MXPA06013456A

MXPA06013456A - Metodo para producir derivados de 1,4-difenilazetidinona.

Info

Publication number: MXPA06013456A
Application number: MXPA06013456A
Authority: MX
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Jendralla; David William Will; Guenter Billen; Bernd Junker; Theodor Andreas Wollmann; Andreas Lindenschmidt; Gerhard Jaehne; David Rigal
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-20
Publication date: 2007-03-01
Also published as: RU2006145444A; US20070149776A1; NZ551413A; ES2294712T3; PT1756049E; CY1107425T1; RS50539B; JP2007538042A; AU2005245124A1; TW200611896A; RU2380361C2; EP1756049A1; HK1103296A1; WO2005113496A1; KR20070027554A; UY28912A1; CA2567149A1; AR049184A1; ATE376997T1; IL178991A0

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para la preparacion de derivados de 1,4-difenilazetidinona a partir de aminoamidas ??-sustituidas de manera adecuada, en presencia de agentes de sililacion; dicho metodo utiliza catalizadores de ciclacion que, en calidad de cation de la formula (XII), (ver formula) presentan iones fosfonio y que, en calidad de anion, presentan los de las formulas generales siguientes (ver formulas) En dichas formulas los simbolos, sustituyentes e indices tienen el siguiente significado, Z=C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR20;K=O, S, NR21 o CR22R23; L=NR24 o CR25R26; n=0 o 1; M=O, C=O, NR27 o CR28R29; Q=O, S, NR30, CR31R32, C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR34; R=CR35 o N; T=CR36 o N; U=CR37 o N; V=CR38 o N; los grupos R16 a R19 indicados pueden representar, por ejemplo, arilo o alquilo-(C1-C15), aril-alquileno-(C1-C10), y los grupos R20 a R32 y R34 a R38 pueden representar, adicionalmente, tambien H o heteroarilo; R39 y R40 representan, por ejemplo, alquilo-(C1-C6); el anion puede ser tambien R41O-, R42COO- o Cl-, Br- o I- (combinado con AG2O).

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE 1,4-DIFENILAZETIDINONA La invención se refiere a la preparación de derivados de 1 ,4-difenilazetidinona por ciclación de aminoamidas ß-sustituidas en presencia de agentes de sililación y catalizadores de ciclación. Ezetímiba, en calidad de un conocido representante de estos compuestos, bloquea la absorción de colesterol procedente del intestino, de manera que en los pacientes se observan tanto bajos niveles de LDL como menos triglicéridos. Específicamente, se trata de la 1 -(4-fluorofeníl)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona de la siguiente fórmula (véase la reivindicación 8 en el documento EP 0 720 599 B1).

Respecto a este compuesto propiamiente dicho, a algunas variaciones químicas, a su preparación según diferentes variantes de procedimiento y a su empleo terapéutico para el tratamiento de la hiperlípídemia y de la arterioesclerosis e hipercolesterolemia han aparecido, entre otros, las siguientes publicaciones, intentándose, por ejemplo, encontrar modificaciones químicas de efecto terapéutico equiparable, pero con una menor absorción intestinal. El documento EP 0 524 595 A1 describe modificaciones químicas de Ezetimiba de la fórmula general que, entre otros en la posición 3 del anillo de azetidinona, pueden portar también un segundo sustituyente (R2), entre el anillo de fenílo en posición 4 del anillo de azetidínona y el anillo, además restos de molécula (A) de unión y, en lugar de los grupos flúor en los anillos de fenilo (R3, R ) ningún u otros sustituyentes. La síntesis de los compuestos discurre (p. ej. para R2 = H) por ciclación de hidroxiamidas de las fórmulas generales p. ej. con trialquilfosfina/dialquilazodicarboxilato, dialquilclorofosfato/ catalizador de transferencia de fases, cloruro de di- o tri-clorobenzoílo/ hidrógeno-sulfato de tetra-n-butilamonio, o cloruro de diclorobenzoílo/NaH.

Estas vías de síntesis no son adecuadas, sin embargo, para un procedimiento industrial, ya que, por ejemplo, los dialquilazodicarboxilatos son explosivos y los díalquilclorofosfatos son extremadamente tóxicos. En el caso de las síntesis mediante cloruros de di- o tri-clorobenzoílo es necesario emplear hidrógeno-sulfato de tetra-n-butilamonio en cantidades estequiométricas o NaH, que es difícil de manipular en grandes cantidades, ambos inadecuados para un procedimiento industrial. Una síntesis adicional, descrita en el documento EP 0 524 595 A1 , discurre a través de la reacción de ácidos carboxílicos de la siguiente fórmula general o a través de una reacción equiparable, pero con un derivado de ácido carboxílico, p. ej. un cloruro de ácido o un anhídrido mixto, con oxazolidínonas quirales, para dar compuestos de la fórmula general en donde Ry, Rz, por ejemplo independientemente uno de otro, son H, alquilo-C1-C6, fenilo, bencilo.

En una modificación de la preparación de las hidroxiamidas anteriores, compuestos de la fórmula general precedente se condensan con ¡minas en presencia de TiCI4 y TMEDA (tetrametiletilendiamina) para dar compuestos de la fórmula general siguiente y, en la reacción ulterior, se ciclan con bistrimetilsililamíduro de Na y bistrimetilsililamiduro de Li para dar Sin embargo, TMEDA puede provocar, en el caso de contacto repetido, una dermatitis y es muy peligroso para el agua. Además de ello, la ciclación con bistrimetílsililamiduro de Na o bistrimetilsililamiduro de Li debe llevarse a cabo a bajas temperaturas (-78°C), ya que, de lo contrario, se forman cantidades considerables de producto secundario. Por lo tanto, esta vía de síntesis no es adecuada para un procedimiento a escala industrial. El documento EP 0 707 567 B1 describe un procedimiento específico para la preparación de derivados de azetidinona, en el que (Q = H o, por ejemplo, alquilo) aminoamidas ß-sustituidas, protegidas de manera adecuada, de la fórmula precedente, y en donde G significa, entre otros, uno de los siguientes radicales, se hacen reaccionar con un agente de sililación y un catalizador de iones fluoruro como agente de ciclación o una sal del compuesto quiral (sal de G+), en especial con bis(tr¡metilsil¡l)acetam¡da y fluoruro de tetra-n-butilamonío. Una desventaja particular de esta vía de procedimiento estriba en el uso de TBAF tóxico y muy peligroso para el agua. Además, la naturaleza higroscópica de TBAF es problemática, ya que un contenido en agua demasiado elevado en la solución de reacción conduce a la formación de cantidades considerables del producto de hidrólisis.

Otras modificaciones de compuestos de derivados de difenílazetidinona están descritas, por ejemplo, en el documento WO 02/50027, en donde al menos uno de los sustítuyentes en los 3 radicales fenilo presentes en la molécula es un radical alquileno- (C1-C30HLAG), en el que uno o varios átomos de C del radical alquileno pueden estar reemplazados, por ejemplo, por -O-, -CH=CH- o -NR- (R=H, alquilo-Ci-Cß, alquil-Ci-Cß-fenilo) y LAG es, por ejemplo, un radical sacárido, dísacárido, trisacárido, aminoácido u oligopéptido. El documento WO 02/066464 describe modificaciones adicionales de compuestos del tipo 1 ,4-difenil-azetidinona, que se preparan por ciclación de compuestos de la siguiente fórmula general (Ai, A3 y A4 son, por ejemplo, H, halógeno, alquilo-C?-C5; A2 es, por ejemplo, una cadena de alquileno-Ci-Cs o una cadena de alquenileno-C Cs; R3 es, por ejemplo, OH, OC(O)-R?, con R-i, por ejemplo, H o alquilo-(C?-C5); n, p, q, r son cero o un múltiplo de 1 ó 2; Y es un derivado de sultama ópticamente activo) con TBAF y un agente de sililación.

