[go: up one dir, main page]

NL2000583C2 - Pyridineó3,4-b!pyrazinonen. - Google Patents

Pyridineó3,4-b!pyrazinonen. Download PDF

Info

Publication number
NL2000583C2
NL2000583C2 NL2000583A NL2000583A NL2000583C2 NL 2000583 C2 NL2000583 C2 NL 2000583C2 NL 2000583 A NL2000583 A NL 2000583A NL 2000583 A NL2000583 A NL 2000583A NL 2000583 C2 NL2000583 C2 NL 2000583C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
pyrazine
independently selected
Prior art date
Application number
NL2000583A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000583A1 (nl
Inventor
David Louis Brown
Eric Jon Jacobsen
Andrew Simon Bell
Todd Michael Maddux
Michael Brent Tollefson
Michael John Palmer
David Graham Brown
Christopher Phillips
Robert O Hughes
Dafydd Rhys Owen
Yvette Marlene Fobian
John Nicholas Freskos
Steven Edward Heasley
Brent Virgil Mischke
John Major Molyneaux
Joseph Blair Moon
John Keith Walker
Donald Joseph Rogier
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000583A1 publication Critical patent/NL2000583A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000583C2 publication Critical patent/NL2000583C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pvridiner3.4-b1pvrazinonen GEBIED VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding omvat een klasse van pyridine[3,4-b]pyrazinonverbin-5 dingen met de structuur van formule I en farmaceutische samenstellingen die een verbinding met formule I omvatten. De onderhavige uitvinding omvat tevens methoden voor de behandeling van een patiënt door toediening van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I aan de patiënt. In het algemeen remmen deze verbindingen geheel of ten dele het enzym cyclisch guanylaatmonofosfaat-speci-10 fieke fosfodiesterase type 5 (PDE5).
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Het voorkomen van hypertensie in ontwikkelde landen is ongeveer 20% van de volwassen populatie, het stijgt tot ongeveer 60-70% bij een leeftijd van 60 of hoger. 15 Hypertensie is geassocieerd met een verhoogd risico van beroerte, myocardiaal infarct, atriale fibrillatie, hartfalen, perifere vasculaire ziekte en nierbeschadiging. Ondanks het grote aantal anti-hypertensieve geneesmiddelen die in verscheidene farmacologische categorieën beschikbaar zijn, is er nog steeds behoefte aan additionele middelen die toepasbaar zijn voor de behandeling van hypertensie.
20 Vasculaire endotheliale cellen scheiden stikstofoxide (NO) af. Dit werkt op vas culaire gladde spiercellen en leidt tot de activering van guanylaatcyclase en de ophoping van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). De accumulatie van cGMP is er de oorzaak van dat de spieren relaxeren en de bloedvaten verwijden, hetgeen leidt tot een reductie in bloeddruk. Het cGMP wordt geïnactiveerd door hydrolyse tot guanosine 5'-25 monofosfaat (GMP) door middel van een cGMP-specifiek fosfodiesterase. Eén belangrijk cGMP-fosfodiesterase is geïdentificeerd als fosfodiesterase type 5 (PDE5). Inhibi-toren van PDE5 verlagen de snelheid van hydrolyse van cGMP en potentiëren zodoende werkingen van stikstofoxide.
Verbeterde geneesmiddeltherapieën voor de behandeling van patiënten die vat-30 baar zijn voor een cardiovasculaire ziekte zijn wenselijk. In het bijzonder is er nog steeds behoefte aan een nieuwe klasse PDE5-inhibitoren voor de behandeling van door cGMP gemedieerde ziekte en overeenkomstige geneesmiddeltherapieën.
2
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
In één uitvoeringsvorm omvat de uitvinding verbindingen met de structuur van formule I: R® p* N ^ r6B p) 5 1 waann R , R , R en R zijn zoals gedefinieerd in de gedetailleerde beschrijving van de uitvinding.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding een farmaceutische samen-10 stelling die een verbinding met de structuur van formule I omvat.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding methoden voor de behandeling van een ziektetoestand in een patiënt door toediening van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I aan de patiënt. De ziekten die volgens de onderhavige uitvinding behandeld kunnen worden omvatten cardiovasculaire 15 ziekten, metabolische ziekten, ziekten van het centrale zenuwstelsel, longziekten, seksuele disfunctie en renale disfunctie.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding een methode voor het remmen van PDE5 en in het bijzonder methoden voor de behandeling van een ziektetoestand (gewoonlijk een pathologische ziektetoestand) die gemedieerd is door PDE5 door 20 toediening van een erbinding met een structuur van formule I aan de patiënt.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding methoden voor het produceren van verbindingen met de structuur van formule I.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding tussenproducten die toepasbaar zijn in de synthese van verbindingen met de structuur van formule I.
25 3
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
Deze gedetailleerde beschrijving van uitvoeringsvormen is slechts bedoeld om deskundigen vertrouwd te maken met de uitvindingen van aanvraagster, zijn principes en zijn praktische toepassing zodanig dat andere deskundigen de uitvindingen in hun 5 talrijke vormen kunnen aannemen en toepassen zodat zij kunnen worden toegesneden op de vereisten in een bepaalde toepassing. Deze uitvindingen zijn derhalve niet beperkt tot de uitvoeringsvormen die in deze beschrijving beschreven zijn en kunnen op verschillende wijzen gemodificeerd worden.
10 A, Afkortingen en definities
Zoals gebruikt met betrekking tot 'HNMR betekent het symbool δ"" een *H NMR chemische shift.
Zoals gebruikt met betrekking tot JH NMR betekent de afkorting "b4" een breed 'H NMR-signaal.
15 Zoals gebruikt met betrekking tot 'H NMR betekent de afkorting "d" een doublet *H NMR-piek.
Zoals gebruikt met betrekking tot 'H NMR betekent de afkorting "dd" een doublet of doubletten ’H NMR-piek.
De afkorting "HRMS" heeft betrekking op hoge resolutie massaspectroscopie 20 (elektrospray ionisatie positieve scan).
De afkorting "m/z" heeft betrekking op een massaspectrumpiek.
Zoals gebruikt met betrekking tot ’H NMR heeft de afkorting "m" betrekking op een multiplet *H NMR-piek.
Zoals gebruikt met betrekking tot ‘HNMR heeft de afkorting "q" betrekking op 25 een kwartet ]H NMR-piek.
Zoals gebruikt met betrekking tot ’HNMR heeft de afkorting "s" betrekking op een singulet ]H NMR-piek.
Zoals gebruikt met betrekking tot *H NMR heeft de afkorting "t" betrekking op een triplet 'H NMR-piek.
30 De afkorting "TFA" heeft betrekking op trifluorazijnzuur.
De term "alkyl" (alleen of in combinatie met andere termen) heeft betrekking opeen lineaire of vertakte verzadigde hydrocarbylsubstituent (d.w.z. een substituent die slechts koolstof en waterstof bevat) gewoonlijk die van ongeveer één tot ongeveer 4 twintig koolstofatomen bevat of in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer één tot ongeveer twaalf koolstofatomen; in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer één tot ongeveer tien koolstofatomen; in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer één tot ongeveer zes koolstofatomen; en in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer één tot on-5 geveer vier koolstofatomen. Voorbeelden van dergelijke substituenten omvatten methyl, ethyl, propyl (waaronder n-propyl en isopropyl), butyl (waaronder n-butyl, isobu-tyl, sec-butyl en tert-butyl), pentyl, isoamyl, hexyl en dergelijke.
De term "alkenyl" (alleen of in combinatie met andere termen) heeft betrekkign op een lineaire of vertakte hydrocarbylsubstituent die één of meer dubbele bindignen en 10 van ongeveer twee tot ongeveer twintig koolstofatomen bevat; in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer twee tot ongeveer twaalf koolstofatomen; in een andere uit-voerignsvorm van ongeveer twee tot ongeveer zes koolstofatomen; en in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer twee tot ongeveer vier koolstofatomen bevatten. Voorbeelden van alkenylgroepen omvatten ethenyl, allyl, propenyl, butenyl en 3-methylbu-15 tenyl.
De termen "alkenyl" en "klein alkenyl" omvatten groepen met "cis"- en "trans"-oriëntaties, of anders "Z"- en "E"-oriëntaties.
De term "alkynyl" (alleen of in combinatie met één of meer andere termen) heeft betrekking op lineaire of vertakte heterocarbylsubstituenten die één of meer drievou-20 dige bindingen en van ongeveer twee tot ongeveer twintig koolstofatomen bevatten in een andere uitvoeringsvorm, van ongeveer twee tot ongeveer twaalf koolstofatomen in een andere uitvoeringsvorm, van ongeveer twee tot ongeveer zes koolstofatomen; en in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer twee tot ongeveer vier koolstofatomen bevatten. Voorbeelden van alkynylgroepen omvatten 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn, 2-25 butynyl en 1-pentynyl.
De term "amino", alleen of in combinatie met één of andere termen, heeft betrekking op -NH2 wanneer deze zich bevindt oip een terminale positie of op -NH- wanneer deze gebruikt wordt in combinatie met één of meer andere termen en is geen terminale positie.
30 De term "aryl", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft be trekking op een carbocyclisch aromatisch systeem dat één, twee of drie ringen bevat waarbij dergelijke ringen aan elkaar gebonden kunnen zijn in een hangende wijze dan 5 wel aangecondenseerd kunnen zijn. Voorbeelden van arylgroepen omvatten fenyl, naf-tyl, tetrahydronaftyl, indanyl en bifenyl.
De term "carboxy", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft betrekking op een groep met formule -C(0)0H.
5 De term "cyaan”, alleen of in combinatie met één of meer andere termen, bete kent -CN die tevens als 10 weergegeven kan zijn.
De term "cycloalkyl", alleen of combinatie met één of meer andere termen, heeft betrekking op verzadigde carbocyclische groepen met drie tot ongeveer twaalf kool-stofatomen. In een andere uitvoeringsvorm zijn cycloalkylgroepen "klein cycloalkyl"-groepen met drie tot ongeveer acht koolstofatomen. Voorbeelden van dergelijke groe-15 pen omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl en cyclohexyl.
De term "cycloalkylalkyl", alleen of in combinatie met één of meer termen, heeft betrekking op alkyl gesubstitueerd met cycloalkyl. Voorbeelden van dergelijke substi-tuenten omvatten cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl en cyclo-hexylmethyl.
20 De term "cycloalkenyl", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft betrekking op een partieel onverzadigde carbocyclische substituent. Voorbeelden van dergelijke substituenten omvatten cyclobutenyl, cyclopentenyl en cyclohexenyl.
De term "halogeen" of "halo", alleen of in combinatie met andere termen, heeft betrekking op een fluorgroep (die als -F weergegeven kan zijn), een chloorgroep (die 25 als -Cl weergegeven kan zijn), een broomgroep (die als -Br weergegeven kan zijn), of als een joodgroep (die als -I weergegeven kan zijn). In een andere uitvoeringsvorm is het halogeen fluor- of chloorgroep. In een andere uitvoeringsvorm is halogeen een fluorgroep.
Wanneer gebruikt in combinatie met één of meer andere termen betekent het 30 voorzetsel "halogeen" dat de substituent waaraan het voorzetsel gebonden is gesubstitueerd is met één of meer onafhankelijk gekozen halogeengroepen. Bijvoorbeeld halo-geenalkyl heeft betrekking op een alkylsubstituent waaraan ten minste één waterstof- 6 atoom vervangen is door een halogeenatoom. Daar waar meer dan één waterstofatomen vervangen zijn door halogenen kunnen de halogenen gelijk of verschillend zijn. Voorbeelden van halogeenalkylen omvatten chloormethyl, dichloormethyl, difluorchloor-methyl, dichloorfluormethyl, trichloormethyl, 1-broomethyl, fluormethyl, difluorme-5 thyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, difluorethyl, pentafluorethyl, difluorpropyl, dichloorpropyl en heptafluorpropyl. Als verdere illustratie betekent "halogeenalkoxy" een alkoxysubstituent waarin ten minste één waterstofatoom vervangen is door een halogeenatoom. Voorbeelden van halogeenalkoxysubstituenten omvatten chloorme-thoxy, 1-broomethoxy, fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy (tevens bekend 10 als "perfluormethyloxy") en 2,2,2-trifluorethoxy. Indien de substituent gesubstitueerd is door meer dan één halogeenatoom kunnen deze halogeenatomen identiek of verschillend zijn (tenzij anders aangegeven is).
Een heterocyclyl kan een enkelvoudige ring zijn die gewoonlijk 3 tot 10 ringato-men bevat, meer gewoonlijk 3 tot 7 ringatomen bevat en zelfs meer gewoonlijk 5 tot 6 15 ringatomen bevat. Voorbeelden enkelvoudige ring heterocyclylgroepen omvatten fura-nyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofiiranyl, thiofenyl (tevens bekend als "thiofuranyl"), di-hydrothiofenyl, tetrahydrothiofenyl, pyrrolyl, isopyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imi-dazolyl, isoimidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidi-nyl, triazolyl, tetrazolyl, dithiolyl, oxathiolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothia-20 zolyl, thiazolinyl, isothiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, thiodiazolyl, oxathia-zolyl, oxadiazolyl (waaronder oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl (tevens bekend als "azoximyl"), 1,2,5-oxadiazolyl (eveneens bekend als "furazanyl") of 1,3,4-oxadiazo-lyl), oxatriazolyl (waaronder 1,2,3,4-oxatriazolyl of 1,2,3,5-oxatriazolyl), dioxazolyl (waaronder 1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl, of 25 1,3,4-dioxazolyl), oxathiazolyl, oxathiolyl, oxathiolanyl, pyranyl (waaronder 1,2-pyra-nyl of 1,4-pyranyl), dihydropyranyl, pyridinyl (tevens bekend als "azinyl"), piperidinyl, diazinyl (waaronder pyridazinyl (tevens bekend als "1,2-diazinyl"), pyrimidinyl (tevens bekend als "1,3-diazinyl" of "pyrimidyl"), of pyrazinyl (tevens bekend als "1,4-diazi-nyl")), piperazinyl, triazinyl (waaronder s-triazinyl (tevens bekend als "1,3,5-triazi-30 nyl"), als triazinyl (tevens bekend als 1,2,4-triazinyl) en v-triazinyl (tevens bekend als "1,2,3-triazinyl")), oxazinyl (waaronder 1,2,3-oxazinyl, 1,3,2-oxazinyl, 1,3,6-oxazinyl (tevens bekend als "pentoxazolyl"), 1,2,6-oxazinyl, of 1,4-oxazinyl), isoxazinyl (waaronder o-isoxazinyl of p-isoxazinyl), oxazolidinyl, isoxazolidinyl, oxathiazinyl (waar- 7 onder 1,2,5-oxathiazinyl of 1,2,6-oxathiazinyl), oxadiazinyl (waaronder 1,4,2-oxadiazi-nyl of 1,3,5,2-oxadiazinyl), morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, thiepinyl en diazepinyl. Een heterocyclyl kan als alternatief 2 of 3 ringen omvatten die aan elkaar gecondenseerd zijn waarbij ten minste één dergelijke ring een heteroatoom als ringatoom bevat (b.v.
5 stikstof, zuurstof of zwavel). Voorbeelden van 2-aangecondenseerde ring heterocyclyl-groepen omvatten indolizinyl, pyrindinyl, pyranopyrrolyl, 4H-chinolizinyl, purinyl, naftyridinyl, pyridopyridinyl (waaronder pyrido[3,4-b]pyridinyl, pyrido[3,2-b]pyridinyl of pyrido[4,3-b]pyridinyl) en pteridinyl, indolyl, isoindolyl, indoleninyl, isoindazolyl, benzazinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzodiazinyl, benzopyranyl, ben-10 zothiopyranyl; benzoxazolyl, indoxazinyl, antranilyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, ben-zothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazinyl, benz-isoxazinyl en tetrahydroisochinolinyl. Andere voorbeelden van aangecondenseerde ringheterocyclylgroepen omvatten benzo-gecondenseerde heterocyclylgroepen zoals 15 indolyl, isoindolyl (tevens bekend als "isobenzazolyl" of "pseudoisoindolyl"), indolinyl (tevens bekend als "pseudoindolyl"), isoindazolyl (tevens bekend als "benzpyrazolyl"), benzazinyl (waaronder chinolinyl (tevens bekend als "1-benzazinyl") of isochinolinyl (tevens bekend als "2-benzazinyl")), ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzodiazinyl (waaronder cinnolinyl (tevens bekend als "1,2-benzodiazinyl") of chinazolinyl (te-20 vens bekend als "1,3-benzodiazinyl"), benzopyranyl (waaronder "chromanyl" of "iso-chromanyl"), benzothiopyranyl (tevens bekend als "thiochromanyl"), benzoxazolyl, indoxazinyl (tevens bekend als "benzisoxazolyl"), antranilyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl (tevens als "coumaronyl"), isobenzofuran, benzothienyl (tevens bekend als "benzothiofenyl", ":thionaftenyl" of "benzothiafuranyl"), 25 isobenzothienyl (tevens bekend als "isobenzothiofenyl", "isothionaftenyl" of "isoben-zothiofuranyl"), benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazinyl (waaronder 1,3,2-benzoxazinyl, 1,4,2-benzoxazinyl, 2,3,1-benzoxazinyl of 3,1,4-benzoxazinyl), benzoisoxazinyl (waaronder 1,2-benzisoxazinyl of 1,4-benz-isoxazinyl), tetrahydroisochinolinyl, carbazolyl, xanthenyl en acridinyl.
30 De term "heteroaryl", alleen of in combinatie met nadere termen, heeft betrekking op een een volledig verzadigd (d.w.z. aromatisch) heterocyclyl met 5 tot 14 ringato-men. Een heteroaryl kan een enkele ring of 2 of 3 aangecondenseerde ringen omvatten. In één uitvoeringsvorm zijn heteroarylgroepen 5 of 6 leden bevattend heteroaryl die één 8 of twee heteroatomen bevat gekozen uit zwavel, stikstof en zuurstof, gekozen uit thienyl, furanyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl en pyra-zinyl. Voorbeelden van heteroarylsubstituenten omvatten ringsubstituenten met 6 leden zoals pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl en pyridazinyl; substituenten van een ring met 5 5 leden zoals 1,3,5-, 1,2,4- of 1,2,3-triazinyl, imidazyl, furanyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxa-zolyl, isoxazolyl en thiazolyl; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, of 1,3,4-oxadiazolyl en isothiazolyl; substituenten van aangecondenseerde ringen met 5-6 leden zoals benzothiofiiranyl, iso-benzothiofuranyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, purinyl en antranilyl; en aangecondenseerde ringen met 6/6 leden zoals 1,2-, 1,4-, 2,3- en 2,1-benzopyronyl, chinolinyl, iso-10 chinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl en 1,4-benzoxazinyl. Andere heteroarylgroepen omvatten onverzadigde heteromonocyclylgroepen met 5 tot 6 leden die 1 tot 4 stikstofatomen bevatten, bijvoorbeeld pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [b.v. 4H-l,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl]; onverzadigde gecondenseerde heterocyclische groepen 15 die 1 tot 5 stikstofatomen bijvoorbeeld indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [b.v. tetrazolo-[l,5-b]pyridazinyl bevatten; onverzadigde heteromonocyclische groepen met 3 tot 6 leden die een zuurstofatoom bevatten, bijvoorbeeld pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, enz.; onverzadigde heteromonocyclische groepen met 5 tot 6 leden die een zwavelatoom be-20 vatten, bijvoorbeeld 2-thienyl, 3-thienyl, enz.; onverzadigde heteromonocyclische groepen met 5 tot 6 leden die 1 tot 2 zuurstofatomen en 1 tot 3 stikstofatomen bevatten, bijvoorbeeld isoxazolyl, oxadiazolyl [b.v. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl]; onverzadigde gecondenseerde heterocyclische groepen die 1 tot 2 zuurstofatomen en 1 tot 3 stikstofatomen bevatten [b.v. benzoxazolyl, benzoxadiazolyl]; 25 onverzadigde heteromonocyclische groepen met 5 tot 6 leden die 1 tot 2 zwavelatomen en 1 tot 3 stikstofatomen bevatten, bivjoorbeeld thiazolyl, thiadiazolyl [b.v. 1,2,4-thia-diazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl]; onverzadigde gecondenseerde heterocyclische groepen die 1 tot 2 zwavelatomen en 1 tot 3 stikstofatomen bevatten [b.v. benzothiazolyl, benzothiadiazolyl] en dergelijke. De term omvat tevens groepen waarin 30 heterocyclische groepen met arylgroepen gecondenseerd zijn. Voorbeelden van dergelijke aangecondenseerde bicyclische groepen omvatten benzofuran, benzothiofeen en dergelijke.
9
Det erm "heterocyclylakyl", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft betrekking op alkyl gesubstitueerd met een heterocyclyl.
De term "hydroxy", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft betrekking op -OH.
5 De term "mercapto" of "thiol" heeft betrekking op sulfhydrylsubstituent die te vens als -SH weergegeve nkan zijn.
De term "nitro", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft betrekking op -NO2.
De term "sulfonyl", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft 10 betrekking op -S(0)2-, die tevens als ..
weergegeven kan worden.
15 Dus bijvoorbeeld heeft "alkylsulfonylalkyl" betrekking op alkyl-S(0)2-alkyl.
Voorbeelden van gebruikelijke de voorkeur verdienende alkylsulfonylsubstituenten omvatten methylsulfonyl, ethylsulfonyl en propylsulfon.
De term "sulfoxyl", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft betrekking op -S(O)-, die tevens als 20
O
: -II
• ' weergegeven kan worden.
De term "thio", alleen of in combinatie met één of meer andere termen, heeft be-25 trekking op een thioethersubstituent of wel een ethersubstituent waarin een tweewaardig zwavelatoom is in de plaats van het etherzuurstofatoom. Een dergelijk substituent kan door -S- worden weergegeven. Dit bijvoorbeeld "alkylthioalkyl" betekent alkyl-S-alkyl.
10
Indien een substituent beschreven wordt als "eventueel gesubstitueerd", kan de substituent hetzij (1) niet gesubstitueerd dan wel (2) gesubstitueerd zijn. Indien een koolstofatoom van een substituent beschreven is als zijnde eventueel gesubstitueerd met één of meer van een lijst substituenten, één of meer van de waterstofatomen op het 5 koolstofatoom (indien deze aanwezig zijn) kunnen afzonderlijk en/of tezamen vervangen zijn door een onafhankelijk gekozen eventuele substituent. Deze aanvrage gebruikt de term "substituent" en "groep" door elkaar.
De term "door PDE5 gemedieerde ziekte"heeft betrekking op elke ziekte die door PDE5 gemedieerd is.
10 De term "samenstelling" heeft betrekking op een geproduceerd mengsel resulte rend van het mengen of combineren van meer dan één element of ingrediënt.
De term "hypertensieve patiënt" heeft betrekking op een patiënt met hypertensie die lijdt aan de effecten van hypertensie of die vatbaar is voor een hypertensieve ziektetoestand indien hij niet behandeld wordt ter verhindering of beheersing van een der-15 gelijke hypertensie.
De term "farmaceutisch aanvaardbare drager"heeft betrekking op een drager die verenigbaar is met de andere ingrediënten van de samenstelling en die niet schadelijk is voor de patiënt. Dergelijke dragers kunnen bestaan uit een farmaceutisch aanvaardbaar materiaal, samenstelling of verdunningsmiddel zoals bijvoorbeeld een vloeibaar of vast 20 vulmiddel, verdunningsmiddel, toevoegsel, oplosmiddel of inkapselingsmateriaal, betrokken bij het dragen of transporteren van een chemisch middel. De samenstelling die de voorkeur verdient hangt van de wijze van toediening af.
De term "preventie", "verhinderen" of "verhindering" heeft betrekking op hetzij de verhindering van het begin van een preklinisch evidente ziektetoestand in het alge-25 meen of de verhindering van het begin van een preklinisch evident stadium van een ziektetoestand in een patiënt. Preventie omvat, maar is niet beperkt tot, een profylactische behandeling van een patiënt die het risico loopt een bepaalde ziekte te ontwikkelen.
De term "therapeutisch werkzame hoeveelheid heeft betrekking op de hoeveel-30 heid geneesmiddel of farmaceutisch middel die de biologische of medische respons van een weefsel, systeem of dier tot dat gewenst is door een onderzoeker of clinicus, tot stand brengt.
11
De term "behandeling" (en de corresponderende termen "behandelen" en "het behandelen") omvat palliatieve, herstellende en preventieve behandeling van een patiënt. De term "palliatieve behandeling" heeft betrekking op een behandeling die het effect of de intensiteit van een ziektetoestand in een patiënt verzacht of reduceert zon-5 der de ziektetoestand te genezen. De term "preventieve behandeling" (en de overeenkomstige term "profylactische behandeling") heeft betrekking op een behandeling die het voorkomen van een ziekte in een patiënt verhindert. De term "herstellende behandeling" heeft betrekking op de behandeling die de progressie stopzet, de pathologische verschijnselen reduceert of de ziektetoestand in het geheel elimineert in een patiënt.
10 B. Verbindingen
De onderhavige uitvinding omvat ten dele een nieuwe klasse pyridine[3,4-b]-pyrazinonverbindingen. Deze verbindingen zijn toepasbaar als PDE5-inhibitoren.
15 Verbindineen met formule (1)
Zoals gebruikt in de beschrijving omvat verbindingen van de onderhavige uitvinding tautomeren van de verbindingen en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen en tautomeren.
De onderhavige uitvinding is gericht, ten dele, op een klasse verbindingen met de 20 structuur van formule I: R* O- '«v /"W /A. ^ pi ΝΓ (l) waarin 25 R2 gekozen is uit de groep bestaande uit aryl en een ringheterocyclylgroep met 3 tot 10 leden waarin R2 aryl- en heterocyclylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de 12 groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR20IR202, -N(R201)C(O)R202, -C(O)NR20lR202, -C(O)NR201C(O)R202, -SR201, -S(0)R201 en -S(0)2R201; waarin alkyl, alkenyl en alkynyl en cycloalkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met 5 één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; ΛΛ1 ΛΛΛ ΛΛ^ R , R"“ en R worden onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl, waarin het alkyl eventueel gesubstituteerd is met een of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, alkoxy, car-10 boxy en-C(0)NH2; R6a en R6B samen met het stikstof waarin zij gebonden zijn een gedeeltelijk of volledig verzadigde 3 tot 14 leden tellende heterocyclische ring vomen, waarin het he-terocyclyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met een of meer substituenten onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, oxo, alkyl, alke-15 nyl, alkynyl, cyaan, -OR601, -C(O)R60], -OC(O)R60], - C(0)OR601, -NR60^602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, cycloalkyl, aryl, en heterocy-clyl, waarin (a) alkyl-, alkenyl-, alkynyl- en cycloalkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met een of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, 20 -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -(C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604, en -S(O)2NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604 en -S(O)2NR603R604 en (b) de aryl- en heterocyclyl substituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met een of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, alkenyl, 25 alkynyl, cyaan, oxo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601, -S(0)R602, -S(0)2R601, -N(R601)S(O)2R602 en -S(O)2NR60,R602.
