacologische werkingen.The other compounds showed similar pharmacological actions.
De derivaten van formule 1 en hun zouten kunnen op zichzelf of in combinatie met geschikte dragers zoals tarwezetmeel, maïszetmeel, aardappelzetmeel, gelatine en 15 dergelijke worden toegediend. De keuze van de drager wordt bepaald door de wijze van toediening, de oplosbaarheid van de stof en de farmaceutische praktijk. Voorbeelden van geschikte preparaten zijn tabletten, capsules, pillen, suspensies, siropen, poeders en oplossingen. Deze prepara-2Q ten kunnen' op gebruikelijke wijze worden bereid. Een geschikte dagelijkse dosis van de stoffen voor volwassen mens ligt tussen 1,0 en 40,0 mg/kg, bij voorkeur tussen 1,0 en 15,0 mg/kg. Deze dosis kan in één keer of in porties . worden toegediend.The derivatives of formula 1 and their salts can be administered alone or in combination with suitable carriers such as wheat starch, corn starch, potato starch, gelatin and the like. The choice of the carrier is determined by the mode of administration, the solubility of the substance and the pharmaceutical practice. Examples of suitable preparations are tablets, capsules, pills, suspensions, syrups, powders and solutions. These preparations can be prepared in the usual manner. A suitable daily dose of the substances for adult humans is between 1.0 and 40.0 mg / kg, preferably between 1.0 and 15.0 mg / kg. This dose can be taken all at once or in portions. be administered.
25 Voor het histamine H2 receptor antagonisme wordt verwezen naar Black c.s., Nature,' 236, 385 (19.721.For the histamine H2 receptor antagonism, see Black et al., Nature, 236, 385 (19721.
• De uitvinding wordt nader geïllustreerd door de volgende 'voorbeelden. .The invention is further illustrated by the following 'examples. .
' Voorbeeld 1 30 Een mengsel' van 201 mg p-sulfamoylbenzoezuur, 262 mg triferiylfosfine en 22Q mg 2,2,-di.pyridyldisulfide in 4 ml droog dimethylformamide 'werd .1 uur bij kamertemperatuur doorgeroerd. Aan de 'verkregen oplossing werd 30.4 mg 2-guani.dino-4- (2—aminoeth.ylth.iomethyl).thiaz.ool-dih.ydro-35 chloride (Amerikaans octróoischrift 4.165.377) en 0,4 ml triethyl amine. toegevoegd. Na 20. uur roeren.bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel in vacuüm af gedampt en werd het • residu onderworpen' aan kolomchromatografie op 50. g silica- 81 0 2 0 9 9 -7-.EXAMPLE 1 A mixture of 201 mg of p-sulfamoylbenzoic acid, 262 mg of triferiylphosphine and 22 mg of 2,2-di-pyridyl disulfide in 4 ml of dry dimethylformamide was stirred at room temperature for 1 hour. To the resulting solution were added 30.4 mg of 2-guanidino-4- (2-aminoethyl-ethylthiomethyl) -thiazole-dihydro-chloride (U.S. Patent 4,165,377) and 0.4 ml of triethyl amine . added. After stirring for 20 hours at room temperature, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was subjected to column chromatography on 50 g of silica- 81 0 2 0 9 9 -7-.
2- ·-* gel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volu-meverhouding 20:5) als elutiemiddel diende. Dit leverde 274 mg (67%) 2-guanidino-4-/2-(4-sulfamoylbenzamido)ethyl-thiomethyl/thiazool. Door behandeling van het produkt met 5 300 mg maleinezuur in aceton werd 297 mg van het mono- maleaat verkregen in de vorm van kristallen die na herkris-tallisatie uit methanol een smeltpunt van 215-217°C (onder ontleding) hadden.2- · * gel, where a mixture of ethyl acetate and methanol (20: 5 by volume) served as the eluent. This gave 274 mg (67%) of 2-guanidino-4- / 2- (4-sulfamoylbenzamido) ethyl-thiomethyl / thiazole. By treatment of the product with 300 mg of maleic acid in acetone, 297 mg of the mono-maleate was obtained in the form of crystals which, after recrystallization from methanol, had a melting point of 215-217 ° C (under decomposition).
Analyse: berèkend voor cigIT2207N6S31 ^ = 40,74%, 10 H = 4,18%, N = 15,84%.Analysis: Calculated for cigIT2207N6S31 ^ = 40.74%, 10H = 4.18%, N = 15.84%.
Gevonden: C - 40,63%, H = 4,08%, N = 15,74%.Found: C - 40.63%, H = 4.08%, N = 15.74%.
Het monohydrochloride smelt bij 220°C (ontleding).The monohydrochloride melts at 220 ° C (decomposition).
Voorbeeld 2Example 2
De methode van voorbeeld 1 werd herhaald onder 15 gebruikmaking van p- (N)-tetrazolylbenz'öezuur in plaats van p-sulfamoylbenzoezuur. Daarbij werd 2-guanidino-4-/2-(4-(N) -tetrazolylbenzamido)ethylthiomethyl/thiazool verkregen in een opbrengst van 28%. Het monomaleaat had na herkristalli-satie uit methanol een smeltpunt van 211°C (ontl.).The method of Example 1 was repeated using p- (N) -tetrazolylbenzoic acid instead of p-sulfamoylbenzoic acid. Thereby 2-guanidino-4- / 2- (4- (N) -tetrazolylbenzamido) ethylthiomethyl / thiazole was obtained in a yield of 28%. The monomalate, after recrystallization from methanol, had a melting point of 211 ° C (dec.).
2Q Analyse: berekend voor C^^H^^O^NgS^: C = 43,92%, H = 4,07%.2Q Analysis: Calculated for C ^ ^ H ^^ O ^ NgS ^: C = 43.92%, H = 4.07%.
Gevonden: C - 43,85%, H = 4,15%.Found: C - 43.85%, H = 4.15%.
