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MXPA06014696A - Quinazolonas sustituidas como agentes anticancerosos. - Google Patents

Quinazolonas sustituidas como agentes anticancerosos.

Info

Publication number
MXPA06014696A
MXPA06014696A MXPA06014696A MXPA06014696A MXPA06014696A MX PA06014696 A MXPA06014696 A MX PA06014696A MX PA06014696 A MXPA06014696 A MX PA06014696A MX PA06014696 A MXPA06014696 A MX PA06014696A MX PA06014696 A MXPA06014696 A MX PA06014696A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
6alkyl
formula
compound
benzamide
Prior art date
Application number
MXPA06014696A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Aquila
Jayachandran Ezhuthachan
Timothy Pontz
Paul Lyne
Les Dakin
John Lee
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA06014696A publication Critical patent/MXPA06014696A/es

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    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos quimicos de la formula (I): o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, que poseen actividad inhibidora B Raf y consecuentemente son utiles para su actividad anticancerosa y por ende en metodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invencion se refiere tambien a procesos para la elaboracion de dichos compuestos quimicos, a composiciones farmaceuticos que los contienen y a su uso en la elaboracion de medicamentos de uso en la produccion de un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente tal como un ser humano.

Description

QUINAZOLONAS SUSTITUI DAS COMO AGENTES ANTICANC EROSOS Campo de la invención La invención se refiere a compuestos q uím icos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que poseen actividad inhibidora de B-Raf y consecuentemente son útiles para su actividad anticancerosa y por ende en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal La invención también se refiere a procesos para la elaboración de dichos compuestos qu ímicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la elaboración de medicamentos de uso en la producción de un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente tal como un ser humano Discusión de antecedentes La quinasa clásica regulada por señal extracelular/qumasa de proteína Ras , Raf, MAP (MEK - MAP extracellular sig nal-regu lated kinase), trayectoria de quinasa regulada por señal extracelular (ERK -extracell ular signal-regulated kinase) desempeña un papel central en la regulación de una variedad de funciones celulares dependientes del contexto celular, incluyendo proliferación celular, diferenciación , sobrevivencia, inmortalización y angiogénesis revisados en Peyssonnaux y Eychene, Bilogy of the Cell (Biolog ía de la Célu la) , 2001 , 93 , 3-62) En esta trayectoria , los m iembros de la familia Raf son recolectados por la membrana de plasma después de unirse a Ras cargado con trifosfato de guanosma (GTP - guanosine tpphosphate) que da como resultado fosfoplación y activación de proteínas Raf Después , las Rafs activadas fosfoplan y activan las MEKs, los cuales a su vez fosfoplan y activan las ERKs Después de la activación, las ERKs se desplazan del citoplasma hacía el núcleo dando como resultado la fosforilación y regulación de la actividad de factores de transcripción tales como Elk-1 y Myc Se ha reportado que la trayectoria de Ras/Raf/M EK/ERK contribuye al fenotipo tumoral al inducir la inmortalización , desarrollo independiente del factor de desarrollo, insensibilidad a señales inhibidoras de desarrollo, capacidad de invadir y metástasis, estimular la angiogénesis y la inhibición de la apoptosis (revisado en Kolch et al , Exp Rev Mol Med , 25 de Abril del 2002, http ://www.expertreviews.org/02004386 h. htm ) De hecho, la fosforilación de ERK mejora en aproximadamente 30% de todos los tumores humanos (Hoshino et al , Oncogene, 1 999, 1 8, 81 3-822) Esto puede ser resultado de la sobreexpresión y/o mutación de los miem bros clave de la trayectoria Se han reportado tres isoformas de quinasa de proteína de sepna/treonma de Raf, Raf- 1 /c-Raf, B-Raf y A-Raf (revisadas en Mercer y Pptchard , Biochim Biophys Acta, 2003, 1 653, 25-40) , los genes para los cuales se piensa que han surgido a partir de la duplicación genética Los tres genes de Raf con una alta expresión de nivel de B-Raf en el tejido neuronal y A-Raf en el tejido urogenital Los miembros de la familia Raf altamente homólogos tienen actividades bioqu ímicas y funciones biológicas traslapadas pero de distintas (Hagemann y Rapp, Expt Cell Res 1 999, 253, 34-36) La expresión de los tres genes de Raf es requerida para el desarrollo mupno normal , sin embargo, se requiere que tanto c-Raf como B-Raf complete la gestación Los ratones de B-Raf -/- mueren en E 1 2 5 debido a hemorragias vasculares ocasionadas por una apoptosis incrementada de las células endoteliales (Wojnowski, et al , Nature Genet , 1997 , 1 6, 293-297) Supuestamente , B-Raf es la principal isoforma involucrada en la proliferación cel ular y el objetivo primario de la Ras oncogénica Las mutaciones sin detección somáticas de activación se han identificado exclusivamente para B-Raf, y ocurren con una frecuencia de 66% en melanomas cutáneos malignos (Davies et al , Nature (Naturaleza) , 2002, 41 7, 949-954) y se encuentran presentes también en un amplio rango de cánceres humanos , incluyendo pero sin limitarse a tumores tiroides papilares (Cohén et al , J Nati , Cáncer I nst , 2003, 95, 625-627), colangiocarcinomas (Tannapfel et al , Gut, 2003, 52, 706-71 2), cánceres de colon y de ovarios (Davies et a l , Nature, 2002 , 417, 949-954) La mutación más frecuente en B-Raf (80%) es un ácido glutámico para la sustitución de valina en la posición 600 Estas mutaciones incrementan la actividad de quinasa basal de B-Raf y se considera que desacoplan la señalización de Raf/MEK/ERK de las unidades de proliferación corriente arriba que incluyen la activación de receptor de Ras y del factor de desarrollo dando como resultado la activación constitutiva de la ERK Las proteinas mutadas de B-Raf se encuentran en transformación en células N I H3T3 (Davies et al , Nature, 2002, 41 7 , 949-954) y melanocitos (Wellbrock et al , Cáncer Res , 2004 , 64, 2338-2342) y han demostrado también ser esenciales para la viabilidad y transformación celular del melanoma (H ingoram et a l , Cáncer Res. , 2003, 63, 51 98-5202) . Como un conductor clave de la cascada de señalización de Raf/MEK/ERK, B-Raf representa un punto probable de intervención en tumores dependientes de esta trayectoria .
Breve descri pción de la invención La solicitud de AstraZeneca WO 00/551 53 describen algunas quinazolinonas que son inhibidoras de la producción de citoquininas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF - tumour necrosis factor) , en particular de TN Fa , y diversas interleuquinas, en particular I L- 1 . Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que algunas otras quinazolinonas novedosas son potentes inhibidores de B-Raf y consecuentemente se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásticas. De acuerdo con lo anterior, en la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I ) : (I) donde: El anillo A es un carbociclilo integrado por 5 o 6 miembros o un heterociclilo integrado por 5 o 6 miembros; en el que si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20, R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, C, 6alqu?lo, C2 6alquen?lo, C26alqu?n?lo, C( 6alcox?, C, 6alcano?lo, C 6alcano?lox?, N-(C 6alqu?l)am?no, N,N-(C^ 6alqu?l)2am?no, d 6alcano?lam?no, A-(C, 6alqu?l)carbamo?lo, N,N-(C^ 6alqu?l)2carbamo?lo, ?/'-(C, 6alqu?l)ure?do N',N'-(C? 6alqu?l)2ure?do, C, 6alqu?lS(O)a donde a es 0 a 2, Ci 6alcox?carbon?lo, ?/-(C, 6alqu?l)sulfamo?lo, N,N-(C^ 6alqu?l)2sulfamo?lo, C, 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R16 - o heteroc?cl?l-R16-, donde al menos un R1 R2, R3, R4 y R5 no es hidrogeno, donde R1, R2 R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o mas R8 y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9, R6 se selecciona a partir de hidrogeno, halo, nitro ciano hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^ 6alqu?lo, C26alquen?lo, C26alqu?n?lo, C, 6alcox?, Ct 6alcano?lo, C 6alcano?lox?, ?-(d 6alqu?l)am?no, ?/,?/-(C, 6alqu?l)2am?no, Ci 6alcano?lam?no, ?/-(C, 6alqu?l)carbamo?lo, ?/,?/-(C, 6alqu?l)2carbamo?lo, C, 6alqu?lS(O)a donde a es 0 a 2, C, 6alcox?carbon?lo, ?/-(C, 6alqu?l)sulfamo?lo, ?/,?/-(C, 6alqu?l)2sulfamo?lo, C, 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R - o heterociclil-R 17 donde R puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o mas R , y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R11, R7 es un sustituto en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C, 6alqu?lo, C26alquen?lo, C26alqu?n?lo, d 6alcox?, C, 6alcano?lo, d 6alcano?lox?, N- C^ 6alqu?l)am?no, ?/,?/-(d 6alqu?l)2am?no, d 6alcano?lam?no, ?/-(d 6alqu?l)carbamo?lo, ?/,?/-(C, 6alqu?l)2carbamo?lo, d 6alqu?lS(O)a, donde a es 0 a 2, C, 6alcox?carbon?lo, ?/-(d 6alqu?l)sulfamo?lo, ?,?/-(C, 6alqu?l)2sulfamo?lo, C, 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R18- o heteroc?cl?l-R18-, donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o mas R12, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R13, n se selecciona de entre 1-4, donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes, R8, R10 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d 6alqu?lo, C26alquen?lo, C26alqu?n?lo, d 6alcox?, d 6alcano?lo, d 6alcano?lox?, N-(d 6alqu?l)am?no, N,N-(d 6alqu?l)2am?no, C, 6alcano?lam?no, N-(C, 6alqu?l)carbamo?lo, N,N-(C, 6alqu?l)2carbamo?lo, d 6alqu?lS(O)a, donde a es 0 a 2, C, 6alcox?carbon?lo, N-(C, 6alqu?l)sulfamo?lo, N,N-(C, 6alqu?l)2sulfamo?lo, C, dalqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R19 - o heteroc?cl?l-R19-, donde R8, R10 y R12 independientemente uno de otro puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R14, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R15, R16, R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R 1)C(O)-, -C(O)N(R2')-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- o -N(R21)SO2-, donde R21 es hidrógeno o C, 6alqu?lo y s es 0-2, R18 es -N(R22)-, -C(O)-, -N(R2 )C(O)-, -C(O)N(R22)-, -S(O)s-, -SO2N(R22)- o -N(R21)SO2-, donde R22 es hidrógeno o d 6alqu?lo y s es 0-2, R9, R 1, R13, R15 y R20 se seleccionan independientemente a partir de d ßalquilo, d 6alcano?lo, d 6alqu?lsulfon?lo, d 6alcox?carbon?lo, carbamoilo, ?/-(d 6alqu?l)carbamo?lo, ?/,?/-(C? 6alqu?l)carbamo?lo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, R14 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, tpfluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ?/-met?l-?/-et?lam?no, acetilamino, N-metilcarbomoilo, ?/-et?lcarbamo?lo, ?/,?/-d?met?lcarbamo?lo, N,N-dietilcarbamoilo, ?/-met?l-?/-et?lcarbamo?lo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulf iniio, mesilo, etilsulfinilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfanoilo, ?/-et?lsulfamo?lo, ?/,?/-d?met?lsulfamo?lo, N,N-dietilsulfamoilo o ?/-met?l-?/-et?lsulfamo?lo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con la condición de que dicho compuesto no es 2-cloro-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/J-?l]fen?l}?son?cot?nam?da, 3,5- difluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin- 1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]fenil}benzamida; 3-(acetilamino)-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin- 1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]fenil}benzmida; 3-fluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metil piperazin- 1 -il )-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]fen i l}-4- (trifluorometil)benzamida; 2-metoxi-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin- 1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4 -/)-il]fenil}benzamida; 3-etoxi-?/-{4-metil-3-[6-(4-metil piperazin- 1 -i I )-4-oxoquinazol i n-3(4H)-il]fen i l}benza mida ; ?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-¡l]fenil}-3-( 1 , 1 ,2, 2-tetrafluoroetoxi )benzamida; 3-cloro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metil- 1 ,4-diazepan-1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]fenil}isonicotinamida; 3, 5-difluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metil-1 ,4-diazepan- 1 -¡l)-4-oxoq uinazolin-3(4H)-il]fenil}benzamida; 4-metoxi-?/-[4-metil-3-(2-metil-4-oxoqu ¡nazolin-3(4/-/)-¡l)fenil]benzamida; o 4-metil-?/-[4-metil-3-(2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil]benzamida. De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I ) : ? donde: El anillo A es carbociclilo o heterociclilo : donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20, R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C, 6alqu?lo, C26alquen?lo, C2 6alqu?n?lo, d ßalcoxi, d 6alcano?lo, d 6alcano?lox?, ?/-(C, 6alqu?l)am?no ?/,?/-(C, 6alqu?l)2am?no, Ci 6alcano?lam?no, ?/-(d 6alqu?l)carbamo?lo, N,N-(C,.6alqu?l)2carbamo?lo, d 6alqu?lS(O)a, donde a es 0 a 2, d 6alcox?carbon?lo, ?/-(d 6alqu?l)sulfamo?lo, ?/,?/-(d 6alqu?l)2sulfamo?lo, C, 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R16 - o heteroc?cl?l-R16-, donde R1, R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9, R6 se selecciona a partir de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d ßalquilo, C26alquen?lo, C26alqu?n?lo, d 6alcox?, C, 6alcano?lo, d 6alcano?lox?, ?/-(C, 6alqu?l)am?no, ?/,?/-(d 6alqu?l)2am?no, Ci 6alcano?lam?no, ?/-(C, 6alqu?l)carbamo?lo, ?/,?-(d 6alqu?l)2carbamo?lo, C, 6alqu?lS(O)a, donde a es 0 a 2, d 6alcox?carbon?lo, ?/-(C, 6alqu?l)sulfamo?lo, ?/,?/-(d 6alqu?l)2sulfamo?lo, d 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R'7 - o heteroc?cl?l-R17-, donde R6 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R10, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R11, R7 es un sustituto en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C, 6alqu?lo, C26alquen?lo, C26alqu?n?lo, C, 6alcox?, d 6alcano?lo, d 6alcano?lox?, ?/-(d 6alqu?l)am?no, ?/,?/-(d 6alqu?l)2am?no, d 6alcano?lam?no, ?/-(d 6alqu?l)carbamo?lo, ?/;?/-(d 6alqu?l)2carbamo?lo, d 6alqu?lS(O)a, donde a es 0 a 2, C, 6alcox?carbon?lo, ?/-(d 6alqu?l)sulfamo?lo, ?/,?/-(d 6alqu?l)2sulfamo?lo, C, 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R18- o heteroc?cl?l-R18-, donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R12, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R13, n se selecciona de entre 0-4, donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes, R8, R10 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, 6alqu?lo, C26alquen?lo, C26alqu?n?lo, d 6alcox?, Ci 6alcano?lo, Ci 6alcano?lox?, N-(d 6alqu?l)am?no, N,N-(C, 6alqu?l)2am?no, C, 6alcano?lam?no, N-(d 6alqu?l)carbamo?lo, N,N-(d 6alqu?l)2carbamo?lo, d 6alqu?lS(O)a, donde a es 0 a 2, d 6alcox?carbon?lo, N-(d 6alqu?l)sulfamo?lo, N,N-(d 6alqu?l)2sulfamo?lo, C, 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?cl?l-R19 - o heteroc?cl?l-R19-, donde R8, R10 y R12 independientemente uno de otro puede sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R14, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R15, R16, R17 R 8 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- o -N(R21)SO2-, donde R2' es hidrógeno o d.6alqu?lo y s es 0-2, R9, R11, R13, R15 y R20 se seleccionan independientemente a partir de d 6alqu?lo, C, 6alcano?lo, C, 6alcox?carbon?lo, carbamoilo, ?/-(d.6alqu?l)carbamo?lo, ?/,?/-(C? 6alqu?l)carbamo?lo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, R14 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, tpfluorometoxi, tpfluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ?/-met?l-?/-et?lam?no, acetilamino, N-metilcarbomoilo, ?/-et?lcarbamo?lo, ?/,?/-d?met?lcarbamo?lo, N,N-dietilcarbamoilo, ?/-met?l-?/-et?lcarbamo?lo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfinilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfanoilo, ?/-et?lsulfamo?lo, ?/,?/-d?met?lsulfamo?lo, N,N-dietilsulfamoilo o ?/-met?l-?/-et?lsulfamo?lo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Descripción detallada de la modalidad preferida En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto rectos como ramificados Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena recta y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individual tales como "isopropilo" son específicos solamente para la versión de cadena ramificada Por ejemplo, "C , 6alqu?lo" incluye d 4alqu?lo, d 3alqu?lo, propilo, isopropilo y f-butilo Una convención similar aplica otros radicales, por ejemplo, "fenild 6 a I q u 11 o " incluye fenild 4alqu?lo, bencilo, 1 -fen?let?lo y 2-fen?let?lo El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo Cuando los sustitutos opcionales se seleccionan a partir de "uno o más" grupos debe comprenderse que esta definición incluye a todos los sustitutos que se seleccionan a partir de uno de los grupos especificados o los sustitutos que se seleccionan a partir de dos o más grupos especificados U n "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado , parcialmente saturado o no saturado, que contiene 4- 1 2 átomos de los cuales al menos un átomo se selecciona a partir de nitrógeno, azufre un oxigeno, el cual puede ser, a menos que se especifique de otra manera , carbono con nitrógeno enlazado, donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede oxidarse opcionalmente para formar los óxidos de S Los ejemplos y valores adecuados del término "heterocicli lo" son morfolino, pipepdilo, pipdilo, piranilo, pirrolilo, pirazoli lo, isotiazolilo, indoli lo, quinolilo, tienilo, 1 , 3-benzod?oxol?lo, tiadazo lo, piperazmilo, tiazolidmilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrohnilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapipepdinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pipmidilo, pirazinilo, pipdazmilo, ?/-met?lp?rrol?lo, 4-p?r?dona, 1 -?soqu?nolona , 2-p?rrol ?dona , 4-tiazolidona , p?r?d?na-?/-óx?do y qu?nol?na-?/-óx?do U n ejemplo particular del término "heterociclilo" es el pirazolilo En un aspecto de la invención , un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado que contiene 5 con 6 átomos de los cuales al menos un átomo se selecciona a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, puede ser, a menos que se indique de otra manera , enlazado con carbono o nitrógeno, un grupo -CH2- puede ser reem plazado opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre anular puede oxidarse opcionalmente para formar los óxidos de S Los ejemplos adicionales y valores adecuados del término "heterociclilo" son pipdilo, pirrolilo, pipmidinilo, pirrolidmilo, pirazo lo, pipepdmilo, azetidinilo, 1 ,2, 3-t?ad?azol?lo, 1 , 3,4-t?ad?azol?lo, morfohno, piperazinilo , oxiranilo , imidazolilo tetrahidrofuranilo Un "heterociclilo integrado por 5 o 6 miembros" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado que contiene 5 o 6 átomos de los cuales al menos un átomo se selecciona a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede ser, a menos que se ind ique de otra manera , enlazado por carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre anular puede oxidarse opcionalmente para formar los óxidos de S Los ejemplos adicionales y valores adecuados del térm ino "heterociclilo integrado por 5 o 6 miembros" son morfo no, pi pepdilo , pipdilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tienilo , tiadiazolilo, piperazmilo, tiazolidinilo, pirrohdinilo, tiomorfoh no, pirroli ni lo, 3, 5-dioxapipepdinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pipm idilo, pirazin ilo , pipdazmilo, isoxazolilo, 4-p?r?dona, 2-p?rrol?dona y 4-t?azol?dona U n "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado, que contiene 3- 1 2 átomos; donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-. Particularmente, "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 con 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 o 1 0 átomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1 -oxoindanilo. Un ejemplo particular de "carbociclilo" es el fenilo. U n ejemplo particular adicional de "carbociclilo" es ciclopropilo. Un "carbociclilo integrado por 5 o 6 miembros" es un anillo de carbono monocíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado que contiene 5 o 6 átomos de carbono; donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo , 1 -oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexeni lo y fenilo. Un ejemplo particular de "carbociclilo de integrado por 5 o 6 m iembros" es fenilo. Un ejemplo de "d .6alcanoilox¡" es acetoxi . Los ejemplos de "C , .6alcoxicarbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbon ilo , n- y (-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "d .6alcoxi" incluyen metoxi , etoxi y propoxi. Los ejemplos de "d .6alcanoilamino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "d .6alqu¡loS(O)a" donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etils?lf inilo , mesilo, y etilsulfinilo. Los Ejemplos de "d-ßalcanoilo" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "?/-(d.6alqu¡l)amino" incluyen metilamino y etilamino Los ejemplos de "?/, ?/-(d 6alqu?l)2am ?no" incluyen d?-?/-metilamino, d?-(?/-et?l)am?no y ?/-et?l-?/-met?lam?no Los ejemplos de "C2 6alquen?lo" son vinilo, aillo y 1 -propen?lo Los ejem plos de "C2 6alqu?n?lo" son étinilo, 1 -prop?n?lo y 2-prop?n?lo Los ejemplos de "?/-(d 6alqu?l)sulfamo?lo" son ?/-(met?l)sulfamo?lo y ?/-(et?l)su lfamo?lo Los ejemplos de "?/-(C, 6alqu?l)2sulfamo?lo" son ?/, ?/-(d?met?l)sulfamo?lo y N-(met?l)-?/-(et?l)sulfamo?lo Los ejemplos de "?/-(d 6alqu?l)carbamo?lo" son ?/-(d 4alqu?l)carbamo?lo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo Los ejemplos de "?/, ?/-(d_6alqu?l)2carbamo?lo" son ?/, ?/-(C , 4alqu?l)2carbamo?lo, dimetilaminocarbonilo y metiletilammocarbonilo Los ejemplos de "d 6alqu?lsulfon?lo" son mesilo, etilsulfonilo e isopropilsulfonilo Los ejemplos de "d ßalquilsulfonilammo" son mesilamino, etilsulfonilamino e isopropilsulfonilamino Los ejemplos de "?/'-(d 6alqu?l)ure?do" son ?/'-met?lure?do y ?/'-etilureido Los ejemplos de "?/', ?/'-(d 6alqu?l)2ure?do" son ?/', ?/'-d?met?lure?do y ?/'-met?l-N '-etilureido Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención , por ejemplo es una sal de adición acida u n compuesto de la invención que sea suficientemente básico, por ejem plo, una sal de adición acida con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido hidroclópco, hidrobróm ico, sulfúrico, fosfórico, tpfluoroacético, cítrico o maléico Además , una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un com puesto de la invención que sea suficientemente ácido es una sal de metal álcali , por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal de tierra alcalina , por ejemplo, una sal de calcio o de magnesio , una sal de amonio o una sal con una base orgánica que entregue un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, tpmetilamina, pipepdina, morfolma o tr?s-(2-h?drox?et?l)am?na Algunos compuestos de la fórmula (I ) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) , y debe comprenderse que la invención comprende todos los isómeros ópticos, diaestereoisómeros y geométricos que poseen actividad inhibidora de B-Raf La invención se refiere también a cualesquier formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I ) que poseen actividad inhibidora de B-Raf Debe comprenderse también que algunos compuestos de la fórmula (I ) pueden existir en formas solvatadas asi como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas Debe comprenderse que la invención comprende todas las formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de B-Raf Los valores particulares de grupos variables son los siguientes Tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas con anterioridad o que a continuación El anillo A es carbociclilo El anillo A es heterociclilo, donde si dicho heterocic lo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20 El anillo A es un carbociclilo integrado por 5 o 6 miembros El anillo A es un heterociclilo integrado por 5 o 6 miembros, donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20 El anillo A es heterocic lo, donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -N H- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20, donde R20 es d 6alqu?lo El anillo A es fenilo o pirazolilo, donde dicho pirazolilo puede sustituirse opcionalmente en nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de R20, donde R20 es d ßalquilo El anillo A es fenilo, pipdilo, tienilo o pirazolilo, donde dicho pirazolilo puede sustituirse opcionalmente en nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de de R20, donde R20 es d ealquilo El anillo A es fenilo, 1 -f-but?lp?razol?lo El anillo A es fenilo, 1 -f-but?lp?razol-5-?lo, 1 -met?lp?razol-5-ilo, p?r?d-2-?lo, p?r?d-3-?lo, p?r?d-4-?lo, t?en-2-?lo y t?en-3-?lo El anillo A es fenilo El anillo A es 1 -f-but?lp?razol?lo El anillo A es 1 -f-but?lp?razol-5-?lo, 1 -met?lp?razol-5-?lo, pipd- 2-?lo, p?r?d-3-?lo, p?r?d-5-?lo, t?en-2-?lo y t?en-3-?lo R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi , tpfluorometoxi , amino, carboxi , carbamoilo , mercapto, sulfamoilo, ureido, C , .6alqu?lo, C2 6alquen?lo, C2 6alqu?n?lo, C, 6alcox? , d 6alcano?lo, C , 6alcano?lox? , ?/-(C ? 6alqu?l)am?no, ?/,?/-(C, 6alqu?l)2am?no, d 6alcano?lam?no, ?/-(C, 5alqu?l)carbamo?lo, ?/,?/-(C, 6alqu?l)2carbamo?lo, ?/'-(d ßalqu?l)ure?do, N',N'-(C 6alqu?l)2ure?do, C, 6alqu?lS(O)a, donde a es 0 a 2, d 6alcox?carbon?lo, N- C 6alqu?l)sulfamo?lo, ?/,?/-(d 6alqu?l)2sulfamo?lo, d 6alqu?lsulfon?lam?no, o carboc?cl?l-R16, donde al menos un R', R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno, donde R1, R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o mas R8, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9 R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, d ealquilo, d 6alcox?, ?/-(d 6alqu?l)am?no, o heteroc?cl?l-R16-, donde R1, R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9, donde R8 se selecciona a partir de hidroxi, ?/,?/-(d 6alqu?l)2am?no ?/-(C? 6alqu?l)carbamo?lo o heteroc?cl?l-R19, R16 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo o -N(R21)-, donde R21 es hidrógeno, y R9 se selecciona partir de C, 6alqu?lo o C, 6alcox?carbon?lo R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, C, 6alqu?lo, C26alqu?n?lo, d ßalcoxi, A/-(d 6alqu?l)am?no, ?/-(C, 6alquil) carbamoilo, ?/'-(d.6alqu¡l)u reído, d.6alquilsulf onilamino, carbociclil-R16- o heterociclil-R16-; donde al menos un R1, R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno; donde R1, R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9; R8 se selecciona a partir de hidroxi, amino, d.6alqu¡lo, d-6alcoxi, N-(C?.6alquil)amino, N,N-(C,.6alquil)2amino, d-ßalcanoilamino, N-(C,.6alquil)carbamoilo, o heterociclil-R19-; donde R8, R10 y R'2 uno independientemente del otro pueden sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R14; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R15; R16 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo, -N(R21)-, -N(R21)C(O)- o -C(O)N(R21); donde R21 es hidrógeno; R9 y R'5 se seleccionan independientemente partir de d-6alquilo o d-ßalcoxicarbonilo; R14 es metoxi. R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, C,.6alquilo, C,.6alcoxi, A/-(C,. 6alquil)amino, azetidiníl-R16-, pirimidinil-R16-, pirazolil-R16-, pirrolil-R16-, piridil-R16-, piperazinil-R16- o morfolino-R16-; donde R1, R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9; donde R8 se selecciona a partir de hidroxi, ?/,?/-(C1.6alquil)2amino, ?/-(C,.6alquil)carbamoilo, oxiranil-R19-, piperidinil-R19-, morfolino-R19-, piridil-R19- o pirrolidinil-R19-; R16 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo o -N(R21)-; donde R21 es hidrógeno; y R9 se selecciona partir de d.6alquilo o d.6alcoxicarbonilo. R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, bromo, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, metilo, propilo, propinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, propilamino, ?/-metilcarbamo¡lo, ?/-etilcarbamoilo, ?/'-metilureido, mesilamino, ciclopropil-R16-, piridil-R16-, pirrolil-R16, pirimidinil-R16-, pirrolidinil-R16-, pirazolil-R16-, piperidinil-R16-, azetidinil-R16, 1,2,3-tiadiazolil-R16-, 1 ,3,4-tiadiazolil-R16-, morfolino-R16-, o piperazinil-R16- o piperazinil-R 6-; donde al menos un R1, R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno; donde R1, R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8; y donde dicho piperazinilo puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9; R8 se selecciona a partir de hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoilo, oxiranil-R19-, morfolino-R19-, piridil-R19-, piperidinil-R19-, piperazinil-R19-, imidazolil-R19-, tetrahidrofuranil-R19- o pirrolidinil-R19-; donde R8, R10 y R12 uno independientemente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R14, y donde dicho piperazmilo puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R15, R16 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo, -N(R21)-, -N(R21)C(O)- o -C(O)N(R21), donde R21 es hidrógeno, y R9 y R15 se seleccionan partir de metilo, etilo, isopropilo y í-butoxicarbonilo, R14 es metoxi R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, bromo, metilo, hidroxi, metoxi, pipmidi n-5-?lo, p?razol-4-?lo, p?rrol-2-?lo, p?r?d-3-?lo, morfolino, 4-et?lp?peraz?n-1-?lo, azet?d?n-3-?lam?no, 1-f-butox?carbon?lazet?d?n-3-?lam?no, N-metilcarbamoil metí lam ino, 2-p?rrol?d?n-1-?let?lam?no, 2-p?r?d-2-?let?lam?no, 2-p?per?d?n-1 -iletilamino, 2-h?drox?prop?lam?no, 3-dimetilammopropilamino, ox?ran-2-?lmetox?, 2-d?met?lam?noetox?, 2-p?rrol?d?n-1 -iletoxi, 2-morfol?noetox?, 2-p?per?d?n-1-?letox?, 3-dimetilaminopropoxi R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, bromo, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, meitlo, 3-d?met?lam?noprop?lo, 3-met?lam?noprop?lo, 3-acet?lam?noprop?lo, metoxi, ?/-met?lcarbamo?lo, ?/-(2-etox?et?l)carbamo?lo, ?/-(2-d?met?lam?noet?l)carbamo?lo, ?/-[2-(?m?dazol-4-?l)et?l]carbamo?lo, 3- (am?no)prop-1-?n-1-?lo, 3-(acet?lam?no)prop-1-?n-1-?lo, 3- (met?lam?no)prop-1-?n-1-?lo, 3-(d?met?lam?no)prop-1-?n-1-?lo, ?/'-metilureido, mesilamino, 2-(d?met?lam?no)etox?, 2-(d?et?lam?no)etox?, 3- (dimetilamino)propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropox¡, 2-(piperidin-1-il)etoxi, 2-(pirrolidino)etox¡, oxiranilmetoxi, 3-(1-metilpiperazin-4-il)propoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etilamino, 2-hidroxipropilamino, 2-(piperidin-1-il)etilamino, 3-(dimetilamino)propilamino, 2-(pirid-2-il)etilamino, 1-(í-butoxicarbonil)azetidin-3-ilamino, azetidin-3-ilamino, (N-metilcarbamoil)metilamino, tetrahidrofuran-2-ilmetilamino, 2-metoxietílamino, 3-(piperidin-1-il)propilamino, ciclopropi lam i noca rbon i lo, ciclopropilcarbonilamino, pirazol-3-ilaminocarbonilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-il aminocarbonilo, 5-met i 1-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilaminocarbonilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonilamino, 1-etilpiperazin-4-ilo, 1-isopropilpiperazin-4-ilo, morfolino, azetidin-3-ilamino, pirid-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo, 4-(piperidin-1-il)piperidin-1-ilo, (2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-ilo y 1-metilpiperazin-4-ilo. R6 es hidrógeno. R7 se selecciona a partir de d_6alqu¡lo; donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R12; donde R12 se selecciona a partir de halo o ciano. R7 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de halo, C?.6alquilo, d.6alcoxi, d.6alquilS(O)a, donde a es 2, C,. 6alquilsulfonilamino, carbocilil-R18- o heterociclil-R18-; donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R12; R12 se selecciona a partir de halo o ciano; R18 es -S(O)s-, o -N(R22)SO2-; donde R22 es hidrógeno y s es 0-2. R7 se selecciona a partir de metilo, trifluorometilo o 1-ciano-1 -metiletilo. R7 se selecciona a partir de fluoro, cloro, metilo, r-butilo, metoxi , mesilo, ciclopropilaminosulfonilo, azetidin-1 -ilsulfonilo , morfoliosulfonilo, mesilamino, trifluorometilo o 1 -ciano- 1 -metiletilo. n se selecciona a partir de 0-2; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes. n se selecciona a partir de 0-1 . n se selecciona a partir de 1 o 2 ; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes. n es 2 ; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes. n es 1 . n es 0. El anillo A, R7 y n forman conjuntamente 3-trifluorometilfenilo, 3-( 1 -ciano-1 -metiletil)fenilo o 1 -r-butil-3-metilpirazolilo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I ) (representado gráficamente con anterioridad) donde: El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -N H- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20; R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, d .6alquilo, d.6alcoxi, ?/-(d -6alquil)amino, o heterociclil-R16-; donde R 1 , R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9; donde R8 se selecciona a partir de hidroxi , ?/, ?/-(C 1.6alquil)2amino, ?/-(C , .6alquil)carbamoilo o heterociclil-R19; R1 6 y R1 9 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo o -N(R21 )-; donde R21 es hidrógeno; R9 se selecciona partir de d _6alquilo o d ^alcoxicarbon ilo; R6 es hidrógeno; R7 se selecciona a partir de d -ealquilo; donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R1 2; donde R1 2 se selecciona a partir de halo o ciano; n es 1 ; y R20 es desalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (representado gráficamente con anterioridad) donde: El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -N H- ese n itrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20; R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, hidroxi , d -ealquilo, d .6alcox¡ , A/-(C , . 6alquil)amino, o heterociclil-R16-; donde R1 , R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9; donde R8 se selecciona a partir de hidroxi , ?/, ?/-(C 1.6alquil)2amino, ?/-(C ?.6alquil)carbamoilo o heterociclil-R19; R16 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo o -N(R21 )-; donde R21 es hidrógeno; R9 se selecciona partir de d .6alqu¡lo o d .6alcox¡carbonilo; R6 es hidrógeno; R7 se selecciona a partir de d .6alquilo; donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R 1 2; donde R 1 2 se selecciona a partir de halo o ciano; n es 1 ; y R20 es d.6alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma ; con la condición de que dicho compuesto no es: 2-metilo-?/-{4-metil-3-[6-(4-meti I piperazin- 1 -il )-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]f eni l}-2, 3-d i hidro- 1 -benzofuran-7-carboxamida; 2,2-dimetil-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il]fenil}cromano-6-carboxam ida; o 4-metil-?/-[4-metil-3-(2-metil-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il)fenil]benzam ida . Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I ) (cómo se representa gráficamente con anterioridad) donde: El anillo A es un carbociclilo integrado por 5 o 6 m iem bros o un heterociclilo integrado por 5 o 6 miembros, donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20, R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno , halo, hidroxi, amino, carboxi , carbamoilo, d 6alqu?lo, C2 6alqu?n?lo, d 6alcox? , ?/-(d -6alqu?l )am?no , A/-(C , 6alqu?l)carbamo?lo, ?/'-(d 6alqu?l)ure?do, d 6alqu?lsufon?lam?no, carboc?cl?l-R16- o heteroc?cl?l-R 16-, donde al menos R 1 , R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno, donde R1 , R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8, y donde si dicho heterocichlo contiene un residuo de -N H- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9, R6 es hidrógeno, R7 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de halo, d 6alqu?lo, d 6alcox?, d 6alqu?lS(O)a, donde a es 2 , d 6alqu?lsulfon?lam?no, carboc?l?l-R18- o heteroc?cl?l-R 1 8-, donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R 1 2, n se selecciona partir de 1 o 2, donde los valores de R7 puede ser iguales o diferentes, R8 se selecciona a partir de hidroxi , amino, C i 6alqu?lo, d 6alcox?, N-(d 6alqu?l)am?no, N , N-(d 6alqu?l)2am?no, d 6alcano?lam ?no, N-(d .6alqu?l)carbamo?lo, o heteroc?cl?l-R1 9-, donde R8, R 1 0 y R 1 2 uno independientemente del otro pueden sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R14, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R15, R9 y R15 se seleccionan independientemente partir de C, 6alqu?lo y C, 5alcox?carbon?lo, R12 se selecciona a partir de halo o ciano, R14 es metoxi, R16 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo, -N(R21)-, -N(R21)C(O)- o -C(O)N(R21), donde R21 es hidrógeno, R'8 es -S(O)s- o -N(R22)SO2-, donde R22 es hidrógeno y s es 0-2, R20 es C, 6alqu?lo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con la condición de que dicho compuesto no es 2-cloro-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l]fen?l}?son?cot?nam?da, 3,5-d?fluoro-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l]fen?l}benzam?da, 3-fluoro-?-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-)-?l]fen?l}-4-(tr?fluoromet?l)benzam?da, 2-metox?-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l]fen?l}benzam?da, 3-etox?-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1 -?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4-/)-?l]fen?l}benzam?da, ?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4H)-?l]fen?l}-3-(1,1,2,2-tetrafluoroetox?)benzam?da, 3-cloro-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?l-1 ,4-d?azepan-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l]fen?l}?son?cot?nam?da, 3,5-d?fluoro-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?l-1 ,4-d?azepan-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l]fen?l}benzam?da, 4-metox?-?/-[4-met?l-3-(2-met?l-4-oxoqu?nazol?n- 3(4/-/)-?l)fen?l]benzam?da , o 4-met?l-?/-[4-met?l-3-(2-met?l-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l)fen?l]benzam?da Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un com puesto de la fórmula (I ) (representado gráficamente con anterioridad) donde El anillo A es fenilo o 1 -r-but?lp?razol?lo, R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, bromo, metilo, hidroxi , metoxi , p?pm?d?n-5-?lo , p?razol-4-?lo, p?rrol-2-?lo, p?r?d-3-?lo, morfolmo, 4-et?lp?peraz?n-1 -?lo, azet?d?n-3-?lam?no, 1 -r-butox?carbon?lazet?d?n-3-?lam?no, N-metilcarbamoilmetilamino, 2-p?rrol?d?n-1 -?let?lam?no, 2-p? pd-2-?let? lamino, 2-p?per?d?n-1 -?let?lam?no, 2-h?drox?prop?lam?no, 3-dimetilammopropilamino, ox?ran-2-?lmetox? , 2-d?met?lam? noetox? , 2-p?rrol?d?n- 1 -iletoxi, 2-morfol?noetox? , 2-p?per?d?n-1 -?letox? , 3-dimetilaminopropoxi , R6 es hidrógeno, R7 se selecciona a partir de metilo, tpfuluoroemtilo o 1 -c?ano- 1 -met?let?lo, n es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un com puesto de la fórmula (I ) (representado gráficamente con anterioridad) donde El anillo A es fenilo o 1 -f-but?lp?razol?lo, R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, bromo, metilo, hidroxi , metoxi , p?r?m?d?n-5-?lo, p?razol-4-?lo, p?rrol-2-?lo, p?r?d-3-?lo, morfolmo, 4-et?lp?peraz?n- 1 -?lo , azet?d?n-3-?lam ?no, 1 -r-butox?carbon?lazet?d ?n-3-?lam?no, N-metilcarbamoilmetilamino, 2-p?rrol?d?n-1 -?let?lam?no, 2-p?r?d-2-?let?lam?no, 2-p?per?d?n- 1 -?let?lam?no, 2-h?drox?prop?lam?no, 3-dimetilaminopropilamino, ox?ran-2-?lmetox? , 2-d?met?lam? noetox? , 2-p?rrol?d?n-1 -?letox?, 2-morfol?noetox? , 2-p?per?d?n- 1 -?letox? , 3-dimetilaminopropoxi, R6 es hidrógeno, R7 se selecciona a partir de metilo, tpfuluoroemtilo o 1 -c?ano- 1 -met?let?lo, n es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con la condición de que dicho com puesto no es 4-met?l-?/-[4-met?l-3-(2-met?l-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l)fen?l]benzam?da Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I ) (representado gráficamente con anterioridad) donde El anillo A es fenilo, 1 -f-but?lp?razol-5-?lo, 1 -met?lp?razol-5-ilo, p?r?d-2-?lo, p?pd-3-?lo, p?r?d-4-?lo, t?en-2-?lo y t?en-3-?lo, R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, bromo, hidroxi , amino, carboxi , carbamoilo , metilo, 3-d?met?lam?noprop?lo, 3-met?lam?noprop?lo, 3-acet?lam?noprop?lo, metoxi, ?/-met?lcarbamo?lo, ?/-(2-etox?et?l)carbamo?lo, ?/-(2-d?met?lam?noet?l)carbamo?lo, N-[2-(?m?dazol-4-?l )et?l]carbamo?lo, 3- (am?no)prop-l-?n-?lo, 3-(acet?lam?no)prop-1-?n-?lo, 3-(met?lam?no)prop-1-in- 1 -ilo , 3-(d?met?lam?no)prop-1-?n-1-?lo, ?/'-metilureido, mesilamino, 2-(d?met?lam?no)etox?, 2-(d?et?lam?no)etox?, 3-(d?met?lam?no)propox?, 2-morfolmoetoxi, 3-morfol?nopropox?, 2-(p?per?d?n-1-?l)etox?, 2-(p?rrol?d?no)etox?, oxiranilmetoxi, 3-(1-met?lp?peraz?n-4-?l)propox?, 2-(p?rrol?d?n-l-?l)et?lam?no, 2-h?drox?prop?lam?no, 2-(p?per?d?n-1-?l)et?lam?no, 3-(d?met?lam?no)prop?lam?no, 2-(p?r?d-2-?l)et?lam?no, 1-(f-butox?carbon?l)azet?d?n-3-?lam?no, azet?d?n-3-?lam?no, (?/-met?lcarbamo?l)met?lam?no, tetrah?drofuran-2-?lmet?lam?no, 2-metoxietilamino, 3-(p?per?d?n-1-?l)prop?lam?no, ciclopropilaminocarbonilo, ciclopropilcarbonilamino, p?razol-3-?lam?nocarbon?lo, 1 ,3,4-t?ad?azol-2-ilaminocarbonilo, 5-met?l-1 ,3,4-t?ad?azol-2-?lam?nocarbon?lo, 1,2,3-t?ad?azol-4-?lcarbon ila mino, 1 -et?lp?peraz?n-4-?lo, 1-?soprop?lp?peraz?n-4-ilo, morfolino, azet?d?n-3-?lam?no, p?r?d-3-?lo, p?rrol-2-?lo, p?razol-4-?lo, p?r?m?d?n-5-?lo, 3-d?met?lam?nop?rrol?d?n-1-?lo, 4-(p?per?d?n-1-?l)p?per?d?n-1-ilo, (2S)-2-(metox?met?l)p?rrol?d?n-1-?lo y 1-met?lp?peraz?n-4-?lo, R6 es hidrógeno, R7 se selecciona a partir de fluoro, cloro, metilo, r-butilo, metoxi, mesilo, ciclopropilaminosulfonilo, azet?d?n-1 -ilsulfonilo, morfolmosulfonilo, mesilamino, tpfuluoroemtilo o 1-c?ano-1-met?let?lo, n se selecciona a partir de 1 o 2, donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con la condición de que dicho compuesto no es 2-cloro-?/-{4-met?l-3-[6-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxoqu?nazol?n-3(4H)-?l]fen?l}?son?cot?nam?da, 3,5- difluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il]fenil}benzamida; 2-metoxi-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin- 1 -¡l)-4-oxoquinazolin-3-(4H)-il]fenil}benzamida ; 4-metoxi-?/-{4-metil-3-(2-metil-4-oxoquinazolin-3-(4H)-il)fenil]benzamida; o 4-metil-?/-[4-metil-3-(2-metil-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il)fenil]benzamida. En otro aspecto de la invención , los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto de la invención , los compuestos particulares de la invención son cualquiera de los Ejemplos 49, 58, 59, 62, 66, 71 , 74, 81 , 86, 97 , 1 07 y 108 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuyo proceso (donde son variables, a menos que se especifique de esta manera , como se define en la fórmula (I)) comprende: Proceso a) hacer reaccionar una mina de la fórmula (I I ) (") con un ácido de la fórmula (l l l ): (111) o un ácido activado derivado de la misma; Proceso b) que hace reaccionar una amina de la fórmula (VI ): (IV) con un compuesto de la fórmula (V): (RaO)3CR5 (V) donde Ra es metilo o etilo; Proceso c) reacción de una amina de la fórmula (VI ): (VT) con una benzo[d][ 1 , 3]oxazin-4-ona de la fórmula (Vi l ) : (VU) y después de ello si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I ) en otro compuesto de la fórmula (I ); ii) extraer cualesquier grupos protectores; Mi) formar una sal farmacéuticamente aceptable. Condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores como se explica a continuación. Proceso a) Las aminas de la fórmula (I I ) y los ácidos de la fórmula (l l l) pueden acoplarse conjuntamente en presencia de un agente reactivo de acoplamiento adecuado . Los agentes reactivos convencionales de acoplamiento de péptidos conocidos en la materia pueden emplearse como agentes reactivos adecuados de acoplamiento, o por ejemplo, carbonildiimidazola y diciclohexil-carbodiimida , opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalment en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, piridina , o 2 , 6-di-a/qft//7-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-ferf-butilpiridina . Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede finalizarse convenientemente a una temperatura en el rango de -40 a 40°C. Los derivados ácidos activados adecuados incluyen haluros ácidos, por ejemplo, cloruros ácidos, y esteres activos, por ejemplo, esteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es conocida en la materia , por ejem plo, pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como aquellas descritas con anterioridad , y en un solvente adecuado, tal como aquellos descritos con anterioridad . La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura en el rango de -40 a 40 °C . Las aminas de la fórmula (I I ) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 : (l l) Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (H a) , (l l b) y (l l l ) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la materia . Proceso b) Los compuestos de la fórmula (IV) y (V) pueden hacerse reaccionar en un solvente apropiado con un catalizador tal como ácido acético. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV) y (V) pueden calentarse en presencia de etanol y ácido acético catalítico para entregar los compuestos de la fórmula (I ) . Los solventes adecuados ¡ncluyen tolueno, benceno, y alcohol isopropilico. Las aminas de la fórmula (IV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2: (LV) Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (IVa) y (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la materia . Al utilizar Proceso c) Los compuestos de la fórmula (Vi l ) y (VI ) pueden calentarse conjuntamente en un solvente apropiado. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (Vi l ) y (VI ) pueden calentarse en presencia de DMF. Otros solventes adecuados incluyen tolueno, benceno, y dioxano. Las aminas de la fórmula (VI ) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3: (VI) Esquema 3 Los compuestos de la fórmula (Vi l ) y (Via) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura o pueden prepararse por procesos convencionales conocidos en la materia. Se observará que algunos de los diversos sustitutos anulares en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones convencionales de sustitución aromáticas o pueden generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales sea antes de o inmediatamente después de los procesos mencionados con anterioridad , y como tal se encuadran incluidos en el proceso aspecto de la invención . Tales reacciones y modificaciones incluyen , por ejemplo, la introducción de un sustituto por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustitutos, alquilación de sustitutos y oxidación de sustitutos. Los agentes reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son conocidos en materia qu ímica . Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido n ítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Fpedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como tpcloruro de aluminio) bajo condiciones de Fpedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, hidrogenación con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido hidroclópco con calentamiento, oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo También se observará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualesquier grupos sensibles en los compuestos Las instancias en las que la protección sea necesaria o deseable y métodos adecuados para la protección son conocidos por aquellos expertos en la materia Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica convencional (para ilustración , ver T W Green , Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en S íntesis Orgánica) , John iley and Sons, 1 991 ) Consecuentemente, si los agentes reactivos incluyen grupos tales como camino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente Un grupo protector adecuado para un g rupo am ino o alquilam ino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo , un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo , u n grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o r-butoxicarbonilo, un grupo aplmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un g rupo aoplo, por ejemplo, benzoilo Las condiciones de desprotección para los grupos protectores mencionados anteriormente varían necesariamente con la elección del grupo protector Consecuentemente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede extraerse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo f-butoxicarbonilo puede extraerse, por ejemplo, por tratam iento con un ácido adecuado tal como un ácido hidroclópco, sulfúrico o fosfórico o ácido tpfluoroacético y un grupo aplmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede extraerse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por tratamiento con un ácido Lewis, por ejemplo, tr?s(tr?fluoroacetato) de boro U n grupo protector alterno adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo del cual puede ser extra ído por el tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidracina Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo, un grupo aplmetilo, por ejemplo, bencilo Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variará con la elección del grupo protector Consecuentemente, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede extraerse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal con un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede extraerse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación , por ejemplo, un grupo metilo o etilo del cual puede extraerse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo de f-butilo el cuerpo extraerse, por ejem plo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, por ejemplo, un grupo bencilo el cual puede extraerse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Los grupos protectores pueden extraerse en cualquier etapa conveniente en la sintesis que utilizando técnicas convencionales conocidas en la materia qu ímica. Como se declaró con anterioridad , los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad anticancerosa la cual se considera producto de la actividad inhibidora de B-Raf del compuesto. Estas propiedades pueden determinarse, por ejemplo, utilizando el procedimiento expuesto a continuación : Prueba ELI SA in vitro de B-Raf La actividad de la quinasa de la proteína humana His-B-Raf de tipo silvestre purificada y recombinante se determinó in vitro utilizando un formato de prueba inmunoabsorbente de enzima enlazada (ELI SA - enzyme-linked immunoabsorbent assay) , la cual mide la fosforilación del M EK1 (sin marcar) derivado de la His purificada y recombinante humana del substrato de B-Raf La reacción utilizó 2 5 nM de B-Raf, 0 1 5 µM de MEK1 y 10 µM de trifosfato de adenosma (ATP -adenosine tpphosphate) en 40 mM de sal de semisodio de ácido N-(2-h?drox?et?l)p?peraz?na-N'-(2-etanosulfón?co) (H EPES) , 5 m M , 1 ,4-d?t?o-DL-treitol (DTT) , 1 0 mM de MgCI2, 1 mM de ácido etilenodiammatetraacético (EDTA - ethylenediaminetetraacetic) y 0 2 M de NaCI ( 1 * regulador de HEPES), con o sin compuesto en diversas concentraciones, en un volumen de reacción total de 25 µl en placas de 384 cavidades B-Raf y el compuesto se preincubaron en un regulador 1 * H EPES durante 1 hora a 25 °C Las reacciones iniciaron con la adición de M EK 1 y ATP en un regulador 1 * HEPES y se incubaron a 25 °C durante 50 minutos y las reacciones se detuvieron por la adición de 1 0 µ l de 1 75 µ M de EDTA (concentración final de 50 µM) en un regulador 1 * H EPES Después se diluyeron 5 µ l de la mezcla de prueba 1 20 en 50 µM de EDTA en un regulador 1 * HEPES, se transfirieron a placas negras de unión de proteina alta de 384 cavidades y se incubaron durante toda la noche a 4 °C Las placas enjuagaron en salmuera regulada con tris con contenido de 0 1 % de Tween20 (TBST), se bloquearon con 50 µl de Superblock (Pierce) durante 1 hora a 25 °C, se enjuagaron en TBST, se incubaron con 50 µ l de anticuerpo anti-fosfo-MEK policlonal (Cell Signaling) de conejo diluido 1 1 000 en TBS durante 2 horas a 25 °C, se enjuagó con TBST, se incubaron con 50 µl de anticuerpo enlazado a peroxidasa de rábano picante de anti-conejo de cabra (Cell Signaling ) diluido 1 2000 en TBS durante 1 hora a 25 °C y se enjuagaron con TBST Se añadieron 50 µl de trato de peroxidasa fluorogénica (Quantablu -Pierce) y después de la incubación durante 45-60 m inutos, se añadieron 50 ul de QuantabluSTOP (Pierce) . Se detectó producto fluorescente azul en excitación 325 y em isión de 420 utilizando un lector de placas TECAN Ultra. Se graficaron los datos y se calcularon las IC50 utilizando Excel Fit (Microsoft). Cuando se aprobaron en la prueba in vitro anteriormente mencionada, los compuestos de la presente invención exhibieron una actividad menor a 30 µM . Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados: De acuerdo con un aspecto adicional de la invención , se proporciona una composición farmacéutica que com prende un compuesto de la fórmula (I ) , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , como se definió con anterioridad, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede tener una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, con una tableta o cápsula , para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa , subcutánea , intramuscular, intravascular o infusión) con una solución , suspensión o emulsión estéril , para administración tópica con un ungüento o crema o para administración rectal como supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional utilizando excipientes convencionales . El compuesto de la fórmula (I) normalmente se administrará a animales de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del rango de 1 -1000 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Preferentemente, se emplea una dosis diaria en el rango de 10- 100 - mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado , la ruta particular de administración , y la severidad de la enfermedad a tratar. Convenientemente, la dosis óptima puede ser determinada por el practicante que está tratando a algún paciente en particular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , como se definió con anterioridad para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Hemos descubierto que los compuestos definidos en la presente invención , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son agentes anticancerosos efectivos cuya propiedad se considera producto de las propiedades inhibidoras de B-Raf. Convenientemente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas solos o en parte por B-Raf, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de B-Raf en animales de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento Consecuentemente, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar que el cáncer caracterizado por la inhibición de B-Ref, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anticanceroso mediado sólo o en parte por la inhibición de B-Raf Se espera que tal compuesto de la invención posea un amplio rango de propiedades anticancerosas dado que se han observado mutaciones de activación en B-Raf en muchos cánceres humanos, incluyendo pero sin limitarse a, melanoma, tumores tiroideos papilares, colangiocarcinomas, colon , cánceres de ovarios y de pulmón Consecuentemente, se espera que un compuesto de la invención posea actividad anticancerosa contra estos cánceres Se espera además que un compuesto de la presente invención posea actividad contra un rango de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como h ígado, riñon, vejiga, próstata , pecho y páncreas En particular, se espera que tales compuestos de la invención disminuyen ventajosamente el desarrollo de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, la piel, colon tiroides, pulmones y ovarios Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, inhiban el desarrollo de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales se encuentran asociados con B-Raf, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de B-Raf para su desarrollo y dispersión , incluyendo por ejemplo, algunos tumores de la piel, colon , tiroides, pulmones y ovarios. Particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de melanomas. Consecuentemente, de acuerdo con este aspecto de la invención , se proporciona un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , como se definió en la presente con anterioridad para su uso como medicamento. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención , se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la m isma, como se definió en la presente con anterioridad en la elaboración de u n medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en animales de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con este aspecto de la invención , se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , como se definió en la presente con anterioridad en la elaboración de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de de un compuesto de la fórmula (I ) , una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , como se definió en la presente con anterioridad en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de melanoma , tumores tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon , cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios De acuerdo con un aspecto adicional de este aspecto de la invención , se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de B-Raf en animales de caliente, tal como ser humano , con necesidad de tal tratamiento que comprende administrarle ha dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se definió con anterioridad De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente , tal como un ser humano , con necesidad de tal tratamiento el cual comprende adm inistrarla dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de" la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se definió con anterioridad De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención , se proporciona un método para tratar de melanoma , tumores tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón , leucemias, malignidades linfoides , carcinomas y sarcomas en hígado, riñon, vejiga , próstata , pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en animales de sangre caliente, tales como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrarle ha dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable de la m isma como se definió en la presente con anterioridad . En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I ) , una sal farmacéuticamente aceptable de la m isma , como se definió en la presente con anterioridad en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en animales de sangre cal iente que tales como un ser humano. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , como se definió en la presente con anterioridad en asociación con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente a tales como un ser humano. En un aspecto adicional de la invención , se proporciona u na composición farmacéutica que comprende un com puesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la m isma , como se definió en la presente con anterioridad en asociación con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de melanoma , tumores tiroides papilares, colangiocarci nomas, cáncer de colon , cáncer de ovarios, cáncer de pulmón , leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en h ígado, riñon, vejiga , próstata , pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en animales de sang re caliente tales como un ser humano El tratamiento inhibidor de B-Raf definido con anterioridad puede aplicarse como una sola terapia o puede involucrar además del compuesto de la invención, cirug ía convencional o radioterapia o quimioterapia Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumorales (i) drogas antiproliferativas/antineoplásticas y combinaciones de las mismas, como se utiliza en Oncolog ía médica , tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platma, carboplatma , ciclofosfamida , mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas), antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropipmidinas de tipo 5-fluorourac?lo y tegafur, raltitrexed , metotrexato, arabinosida de citosma e hidroxiurea , antibióticos antiuumorales (por ejemplo, antraciclinas de tippo adpamicina , bleomicina , doxorubicina, daunomicina , epirubicina , idarubicina , mitomicina-C , dactinomicina y mitramicina) , agentes antim icóticos (por ejemplo, vinca alcaloides de tipo vincpstina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides de tipo taxol y taxotere), e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas de tipo etoposida y teniposida, amsacpna, topotecan y camptotecina) , (n ) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen , droloxifen y yodoxifen) , sub reguladores receptores de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de cyproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LH RH (por ejemplo, goserelin, leuprorelin y busurelin) , progestogenes (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozola, letrozola, vorazola y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; (iii) Agentes que inhiben la invasión celular de cáncer (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa de tipo marmastat e inhibidores de la función receptora de activador de plasminogen de uroquinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de desarrollo, por ejemplo, tales inhibidores ¡ncluyen anticuerpos del factor de desarrollo , anticuerpos receptores del factor de desarrollo (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin ™] y el cetuximab de anticuerpos anti-erbbl ([C225]) , inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de MEK, inhibidores de quinasa de tirosina e inhibidores de quinasa de serina/treonina, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de desarrollo epidérmico (por ejemplo, inhibidores de quinasa de tirosina de la familia EGFR tales como N_-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (geftinib, AZD1 839), N.-(3-etilfenil)-6, 7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acri lam ido-N.-(3-cloro-4-f luorof enil )-7-(3-m orf olinopropoxi )qu i nazol i n-4-amina (Cl 1 033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de desarrollo derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de desarrollo de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de desarrollo endoteliales vasculares, (por ejemplo, el anticuerpo de factor de desarrollo celular endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin ™], compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente I nternacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y los compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida , inhibidores de la función avß3 de integpna y angiostatma), (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente I nternacional WO 99/021 66, WO00/40259, WO 00/41 669, WO01 /92224 , WO02/04434 y WO02/0821 3, (vn) terapias de anti-detección , por ejemplo, aquellas que se encuentran dirigidas a los objetivos listados con anterioridad , tales como ISI S 2503, una anti detección anti-ras, (vin) planteamientos de terapia genética , que incluyen , por ejemplo, planteamientos para reemplazar los genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante , planteamientos de GDEPT (terapia de pro-droga de enzima dirigida a gen) tales como aquellos que utilizan deaminasa de citosma , quinasa de tim idina o una enzima de nitroreductasa bacteriana y planteamientos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia tales como terapia genética de resistencia a múltiples drogas, (ix) planteamientos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo, lanzamientos ex-vivo e in-vivo a fin de incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con sí toxinas tales como interleuquina 2, interleuq uina 4 o el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, planteamientos para dism inuir la anergia de las cél ulas T, planteamientos que utilizan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquina , planteamientos que utilizan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina y planteamientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos; (x) inhibidores del ciclo celular que incluyen , por ejemplo, inhibidores de CDK (por ejemplo, flavopiridol) y otros inhibidores de puntos de verificación del ciclo celular (por ejemplo, quinasa de punto de verificación); inhibidores de quinasa de aurora y otras masas involucradas en la mitosis y la regulación de la citoquinesis (por ejemplo, quinesinas mitóticas); e inhibidores de deacetilasa de histona ; y (xi) antagonistas de endotelina, que incluyen antagonistas de endotelina A , antagonistas de endotelina B y antagonistas de endotelina A y B; por ejemplo, ZD4054 y ZD 1 61 1 (WO 96 40681 ) , atrasentan y YM598. Tal tratamiento conjunto puede alcanzarse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis descrito en la presente con anterioridad y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado.
Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I ) y sus sales farmacéuticamente aceptables, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba m vitro e m vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de B-Raf en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos En las características de elaboración de la composición farmacéutica , proceso, método, uso y medicamento anteriormente mencionados, también aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente Ejemplos Ahora se ilustrará la invención por los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se indique de otra manera (i) las temperaturas se determinan en grados Celsius (°C) , las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el rango de 1 8-25°C, (n) las soluciones orgánicas se secaron en sulfato de sodio anhidro, la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 pascales, 4 5-30 mm de Hg) con una temperatura de baños de hasta 60 °C, (ni) en general , el transcurso de las reacciones que fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se determ inen solamente para ilustración , (iv) los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear (NMR - nuclear magnetic resonance) protónica y/o datos espectrales de masa; (v) los rendimientos se determinen solamente para ilustración y no son necesariamente aquellos que pueden obtenerse por desarrollos de procesos dirigentes; las preparaciones se repitieron si se requería más material ; (vi) cuando se determinen , los datos de NMR se encuentran en forma de valores delta para los protones diagnósticos principales, se determinan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como una norma interna , determinado a 400 M Hz utilizando sulfóxido de dimetilo de perdeuterio (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique de otra manera; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados comunes; se utilizan unidades y símbolos del Sl ; (viii) las relaciones de solvente se determinan en términos de volumenrvolumen (v/v); y (ix) se determinaron los espectros de masa con una energ ía de electrón de 70 voltios de electrón en el modo de ionización química (Cl - chemical ionization) utilizando una sonda de exposición directa; donde se efectuó una ionización indicada por impacto electrónico (El - electronic impact) , bombardeo atómico rápido (FAB -fast atom bombardment) o atomización (ESP - electrospray); se determinan los valores para m/z; generalmente, sólo se reportan los iones que indican la masa principal; y a menos que se indique de otra manera , el ion de masa referido es (MH) + ; (x) donde se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo anterior las cantidades utilizadas son los equivalentes de relación milimolar a aquellos utilizados en el ejemplo anterior; (xi) se han utilizado las siguientes abreviaciones: THF tetrahidrofurano DMF ?/, ?/-dimetilformam¡da ; EtOAc acetato de etilo; Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0); BI NAP (+/-)-2,2'-bis(difenMfosfino)- 1 , 1 '-binaftilo; EDCI hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ; HOBt hidroxibenzotriazola ; DCM diclorometano; y DMSO dimetiisulfóxido; (xii) "I SCO" se refiere a una cromatografia de columna instantánea de fase normal que utiliza cartuchos de gente sílice pre-envasados de 1 2 g y de 40 g utilizados de acuerdo con las instrucciones del fabricante obtenidas a partir de I SCO, I nc, 4700 Superior Street Lincoln, N E, USA; y (xiii) "Gilson de fase inversa" se refiere a una Columna de HPLC YMC-AQC 1 8 con la dimisión de 20 mm/1 00 y 50 mm/250 en agua/acetonitrilo con TFA al 0. 1 % como fase móvil, obtenida de Waters Corporation 34, Maple Street, Milford MA, EUA.
Ejemplo 1 ?/-[3-(6-Bromo-4-oxo-4H-qu?nazol?n3-?l)-4-met?lfen?n-3- tpf luoromet 11 be nza mi da Una mezcla agitada de ácido 2-am?na-5-bromobenzó?co (646 mg, 299 mmol), ortoformato de tpetilo (738 µl, 449 mmol) y ácido acético (17 µl, 030 mmol) en tolueno (13 ml) se calentó a reflujo durante 25 horas Después se añadió ?/-[3-Am?no-4-met?lfen?l)-3- tpfluorometilbenzamida (Método 2, 879 mg, 299 milimol) a la mezcla y se agitó a 120 °C durante 16 horas La mezcla se enfrió a 25 °C y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se secó para entregar 750 mg (50%) de un sólido blanco NMR (400 MHz) 1070 (s, 1H), 750-845 (m, 11H), 2 12 (s, 3H), m/z 503 Ejemplos 2-4 Se prepararon los siguientes compuestos por el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando ?/-(3-am?no-4-met?lfen?l)-3- tpfluorometilbenzamida (Método 2) o ?/-[3-am?no-4-met?lfen?l)-3-(c?ano- d?met?l-met?l)-benzam?da (Método 15) y la materia prima apropiada Ejemplo 5 ?/-[4-Metil-3-(6-morfolino-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)fenill-3- t rif luoromet i I benzamida Se cargó un frasco de microondas con ferf-butóxido de sodio (33 mg, 0.299 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 10% mmol), BINAP (24 mg, 20% mmol) y ?/-[3-(6-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3- trifluorometilbenzamida (Ejemplo 1; 100 mg, 0.199 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno. Después se agregaron 1,4-Dioxano (3.3 ml) y morfolina (21 mg, 0.239 mmol, 1.2ec) mediante jeringa. El frasco se irradió en un horno de microondas ejemplos hasta 10 175 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y el recibo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 35 mg (34.7%) de sólido amarillo claro. NMR (400 MHz): 10.55 (s, 1H), 7.40-8.25 (m, 11), 3.72 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H); m/z 509.
Ejemplos 6-10 Se prepararon los siguientes compuestos por el procedimiento del Ejemplo 5, utilizando la amina apropiada y ?/-[3-(6- bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-trifluorometi I benzamida (Ejemplo 1) como materia prima.
Ejemplo 11 ?/-r3-(6-Bromo-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin3-il)-4-metilfen¡n-3- trif luoromet i I be nzamida Una suspensión de 6-bromo-2-metilbenzo[d][1 ,3]oxazin-4- ona (240 mg, 1 mmol) y ?/-(3-amino-4-metilfenil)-3- tpfluorometilbenzamida (Método 2, 294 mg, 1 mmol) en 5 ml de tolueno anhidro se calentó a reflujo durante 12 horas El sólido resultante se recogió por filtración al vacío, se enjugó con EtOAc hexano (1 1) y se secó (280 mg, 542%) NMR (400 MHz) 1062 (s, 1H), 835 (s, 1H), 830 (d, 1H), 810 (d, 1H), 805 (d, 1H), 800 (s, 1H), 785 (m, 3H), 779 (d, 1H), 752 (d, 1H), 2,20 (s, 3H), 210 (s, 3H), m/z 517 Ejemplo 12 Se preparó el siguiente compuesto por el procedimiento del Ejemplo 11, utilizando 7-bromo-2-met?lbenzo[d][1 ,3]oxaz?n-4-ona Ejemplo 13 N-(3-f6-(4-Et?lp?peraz?n-1-?l)-2-met?l-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?ll-4- met?lfen?l}-3-tr?fluoromet?lbenzam?da Un frasco de microondas se cargó con ferf-but?xido de sodio (32 mg, 0291 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 10% mmol), BINAP (24 mg, 20% mmol) y ?/-[3-(6-bromo-2-met?l-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?l]-3- tpfluorometilbenzamida (Ejemplo 11, 100 mg, 0194 mmol) El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno Después se añadió 1-et?l- piperazma (53 mg, 0465 mmol, 24 eq ) en 1,4-d?oxano (33 ml) mediante jeringa El frasco se irradió en un horno de microondas a 175 °C durante 30 minutos. La mezcla se filtró medíante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y después se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc a trietilamina al 0.1% y metanol al 5% en DCM) para entregar 35 mg (32.8%) de un sólido amarillo claro. NMR (400 MHz): 10.40 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.20 (q, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.85 (t, 3H); m/z 550.
Ejemplos 14-15 Los siguientes ejemplos se sintetizaron por el procedimiento del Ejemplo 13 utilizando ?/-[3-(6-bromo-2-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il)-4-metilfenil]-3-trifluorometilbenzamida (Ejemplo 11) o ?/-[3-(7-bromo- 2-metil-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il)-4-metilf eni l]-3-(t rif luorometil) benzamida (Ejemplo 12) y la amina apropiada como materias primas.
Ejemplo 16 ?/-f3-(7-Bromo-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?ll-3-tpfluorometilbenzamida Una mezcla agitada de ácido 2-am?no-4-bromobenzó?co (Método 3, 607 mg, 28 mmol), ortoformato de tpetilo (622 mg, 700 µl, 42 mmol) y ácido acético (17 µl, 030 mmol) en tolueno (13 ml) se calentó a reflujo durante 25 horas Después se añadió ?/-(3-Am?no-4-met?lfen?l)-3-tr?fluoromet?lbenzam?da (Método 2, 827 mg, 28 mmol) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas El solvente se extrajo bajo presión reducida a 5-8 ml y se inició a 25 °C precipitado resultante se filtró, se enjuagó con EtOAc hexano (1 1), y se secó al vacío para entregar 671 mg (478%) de sólido blanco NMR (400 MHz) 1070 (s, 1H), 842 (s, 1H), 835 (m, 2H), 820 (d, 1H), 805 (m 2H), 795 (s, 1H), 785 (m, 3H), 750 (d, 1H), 211 (s, 3H), m/z 503 Ejemplo 17 ?/-[4-Metil-3-(7-morfolin-4-il-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)fen¡n-3-trifluorometilbenzamida Un frasco de microondas se cargó con ferf-butóxido de sodio (33 mg, 0.299 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 10% mmol), BINAP (24 mg, 20% mmol) y ?/-[3-(7-Bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-met¡lfenil]-3-trifluorometilbenzamida (Ejemplo 16; 100 mg, 0.199 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se .purgó con nitrógeno. Después, se añadió morfolina (42 mg, 0.478 mmol, 2.4 eq.) en 1,4-dioxano mediante jeringa. El frasco irradió en un microondas a 175 °C durante 30 minutos. La mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y después se purificó por cromatografia de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 40 mg (39.6%) de un sólido amarillo claro. NMR (400 MHz): 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.05 (s, 3H); m/z 509.
Ejemplo 18 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 17 utilizando ?/-[3-(7-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-trifluorometilbenzamida (Ejemplo 16) y la amina apropiada como materias primas.
Ejemplo 19 N-r3-(6-Metox¡-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfen¡ll-3- trif I uoro met i I benzamida Una mezcla agitada de ácido 5-metoxiantranílico (500 mg, 2.99 mmol), trimetilortoformato (491 µl, 4.49 mmol) y ácido acético (17 µl, 0.30 mmol) en tolueno (13 ml) se calentó durante 2.5 horas. Después se añadió ?/-(3-Amino-4-metilfenil)-3-trifluorometilbenzamida (Método 2; 750 mg, 3 mmol) a la mezcla de reacción y el calentamiento continuo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrío a 25 °C y se diluyó con EtOAc. Después se enjuagó la solución con 1M de HCl, 2M de NaOH, salmuera, y se secó con Na2SO4(s). Los solventes se extrajeron bajo presión reducida a entregar una espuma/sólido de color crema (731 mg, rendimiento de crudo al 70% con base en anilina). El producto se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc/Hexano) para entregar 558 mg (53%) de un sólido blancuzco. NMR (400 MHz): 10.57 (s, 1H), 7.50-8.45 (m, 11H), 3.59 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); m/z 454.
Ejemplo 20 ?/-{3-[6-(2-Dimetilam¡no-etoxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-in-4-metilfenil)-3-t rif luoromet i I benzamida Una suspensión de ?/-[3-(6-hidroxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-trifluorometilbenzamida (Ejemplo 52; 100 mg, 0.228 mmol), hidrocloruro de cloruro de estilo de 2-dimetilamino (43 mg, 0.296 mmol), carbonato de potasio (315 mg, 2.28 mmol) y yoduro de sodio (3.45 mg, 0.023 mmol) en acetona (10 ml) se agitó a 60 °C durante 18 horas. El sólido se filtró y se enjuagó con acetona. El filtrado resultante se concentró y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (amina de trietilo al 0.1% y metanol al 5% en DCM) para entregar 45 mg (38.8%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): d 10.75 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.10 (s, 3H); m/z 511.
Ejemplos 21-26 Los siguientes ejemplos se sintetizaron por el procedimiento del Ejemplo 20 utilizando ?/-[3-(6-hidroxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-trifluorometilbenzamida (Ejemplo 52) y el compuesto de cloro apropiado como materias primas.
Ejemplo 27 N-r3-(6-Bromo-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4met?lfen?ll-3-(1-c?ano-1-metiletiQbenzamida Una mezcla de 3-(5-am?no-2-met?lfen?l)-6-bromo-3H-qu?nazol?n-4-ona (Método 18, 2 g, 606 mmol), ácido 3-(1-c?ano-1-met?let?l)benzó?co (Método 11, 1 15 g, 606 mmol), EDCI (23 g, 12 12 mmol), HOBt (818 mg, 606 mmol) y amina de etilo de dusopropilo (1 17 g, 909 mmol, 1 5 eq ) en DMF (20 ml) se agitaron a 25 °C durante 72 horas La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se enjuagó con agua, salmuera y se secó con Na2SO (s) Los solventes se extrajeron bajo presión reducida para entregar un aceite que se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 1.61 g (53%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.55 (s, 1H), 7.55-8.50 (m, 11 H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 502.
Ejemplo 28-46 Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describió en el Ejemplo 27 a partir de 3-(5-amino-2-metilfen¡l)-4(3/-/)-ona (Método 39) y el ácido carboxílico apropiado.
Ejemplo 47 3-(1 -Ciano- 1-metiletil )-?/-[4-metil-3-(6-morfol i no-4-oxo-4H-qui nazolin-3- ¡DfeniHbenzamida Un frasco de microondas se cargó con ferf-butóxido de sodio (29 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 10% mmol), BINAP (20 mg, 20% mmol) y ?/-[3-(6-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano- 1-metiletil)benzamida (Ejemplo 27; 80 mg, 0.16 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno. Después se añadieron 1,4-dioxano (3.3 ml) y morfolina (33 mg, 0.38 mmol, 2.4 eq.) mediante jeringa. El frasco se irradió en un microondas a 175 °C durante 30 minutos. La mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó primeramente por cromatografia de columna utilizando un sistema ISCO (trietilamina al 0.5%, metanol al 5% en DCM) y después por cromatografía de fase inversa utilizando una HPLC Gilson (TFA al 0.1% en acetonitrilo-agua) para entregar 25 mg (30.9%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.30-7.69 (m, 8H), 3.65 (t, 4H), 3.15 (t, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 508.
Ejemplo 48 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el Ejempo 47 utilizando ?/-[3-(6-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 27) y la amina apropiada como materias primas.
Ejemplo 49 3-(1-C?ano-1-met?let?l)-?H3-f6-(4-et?lp?peraz?n-1-?l)-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?p-4-met?lfen?l)benzam?da Un frasco de microondas se cargó con carbonato de cesio (194 mg, 0599 mmol), Pd2(dba)3 (365 mg, 10% mmol), fosfma de tp-t-butilo (10% en hexano, 160 µl, 20% mmol) y ?/-[3-(6-bromo-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?l]-3-(1-c?ano-1-met?let?l)benzam?da (Ejemplo 27, 200 mg, 0399 mmol) El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno Después se añadieron 1,4-d?oxano y 1-et?lp?per?z?na (91 mg, 0798 mmol, 20 eq ) mediante jeringa El frasco se irradió en un microondas a 165 °C durante 20 minutos La mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (tpetilamina al 02%, metanol al 5% en DCM) para entregar 110 mg (51 6%) de un sólido amarillo claro NMR (400 MHz) 1058 (s, 1H), 820 (s, 1H), 804 (s, 1H), 795 (d, 1H), 735 (m, 2H), 723 (m, 3H), 760 (m, 2H), 745 (d, 1H), 401 (m, 2H), 360 (m, 2H), 320 (m, 6H), 2 10 (s, 3H), 1 73 (s, 6H), 1 30 (t, 3H), m/z 535 Ejemplo 50 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el Ejempo 49 utilizando ?/-[3-(7-bromo-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?l]-3-(1-c?ano-1-met?let?l)benzam?da (Ejemplo 51) como materia prima Ejemplo 51 ?/-[3-(7-Bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenill-3-(1-ciano-1- met iletil) be nza mida Una mezcla agitada de ácido 2-amino-4-bromobenzóico (Método 3; 273 mg, 1.26 mmol), ortoformato de trietilo (280 mg, 310 µl, 1.89 mmol) y ácido acético (7 µl, 0.13 mmol) en tolueno (8 ml) se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después se añadió ?/-(3-Amino-4- metilfenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Método 15; 370 mg, 1.26 mmol) a la mezcla y se agitó a 120°C durante 32 horas. Los solventes se extrajeron bajo presión reducida y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano- EtOAc) para entregar 131 mg (20.8%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.76-7.90 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 502.
Ejemplo 52 ?/-í3-(6-H?drox?-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?n-3-t pf I u prometí I benza mida Se agitaron N-[3-(6-Metox?-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?l]-3-tpfluoromet?lbenzam?da (Ejemplo 19, 1 8 g, 40 mmol) y BBr3 (10 ml de 1 0 M de solución en DCM) en DCM (10 ml) durante 20 horas La reacción se extinguió con agua y después se diluyó con 2 M de NaOH La capa acuosa se enjuagó con DCM (10 ml) y después se acidificó con 2M de HCl y se extrajo con EtOAc (10 ml) Los orgánicos combinados se secaron con Na2SO4(s) y se concentraron bajo presión reducida para entregar un sólido blanco (1 4g, 85% crudo) NMR (400 MHz) d 108 (s, 1H), 73-82 (m, 11H), 33 (brs, 1H), m/z 440 Ejemplo 53 ?/-(3-{7-p-(f-Butox?carbon?l)azet?d?n-3-?lam?no1-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?l)-3-(1-c?ano-1-met?let?l)benzam?da Un frasco de microondas se cargó con rerf-butóxido de sodio (33 mg, 0299 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 10% mmol), BINAP (24 mg, 20% mmol) y ?/-[3-(7-bromo-4-oxo-4H-qu?nazol?n-3-?l)-4-met?lfen?l]-3-(1-c?ano-1-met?let?l)benzam?da (Ejemplo 51, 100 mg, 0199 mmol) El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno Después se añadió éster de ferf-butilo de ácido 3-am?no-azet?d?na-1-carboxíl?co (82 mg, 0478 mmol, 24 eq ) en dioxano gota a gota mediante jeringa El frasco se irradió en un microondas a 175 °C durante 30 minutos Después, la mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 80 mg (67.9%) de un sólido amarillo. NMR (400 MHz): 10.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.21 (s, 9H): m/z 593.
Ejemplo 54 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el Ejempo 53 utilizando la materia prima ilustrada y la amina apropiada.
Ejemplo 56 ?/-(3-f7-(Azetidin-3-¡lamino)-4-oxo-4H-quinazolin-3-ill-4-metilfenil)-3-(1-ciano-1 -metiletil Ibenzam ida Se trató ?/-(3-{7-[1-(í-Butoxicarbonil)azetidin-3-ilamino]-4-oxo-4H-quinazolin-3-il}-4-metilfenil)-3-(1 -ciano- 1-metiletil)benza mida (Ejemplo 53; 79 mg, 0.133 mmol) con 4 M de HCl en dioxano. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La suspensión se diluyó con éter de dietilo (4 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido amarillo claro (65 mg, 100%) se recogió por filtración, se enjuagó con éter de etilo, y se secó. NMR (400 MHz): 10.61 (s, 1H), 9.33 (br, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 493.
Ejemplo 57 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el Ejempo 56 utilizando ?/-(3-{6-[1-(f-butoxicarbonil)azetidin-3-ilamino]-4-oxo-4H-quinazolin-3-íl}-4-metilfen¡l)-3-(1 -ciano- 1-metiletil) benzamida (Ejemplo 55) como materia prima.
Ejemplo 58 3-(1 -Ciano- 1-metiletil )-?-[4-metil-3-(4-oxo-7-pirim idi n-5-il-4H-qu i nazolin-3-il)feninbenzamida Un frasco de microondas se cargó con carbonato de cesio (259 mg, 0.796 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 7.5% mmol), ácido borónico de 5-pirimidina (30 mg, 0.239 mmol) y ?/-[3-(7-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 51; 100 mg, 0.199 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno. Después agregó 1,4-dioxano y agua (4:1) (3 ml) mediante una jeringa. El frasco se irradió en un microondas a 165 °C durante 20 minutos. La mezcla se filtró después mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DMC. El filtrado se concentró y se purificó primeramente por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (trietilamina al 0.5%, metanol al 5% en DCM) y después por cromatografía de fase inversa utilizando una HPLC Gilson (TFA al 0.1% en acetonitrilo-agua) para entregar 20 mg (20%) de un sólido amarillo claro. NMR (400 MHz): 10.45 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); m/z 501.
Ejemplos 59-61 Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 58.
Ejemplo 62 3-( 1 -Ciano- 1-metiletil )-?H3-(8-metoxi-4-oxo-4H-qu i nazolin-3-i I )-4-metilfenill-benzamida Una suspensión de 8-metoxibenzo[d][1 ,3]oxazin-4-ona (157 mg, 0.887 mmol) y ?/-(3-amino-4- metilfenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Método 15; 260 mg, 0.887 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se calentó a reflujo durante 25 horas. El sólido se filtró y se enjuagó con metanol y DCM. El filtrado se concentró y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 65 mg (16.2%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 453.
Ejemplo 63 3-(1-Ciano-1-metileti!)-?/-f3-(8-hidroxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfeni l-benzamida Se suspendió 3-(1-Ciano-1-metiletil)-?/-[3-(8-hidroxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-benzamida (Ejemplo 62; 45 mg, 0.1 mmol) en 1 M de BBr3 en DCM (2 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas y después se extinguió con metanol. Los solventes se extrajeron bajo presión reducida y el producto resultante se purificó por cromatografía de fase inversa utilizando una HPLC de Gilson (TFA al 0.1% en acetonitrilo-agua) para entregar 40 mg (91.8%) de un sólido verde. NMR (400 MHz): 10.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 439.
Ejemplo 64 ?H3-(8-cloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il )-4-metilf eni H-3-(1 -ciano- 1-metiletillbenzamida Una mezcla agitada de ácido 2-amino-3-cloro-benzóico (2.5 g, 14.6 mmol), ortoformato de trietilo (15 ml) y ácido acético (0.5 ml) en tolueno anhidro (20 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió ?/-(3-Amino-4-metilfenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Método 15; 2.53 g, 8.6 mmol) a la mezcla y se agitó bajo reflujo durante 16 horas. El producto se recogió por filtración para entregar 2.5 g (63.8%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 457.
Ejemplo 65 3-(1 -Ciano- 1-metiletil )-?/-(4-metil-3-[8-(?/-metilcarbamo¡ I metilamino )-4-oxo-4H-quinazolin-3-iH-fenil1-benzamida Un frasco de microondas se cargó con ferf-butóxido de sodio (60 mg, 0. 493 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 10% mmol), BINAP (24 mg, 20% mmol), ?/-[3-(8-cloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 64; 90 mg, 0.197 mmol) e hidrocloruro de H-Gly-NHMe (58.9 mg, 0.474 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno. Después, se añadió 1,4-dioxano (3 ml) mediante jeringa. El frasco se irradió en un microondas a 175 °C durante 30 minutos. Después, la mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó primeramente por cromatografia de columna utilizando un sistema ISCO (trietilamina al 0.5%, metanol al 5% en DCM) y después por cromatografia de fase inversa utilizando una HPLC de Gilson (TFA al 0.1% en acetonitrilo-agua) para entregar 35 mg (35%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 7.61 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.45 (d, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); m/z 509.
Ejemplo 66 3-(1 -Ciano- 1-metileti!)-?H4-metil-3-í4-oxo-8-(1 H-pirazol-4-il)-4H-quinazolin-3-ill-fenil)-benzamida Un frasco de microondas se cargó con carbonato de cesio (257 mg, 0.788 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 7.5% mmol), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazola (46.5 mg, 0.24 mmol) y /-[3-(8-cloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 64; 90 mg, 0.197 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno. Después, se añadió 1,4-dioxano (4:1) (3 ml) mediante jeringa. El frasco se irradió en un microondas a 165 °C durante 20 minutos. Después, la mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó primeramente por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (trietilamina al 0.5%, metanol al 5% en DCM) y después por cromatografía de fase inversa utilizando una HPLC de Gilson (TFA al 0.1% en Acetonitrilo-agua) para entregar 20 mg (20%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.25 (s, 1H), 8.12 (d, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.50 (s, 6H); m/z 489.
Ejemplo 67 /V-r3-(6-Bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenill-1-f-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida Una solución de 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (Método 18; 100 mg, 0.46 mmol), cloruro de 2-tert-butil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonilo (93 mg, 0.46 mmol) y trietilamina (92 mg, 0.92 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 ml), y se extrajo con DCM (3*30 ml). Los orgánicos se secaron en Na2SO (s). El solvente se extrajo bajo presión reducida y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 20 mg (17. 6%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (s, 9H); m/z 495.
Ejemplo 68 ?/-f3-(6-Morfolino-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenill-1-r-butil-3-metil- 1H-pirazola-5-carboxamida Un frasco de microondas se cargó con rerr-butóxido de sodio (8 mg, 0.06 mmol), Pd2(dba)3 (4 mg, 10% mmol), BINAP (5 mg, 20% mmol) y ?/-[3-(6-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-1-í-butil-3-metil-1 H-pirazola-5-carboxamida (Ejemplo 67; 20 mg, 0.04 mmol). El frasco se ajustó con un septo, y se purgó con una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió gota gota morfolina (9 mg, 0.097 ml) en 1,4-dioxano mediante jeringa. El frasco se irradió en un microondas a 175 °C durante 30 minutos. Después, la mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó primeramente por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (trietilamina al 0.5%, metanol al 5% en DCM) y después por cromatografía de fase inversa utilizando una HPLC de Gilson (TFA al 0.1% en acetonitrilo-agua) para entregar 15 mg (75%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.80 (t, 4H), 3.21 (t, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.62 (s, 9H); m/z 501.
Ejemplo 69 3-( 1 -Ciano- 1 -metiletil)-?/-f 4-metil-3-r4-oxo-6-f (3-piperidin-1 -i propi )aminolquinazolin-3(4/-/)-iH-fenil)benzamida Bajo una atmósfera inerte, se cargó un tubo sellado de 50 ml con una barra de agitación magnética, Pd2(dba)3 (45 mg, 0.049 mmol), BINAP (91 mg, 0.147 mmol) y tolueno (5 ml). Se agitó el complejo a 25 °C durante 5 minutos antes de la adición de ferr-butóxido de sodio. (0.191 g, 2.00 mmol), (3-piperidin-1-ilpropil)amina-3-p¡per¡din-1-ilpropan-1-amina (0.208 g, 1.47 mmol), y ?/-[3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il)-4-metilfenil]-3-(1 -ciano- 1-metiletil)benzamida (Ejemplo 27; 0.250 g, 0.49 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 100°C, se enfrió, se extinguió con agua (100 ml), y se extrajo con EtOAc (2*100 ml). El extracto orgánico combinado se secó en MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para entregar el producto crudo que se purificó en 40 g de SiO2 utilizando EtOAc-MeOH (4:1 ) como eluente para entregar 0.220 g (80%) como un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.53 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.20-3.12 (m, 5H), 2.87-2.85 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.74 (s, 6H); m/z 563.
Ejemplos 70-74 Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describe en el Ejemplo 69 a partir de ?/-[3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3-(4/-)-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 27) y la amina apropiada.
Ejemplos 75 3-( 1 -Cia no- 1-metiletil )-?/-(3-f 6-f 3-(d imet i lam ino) propoxil-4-oxoqu i nazo in- 3(4/-Q-iM-4-met ilf eni} benzamida Bajo una atmósfera inerte, se cargó un tubo sellado de 10 ml con una barra de agitación magnética, Pd(OAc)2 (8 mg, 0.012 mmol), BINAP (91 mg, 0.147 mmol) y tolueno (1.5 ml). Se agitó el catalizador a 25 °C durante 5 minutos antes de la adición de carbonato de cesio (0.244 g, 0.75 mmol), ?/;?/-dimetilaminopropanol (0.061 g, 0.600 mmol), y ?/-[3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 27; 0.150 g, 0.300 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 40°C, se enfrió, se extinguió con agua (50 ml), y se extrajo con EtOAc (2*50 ml). El extracto orgánico combinado se secó en MgSO , se filtró, y se concentró in vacuo para entregar el producto crudo que se purificó en 40 g de S¡O2 utilizando EtOAc-MeOH (4:1) como eluente para entregar 0.039 g (25%) como un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.52 (s, 1H), 10.06 (m, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.05 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); m/z 524.
Ejemplos 76-77 Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describe en el Ejemplo 75 a partir de ?/-[3-(6-bromo-4-oxoquinazolín-3-(4/-)-il)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 27) y el alcohol apropiado.
Ejemplo 78 Una mezcla de ácido 3-[2-Metil-5-(3-trifluorometíl- benzoilamino)-fenil]-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-8-carbox ílico (Ejemplo 2; 47 mg; 0.10 mmol), ciclopropilamina (0.1 ml), HATU (45 mg, 0.12 mmol) y DIEA (64.5 mg, 0.5 mmol) en 2 ml de DMF anhidro se agitó a 25°C durante 2 horas. Después, se añadió agua (5 ml) a la mezcla y se concentró bajo presión reducida hasta que comenzó a precipitarse un sólido a partir del agua. El sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice) utilizando hexano-EtOAc para entregar 35 mg de sólido blanco (69.1%). NMR (400 MHz): 10.73 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.60 (m, 2H); m/z 507.
Ejemplo 79 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 78, utilizando un ácido 3-[2-metil-5-(3-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-8-carboxílico (Ejemplo 2) y la amina apropiada.
Ejemplo 80 3-(5-{[3-(1 -Ciano- 1-metiletil )benzoil1am i no)-2-metilfeni )-?/-meti -4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxamida Una mezcla de ácido 3-(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxílico (Ejemplo 3; 100 mg; 0.21 mmol), hidrocloruro de metilamina (134 mg, 2 mmol), HATU (98 mg, 0.26 mmol) y DIEA (277 mg, 2.1 mmol) en 2 ml de DMF anhidro se agitó a 25°C durante 2 horas. El producto se purificó utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 70 mg de sólido blanco (69.6 %). NMR (400 MHz): 10.36 (s, 1H), 9.60 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 479.
Ejemplos 81-90 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 80, utilizando un ácido 3-(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxílico (Ejemplo 3), ácido 3-[2-metil-5-(3-trifluorometil-benzoi lam ino)-fenil]-4-oxo-3,4-d¡hidro-quinazolina-8-carboxí lico (Ejemplo 2) o ácido 6-bromo-3-{5-[3-(ciano-dimetil-metil)-benzoilamino]-2-metil-fenil}-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-8-carboxílico (Ejemplo 4) y la amina inicial apropiada.
Ejemplo 91 3-( 1 -ciano- 1-metiletil )-?H3-[8-f (ciclopropi Ica rbon i )amino]-4-oxoquin azol in-3(4/-/)-il1-4-metilfenil)benza mida Una mezcla de ?/-[3-(8-amino-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida (Ejemplo 106; 100 mg, 0.23 mmol), cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.2 ml) y trietilamina (46 mg, 0.46 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a 25°C durante 12 horas. El producto se purificó por un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 45 mg de sólido blanco (38.7%). NMR (400 MHz): 10.60 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 0.95 (m, 4H); m/z 506.
Ejemplos 92-93 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 91 , utilizando ?/-[3-(8-amino-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-4-metil-fenil]-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida (Ejemplo 106) y la materia prima apropiada .
Ejemplo 94 3-(Ciano-dimetil-metil)-N-(4-met¡l-3-[8-(3-metii-ureido)-4-oxo-4H- quinazolin-3-il1-fenil)benzamida Una suspensión de ácido 3-(5-{[3-(1 -ciano- 1 metiletil )benzoil]amino}-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8- carboxílico (Ejemplo 3; 150 mg, 0.32 mmol), azida de fosforilo de difenilo (177 mg, 0.64 mmol) y DIEA (83 mg, 0.64 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó a reflujo durante 5 horas. Después se añadió metilamina (2M en THF, 5 ml) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó nuevamente a reflujo durante 1 hora. La solución transparente se trató con una segunda porción de metilamina (2M en THF, 5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 días. El producto se purificó por un sistema de ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 30 mg de sólido blanco (19%). NMR (400 MHz): 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (m,13H), 2.50 (d, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 496.
Ejemplo 95 3-(Ciano-dimetil-metil)-N-f3-f8-(2-metoxi-etilamino)-4-oxo-4H-quinazolin-3-ill-fen i l)be nzamida Un frasco de microondas se cargó con carbonato de cesio (161 mg, 0.49 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 10% mmol), tri-rerf-butilfosfina (0.15 ml) y ?-[3-(8-cloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(1 -ciano-metiletil)benzamida (Ejemplo 64; 150 mg, 0.329 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno. Después, se añadió 2-metoxietilamina (49 mg, 0.658 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) mediante jeringa. El frasco se irradió en un microondas a 165°C durante 20 minutos. La mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y después se purificó por cromatografia de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 90 mg (55.3%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 5.92 (t, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 496.
Ejemplo 96 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 95, utilizando 6-bromo-3-(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)-?/-ciclopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxamida (Ejemplo 90) y la materia prima apropiada.
Ej- Compuesto NMR m/z S.M. 96 3-(5-{[3-(1-Ciano- 10.28 (s, 1H), 9.65 (s, 604 N-Metil 1- 1H), 9.41 (s, br, 1H), 8.10 piperazina metiletil)benzoil]a (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 mino}-2-metilfenil)- (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.60 ?/-ciclopropil-6-(4- (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.20 metilpiperazin-1- (d, 1H), 3.10 (m, 8H), 2.62 il)-4-oxo-3,4- (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.40 dihidroquinazolina- (s, 6H), 0.50 (m, 2H), 0.30 8-carboxamida (m, 2H) Ejemplo 97 3-(Ciano-d imet il-metil )-N-[4-metil-3-(4-oxo-7-piridin-3-il-4H-quinazolin-3- il)-fen¡!1-benzamida Un frasco de microondas se cargó con carbonato de cesio (389 mg, 1.196 mmol), Pd(PPh3)4 (26 mg, 7.5% mmol), ?/-[3-(7-bromo-4-oxo-4 H-qu i nazolin-3-il)-4-metilfenil]-3-(1 -cia no-metiletil) benzamida (Ejemplo 51; 150 mg, 0.299 mmol) y ácido 3-piridina borónico (36.7 mg, 0.299 mmol). El frasco se ajustó con un septo y se purgó con nitrógeno. Se añadió 1 ,4-Dioxano-agua (4:1), (3 ml) mediante jeringa. El frasco se irradió en un microondas a 165°C durante 20 minutos. Después, la mezcla se filtró mediante una base de gel de sílice y se enjuagó con DCM. El filtrado se concentró y el sólido resultante se purificó por una HPLC de Gilson (acetonitrilo-agua al 5-95% - TFA al 0.1%) para entregar 83 mg (55.6%). NMR (400 MHz): 10.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 1.95 (s, 3H) 1.60 (s, 6H); m/z 500.
Ejemplo 98 3-(1-Ciano-dimetil-metil)-N-(3-f8-(2-dietilamino-etoxi)-4-oxo-4H-quinazo!in-3-M-4-meti!-feni!|benzamida Una suspensión de 3-(1-cian-1-metiletil)-?/-[3-(8-hidroxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]benzamida (Ejemplo 63; 96 mg, 0.219 mmol), hidrocloruro de cloruro de etilo de 2-dietilamina (49 mg, 0.285 mmol), carbonato de potasio (302 mg, 2.19 mmol) y yoduro de sodio (3 mg, 0.0219 mmol) en acetona (10 ml) se sometió a reflujo durante 12 horas. El sólido se filtró, se enjuagó con acetona, y se descartó. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por una HPLC de Gilson (acetonitrilo-agua al 5-90% - TFA al 0.1%) para entregar 65 mg de blanco sólido (55.3%). NMR (400 MHz): 10.68 (s, 1H), 10.40 (s, br, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.50 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.35 (t, 6H) 1.60 (s, 6H); m/z 539.
Ejemplo 99 3-(1-Ciano-metiletil)-?/-(3-f6-í3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ill-4-oxoquinazo!in-3(4/-/)-i!l-4-metilfeni!)benzamida ?/-[3-(6-Bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-íl)-4-metilfenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (Ejemplo 27; 0.250 mg, 0.500 mmol) se añadió a acetonitrilo (4.00 ml). Se añadió trietilamina (0.350 ml, 2,50 mmol) seguido de ?/,?/-dimetilprop-2-in-1-amina (0.103 g, 1.25 mmol). Con agitación, se añadieron de Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 mmol) y Cul (10 mg, 0.050 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 4 horas. Después, la reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró mediante una base de SiO2, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó en 40 g de SiO2 utilizando EtOAc-MeOH 10:1 como eluente entregando 0.203 g (81%). NMR (400 MHz): 11.02 (brs, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.88 (s, 3H) 2.87 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); m/z 504.
Ejemplos 100-102 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 99, ?/-[3-(6-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-M)- 4-metilfenil]-3-( 1 -ciano- 1 -metilet¡l)benzamida (Ejemplo 27) y el alquileno inicial apropiado.
Eiemplo 103 3-(1-Ciano-metiletil)-?/-{4-metil-3-r6-r3-(metilamino)propin-4-oxoquinazolin-3-(4-/)-illfen¡l)benzamida Se disolvió 3-(1-Ciano-metiletil)-?/-{4-metil-3-[6-[3-(metilamino)prop-1-in-1-il]-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il]fenil}benzamida (Ejemplo 100; 0.05 g, .102 mmol) en MeOH (5 ml). Después, se añadió paladio en carbono (10% en peso) y la reacción se colocó bajo 1 atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 8 horas a 25°C. La mezcla de reacción se filtró mediante celita y se concentró in vacuo para entregar el producto crudo que se purificó en 40 g de SiO2 utilizando EtOAc-MeOH 4:1 como eluente para entregar 0.040 g (79%) de un sólido blanco. NMR (400 MHz): 10.53 (brs, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.74 (s,6H), 1.65-1.62 (m, 2H); m/z 494.
Ejemplos 104-105 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 103 utilizando la materia prima adecuada.
Ejemplo 106 ?/-[3-(8-Amino-4-oxo-4H-quinazo!in-3-i!)-4-metil-fenill-3-(ciano-dimetil- metiP-benzamida Una suspensión de ácido 3-(5-{[3-( 1 -ciano- 1 metíletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8- carboxílico (Ejemplo 3; 466 mg, 1 mmol), azida de fosforilo de difenilo (550 mg, 2 mmol) y DIEA (258 mg, 2 mmol) en tert-butanol se agitó a reflujo durante 12 horas. La solución transparente se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó con un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 293 mg. Después, el sólido se trató con 4 M de HCl en dioxano (3 ml) durante 2 horas a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por una HPLC de Gilson (acetonitrilo-agua al 5-95% - TFA al 0.1%) para entregar 153 mg de blanco sólido (35%). NMR (400 MHz): 10.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 438.
Ejemplos 107-108 Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describe en el Ejemplo 27 a partir de 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)quinazolin-4(3/-)-ona (Método 40) o 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazín-1-il)quinazolin-4(3H)-ona (Método 41) y ácido 3-(1-cíano-1-metiletil)benzóico (Método 11).
Preparación de materias primas Método 1 ?/-(4-Metil-3-nitrofenil)-3-trif luorometil benzamida Una solución de 4-meti-3-nitro-fenilamina (3.64 g, 24 mmol) y cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo (5 g, 24 mmol) en DCM (100 ml) se trató con trietilamina (4.85 g, 48 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 minutos. Después, la reacción se extinguió con agua (50 ml) y se agitó durante 15 minutos. El sólido se recogió por filtración al vacío y se enjuagó con hexano. Una segunda recolección de sólido se levantó a partir del filtrado para entregar un rendimiento total de 7.78 g (100%) de sólido amarillo claro-blanco. NMR (400 MHz): 7.35 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); m/z 234.
Método 2 ?/-(3-Amin-4-metilfeni )-3-trif uorometi benzamida Una suspensión de ?/-(4-Metil-3-nitrofenil)-3-trífluorometilbenzamida (Método 1; 324 mg, 1 mmol) y cloruro de estaño (II) (1.33 g, 7 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 25°C durante 12 horas. La mezcla se trató con NaOH al 25% (10 ml) y se extrajo con cloroformo (3 * 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 270 mg (92%) como un sólido amarillo blanco. NMR (400 MHz): 10.00 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70m (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.87 (s, 3H); m/z 294.
Método 3 Ácido 2-Amino-4-bromobenzóico Una solución de éster de etilo de ácido 2-amino-4-bromobenzóico (6 g, 24.5 mmol) en 84 ml de etanol se trató con hidróxido de sodio (1.97 g en 17 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. El etanol se extrajo por destilación y la suspensión resultante se diluyó con agua (200 ml) y se acidificó con HCl al 10% a un pH = 1-3. El sólido blanco se recogió por filtración, se enjuagó con agua y se secó al alto vacío (5.2 g, 98.3%). NMR (400 MHz) 750 (d, 1H), 690 (s, 1H), 655 (d, 1H), m/z 216 Método 4 Éster de metilo de ácido 3-c?anomet? -benzó?co Una suspensión de met?l-3-(bromomet?l)benzoato (135 g, 589 mmol) y cianuro de sodio (433 g, 884 mmol) en DMF (25 ml) y agua (1 ml) se agitó a 75°C durante 5 horas La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3*100ml) Los orgánicos combinados se secaron en Na2SO4(s) y se concentraron bajo presión reducida El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para entregar 72 g (70%) de un aceite incoloro NMR (400 MHz) 790 (s, 1H), 786 (d, 1H), 760 (d, 1H), 750 (m, 1H), 410 (s, 2H), 380 (s, 3H), m/z 175 Método 5-6 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 4, utilizando la materia prima adecuada Método 7 Éster de metilo de ácido 3-(1-C?ano-1-met?let?l)benzó?co Una solución de éster de metilo de ácido 3-c?anomet?l- benzoico (Método 4; 7.2 g, 41.1 mmol) en DMSO anhidro (80 ml) se trató con hidruro de sodio (60%, 4.9g, 123.3 mmol, 3 eq.). Después, se añadió yoduro de metilo gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se extinguió con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron con Na2SO (s) y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ICO (hexano-EtOAc) a fin de entregar 5.5 g (66%) de aceite incoloro. NMR (400 MHz): 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); m/z 203.
Métodos 8-10 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 7, utilizando la materia prima apropiada.
Método 11 Ácido 3-(1 -cia no- 1-metileti ) benzoico Una solución de éter de metilo de ácido 3-(1-ciano-1- metiletil)benzóico (Método 7; 5.5 g, 27.1 mmol) en 100 ml de THF/MeOH/H2O (3:1:1) se trató con hidróxido de litio (1.95 g) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. El solvente volátil se extrajo por destilación y la solución resultante se diluyó con agua, se acidificó con HCl al 10% con un pH = 1-3. El sólido blanco resultante (4.83 g, 94%) se filtró, se enjuagó con agua, y se secó. NMR (400 MHz): 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189.
Método 12 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 11, utilizando la materia prima apropiada.
Método 13 3-(6-Bromo-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il)-4-metilbenzoato de metilo Una suspensión de ácido 2-amino-5-bromobenzóico (97 g, 0.45 mmol) en tolueno anhidro (2 I) bajo nitrógeno con exceso de trimetilortoformato (250 ml, 2.25 mmol). Se añadió una cantidad catalítica de ácido acético (1 ml) mediante jeringa, Y la meca de reacción blanca heterogénea se sometió a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 40°C y se añadió 3-amino-4-metilbenzoato de metilo (74 g, 0.45 mmol) como una pasta aguada generada al añadir tolueno anhidro (1 I). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas, se enfrió después, se diluyó con EtOAc (1.5 I), y se enjuagó sucesivamente con 1 M de HCl (ac.) (1 * 600ml), 2 M de NaOH (ac.) (2 * 400ml), y salmuera (2 * 300ml). El solvente se extrajo por presión reducida para entregar un sólido color café claro. La recristalización derivada de EtOAc/hexanos proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (105 g, 167 g teórico, 63%). NMR (300 MHz): d 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); m/z 374.
Método 14 3-(1 -Ciano- 1 -metiletil )-?/-(4-metil-3-nitro-feni ) benzamida Una mezcla de 4-metil-3-nitroanilina (2.74 g, 18 mmol), ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzóico (Método 11; 3.4 g, 18 mmol), EDCI (6.9g, 36 mmol), HOBr (2.43 g, 18 mmol) y amina de etilo de diisopropilo (3.48 g, 27 mmol, 1.5 eq.) en DMF (30 ml) se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y después se enjuagó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4(s). El solvente se extrajo por presión reducida y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) a fin de entregar 4.4 g (53%). NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), m/z 323.
Método 15 ?/-(3-Amino-4-metilfenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida Una suspensión de 3-(1-ciano-1-metiletil)-?/-(4-metil-3-nitro-fenil)benzamida (Método 14; 4g, 13.9 mmol) y paladio en carbono al 5% en hidrato de hidracina (100 ml) y etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, después se agitó a 80 °C durante 12 horas. El paladio/carbono se extrajo por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) a fin de entregar 3.7 g (91%) de una goma naranja. NMR (400 MHz): 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 293.
Método 16 Ácido 3-(6-Bromo-4-oxoquinazol i n-3(4/-/)-i!)-4-meti I benzoico 3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3(4-/)-il)-4-metilbenzoato de metilo (Método 13; 50 g, 0.13 mmol) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas en 6 M de HCl (1.2 I). La mezcla de reacción se enfrió y el producto resultante se recogió por filtración. El sólido se enjuagó con agua para extraer residuos de HCl. El material se secó al vacío y después se trituró con una pequeña cantidad de etanol caliente. El producto resultante se recogió por filtración para entregar un sólido blanco, finamente dividido. NMR (300 MHz): d 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 2.17 (s, 3H); m/z 359.
Método 17 N-benciloxicarbonil-3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-metilanilina Ácido 3-(6-bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-4-metilbenzóico (Método 16; 8 g, 22 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (50 ml) y se trató con trietilamina (3.3 ml, 24 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió azida de difenilfosforilo (4.9 ml, 23 mmol) gota a gota mientras se agitaba, seguido de alcohol bencílico (4.6 ml, 44 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se calentó a reflujo durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (250 ml) mientras se agitaba vigorosamente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron secuencialmente con agua (1 * 25 ml), NaHCO3 saturado (ac.) (1 * 50 ml), y salmuera (1 * 25 ml), después se secaron con Na2SO (s). Los solventes se extrajeron bajo presión reducida para entregar un sólido blanco. NMR (300 MHz): 10.0 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 8H), 2.17 (s, 3H); m/z 465.
Método 18 3-(5-Amino-2-metilfenil)-6-bromo-3H-quinazo!in-4-ona Se suspendió ?/-benciloxicarbonil-3-(6-bromo-4-oxoquinazolín-3(4/-/)-il)-4-metilanilina (Método 17; 4 g, 10 mmol) en HBr al 30% en ácido acético y se agitó vigorosamente a 25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El exceso de ácido acético se extrajo bajo presión reducida y se añadió agua (200 ml) mientras se agitaba vigorosamente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron secuencialmente con agua (1 * 25 ml), NaHCO3 saturado (ac.) (1 * 50 ml), y salmuera (1 * 25 ml), se secaron después con Na2SO (s). Los solventes se extrajeron bajo presión reducida para entregar un sólido blanco. NMR (300 MHz): 7.5-8.2 (m, 7H), 7.2 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); m/z 330.
Método 19 2-Metil-2-(4-meti!piridin-2-i!)propanonitri!o Se disolvieron 2-fluoro-4-metilpiridina (1.00 g, 9.00 mmol) y 2-metilpropanonitrilo (2.48 g, 36 mmol) en tolueno anhidro (30 ml). Se añadió hexametildisilazida de potasio (13.5 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 1 hora. Después, la reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La fase orgánica combinada se secó con MgSO y se concentró in vacuo para entregar el producto de reacción cruda que se purificó en 40 g de hexanos de SiO2:EtOAc 5:1 como eluente entregando 0.870 g (60%); m/z 161.
Método 20 Ácido 2-(1 -ciano- 1 -metileti )isonicotinico Se disolvió 2-metil-2-(4-metilpiridina-2-il)propanonitrilo (Método 19; 0.870 g, 5.43 mmol) en agua (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se añadió KMnO4 (4.3 g, 27 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y después se filtró mediante un lecho de celita. El pH se ajustó a 4 por la adición cuidadosa de 1 N de HCl y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 * 25 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para entregar el producto de reacción cruda que se purificó en 40 g de SiO2 utilizando EtOAcr MeOH 1 0: 1 como eluente entregando 0.700 g (68%) ; m/z 1 91 .
Método 21 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 20, utilizando la materia prima apropiada.
Método 22 3-(bromometil)-4-clorobenzoato de metilo Se añadió azobis(isobutironitrilo) (500 mg) a 4-cloro-3- metilbenzoato de metilo (2.50 g , 1 3.54 mol), ?/-bromosuccinimida (3.00 g , 16.93 mmol) y tetracloruro de carbono (50 ml). La solución se calentó a 80°C con agitación durante 4 horas antes de enfriarse a 25 °C. La mezcla de reacción se filtró mediante una base de celita y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó en 40 g de SiO2 utilizando hexanos-EtOAc 10: 1 como eluente entregando 2.70 g (76 %); m/z 264.
Método 23 (er -Buti!(difeni!)(3-tieni!metoxi)si!ano Se añadieron DMF anhidro (86 ml) e imidazola (5.0 g , 43.8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con tert-butilclorodifenilsilano ( 1 5.0 g, 54.7 mmol) y se dejó agitar 6 horas. La reacción se calentó a 25 °C antes de extinguirse por la adición de NH4CI acuoso saturado (250 ml) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 125 ml) . La fase orgánica combinada se enjuagó con salmuera ( 1 * 100 ml) , se secó con MgSO4, y se concentró in vacuo. El producto de reacción cruda se purificó en 120 g de SiO2 utilizando hexanos-EtOAc 1 0: 1 como eluente entregando 14.8 g (96 %) ; m/z 353.
Método 24 2-(5-formil-2-tieni!)-2-metilpropanonitri!o Se añadió THF (8.5 ml) a 2-metil-2-(2-tienil)propanonitrilo.
(Método 1 0; 0.260 g , 1 .71 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a -78°C. A la reacción enfriada se le añadieron 1 .26 ml de litio de tert-butilo ( 1 .7 M de solución en pentanos) gota a gota mediante jeringa. La mezcla amarilla claro resultante se dejó agitar durante 1 hora antes de que se añadiese DMF anhidro (0.330 ml, 4,27 mmol) mediante jeringa. La reacción se agitó durante 6 horas a -78 °C antes de extinguirse por la adición de N H4CI acuoso saturado (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 25 ml). La fase orgánica combinada se enjuagó con salmuera ( 1 * 50 ml), se secó con MgSO4, y se concentró in vacuo entregando el compuesto principal, 0.271 g , (88%) como un aceite incoloro; m/z 180.
Método 25 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 24, utilizando la materia prima adecuada .
Método 26 í4-({[ferf-Butil(difeni )sil¡Noxi)meti )-2-tienillmetanol Se disolvió 4-({[rerí-butil(difenil)silil]oxi}metil)tiofen-2- carbaldeh ído (Método 25; 3.99 g , 1 0.48 mmol) en metanol (50 ml) . Se añadió NaBH4 (0.792 g , 20.96 mmol) en una porción. Después de 1 hora, la reacción se extinguió cuidadosamente con una solución de NH CI saturado (250 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 1 25 ml) . La fase orgánica combinada se enjuagó con salmuera ( 1 * 250 ml) , se secó con MgSO4, y se concentró in vacuo entregando el producto de reacción cruda que se purificó en 120 g de SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 5: 2 como eluente para entregar 3.99 g del compuesto principal como un aceite incoloro (98%); m/z 384.
Método 27 (r5-(Bromometi )-3-tienipmetoxi)(ferf-butil )difenilsilano Se añadió THF anhidro (45 ml) a [4-({[ferf-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-tienil]metanol (Método 26; 4.2 g , 1 0.98 mmol). Se añadió tribromuro de fósforo (3.56 g , 1 3. 1 7 mmol) gota a gota mediante jeringa y se dejó agitar la reacción durante 1 hora a 25 °C antes de extinguirse por NaHCO3 acuoso saturado (250 ml) . La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 * 250 ml) y la fase orgánica combinada se secó con MgSO , y se concentró in vacuo entregando el producto de reacción cruda que se purificó en 1 20 g de hexanos de SiO2-EtOAc 10: 1 como eluente para entregar 3.70 g (76%) ; m/z 447.
Método 28 2-f4-(Hidroximetil)-2-tienill-2-meti propanonitrilo Se añadió THF anhidro (25 ml) a 2-[4-({[tert-butil(difenil)silil]oxi}metil)-2-tienil]-2-metilpropanonitrilo (Método 9; 0.880 g , 2.10 mmol) . Se añadió 1 M de solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (5.25 mmol) gota a gota mediante jeringa y se dejó agitar la reacción durante 1 2 horas a 25 °C antes de extinguirse por NH4CI acuoso saturado (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 * 50 m l) y la fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para entregar el producto de reacción cruda que se purificó en 40 g de hexanos de SiO2-EtOAc 2: 1 como eluente para entregar 0.270 g (71 %) ; m/z 182.
Método 29 2-(4-Formi!-2-tienil)-2-metilpropanonitrilo A DMSO (0.277 g , 3.55 mmol) se le añadió DCM ( 1 0 ml) . La reacción se enfrió a -78°C y se le añadió cloruro de oxalilo (0.225 g , 1 .78 mmol) gota a gota mediante jeringa y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos a esta temperatura. Se añadió 1 M de solución de 2-[4-(hidroximetil)-2-tienil]-2-metílpropanonitrilo (Método 28; 0.270 g , 1 .4 mmol) en DCM gota a gota mediante jeringa y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos, a esta temperatura. Después se añadió trietilamina (0.71 8 g , 7.40 mmol) y la reacción se dejó calentar a 25°C con agitación durante 1 hora antes de extinguirse con NaHCO3 acuoso saturado (250 ml) . Después, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 * 50 m l) y la fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para entregar el producto de reacción cruda que se purificó en 40 g de hexanos de SiO2-EtOAc 10: 1 como eluente para entregar 0.262 g (99%) ; m/z 1 80.
Método 30 Ácido 5-( 1 -ciano- 1 -meti!etil)tiofen-2-carboxí!ico A 2-(5-formil-2-tinil)-2-metilpropanonitrilo (Método 24; 0.271 g , 1 .51 mmol) se le añadieron 7.5 ml de alcohol de butilo terciario y 4.5 ml de 2-metil-2-buteno. La mezcla de reacción se trató gota a gota con una solución pre-mezclada acusa de NaCIO2 ( 1 .22 g , 1 3.60 mmol) y NaH2PO4 ( 1 .45 g, 1 0.57 mmol) en H2O (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 25°C antes de que se extrajesen los volátiles bajo presión reducida. El producto resultante crudo se enjuagó con NaHCO3 saturado acuoso ( 1 * 50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 25 ml). La fase orgánica combinada se enjuagó con salmuera ( 1 * 50 ml), se secó con MgSO , y se concentró in vacuo para entregar 0.265 (90% ) como un sólido blanco; m/z 196.
Método 31 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 30, utilizando la materia prima adecuada.
Método 32 Ácido 3-(morfolin-4-i!su!foni!)benzóico Una solución de ácido 3-(clorosulfonil)benzóico ( 1 .00 g , 4.53 mmol) en DCM ( 1 0 ml) se trató con morfolina (3.95 ml, 45.3 mmol , 1 0 equiv. ) Después de 30 minutos, la reacción se extinguió con HCl al 1 0% y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se enjuagaron con NaCI{sat) y después se secaron con Na2SO4(s). Después, los orgánicos se extrajeron bajo presión reducida para entregar 1 . 1 0 g , 89% ; m/z 272.
Métodos 33-34 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Método 32, utilizando la materia prima adecuada.
Método 35 tert- B uti (4-met i l-3-nitrof en i )carba mato Una solución de 4-metil-3-nítroanilina (10.0 g, 0.066 mol) se disolvió en THF (25 ml) a 65°C. Se añadió dicarbonato de di-rerf-butilo (17.2 g, 0.079 mmol, 1.2 equiv.) en THF (20 ml) gota a gota durante 30 minutos. Después, la mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 12 horas. La reacción se enfrió a 25 °C y el solvente se extrajo bajo presión reducida para entregar un aceite café. El aceite se disolvió en hexano-EtOAc (4:1), (200 ml) y se añadieron 30 g de gel de sílice a la solución. La solución se agitó durante 5 minutos y la sílice se extrajo por filtración. Después, la sílice se enjuagó repetidamente con hexano- EtOAc (4:1) hasta que no se detectó ningún producto adicional. Los solventes se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante se enjuagó con hexano y el aire se secó para entregar 14.2 g del producto deseado (85%). NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
Método 36 rerf-Butil(3-amino-4-metilfeni!)carbamato Una solución de rerr-butil(4-metil-3-nitrofenil)carbamato (Método 35; 10.0 g, 39.6 mmol) se disolvió en EtOH (220 ml). La solución se trató con Pd/C al 10% (650 mg) y se colocó en un Hidrogenador Parr a 50 psi de hidrógeno durante 12 horas. La solución resultante se filtró mediante celita y el solvente se extrajo bajo presión reducida para entregar 8.68 g (98%). NMR (300 MHz): 6.86-6.98 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 9H).
Método 37 8-Metoxi-4/-/-3,1-benzoxazina-4-ona Una solución de ácido 2-amino-3-metoxibenzóíco (10.0 g, 59.8 mmol), trietilortoformato (45 ml, 270 mmol) y ácido acético (1 ml) se sometieron a reflujo en tolueno (100 ml) durante 12 horas utilizando una trampa Dean-Stark para extraer el agua. Después, el solvente se extrajo bajo presión reducida. El sólido restante se disolvió en DCM y se enjuagó con agua. La solución se secó en Na2SO y los solventes se secaron se extrajeron bajo presión reducida. NMR (300 MHz): 7.77-7.89 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.01 (s, 3H).
Método 38 ferr-Butilf3-(8-metoxi-4-oxaquinazolin-3(4HHI)-4-metilfeniMcarbamato Una solución de 8-metoxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (Método 37; 200 mg, 1.13 mmol) y ferf-butilo (3-amin — 4-metilfenil)carbamato (Método 36; 138 mg, 1.13 mmole) se sometieron a reflujo en tolueno (10 ml) durante 12 horas. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice) utilizando EtOAc-DCM (3:1) para entregar 90 mg de un sólido blanco (21%). NMR (300 MHz): 9.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 3.89-3.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
Método 39 f3-(5-Am¡no-2-metilfenil)-8-metoxiquinazo in-4(3H -ona Una solución de rerí-Butil[3-(8-metoxi-4-oxaquinazolin-3(4-/)-il)-4-metilfeníl]carbamato (Método 38; 1.00 g, 2.62 mmol) en dioxano (25 ml) se trató con HCl (4 M en dioxano, 25 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. Aproximadamente 50% del solvente se extrajo bajo presión reducida y la solución restante se disolvió en 15 ml de agua. El pH de la solución se ajustó a 12 por la adición de NH4OH. Después, la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Los solventes combinados se secaron en Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para entregar 0.4 g (54%) como una espuma amarilla clara. NMR (300 MHz): 7.91-8.02 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.04-6.16 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Método 40 3-(5-Amino-2-meti!feni!)-6-(4-meti!-1 ,4-d ¡azepan- 1 -il)quinazolin-4(3/- )-ona Se preparó 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)quinazolin-4(3H)-ona al hacer reaccionar 2-amino-?/-(5-amino-2-metilfenil)-5-(4-metil-1 ,4-diazepan- 1 -il)benzamida (Método 42) con trietilortoformato.
Métodos 41 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 40, utilizando la materia prima adecuada .
Método 42 2-Amino-?/-(5-amino-2-meti!feni!)-5-(4-metil- 1 ,4-d i azepan- 1 -i I) benzamida Se preparó 2-amino-? -(5-amino-2-metilfenil)-5-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)benzamida por una reducción de 5-(4-metil- 1 ,4-diazepan-1 -il)-?/-(2-metil-5-nitrofenil)-2-nitrobenzamida (Método 44) con H2 y Pd/C.
Métodos 43 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 42, utilizando la materia prima adecuada.
Método 44 5-(4-Metil-1 ,4-diazepan-1-il)-?/-(2-meti -5-nitrofenil)-2-n¡trobenzamida Se preparó 5-(4-Metil-1 ,4-diazepan-1-il)-?/-(2-metil-5-nitrofenil)-2-nitrobenzamida por un acoplamiento de enlace de amida de ácido 5-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-2-nitrobenzóico (Método 46) con 2-metil-5-nitroanilina.
Método 45 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 44, utilizando la materia prima apropiada.
Método 46 Ácido 5-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-2-nitrobenzóico Se preparó 5-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)-2-nitrobenzóico al hacer reaccionar ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico con 1-metil-1,4-diazepina.
Método 47 El siguiente compuesto se preparó por el procedimiento del Método 47, utilizando la materia prima apropiada .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I): (D donde: El anillo A es un carbociclilo integrado por 5 o 6 miembros o un heterociclilo integrado por 5 o 6 miembros; en el que si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R20; R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, d-6alquilo, C2. 6alquenilo, C2.6alquínilo, d-ealcoxi, d-ealcanoilo, d.6alcanoiloxi, ?/-(C,. 6alquil)amino, ?/,?/-(C?.6alquil)2amino, C?.6alcanoilamino, ?/-(d-6alquil)carbamoilo, ?/,?/-(C1.6alquil)2carbamoilo, ?/'-(d-6alquil)ure¡do, ?/',?/'-(C1.6alquil)2ureido, d-6alquilS(O)a, donde a es 0 a 2, C^. 6alcoxicarbonilo, ?/-(d.6alquil)sulfamoilo, ?/,?/-(C1.6alquil)2sulfamoilo, C,. 6alquilsulfonílamino, carbociclil-R16 - o heterociclil-R16-; donde al menos un R1, R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno; donde R1, R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d.6alquilo, C2.6alquenilo, C2.6alquinilo, d.6alcoxi, C,-6alcanoilo, d.6alcanoiloxi, ?/-(d.6alqu¡l)amino, ?/,?/-(d.6alquil)2amino, d-6alcano¡lamino, ?/-(d.6alquil)carbamoilo, ?/,?/-(d.6alquil)2carbamoilo, C?.6alquilS(O)a, donde a es 0 a 2, d.6alcoxicarbonilo, ?/-(d-6alquil)sulfamoilo, ?/,?/-(d.6alquil)2sulf amoilo, d.6alquilsulfo nilamino, carbociclil-R17 - o heterociclil-R17-; donde R6 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R10; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R11; R7 es un sustituto en el carbono y se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d_6alqu¡lo, C2.6alquenilo, C2.6alquinilo, C,.6alcoxi, C,.6alcanoilo, d.6alcanoilox¡, ?/-(C?-6alquM)amino, ?/,?/-(C,. 6alquil)2amino, d-ealcanoilamino, ?/-(d.6alquil)carbamoilo, ?/,?/-(d. 6alquil)2carbamoilo, d.6alqu¡IS(O)a, donde a es 0 a 2, C,. 6alcoxicarbonilo, ?/-(d.6alquil)sulfamoilo, ?/,?/-(C1.6alquil)2sulfamoilo, C,. 6alquilsulfonilamino, carbociclil-R18- o heterociclil-R18-; donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R12; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R13; n se selecciona de entre 1-4; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; R8, R10 y R12 se seleccionan independientemente a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, d.6alquilo, C2.6alquenilo, C2.6alquinilo, d_6alcox¡, d.6alcanoilo, d.6alcanoiloxi, N-(d.6alquil)amino, N,N-(C,. 6alquil)2amino, d-ßalcanoilamino, N-(d.6alquil)carbamoilo, N,N-(C,. 6alquil)2carbamoilo, d.6alquilS(O)a, donde a es 0 a 2, C,. 6alcoxicarbonilo, N-(d.6alquil)sulfamoilo, N,N-(C1.6alquil)2sulfamoilo, d. 6alquilsulfonilamino, carbociclil-R19 - o heterociclil-R19-; donde R8, R10 y R12 independientemente uno de otro pueden sustituirse opcionalmente en el carbono por uno o más R14; y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R15; R16, R17 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo, -O-, -N(R21)-, -C(O)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -S(O)s-, -SO2N(R21)- o -N(R21)SO2-; donde R21 es hidrógeno o C,.6alquilo y s es 0-2; R18 es -N(R22)-, -C(O)-, -N(R22)C(O)-, -C(O)N(R22)-, -S(O)s-, -SO2N(R22)- o -N(R21)SO2-; donde R22 es hidrógeno o d-ealquilo y s es 0-2; R9, R11, R13, R15 y R20 se seleccionan independientemente a partir de d.6alquilo, d.6alcanoilo, d-ßalquilsulfonilo, C,. 6alcoxicarbonilo, carbamoilo, ? -(d .6alquil)carbamoilo, ?/, ?/-(d -6alquil)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; R14 se selecciona a partir de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi , etoxi , acetilo, acetoxi , metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ?/-metil-?/-etilamino, acetilamino, N-metilcarbomoilo, ?/-etitcarbamoilo, ?/, ?/-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, ? -metil-?/-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulf ¡nilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfanoilo, ? -et¡lsulfamo¡lo, ?/, ?/-d¡metilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o ?/-metil-?/-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma ; con la condición de que dicho compuesto no es: 2-cloro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/- )-il]fenil}isonicotinamida ; 3, 5-difluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]fenil}benzamida; 3-(acetilamino)-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpíperazin- 1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4 - )-il]fenil}benzmida ; 3-fluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metil piperazin- 1 -il )-4-oxoquinazol in-3(4/-/)-il]feni l}-4-(trifluorometil)benzamida; 2-metoxi-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin- 1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]fenil}benzamida; 3-etoxi-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]fenil}benzam ida ; ?/-{4-metíl-3-[6-(4-metil piperazin- 1 -i l)-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]f eni l}-3-( 1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoroetoxi)benzamida; 3-cloro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metil- 1 ,4-diazepan-1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]fenil}isonicoti namida; 3, 5-difluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-4-oxoquinazolin- 3(4/-/)-?l]fen?l}benzam?da, 4-metox?-?/-[4-met?l-3-(2-met?l-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l)fen?l]benzam?da, o 4-met?l-?/-[4-met?l-3-(2-met?l-4-oxoqu?nazol?n-3(4/-/)-?l)fen?l]benzam?da 2 Un compuesto según la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , según la reivindicación 1 donde el Anillo A es fenilo, pipdilo, tienilo o pirazolilo, donde dicho pirazolilo puede sustituirse opcionalmente en nitrógeno por un grupo seleccionado a partir de R20, donde R20 es d .6alqu?lo 3 Un compuesto según la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, am ino, carboxi, carbamoilo, d 6alqu?lo, C2 6alqu?n?lo, d .6alcox?, ?/-(d 6alqu?l)am?no, ?/-(d 6alqu?l)carbamo?lo, ?/'-(d 6alqu?l)ure?do, d 6alqu?lsulfon?lam ?no, carboc?cl?l-R16 o heteroc?cl?l-R16-, donde al menos un R1 , R2, R3, R4 y R5 no es hidrógeno, donde R1 , R2, R3, R4 y R5 uno independiente del otro puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R8, y donde si dicho heterociclilo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R9, R8 se selecciona a partir de hidroxi, amino, d 6alqu?lo, C,. 6alcox?, N-(C? 6alqu?l)am?no, N , N-(d 6alqu?l)2am?no, C i 6alcano?lam?no, N-(d 6alqu?l)carbamo?lo, o heteroc?cl?l-R1 9-, donde R8, R1 0 y R1 2 uno independientemente del otro pueden sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R14, y donde si dicho heterocic lo contiene un residuo de -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado a partir de R15; R16 y R19 se seleccionan independientemente a partir de un enlace directo, -N(R21)-, -N(R21)C(O)- o -C(O)N(R21); donde R21 es hidrógeno; R y R se seleccionan independientemente partir de d. 6alquilo y d.6alcoxicarbonilo; y R14 es metoxi. 4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R6 es hidrógeno. 5. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde: R7 es un sustituto en carbono y se selecciona a partir de halo, d-ealquilo, d ealcoxi, C?.6alquilS(O)a, donde a es 2, C,. 6alquilsulfonilamíno, carbociclil-R18- o heterociclil-R18-; donde R7 puede sustituirse opcionalmente en carbono por uno o más R12; R12 se selecciona a partir de halo o ciano; R 8 es -S(O)s-, o -N(R22)SO2-; donde R22 es hidrógeno y s es 0-2. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde n se selecciona de entre 1 o 2; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes. 7. Un compuesto de la fórmula (I): (0 donde: El anillo A es fenilo, 1 -í-butilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo y tien-3-ilo; R1 , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, bromo, hidroxi , amino, carboxi, carbamoilo, metilo, 3-dimetilaminopropilo, 3-metilaminopropilo, 3-acetilaminopropilo, metoxi , ?/-metilcarbamoilo, ?/-(2-etoxietil)carbamoilo, ?/-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-[2-(imidazol-4-il)etil]carbamoilo, 3- (amino)prop- l -in-ilo, 3-(acetilamino)prop- 1 -in-ilo, 3-(metilam ino)prop-1 -in- 1 -ilo , 3-(dimetilamino)prop-1 -in-1 -ilo, ?/'-metilureido, mesilamino, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi , 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi , 2-(piperidin- 1 -il)etox¡ , 2- (pirrolídino)etoxi, oxiranílmetoxi, 3-( 1 -metilpiperazín-4-il)propoxi , 2-(pirrolidin- l -il)etilamino, 2-hidroxipropílamino, 2-(piperidin- 1 -il )etilamino, 3-(dimetilamíno)propilamino, 2-(pirid-2-il)etilamino, 1 -(f-butoxicarbonil)azetidin-3-ilamino, azetidin-3-ilamino, (?/-metilcarbamoil)metilamino, tetrahidrofuran-2-ilmetilamino, 2- metoxietilamino, 3-( piperidin- 1 -i I) pro pila mi no, ciclopropi la mi nocarbon ilo, ciclopropilcarbonilamino, pirazol-3-ilaminocarbonilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilaminocarbonilo, 5-metil- 1 , 3,4-tiadiazol-2-i lam i noca rbon ilo, 1 , 2, 3-tiadiazol-4-i Icarboni lam ino, 1 -etilpiperazin-4-ilo, 1 -¡sopropil piperazin-4-ilo, morfolino, azetidin-3-ilamino, pirid-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 3-dimetilaminopirrolidin-1 -ilo, 4-(piperid i n- 1 -il) piperidin- 1 -ilo, (2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 -ilo y 1 -metilpiperazin-4-ilo; R6 es hidrógeno; R7 se selecciona a partir de fluoro, cloro, metilo, f-butilo, metoxi, mesilo, ciclopropilaminosulfonilo, azetidin- 1 -ilsulfonilo, morfolinosulfonilo, mesilamino, trifuluoroemtilo o 1 -ciano- 1 -metiletilo; n se selecciona a partir de 1 o 2 ; donde los valores de R7 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; con la condición de que dicho compuesto no es: 2-cloro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/- )-il]fenil}isonicotinamida ; 3, 5-difluoro-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin- 1 -il)-4-oxoquinazolin-3-(4 - )-il]fenil}benzamida; 2-metoxi-?/-{4-metil-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -¡l)-4-oxoquinazolin-3-(4H)-il]fenil}benzamida; 4-metoxi-?/-{4-metil-3-(2-metil-4-oxoquínazolin-3-(4/- )-il)fenil]benzamida ; o 4-metil-?/-[4-metil-3-(2-metil-4-oxoquinazolin-3-(4/-/)-il)fenil]benzamida . 8. Un compuesto de la fórmula (I ): (I) seleccionada a partir de: 3-(1 -cia no- 1-metiletil )-?/-{3-[6-(4-etilpiperazin- 1-il )-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-4-metilfenil}benzamida; 3-(1-ciano-1-metíletil)-?/-[4-metil-3-(4-oxo-7-pirimidin-5-il-4H-quinazolín-3-il)fenil]benzamida; 3-(1 -ciano- 1-metiletil )-?/-{4-metil-3-[4-oxo-7-( 1 H-pirazol-4-il )-4H-quinazolin-3-il]-fenil}benzamida; 3-(1-ciano-1-metiletil)-?/-[3-(8-metoxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-4-metilfenil]-benzamida; 3-( 1 -cia no- 1-metiletil )-?/-{4-metil-3-[4-oxo-8-( 1 H-pirazol-4-il )-4H-quinazolin-3-il]-fenil}-benzamida; ?/-{3-[6-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-il]-4-metilfenil}-3-(1-ciano-1-metiletil) benzamida; 3-( 1 -ciano- 1-metiletil )-?/-{3-[6-(4-( i so propil piperazin- 1-il )-4-oxoquinazolin-3 (4/-/)-il]-4-metílfenil}benzamida; 3-(5-{[3-( 1 -ciano- 1-metiletil ) benzo i I] a mi no}-2-meti Ifenil )-N-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxamida; 3-(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)-4- oxo-?/- 1 , 3,4-tiadiazol-2-il-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxamida; 3-(ciano-dimetil-metil)-N-[4-metil-3-(4-oxo-7-piridin-3-il-4H-quinazolin-3-il)-fenil]-benzamida 3-(ciano- 1 -metiletil)-N-{4-metil-3-[6-(4-metil-1 ,4-diazepan- 1 -il)-4-oxoquinazolin-3(4/-/)-íl]fenil}benzamida; y 3-(cia no- 1 -metiletil )-N-{4-met i l-3-[6-(4-m etil piperazin- 1 -il )-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]fenil}benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que procesa, donde las variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la reivindicación 1 , comprende: Proceso a) hacer reaccionar una mina de la fórmula (I I) (") donde un ácido de la fórmula (l l l ) : (íll) o un ácido activado derivado de la misma; Proceso b) que hace reaccionar una amina de la fórmula (VI): (IV) con un compuesto de la fórmula (V): (RaO)3CR5 (V) donde Ra es metilo o etilo; Proceso c) reacción de una amina de la fórmula (VI): (VI) con una benzo[d][1 ,3]oxazin-4-ona de la fórmula (Vil): (Vil) y después de ello si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I ) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) extraer cualesquier grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. 1 0. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1 . Un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, para su uso como medicamento. 1 2. El uso de un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la elaboración de un medicamento para su uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en animales de sangre caliente tal como un ser humano. 1 3. El uso de un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la elaboración de un medicamento para su uso en la producción de un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente tal como un ser humano. 14. El uso de un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de melanoma, tumores tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón , leucem ias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en h ígado, riñon , vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. 1 5. Un método para producir un efecto inhibidor de B-Raf en animales de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8. 16. Un método para producir un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8. 1 7. Un método para tratar melanoma , tumores tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon , cáncer de ovarios, cáncer de pulmón , leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en hígado, riñon, vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel , colon , tiroides, pulmones y ovarios, en animales de sangre caliente, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8. 1 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en asociación con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto inhibidor de B-Raf en animales de sangre caliente tal como un ser humano. 1 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto anticanceroso en animales de sangre caliente tal como un ser humano. 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en asociación con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de melanoma , tumores tiroides papilares, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en h ígado, riñon , vejiga, próstata, pecho y páncreas, y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel , colon, tiroides, pulmones y ovarios en animales de sangre caliente tal como un ser humano.
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