R601, R602, R603 en R604 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, alkenyl en alkynyl, waarin (a) voomoemd R601- en R602-30 alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaadr gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl,alkoxy, halogeenal-koxy, hydroxy alkoxy en carboxyalkyl, en (b) de R601- en R602-alkenyl- en 13 -alkynylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substitu-enten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyal-koxy; 5 R8 is alkyl; waarin de R8-substituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, alkenyl, alkynyl, -OR801, -C(0)R801, -C(0)OR801, -OC(0)R801, -NR80IR802, -N(R80i)C(O)R802, -C(O)NR801R802 en -C(O)NR801C(O)R802, waarin voomoemde alkenyl- en alkynylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen 10 zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo en alkoxy; en R801 en R802 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, alkenyl en alkynyl, waarin (a) wanneer voomoemd alkyl methyl is, voor-noemd methyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten, (b) 15 wanneer voomoemd alkyl omvat ten minste twee koolstofatomen, het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groe pbestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy, en (c) voomoemd R801 en R802 alkenyl- en alkynylsubsti-20 tuenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy.
Geselecteerde subklassen van verbindingen van belang die binnen de omvang van de verbindingen met formule I vallen zijn in tabel A weergegeven waarin R2, R6A, R6B 25 en R8 zijn zoals gedefinieerd voor verbindingen met formule I en zoals gedefinieerd in de verscheidene uitvoeringsvormen die beschreven door de gehele beschrijving heen. Illustratieve uitvoeringsvormen van deze subklassen van verbindingen worden later in de beschrijving beschreven.
14
TABEL A
. ' R10 .--. ' ^ ·.- .
o® Γ t1 fP ' ; : : £8 · /- lp - '. -' -' - " - °Y VW - ^ -R-ia R^ AJLi R,3 ^ TT ^ 13 Ö-2) R6® (1-1} 5 CHa oil ƒ VVyV^ ^ΝΝ|^γν^> *%Α>Α> AA'1 0~-*) ρ®ί 0-4)
Rtö R*1 _ö „fc f^vAx Ύ ^ i^b γγΗ *» *aAAA R,s pflf d-5) Reö/ <1~6) f f*vR” r« VV"
Ογ W N
"'νΛΑ^ s6^'nAnAs»n «e X (Mi KJ (1-8> 10 15 R11 R11 ƒ* R* / 09 * V* R8
OyNsjaX" R‘t^ X, JlIT Rh r«
Ree' <r,> R“' (1'10)
R'l «“’O-^X
ψ °^Y^N'X^S5W'R2
R«V Χ^θ«Ι) R5^N'^N-^^N
^“w N ƒ* n / {Ml) pfiB O'12) RS3 k
R5A-n^n^"^N
/ . n y<y\ θβΒ ί'-'4)
R<3B . . -. ΛΜ·3} K
H3C^/^'0'^sV ' 7N^ r4 (M5> R6S (l*,6) 5
HiC-<? p.
Yy^Cn *OCC*
Rx JL JL «/ N N (I )7) R (M8) R60 16
It R8 r17 r"~va / CM 9) / NrK 0-20)
R6® r'W
R® R® R„ °γΑγ*γ.κ* R« \ >—*“ L y> R14 R«r^Y' <*'21) <^2> R* R6 Rfc „1. y"yyr! r« °γ-Νy^y-r2 0-Χβ’4 (,,3, ^nX~RM «0
R« R16 RTS
y§ M ?; ?<ê si 1¾1 i#iik Si y1¾ 1¾¾ y :¾¾ /:· ·, B *ö ' ·' ,·. §M g Sy Μ i SSSS Si ® kfiM S Β1¾¾¾¾¾¾ S 1 WSM
' ' ψ ^ r*A^» . .
*» °ΤΝχΤ^ι R,! *? VtX'^ >vV^ *”. . -K': ,*h f .
r«-Y^v , , i_ftw ,,, .
y~/~R «·“> - <“> r1C 'R« R’5 R* R10 f *vVRM * *vV*i1
Ria R18 r,6-n~Y^~r” i1-”) R.»N-f 1R" o,» ' R10 R10 17 ^ · ' r*
R,. ^Α-γ^ν%λκ«- >'Vy>tY
, ,Μ# vi*'v ' ;; R: , \ R.1^ . .·-... .-Jv \,.,.,^14 (1-2$) ‘ ó-^y P# R,s .' ptö '·; :; :/:· ^13 \ ft** · 1 "( \b~p.14 ,"-< «·3·! r«NY : “ "M) : R’8 \„ R« R1? 5 waarin R9, R10, Rn, R12, R13 gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, Ci tot C4-alkyl, -OR201 en -NR20IR202; waarin (a) wanneer het alkyl methyl is, kan methyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1, 2 of 3 halogeensubstituenten, (b) wanneer het 10 alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat kan het alkyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, Ci tot C2-alkoxy en hydroxy: en waarin R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C2-alkyl; en R14, R15, R16, R17, R18 en R19 gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, 15 halogeen, alkyl en -OR601, waarin (a) de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -OR603, -C(0)R603, -C(O)OR603> -NR603R604 en -C(O)NR603R604; en R601, R603 en R604 zijn onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl.
20 In een andere uitvoeringsvorm zijn R9, R10, Rn, R12, R13 gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, Ci tot C4-alkyl, -OR201 en -NR201R202; waarin (a) wanneer alkyl methyl is, het methyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1, 2 of 3 18 halogeensubstituenten, (b) wanneer alkyl ten minste twee koolstofatomen bevatt kan het alkyl gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo Ci tot C2-alkoxy en hydroxy; en waarin R201 en R202 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C?-5 alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm zijn R9, R10, R11, R12, R13 gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, tri-fluormethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amino, methylamino, dime-thylamino, ethylamino en diethylamino.
10 In een andere uitvoeringsvorm zijn R14, R5, R16, R17, R18 en R19 gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl en -OR601, waarin (a) de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn door één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, en -C(O)NR603R604; en R601, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de 15 groep bestaande uit waterstof en alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm zijn R14, R5, R16, R17, R18 en R19 gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, OH, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -C(CH3)2CH3, -C(CH3)3s -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(0)0H, 20 -CH2C(0)0C(CH3)3, en -C(0)NH2.
Uitvoeringsvormen van R2-substituent
In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit aryl en 3 tot 10 leden bevattende ringheterocyclyl waarin R2 eventueel gesubstitueerd 25 kan zijn zoals verschaft in formule I.
In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en een 3 tot 10 leden bevattende ringheteroaryl, eventueel gesubstitueerd zoals verschaft in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en een 5 tot 7 leden bevattende ringheteroaryl, eventueel 30 gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en een 5 tot 6 leden bevattende ringheteroaryl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en een 19 ringheteroaryl met 5 tot 6 leden die eventueel gesubstitueerd is zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 een ringheteroaryl met 5 tot 6 leden dat 1, 2 of 3 ringheteroatomen bevat, gekozen uit de groep bestaande uit zuurstof en stikstof.
5 In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl, furanyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazi-nyl, pyridinyl, triazinyl, imidazyl, thiofenyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzo fixran en benzodioxolyl. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, pyridinyl, py-10 rimidinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, benzofuran en benzodioxolyl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep be-15 staande uit fenyl
/X
\ ; Γ r u L·/ „JL/ 1 ) / * * i Λ r 1 * ^N Π ^
aV
* > en die telkens eventueel gesubstitueerd is zoals weergegeven in formule I. In een andere 20 uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, , en , die telkens eventueel gesubstitueerd is zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, 20
PiSlass/ S1* /> Pil ., * Λ I ' * 5 eI1 ' die telkens eventueel gesubstitueerd zijn zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, s-^X jf^ ' , en 5 die telkens eventueel gesubstitueerd zijn zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I, is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en pyri-dinyl, die elk eventueel gesubstitueerd zijn zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I, is R2 fenyl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I, is R2 pyridinyl, 10 eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I, is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en die telkens gesubstitueerd zijn zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit
,jO *D
15 en . , die telkens gesubstitueerd zijn zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm is R2 9 eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule 1-1.
21
In één uitvoeringsvorm van formule I kan R2 eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, alkyl, -OR201’ -C(0)R201’ -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 en -C(O)NR201R202, waarin de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten 5 die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; waarin R201, R202 en R203 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C4-alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I kan R2 eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep 10 bestaande uit halogeen, cyaan, oxo, Ci tot C4-alkyl, -OR201, -NR201R202, -C(0)OR201 en -C(0)NR R , waarin (a) wanneer het alkyl methyl is, het methyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1, 2 of 3 halogeensubstituenten, (b) wanneer alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat, het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, Ci tot C4-al-15 koxy en hydroxy; en waarin R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C2-alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I kan R2 eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, Ci tot C4-alkyl, -OR201 en -NR201R202; waarin (a) wanneer het alkyl methyl is, het methyl 20 eventueel gesubstitueerd kan zijn door 1, 2 of 3 halogeensubstituenten, (b) wanneer alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat, het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit oxo, halogeen, Ci tot C2-alkoxy en hydroxy; en waarin R201 en R202 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C2-alkyl.
25 In één uitvoeringsvorm van formule I kan R2 eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande uit chloor, fluor, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, trifluormethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amino, methylamino, dime thy lamino, ethylamino en diethylamino. In een andere uitvoeringsvorm van formule I kan R2 eventueel gesubstitueerd zijn met één of 30 meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit fluor, methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, amino, methylamino en dimethylamino.
In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gesubstitueerd met één of meer fluor-substituenten. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gesubstitueerd met 22 Λ één fluorsubstituent. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R gesubstitueerd met twee fluorsubstituenten.
In één uitvoeringsvorm van formule I is R gesubstitueerd met methoxy.
In één uitvoeringsvorm van formule I is R gesubstitueerd op de parapositie met 5 een substituent gekozen uit de groep bestaande uit fluor, methyl, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, amino, methylamino en dimethylamino. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gesubstitueerd op de para-positie met een substituent die gekozen is uit de groep bestaande uit fluor, methyl, trifluormethyl, methoxy en trifluormethoxy. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gesubstitueerd op de 10 para-positie met methoxy.
In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep in tabel A bestaande uit formule 1-1, formule 1-5, formule 1-6 en formule 1-11, waarin R9, R10, R11, R12 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, oxo, alkyl, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR20IR202 en 15 -C(O)NR201R202, waarin de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; waarin R201, R202 en R203 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C4-alkyl. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep in tabel A bestaande uit 20 formule 1-1 en formule 1-6, waarin R9, R10, R11, R12 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, oxo, alkyl, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 en -C(O)NR201R202, waarin de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en 25 -C(0)OR203; waarin R201, R202 en R203 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en Ci tot C4-alkyl. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep in tabel A bestaande uit formule 1-1 en formule 1-5, waarin R9, R10, R11, R12 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, halogeenalkyl, oxy, alkoxy, hydroxy en car-30 boxy. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep in tabel A bestaande uit formule 1-1 en formule 1-6, waarin R9, R10, R11, R12 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl, trifluormethyl en methoxy. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit 23 de groep in tabel A bestaande uit formule 1-1 en 1-6 waarin R9, R10, R11, R12 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, fluormethyl, trifluormethyl en methoxy.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 zoals verschaft in formule 1-3 5 in tabel A, waarin R11 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl, trifluormethyl en methoxy. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is de R2-sub-stituent zoals weergegeven in formule 1-4 in tabel A.
Uitvoeringsvormen van -NR6AR6B-substituent 10 In een uitvoeringsvorm van formule I, vormen R6A en R6B tezamen met het stik stofatoom waaraan zij gebonden zijn, een partieel of volledig verzadigde ring met 3 tot 14 leden die eventueel is zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een partieel of volledig verzadigde 5 tot 7 leden bevattende heterocyclylring die even-15 tueel gesubstitueerd is zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel of volledig verzadigde 5 tot 6 leden bevattende heterocyclische ring die eventueel zoals weergegeven in formule I gesubstitueerd is.
In een uitvoeringsvorm van Formule I, vormen R6A en R6B samen met het stikstof 20 waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische groep vormen gekozen uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morpholinyl en diazapinyl, waarin het pyrrolidinyl, piperadi-nyl, piperazinyl, morpholinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd kan zijn zoals aangegeven voor formule I.
In een andere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom 25 waaraan zij gebonden zijn een heterocyclylgroep die gekozen is uit de groep bestaande uit f * * 24 ί'—,Χ |<^·Λ' ΧΧ,Χ /"N* χχ \Χ. en * 1 * eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals in formule I is weergegeven.
In een andere uitvoeringsvormen vormen R6A en R6B tezamen met het stikstof-5 atoom waaraan zij gebonden zijn een heterocyclylgroep die gekozen is uit de groep bestaande uit f * en > die telkens eventueel gesubstitueerd zijn zoals in formule I is weergegeven. In een an-10 dere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een piperazinyl zoals in formule 1-22 is weergegeven.
In één uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, alkyl, -OR601, -C(0)R601, 15 -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, waarin (a) de alkylsub- stituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -OR603, —C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604 en -C(O)NR603R604; en r6°i, p602^ pfios en j^604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep be-20 staande uit waterstof en alkyl waarin (a) het R601- en R602-alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halo-geenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy.
25 In een andere uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesub stitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn 25 uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl en -OR601, waarin (a) de alkylsub-stituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -OR603, -C(0)Rm, -C(0)OR603, -NR603R604 en -C(O)NR603R604; en R601, R603 en R604 zijn onafhankelijk 5 van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl en -OR601, waarin (a) de alkylsub-stituen eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhanke-10 lijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604 en -C(O)NR603R604; en R601, R603 en R604 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn 15 uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl en -OR601, waarbij (a) de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -OR603, -CXOjR603, -C(0)OR603, en -C(O)NR603R604, en R601, R603 en R604 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl.
20 In een andere uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesub stitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, alkylcarboxyalkyl, carboxyalkyl en aminocarbonyl.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesub-25 stitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -C(CH3)2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)20H, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3 en -C(0)NH2· In een andere uitvoeringsvorm kun-30 nen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2(CH3)CH(CH3)OH en -CH2C(CH3)2OH.
26
In een andere uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en -CH2CH2OH. In een andere uitvoeringsvorm kunnen R6A en R6B heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer 5 CH2CH2OH.
Uitvoeringsvormen van R8-substituent
In één uitvoeringsvorm van formule I is R8 Ci tot Cio-alkyl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 10 Ci tot Cg-alkyl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 Ci tot Cö-alkyl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 Ci tot C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I. 15 In één uitvoeringsvorm van formule I is R8 gesubstitueerd met -OR801, waarin
on -I
R is zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I kan R8 eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen en -OR801, waarin R801 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof en C] tot C6-alkyl, waarin (a) wanneer Cj 20 tot Cé-alkyl methyl is, het methyl eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitueerd kan zijn, (b) wanneer het Ci tot Cé-alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat, het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, ha-25 logeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R C2 tot C4-alkyl eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, carboxy, alkoxy, halogeenalkyl, hy-droxyalkyl, carboxyalkyl, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy. In een 30 andere uitvoeringsvorm van formule I kan R eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, halogeenalkoxy, hydroxy, carboxy en alkoxy. In een andere uitvoeringsvorm o t van formule I kan R eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die 27 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeenalkoxy en al-koxy. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 ethyl eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaard gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, halogeenalkoxy, hydroxy, carboxy en alkoxy. In een andere 5 uitvoeringsvorm van formule I is R8 ethyl eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeenalkoxy en alkoxy.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I.
10 In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 alkoxyalkyl, eventueel gesub stitueerd zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 een (Ci tot C4)alkoxy(Ci tot C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 methoxyethyl zoals weergege-15 ven in formule 1-13 in tabel A.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 ethoxyethyl zoals weergegeven in formule 1-14 in tabel A.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 propoxyethyl zoals weergegeven in formule 1-15 in tabel A.
20 In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R8 trifluorethylethoxy zoals weer gegeven in formule 1-16 in tabel A.
Additionele uitvoeringsvormen
De volgende zijn additionele uitvoeringsvormen van de verbindingen met for-25 mule I. Tenzij anders gespecificeerd zijn substituenten die zoals weergegeven in formule I. Verdere uitvoeringsvormen van formule I worden verschaft wanneer R2, R6A, /n o R en R gekozen zijn uit de verschillende uitvoeringsvormen die hierboven zijn verschaft.
30 Uitvoeringsvormen waarin R8 alkyl is gesubstitueerd met -OR801, R2 fenyl is of een 5 tot 6 leden tellend heteroaryl
In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en heterocyclyl met 5 tot 6 leden waarin R2 fenyl en heterocyclyl eventueel ge- 28 substitueerd zijn zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I.
In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden waarin R2 fenyl en heteroaryl eventueel 5 gesubstitueerd zijn zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I. In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en een heteroarylring met 5 tot 6 leden waarin R2 fenyl en heterocyclyl eventueel gesubstitueerd zijn zoals weer-gegeven in formule I en R is alkoxyalkyl waarin de R -alkoxyalkyl eventueel gesub-10 stitueerd kan zijn zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl, pyridinyl en isochinolinyl waarin R2 fenyl, thienyl, pyridinyl en isochinolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals weergegeven in formule I
n o en R is (Ci tot C4)alkoxy(Ci tot C4)alkyl waarin het R -alkoxyalkyl eventueel gesub-15 stitueerd kan zijn zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl waarin het R2 fenyl, thienyl en pyridinyl eventu- o eel gesubstitueerd kunnen zijn zoals weergegeven in formule I en R gekozen is uit de groep bestaande uit methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl en trifluorethoxyethyl.
20 In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep be staande uit fenyl en pyridinyl, waarin het R2 fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals weergegeven in formule I en R8 gekozen is uit de groep bestaande uit methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl en trifluorethylethoxy.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep be-25 staande uit fenyl en pyridinyl, waarin het R2 fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, chloor, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxy, hydroxymethyl, ethanon, dimethylamino en ethylsulfonyl en R8 gekozen is uit de groep bestaande uit methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl en trifluorethylethoxy. 30 In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep be staande uit fenyl en pyridinyl, waarin het R2 fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit 29 de groep bestaande uit waterstof, fluor, chloor, methyl en methoxy en R8 gekozen is uit de groep bestaande uit methoxyethyl, ethoxyethyl en propoxyethyl.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 eventueel gesubstitueerd met o methoxy en R is propoxyethyl.
5 In een andere uitvoeringsvorm zijn R2 en R8 zoals verschaft in formule 1-18 van tabel A.
Uitvoeringsvormen waarin R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel of volledig verzadigde heterocyclische ring met 5 tot 7 10 leden vormen en R8 is alkyl gesubstitueerd met OR801
In één uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel of volledig verzadigde 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring waarbij de 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring eventueel gesubstitueerd kan zijn zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met 15 OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel of volledig verzadigde 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring die gekozen is uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl, waarin pyrrolidinyl, piperazinyl, piperazinyl, 20 morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel of volledig verzadigde 5 tot 7 leden bevattende 25 heterocyclische heterocyclylring die gekozen is uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl, waarin het piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom 30 waaraan zij gebonden zijn een piperadinyl die eventueel gesubstitueerd is zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 zoals weergegeven in formule I is.
30
In een andere uitvoeringsvorm vormen R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een piperazinyl die eventueel gesubstitueerd is zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 zoals weergegeven in formule I is.
5
Uitvoeringsvormen waarin R2 fenyl of 5 tot 6 leden bevattende heteroaryl is, vormen R6a en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een 5 tot 7 leden bevattende volledig verzadigd heterocyclyl en R8 is alkyl gesubstitueerd met-OR801 10 In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en 5 tot 6 leden bevattende heteroarylring waarin het R2 fenyl en heteroaryl eventueel gesubstitueerd kunnen zoals weergegeven in formule I; R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel volledig verzadigd 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring vormen waarin de 5 tot 7 leden bevattende hete- 15 rocyclische ring eventueel gesubstitueerd kan zijn zoals weergegeven in formule I en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I.
In een andere uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl, pyridinyl en isochinolinyl, waarin R2 fenyl, thienyl, pyridinyl en isochinolinyl eventueel gesubstitueerd kan zijn zoals weergegeven in formule I; R6A
20 en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een heterocyclyl vormen dat gekozen is uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperdinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl, waarin pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals weergegeven in formule I; en R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801, waarin R801 is zoals weergegeven in formule I.
25
Uitvoeringsvormen waarin R2 fenyl thienyl of pyridinyl is, R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel of volledig verzadigde 5 tot 7 leden bevattende heterocyclylring vormen en R8 een alkyl gesubstitueerd met -OR801 is 30 In één uitvoeringsvorm van formule I is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl, waarin het R2 fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, -OR201, 31 -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 en -S(0)2R201; waarbij vooraoemd alkyl en alke-nylsubstituenten eventueel eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer sub-stituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; en 5 R ’ R ' en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl, waarbij het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy en alkoxy; R6a en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel 10 of volledig verzadigd 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring vormen waarin de 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, alkyl, -OR601, -C(0)R601, -C(O)OR60\ -NR60^602, -N(R60I)C(O)R602 en -C(O)NR60IR602, waarin (a) de alkylsubstituent eventueel gesub-15 stitueerd kan zijn met één of meer substituenten die gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604 en -C(O)NR603R604; en R601, R602, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarin (a) R601 en R602 alkyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit 20 de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalky-nyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en car-boxyalkoxy; R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801; en R801 is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarin (a) wanneer 25 het alkyl methyl is, het methyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1, 2 of 3 fluorsub-stituenten, (b) wanneer alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat, het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, carboxy, oxo en alkynyl.
In een andere uitvoeringsvorm is R Ci tot Chalky 1 gesubstitueerd met -R , 30 waarin R801 is Ci tot C4-alkyl eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarin R801 is Ci tot C4-alkyl eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten en R2 gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl, waarin de R2 fe- 32 nyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substi-tuenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, alkyl, -OR201, -C(0)R201, NR201R202 en -S(0)2R201; waarin voomoemd alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer -OR en R , R en R onaf-5 hankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl. In een andere uitvoeringsvorm kunnen R2 fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3).
10 In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C 4-alkyl is dat eventueel gesubstituered is met 1, 2 of 3 fluorsubsti-tuenten en R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclylgroep gekozen uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl, en diazapinyl, waarbij pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, 15 morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, -OR601 en -C(O)NR601R602, waarbij voomoemd alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande uit -OR603, -C(0)OR603 en -NR603R604; en R601’ R602, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen 20 zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl. In een andere uitvoeringsvorm is R Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 C\ tot C4-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten en R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij piperadinyl, piperazinyl en 25 morfolinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2. In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met 30 -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 fluor substituenten en R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een piperazinyl vormen waarbij piperazinyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit 33 chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, 5 waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is en eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 fluorsubsti-tuenten; R2 gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en pyridinyl, waarbij het fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3) en vormen R6A 10 en R6B tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij het piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, 15 -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm is R2 pyridinyl gesubstitueerd met methoxy; R6A en R68 vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een piperazinyl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de 20 groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2; en is R8 propoxyethyl.
Uitvoeringsvormen waarbij R2 fenyl, thienyl of pyridinyl is, R6A en R6B tezamen 25 met het stikstofatoom waarmee zij verbonden een pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl of morfolino vormen en R8 met -OR801 alkyl gesubstitueerd is
In een andere uitvoeringsvorm van formule Is is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl, waarbij R2 fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar 30 gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 en -S(0)2R201; waarbij voomoemd alkyl en alkenylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die 34 onafhankelijk van elkaar uit de groep gekozen zijn bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; en R , R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl, waarbij het alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer 5 substiutenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn bestaande uit halogeen, hydroxy en alkoxy; R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazepinyl, waarbij pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en 10 diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, alkyl, -OR601, -QOjR601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N^'jCXOjR602 en -C(O)NR601R602, waarbij voomoemd alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OR603, 15 -C(0)R603, -C(0)OR603, -NR603R604 en -C(O)NR603R604; en R601, R602, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl, waarbij (a) de R601- en R602-alkyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halo-20 geenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkyl en carboxyalkyl.
R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801; en ΟΛI t R is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarbij (a) wanneer het alkyl methyl is, het methyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1, 2 of 3 fluorsub-25 stituenten, (b) wanneer het alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, carboxy, oxo en alkynyl.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, 30 waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 fluorsubstituen-ten. In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is en eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 fluorsubsti-tuenten en R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn hete- 35 rocyclyl vormen dat gekozen is uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl, waarbij piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals hierboven aangegeven is. In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot Chalky 1 gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot Chalky 1 is dat eventueel gesub-5 stitueerd is met 1,2 of 3 fluorsubstituenten; R2 gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en pyridinyl, waarbij R2 fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn zoals hierboven aangegeven en R6A en R6B tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl vormen gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl, waarbij piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel 10 gesubstitueerd kunnen zijn zoals hierboven is aangegeven. In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C-t-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is dat eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitueerd zijn; R fenyl is waarbij fenyl eventueel gesubstitueerd is zoals heirboven is aangegeven en R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl dat gekozen is 15 uit de groep bestaande uit piperadinyl en piperazinyl, waarbij het piperadinyl en piperazinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn zoals hierboven is aangegeven. In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alky 1 is dat eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten; R is fenyl, eventueel gesubstitueerd zoals hierboven aangegeven en R6A en R6B vormen tezamen 20 tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een piperadinyl waarbij het piperadinyl eventueel zoals hierboven is aangegeven gesubstitueerd kan zijn.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is dat eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitueerd is; R2 pyridinyl is, waarbij het pyridinyl eventueel gesubstitueerd is zoals hierbo-25 ven is aangegeven en R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl dat gekozen is uit de groep bestaande uit piperadinyl en piperazinyl, waarbij het piperadinyl en piperazinyl eventueel zoals hierboven is aangegeven gesubstitueerd kunnen zijn.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, 30 waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is dat eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitu-eerd kan zijn; R pyridinyl is waarbij het pyridinyl eventueel zoals hierboven is aangegeven gesubstitueerd kan zijn; en R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom 36 waarmee zij verbonden zijn een piperazinyl waarbij het piperazinyl eventueel zoals hierboven is aangegeven gesubstitueerd kan zijn.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Q tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R80) Ci tot C4-alkyl is dat eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitu-5 eerd kan zijn; R2 pyridinyl is waarbij het pyridinyl eventueel zoals hierboven is aangegeven gesubstitueerd kan zijn; en R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een een piperadinyl waarbij het piperadinyl eventueel gesubstitueerd kan zijn zoals hierboven aangegeven is.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, 10 waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is dat eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitueerd is; R2 gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl waarbij R2 fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, alkyl, -OR201, -C(0)R201, -NR201R202, abd S(0)R201; waarbij het alkyl eventueel gesub-15 stitueerd is met één of meer -OR203; en R201, R202 en R201 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl. In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is dat eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitueerd is; R2 gekozen is uit de groep be-staande uit fenyl, thienyl en pyridinyl, waarbij het R" fenyl, thienyl en pyridinyl even-20 tueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3).
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten; 25 R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een he-terocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl, waarbij pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, 30 -OR601 en -C(0)N R601R602, waarbij de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit -OR603, C(0)OR603 en -NR603R604 en R601, R602, R603 en R604 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl.
37
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 C] tot C4-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 fluorsubsti-tuenten; R6A en R6B vormen tezamen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn een heterocyclyl dat gekozen is uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, 5 piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl, waarbij de pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)0H en 10 -C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en pyridinyl waarbij fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR20IR202 en -S(0)2R201; waarbij 15 voomoemde alkyl en alkenylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; en ΛΛ1 ΛΛΛ ΛΛΛ R , R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarbij het alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer 20 substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy en alkoxy; R6a en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij het piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn 25 met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, alkyl, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 en -C(O)NR601R602, waarbij (a) de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603 en -NR603R604; en 30 R601, R602, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep be staande uit waterstof en alkyl, waarbij (a) het R601- en R602-alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halo- 38 geenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy.
