NL8003036A - Pyrido(3,2-e)-as-triazinederivaten, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, werkwijze voor de bereiding van dergelijke derivaten, geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijke derivaat daarin en werkwijze voor de bereiding van dergelijke genees- middelen. - Google Patents
Pyrido(3,2-e)-as-triazinederivaten, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, werkwijze voor de bereiding van dergelijke derivaten, geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijke derivaat daarin en werkwijze voor de bereiding van dergelijke genees- middelen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003036A NL8003036A NL8003036A NL8003036A NL8003036A NL 8003036 A NL8003036 A NL 8003036A NL 8003036 A NL8003036 A NL 8003036A NL 8003036 A NL8003036 A NL 8003036A NL 8003036 A NL8003036 A NL 8003036A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- triazine
- formula
- group
- alkyl
- dihydropyrido
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 title 1
- GUODQFHMIYUCLH-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-e][1,2,4]triazine Chemical class N1=NC=NC2=CC=CN=C21 GUODQFHMIYUCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- UPVQHXJGGROEPS-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-phenylpyrazole Chemical compound C1=NN(CCCC)C=C1C1=CC=CC=C1 UPVQHXJGGROEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXUVZEUVHCFPAP-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-methylpyrazole Chemical compound CCCCN1C=C(C)C=N1 XXUVZEUVHCFPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBEQZFNVRMPLSM-SHFBEHCCSA-N (+)-Tetraphyllicine Natural products O[C@@H]1[C@H]2[C@@H]3/C(=C/C)/CN4[C@H]([C@@H]5N(C)c6c(cccc6)[C@@]15C[C@@H]24)C3 VBEQZFNVRMPLSM-SHFBEHCCSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTFEPALADGOBD-UHFFFAOYSA-N 2-butylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCCCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O ITTFEPALADGOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNSYGKGQFHSNI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O MLNSYGKGQFHSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKKPOQQZHKHCN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-propylpyrazole Chemical compound C1=NN(CCC)C=C1C1=CC=CC=C1 GHKKPOQQZHKHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100042676 Mus musculus Skap2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000005805 Prunus cerasus Nutrition 0.000 description 1
- 244000207449 Prunus puddum Species 0.000 description 1
- 235000009226 Prunus puddum Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JXIMSZPNJLMUDB-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride 2-phenylacetyl chloride Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)Cl JXIMSZPNJLMUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
•ν N/29.603-Kp Λ - 1 -
Pyrido^3,2-e/-as-triazinederivaten, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, werkwijze voor de bereiding van dergelijke derivaten, geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijk derivaat daarin en werkwijze voor de bereiding van dergelijke geneesmiddelen.
De uitvinding heeft betrekking op pyrido/3,2-e/- as-triazinederivaten, of op hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke derivaten, op geneesmiddelen met als werkzaam 5 bestanddeel een dergelijk derivaat erin, alsmede op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke geneesmiddelen.
De onderhavige verbindingen zijn nieuwe pyridoi/3,2-§7~as-triazinederivaten. Ook de geneesmiddelen met een dergelijke verbinding erin zijn nieuw, alsmede ook * 10 de werkwijze voor de bereiding daarvan.
Volgens de onderhavige uitvinding worden er verbindingen met formule 1 van het formuleblad bereid, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, waarin 15 en R2 = elk een C1_2Q-alkylcarbonylgroep, een halogeen- (C^^-alkyl) -carbonyl, een C-^-alkoxy carbonyl, een benzoyl, een fenyl-(C^^-alkyl)-carbonyl, een fenyl-(C2_^-alkenyl)-carbonyl of een 5- of 6-ringatomen bevattende stikstof houdende monocyclische of bicyclische hetero-20 cyclische zuurrest, die desgewenst een ander stikstofhete-ro-atoom, zuurstofhetero-atoom en/of zwavelhetero-atoom -bij voorkeur een pyridylcarbonylgroep - bevat, waarbij de aromatische of heterocyclische ring van de genoemde groepen naar keuze één of meer al dan niet dezelfde substituenten 25 kunnen bevatten en wel uit de groep van halogenen, C^^-alkoxy, nitro en/of hydroxy, terwijl éên van de symbolen R1 en R2 een waterstofatoom kan voorstellen, of kunnen en R2 samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-2,4-dionring vormen met desgewenst 30 een C^g-alkylsubstituent op de 3-plaats, R^ = een waterstofatoom, een C1-2Q-alkylgroep, een fenyl, een fenyl- (C^^-alkyl) 0f een 5- of 6-ringatomen stikstof houdende monocyclische of bicyclische heterocycli- o η n x η τκ -2-.
sche groep, die evt. een ander stikstofhetero-atoom, zuurstof-hetero-atoom en/of zwavelhetero-atoom bevat, waarbij de aromatische of heterocyclische ring van de genoemde groepen desgewenst één of meer al dan niet dezelfde substituenten kunnen 5 bevatten uit de groep van halogenen, hydroxy, amino, nitro en/ of C1_4~alkoxy.
De voorkeursvertegenwoordigers van de nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad zijn die verbindingen, waarin 10 R1 = acetyl, propionyl, stearyl, benzoyl, fenyl- acetyl, fenylpropionyl, chlooracetyl, nicotinoyl of cinnamoyl en 1*2 = waterstof of acetyl, of die verbindingen met formule 1, waarin en R2 15 samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-2,4-dion-3-n-propyl- of pyrazcol-2,4-dion-3-n-butylring vormen en R^ = n-hexyl, nonyl, n-tridecyl, n-octyl, methyl, benzyl, fenylethyl, fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxy-fenyl, pyridyl of furyl, 20 alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi- tiezouten.