Voorbeeld 3Example 3
Aan een oplossing van 352 mg p- (methylsulfonyl) 25 benzoezuur in 10 ml droog tetrahydrofuran werd onder roeren bij 0°C 0,24 ml triethylamine 'en 191 mg ethyl-chloorcarbo-naat toe gevoegd. Na 3Q minuten roereii bij dezelfde temperatuur werd de verkregen suspensie behandeld met 50Q mg 2-guanidino-4- (2-aminoethylthiomethyl)_thiazool-dihydrochloride 3Q en 0,5 mg triethylamine," waarna het geheel -^snachts onder roeren op kamertemperatuur mocht komen. De vast stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuum ingedampt tot een olie, die door chromatografie op 40 g silicagel werd gezuiverd. Als elutiemiddel diende een mengsel van ethyl-35 acetaat en methanol (20:5). Verkregen werd 154 mg (32%) 2-guanidino-4-/2- (4-methylsulfonylbenzamido) ethyl thio-methyl7thiazool. Behandeling van hét produkt met 500 mg maleinezuur in aceton leverde 600. mg van hét monomaleaat 81 02 0 9 9 <' · v * - i · ' ..... · . .. . -8-. : ; in de vorm van kristallen- die na herkristallisatie uit methanol smolten bij 192-194°C (ontl.).To a solution of 352 mg p- (methylsulfonyl) benzoic acid in 10 ml dry tetrahydrofuran was added 0.24 ml triethylamine and 191 mg ethyl chlorocarbonate under stirring at 0 ° C. After stirring for 3 minutes at the same temperature, the suspension obtained was treated with 50 mg of 2-guanidino-4- (2-aminoethylthiomethyl) thiazole dihydrochloride 3Q and 0.5 mg of triethylamine, after which the whole was allowed to come to room temperature with stirring overnight. The solid was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to an oil which was purified by chromatography on 40 g of silica gel The eluent was a mixture of ethyl 35 acetate and methanol (20: 5). 154 mg ( 32%) 2-guanidino-4- / 2- (4-methylsulfonylbenzamido) ethyl thio-methyl7thiazole Treatment of the product with 500 mg maleic acid in acetone gave 600 mg of the monomalate 81 02 0 9 9 <* v * - In the form of crystals which, after recrystallization from methanol, melted at 192-194 ° C (dec.).
Analyse: berekend voor ci9H23°7S3N5: C = 43,08%, H = 4,38%, N = 13,22%.Analysis: Calculated for C 9 H 23 7 S 3 N 5: C = 43.08%, H = 4.38%, N = 13.22%.
5 ; Gevonden: C = 42,81%, H = 4,20%, N = 13,33%.5; Found: C = 42.81%, H = 4.20%, N = 13.33%.
Voorbeeld 4-22Example 4-22
De methode van voorbeeld 3 werd herhaald onder gebruikmaking van andere carbonzuren van formule 3. De verkregen verbindingen, alsmede hun opbrengst en het sraelt-10 punt van hun zouten zijn in tabel A verzameld. Daarbij hebben de afkortingen de volgende betekenis: Bu = butyl,The method of Example 3 was repeated using other carboxylic acids of formula 3. The compounds obtained, as well as their yield and the sraelt-10 point of their salts are collected in Table A. The abbreviations have the following meaning: Bu = butyl,
Ph = fenyl, d = ontleding.Ph = phenyl, d = decomposition.
TABEL ATABLE A
Yg Verbinding van formule 1, waarin X=S, n=2 en .Yg Compound of formula 1, wherein X = S, n = 2 and.
* R zout" ·. Sn»p«(°C) Opbr. ($) k —^qV-CN maleaat 175-176 80.2 - ____ -__- - 5 -^-400¾ maleaat 161-163' 87·^ .6 -CH=C(CH3)2 175-176d. 91 7 ”Jj 1 maleaat 212-2l4d. 43-3 8 ~^Qy.RHS02CH3 maleaat 197-198 35 9 —maleaat 183-185 63 { P^*I 1 " » ' I ' M I — 1 . _ 1 1 " i 10' —(5)—P . maleaat 175-177 71 8102099 • < * - % -9- ** R salt "·. Sn» p «(° C) Pr. ($) K - ^ qV-CN maleate 175-176 80.2 - ____ -__- - 5 - ^ - 400¾ maleate 161-163 '87 · ^. 6 -CH = C (CH3) 2 175-176p. 91 7 ”yy 1 maleate 212-2l4d. 43-3 8 ~ QY.RHS02CH3 maleate 197-198 35 9 maleate 183-185 63 {P ^ * I 1 "" "I" MI - 1. _ 1 1 "i 10 '- (5) —P. Maleate 175-177 71 8102099 • <* -% -9- *
Vb Verbinding van formule 1, waarin X=Sr n=2 en ^0, R i Zout 5ra.p.(°C) Opbr. ($) jCOOCH^ 11 ' maleaat 173-175 76 ~ COOCH^ 12 -/n> maleeat 181-183 55 _jV_______ 13 -^Q^-O-CQ-PL·. maleaat 207-209 34 14 CH^ maleaat 134-136 62.5 15 -CH=CH2 95-98d. 30.5 .Ex Compound of formula 1, wherein X = Sr n = 2 and ^ 0, R 1 Salt 5ra.p. (° C) Br. ($) jCOOCH ^ 11 'maleate 173-175 76 ~ COOCH ^ 12 - / n> maleate 181-183 55 _jV_______ 13 - ^ Q ^ -O-CQ-PL ·. maleate 207-209 34 14 CH 3 maleate 134-136 62.5 15 -CH = CH 2 95-98d. 30.5.