In andere uitvoeringsvormen is R2 gekozen uit de groep bestaande uit fenyl en pyridinyl waarbij fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met hydroxy, 5 halogeen, alkyl, -OR201, -C(0)R201, NR201R202 en -S(0)2R201; waarbij voomoemd alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer -OR203; R , R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl; R6a en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zijn verbonden zijn een 10 heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, -OR601, en -(C(O)NR60IR602, waarbij het alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande uit -OR603, 15 -C(0)OR603 en -NR603R604; en röoi, r602^ p603 gn j^604 ouafluujkgijjk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm is R8 Ci tot C4-alkyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 Ci tot C4-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is met 1, 2 of 3 fluorsubsti-20 tuenten; R2 gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en pyridinyl waarbij fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3) en R6A en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee ze verbonden zijn een hete-25 rocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en 30 -C(0)NH2-.
In andere uitvoeringsvormen is R8 ethyl gesubstitueerd met -R801, waarbij R801 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, methyl, ethyl en propyl waarbij voornoemde methyl, ethyl en propyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met 1, 2 of 3 39 fluorsubstituenten; R2 gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en pyridinyl waarbij de fenyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3) en 5 R6a en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een hete- rocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl, waarbij piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, 10 -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm is R2 pyridinyl gesubstitueerd met methoxy en R6A en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een piperazinyl waarbij piperazinyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die geko-15 zen uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH3C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2; en R8 is propoxyethyl.
Uitvoeringsvormen van formule 1-12 20 In één uitvoeringsvorm omvat de uitvinding verbindingen met de structuur van formule 1-12 van tabel A:
Η N
/
p.6B
25 waarin: R2 pyridinyl is eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, 40 -NR20IR202, -N(R202)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NR201C(O)R202 en -S(0)2R; waarbij voomoemde alkyl, alkenyl en alkynyl en cycloalkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR en -C(0)0R ; 5 R , R en R zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarbij het alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, alkoxy, carboxy en -C(0)NH2; R6A en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een parti-10 eel of volledig verzadigde ringheterocyclyl met 5 tot 7 leden waarbij het heterocyclyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyaan, -OR601, -C(0)R601, -OC(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -NiR^' jQOjR602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, cycloalkyl, aryl en heterocyclyl, waarbij (a) 15 voomoemde alkyl-, alkoxy-, alkylamino-, alkylcarbonyl-, alkenyl-, alkynyl- en cycloalkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, 20 -N(R603)S(O)2R604 en -S(O)2NR603 R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -SCOjR603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604 en -S(O)2NR603R604 en (b) het R6 aryl en heterocyclyl-substituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyaan, oxo, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR60^602, 25 -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR601R602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601, -S(0)R602, -S(0)2R601, N(R60I)S(O)2R602 en -S(O)2NR60IR602.
R601, R602, R603 en R604 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, alkenyl en alkynyl waarbij (a) de R601- en R602-alkyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar 30 gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxy-alkoxy en carboxyalkoxy en (b) voomoemde R601- en R602-alkenyl- en -alkynylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die 41 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy; en R801 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof en methyl, ethyl en propyl, waarbij voomoemd methyl, ethyl en propyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1, 2 of 3 5 fluorsubstituenten.
Λ
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12 is R -pyridinyl eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, -OR201, -C(0)R201, NR201R202 en -S(0)2R201; waarbij voomoemd alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer 10 -OR203 en R201, R202 en R203 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep be staande uit waterstof en alkyl.
Λ
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12 is R -pyridinyl eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxy-15 methyl, hydroxyethyl, -C(0)C(CH3)2, -C(0)CH3, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3).
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12 is R -pyridinyl gekozen uit de groep bestaande uit R1Ö Rt® en 20 waarbij R9, R10, R11 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, amino, alkylamino, aminosulfonyl en alkylsulfonyl.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12 heeft R2-pyridinyl de structuur 25 42 rïö waarbij R9, R10, Rn en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, al-5 koxyalkyl, amino, alkylamino, aminosulfonyl en alkylsulfonyl.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12 heeft R2-pyridinyl de structuur R10 mJI λΜ R1* 10 waarbij R9, R10, Rn en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3).
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur 15 R1® R15 43 waarbij ten minste één van de groepen R9, R10, R11 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, fluor, hydroxy, methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3).
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur 5 R1° waarbij R9, R10 en R13 onafhankelijk van elkaar waterstof zijn en R11 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 10 hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3).
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur R1&
Ria 15 waarbij R9, R10 en R13 onafhankelijk van elkaar waterstof en Rn gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, methyl, methoxy en -N(CH3)2.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur 44 R1# R13 , waarbij R9, R10 en R13 onafhankelijk van elkaar waterstof zijn en R11 methoxy is.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur 5 R13 >τγιΝ R13 t waarbij R9, R10 en R13 onafhankelijk van elkaar waterstof zijn en R11 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 10 hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); R6A en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een 5 tot 7 leden bevattende ten dele of volledig verzadigde ring heterocyclyl waarbij het heterocyclyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, 15 cyaan, oxo, alkyl, -OR601, -C(0)R601, -QOjOR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 en -C(O)NR60IR602, waarin (a) het alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603 en -NR603R604; en R601, R602, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl 20 waarbij het R601- en R602-alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halo- 45 geen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalkynyl, hydroxyalkynyl, car-boxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur R1#
Ra R13 5 waarin R9, R10, R11 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); R6A en R6B 10 vormen tezamen met de stikstof waarmee ze verbonden een 5 tot 7 leden bevattende ten dele of volledig verzadigde ring heterocyclyl waarbij het heterocyclyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, alkyl, -OR601, en -C(O)NR601R602 en Róoi, R602, R603 en R604 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit 15 waterstof en alkyl.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R -pyridinyl de structuur R10 λΎ R13
20 waarin R9, R10, R11 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); R6A en R6B
46 vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapi-nyl, waarbij de pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande 5 uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypro-pyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur R1* R13 10 1 waarin R9, R10, R11 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); R6A en R6B 15 vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl, waarbij de pyrrolidinyl, piperazinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, alkyl, -OR601, 20 -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R601)C(O)R602 en -C(O)NR601R602, waarin (a) het alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onaf-
ZAT
hankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, -OR , -C(0)R603, -C(0)OR603 en -NR603R604; en R601' R602’ R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarin (a) het R601- en 25 R602-alkyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halo-geenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy.
47
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12 kan het R2-pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, alkyl, -OR201, -C(0)R201, NR201R202, en -S(0)2R201; waarbij het alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer -OR203 en 5 R201, R202 en R203 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit wa terstof en alkyl; R6a en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een hete-rocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, mor-folinyl en diazapinyl, waarbij het pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en 10 diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, -OR601 en -C(O)NR601R602, waarbij(a) het alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit -OR603, -C(0)OR603 en -NR603R604; en R601, R602, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar 15 gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl.
In een uitvoeringsvorm van formule 1-12 kan het R2-pyridinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2, en 20 -S(0)2CH2(CH3); R6a en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperazinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl, waarbij de pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, 25 methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12 is R2 pyridinyl gekozen uit de groep bestaande uit 30 48 R1ff R*c<
X>|^N
Al3 r-V3 K en ^ , waarbij R9, RI0, Rn en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, al-5 koxy, alkoxyalkyl, amino, alkylamino, aminosulfonyl en alkylsulfonyl; R6A en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij het piperadi-nyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit 10 chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft het R2-pyridinyl de structuur 15 R1& R1* waarbij R9, R10 en R13 telkens waterstof zijn, Rn gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 20 -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); R6A en R6B vormen teza men met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclylgroep gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij de piperadinyl, pipe- 49 razinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en 5 -C(0)NH2; en R801 propyl is.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft R2-pyridinyl de structuur 8* y*%.
10 waarbij één van de groepen R9, R10, R11 en R13 methoxy is en de resterende R9, R10, R11 en R13 waterstof zijn; R6A en R6B vormen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep be- 15 staande uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2; en R801 propyl is.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft het R2-pyridinyl de structuur 20 R10
>é-fH
50 waarbij één van de groepen R9, R10, R11 en R13 methoxy is en de resterende van R9, R10, Ru en R13 waterstof zijn; R6A en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een piperazinyl waarbij het piperazinyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande 5 uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3 en -CH2C(0)0H en -C(0)NH2.
In een andere uitvoeringsvorm van formule 1-12, heeft het R2-pyridinyl de structuur 10 R* R* waarbij één van de groepen R9, R10, R11 en R13 methoxy is en de resterende van R9, R10, Rn en R13 waterstof zijn; R6A en R6B vormen met de stikstof waarmee zij verbonden 15 zijn een piperazinyl waarbij het piperazinyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3 en -CH2C(0)0H.
20 C. Isomeren
Wanneer een asymmetrisch centrum aanwezig is in een verbinding met formule (I) tot (1-32) kan de verbinding bestaan in de vorm van enantiomeren of diastereome-ren. In één uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding de enantiomere vormen en mengsels waaronder racemische mengsels van de verbindingen met formule (I) tot 25 (1-32). In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding diastereomere vormen (afzonderlijke diastereomeren en mengsels hiervan) van verbindingen met formule (I) van (1-32). Wanneer een verbinding met formule (I) tot (1-32) een alkenyl-groep of -rest bevat kunnen geometrische isomeren ontstaan.
51 D. Tautomere vormen
De onderhavige uitvinding omvat de tautomere vormen van verbindingen met formule (I) tot (1-32). Bijvoorbeeld een tautomere vorm van de volgende verbinding: 5 _ : kan weergegeven zijn door: ^ o ^ ó v vL jNitt , JL JL^n ('vV*·'**
Of «O
10
De verschillende verhoudingen van de tautomeren in vaste en vloeibare vorm is afhankelijk van de verscheidene substituenten op het molecuul alsmede de toegepaste bijzondere kristallisatietechniek ter isolatie van een verbinding.
15 E. Zouten
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in de vorm van zouten afgeleid van anorganische of organische zuren worden toegepast. Afhankelijk van de bijzondere verbinding kan een zout van de verbinding voordelig zijn vanwege één of 20 meer van de fysische eigenschappen van het zout zoals een verhoogde farmaceutische stabiliteit bij verschillende temperaturen en vochtigheidsgraden dan wel een wenselijke oplosbaarheid in water of in olie. In sommige gevallen kan een zout van een verbinding tevens worden toegepast als hulpmiddel bij de isolatie, zuivering en/of scheiding van de verbinding.
52
Wanneer een zout bedoeld is voor toediening aan een patiënt (in tegenstelling tot bijvoorbeeld de toepassing in een in vitro context) is het zout bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar zout. De term "farmaceutisch aanvaardbaar zout" heeft betrekking op een zout bereid door het combineren van een verbinding met formule (I) tot 5 (1-32) met een zuur waarvan het anion of een base waarvan het kation in het algemeen beschouwd wordt als geschikt voor humane consumptie. Farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn bijzonder geschikt als producten van de methode van de onderhavige uitvinding vanwege hun grotere oplosbaarheid in water vergeleken met de verwante ouderbinding. Voor gebruik in medicijnen zijn de zouten van de verbindingen volgens de 10 uitvinding niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten. Zouten die binnen de term "farmaceutisch aanvaardbare zouten" vallen hebben betrekking op niet-toxische zouten van de verbindingen volgens de uitvinding die in het algemeen bereid zijn door omzetting van de vrije base met een geschikt organisch of anorganisch zuur.
Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van de verbindingen 15 van de onderhavige uitvinding zo mogelijk omvatten die welke afgeleid zijn van anorganische zuren zoals chloorwaterstof, broomwaterstofzuur, fluorwaterstofzuur, boor-zuur, fluorboorzuur, fosforzuur, metafosforzuur, salpeterzuur, carbonzuur, sulfonzuur en zwavelzuren en organische zuren zoals azijnzuur, benzeensulfonzuur, benzoëzuur, citroenzuur, ethaansulfonzuur, fumaarzuur, gluconzuur, glycolzuur, isothionzuur, 20 melkzuur, lactobionisch zuur, maleïnezuur, appelzuur, methaansulfonzuur, trifluorme-thaansulfonzuur, bamsteenzuur, tolueensulfonzuur, wijnsteenzuur en trifluorazijnzuren. Geschikte organische zuren omvatten in het algemeen bijvoorbeeld alifatische, cyclo-alifatische, aromatische, aralifatische, heterocyclische, carbonzuur- en sulfonzuurklas-sen van organische zuren.
25 Specifieke voorbeelden van geschikte organische zuren omvat acetaat, trifluor- acetaat, formiaat, propionaat, succinaat, glycolaat, gluconaat, digluconaat, lactaat, ma-laat, wijnsteenzuur, citraat, ascorbaat, glucuronaat, maleaat, fiimaraat, pyruvaat, aspar-taat, glutamaat, benzoaat, antranilzuur, mesylaat, stearaat, salicylaat, p-hydroxyben-zoaat, fenylacetaat, mandelaat, embonaat (pamoaat), methaansulfonaat, ethaansulfo-30 naat, benzeensulfonaat, pantothenaat, tolueensulfonaat, 2-hydroxyethaansulfonaat, sul-fanilaat, cyclohexylaminosulfonaat, algeenzuur, β-hydroxyboterzuur, galactaraat, ga-lacturonaat, adipaat, alginaat, butyraat, camforaat, kamersulfonaat, cyclopentaanpro-pionaat, dodecylsulfaat, glycoheptanoaat, glycerofosfaat, heptanoaat, hexanoaat, nico- 53 tinaat, 2-naftaleensulfonaat, oxalaat, palmoaat, pectinaat, 3-fenylpropionaat, picraat, pivalaat, thiocyanaat en undecanoaat.
In een andere uitvoeringsvorm omvatten voorbeelden van geschikte additiezouten het acetaat, aspartaat, benzoaat, besylaat, bicarbonaat/carbonaat, bisulfaat/sulfaat, bo-5 raat, camsyaat, citraat, edisylaat, esylaat, formiaat, fumaraat, gluceptaat, gluconaat, glucuronaat, hexafluorfosfaat, hibenzaat, hydochloride/chloride, hydrobromi-de/bromide, hydrojodide/jodide, isethionaat, lactaat, malaat, maleaat, nitraat, orotaat, oxalaat, palmitaat, pamoaat, fosfaat/waterstoffosfaat/diwaterstoffosfaat, sacharaat, stea-raat, succinaat, tartraat, tosylaat en trifluoracetaatzouten.
10 In een andere uitvoeringsvorm omvatten representatieve zouten benzeensulfo- naat, hydrobromide en hydrochloride.
Verder, daar waar de verbindingen van de onderhavige uitvinding een zure groep draagt kunnen geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan alkalimetaalzou-ten, b.v. natrium- of kaliumzouten; aardalkalimetaalzouten, b.v. calcium- of magnesi-15 umzouten; en zouten g evormd met geschikte organische liganden, b.v. quatemaire ammoniumzouten omvatten.
In een andere uitvoeringsvorm worden basische zouten gevormd uitgaande van basen die niet-toxische zouten vormen, waaronder aluminium, arginine, benzathine, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, meglumine, olamine, tromethamine 20 en zinkzouten.
Organische zouten kunnen geproduceerd worden uitgaande van secundaire, tertiaire of quatemaire ammoniumzouten zoals tromethamine, diethylamine, N,N'-diben-zylethyleendiamine, chloorprocaïne, choline, diethanolamine, ethyleendiamine, meglumine (N-methylgucamine) en procaïne. Basische stikstof bevattende groepen 25 kunnen gequatemiseerd worden met middelen zoals bijvoorbeeld klein alkyl (Ci tot Ce) halogeniden (b.v. methyl-, ethyl-, propyl- en butylchloriden, bromiden en jodide), di-alkylsulfaten (b.v. dimethyl-, diethyl-, dibutyl- en diamylsulfaten), halogeniden met een lange keten (b.v. decyl-, lauryl-, myristyl- en stearylchloriden, -bromiden en -jodiden), arylalkylhalogeniden (b.v. benzyl- en fenethylbromiden) en andere.
30 In één uitvoeringsvorm omvatten zouten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding chloorwaterstofzuur (HCl)-zouten, trifluoracetaat (CF3COOH of "TFA")-zouten, mesylaatzouten en tosylaatzouten.
54
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met formule (I) tot (1-32) kunnen worden bereid door toepassing van één of meer van drie methoden: (i) door omzetting van de verbinding van één of meer van de formules (I) tot (1-32) met het gewenste zuur of de gewenste base; 5 (ii) door verwijdering van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte precursor van de verbinding van één van de formules (I) tot (1-32) of door ringopening van een geschiktek cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder toepassing van het gewenste zuur of de gewenste base; en 10 (iii) door omzetting van één zout van de verbinding met formule (I) tot (1-32) in een ander zout door omzetting met een geschikt zuur of geschikte base of door middel van een geschikte ionenuitwisselende kolom.
Alle drie reacties worden gewoonlijk in oplossing uitgevoerd. Het verkregen zout kan uitprecipiteren en wordt verzameld door filtratie dan wel door afdampen van het 15 oplosmiddel worden teruggewonnen. De ionisatiegraad in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot nagenoeg niet geïoniseerd.
F. Methoden van behandeling
De onderhavige uitvinding omvat verder methoden voor de behandeling van een 20 ziekte in een patiënt die een dergelijke ziekte heeft of vatbaar is voor een dergelijke ziekte door toediening aan de patiënt van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) zoals hierboven weergegeven. In één uitvoeringsvorm is de behandeling een preventiebehandeling. In een andere uitvoeringsvorm is de behandeling een palliatieve behandeling. In een andere uitvoerings-25 vorm is de behandeling een hersdtelbehandeling.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziekte een door PDE5 gemedieerde ziekte. In een andere uitvoeringsvorm is de ziekte een door cGMP gemedieerde ziektetoestand. Een ziektetoestand waarvan bijvoorbeeld onvoldoende cGMP een hoofdcomponent is en waarvan de productie of werking gemoduleerd is in respons op het PDE5-enzym zou 30 derhalve beschouwd worden als een door cGMP gemedieerde aandoening.
De ziektetoestanden die volgens de onderhavige uitvinding behandeld kunnen worden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, cardiovasculaire ziekten, metabolische 55 ziekten, ziekten an het centrale zenuwstelsel, pulmonaire ziekten, seksuele disfunctie, pijn en renale disfiinctie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een cardiovasculaire ziektetoestand gekozen uit de groep bestaande uit hypertensie (waaronder essentiële hyper-5 tensie, pulmonaire hypertensie, pulmonaire arteriële hypertensie, secundaire hypertensie, geïsoleerde systolische hypertensie, hypertensie geassocieerd met diabetes, met atherosclerose geassocieerde hypertensie en renovasculaire hypertensie); complicaties die geassocieerd zijn met hypertensie (waaronder vasculair orgaanletsel, congestieve hartfalen, angina, beroerte, glaucoom en een beschadigde nierlunctie); valvulaire insuf-10 ficiëntie; stabiele, instabiele en variant (Prinzmetaal) angina; perifere vasculaire ziekte; myocardiaal infarct; beroerte (waaronder herstel van een beroerte); tromboëmbolische ziekte; restenose; arteriosclerose; atherosclerose; angiostenose na een bypassingreep; angioplastie (waaronder percutane transluminale angioplastie en percutane transluimi-nale coronaire angioplastie); hyperlipidemie; hypoxische vasoconstrictie; vasculitis 15 (waaronder Kawasaki-syndroom); hartfalen (waaronder congestief hartfalen, gedecom- penseerd hartfalen, systolisch hartfalen, diastolisch hartfalen, linker ventriculair hartfalen, rechter ventriculair hartfalen en linker ventriculair hypertrofie); het symptoom van Raynaud; pre-eclampsia; door zwangerschap geïnduceerde hoge bloeddruk; cardio-myopathie en arteriële occlusieve aandoeningen.
20 In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand hypertensie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand pulmonaire hypertensie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand pulmonaire arteriële hypertensie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand hartfalen.
25 In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand diastolisch hartfalen.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand systolisch hartfalen.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand angina.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand trombose.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand beroerte.
30 In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een ziektetoestand die geasso cieerd is met endotheliale disfunctie (waaronder ziektetoestanden die gekozen zijn uit de groep bestaande uit atherosclerotische letsels, myocardiaal ischemie, perifere ische-mie, valvulaire insufficiëntie, pulmonaire arteriële hypertensie, angina, samenklonte- 56 ringen, vasculaire complicaties na vasculaire bypassingreep, vasculaire dilatatie, vasculaire repermeabilisatie, en harttransplantatie).
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een metabolische ziektetoestand die gekozen is uit de groep bestaande uit het syndroom X (tevens bekend als me-5 tabolisch syndroom); diabetes (waaronder type I en type II diabetes); insulineresisten-tie; syndromen van insulineresistentie (waaronder insulinereceptoraandoeningen, Rab-son-Mendenhall-syndroom, leprechaunisme, Kobberling-Dunnigan-syndroom, Seip-syndroom, Lawrence-syndroom, Cushing-syndroom, acromegalie, feochromocytoma, glucagonoma, primaire aldosteronisme, somatostatinoma, lipoatrofische diabetes, ΒΙΟ celtoxine geïnduceerde diabetes, ziekte van Grave, Hashimoto’s thyroiditis en idiopa-thische ziekte van Addison); beschadigde glucosetolerantie; diabetische complicaties (waaronder diabetische gangreen, diabetische artropathie, diabetische nefropathie, diabetische glomerulosclerose, diabetische deramatopathie, diabetische neuropathie, perifere diabetische neuropathie, diabetische cataract en diabetische retinopathie); hyper-15 glycemie en obesitas.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand insulineresistentie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand nefropathie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een ziekte van het centrale zenuwstelsel gekozen uit de groep bestaande uit dimentie, waaronder vasculaire de-20 mentie en AIDS-geïnduceerde dementie; ruggenmergletsel; hoofdletsel; traumatisch hersenletsel; hypoglycemisch neuronale beschadiging; craniocerebraal trauma; cerebraal infarct; cerebrovasculair ongeluk; concentratieaandoeningen; chronische degene-ratieve aandoeningen waaronder ziekte van Alzheimer; ziekte van Parkinson, waaronder iodiopatische en door geneesmiddel geïnduceerde ziekte van Parkinson; amyotrofe 25 laterale sclerose; amyolaterale sclerose; ziekte van Huntington waaronder Chorea van Huntington; spierspasmen en aandoeningen geassocieerd met spierspasticiteit waaronder tremoren, epilepsie, convulsies; onrustige benensyndroom; multiple sclerose; ziekte van Creutzfeld-Jacob; slaapaandoeningen waaronder narcolepsie; cognitieve aandoeningen waaronder cognitieve aandoeningen gerelateerd aan schizofrenie; psychose, 30 schizofrenie; onthoudingsverschijnselen met betrekking tot een bepaalde stof waaronder onthoudingsverschijnselen afkomstig van stoffen zoals opioaten, nicotine, tabaksproducten, alcohol, benzodiazepinen, cocaïne, slaapmiddelen, hypnotica; angstgevoelens, waaronder gegeneraliseerde angststoornis, sociale angststoornis, panische stoor- 57 nis, post-traumatische stressstoornis en obsessieve dwangneurose; concentratiestoor-nis/hyperactiviteitsstoomis, gedragsstoornis; gemoedsstoomissen waaronder depressie, mania, bipolaire stoornissen; trigeminale neuralgia, gehoorverlies, tinnitus, emesis, hersenoedeem, tardieve diskinesie; en migraine waaronder migrainehoofdpijn.
5 In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand de ziekte van Alzheimer.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand de ziekte van Parkinson.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand amyolaterale sclerose.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een cerebraal infarct.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een concentratiestoomis.
10 In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een beroerte.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding verder methoden voor het bevorderen van het functioneel herstel na hersenletsel. In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding methoden voor het bevorderen van het functionele herstel na een craniocerebraal trauma. In een andere uitvoeringsvorm omvat 15 de onderhavige uitvinding verder methoden voor het bevorderen van functioneel herstel na een beroerte. (Ren, J.N., Finklestein, S.P., Tate, B., Stephenson, D.T., Seeger, T.F. en Menniti, F.S. The PDE5-inhibitor sildenafil improves functional recovery after mid-del cerebral artery occlusion in rats: mechanism of action 582.15 Society for Neuroscience, 36th Annual meeting 2006).
20 In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding verder methoden voor het bevorderen van het herstel van zenuwen, waaronder herstel van zenuwen na een beroerte zoals herstel van zenuwen na een coronaire aderbypasstransplantatie (CABG), gerelateerde beroerte; herstel van zenuwen na traumatisch hersenletsel; herstel van zenuwen na cerebrale ischemie, waaronder cerebrale ischemie gerelateerd met 25 CABG; herstel van zenuwen gerelateerd aan multi-infarctdementie; en neuroherstel gerelateerd aan post-CABG-dementie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een concentratiestoomis.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een pulmonaire ziektetoestand die gekozen is uit de groep bestaande uit astma; acuut ademhalingssyndroom; cystische 30 fibrose; chronische obstructieve pulmonaire ziekte; bronchitis; en chronische omkeerbare pulmonaire obstructie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand pijn. In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een acute pijn. Voorbeelden van acute pijn omvatten 58 acute pijn geassocieerd met letsel of een chirurgische ingreep. In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand chronische pijn. Voorbeelden van chronische pijn omvatten neuropathische pijn (waaronder postherpetische neuralgia en pijn geassocieerd geassocieerd met perifere, kanker of diabetische neuropathie), carpale tunnel syndroom, 5 rugpijn (waaronder pijn geassocieerd met hernia of breuk van intervertebrale schijven of afwijkingen van de lumbale facetgewrichten, sacroilliacusgewrichten, paraspinale spieren of het posterieure longitudinale ligmanet), hoofdpijn, kankerpijn (waaronder aan tumor gerelateerde pijn zoals beenderpijn, hoofdpijn, gezichtspijn of viscerale pijn) of pijn geassocieerd met kankertherapie (waaronder postchemotherapiesyndroom, 10 chronisch postchirurgisch pijnsyndroom, postbestralingssyndroom, pijn geassocieerd met immunotherapie of pijn geassocieerd met hormonentherapie), artritische pijn (waaronder osteoartritis- en reumatoïde artritispijn), chronische postchirurgische pijn, postherpetische neuralgia, trigeminale neuralgia, HIV-neuropathie, pijn van de fan-toomledemaat, centrale post-beroertepijn en pijn geassocieerd met chronische alcoho-15 lisme, hypothyroïdisme, uremia, multiple sclerose, ruggenmergletsel, ziekte van Parkinson, epilepsie en vitaminedeficiëntie. In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand nociceptieve pijn (waaronder pijn afkomstig van het centrale zenuwstelseltrauma, verstuikingen, verbrandingen, myocardiaal infarct en acute pancreatitis, post-operatieve pijn (pijn na elk type chirurgische ingreep), posttraumatische pijn, nierkoliek, kanker-20 pijn en rugpijn). In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand pijn geassocieerd met ontsteking (waaronder artritische pijn (zoals osteoartritis en reumatoïde ziektepijn), ankyloserende spondylitis, viscerale pijn (waaronder ontsteking van de darmziekte, maagslokdarmreflux, dyspepsie, syndroom van de irriteerbare darm, functioneel abdominaal pijnsyndroom, ziekte van Crohn, ileitis, ulceratieve colitis, dysmenorrhea, cys-25 titis, pancreatitis en pelvispijn). In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand pijn resulterende van spier-skeletstoomissen (waaronder myalgie, fibromyalgie, spondylitis, seronegatieve (niet-reumatoïde) artropathieën, niet-gewrichtsreuma, dystrofmopathie, glycogenolyse, polymyositis en pyomyositis). In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand gekozen uit de groep bestaande uit hart en vasculaire pijn (waaronder 30 pijn veroorzaakt door angina, myocardiaal infarct, mitrale stenose, pericarditis, symptoom van Raynaud, scleredoma en skeletspierischemie). In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand gekozen uit de groep bestaande uit hoofdpijn (waaronder migraine zoals migraine met aura en migraine zonder auro), clusterhoofdpijn, spanningstype 59 hoofdpijn, gemengde hoofdpijn en hoofdpijn geassocieerd met vasculaire aandoeningen; orofaciale pijn waaronder dentale pijn, otische pijn, syndroom van de mondver-branding en temporomandibulaire myofasciale pijn).
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een seksuele disfunctie (waar-5 onder seksuele disfunctie gekozen uit de groep bestaande uit iompotentie (organische of psychische); mannelijke erectiele disfunctie; clitorale disfunctie; seksuele disfunctie na ruggenmergletsel; vrouwelijke seksuele opwindingsstoomis; vrouwelijke seksuele orgasmedisfunctie; vrouwelijke seksuele pijnstoomis; en vrouwelijke hypoactieve seksuele libidostoomis).
10 In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand mannelijke erectiele disfunc tie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand renale disfunctie (waaronder renale disfunctie gekozen uit de groep bestaande uit acuut renaal falen, chronisch renaal falen; nefropathie (zoals diabetische nefropathie); tubuloïnterstitiale aandoeningen; 15 glomerulopathie; en nefritis. In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een kankerziektetoestand die gekozen is uit de groep bestaande uit kankerachtige cachexia; tumormetastase en neoplasie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand osteoporose.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een gastroïntestinale ziekte-20 toestand die gekozen is uit de groep bestaande uit de notenkrakerslokdarm; anale fissure; aandoeningen van de beweeglijke darm; het syndroom van de irriteerbare darm, de ziekte van Crohn en haemorrhoïden. In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een urologische ziektetoestand die gekozen is uit de groep bestaande uit de overactieve blaas; uitgangsobstructie van de blaas; incontinentie en goedaardige prostaathy-25 perplasie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een huidziekte die gekozen is uit psoriasis; urticaria en huidnecrose.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een ofthalmische ziekte die gekozen is uit retinale ziekte; maculaire degeneratie en glaucoom.
30 In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand nitraatintolerantie.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand kaalheid.
In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand een gynaecologische ziektetoestand gekozen uit de groep bestaande uit dysmenorrhoea (primair en secundair); 60 onvruchtbaarheid en voortijdige weeën. In een andere uitvoeringsvorm is de ziektetoestand secundaire dysmenorrhoea.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding verder methoden voor het induceren van gewichtsverlies of behoud van gewichtsverlies in een patiënt 5 door toediening aan de patiënt van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) tot (1-32).
G. Patiënten
De methoden en verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn geschikt voor 10 gebruik met bijvoorbeeld zoogdierpatiënten zoals de mens, andere primaten (b.v. apen en chimpansees), huisdieren (b.v. honden, katten en paarden), boerderijdieren (b.v. geiten, schapen, varkens, vee), laboratoriumdieren (b.v. muizen en ratten) en wilde en dierentuindieren (b.v. wolven, beren, herten). In één uitvoeringsvorm is de patiënt een zoogdierpatiënt. In een andere uitvoeringsvorm is de patiënt een mens.
15 H, Hypothese over het mechanisme
Zonder aan een bepaalde theorie gebonden te willen zijn wordt gespeculeerd dat verbindingen met formule (I) tot (1-32) inhibitoren zijn van het PDE5-enzym. Verder wordt gespeculeerd dat de verbindingen met formule (I) tot (1-32) de werking remmen 20 van het PDE5-enzym hetgeen leidt tot een toename in intracellulaire cGMP-niveaus. Deze toename in intracellulaire cGMP-niveaus reduceert intracellair calciumsignaalaf-gever, hetgeen op zijn beurt resulteert in vasculaire gladde spierrelaxatie en een reductie in bloeddruk.
25 I. Toediening en dosering
Gewoonlijk wordt een verbinding beschreven in deze aanvrage toegediend in een hoeveelheid die werkzaam is voor het remmen van PDE5. De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden toegediend via elke geschikte route in de vorm van een farmaceutische samenstelling die aangepast is aan deze route en in een dosering die 30 werkzaam is voor de bedoelde behandeling. Therapeutisch werkzame doseringen van de verbindingen die nodig zijn ter verhindering of voor het stopzetten van de progressie van of ter behandeling van medische toestand zijn reeds vastgesteld door een deskun- 61 dige die gebruik maakt van preklinische en klinische benaderingen die de arts vertrouwd zijn.
Het doseringsregime voor de verbindingen en/of samenstellingen die de verbindingen bevatten is op een verscheidenheid van factoren gebaseerd waaronder het type, 5 leeftijd, gewicht, geslacht en medische toestand van de patiënt de ernst en de ziektetoestand, de wijze van toediening en de activiteit van de bepaalde toegepaste verbinding. Dus kan het doseringsregime binnen mime grenzen variëren. Doseringsniveaus in de orde van grootte van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht per dag zijn nuttig bij de behandeling van de boven aangegeven ziektetoestan-10 den. In één uitvoeringsvorm is de totale dagelijkse dosering van de verbinding met formule (I) tot (1-32) (toegediend in enkelvoudige of verdeelde doseringen) gewoonlijk van ongeveer 0,01 tot ongeveer 100 mg/kg. In een andere uitvoeringsvorm is de totale dagelijkse dosering van de verbinding met formule (I) tot (IX) van ongeveer 0,1 tot ongeveer 50 mg/kg en in een andere uitvoeringsvorm van ongeveer 0,5 tot ongeveer 30 15 mg/kg (ofwel mg verbinding met formule (I) tot (1-32) per kg lichaamsgewicht). In één uitvoeringsvorm is de dosering van 0,01 tot 10 mg/kg/dag. In een andere uitvoeringsvorm is de dosering van 0,1 tot 1,0 mg/kg/dag. Doseringseenheidsamenstellingen kunnen dergelijke hoeveelheden of subveelvouden daarvan bevatten om de dagelijkse dosering te verkrijgen. In vele gevallen zal de toediening van de verbinding een aantal 20 malen in een dag (gewoonlijk niet meer dan 4 maal) herhaald worden. Meerdere doseringen per dag kunnen gewoonlijk ter verhoging van de totale dagelijkse dosering desgewenst worden gebruikt.
Voor orale toediening kunnen de samenstellingen worden verschaft in de vorm van tabletten die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 25 150, 175, 200, 250 en 500 milligram van de actieve ingrediënt voor de symptomatische aanpassing van de dosering aan de patiënt die behandeld moet worden, worden verschaft. Een geneesmiddel bevat gewoonlijk ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 500 mg van de actieve ingrediënt, in een andere uitvoeringsvorm ongeveer 1 mg tot ongeveer 100 mg van de actieve ingrediënt. Intraveneuze doseringen kunnen variëren van ongeveer 30 0,1 tot ongeveer 10 mg/kg/minuut gedurende een constante snelheidsinfusie.
62 J. Toepassing bij de bereiding van een geneesmiddel
In één uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding de verbindingen met formule (I) tot (1-32) voor de toepassing als een geneesmiddel (zoals een eenheidsdose-ringstablet of eenheidsdoseringscapsule). Het is vanzelfsprekend dat het geneesmiddel 5 aanwezig kan zijn in combinatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers en/of andere actieve ingrediënten.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding de toepassing van één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) voor de toepassing als geneesmiddel (zoals een eenheidsdoseringstablet of eenheidsdoseringscapsule) voor gebruik bij de belt) handeling van één of meer van de ziektetoestanden die in bovenstaande paragrafen waarbij methoden van behandeling besproken worden geïdentificeerd zijn.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de uitvinding de toepassing van één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van hypertensie.
15 K. Farmaceutische samenstellingen
Voor de behandeling van de ziektetoestanden die hierboven aangegeven zijn kunnen de verbindingen met formule (I) tot (1-32) worden toegediend als sverbinding per se. Op een andere wijze kunnen farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindin-20 gen met formule (I) tot (1-32) eveneens worden toegediend. In een andere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen met formule (I) tot (1-32) als mengsel van een verbinding per se en één of meer farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbinding per se worden toegediend.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding farmaceutische 25 samenstellingen. Dergelijke farmaceuitsche samenstellingen omvatten verbindingen met formule (I) tot (1-32) aangeboden met ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager. De drager kan een vaste drager zijn, een vloeistof of beide zijn en kan worden geformuleerd met de verbinding als een eenheidsdoseringssamenstelling, bijvoorbeeld een tablet die 0,05 tot 95 gew.% van de verbindingen met formule (I) tot (1-32) kan 30 bevatten. Verbindingen met formule (I) tot (1-32) kunnen gekoppeld zijn met geschikte polymeren als geneesmiddeldragers die in aanmerking komen. Andere farmaceutisch actieve stoffen kunnen eveneens aanwezig zijn.
63
De verbindingen met formule (I) tot (1-32) kunnen worden toegediend onder toepassing van elke geschikte route, bij voorkeur in de vorm van een farmaceutische samenstelling die aan een dergelijke route aangepast is en in een dosering die werkzaam is voor de bedoelde behandeling. De verbindingen en samenstellingen met formule (I) 5 tot (1-32) kunnen bijvoorbeeld oraal, rectaal, parenteraal of topisch worden toegediend.
Orale toediening van een vaste doseringsvorm kan bijvoorbeeld worden aangeboden in afzonderlijke eenheden zoals harde of zachte capsules, pillen, cachets, zuigta-bletten of tabletten die telkens een vooraf bepaalde hoeveelheid van ten minste één verbinding van de onderhavige uitvinding bevatten. In een andere uitvoeringsvorm kan de 10 orale toediening plaatsvinden in een poeder of granulevorm. In een andere uitvoerings vorm is de orale doseringsvorm sublinguaal zoals bijvoorbeeld een zuigtablet. In dergelijke vaste doseringsvormen worden de verbindingen met formule (I) tot (1-32) gewoonlijk met één of meer toevoegsels. In het geval van capsules, tabletten en pillen kunnen de doseringsvormen buffermiddelen omvatten dan wel kunnen zij met enteri-15 sche bekledingen worden vervaardigd.
In een andere uitvoeringsvorm kan orale toediening in een vloeibare doseringsvorm zijn. Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening omvatten bijvoorbeeld farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixirs die inerte verdunningsmiddelen die gewoonlijk op dit gebied worden gebruikt (b.v. water), 20 bevatten. Dergelijke samenstellingen kunnen eveneens toevoegsels zoals bevochti-gingsmiddelen, emulgeermiddelen, suspendeermiddelen, aroma's (b.v. zoet makende middelen) en/of parfums bevatten.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een parenterale doseringsvorm. "Parenterale toediening" omvat bijvoorbeeld subcutane injecties, intra-25 veneuze injecties, intraperitoneale, intramusculaire injecties, intrastemale injecties en infusie. Injecteerbare preparaten (b.v. steriele injecteerbare waterige of olie bevattende suspensies) kunnen volgens bekende methoden onder toepassing van geschikte disper-geermiddelen, bevochtingsmiddelen en/of suspendeermiddelen worden geformuleerd.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een topische 30 doseringsvorm. Een "topische toediening" omvat bijvoorbeeld transdermale toediening zoals bijvoorbeeld via transdermale patches of iontoforeseapparaten, intraoculaire toediening of intranasale of inhalatietoediening. Samenstellingen voor topische toediening omvatten tevens bijvoorbeeld topische gels, sprays, zalven en crèmes. Een topische 64 formulering kan een verbinding omvatten die absorptie of penetratie van de actieve ingrediënt door de huid of andere aangetaste gebieden bevordert. Wanneer de verbindingen van de onderhavige uitvinding via een transdermaal apparaat worden toegediend kan toedieningen tot stand worden gebracht onder toepassing van een patch van het 5 reservoir en poreus membraantype dan wel van een vaste matrixsoort. Formuleringen die geschikt zijn voor topische toediening aan het oog omvatten bijvoorbeeld oogdrup-pels waarbij de verbinding van de onderhavige uitvinding in een geschikte drager opgelost of gesuspendeerd is. Voor intranasale toediening of toediening via inhalatie worden de verbindingen met formule (I) tot (1-32) op geschikte in de vorming van een op-10 lossing of een suspensie vanuit een pompsprayhouder die geperst wordt of door de patiënt gepompt wordt afgegeven dan wel worden zij aangeboden in de vorm van een aerosolspray afkomstig van een onder druk staande houder of een vemevelaar onder toepassing van een geschikt drijfmiddel.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een rectale dose-15 ringsvorm. Een dergelijke rectale doseringsvorm kan bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil voorkomen.
Andere dragermaterialen en wijzen van toediening die op farmaceutisch gebied bekend zijn kunnen eveneens worden gebruikt. Farmaceutische samenstellingen van de uitvinding kunnen volgens bekende technieken in de farmacie worden bereid zoals bij-20 voorbeeld een werkzame formulering en toedieningsprocedures. De bovenstaande overwegingen met betrekking tot de werkzame formuleringen en toedieningsprocedures zijn uit de stand der techniek bekend en zijn in standaardtekstboeken beschreven. Formulering van geneesmiddelen wordt bijvoorbeeld besproken in Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 25 1975; Liberman, et al., red., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; en Kibbe, et al., red., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3e druk), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
L. Combinaties en combinatietherapie 30 Eén of meer verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen alleen of in combinatie met andere therapeutische middelen bij de behandeling van verschillende ziektetoestanden of aandoeningen die hierboven besproken zijn worden toegepast. De één of meer verbindingen van de onderhavige uitvinding en andere therapeutische mid- 65 delen kunnen simultaan worden toegediend (hetzij in dezelfde doseringsvorm hetzij in afzonderlijke doseringsvormen) of kunnen zij achter elkaar worden toegediend. Dientengevolge, in één uitvoeringsvorm, omvat de onderhavige uitvinding methoden voor de behandeling van een ziektetoestand in een patiënt die een dergelijke ziekte heeft of 5 voor een dergelijke ziekte vatbaar is, door toediening aan de patiënt van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) en één of meer additionele therapeutische middelen. In een andere uitvoeringsvorm omvat de onderhavige uitvinding een farmaceutische samenstelling die één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) één of meer additionele therapeutische middelen en 10 een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
Bijvoorbeeld, in één uitvoeringsvorm, kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) met aspirine worden toegediend.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer diuretica. Voorbeelden van ge-15 schikte diuretica omvatten hydrochloorthiazide (zoals bijvoorbeeld MICROZIDE™ of ORETIC™), hydroflumethiazide (zoals bijvoorbeeld SALURON™), bemetanide (zoals bijvoorbeeld BUMEX™), tosemide (zoals bijvoorbeeld DEMADEX™), metolazon (zoals bijvoorbeeld ZAROXOLYN™), chloorthiazide (zoals bijvoorbeeld DIURIL™, ESIDRIX™ of HYDRODIURIL™), triamterene (zoals bijvoorbeeld DYRENIUM™), 20 ethacrynzuur (zoals bijvoorbeeld EDRECRIN™), chloorthalidon (zoals bijvoorbeeld HYGROTON™), fixrosemide (zoals bijvoorbeeld LASIX™), indapamide (zoals bijvoorbeeld LOZOL™), of amiloride (zoals bijvoorbeeld MIDAMOR™ of MODURE-TIC™).
In één uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot 25 (1-32) mede worden toegediend met één of meer angiotensine omzettende enzyminhi- bitoren. Voorbeelden van geschikte angiotensine omzettende enzyminhibitoren omvatten quinapril (zoals bijvoorbeeld ACCUPR1L™), perindopril (zoals bijvoorbeeld ACETON™), captopril (zoals bijvoorbeeld CAPOTEN™), enalapril (zoals bijvoorbeeld VASOTEC™), ENALAPRILAT™, ramipril (zoals bijvoorbeeld ALTACE™), 30 cilazapril, delapril, fosenopril (zoals bijvoorbeeld MONOPRIL™), zofenopril, in-dolapril, benazepril (zoals bijvoorbeeld LOTENSIN™), lisinopril (zoals bijvoorbeeld PRINNIVIL™ en ZESTRIL™), spirapril, trandolapril (zoals bijvoorbeeld MAVIK™), 66 perindep, pentopril, moexipril (zoals bijvoorbeeld UNIVASC™), fasidotril, S-allymercaptocaptopril en pivopril.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer angiotensine-II-receptorblokkers.
5 Voorbeelden van geschikte angiotensine-II-receptorblokkers omvatten candesartan (zoals bijvoorbeeld ATACAND™), eprosartan (zoals bijvoorbeeld TEVETEN™), irbesa-retan (zoals bijvoorbeeld AVEPRO™), losartan (zoals bijvoorbeeld COZAAR™), ol-mesartan, olmesartan medoxomil (zoals bijvoorbeeld BENICAR™), tasosartan, tel-misartan (zoals bijvoorbeeld MICARDIS™), valsartan (zoals bijvoorbeeld DIO-10 VAN™), zolasartan, FI-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way-126227, KRH-594, TAK-536, BRA-657 en TA-606.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen van formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer calciumkanaalblokkers. Voorbeelden van geschikte calciumkanaalblokkers omvatten nifedipine (zoals bijvoorbeeld 15 ADALAT™, ADALAT CC™ en PROCARDIA™), verapamil (zoals bijvoorbeeld CALAN™, COVERA-HS™, ISOPTIN SR™ en VERELAN™), diltiazem (zoals bijvoorbeeld CARDIZEM™, CARDIZEM CD™, CARDIZEM LA™, CARDIZEM SR™, DILACCOR™, TIAMATE™ en TIAZAC™), isradipine (zoals bijvoorbeeld DYNACIRC™ en DYNAC1RC CR™), amlodipine (zoals bijvoorbeeld NOR-20 VASC™), felodipine (zoals PLENDIL™), nisoldipine (zoals bijvoorbeeld SULAR™), bepridil (zoals bijvoorbeeld VASCOR™), vatanadipine, clevidipine, lercanidipine, dilitiazem en NNC-55-0396.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer betablokkers. Voorbeelden van 25 geschikte betablokkers omvatten timolol (zoals bijvoorbeeld BLOCARDEN™), car-teolol (zoals bijvoorbeeld CARTROL™), carvedilol (zoals bijvoorbeeld COREG™), nadolol (zoals bijvoorbeeld CORGARD™), propanolol (zoals bijvoorbeeld INNO-PRAX XL™), betaxolol (zoals bijvoorbeeld KERLONE™), penbutolol (zoals bijvoorbeeld LEV ATOL™), metoprolol (zoals bijvoorbeeld LOPRESSOR™ en 30 TROPROL-XL™), atenolol (zoals bijvoorbeeld TENORMIN™), pindolol (zoals bijvoorbeeld VISKEN™) en bisoprolol.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer alfablokkers. Voorbeelden van 67 geschikte alfablokkers omvatten prazosin, doxazosin (zoals bijvoorbeeld CARDURA™), fenoxybenzamine (zoals bijvoorbeeld DIBENZYLINE™), terazosin (zoals bijvoorbeeld HYTRIN™), CRDI-93/478 en CR-2991.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) 5 tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer alfa-betablokkers. Een voorbeeld van een geschikte alfa-betablokker is labetalol (zoals bijvoorbeeld NORMODYNE™ ofTRANDATE™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer aldosteronreceptorantagonisten. 10 Voorbeelden van geschikte aldosteronreceptorantagonisten omvatten eplerenon (zoals bijvoorbeeld INSPRA™) of spironolacton (zoals bijvoorbeeld ALDACTONE™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer renine-inhibitoren. Voorbeelden van geshcikte renine-inhibitoren omvatten alliskiren (SPP 100), SPP-500/600 en 15 YS-004-39.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer centrale antiadrenergica. Voorbeelden van geschikte centrale antiadrenergica omvatten methyldopa (zoals bijvoorbeeld ALDOMET™), clonidine (zoals bijvoorbeeld CATAPRES™ of CA-20 TAPRES-TTS™), guanfacine (zoals bijvoorbeeld TENEX™), en guanabenz (zoals bijvoorbeeld WYTENSINE™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer glycosiden/inotrope middelen. Een voorbeeld van een geschikt glycoside/inotroop middel is digoxine (zoals bijvoorbeeld 25 LANOXIN™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend één of meer humane B-type natriuretische peptiden (hBNP) zoals bijvoorbeeld nesiritide (zoals bijvoorbeeld NATRECOR™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) 30 tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer organische nitraten of een NO-do-nor. "Stikstofoxidedonor" heeft betrekking op een verbinding die een stikstofmonoxi-despecies doneert, afgift en/of direct of indirect overdraagt en/of de endogene productie van stikstofoxide of van endothelium afgeleide relaxerende factor (EDRF) in vivo sti- 68 muleert en/of endogene niveaus van stikstofoxide of EDRF in vivo verhoogt. Tevens omvat deze verbindingen die substraten zijn voor stikstofoxidesynthase. Voorbeelden van geschikte stikstofoxidedonoren omvatten S-nitrosothiolen, nitrieten, nitraten, N-oxo-N-nitrosaminen, SPM 3672, SPM 5185, SPM 5186 en analoga hiervan, natriumni-5 troprusside, nitroglycerol, isosorbidedinitraat, isosorbidemononitraat, molsidomine, SIN-1 en substraten van de verscheidene isoenzymen van stikstofoxidesynthase.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer oplosbare guanylaatcyclaseactiva-tor ("sGCa"). Een voorbeeld van een geschikte oplosbare guanylaatcyclaseactivator is 10 BAY-41-8543.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer bradykineagonisten.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer neutrale endopeptidase-inhibitoren. 15 Voorbeelden van geschikte neutrale endopeptidase-inhibitoren omvatten omapatrilat, fasidotril, mixanpril, sampatrilat, Z13752A,
|H H o Mx* o *H
BMS~ 189921 en MDL-10024Ö 20 In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer endothilineantagonisten. Voorbeelden van geschikte endothelineantagonisten omvatten ambrisentan, darusenta, J-104132, SPP-301, TBC-3711, YM-62899, YM-91746 en BMS-193884.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) 25 tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer 3-hydroxy-3-methylglutaiylco-enzym-A-reductase-inhibitoren. Voorbeelden van geschikte 3-hydroxy-3-methylgluta-rylcoenzym-A-reductase-inhibitoren omvatten fluvastatine (zoals bijvoorbeeld LESCOL™), atorvastatine (zoals bijvoorbeeld LIPITOR™), lovastatine (zoals bijvoor- 69 beeld ALTOCOR™ of MEVACOR™), pravastatine (zoals bijvoorbeeld PRAVA-CHOL™), rosuvastatine (zoals bijvoorbeeld CRESTOR™), en simvastatine (zoals ZOCOR™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) 5 tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer nicotinezuurderivaten. Voorbeelden van geschikte niacine of nicotinezuurderivaten omvatten NIACOR™, NIAS-PAN™, NICOLAR™ en SLO-NIACIN™.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer fïbrinezuurderivaten. Voorbeelden van 10 geschikte fïbrinezuurderivaten omvatten clofïbraten (zoals bijvoorbeeld ATROMID-S™), gemfibrozil (zoals bijvoorbeeld LOPID™) en fenofibraat (zoals bijvoorbeeld TR1COR™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer galzuursekwestreermiddelen. 15 Voorbeelden van geschikte galzuursekwestreermiddelen omvatten colestipol (zoals bijvoorbeeld COLESTID™), cholestyramine (zoals bijvoorbeeld LOCHOLEST™, PREVALITE™, QUESTRAN™ en QUESTRAN LIGHT™), colesevelam (zoals bijvoorbeeld WELCHOL™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot 20 (1-32) mede worden toegediend met één of meer cholesterolabsorptie-inhibitoren. Een voorbeeld van een geschikte cholesterolabsorptie-inhibitor is ezetimibe (zoals bijvoorbeeld ZETIA™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer cholesterylestertransportproteïne-25 inhibitoren. Een voorbeeld van een geschikte cholesterylestertransportproteïne-inhibitor is torcetrapib.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer apicale natrium-afhankelijke gal-zuurmedetransportmiddelinhibitoren. Voorbeelden van geschikte apicale natrium-af-30 hankelijke galzuurmedtransportmiddelinhibitoren omvatten SD-5613, AZD7806 en 264W94.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer alfaglucosidase-inhibitoren. Voor- 70 beelden van geschikte alfaglucosidase-inhibitoren omvatten miglitol (zoals bijvoorbeeld GLYSET™) en acarbose (zoals bijvoorbeeld PRECOSE™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer biguaniden. Voorbeelden van ge-5 schikte biguaniden omvatten rosiglitazone (zoals bijvoorbeeld AVANDAMET™) en metformine (zoals bijvoorbeeld GLUCOPHAGE™ en GLUCOPHAGE XR™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer insulinen. Voorbeelden van geschikte insulinen omvatten HUMALOG™, HUMALOG 50/50™, HUMALOG 10 75/25™, HUMULIN 50/50™, HUMALIN 75/25™, HUMALIN L™, HUMALIN
N™, HUMALIN R™, HUMALIN R U-500™, HUMALIN U™, ILETIN II LENTE™, ILETIN II NPH™, ILETIN II REGULAR™, LANTUS™, NOVOLIN 70/30™, NOVILIN N™, NOVILION R™, NOVOLOG™, VELOSULIN BR™ en EXUBE-RA™.
15 In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer meglitniden. Voorbeelden van geschikte meglitniden omvatten repaglinide (zoals bijvoorbeeld PRANDIN™) en na-teglinide (zoals bijvoorbeeld STARLIX™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) 20 tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer sulfonylureumverbindingen. Voorbeelden van geschikte sulfonylureumverbindingen omvatten glimepiride (zoals bijvoorbeeld AMARYL™), glyburide (zoals bijvoorbeeld DIABETA™, GLYNASE PRESTAB™ of MICRONASE™) en glizipide (zoals bijvoorbeeld GLUCOTROL™ en GLUCOTROL XL™).
25 In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer thiazolidinedionen. Voorbeelden van geschikte thiazolidinedionen omvatten pioglitazon (zoals bijvoorbeeld ACTOS™) en rosiglitazone (zoals AVANDIA™).
In een andere uitvoeringsvorm kunnen één of meer verbindingen met formule (I) 30 tot (1-32) mede worden toegediend met één of meer alfa-2-deltaliganden. Voorbeelden van geschikte alfa-2-deltaliganden omvatten gabapentin, pregabalin (zoals bijvoorbeeld LYRICA™), [(lR,5R,6S)-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]azijnzuur, 3-(l-aminomethylcyclohexylmethyl)-4H-[ 1,2,4]oxadiazool-5 -on, C-[ 1 -(1 H-tetrazool-5- 71 ylmethyl)cycloheptyl]methylamine, (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-dimethylcyclopen-tyl)azijnzuur, (la,3a,5a)-(3-aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)azijnzuur, (3S,5R)-3-aminomethyl-5-methyloctaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylheptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur en (3S,5R)-3-amino-5-methyloctaanzuur), (2S,4S)-4-(3-5 chloorfenoxy)praline en (2S,4S)-4-(3-fluorbenzyl)praline.
