MXPA06015028A

MXPA06015028A - Tiazolinas cinolinas no sustituidas.

Info

Publication number: MXPA06015028A
Application number: MXPA06015028A
Authority: MX
Inventors: Li Chen; Shaoqinq Chen
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-07-01
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2007-02-08
Also published as: AR050165A1; CA2571738A1; BRPI0511390A; KR100866298B1; EP1765817A1; TW200612942A; KR20070024679A; US20060004045A1; AU2005259512A1; IL180313A0; RU2007103709A; US7326786B2; NO20070564L; CN1984909A; JP2008504324A; WO2006002829A1

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de tiazolinona quinolina de la formula 1 (ver formula I) no teniendo sustitucion en el anillo de quinolina, y siendo activo como inhibidores CDK1; para procesos para la elaboracion de els compuestos asi como el uso de els compuestos para la produccion de medicamentos.

Description

- TIAZOLINAS CINOLINAS NO SUSTITUIDAS Descripción de la Invención El campo de esta invención se refiere a derivados de tiazolin cinolinas donde el anillo de quinolina no está sustituido, cuyos derivados demuestran la actividad antiproliferativa de CDKl y son útiles como agentes anticancerosos . Las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs) son proteincinasas de serina-treonina que juegan papeles críticos en la regulación de las transiciones entre diferentes fases del ciclo celular, tales como la progresión desde un estado quiescente en Gi (el hueco entre la mitosis y el comienzo de la replicación del DNA para una nueva ronda de división celular) a S (el período de síntesis activa de DNA) , o la progresión desde G2 a la fase M, en la que se activa la mitosis y se da la división celular. (Ver, por ejemplo, los artículos compilados en Science, 274:1643-1677 (1996); y Ann . Rev. Cell Dev. Biol . , 13:261-291 (1997)) . Los complejos CDK se forman a través de la asociación de una subunidad reguladora de ciclina (por ejemplo, ciclina A, Bl, B2 , DI, D2 , D3 y E) y una subunidad cinasa catalítica (por ejemplo, CDKl, CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6 ) . Como el nombre implica, las CDKs muestran una absoluta dependencia en la subunidad ciclina para fosforilar sus sustratos diana, y diferentes REF.: 178526 pares cinasa/ciclina funcionan para regular la progresión a través de fases específicas del ciclo celular. Como se ha visto arriba, estas proteincinasas son una clase de proteínas (enzimas) que regulan varias funciones celulares. Esto se cumple por la fosforilación de aminoácidos específicos en sustratos de proteínas que resultan en la alteración conformacional de la proteína sustrato. El cambio conformacional modula la actividad del sustrato o su capacidad para interactuar con otros vecinos de unión. La actividad enzimática de la proteína cinasa se refiere a la velocidad a la que la cinasa añade grupos fosfato a un sustrato. Puede ser medida, por ejemplo, determinando la cantidad de un sustrato que se convierte en un producto en función del tiempo. La fosforilación de un sustrato tiene lugar en el sitio activo de la proteincinasa. En vista de las propiedades citadas anteriormente, estas cinasas juegan una parte importante en la propagación de la transducción de señal del factor de crecimiento que conduce a la proliferación celular, diferenciación y migración. El factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) y el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) han sido reconocidos como mediadores importantes de la angiogénesis promotora de tumores. VEGF activa células endoteliales señalando mediante dos receptores de alta afinidad, uno de los cuales es la el receptor que contiene el dominio de inserción de la cinasa (KDR). (Ver, Hennequin L. F. et . al., J. Med. Chem. 45(6):1300 (2002). FGF activa células endoteliales señalando mediante el receptor de FGF (FGFR) .

Tumores sólidos dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para crecer. Por lo tanto, inhibidores de los receptores FGFR y KDR que interfieren con la transducción de la señal de crecimiento, y disminuyen o previenen la angiogénesis, son agentes útiles en la prevención y el tratamiento de tumores sólidos. (Ver, Klohs W.E. e . al., Current Opinión in Biotechnology, 10:544 (1999) ) . Ya que las CDKs tales como CDKl sirven de activadores generales de la división celular, inhibidores de CDKl pueden ser usados como agentes antiproliferativos . Estos inhibidores pueden ser usados para desarrollar la intervención terapéutica de suspender la progresión del ciclo celular desregulado. De acuerdo con esta invención, se ha descubierto que el compuesto de fórmula: en donde Ri se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, ariloxialquilo inferior, hidroxilalquilo inferior, alcoxilo inferior alquilo inferior, y R2 -(X)n-; X se selecciona de alquileno inferior, ciclo-alquileno, alquileno inferior arilo sustituido, alquileno inferior carboxi sustituido, alquileno inferior hidroxi sustituido, alquileno inferior amido sustituido, alquileno inferior mono-o di -halo sustituido, alquileno inferior amino sustituido, alquileno inferior mono- o di- alquilamino inferior sustituido e alquileno inferior imido sustituido; R2 es en donde es un anillo que contiene un carbono unido por un átomo de carbono del anillo que se selecciona de un anillo arilo, un anillo cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y desde 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre, o anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno; s e y R7 son idependientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxi, -S02, hidroxialquilo inferior, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, amino, y mono- o di- alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5, R6 y R7 están sustituidos en átomos de carbono adyacentes al anillo ® , estos dos sustituyentes pueden ser tomados junto con sus átomos de carbono unidos adyacentes para formar un anillo arilo, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros, con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre; y n es un número entero de 0 a 1; con la condición que cuando 03 es un anillo arilo, entonces n es 1 y además con la condición que cuando 03 es un anillo arilo, n es 1 y X es alquileno inferior entonces uno de R5, R6 y R7 es diferente de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o S02, y aún más con la condición que cuando 03 es un anillo cicloalquilo y n es 0, entonces uno R5, R6 y R7 es diferente de hidrógeno o alquilo inferior; o N-óxidos de compuestos donde R2 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, sulfonas donde R2 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, inhibien la actividad de CDKs, particularlmente, CDKl. Estos agentes inventivos y composiciones farmacéuticas que contienen estos agentes son útiles en el tratamiento de varias enfermedades o trastornos asociados con la proliferación celular descontrolada o indeseable, tal como cáncer, enfermedades autoimmunes, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares . Inhibiendo y/o modulando la actividad de CDKs, particularmente CDKl, hace a estos compuestos de fórmula I y composiciones que contienen estos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad cinasa, particularmente como agentes antitumorales en el tratamiento de cánceres.