»—r maleaat 16 -\O/-0CH3' 1/2H20 154-156d. 58*5 ^-och3 17 -CH=CH-CH=CHCH3 179—lSOd. ‘ 8l.6 18 1 |j l8l-l82d· 72.8 19 ü U maleaat l68-170d. 66.3 81 0 2 0 9 9 ·. ' -10- u—*» ‘Maleate 16 - O / OCH3 '1/2 H2 O 154-156p. 58 * 5 ^ -och 3 17 -CH = CH-CH = CHCH 3 179 -1 SOd. "8l.6 18 1 | j l8l-l82d · 72.8 19 ü U maleate l68-170d. 66.3 81 0 2 0 9 9. '-10- u— * »"
— _____- ____________--· . * ________ I- _____- ____________-- ·. * ________ I
Vb. Verbinding van formule 1, waarin X=s, n=2 en ^°* R .zout 3m.p. (°C) Opbr. ( f°) ' 20 -CH=CH-C00Bu 99-101d. 5k.k yT~t 1 · 25male - · i-' 21 -mY-NH aat l4l-i^5d. il.l t \—/ o/75H2Ó i' 22 \Q/ maleaat 179-181 39 M2 I __ . i.Ex. Compound of formula 1, wherein X = s, n = 2 and ^ ° * R. Salt 3m.p. (° C) Rbr. (f °) + 20 -CH = CH-C00Bu 99-101d. 5k.k yT ~ t 1 25male - i- '21 -mY-NHate 14l-i ^ 5d. il.l t \ - / o / 75H2Ó i '22 \ Q / maleate 179-181 39 M2 I __. i.
Voorbeeld 23Example 23
Aan een suspensie van 500 mg 2-guanidino-4-£2~ (aminoïethylthiomethyl7thiazool-dihydrochloride in 5 ml droog dimethylformamide werd bij Ö°C ónder roeren 300 mg 5 p-nitroben zoy1chloride en 0,74 ml triethylamine toegevoegd.To a suspension of 500 mg of 2-guanidino-4- (2-amino) -ethylthiomethyl-7-thiazole dihydrochloride in 5 ml of dry dimethylformamide was added 300 mg of 5 p-nitrobenzoyl chloride and 0.74 ml of triethylamine with stirring.
De verkregen suspensie mocht *s'nachts onder roeren op kamertemperatuur komen. Daarna werd het oplosmiddel in • vacuum afgedampt en het residu onderworpen aan kolomchroma-tografie op 4Q g silicagel, waarbij een mengsel van ethyl-10. acetaat en methanol (volumevèrhouding 20 :51 als elutiemiddel diende. Dit leverde '614 mg (98%1 '2-guani.dino-4-^2- (4-nitro-benzamido).-ethylthiometh:yl7th.iazöol. Het monomaleaat vertoonde na het kristallisatie uit methanol een smeltpunt van 180-18-l°C (met sintering bij 170°Cl.The resulting suspension was allowed to come to room temperature with stirring overnight. The solvent was then evaporated in vacuo and the residue was subjected to column chromatography on 4 g of silica gel using a mixture of ethyl 10. acetate and methanol (volume ratio 20:51 served as eluent. This gave 614 mg (98% 1-2-guanidino-4- 2- (4-nitro-benzamido). ethylthiometh: ylththiazole). after crystallization from methanol, it had a melting point of 180-18-1 ° C (with sintering at 170 ° Cl.
15. Analyse; berekend voor ci8H20l°7N6^2 : C “ 43,43%* H - 4,06%, N = 15,92%.15. Analysis; calculated for C18H201 ° 7N6 ^ 2: C, 43.43% * H - 4.06%, N = 15.92%.
Gevonden: C = 43,0.8%, H = 4,14%, N = 16 ^76%.Found: C = 43.0.8%, H = 4.14%, N = 16 ^ 76%.
Voorbeeld 24-34Example 24-34
De methode van voorbeeld 23 werd herhaald onder 2Q gebruikmaking van een ander carbonzuurchloride volgens formule 3. De verkregen produkten van formule 1, alsmede hun opbrengst en het smeltpunt van hun zouten zijn in tabel B verzameld.The procedure of Example 23 was repeated using another carboxylic acid chloride of formula 3. The products of formula 1 obtained, as well as their yield and the melting point of their salts are collected in Table B.
8102099 V i# -11- \ .8102099 V i # -11- \.
TABEL· B ~TABLE · B ~
Verbinding van formule waarin X=S, n=2 en R zout ίϊπι·ρ· (°C) Opbr. ($) 24 -^qV-COOC-H3 maleaat 189-190 22.Compound of formula wherein X = S, n = 2 and R salt ίϊπι · ρ · (° C) Opbr. ($) 24 - ^ qV-COOC-H3 maleate 189-190 22.
25 -/- maleaat 188-189 ' 73*8 j25 - / - maleate 188-189 '73 * 8 y
N '___;__IN '___; __ I
26 jï—naftyl maleaat 175~177d· 89 r-π 151-152d.26 j-naphthyl maleate 175 ~ 177d · 89 r-π 151-152d.
27 —CEL 0-(0\ maleaat (sinteren 95 2 V/ _bijl^5°C) 28 —^Q>y maleaat 200-202d. 69*8 29 maleaat 182-I84d- 77*8 3° ——Cl maleaat 177-178 48.4 1 1 'mmm.mmimim «—————»* ΐι«...··ιΙ.ι ι··ι··ιιι «ι·« » I—· « ι —n— 1 1 Ί } 31 Π I maleaat 19l-l92d. 62.1 —]----1| Ϊ ι—t maleaat ' ! 32 -\OV0CH3 ïï2° l4l-l45d. 60.4 ! --------- 33 -CH=CH-Ph. maleaat 183-l85d. 55*5 34 Ν'(CH^)^ malea at ί' 188-190 2127 —CELL 0- (0 \ maleate (sintering 95 2 V / ax ~ 5 ° C) 28 - ^ Q> y maleate 200-202d. 69 * 8 29 maleate 182 -84d- 77 * 8 3 ° --Cl maleate 177-178 48.4 1 1 'mmm.mmimim «—————» * ΐι «... ·· ιΙ.ι ι ·· ι ·· ιιι« ι · «» I— · «ι —n— 1 1 31} 31 Π I maleate 19l-l92d. 62.1 -] ---- 1 | Ϊ ι —t maleate '! 32 - \ OV0CH3 · 2 ° l4l-l45d. 60.4! --------- 33 -CH = CH-Ph. Maleate 183-185d. 55 * 5 34 Ν '(CH ^) ^ malea at ί' 188-190 21
1 -------- * ---- r - E I1 -------- * ---- r - E I
81 02 09 9 . f -ς, ......81 02 09 9. f -ς, ......
