NL8003880A - Nieuwe alfa-fenyl-2-pyrrolidinemethanolderivaten en hun zouten, een werkwijze ter bereiding van de derivaten alsmede geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

*

Nieuwe a-fenyl-2-pyrrolidinemethanolderivaten en hun zouten, een werkwijze ter bereiding van de derivaten alsmede geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten

De uitvinding betreft nieuwe a-fenyl-2-pyrrolidine-methanolderivaten en hun zouten, een werkwijze ter bereiding van de derivaten, de toepassing van de nieuwe derivaten als geneesmiddelen en hun gebruik in farmaceutische preparaten.

5 De uitvinding betreft nieuwe a-fenyl-2-pyrrolidine- derivaten en hun additiezouten met anorganische en organische zuren, met het kenmerk, dat deze beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, in al hun afzonderlijke, stereo-isomere vormen en in de 10 vorm van optisch actieve of racemische mengsels.

In formule 1 en ook verder in de beschrijving is het alkylradikaal met 1-5 koolstofatomen bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- of pentylgroep.

De additiezouten met anorganische of organische 15 zuren kunnen bijvoorbeeld zouten van zoutzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, mierenzuur, propionzuur, benzoezuur, maleinezuur, fumaarzuur, barn-steenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, oxaalzuur, glyoxylzuur, as-paraginezuur, alkaansulfonzuren, bijvoorbeeld methaan- en ethaansul-20 fonzuur, arylsulfonzuren, bijvoorbeeld benzeensulfonzuur en p-tolueen- sulfonzuur, en arylcarbonzuren, zijn.

De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op de verbindingen met formule 1 en hun additiezouten met anorganische of organische zuren waarbij in formule 1 de hydroxyIgroepen 25 zich op de 3- en 4-plaats of op de 3- en 5-plaats bevinden en R een waterstofatoom voorstelt.

Van deze verbindingen kan men meer in het bijzonder 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl 7~1,2-benzeendiol in optisch actieve of racemische vorm noemen, en de zouten daarvan en zeer in 30 het bijzonder het zure oxalaat van het A-isomeer van 4-/ a-hydroxy- 8003880 2 pyrrolidin-2-yl)-methyl 7-1,2-benzeendiol in optisch actieve of racemische vorm.

De beschreven derivaten met formule 1 bezitten twee asymmetrische koolstofatomen en kunnen dus in verschillende op-5 tisch isomere vormen voorkomen. De uitvinding betreft meer in het bijzonder die verschillende optisch isomere vormen.

De verschillende isomeren kunnen afzonderlijk bereid worden volgens in de techniek bekende methoden. In deze beschrijving zullen de diastereoisomere racematen verder aangeduid worden als 10 isomeer A en isomeer B; ze kunnen afzonderlijk verkregen worden volgens reeds bekende methoden, bijvoorbeeld door middel van selectieve kristallisatie, door chromatografie of via stereoselectieve bereidingswijzen. Volgens afspraak noemt men het isomeer, waarvan de koppelingsconstante van de aan de asymmetrische koolstofatomen ge-15 bonden waterstofatomen het grootst is, isomeer A, en het isomeer, waarvan de koppelingsconstante kleiner is, isomeer B.

In het later volgende proefondervindelijke gedeelte worden voorbeelden gegeven van stereoselectieve bereidingswijzen en van splitsing van de isomeren door middel van chramatografie.

20 De racematen A en B kunnen eveneens volgens in de techniek bekende methoden in hun optisch actieve enantiomeren gesplitst worden, bijvoorbeeld door middel van het vormen van zouten met optisch actieve zuren.

Uiteraard behoren de mengsels van verschillende 25 isomeren van verbindingen met formule 1, en meer in het bijzonder mengsels van diastereo-isomere racematen van die verbindingen, eveneens tot de uitvinding.

De uitvinding betreft eveneens een bereidingswijze voor de verbindingen met formule 1 en hun zouten, met het kenmerk, 30 dat men 4-broombutyltrifenylfosfoniumbrOTiide laat reageren met een aldehyde met formule 2 ter bereiding van een verbinding met formule 3; dat men deze verbinding op zijn beurt weer laat reageren met een amine met de algemene formule 4, waarin R' een benzylgroep of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, waarbij een verbinding 35 met de algemene formule 5 wordt verkregen, waarin R' de bovengenoemde 8003880 fc * 4 3 betekenis heeft; dat men de verbinding met formule 5 met trifluor-azijnzuuranhydride behandelt ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 6, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft; dat men de verbinding met de formule 6 behandelt met N-broomsuccinimide 5 ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 7, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft; dat men de verbinding met formule 7 met een base behandelt ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 8, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft, terwijl de verbinding met formule 8 uit een mengsel van isomeer A 10 (8 ) en isobeer B(8 ) bestaat, dat men desgewenst afscheidt; dat Ά o men de verbinding met formule 8, 8 of 8 onderwerpt aan een hydro- n J5 genolyse ter bereiding van het gezochte produkt met formule 1, hetzij in de vorm van een mengsel van de isomeren A en B, dat men desgewenst afscheidt, hetzij in de vorm van isomeer A of B; en dat men het 15 verkregen produkt met formule 1 desgewenst in een zout omzet; of dat men het, als R een waterstofatoom is, met een halogenide met formule 9, waarin Hal een chloor-, broom-of joodatoom voorstelt en R" een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is, laat reageren ter bereiding van een verbinding met formule 11, waarin R" de bovengenoemde beteke-20 nis heeft, en welke verbinding overeenkomt met een verbinding met formule 1, waarin R dezelfde betekenis heeft als R", hetzij in de vorm van een mengsel van de isomeren A en B, dat men desgewenst afscheidt, hetzij in de vorm van isomeer A of B; en dat men het produkt met verbinding 1 desgewenst in een zout omzet.

25 Men voert de bovenbeschreven werkwijze ter berei ding van de verbindingen met formule 1 bij voorkeur uit onder de volgende voorwaarden: - voor de reactie tussen 4-broombutyltrifenylfosfoniumbromide en het aldehyde met formule 2 brengt men beide reagentia in vaste vorm in 30 een oplossing van natriumhydride in een mengsel van tetrahydrofuran en dimethylsulfoxyde; - men laat de verbinding met formule 3 bij een temperatuur van 120°C gedurende 8 tot 12 uur met het amine met formule 4 reageren; - men behandelt de verbinding met formule 5 gedurende 12 tot 16 uur 35 bij kamertemperatuur met trifluorazijnzuuranhydride; 8003880 4 - men behandelt de verbinding met formule 6 in aanwezigheid van een waterig zwavelzuuroplossing eerst onder koeling tot ongeveer 12°C en vervolgens bij kamertemperatuur met N-broomsuccinimide; - men gebruikt als base voor de ringsluiting in de verbinding met 5 formule 7 een waterige oplossing van natriumhydroxyde, maar men kan ook een waterige oplossing van kaliumhydroxyde gebruiken; - men voert de ringslui thg in de verbinding met formule 7 in dioxan uit onder een inerte atmosfeer en onder verhitting tot de terugloop-temperatuur van het reactiemengsel; 10 - men voert de gekatalyseerde vervanging van de -CH -C^H--groepen z o b door waterstofatomen (hydrogenolyse) in de verbinding met formule 8 uit in aanwezigheid van palladium op kool in methanol bij 50°C; - men splitst de mengsels van de isomeren A en B van de verbinding met formule 8 en met formule 1 eventueel langs chromatografische weg.