Como se apunta aquí, los compuestos de fórmula I son agentes potenciales de antiproliferación y son útiles para mediar y/o inhibir la actividad de CDKs, particularmente CDKl, así proporcionando agentes antitumorales para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades asociadas a proliferación celular descontrolada o anormal. Entre los compuestos preferidos de fórmula I están: Compuestos de fórmula: en donde Ri ' se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior alquilo inferior y fenoxialquilo inferior; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Compuestos de fórmula: en donde - - ; y en donde es un anillo cicloalquílico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; R5 ' se selecciona de hidroxi, S02, hidroxialquilo inferior, amino, halógeno, alcoxilo inferior, y mono- o dialquilamino inferior; R'6 y R'7 son independendientemente seleccionados de hidroxi, -S02, hidroxialquilo inferior, amino, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, y mono- o dialquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5 ' , R6 ' y R7 ' son sustituyentes en átomos adyacentes de carbono en el anillo , estos dos sustituyentes se pueden tomar junto con sus adyacentes, unidos a átomos de carbono para formar un grupo seleccionado de un anillo arilo, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; y un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y azufre; N-óxidos de compuestos donde R?0 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde R10 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos de fórmula: en donde X' es alquileno inferior, y Rn es en donde es un anillo arilo; R5 ' ' se selecciona de hidroxi, hidroxialquilo inferior, amino, alcoxilo inferior y mono- o di- alquilamino inferior; y Rg11 y R7 ' se seleccionan de hidroxi, hidroxialquilo inferior, amino, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior y mono- o di- alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5 ' ' R6 ' ' y R7 ' ' están sustituidos en átomos de carbono adyacentes en el anillo , estos dos sustituyentes pueden ser tomados junto con su átomos de carbono adyacente unido para formar un grupo seleccionado de un anillo arilo, anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático conteniendo de 1 a 2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o N-óxidos de compuestos donde Ru contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde Rn contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o - sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Compuestos de fórmula: en donde X1 ' se selecciona de hidroxialquileno inferior, cicloalquileno, arilalquileno inferior, mono- o di-halo alquileno inferior, aminoalq ileño inferior, mono- o dialquilamino inferior alquileno inferior e imidoalquileño inferior; Ri2 es en donde es un anillo arilo; i5 i6 Y 17 son independientemente seleccionados de hidroxi, -S02, hidroxialquilo inferior, amino, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, y mono- o di-alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R?5, RX6 y R17 están sustituidos en átomos de carbono adyacentes en el anillo Q , estos dos sustituyentes pueden ser tomados junto con su átomos de carbono adyacente unido para formar un grupo seleccionado de un anillo arilo, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros, con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático conteniendo de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno o azufre; o N-óxidos de compuestos donde RX2 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde R12 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Compuestos de fórmula: en donde X es como anteriormente; Ri3 es en donde es un anillo que contiene un carbono unido por un átomo de carbono del anillo que se selecciona de un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene, de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno; y Ris, Ríe y R17 son como anteriormente; o N-óxidos de compuestos donde RX3 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde Ri3 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Compuestos de fórmula: en donde R20 es en donde que contiene un carbono unido por un átomo de carbono del anillo que se selecciona del anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros conteniendo de 3 a 4 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, contendiendo de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y Ris Ri6 y R17 son como anteriormente; o N-óxidos de compuestos donde R20 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde R20 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En compuestos de fórmula I donde Ri, R?0, Rp, R?2, R?3 y R2o son sustituyentes que contienen una porción de arilo, la porción de arilo preferida es fenilo. Tal como se usa aquí el término "halógeno" o "halo sustituido" incluye los cuatro halógenos tales como cloro, flúor, bromo y yodo. Entre estos halógenos flúor es especialmente preferido. Como se usa en la especificación, el término "alquilo inferior", solo o combinado, significa un grupo alquilo de hidrocarburo recto monovalente o saturado de cadena ramificada conteniendo de uno a seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares . El término "cicloalquilo" indica un cicloalquilo inferior sustituyente que designa un anillo de hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente no sustituido de 3- a 6-miembros . Entre los sustituyentes cicloalquilo preferidos están ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo y similares. El término "alcoxi inferior" indica un grupo alcoxi de cadena simple o de cadena ramificada formado por un alquilo inferior conteniendo de uno a seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "arilo" indica un anillo de hidrocarburo aromático no sustituido monovalente mono- o bicíclico, tales como fenilo o naftilo, con fenilo siendo preferido. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monocíclico de 4 a 6 miembros conteniendo de 3 a 5 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los grupos alquilo heterocíclicos preferidos están incluidos morfolinilo, tiopiranilo o tetrahidropiranilo. El término "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo monovalente de 4 a 6 miembros conteniendo de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los grupos heteroaromáticos preferidos están incluidos tiofenilo, tioazol, piridinilo, furanilo, etc. El término "cicloalquileno" designa un "cicloalquilo" bivalente como se deefine más arriba. El término "alquileno inferior" designa un sustituyente de hidrocarburo divalente de cadena saturada simple o ramificada de uno a seis átomos de carbono. El término "alquileno inferior carboxi sustituido" denota un sustituyente alquileno inferior sustituido tal como se ha designado hasta ahora, preferiblemente monosustituido, con un radical carboxilo. El término "alquileno inferior hidroxi sustituido" designa un sustituyente alquileno inferior, preferiblemente monosustituido, con un grupo hidroxi. Donde un alquileno inferior amido sustituido se usa, esto designa un sustituyente alquileno inferior como se publica aquí sustituido con un sustituyente amido. El término "alquileno inferior mono- o di- halo sustituido" designa un sustituyente alquileno inferior que está mono-sustituido o di-sustituido en uno o dos átomos de carbono de la cadena del alquileno inferior. El término "alquileno inferior amino sustituido" designa un sustituyente alquileno inferior que es sustituido, preferiblemente monosustituido, con un prupo amino. El término alquileno inferior amino sustituido designa que el grupo amino en el aminoalquileno inferior puede ser sustituido por 1 o 2 grupos alquilo inferior. En el caso de una sustitución del grupo alquilo inferior, se usa el término "amino mono- alquilo inferior" . En el caso de dos sustituyentes alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del grupo amino, el sustituyente es un "grupo amino di-alquilo inferior." s El término "alquileno inferior amido sustituido" designa un alquileno inferior sustituyente como antes se ha definido aquí, sustituido en una posición con un grupo amido.

El término "ariloxi" designa un sustituyente ariloxi donde el arilo es como más arriba. El grupo arilo preferido es fenilo y el ariloxi preferido es fenoxi. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos convencionales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I, II, III, IV y V y están formados por ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados . Sales de adición de muestras acidas incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídric.o, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. La modificación química de un compuesto farmacéutico (por ejemplo, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad química y física mejorada, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad de compuestos. Ver, por ejemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) a pp. 196 y 1456-1457. De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula I pueden ser preparados a partir de un compuesto de la fórmula II : El compuesto de fórmula II se convierte a un compuesto de fórmula I mediante la siguiente reacción del Esquema de Reacciónl, en donde Ri es como se ha definido aquí antes.

IV Esquema de Reacción 1 De acuerdo con esta invención, el compuesto de fórmula II reacciona con el compuesto de fórmula III-A (rodanina (2-tioxo-4-tiazolidinona) ) mediante la reación de Knoevenegel para producir el compuesto de fórmula IV. Cualquiera de las condiciones convencionales que llevan a cabo la reacción de Knoevenegel pueden ser utilizadas llevando a cabo la condensación. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo en presencia de acetato metalalcalino y ácido acético. En el siguiente paso de esta síntesis, la tiazolidina sustituida resultante de fórmula IV se trata con un agente metilante para metilar el grupo tio en el compuesto de fórmula IV para producir el compuesto de fórmula V. El agente metilante preferido es yodometano. Esta reacción se lleva a cabo en una amina orgánica básica como diisopropiletilamina (DIEA) . Llevando a cabo esta reacción, la temperatura y la presión no son críticas y su reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica. De hecho, llevando a cabo esta reacción, cualquiera de las condiciones convencionales que metilen un grupo tio puede ser usada. En el siguiente paso de esta síntesis, el compuesto de fórmula V reacciona con el compuesto de fórmula VI para producir el compuesto de fórmula I. El compuesto de fórmula VI es una amina y cualquier manera convencional usada en la sustitución de la amina de un grupo tiometilo puede ser usada llevando a cabo esta reacción. De acuerdo con una realización, esta sustitución se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula V en presencia de un solvente convencional tal como acetonitrilo. Generalmente, esta reacción se leva a cabo en presencia de una amina básica tal como diisopropiletilamina.

Por otro lado, el compuesto de fórmula I puede ser preparado por reacción del compuesto de fórmula II con un compuesto de la fórmula: compuesto de fórmula II usando la condensación de Knoevenegel para producir el compuesto de fórmula I, se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como benceno o tolueno a alta temperatura de 100°C a 200°C en un sistema cerrado. De esta manera, esta reacción se lleva a cabo bajo altas temperaturas y presión. El compuesto de fórmula VII puede ser directamente formado por sustitución directa mediante la reacción del compuesto de la fórmula NH2 VI en donde Ri es como arriba, con un compuesto de la fórmula III-A. La reacción de sustitución generalmente se lleva a cabo en presencia de cloruro de mercurio. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte. Cualquier solvente orgánico convencional inerte como acetonitrilo, cloruro de metileno, etc. Pueden ser utilizados. Llevando a cabo esta reacción, una amina básica, tal como diisopropriletilamina, es usada. Llevando a cabo esta reacción, temperatura y presión no son críticas y esta reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica. Llevando a cabo esta reacción, cualquier método convencional de sustitución de un grupo mercapto con una amina puede ser utilizado. En el compuesto de fórmula VI donde Ri es R2X, donde R2 es como arriba y X es un hidroxialquileno inferior, estos compuestos pueden ser preparados a partir de los correspondientes aminoácidos o esteres de aminoácidos por reducción con un borhidruro metalalcalino. Por otro lado, estos compuestos hidroxialquileno inferior pueden ser preparados por los correspondientes cianocarboxilatos por reducción con bromuro de aluminio litio. La reducción reduce el grupo ciano a un grupo amino y el éster a un grupo hidroxi. Esta reducción debería tener lugar antes de la reacción del compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula V. Por otro lado, donde en el compuesto de fórmula VI, Ri es R2X- y X es un carboxialquileno inferior, amidoalquileno inferior o imidoalquileno inferior, estos compuestos pueden ser convertidos directamente en el compuesto de fórmula I por reacción del correspondiente compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula V o el compuesto de fórmula III-A como se ha descrito anteriormente. En los compuestos de fórmula I, se pueden formar N-óxidos a partir de un átomo de nitrógeno en un nitrógeno que contiene un anillo en el sustituyente que tanto está contenido en el anillo 03 o formado por el sustituyente R5, R6 y R7. Estos N-óxidos pueden ser producidos a partir de un anillo con un nitrógeno terciario por oxidación. Cualquier método convencional de oxidación de un átomo de nitrógeno terciario a un ?-óxido puede ser utilizado. El agente de oxidación preferido es el ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) . Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden, alternativamente o en adición al compuesto de Fórmula I, comprender como principio activo farmacéuticamente aceptable profármacos, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y metabolitos. Estos compuestos, profármacos, multímeros, sales, y metabolitos a veces aquí se refieren colectivamente como "agentes activos" o "agentes." En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por aquellos expertos en la materia los compuestos inventivos y sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todos de los cuales tienen la intención de estar al alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.