— -12-- -12-
Voorbeeld 35 · ·Example 35
Aan een mengsel van 800 mg 2-guanidino-4-/2-amino) ethylthiomethyl/thiazool, 132 mg mierezuur en 590 mg DCC in 15 ml droog dime thy 1 f ormamide werd onder roeren 5 0,8 ml triethylamine toegevoegd. Na 16 uur roeren bij kamer temperatuur werd de vaste stof afgefiltreerd en het filtraat in vacuum drooggedampt. Het olie achtige residu werd onderworpen aan chromatografie op een kolom van 70 g silicagel, r waarbij een mengsel van.ethylace.taat en methanol (volume-10 verhouding 20:5} als elutiemiddel diende. Dit leverde 706 mg mengsel van de vrije base en het carbonaat van 2-guanidino-4-/2- (formamido) -ethylthiomethyl/thiazool.To a mixture of 800 mg of 2-guanidino-4- / 2-amino) ethylthiomethyl / thiazole, 132 mg of formic acid and 590 mg of DCC in 15 ml of dry dimethylformamide, was added with stirring 0.8 ml of triethylamine. After stirring at room temperature for 16 hours, the solid was filtered off and the filtrate evaporated in vacuo. The oily residue was subjected to chromatography on a column of 70 g silica gel, using a mixture of ethyl acetate and methanol (20: 5 volume: 10 ratio) as the eluent. This gave 706 mg mixture of the free base and the carbonate of 2-guanidino-4- / 2- (formamido) -ethylthiomethyl / thiazole.
Het mengsel werd opgelost in methanol waarna koolzuurgas door de oplossing werd geleid. Door af dampen van het oplos-15- middel werd 720 mg (85%) van het carbonaat verkregen in de vorm van kristallen met smeltpunt 138-140°C.The mixture was dissolved in methanol after which carbon dioxide was passed through the solution. Evaporation of the solvent gave 720 mg (85%) of the carbonate in the form of crystals of melting point 138-140 ° C.
Analyse: berekend voor .Analysis: calculated for.
H2Q: C = 30,41%, H = 4,82%. \H2Q: C = 30.41%, H = 4.82%. \
Gevonden: C =.30,55%, H =4,66%.'· 20. Voorbeeld 36 ' . Aan een oplossing van 70 mg natriummetaal in 5 ml ethanol werd bij 0°C onder roeren een oplossing van • 268 mg N-benzoylcysteamine in 5 ml ethanol toe ge druppeld, • waarna het mengsel 2 uren bij 0°C werd doorgeroerd. Vervol-25 gens werd een oplossing van 239'mg 2-guanidino-4-chloor- methylthiazool in 5 ml ethanol aan het mengsel toegedruppeld, dat daarna nog 15 uren bij kamertemperatuur werd doorge-roerd- Het reaktiemengsel' werd in vacuum geconcentreerd en daarna vermengd met aceton. Het onoplosbare materiaal 30 werd afgefiltreerd en het filtraat werd vermengd met maleinezuur in aceton. Dit leverde 414 mg 2-guanidino~4-(benzamidolethylthiomethyljthiazool-maleaat (91,4%1 in de vorm van kristallen met smeltpunt 200-202°C (ontl.)..Found: C = .30.55%, H = 4.66%. · 20. Example 36 ". A solution of • 268 mg of N-benzoylcysteamine in 5 ml of ethanol was added dropwise to a solution of 70 mg of sodium metal in 5 ml of ethanol at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. Then, a solution of 239mg 2-guanidino-4-chloromethylthiazole in 5ml ethanol was added dropwise to the mixture, which was then stirred at room temperature for an additional 15 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then mixed with acetone. The insoluble material was filtered off and the filtrate was mixed with maleic acid in acetone. This gave 414 mg of 2-guanidino-4- (benzamidolethylthiomethylthiazole maleate (91.4% 1) in the form of crystals melting at 200-202 ° C (dec.).
Voorbeeld 37 ‘ 35 De methode van'voorbeeld 36 werd herhaald met gebruik, van 273 mg N-nicotinoylcysteamine, waardoor 0,35 g (77,4%). 2-guanidino-4-/2-(nicoti.namidolethylthiomethyl7 thiazool-maleaat werd verkregen.Example 37 The method of Example 36 was repeated using 273 mg of N-nicotinoylcysteamine, yielding 0.35 g (77.4%). 2-guanidino-4- / 2- (nicotinamidolethylthiomethyl7 thiazole maleate was obtained.
8102099 -13- .8102099 -13-.
Voorbeeld 38' . -Example 38 '. -
De methode van voorbeeld 3 werd herhaald onder gebruikmaking van 3,4,5-trimethoxybenzoezuur. Daarbij werd 2-guanidino-4-/2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)ethylthipmethyl7 5 thiazool-maleaat in een opbrengst van 66% verkregen in de . vorm van kristallen met smeltpunt 163-165°C (ontleding).The method of Example 3 was repeated using 3,4,5-trimethoxybenzoic acid. Thereby 2-guanidino-4- / 2- (3,4,5-trimethoxybenzamido) ethylthipmethyl7 thiazole maleate in a yield of 66% was obtained in the. crystals melting at 163-165 ° C (decomposition).
Voorbeeld 39Example 39
De methode van voorbeeld 3 werd herhaald met gebruikmaking van p-methylsulfonylbenzoezuur. Dit leverde 10 2-guanidino-4-/2- (4-methylsulfonylbenzamido)'ethylthiomethyl7 thiazool-hydrochloride in de vorm van kristallen met smeltpunt 196-19 8°C.The method of Example 3 was repeated using p-methylsulfonyl benzoic acid. This gave 10 2-guanidino-4- / 2- (4-methylsulfonylbenzamido) ethylthiomethyl7 thiazole hydrochloride in the form of crystals mp 196-19 ° C.
Voorbeeld 40.Example 40.