En virtud de la toxicidad y de la naturaleza del TBF que pone en gran peligro al agua, este procedimiento tampoco es ventajoso. Es un objeto de la invención indicar variantes de síntesis adicionales para los compuestos precedentemente mencionados, que puedan llevarse a cabo también de forma estereoespecífica y con un gran rendimiento, y que requieran de reactivos auxiliares que sean lo menos tóxicos posibles. Con relación a la utilización en un procedimiento industrial, también debe ser posible una modalidad con cantidades catalíticas de reactivo de ciclación. Una solución es entonces un procedimiento para la preparación de derivados de 1 ,4-difenilazetidinona a partir de aminoamidas ß-sustituídas protegidas de manera adecuada, en presencia de agentes de sililación y al menos un catalizador de ciclación, en donde este catalizador de ciclación se representa por una de las siguientes fórmulas generales 18 R como catión, en donde R16, R17, R18 y R19 son, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-(C?-C?5) o bencilo, R41 es arilo, alquilo-(C?-Ci5) o bencilo, R42 es alquilo-(C?-Ci5), bencilo, c¡cloalqu¡lo-(C5-Cß) o arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(C?-C3), -NH2, -NHalquilo-(C?-C3), -N[alquilo-(C?-C3)]2, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo-(CrC3), -C(O)NH2, -C(O)NHalqu¡lo-(C C3), -C(O)N[alquilo-(CrC3)]2, -SO2NH2, -SO2NHalquilo-(C1-C3), -S?2N[alquilo-(C?-C3)]2, -CN, alquilo-(C?-C?2) o cicloalquilo-ÍCd-Cs), (viii) ,40 Af TN (XI) R39/ \\ O como anión, y los símbolos, sustituyentes e índices tienen el siguiente significado, z = C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR20 K = O, S, NR21 o CR22R23 L = NR24 o CR25R26 n = 0 0 1 M = O, C=O, NR27 o CR28R29 Q = O, S, NR30, CR31R32, C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR34 CR35 o N T = CR36 o N U = CR37 o N V = CR38 o N en donde R20 a R32 y R34 a R38, independientemente uno de otro, son H, alquilo-(C C6), arilo o heteroarilo, y en cada caso dos radicales alquilo juntos pueden formar también un radical cicloalquileno de como máximo 6 unidades de C en el anillo, el cual, a su vez, puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CF3, NO2, COO-alquilo-(C?-C6), CON[alquilo-(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquilo-(C?-C?o), alquen¡lo-(C2-C6), O-alquilo-(C?-C6), O-CO-alquilo-(CrC6), O-CO-alquílen-(Cr C6)-arilo, SO2N[alquilo-(C?-C6)]2 , S-alquilo-(CrC6), S-(CH2-)narílo, SO-alquilo-(C C6) SO-(CH2-)nar¡lo, SO2-alqu¡lo-(C1-C6), SO2-(CH2-)nar¡lo, SO2-N(alquil-(C C6))(CH2-)narilo, o SO2-N((CH2-)narilo)2, en donde n puede ser 0 a 6 y el radical arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CF3, SF5, NO2, OCF3, O-alquilo-(CrC6) o alquílo-(C?-C6); o con N(alquilo-(C?-C6))2, NH-CO-NH-alquilo-(C?-C6), NH-CO-NH-arilo, Nfalquil-ÍCi-CeíJ-CO-alquilo-íCi-Ce), N[alqu¡l-(C?-C6)]-COO-alquilo-(C?-C6), N[alquil-(CrC6)]-CO-arilo, N[alquil-(C?-C6)]-COO-ar¡lo, N[alquil-(CrC6)]-CO-N(alquilo-(C?-C6))2, Nfalquil-íd-CeJJ-CO-Níalquil-íCi-CeJJ-arilo, N[alquil-(C C6)]-CO-N(arílo)2l N(aril)-CO-alqu¡lo-(C?-C6), N(ar¡l)-COO-alqu¡lo-(C?-C6), N(aril)-CO-ar¡lo, N(aril)-COO-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo-(C?-C6))2, N(aril)-CO-N[alqu¡l-(C?-C6)]-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2-)narilo, en donde n puede ser 0 a 6, en donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, O-alquílo-(C?-C6), alquilo-(CrC6), N(alquilo-(C?-C6))2, SF5, SO2-CH3 o COO-alquilo-(C?-C6) y en donde R39 y R40, independientemente uno de otro, son alquilo-(CrC6), en donde uno o más átomos de C no contiguos pueden estar reemplazados por NH o C=O, o son perfluoroalquilo-(CrC6), arilo o heteroarilo, o R39 y R40 forman juntos un 1 ,8-naftílo ó 1,7,7-trimet¡l-biciclo[2.2.1]heptanilo, R40 puede ser también H, o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R41O", o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión R 2COO", o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde a la fórmula general (XII), y el anión es CI", Br" o I' y éste se puede combinar con Ag2O. En este caso, arilo significa un radical hidrocarbonado aromático, que tiene 6 a 14 átomos de C, p. ej. fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o ¡ndan-1-on-ilo, y preferiblemente está sin sustituir, pero también puede estar sustituido.

Sustituyentes típicos son en este caso, por ejemplo, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, COO-alquilo-(C?-C6), CON[alquilo-(C?-C6)]2, cícloalquilo, alquilo-(C?-C10), alquenílo-(C2-C6), O-alquilo-(CrC6), O-CO-alquilo-(C C6), O-CO-alquílen-(C?-C6)-ar¡lo, SO2N[alquilo-(C?-C6)]2 , S-alqu¡lo-(C C6), S-(CH2-)narilo, SO-alquilo-(CrC6), SO-(CH2-)narilo, SO2-alquilo-(C?-C6), S?2-(CH2-)narilo, SO2-N(alqu¡l-(C?-C6))(CH2-)nar¡lo o SO2-N((CH2-)nar¡lo)2, en donde n puede ser O a 6 y el radical arilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, CF3, SF5, NO2, OCF3, O-alquilo-(C?-C6) o alquilo-(C?-C6); o también N(alquilo-(CrCß))2, NH-CO-NH-alquilo-(C?-C6), NH-CO-NH-arilo, N[alquil-(C C6)]-CO-alquilo-(C?-C6), N[alquil-(CrC6)]-COO-alquilo-(C?-C6), N[alqu¡l-(C C6)]-CO-arilo, N[alquil-(C?-C6)]-COO-arilo, N[alquil-(C?-C6)J-CO-N(alquilo-(C?-Cß))2, N[alquil-(C?-Cß)]-CO-N(alquil-(C?-C6))-arilo, N[alquil-(C?-Cß)]-CO-N(arilo)2, N(aril)-CO-alquilo-(C?-Cß), N(aril)-COO-alquilo-(C?-C6), N(ar¡l)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo-(CrC6))2, N(aril)-CO-N[alquil-(C?-C6)]-arilo, N(aríl)-CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2-)narilo, en donde n puede ser 0 a 6, en donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, O-alquilo-(C?-C6), alquilo-(C?-C6), N(alquilo-(CrC6))2, SF5, SO2-CH3 o COO-alquilo-(C?-C6).

