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MX2007007260A - Nuevos derivados de azabiciclo sustituidos con naftilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina. - Google Patents

Nuevos derivados de azabiciclo sustituidos con naftilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina.

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MX2007007260A
MX2007007260A MX2007007260A MX2007007260A MX2007007260A MX 2007007260 A MX2007007260 A MX 2007007260A MX 2007007260 A MX2007007260 A MX 2007007260A MX 2007007260 A MX2007007260 A MX 2007007260A MX 2007007260 A MX2007007260 A MX 2007007260A
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MX
Mexico
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disorder
pain
chemical compound
syndrome
compound according
Prior art date
Application number
MX2007007260A
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English (en)
Inventor
Dan Peters
Gunnar M Olsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch As
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Publication date
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Abstract

Esta invencion se relaciona con nuevos derivados de azabiciclo sustituidos con naftilo utiles como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos, la invencion se relaciona con el uso de estos compuestos en un metodo para la terapia y con composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE AZABICIC O SUSTITUIDOS CON NAFTILO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DEL NEUROTRANSMISOR DE MONOAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con nuevos derivados de azabiciclo sustituidos con naftilo útiles como inhibidores de la recaptación del neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos, la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia y con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRIs, por sus siglas en inglés) proporcionan actualmente eficacia en el tratamiento de diferentes trastornos del SNC (sistema nervioso central) , que incluyen depresión y trastorno de pánico. Los SSRIs en general se perciben por los psiquiatras y los médicos del cuidado de la salud como efectivos, bien tolerados y fácilmente administrados. Sin embargo, estos se asocian con un número de características indeseables . De esta manera, hay todavía una fuerte necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado con REF. : 181039 respecto a la actividad sobre la recaptación de la serotonina, dopamina y noradrenalina de los neurotransmisores de monoamina, tal como la relación de la recaptación de serotonina contra la actividad de recaptación de noradrenalina y dopamina. La WO 02/44176 (NeuroSearch A/S) describe quinuclidinas 3-sustituidas y su uso como agonistas nicotínicos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I : o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en de el enlace representa un enlace simple o doble; y Q es como se define a continuación . En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsable de la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central . En un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición en un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es responsable de la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, tal método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal viviente en necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros aspectos de la invención serán evidentes para la persona experimentada en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y ejemplos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados de azabiciclo sustituidos con naftilo En su primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I: o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en de el enlace representa un enlace simple o doble; y Q representa un grupo naftilo ; en el que el grupo naftilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, , trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -NR'R", -C(=0)NR'R" ó -NR' (C=0)R"; en donde R' y R" independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo. En una modalidad, el enlace " '^^ representa un enlace simple. En una modalidad adicional, el enlace ^= representa un enlace doble. En una modalidad adicional, Q representa: en donde cada uno de R5, R6, R7 y R8 independientes entre sí, representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -NR'R", -C(=0)NR'R" ó -NR' (C=0)R"; en donde R' y R" independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo; con la condición de que por lo menos uno de R5, R6, R7 y R8 no represente hidrógeno. En una modalidad especial, cada uno de R5, R6, R7 y R8 independientes entre sí, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo o cicloalcoxialquilo; con la condición de que por lo menos uno de R5, R6, R7 y R8 no represente hidrógeno. En una modalidad especial adicional, uno de R5, R6, R7 y R8 representa alcoxi; y los restantes tres de R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno. En una modalidad adicional, R6 representa alcoxi y cada uno de R5, R7 y R8 representa hidrógeno . En una modalidad adicional, uno de R5, R6, R7 y R 8 representa hidroxi; y los restantes tres de R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno. En una modalidad adicional, R6 representa hidroxi y cada uno de R5, R7 y R8 representa hidrógeno . En una modalidad adicional, R6 representa hidroxi o alcoxi. En una modalidad todavía adicional, Q representa 6-metoxi-naftalen-2-ilo. En una modalidad adicional, Q representa 6-hidroxi-naftalen-2-ilo. En una modalidad especial, el compuesto químico de la invención es: 3- (6-metoxi-naftalen-2-il) -1-aza-biciclo [2.2.2]oct-2-eno; 6- (1-aza-biciclo [2.2.2 ] oct-2-en-3-il) -naftalen-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describieron anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invención. DEFINICIÓN DE LOS SUSTITUYENTES En el contexto de esta invención, halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