Van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 van het formuleblad verdienen de volgende verbindingen de meeste voorkeur: 25 3— (3* ,4' ^'-trimethoxyfenylj-l^-diacetyl-l^-di- hydropyrido/3,2-e/-as-triazine 3-(4'-methoxyfenyl)-1-propionyl-l,2-dihydropyrido-/3,2-e/-as-triazine 3-benzyl-l-chlooracetyl-1,2-dihydropyrido£3,2-e/- 30 as-triazine 2- n-buty1-4-methyIpyraz ool/l,2-a7pyrido/3,2-e/-as-triazine-1,3-dion 3- n-hexyl-l-propionyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e7~ as-triazine 35 3-anisyl-l-propionyl-l,2-dihydropyrido^3,2-e7“ as-triazine 3-(3',4',5'-trimethoxyfenyl)-1-propionyl-l,2-di-hydropyrido/3,2-e7_as-triazine 800 3 0 36 -3- * ·* 2- n-butyl-4-fenylpyrazool^ï,2-a7pyrido^3,2-e7~ as-triazine-1,3-dion 3- n-hexyl-l-benzoyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e/- as-triazine 5 3-fenylethyl-l-propionyl-l,2-dihydropyrido/3,2-§7- as-triazine 3-n-hexyl-l-nicotinoyl-l ,'2-dihydropyrido/3,2-e7~ as-triazine, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daar-10 van, in het bijzonder de hydrochloriden.
De uitdrukking "alkyl" slaat op al dan niet vertakte verzadigde alifatische koolwaterstofgroepen, bijv.
* methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, enz. De uitdrukking "alkoxy" slaat op groepen, afgeleid van de boven genoemde 15 alkylgroepen, bijv. methoxy, ethcxy, n-propoxy, enz. Voorkeursvertegenwoordigers van de C1_20-alkylcarbonylgroepen zijn bijv. acetyl, propionyl en stearyl. Voorbeelden van de fenyl-(C1-4-alkyl)-carbonylgroepen zijn benzyl, terwijl van de C-j^-alkoxycarbonylgroepen methoxycarbonyl en ethoxycarbonyl 20 kunnen worden genoemd. De fenyl-{C2_4-alkenyl)-carbonylgroep kah bij voorkeur een cinnamoyl zijn. De uitdrukking "halogeen" slaat op alle vier halogeenatomen, d.w.z. fluor, chloor, broom of jood.
Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat 25 het om een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat een dihy-dropyrido-as-triazinederivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R3 de boven vermelde betekenissen heeft, of een zout ervan, wordt omgezet met een monofunctioneel acylerings-30 middel met formule 3 van het formuleblad, waarin R^ de boven vermelde betekenissen heeft en X een vertrekkende groep is, of met een bifunctioneel acyleringsmiddel met formule 4 van het formuleblad, waarin R^ een waterstofatoom of een C^_g-alkylgroep is, 35 terwijl X een vertrekkende groep voorstelt en desgewenst, een vrije base van de verbinding met formule 1 van het formuleblad, wordt omgezet in zijn farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, of wordt de base met for- 80030 36 - 4 - mule 1 van het formuleblad uit zijn zout vrijgemaakt.
Alle acyleringsmiddelen, afgeleid van geschikte alifatische, aromatische of heterocyclische carbonzuren (d.w.z. de vrije zuren zelf of hun halogeniden, anhydriden, 5 esters, enz.), die gewoonlijk in de organische chemie worden gebruikt voor het acyleren van aminen, kunnen volgens de onderhavige werkwijze worden gebruikt.
In de meeste gevallen kunnen de acyleringsmiddelen ook gebruikt worden als reactiemedium. In deze gevallen wordt 10 het acyleringsmiddel in overmaat toegevoegd, terwijl de overmaat acyleringsmiddel uit het reactiemengsel wordt verwijderd na beëindiging van de reactie. De reactie kan echter ook worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel. In dit geval is uiteraard geen overmaat acyleringsmiddel nodig.
15 Bij acyleren van een dhydropyrido-as-triazinederi- vaat met formule 2 van het formuleblad met een overmaat van een monofunctioneel acyleringsmiddel met formule 3 van het formuleblad, hangt het aantal acylsubstituenten in het eindprodukt af van de kwaliteit van het acyleringsmiddel, alsmede 20 van de kwaliteit en het volume van de substituent op de 3-plaats en verder van de stereochemische hinderingen.
Geschikte oplosmiddelen zijn bijv. lagere gehalo-geneerde koolwaterstoffen, N,N-dialkyl-alkyl-carboxamiden, lagere nitrilen, alsmede aromatische koolwaterstoffen, terwijl 25 dioxaan en acetontril als oplosmiddel de meeste voorkeur verdienen .
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base en wel bij een temperatuurstraject van 10-250°C.
30 Volgens de voorkeursmethode volgens de uitvinding wordt een zout van dihydropyrido-as-triazine omgezet met een equimolaire hoeveelheid van een acyleringsmiddel, of wordt het dihydropyrido-as-triazinezout omgezet met een grote overmaat acyleringsmiddel in aanwezigheid van een zuurbindend middel.
35 Voorts is het ook voordelig te starten met een vrije dihydropyrido-as-triazinebase met formule 2 van het formuleblad en de reactie uit te voeren in een indifferente gasatmosfeer.
800 3 0 36 * 4 - 5 -
De vertrekkende groep X kan een halogeen (in het bijzonder chloor) zijn, alsmede hydroxy, alkoxy of alkanoyloxy.
Overeenkomstig een verdere methode volgens de uitvinding kan de acylering worden uitgevoerd door omzetting van 5 een dihydropyrido-as-triazine met formule 2 van het formuleblad, of zijn zout met een bifunctioneel acyleringsmiddel met formule 4 van het formuleblad. In dit geval dient speciale zorg te worden besteed aan de hoge zuiverheid van het uitgangs-dihydropyrido-as-triazine of van zijn zout, aangezien hierdoor 10 een hogere opbrengst wordt verkregen.
De beste resultaten kunnen worden verkregen door toevoeging van minder dan één equivalent zuurbindend middel aan het reactiemengsel.
Als bifunctionele acyleringsmiddelen met formule 4 15 van het formuleblad worden bij voorkeur resp. maleïnezuurdi-halogeniden (X = halogeen) of malexnezuuresters (X = alkoxy) gebruikt. Deze reactie levert verbindingen met formule 1 van het formuleblad op, waarin R^ en R2 samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-2,4-dionring vormen met een alkyl-20 substituent op de 3-plaats. Deze alkylgroep correspondeert met de R^-groep van het acyleringsmiddel met formule 4 van het formuleblad. De verkregen verbindingen met formule 1 van het formuleblad bevatten het nieuwe pyrazool/I,2-a7-pyrido-(Z,2-e/-as-triazineringsysteem, welke verbindingen worden ge-25 vormd in een enkele trap. Indien een maleïnezuurhalogenide wordt gebruikt als acyleringsmiddel, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijv. triethylamine, dimethylamine, enz. Het gebruiken van het zuurbindende middel in een 'hoeveelheid van niet meer dan 75 % 30 van de equimolaire hoeveelheid verdient de voorkeur, aangezien in dit geval het produkt in een kortere reactietijd wordt verkregen in een gemakkelijker afscheidbare vorm. Indien noodzakelijk kunnen deze reacties worden uitgevoerd in een inerte gasatmosfeer.
