NL8000515A

NL8000515A - Zetpil met sulfamethoxazool/trimethoprim-complex en de bereidingswijze daarvan.

Info

Publication number: NL8000515A
Application number: NL8000515A
Authority: NL
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1979-01-30
Filing date: 1980-01-28
Publication date: 1980-08-01
Also published as: SE8000286L; ES488367A0; GB2041749A; GB2041749B; IT1133051B; FR2447719A1; FR2447719B1; IT8067127A0; CA1136986A; CH641958A5; MX5865E; AR221525A1; ES8100076A1; DE3003147A1; US4461765A; JPS55102517A

Description

4 % Ν' ________ ^ #

Br/O/lh/173

Zetpil met sulfamethoxazool/trimethoprim-complex en de bereidingswijze daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een zetpil met als voornaamste ingredient een 1/1 complex van sulfametho-xazool en trimethoprim (in het vervolg met resp. SMX en TMP aan te duiden).

5 Een farmaceutisch preparaat in de vorm van een mengsel van SMX en TMP is een bekend antimicrobieel middel, waarvan de componenten elkaar versterken (zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 3.341.541). Het neemt nog steeds een vooraanstaande plaats in bij de behandeling van 10 infectiezieken door ziekteverwekkende bacteriën, die immuun zijn voor andere synthetische bactericide middelen en anti- . biotica. Hoewel een oud middel is het voor de chemische therapie nog steeds onvervangbaar.

Volgens voornoemd Amerikaans octrooischrift 15 dienen echter groter doses van het preparaat ingenomen te worden (bijvoorbeeld.800 mg SMX en 160 mg TMP per dag), waardoor niet alleen de orale toediening wordt bemoeilijkt, doch ook beschadigingen aan maag of twaafvingerige darm, via welke het middel wordt geabsorbeerd, kunnen ontstaan. Het genees-20 middel is dan ook niet voor orale toediening geschikt.

Ter ondervanging van voornoemd probleem wordt het gemengde geneesmiddel via de afscheidingswegen, bijvoorbeeld het rectum, toegediend, doch zulk een preparaat, dat uit een drager met daarin verdeeld een eenvoudig mengsel van 25 SMX en TMP bestaat, voldoet niet vanwege de volgende nadelen: 1) Bij het mengen en kneden van de actieve ingrelienten met de drager wordt het preparaat.vast, zodat de gewenste dosis moeilijk kan worden bereikt.

2) De fysische eigenschappen van het preparaat, 30 zoals het vermogen om uit elkaar te vallen, oplosbaarheid en smelt- of verwekingspunt, zijn niet te beheersen, hetgeen dus ongewenst is.

_ . m Bovendien verschaft zelfs een pas gevormd pre- 800 0 5 15 .

τ -2- 4 _ „ 1 _ _ paraat na een bepaalde toedieningsperiode niet de gewenste bloedspiegels van elk der werkzame ingrediënten.

Ter ondervanging van voornoemd probleem wordt in de Duitse octrooiaanvrage 2.415.660 een zetpil met twee 5 afzonderlijke lagen met elk één van de actieve ingrediënten voorgesteld. De lagen kunnen eventueel met een hoofdzakelijk uit de drager bestaande scheidingslaag van elkaar gehouden worden.

Zulk een zetpil lost welliswaar enige problemen 10 bij de bereiding op, doch de bereiding vereist tenminste twee stappen, soms drie, hetgeen uit praktisch oogpunt niet gewenst is.

De uitvinding beoogt dan ook.het verschaffen van een zetpil van een 1/1 complex van SMX en TMP zonder voor-15 noemde nadelen enwel in de vorm van een homogene massa of rectale capsule, gevuld met een fluidum of thixotropisch materiaal met voornoemd complex.

De uitvinding verschaft dan ook een zetpil met als werkzaam ingredient een 1/1 complex van SMX en TMP, ge-20 dispergeerd in een farmaceutisch aanvaardbare drager.

De uitvinding is op de bevinding gebaseerd, dat een gewenste zetpil kan worden verkregen bij verwerking van het in het Japanse octrooischrift 805.379 (Japanse octrooiaanvrage 20,125/75) beschreven complex, alszijnde een mole-25 culaire verbinding tussen SMX en een equimolaire hoeveelheid TMP, dat hoofdzakelijk bedoeld is om de onaangename smaak van TMP te ondervangen. Met zetpil wordt hier een eenheidsdosis bedoeld, die bij kamertemperatuur zich in de vaste vorm ver-j bindt en snel smelt in de menselijke afscheidingsorganen en [ ook een eenheidsdosis.in de vorm van een zogenaamde "rectale ; 30 capsule", alszijnde een zachte capsule, gevuld met de disper sie van de werkzame ingrediënten. De zachte capsule dient in de mengseüjke afscheidingswegen uiteen te vallen en de ingrediënten als funktie van de pijp af te geven.

I De zetpil kan eventueel een extra hoeveelheid | 35 sulfamethoxazool bevatten enwel in een hoeveelheid van 2-5 maal de hoeveelheid SMX in het complex.

80 0 0 5 15 Met comP-'-ex wor<it een moleculaire verbin- ♦ -3-

V

ding. van equimolaire hoeveelheden SMX en TMP van voornoemd Japans octrooxschrift bedoeld.

De zetpil wordt hoofdzakelijk via de anus toegediend, doch ook via andere afscheidingswegen,.bijvoorbeeld 5 vagina.

Volgens een ander aspect verschaft de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van een zetpil met het 1/1-complex van SMX en TMP.

Vólgens de uitvinding wordt een mengsel van 10 equimolaire hoeveelheden SMX en TMP in een oplosmiddel opgelost, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt,.in.plaats van uit te gaan van een geïsoleerd complex van SMX en TMP, als in voornoemd Japans octrooischrift beschreven.

In het bekende preparaat in de vorm van een meng-15 sel van SMX en TMP, met name co-trimoxazol- (INN)., als beschreven in The Extra Pharmacopeia (27e editie, 361-2), is de mengverhouding vastgesteld op 5:1 voor het bereiken van bloedspiegels van tenminste 12 .^ug SMX/ml en 0,6 ^ug TMP/ml bij orale of intraveneuse toediening.

20 Er kan dus een extra hoeveelheid SMX in de zet pil verwerkt worden. Zulks is.vereist, indien de bloedspiegels nauwkeurig dienen te corresponderen met de toegediénde hoeveelheden van elk der ingrediënten en het complex gelijkwaardig dient te zijn aan het eenvoudige mengsel van SMX en 25 TMP.

Gebleken is echterdat niet altijd aan voornoemde mengverhouding.gehouden dient te worden, omdat de absorptie van elk der-ingrediënten wordt bepaald.door het soort van het middel, de behandelde patient en de plaats van 30 de absorptie. De absorptie via de maag of darm kan verschillen van die via het rectum, als later zal blijken. Er is tot nu toe geen bevestiging gevonden dat er een vast of evenredig verband bestaat tussen de absorptie van SMX door maag of darm enerzijds en het rectum anderzijds.

35 De dosis van de toediening van de zetpil corre spondeert gewoonlijk met 10-20 mg complex/kg lichaamsgewicht met een extra hoeveelheid SMX van circa 0-50 mg/kg. De normale toedieningsperiode kan 12-18 uren zijn.

800 05 15 t -4-

Als farmaceutisch aanvaardbare drager kunnen alle dragers of verdunningsmiddelen gebruikt worden, die ge-'woonlijk voor de bereiding van zetpillen of zalven worden gebruikt en fysiologisch niet nadelig zijn.

5 Voorbeelden daarvan zijn aardnoot-, palm-, olijf-, sojaboon-, sesam-, katoenzaad-, castor-, lijn-, rijst-zemel-, raap- en maïsolie; cacaoboter, talg en vet met laurinezuur; gemodificeerde materialen daarvan door hydroge-nering, vervanging van vetzuurresten of acetylering;: en 10 esters van verzadigde vetzuren met meerwaardige alcoholen.