Aan een oplossing van 607 mg l-chloor-3-/S-(aceet-15 amido)ethylthiq7-2-propanon in 25 ml absolute ethanol werd 320 mg guanylthioureum toegevoegd waarna het mengsel 3 uren onder roeren en terugvloeigkoêling werd gekookt. Na afkoelen werd het reaktiemengsel vermengd met 1,5 ml triethylamine en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd onderworpen 20 aan chromatografie op een kolom van 25 g silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (vol.verhouding 20:51 als elutiemiddel werd gebruikt. Het eluaat werd geconcentreerd tot 196 mg 2-guanidino-4-/2-(aceetamido) ethylthiomethyl7thiazool, dat identiek was aan het produkt 25' van voorbeeld 14. De opbrengst was 25%.To a solution of 607 mg of 1-chloro-3- / S- (acetate-15-amido) ethylthiq7-2-propanone in 25 ml of absolute ethanol was added 320 mg of guanylthiourea, after which the mixture was stirred and refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was mixed with 1.5 ml of triethylamine and concentrated in vacuo. The residue was subjected to chromatography on a 25 g column of silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol (20:51 by volume) as the eluent. The eluate was concentrated to 196 mg of 2-guanidino-4- / 2- (acetamido) ethylthiomethyl7thiazole, which was identical to the product 25 'of Example 14. The yield was 25%.
Bereiding van l-chloor-3-/2-(aceetamido)ethyl-thio7-2-propanon:Preparation of 1-chloro-3- / 2- (acetamido) ethyl-thio7-2-propanone:
Aan een oplossing van 6(T7 mg 2-aceetamidoethaan-thiol in 25 ml absolute ethanol werd 2 g Amberlite IR4B 30 (OH-typel toegevoegd. Het verkregen mengsel werd op 0°CTo a solution of 6 (T7 mg of 2-acetamidoethane-thiol in 25 ml of absolute ethanol) was added 2 g of Amberlite IR4B 30 (OH type. The resulting mixture was heated to 0 ° C
gekoeld, vermengd met 908 mg 1,3-dichlooracetpn, 1 uur bij Q°C doorgeroerd, waarna het *s nachts bij 3-5°C mocht hlijven staan. De hars werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuum geconcentreerd bij een temperatuur beneden 35 35°C. Het olieachtige residu werd onderworpen aan chroma tografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volumeverhouding 20:5) als elutiemiddel diende. Het eluaat werd in vacuum geconcen- 81 02 0 9 9 • · -5· AÏ • , -14- " treerd, hetgeen 607 mg (52%) l-chloor-3-Z2-(aceetamido) e thy 1 thio7~ 2 -propanon in de vorm van een olie op leverde.cooled, mixed with 908 mg of 1,3-dichloroacetone, stirred at Q ° C for 1 hour, then allowed to stand at 3-5 ° C overnight. The resin was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo at a temperature below 35 ° C. The oily residue was subjected to chromatography on a column of silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol (20: 5 volume ratio) as the eluent. The eluate was concentrated in vacuo 81 02 0 9 9 • -5 · AI •, -14- "to give 607 mg (52%) 1-chloro-3-Z2- (acetamido) thy1 thio7 ~ 2 -propanone in the form of an oil.
NMR, CDC13: 1/98 (3Hs)/ 2,65 (2Ht, J=7 Hz), 3,45 (2Hs)/ 4,28 (2Hs), 6,22 (1H brs).NMR, CDCl 3: 1/98 (3Hs) / 2.65 (2Ht, J = 7Hz), 3.45 (2Hs) / 4.28 (2Hs), 6.22 (1H brs).
5 ' Voorbeeld' 41 • Aan een suspensie van 30 g 2-guanidino-4-/2-(amino) ethylthiomethyl/thiazool-dihydrochloride en 13 g Ν,Ν-dimethylformamide-dimethylacetaal in 550 ml droog tetrahydrofuran werd 30 g trifethyl amine toegevoegd. Het 10 mengsel werd 5 uren onder roeren en terugvloeikoeling ge- . kookt en daarna in vacuum geconcentreerd. Het residu werd vermengd met 300 ml 10%‘s kaliumcarbonaatoplossing en 3 dagen bij. kamertemperatuur döorgeroerd. Daarna werd het . mengsel geneutraliseerd op pH=7 met verdund zoutzuur en 15 gechromatografeerd over een kolom Amberlite IRC-50 (H+-type). Als elutiemiddel diende 10%1s ammonia. Het eluaat werd in vacuum geconcentreer en leverde 11,6 g 2-guanidino- 4-/2- (formamido). ethylthiomethyl7thiazool in de vorm van een viskeuze olie. De olie werd opgelost in aceton en vermengd 20 met een oplossing van 11'g maleinezuur in aceton, waardoor 15,3 g ruw maleaat in kristalvorm werd verkregen. Door herkristallisatie uit ethanol bleef 11,8 g monomaleaat ' met smeltpunt 146-148°C over. Opbrengst 32%.5 'Example' 41 • To a suspension of 30 g of 2-guanidino-4- / 2- (amino) ethylthiomethyl / thiazole dihydrochloride and 13 g of Ν, Ν-dimethylformamide dimethyl acetal in 550 ml of dry tetrahydrofuran was added 30 g of trifethyl amine . The mixture was stirred and refluxed for 5 hours. boils and then concentrated in vacuo. The residue was mixed with 300 ml of 10% potassium carbonate solution and added for 3 days. room temperature stirred. Then it became. mixture neutralized at pH = 7 with dilute hydrochloric acid and chromatographed on an Amberlite IRC-50 (H + type) column. 10% ammonia served as eluent. The eluate was concentrated in vacuo to provide 11.6 g of 2-guanidino-4- / 2- (formamido). ethylthiomethyl7thiazole in the form of a viscous oil. The oil was dissolved in acetone and mixed with a solution of 11 g maleic acid in acetone to obtain 15.3 g crude maleate in crystal form. Recrystallization from ethanol left 11.8 g of monomalate, mp 146-148 ° C. Yield 32%.
Analyse: berekend voor CgH^NgC^.C^H^O^: 25 C = 38,39%, R = 4,56%, N = 18,66%, S = 17,08%.Analysis: Calculated for C 8 H 25 Ng C 2 C H 2 O 3: C = 38.39%, R = 4.56%, N = 18.66%, S = 17.08%.