35 Zoals uit de chemische structuren valt af te lei den kunnen de 1,3-dioxo-derivaten van het nieuwe ringsysteem, gevormd via de boven beschreven methode, ook voorkomen in de vorm van hun resp. enolen. Dienovereenkomstig levert de reac- 8003036 - 6 - tie l-oxo-3-ol, l-ol-3-oxo of 1,3-dioltautomeren of diverse mengsels daarvan op. Ter wille van de duidelijkheid worden deze verbindingen in de beschrijving en conclusies aangeduid als l-oxo-3-olderivaten, die in het algemeen als belangrijk-5 ste componenten ontstaan, ofschoon deze term tevens omvat alle andere mogelijke isomeren en isomere mengsels.
De dihydropyrido-as-triazinederivaten met formule 2 van het formuleblad kunnen worden bereid volgens de in het Hongaarse octrooischrift 168.501 beschreven methode. De acyle-10 ringsmiddelen met formules 3 en 4 van het formuleblad zijn zeer bekende verbindingen en kunnen worden bereid onder toepassing van bekende methoden (bijv. Hauben-Weyl: Methoden der prap. Org. Chemie 11/2, 10-14, 16-19, 31-34).
De verbindingen met formule 1 van het formuleblad, 15 bereid volgens de uitvinding, zijn organische basen, zodat zij in hun zuuradditiezouten kunnen worden omgezet, onder gebruikmaking van een aantal organische of anorganische zuren. Teneinde de zuuradditiezouten van dergelijke zuren, bijv. zwavelzuur, fosforzuur, zoutzuur, broomwaterstofzuur, sulfaminezuur, 20 citroenzuur, maleInezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, azijnzuur, benzoëzuur, gluconzuur, ascorbinezuur, te bereiden dient de vrije base te worden vermengd met ten hoogste twee molaire equivalenten zuur (op êën mol. van de vrije base), bij voorkeur in een geschikt inert oplosmiddel.
25 De nieuwe verbindingen met formule 1 van het formu leblad en hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, bezitten waardevolle biologische activiteiten. Deze verbindingen bezitten o.a. antiflogistische, analgetische, narcose versterkende en tetrabenazine antagoniserende werking, zodat 30 zij gebruikt kunnen worden als werkzame bestanddelen in farmaceutische preparaten met de boven genoemde werking. Een ander voordeel van de verbindingen volgens de uitvinding is, dat zij in geschikte vorm langs elke gebruikelijke weg kunnen worden toegediend, bijv. oraal, intraveneus, intramusculair of sub-35 cutaan. De farmaceutische preparaten, die de verbindingen met formule 1 van het formuleblad of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bevatten, kunnen worden bereid in de vorm van een vaste stof, bijv. tabletten, die in de mond of in de maag 800 30 36 4 * - 7 - uiteen vallen, gecoate tabletten, kapsules, pillen, supposi-toria, of kunnen ze worden bereid in de vorm van vloeistoffen, bijv. in elixers, oplossingen, suspensies of stropen. De oraal toegediende preparaten, die een dosis van 5-200 mg van de 5 werkzame stof bevatten, verdienen de voorkeur.
De tabletten, gecoate tabletten, pillen en kapsules kunnen bovendien dragers en/of toevoegsels bevatten, die gewoonlijk in de farmaceutische industrie voor dergelijke doeleinden worden gebruikt, bijv. bindmiddelen, bijv, traga-10 canth, Arabische gom, zetmeel, gelatine; speciale bindmiddelen bijv. dicalciumfosfaat; desintegreermiddelen, bijv. maïszetmeel of aardappelzetmeel, algininezuur; glijmiddelen, bijv. magnesiumstearaat; zoetstoffen, bijv. suiker, lactose, saccharine, of smaakstoffen, bijv. mint, zure kersenjam, gaulthe-15 ria-olie.
Vloeibare farmaceutische preparaten, bestemd voor inspuiting, bijv. steriele waterige oplossingen of dispersies, kunnen oplosmiddelen of dispergeermiddelen bevatten, bijv. water, ethanol, polyolen, bijv. glycerine, polyethyleenglyco-20 len in vloeibare toestand, propyleenglycol of een geschikt mengsel ervan, of plantaardige oliën; antibacteriële en/of antischimmelmiddelen, bijv. chloorbutanol, fenol of sorbine-zuur. In vele gevallen worden isotone oplossingen bereid, bijv. met behulp van natriumchloride. Dienovereenkomstig kan onder 25 de uitdrukking "dragers en/of hulpstoffen die in het algemeen in de farmaceutische industrie worden gebruikt" worden verstaan elk oplosmiddel, dispergeermiddel, coating, conserveermiddel, antibacteriëel middel en antischimmelmiddel, enz.
De biologische werking van de onderhavige nieuwe 30 verbindingen worden geïllustreerd aan de hand van de volgende farmacologische proeven.
De toxiciteit van de nieuwe verbindingen volgens t de uitvinding werd bepaald aan de hand van muizen na orale toediening. De gevonden LD^q-waarden zijn in tabel A vermeld.
8003036 35 - 8 -
TABEL A
verbinding LD mg/kg voorbeeldnummer_ XVIII 380 5 XIII 2000 I 1500 VII 2000 XI 2000 VI 2000 10 V 750
Meprobamaat 1100
Amitriptyline 225
Paracetamol 510
Acetylsalicylzuur 1500 15 De invloed van de verbindingen op de beweeglijkheid van muizen werd oraal onderzocht in een apparaat volgens Dew, volgens de methode van Borsy en medew. (Arch. Int. Pharmacodyn. 124 1-2 (1960)). De ED^Q-waarden en de therapeutische indices zijn in tabel B opgenomen.