Heteroarilo significa en este caso anillos y sistemas de anillos aromáticos que, aparte de carbono, comprenden también heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Además, a esta definición pertenecen también sistemas de anillos, en donde el radical heterocíclico está condensado con núcleos de benceno. Los anillos tienen preferiblemente de 3 a 7 miembros. Un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, con uno o varios carbonos, preferiblemente 1 a 8 carbonos, p. ej. metilo, etilo, propílo, butilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, tere-butilo, hexilo. Un radical cicloalquilo significa un radical que consiste en un sistema de anillos que comprende uno o varios anillos, y que está saturado o parcialmente insaturado (con uno o dos dobles enlaces), y que está exclusivamente constituido por átomos de carbono, p. ej. ciclopropílo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o adamantilo. Los anillos tienen preferiblemente de 3 a 7 miembros. Como posibles sustítuyentes son típicos los precedentemente mencionados. Una forma de modalidad preferida del procedimiento de la invención parte del porcedimíento conocido para la preparación de derivados de 1 ,4-difenilazetidinona de la fórmula general (I) en la que los símbolos, sustituyentes e índices tienen el siguiente significado, CH2, CHOH, CO o CHOCOR >111 R1, R2 ; independientemente uno de otro, H, OH, OCF3 u O-alquilo-(Cr C6), O-cicloalquilo-(C3-C7), O-COR11, CN, CH2NHR7, CH2NR7 7RD8 NR7R8, COR14, F o Cl R3, R4 < independientemente uno de otro, H, F, Cl, OH, OCF3, O-alquilo- (C?-Cß), O-cicloalquilo-(C3-C7), O-COR 1, CN, CH2NHR7, CH2NR7R8, NR7R8, COR14 o alquilo-(CrCß) R5, R6 = independientemente uno de otro, H, F, Cl, alquilo-(C?-C6), CF3 u OCF3 R7 = H, C(=O)-Y(-CH2)k-Y-C(=O)R9 0 C(=O)-Y(-CH2)k-NHR10 k 2 a 16 Y enlace sencillo 0 NR13 R8 = H, alquilo-(C?-C6) 0 cicloalquilo-(C3-C ) R9 = OH 0 NHCH2[-CH(OH)]m-CH2OH 0 una forma del mismo protegida de manera adecuada R10 = H, C(=O)[-CH(OH)]m-CH2OH 0 una forma del mismo protegida de manera adecuada m = 0 a 5 R11 = H, alquilo-(C?-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo (sustituido) u OR12 R12 = alqu¡lo-(C C6) o cicloalquilo-(C3-C7) R13 = alqu¡lo-(C-?-C6) o cicloalquilo-(C3-C ), arilo o heteroarilo R14 = OH, OR12, NR13(-CH2)n-Y-C(=O)R9 o NR13(-CH2)n-NHR10 en presencia de un agente de sililación y de un catalizador de ciclación. El procedimiento de la invención comprende entonces ciclar compuestos de la fórmula general (IV) en la que los símbolos, sustituyentes e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' = X, CHOSi(alquil)0(arilo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q = 2, 3 R1', R2' = R1, R2 y grupo protector-O R3', R4' = R3, R4, CH2NHC?2CH2(C6H5), CH2N[S¡(alquil)o(aril)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHC02-terc.-.Bu, CH2N[Si(alquil)0(fenil)p]CO2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse para formar el compuesto (I), en donde el catalizador de ciclación se representa por una de las fórmulas generales siguientes 18 R como catión, en donde R16, R17, R18, R19, independientemente uno de otro, son arilo, alquilo-(CrCi5) - en especial alquilo-(C C?o) -, bencílo, en particular butilo, R41 es arilo, alquilo-(C?-Ci5), en particular alquilo-íd-Cio), bencilo, R42 es alqu¡lo-(C-?-Ci5) - en particular alquilo-(CrC?o) -, bencilo, cícloalquilo-(Cs-Cd), arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(C?-C3), -NH2, -NHalquilo-íd-Cs), -N[alquilo-(C?-C3)]2, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo-(CrC3), -C(O)NH2, -C(O)NHalquílo-(C?-C3), -C(O)N[alqu¡lo-(CrC3)]2, -SO NH2, -S?2NHalquilo-(CrC3), -SO2N[alquilo-(C1-C3)]2, -CN, alquilo-(C?-C?2) y cicloalquilo-ÍCs-Cß), y como anión, o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R 1O', o en donde en este catalizador de delación el catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión es R4 COO", o en donde en este catalizador de delación el catión corresponde a la fórmula general (XII), y el anión es CI", Br" o I" y éstos se combinan con Ag2O. En una forma de modalidad particularmente preferida, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula general (II) con ¡minas de la fórmula general (III) para dar intermedios de la fórmula general (IV), que luego se ciclan para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse para formar el compuesto (I), en la que los símbolos, sustítuyentee e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' = X, CHOSi(alquil)0(arilo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = independientemente uno de otro, H, arilo o alquílo-(C?-C?0) Z-?, Z2 = independientemente uno de otro, O, NH, NR15 o S R15 = arilo o alquilo-(CrC?o), R1', R2' R1, R2 y grupo protector-O R3', R4' = R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[Si(alquil)0(aril)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-terc.-.Bu, CH2N[Si(alquil)o(feníl)p]C?2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] en donde el catalizador de delación se representa por una de las fórmulas generales (Via) a (Vil) T en este caso R16, R17, R18, R 9 , independientemente uno de otro, son arilo, alquilo-(CrC?5). En otra forma de modalidad particularmente preferida, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula general (II) con ¡minas de la fórmula general (III) para dar intermedios de la fórmula general (IV) que luego se ciclan para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que se pueden desproteger para dar un compuesto (I), en la que los símbolos, sustituyentee e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' = X, CHOSi(alquíl)o(arilo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquílo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C?- Z?, Z2 = independientemente uno de otro, O, NH, NR15 o S R15 = arilo o alquilo-(C?-C10), R1', R2' = R1, R2 y grupo protector-O R >3J', R o44' = R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[Si(alquil)0(aril)p]C02CH2(C6H5), CH2NHC02-terc.-Bu, CH2N[Si(alquil)0(fen¡l)p]CO2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] en donde en el catalizador de delación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R 1O". En otra forma de modalidad particularmente preferida, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula general (II) con ¡minas de la fórmula general (III) para dar intermedios de la fórmula general (IV) que luego se ciclan para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que se pueden desproteger para dar el compuesto (I), en la que los símbolos, sustítuyentee e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' = X, CHOSi(alqu¡l)o(arilo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = independientemente uno de otro, H, arilo o alqu¡lo-(d-C10) Z?, Z2 = independientemente uno de otro, O, NH, NR >15 o S R15 = arilo o alquilo-(C?-C?o), R , R2' = R1, R2 y grupo protector-O R3 , R4 R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[Si(alqu¡l)o(aril)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-terc.-Bu, CH2N[Si(alqu¡l)0(fenil)p]C?2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] en donde en el catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R42COO". Se prefieren particularmente catalizadores de delación con un anión, el cual se deriva de oxazolidin-2-ona 4-bencil-oxazol¡din-2-ona 4-fenil-oxazolidin-2-ona 4-¡sopropil-oxazolidin-2-ona 4-terc.-butil-oxazolidin-2-ona 4-¡sopropil-5,5-dimetil-oxazolid¡n-2-ona 4-bencil-5,5-dimet¡l-oxazol¡din-2-ona 4-fenil-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona 4-isopropil-5,5-d¡metil-oxazolidin-2-ona 4-terc.-butil-5,5-dimetil-oxazol¡d¡n-2-ona 4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona cis-4,5-difenil-oxazolodín-2-ona 4-isopropil-5,5-difenil-oxazol¡d¡n-2-ona 1-metil-4-metilen-imidazolidin-2-ona imidazol ftalimida 2,10-canfosultama 1 -fenil-3-pirazolidinona, o que es un alcóxido o que es un carboxí lato en combinación con tetraetilfosfonío, tetrabutilfosfonío o tetraoctilfosfonio en calidad de catión. Los compuestos de difenilazetidinona, preparables conforme a la invención, se emplean en la práctica a menudo en forma de sales farmacéuticamente aceptables, ya que éstas son, en virtud de su elevada solubilidad en agua en comparación con los compuestos de partida o de base, particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles de los compuestos preparables conforme a la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfóníco y sulfúrico, y de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotíónico, láctico, lactobióníco, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines médicos se utiliza, de manera particularmente preferida, la sal de cloro. Sales básicas, farmacéuticamente compatibles y adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio). Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente compatibles y derivados fisiológicamente funcionales representan medicamentos ideales para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de los lípídos, en particular de la híperlipídemia. Los compuestos de la fórmula general (I) se adecúan asimismo para influir sobre el nivel de colesterol en el suero, así como para la prevención y el tratamiento de manifestaciones arterioescleróticas. A otras particularidades referentes a los propios compuestos y a su elaboración, combinación con otros principios activos, etc., se hace referencia expresa al documento WO 02/50027. La siguiente Tabla lista ejemplos típicos del radical -B de la fórmula general (IV) o bien en forma aníónica para las fórmulas generales (VIII) a (XI), siendo entonces en cada caso superfluo el "H" en el "HN" en el anillo o bien en la molécula, con el fin de proporcionar el radical -B o bien el anión BT correspondiente. Ejemplos de H-B o bien de H?BT en las fórmulas generales (II), (IV) y (VIII) a (XI) son 1 ,2, 5- tiadiazol idin-3- 1,3- dihidro -benzo 1 ,2,5- tiadiazolidin-3- imino-1,1 -dióxido [1,2,5] tiazol on- 1 ,1 -dióxido 2,2- dióxido [1.2,5] tio lazoli in 1,1-dióxido 5-metil-2.2-dioxo-2.3- Imidazolidindiona Tiazolidindiona Oxazolidindiona H-isoxazol-5-ona [1,2,4] oxadiazolidina- 1 ,2-dihidro- 3,5-diona Pirazolidin-3-ona pirazol-3-ona H-]1,2,3] oxadiazol- 1 ,2-dihidro--ona [1 ,2,4]trlazol-3-ona 1 ,4-dihidro- tetrazol-5- 1,2,3-Triazol Imidazol 1,2,4-Triazol Benzo[12,3]ditiazol 2H-piridazin-3-opa 1 ,2-dihidro-piridazina- 1,2,3,3-tetraóxido 3,6-ona 2,10-canfosultama 1 ,8-naftosultama Sulfonamida [1 2, Las azetidínonas de la fórmula general (V) descritas al comienzo se obtienen, en particular, suspendiendo los compuestos de la fórmula general (IV) en un disolvente orgánico, tal como, p. ej., hexano, heptano, tolueno, clorobenceno, diisopropiléter, acetato de etilo, dimetoxietano, diclorometano o terc.-butilmetiléter, pero preferiblemente tolueno, diisopropiléter o terc- butilmetíléter y, a continuación, añadiendo un agente de sililación suave, tal como, p. ej., 2-6 equivalentes de N,O-bistrímetilsililacetam¡da, pero preferiblemente 4-6 equivalentes, de manera particularmente preferida 5-7 equivalentes y una cantidad catalítica de 1-25% en moles, preferiblemente 5- 15% en moles, de manera particularmente preferida 5% en moles de uno de los catalizadores precedentemente descritos. La secuencia de la adición de los reactivos no tiene ninguna importancia. La mezcla se calienta hasta 20CC a 100°C, preferiblemente a 40°C hasta 60°C y se agita durante aprximadamente 1 a 20 horas, preferiblemente 6 horas, o hasta que haya concluido por completo la reacción. A continuación, los compuestos de la fórmula general (V) se aislan mediante métodos de extracción habituales. En la medida en que los compuestos de la fórmula general (V) se hagan reaccionar, además, para formar compuestos de la fórmula general (I), en los que el significado es (R ? H) cuando R1, R3 = H y R2, R4 = CH2NHR7, entonces se hacen reaccionar (bajo acoplamiento de péptidos) aminas de la fórmula general (V), es decir compuestos, en los que R2', R4 después de la desproteccíón significan R2, R4 y específicamente CH2NHR con R = H, con compuestos de las siguientes fórmulas generales (XIII) o (XIV) (XIV) para dar los compuestos deseados, tras una previa separación del grupo protector. Otros compuestos de la fórmula general (I) resultan mediante simple desprotección de los correspondientes compuestos de la fórmula general (V), sin reacciones ulteriores. Para la caracterización detallada de las condiciones del procedimiento se remite a los siguientes Ejemplos y al estado conocido de la técnica citado en la introducción, que es válido también para los agentes de sililación habitualmente empleados. La invención se explica más detalladamente en los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 . + - (nBu)4P ?-CH, Metóxido de tetrabutilfosfonio A la temperatura ambiente se suspende metoxilato de potasio (475,5 mg) bajo una atmósfera de argón en metanol (7 ml). A ello se añade una solución metanólíca (3 ml) de cloruro de tetrabutilfosfonío (2 g). Se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente, se filtra bajo argón a través de un filtro de inyección y el disolvente se separa. El residuo se pesa y se recoge en tetrahidrofurano (THF) (5 ml). Se obtiene una solución 1 ,35 molar de metóxido de tetrabutilfosfonío.