Gevonden: C = 38,58%, H = 4,47%, N = 18,45%, S = 16,74%.Found: C = 38.58%, H = 4.47%, N = 18.45%, S = 16.74%.
Vootbeeld 42 ’Vootbeeld 42 "
Aan een oplossing van 7,2 g 2-guanidino-4-^2-30 (4-nitrobenzamido) ethylthiomethyljthiazool-monomaleaat in • 2Q0 ml 50%!s azijnzuur werd bij kamertemperatuur 89 ml 20%1s waterige titaantrichloride-oplossing toegevoegd, waarna het mengsel 45 minuten bij kamertemperatuur werd doorgeroerd. Na alkalisch maken met 10%1s natronloog werd 35 het mengsel geextraheèrd met ethylacetaat. Het neergeslagen harsachtige materiaal werd. opgelost in methanol en daarna met de ethylacetaatlaag gecombineerd. Het mengsel werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcen- 8102099 -15- treerd. Het residu werd onderworpen, aan chromatografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volumeverhouding 20:5} als elutiemiddel diende. Het eluaat werd geconcentreerd tot een olie die behan-5 deld werd met 4,6 g.maleinezuur in aceton. Het verkregen ruwe maleaat werd gekristalliseerd uit ethanol waardoor 3,1 g (46%) 2-guanidino-4“Z2-(4-aminoben2amido}ethylthio-methyl7thiazool-monomaleaat met smeltpunt 171-172°C (ontleding) werd verkregen.To a solution of 7.2 g of 2-guanidino-4- (2-30 (4-nitrobenzamido) ethylthiomethyl] thiazole monomalate in 50 ml of 50% acetic acid was added at room temperature 89 ml of 20% aqueous titanium trichloride solution, after which the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After alkalizing with 10% sodium hydroxide solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The precipitated resinous material became. dissolved in methanol and then combined with the ethyl acetate layer. The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography using a mixture of ethyl acetate and methanol (20: 5 volume ratio) as eluent. The eluate was concentrated to an oil treated with 4.6 g of maleic acid in Acetone The crude maleate obtained was crystallized from ethanol to give 3.1 g (46%) of 2-guanidino-4 "Z2- (4-aminoben2amido} ethylthio-methylthiazole monomalate, mp 171-172 ° C (decomposition).
10 Analyse: berekend voor C24Hi8N6OS2: C ~ 46'34%'· H = 4,75%, N = 18,02%, S = 13,75%.Analysis: Calculated for C24H18N6OS2: C ~ 46'34% H = 4.75%, N = 18.02%, S = 13.75%.
Gevonden: C = 46,35%, H = 4,82%, N = 17,63%, S = 13,55%.Found: C = 46.35%, H = 4.82%, N = 17.63%, S = 13.55%.
Voorbeeld: 43 15 Aan een oplossing van 7,8 g N-carbobenzoxy-γ- aminoboterzuur in 200 ml droog tetrahydrofuran werd bij -10°C 3,4 g triethylamino en 3,1 g methyl-chloorcarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij dezelfde temperatuur doorgeroerd. Daarna werd 7,0 g triethylamine en 10 g 20 2-guanidino-4-/2-(amino)ethylthiomethyl/thiazool-dihydro-' chloride toegevoegd en werd het mengsel een nacht bij kamertemperatuur doorgeroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en goed gewassen met tetrahydrofuran. Het filtraat werd met de wasvloeistoffen gecombineerd en in vacuum geconcen-25 treerd. Het residu werd vermengd met 50 ml 30%’s broomwater-stofzuur in azijnzuur en 12 uren bij kamertemperatuur doorgeroerd. Het reaktiemengsel werd verdund met 1 liter droge ether. Het verkregen hygroscopische' neerslag werd snel afgefiltreerd, opgelost in 50 ml water en geneutraliseerd 30 met vast natriumcarhonaat. De 'oplossing werd in vacuum drooggedampt. Het residu werd geextraheerd met ethanol waarna het extract werd geconcentreerd tot 3,0 g viskeuze olie. De olie werd behandeld met een oplossing van 3,0 g maleinezuur in ethanol en leverde toen 1,5 g 2-guanidino- . .Example: 43 To a solution of 7.8 g of N-carbobenzoxy-γ-aminobutyric acid in 200 ml of dry tetrahydrofuran was added at -10 ° C 3.4 g of triethylamino and 3.1 g of methyl chlorocarbonate. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Then 7.0 g of triethylamine and 10 g of 2-guanidino-4- / 2- (amino) ethylthiomethyl / thiazole dihydrochloride were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitate was filtered off and washed well with tetrahydrofuran. The filtrate was combined with the washings and concentrated in vacuo. The residue was mixed with 50 ml of 30% hydrobromic acid in acetic acid and stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with 1 liter of dry ether. The resulting hygroscopic precipitate was filtered off quickly, dissolved in 50 ml of water and neutralized with solid sodium carbonate. The solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was extracted with ethanol and the extract was concentrated to 3.0 g of viscous oil. The oil was treated with a solution of 3.0 g of maleic acid in ethanol to yield 1.5 g of 2-guanidino-. .
35 4-/2- (4-aminobutyramido).ethylthiomethyl7~thiazool-mono- maleaat. Na herkristallisatie uit 95%'s ethanol had dit een smeltpunt van 87-89°C.4- / 2- (4-aminobutyramido) ethylthiomethyl-7-thiazole monomeate. After recrystallization from 95% ethanol, it had a melting point of 87-89 ° C.
Analyse: berekend voor 20^^0^. 1/2 81 0 2 0 9 9 V .Analysis: calculated for 20 ^^ 0 ^. 1/2 81 0 2 0 9 9 V.
-16- ·. .-16- ·. .
H20: C = 40,92%, H = 5,24%,-N = 15,07%, S = 11,50%.H2 O: C = 40.92%, H = 5.24%, N = 15.07%, S = 11.50%.
Gevonden: C = 40,30%, H - 5,19%, N = 15,22%, S = 11,86%.Found: C = 40.30%, H - 5.19%, N = 15.22%, S = 11.86%.