15 De uitvinding verschaft ook een werkwijze ter be reiding van verbindingen met formule 1 en hun zouten, waarin de hydroxylgroepen zich op de 2,4, 2,5- of 3,4-plaatsen bevinden, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 10, waarin de ben-zoyloxygroepen zich op de 2,4-, 2,5- of 3,4-plaats bevinden, met 20 broom behandelt ter bereiding van een verbinding met formule 11; dat men de ringsluiting in verbinding 11 met behulp van een amine met de algemene formule 4, waarin R' een benzylgroep of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, uitvoert zodat een verbinding met formule 12 ontstaat, waarin R* de bovengenoemde betekenis heeft; dat men 25 de verbinding met formule 12 reduceert ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 13, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft, welke verbinding wordt verkregen in de vorm van een mengsel van isomeer A (13) en isomeer B (13 ) dat men desgewenst afscheidt; A £ dat men de verbindingen 13, 13 of 13 aan een hydrogenolyse onder- n £ 30 werpt ter bereiding van de gezochte verbinding met formule 1 in de vorm van een mengsel van de isomeren A en B, dat men desgewenst afscheidt, of in de vorm van isomeer A of isomeer B; en dat men desgewenst van de verkregen verbindingmet formule 1 een zout maakt, of, als R een waterstofatoom is, de verbinding met formule 1 laat rea-35 geren met een halogenide met de algemene formule 9, waarin Hal enR" 8003880 fc · 5 de eerder genoemde betekenis hebben, ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1", waarin R" de genoemde betekenis heeft, en welke verbinding overeenkomt met een verbinding met formule 1, waarin R dezelfde betekenis heeft als R" en waarin de OH-substituenten zich 5 op de 2,4-, 2,5- of 3,4-plaatsen bevinden, in de vorm van een mengsel van de isomeren A en B, dat men desgewenst afscheidt, of in de vorm van één van de isomeren A of B, en dat men de verbinding met formule 1" desgewenst omzet in een zout.

Men voert de zojuist beschreven werkwijze ter be- 10 reiding van verbindingen met de algemene formule 1 bij voorkeur onder de volgende voorwaarden en op de volgende wijze uit: - de verbinding met formule 10 wordt met een oplossing van broom in azijnzuur behandeld en het reactiemengsel wordt onmiddellijk na de toevoeging van het broom met ijswater behandeld; 15 - de ringsluiting in de verbinding met formule 11 wordt in tolueen uitgevoerd, maar het is ook mogelijk om andere oplosmiddelen als benzeen of xyleen te gebruiken; - de verbinding met formule 12 wordt met behulp van natriumboorhydri-de in methanol gereduceerd als men bij voorkeur het A-isomeer van 20 de gezochte verbinding met formule 1 wil bereiden; of met behulp van diethylnatriumaluminiumdihydride in tolueen als men bij voorkeur het B-isomeer van de gezochte verbinding met formule 1 wil bereiden; - de gekatalyseerde hydrogenolyse van de verbinding met formule 13 wordt in aanwezigheid van palladium op kool bij 50°C uitgevoerd; 25 - de eventuele splitsing van de A- en B-isomeren van de verbindingen met formule 13 en formule 1 wordt langs chromatografische weg uitgevoerd.

De uitvinding verschaft tevens een werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 in de vorm van 30 het A-isomeer, of een zout daarvan, met het kenmerk dat men, na een ver-binding met formule 10 met broom te hebben behandeld ter bereiding van een verbinding met formule 11, bereiding van een verbinding met formule 14; dat men. de verbinding met formule 14 met een basisch alkoholaat behandelt ter bereiding van een verbinding met formule 15; 35 en dat men de verbinding met formule 15 behandelt met een amine met 8003880 6 de algemene formule 4, waarin R' een benzylgroep of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, ter bereiding van een verbinding met de eerder weergegeven formule 13 in de vorm van het A-isomeer; dat men deze verbinding aan hydrogenolyse onderwerpt ter bereiding 5 van een verbinding met formule 1; en dat men de verkregen verbinding desgewenst - of omzet in een zout, - of, als R een waterstofatoom voorstelt, laat reageren met een halo-genide met de algemene formule 9, waarin Hal en R" de eerder genoemde betekenis hebben, ter bereiding van een verbinding met de algemene 10 formule 1"J waarin R" de eerder genoemde betekenis heeft, terwijl deze verbinding met formule 1overeenkomt met een verbinding met formule 1, waarin R gelijk is aan R" in de vorm van het A-isomeer, die men desgewenst nog in een zout kan omzetten.

Als men de beschreven werkwijze uitvoert onder de 15 voorwaarden waaraan men de voorkeur geeft, verloopt deze als volgt: - als reductiemiddel gebruikt men boornatriumhydride in methanol; - de epoxydatie met een basisch alkoholaat wordt uitgevoerd met na-triumtertamylaat in tetrahydrofuran; - de behandeling met een amine met formule 4 wordt zonder oplosmiddel 20 uitgevoerd; - de hydrogenolyse van de verbinding met formule 13 wordt in aanwezigheid van palladium op kool bij 50°C uitgevoerd.

De uitvinding verschaft tevens een werkwijze ter bereiding van verbindingen met de eerder vermelde, algemene formule 25 1, in de vorm van het A-isomeer, met het kenmerk, dat men, nadat men 4-broombutyltrifenylfosfoniumbromide met een aldehyde met formule 2 heeft laten reageren ter bereiding van een verbinding met formule 3 in de cis-vorm, deze verbinding met een epoxydatiemiddel behandelt ter bereiding van een verbinding met. de eerder beschreven formule 15; 30 en dat men vervolgens de hieraan voorafgaande werkwijze, uitgaande van verbinding 15, verder volgt.

Bij de hierboven beschreven werkwijze gebruikt men als epoxydatiemiddel bij voorkeur waterstofperoxyde.

De verbindingen met de algemene formule 1 zijn 35 basisch. Men kan gemakkelijk additiezouten van de verbindingen met 8003880 7 formule 1 maken door ze in in hoofdzaak stoechiometrische verhoudingen met een anorganisch of organisch zuur te laten reageren. De zouten kunnen worden bereid zonder voorafgaande isolatie van de overeenkomstige basen.

5 De onderhavige verbindingen met de algemene for mule 1 bezitten zeer interessante farmacologische eigenschappen; ze hebben meer in het bijzonder een opmerkelijke verwijdende werking op de bronchien en een bloeddrukverlagende werking en tevens een anti-depressieve werking.

10 De genoemde eigenschappen zullen in het proefonder vindelijke deel nog verder toegelicht worden.

Door deze eigenschappen is het mogelijk om de ot-fenyl-2-pyrrolidine-methanolderivaten en hun zouten als geneesmiddelen te gebruiken.

15 De uitvinding verschaft derhalve tevens de toe passing als geneesmiddelen van a-fenyl-2-pyrrolidinemethanolderivaten met de algemene formule 1 en hun additiezouten met farmacologisch aanvaardbare zuren.

Voor de toepassing als geneesmiddelen volgens de 20 uitvinding gebruikt men bij voorkeur de nieuwe a-feny—2-pyrrolidine-methanolderivaten met formule 1, waarin de hydroxyIgroepen zich op de 3- en 4-plaats of de 3- en 5-plaats bevinden en R een waterstofatoom voorstelt, benevens hun additiezouten met farmacologisch aanvaardbare zuren.

25 Van de genoemde derivaten gebruikt men met bijzon dere voorkeur 4-/a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl /-1,2-benzeendiol, zowel in optisch actieve vorm als in de vorm van racemische mengsels, en de farmacologisch aanvaardbare additiezouten daarvan.

Van deze laatste geeft men sterk de voorkeur aan 30 het A-isomeer van 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl 7-1,2-ben-zeendiol-oxalaat, zowel in optisch actieve als racemische vorm.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bij toepassing als geneesmiddelen bijvoorbeeld gebruikt worden bij de behandeling van asthma, asthmatische bronchitis, chronische bronchi- 35 tis, verhoogde bloeddruk in allerlei vorm (chronisch licht, matig of 8003880 8 ernstig) en tenslotte bij de behandeling van depressieve toestanden.

De dagelijkse dosis kan, afhankelijk van het gebruikte derivaat, van de te behandelen patient en de te behandelen aandoening, bijvoorbeeld variëren van 1 mg tot 50 mg per dag bij orale 5 toediening aan mensen.

De uitvinding verschaft tenslotte farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat deze als actief bestanddeel tenminste één der genoemde verbindingen met formule 1 of een farmacologisch aanvaardbaar additiezout daarvan bevatten.

10 Voor gebruik als geneesmiddelen kunnen de verbin dingen met formule 1 en hun additiezouten met farmacologisch aanvaardbare zuren in farmaceutische preparaten opgenomen worden, die langs orale of parenterale weg worden toegediend of plaatselijk worden aangebracht.

15 De farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld vaste of vloeistoffen zijn, die tot in de geneskunst voor mensen gebruikelijke vormen zijn verwerkt, bijvoorbeeld tot al of niet met een suikerlaagje bedekte tabletten, capsules, korrels, zetpillen, in-jectievloeistoffen, of aerosolen; deze worden op in de techniek 20 bekende wijze vervaardigd. De actieve stof of stoffen kan (kunnen) er met de gebruikelijke vulstoffen in opgenomen worden, bijvoorbeeld met arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, al of niet waterige oplosmiddelen, vetten van plantaardige of dierlijke oorsprong, yerder paraffine derivaten, verschillende bevoch-25 tigers, dispergeermiddelen of emulgatoren, en conserveermiddelen.

Voorzover ze in de techniek nog niet bekend zijn, kunnen de verbindingen met formule 2 bereid worden door een zuur met formule lé te benzyleren en vervolgens het hierbij verkregen zuur met twee benzylgroepen op in de techniek bekende wijze in het chloride 30 van het overeenkomstige zuur om te zetten en door dit zuurchloride volgens de werkwijze van Rosenmund met behulp van een katalysator te reduceren ter bereiding van het gezochte aldehyde.

De verbindingen met formule 10, waarin de benzyloxy-groepen zich op de 2,4-, 2,5- of 3,4-plaatsen bevinden, kunnen, als 35 ze nog niet bekend zijn, bereid worden via een Friedel-Crafts reactie 8003880 9 tussen een dihydroxybenzeen, waarvan de hydroxyIgroepen zich op de 1,3-, 1,4- of 1,2-plaatsen bevinden, en 5-broomvaleriaanzuur, en door het daarbij verkregen produkt vervolgens met benzylbromide in aanwezigheid van een base te benzyleren. Een voorbeeld van een derge-5 lijke bereidingswijze wordt in het proefondervindelijke deel gegeven.

Met de werkwijze volgens de uitvinding kunnen nieuwe, industriële produkten verkregen worden, en wel de verbindingen met de formules 6, 7, 8, 11, 12, 14 en 15, die in het voorgaande zijn beschreven. De nu volgende voorbeelden dienen als toe-10 lichting op de uitvinding.

Voorbeeld I

Bereiding van het zure oxalaat van 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl /-1,2-benzeendiol (A-isomeer)

Fase A: bereiding van 1,2-bis-/ (fenylmethyl)-oxy_7-4-(5-broompent-15 1-en-l-yl)-benzeen (cis-isomeer)

Men druppelt geleidelijk in lh uur bij 5°C een mengsel van 47,8 g 4-broombutyltrifenylfosfoniumbromide (Mondon: Annalen der Chemie 603 - 115 (1957)) en 28,6 g 3,4-dibenzyloxybenzal- 3 dehyde bij een suspensie van 5,28 g natriumhydride in 350 cm tetra- 3 20 hydrofuran en 350 cm dimethylsulfoxyde, roert het reactiemengsel 27 uur bij kamertemperatuur, dampt het daarna onder verlaagde druk door verwarming tot 70-80°C droog, neemt de ontstane gelatineuze massa op 3 in 700 cm ether, roert de oplossing een uur en laat hem dan een nacht lang staan, waarna men filtreert en droog dampt. Men zuivert het 25 verkregen produkt door het in benzeen op te lossen en snel over 700 g siliciumoxyde te leiden, waarna men het oplosmiddel afdampt en 35,60 g van het gezochte produkt overhoudt.

Fase_B: N-/ 5-/ 3,4-bis /-(fenylmethyl)-oxy 7-fenyl-/ gent-5-en-l-yl7-benzeenethaanaminechloorhydraat (cis-isomeer) 30 Men laat 29,25 g van het Fase A verkregen produkt gedurende 10 uur bij 120°C met 72 cm^ benzylamine reageren en dampt

O

vervolgens de overmaat amine bij 100 C onder verlaagde druk af. Men 3 neemt het residu op in 500 cm ether, wast het met water, droogt, dampt 3 droog en verkrijgt 36,85 g dikke olie, die men in 300 cm ether op- 3 35 lost. Bij de oplossing voegt men 22 cm 5N zoutzuur, opgelost in al- 8003880 10 kohol, scheidt het chloorhydraat af, wast het met ether, droogt het onder verlaagde druk en zuivert het door herkristallisatie uit me-thyleenchloride. Men verkrijgt 30 g van het gezochte produkt met een smeltpunt van 150°C.