En el contexto de esta invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, univalente saturada. La cadena de hidrocarburo contiene de preferencia de uno a seis átomos de carbono (alquilo C?-6) , que incluye pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo C?_4, que incluye butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo C?_3, que puede ser en particular, metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces dobles, que incluyen di-enos, tri-enos y poli-enos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2_6) , que incluye por lo menos un enlace doble. En una modalidad más preferida, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- ó 2-propenilo; 1-, 2- ó 3-butenilo, ó 1, 3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-hexenilo ó 1, 3-hexadienilo ó 1,3,5-hexatrienilo . En el contexto de esta invención, un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces triples, que incluye di-inos, tri-inos y poli-inos. En una modalidad preferida, el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquinilo C2-6) , que incluye por lo menos un enlace triple. En su modalidad más preferida, el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1- ó 2-propinilo; 1-, 2- ó 3-butinilo, ó 1, 3-butadinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo ó 1, 3-pentadinilo; 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-hexinilo ó 1, 3-hexadinilo ó 1, 3 , 5-hexatrinilo. En el contexto de esta invención, un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene de preferencia de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo C3-7) , que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcoxi es O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente . Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se definió anteriormente. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como anteriormente, y alquilo como anteriormente, significa, por ejemplo, ciclopropilmetilo. Amino es NH2 o NH-alquilo ó N- (alquilo) 2, en donde alquilo es como se definió anteriormente. SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en cualquier forma apropiada para la administración destinada. Las formas apropiadas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente) , y las formas pre- y profármacos del compuesto químico de la invención. Ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición inorgánicas y orgánicas no tóxicas, tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, bencensulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metansulfonato, derivado de naftalen-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, toluen-p-sulfonato, y similares. Estas sales pueden formarse mediante los procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, que no pueden considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de las sales, útiles como intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisinio, amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Estas sales catiónicas pueden formarse por los procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de los compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio . Ejemplos de las formas pre- o profármacos del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de los profármacos apropiados de las sustancias de acuerdo con la invención, incluyen los compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o que se pueden derivar del compuesto padre. Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Ejemplos de los derivados apropiados son los esteres o amidas. El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en las formas disolubles o indisolubles, junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares. Las formas disolubles también pueden incluir las formas hidratadas, tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención. ISÓMEROS ESTEÁRICOS Se apreciará por los experimentados en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y que tales compuestos existen en la forma de isómeros. También, algunos de los compuestos químicos de la invención que tienen un enlace doble -C=C- pueden existir en dos formas, forma sin- y anti- (forma Z y E) , dependiendo del arreglo de los sustituyentes alrededor del enlace doble. De esta manera, un compuesto químico de la presente invención puede ser la forma sin- o anti-, o puede ser una mezcla de los mismos. Además, los compuestos químicos de la presente invención pueden existir como enantiómeros en las formas ( +) y (-) así como en las formas racémicas (±) . La invención incluye todos los isómeros y cualquiera de las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas por los métodos y las técnicas conocidos. Una manera de separar las sales isoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo y liberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante el tratamiento con una base. Otro método de resolver los racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz activa óptica. De esta manera, los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de las sales d- ó 1- por ejemplo (tartratos, mandelatos o canforsulfonato) . Los compuestos químicos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como el derivado de (+) ó (-) fenilalanina, (+) ó (-) fenilglicina, ácido (+) ó (-) canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos mediante la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similares. Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Estos métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) . Los compuestos activos ópticos también pueden prepararse a partir de los materiales iniciadores activos ópticos. COMPUESTOS ETIQUETADOS Los compuestos de la invención pueden usarse en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención, "etiqueta" el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. El etiquetado permitirá la detección cuantitativa fácil de tal compuesto. Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radiotrazadores o agentes de monitoreo en diferentes métodos de diagnóstico, y para la formación de imágenes del receptor in vivo . El isómero etiquetado de la invención contiene de preferencia por lo menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos que emiten positrones son candidatos para el uso. En el contexto de esta invención, el radionúclido se selecciona de preferencia de 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 13C, 1C, 131I, 125l, 123I y 18F. El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede seleccionarse de la Tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) , Tomografía computada de formación de imagen de fotón simple (SPECT, por sus siglas en inglés) , Espectroscopia de resonancia magnética (MRS, por sus siglas en inglés) , Imagen de resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) y Tomografía de rayos X axial computada (CAT, por sus siglas en inglés), o combinaciones de los mismos. MÉTODOS DE PREPARACIÓN Los compuestos químicos de la invención pueden prepararse por los métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales iniciadores para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden prepararse fácilmente por los métodos convencionales a partir de los químicos comercialmente disponibles. También, un compuesto de la invención puede convertirse a otro compuesto de la invención usando los métodos convencionales . Los productos terminales de las reacciones descritas en la presente pueden aislarse por las técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. ACTIVIDAD BIOLÓGICA Los compuestos de la invención pueden probarse de acuerdo a su capacidad de inhibir la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas, por ejemplo, tal como se describe en WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) . Con base en la actividad balanceada observada en estas pruebas, el compuesto de la invención se considera útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, esta enfermedad, trastorno o condición es responsable de la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central . En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria a dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del humor debido a una condición médica general, trastorno del humor inducido por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficits de memoria, pérdida de la memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el enve ecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a fármacos, abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza de tipo tensión crónica, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor posoperatorio, síndrome de dolor post-mastectomía (PMPS, por sus siglas en inglés) , dolor post-ataque, neuropatía inducidas por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia del trigémino, dolor dental, dolor miofacial, dolor del miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de fase lútea tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia por impulsos, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de las piernas inquietas, trastorno del movimiento del miembro periódico, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos penetrante de desarrollo, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrador en niños, discapacidades de aprendizaje, trastornos de habilidades motoras, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post-ataque, daño cerebral inducido por ataques, daño neuronal inducido por ataques o enfermedad de Gilíes de la Tourette. En una modalidad preferida, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la depresión.
Se contempla en el presente que una dosificación apropiada del ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) , está dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg API por día, más preferido de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg API por día, más preferido de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg API por día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la que se administra, la indicación considerada, el paciente y en particular, el peso corporal del paciente involucrado, y además, la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargado . Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo submicromolar y micromolar, es decir, menor de 1 a aproximadamente 100 µM. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones f rmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invención. Mientras que un compuesto químico de la invención para el uso en terapia puede administrarse en la forma del compuesto químico bruto, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículo, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados . En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser dañinos para el destinatario de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser las apropiadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intracerebral, infraocular) , o aquellas en la forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación, que incluyen polvos y la administración en aerosol líquido, o mediante los sistemas de liberación prolongada. Los ejemplos apropiados de los sistemas de liberación prolongada incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, estas matrices pueden ser en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. De esta manera, el compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, puede colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de los mismos. Estas formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas rellenadas, formas pulverizadas y granuladas y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires y cápsulas rellenadas con los mismos, para el uso oral, supositorios para la administración rectal y soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Estas composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de las mismas, pueden comprender los ingredientes convencionales en las proporciones convencionales, con o sin los compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo conmensurada con el intervalo de dosificación diario destinado que va a emplearse. El compuesto químico de la presente invención puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para un experimentado en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de un compuesto químico de la invención.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de un compuesto químico de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de aglomeración necesaria en las proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseado. Los polvos y las tabletas contienen de preferencia de cinco o diez, a aproximadamente sesenta por ciento de compuesto activo. Los vehículos apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende que incluye la formulación del compuesto activo con el material de encapsulación como el vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeada por un vehículo, que, de esta manera, está en asociación con ésta. De manera similar, se incluyen los sellos y trociscos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y trociscos pueden usarse como formas sólidas apropiadas para la administración oral. Para la preparación de supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta forma se solidifica . Las composiciones apropiadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizaciones que contienen, además del ingrediente activo, tales vehículos como se conocen en la técnica que son apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución de polietilenglicol acuoso. De esta manera, el compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y puede presentarse en la forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes multidosis con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. De manera alternativa, el ingrediente activo puede ser en la forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógeno, antes del uso. Las soluciones acuosas apropiadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes, saborizantes, agentes de estabilización y espesamiento apropiados, conforme se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso oral pueden elaborarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones en forma sólida, destinadas para la conversión brevemente antes del uso, a las preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, estas preparaciones pueden comprender agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesadores, agentes de solubilización y similares. Para la administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención puede formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Por ejemplo, los ungüentos y cremas pueden formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de los agentes de espesamiento y/o gelificación apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento o agentes de coloración.
Las composiciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen trociscos, que comprenden el agente activo en una base saborizada, por lo regular sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina o glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado . Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por los medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las composiciones pueden proporcionarse en la forma de dosis simple o múltiple. La administración al tracto respiratorio también puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor apropiado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante, tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse por el suministro de una válvula dosificadora. De manera alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . De manera conveniente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede presentarse en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases de burbuja de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador. Las composiciones destinadas para la administración al tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales, el compuesto en general tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por los medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para dar una liberación prolongada del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas son de preferencia en las formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas envasadas, cápsulas y polvos en ampolletas o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, trocisco o pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en la forma envasada. Son las composiciones preferidas las tabletas o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa y la infusión continua. Los detalles adicionales en cuanto a las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de ingrediente activo, que mejora los síntomas o condición. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo, ED50 y LD50 pueden determinarse por los procedimientos farmacológicos estándares en los cultivos celulares o animales experimentales. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse por la relación LD50/ED5o. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos . Por supuesto, la dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente con la edad, el peso y la condición del individuo que es tratado, así como la ruta de administración, la forma y el régimen de dosificación, y el resultado deseado, y por supuesto, la dosificación exacta debería determinarse por el practicante. La dosificación real depende de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que es tratada , y está dentro de la discreción del médico , y puede variarse por titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, más preferido de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son apropiadas para los tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis por día . En algunos casos , un resultado satisfactorio puede obtenerse a una dosificación tan baj a como 0 . 1 µg/kg i . v . y 1 µg/kp p . o . El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente que es de aproximadamente 10 mg/kg i . v . y 100 mg/kg p . o . Los intervalos preferidos son de aproximadamente 0 . 1 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i . v . y de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p . o . MÉTODOS DE TERAPIA En otro aspecto , la invención proporciona un método para el tratamiento , prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal viviente , incluyendo un humano , tal enfermedad, trastorno o condición es responsable de la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, y tal método comprende administrar a tal cuerpo animal viviente, incluyendo un humano, en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención. Se contempla en el presente que los intervalos de dosificación apropiados son de 0.1 a 1000 miligramos por día, 10-500 miligramos por día, y en especial de 30-100 miligramos por día, dependiendo del modo de administración exacto usual, la forma en la que se administra, la indicación hacia la cual la administración se dirige, el paciente involucrado y el peso corporal del paciente involucrado, y además de la preferencia y experiencia del médico o veterinario. EJEMPLOS La invención se ilustra además con referencia a los siguientes ej emplos , que no se destinan para limitar de ninguna manera el alcance de la invención como se reivindica . General : Todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire se realizaron bajo nitrógeno y en solventes anhidros . Se usó sulfato de magnesio como el agente de secado en los procedimientos de elaboración y los solventes se evaporaron a presión reducida . Ejemplo 1 Sal del ácido 3- (6-?aetoxi-naftalen-2-il) -1-aza-biciclo[2.2.2]oct-2-en fumárico Una mezcla de 3- (6-metoxi-naftalen-2-il) -1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol (0.49 g, 1.72 mmol) y ácido clorhídrico (9 mL, 25%), se agitó a 50°C durante 15 h. La mezcla se enfrió en hielo y se adicionó hidróxido de sodio acuoso (20 rr-L, 10M) . La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL) . La mezcla se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando una mezcla de diclorometano ¡metanol (9:1) y amoníaco al 1% como eluyente. La sal correspondiente se obtuvo por adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento: 190 mg (34%). Pf. 226.9°C. (+/-) -3- (6-metoxi-naftalen-2-il) -1-aza-biciclo [2.2.2 ] octan-3-ol (intermediario) Se adicionó butil-litio (2.5 M, 1.86 mL, 4.64 mmol) a una mezcla de 2 -bromo-6-metoxinaftaleno (1.0 g, 4.22 mmol) y éter dietílico (10 mL) a 20°C. La temperatura se mantuvo debajo de 35°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a -70°C y se adicionó 3-quinuclidinona (0.53 g, 4.22 mmol) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se adicionó agua (1 mL) seguido por hidróxido de sodio acuoso (1 M, 10 mL) . El producto cristalino se filtró y se lavó con éter dietílico frío (2 mL) . Rendimiento 0.49 g (41%). Pf >330°C. Ejemplo 2 Sal del ácido 6- (1-aza-biciclo [2.2 ,2]oct-2-en-3-il) -naftalßn-2-ol clorhídrico Una mezcla de 3- (6-metoxi-naftalen-2-il) -1-aza- biciclo [2.2.2] oct-2-eno (0.80 g, 2.10 mmol) y diclorometano (25 mL) se enfrió a -10°C. Tribromuro de boro (10 eq) resuelto en diclorometano (21.0 mL, 21.0 mmol) se adicionó gota a gota a -10°C. La mezcla se dejó agitar durante 48 h. Se adicionó amoníaco concentrado (20 mL) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) . La fase orgánica combinada se secó y se evaporó. La base libre del compuesto del título se precipitó a la sal del ácido clorhídrico mediante la adición de cloruro de hidrógeno resuelto en etanol. Rendimiento 20 mg (3%). Pf 227-230°C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I: o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el enlace representa un enlace simple o doble; y Q representa un grupo naftilo; en el que el grupo naftilo se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo,, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -NR'R", -C(=0)NR'R" ó -NR' (C=0)R"; en donde R' y R" independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo.
  2. 2. El corrpuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el enlace ^^ representa un doble enlace.
  3. 3. El compuesto químico de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Q representa: en donde cada uno de R5, R6, R7 y R8 independientes entre sí, representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -NR'R", -C(=0)NR'R" ó -NR' (C=0)R"; en donde R' y R" independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo; con la condición de que por lo menos uno de R5, R6, R7 y R8 no represente hidrógeno.
  4. 4. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque cada uno de R5, R6, R7 y R8 independientes entre sí, representan hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo o cicloalcoxialquilo; con la condición de que por lo menos uno de R5, R6, R7 y R8 no represente hidrógeno.
  5. 5. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque uno de R5, R6, R7 y R8 representa alcoxi; y los restantes tres de R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno.
  6. 6. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque uno de R5, R6, R7 y R8 representa hidroxi; y los restantes tres de R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno.
  7. 7. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Q representa 6-metoxi-naftalen-2-ilo .
  8. 8. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Q representa 6-hidroxi-naftalen-2-ilo .
  9. 9. El compuesto químico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(6-metoxi-naftalen-2-il) -1-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-eno; 6-(l-aza-biciclo [2.2.2] oct-2-en-3-il) -naftalen-2-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Uso de un compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento.
  12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, en donde tal enfermedad, trastorno o condición es responsable de la inhibición de la recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
  13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la enfermedad, trastorno o condición es trastorno del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria a dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del humor debido a una condición médica general, trastorno del humor inducido por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficits de memoria, pérdida de la memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a fármacos, abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza de tipo tensión crónica, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor posoperatorio, síndrome de dolor post-mastectomía (PMPS, por sus siglas en inglés) , dolor post-ataque, neuropatía inducidas por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpáticamente, neuralgia del trigémino, dolor dental, dolor miofacial, dolor del miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de fase lútea tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia por impulsos, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de las piernas inquietas, trastorno del movimiento del miembro periódico, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos penetrante de desarrollo, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrador en niños, discapacidades de aprendizaje, trastornos de habilidades motoras, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post-ataque, daño cerebral inducido por ataques, daño neuronal inducido por ataques o enfermedad de Gilíes de la Tourette.
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