.. Voorbeeld 4 4 5 Aan een oplossing van 4,72 mg 2-guanidino-4- (3-aminopropyl)-thiazool (Amerikaans octrooischrift 4.165. · 3771 en'0,8 ml triethylamine in 8 ml droog dime thy 1 £ ormami de werd bij -20°C 500 mg nicotinoylchloride-hydrochloride toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur 10 doorgeroerd en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd vermengd met 3 ml water en alkalisch gemaakt met een 5%? s natriumwaterstofcarbonaatoplossing. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd, goed gewassen met water en gedroogd.Example 4 4 5 To a solution of 4.72 mg of 2-guanidino-4- (3-aminopropyl) -thiazole (US Patent 4,165,3771 and 0.8 ml of triethylamine in 8 ml of dry dime thy 1 ormami 500 mg of nicotinoyl chloride hydrochloride was added at -20 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated in vacuo. The residue was mixed with 3 ml of water and made alkaline with a 5% sodium hydrogen carbonate solution. The precipitate obtained was filtered off, washed well with water and dried.
Dit ruwe produkt werd behandeld met een oplossing van 15 300 mg maleinezuur in methanol en verdund met ace ton, waar door 300. mg 2-guanidino-4-Z.3- (nicotinamido) propyl7thiazool-monomaleaat werd verkregen. Na herkristailisatie uit ethanol had dit een smeltpunt van 176°C (ontleding).This crude product was treated with a solution of 300 mg of maleic acid in methanol and diluted with acetone to give 300 mg of 2-guanidino-4-Z.3- (nicotinamido) propylthiazole monomalate. After recrystallization from ethanol, it had a melting point of 176 ° C (decomposition).
Analyse: berekend voor . C^H^O^: C = 20 48,56%, H = 4,79%, N = 19,99%, S = 7,63%.Analysis: calculated for. C ^ H ^ O ^: C = 48.56%, H = 4.79%, N = 19.99%, S = 7.63%.
Gevonden:. C = 48,31%, H = 4,59%, N = 19,73%, S = 7,80%. .....Found it:. C = 48.31%, H = 4.59%, N = 19.73%, S = 7.80%. .....
• Voorbeeld 45• Example 45
Aan een oplossing van natriumhydride (590 mg 25 50% * s suspensie in minerale olie), in 20 ml absolute ethanol werd bij -20°C een oplossing van 733 mg 2-aceetamidoethaan-thiol in 3 ml absolute ethanol toegedruppeld waarna het . mengsel 10 minuten bij -20°C werd doorgeroerd. Vervolgens werd 1,88 g vast 2-guanidino-4-chloormethylthiazool-hydro-30 chloride (Amerikaans octrooischrift 4.165.377) toegevoegd en werd het mengsel nog .1 nacht bij kamertemperatuur door-geroerd. Het verkregen neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met ethanol. Het fil'traat werd met de was vloeistoffen gecombineerd en in vacuum drooggedampt. Het residu werd 35 onderworpen aan chromatografie op een kolom silicagel, waarbij een mengsel van ethylacetaat en methanol (volume-verhouding 20:5). als elutiemiddel diende. Het eluaat werd in vacuum geconcentreerd tot 1,5 g olie van 2-guanidino-4- 8102099 V* '* -17- /2-(aceetaiaido) ethylthiomethyï7thiazool. De opbrengst was 89%.A solution of 733 mg of 2-acetamidoethane-thiol in 3 ml of absolute ethanol was added dropwise to a solution of sodium hydride (590 mg of a 50% suspension in mineral oil) in 20 ml of absolute ethanol at -20 ° C. mixture was stirred at -20 ° C for 10 minutes. Then, 1.88 g of solid 2-guanidino-4-chloromethylthiazole hydrochloride (U.S. Patent 4,165,377) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting precipitate was filtered off and washed with ethanol. The filtrate was combined with the washing liquids and evaporated in vacuo. The residue was subjected to chromatography on a column of silica gel using a mixture of ethyl acetate and methanol (20: 5 volume ratio). served as an eluant. The eluate was concentrated in vacuo to 1.5 g of 2-guanidino-4-8102099 V * '* -17- / 2- (aceetaiaido) ethylthiomethyl-thiazole oil. The yield was 89%.
Voorbeeld 46-50.Example 46-50.
Op de wijze van voorbeeld 3 werden enkele ver-5 bindingen van formule 1 met n=3 en X=S bereid. Deze verbindingen zijn te zamen met het smeltpunt en de opbrengst in tabel C verzameld.In the manner of Example 3, some compounds of formula 1 with n = 3 and X = S were prepared. These compounds are collected in Table C together with the melting point and yield.
• TABEL' C• TABLE 'C
2^* n R zdut ijm.p. (°C) Opbr.(^) 4T 3 —/q\ Monomaleaat- 176-179d. 65*1 .2 ^ * n R zdut ijm.p. (° C) Pr. (^) 4T 3 - / q \ Monomalate- 176-179d. 65 * 1.