Voorbeelden van in water oplosbare dragers zijn polyethyleenglycol, polypropyleenglycol, glycerol-gelatine, methylcellulose en carboxymethylcellulose.

Ook kan ter bevordering van de absorptie een 15 oppervlakte actieve stof met een milde werking op biomembra-nen in het preparaat.van de uitvinding verwerkt worden. Voorbeelden van niet ionische oppervlakte actieve stoffen zijn vetzure esters van polyoxyethyleensorbitol, van polyoxyethy-leen en van glycerol, evenals ethers van hogere alcoholen en 20 polyoxyethyleen.

Als anionische oppervlaktestoffen kunnen esters van alkylsulfonzuren en esters van polyoxyethyleenalkylsulfo-naten en als kationische oppervlaktestoffen polyoxyethyleen-alkylaminen of -amiden gebruikt worden.

25 Verder kunnen in het preparaat geschikte emul- gatoren, dispersiemiddelen, de viscositeit-bepalende middelen, stabilisatoren en kleuringsmiddelen verwerkt worden.

De uitvinding zal.verder worden verduidelijkt aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.

30 Voorbeeld I (Zetpil) 1. Bereidingswijze:

Een drager, met name Witepsol (een mengsel van mono-, di- en triglyceriden van verzadigde vetzuren met 12-18 koolstofatomen; van Dynamit Nobel A.G., Bondsrepubliek Duits-35 land), wordt bij 50°C gesmolten en daaraan worden de actieve ingrediënten in de in tabel A vermelde mengverhouding onder roeren toegevoegd teneinde ze in de drager gelijkmatig te verdelen. De dispersie wordt dan onderverdeeld en gevormd 800 05 15 ♦ V*.

-5- tot homogene vaste massa's van elk 1 gram ter verschaffing van de gewenste doseringsvorm. Daarbij wordt het gehalte aan TMP constant gehouden en worden de andere gehalten gevarieerd.

TABEL A

Formule_’__A_B__C_D

(Actieve

ingrediënten) (drager) (vlgs uitvinding) (Vergelijking) SMX/TMP

complex 15 15 SMX 33 7 40 TMP 8 8

Witepsol 85 52 85 52

Totaal__100_100 100_100 2. Smeltpunten;

Van pasgevormde en één maand bij 30°C verouder-5 de doseringsvormen wordt het smeltpunt bepaald enwel volgens de tweede werkwijze in de Japan Pharmacopeia (9e editie).

De resultaten zijn in tabel B opgenomen.

TABEL B

Formule A B C D

Pasgevormd 36,0 36,3 36,8 37,5

Verouderd 36,5 36,8 37,5 38,8 3. Oplosbaarheid;

De oplosbaarheid wordt gemeten volgens de werkwijze in U.S. Pharmacopeia (4e editie; Supplementen), 10 waarbij verse en 'verouderde preparaten 60 min in 900 ml gedes-tileerd water van 37°C worden geroerd met een snelheid van 100 opm. De hoeveelheden opgèloste werkzame ingrediënten worden dan bepaald enwel het SMX vloeistof-chromatografisch . en het TMP gas-chromatografisch.

800 0 5 15 * -6- Ί

___ TABEL C

Formule A BCD

Gehalte ingredient (pasgevormd) SMX 72,1 65,0 55,9 40,5 TMP 72,5 60,0 51,2 25,9 (Na 1 maand SMX 65,3 58,3 30,7 20,3 bij°30OC?n TMP 67,2 55,5 32,3 18,8 4. Bloedspiegels na de rectale toediening bij honden:

Van de zetpillen A,B,C en D van elk 1 gram (zie tabel A). wordt de.resorptie van de actieve ingrediënten door het rectum nagegaan.

5 Groepen van vijf mannelijke beagle-honden met een gemiddeld lichaamsgewicht van 10 kg krijgen 17 uren tevoren geen voedsel toegediend en worden gelaxeerd. Dan worden de zetpillen in hun recta ingebracht tot een diepte van 4 cm van de anus.

10 Van de honden worden dan volgens een bepaald tijdschema bloedmonsters via de pootader genomen, welke monsters dan worden gecentrifugeerd ter verschaffing van plasma-monsters. De kwantitatieve bepalingen van de actieve ingrediënten geschieden op de in vorenstaande beschreven wijze.

15 De resultaten zijn in tabel D verzameld.

TABEL D

Bloedspiegel (pg/ml) na toediening.

Formuir· 0.5 1 2 3 5 7 - 9 12 24 -----:------.(upxL.

SMX 4.0 6.8 31-4 43*9 40.9 41.2 33.8 IS.4 5.9 A

TMP ÓÓG 1.10 1.20 Ο.98 1.00 1.05 0.90 O.6O 0.25 . . SMX 18.1 15.1 67.4 73-6 75-0 77-9 70»1 58.2 20.1

B

TMP 0.33 0.75 0.84 O.9I 1.15 1.20 1.05 0.82 0-35 •____________ O

; SMX 1.2 3-9 11.9 24-9 30.2 28.7 25-5 15.7 1.3 C> C o TMP 0.33 0.78 0.75 0.81 Ο.75 Ο.69 0.55 0.46 0.16 00

SMX 3-0 14-3 35-0 48.1 45.2 44.9 44.8 39-3 7.1 D

TMP 0.18 0.33 0.39 0.42 0.48 0.54 0.48 0.48 0.12 -7-

Bij het uitvoeren van de proeven komen de volgende niet vermoede voordelen van de zetpillen van de uitvinding ten opzichte van de bekende zetpillen naar voren: 1) De vormbaarheid: _ 5 De gebruikelijke wijze van de vorming van zet pillen kan zonder problemen en modificaties toegepast worden, als blijkt bij de bereiding van de zetpillen A en B. Zulks dankzij de juiste fluiditeit bij het kneden.

Bij de bereiding van de zetpillen C en D echter 10 neemt de viscositeit van de mengsels gedurende het mengen en kneden abnormaal toe, zodat .een voortijdige stolling optreedt. Zulks bemoeilijkt ten zeerste de vorming van. de mengsels tot zetpillen en in sommige gevallen is dat bijna onmogelijk.

'2) Het smeltpunt: 15 De pasgevormde zetpillen blijken alle om en nabij de lichaamstemperatuur, te smelten. Van de verouderde zetpillen blijken de.zetpillen C en D bij een aanzienlijk hogere temperatuur te smelten.dan de zetpillen A en B. Een hoge smelttemperatuur betekent een verlenging van de smelt-20 tijd in de afscheidingswegen, hetgeen het produkt onaanvaardbaar maakt. Over het algemeen wordt een temperatuurstijging van het smeltpunt van 1° boven de lichaamstemperatuur als een ernstig nadeel beschouwd, zodat het .produkt niet voor toepassing in aanmerking komt.

25 3) Oplosbaarheid:

De zetpillen C en D blijken wat de oplosbaarheid betreft, slechter te zijn dan de zetpillen A en B, hetgeen ook voor de pasgevormde zetpillen geldt.

Gebleken is, dat de verouderde zetpillen C en 30 D zodanig in kwaliteit achteruitgaan, dat ze niet gebruikt kunnen worden.

4) Absorptie door het rectum:

De zetpillen A brengen bloedspiegels teweeg, die circa 1,5-2 maal hoger is dan die, teweeggebracht door · 35 de zetpillen C bij dezelfde werkzame dosis. Dergelijke resultaten worden verkregen bij vergelijking van de zetpillen B en D.

800 0 5 15 verschijnsel houdt verband met het smelt- -8- λ' t punt en de oplosbaarheid, zodat er geen behoefte is de verouderde zetpillen met elkaar te vergelijken.

Uit vorenstaande kan veilig geconcludeerd worden, dat een voldoende bacteriele werking verkregen kan wor-5 den bij toediening van het preparaat in een dosis van circa 15 mg complex/kg lichaamsgewicht gedurende 12-18 uren. Voorbeeld II (Rectale capsule) 1) Bereidingswijze:

Polyoxyethyleenoleylether wordt in sesamolie 10 van 40°C gedispergeerd enwel in de in tabel E vermelde verhoudingen. Aan de dispersie worden de actieve ingrediënten onder'roeren toegevoegd ter verschaffing van een gelijkmatige suspensie, die in hoeveelheden.van 1 g in zacht-gelatine capsules wordt gedaan.

15 TABEL E

_Formule (q)__E__F__ vlgs (Actieve ingrediënten (Drager) uitvinding Vergelijking SMX/TMP complex 30 20 SMX 66 88 TMP 16

Sesamolie 94 94

Polyoxyethy- 25 leenoleyl- 10 10 ether

Totaal 200 200

Bij het dispergeren en kneden verdwijnt de 30 fluiditeit van de suspensie voor 'preparaat F en heeft de suspensie de neiging om vast te worden, hetgeen het vullen bemoeilijkt. Van de suspensie voor preparaat E blijkt de fluiditeit voldoende voor het vullen van de capsules.

2) Desintegratie: 35 De desintegratie van de verkregen capsules wordt nagegaan volgens de in Japan Pharmacopeia (9e editie) aangegeven werkwijze, waarbij als beproevingsvloeistof gedestilleerd water wordt gebruikt in plaats van kunstmatig maagsap.· 800 0 5 15 -9- r

De resultaten, uitgedrukt in minuten, zijn in tabel F te ' vinden.

TABEL F

Formule Pas gevormd Na 1 maand verouderen bij 30°C

E 10-15 15-20 F 60-70 Meer dan 120

Het preparaat (E) heeft niet van de veroudering te lijden en valt voldoende snel uit elkaar. Het preparaat 5 (F)', dat bij de bereiding in aanzienlijke mate.is aangetast, vertoont, zelfs, pas gevormd, een abnormaal lange desintegra-tietijd. Het is zelfs zo, dat de toepassing van het produkt nauwelijks mogelijk is, omdat het naar 120 min. nog niet uit elkaar valt.

.

800 05 15

Claims

1. Zetpil, met het kenmerk, dat het, gedisper-geerd in een farmaceutisch aanvaardbare drager, een 1/1 complex van sulfamethoxazool en trimethoprim bevat.

2. Zetpil .volgens conclusie 1, met het kenmerk, 5 dat het een extra hoeveelheid sulfamethoxazool bevat.

3. Zetpil volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de extra hoeveelheid 2-5 maal groter is dan de hoeveelheid sulfamethoxazool van· het complex.

4. Zetpil volgens conclusie 3, met het kenmerk, 10 dat de extra hoeveelheid circa 4 maal groter is dan de hoe- veelheid sulfamethoxazool van het complex.

4 ' -10- f

5. Zetpil volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat ze bestaat uit.een eenheidsdosis.in de vorm van een homogene vaste stof bij kamertemperatuur,.die snel in 15 menselijke afscheidingsorganen smelt.

6. Zetpil volgens conclusies.1-4, met het kenmerk, dat ze bestaat uit een.eenheidsdosis -in de vorm van een zachte capsule met daarin de gedispergeerde stof.

7. Werkwijze voor de bereiding van zetpillen 20 met het kenmerk, dat een 1/1 complex van sulfamethoxazool en trimethoprim in een farmaceutisch aanvaardbare drager wordt, gedispergeerd en in eenheidsdoses wordt geformuleerd.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat een extra hoeveelheid sulfamethoxazool in de 25 drager wordt gedispergeerd.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de extra hoeveelheid 2-5 maal. groter is dan de hoeveelheid sulfamethoxazool. van het complex.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het 30 kenmerk, dat de extra hoeveelheid circa 4 maal groter is dan de hoeveelheid sulfamethoxazool van het complex.

11. Werkwijze volgens conclusies 7-10, met het kenmerk, dat het complex wordt verkregen door sulfamethoxazool en trimethoprim in equivalente hoeveelheden in een gebruike- 35 lijk oplosmiddel wordt gedispergeerd, waarna het laatste wordt afgedampt. 800 0 5 15