Cantidades terapéuticamente efectivas de agentes activos de la invención pueden ser usadas para tratar enfermedades mediadas por modulación o regulación de las proteincinasas CDKl. Una "cantidad efectiva" tiene la intención de significar que un cantidad de agente que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la diferenciación de una célula eucariótica, por ejemplo, una célula de mamífero, insecto, planta u hongo, y es efectiva para la utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico específico. La cantidad de un agente activo dado que corresponderá a una cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, condición de la enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped con necesidad de tratamiento, pero no obstante puede ser rutinariamente determinado de una manera conocida en el campo a circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la condición que se trata, y el sujeto o huésped que se trata. "Tratar" pretende significar al menos la mitigación de una condición de enfermedad en un sujeto como un mamífero (por ejemplo, humano) , que está afectado, al menos en parte, por la actividad de las proteincinasas CDKl incluye: prevención de la condición de enfermedad a partir que aparece en un mamífero, particularmente cuando se encuentra que el mamífero está predispuesto a sufrir esa enfermedad pero que aun no ha sido diagnosticada como tal; modulando y/o inhibiendo la enfermedad; y/o aliviando la condición de la enfermedad. La presente invención además se dirige a métodos de modulación o inhibición de la actividad de proteincinasas CDKl, por ejemplo en tejidos de mamíferos, administrando el agente inventivo. La actividad de agentes como antiproliferativos se mide fácilmente por métodos conocidos, por ejemplo usando cultivos celulares enteros en un ensayo MTT. La actividad de los agentes inventivos como moduladores de la actividad proteincinasa de CDKl se puede medir por cualquiera de los métodos disponibles para aquellos expertos en la materia, incluyendo ensayos in vivo y/o in vitro. Ejemplos de ensayos adecuados para las medidas de la actividad incluyen aquellos descritos en la Publicación Internacional No. WO 99/21845; Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Alemania) (1995) ; Publicación Internacional No. WO 97/34876; y Publicación Internacional No. WO 96/14843. Estas propiedades pueden ser evaluadas, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos de prueba biológicos mostrados en los ejemplos de más adelante. Los agentes activos de la invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas como se describe más adelante. Composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad efectiva para modular, regular, o inhibir un compuesto de fórmula I y un vehículo o diluyente inerte, farmacéuticamente aceptable. En una realización de la composición farmacéutica, son proporcionados de niveles eficaces de los agentes inventivos de manera que proporcionen beneficios terapéuticos que abarcan capacidad antiproliferativa. Por "niveles eficaces" se entienden niveles en los que se inhibe la proliferación, o se controla. Estas composiciones se preparan en dosis unitarias a partir de formas apropiadas para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral. Un agente inventivo puede ser administrado en dosis convencionales de formas preparadas combinando una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente (por ejemplo, un compuesto de fórmula I) como un principio activo con vehículos o diluyentes apropiados de acuerdo con procedimientos apropiados . Estos procedimientos pueden abarcar la mezcla, granulado y compresión i disolución de los ingredientes de forma apropiada a la preparación deseada. El vehículo farmacéutico empleado puede ser tanto líquido como sólido. Ejemplares de vehículos sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estereato de magnesio, ácido esteárico y similares.

Ejemplares de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y simialres. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir material conocido en el campo de liberación controlada o de retraso en el tiempo, tales como glicerilmonostearato o glicerildistearato solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares. Una variedad de formas farmacéuticas pueden ser empleadas. Así, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser comprimida, colocada en una cápsula dura de gelatina en forma de plovo o pellet o en la forma de un tablilla o gragea. La cantidad de vehículo sólido puede variar. Si se usa un vehículo líquido, la preparación será en la forma de jarabe, emulsión, cápsula blanda de gelatina, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosis estable soluble en agua, una sal farmacéuticamente aceptable de un agnte inventivo puede ser disuelto en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico. Si una sal soluble no está disponible, el agente puede ser disuelto en un cosolvente adecuado o combinaciones de cosolventes. Será apreciado que las dosis actuales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variará de acuerdo con el complejo particular que se usa, la composición paricular formualda, el modo de administración y el sitio particular, huésped y enfermedad que se trata. Dosis óptimas para un conjunto de condiciones dado determinadas por aquellos expertos en el campo usando métodos convencionales de determinación de dosis en vista de los datos experimentales para un agente . Las composiciones de la invención pueden ser elaboradas de maneras generalmente conocidas para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técniacas convencionales tales como mezclar, disolver, granular, hacer grageas, comprimir, emulsionar, encapsular, atrapar o liofilizar. Composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que pueden ser seleccionados de excipientes y auxiliares que facilitan el proceso de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente.

Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados rápidamente combinando los compuestos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en el campo. Estos vehículos permiten que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente para ser tratado. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas usando un excipiente sólido en la mezcla con el principio activo (agente) , opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar a entender la presente invención, el verdadero objetivo del cual se publica en las reivindicaciones adjuntas . Ejemplos Ejemplo 1 2- [ (Tiofen-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 2-metilsulfanil-5 - [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona La suspensión de 6-quinolincarboxaldehído (6 g, 38 mmol), rodanina (2-tioxo-4-tiazolidinona) (5.08 g, 38 mmol) y acetato de sodio (12.5 g, 152 mmol) en ácido acético (50 ml) se agitó bajo reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperaura ambiente, se añadió agua (150 ml) . El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener 5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -2-tioxo-tiazolidin-4-ona (10.2 g, 98%) como un sólido amarillo. LC-MS m/e 273 (MHJ . La suspensión de 5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -2-tioxo-tiazolidin-4-ona (10.2 g, 37.5 mmol), yodometano (4.65 ml, 75 mmol) y DIEA (N, N-diisopropiletilamina) (9.8 ml , 56.3 mmol) en etanol anhidro (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de añadir agua (200 ml) , el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona (8,76 g, 82%) como un sólido gris. LC-MS m/e 287 (MH+) . Preparación de 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona La suspensión de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona (ejemplo la, 3.0 g, 10.5 mmol), tiofenmetilamina (2.4 g, 21.0 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA) (3.66 ml, 21.0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a 80°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con un poco de acetonitrilo y se secó Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 230-400, metanol 0%-10% en cloruro de metileno en 30 min) proporcionó 2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona (2,5 g, 67%) como un sólido marillo claro: LC-MS m/e 352 (MH+) . Ejemplo 2 2-Pentilamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, pentilamina y DIEA para dar 2-pentilamino- 5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 326 (MHJ . Ejemplo 3 2- [2- (4-Metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 4-metoxi-fenil-etil amina y DIEA para dar 2- [2- (4-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MH+) .

Ejemplo 4 2- [2- (3-Metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [1-quinolin- 6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2- (3-Metoxi-fenil) -etil amina y DIEA para dar 2- [2- (3-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MH+) .

Ejemplo 5 2- [2- (2, 5-Dimetoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2- (2, 5-dimetoxi-fenil etilamina y DIEA para dar 2- [2- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 378 (MHJ . Ejemplo 6 2- [ (Furan-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, furfurilamina y DIEA para dar 2- [ (furan-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) - iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 336 (MH+) . Ejemplo 7 2- [ (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil) amina y DIEA para dar 2- [ (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 388 (MHJ . Ejemplo 8 2- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, benzo [1, 3] dioxol-5 -ilmetil amina y DIEA para dar 2- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] - - 5- [1-quinolin-ß-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MH+) . Ejemplo 9 2- [2- (2-Etoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2- (2-Etoxi-fenil) -etilamina y DIEA para dar 2- [2- (2-etoxi-fenil ) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona . LC-MS m/e 404 (MHJ . Ejemplo 10 2- (2-Metoxi-bencilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6- il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2 -metoxi-bencilamina y DIEA para dar 2- (2-metoxi-bencilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 376 (MHJ . Ejemplo 11 2- [2- (2-Metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2- (2-metoxi-fenil) -etilamina y DIEA para dar 2- [ 2- (2-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MHJ . Ejemplo 12 2- ( (S) -l-Hidroximetil-2- fenil-etilamino) -5 - [1-quinolin - 6-il-met- (Z) -iliden] - tiazol- 4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (S) -l-hidroximetil-2-fenil-etilamina y DIEA para dar 2- ( (S) -l-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MHJ . Ejemplo 13 2- (2 -Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6 -il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-etilamina y DIEA para dar (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 404 (MHJ . Ejemplo 14 2- [2- (4-Amino-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2- (4-amino-fenil) -etilamina y DIEA para dar 2- [2- (4-amino-fenil) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 375 (MHJ . Ejemplo 15 2- (2-Piridin-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-piridin-2-il-etilamina y DIEA para dar 2- (2-piridin-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 361 (MHJ . Ejemplo 16 2- (2-Piridin-3-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-piridin-3-il-etilamina y DIEA para dar 2- (2-piridin-3-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 361 (MHJ . Ejemplo 17 2- (2-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-tiofen-2-il-etilamina y DIEA para dar 2- (2-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 366 (MH+) . Ejemplo 18 2- [2- (3H-Imidazol-4-il) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6- il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2- (3H-imidazol-4-il) -etilamina y DIEA para dar 2- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 350 (MHJ . Ejemplo 19 2- (2-Piridin-4-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-piridin-4-il-etilamina y DIEA para dar 2- (2-piridin-4-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 361 (MH+) . Ejemplo 20 2- ( (R) -l-Hidroximetil-2-fenil-etilamino) -5- [1-quinolin- 6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) -l-hidroximetil-2-fenil-etilamina y DIEA para dar 2- ( (R) -l-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MHJ . Ejemplo 21 2- (2-Fenoxi-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (2-fenoxi-etilamina y DIEA para dar 2- (2-fenoxi-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 376 (MH+) . Ejemplo 22 2- ( ( IR, 2S) -2 -Fenil-ciclopropilamino) -5 - [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6- il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, trans-2-fenil-ciclopropilamina hidrocloride y DIEA para dar 2- ( (IR, 2S) -2-fenil-ciclopropilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 372 (MH+) . Ejemplo 23 2- (l-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, l-tiofen-2-il-etilamina y DIEA para dar 2- (1-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 366 (MHJ . Ejemplo 24 2- (tiazol-2- ilamino) - 5- [l-quinolin-6 - il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6- il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, tiazol-2-ilamina y DIEA para dar 2- (tiazol-2-ilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] - tiazol-4-ona. LC-MS m/e 339 (MH+) . Ejemplo 25 2- (2-Hidroxi-l-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6- il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 2-hidroxi-l-tiofen-2-il-etilamina A la solución de borhidrato de sodio (1.16g, 30.5 mmol) 15 en THF (tetrahidrofurano) (25 ml) se añadió ácido 1-amino- tiofen-2-acético (2.0 g, 12.7 mmol). Después de enfriar a 0°C, la solución de yodo (3.23 g, 12.7 mmol) en THF (25 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a reflujo 18 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se añadió 20 metanol (7 ml) par detener la reacción. Después de extraer el solvente, se añadió hidróxido potásico 20% (50 ml) . La mezcla se agitó durante 4h y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. 25 Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, metanol 0%-10% en cloruro de metileno en 30 min proporcionó 2-hidroxi-l-tiofen-2-il-etilamina (1.3 g, 72%). Preparación de 2- (2-hidroxi-l-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Entonces se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-hidroxi-l-tiofen-2-il-etilamina y DIEA para dar 2- (2-hidroxi-l-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 382 (MHJ . Ejemplo 26 2- [(1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4 -ilmetil) -amino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona, (1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amina y DIEA para dar 2- [ (1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 378 (MHJ .

Ejemplo 27 2- ( (S) -2-Hidroxi-l-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (S) - (+) -fenilglicinol y DIEA para dar 2- ( (S) -2-hidroxi-l-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 376 (MH+) . Ejemplo 28 2- ( (R) -2-Hidroxi-l-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) - ( - ) -fenilglicinol y DIEA para dar 2- ( (R) -2-hidroxi-l-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6- il -met - ( Z ) - iliden] -tiazol -4 -ona . LC-MS m/e 376 (MHJ . Ejemplo 29 N- (4 -Oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-4 , 5 -dihidro-tiazol-2 -il) -tiof eno- 2 -carboxamidina Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, clorhidrato de tiofen-2-carboximidamida y DIEA para dar N- (4-oxo-5-quinolin-6-ilmetileno-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il) -tiofeno-2-carboxamidina. LC-MS m/e 365 (MHJ . Ejemplo 30 2- ( (IR, 2S) -2-Hidroxi-indan-l-ilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona, (IR, 2S) - (-) -2 -hidroxi-indan-1-ilamina y DIEA para dar 2- ( (IR, 2S) -2 -hidroxi-indan-1-ilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LCMS m/e 388 (MHJ . Ejemplo 31 2- [ (R) -2- (4-Fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de (R) -2- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamina A la solución de borhidrato de sodio (0.48 g, 13.1 mmol) en THF (10 ml) se añadió D-4-fluorofenilalanina (l.Og, 5.5 mmol) . Después de enfriar a 0°C, la solución de yodo (1.4 g, 5.5 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se añadió metanol (7 ml) para deterner la reacción. Después de la extracción del solvente, se añadió hidróxido de potasio 20% (50 ml) . La mezcla se agitó durante 4 h y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron cobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío.

Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, metanol 0%-10% en cloruro de metileno en 30 min proporcionó (R) -2- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamina (0.73 g, 79%) . Preparación de 2- [ (R) -2- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) -2- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamina y DIEA para dar 2- [ (R) -2- (4-fluorofenil) -1-hidroximetil-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 408 (MHJ . Ejemplo 32 2- [ (R) -1- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de (R) -2- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamina - A la solución de borhidrato de sodio (0,54 g, 14,2 mmol) en THF (10 ml) se añadió D-4-Fluorofenilglicina (l.Og, 5.9 mmol) . Después de enfriar a 0°C, la solución de yodo (1.5 g, 5.9 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió metanol (7 ml) para detener la reacción. Después de la extracción del solvente, se añadió hidróxido de potasio 20% (50 ml) . La mezcla se agitó durante 4h y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron cobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío .

Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 50, malla 70-230, metanol 0%-10% en cloruro de metileno en 30 min proporcionó (R) -2- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamina (0.63 g, 69%) . Preparación de 2- [ (R) -1- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Entonces se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [1-quinolin-ß-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) -4-fluoro-fenilglicinol y DIEA para dar 2- [ (R) -1- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 394 (MHJ .

Ejemplo 33 2- (3-Hidroxi-2-fenil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 3-hidroxi-2-fenil-propilamina A la suspensión de fenilcianoacetato de etilo (l.Og, 5.3 mmol) en éter anhidro (200 ml) se añadió hidruro de aluminio litio a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 18 h. Después de añadir agua (1 equiv J , hidróxido sódico 15% (1 equiv.) y agua (3 equiv.) a la solución anterior, la precipitación se extrajo por filtración. El filtrado se concentró para secar por liofilización. Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, metanol 0%-10% en cloruro de metileno (0.1% NH4OH) en 30 min proporcionó 3-hidroxi-2-fenil-propilamina (0.16 g, 20%). Preparación de 2- (3-hidroxi-2-fenil-propilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 3-hidroxi-2-fenil-propilamina y DIEA para dar 2- (3-hidroxi-2-fenil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, LC-MS m/e 390 (MH+) . Ejemplo 34 2- [2- (2-Cloro-fenil) -2-dimetilamino-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2- (2-cloro-fenil) -2-dimetilamino-etilamina y DIEA para dar 2- [2- (2-cloro-fenil) -2-dimetilamino-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 438 (MHJ . Ejemplo 35 2- (2-Morfolin-4-il-2-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-morfolin-4-il-2-fenil-etilamina y DIEA para dar 2- (2-morfolin-4-il-2-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 445 (MHJ . Ejemplo 36 2- ( (R) -1-Hidroximetil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) -1-hidroximetil-propilamina y DIEA para dar 2- ( (R) -1-hidroximetil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 328 (MHJ .

Ejemplo 37 2- ( (R) -l-Hidroximetil-2-metil-propilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) -2-amino-3-metil-butan-l-ol y DIEA para dar 2- ( (R) -l-hidroximetil-2-metil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona . LC-MS m/e 342 (MHJ . Ejemplo 38 2- ( (R) -l-Hidroximetil-3-metil-butilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6- il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) -2-amino-4-metil-pentan-l-ol y DIEA para dar 2- ( (R) -l-hidroximetil-3-metil-butilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 356 (MHJ . Ejemplo 39 2- [1- (3-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 3-fluoro-fenilglicinol Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 31a, partiendo de 3-fluorofenilglicina, borhidrato de sodio y yodo para dar 3-fluoro-Fenilglicinol . LC-MS m/e 156 (MHJ . Preparación de 2- [1- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 3-fluoro-Fenilglicinol y DIEA para dar 2- [1- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5-[l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 394 (MH+) . Ejemplo 40 2- [1- (2 -Fluoro-fenil) -2 -hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin- 6 -il-met- (Z) - iliden] -tiazol-4 -ona .

Preparación de 2-fluoro-fenilglicinol Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 31a, partiendo de 2-fluorofenilglicina, borhidrato de sodio y yodo para dar 2-fluoro-Fenilglicinol . LC-MS m/e 156 (MHJ . Preparación de 2- [1- (2-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-fluoro-Fenilglicinol y DIEA para dar 2- [1- (2-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 394 (MHJ .

Ejemplo 41 2- (3-Hidroxi-l-fenil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 3-amino-3-fenil-propan-1-ol y DIEA para dar 2- (3-hidroxi-l-fenil-propilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MH+) . Ejemplo 42 (R) -2- {4-0x0-5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino} -2- fenil-acetamida Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, hidroclorato de (R) -2-amino-2-fenil-acetamida y DIEA para dar (R) -2-{4-oxo-5- [l-quinolin-6-i1-met- (Z) -iliden] -4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -2-fenilacetamida . LC-MS m/e 389 (MH+) . Ejemplo 43 2-Metilamino-5- [ l-quinolin-6-il-met- ( Z ) -iliden] -tiazol- Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, metilamina 2N en THF y DIEA para dar 2-metilamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 270 (MH+) . Ejemplo 44 2- [1- (4-Bromo-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 4-bromo-fenilglicinol Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 31 (a), partiendo de 4 -bromofenilglicina, borhidrato de sodio y yodo para dar 1- (4 -bromo-fenil) -2-hidroxi-etilamina. LC-MS m/e 216 (MHJ . Preparación de 2- [1- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 1- (4-bromo-fenil) -2-hidroxi-etilamina y DIEA para dar 2- [1- (4-bromo-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 455 (MH+) . Ejemplo 45 2- [1- (2, 4-Difluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 1- (2, 4-difluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamina Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 31 a), partiendo de 2 , 4-diflurofenilglicina, borhidrato de sodio y yodo para dar 1- (2, 4-difluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamina. LC-MS m/e 174 (MH+) . Preparación de 2- [1- (2, 4-difluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 1- (2, 4-difluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamina y DIEA para dar 2- [1- (2 , 4-difluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 455 (MHJ . Ejemplo 46 2- [1- (4-Cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 1- (4-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamina Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 31a, partiendo de 4 -clorofenilglicina, borhidrato de sodio y yodo para dar 1- (4-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamina. LC-MS m/e 172 (MHJ . Preparación de 2- [1- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 1- (4-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamina y DIEA para dar 2- [1- (4-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 455 (MH+) . Ejemplo 47 (R) -{4-OXO-5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil-ácido acético Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, D-fenilglicina y DIEA para dar ácido (R) - {4-oxo-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil-acético. LC-MS m/e 390 (MH+) . Ejemplo 48 2- (2-Hidroxi-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-hidroxi-etilamina y DIEA para dar 2- (2-hidroxi-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 300 (MHJ . Ejemplo 49 2- (2-Hidroxi-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2 -hidroxi-propilamina y DIEA para dar 2- (2 -hidroxi-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 314 (MHJ . Ejemplo 50 2- (2-Hidroxi-2-metil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 2-hidroxi-2-metil-propilamina A la solución de acetocianohidrina (1 g, 11.7 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) en metanol (40 ml) se añadió Pd/C 10% (0.2 g) . La reacción se llevó a cabo bajo 50 psi de H2 durante 12 h. Después de la extracción de Pd/C después de la filtración, el filtrado se concentró para dar el producto bruto de aceite 2-hidroxi-2-metil-propilamina el cual se usó directamente para el siguiente paso sin más purificación. Preparación de 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -5- iquinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Entonces se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-hidroxi-2-metil-propilamina y DIEA para dar 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 328 (MH+) . Ejemplo 51 2- (2-Fluoro-6-metoxi-bencilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-fluoro-6-metoxi-bencilamina y DIEA para dar 2- (2-fluoro-6-metoxi-bencilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 394 (MHJ . Ejemplo 52 2 - ( (R) - l-Ciclohexil-2 -hidroxi-etilamino) -5- [1-quinolin-6 -il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona Preparación de (R) -l-ciclohexil-2-hidroxi-etilamina Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 31a) , partiendo de D-ciclohexilglicina hidroclorato, borhidrato de sodio y yodo para dar (R) -l-ciclohexil-2-hidroxi-etilamina. LC-MS m/e 144 (MH+) . 2- ( (R) -l-ciclohexil-2-hidroxi-etilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (R) -l-ciclohexil-2-hidroxi-etilamina y DIEA para dar 2- ( (R) -l-ciclohexil-2-hidroxi-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] - iazol-4 -ona .

LC-MS m/e 382 (MHJ . Ejemplo 53 2 -Isobutilamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, isobutilamina y DIEA para dar 2-isobutilamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 415 (MHJ . Ejemplo 54 2- ( (IR, 2R) -2-Hidroxi-ciclopentilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (IR, 2R) -2-hidroxi- ciclopentilamina y DIEA para dar 2- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclopentilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 340 (MH+) . Ejemplo 55 2 - ( ( IR, 2R) -2-Hidroxi-ciclohexilamino) - 5 - [l-quinolin- 6-il-met- (Z) - iliden] -tiazol-4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (IR, 2R) -2-hidroxi-ciciohexilamina y DIEA para dar 2- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-ciclohexilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 354 (MH+) . Ejemplo 56 2- ( (IR, 2S) -2-Hidroximetil-ciclopropilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, - ( (IR, 2S) -2-hidroximetil-ciclopropilamina y DIEA para dar 2- ( (IR, 2S) -2-hidroximetil-ciclopropilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 326 (MH+) . Ejemplo 57 2 - ( (IR, 2R) -2-Hidroximetil-ciclopropilamino) - 5 - [1-quinolin-6 -il-met- ( Z) -iliden] -tiazol-4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, - ( (IR, 2R) -2-hidroximetil-ciclopropilamina y DIEA para dar 2- ( (IR, 2R) -2-hidroximetil-ciclopropilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4 -ona. LC-MS m/e 326 (MH+) .

Ejemplo 58 2-Metoxiamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol- 4 -ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, metoxiamina y DIEA para dar 2-metoxiamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 286 (MHJ . Ejemplo 59 Clorhidrato de 2- (2 , 2-Difluoro-2-piridin-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de éster etílico del ácido difluoro-piridin-2-il-acético A la solución de 2-bromopiridina (18 ml, 0.2 mmol) y etil bromodifluoroacetato (27 g, 0.22 mol) en DMSO (70 ml) se añadió polvo de cobre (29 g, 0.46 mol) . La mezcla se agitó a 50°C durante 4h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de isopropilo (100 ml) . Se añadió una solución de dihidrógenofosfato de potasio (1.27 M, 150 ml) y se agitó durante 30 min. La sal de cobre se extrajo por filtración y se lavó con acetato de isopropilo (100 ml) . La capa filtrada se separó. La capa orgánica se lavó con agua (2x100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío . Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, t-butiléter de metilo 5%-40% en hexanos en 40 min) proporcionó difluoro-piridin-2-il-acetato de etilo (27 g, 68%) como un aceite incoloro. LC-MS m/e 202 (MH+) . Preparación de 2 , 2-difluoro-2-piridin-2-il-etanol A la solución de éster etílico del ácido difluoro-piridin-2-il-acético (ejemplo 59a, 10 g, 50 mmol) en etanol (100 ml) se añadió borhidrato de sodio (2 g, 52.5 mmol) en 5 porciones a 0°C. Después de agitar a 0°C durante lh y temperatura ambiente durante 1.5 h, la reacción se detuvo por adición de ácido clorhídrico (2 N) a 0°C. El pH se ajustó a 8.5 con NaOH 4N. El producto se extrajo con acetato de etilo.

Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto se cristalizó con heptano proporcionando 2, 2-difluoro-2-piridin-2-il-etanol (6.7 g, 84%) como un sólido blanco. Preparación de 2- (2-azido-l, 1-difluoro-etil) -piridina A la solución de 2 , 2-difluoro-2-piridin-2-il-etanol (ejemplo 59b, 5 g, 31,4 mmol) y 2 , 6-di-t-butil-4-metilpiridina (9.6 g, 47.1 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió gota a gota triflico anhidro (7.9 ml, 47.1 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a -78°C bajo N . después de 1 h, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 min. Después de añadir pentano (100 ml) , el sólido se extrajo por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar el producto bruto el cual directamente se usó en el siguiente paso con más purificación. A la solución del producto bruto anterior en DMF (N,N-dimetilformamida) (70 ml) se añadió azida sódica (8.2 g, 126 mmol) . La reacción se agitó a 60°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se extrajo por filtración y se lavó con éter. El filtrado se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con éter (3x300 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtaron, y se concentraron al vacío . Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, acetato de etilo 5%-20% en hexanos en 30 min) proporcionó 2- (2-azido-l, 1-difluoro-etil) -piridina (3.9 g, 67% en 2 etapas) como un aceite amarillo claro. LC-MS m/e 185 (MHJ . Preparación de 2, 2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina A la solución de 2- (2-azido-l, 1-difluoro-etil) -piridina (ejemplo 59c, 1 g, 5.4 mmol) en acetato de etilo (50 ml) se añadió palladio 10% en carbono (0.5 g) . La reacción se llevó a cabo bajo H2 en un globo a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la extracción del catalizador, el solvente se concentró para proporcionar 2, 2-difluoro-2-piridin-2-il- etilamina (0.84 g, 98%) como un aceite amarillo claro. LC-MS m/e 158 (MHJ . Preparación de hidroclorato de 2- (2 , 2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2, 2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina (ejemplo 59d) y DIEA para dar 2- (2, 2-difluoro-2-piridin-2-il -etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. El producto se disolvió en metanol (5 ml) . Se añadió HCl 2 M en éter (2 ml) . Después de añadir éter, el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó para dar clorhidrato de 2- (2, 2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 397 (MH+) . Ejemplo 60 2- [2, 2-Difluoro-2- (l-oxi-piridin-2-il) -etilamino] --5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Preparación de 2- (2-azido-l, 1-difluoro-etil) -piridina N-óxido A una solución de 2- (2-azido-l, 1-difluoro-etil) -piridina (ejemplo 59c), 2.6 g, 14 mmol) y 3-terc-butil-4-hidroxi-5-metilfenil sulfato (0.5 g, 1.4 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml) se añadió MCPBA (77%, 4.2 g, 18.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03/NaS203 (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. Cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, acetato de etilo 50%-100% en hexano en 30 min) proporcionó 2- (2-azido-l, 1-difluoro-etil) -piridina N-óxido (2.7 g, 96%) como un aceite límpido. LC-MS m/e 201 (MH+) . Preparación de 2, 2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina N-óxido A una solución de 2- (2-azido-l, 1-difluoro-etil) -piridina N-óxido (ejemplo 60a, 2.7 g, 13.5 mmol) en THF (40 ml) se añadió lentamente trifenilfosfina (3.9 g, 14.9 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 1 h, se añadió agua (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la extracción del solvente, el producto bruto se purificó por cromatografía flash (Merck Gel de sílice 60, malla 70-230, metanol 0%-20% en cloruro de metileno en 30 min) para dar 2 , 2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina N-óxido (2.2 g, 96%) como un sólido blanco. LC-MS m/e 175 (MHJ . Preparación de 2- [2 , 2-difluoro-2- (l-oxi-piridin-2-il) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 59e, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2, 2-difluoro-2- (1-oxi-piridin-2-il) -etilamina y DIEA para dar 2- [2 , 2-difluoro-2- (1-oxi-piridin-2-il) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 413 (MHJ . Ejemplo 61 2- [ (Piridin-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, (piridin-2-ilmetil) -amina y DIEA para dar 2- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 347 (MH+) .

Ejemplo 62 2- [ (S) -1- (3 -Metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 1- (S) - (3-metoxi-fenil) -etilamina y DIEA para dar 2- [ (S) -1- (3-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MHJ .

Ejemplo 63 2- [ (S) -1- (4-Metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 1- (S) - (4-metoxi-fenil) -etilamina y DIEA para dar 2- [ (S) -1- (4-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 390 (MHJ . Ejemplo 64 2- [1- (4-Metanesulfonil-fenil) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 1- (4-metanesulfonil-fenil) -etilamina y DIEA para dar 2- [1- (4-metanesulfonil-fenil) etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 438 (MHJ . Ejemplo 65 2- (2-Morfolin-4-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-morfolin-4-il-etilamina y DIEA para dar 2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 368 (MH+) . Ejemplo 66 2- (Ciclohexilmetil-amino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo lb, partiendo de 2-metilsulfanil-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona, 2-ciclohexil-metilamina y DIEA para dar 2- (ciclohexilmetil-amino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona. LC-MS m/e 352 (MHJ . Ejemplo 67 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -5 -quinolin- 6 -ilmet- (Z) -ilidino-tiazol-4-ona Preparación de 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona.

IZ HX A una solución de 3-metil-tiofen-2-ilmetilamina (700 mg, 5.5 mmol) y Rodanina (732 mg, 5.5 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió DIPEA (1.91 ml, 11 mmol) a temperatura ambiente. Entonces, esta solución se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de mercurio (1.52 g, 5.6 mmol) en una porción. Después de la adición, se dejó calentar la suspensión a temperatura ambiente y agitar durante 3 días.

Los sólidos negros resultantes se filtraron a través de un tapón de celite y se lavaron con acetonitrilo (200 ml) y acetato de etilo (250 ml) . Los filtrados se extrajeron al vacío y el residuo bruto se disolvió en diclorometano (150 ml) y se lavó con agua y solución de salmuera. Después de secarlo sobre sulfato de magnesio, el filtrado se extrajo al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se diluyó con hexanos (10 ml) . Después de almacenarlo durante la noche al refrigerador, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con diclorometano. Después de secarlo al aire, 390 mg (producido 31.5%) de 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona se aisló como un sólido amorfo amarillo claro: EI-HRMS m/e caled para C9H10 2OS2 (M+) 226.0235, encontrado 226.0232. Preparación de 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -5-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidino-tiazol-4-ona .

A una suspensión de 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (114 mg, 0.5 mmol) y quinolina-6-carbaldehido (95 mg, 0.6 mmol) en toluene (4 ml) en un tubo microondas se añadieron ácido benzoico (7.5 mg, 0.06 mmol) y piperidina (6 uL, 0,06 mmol) a temperatura ambiente. El tubo microondas se selló y se calentó a 150°C en un microondas cerrado durante 30 min. Entonces, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tolueno y la mezcla se calentó con una pistola de aire caliente. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con tolueno y acetonitrilo. Después de secarlo al aire, 84 mg (46% producido) de 2-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -5-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidino-tiazol-4-ona se aisló como un sólido gris. EI-HRMS m/e calculado para Ci9H15N3OS2 (M)+, 365.0657, encontrado 365.0652. Ejemplo 68 5 -quinolin- 6-ilmetileno-2 - [ ( tetrahidro- tiopiran-4 -ilmetil) -amino] -tiazol-4 -ona Una solución fría (baño de agua helada) de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (5 g, 43 mmol) y tosilmetilisocianida (9.24 g, 47.3 mmol) en DME (200 ml) se trató con una suspensión de terc-butóxido de potasio (9.66 g, 86 mmoles) en alcohol terc-butílico (200 ml) . La mezccla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces se diluyó con éter. La mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera, entonces se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por una ruta corta de destilación bajo un alto vacío para dar el nitrilo como un aceite incoloro (3.06 g) . Una porción de este material (2 g, 15.7 mmol) se disolvió en borano/THF ÍM (80 ml, 80 mmol) y se asgitó a temperatura ambiente durante 48h. El exceso de borano se apantalló añadiendo metanol (temperatura ambiente, lh) , y la mezcla se concentró para secarla. El residuo se disolvió en HCl/dioxano 4N, se agitó a temperatura ambiente durante lh y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con éter y se" recogió por filtración de succión. Una suspensión de este material (2.35 g, 14 mmol) en THF (100 ml) se trató con NaOH ÍN (14 ml, 14 mmol) a temperatura ambiente durante 1/2 h. El THF se extrajo por destilación y la solución acuosa saturada con NaCl entonces se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con ácido acético (0.48 ml, 8.5 mmol) para proporcionar, después de secarlo en un horno al vacío, acetato de 2- (tetrahidro-tiopiran-4-il) - metilamonio (1.30g). Una mezcla de acetato de 2- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -metilamonio (0.66 g, 3.44 mmol) y éster etílico del ácido tiocianato-acético (0.50 g, 3.44 mmol) se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 6N y diclorometano. Las capas se separaron. La capa acuosa se hizo básica por la adición de hidróxido de amonio 6N, y entonces se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo 100% para proporcionar 2- [ (tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (299 mg, 38%). Una solución de quinolin- 6 -carbaldehído (25 mg, 0.16 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con 2- [ (tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (37 mg, 0.16 mmol) y acetato de sodio (52.5 mg, 0.64 mmol) en un sintetizador microondas a 180°C durante 1 1/2 h. La mezcla de reacción se dividió entre NaOH ÍN y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para secar. El producto bruto se purificó por RP HPLC para proporcionar el producto como la sal THFA (45 mg) . La sal se disolvió en diclorometano y se lavó con NaOH ÍN. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como la base libre (16 mg, 27%) . LC-MS m/e 370 (MHJ Ejemplo 69 5-Quinolin-6-ilmetileno-2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) amino] -tiazol-4-ona Una mezcla de acetato de 2- (tetrahidropiran-4-il) -metilamonio (0.54 g, 3.11 mmol) y tiocianato-acetato de tilo (0.45 g, 3.11 mmol) se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 6N y diclorometano. Las capas se separaron. La capa acuosa se hizo básica por la adición de hidróxido de amonio 6N, y entonces se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo 100% para proporcionar 2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4 -ona (118 mg, 18%). Una solución de quinolin-6-carbaldehido (37 mg, 0.23 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con 2- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona (50 mg, 0.23 mmol) y acetato de sodio (76.5 mg, 0.93 mmol) en un sintetizador microondas a 180°C durante 3 h. La mezcla de reacción se dividió entre NaOH ÍN y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para secarse. El producto bruto se purificó por RP HPLC para proporcionar el producto como la sal THFA (32 mg, 30%) . LC-MS m/e 354 (MH+) Ejemplo 70 2- [ (1, l-Dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil) -amino] -5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4-ona Una solución de acetato de 2- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -metilamonio (200 mg, 1.05 mmol) en ácido acético (3 ml) reaccionó con H202 30% a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para secarse para propocionar la sulfona deseada (227 mg, 97%) . Una mezcla de esta sulfona (0.23 g, 1.02 mmol) y éster etílico del ácido tiocianato-acético (0.15 g, 1.02 mmol) se calentó a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 6N y diclorometano. Las capas se separaron. La capa acuosa se hizo básica por adición de hidróxido de amonio, y entonces se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto 2- [(1,1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-il) -metilamino] -tiazol-4-ona (55 mg) que se usó en el siguiente paso sin más purificación. Una solución de quinolin-6-carbaldehído (33 mg, 0.21 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con 2- [ (1, 1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-il) -metilamino] -tiazol-4-ona (32 mg, 0.21 mmol) y acetato de sodio (69 mg, 0.84 mmol) en a sintetizador microondas a 180°C durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre NaOH ÍN y diclorometano. La capa acuosa, que contenía el producto, se concentró para secarse. El residuo se trituró con DMF. Los materiales insolubles se extrajeron por filtración. La solución de DMF se concentró para secarse y el producto bruto se purificó por RP CLAR para proporcionar el producto como la sal de THFA (3 mg, 3%) . LCMS m/e 402 (MHJ Ejemplo 71 2- (Ciclopropilmetil-amino) -5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4-ona Preparación de 2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-ona Se usó un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 67a, partiendo de ciclopropilmetilamina, rodanine (2-tioxo-4-tiazolidinona) , cloruro mercúrico y DIEA para dar 2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-ona. LC-MS m/e 171 (MH+) . Preparación de 2- (ciclopropilmetil-amino) -5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4 -ona Una solución de quinolin-6-carbaldehído (75 mg, 0,48 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con 2-ciclopropilmetilamino-tiazol-4-ona (82 mg, 0,48 mmol) y acetato de sodio (157 mg, 1,92 mmol) en un sintetizador microondas a 180°C durante 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre NaOH ÍN y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para secarse. La capa acuosa, que contenía algún producto, se concentró para secarse. El residuo se trituró con DMF. Los materiales insolubles se extrajeron por filtración. La solución de DMF se concentró para secarse. Los residuos combinados se purificaron por RP CLAR para proporcionar el producto 2- (ciclopropilmetil-amino) -5-quinolin-6-ilmetileno-tiazol-4-ona como la sal de THFA (99 mg, 66%) . LC-MS m/e 310 (MHJ .

Ejemplo 72 Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmados por muchos ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplarizados que siguen se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la invención muestran una actividad CDKl/Ciclina B con valores de Ki de menos de 5.0 µM. Esto demuestra que todos estos compuestos eran activos para inhibir CDKl/Ciclina B. Para determinar la inhibición de la actividad de CDKl, se realizaron tanto el ensayo FlashPlate™ (NEN™-Life Science Products) como el ensayo HTRF Fluorescencia de resolución temporal . Ambos tipos de ensayo de cinasa se llevaron a cabo usando complejo CDKl/Ciclin B humano recombinante. Clones de GST-ciclina B (GST-cicB) y CDKl cDNA en vectores baculovirus fueron proporcionados por Dr. W. Harper en el Baylor College of Medicine, Houston, TX. Las proteínas fueron co-expresadas en células de insecto High Five™ y el complejo se purificó en resina de glutatión Sefaróse (Pharmacia, Piscataway, NJ) com está descrito previamente (Harper, J. W. et al. Cell 1993, 75, 805-816). Una forma de 6x-Histidina marcada truncada de proteína (386-928 aminoácidos) retinoblastoma (Rb) se usó como el sustrato para el ensayo de CDKl/Ciclina B (la expresión del plásmido fue proporcionada por la Dra. Verónica Sullivan, Departamento de Virología Molecular, Roche Research Centre, Welwin Garden City, reino Unido) . La proteína Rb es un sustrato natural para la fosforilación por CDKl (ver Her ig y Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601 y las referencias citadas ahí) . La expresión de la proteína 62Kd estaba bajo control de un promotor IPTG inducible en el subgrupo M15 de E. coli. Las células se lisaron por sonicación y se llevó a cabo la purificación uniendo lisados a pH 8.0 a una columna de Ni-quelado a agarosa pretratado con imidazoll mM. La resina entonces se lavó varias veces con tampones de pH incrementalmente decrecientes hasta pH 6.0 , y se eluyeron con imidazol 500 mM. La proteína eluida se dializó contra HEPES ácido [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico 20 mM, sal sódica pH 7.5, glicerol 30%, NaCl 200 mM, y DTT (ditiotreitol) 1 mM. Se cuantificaron proteínas Rb de fusión purificadas para la concentración de proteína, alicuotada, y alamacenada a -70°C.

Para el ensayo cinasa FlashPlate, FlashPlates de 96 pozos se recubrieron con proeína Rb a 10 µg/ml, usando 100 µl por pozo. Las placas se incubaron a 4°C toda la noche o a temperatura ambiente durante 3 horas en un agitador. Para controlar la fosforilación inespecífica, se recubrió una hilera de placas con 100 µl/placa de tampón de recubrimiento (HEPES 20 mM, 0.2 M NaCl) . Las placas entonces se lavaron dos veces con tampón de lavado (Tween 20 0.01% en fosfato salino tamponado). Los compuestos a probar ("compuestos prueba") se añadieron a las placas a una concentración final 5x. Las reacciones se iniciaron por adición de 40 µl de mezcla de reacción (HEPES 25 mM, MgCl220 mM, Tween 20 0.002%, DTT 2mM, ATP 1 µM, 4 nM 33P-ATP) y una cantidad suficiente de enzima para dar cantidades que eran al menos 10 veces sobre la señal de fondo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente en un agitador durante 30 minutos. Las placas se lavaron cuatro veces con el tampón de lavado, sellado, y contado en el contador de centelleo TopCount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL] . El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, que es una medida de la inhibición de la actividad de CDK, se determinó de acuerdo con la siguiente fórmula: 100 x 1 - compuesto prueba - inespecífico total - inespecífico donde el "compuesto prueba" se refiere a la media de recuentos por minuto de los duplicados prueba, "inespecífico" se refiere a la media de recuentos por minuto cuando no se ha añadido CDKl/Ciclin B , etc., y "total" se refiere a la media de recuentos por minuto cuando no se ha añadido el compuesto. El valor de IC50 es la concentración del compuesto prueba que reduce un 50% la proteincinasa que induce la incorporación de una marca radioactiva bajo las condiciones de la prueba descrita. El valor de la constante de inhibición Ki se calcula por la siguiente: Ki = IC50/(1 + [S] /Km) , donde [S] es la concentración de ATP y Km es la constante de Michaelis.

El ensayo de cinasa fluorescencia de resolución temporal (HTRF) se llevó a cabo en placas de polipropileno de 96 pocilios (BD Biosciences, Bedford, MA) . Los compuestos prueba primero de disolvieron en DMSO, y entonces se diluyeron en tampón de ensayo cinasa 1 (HEPES 25 mM, pH 7.0, MgCl28 mM, DTT 1.5 mM, y ATP 162 µM) con DMSO concentrado al 15%. El enzima CDKl/Ciclina B se diluyó en tampón de ensayo cinasa 2 (HEPES 25 mM, pH 7.0, MgCl2 8 mM, Tween 20 0.003%, BSA 0.045 %, DTT 1.5 mM, y proteína Rb 0.338 µM) . Para iniciar la reacción cinasa, se mezclaron 20 µl de solución del compuesto con 40 µl de solución CDKl/Ciclina B en placas de ensayo con concentración final de CDKl/Ciclin B y Rb a 0.1 µg/ml y 0.113 µM, respectivamente, e incubado a 37 °C durante 30 min. 15 µL del anticuerpo anti-fosfo-Rb (Ser 780) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, ) se añadió con una dilución 1:7692 del anticuepro. La incubación continuó a 37 °C durante 25 min, después que la IgG anti-conejo marcada con LANCE Eu-W1024 (1 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) y anticuerpo anti-His conjugado a SureLight-Allophucocyanin (20 nM, PerkinElmer, Wellesley, MA) se añadieron a las placas. La incubación continuó a 37 °C durante otros 40 min. Al fin de la incubación, se transferieron 35 µL de mezcla de reacción a placas nuevas negras de polistireno de 384 pocilios (Corning Incorporated, Corning, NY) y se leyeron en una placa fluorescente a longitud de onda de excitación de 340 nm y longitud de onda de emisión de 665/615 nm. Los valores de Ki que muestran actividad CDKl/Ciclina B que se aplican a los compuestos del contenido de esta invención alcanza desde alrededor de 0.001 µM a alrededor de 5.000 µM . Datos específicos para algunos ejemplos son como sigue: - Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque Rx se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, ariloxialquilo inferior, hidroxilalquilo inferior, alcoxilo inferior alquilo inferior, y R2 -(X)n-; X se selecciona de alquileno inferior, ciclo-alquileno, alquileno inferior arilo sustituido, alquileno inferior carboxi sustituido, alquileno inferior hidroxi sustituido, alquileno inferior amido sustituido, alquileno inferior mono-o di-halo sustituido, alquileno inferior amino sustituido, alquileno inferior mono- o di- alquilamino inferior sustituido e alquileno inferior imido sustituido; - ; en donde es un anillo que contiene un carbono unido por un átomo de carbono del anillo que se selecciona de un anillo arilo, un anillo cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y desde 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre, o anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno; Rs/ Re y 7 son idependientemente seleccionados del grupo consistente en hidroxi, -S02, hidroxialquilo inferior, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, amino, y mono- o di- alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5, R6 y R7 están - sustituidos en átomos de carbono adyacentes al anillo ®, estos dos sustituyentes pueden ser tomados junto con sus átomos de carbono unidos adyacentes para formar un anillo arilo, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros, con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre; y n es un número entero de 0 a 1; con la condición que cuando 03 es un anillo arilo, entonces n es 1 y además con la condición que cuando 03 es un anillo arilo, n es 1 y X es alquileno inferior entonces uno de R5, Re y R7 es diferente de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o S02, y aún más con la condición que cuando 03 es un anillo cicloalquilo y n es 0, entonces uno R5, R6 y R7 es diferente de hidrógeno o alquilo inferior; o N-óxidos de compuestos donde R2 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, sulfonas donde R2 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque arilo es fenilo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ri ' se selecciona de alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior alquilo inferior y fenoxi alquilo inferior; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri ' es alquilo inferior.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto es 2-pentilamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] tiazol-4-ona; 2-metilamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2 -isobutilamino-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, - caracterizado porque Ri ' es hidroxialquilo inferior o alcoxilo inferior alquilo inferior.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es 2- (1-hidroximetil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (l-hidroximetil-2-metil-propilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (l-hidroximetil-3-metil-butilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri ' es fenoxialquilo inferior.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es 2- (2-fenoxi-etilamino) -5- [1-quinolin-6-i1-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde y en donde es un anillo cicloalquílico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; R5 ' se selecciona de hidroxi, S02, hidroxialquilo inferior, amino, halógeno, alcoxilo inferior, y mono- o dialquilamino inferior; R'ß Y R'7 son independendientemente seleccionados de hidroxi, -S02, hidroxialquilo inferior, amino, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, y mono- o dialquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5 ', R6 ' y R7 ' son sustituyentes en átomos adyacentes de carbono en el anillo, estos dos sustituyentes se pueden tomar junto con sus adyacentes, unidos a átomos de carbono para formar un grupo seleccionado de un anillo arilo, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; y un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o N-óxidos de compuestos donde Rio contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde Rio contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R5 ' es hidroxi o hidroxialquilo inferior y Rß y R7 son hidrógeno o alcoxilo inferior.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque es 2-hidroxi-ciclopentilamino) -5- [ 1-quinolin-6-i1-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2-hidroxi-ciclohexilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2-hidroximetil-ciclopropilamino) -5- [ l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque ambos R6 ' y R7 ' son sustituidos en átomos adyacentes de carbono y tomados juntos con los átomos de carbono unidos forman un fenilo o un anillo heteroaromático .

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es 2- (2 -hidroxi- indan-1-ilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

15. El compuesto de la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la fórmula: caracterizado porque X' es alquileno inferior, y Rii es en donde es un anillo arilo; R5 ' ' se selecciona de hidroxi, hidroxialquilo inferior, amino, alcoxilo inferior y mono- o di- alquilamino inferior; y R611 y R7' se seleccionan de hidroxi, hidroxialquilo inferior, amino, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior y mono- o di- alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R5 ' ' R6 ' ' y R7 ' ' están sustituidos en átomos de carbono adyacentes en el anillo , estos dos sustituyentes pueden ser tomados junto con su átomos de carbono adyacente unido para formar un grupo seleccionado de un anillo arilo, anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático conteniendo de 1 a 2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o N-óxidos de compuestos donde Rl contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde Ru contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque arilo es fenilo.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación - 16, caracterizado porque R5 ' ' es alcoxilo inferior y R6" y R7 ' ' es hidrógeno.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es 2- [2- (4-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [2- (2-etoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quniolin-6-il- et- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [2- (2-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (2-metoxi-bencilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [2- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [1- (3-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- [1- (4-metoxi-fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R5" es alcoxilo inferior y uno de R6 ' ' y R7 ' ' es halógeno.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 2- (4-fluoro-2-metoxi-fenilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- (2-fluoro-6-metoxi-bencilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R7 ' ' es amino, alquilamino inferior - o di- alquilamino inferior.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto es 2- [2- (4-amino- fenil) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R6" y R7" son sustituidos en átomos adyacentes de carbono en el anillo fenilo y tomados junto con sus átomos de carbono adyacentes forman un puente alquilenoxilo inferior o alquilenodioxilo inferior para producir un anillo heterocicloalquilo.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es 2- [ (2 , 3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil) -amino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- (2 -benzo [1,3] dioxol-5-il-etilamino) -5- [1-quinolin- 6-i1-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-on .

25. El compuesto de conformidad la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde X' ' se selecciona de hidroxialquileno inferior, cicloalquileno, arilalquileno inferior, mono- o di-halo alquileno inferior, a inoalquileno inferior, mono- o dialquilamino inferior alquileno inferior e imidoalquileno inferior; Ri2 es en donde es un anillo arilo; R15, Ri6 y i7 son independientemente seleccionados de hidroxi, -S02, hidroxialquilo inferior, amino, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, alcoxilo inferior, y mono- o di- - alquilamino inferior, o cuando dos de los sustituyentes R15, R?6 y R?7 están sustituidos en átomos de carbono adyacentes en el anillo dos sustituyentes pueden ser tomados junto con síT^ átomos de carbono adyacente unido para formar un grupo seleccionado de un anillo arilo, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, o un anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros, con el anillo heterocicloalquilo y el anillo heteroaromático conteniendo de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno o azufre; o N-óxidos de compuestos donde R12 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde R?2 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

26. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 25, caracterizados porque arilo es fenilo.

27. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados porque X' ' es hidroxialquileno inferior.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R15, Ri6 y R17 son hidrógeno.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación - 28, caracterizado porque es 2- (l-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (3-hidroxi-l-fenil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (2-hidroxi-l-fenil-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- (3-Hidroxi-2-fenil-propilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R15, Rie y R17 son hidrógeno o halógeno, donde al menos uno de R15, Rie y R? es halógeno.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es 2- [1- (4-cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [2- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [1- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [1- (3-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- [1- (2-fluoro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -5- [1-quinolin-6-i1-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque X' ' es amidoalquileño inferior o carboxialquileno inferior.

33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque es 2-{4-oxo-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -2-fenil-acetamida; y ácido 4-oxo-5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil-acético .

34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque X'' es amino-alquileno inferior, mono- o di- alquilamino- alquileno inferior o imido-alquileno inferior.

35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque es 2- [2- (2-cloro-fenil) -2-dimetilamino-etilamino] -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque posee la fórmula: en donde X es como se define en la reivindicación 1; - - en donde es un anillo que contiene un carbono unido por un átomo de carbono del anillo que se selecciona de un anillo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y anillo heteroaromático de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno; y Ri5< i6 y i7 son como anteriormente; o N-óxidos de compuestos donde R?3 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde R?3 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque X es alquileno inferior. - -

38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque es un anillo cicloalquilo.

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R15, Ri6 y R17 son hidrógeno.

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto es 2- (ciclopropilmetilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- (ciclohexilmetil-amino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque ( p - es un anillo heterocicloalquílico . JJ7

42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el compuesto es 5-quinolin-6-ilmetileno-2- [ ( tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil) -amino] tiazol-4-ona; 5-quinolin-6-ilmetileno-2- [ ( tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -tiazol-4-ona; y 2- [ (1 , 1-dioxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil) -amino] -5-quinolin-6-ilmetileño-tiazol-4-on .

43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque es un anillo heteroaromático.

44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el anillo heteroaromático contiene desde 1 hasta 2 átomos de azufre como únicos heteroátomos en el anillo.

45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque es 2 [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (2-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (l-tiofen-2-il-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- [ (3-metil-tiofen-2-ilmetil) -amino] -5-quinolin-6-ilmet- (Z) -ilidin-tiazol-4-ona.

46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el anillo heteroaromático contiene desde 1 hasta 2 átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos.

47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque es 2- (2-piridin-3-il-etilamino) -5- [ l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -5- [l-quinolin-6-il-met-(Z) -iliden] -tiazol-4-ona; 2- (2-piridin-4-il-etilamino) -5- [ l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona; y 2- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el anillo heteroaromático contiene al menos un heteroátomo oxígeno.

49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque es 2- [ (furan-2-ilmetil) -amino] -5- [ 1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque X es hidroxialquileno inferior.

51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque ( P5 j— es un anillo heteroaromático .

52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque es 2- (2-hidroxi-l-tiofen-2-il-etilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque es un cicloalquilo.

54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque es 2-l-ciclohexil-2-hidroxi-etilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque X se selecciona de un alquileno inferior amino-sustituido, alquileno inferior mono- o dialquilamino inferior-sustituido, y alquileno inferior imido-sustituido .

56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque es un anillo heteroaromático.

57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque es N- (4-oxo-5-quinolín-6-ilmetileno-4 , 5-dihidro-tiazol-2-il) -tiofeno-2-carboxamidina.

58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque X es alquileno inferior mono- o dihalo sustituido.

59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque es un anillo heteroaromático.

60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque es clorhidrato de 2- (2 , 2-difluoro-2-piridin-2-il-etil-amino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -ilíden] -tiazol-4-ona; y 2- [2,2-difluoro-2- (l-oxi-piridin-2-il) -etilamino] -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque X es fenil-alquileno inferior.

62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque es un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros.

63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque es 2- (2-morfolin-4-il-2-fenil-etilamino) -5- [1-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona .

64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque X es cicloalquileno.

65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque es 2- (2-fenil-ciclopropilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde R2o es , en donde que contiene un carbono unido por un átomo de carbono del anillo que se selecciona del anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros conteniendo de 3 a 4 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, con 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y i5/ Ri6 y 17 son como anteriormente; o N-óxidos de compuestos donde R20 contiene un nitrógeno en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático, y sulfonas donde R20 contiene un azufre en el anillo heterocicloalquilo o anillo heteroaromático; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque R20 es un anillo heteroaromático que contiene dos heteroátomos .

68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque es 2- ( tiazol-2-ilamino) -5- [l-quinolin-6-il-met- (Z) -iliden] -tiazol-4-ona.

69. Un proceso para la elaboración de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula II (II), reacciona con un compuesto de fórmula III-A (III-A) , para dar el compuesto de fórmula IV (IV) , y b) el compuesto de fórmula IV además reacciona para dar el compuesto de fórmula V (V) , y c) el compuesto de fórmula V además reacciona en presencia de un compuesto de fórmula VI R?-NH2 (VI) , para dar el respectivo compuesto de fórmula I el cual puede, d) si se desea, convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable; en donde R tiene el significado dado en la reivindicación 1.

70. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables .

71. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque es para el tratamiento o control de cáncer.

72. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque es para el tratamiento o control de tumores sólidos.

73. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en el tratamiento o control de cáncer.

74. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en el tratamiento o control de tumores sólidos.

75. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de medicamentos para el tratamiento o control del cáncer.

76. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de medicamentos para el tratamiento o control de tumores sólidos.