j/ 47 3 -CH " 158-159 74.4 i J * 48 3 H n 127-129 39*8 49 4 Monomaleaat 135-137 33*3 5-0 4 CH^ " ldO-162 55· 8j / 47 3 -CH "158-159 74.4 i J * 48 3 H n 127-129 39 * 8 49 4 Monomalate 135-137 33 * 3 5-0 4 CH ^" ldO-162 55 · 8
1 I1 I
810 209 9810 209 9
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14494680A | 1980-04-29 | 1980-04-29 | |
| US14494680 | 1980-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102099A true NL8102099A (en) | 1981-11-16 |
Family
ID=22510873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102099A NL8102099A (en) | 1980-04-29 | 1981-04-28 | 2-GUANIDINOTHIAZOLE DERIVATIVES WITH PHARMACOLOGICAL ACTION. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS574977A (en) |
| AR (1) | AR231538A1 (en) |
| AU (1) | AU540239B2 (en) |
| BE (1) | BE888602A (en) |
| CH (1) | CH646964A5 (en) |
| DE (1) | DE3116890A1 (en) |
| DK (1) | DK188881A (en) |
| ES (1) | ES8206501A1 (en) |
| FR (1) | FR2481280A1 (en) |
| GB (1) | GB2076397B (en) |
| IE (1) | IE51151B1 (en) |
| IL (1) | IL62747A (en) |
| IT (1) | IT1146750B (en) |
| NL (1) | NL8102099A (en) |
| NZ (1) | NZ196923A (en) |
| SE (1) | SE452462B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4501747A (en) * | 1982-05-10 | 1985-02-26 | Sanofi | Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same |
| FR2531705B1 (en) * | 1982-08-13 | 1986-12-05 | Sanofi Sa | AMIDOBENZAMIDES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| JPS59104370A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-16 | Kotobuki Seiyaku Kk | Thiazole derivative and its production |
| AU563072B2 (en) * | 1983-04-26 | 1987-06-25 | Shionogi & Co., Ltd. | 2-guanidino-4-hydroxymethylthiazole and derivitives thereof |
| US4680300A (en) * | 1985-01-10 | 1987-07-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-inflammatory guanidines |
| US4837316A (en) * | 1985-08-29 | 1989-06-06 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action |
| EP0385525B1 (en) * | 1989-03-03 | 1994-04-13 | Akzo Nv | Aminoethylthiazole and aminoethyloxazole derivatives. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| ZA782129B (en) * | 1977-04-20 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Hertocyclic derivatives |
| US4315009A (en) * | 1978-01-18 | 1982-02-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2966646D1 (en) | 1978-10-16 | 1984-03-15 | Ici Plc | Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| US4309435A (en) * | 1978-10-16 | 1982-01-05 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3069889D1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| PH16099A (en) * | 1979-03-06 | 1983-06-24 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them |
| GR71929B (en) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
| JPS5754177A (en) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | CHIKANCHIAZOORUJUDOTAI |
| JPS57102852A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Shionogi & Co Ltd | Dicarboxylic acid diamide |
-
1981
- 1981-04-24 NZ NZ196923A patent/NZ196923A/en unknown
- 1981-04-28 BE BE0/204631A patent/BE888602A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-28 NL NL8102099A patent/NL8102099A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-04-28 DK DK188881A patent/DK188881A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-04-28 DE DE19813116890 patent/DE3116890A1/en not_active Ceased
- 1981-04-28 SE SE8102683A patent/SE452462B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-28 ES ES501736A patent/ES8206501A1/en not_active Expired
- 1981-04-28 JP JP6473981A patent/JPS574977A/en active Granted
- 1981-04-28 FR FR8108468A patent/FR2481280A1/en active Granted
- 1981-04-29 IE IE956/81A patent/IE51151B1/en unknown
- 1981-04-29 IL IL62747A patent/IL62747A/en unknown
- 1981-04-29 GB GB8113289A patent/GB2076397B/en not_active Expired
- 1981-04-29 CH CH279381A patent/CH646964A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 AU AU69966/81A patent/AU540239B2/en not_active Ceased
- 1981-04-29 IT IT67585/81A patent/IT1146750B/en active
-
1984
- 1984-01-01 AR AR23153884D patent/AR231538A1/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8167585A0 (en) | 1981-04-29 |
| DK188881A (en) | 1981-10-30 |
| DE3116890A1 (en) | 1982-03-04 |
| SE8102683L (en) | 1981-10-30 |
| IL62747A0 (en) | 1981-06-29 |
| SE452462B (en) | 1987-11-30 |
| ES501736A0 (en) | 1982-08-16 |
| AR231538A1 (en) | 1984-12-28 |
| BE888602A (en) | 1981-10-28 |
| AU6996681A (en) | 1981-11-05 |
| GB2076397B (en) | 1984-02-08 |
| FR2481280A1 (en) | 1981-10-30 |
| FR2481280B1 (en) | 1983-10-28 |
| NZ196923A (en) | 1983-12-16 |
| IE51151B1 (en) | 1986-10-15 |
| JPH027952B2 (en) | 1990-02-21 |
| GB2076397A (en) | 1981-12-02 |
| ES8206501A1 (en) | 1982-08-16 |
| JPS574977A (en) | 1982-01-11 |
| AU540239B2 (en) | 1984-11-08 |
| IL62747A (en) | 1984-10-31 |
| IE810956L (en) | 1981-10-29 |
| CH646964A5 (en) | 1984-12-28 |
| IT1146750B (en) | 1986-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69418704T2 (en) | ANTHRANILE ACID DERIVATIVES | |
| US4248880A (en) | Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives | |
| CH660731A5 (en) | AMINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS. | |
| KR20010075268A (en) | Cyanophenyl derivatives | |
| DD201589A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOTHIADIAZOLENE | |
| EP0626954A1 (en) | Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| US4433154A (en) | Bis(carboxamide) derivatives | |
| NL8102099A (en) | 2-GUANIDINOTHIAZOLE DERIVATIVES WITH PHARMACOLOGICAL ACTION. | |
| EP0492178B1 (en) | Naphthoic acid derivative | |
| JPS59118765A (en) | Piperazine derivative | |
| DE4038335A1 (en) | NEW PYRIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| US4153629A (en) | 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracene N-oxide | |
| US3740409A (en) | 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-heterocyclic-thioacetamides | |
| US3072649A (en) | S-tmalkoxycinnamamide derivatives | |
| JPS62215582A (en) | Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines and their production method | |
| US4810715A (en) | Imidazoyl-substituted thiomethylpyridine derivatives, method of administration thereof and medicaments containing them | |
| JPH05262761A (en) | Arylalkylamine derivative | |
| CH637389A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW BENZOPYRANE DERIVATIVES. | |
| US3682933A (en) | Derivatives of benzoxazoline-2-one | |
| US3826791A (en) | Heterocyclic amides of 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid 1,1-dioxide and process for their production | |
| US4624959A (en) | N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents | |
| US4713388A (en) | Certain 3- or 4-benzoyl-2-[(2-aminoethyl)thio-pyridines] and their anti-ulcer properties | |
| US3072648A (en) | X-phenyl-s | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |