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MXPA06013917A - Nuevos derivados de piperidina sustituidos con alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamino. - Google Patents

Nuevos derivados de piperidina sustituidos con alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamino.

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Publication number
MXPA06013917A
MXPA06013917A MXPA06013917A MXPA06013917A MXPA06013917A MX PA06013917 A MXPA06013917 A MX PA06013917A MX PA06013917 A MXPA06013917 A MX PA06013917A MX PA06013917 A MXPA06013917 A MX PA06013917A MX PA06013917 A MXPA06013917 A MX PA06013917A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
tetramethyl
phenoxy
disorder
piperidine
chloro
Prior art date
Application number
MXPA06013917A
Other languages
English (en)
Inventor
Dan Peters
Gunnar M Olsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Jorgen Scheel-Kruger
Birgitte L Eriksen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of MXPA06013917A publication Critical patent/MXPA06013917A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de piperidina sustituidos por alquilo utiles como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamina. En otros aspectos, la invencion se refiere al uso de estos compuestos en un metodo para terapia y a composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos de la invencion.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIPERIDINA SUSTITUIDOS CON ALQUILO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DEL NEUROTRANSMISOR MONOAMINO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina sustituidos por alquilo útiles como inhibidores de la recaptación del neurotransmisor monoamina. En otros aspectos, la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y a composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El documento WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) describe derivados de tropano activos como inhibidores de la recaptación de neurotransmisores . Sin embargo, aun existe la necesidad de contar con compuestos que presenten un perfil farmacológico óptimo en cuanto a la actividad sobre la recaptación de los neurotransmisores monoamina, la serotonina, dopamina y noradrenalina, como por ejemplo la relación de la recaptación de la serotonina en contraposición con la actividad de la recaptación de la noradrenalina y la dopamina. Morishima et al [Morishima Y, Fuji ta J, lkeda T & Kamachi M; Chemistry Letters 1994 3 557-60] describen la síntesis y la copolimerización de un acrilato mesogénico. Se REF.: 176605 describen los dos compuestos 4- (4-hidroxi-fenoxi) -2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-piperidina y 4- (4-metoxi-fenoxi) -2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina; sin embargo, no se describe ningún uso farmacéutico de estos dos compuestos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una primera modalidad, la invención proporciona un derivado de piperidina de fórmula I : cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Ra, Rb, X, R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6, y R6' son como se definen a continuación. En una segunda modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En aún otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una afección de un mamífero, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno o afección responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central. En aún otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento, la prevención o el alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una afección de un cuerpo vivo animal, con inclusión del ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o afección responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central, y dicho método consiste en el paso de administrar a un cuerpo animal vivo que la necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, de cualquiera de sus isómeros o de cualquier mezcla de sus isómeros, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros objetos de la invención serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y de siguientes los ejemplos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados de piperidina sustituidos por alquilo En un primer aspecto, la presente invención proporciona derivados de piperidina de fórmula I : cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que, Ra representa hidrógeno o alquilo; en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que incluye : halo, trifluormetilo, trifluormetoxi , ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; X representa -O-, -S- o -NRC-; en donde Rc representa hidrógeno, alquilo, -C(=0)Rd o -S02Rd; en donde Rd representa hidrógeno o alquilo; Rb representa un grupo arilo, en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que incluye: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; cada uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' independientemente uno del otro representa hidrógeno o alquilo; con la condición que al menos uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' represente alquilo; y con la condición que el compuesto no sea 4- (4-hidroxifenoxi) -2 , 2 , 6 , 6- tetrametilpiperidina o 4- (4 -metoxi-fenoxi) - 2,2,6,6-tetrametilpiperidina. En una modalidad, Ra representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, Ra representa hidrógeno. En otra modalidad, Ra representa alquilo, como por ejemplo metilo. En aun otra modalidad, Ra representa alquilo sustituido con ciano, como por ejemplo cianometilo. En aun otra modalidad, Rb representa un fenilo opcionalmente sustituido En otra modalidad, Rb representa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que incluye: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano y alcoxi . En aun otra modalidad, Rb representa un grupo fenilo, que es opcionalmente sustituido dos veces con halo. En una modalidad especial, Rb representa diclorofenilo, como por ejemplo 3 , 4-diclorofenilo o 2 , 4-diclorofenilo o 2,5-diclorofenilo. En otra modalidad, Rb representa bromo-cloro-fenilo, como por ejemplo 4 -bromo-3 -clorofenilo o 3-bromo-4-clorofenilo. En una modalidad especial, Rb representa cloro-fluor-fenilo, como por ejemplo 3-cloro-4-fluor-fenilo, 4-cloro-3-fluor-fenilo, 2-cloro-5-fluor-fenilo o 4-cloro-2-fluor-fenilo. En aun otra modalidad, Rb representa un tri-halo-fenilo.
En una modalidad especial, Rb representa triclorofenilo, como por ejemplo 2 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 3 , 4-triclorofenilo o 2, 3 , 5-triclorofenilo. En otra modalidad, Rb representa bromo-difluorfenilo, como por ejemplo 4-bromo-2 , 3-difluorfenilo. En otra modalidad, Rb representa representa un halofenilo. En una modalidad especial, Rb representa clorofenilo, como por ejemplo 4-cloro-fenilo. En otra modalidad, Rb representa un trifluormetilfenilo, como por ejemplo 4- trifluormetilfenilo. En una modalidad, Rb representa halotrifluormetilfenilo, como por ejemplo cloro-trifluormetil- fenilo, como por ejemplo 4-cloro-3-trifluormetilfenilo. En otra modalidad, Rb representa un halo-alcoxi-fenilo, como por ejemplo cloro-metoxi-fenilo, como por ejemplo 4-cloro-3-metoxi-fenilo. En aun otra modalidad, Rb representa un dihalo-alcoxi-fenilo, como por ejemplo bromo-cloro-metoxifenilo, como por ejemplo un 2-bromo-4-cloro-5-metoxi-fenilo. En otra modalidad, Rb representa un dialcoxi-fenilo, como por ejemplo dimetoxifenilo, como por ejemplo 2 , 3 -dimetoxifenilo . En aun otra modalidad, Rb representa un grupo naftilo opcionalmente sustituido. En una modalidad especial, Rb representa naftilo, como por ejemplo naftalen-1-ilo. En otra modalidad, X representa -O- . En aun otra modalidad, X representa -NRC- . En una modalidad especial, Rc representa hidrógeno. En una modalidad, Rb representa alquilo, como por ejemplo metilo. En otra modalidad, cuatro de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan alquilo; y los restantes cuatro de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan hidrógeno. En una modalidad especial, R2, R2', R6' y R6 representan alquilo, como por ejemplo metilo; y R3, R3', R5, R5' representan hidrógeno. En una modalidad especial, el compuesto químico de la invención es : 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi) -1,2,2,6, 6-pentametil-piperidina; 4- (4-cloro-3-fluor-fenoxi) -1,2,2,6, 6-pentametil-piperidina; 4- (4-bromo-3-clorofenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -1,2,2,6, 6-pentametil-piperidina; 4- (3 -cloro-4-flúor-fenoxi) -1,2,2,6, 6-pentametil-piperidina; 4- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2 -cloro- 5-fluor-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (4-trifluormetil-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (4-cloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2 , 4 -dicloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2, 5 -dicloro- fenoxi) -2,2,6, 6 -tetrametil-piperidina; 4- (2,4, 5-tricloro- fenoxi) -2,2,6, 6 -tetrametil-piperidina; 4- (3-bromo-4-cloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2,3, 4 -tricloro-fenoxi) -2,2,6, 6 -tetrametil-piperidina; 4- (1-naftiloxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; (3 , 4 -dicloro-fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (4 -cloro-3 -trifluormetilfenil) - (2,2,6, 6 -tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (3 -cloro-4-fluorfenil) -(2,2,6, 6 -tetrannetil-piperidin-4-il) -amina; (2-cloro-5-fluorfenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (4 -cloro-3 -metoxifenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2, 4 -dicloro-fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2 , 5 -dicloro-fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2,3, 5 -dicloro-fenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2, 3-dimetoxi-fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (1-naftoxi-fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; [4- (3 , 4 -dicloro- fenoxi) -2,2,6, 6 -tetrametil-piperidin-1-il] -acetonitrilo; 4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametilpiperidina; (3, 4 -dicloro-fenil) -metil- (1,2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-il) -amina; ( -bromo-2, 3-fluor-fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina,- (4-cloro-2-fluor-fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2-bromo-4-cloro-5-metoxifenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades tal como se describieron precedentemente se considera dentro del alcance de la presente invención. Definición de los sustituyentes En el contexto de la presente invención, halo representa flúor, cloro, bromo o yodo. En el contexto de la presente invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarbono recta o ramificada, saturada, univalente. La cadena de hidrocarbono preferentemente contiene de uno a seis átomos de carbono (alquilo (C?-Ce) ) , incluidos pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo (C?-C4) , incluidos butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de la presente invención, alquilo representa un grupo alquilo (C?-C3) , que en particular puede ser metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de la presente invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, incluidos dienos, tríenos y polienos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención incluye de dos a seis átomos de carbono (alquenilo (C2-C3) ) , que incluye al menos un doble enlace. En una modalidad de mayor preferencia, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- o 3-butenilo, o 1,3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1, 3-hexadienilo, o 1, 3 , 5-hexatrienilo. En el contexto de la presente invención, un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más triples enlaces, incluidos diinos, trunos y piliinos. En una modalidad preferida, el grupo alquinilo de la invención incluye de dos a seis átomos de carbono (alquinilo (C2-C3) ) , que incluye al menos un triple enlace. En su modalidad más preferida, el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1-, o 2-propinilo; 1-, 2- o 3-butinilo, o 1, 3-butadiinilo; l-,2-, 3-, 4 -pentinilo, o 1, 3-pentadiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hexinilo, o 1, 3-hexadiinilo o 1,3,5- hexatriinilo. En el contexto de la presente invención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferentemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo (C3-C7) ) , que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcoxi es O-alquilo, en el que el alquilo se define de acuerdo con la definición precedente. Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, en el que cicloalquilo se define de acuerdo con la definición precedente . Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo de acuerdo con la definición precedente y alquilo de acuerdo con lo definido anteriormente, que significa, por ejemplo, ciclopropilmetilo. Amino es NH2 o NH-alquilo o N- (alquilo) 2, en el que alquilo es tal como se definió precedentemente. En el contexto de la presente invención, un grupo arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico, como por ejemplo fenilo, naftilo (1-naftilo o 2-naftilo) o fluorenilo. Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables, y formas en prefármacos o profármacos del compuesto químico de la invención. Entre los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables se incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido orgánicas e inorgánicas no tóxicas, como por ejemplo el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, el naftalen-2- sulfonato derivado del ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido itálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado del ácido p-toluensulfónico, y similares. Las sales se pueden formar mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos, como por ejemplo el ácido oxálico, que no puede ser considerado como farmacéuticamente aceptable, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable . Entre los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención, se incluyen, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, la colina, la lisina, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Dichas sales catiónicas se pueden formar mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de la presente invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también son consideradas sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquilonio, sales de cicloalquilonio, y sales de cicloalquilalquilonio . Entre los ejemplos de formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención se incluyen ejemplos de profármacos adecuados de las sustancias de acuerdo con la invención que incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto madre. De particular interés son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, en un grupo hidroxilo o en un grupo amino. Ejemplos de derivados adecuados son los esteres o las amidas.
El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en formas solubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo agua, etanol, y similares. Las formas solubles también incluyen formas hidratadas, como por ejemplo el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general, las formas solubles se consideran como equivalentes a las formas insolubles para los fines de la presente invención. Isómeros estéricos Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y que dichos compuestos existen en forma de isómeros . Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden existir en las configuraciones cis o trans así como también en mezclas de las mismas. Por ejemplo, aquellas de los sustituyentes R2/R2', R3/R3', R5/R5', y Rs/R6' , que representan alquilo pueden ser hallarse particularmente en la configuración cis o trans respecto del otro (por ejemplo, R2 respecto de R5, o R3 respecto de R5) . La invención incluye todos dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos con inclusión de mezclas racémicas. Asimismo, los compuestos químicos de la presente invención pueden existir como enantiómeros en formas (+) y (- ) así como también en formas racémicas (+) . Los racematos de estos isómeros y los mismos isómeros individuales se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La invención incluye todos esos isómeros y cualquier mezcla de los mismos que incluyen mezclas racémicas. Las formas racémicas se pueden resolver en los antípodos ópticos mediante métodos y técnicas conocidas. Un modo de separar las sales isoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo, y liberar el compuesto amina ópticamente activo mediante un tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los antípodos ópticos se basa en una cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden entonces resolverse en sus antípodos ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de, por ejemplo, sales de d- o I-(tartratos, mandelatos, o canforsulfonato) . Los compuestos químicos de la presente invención también se pueden resolver mediante la formación de amidas diaestereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, como por ejemplo aquel derivado de ( + ) o (-) fenilalanina, ( + ) o (-) fenilglicina, ácido ( + ) o (-) canfánico o mediante la formación de carbamatos diaestereoméricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similares. Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J. Collet A, & Wilen S en "Enantiomers Racemates and Resolutions" , John Wiley e Hijos, New York, (1981) . Los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar a partir de materiales de partida ópticos activos. Compuestos etiquetados Los compuestos de la invención se pueden utilizar en forma etiquetada o sin etiquetar. En el contexto de la presente invención, el compuesto etiquetado posee uno o más átomos reemplazados por un átomo que posee una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa hallado normalmente en la naturaleza. El etiquetado permitirá una fácil detección cuantitativa del compuesto. Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio rastreadores, o agentes de control en diversos métodos de diagnóstico, y para imágenes de receptores in vivo . El isómero etiquetado de la invención contiene preferentemente al menos un radionúclido como etiqueta. Se pueden utilizar todos los radionúclidos que emiten positrones. En el contexto de la presente invención, el radionúclido se selecciona preferentemente de 2H (deuterio) , 3H ( tritio ) , 13C , 14C, 131I . 125I , 123l y 18F . El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede seleccionarse de la Tomografía de Emisión de Posición (PET) , Tomografía Computada por Imagen de Fotón Único (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS), Imagen por Resonancia Magnética (MRI), y Tomografía por Rayos X Axial Computada (CAT) , o combinaciones de las mismas. Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son bien conocidos o pueden prepararse fácilmente mediante métodos convencionales a partir de productos químicos disponibles en el comercio. Asimismo, un compuesto de la presente invención se puede convertir en otro compuesto de la invención mediante métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas en la presente se pueden aislar mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.. Actividad biológica Los compuestos de la invención se pueden someter a ensayo para determinar su capacidad para inhibir la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas, por ejemplo como las descriptas en WO 97/30997. En base a la actividad equilibrada observada en estos ensayos, se considera que el compuesto de la invención es útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, o de un trastorno o de una afección de un mamífero, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno o afección responde a la inhibición de la recaptación de un neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central . En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastornos del estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por una sustancia, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, fallas de la memoria, pérdida de la memoria, trastorno por déficit en la atención con hiperactividad, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno alimenticio, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de estrés pos-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a las drogas, abuso de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza tipo tensión, dolor de cabeza tipo tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor debido al intestino irritable, síndrome del intestino irritable, dolor pos-operatorio, síndrome del dolor pos-mastectomía (PMPS) , dolor pos-ataque apoplético, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia trigémina, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidad fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de la fase luteal tardía, síndrome pos-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia urgente, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de las piernas inquietas, trastornos alimenticios, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión pos-ataque apoplético, daño cerebral inducido por un ataque, daño neuronal inducido por un ataque apoplético o enfermedad de Gilíes de la Tourettes. En una modalidad preferida, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la depresión. Actualmente, se considera que una dosis adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API) se encuentra en el rango de alrededor de 0.1 a alrededor de 1000 mg de API por día, de mayor preferencia de alrededor de 10 a alrededor de 500 mg de API por día, de mayor preferencia de alrededor de 30 a alrededor de 100 mg de API por día, según, sin embargo, el modo exacto de administración, la forma de administración, la indicación considerada, el sujeto y, en particular, el peso corporal del sujeto como también la preferencia y la experiencia del médico o veterinario actuante . Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el rango submicromolar y micromolar, es decir desde menos de 1 a alrededor de 100 µM. . Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. Mientras que un compuesto químico de la invención para utilizarse en una terapia se puede administrar en forma del compuesto químico puro, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para su receptor.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (tanto bucal como sublingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (con inclusión de inyecciones o infusiones cutáneas, subcutáneas, intramusculares, intraperitoneales, intravenosas, intraarteriales, intracerebrales, intraoculares), o aquellas en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación, con inclusión de la administración de polvos y aerosoles líquidos, o mediante sistemas de liberación sostenida. Entre los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida se incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden hallarse en forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, puede colocarse de este modo en forma de composiciones farmacéuticas y dosis únicas del mismo. Las formas incluyen sólidos y, en particular comprimidos, cápsulas rellenas, formas en polvo y en pellas, y líquidos, particularmente soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con las mismas, todos para uso oral, supositorios para la administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas composiciones farmacéuticas y las formas de dosis únicas pueden incluir ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis únicas pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción al rango de dosis diaria deseado que ha de emplearse. El compuesto químico de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales . Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden incluir, como componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden consistir en un líquido o en un sólido. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sobres, supositorios, y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede consistir en una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos, o un material encapsulante . En el caso del polvo, el vehículo es un sólido finamente dividido, que consiste en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En el caso de los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que posee la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas compactado en la forma y en el tamaño deseados . El polvo y los comprimidos preferentemente contienen de cinco a diez hasta alrededor del setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, es rodeado por un vehículo, que se encuentra de ese modo en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y tabletas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y tabletas se pueden utilizar en forma sólida adecuada para la administración oral. Para preparar los supositorios, se funde primero una cera de baja fusión, como por ejemplo una mezcla de un glicérido de ácido graso o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente en dicha cera, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño convencional, se deja enfriar y de ese modo solidificar. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o rocíos que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos conocidos en la técnica como adecuados . Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyecciones parenterales se pueden formular como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede entonces formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo una inyección de bolo o una infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis única en ampollas, jeringas prerrellenas, infusiones de pequeño volumen o en recipientes de dosis múltiples con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, como por ejemplo agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede hallarse en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante la liofilización de la solución, para formarse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes de utilizar. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y el agregado de agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, como por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. También, se incluyen preparaciones en forma sólida, para la conversión poco antes de su uso en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Las formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo, las preparaciones pueden incluir agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares. Para la administración tópica en la epidermis, el compuesto químico de la invención se puede formular como pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con el agregado de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formar con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen tabletas que contienen el agente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, como por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y lavados bucales que incluyen el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las composiciones pueden proporcionarse en una forma de dosis única o de varias dosis.
La administración por el tracto respiratorio también se puede lograr mediante una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un impelente, como por ejemplo un clorofluorcarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluormetano, triclorofluormetano, o diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener de manera conveniente un tensioactivo, como por ejemplo lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar mediante una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto con una base en polvo adecuada, como por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . En forma conveniente, el vehículo del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en un forma de dosis única, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, gelatina, o envases blister desde los que se puede administrar el polvo mediante un inhalador. En las composiciones destinadas para administración en el tracto respiratorio, incluidas las composiciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo del orden de 5 micrones o menos . Dicho tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización . Si se desea, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferentemente en formas de dosis únicas. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis únicas que contienen las cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosis única puede ser una preparación envasada, en la que el envase contiene cantidades discretas de la preparación, como por ejemplo comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en frascos o ampollas. Asimismo, la forma de dosis única puede consistir en una cápsula, comprimido, sello o tableta misma, o puede ser la cantidad adecuada de cualquiera de estas formas envasadas . Los comprimidos o las cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa y las infusiones continuas constituyen las composiciones preferidas . Otros datos sobre las técnicas para la formulación y la administración se pueden hallar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo, que alivia los síntomas o afección. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo ED50 y LD50, pueden determinarse mediante procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales. La relación de dosis entre los efectos terapéutico y tóxico es el índice terapéutico y puede expresarse mediante la relación LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan grandes índices terapéuticos . La dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y afección del individuo que se desea tratar, así como también la vía de administración, la forma de dosis y el régimen, como también el resultado deseado y la dosis exacta deberían ser determinadas por el profesional. La dosis real depende de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad que se desea tratar, y depende de la consideración del médico, y puede variarse mediante la titulación de la dosis a las circunstancias particulares de la invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se considera que las composiciones farmacéuticas que contienen de alrededor de 0,1 a alrededor de 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 100 mg, de mayor preferencia de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis por día. Se puede obtener un resultado satisfactorio en ciertas circunstancias con dosis tan bajas como 0.1 µg/kg iv. y 1 µg/kg p.o. El límite superior del rango de dosis se considera actualmente en alrededor de 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los rangos preferidos son de alrededor de 0,1 µg/kg a alrededor de 10 mg/kg/día i.v., y de alrededor de 1 µg/kg a alrededor de 100 mg/kg/día p.o. Métodos de terapia En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de una afección de un cuerpo animal vivo, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno o afección responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central, y dicho método consiste en administrar a dicho cuerpo animal vivo, incluido el ser humano, que la necesite, una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. Actualmente, se considera que los rangos de dosis adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos diarios, 10-500 miligramos diarios, y especialmente de 30-100 miligramos diarios, según lo habitual ante el modo exacto de administración, la forma de administración, la indicación a la que se dirige la administración, el sujeto de que se trate, y el peso corporal del sujeto que se desea tratar, como también la preferencia y la experiencia del médico o del veterinario.
EJEMPLOS La invención se ilustrará aun más con referencia a los siguientes ejemplos, que no han de limitar el alcance de la invención reivindicada. General : Todas las reacciones que incluyen reactivos o intermediarios sensibles al aire se realizaron en una atmósfera de nitrógeno y en solventes anhidros. Se utilizó sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de diagnóstico y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Método A Sal de ácido 4- (3, 4 -dicloro- fenoxi) -2 , 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Una mezcla de trifenilfosfino (3.67 g, 14 mmol), dioxano (30 ml) , dietilazodicarboxilato (2.2 ml, 14 mmol), 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol (1.90 g, 12 mmol) y 3,4-diclorofenol (2.3 g, 14 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evaporó, se agregó agua (10 ml) e hidróxido de sodio (4 ml, 4M) y la mezcla se extrajo con (3 x 20 ml) de dietileter. La fase orgánica se lavó con agua y se evaporó. La sal de ácido clorhídrico correspondiente se precipitó mediante la adición de ácido clorhídrico en etanol. La mezcla se evaporó y los cristales se trituraron y se agitaron en dietiléter durante 15 horas. El producto se aisló mediante filtración. Rendimiento: 40 mg (1%) • Sal de ácido 4- (4-cloro-3-trifluormetilfenoxi) - 1,2,2,6, 6-pentametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método A a partir de 1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-ol y 4-cloro-3-trifluormetilfenol. Pf . 240-245°C. Sal de ácido 4- (4-cloro-3-fluor-fenoxi) -1, 2, 2 , 6, 6-pentametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método A a partir de 1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-ol y 4-cloro-3-fluorfenol .
Pf. 187.2-190.7°C. Método B Sal de ácido 4- (3, 4-diclorofenoxi) -2 , 2 , 6, 6-tetrametil-piperidinclorídrico Una mezcla de 4- (2 , 2 , 6, 6-tetrametil) -piperidinol (3.15 g, 20 mmol) , tetrahidrofurano (50 ml) , terc-butóxido de potasio (6.72 g, 60 mmol) y 1, 2-dicloro-4-fluorbenceno (2.47 ml, 21 mmol) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml) . Se agregó ácido clorhídrico en éter (6.5 ml, 3.1 M) y la sal de ácido clorhídrico se precipitó y se agitó durante 10 minutos, seguido por filtración.
Rendimiento: 5.69 g (84%), Pf . 291°C.
Sal de ácido 4- (4-bromo-3-clorofenoxi) -2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B. Pf . 277 °C. Sal de ácido 4- (3, 4-diclorofenoxi) -1, 2 , 2, 6, 6-pentametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-ol. Pf . 189.6-195.6°C. Sal de ácido 4- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) - 1,2,2,6,6- pentametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 1, 2, 2, 6, 6-pentametilpiperidin-4-ol y l-cloro-2,5-difluorbenceno. PF. 198.0-200.9°C. Sal de ácido 4- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2 , 2 , 6, 6-tetrametil) -piperidinol y l-cloro-2,5-difluorbenceno. P.f. >250°C. Sal de ácido 4- (2-cloro-5-fluorfenoxi) -2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y l-cloro-2,4-difluorbenceno. Pf . >300°C. Sal de ácido 4- (4-trifluormetilfenoxi) -2 , 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2 , 2 , 6, 6-tetrametil) -piperidinol y 4-fluor-trifluormetilbenceno. Pf . 284.2°C. Sal de ácido 4- (4 -cloro- fenoxi) -2, 2, 6, 6 -tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y l-cloro-4-fluorbenceno.
Pf. 246.9-251.6°C. Sal de ácido 4- (2 , 4-diclorofenoxi) -2 , 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y 1, 3-dicloro-4-fluorbenceno. Pf . >300°C. Sal de ácido 4- (2 , 5-diclorofenoxi) -2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y 1, 4-dicloro-2-fluorbenceno. Pf . >300°C. Sal de ácido 4- (2 , 4, 5-tricloro-fenoxi) -2 , 2, 6, 6-tetrannetilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2 , 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y 1, 2 , 4 , 5-tetraclorobenceno.
Pf. >300°C.
Sal de ácido 4- (3 -bromo-4 -cloro- fenoxi) -2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y 3-bromo-4-cloro-l-fluorbenceno. Pf . 237-240°C. Sal de ácido 4- (2 , 3 , 4-triclorofenoxi) -2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhidrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y 1, 2 , 3 , 4-tetraclorobenceno. Pf. 258-260°C. Sal de ácido 4- (1-naftiloxi) -2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método B a partir de 4- (2, 2, 6, 6-tetrametil) -piperidinol y 1-fluornaftaleno. Pf . >300°C. Método C Sal de ácido (3, 4-dicloro-fenil) - (2, 2 , 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -aminoclorhídrico Una mezcla de 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina (3.4 ml, 20 mmol), terc-butóxido de potasio (4.5 g, 40 mmol), 3,4-diclorobromobenceno (4.97 g, 22 mmol), paladaciclo (100 mg, 0.11 mmol) y dioxano (100 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas. Se agregó agua (100 ral) y la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml) . Una cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 5.56 g, (82%). Se agregó ácido clorhídrico en éter (6.5 ml, 3.1 M) y la sal de ácido clorhídrico se precipitó y se agitó durante 10 minutos, y luego se filtró. Pf . >300°C. Sal de ácido (4-cloro-3-trifluormetilfenil) - (2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -aminofumárico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . 237 °C. Sal de ácido (3-cloro-4-fluorfenil) - (2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -aminofumárico Se preparó de acuerdo con el método C. P.f. 269°C. Sal de ácido (2-cloro-5-fluorfenil) - (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -aminofumárico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . 268 °C. Sal de ácido (4-cloro-3-metoxifenil) - (2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -aminofumárico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . 242-245 °C. Sal de ácido (2, 4-diclorofenil) - (2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -aminofumárico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . >250°C (dec. ) . Sal de ácido (2, 5-diclorofenil) - (2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -aminofumárico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . 241-244°C.
Sal de ácido (2,3,5-diclorofenil) - (2,2, 6,6-tetrametil-piperidin-4-il) -aminofumarico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . 259-261°C. Sal de ácido (2,3-dimetoxi-fenil) - (2,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -aminoclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . 165°C. Sal de ácido (1-naftoxi-fenil) - (2,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il)aminoclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método C. Pf . 179-181°C. Método D Sal de ácido [4- (3,4-diclorofenoxi) -2,2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-il] -acetonitrilo Una mezcla de 4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina (1.22 g, 3.9 mmol), carbonato de potasio (6.9 g, 50 mmol), cianometilbencensulfonato (7.5 ml, 40 mmol) y DMSO (20 ml ) se agitó a 70°C durante 15 horas. Se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml) . Una cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo :petróleo (1:1) proporcionó el compuesto del título. Se agregó ácido clorhídrico en éter y la sal de ácido clorhídrico se precipitó y se agitó durante 10 minutos, y se filtró. Rendimiento: 0.23 g (16%), Pf . >200°C (Dec).
Método E Sal de ácido 4- (4-cloro-3-trifluormetilfenoxi) - 2,2,6, 6-tetrametilpiperidinclorhídrico Una mezcla de 4- (4-cloro-3-trifluormetilfenoxi) -1,2,2,6,6- pentametilpiperidina (1.28 g, 4.26 mmol), tolueno (50 ml) y dietilazodicarboxilato (2.0 ml, 12.8 mmol) se calentó a 110 °C durante 8 horas. Se agregó ácido clorhídrico (20 ml, 2M) a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió sobre hielo. La sal de ácido clorhídrico se precipitó y se aisló por filtración. Rendimiento: 1.2 g (87%). Pf . 222°C. Método F Sal de ácido (3 , 4-diclorofenil) -metil- (1, 2, 2 , 6, 6-pentametilpiperidin-4-il) -aminoclorhídrico Una mezcla de 4- (3 , 4-diclorofenoxi) -2 , 2, 6, 6-tetrametilpiperidina (0.37 g, 1.2 mmol), ácido fórmico (5 ml, 98%), y formaldehído (5 ml , 37%), se agitó durante 4 horas a 85 °C. Se agregó amoníaco acuoso (25 ml) y la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml) . La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (40:9:1%) proporcionó el compuesto del título. Se agregó ácido clorhídrico en éter y se precipitó la sal de ácido clorhídrico y se agitó durante 10 minutos, seguido por una filtración. Rendimiento: 0.18 g (43%). Pf . >200°C.
(Dec. ) .
Método G Sal de ácido (4-bromo-2, 3-fluorfenil) - (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -aminoclorhídrico A una mezcla de 4 -amino-2, 2, 6, 6 -tetrametilpiperidina (2.7 ml, 16 mmol) y THF (50 ml) , se agregó butillitio (8.4 ml, 21 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó l-bromo-2 , 3 , 4-trifluorbenceno (4.0 g, 19 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (25 ml) y la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml) . La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (90:9:1%) proporcionó el compuesto del título. Se agregó ácido clorhídrico en éter y la sal de ácido clorhídrico se precipitó y se agitó durante 10 minutos, y se filtró. Rendimiento: 0.14 g, (2%). Pf . >250° (Dec). Sal de ácido (4-cloro-2-fluorfenil) - (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) -aminoclorhídrico Se preparó de acuerdo con el método G. Pf . >160°C dec. Método H Sal de ácido (2-bromo-4-cloro-5-metoxifenil) - (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) - aminoclorhídrico Una mezcla de (4-cloro-3-metoxifenil) - (2, 2, 6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina (0.40 g, 1.3 mmol), acetonitrilo (10 ml) y NBS (0.23 g, 1.3 mmol) se agitó durante 1 hora a 100°C. Se agregó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con dietiléter (2 x 50 ml) . Se agregó ácido clorhídrico en éter y la sal de ácido clorhídrico se precipitó, se agitó y se filtró. Rendimiento: 0.40 g (75%) Pf. >270°C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un derivado de piperidina de fórmula: cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque, Ra representa hidrógeno o alquilo; en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que incluye: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; X representa -O-,
-S- o -NRC-; en donde Rc representa hidrógeno, alquilo, -C(=0)Rd o -S02Rd; en donde Rd representa hidrógeno o alquilo;
Rb representa un grupo arilo, en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que incluye: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; cada uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5' , R6 y R6' independientemente uno del otro representa hidrógeno o alquilo; con la condición que al menos uno de R2, R2', R3, R3', R5, R5' , R6 y Re' y N. representa alquilo; y con la condición que el compuesto no sea 4- (4-hidroxi-fenoxi) -2, 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina o 4- (4 -metoxi-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametilpiperidina. 2. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra representa hidrógeno o alquilo. 3. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Rb representa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que incluye: halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, ciano y alcoxi .
4. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Rb representa un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido dos veces con halo.
5. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X representa -O- .
6. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X representa -NRC- .
7. El compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cuatro de R2, R2', R3, R3', R5, R5' , Rs y R6' representan alquilo; y los cuatro restantes de R2, R2', R3, R3', R5, R5', R6 y R6' representan hidrógeno.
8. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: 4- (3 , 4 -dicloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi) -1,2,2,6, 6-pentametil-piperidina; 4- (4 -cloro-3-fluor-fenoxi) -1,2,2,6, 6 -pentametil-piperidina; 4- (4-bromo-3 -clorofenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -1,2,2,6, 6-pentametil-piperidina; 4- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -1,2,2,6, 6-pentametil-piperidina; 4- (3-cloro-4-fluor-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2 -cloro-5-fluor-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (4-trifluormeti1-fenoxi) -2,2,6, 6 -tetrametil-piperidina; 4- (4-cloro-fenoxy) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2, 4 -dicloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2, 5-dicloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2,4, 5-tricloro- fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (3 -bromo-4 -cloro- fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (2, 3, 4-tricloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; 4- (1-naftiloxi) -2,2,6, 6 -tetrametil-piperidina; (3 , 4 -dicloro- fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (4 -cloro-3 -trifluormetilfenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin- 4-il) -amina; (3 -cloro-4-fluorfenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amin ; (2 -cloro- 5-fluorfenil) - (2,2,6, 6 -tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (4-cloro-3-metoxifenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2, 4 -dicloro- fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina,- (2, 5 -dicloro- fenil) - (2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2,3, 5 -dicloro- fenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2, 3-dimetoxi-fenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (1-naftoxi-fenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrannetil-piperidin-l-il-acetonitrilo; 4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenoxi) -2,2,6, 6-tetrametil-piperidina; (3 , 4-dicloro-fenil) -metil- (1,2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-il) -amina; (4-bromo-2, 3-fluor-fenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (4-cloro-2-fluor-fenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; (2-bromo-4-cloro-5-metoxifenil) -(2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il) -amina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Una composición farmacéutica, cracterizada porque incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o el compuesto 4- (4-hidroxi-fenoxi) -2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina o 4- (4- metoxifenoxi ) -2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o del compuesto 4- (4-hidroxi-fenoxi) -2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina o 4- (4-metoxifenoxi) -2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina, de cualquiera de sus isómeros o cualquiera mezcla de sus isómeros, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o de un trastorno o de un afección de un mamífero, incluido el ser humano, cuya enfermedad, trastorno o afección responde a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor monoamina en el sistema nervioso central.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en el que la enfermedad, trastorno o afección se trata de trastornos del estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria al dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por una sustancia, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, fallas de la memoria, pérdida de la memoria, trastorno por déficit en la atención con hiperactividad, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno alimenticio, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de estrés pos-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a las drogas, abuso de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza tipo tensión, dolor de cabeza tipo tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor debido al intestino irritable, síndrome del intestino irritable, dolor pos-operatorio, síndrome del dolor pos-mastectomía (PMPS) , dolor pos-ataque apoplético, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia trigémina, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidad fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de la fase luteal tardía, síndrome pos-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia urgente, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de las piernas inquietas, trastornos alimenticios, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión pos-ataque apoplético, daño cerebral inducido por un ataque apoplético, daño neuronal inducido por un ataque apoplético o enfermedad de Gilíes de la Tourettes.
MXPA06013917A 2004-06-18 2005-06-14 Nuevos derivados de piperidina sustituidos con alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamino. MXPA06013917A (es)

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