20 TABEL B
verbinding ED mg/kg therapeutische voorbeeldnr. ^ index I ca. 200 7,5 VII boven 400 beneden 5 25 XI ca. 200 ca. 10 VI ca. 400 ca. 5 V ca. 170 4,4
Meprobamaat 270 4,1
De invloed van de onderzochte verbindingen op de 30 duur van hexobarbitale-narcose werd oraal onderzocht aan de hand van muizen volgens de methode van Kaergaard (Arch. Int. Pharmacodyn. 2 170 (1967)). De ED^-waarden en de therapeutische indices zijn in tabel C vermeld.
800 3 0 36 * - 9 -
TABEL C
verbinding ED mg/^g therapeutische voorbeeldnr. ^ index XVIII 80 5 5 I ca. 400 ca. 5 VII boven 400 beneden 5 XI 140 14,3 VI ca. 350 5,7 V ca. 170 4,4 10 Meprobamaat 260 4,2
De tetrabenazine-reserpine-antagonistische werking werd onderzocht aan de hand van muizen bij orale toediening volgens de methode van Brodie en medew. (Psychopharmacologia 2, 467-474 (1963)). De ED^q-waarden en de therapeutische in-15 dices zijn in tabel D opgenomen.
TABEL D
tetrabenazine therapeu- reserpine- therapeu-verbinding antagonisme thische antagonisme thische voorb.nr. ED5q index EDj-q m9/^g index 20 XVIII 10 38 30 12,7 I 300 5 300 5 V 80 9,4 170 4,4
Amitriptyline 12 18,75 65 3,46
De analgetische werking van de nieuwe verbindingen 25 werd onderzocht aan de hand van muizen bij orale toediening volgens de azijnzuur-ineenkrimpproef. De EDC„-waarden en de
oU
therapeutische indices zijn in tabel E vermeld.
ft on 3 ft 36 30 - 10 -
TABEL E
verbinding ED mg/kg therapeutische voorbeeldnr. ^ index XVIII ca. 38 10 5 XIII boven 400 beneden 5 VII boven 400 beneden 5 XI ca. 400 5 VI 215 9,3 V 52 14,4 10 Paracetamol 180 2,8
De boven vermelde werkingen zijn aangevuld door de antiflogistische en zwakke anticonvulsieve werking. De anti-flogistische (oedeem-remmende) werking werd onderzocht aan de hand van ratten. Er werd 0,1 ml van een 1 % carragenine-15 oplossing ingespoten in de voetzool van een van de achterpoten. Het volume van de poot werd gemeten vlak vóór en 3 uur na de toediening van het oedeem veroorzakende middel via een kwik-plethysmometer. De doseringen, die de ontsteking met 30 % (ED30; significante werking) remden, zijn in tabel F vermeld.
20 TABEL F
verbinding ED mg/kg therapeutische voorbeeldnr. 50 index XVIII ca. 70 5,4 XIII boven 400 beneden 5 25 I 200 7,5 VI ca. 155 12,9 V 75 10
Acetylsalicylzuur 180 8,33
De dagelijkse orale dosis van de verbindingen met 30 formule 1 van het formuleblad bedraagt 50-1000 mg. Deze waarden zijn echter slechts van informatief karakter, terwijl de werkelijke dosis afhankelijk is van de omstandigheden van een gegeven geval, alsmede van de voorschrijving van de arts en kan beneden of boven het genoemde traject liggen.
35 De uitvinding wordt thans toegelicht aan de hand 800 3 0 36 - 11 - van de volgende voorbeelden, welke niet limitatief zijn.
VOORBEELD I
Bereiding van 3-n-hexyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
5 Een mengsel van 12,0 g (0,041 mol.) 3-hexyl-l,2- dihydropyrido/3,2-e7-as-triazine dihydrochloride en 70 ml propionzuuranhydride werd geroerd onder een argonatmosfeer bij 120-130°C. Na afkoeling van het reactiemengsel sloeg het kris-tallijne produkt in een uur neer.
10 Opbrengst: 10,3 g (80 %).
Smp.: 147-148°C.
Analyse: berekend N % = 18,03 gevonden N % = 18,13
Mol.gew.: 310.
15 VOORBEELD II
Bereiding van 3-nonyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
Er werd 12,0 g (0,04 mol.) 3-nonyl-l,2-dihydro-pyrido^I,2-e7~as-triazine dihydrochloride behandeld volgens de 20 in voorbeeld I beschreven methode.
Opbrengst: 9,1 (81 %).
Smp.: 127-128°C.
Analyse: berekend N % = 15,88 gevonden N % = 15,69.
25 Mol. gew.: 352.
VOORBEELD III
Bereiding van 3-tridecanyl-l-propionyl-l,2-di-hydropyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
Uitgaande van 12,0 g (0,034 mol.) 3-tridecanyl-30 l,2-dihydropyridc/3,2-e7-as-triazine dihydrochloride gaat men te werk als in voorbeeld I.
Opbrengst: 7,2 g (57 %).
Smp.: 130-131°C.
Analyse: berekend N % = 13,70 35 gevonden N % = 13,48
Mol. gew.: 409.
VOORBEELD IV
Bereiding van 3-benzyl-l-propicnyl-l,2-dihydro- «on 3 n xe - 12 - pyrido/3,2-e7~~as-triazine hydrochloride.
Uitgaande van 12,0 g (0,04 mol.) 3-benzyl-l,2-dihydropyrido^3,2-e7“as-triazine dihydrochloride, gaat men te werk als in voorbeeld I.
5 Opbrengst: 9,3 g ( 83 %).
Smp.: 193-194°C.
Analyse: berekend N % = 17,68 gevonden N % = 17,53.
Mol.gew.: 316.
10 VOORBEELD V
Bereiding van 3-anisyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
Uitgaande van 12,0 g (0,039 mol.) 3-anisyl-l,2-dihydropyrido^3,2-e7-as*-triazine dihydrochloride, gaat men te 15 werk als in voorbeeld I.
Opbrengst: 6,9 g (75 %).
Smp.: 226-227°C.
Analyse: berekend N % = 16,83 gevonden N % = 16,47.
20 Mol.gew.: 332.
VOORBEELD VI
Bereiding van 3—(3',41,51-trimethoxyfenyl) -1-propionyl-1, 2-dih.ydropyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
Overeenkomstig de procedure van voorbeeld I werd 25 uitgegaan van 12,0 g (0,032 mol.) 3-(3',41,5'-trimethoxy-fenyl)-l,2-dihydropyrido^3,2-e7-as-triazine dihydrochloride. Opbrengst: 10,8 g (85 %).