Eiemplo 2 Ciclación de 3-(5-(4-fluorofenil)-2-r(4-fluorofenilamino)-(4-tr¡metilsilan¡l-ox¡fen¡l)-metill-5-tr¡metils¡lan¡loxipentanoil)-4-fen¡loxazolid¡n-2-ona con el compuesto del Eiemplo 1 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trímetilsilan¡lox¡fenil)-metil]-5-trimetil-silaniloxipentanoil}-4-fen¡loxazolid¡n-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en metil-t-buti I-éter (MTB-éter) (1 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacteamida (20,75 µl), seguido de metóxido de tetrabutilfosfonio (20,65 µl; 1 ,35 M en THF). La mezcla se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS (Liquíd-Chromatography/Mass-Spectrometry - cromatografía líquida/espectrometría de masas) se comprueba una reacción para dar 1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-trimetilsilanil-ox¡propil]-4-(4-trimetils¡lanilox¡-fenil)-azetidin-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).

Ciclación de {4-f5-(terc.-butildimetilsilan¡loxi)-5-(4-fluorofenil)-1 -(4-metoxi-fen¡l)-2-(2-oxo-4-fen¡loxazolidina-3-carbonil)-pent¡lam¡no1-bencil}-carbamilato de bencilo con el compuesto del Eiemplo 1 Bajo enfriamiento con hielo y en una atmósfera de argón se suspende {4-[5-(terc.-butildimet¡lsilaniloxi)-5-(4-fluorofeníl)-1 -(4-metoxi-fenil)-2- (2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbon¡l)-pentil-amino]-bencil}-carbamilato de bencilo (10 mg) en MTB-éter (1 ml). Se añade N.O-bístrimetílsililacteamida (17,5 µl), seguido de metóxido de tetrabutilfosfonio (23,6 µl; 1 M en THF). La mezcla se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. La reacción se apaga con agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar {4-[3-[3-(terc.-butildimetilsilaniloxí)-3-(4-fluorofen¡l)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-¡l]-benc¡l}-carbamilato de bencílo. 1 H-RMN (d6-DMSO) - 0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Eiemplo 4 Ciclación de 3-(5-(4-fluorofenil)-2-f(4-fluorofenilam¡noH4-trimet¡lsilan¡l-ox¡fenil)-met¡n-5-trimet¡ls¡lan¡loxipentanoil}-4-feniloxazolidin-2-ona con cloruro de tetrabutilfosfonio y óxido de plata (I) 3-{5-(4-fluorofen¡l)-2-[(4-fluorofen¡lam¡no)-(4-trimetilsilaniloxífenil)-metil]-5-trimetil-s¡laniloxipentano¡l}-4-feniloxazolid¡n-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-b¡strimetilsil¡lacetam¡da (20,75 µl), seguido de cloruro de tetrabutilfosfonio (4,2 mg) y óxido de plata (I) (3,2 mg). La mezcla se agita a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3- [3-(4-fluorofenil)-3-trimet¡ls¡lanílox¡propil]-4-(4-trimet¡ls¡laniloxi-fen¡l)-azet¡din-2-ona (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).