M. Kits
De onderhavige uitvinding omvat verder kits die geschikt zijn voor gebruik bij de uitvoering van de methoden of behandeling of preventie die hierboven beschreven z ijn.
10 In één uitvoeringsvorm bevat de kit een eerste doseringsvorm die één of meer van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en een houder voor de dosering bevat, in hoeveelheden die voldoende zijn om de methoden van de onderhavige uitvinding uit te voeren.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de kit van de onderhavige uitvinding één of 15 meer verbindingen van formule (I) tot (1-32) en een angiotensine omzettende enzym-inhibitor.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de kit van de onderhavige uitvinding één of meer verbindingen van formule (I) tot (1-32) en een angiotensine-II-receptorantago-nist.
20 In een andere uitvoeringsvorm omvat de kit van de onderhavige uitvinding één of meer verbindingen van formule (I) tot (1-32) en een aldosteronreceptorantagonist.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de kit van de onderhavige uitvinding één of meer verbindingen van formule (I) tot (1-32) en een NO-donor.
25 N. Bereidingen van een verbinding Schemata
De uitgangsmaterialen die in de beschrijving worden gebruikt zijn in de handel verkrijgbaar dan wel kunnen zij onder toepassing van gebruikelijke methoden die de deskundigen op dit gebied bekend zijn worden bereid (bijvoorbeeld de methoden die 30 beschreven zijn in standaard referentieboekwerken zoals het COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (gepubliceerd door Wiley-Interscience)).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen onder toepassing van de methoden geïllustreerd in de algemene syntheseschemata en experimentele procedures die hieronder beschreven zijn, worden bereid. De algemene syntheseschemata zijn aan geboden ter illustratie en zijn niet beperkend bedoeld.
72
Schema 1 5 nBuLi · :
BoCgO vervolgens F+ ^ 7"' :.H2*rW BodiN^N .
o ia : η* ff NHjjR8 HNs^^s^Ci zuur ~~ BocHlT^1 H2lA^
v VI
ClC(0)C02Et R3 poc. ff NR3, warmte QyNy^a nPrCN,^* OF 0^n^'n of α^Ν"·^Ν oxaalzuur ^ (COCl)2, DMF w H30+ CH2C12j kt ff Ψ
NHX6{Y^Re) ArSlOHfe V V"V
-- *N-VÜ> ............5?........ ^.ΑΛ*" X6 .
IX 1
Schema 1 beschrijft een algemene procedure voor de bereiding van 7-arylpyrido-[3,4-b]pyrazine met formule I.
10
Het uitgangsmateriaal was het in de handel verkrijgbare 6-chloorpyridine-3-amine II. 6-Chloorpyridine-3-amine II werd beschermd, bijvoorbeeld door omzetting tot tert-butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat ΙΠ door behandeling met reagentia zoals bijvoorbeeld di-tert-butyldicarbonaat, (2E)- {[(tert-butoxycarbonyl)oxy]imino) (fenyl)- 73 acetonitril en tert-butylfenylcarbonaat. Deze reactie werd uitgevoerd in oplosmiddelen zoals dioxaan, tetrahydrofiiran, water, ethylacetaat of dichloormethaan, bij aanwezigheid of afwezigheid van anorganische basen zoals kaliumcarbonaat of natriumbicarbonaat of organische basen zoals triethylamine, 4-methylmorfoline, pyridine of N,N-di-5 isopropylethylamine bij temperaturen die van kamertemperatuur tot 110°C variëren.
tert-Butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat III werd omgezet in tert-butyl-6-chloor-4-fluorpyridine-3-ylcarbamaat IV door metallering gevolgd door blussen met behulp van een elektrofiele fluorbron.
Lithiëring werd tot stand gebracht door behandeling van tert-butyl-6-chloorpyri-10 dine-3-ylcarbamaat III met een organolithium zoals bijvoorbeeld n-butyllithium of tert-butyllithium bij aanwezigheid of afwezigheid van additieven zoals Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrame-thylethyleendiamine in oplosmiddelen zoals diethylether of tetrahydrofiiran bij temperaturen variërende van -80°C tot 0°C. Geschikte elektrofiele fluorbronnen omvatten N-fluorbenzeensulfonimiden.
15 Toevoeging van primaire en benzylaminen aan tert-butyl-6-chloor-4-fluorpyri- dine-3-ylcarbamaat IV leverde aminen met formule V. Deze omzetting werd tot stand gebracht door behandeling van IV met aminen in oplosmiddelen zoals ethylalcohol, isopropylalcohol, dimethylformamide, dimethylaceetamide, tolueen, dioxaan en dichloorethaan bij aanwezigheid of afwezigheid van anorganische basen zoals kalium-20 carbonaat of natriumbicarbonaat of organische basen zoals triethylamine, 4-methylmor-foline, pyridine of Ν,Ν-diisopropylethylamine bij temperaturen variërende van kamertemperatuur tot 110°C. Aminen met formule V werden omgezet in diaminen met formule VI door verwijdering van de carbamaat beschermende groep onder standaardomstandigheden zoals beschreven in Green, T., Wuts, P. Protecting Groups in Organic 25 Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., tweede uitgave, 1991, biz. 309-405.
De diaminen met formule VI werden omgezet in de dionen met formule VII onder toepassing van verschillende reactieprocedures. In één procedure werd deze omzetting tot stand gebracht door verhitting onder terugvloeikoeling van een waterige oplossing van VI bij aanwezigheid van oxaalzuur en een katalytische hoeveelheid van een 30 mineraal zuur zoals HC1. Op een andere wijze werd deze omzetting tot structuur met formule VII tot stand gebracht door toevoeging van hetzij methylchlooroxoacetaat hetzij oxalylchloride aan een oplossing van VI bij aanwezigheid van een organische base zoals bijvoorbeeld triethylamine, 4-methylmorfoline of Ν,Ν-diisopropylethylamine, bij 74 0°C, gevolgd door op warmen hetzij tot kamertemperatuur hetzij tot de refluxtempera-tuur van het oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen omvatten tolueen, dichloorme-thaan, dichloorethaan, dioxaan of tetrahydrofuran.
Het chloorimidaat met formule VIII werd bereid door middel van een aantal me-5 thoden. In één procedure werd een dion met formule VII tot reflux verhit bij aanwezigheid van fosforoxychloride en een faseoverdrachtskatalysator zoals tetraethylammoni-umchloride. Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie omvat propionitril of acetoni-tril. In een andere procedure werd de vorming van chloorimidaat VII tot stand gebracht door het oplossen van VII in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, tetrahy-10 drofuran of dioxaan en behandeling hiervan met oxalylchloride bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van dimethylformamide tussen 0°C en kamertemperatuur.
De 6-aminopyrazinonen met formule IX werden bereid door de toevoeging van verschillende primaire en secundaire aminen aan chloorimidaat VIII bij aanwezigheid van een organische base zoals bijvoorbeeld triethylamine, 4-methylmorfoline of N,N-15 diisopropylethylamine bij temperaturen variërende van 0°C tot kamertemperatuur. Ge schikte oplosmiddelen omvatten dichloormethaan, tetrahydrofuran en dioxaan. Vorming van het gewenste pteridinon met formule I werd uitgevoerd door middel van een standaard door palladium gekatalyseerde Suzuki-koppeling tussen chloride IX en geschikte boronzuren zoals beschreven in Miyaura, N., Suzuki, A.; Chem Rev. 1995, 95, 20 2457-2483. Een oplossing van het chloride IX in een geschikt oplosmiddel zoals bij voorbeeld tetrahydrofuran of dioxaan werd onder terugvloeikoeling verhit bij aanwezigheid van het gewenste boronzuur een anorganische base zoals bijvoorbeeld natrium-carbonaat of cesiumcarbonaat en een palladium(0)bron zoals bijvoorbeeld palla-dium(II)acetaat of tetrakis(trifenylfosfine)palladium waarbij verbindingen met formule 25 I verkregen worden.
Schema 2 nBuLU* NK^R® m x v 30 75
Schema 2 beschrijft een alternatieve omzetting van tert-butyl-6-chloorpyridine-3-yl-carbamaat III in aminen met formule V.
tert-Butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat III werd omgezet in tert-butyl-6-5 chloor-4-joodpyridine-3-ylcarbamaat X door middel van metallering gevolgd door blussen met een elektrofiele joodbron. Lithiëren werd tot stand gebracht door behandeling van tert-butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat III met een organolithium zoals n-butyllithium of tert-butyl bij aanwezigheid of afwezigheid van additieven zoals bijvoorbeeld Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethyleendiamine in oplosmiddelen zoals diethylether 10 of tetrahydrofuran bij temperaturen variërende van -80°C tot 0°C. Geschikte elektrofiele joodbronnen omvatten moleculair jood en l-joodpyrrolidine-2,5-dion. Toevoeging van primaire en benzylaminen aan tert-butyl-6-chloor-4-joodpyridine-3-ylcarbamaat IV leverde aminen met formule V.
Aminen met formule X werden omgezet in diaminen met formule V door middel 15 van standaardkoppelingstechnieken zoals zij beschreven ijn in Ley, S., Thomas, A.; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449. Een oplossing van jodide X in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dioxaan, tolueen, benzeen, N,N-dimethyl-formamide, isopropanol, ethanol of propionitril werd met temperaturen variërende van kamertemperatuur tot de refluxtemperatuur geroerd bij aanwezigheid van het gewenste 20 amine, een base zoals natriumcarbonaat, cesiumcarbonaat, kaliumfosfaat of natrium-tert-butoxide en een palladium met ligand en/of een koperbron. Geschikte bronnen van palladium omvatten palladium(II)acetaat, tetrakis(trifenylfosfme)palladium, dichloor-[1,1 '-bis(difenylfosfmo)ferroceen] palladium(II)dichloormethaan en tris(dibenzyli- deenaceton)dipalladium(O). Geschikte liganden omvatten trifenylfosfine, tri-2-furylfos-25 fine, 4,5-bis(difenylfosfine)-9-9-dimethylxatheen, tricyclohexylfosfine, tert-butylfos-fine en 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl. Geschikte bronnen van koper omvatten koper(II)acetaat, koper(I)jodide en koper(I)chloride.
76
Schema 3 i)<coa)2 r8 f CH^trC-r. 0VNV,_.C,
*YYa 2) Koel totO°C Pie«-N_li. J^N
.fcj voeg organische base toe l - tv
HjN"^ h VI R$aH'Ksq ix 5
Schema 3 beschrijft een één-pot-procedure voor de omzetting van diaminopyridine met formule VI in amino gesubstitueerde pyrazinon met formule IX.
Het pyridine VI werd opgelost in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld dichloor-10 methaan, tetrahydrofuran of dioxaan en werd tot 0°C gekoeld. Het mengsel werd met oxalylchloride behandeld en men liet het mengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gewoonlijk gedurende 4-24 uur gemengd. Het reac-tiemengsel werd vervolgens opnieuw tot 0°C afgekoeld, met een organische base zoals triethylamine, 4-methylmorfoline of Ν,Ν-diisopropylethylamine behandeld, gevolgd 15 door de toevoeging van een vereist primair of secundair amine hetgeen leidt tot de isolatie van het gewenste amine met formule IX.
Schema 4
nBuli oxaalzuur, fjS
fV3 vervo'Eells r HÏiywci Ηί°* ΟγΝγγα vervolgens NH2R8 BocHN^viN °
20 1« V VH
Schema 4 beschrijft een alternatieve omzetting van tert-butyl-6-chloorpyridine-3-yl-carbamaat III in dionen met formule VII.
77 tert-Butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat III werd omgezet in aminen met formule V door metallering gevolgd door blussen met behulp van een elektrofiele fluor-bron en verdringing van het fluor met primaire of benzylaminen.
Lithiëring werd tot stand gebracht door behandeling van tert-butyl-6-chloorpyri-5 dine-3-ylcarbamaat III met een organolithium zoals n-butyllithium of tert-butyllithium bij aanwezigheid of afwezitheid van additieven zoals bijvoorbeeld Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrame-thylethyleendiamine in oplosmiddelen zoals diethylether of tetrahydrofiiran bij temperaturen variërende van -80°C tot 0°C. Geschikte elektrofiele fluorbronnen omvatten N-fluorbenzeensulfonimide.
10 Toevoeging van primaire en benzylaminen aan het tussenproduct tert-butyl-6- chloor-4-fluorpyridine-3-ylcarbamaat leverde aminen met formule V. Deze omzetting werd tot stand gebracht door behandeling van het ongezuiverde tert-butyl-6-chloor-4-fluorpyridine-3-ylcarbamaat met aminen in oplosmiddelen zoals ethylalcohol, isopro-pylalcohol, dimethylformamide, dimethylaceetamide, tolueen, dioxaan en dichloor-15 ethaan bij aanwezigheid of afwezigheid van anorganische basen zoals kaliumcarbamaat of natriumbicarbonaat of organische basen zoals bijvoorbeeld triethylamine, 4-me-thylmorfoline, pyridine of Ν,Ν-diisopropylethylamine bij temperaturen variërende van kamertemperatuur tot 110°C.
Aminen met formule V werden omgezet in dionen met formule VII door behan-20 deling met oxaalzuur en additionele protische zuren zoals HC1 bij temperaturen variërende van 25°C tot 110°C of in een trapsgewijze werkwijze zoals gedetailleerd in schema 1.
Voorbeelden van verbindingen 25 De volgende paragraaf illustreert de synthese van verschillende verbindingen met formules (1)-(1-32). Andere verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen onder toepassing van de methoden die in deze voorbeelden geïllustreerd zijn worden bereid, hetzij alleen hetzij in combinatie met technieken die in het algemeen uit de stand der techniek bekend zijn.
78
Voorbeeld 1
J
\ 1 I.
f^iT% ;; 5 7-(6-Methoxvpyridine-3-vf)-3-(piperazine-1 -vD- 1 -(2-propoxvethvQpvrido-r3.4-b]pvrazine-2(' lHVon
Trap 1: Bereiding van icrt-butyl-6-chloorpvridinc-3-vlcarbamaat 10 Een oplossing van 5-amino-2-chloorpyridine (30,94 g, 236 mmol, Aldrich en di- tert-butyldicarbonaat (65,36 g, 299 mmol, Aldrich) in 1,4-dioxaan (300 ml) werd onder terugvloeikoeling gedurende 20 uur geroerd. Een additionele hoeveelheid tert-butyldi-carbonaat (8,30 g, 38 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gedurende 7 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur 15 gekoeld en op water gegoten. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie werd met diethylether getritureerd en werd gefiltreerd waarbij tert-butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat als 20 een beige vaste stof werd verkregen. (49,84 g, 92% opbrengst). 'H NMR (CDCfi) 6 8,24 (m, 1H), 7,96 1H, 7,27 (1H, 6,65 (1H, 1,51 (9H).
- F.
η3<Λ TTi
CH, O
79
Trap 2: Bereiding van tert-butvl-6-chloor-4-fluorpvridme-3-vlcarbamaat
Aan een oplossing van -63°C van tert-butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat (24,99 g, 109,3 mmol) en TMEDA (39 ml, 260,0 mmol, Aldrich) in diethylether (700 ml) werd 1,6 M n-butyllithiumoplossing in hexaan (193 ml, 308,8 mmol, Aldrich) over 5 een tijdsperiode van 30 minuten onder instandhouding van de temperatuur van het re-actiemengsel op -60°C tot -50°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende nog 10 minuten op -60°C geroerd nadat de toevoeging voltooid was en werd vervolgens tot -10°C opgewarmd en bij -25°C tot 10°C gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot -60°C gekoeld en een oplossing van N-fluorbenzeensulfonimide (53,49 g, 10 169,6 mmol), Aldrich) in tetrahydrofuran (155 ml) werd toegevoegd onder instandhou ding van de temperatuur onder -50°C. Het reactiemengsel precipiteerde na toevoeging en het roeren werd moeilijk. Het reactiemengsel liet men vervolgens tot 0°C binnen een tijdsperiode van 1 uur opwarmen. Het reactiemengsel werd met een verzadigde ammo-niumchlorideoplossing (400 ml) geblust. De lagen werden gescheiden en de waterige 15 laag werd met ethylacetaat (2 x 250 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij een olieachtige bruine vaste stof werd verkregen. Het materiaal werd door een kolom van silicagel geleid, onder elutie met 20% ethylacetaat/hexaan. 6-Chloor-4-fluorpyridine-3-ylcarbamaat werd als een gele 20 vaste stof verkregen (15,88 g, 59%) opbrengst). 'HNMR (CDCI3) δ 9,09 (1H, 7,12 (1H, 6,55 (1H), 1,54 (s, 9H).
Trap 3: Bereiding van tert-butvl-6-chloor-4-[Y2-propoxyethvl)aminolpyridine-3- vlcarbamaat 25 Η 1
h3c;t T i I
ch3 o v v 3 N Cl 80
Een oplossing van tert-butyl-6-chloor-4-fluorpyridine-3-ylcarbamaat (11,96 g, 48,5 mmol) en 2-n-propoxyethylamine (11,8 ml, 97,2 mmol, TC1) in ethanol (120 ml) werd onder terugvloeikoeling gedurende 22 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afge-5 dampt waarbij een gele vaste stof werd verkregen die met diethylether getritureerd werd en gefiltreerd werd waarbij 6-chloor-4-[(2-propoxyethyl)amino]pyridine-3-ylcarbamaat als een witte vaste stof werd verkregen. (13,08 g, 82% opbrengst). ‘HNMR (CDC13) δ 7,92 (1H), 6,54 (1H), 5,77 (1H), 5,11 (1H), 3,65 (2H), 3,44 (2H), 3,34-3,29 (2H), 1,65-1,56 (2H), 1,49 (9H), 0,94 (3H).
10
Trap 4: Bereiding van 6-chloor-N4-(2-propoxvethvDpyridine-3.4-diamine
Cr
HN^s^Ci jl N
15 Een oplossing van tert-butyl-6-chloor-4-[(2-propoxyethyl)amino]pyridine-3-yl- carbamaat (7,08 g, 21,4 mmol) in 1,4-dioxaan (20 ml) werd met 4 N HC1 in 1,4-di-oxaan (100 ml) behandeld en werd op kamertemperatuur gedurende één uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en een verzadigde natriumbicar-bonaatoplossing. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met ethylace- 20 taat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde dmk afgedampt waarbij 6-chloor-N4-(2-propoxyethyl)pyridine~3,4-diamine als een bruine olie werd verkregen. (4,93 g, 100% opbrengst). ’HNMR (CDC13) δ 7,63 (1H), 4,67 (1H), 3,67 (2H), 3,43 (2H), 3,32-3,27 (2H), 2,92 (2H), 1,64-1,55 (2H), 0,93 (3H).
25 81
Trap 5: Bereiding van 3.7-dichloor-l-(2-propoxvethvP)pvridc>r3.4-blpvrazine- 2Π Hl-on cr ' n 5
Een oplossing van 0°C van 6-chloor-N4-(2-propoxyethyl)pyridine-3,4-diamine (2,80 g, 12,2 mmol) en diisopropylethylamine (4,6 ml, 25,7 mmol) in dichloormethaan (100 ml) werd behandeld met methylchlooroxoacetaat (1,1 ml, 11,7 mmol, Aldrich). Men liet de oplossing tot kamertemperatuur opwarmen en deze werd gedurende vier 10 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan verdund en werd met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd in tolueen (30 ml) opgelost en werd bij 105°C gedurende vier uur verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt en de verkregen vaste stof werd in dichloormethaan 15 (100 ml) opgenomen en werd metoxalylchloride (2,1 ml, 24,1 mmol) en met DMF (3 druppels) behandeld. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 6 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij een bruine vaste stof werd verkregen. Deze werd door een kolom van silicagel geleid onder toepassing van 70% ethylacetaat/hexaan waarbij 3,7-dichloor-l-(2-propoxyethyl)pyrido-20 [3,4-b]pyrazine-2(lH)-on als een witte vaste stof werd verkregen. (2,44 g, 66% opbrengst). ‘HNMR (CDCb) δ 8,78 (1H), 7,59 (1H), 4,40 (2H), 3,80 (2H), 3,35 (2H), 1,52-1,46 (2H), 0,82 (3H).
82
Trap 6: 7-Chloor-3-(piperazine-l-vn-l-(2-propoxvethyP)pvridoF3.4-b1pvrazine- 2(lHVon
CT
ck, n 5
Een oplossing van 3,7- dichloor-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)-on (193 mg, 0,64 mmol), piperazine (118 mg, 0,91 mmol, Aldrich) en triethylamine (0,15 ml, 1,07 mmol) in THF (3 ml) werd op kamertemperatuur gedurende één uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De lagen werden 10 gescheiden en de waterige laag werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij een bruine olie werd verkregen. Deze werd geleid door een kolom van silicagel onder elutie met 80-100% ethylacetaat/hexaan waarbij 7-chloor-3-(piperazine-1 -yl)-1 -(2-propoxyethyl)pyrido-15 [3,4-b]pyrazine-2(lH)-on werd verkregen. (183 mg, 72% opbrengst).
Trap 7: Bereiding van 7-f6-methoxvpvridine-3-vD-3-fpiperazine-l-vD-l-(2-pro- poxyethvDpyrido Γ 3,4-blp vrazine-2f 1HV on
Een oplossing van 7-chloor-3-(piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]-20 pyrazine-2(lH)-on (72 mg, 0,18 mmol) in 1,4-dioxaan (2,5 ml) werd behandeld met tetrakis(trifenylfosfïne)palladium(0) (19 mg, 0,016 mmol, Strem) en werd op kamertemperatuur gedurende vijf minuten geroerd. Een warme oplossing van 2-methoxy-5-pyridineboronzuur (41 mg, 0,27 mmol, Frontier) in ethanol (0,5 ml) en 2,0 M waterig natriumcarbonaat 1,5 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 25 uur onder terugvloeikoeling verhit, warm gefiltreerd door Celite en het filtraat werd 83 onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd tussen ethylacetaat en water verdeeld en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, onder verminderde druk geconcentreerd en geleid door 5 een kolom van silicagel onder elutie met 2% methanol/dichloormethaan. Fracties werden onder verminderde druk geconcentreerd en werden met diethylether getritureerd. Het 7-(6-methoxypyridine-3-yl)-3-(piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]-pyrazine-2(lH)-on werd als een rose poeder verkregen.
'HNMR (CDCh) δ 8,77-8,74 (2H), 8,27-8,23 (1H, 7,64 (1H), 6,85 (1H, 4,42 (2H), 10 4,00-3,95 (7H), 3,79 (2H), 3,07-3,03 (4H), 1,53-1,46 (2H), 0,78 (3H); HRMS m/z 425,2293 (berekend voor M+H, 425,2296).
Voorbeeld 2 o ^ f
IJ
3-i(lS.4SV2.5-Diazabicvclor2.2.11hept-2-vll-7-(6-methoxvDvridine-3-vlVl-(2-pro-poxvethvDpyridor3.4-b1pvrazine-2( 1 HVon
Bereid zoals beschreven in voorbeeld 1 onder toepassing van (lR,4R)-2,5-diaza-20 bicyclo[2.2. l]heptaan in trap 6.
'HNMR (CDC13) δ 8,74-8,70 (2H), 8,41-8,22 (1H), 7,59 (1H), 6,84 (1H), 4,39 (2H), 4,00 (3H), 3,85-3,73 (5H), 3,37 (2H), 3,17 (2H), 1,87-1,76 (2H), 1,54-1,47 (3H), 0,87-0,76 (4H); HRMS m/z 437,2316 (berekend voor M+H, 437,2296).
84
Voorbeeld 3 , . ^CHs ..
O^J
5 7-f 6-Methoxypyridine-3 - vlV3-morfo line-4-yl-1 -(2-propoxvethvDpvrido f3.4-blpyra- ζϊηε-2ΠΗ)-οη
Bereid zoals beschreven in voorbeeld 1 onder toepassing van morfoline in trap 6. 'HNMR (CDCb) δ 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,42 (2H), 4,02-4,00 (7H), 3,86-3,83 (4H), 3,79 (2H), 3,36 (2H), 1,53-1,46 (2H), 0,78 (3H); 10 HRMS m/z 426,2109 (berekend voor M+H, 426,2136).
Voorbeeld 4 J OCH? ΗΟγ^Ν-4ΝΑ^ί.Ν 15 3-(3-Hvdroxvpiperidine-l-vlV7-t6-methoxvDvridine-3-vO-l-r2-propoxvethvllpvrido-Γ 3.4-blpvrazine-2( 1 H)-on
Bereid zoals beschreven in voorbeeld 1 onder toepassing van 3-hydroxypiperi-dine in trap 6.
85 'HNMR (CDCb) 5 8,76 (2H), 8,28-8,25 (1H), 7,65 (1H), 6,86 (1H), 4,43 (2H), 4,17-4,14 (2H), 4,06 (1H), 4,01 (3H), 3,84-3,69 (4H), 3,37 (2H), 2,84 (1H), 1,97-1,92 (1H), 1,88-1,84 (2H), 1,54-1,47 (2H), 0,78 (3H); HRMS m/z 440,2280 (berekend voor M+H, 440,2292).
5
Voorbeeld 5 ^CH, . .
r^-N'^N'^N
10 3-r4-(2-Hvdroxvethvl)piperazine-l-vl1-7-(6-methoxvr)vridine-3-vl)-l-(2-propoxv-ethvnpvridor3.4-blpyrazine-2(' 1 HVon
Trap 1: Bereiding van tert-butvl-6-chloorpyridine-3-vlcarbamaat
Een oplossing van 5-amino-2-chloorpyridine (30,94 g, 236 mmol, Aldrich) en di-15 tert-butyldicarbonaat (65,36 g, 299 mmol, Aldrich) in 1,40 dioxaan (300 ml) werd onder terugvloeikoeling gedurende 20 uur verhit en geroerd. Additionele hoeveelheid tert-butyldicarbonaat (8,30 g, 38 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd geroerd onder terugvloeikoeling gedurende 7 uur. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en werd op water gegoten. De lagen werden gescheiden en de wate-20 rige laag werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie werd met diethylether getritureerd en werd gefiltreerd waarbij tert-butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat als een beige vaste stof werd verkregen. (49,84 g, 92% opbrengst). 25 'H NMR (CDCI3) δ 8,24 (m, 1H), 7,96 (1H), 7,27 (1H), 6,65 (1H), 1,51 (9H).
86
F
Hjcf,T If | 3 CH3 O t A,, IC Cl
Trap 2: Bereiding van tert-butvl-6-chloor-4-fluorpvridine-3-vlcarbamaat
Aan -63°C oplossing van tert-butyl-6-chloorpyridine-3-ylcarbamaat (24,99 g, 5 109,3 mmol) en TMEDA (39 ml, 260,0 mmol, Aldrich) in diethylether (700 ml) werd een 1,6 M n-butyllithiumoplossing in hexaan (193 ml, 308,8 mmol, Aldrich) over een tijdsperiode van 30 minuten onder instandhouding van de temperatuur van het reactie-mengsel op -60°C tot -50°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij -60°C gedurende nog 10 minuten geroerd nadat de toevoeging voltooid was en werd vervolgens tot 10 -10°C opgewarmd en bij -25°C tot -10°C gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd op -60°C gekoeld en een oplossing van N-fluorbenzeensulfonimide (53,49 g, 169,6 mmol, Aldrich) in tetrahydrofuran (155 ml) werd onder instandhouding van de temperatuur beneden 50°C toegevoegd. Het reactiemengsel precipiteerde na toevoeging en het roeren werd moeilijk. Het reactiemengsel liet men vervolgens langzaam tot 0°C 15 binnen een tijdsperiode van 1 uur opwarmen. Het reactiemengsel werd met een verzadigde ammoniumchlorideoplossing (400 ml) geblust. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met ethylacetaat (2 x 250 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd ondere verminderde druk afgedampt waarbij een olieachtige bruine 20 vaste stof werd verkregen. Het materiaal werd geleid door een kolom van silicagel met 20% ethylacetaat/hexaan. Het 6-chloor-4-fluorpyridine-3-ylcarbamaat werd verkregen als een gele vaste stof. (15,88 g, 59% opbrengst). 'HNMR (CDCh) δ 9,09 (1H), 7,12 (1H), 6,55 (1H), 1,54 (s, 9H).