Smp.: 23l-232°C.
Analyse: berekend N % = 14,22 30 gevonden N % = 14,67.
Mol.gew.: 393.
Smeltpunt van de base, die is vrij gemaakt in alkalisch milieu: 195-195°C.
Mol.gew.: 357.
35 VOORBEELD VII
Bereiding van 3-fenetyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/3,2-e7~as-triazine.
Er werd 4 g (0,012 mol.) 3-fenetyl-l,2-dihydro- 800 3 0 36 - 13 - pyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride behandeld op de in voorbeeld I beschreven wijze, waarbij het hydrochloride van de titelverbinding werd verkregen in een opbrengst van 85 %. De vrije base werd met natriumhydroxide vrijgemaakt.
5 Opbrengst; 3,0 g (85 %).
Smp.: 157-158°C.
Analyse; berekend N % = 19,0 gevonden N % = 19,1.
Mol.gew.; 294.
10 VOORBEELD VIII
Bereiding van 3-fenyl-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
Uitgaande van 5 g (0,02 mol.) 3-fenyl-l,2-dihy-dropyrido^3,2-e7-as-triazine hydrochloride gaat men te werk 15 als in voorbeeld I.
Opbrengst; 5 g (82 %).
Smp.; 257°C.
Analyse; berekend N % = 18,5 gevonden N % = 18,7.
20 Mol.gew.; 302.
VOORBEELD IX
Bereiding van 3-octyl-l-fenylacetyl-l,2-dihydro-pyrido-as-triazine hydrochloride.
De beoogde verbinding werd verkregen door omzet-25 ting van 12 g (0,03 mol.) 3-octyl-l,2-dihydropyrido^3,2-e7~as-triazine dihydrochloride met een gemengd anhydride van fenyl-azijnzuur en benzoëzuur op de in voorbeeld I beschreven wijze.
Opbrengst; 7,7 g (64 %).
Smp.: 142-143°C.
30 Analyse: berekend N % = 13,97 gevonden N % = 13,92.
Mol.gew.: 401.
VOORBEELD X
Bereiding van 3-(31,41,5'-trimethoxyfenyl)-1,2-35 diacetyl-1,2-dihydropyrido/3,2-e7-as-triazine hydrochloride.
12,0 g (0,032 mol.) 3-(31,41,5'-trimethoxyfenyl)- 1,2-dihydropyrido^3,2-e7-as-triazine hydrochloride werd gekookt in 40 ml ijsazijn gedurende een korte tijd. Het reactie- 800 30 36 mengsel werd afgekoeld, waarna het afgescheiden produkt werd gefiltreerd.
- 14 -
Opbrengst: 11,5 g (85 %).
Smp.: 240-24l°C.
5 Analyse: berekend N % = 13,45 gevonden N % = 13,22.
Mol.gew.: 420.
Het smeltpunt van de base, die werd vrijgemaakt in een alkalisch milieu: 219-220°C.
10 Smeltpunt van zijn zout, gevormd met citroenzuur: 199-200°C.
VOORBEELD XI
Bereiding van 3-n-hexyl-l-nicotinoyl-l,2-dihydro-pyrido/3, 2-e7-as-triazine dihydrochloride.
15 12 g (0,04 mol.) 3-n-hexyl-l,2-dihydropyrido- /3,2-e7-as-triazine dihydrochloride werd gekookt met een overmaat nicotinezuurchloride. Het reactiemengsel werd afgekoeld, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd.
Opbrengst: 12,7 g (80 %).
20 Smp.: 197-198°C.
Analyse: berekend N % = 17,67 gevonden N % = 17,49.
Mol.gew.: 396.
VOORBEELD XII
25 Bereiding van 3-fenethyl-l-fenylpropionyl-l,2- dihydropyrido/3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
4 g (0,012 mol.) 3-fenethyl-l,2-dihydropyrido-/3,2-e7~as-triazine hydrochloride werd omgezet met een overmaat fenylpropionylchloride. Het reactiemengsel werd afgekoeld 30 waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd.
Opbrengst: 3,6 g (74 %).
Smp.: 191-192°C.
Analyse: berekend N % = 13,76 gevonden N % = 13,59.
35 Mol.gew.: 406.
VOORBEELD XIII
Bereiding van 2-butyl-4-fenylpyrazool/I,2-a7~ pyrido/3,2-e7~as-triazine-l,3-dion.
4,0 g (0,014 mol.) fenyl-l,2-dihydropyrido(/3,2-e7~ 800 3 0 36 > - 15 - as—triazine dihydrochloride en 4,34 g (0,043 mol.) triethyl-amine werd in 50 ml dioxaan onder argon geroerd, waarna 2,6 g (0,014 mol.) butyl-malonylchloride, opgelost in 20 ml dioxaan, werd toegevoegd aan de aldus verkregen oranje gekleurde suspen-5 sie binnen een korte tijd. Na roeren bij 60-70°C gedurende een uur werd het verkregen neerslag gewassen, teneinde dit neerslag uit triethylamine vrij te maken.
Opbrengst: 3,4 g (62 %).
Smp.: 302-303°C.
10 Analyse: berekend N % = 16,65 gevonden N % = 16,39.
Mol.gew.: 334.
Smeltpunt van zijn zout, gevormd met waterstof-fumaraat: 296-297°C.
15 VOORBEELD XIV
Bereiding van 2-butyl-4-fenethylpyrazool/l,2-a/-pyrido/3,2-e7~as-triazine-l,3-dion.
Uitgaande van 3-fenethyl-l,2-dihydropyrido-^3,2-e7~as-triazine dihydrochloride, werd als in voorbeeld 20 XIII te werk gegaan.
Opbrengst: 2,5 g (53 %).
Smp.: 2l6-2l8°C.
Analyse: berekend N % = 15,45 gevonden N % = 15,27.
25 Mol.gew.: 362.
VOORBEELD XV
Bereiding van 2-butyl-4-methylpyrazool/I,2-a7~ pyrido/3,2-e7~as-triazine-1,3-dion.
Uitgaande van 4 g (0,018 mol.) 3-methy1-1,2-30 dihydropyrido-as-triazine dihydrochloride, werd zoals in voorbeeld XIII beschreven te werk gegaan.
Opbrengst: 1,9 g (40 %).
Smp.: 218°C.
Analyse: berekend N % = 20,57 35 gevonden N % = 20,36.
Mol.gew.: 272.
VOORBEELD XVI
Bereiding van 2-propyl-4-fenylpyrazool/ï,2-a7~ «ηηί'η.^β - 16 - pyrido/3,2-e7-as—triazine-l,3-dion.
4 g (0,014 mol.) 3-fenyl-l,2-dihydropyrido-(_3,2-e/-as-triazine werd omgezet met een equimolaire hoeveelheid propylmalonzuurdichloride op de in voorbeeld XIII beschre-5 ven wijze.
Opbrengst: 3,2 g (70 %).
Smp.: 306-307°C.
Analyse: berekend N % = 17,49 gevonden N % = 17,22.
10 Mol.gew.: 320.
VOORBEELD XVII
Bereiding van 2-propyl-4-(31-pyridyl)-pyrazool-/I,2-a7pyrido/3,2-e7~as-triazine-l,3-dion.
Uitgaande van 9,4 g (0,04 mol.) 3-(3'-pyridyl)-15 l,2-dihydropyrido^3,2-e7-as-triazine dihydrochloride werd zoals in voorbeeld XVI te werk gegaan.
Opbrengst: 6,7 g (52 %).
Smp.: 214-215°C.
Analyse: berekend N % = 21,79 20 gevonden N % = 21,50.
Mol.gew.: 321.
Het smeltpunt van zijn zout, gevormd met maleïne-zuur: 200-202°C.
VOORBEELD XVIII
25 Bereiding van 3-hexyl-l-benzoyl-l,2-dihydropyrido- /3,2-e7~as-triazine hydrochloride.
3 g (0,01 mol.) 3-hexyl-l,2-dihydropyrido-/3,2-e7_as-triazine dihydrochloride werd omgezet met 2 g (0,02 mol.) triethylamine in 60 ml watervrij acetonitril onder 30 argonatmosfeer, waarna 2,9 g (0,02 mol.) benzoylchloride aan het reactiemengsel werd toegevoegd, welk mengsel gedurende een uur werd gekookt. Dan werd het mengsel afgekoeld, in water uitgegoten, geneutraliseerd en met chloroform geëxtraheerd.
Het oplosmiddel werd ingedampt, waarna het residu werd omge-35 zet met watervrij zoutzuurethanol, onder vorming van een zout.
Opbrengst: 2,4 g (67 %).
Smp.: 174-176°C.
Analyse: berekend N % = 15,61 ^ _ _ _ _ * gevonden N % = 15,26.
800 3 0 36 - 17 -
Mol.gew.: 358.
VOORBEELD XIX
Bereiding van 3-hexyl-l-fenylacetyl-l,2-dihydro-pyrido/3/2-e7~as-triazine hydrochloride.
5 Er werd te werk gegaan zoals in voorbeeld XVIII is beschreven, met dit verschil, dat in plaats van benzoylchlcri-de fenylacetylchloride werd gebruikt.
Opbrengst: 2,7 g (71 %).
Smp.: 205-206°C.
10 Analyse: berekend N % = 15,03 gevonden N % = 15,13.
Mol.gew.: 372.
VOORBEELD XX
• Bereiding van 3-hexyl-l-cinnamoyl-l,2-dihydropyri- 15 do/3,2-e7-as-triazine hydrochloride.
Er werd te werk gegaan zoals beschreven in voorbeeld XVIII, met dit verschil, dat in plaats van benzoylchlo-ride cinnamoylchloride werd gebruikt.
Opbrengst: 3,0 g (74 %).
20 Smp.: 227-228°C.
Analyse: berekend N % = 14,58 gevonden N % — 14,40.
Mol.gew.: 384.
VOORBEELD XXI
25 Bereiding van 3-hexyl-1-chlooracety1-1,2-dihydro- pyrido/3,2-e7-as-triazine hydrochloride.
Er werd te werk gegaan zoals in voorbeeld XVIII, met dit verschil, dat in plaats van benzoylchloride chloor-acetylchloride werd gebruikt.
30 Opbrengst: 3 g (85 %).
Smp.: 136-137°C.
Analyse: berekend N % = 16,91 gevonden N % = 16,78.
Mol.gew.: 331.
35 VOORBEELD XXII
Bereiding van 3-benzyl-i-stearoyl-l,2-dihydro-pyrido/3,2 -e7'-as-triaz ine hydrochloride.
3-benzyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e7“as-triazine en stearylchloride werden omgezet op de in voorbeeld XVIII be- - 18 - schreven wijze.
Opbrengst: 4,5 g (89 %).
Smp.: 167-168°C.
Analyse: berekend N % = 10,63 5 gevonden N % = 10,40.
Mol.gew.: 527.
VOORBEELD XXIII
Bereiding van 3-(2-furyl)-1-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/3,2-e7-as-triazine hydrochloride.
10 3-(2-furyl)-l,2-dihydropyrido/3,2-e7-as-triazine en priopionzuuranhydride werden omgezet op de in voorbeeld I beschreven wijze.
Opbrengst: 10 g (86 %).
Smp.: 2l8-2l9°C.
15 Analyse: berekend N % = 19,21 gevonden N % = 19,11.
Mol.gew.: 291.
VOORBEELD XXIV
Bereiding van 3-benzyl-l-chlooracetyl-l,2-dihydro-20 pyrido/3, 2-e7~as-triazine hydrochloride.
3-benzyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e7~as-triazine en chloorazijnzuurchloride werden op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze omgezet.
Opbrengst: 2,86 g (85 %).
25 Smp.: 223-224°C.
Analyse: berekend N % = 16,67 gevonden N % = 16,60.
Mol.gew.: 336.