Eiemplo 5 Tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona Cloruro de tetrabutílfosfonío (300 mg) se disuelve en metanol (3 ml) y se añade óxido de plata (I) (203,85 mg). Se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente bajo argón. La solución de reacción se filtra a través de un filtro de inyección. Al filtrado se añade oxazolidin-2-ona (104,4 mg) y se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separa en el evaporador rotatorio. Se obtiene tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona (200 mg) en forma de un aceite incoloro. 1 H-RMN (d6-DMSO) 0,9 (m, 12 H), 1,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 3,4 (t, 2H), 3,85 (t, 2 H).

Eiemplo 6 Tetrabutilfosfoníosuccinimída El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo 5, a partir de succínimida. 1H-RMN (d8-THF) 0,95 (m, 12 H), 1,4-1,6 (m, 16 H), 2,3 (s, 4 H), 2,55 (m, 8 H).

Eiemplo 7 Tetrabutilfosfonio-4-fen¡loxazolidin-2-ona El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo 5, a partir de 4-feniloxazolidin-2-ona. 1 H-RMN (d6-DMSO) 0,9 (m, 12 H), 1 ,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 3,6 (t, 1H), 4,35 (t, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 7,2-7,3 (m, 5 H).

Ejemplo 8 Tetrabutilfosfon¡o-1-metil-ímidazolid¡n-2,4-diona El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo 5, a partir de 1-metil-imidazolidin-2,4-diona. 1H-RMN (d6-DMSO) 0,9 (m, 12 H), 1 ,44 (m, 16 H), 2,15 (m, 8 H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (s, 2 H).

Eiemplo 9 Tetrabutilfosfonio-1-fenilpirazolidin-3-ona El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo 5, a partir de 1-fenilpirazolidin-3-ona. 1H-RMN (d6-DMSO) 0,9 (t, 12 H), 1 ,4 (m, 17 H), 1 ,55 (m, 1 H), 2,2 (m, 8 H), 5,5 (bs, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,28 (t, 2 H), 7,53 (d, 2 H), 7,9 (s, 1 H).

Eiemplo 10 Tetrabutilfosfonio-10,10-dimetil-3-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.01 ,5ldecan-3,3-dióxido El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo 5, a partir de 2,10-canfosultama. 1H-RMN (d6-DMSO) 0,75 (s, 3 H), 0,9 (t, 12H), 1 ,0 (s, 3H), 1,1 -1 ,25 (m, 2 H), 1,4 (m, 16 H), 1 ,5 -1 ,8 (m, 4 H), 2,2 (m, 8 H), 2,5 (m, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,15 (d, 1 H).

Eiemplo 11 (nBu)4P V Tetrabutilfosfonioimidazolida El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo s, a partir de imidazol. 1H-RMN (d6-DMSO) 0,9 (t, 12 H), 1,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 6,7 (s, 2H), 7,15 (t, 1 H).

Ejemplo 12 Tetrabutilfosfonioftalimida El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo 5, a partir de ftalímida. 1H-RMN (d6-DMSO) 0,9 (t, 12H), 1 ,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 7,38 (m, 2 H), 7,42 (m, 2H).

Ejemplo 13 Tetrabutilfosfonio-3-(4-clorofenil)-2H-¡soxazol-5-ona El compuesto se prepara, análogamente al método en el Ejemplo 5, a partir de 3-(4-clorofenil-2H-isoxazol-5-ona. 1 H-RMN (d6-DMSO) 0.9 (t, 12 H), 1 ,4 (m, 16 H), 2,2 (m, 8 H), 4,3 (bs, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2 H).

Ejemplo 14 Ciclación de 3-(5-(4-fluorofenil)-2-f(4-fluorofenilam¡no)-(4-tr¡metilsilanil-oxifenil)-metill-5-trimetilsilaniloxipentanoil)-4-feniloxazol¡din-2-ona con el compuesto del Eiemplo 5 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenílamino)-(4-tr¡met¡lsilaníloxifenil)-metil]-5-trimetil-silan¡loxipentano¡l}-4-fen¡loxazol¡din-2-ona (10 mg) se suspende, bajo argón y con enfriamiento con hielo, en MTB-éter (1 ml). Se añade N,O-bistrimetils¡l¡lacetamida (20,75 µl), seguido de una cantidad catalítica de tetrabutilfosfonio-oxazolidin-2-ona (3 mg), dísuelto en MTB-éter (100 µl). La mezcla se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. Por medio de cromatografía en capa fina y comparación LC/MS se comprueba una reacción para dar 1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofeníl)-3-tr¡met¡lsilaniloxipropil]-4-(4-trimet¡ls¡laniloxi-fenil)-azet¡d¡n-2-ona (M+H.-TMS,- HOTMS: 392).

Ejemplo 15 La delación de 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-trimetilsilanil-oxifen¡l)-met¡l]-5-trimetilsilanilox¡pentanoil}-4-feniloxazolid¡n-2-ona en 1-(4-fluorofen¡l)-3-[3-(4-fluo-rofenil)-3-trimetilsilaniloxi-prop¡l]-4-(4-tr¡met¡l-silaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 14, pero con tetrabutilfosfoniosuccinimida del Ejemplo 6 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 10 (M+H,-TMS,-HOTMS: 392).

Eiemplo 16 La ciclación de 3-{5-(4-fluorofenil)-2-[(4-fluorofenilamino)-(4-tr¡met¡ls¡lanil-oxifen¡l)-metil]-5-trimetilsilaniloxipentanoil}-4-feniloxazolid¡n-2-ona en 1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluo-rofenil)-3-trimetílsilan¡loxi-propil]-4-(4-trimetil-silaniloxi-fenil)-azetidin-2-ona se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 14, pero con tetrabutilfosfonio-4-feniloxazolidin-2-ona a partir del Ejemplo 7 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 10 (M+H.-TMS,- HOTMS: 392).

Ciclación de (4-f5-(terc.-but¡ldimetilsilan¡lox¡)-5-(4-fluorofen¡l)-1 - (4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pent¡laminol-benc¡l)- carbamilato de bencilo con el compuesto del Ejemplo 5 Bajo enfriamiento con hielo y en una atmósfera de argón se suspende éster bencílico de ácido {4-[5-(terc.-butildímetils¡laniloxi)-5-(4- fluorofenil)-1 -(4-metoxi-feníl)-2-(2-oxo-4-feniloxazol¡dina-3-carbon¡l)-pent¡l- amino]-bencil}-carbamílico (500 mg) en MTB-éter (6 ml). Se añade N,O- bistrimetilsílilacetamida (1,0 ml), seguido de una cantidad catalítica de tetrabutilfosfonio-oxazolidín-2-ona (40,8 mg), disuelto en MTB-éter (1 ml). La mezcla se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Luego se añade una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1N (HCI(aC)) (1 mi), bajo enfriamiento con hielo metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción se concentra y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCI(aC) 2N, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de sal común. Luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se separa en el evaporador rotatorio. Después de la purificación por cromatografía (acetato de etilo/n-heptano 1:6) sobre un cartucho de SÍO2 (5 g), se obtiene éster bencílico de ácido {4-[3-[3-(terc-butíldimet¡l-silanilox¡)-3-(4-fluorofen¡l)-prop¡l]-2-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamílico (240 mg). 1H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Ejemplo 18 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbon¡l)-pent¡lamino]-bencil}-carbamilato de bencílo en {4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofen¡l)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetidin-1-¡l]-benc¡l}-carbam¡lato de bencilo se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 17, pero con tetrabutílfosfonio-1-met¡l-¡m¡dazolidin-2,4-díona del Ejemplo 8 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 17: 1H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Ejemplo 19 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimetílsilanilox¡)-5-(4-fluorofen¡l)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidína-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamilato de bencilo en {4-[3-[3-(terc.-butildimetil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azet¡din-1-¡l]-bencil}-carbam¡lato de bencilo se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 17, pero con tetrabutilfosfonio-1-fenilp¡razolidin-3-ona del Ejemplo 9 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 17: 1H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Ejemplo 20 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimetilsilan¡loxi)-5-(4-fluorofen¡l)-1 -(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazol¡dina-3-carbonil)-pent¡lamino]-bencil}-carbamilato de bencilo en {4-[3-[3-(terc.-butild¡met¡l-silaníloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxífenil)-4-oxo-azetidin-1-¡l]-benc¡l}-carbamilato de bencilo se lleva a cabo de manera análoga al método en el Ejemplo 17, pero con tetrabut¡lfosfonio-10,10-d¡metil-3-tia-4-aza-tricíclo[5.2.1.01 ,5]decan-3,3-dióx¡do del Ejemplo 10 como catalizador de delación. Los datos espectroscópícos coinciden con los del producto del Ejemplo 17: 1H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Ejemplo 21 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimet¡lsilanilox¡)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pent¡lamíno]-benc¡l}-carbamilato de bencílo en {4-[3-[3-(terc.-butildímetil-s¡lan¡lox¡)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azetid¡n-1-¡l]-bencil}-carbamilato de bencilo se lleva a cabo de manera análoga a la prescripción en el Ejemplo 17, pero con tetrabutilfosfonio-imidazolida del Ejemplo 11 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 17: 1H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Eiemplo 22 La ciclación de {4-[5-(terc.-butild¡metilsilan¡loxi)-5-(4-fluorofen¡l)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamilato de bencilo en {4-[3-[3-(terc.-butildimetíl-silan¡loxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metox¡fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-bencil}-carbamilato de bencilo se lleva a cabo de manera análoga al método en el Ejemplo 17, pero con tetrabutilfosfonío-ftalimida del Ejemplo 12 como catalizador de delación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 17: H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Eiemplo 23 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimetilsilan¡loxi)-5-(4-fluorofenil)- 1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbon¡l)-pent¡lamino]-benc¡l}-carbamilato de bencilo en {4-[3-[3-(terc.-butild¡metil-silaniloxi)-3-(4-fluorofenil)-propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxo-azet¡din-1-il]-bencil}-carbamilato de bencilo se lleva a cabo de manera análoga al método en el Ejemplo 17, pero con tetrabutilfosfonío-3-(4-clorofeníl)-2H-isoxazol-5-ona del Ejemplo 13 como catalizador de ciclación. Los datos espectroscópicos coinciden con los del producto del Ejemplo 17: 1H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, 5 H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, 1 H).

Ejemplo 24 Tetrabutilfosfonioftalimida Tetrabutilfosfonioftalímida se prepara también por el modo siguiente. Se dispone una solución de hidróxido de tetrabutilfosfonío (12,5 g; 40% en agua). Luego se añade ftalimida (2,7 g) y la solución de reacción se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después se separa el agua en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge en tolueno. Después se separa el tolueno en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge de nuevo en tolueno. Este proceso se repite 4-5 veces. Después se separa el disolvente hasta sequedad. 1 H-RMN (d6-DMSO) 0,9 (t, 2 H), 1 ,42 (m, 16 H), 2,18 (m, 8 H), 7,05 (b, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,29 (d, 2 H), 7,74 (d, 1 H), 10,35 (b, 1 H).

Eiemplo 25 Ciclación de (4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1 - (4-metox¡-fenil)-2-(2-oxo-4-fen¡loxazolidina-3-carbonil)-pentilaminol-bencil)-carbamilato de bencilo con tetrabutilfosfonioftalimida del Eiemplo 24 Bajo enfriamiento con hielo y en una atmósfera de argón se suspende {4-[5-(terc.-butildímet¡lsilanilox¡)-5-(4-fluorofen¡l)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pent¡l-amino]-bencil}-carbamilato de bencilo (100 mg) en MTB-éter (5 ml). Se añade N,O-bistrimetilsililacetamida (0,17 ml), seguido de tetrabutilfosfonio-ftalimida (12 mg), disuelto en MTB-éter (1 ml). Se agita durante 2-3 horas a 50°C. La solución de reacción se concentra y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con HCI(aC) 2N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada. Luego se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y el disolvente se separa en el evaporador rotatorio. Después de la purificación por cromatografía (Jones Chromatographie Flashmaster), se obtiene {4-[3-[3- (terc.-butild¡metil-s¡laniloxi)-3-(4-fluorofenil)-prop¡l]-2-(4-metox¡fenil)-4-oxo-azetidin-1-il]-benc¡l}-carbam¡lato de bencilo (41 mg). 1 H-RMN (d6-DMSO) -0,18 (s, 3 H), 0,02 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1 ,75 (bs, 4 H), 3,05 (bs, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 4,1 (d, 2 H), 4,72 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2 H), 7,12 (m, H), 7,35 (m, 10 H), 7,73 (t, H).

Ejemplo 26 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimetilsilanilox¡)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)-pentilamino]-bencil}-carbamilato de bencílo con ftalamato de tetrabutílfosfonio del Ejemplo 24 se lleva a cabo de manera análoga al método en el Ejemplo 25, pero con diisopropiléter y a 50°C en el espacio de 6 horas. Mediante comparación de LC/MS (Liquíd-Chromatographyy/Mass-Spectrometry - cromatografía líquída/espestrometría de masas) se comprueba un reacción para dar el producto análogo del Ejemplo 25.

Ejemplo 27 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimetilsilanilox¡)-5-(4-fluorofen¡l)- 1-(4-metoxi-fen¡l)-2-(2-oxo-4-fen¡loxazolid¡na-3-carbon¡l)-pentilam¡no]-benc¡l}-carbamilato de bencilo con ftalamato de tetrabutilfosfonio del Ejemplo 24 se lleva a cabo de manera análoga al método en el Ejemplo 25, pero en tolueno y a 60°C en el espacio de 13 horas. Mediante comparación de LC/MS (Liquid-Chromatographyy/Mass-Spectrometry - cromatografía líquida/espectrometría de masas) se comprueba un reacción para dar el producto análogo del Ejemplo 25.

Benzoato de tetrabutilfosfonio Benzoato de tetrabutilfosfonio se prepara de la siguiente manera. Se prepara una solución de hidróxido de tetrabutilfosfonio (4,7 g; al 40% en agua). Luego se añade ácido benzoico (0,8 g) y la solución de reacción se agita durante 5 horas a la temperatura ambiente. Después se retira el agua en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge en tolueno. El tolueno se retira en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge de nuevo en tolueno. Este proceso se repite 4-5 veces. Después, el disolvente se retira hasta sequedad.

Eiemplo 29 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildímet¡lsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)- 1-(4-metoxí-fen¡l)-2-(2-oxo-4-fen¡loxazol¡dina-3-carbon¡l)-pentílamino]-bencil}-carbamilato de bencilo con benzoato de tetrabutilfosfonio del Ejemplo 28 se lleva a cabo de manera análoga al método en el Ejemplo 25, pero en diisopropiléter y a 60°C en el espacio de 3 horas. Por medio de comparación LC/MS (cromatografía de líquidos/espectrometría de masas) se comprueba una reacción para dar el producto análogo del Ejemplo 25.

Ejemplo 30 La ciclación de {4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofen¡l)-1 -(4-metoxi-fen¡l)-2-(2-oxo-4-fen¡loxazolidina-3-carbon¡l)-pentilamino]-bencil}-carbamilato de bencílo con acetato de tetrabutilfosfonio (producto comercial secado en vacío) se lleva a cabo de manera análoga al método en el Ejemplo 25, pero en diisopropiléter y a 60°C en el espacio de 0,5 horas. Por medio de comparación LC/MS (cromatografía de líquidos/espectrometría de masas) se comprueba una reacción para dar el producto análogo del Ejemplo 25.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la preparación de derivados de 1 ,4-difenilazetidínona a partir de amínoamidas ß-sustítuidas protegidas de manera adecuada, en presencia de agentes de sililación y al menos un catalizador de delación, en donde este catalizador de delación se representa por una de las siguientes fórmulas generales 18 (XII) como catión, en donde R16, R17, R18, R19 son, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-(CrCi5), bencílo, R41 es arilo, alquilo-(C?-C?5), bencilo, R42 es alquilo-(CrC?5), bencilo, c¡cloalquilo-(C5-C8), arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(CrC3), -NH2, -NHalquilo-(C?-C3), -N[alquilo-(CrC3)]2, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo-(C?-C3), -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo-(C?-C3), -C(O)N[alqu¡lo-(CrC3)]2, -SO2NH2, -SO2NHalquílo-(C?-C3), -SO2N[alquilo-(C?-C3)]2, -CN, alquilo-(C C?2) y cicloalquilo-(C5-C8), (VIII) ' zA l o (IX) rn i o 1 n 1 (X) TN.Q.Mn 3^ J TN A*° (XI) R39/ \\ O como anión, y los símbolos, sustituyentes e índices tienen el siguiente significado, Z = C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR20 K = O, S, NR21 o CR22R23 L NR24 o CR25R26 n = O ó 1 M = O, C=O, NR27 o CR28R29 Q = O, S, NR30, CR31R32, C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR34 R CR35 o N T = CR36 o N U = CR37 o N V = CR38 o N en donde R20 a R32 y R34 a R38, independientemente uno de otro, son H, alquilo-íCrCß), arilo o heteroarilo, y en cada caso dos radicales alquilo juntos pueden formar también un radical cicloalquileno de como máximo 6 unidades de C en el anillo, el cual, a su vez, puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CF3, NO2, COO-alquilo-(C?-C6), CON[alquilo-(C?-C6)]2, cicloalquílo, alquilo-(C1-C10), alquenilo-(C2-C6), O-alquilo-(C C6), O-CO-alquilo-(C C6), O-CO-alquilen-(C?-C6)-arilo, SO2N[alquilo-(C?-C6)]2, S-alquilo-(C?-C6), S-(CH2-)nar¡lo, SO-alquilo-(C?-C6) SO- (CH2-)nar¡lo, SO2-alquilo-(C?-C6), S?2-(CH2-)nar¡lo, SO2-N(alquil-(Ci-Ce))- (CH2-)narilo, o S?2-N((CH2-)narilo)2, en donde n puede ser 0 a 6 y el radical arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CF3, SF5, NO2, OCF3, O-alquilo-(C?-C6) o alquilo-(CrCe); o con N(alquilo-(C?-C6))2, NH-CO-NH-alqu¡lo-(CrC6), NH-CO-NH-arílo, N[alquil-(C?-C6)]-CO-alquilo-(C?-C6), Nfalquíl-(C?-C6)]-COO-alquilo-(C?-C6), N[alquil-(CrC6)]-CO-arilo, Nfalquíi-(d-CeíJ-COO-arílo, N[alquil-(C1-C6)]-CO-N(alquilo-(C?-C6))2, N[alquil-(C?-Cß)]-CO-N(alquil-(C?-Cß))-ar¡lo, N[alquil-(CrC6)]-CO-N(arilo)2, N(aril)-CO-alquilo-(C?-C6), N(ar¡l)-COO-alquilo-(CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(aril)-COO-ar¡lo, N(ar¡l)-CO-N(alqu¡lo-(C1-C6))2, N(aril)-CO-N[alqu¡l-(C?-C6)]-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2-)narilo, en donde n puede ser 0 a 6, en donde el radical arilo puede estar sustituido, 1 a 3 veces, con F, Cl, Br, I, CF3, NO2, OCF3, O-alquílo-(CrC6), alquílo-(C?-C6), N(alquilo-(C?-C6))2, SF5, SO2-CH3 o COO-alquilo-(C?-C6) y en donde R39 y R40, independientemente uno de otro, son alquilo-(C?-C6), en donde uno o más átomos de C no contiguos pueden estar reemplazados por NH o C=O, o son perfluoroalquilo-(CrC6), arilo o heteroarilo, o R39 y R40 forman juntos un 1 ,8-naftilo ó 1 ,7,7-trimetil-bíciclo[2.2.1]heptan¡lo, R40 puede ser también H, o en donde en este catalizador de delación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R41O", o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión es R42COO', o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión es CI", Br" o I" y éstos se combinan con Ag2O.

2.- El procedimiento para la preparación de derivados de 1,4-difenilazetidinona según la reivindicación 1 , en donde éstos están representados por la fórmula general (I), en la que los símbolos, sustítuyentes e índices tienen el siguiente significado, X CH2, CHOH, CO o CHOCOR11 R\ R2 = independientemente uno de otro, H, OH, OCF3 u O-alquilo-(C?-C6), O-cicloalquílo-(C3-C7), O-COR11, CN, CH2NHR7, CH2NR7R8, NR7R8, COR14, F o Cl R3, R4 = independientemente uno de otro, H, F, Cl, OH, OCF3, O- alquilo- (d-Ce), O-cicloalquilo-(C3-C7), O-COR11, CN, CH2NHR7, CH2NR7R8, NR7R8, COR14 o alquilo-(C?-C6) R5, R6 = independientemente uno de otro, H, F, Cl, alquilo-(CrC6), CF3 u OCF3 R7 = H, C(=O)-Y(-CH2)?-Y-C(=O)R9 o C(=O)-Y(-CH2)k-NHR10 k = 2 a 16 Y = enlace sencillo o NR13 R8 = H, alquilo-íCrCe) o cicloalquilo-(C3-C7) R9 OH o NHCH2[-CH(OH)]m-CH2OH o una forma del mismo protegida de manera adecuada R10 = H, C(=O)[-CH(OH)]m-CH2OH o una forma del mismo protegida de manera adecuada m = 0 a 5 R11 = H, alquilo-(C?-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenílo (sustituido) u OR12 R12 = alquilo-(C C6) o cicloalquilo-(C3-C7) R13 = alquilo-(CrC6) o cícloalquilo-(C3-C ), arilo o heteroarilo R14 = OH, OR12, NR13(-CH2)n-Y-C(=O)R9 o NR13(-CH2)n-NHR10 en presencia de un agente de sililación y de un catalizador de ciclación, en donde compuestos de la fórmula general (IV) en la que los símbolos, sustítuyentes e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' X, CHOSi(alqu¡l)0(arilo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q Rr, R2' = R1, R2 y grupo protector-O RJ, R 4*' _ = R3, R4, CH2NHC02CH2(C6H5), CH2N[Si(alqu¡l)o(aril)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-terc.-.Bu, CH2N[Si(alquil)0(fenil)p]CO2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] ^40 B = - N l 39A ^ O se ciclan para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse para formar el compuesto (I), en donde el catalizador de ciclación se representa por una de las fórmulas generales siguientes 18 R como catión, en donde R16, R17, R18, R19 son, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-(C?-Ci5), bencílo, R41 es arilo, alqu¡lo-(C?-Ci5), bencilo, R42 es alquilo-(CrCi5), bencilo, cicloalquilo-tOs-Cs), arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(C?-C3), -NH2, -NHalquilo-(C C3), -N[alquilo-(C?-C3)]2, -C(0)OH, -C(O)Oalqu¡lo-(C C3), -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo-(C C3), -C(O)N[alquilo-(CrC3)]2, -SO2NH2, -SO2NHalquílo-(C C3), -SO2N[alquilo-(C?-C3)]2, -CN, alquílo-(C?-C?2) y cicloalquílo-(C5-C8), y como anión, o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R41O", o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R42COO", o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII), y el anión es CI", Br" o I" y éstos se combinan con Ag2O.

3.- El procedimiento según la reivindicación 2, en el que compuestos de la fórmula general (II) se hacen reaccionar con ¡minas de la fórmula general (III) para dar intermedios de la fórmula general (IV), que luego se ciclan para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que pueden desprotegerse para formar el compuesto (I), en la que los símbolos, sustituyentes e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' = X, CHOSi(alquil)0(arilo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(Cr Cío) Zi, Z2 = independientemente uno de otro, O, NH, NR15 o S R15 = arilo o alquilo-(C?-C?o), R1', R2' = R1, R2 y grupo protector-O R3', R4' = R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[Si(alquil)o(ar¡l)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-terc.-.Bu, CH2N[Si(alquil)0(fen¡l)p]CO2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] en donde el catalizador de ciclación se representa por una de las fórmulas generales (Via) a (Vil) en donde R16', R17', R18', R19', independientemente uno de otro, son arilo, alquilo-(C?-Ci5) o bencilo.

4.- El procedimiento según la reivindicación 2, en el que se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (II) con ¡minas de la fórmula general (III) para dar intermedios de la fórmula general (IV) que luego se ciclan para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que se pueden desproteger para dar el compuesto (I), en la que los símbolos, sustituyentes e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' = X, CHOSi(alquil)0(arilo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquilo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(C?- C10) Z?, Z2 = independientemente uno de otro, O, NH, NR15 o S R15 = arilo o alquílo-(C?-C?o), Rr, R2' = R1, R2 y grupo protector-O R3', R4' R3, R4, CH2NHCO2CH2(C6H5), CH2N[S¡(alquil)o(ar¡l)p]C?2CH2(C6H5), CH2NHCO2-terc.-Bu, CH2N[S¡(alqu¡l)0(fenil)p]CO2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] en donde en el catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R4 O", o en donde en este catalizador de delación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R42COO', o en donde en este catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es CI", Br" o I" y éste se puede combinar con Ag2O, como catión, en donde R16, R17, R18, R19 son, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-íd-Cis), bencilo, R41 es arilo, alquilo-(C?-Ci5), bencilo, R42 es alquilo-(C?-C?5), bencilo, cicloalquilo-(C5-C8), arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(C?-C3), -NH2, -NHalqu¡lo-(d- C3), -N[alquilo-(C?-C3)]2, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo-(C?-C3), -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo-(C?-C3), -CtOMalquilo-íd-CsJfc, -SO2NH2, -SO2NHalquílo-(C C3), -SO2N[alquilo-(C?-C3)]2, -CN, alquilo-(C?-C?2) y cícloalqu¡lo-(C5-C8).

5.- El procedimiento según la reivindicación 2, en el que se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (II) con ¡minas de la fórmula general (III) para dar intermedios de la fórmula general (IV) que luego se ciclan para formar productos (precursores) de la fórmula general (V), que se pueden desproteger para dar el compuesto (I), en la que los símbolos, sustituyent.es e índices - en la medida en que no estén definidos precedentemente - tienen los siguientes significados, X' = X, CHOSi(alquil)0(ar¡lo)p con o, p = 1 a 3 y o + p = 3, C(Oalquílo)2 o cetal cíclico, tal como C[O(-CH2)q-O] con q = 2, 3 R22, R33, R44, R55 = independientemente uno de otro, H, arilo o alquilo-(d-C10) Z?, Z2 = independientemente uno de otro, O, NH, NR15 o S R15 = arilo o alquilo-(C?-C?0), R1', R2' = R , R2 y grupo protector-O R3', R4' = R3, R4, CH2NHC?2CH2(C6H5), CH2N[Si(alquil)o(ar¡l)p]CO2CH2(C6H5), CH2NHCO2-terc.-Bu, CH2N[Si(alquil)0(fen¡l)p]CO2-terc.-Bu, CH2NHC(C6H5)3, CH2N=C(C6H5)2 o CH2N=CH[C6H4(R6)] en donde en el catalizador de ciclación el catión corresponde al de la fórmula general (XII) y el anión es R42COO", en donde R16, R17, R18, R19 son, independientemente uno de otro, arilo, alquilo-(C?-C?5), bencilo, R41 es arilo, alquilo-(C?-C10), bencilo, R42 es alquilo-(C?-C?5), bencilo, cicloalquilo-(C5-Cd), arilo, en donde arilo puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, -OH, -Oalquilo-(C?-C3), -NH2, -NHalquilo-(d-C3), -N[alquilo-(C?-C3)]2, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo-(d-C3), -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo-(C?-C3), -C(O)N[alquilo-(C?-C3)]2, -SO2NH2, -SO2NHalquilo-(d-C3), -SO2N[alquilo-(C?-C3)]2, -CN, alquilo-(C?-C?2) y cicloalqu¡lo-(C5-C8).

6.- El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el catión del catalizador de ciclación es un catión de fosfonio de la fórmula general (XII), en el que los radicales R16 a R19 o bien R16' a R19' son alquilo-(C? a Cío) y, en particular, son radicales alquilo iguales.

7.- El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el catión del catalizador de ciclación de la fórmula general (XII) es igual a tetra-(n)-butilfosfonío.

8.- El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anión del catalizador de ciclación es el anión de una imida cíclica de la fórmula general (VIII) o (IX).

9.- El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anión del catalizador de delación es el anión de una oxazolidinona de la fórmula general (VIII).

10.- El procedimiento según la reivindicación 2, en el que H-B en la fórmula general (IV) y el anión protonizado del catalizador de las fórmulas generales (VIII) a (XI) representan el mismo heterociclo.

11.- El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el heterociclo es un heterociclo de cinco anillos que comprende al menos un N en el anillo y, eventualmente, contiene además un O en el anillo. Resumen La invención se refiere a un método para la preparación de derivados de 1 ,4-difenilazetidinona a partir de aminoamidas ß-sustituidas de manera adecuada, en presenda de agentes de sililadón; dicho método utiliza catalizadores de ciclación que, en calidad de catión de la fórmula (XII), .16 17 R19— P©— R 1ß R presentan iones fosfonio y que, en calidad de anión, presentan los de las fórmulas generales siguientes En dichas fórmulas los símbolos, sustituyentes e índices tienen el siguiente significado, Z = C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR20; K = O, S, NR21 o CR22R23; L = NR24 o CR25R26; n = 0 ó 1; M = O, C=O, NR27 o CR28R29; Q = O, S, NR30, CR3 R32, C=O, C=S, S=O, SO2 o C=NR34; R = CR35 o N; T = CR36 o N; U = CR37 o N; V = CR38 o N; los grupos R16 a R19 indicados pueden representar, por ejemplo, arilo o alquílo-(C?-C?5), aril-alquileno-(C C?o), y los grupos R20 a R32 y R34 a R38 pueden representar, adicionalmente, también H o heteroarilo; R39 y R40 representan, por ejemplo, alquilo-(CrC6); el anión puede ser también R4 O", R42COO" o CI", Br" o I" (combinado con Ag2O).