5 Fase C: N-/ 5-/ 3,4-bis ~/~(fenylmethyl) -oxy 7~fenyl-/ pent-5-en-1-^l_>/-N-fenylmethyl-2,2,2-trifluoraceetamide (cis-isomeer)

Men roert 30 g van het bij Fase B verkregen chloor- 3 hydraat in 100 cm methyleenchloride in aanwezigheid van 31,8 g watervrij natriumcarbo-naat met 50 g watervrij trifluorazijnzuuran-10 hydride een nacht lang bij kamertemperatuur, wast het mengsel vervolgens met een oplossing van 10% kaliumbicarbonaat in water, droogt en dampt onder verlaagde druk de organische fase af. Men verkrijgt 28,5 g van het gezochte produkt. Bij dunne-laagchromatografie over sili-ciumdioxyde met benzeen-azijnzuur (9/1) als elutiemiddel is de Rf=0,45. 15 Fase D: N-/ 5-/ 3,4-bis_/-(fenylmethyl-oxyi 7~fenyl-/ 4-broom-5-hy-droxypentyl 7-N-(fenylmethyl)-2,2,2-trifluoraceetamide

Bij een oplossing van 5,6 g van het bij Fase C ver- 3 kregen produkt in 100 cm dioxan voegt men onder een inerte atmosfeer bij 10-15°C 7,2 cm^ oplossing van zwavelzuur in water met een dicht-20 heid van 1,83, en vervolgens, over een periode van 15 min., een op- 3 lossing van 1,9 g N-broomsuccinimide in 25 cm dioxan. Na 15 min. laat men de temperatuur tot kamertemperatuur stijgen, roert het reactie- 3 mengsel een nacht lang verdunt het vervolgens met 400 cm ether, wast met water, droogt, behandelt met geactiveerde kool, dampt de orga- 25 nische fase droog en verkrijgt 7,8 g van het gezocht produkt.

Fase E: a-/ 3,4-bis/ (fenylmethyl)-oxy 7-fenyl„7-l~(fenylmethyl)-2- pyrrolidinemethanol (A-isomeer)__ - ' -

In 200 cm dioxan verhit men 18,5 g van het bij 3

Fase D verkregen produkt met 87 cm IN NaOH 1½ uur onder een inerte 30 atmosfeer onder terugloop laat het reactiemengsel dan een nacht lang staan, neemt het in ether op, wast het met water, dapt het droog en verkrijgt 10,45 g olie, die men over een kolom siliciumdioxyde chro-matografeert met een mengsel van methyleenchloride/methanol (95/5) als elutiemiddel. Op deze wijze isoleert men drie fracties en scheidt 35 de minst beweeglijke fractie, bestaande uit 2,4 g dikke olie, die 8003880 11 overeenkomt met het A-isomeer van de gezochte verbinding, af. Men kristalliseert het produkt uit isopropylether en verkrijgt witte kristallen, die bij 72°C smelten. De fractie met een gemiddelde beweeglijkheid bestaat uit A-isomeer met sporen B-isomeer.

5 Analyse: Berekend Gevonden C32H33N03 = 479,6 C 80,13% C 80,2% H 6,93% H 7,1% N 2,92% N 2,8% 4^a-hydroxy- (pyrrolidin-2-yl) -methyl-1,2- 10 benzeendiol (A-isomeer)

Onder 0,5 bar waterstof roert men gedurende 40 min. bij 50°C 4,095 g van het bij Fase E verkregen produkt in 55 cm^ methanol met 0,82 g palladium op kool.

Bereiding van het zure oxalaat 15 Men brengt het beschreven mengsel vervolgens onder 3 een stikstofatomosfeer, voegt er 25 cm van een oplossing van 4 g 3 oxaalzuur in 100 cm methanol bij, roert enkele minuten, filtreert, dampt het oplosmiddel onder verlaagde druk af, droogt het residu bij 70°C en verkrijgt 2,7 g wit produkt, dat men eerst met ethanol en 20 vervolgens met ether wast. Men droogt het en verkrijgt 2,35 g van het gezochte produkt, smeltpunt (onder ontleding) 220-225°C.

Analyse Berekend Gevonden C13H17N07 * 299,28 C 52,17% C 52,0% H 5,73% H 5,8% 25 N 4,68% N 4,4%

Voorbeeld II

Bereiding van het zure oxalaat van 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl /-1,2-benzeendiol (A-isomeer)

Fase_A: 2,4-dibroom-l-/~3 ,_4-bis- (fenylmethyloxy) -fenyl 7-1-pentanon 30

Door verwarming tot 60°C lost men 38,47 g 5-broom- _ _ 3 1-/ 3,4-bis-(fenylmethyloxy)-fenyl_/-l-pentanon op in 350 cm azijnzuur, laat de oplossing afkoelen, voegt er onder doeling druppelsgewijs 3 een oplossing van 14 g broom in 40 cm azijnzuur bij, en blijft na het ontstaan van het neerslag aan het eind van dè toevoeging nog 35 5 minuten roeren» Vervolgens voegt men er eenliter ijswater bij, 8003880 12 roert 5 minuten, filtreert af, wast de kristallen met water, droogt ze onder verlaagde druk bij 60°C, herkristalliseert de 43,2 g verkregen kristallen uit cyclohexaan en houdt 38 g van het gezochte produkt over, dat bij 100°C smelt.

5 analyse Berekend Gevonden C25H24Br2°3 = 532,28 C 56,41% C 56,3% H 4,54% H 4,6%

Br 30,03% Br 30,2%

Fase B: / 3,4-bis-/ (fenylmethyl]_-oxy_7-feny 1 ~/-[ l-(fenylmethyl)-2-pyrrodinyl /-methanon

Men verhit 21,28 g van het bij Fase A verkregen 3 produkt in 100 cm watervrije tolueen 4 uur*met 14,12 g benzylamine tot terugloop, koelt af, filtreert het ontstane neerslag af en gebruikt het verkregen filtraat als zodanig bij de volgende fase.

15 Fase C: a-/ 3,4-bis-/ (fenylmethyl) -oxy_7-fenyl (fenylmethyl)-2- pyrrolidinemethanol (A-isomeer)

Men roert het bij Fase B verkregen filtraat onder een inerte atmosfeer 17 uur bij 65°C met 5,12 g boornatriumhydride 3 3 (95%) , 40 cm 2N NaOH, 200 cm water en 3 g cetyltrimethylammonium-z0 bromide. Na afkoeling voegt men 500 cm-3 ether bij het reactiemengsel, giet af, extraheert de waterfase met ether, wast de organische fase met zout water, droogt en dampt onder verlaagde druk de oplosmiddelen af. Men verkrijgt 21,35 g gele olie, die men over siliciumdioxyde chro-matografeert met een mengsel van methyleenchloride/methanol (97/3) als elutiemiddel. Men verkrijgt drie fracties en isoleert de minst beweeglijke fractie, die uit het A-isomeer bestaat.

Als men het afgescheiden A-isomeer uit 2,5 volume-eenheid isopropylether kristalliseert, verkrijgt men 5,515 g zuiver produkt met een smeltpunt van 73-74°C.

30 Analyse Berekend Gevonden C32H33N03 = 479f6 C 80,13% C 80,2% H 6,93 H 7,1% N 2,92% N 2,8%

Kernmagnetisch resonantiespectrum (NMR) (CDCl^):~ 33 koppelingsconstante - C@- C^)- jv 5Hz

T

8003880 13 254-259 Hz Ϋ ~ 0 “ 192-205 ΗζΛ _ φ 215-223 Hz V Ν CH2 ' 240 Hz OH beweeglijk 5 105 Hz (massief( de CH9-'s en β van de stikstof 130 tot 190 Hz CH2_N en C 0“ n 304 Hz O - CH2- <p 410-440 Hz aromaten

Fase D: Zuur oxalaat van 4-/ a-hydroxy(pyrrolidin-2-yl)-methyl /-1,2-10 benzeendiol (A-isomeer)

Men behandelt het bij Fase C verkregen produkt op dezelfde wijze als in Fase F van Voorbeeld I is beschreven.

Het als uitgangsprodukt voor Fase A gebruikte 5-broom-1-/ 3,4-bis-(fenylmethyloxy)-fenyl /-1-pentanon kan op de vol-15 gende wijze worden bereid: a) Bereiding van 5-broom-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-pentanon

Men laat boortrifluorde door een suspensie van 91,2 g pyrocatechol in 695 cm^ trichloorethyleen met 150 g 5-broomvale-riaanzuur (Isenberg en Medewerkers, Can. J. 40, 831 (1962)) borrelen, 20 en nadat 154 g boortrifluoride door het mengsel is geleid, verhit men het mengsel 2 uur 40 min. op 67°C en laat het daarna al roerend 's nachts langzaam tot kamertemperatuur afkoelen. Van de hierbij ontstane twee fasen verwijdert men de bovenste fase, wast tweemaal 3 3 met 100 cm trichloorethyleen, giet de oplossing in 650 cm ijswater, 25 roert een uur, filtreert het neerslag af, wast ze met water, droogt ze en verkrijgt 186 g kristallijne stof, die men uit tolueen herkris- talliseert. Men verkrijgt 163 g van het gezochte produkt, dat bij 110-115°C smelt.

b) 5-broom-l-/~3,4-bis-(fenylmethyloxy)-fenyl 7~1-pentanon 30 Men roert onder een inerte atmosfeer een oplossing van 30,6 g van het bij a) verkregen produkt in 390 cnf* aceton met 155 g kaliumcarbonaat. Vervolgens voegt men er druppelsgewijs in 2 uur bij 23-25°C een oplossing van 39,1 g benzylbromide in 300 cnf* aceton bij , roert 21½ uur, filtreert, dampt het filtraat onder ver-35 laagde druk af en verkrijgt 51 g ruw produkt. Men zuivert dit door 8003880 14 het met methyleenchloride over siliciumdioxyde te chromatograferen en verkrijgt, na het onder verlaagde druk gedroogd te hebben, 43 g van het gezochte produkt, dat na herkristallisatie uit cyclohexaan o bij 71 C smelt.

5 Voorbeeld III

4-/ a-hydroxy- (pyrrolidin-2-yl) -methyl ~/-l, 2-benzeendiol-chloorhy-draat (B-iscaneer)

Fase A : α-/ 3,4-bis-/ (fenylmethyl)-oxy. /-fenyl /-/ l-(fenylmethyl)- 2-pyrrolidiny1_7-methanon 10 3

In 150 cm watervrije tolueen verhit men 22,08 g van het bij Fase A van voorbeeld II verkregen produkt tot terugloop, laat de oplossing vervolgens tot 100°C afkoelen, voegt er in 4 mi- 3 3 nuten een oplossing van 15 cm benzylamine in 25 cm tolueen bij, roert nogmaals 2½ uur onder terugloop, koelt af, filtreert het ge-15 vormde neerslag af en gebruikt het verkregen filtraat als zodanig bij de volgende fase.

Fase_B_: a-/ 3,4-bis-/__(fenylmethyl) -oxy /fenyl 7~1~{fenylmethyl)-2- pyrrolidinemethanol__(B-isomeer)

Men roert het bij Fase A verkregen filtraat onder ^ een inerte atmosfeer bij 20°C met 61,5 cm^ van een oplossing van 1,35 mol diethylnatriumaluminiumdihydride in 1 liter tolueen, die men in 5 minuten toevoegt. Men blijft vervolgens nog eens 18¾ uur bij 20-23 °C roeren, koelt het reactiemengsel dan tot 8°C af, voegt er in 30 min. 15 g ijs in kleine stukjes bij, voegt er dan bij 10°C 250 cm^ 25 natriumhydroxyde-oplossing bij. Men roert 30 min., giet af, extraheert de waterfase met tolueen, wast de organische fase met water, droogt, dampt onder verlaagde druk de organische oplosmiddelen af en houdt 20,8 g gele olie over, die men over siliciumdioxyde chrcmatografeert (elutiemiddel: methyleenchloride/methanol - 97/3). Men vangt 4 30 fracties op, isoleert de beweeglijkste fractie, bestaande uit het B-isomeer en dampt deze droog. Men kristalliseert het produkt uit 3 20 cm isopropylether uit en verkrijgt 7,475 g van het zuivere gezochte produkt, dat bij 82°C smelt.

35 8003880 15

Analyse Berekend Gevonden C32H33N03 + 479'6 C 80,13% C 80,0% H 6,93% H 7,0% N 2,92% N 2,8% 5 NMR (CDCl^)

Koppelingsconstante (J^ 3 Hz) CD - ς (h) - C £h) -N < 9 284-287 Hz ? (1)- o 1Q 197-210 s*) **k - f ongeveer 95 Hz (breed) de CH -'s en β van de stikstof > _ ^ 125-200 Hz CH2 N en C 0 -N 307-309 Hz O - CH2 - <|> 410-450 Hz aromaten 15 (pyrrolidin-2-yl) -methyl ~/-1,2-benzeendiol- chloorhydraat (B-isomeer)

Men roert 4 g van het bij Fase B verkregen produkt 3 in 52 cm dimethylformamide 45 min. onder een waterstofatmosfeer bij 54°C met 0,650 g kool met 9,8% palladium.

20 Men koelt het mengsel vervolgens af tot 25°C, voegt 3 er 2,5 cm 6,6 N waterstofchloride in ethanol bij, filtreert, dampt, de oplosmiddelen af, droogt het residu onder verlaagde druk bij 54°C en verkrijgt 3,5 g geelbruine olie, die men in 30 cm^ water van 60°C onder een inerte atmosfeer oplost. Men filtreert de verkregen oplos-25 sing, voegt er 2 cm^ ammonia 20°Bé bij, koelt met ijs, laat gedurende lh uur kristalliseren, wast de kristallen met water, droogt ze onder verlaagde druk en verkrijgt 1,47 g van het gezochte produkt, echter niet in de vorm van een zout, dat bij 250°C smelt.

Analyse: Berekend Gevonden 30 C^jH^NO = 209,2 C 63,14% C 63,0% H 7,23% H 7,4% N 6,69% N 6,4%

Bereiding van het chloorhydraat

Men roert 3,285 g vanhet hierboven verkregen pro- 3 35 dukt, opgelost in 13 cm absolute ethanol, een nacht lang onder een 8003880 16 inerte atmosfeer met een 6,6 N oplossing van waterstofchloride in ethanol. Men koelt vervolgens een uur met ijs, filtreert het neerslag af, wast de kristallen met een ijsgekoeld mengsel van ethanol en ehter, dampt onder verlaagde druk droog en verkrijgt 3,41 g van 5 het gezochte chloorhydraat, dat bij 250°C smelt.

Analyse Berekend Gevonden C..H.^ClNO_ = 245,7 C 53,77% C 53,6% 11 16 3 H 6,56% H 6,7% N 5,70% N 5,5% 10 Cl 14,43% Cl 14,2%

Voorbeeld IV

Zuur oxalaat van 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl 7~1,2-ben-zeendiol (A-isomeer)

Fase A^_3,4-bis-(fenylmethoxy)-a-(1,4-dibroombutyl)-benzeenmethanol 15 Men suspendeert 0,532 g 2,5-dibroom-l-/ 3,4-bis- (fenylmethoxy)-fenyl_/-l-pentanon (verkregen bij Fase A van voorbeeld II) in 10,6 cm^ methanol. Menvoegt er bij 0-5°C 0,08 g natriumboor-hydride bij, roert het mengsel 1 uur en 15 min. bij 0-5°C, giet het mengsel bij 0°C in IN zoutzuur, extraheert met ether, droogt en 20 dampt het oplosmiddel af. Men verkrijgt 0,472 g van het gezochte produkt, en gebruikt dit als zodanig bij de volgende fase.

Fase B: 2-/~3,4-bis-(fenylmethoxy)-fenyl 7-3-(1-broomgrogyl)-oxiran

Men suspendeert 0,05 g natriumhydride (56% in 3 3 minerale olie) in 1 cm tetrahydrofuran en voegt er 0,19 cm tert 3 25 amylalkohol in 1 cm tetrahydrofuran bij. Men brengt het mengsel op teruglooptemepratuur en laat het vervolgens weer tot 20°C afkoelen. Men voegt 0,534 g van het bij Fase A verkregen produkt toe, roert het mengsel 45 min., giet het dan in zoutzuur, extraheert met methyleenchloride, droogt de organische fase en dampt het oplosmiddel 30 af. Men verkrijgt 0,393 g vanhet geozchte produkt, dat als zodanig bij de volgende fase wordt gebruikt.

Fase C: a-/_3,4-bis-(fenylmethoxy)-fenyl 7—1—(fenylmethyl)-2-pyrro-lidinemethanol (A-isomeer)

Een mengsel van 0,361 g van het bij Fase B ver-35 kregen produkt en 0,343 g benzylamine wordt 4 uur geroerd en dan in 8003880 4 17 een oplossing van natriumhydroxyde in water gegoten, met methyleen-chloride geextraheerd, gedroogd en het oplosmiddel afgedampt. Men verkrijgt 0,3 g van het gezochte produkt, dat identiek is aan het bij voorbeeld X, Fase E en het bij voorbeeld II, Fase C, verkregen 5 produkt.

Fase^D? Zuur oxalaat van 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl 7~ 1,2-benzeendiol (A-isomeer)

Uitgaande van het bij Fase C verkregen produkt volgt men verder de werkwijze van de voorbeelden I en II en verkrijgt 10 op die wijze het gezochte produkt.

Voorbeeld V

Zuur oxalaat van 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl_/-l,2-benzeen-diol (A-isomeer)

Fase A: 2-/ 3,4-bis-(fenylmethoxy)-fenyl /-3-(1-broompropyl)-oxiran 3 15 Men brengt 1,55 g m-chloorperbenzoezuur in 20 cm methyleenchloride bij 0°C in een oplossing van 1 g 1,2-bis(fenyl-methoxy)-4-(5-broompent-l-en-l-yl)-benzeen, verkregen bij Fase A van 3 voorbeeld I, in 10 cm methyleenchloride. Men houdt het reactiemeng-sel 5 uur op 20°C, filtreert het, wast het filtraat met een oplossing 20 van natriumbicarbonaat in water, droogt het en dampt het oplosmiddel af. Men verkrijgt het gezochte produkt, dat men als zodanig bij de volgende fase gebruikt.

Fase B: Zuur_oxalaat van 4-/ a-hydroxy-(gyrrolidin-2-yl)-methyl_7“l # 2-benzeendiol 25 Uitgaande van het bij Fase A verkregen produkt volgt men verder de bij voorbeeld IV, Fase C, beschreven werkwijze en vervolgens de bij voorbeeld I of II gevolgde werkwijze en verkrijgt dan het gezochte produkt.

Voorbeeld VI

30 Men bereidde tabletten van de volgende samenstelling: - Zuur oxalaat van 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl_7~l,2- benzeendiol, A-isomeer 2 mg - Voldoende εχφχβηε voor een tablet van 100 mg (voorbeelden van een geschikt excipiens: lactose, zetmeel, talk, 35 magnesiumstearaat).

»003880 18

Voorbeeld VII

Men bereide tabletten van de volgende samenstelling: - 4t/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl 7-1,2-benzeendiol-chloor- hydraat, B-isomeer 5 mg 5 - Excipeins (bijvoorbeeld lactose, zetmeel, talk, magnesium- stearaat) 100 mg

Voorbeeld VIII

Men bereidde aerosolen, waarmee doses van de volgende samenstelling vrijkwamen: 10 - Zuur oxalaat van 4-/ α-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl_7-l,2- benzeendiol, A-isomeer 0,1 mg - Emulgator 0,15 mg - Drijfmiddel 50 mg

Farmacologisch onderzoek 15 1) Werking op de geïsoleerde luchtpijp van een Guinees biggetje

Men isoleert de luchtpijp van Guinese biggetjes, die men met een nekslag heeft gedood. De luchtpijpen worden spiraalsgewijs ontleed en bij 37°C in een oplossing van Krebs Henseleit gelegd, waar men een mengsel van 95% zuurstof en 5% kooldioxyde door-20 heen laat borrelen.

Men voegt carbachol bij de oplossing cm krampen op te wekken.

Het produkt van voorbeeld I heft in een concentratie van 3.10 ^ M. voor 100% de door carbachol in een concentratie van 3 25 0,4 γ/cm opgewektecontracties op.

2) Werking op de door histamine bij Guinese biggetjes verwekte bron-chospasmen

Volgens de methode van Konzett en Rossler, Arch, exp. Path. Pharmakol. 195, pag. 71 (1940) wordt histamine in een 30 variërend van 2-10 ug/kg, afhankelijk van de gevoeligheid van het dier, intraveneus toegediend.

De door de uitgedreven lucht opgewekte druk wordt geregistreerd met behulp van een microdynamometer "Apelab."

De te onderzoeken stof wordt, opgelost in fysio-35 logisch serum, één minuut voor de histamine intraveneus toegediend.

8003880 19

Men registreert een eventuele invloed van het produkt aizonderlijk en zijn tegenwerkende invloed ten opzichte van het samentrekkende middel.

De tegenwerkende invloed wordt uitgedrukt als 5 percentage bescherming tegenover de aanvankelijke, door de histamine opgewekte bronchospasmuso

Ingespoten in een dosis van 1 yg/kg remde het produkt van voorbeeld I voor 52% de door histamine opgewekte samentrekking van de bronchien, terwijl het produkt van voorbeeld III in de- 10 zelfde dosis een remming van 17% gaf.

3) Bepaling van de bloeddrukverlagende werking

De bloeddrukverlagende werking van de onderhavige verbindingen werd bepaald bij mannelijke ratten van de stam Sprague Dawley S.P.F. met een gewicht van ongeveer 300 g, die met nembutal 15 (50 mg/kg, intraveneus) werden genarcotiseerd.

Het te onderzoeken produkt werd intraveneus in de keelader (vena jugularis) ingespoten.

Voor en na de toediening van het te onderzoeken produkt werd de slagaderlijke bloeddruk opgenomen.

20 In de volgende tabel worden de afwijkingen weerge geven, uitgedrukt in het percentage van de bloeddruk, die na toediening van het te onderzoeken produkt optreden ten opzichte van de aanvankelijke· bloeddruk, en tevens de tijdsduur, waarin deze verschillen waarneembaar zijn.

25 Produkt van Dosis afwijkingen van de duur van de voorbeeld: (mg/kg) bloeddruk (%) werking (minuten I 1 -35 >65 4) Antihypertensieve werking bij een niet-verdoofde hond 30 Het onderzoek naar de antihypertensieve werking van de stof werd uitgevoerd bij een Beagle van 12-14 kg, waarvan de bloeddruk kunstmatig verhoogd was door zijn beide nieren volgens de door Irvine H. Page (Science 89, pag. 273-274 (1939)) beschreven methode met cellofaan te omhullen.

35 De actieve stof werd oraal in een dosis van 10 mg/kg 8003880 20 toegediend.

De bloeddruk werd aan de staart van de hond gemeten met behulp van een luchtmanchet, die verbonden was met een electro-nische drukoverbrenger. De bloeddruk werd voor en na het toedienen 5 van de actieve stof bepaald.

In de nu volgende tabel zijn de afwijkingen weergegeven, uitgedrukt als percentage van de aanvankelijke bloeddruk, die na toediening van het middel in de bloeddruk optraden.

Produkt Dosis Afwijkingen van de bloeddruk, % van mg/kg voorbeeld: _eerste dag_ 1 uur na 3 uur na 6 uur na 24 uur na de eerste de eerste de eerste de eerste toediening toediening toediening toediening 15 _ I 10 -30% -41% -34% -25% 5) Onderzoek naar de acute giftigheid

Men bepaalde de lethale dosis 50 (DL,_q) van de 20 produkten na intraperitoneale toediening bij muizen.

De mortaliteit wordt 48 uur na toediening van de produkten bepaald.

De lethale dosis 50 (DL__) van de volgens voorbeeld

bU

I bereide verbinding is gelijk aan 250 mg/kg; die van het produkt 25 van voorbeeld III is gelijk aan 40 mg/kg.

6) Bepaling van de antidepressieve werking a) Door reserpine veroorzaakte verlaagde lichaamstemperatuur De proef werd uitgevoerd bij een groep van 10 mannelijke muizen, die men intraperitoneaal 4 mg/kg reserpine toe-30 dient.

De temperatuur van de muizen wordt rectaal gedurende 5 uur met behulp van een electrische thermometer geregistreerd. In een dosis van 10 mg/kg intraperitoneaal vertraagt de verbinding van voorbeeld I de door de reserpine veroorzaakte verlaging van de 35 temperatuur.

8003880 21 b) Door apomorfine veroorzaakte verlaagde lichaamstemperatuur

De proef werd uitgevoerd bij een groep van 10 mannelijke muizen. Men veroorzaakte een verlaging van de lichaamstemperatuur bij de dieren door hun intraperitoneaal 16 mg/kg apomorfi- 5 ne-chloorhydraat in te spuiten. De te onderzoeken verbinding werd 30 minuten voor de apomorfine-injectie intraperitoneaal toegediend; de temperatuur van de dieren wordt 30 min. na de apomorfine-injectie rectaal opgenomen.

Als controle gebruikte men een groep muizen, die 10 hetzij een fysiologische zoutoplossing, hetzij alleen apomorfine kregen toegediend; men bepaalt het verschil in temperatuur tussen de controles, die alleen een fysiologische zoutoplossing kregen, de dieren, die alleen apomorfine kregen en de dieren, die zowel de apomorfine als de te onderzoeken stof kregen.

15 Uit deze metingen stelt men de zogenaamde DV^^ vast, dat wil zeggen de dosis, die van de te onderzoeken verbinding toegediend moet worden, om het tussen de beide controlegroepen waargenomen temp eratuurver schil met 50% te verminderen.

De DV5q van de verbinding van voorbeeld I bleek 20 25 mg/kg te zijn.

8003880

Claims (13)

1. Nieuwe a-fenyl-2-pyrrolidinemethanolderivaten en hun additiezouten met anorganische of organische zuren, met het kenmerk, dat deze aan de algemene structuurformule 1 beantwoorden, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen 5 voorstelt, in de vorm van afzonderlijke stereo-isameren of van racemische of optisch actieve mengsels van stereo-iscmeren.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in formule 1 de hydroxylgroepen zich op de 3- en 4-plaats, of op de 3- en 5-plaats bevinden, en dat R een waterstofatoom voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 4-/ a-hydroxy-(pyrrolidin-2-yl)-methyl_/-l,2-benzeendiol in één van zijn optisch actieve vormen of in de vorm van een race-misch mengsel is, of een zout van deze verbinding.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat deze uit het zure oxalaat van het A-isomeer van 4-/ a-hydroxy- (pyrrolidin-2-yl)-methyl_/-l,2-benzeendiol in optisch actieve of racemische vorm bestaat.

5. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 en hun zouten, met het kenmerk, dat men 4-broom- 20 butyltrifenylfosfoniumbromide laat reageren met een aldehyde met formule 2, ter bereiding van een verbinding met formule 3; dat men vervolgens de verbinding met formule 3 laat reageren met een amine met de algemene formule 4, waarin R' een benzylgroep of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, ter bereiding van een verbin- 25 ding met de algemene formule 5, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft; dat men de verbinding met formule 5 met trifluorazijnzuur-anhydride behandelt ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 6, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft; dat men de verbinding met formule 6 behandelt met N-broomsuccinimide ter be- 30 reiding van een verbinding met de algemene formule 7, waarin R' de reeds genoemde betekenis heeft; dat men de verbinding met formule 7 met een base behandelt ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 8, waarin R' de reeds genoemde betekenis heeft, terwijl de 8003880 S#k verbinding met formule 8 uit een mengsel van A- en B-isomeren (8 en n 8. bestaat, men desgewenst kan afscheiden; dat men de verbinding met formule 8, e^of 8^ hydrogenolyseert ter bereiding van de gezochte verbinding met formule 1 in de vorm van een mengsel van de isomeren 5 A en Bf dat men desgewenst afscheidt, of in de vorm van isomeer A of isomeer B; en dat men tenslotte de verbinding met formule 1 desgewenst: - in een zout omzet, of - als R een waterstofatoom voorstelt, laat reageren met een halo-10 genide met de algemene formule 9, waarin Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt en R" een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1', waarin R" de reeds genoemde betekenis heeft, welke verbinding overeenkomt met een verbinding met formule 1, waarin R dezelfde betekenis heeft als 15 R", in de vorm van een mengsel van de A- en B-isomeren, dat men des gewenst afscheidt, of in de vorm van het A- of B-isomeer, en dat men de verbinding met formule 1' desgewenst in een zout omzet.

6. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan, waarin de hydroxylgroepen 20 zich op de 2- en 4-plaats, op de 2- en 5-plaats of op de 3- en 4-plaats bevinden, met het kenmerk, dat men een verbinding met de structuurformule 10, waarin de benzyloxygroepen zich op de 2-, 4- of de 2-, 5- of de 3-, 4-plaatsen bevinden, met broom behandelt ter bereiding van een verbinding met de formule 11, die men een ring-25 sluiting onderwerpt met behulp van een amine met de algemene formule 4, waarin R' een benzylgroep of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 12, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft; dat men de verbinding met formule 12 reduceert ter bereiding van een verbinding met de al-30 gemene formule 13, waarin R' de bovengenoemde betekenis heeft, in de vorm van een mengsel van de A- en B-isomeren (13 ) en (13 }, dat men A D desgewenst afscheidt; en dat men het produkt met formule 13, 14 of A 13 aan een hydrogenolyse onderwerpt ter bereiding van de gezochte B verbinding met formule1 in de vorm van een mengsel van de A- en B-35 isomeren, dat men desgewenst afscheidt of in de vorm van het A-isomeer 8003880 of het B-isomeer; en dat men de verbinding met formule 1 desgewenst - hetzij omzet in een zout, - hetzij, als R een waterstofatoom is, laat reageren met een halo-genide met de algemene formule 9, 5 waarin Hal en R" de eerder genoemde betekenis hebben, ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1", waarin R" de eerder genoemde betekenis heeft en die overeenkomt met een verbinding met formule 1, waarin R dezelfde betekenis heeft als R" en de hydroxy1-groepen zich op de 2-, 4- of de 2-, 5- of de 3-, 4-plaatsen bevinden, 10 in de vorm van een mengsel van de A- en B-isomeren, dat men desgewenst afscheidt, of in de vorm van het A-isomeer of het B-isomeer; en dat men desgewenst de verbinding met formule 1" in een zout omzet.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 12 met behulp van natriumboorhydride in 15 methanol wordt gereduceerd, als men bij voorkeur het A-isomeer wil bereiden; of met behulp van diethylnatriumaluminiumdihydride in tolueen, als men bij voorkeur het B-isameer van de gezochte verbinding met formule 1 wil bereiden.

8. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met 20 formule 1 in de vorm van het A-isomeer, benevens hun zouten, met het kenmerk, dat men nadat men een verbinding met formule 10 met broom heeft behandeld ter bereiding van een verbinding met formule 11, de verbinding met formule 11 met een reductiemiddel behandelt ter bereiding van een verbinding met formule 1 dat men de verbinding met 25 formule 14 met een basisch alkoholaat behandelt ter bereiding van een verbinding met formule 15; dat men de verbinding met formule 15 met een amine met de algemene formule 4, waarin R' een benzylgroep of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, behandelt ter bereiding van een verbinding met formule 13 volgens conclusie 6, in 30 de vorm van het A-isomeer; dat men deze verbinding aan hydrogenolyse onderwerpt ter bereiding van een verbinding met formule le 1, in de vorm van het A-isomeer; en dat men desgewenst deze verbinding: - hetzij in een zout omzet; - hetzij, als R een waterstofatoom voorstelt, laat reageren met een 35 halogenide met de algemene formule 9, waarin Hal en R" de eerder genoemde betekenis hebben, ter bereiding 8003880 van een verbinding met de algemene formule 1"', waarin R" de eerder genoemde betekenis heeft en die overeenkomt met een verbinding met de algemene formule 1, waarin R gelijk is aan R", in de vorm van het A-isomeer; en dat men desgewenst de verbinding met formule 1"' 5 omzet in een zout.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de epoxydatie met tert-natriumamylaat in tetrahydrofuran wordt uitgevoerdo

10. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met 10 de algemene formule le 1 in de vorm van het A-isomeer, waarbij men 4-broombutyltrifenylfosfoniumbromide met een aldehyde met formule 2 laat reageren ter bereiding van een verbinding met formule 3 in de vorm van het cis-isomeer; met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 3 met een epoxydatiemiddel behandelt ter bereiding van een 15 verbinding met formule 15 volgens conclusie 8; en dat men vervolgens de werkwijze van conclusie 8 volgt, uitgaande van de verbinding met formule 15.

11. Geneesmiddelen met het kenmerk, dat deze uit een nieuw a-fenyl-2-pyrrolidinemethanolderivaat met de algemene 20 formule 1 volgens conclusie 1 bestaan of uit farmacologisch aanvaardbare zure additiezouten daarvan. 12o Geneesmiddelen met het kenmerk, dat deze uit een nieuw u-fenyl-2-pyrrolidinemethanolderivaat met de algemene formule 1, volgens één der conclusies 2 of 3, bestaan of uit een far-25 macologisch aanvaardbaar zuur additiezout daarvan.

13. Geneesmiddelen volgens conclusie 11 of 12, met het kenmerk, dat deze uit een a-fenyl-2-pyrrolidinemethanolderivaat volgens conclusie 4 bestaan.

14. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat 30 deze als actief bestanddeel tenminste één der geneesmiddelen volgens één der conclusies 11, 12 of 13 bevatten. Ί 80038 80 OH R OH R OH r HO L I OH L I HO ru I prc"^ ίΤΌ HO ] HO l' HO ] .,- 0H R · ό C/Hr'CHiO H0\ L I C^Hj-CHiO n \ CH=CH-(CHi)-Br ir-'O fcr t \ H0 ] C^Hj. - CHj.0 2 %-CHgO C^Hy-CHip CH*CH-(CHz)j — NH-R‘ R’-NH2 4 y 5 C^Hj. CH20 q il C6Hr — CHeO^^^CH _CH__ (ch*)3 —^CF5 6 C^-CH^O 0 0 0H il C /Hr CHiO I /! CtHs-CHjO OH r' n CjHj-CKjO I I CéHr-CHjO || -ύ hf\^ °έΗΓ—CHjO 8 CfcHs.— CHiO jQ Hal- R1' 8003880 9 Roussel-Udaf, SocKtfi Anony*· volgens Frans raeht, Parlis. Frankriiv ς^-ΟΗ,Ο tt (CH^-Br ΓΎ" |H Br 11 CfcHy- CHjO 0 r' 0H R> C,Hy-CH20 » I C^Hy-C^O I p'Xi "ö- 06ΗΓ-0Ηε0 12 CóHs--CHaO 13 OH C^Hj- — CHgO j 'v CH pf NCH -(CH.) - Br C^Hj-CHiO7 Br C^Hs- —CHjO —CH-(CHΛ - Br « H$-— CH^O HO 0 *r £K HO XOH Roussel-Uclaf, SociSti'Anonyoe volgens Frans recht» Parijs» Krankrijk 8003880