87
Trap 3: Bereiding van tert-butvl-6-chloor-4-r(2-propoxvethvl)aminolpyridine-3- vlcarbamaat
^VyntS
hcch>o 5
Een oplossing van tert-butyl-6-chloor-4-fluorpyridine-3-ylcarbamaat (11,96 g, 48,5 mmol) en 2-n-propoxyethylamine (11,8 ml, 97,2 mmol, TCI) in ethanol (120 ml) werd geroerd en gedurende 22 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verminderde druk 10 verwijderd waarbij een gele vaste stof werd verkregen die met diethylether getritureerd werd en gefiltreerd werd waarbij 6-chloor-4-[(2-propoxyethyl)amino]pyridine-3-ylcar-bamaat als een witte vaste stof werd verkregen. (13,08 g, 82% opbrengst). 'HNMR (CDCI3) δ 7,92 (1H), 6,54 (1H), 5,77 (1H), 5,11 (1H), 3,65 (H), 3,44 (2H), 3,34-3,29 (2H), 1,65-1,56 (2H), 1,49 (9H), 0,94 (3H).
15
Trap 4: Bereiding van 6-chloor-N4-(2-propoxvethvDpvridine-3.4-diamine jah3 / h2n-^n 20 Een oplossing van tert-butyl-6-chloor-4-[(2-propoxyethyl)amino]pyridine-3-yl- carbamaat (7,08 g, 21,4 mmol) in 1,4-dioxaan (20 ml) werd met 4N HC1 in 1,4-dioxaan 88 (100 ml) behandeld en op kamertemperatuur gedurende één uur geroerd. Het reactie-mengsel werd tussen ethylacetaat en een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing verdeeld. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesi-5 umsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij 6-chloor-N4-(2-propoxyethyl)pyridine-3,4-diamine als een bruine olie werd verkregen. (4,93 g, 100% opbrengst). 'HNMR (CDC13) δ 7,63 (1H), 6,45 (1H), 4,67 (1H), 3,67 (2H), 3,43 (2H), 3,32-3,27 (2H), 2,92 (2H), 1,64-1,55 (2H), 0,93 (3H).
10 Trap 5: Bereiding van 3.7-dichloor-l-f2-r>ropoxvethvl)pvridor3.4-bl-2nHl-on cr -*r
Een 0°C oplossing van 6-chloor-N4-(2-propoxyethyl)pyridine-3,4-diamine (2,80 15 g, 12,2 mmol) en diisopropylethylamine (4,6 ml, 25,7 mmol) in dichloormethaan (100 ml) werd met methylchlooroxoacetaat (1,1 ml, 11,7 mmol, Aldrich) behandeld, men liet de oplossing tot kamertemperatuur opwarmen en roerde gedurende vier uur. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan verdund en werd met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel 20 werd onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd in tolueen (30 ml) opgelost en werd bij 105°C gedurende vier uur verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt en de verkregen vaste stof werd in dichloormethaan (100 ml) opgenomen en werd met oxalylchloride (2,1 ml, 24,1 mmol) en met DMF (3 druppels) behandeld. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 6 uur geroerd. Het op-25 losmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij een bruine vaste stof werd verkregen. Deze werd geleid door een kolom van silicagel onder elutie met 70% ethylacetaat/hexaan waarbij 3,7-dichloor-1 -(2-proppoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine- 89 2(lH)-on als een witte vaste stof werd verkregen. (2,44 g, 66% opbrengst). 'HNMR (CDC13) δ 8,78 (1H), 7,59 (1H), 4,40 (2H), 3,80 (2H), 3,35 (2H), 1,53-1,46 (2H), 0,82 (3H).
In een alternatieve werkwijze kan de omzetting van 6-chloor-N4-(2-propoxy-5 ethyl)pyridine-3,4-diamine van trap 3 in 7-chloor-l-(2-propoxyethyl)pyrido[4,3-b]-pyrazine-2,3(lH,4H)-dion van trap 5 in een één-pot-synthese worden uitgevoerd gebruikmakend van een waterig oplosmiddel zoals beschreven in de trappen V tot VII in schema 4.
10 Trap 6: 7-Chloor-3-14-f2-hvdroxvethvr)piperazine-l-vl1-l-(2-propoxvethvDpvrido- Γ 3.4-blpvrazine-2( 1 HVon - -CHj) O ^
V
ΟγΝγϊγα HO ^ 15 Een oplossing van 3,7-dichloor-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)- on (200 mg, 0,66 mmol), 1 -(2-hydroxyethyl)piperazine (117 mg, 0,90 mmol, Aldrich) en triethylamine (0,27 ml, 1,94 mmol) in THF (3 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende één uur geroerd. Het reactiemengsel werd tussen ethylacetaat en water verdeeld. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met ethylacetaat geëxtraheerd.
20 De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedampt waarbij 7-chloor-3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl]-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]-2(lH)-on werd verkregen. (218 mg, 83% opbrengst). 'HNMR (CDCb) 5 8,48 (1H), 7,34 (1H), 4,33-4,30 (2H), 4,04-4,00 (4H), 3,76-3,72 (2H), 3,69-3,65 (2H), 3,83-3,34 (2H), 25 2,67-2,64 (4H), 2,62-2,58 (2H), 1,55-1,48 (2H), 0,87-0,82 (3H).
90
Trap 7: Bereiding van 3-F4-(2-hvdroxvethvQpiperazinc-1 -vll-7-(6-methoxypyridi- ne-3 - vlV 1-( 2-propox vethvDpyrido Γ 3.4-bln vrazine-2( 1H Von J&k </ J ^^OCHa 5
Een oplossing van 7-chloor-3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl]-l-(2-propoxy-ethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)-on (218 mg, 0,55 mmol) in 1,4-dioxaan (3,0 ml) werd met tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0) (19 mg, 0,016 mmol, Strem) behandeld en werd bij kamertemperatuur gedurende vijf minuten geroerd. Een warme oplossing 10 van 2-methoxy-5-pyridineboronzuur (41 mg, 0,27 mmol, Frontier) in ethanol (0,5 ml) en 2,0 M waterig natriumcarbonaat (1,5 m 1) werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2,0 uur onder terugvloeikoeling verhit, door Celite warm gefiltreerd en het fïltraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd tussen ethylace-taat en water verdeeld en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd met 15 ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, onder verminderde druk geconcentreerd en geleid door een kolom van silicagel onder elutie met 2,5% methanol/dichloormethaan. Fracties werden onder verminderde druk geconcentreerd en werden met diethylether getritureerd. Het 7-(6-methoxypyridine-3-yl)-3-(piperazine-l -yl)-l-(2-propoxyethyl)-20 pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)-on werd als een rose poeder verkregen. 'H NMR (CDCI3) 5 8,77-8,76 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,43 (2H), 4,06-4,03 (4H), 4,00 (3H), 3,79 (2H), 3,71-3,67 (2H), 3,37 (2H), 2,78 (1H), 2,72-2,69 (4H), 2,66-2,62 (2H), 1,53-1,46 (2H), 0,78 (3H); HRMs m/z 469,2572 (berekend voor M+H, 469,2558).
Voorbeeld 6 91 /* y ^joch$ 5 3-i3-(HYdroxvmethvnpiperidine-l-Yll-7-(6-methoxvpvridine-3-ylVl-(2-propoxYethylV p vrido f 3.4-b1pyrazine-2f 1 HVon
Bereid zoals beschreven in voorbeeld 1 onder toepassing van piperidine-3-ylme-thanol in trap 6.
'HNMR (CDCh) δ 8,69 (1H), 8,67 (1H), 8,16 (1H, 7,56 (1H), 6,78 (1H), 4,39-4,32 10 (2H), 3,94-3,81 (6H), 3,79-3,64 (4H), 3,56-3,52 (UT), 3,32 (2H), 2,05-1,95 (1H), 1,84-1,78 (1H), 1,70-1,62 (2H), 1,50-1,41 (3H), 0,73 (3H); HRMS m/z 454,2419 (berekend voor M+H, 454,2449).
Voorbeeld 7 15 ƒ tert-Butvl- Ι4-Γ7-Γ 6-methox vpvridine-3 - νΠ-2-οχο-1 -(2-propoxvethvn-1.2-dihvdropy-rido Γ 3.4-blpyrazine-3 - vllpiperazine-1 -vli acetaat 20 Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van tert-butyl-2-(piperazine-l-yl)- acetaat in trap 6.
92 ‘HNMR (CDCb) δ 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,42 (2H), 4,08 (4H), 4,01 (3H), 3,78 (2H), 3,37 (2H), 3,19 (2H), 2,77 (4H, 1,53-1,44 (11H), 0,78 (3H). HRMS m/z 539,2949 (berekend voor M+H, 539,2976).
5 Voorbeeld 8 J ^^001%; ö (4-Γ7-Γ 6-Methoxyp vridine-3-vlV2-oxo-1 -(propoxvethvl)-1.2-dihvdropyrido Γ 3,4-bl-10 pvrazine-3-vllpiperazine-1 -yll azijnzuur
Een oplossing van tert-butyl-{4-[7-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-oxo-l-(2-pro-poxyethyl)-l ,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazine-3-yl]piperazine-1 -yl}acetaat (174 mg, 0,32 mmol) in dichloormethaan (3 ml) werd met trifluorazijnzuur (2 ml) behandeld en werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd onder 15 verminderde druk geconcentreerd, met diethylether getritureerd, geconcentreerd en herkristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan en werd gefiltreerd. Het (4-[7-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-2-oxo-1 -(2-propoxyethyl)-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazine-3-yl]-piperazine-l-yl} azijnzuur werd als een witte vaste stof verkregen. (81 mg, 52% opbrengst).
20 'H NMR (CD3OD) 6 8,76-8,74 (2H), 8,24 (1H), 8,09 (1H), 7,02 (1H), 4,61 (2H), 4,40 (4H), 4,17 (2H), 4,02 (3H), 3,84 (2H), 3,61-3,59 (4H), 3,38 (2H), 1,47-1,40 (2H), 0,73 (3H). HRMS m/z 483,2361 (berekend voor M+H, 483,2350).
93
Voorbeeld 9
Vy.
' J :^^OC% èn3 5 3 -ΓΓ 3 S V4f 2-HvdroxyethvQ-3-methvlpiperazine-1 -vil -7-(6-methoxypyridine-3 - vil- l-(2- propoxvethvDpyrido Γ 3,4-blp vrazine-2(' 1 H)-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-((S)-2-methylpiperazine-l-yl)ethanol in trap 6.
'HNMR (CDCb) δ 8,77-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,64 (1H), 6,86 (1H), 4,44-4,40 (4H), 10 4,00 (3H), 3,79 (2H), 3,74-3,67 (1H), 3,63-3,57 (2H), 3,41-3,35 (3H), 3,04-2,96 (2H), 2,76-2,72 (2H), 2,53-2,43 (1H), 2,41-2,36 (1H), 1,53-1,44 (2H), 1,17 (3H), 0,78 (3H). HRMS m/z 483,2732 (berekend voor M+H, 483,2714).
Voorbeeld 10 15 xh3 /
J
ΗΟ^^-Νγ^ CHj 94 3-i4-G-Hydroxvpropvn-3.5-dimethvlpiDerazine-l-vH-7-f6-methoxvDvridine-3-ylVl-(2-propoxvcthvOp vridor3.4-b1pyrazine-2( 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 3-(2,6-dimethylpiperazine-l-yl)propaan-l-ol in trap 6.
5 'H NMR (CDCls) δ 8,76-8,75 (2H), 8,24 (1H), 7,63 (1H), 6,86 (1H), 4,78-4,73 (2H), 4,42 (2H), 4,00 (3H), 3,97 (1H, 3,81-3,77 (4H), 3,37 (2H), 2,93-2,86 (4H), 2,70 (2H), 1,77-1,73 (2H), 1,53-1,46 (2H), 1,23 (6H), 0,78 (3H). HRMS m/z 511,3026 (berekend voor M+H, 511,3027).
10 Voorbeeld 11 3- i4-( 3-HvdroxvnropvDpiperazine-1 - vil -7-(6-methoxypyridine-3 -vil-1 -(2-propoxv-15 ethyl )pyridor3.4-blpvrazine-2nHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 3-(piperazine-l-yl)propaan-l-ol in trap 6.
'H NMR (CDCI3) δ 8,78-8,76 (2H), 8,25 (1H), 7,65 (1H), 6,86 (1H), 4,42 (2H), 4,13-4,06 (4H), 4,01 (3H), 3,86 (2H), 3,79 (2H), 3,37 (2H), 2,76 (6H), 1,83 (2H), 20 1,53-1,46 (2H), 0,78 (3H). HRMS m/z 483,2747 (berekend voor M+H, 483,2714).
Voorbeeld 12 95 JCHi ƒ <Γ ^ ^γΟΟΗ3 ^ΛΛ^ν is/ Η0^~^ 5 3-Γ4-( 2-Hydroxyethyl')-1.4-diazepan-1 -vll-7-f 6-mcthoxypyridinc-3-yl)-1 -(2-propoxy- ethvQpvrido Γ 3.4-blpyrazine-2( 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(1,4-diazepan-l-yl)ethanol in trap 6.
'HNMR (CDC13) δ 8,75-8,73 (2H), 8,24 (1H), 7,60 (1H), 6,86 (1H), 4,41 (2H), 10 4,13-4,11 (2H), 4,05-4,00 (5H), 3,78 (2H), 3,64 (2H), 3,38 (2H), 3,03 (2H), 2,82-2,76 (4H), 2,12 (2H), 1,54-1,47 (2H), 0,80 (3H). HRNS m/z 483,2720 (berekend voor M+H, 483,2714).
Voorbeeld 13 15 96 7-(4-Chlooifenviy3-(4-(2-hydroxvethvOpiperazine-l-vn-l-f2-propoxvethvnpvrido-ί 3.4-b1pyrazine-2(' 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-chloorfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 472,2177 (berekend voor M+H, 5 472,2115).
Voorbeeld 14 O- r1 rr“ 10 3-(4-('2-Hvdroxvethvnpiperazine-l-vn-7-(4-hvdroxvfenvlVl-('2-propoxvethvnpvrido- 13.4-blpvrazine-2f 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-hydroxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS M/z 454,2456 (berekend voor 15 M+H, 454,2454).
Voorbeeld 15 H* er ch$ ί 20 97 7-(4-rDimethvlaminoV2-rnethvlfenv0-3-('4-f2-hvdroxvethyDpiperazine-l-v0-l-(2-pro-poxvethvDpvridor3.4-blpvrazine-2(lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-(dimethylamino)-2-methylfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z/ 496,2983 5 (berekend voor M+H, 496,3036).
Voorbeeld 16 ƒ /-νΛ-μΛ^ν 10 7-(3-Chloorfenvr)-3-(4-(2-hvdroxvethyDpiperazine-l-vD-l-(2-propoxvethvr)pvrido-Γ 3.4-blp vrazine-2( 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 3-chloorfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 472,2095 (berekend voor M+H, 15 472,2115).
Voorbeeld 17
.CHS
</ 20 98 3-(4-('2-HvdroxvethvQpiperazine-1 -vl)-7-(4-methoxvfenvB-1 -(2-propoxvethvDpvrido-r3.4-blpvrazine-2(lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-methoxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 468,2527 (berekend voor 5 M+H, 468,2611).
Voorbeeld 18 er
^ FY^YF
10 7-(2.4-DifluorfenvlV3-(4-(2-hvdroxvethvllpiperazine-l-vlVl-(2-propoxvethvnpvrido-Γ 3.4-blpyrazine-2f 1 Hl-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 2,4-difluorfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 474,2299 (berekend voor 15 M+H, 474,2317).
Voorbeeld 19 r7 jfviM·· xv /is,
O N
20 99 7-f4-fl5thvlsulfonvDfenviy3-(4-f2-hvdroxvethvr)piperazine-l-vD-l-f2-DropoxvethvD-ρντϊάοΓ3,,4-b1pvrazine-2i 1 H)-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-(ethylsulfonyl)fenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 530,2369 (berekend 5 voor M+H, 530,2437).
Voorbeeld 20
Cf och3 10 7-(2-Fluor-3-methoxvfenvr)-3-(4-(2-hvdroxvethvDpiperazine-l-vD-l-(2-propoxvethvn-pyridor3.4-b1pvrazine-2( 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 2-fluor-3-methoxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 486,2464 (berekend 15 voor M+H, 486,2516).
Voorbeeld 21 ^ch3 20 100 3-( 4-( 2-HvdroxvethvDpiperazine-1 -vD-7-f 4-isopropoxvfenvD-1 -(2-propoxvethvBpy-ridor3.4-blpvraziiie-2(lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-isopropoxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 496,2932 (berekend voor 5 M+H, 496,2924).
Voorbeeld 22
^CHS
10 3-(4-(2-Hvdroxvpiperazine-l-vl')-7-(isochinoline-5-vlVl-(2-Dropoxvethvl)pvrido-r3,4-blpvrazine-2( lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en isochinoline-5-yl-5-boronzuur in trap 7. HRMS m/z 489,2621 (berekend voor 15 M+H, 489,2611).
Voorbeeld 23 / o„ 20 101 3-(4-( 2-Hvdroxvethvnpiperazine-1 - vlV7-(4-hvdroxvmethvnfenvn- 1 -(2-propoxyethvD-pyridor3.4-blpvrazine-2( lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-(hydroxymethyl)fenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 468,2537 (berekend 5 voor M+H, 468,2611).
Voorbeeld 24 10 7-(4-Ethoxvfenvr)-3-(4-(2-hvdroxvethvnpiperazine-l-vD-l-(2-propoxvethvDpvrido- r3.4-blpvrazine-2(lH)-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-ethoxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 482,2747 (berekend voor M+H, 15 482,2767).
Voorbeeld 25 ^CH3 or Wa
I F
20 102 7-f4-Fluor-3-methvlfenvlV3-f4-(2-hvdroxvethvOpiperazine-l-Yl)-1-(2-Propoxyethviy pvridor3.4-blpyrazine-2f lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-fLuor-3-methylfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 470,26020 (berekend 5 voor M+H, 470,2567).
Voorbeeld 26 J ’ J Vj| ^.νΑνΛ^ ^ $ Jl 10 7-(2.3-Difluorfenvl)-3-r4-(2-hvdroxvethvllpiperazine-l-vl)-l-r2-propoxvethvl)pyrido- 13.4-blnvrazine-2(' 1HV on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 2,3-difluorfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 474,2396 (berekend voor 15 M+H, 474,2317).
Voorbeeld 27 O^ 20 103 3-( 4-( 2-HydroxvethyQpiperazine-1 -νΠ-1 -(2-propoxvethvlV7 -p-tolvlpvr ido Γ 3,4-bl -pyrazine-2( lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-methylfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 452,2651 (berekend voor M+H, 5 452,2661).
Voorbeeld 28
/V
o v-ch3 r q,
___ M J
10 7-(5-Acetvlthiofeen-2-vlV3-(4-(2-hvdroxvethvBpipera2ine-l-vB-l-(2-propoxvethvn-pyrido Γ 3.4-b1pvrazinc-2( 1 Hl-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 5-acetylthiofeen-2-yl-2-boronzuur in trap 7. HRMS m/z 486,21228 (berekend 15 voor M+H, 486,2175).
Voorbeeld 29 +ik:: ^ jch3 20 104 3-(4-(2-HvdroxvethvDpiperazine-l-vD-7-('3-methoxyfenyD-l-(2-propoxvethvDpvrido- [3.4-blpyrazine-2(lH)-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 3-methoxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 468,2603 (berekend voor 5 M+H, 468,2611).
Voorbeeld 30
J
10 3-i4-(2-Hvdroxvethvl')piperazine-l-viy7-f3-(hvdroxvmethvnfenvr>-l-(2-propoxv-ethvBpyrido Γ 3,4-blpvrazinc-2f 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 3-(hydroxymethyl)fenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 468,2550 (berekend 15 voor M+H, 468,2611).
Voorbeeld 31 n.
20 105 3-(4-( 2-Hydroxveth vDpiperazine-1 -vD-1 -(2-propoxvV 7-(p vridine-3 - vDpvrido Γ 3.4-bl -pvrazine-2(lHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en pyridine-3-yl-3-boronzuur in trap 7. HRMS m/z 439,2361 (berekend voor 5 M+H, 439,2458).
Voorbeeld 32 : 10 7-(3-EthoxvfenvD-3-(4-(2-hvdroxvethvPpiperazine-l-yD-l-(2-propoxvethvnpyrido-[3.4-blpyrazine-2( 1 Hl-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 3-ethoxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 482,2743 (berekend voor M+H, 15 482,2767).
Voorbeeld 33 -CH3
Or F
JyOch3 20 106 7-(3-Fluor-4-methoxvfenviy3-(4-f2-hvdroxvethvDpiperazine-l-vr>-l-f2-piOPQxvethyO-pyr ido Γ3,4-bl p vrazine-2( 1HV on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 3-fluor-4-methoxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 486,2608 (berekend 5 voor M+H, 486,2516).
Voorbeeld 34 Π 10 7-r5-Chloor-2-fluorfenviy3-r4-r2-hvdroxvethvDpiperazine-1-viyi-(2-propoxvethvB-pyrido Γ 3,4-blpyrazine-2( 1HV on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 5-chloor-2-fluorfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 490,1991 (berekend 15 voor M+H, 490,2021).
Voorbeeld 35 ^CH-,.............
O'"*
J ^yOCHS
20 107 3-(4-(2-HvdroxvethvDpiperazine-l-vr)-7-(4-rnethoxv-3-methvlfenvr)-l-(2-propoxv-ethvQpvrido Γ 3,4-blpyrazine-2( 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 4-methoxy-3-methylfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 482.2771 (berekend 5 voor M+H, 482,2767).
Voorbeeld 36 /•''CHg O'"* r1 f\ 10 3-(4-(2-Hvdroxvethvnpiperazine-l-vB-l-(2-propoxvethvlV7-m-tolvlpvridor3.4-b1- 2tlHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 3-methylfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 452.267 (berekend voor M+H, 15 452,2661).
Voorbeeld 37 r1 "Vi ^ΝλΝΛ^Ν 20 108 3-f4-(2-HvdroxvethvDpiperazine-l -vlV7-(2-hvdroxvfenvlV 1 -(2-propoxvethvDpvrido-Γ 3.43-blpyrazine-2(' 1 Hl-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 2-hydroxyfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 454,2383 (berekend voor 5 M+H, 454,2383).
Voorbeeld 38 jr°Hz ....
10 7-(2-Fluorfenvn-3-t4-(2-hvdroxvethvlVpiperazine-l-vlVl-(2-propoxvethvnpvrido- r3.4-blpvrazine-2riHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6 en 2-fluorfenylboronzuur in trap 7. HRMS m/z 456,2417 (berekend voor M+H, 15 456,2411).
Voorbeeld 39 20 109 3-(4-Ethvlpiperazine-l-vlV7-(6-methoxvpvridine-3-v0-l-(2-prc>poxvethvnpvriclo- r3.4-b1pvrazine-2(lHyon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 1-piperazine in trap 6. LRMS m/z 453,3 (berekend voor M+H, 453,5).
5
Voorbeeld 40 A.
ï C(0}NH2 10 l-(1.2-Dihvdro-7-('6-methoxvpvridine-3-viy2-oxo-l-('2-propoxvethvBpvridor3.4-bl-p vrazine-3 - vDpiperidine-3 -carboxamide
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)ethanol in trap 6. 'HNMR (CDC13) δ 8,82-8,78 (2H), 8,28-8,26 (1H), 7,69 (1H), 7,26 (1H), 6,88-6,85 (1H), 5,67 (1H), 4,52-4,40 (2H), 4,23-4,18 (1H), 4,02 (3H), 3,90-3,71 (4H), 15 3,44-3,37 (2H), 2,71-2,66 (1H), 2,31-2,25 (1H), 1,92-1,77 (3H), 1,60-1,45 (3H), 0,90-0,80 (3H); LRMS m/z 467,2 (berekend voor M+H, 467,5).
110
Voorbeeld 41
HiWQyCr^^ 5 1 -(1.2-Dihvdro-7-("6-mcthoxvpvridine-3-vl)-2-oxo-1 -(2-propoxvethvl)pyridor 3.4-bl- pyrazine-3-vDpiperidine-4-carboxamide
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van piperidine-4-carboxamide in trap 6. ‘HNMR (CDC13) δ 8,78-8,74 (2H), 8,28-8,25 (1H), 7,66 (1H), 6,88-6,85 (1H), 5,58-5,53 (2H), 4,99-4,96 (2H), 4,46-4,28 (2H),4,02 (3H), 3,84-3,79 (2H), 3,44-3,37 10 (2H), 3,13-3,07 (2H), 2,65 (1H), 2,06-1,86 (3H), 1,56-1,47 (3H), 0,90-0,82 (3H); LRMS m/z 456,2 (berekend voor M+H, 467,5).
Voorbeeld 42 15 hct
Ill 3 -ί 3 -Hvdroxvp vrrolidine-1 -νΓ)-7-ί 6-methoxvpvridine-3 - vlV1 -(2-propoxvethvDpvrido-r3.4-blpvrazine-2nHVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van pyrrolidine-3-o 1 in trap 6. 'H NMR (CDCb) δ 8,74 - 8,71 (2H), 8,26 - 8,23 (1H), 7,61 (1H), 6,86-6,84 (1H), 4,73 5 (1H), 4,43-4,01 (9H), 3,79-3,76 (2H), 3,40-3,37 (2H), 2,08 (3H), 1,57-1,39 (2H), 0,90-0,82 (3H); LRMS m/z 426,2 (berekend voor M+H, 426,5).
Voorbeeld 43 'CHa J ^γ.ΟΟ h3
OyNywVN
^esO "
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 2-(piperazine-l-yl)propaan-2-ol in trap 6. *HNMR (CDCb) δ 8,75 (Η), 8,24-8,22 (1Η), 7,61 (1Η), 6,84-6,82 (1H), 4,42-4,39 (2H), 3,99 (7H), 3,81-3,76 (2H), 3,38 (2H), 3,10-3,00 (1H), 2,81-2,78 (4H), 15 2,39 (2H), 1,53-1,46 (2H), 1,25 (6H), 0,81-0,75 (3H); LRMS m/z 497,4 (berekend voor M+H, 497,6).
Voorbeeld 44 or** r1 i^y0CH3 «η» HO^Y ^ 20 112 3-(4-(ï2S.3RV3-Hvdroxvbutaan-2-vllDiperazine-l-vlV7-('6-methoxvpvridine-l-yl)-l-(2-propoxvethvDpvrido Γ 3.4-blpvrazine-2( 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van (2R,3S)-3-(piperazine-1-yl)-butaan-2-ol in trap 6. HRMS m/z 497,4 (berekend voor M+H, 497,6).
5
Voorbeeld 45 ^ch3 CH3
___J
HQ> i c% 10 3-(4-(Y2R.3RV3-Hvdroxvbutaan-2-vllpiperazine-l-v0-7-('6-mcthoxvnvridine-3-v0-l-(2 -proDOxvethvl)pvridor3.4-blpvrazine-2(' 1 HVon
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van (2R,3R)-3-(piperazine-l-yl)-butaan-2-ol in trap 6. HRMS m/z 497,4 (berekend voor M+H, 497,6).
15 Voorbeeld 46 v " Wis' ? · ch3 113 3-(4-(( SV2-HvdroxvpropvQpiperazine-1 - vD-7-( 6-methoxypyridine-3 - vlV1 -(2-pro-poxvethvQp vrido Γ 3.4-blpvrazine-2( 1 HI-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van (S)-l -(piperazine-1-yl)propaan- 2- ol in trap 6. 'HNMR (CDC13) δ 8,76 (2H), 8,25 (1H), 7,62 (1H), 6,85-6,82 (1H), 5 4,71 (2H), 4,43-3,91 (7H), 3,80-3,74 (2H), 3,38-3,35 (2H), 2,83-2,80 (2H), 2,57-2,54 (2H), 2,38-2,29 (2H), 1,54-1,45 (2H), 1,32-1,25 (5H), 0,96-0,79 (3H); HRMS m/z 483,3 (berekend voor M+H, 483,6).
Voorbeeld 47 10 /--OHg
J fi^OCH3 KaC
3- (4-((RV2-HvdroxvpropvDpiperazine-l-vD-7-(6-methoxvpyridine-3-vD-l-(2-pro-poxvethvBp vrido Γ3,4-bl p vrazine-2( 1 Hl-on 15 Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van (R)-l-(piperazine-l-yl)propaan- 2-ol in trap 6. HRMS m/z 483,3 (berekend voor M+H, 483,6).
Voorbeeld 48 20 · «Cf 114 3-(4-( 3-HvdroxvpropyQ-1.4-diazepan-1 -vD-7-f 6-methoxypvridine-3-vD-1 -(2-propoxv-ethvDpvrido 13,4-blpyrazine-2( 1 ID-on
Bereid zoals in voorbeeld 1 onder toepassing van 3-(l,4-diazepan-l-yl)propaan-l-ol in trap 6. HRMS m/z 497,4 (berekend voor M+H, 497,6).
5 O, In vitro-tests
Methode 1: Humane bloedolaatie PDE5-enzvminhibitiescintillatiebenaderingstest
De IC50 van een testverbinding kan onder toepassing van een in vitro-test onder toepassing van PDE5-enzym geïsoleerd uit humane platelets worden gemeten. De IC50 10 is de concentratie van de testverbinding die nodig is om de hydrolyse van cGMP in GMP door middel van het PDE5-enzym met 50% vergeleken met de activiteit van niet-geremde controles, te remmen. Het PDE5-enzym voor gebruik in de test kan verkregen worden uitgaande van humane platelets door geschikte modificatie van de methode van Thompson, W.J. et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, zoals beschreven door 15 Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998. Het PDE5-enzym dat aldus wordt verkregen kan worden gebruikt om de hydrolyse van H]cGMP (Amersham Biosciences) in 5'-nucleotide [3H]GMP te katalyseren. Het [3H]GMP bindt aan yttrium-silicaat-SPA-parels (Amersham Biosciences) en wordt door middel van scintillatietel-ling gedetecteerd. Meer specifiek kan het effect van een testverbinding met verschil-20 lende concentraties in de test worden geëvalueerd door het in aanraking brengen van de verbinding met een vaste hoeveelheid PDE5-enzym bij aanwezigheid van een substraat (cGMP of cAMP in een verhouding 3:1 niet-gelabeld tot [3H]-gelabeld). Scintillatietel-ling kan worden gebruikt zoals hierboven beschreven ter bepaling van de relatieve PDE5-enzymactiviteit. De inhibitie van de PDE5-enzymactiviteit wordt vervolgens 25 berekend vergeleken met de totale PDE5-enzymactiviteit van niet-geremde controles.
PDE5 ICso-test: microtiterplaatformaat met 96 putjes
Reagentia 30 Buffer A: 20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, pH 7,4
Buffer B: 2 mg/ml BS A in buffer A (enzymbuffer) cGMP-substraat: eindconcentratie van 500 nM in de test 115
De hoeveelheid van 3H-gelabeld substraat die toegevoegd wordt hangt af van de specifieke activiteit van [3H]cGMP en het cGMP-substraat wordt met een 10 mM stock-op los sing van koud cGMP in buffer A voor een uiteindelijke substraatconcentra-tie van 500 nM in de test.
5 PDE-enzvm: Bereid in buffer B. De verdunningsfactor wordt bepaald door de en- zymactiviteit.
SPA-oarels: 20 mg/ml suspensie bereid in dH20.
Positieve controle Negatieve controle Standaard/testverbinding 10 2 μΐ 100% DMSO 2 μΐ 100% DMSO 2μ1 standaard/testverbinding
25 μΐ buffer A 25 μΐ buffer A 25 μΐ buffer A
25 μΐ enzym 25 μΐ buffer Β 25 μΐ enzym 50 μΐ substraat 50 μΐ substraat 50 μΐ substraat 50 μΐ SPA tot stop 50 μΐ SPA tot stop 50 μΐ SPA tot stop 15
Voorraden van standaars en testverbindingen worden bereid in een concentratie van 5 mM in 100% DMSO. De verbinding wordt in reeksen verdund in een verdun-ningsplaat onder toepassing van een 10-punts ιΔ log verdunningsformat. 2 μΐ van de verbindingsverdunning wordt toegevoegd in duplo aan de putjes van de testplaat. 2 μΐ 20 van 100% DMSO worden aan de aangewezen controleputjes toegevoegd. 25 μΐ buffer A wordt aan alle putjes toegevoegd. 25 μΐ buffer B wordt aan alle negatieve controleputjes toegevoegd. 25 μΐ enzym wordt aan alle overgebleven putjes toegevoegd. 50 μΐ substraat wordt aan elk putje toegevoegd. Platen worden afgedicht en geïncubeerd gedurende 60 minuten op een plaatschudinrichting bij 30°C. 50 μΐ SPA-parels worden 25 toegevoegd teneinde de reactie stop te zetten. De platen worden wederom afgedicht en gedurende 15 minuten geschud om de parels de mogelijkheid te geven aan het GMP-product te binden. De parels laat men precipiteren gedurende 30 minuten en ze worden vervolgens afgelezen op een NXT TopCount-scintillatieteller. Data worden geanalyseerd met een curve-aanpassingsapplicatie voor een op plaat gebaseerde screening. Per-30 centage inhibitie in deze test wordt als volgt berekend: 116
Inhibitie (%) = [(gemiddelde maximum - verbindingswaarde) (gemiddelde maximum - gemiddelde minimum)] x 100.
5 De IC50-waarde wordt bepaald vanuit sigmoïde dosisresponscurven van enzymac- tiviteit tegen concentratie van de verbinding.
Methode 2: Alternatieve humane platelet PDE5-enzvminhibitiescintillatiebenaderings-test 10 De IC50 van een testverbinding kan eveneens worden gemeten in een alternatieve in vitro-test die van methode 1 zoals hieronder beschreven varieert: PDE5 ICsn-test: 96 putjes microtiterplaatformat 15 Reagentia
Buffer A: 20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, pH 7,4
Buffer B: 2 mg/ml BSA in buffer A (enzymbuffer) cGMP-substraat: eindconcentratie van 50 nM in de test 20 De hoeveelheid van 3H-gelabeld substraat die toegevoegd wordt hangt af van de specifieke activiteit van [3H]cGMP en wordt in buffer A verdund.
PDE-enzvm: Bereid in buffer B. De verdunningsfactor wordt bepaald door de en- zymactiviteit.
SPA-parels: 4 mg/ml suspensie bereid in CIH2O.
25
Positieve controle Negatieve controle Standaard/testverbinding 3 μΐ 100% DMSO 3 μΐ 100% DMSO 3μ1 standaard/testverbinding
27 μΐ buffer A 27 μΐ buffer A 27 μΐ buffer A
30 μΐ enzym 30 μΐ buffer Β 30 μΐ enzym 30 30 μΐ substraat 30 μΐ substraat 30 μΐ substraat 30 μΐ SPA tot stop 30 μΐ SPA tot stop 30 μΐ SPA tot stop 117
Voorraden van standaard en testverbindingen worden bereid in een concentratie van 2 mM in 100% DMSO. De testverbinding wordt in een reeks verdund in een ver-dunningsplaat onder toepassing van een 8-punts 1/5 log verdunningsformat zodanig dat de uitgangsconcentratie in de test 2 μΜ is voor een aanvankelijke IC5o-screen. 27 μΐ μΐ 5 buffer A wordt toegevoegd aan de putjes van de testplaat. Vanuit de verdunningsplaat wordt 3 μΐ verdunde verbinding afgegeven in duplo dan wel wordt 3 μΐ 100% DMSO (voor positieve en negatieve controles) toegevoegd. 30 μΐ enzym wordt toegevoegd. Voor de negatieve controle putjes wordt buffer B in de plaats gesteld van het enzym. 30 μΐ gelabeld substraat wordt aan alle putjes toegevoegd.
10 Na incuberen gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur wordt de reactie ge stopt met de toevoeging van 30 μΐ yttriumsilicaatparels. Deze parels hebben een hoge densiteit en vereisen een constant roeren terwijl zij aan de plaat worden toegevoegd. De platen worden afgedicht en geschud op een plaatschudapparaat gedurende vijftien minuten om de parels de mogelijkheid te geven om aan het GMP-product te binden.
15 Nadat men de parels de mogelijkheid heeft gegeven om te precipiteren gedurende 30 minuten worden de platen op een NXT TopCount-scintillatieteller afgelezen en de data worden als volgt geanalyseerd. Percentage inhibitiewaarden worden berekend gebruikmakend van de gemiddelde van de 0% en 100% controles op elke plaat. De schattingen van de 4 parameters van de logistische, sigmoïde dosisresponsmodel worden 20 vervolgens berekend gebruikmakend van het putjesniveaupercentage-inhibitiewaarde voor de verbinding. De formule voor het vier-parameter logistisch model kan worden uitgedrukt als Y = (( a - d) / (1 + (X / c)b)) + d, waarin Y de respons is, X de concentratie is en a het lagere asymptoot is (minimumrespons), d de bovenste asymptoot is (maximale respons), c het model IC50 is (in dezelfde eenheden als X) en b de helling is 25 (zoals beschreven in De Lean, A., PJ. Munson, en D. Rodbard ("Simultaneous analysis of families of sigmoidal curven: application to bioassay, radioligand assay, and physiological dose-response curves."Am. J. Physiol. 235(2): E97-E102, 1978). Deze schattingen worden gebruikt om de concentratie te berekenen die met 50% inhibitie correspondeert.
30 Verbindingen werden volgens methode 2 hierboven getest waarbij ICso-waarden zoals zij in tabel C beschreven zijn verkregen worden.
118 Tabel C
Voorbeeld # PDE5IC50 Voorbeeld # PDE5IC50 (nM) (nM) 1 3,28 25 1,87 2 2,38 26 47,1 3 1,01 27 9,31 4 0,225 28 43,1 5 '0,203 29 3,07 6 0,313 30 311 7 0,083 31 45,8 8 0,517 32 158 9 0,248 33 13,6 10 0,193 34 12,6 11 0,177 35 1,69 12 0,721 36 423
Voorbeeld # PDE5IC50 Voorbeeld # PDE5IC50 (nm) (nM) 13 1,35 37 18,1 14 832 38 42,2 15 1190 39 0,217 16 3,34 40 0,296 17 7,71 41 0,249 18 29,9 42 0,421 19 102 43 0,208 20 1,59 44 0,33 21 413 45 0,295 22 >2000 46 0,306 23 1790 47 0,226 24 1400 48 1,07 119 P. Ex vivo-tests Methode 3: Aortaringtest
Een testverbinding kan in een ex vivo-test worden getest die de rechtstreekse relaxatie van rattenaortaringen blootgesteld aan de verbinding meet. In deze test veroor-5 zaakt een testverbinding een relaxatie van een aortaring door verhoging van het cGMP-signaal veroorzaakt door een stabiele exogene stikstofoxidedonor, diethyltriamine NONOaat (diazen-l-ium-l,2-diolaat) ("DETA-NO"). Een CO50 met 95% betrouwbaarheidsintervallen voor door een verbinding veroorzaakte relaxatie wordt berekend als een potentie-index. De EC50 is de concentratie van een testverbinding die 50% produ-10 ceert van de maximaal mogelijke effectieve respons voor een testverbinding.
Mannelijke Sprague-Dawley-ratten (250-350 g) worden verstikt door toepassing van CC>2-gas en hun thoraxaorta's worden zorgvuldig eruit geprepareerd en in Krebs-buffer gebracht. De aorta's worden vervolgens zorgvuldig geprepareerd vrij van bindweefsel en worden ze verdeeld in 8 coupes met een lengte van 3-4 mm.
15 Aortaringen worden gesuspendeerd tussen parallelle roestvrijstalen draden in een van een watermantel van 37°C weefselbad van 15 ml onder een rustspanning van 1 gram. De spanning wordt gemeten gebruikmakend van een isometrische spannings-transducers en wordt geregistreerd gebruikmakend van een Ponemah-weefselplatform-systeem. Elk preparaat laat men equilibreren gedurende ten minste 60 minuten vooraf-20 gaande aan het testen van de verbinding. Gedurende deze tijdsperiode worden de weefsels tevens geïncubeerd met 200 μΜ NG-monomethyl-L-arginine ("L-NMMA") en het incubatiemedium wordt verwisseld om de 15 tot 20 minuten (L-NMMA wordt toegevoegd na elke wasbewerking om de eindconcentratie op 200 μΐ in elk weefselbad in stand te houden.
25 Na de periode van equilibreren worden basislijnspanningen voor elk weefsel geregistreerd. De vasoconstrictorrespons op fenyleferine (1 μΜ) wordt vastgesteld en wanneer de respons op fenyleferine een maximum bereikt is de vasculaire reactiviteit hierop aansluitend bepaald door een challenge van acetylcholine (1 μΜ). Na een andere periode van uitwassen wordt een tweede basislijnwaarde geregistreerd na toevoeging 30 van de vasoconstrictor noradrenaline (25 nM) aan elk bad en incuberen van de weefsels gedurende een tijdsperiode van ongeveer 15 minuten die voldoende is om de weefsels een stabiele toon te verlenen. Een exogene no-drive wordt aangeleverd gebruikmakend van de stabiele stikstofoxidedonor DETA-NO. De concentratie DETA-NO wordt ge- 120 tritreerd (cumulatief in half-log incrementen) teneinde ca. 5 tot 15% relaxatie van de door noradrenaline veroorzaakte preconstrictie tot stand te brengen. Cumulatieve con-centratieresponscurven worden geproduceerd in een enkele ring gewoonlijk onder toepassing van 5 doseringen/ring en door 15 minuten in te lassen.
5
Methode 4: Alternatieve aortaringtest
Methode 3 kan zodanig gemodificeerd worden dat een alternatief protocol verschaft wordt voor het meten van de rechtstreekse relaxatie van rattenaortaringen die aan een testverbinding blootgesteld worden. Deze alternatieve methode varieert van me-10 thode 3 zoals hieronder wordt beschreven:
Voor de alternatieve methode wordt het endothelium eerst verwijderd door zacht wrijven van het lumen van het vat tezamen tussen de vingers voorafgaande aan het gereedmaken van de ringen (naakte ringen). De restspanning wordt ingesteld op 2 gram en de vasoconstrictorrespons op een maximale concentratie van fenyleferine (1 μΜ) 15 wordt bepaald gevolgd (na een uitwasperiode) door twee verdere blootstellingen aan 300 nM fenylefrine. De concentratie-responsrelatie op noradrenaline wordt in elk weefsel geproduceerd over een concentratiegebied van 0,1 tot 300 nM. Na een andere periode van uitwassen worden de weefsels verzameld met een EC^-concentratie van noradrenaline voor het testen van de verbinding.
20 O. Biologische protocols — in vivo-tests Methode 5: Culex™-test
Het effect van een testverbinding op systemisch arteriële bloeddruk kan geëvalueerd worden in een bewuste vooraf gecanuleerde spontane hypertensieve rat ("SHR")-25 model. Deze test wordt uitgevoerd gebruikmakend van een geautomatiseerde bloedmonster afnemend systeem ("ABS"). Het Culex™-ABS-systeem (Bioloanalytical System, Inc., West Lafayette, IN) omvat een laptopcomputer, vier controle-eenheden en metabolische kooien. Dit ABS-systeem maakt de verzameling mogelijk van multiple bloedmonsters afkomstig van een enkele rat zonder onnodige stress aan het dier te be-30 zorgen. Bovendien maakt het ABS-systeem een verzameling mogelijk van urinemonsters die mogelijkerwijze gebruikt kunnen worden voor biomarkeridentificaties. Door deze benadering worden doeltreffendheid en standaard farmacokinetische onderzoekingen uitgevoerd in de bewuste ontspannen SHR-ratten simultaan teneinde de relatie te 121 definiëren tussen plasmavrije geneesmiddelconcentratie of potentiële biomarker(s) en een farmacologisch effect (reductie van de gemiddelde arteriële bloeddruk).
SHR-ratten die 12 tot 16 weken oud zijn, met een gewicht van 300 g, ondergaan een chirurgische canulatie van zowel de halsslagaders als de rechter carotide-ader. Na 5 chirurgisch herstel worden de dieren geplaatst in de Culex™-kooien en worden gestimuleerd tot een beweging-responsarm met een sensor die de kooibeweging controleert wanneer het dier beweegt om te verhinderen dat de katheters in de war raken. Verbindingen worden gemaakt tussen de rechter halsslagkatheter en de Culex™ steriele buis die gebruik werd voor het afnemen van bloedmonsters, en de linker halsslagkatheter 10 voor de toediening van de verbinding en de katheter in de rechter carotide-ader wordt in verbinding gesteld met een druktransducer voor het volgen van de bloeddruk. Om de katheters open te houden wordt de rechter halsslagadercanule in stand gehouden door de "tend"-functie van de Culex™ die de katheter spoelt met 20 μΐ heparinezoutoplos-sing (10 eenheden/ml) om de 12 minuten of tussen het afhemen van monsters en de 15 linker slagadercanule wordt met heparinezoutoplossing (20 eenheden/ml) gevuld. De opening van de rechter carotidecanule wordt in stand gehouden door een langzame infusie van heparinezoutoplossing hetzij rechtstreeks in de verlengslang wanneer de bloeddruk niet geregistreerd is dan wel door de druktransducer tijdens het volgen van de bloeddruk. Dieren laat men acclimatiseren gedurende ten minste twee uur vooraf-20 gaande aan de evaluatie van de verbinding. Een testverbinding kan intraveneus dan wel door oraal gavage worden toegediend. Protocollen met betrekking tot het afnemen van bloedmonsters (tijdstip van afnemen van een monster en volume) worden geprogrammeerd gebruikmakend van een Culex™-software. De totale hoeveelheid afgenomen bloed uit elk dier zal de 750 μ1/24 uur en 10 ml/kg binnen twee weken niet overschrij-25 den. Hartritme, bloeddruk en geneesmiddelconcentratie worden gevolgd. Systemische arteriële bloeddruk en hartsnelheid worden geregistreerd door middel van PONEMAH (Gould Instrument System, Valley, View, OH), een druktransducer door een data-acquisitiesysteem voor het registreren van de bloeddruk en het hartritme gedurende 6 tot 24 uur gebaseerd op een experimenteel protocol. De gemiddelde arteriële bloeddruk 30 (primair eindpunt) wordt geanalyseerd voor het beoordelen van de efficiëntie van de verbinding.
122
Bloedmonsters worden geanalyseerd voor het meten van de plasmageneesmiddel-concentratie gebruikmakend van de LC/MS/MS-methode die hieronder beschreven is en voor het evalueren van potentiële bio markers.
5 LC/MS/MS-methode
Monsterbereiding: Plasmamonsters (50 μΐ onbekend, controle of blank) worden gemengd met 10 μΐ acetonitril: water of een standaardoplossing van een testverbinding en 150 μΐ van een inwendige standaardoplossing (100 ng/ml van een testverbinding in acetonitril). Het mengsel wordt bij 3000 rpm gedurende 5 min gecentrifugeerd en 125 10 μΐ van de supernatant wordt op een plaat met 96 putjes overgebracht. Het oplosmiddel wordt afgedampt onder een stroom stikstof en het residu wordt met 80 μΐ acetoni-tril/0,1% waterig mierenzuur (20:80 vol./vol.) gereconstitueerd.
Een volume van 20 μΐ van elk bereid monster wordt geïnjecteerd op een Pheno-menex Synergi 4 pm MAX-RP 2,0 x 75 mm-kolom en wordt geëlueerd met een snel-15 heid van 0,4 ml/min gebruikmakend van een gradiëntelutie van 0,1% waterig mierenzuur (mobiele fase A) tot acetonitril (mobiele fase B). Het gradiëntprogramma bestaat uit de initiële toepassing van 90% mobiele fase A gevolgd door een lineaire gradiënt tot 75% mobiele fase B van 0,2 tot 1,15 min na injectie en in stand gehouden op 75% mobiele fase B tot 2,0 minuten. De mobiele fase werd lineair terugveranderd naar 90% 20 mobiele fase A van 2,0 tot 2,10 minuten en de volgende injectie vond plaats na 3,0 minuten. Detectie werd uitgevoerd door middel van massaspectrometrie gebruikmakend van positieve ionelektrospray (ESI) met een multiple reactiemonitoring van de transities m/z 454,00 (MH+ een testverbinding) —> m/z 408,00, m/z 466,24 (MH+ een testverbinding) —> 409,33. De ionsprayvoltage wordt op 5000 ingesteld. Een calibratie-25 curve wordt geproduceerd gebruikmakend van piekoppervlakteverhoudingen van het analyt vergeleken met de interne standaard. Desbetreffende concentraties worden bepaald door een omgekeerde voorspelling afkomstig van hun piekoppervlakteverhoudingen tegen de calibratiecurve.
30 Methode 6: Implantatie van radiotransmitters en hierop volgende bloeddrukscreening door telemetrie in spontane hypertensieve ratten SHR-ratten worden verdoofd met behulp van isofluraangas via een isofluraanver-dovingsinrichting die zodanig gecalibreerd is dat zij isofluraan binnen een gebied van 123 percentages naarmate zuurstof passeert door de inwendige kamers van de inrichting, afgegeven wordt. De dieren worden in een inductiekamer gebracht en ze kregen toegediend isofluraan in een hoeveelheid van 4-5% om een chirurgisch niveau van anesthesie te bereiken. Zij worden op 1-2% in stand gehouden gedurende de chirurgische pro-5 cedure via een neuskegel waarbij isofluraan afgeleverd wordt via een kleinere isoflu-raanverdovingsapparaat op de chirurgische tafel.
Na toediening van de verdoving worden de ratten geïmplanteerd met transmitters gebruikmakend van aseptische procedures met behulp van in de handel verkrijgbare steriele radiotelemetrie-eenheden (Data Sciences, International, Roseville, MN 10 55113-1136). Voorafgaande aan de chirurgische ingreep wordt het chirurgische veld geschoren, gewreven met Dial™-antimicrobiële oplossing (die 4% chloorhexidineglu-conaat en 4% isopropylalcohol bevatte) gevolgd door een applicatie van jodium (10%) spray-oplossing. Een 2,5 tot 3,0 cm laparotomie wordt uitgevoerd en de radiotelemetrie-eenheden worden in de buik geïmplanteerd waarbij het katheterpuntje in de abdo-15 minale aorta erin gebracht wordt. Baby Weitlaner-retractoren worden gebruikt om het zachte weefsel te behouden. Een 1 cm sectie van de abdominale aorta wordt ten dele geprepareerd en de coupe die kruisvormig beklemd wordt gedurende korte tijd wordt geperforeerd met een 21-maat naald en het transmitterkatheterpuntje wordt in het vat geïntroduceerd en vastgemaakt door middel van een enkele 4,0 zijde-hechting veran-20 kerd aan de aangrenzende psoasspier. Het transmitterlichaam wordt vervolgens in de buikholte gebracht en wordt simultaan vastgemaakt aan de abdominale spierwand terwijl er gehecht wordt met 4,0 zijde-hechting. De huidlaag wordt dichtgemaakt met subdermale continue 4,0 absorbeerbare hechting. Een subcutane (s.c.) toediening van marcaïne gevolgd door een topische applicatie van jodium wordt toegediend in en om 25 de hechtingslijn na het dichtmaken. Alle ratten ontvingen een postoperatieve injectie van buprenorfme @ 0,05 mg/kg, s.c. voorafgaande aan het terugwinnen van de bewustwording. Een gebruikelijk doseringsvolume van een rat van 0,300 kg zal 0,050 ml zijn. De ratten dienen volledig hersteld te zijn van hun operatieve verdoving voorafgaande aan de toediening van buprenorfme. Zij ontvangen vervolgens dezelfde dose-30 ring eenmaal daags gedurende 2 achtereenvolgende dagen tenzij het dier vertoont dat het in een nadelige postoperatieve pijn verkeert.
Na de chirurgische ingreep worden de ratten naar hun kooien teruggebracht en worden afzonderlijk gehuisvest op stevige kooien die voorzien zijn van een papieren 124 ondergrond. Een periode van niet minder dan 7 dagen wordt toegekend voor herstel voordat experimentele procedures worden begonnen. Waargenomen werd dat de ratten gebruikelijk hypertensief zijn gedurende enkele dagen na de chirurgische ingreep en terugkeren tot "normotensieve" niveaus tegen ca. 7 dagen na de chirurgische ingreep.
5 Zij krijgen standaardrattenvoer toegediend en krijgen water ad libitum gedurende de gehele periode van het experiment.
Testverbindingen worden door gavage door de maag (i.g.) toegediend, gebruikmakend van een roestvrijstalen 2,5 inch 18-maat gavagenaald met een rond uiteinde. Voor enkelvoudige dagelijkse dosering is het targetvolume 3,33 ml/kg i.g. De dosis-10 volume voor een testverbinding is ca. 1 ml/rat. De dragers waarin een testverbinding wordt toegediend is methylcellulose (0,5%) + Tween 80 (0,1%) in 50 mM citraatbuffer pH=5,0.
Bloeddrukdata worden verkregen gebruikmakend van Data Sciences International's data acquisition program (Version 3,0). Bloeddrukmonsters worden geregistreerd 15 met intervallen van 1,5-3 minuten gedurende een 5 seconden tijdsperiode, 24 uur per dag voor het gehele onderzoek. Deze gegevens worden geprocessed door middel van Data Science's data analysesoftware in gemiddelden van een gewenste tijdsinterval. De reductie van alle andere data wordt Microsoft Excel™ spreadsheets uitgevoerd.
Alle documenten die in deze aanvrage vermeld zijn worden uitdrukkelijk opgeno-20 men bij wijze van referentie alsof deze in hun geheel beschreven worden. Wanneer elementen van de onderhavige uitvinding geïntroduceerd worden of de voorkeursuitvoeringsvormen hiervan geïntroduceerd worden wordt met de termen "een", "het" of "voomoemd" bedoeld dat er sprake is van één of meer elementen. De termen "omvat", "waaronder" en "met" zijn bedoeld als omvattende en betekenen dat zij additionele 25 elementen kunnen zijn die anders zijn dan de opgesomde elementen.

Claims (27)

  1. 5
  2. 1. Verbinding of een farmaceutisch zout van de verbinding waarin de verbinding de structuur met formule I heeft: R8 r«b (I) waarin R gekozen is uit de groep bestaande uit aryl en een ringheterocyclylgroep met 3 y 10 tot 10 leden waarin R aryl- en heterocyclylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR20IR202, -N(R20l)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NR20,C(O)R202, -SR201, -S(0)R201 en -S(0)2R201; waarin alkyl, 15 alkenyl en alkynyl en cycloalkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; “50i *y(yy otYX R , R en R zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl, waarbij alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer 20 substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, alkoxy, carboxy en -C(0)NH2; R6a en R6b vormen tezamen met de stikstofatoom waarmee zij verbonden zijn een partieel of geheel verzadigde 3 tot 14 leden bevattende ringheterocyclyl, waarin het heterocyclyl eventueel gesubstitueerd kan zijn door één of meer substituenten die onaf-25 hankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyaan, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, -OR601, -C(0)R601, -OC(0)R601, -C(O)OR601,-NR601R602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR60iR602 en 7.c: **83 -C(O)NR60iC(O)R602, waarin (a) voomoemde alkyl, alkenyl, alkynyl en cycloalkylsub-stituenten eventueel gesubstitueerd kan zijn door één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604,
  3. 5 -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -SfOjR603, -SfOjzR603, -N(R603)S(O)2R604 en -S(O)2NR603R6()4, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)RM3, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604 en -SfO^NR^R604, en (b) voomoemde atyl- en hetero-cyclylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, 10 alkenyl, alkynyl, cyaan, oxo, -OR601, -CCOjR601, -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR601R602, -N(R60I)C(O)R602, -C(O)NR60JR602, -CfOjNR601 C(0)R602, -SR601, -S(0)R602, -S(0)2R601, -NCR601 )S(0)2R602 en -SfOjiNR^'R602; R601, R602, R603 en R604 elk onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, alkenyl en alkynyl, waarin (a) voomoemde R601- en R602-15 alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkenyl, alkynyl, halogeenalkenyl, hydroxyalkenyl, carboxyalkenyl, halo-geenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxy alkoxy, en (b) de R601- en R602-alkenyl- en -alkynylsubstituenten eventueel 20 gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy; O D R is alkyl; waarin de R -substituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande 25 uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, alkenyl, alkynyl, -OR801, -C(0)R801, -C(0)OR801, -OC(0)R801, -NR801R802, -N(R801)C(O)R802, -C(O)NR80,R802 en -C(O)NR80iC(O)R802, waarin voomoemde alkenyl- en alkynylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo en 30 alkoxy; en R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, alkenyl en alkynyl, waarin (a) wanneer voomoemd alkyl methyl is, voomoemd methyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten, (b) wanneer voomoemd alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat, het alkyl ‘ 127 eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, ΟΛ1 ΟΛΛ hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy, en (c) voomoemde R en R alkenyl- en 5 alkynylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy.
  4. 2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin: R2 gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl waarin het R2 fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, -OR201, -C(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202 en 15 -S(0)2R201; waarin de alkyl- en alkenylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; en r2°i, r202 en r203 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl, waarbij het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één meer 20 substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy en alkoxy; R6a en R6B tezamen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een partieel of volledig verzadigd 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring vormen waarin de 5 tot 7 leden bevattende heterocyclische ring eventueel gesubstitueerd kan 25 zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, cyaan, oxo, alkyl, -OR601, -C(0)R601, -C(0)OR601, -NR601R602, -N(R60,)C(O)R602 en -C(O)NR60lR602, waarin (a) de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, -OR603, -CfOjR603, -C(0)OR603, 30 -NR603R604 en -C(O)NR603R604; en r601, r602^ r603 en r604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarin (a) R601 en R602 alkyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalky- nyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en car-boxyalkoxy; R8 is alkyl gesubstitueerd met -OR801; en R80' is gekozen uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarin (a) wanneer 5 het alkyl methyl is, het methyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1, 2 of 3 fluorsub-stituenten, (b) wanneer het alkyl ten minste twee koolstofatomen omvat, het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, carboxy, oxo en alkynyl, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan. 10
  5. 3. Verbinding volgens conclusie 2 waarin R8 Ci-C4-alkyl gesubstitueerd met -OR801 is, waarin R801 Ci-C4-alkyl is, eventueel met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten gesubstitueerd, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  6. 4. Verbinding volgens conclusie 3 waarin: R gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl, thienyl en pyridinyl, waarin de R fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, halogeen, alkyl, -OR201, -C(0)R201, NR20IR202, en -S(0)2R201; waarin het alkyl eventu- 20 eel gesubstitueerd is met één of meer -OR203 en R201, R202 en R203 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  7. 5. Verbinding volgens conclusie 4 waarin: de R2 fenyl, thienyl en pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3>2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  8. 6. Verbinding volgens conclusie 3 waarin: R6A en R6B tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl vormen dat gekozen is uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl, waarin de pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, -OR601 en -C(O)NR601R602, waarin de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd kan zijn met 5 één of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande uit -OR603, -C(0)OR603 en -NR603R604; en R601, R602, R603 en R604 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan. 10
  9. 7. Verbinding volgens conclusie 3 waarin: R6a en R6b tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl vormen die gekozen is uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarin piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of 15 meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydtoxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  10. 8. Verbinding volgens conclusie 3 waarin R6A en R6B tezamen met de stikstof waarmee ze verbonden zijn een piperazinyl vormen waarbij het piperazinyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, 25 -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)OC(CH3)3, -CH2C(0)0H en -C(0)NH2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  11. 9. Verbinding volgens conclusie 3 waarin: R gekozen is uit de groep bestaande uit fenyl en pyridinyl, waarbij het fenyl en 30 pyridinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit hydroxy, chloor, fluor, methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3) en vormen R6a en R6B tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl gekozen uit de groep bestaande uit piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl waarbij het piperadinyl, piperazinyl en morfolinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3>2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H en 5 -C(0)NH2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  12. 10. Verbinding volgens conclusie 9 waarin: R2 met methoxy gesubstitueerd pyridinyl is;
  13. 10 R6A en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een piperazinyl, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, -CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)OH en -C(0)NH2; en 15 R8 propoxyethyl is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  14. 11. Verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, waarin de verbinding de structuur met formule 1-12 heeft: 20 ROO’O--\ X XJn N N ^ / d6B K (1-12) waarin: λ R pyridinyl is eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten die onaf-25 hankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, nitro, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -OR201, -C(0)R201, -OC(0)R201, -C(0)OR201, -NR201R202, -N(R202)C(O)R202, -C(O)NR201R202, -C(O)NR201C(O)R202 en -S(0)2R; waarbij de alkyl, alkenyl en alkynyl en cycloalkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, oxo, -OR203 en -C(0)OR203; R201, R202 en R203 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof en alkyl waarbij het alkyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of 5 meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, hydroxy, alkoxy, carboxy en -C(0)NH2; R6a en R6B vormen tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een 5 tot 7 leden bevattende ten dele of volledig verzadigde heterocyclylring waarin het hetero-cyclyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk van 10 elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, halogeen, oxo, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyaan, -OR601, -C(0)R601, -0C(0)R6°', -C(0)OR601, -NR60IR602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR60lR602, -C(O)NR601C(O)R602, cycloalkyl, aiyl en heterocy-clyl, waarin (a) de alkyl-, alkoxy-, alkylamino-, alkylcarbonyl-, alkenyl-, alkynyl- en cycloalkylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die 15 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, oxo, -OR603, -C(0)R603, -C(0)OR603, -OC(0)R603, -NR603R604, -N(R603)C(O)R604, -C(O)NR603R604, -C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604 en -S^NR^R604, C(O)NR603C(O)R604, -SR603, -S(0)R603, -S(0)2R603, -N(R603)S(O)2R604 en -S(O)2NR603R604 en (b) het R6 aryl en de heterocy-20 clylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyaan, oxo, -OR601, -C(O)R60‘, -C(0)OR601, -OC(0)R601, -NR60^602, -N(R601)C(O)R602, -C(O)NR60iR602, -C(O)NR601C(O)R602, -SR601, -S(0)R602, -S(0)2R601, N(R60,)S(O)2R602 en -S(O>2NR601R602;
  15. 25 R601, R602, R603 en R604 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep be staande uit waterstof, alkyl, alkenyl en alkynyl waarbij (a) de R601- en R^-alkyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkynyl, halogeenalkynyl, hydroxyalkynyl, carboxyalkynyl, alkoxy, halogeenalkoxy, 30 hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy en (b) de R601- en R602-alkenyl- en -alkynylsubstituenten eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit halogeen, cyaan, hydroxy, carboxy, oxo, alkoxy, halogeenalkoxy, hydroxyalkoxy en carboxyalkoxy; en R801 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof en methyl, ethyl en propyl, waarin voomoemd methyl, ethyl en propyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met 1, 2 of 3 fluorsubstituenten.
  16. 12. Verbinding volgens conclusie 11 waarin R2 R10 XX jU is, waarbij R9, R10, R11 en R13 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep be-10 staande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  17. 13. Verbinding volgens conclusie 12 waarin R9, R10 en R13 telkens waterstof zijn 15 en R11 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, -C(0)CH3, -C(0)CH(CH3)2, -N(CH3)2 en -S(0)2CH2(CH3); of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  18. 14. Verbinding volgens conclusie 12 waarin R9, R10 en R13 telkens waterstof zijn 20 en R11 methoxy is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  19. 15. Verbinding volgens conclusie 11 waarin: R6A en R6B tezamen met de stikstof waarmee zij verbonden zijn een heterocyclyl vormen dat gekozen is uit de groep bestaande uit pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, 25 morfolinyl en diazapinyl, waarin de pyrrolidinyl, piperadinyl, piperazinyl, morfolinyl en diazapinyl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten die onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep bestaande uit chloor, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, CH2C(CH3)2NH2, -CH(CH3)CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(0)0C(CH3)3, -CH2C(0)0H, en -C(0)NH2; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  20. 16. Verbinding volgens conclusie 1 gekozen uit de groep bestaande uit: 5 7-(6-methoxypyridine-3-yl)-3-(piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]-pyrazine-2( 1 H)-on; 3-[(lR,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-l-(2-10 propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(l H)-on; 7-(6-methoxypyridine-3-yl)-3-morfoline-4-yI-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]-pyrazine-2( 1 H)-on; 15 3-(3-hydroxypiperidine-1 -yl)-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-1 -(2-propoxyethyl)py- rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3 - [4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -y 1] -7-(6-methoxypyridine-3 -y 1)-1 -(2-propoxy-ethy l)pyrido [3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 20 3-[3-(hydroxymethyI)piperidine-1 -yl]-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-1 -(2-propoxy-ethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; tert-butyl-{4-[7-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-oxo-l-(2-propoxyethyl)-l,2-dihy-25 dropyrido[3,4-b]pyrazine-3-yl]-iperazine-l-yl}acetaat; {4-[7-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-oxo-1 -(2-propoxyethyl)-1,2-dihydropyrido-[3,4-b]pyrazine-3-y l]piperazine-1 -y 1} azijnzuur; 30 3-[(3S)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methylpiperazine-1 -yl]-7-(6-methoxypyridine-3-yl)- 1 -(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-[4-(3-hydroxypropyl)-3,5-dimethylpiperazine-l-yl]-7-(6-methoxypyridine-3- yl)-1 -(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazine-l -yl]-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-l-(2-pro-poxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 5 3-[4-(2-hydroxyethyl)-1,4-diazepan-1 -yl]-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-1 -(2-pro- poxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(4-chloorfenyI)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 10 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-7-(4-hydroxyfenyl)-1 -(2-propoxyethyl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(4-(dimethylamino)-2 -methylfenyl)- 3 -(4-(2-hydroxyethy l)piperazine-1 -y 1)-1 -(2-15 propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(3-chloorfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 20 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-7-(4-methoxyfenyl)-1 -(2-propoxyethyl)py- rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(2,4-difluorfenyl)-3 -(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-1 -(2-propoxyethyl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 25 7-(4-(ethylsulfonyl)fenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-1 -(2-propoxy-ethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(2-fluor-3-methoxyfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazine-l-yl)-l-(2-pro-30 poxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)-on; 3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazine-1 -yl)-7-(4-isopropoxyfeny 1)-1 -(2-propoxy- ethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl)-7-(isochinoline-5-y])-l-(2-propoxyethyl)-pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-7-(4-(hydroxymethyl)fenyl)-1 -(2-pro-5 poxyethy l)pyrido [3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)py-rido [3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 10 7-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-1 -(2-propoxy- ethyl)pyrido [3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(2,3-difluorfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 15 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)-7-p-tolylpyrido[3,4-b]-pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(5-acetylthiofeen-2-yl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)- l-(2-propoxy-20 ethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-7-(3-methoxyfenyl)-1 -(2-propoxyethyl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 25 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-7-(3-(hydroxymethyl)fenyl)-1 -(2-pro- poxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-1 -(2-propoxyethyl)-7-(pyridine-3-yl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2(l H)-on; 30 7-(3-ethoxyfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl)-l-(2-propoxyethyl)py-rido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 7-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-l -(2-propoxy-ethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)-on; 7-(5-chloor-2-fluorfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-1 -(2-propoxy-5 ethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-(2-hydroxyethyl )piperazine-1-yl)-7-(4-methoxy-3-methylfenyl)-1-(2-pro-poxyethyl)[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 10 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l -yl)-l -(2-propoxyethyl)-7-m-tolylpyrido[3,4-b]- pyrazine-2(l H)-on; 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -yl)-7-(2-hydroxyfenyl)-1 -(2-propoxyethyl)-[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 15 7-(2-fluorfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1 -y I)-1 -(2-propoxyethyl)pyrido-[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-ethylpiperazine-1 -y])-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-l -(2-propoxyethyl)pyrido-20 [3,4-b]pyrazine-2(lH)-on; 1 -(1,2-dihydro-7 -(6-methoxypyridine-3 -yl)-2-oxo-1 -(2 -propoxy ethy l)pyrido-[3,4-b]pyrazine-3-yl)piperidine-3-carboxamide; 25 1 -(1,2-dihydro-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-oxo-1 -(2-propoxy ethy l)pyrido- [3,4-b]pyrazine-3-yl)piperidine-4-carboxamide; 3-(3-hydroxypyrrolidine-1 -yl)-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-1 -(2-propoxyethyl)-[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 30 3-(4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazine-l-yl)-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-l- (2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-((2S,3R)-3-hydroxybutaan-2-yl)piperrazine-l-yl)-8-(6-methoxypyridine-3-yl)-1 -(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3 -(4-((2R,3R)-3 -hydroxy butaan-2-yl)piperazine-1 -yl)-8-(6-methoxypyridine-3 -5 yl)-1 -(2~propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-((S)-2-hydroxypropyl)piperazine-l-yl)-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-l -(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)-on; 10 3-(4-((R)-2-hydroxypropyl)piperazine-1 -yl)-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-1 -(2- propoxyethyl )pyri do[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 3-(4-(3-hydroxypropyl)-l,4-diazepan-l-yl)-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-l-(2-pro-poxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2( 1 H)-on; 15 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
  21. 17. Verbinding volgens conclusie 1 zijnde 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-l-yl]-7-(6-methoxypyridine-3-yl)-l-(2-propoxyethyl)pyrido[3,4-b]pyrazine-2(lH)-on of 20 farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan.
  22. 18. Farmaceutische samenstelling die een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-17 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. 25
  23. 19. Werkwijze voor de behandeling van een ziekte die gekozen is uit de groep bestaande uit cardiovasculaire ziekten, metabolische ziekten, ziekten van het centrale zenuwstelsel, longziekte, seksuele disfunctie, pijn en nierdisfunctie, welke het toedienen omvat van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens één of 30 meer der voorafgaande conclusies 1-17; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan aan een patiënt die daar behoefte aan heeft.
  24. 20. Methode volgens conclusie 18 waarbij de cardiovasculaire ziekte hypertensie is.
  25. 22. Werkwijze voor het bevorderen van het zenuwherstel in een patiënt, welke methode het toedienen omvat aan de patiënt van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-17; of van 5 een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.
  26. 22. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-17 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan toepasbaar als geneesmiddel.
  27. 23. Toepassing van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-17 of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte die gekozen is uit groep bestaande uit cardiovasculaire ziekte, metabolische ziektetoestanden, longziekten, seksuele disfunctie, pijn en renale disfunctie. 15 ******** 5 83
NL2000583A 2006-04-21 2007-04-11 Pyridineó3,4-b!pyrazinonen. NL2000583C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79397106P 2006-04-21 2006-04-21
US79397106 2006-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000583A1 NL2000583A1 (nl) 2007-10-23
NL2000583C2 true NL2000583C2 (nl) 2007-12-14

Family

ID=38431249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000583A NL2000583C2 (nl) 2006-04-21 2007-04-11 Pyridineó3,4-b!pyrazinonen.

Country Status (41)

Country Link
US (1) US7902195B2 (nl)
EP (1) EP2013208B1 (nl)
JP (1) JP4436892B2 (nl)
KR (1) KR101061328B1 (nl)
CN (1) CN101454320B (nl)
AP (1) AP2408A (nl)
AR (1) AR060525A1 (nl)
AT (1) ATE513831T1 (nl)
AU (1) AU2007242555B2 (nl)
BR (1) BRPI0710658A2 (nl)
CA (1) CA2649775C (nl)
CR (1) CR10327A (nl)
CU (1) CU23777B7 (nl)
CY (1) CY1111739T1 (nl)
DK (1) DK2013208T3 (nl)
DO (1) DOP2007000080A (nl)
EA (1) EA014919B1 (nl)
EC (1) ECSP088803A (nl)
ES (1) ES2366239T3 (nl)
GT (1) GT200700035A (nl)
HR (1) HRP20110539T1 (nl)
IL (1) IL194591A (nl)
MA (1) MA30352B1 (nl)
ME (1) MEP23808A (nl)
MX (1) MX2008012456A (nl)
MY (1) MY148583A (nl)
NL (1) NL2000583C2 (nl)
NO (1) NO20084129L (nl)
NZ (1) NZ571540A (nl)
PA (1) PA8724201A1 (nl)
PE (1) PE20080192A1 (nl)
PL (1) PL2013208T3 (nl)
RS (2) RS20080484A (nl)
SI (1) SI2013208T1 (nl)
SV (1) SV2008003074A (nl)
TN (1) TNSN08408A1 (nl)
TW (1) TWI337609B (nl)
UA (1) UA92637C2 (nl)
UY (1) UY30291A1 (nl)
WO (1) WO2007122466A1 (nl)
ZA (1) ZA200808283B (nl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20110539T1 (hr) 2006-04-21 2011-08-31 Pfizer Products Inc. PIRIDINO[3,4-b]PIRAZINONI
JP2010512414A (ja) * 2006-12-12 2010-04-22 ギリード・コロラド・インコーポレーテッド 肺高血圧を処置するための組成物
BRPI0908569B8 (pt) * 2008-03-05 2021-05-25 Merck Patent Gmbh estimuladores de secreção de insulina derivados de piridopirazinonas, seu uso, e composição farmacêutica
JPWO2010041711A1 (ja) * 2008-10-09 2012-03-08 杏林製薬株式会社 イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
KR20120091240A (ko) * 2009-10-26 2012-08-17 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물의 합성 및 정제 방법
US20120269898A1 (en) 2010-10-15 2012-10-25 Luiz Belardinelli Compositions and methods of treating pulmonary hypertension
ES2602794T3 (es) 2011-03-31 2017-02-22 Pfizer Inc Piridinonas bicíclicas novedosas
WO2012172449A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
EP2751116B1 (en) 2011-08-31 2016-10-12 Pfizer Inc Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2872154C (en) 2012-05-04 2016-08-23 Pfizer Inc. Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d] [1,3] thiazin-2-amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace2
US9260455B2 (en) 2012-09-20 2016-02-16 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
US9403846B2 (en) 2012-12-19 2016-08-02 Pfizer Inc. Carbocyclic- and heterocyclic-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2897678A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
MA38333A1 (fr) 2013-02-19 2017-02-28 Pfizer Composés d'azabenzimidazole en tant qu'inhibiteurs d'isozymes pde4 pour le traitement de troubles du snc et d'autres affections
EP3052495B1 (en) 2013-10-04 2019-06-26 Pfizer Inc Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators
JO3466B1 (ar) * 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
CN106211770B (zh) 2014-04-01 2018-02-06 辉瑞公司 作为γ‑分泌酶调节剂的色烯和1,1A,2,7B‑四氢环丙烷并[c]色烯吡啶并吡嗪二酮
CN106459088A (zh) 2014-04-10 2017-02-22 辉瑞公司 2‑氨基‑6‑甲基‑4，4a，5，6‑四氢吡喃并[3，4‑d][1，3]噻嗪‑8a(8H)‑基‑1，3‑噻唑‑4‑基酰胺
WO2016012896A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidine compounds
SG11201700243YA (en) 2014-08-06 2017-02-27 Pfizer Imidazopyridazine compounds
BR112017015693A2 (pt) 2015-02-03 2018-03-20 Pfizer ciclopropabenzofuranil piridopirazinadionas
DK3310784T3 (da) 2015-06-17 2020-11-09 Pfizer Tricykliske forbindelser og deres anvendelse som phosphodiesterasehæmmere
EP3353183A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl]amides
WO2017051294A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides useful as bace inhibitors
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
MX379704B (es) 2016-02-23 2025-03-11 Pfizer Compuestos de 6,7-dihidro-5h-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida
SG11201811712QA (en) 2016-07-01 2019-01-30 Pfizer 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives for treating neurological and neurodegenerative diseases
PT3642202T (pt) 2017-06-22 2023-02-02 Pfizer Derivados de dihidro-pirrolo-piridina
CN111182898B (zh) * 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
CA3094366A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Pfizer Inc. Piperazine azaspiro derivatives
WO2022182658A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Hoth Therapeutics, Inc. Use of aprepitant for treating alzheimer's disease
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2025145091A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Pfizer Inc. Crystalline forms of a muscarinic m4 receptor modulator and methods of treating diseases
WO2025160132A1 (en) * 2024-01-23 2025-07-31 Maplight Therapeutics, Inc. Gpr6 inverse agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020147199A1 (en) * 2000-03-14 2002-10-10 Degenhard Marx Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
EP1364950A1 (en) * 2001-02-26 2003-11-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
WO2006126082A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1361652A (fr) 1963-06-21 1964-05-22 Ciba Geigy Procédé de préparation de diazines, entre autres de la 2-méthyl-6-hydroxy-7-morpholino-ptéridine
EP0556393B1 (en) * 1990-11-06 2000-07-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine derivative
TW274550B (nl) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
JP2000154139A (ja) 1998-09-16 2000-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 縮環ピラジン誘導体
US6369056B1 (en) * 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030114469A1 (en) * 2001-09-27 2003-06-19 Cohen David Saul Combinations
US7067658B2 (en) * 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
EP1624900A4 (en) * 2003-05-20 2007-05-02 Univ California METHOD OF BINDING AGENTS AT BETA AMYLOID PLAQUE
CA2529196A1 (en) * 2003-06-26 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1833803A4 (en) * 2005-01-03 2009-08-05 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND INDUCTORS OF APOPTOSIS AND THEIR USE
CA2620414A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
WO2007112347A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
HRP20110539T1 (hr) 2006-04-21 2011-08-31 Pfizer Products Inc. PIRIDINO[3,4-b]PIRAZINONI

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020147199A1 (en) * 2000-03-14 2002-10-10 Degenhard Marx Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
EP1364950A1 (en) * 2001-02-26 2003-11-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
WO2006126082A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP2408A (en) 2012-05-30
CN101454320B (zh) 2012-12-19
PE20080192A1 (es) 2008-03-01
CN101454320A (zh) 2009-06-10
EA200801998A1 (ru) 2009-04-28
EP2013208A1 (en) 2009-01-14
AR060525A1 (es) 2008-06-25
HRP20110539T1 (hr) 2011-08-31
UY30291A1 (es) 2007-11-30
HK1133875A1 (en) 2010-04-09
DK2013208T3 (da) 2011-08-15
TW200808794A (en) 2008-02-16
CA2649775C (en) 2011-05-31
PL2013208T3 (pl) 2011-10-31
US7902195B2 (en) 2011-03-08
CA2649775A1 (en) 2007-11-01
UA92637C2 (en) 2010-11-25
CU23777B7 (es) 2012-02-15
SV2008003074A (es) 2010-01-12
KR20080110930A (ko) 2008-12-19
ATE513831T1 (de) 2011-07-15
MA30352B1 (fr) 2009-04-01
RS51885B (sr) 2012-02-29
IL194591A (en) 2012-07-31
JP2009534368A (ja) 2009-09-24
GT200700035A (es) 2008-02-05
DOP2007000080A (es) 2007-11-15
BRPI0710658A2 (pt) 2011-08-16
AP2008004640A0 (en) 2008-10-31
TNSN08408A1 (fr) 2010-04-14
JP4436892B2 (ja) 2010-03-24
TWI337609B (en) 2011-02-21
CY1111739T1 (el) 2015-10-07
PA8724201A1 (es) 2009-08-26
MY148583A (en) 2013-04-30
CR10327A (es) 2008-10-21
ES2366239T3 (es) 2011-10-18
MEP23808A (en) 2010-06-10
AU2007242555B2 (en) 2010-12-16
NZ571540A (en) 2010-10-29
SI2013208T1 (sl) 2011-09-30
CU20080194A7 (es) 2011-03-21
WO2007122466A1 (en) 2007-11-01
RS20080484A (sr) 2009-07-15
US20070249615A1 (en) 2007-10-25
EA014919B1 (ru) 2011-04-29
NL2000583A1 (nl) 2007-10-23
AU2007242555A1 (en) 2007-11-01
ZA200808283B (en) 2009-11-25
ECSP088803A (es) 2008-11-27
MX2008012456A (es) 2008-10-10
EP2013208B1 (en) 2011-06-22
NO20084129L (no) 2008-10-29
KR101061328B1 (ko) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000583C2 (nl) Pyridineó3,4-b!pyrazinonen.
WO2006126081A2 (en) Pyridino [2 , 3-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2006126082A2 (en) Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
JP7001682B2 (ja) 置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
EP2124951B1 (en) 5-cyan0-4- (pyrrolo[2, 3b]pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2006126083A1 (en) Pyridine [3 , 4-b] pyrazinone compounds as pde-5 inhibitors
JP6267231B2 (ja) カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール
ES2781867T3 (es) 4-Azaindoles sustituidos y su utilización como moduladores del receptor GluN2B
AU2014214031B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
JP7464526B2 (ja) ４－ヒドロキシピペリジン誘導体およびユビキチン特異的プロテアーゼ１９（ｕｓｐ１９）の阻害剤としてのその使用
HRP20050926A2 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
MXPA06011545A (es) Beta-carbolinas utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
WO2007020521A1 (en) Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
JP2008517994A (ja) 新規医薬品
HK1133875B (en) Pyridine[3,4-b]pyrazinones
WO2025188662A1 (en) Akt1 modulators
WO2025021711A1 (en) Pharmaceutical compounds
WO2025207620A1 (en) Akt1 modulators
JP2023537586A (ja) Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
AD1B A search report has been drawn up
PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20101101