30 800 30 36
Claims (10)
1. Pyrido/3,2-e7-as-triazinederivaten met formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, waarin · 5 en R2 = een C^^-alkylcarbonylgroep, een halogeen-(C1_4-alkyl)-carbonyl, een C^^-alkoxycarbonyl, een benzoyl, een fenyl-(C1_4-alkyl)-carbonyl, een fenyl-(C2_4~ alkenyl)-carbonyl of een 5- of 6-ringatomen bevattende stikstof houdende monocylcische of bicyclische heterocyclische 10 zuurrest, die desgewenst een ander stikstofhetero-atoom, zuur-stofhetero-atoom en/of zwavelhetero-atoom - bij voorkeur een pyridylcarbonylgroep - bevat, waarbij de aromatische of heterocyclische ring van de genoemde groepen naar keuze één of meer al dan niet dezelfde substituenten kunnen bevatten en wel uit 15 de groep van halogenen, C1_4~alkoxy, nitro en/of hydroxy, terwijl één van de symbolen R^ en R2 een waterstofatoom voor kan stellen, of kunnen en R2 samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-2,4-dionring vormen met desgewenst 20 een C^g-alkylsubstituent op de 3-plaats, R^ = een waterstofatoom, een C1_2Q-alkylgroep, een fenyl, een fenyl-(C^^-alkyl) of een 5- of 6-ringatomen stikstofhoudende monocyclische of bicyclische heterocyclische groep, die evt. een ander stikstofhetero-atoom, zuurstof-25 hetero-atoom en/of zwavelhetero-atoom bevat, waarbij de aromatische of heterocyclische ring van de genoemde groepen desgewenst één of meer al dan niet dezelfde substituenten kunnen bevatten uit de groep van halogenen, hydroxy, amino, nitro en/ of C.^-alkoxy.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 ace tyl, propionyl, stearyl, benzoyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, chlooracetyl, nicotinoyl of cinnamoyl voorstelt, terwijl R2 waterstof of acetyl is, of stellen R^ en R2 samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-2,4-dion-3-n-propyl of 35 pyrazool-2,4-dion-3-n-butylring voor, terwijl R^ n-hexyl, n-nonyl, n-tridecyl, n-octyl, methyl, benzyl, fenylethyl, fenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, pyridyl of furylgroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. 800 3 0 36 - 20 - 3.
3— (3' r4' ,5* -trimethoxyfenyl) -l,2-diacetyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e7-as-triazine, 3- (4’-methoxyfenyl)-1-propionyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e7-as-triazine, 3-benzyl-l-chlooracetyl-1,2-dihydropyrido/3,2-§7-as-triazine, 2-n-butyl- 5 4-methylpyrazool/ï,2-a7pyrido/3,2-e7-as-triazine-l,3-dion, 3-n-hexyl-l-propionyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e7"as-triazine, 3-anisyl-l-propionyl-1,2-dihydropyrido/3, 2-e7“as-triazine, 3-(3' ,4',51-trimethoxyfenyl)-1-propionyl-l,2-dihydropyrido-/3,2-e7-as-triazine, 2-n-butyl-4-fenylpyrazool/l,2-a7pyrido-10 /3,2-e7_as-triazine-l,3-dion, 3-n-hexyl-1-benzoyl”1,2-dihydro-pyrido/3,2-§7-as-triazine, 3-fenylethyl-l-propionyl-l,2-di-hydropyridc/3,2-e7-as-triazine, 3-n-hexyl-1-nicotinoyl-l,2-dihydropyrido/3,2-e7-as-triazine, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, in het bijzonder het hydrochloride, 15 ervan.
4. Verbinding volgens conclusies 1-3, zoals in hoofdzaak in de voorbeelden is beschreven.
5. Werkwijze voor de bereiding van een pyrido- /3,2-e7-as-triazinederivaat met formule 1 van het formuleblad, 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin en R2 = elk een C1__2o“a^kylcarbonylgroep, een halogeen-(C^^-alkyl)-carbonyl, een C^^-alkoxycarbonyl, een benzoyl, een fenyl-(C^^-alkyl)-carbonyl, een fenyl-25 (C2_4-alkenyl)-carbonyl of een 5- of 6 ringatomen bevattende stikstof houdende monocyclische of bicyclische heterocyclische zuurrest, die desgewenst een ander stikstofhetero-atoom, zuurstofhetero-atoom en/of zwavelhetero-atoom - bij voorkeur een pyridylcarbonylgroep - bevat, waarbij de aromati-30 sche of heterocyclische ring van de genoemde groepen naar keuze één of meer al dan niet dezelfde substituenten kunnen bevatten en wel uit de groep van halogenen, C^^^-alkoxy, ni-tro en/of hydroxy, terwijl één van de symbolen R^ en R2 een waterstofatoom kan voorstellen, of 35 kunnen R^^ en R2 samen met de aangrenzende stik stofatomen een pyrazool-2,4-dionring vormen met desgewenst een C^g-alkylsubstituent op de 3-plaats, R^ = een waterstofatoom, een C1_2Q-alkylgroep, 800 3 0 36 - 21 - een fenyl, een fenyl-(C^^-alkyl) of een 5- of 6-ringatomen bevattende stikstof houdende raonocyclische of bicyclische heterocyclische groep, die evt. een ander stikstofhetero-atoom, zuurstofhetero-atoom en/of zwavelhetero-atoom bevat, 5 waarbij de aromatische of heterocyclische ring van de genoemde groepen desgewenst één of meer al dan niet dezelfde substitu-enten kunnen bevatten uit de groep van halogenen, hydroxy, amine, nitro en/of C^^-alkoxy, met het' kenmerk , dat een verbinding met formule 2 van het 10 formuleblad, waarin de boven vermelde betekenissen heeft, of een zout daarvan, wordt omgezet met een monofunctioneel acyleringsmiddel met formule 3 van het formuleblad, waarin R.^ de boven vermelde betekenissen heeft en X een vertrekkende groep is, of met een bifunctioneel acyleringsmiddel met for-15 mule 4 van het formuleblad, waarin R^ een waterstofatoom of een C^g-alkylgroep voorstelt, terwijl X een vertrekkende groep is, en, desgewenst, een vrije base met formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in zijn farmaceutisch aanvaard-20 baar zuuradditiezout, of de vrije base met formule 1 van het formuleblad wordt vrijgemaakt uit zijn zout.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat een verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin X een alkanoyloxy of halogeen, bij voorkeur 25 chloor, is, als acyleringsmiddel wordt gebruikt.
7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk , dat een verbinding met formule 4 van het formuleblad, waarin X een halogeen, bij voorkeur chloor is, als acyleringsmiddel wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusies 5-7, met het kenmerk, dat de acylering wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel in aanwezigheid van een zuurbindend middel bij een temperatuur van 10-250°C.
9. Farmaceutisch preparaat, met het 35 kenmerk , dat dit als werkzaam bestanddeel een verbinding met formule 1 van het formuleblad, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat, waarin R^, R£ en R^ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, samen 80030 36 - 22 - met een geschikte inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische drager.
10. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het Skenmerk , dat een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin , R2 en R3 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, wordt omgezet in een farmaceutisch preparaat op gebruikelijke wijze, onder gebruikmaking van een 10 geschikte inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische drager. 15 800 30 36
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002664 | 1979-05-25 | ||
| HU79EE2664A HU179159B (en) | 1979-05-25 | 1979-05-25 | Process for producing new pyrido-square bracket-3,2-e-square bracket closed-asimmetrical-triasine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003036A true NL8003036A (nl) | 1980-11-27 |
Family
ID=10995851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003036A NL8003036A (nl) | 1979-05-25 | 1980-05-27 | Pyrido(3,2-e)-as-triazinederivaten, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, werkwijze voor de bereiding van dergelijke derivaten, geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijke derivaat daarin en werkwijze voor de bereiding van dergelijke genees- middelen. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4320127A (nl) |
| JP (1) | JPS55157585A (nl) |
| AT (1) | AT375371B (nl) |
| AU (1) | AU534540B2 (nl) |
| BE (1) | BE883355A (nl) |
| CH (1) | CH646168A5 (nl) |
| CS (1) | CS244406B2 (nl) |
| DD (1) | DD154489A5 (nl) |
| DE (1) | DE3020137A1 (nl) |
| ES (1) | ES491806A0 (nl) |
| FR (1) | FR2457291A1 (nl) |
| GB (1) | GB2051792B (nl) |
| GR (1) | GR68491B (nl) |
| HU (1) | HU179159B (nl) |
| IT (1) | IT1212416B (nl) |
| NL (1) | NL8003036A (nl) |
| SU (1) | SU982542A3 (nl) |
| YU (1) | YU135780A (nl) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549631A (en) * | 1968-09-27 | 1970-12-22 | American Cyanamid Co | 3,6 - disubstituted - pyrido(3,2-e) - triazines and 3,6 - disubstituted - 1,2 - dihydropyrido(3,2-e)-triazines |
| JPS5469686A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-04 | Omron Tateisi Electronics Co | Input control system |
-
1979
- 1979-05-25 HU HU79EE2664A patent/HU179159B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-24 GR GR62044A patent/GR68491B/el unknown
- 1980-05-19 BE BE1/9825A patent/BE883355A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 FR FR8011208A patent/FR2457291A1/fr active Granted
- 1980-05-20 YU YU01357/80A patent/YU135780A/xx unknown
- 1980-05-23 DD DD80221352A patent/DD154489A5/de unknown
- 1980-05-23 JP JP6796680A patent/JPS55157585A/ja active Pending
- 1980-05-23 US US06/152,833 patent/US4320127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-23 GB GB8017172A patent/GB2051792B/en not_active Expired
- 1980-05-23 ES ES491806A patent/ES491806A0/es active Granted
- 1980-05-23 AT AT0278180A patent/AT375371B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 IT IT8022280A patent/IT1212416B/it active
- 1980-05-23 AU AU58711/80A patent/AU534540B2/en not_active Ceased
- 1980-05-23 CS CS803659A patent/CS244406B2/cs unknown
- 1980-05-23 CH CH404280A patent/CH646168A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 SU SU802928212A patent/SU982542A3/ru active
- 1980-05-27 DE DE19803020137 patent/DE3020137A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-27 NL NL8003036A patent/NL8003036A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS365980A2 (en) | 1985-09-17 |
| GR68491B (nl) | 1982-01-07 |
| FR2457291A1 (fr) | 1980-12-19 |
| GB2051792B (en) | 1983-06-29 |
| CH646168A5 (de) | 1984-11-15 |
| BE883355A (fr) | 1980-11-19 |
| IT1212416B (it) | 1989-11-22 |
| ATA278180A (de) | 1983-12-15 |
| GB2051792A (en) | 1981-01-21 |
| AT375371B (de) | 1984-07-25 |
| HU179159B (en) | 1982-08-28 |
| CS244406B2 (en) | 1986-07-17 |
| DE3020137A1 (de) | 1981-01-29 |
| DD154489A5 (de) | 1982-03-24 |
| AU534540B2 (en) | 1984-02-02 |
| ES8106518A1 (es) | 1981-08-01 |
| IT8022280A0 (it) | 1980-05-23 |
| US4320127A (en) | 1982-03-16 |
| ES491806A0 (es) | 1981-08-01 |
| SU982542A3 (ru) | 1982-12-15 |
| FR2457291B1 (nl) | 1983-06-10 |
| JPS55157585A (en) | 1980-12-08 |
| AU5871180A (en) | 1980-11-27 |
| YU135780A (en) | 1983-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR970009588B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 | |
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| CN106432235B (zh) | 靶向CDK和DNA的β‑咔啉衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| GB2182930A (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| NL8400817A (nl) | Thiazolidinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten ervan. | |
| CS207798B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| EA001389B1 (ru) | Антивирусные соединения | |
| DK168011B1 (da) | 4-amino-quinolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater samt deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel | |
| PL181323B1 (pl) | 2-heteroarylo-5,11-dihydro-6H-dipirydo[3,2-b:2’,3'-e][1,4] diazepinyi ich zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu zakazen HIV PL PL PL | |
| AU2004224271A1 (en) | Water-soluble thalidomine derivatives | |
| NL8003036A (nl) | Pyrido(3,2-e)-as-triazinederivaten, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, werkwijze voor de bereiding van dergelijke derivaten, geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijke derivaat daarin en werkwijze voor de bereiding van dergelijke genees- middelen. | |
| WO2003066622A1 (en) | Novel benzimidazole compounds | |
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 20. Structure-activity-site relations for the 4'-(9-acridinylamino) alkanesulfonanilides | |
| CZ281975B6 (cs) | Estery kyseliny nikotinové a způsob jejich přípravy | |
| CN119080751A (zh) | 一种杂环并氮杂二酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CZ207293A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| NL8501111A (nl) | Nieuwe triazolopyrimidine-verbindingen en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| NZ201642A (en) | 1-phenylindazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| US4329355A (en) | Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer | |
| CA3193264A1 (en) | Agonists of stimulator of interferon genes sting |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |