[go: up one dir, main page]

MXPA06012252A - Compuestos no nucleosidos que inhiben la transcriptasa inversa. - Google Patents

Compuestos no nucleosidos que inhiben la transcriptasa inversa.

Info

Publication number
MXPA06012252A
MXPA06012252A MXPA06012252A MXPA06012252A MXPA06012252A MX PA06012252 A MXPA06012252 A MX PA06012252A MX PA06012252 A MXPA06012252 A MX PA06012252A MX PA06012252 A MXPA06012252 A MX PA06012252A MX PA06012252 A MXPA06012252 A MX PA06012252A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
chloro
acetamide
phenoxy
cyano
Prior art date
Application number
MXPA06012252A
Other languages
English (en)
Inventor
James Patrick Dunn
Donald Roy Hirschfeld
Tania Silva
Harit Vora
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA06012252A publication Critical patent/MXPA06012252A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos para tratar o prevenir una infeccion de VIH o tratar el SIDA o el ARC, el tratamiento consiste en administrar un compuesto segun la formula I, en la que Ar, R1-R5, R11c y X1 tienen los significados definidos en esta invencion (ver formula I).

Description

y proteínas integrales maduras de núcleo vírico. La interrupción de este proceso impide la producción de virus infecciosos normales . Se han efectuado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de encimas codificadas por virus . La quimioterapia actualmente disponible se dirige contra dos enzimas víricas cruciales: la proteasa de VIH y la transcriptasa inversa de VIH (J. S. G. Montaner y col., Terapia antirretrovírica: "estado de la técnica', Biomed. & PharmacoTHFr . 1999, 53:63-72; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, Biomed. & PharmacoTHFr. 1999, 53:73_86; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia anti-VIH, Curr. Med. Chem. 2001, 8:1543-1572). Se han identificado dos grupos generales de inhibidores RTI : los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa. Los NRTI son por ejemplo análogos de 2 ' , 31-didesoxinucleósidos (ddN) que tienen que fosforilarse antes de interaccionar con la RT vírica. Los trifosfatos correspondientes actúan como inhibidores competidores o sustratos alternativos de la RT vírica. Una vez incorporados a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósidos terminan el proceso de prolongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, esta capacidad permite a las cepas resistentes superar el bloqueo por eliminación del análogo de nucleósido y continuar la prolongación. Los NRTI empleados actualmente a nivel clínico incluyen la zidovudina (AZT) , la didanosina (ddl) , la zalcitabina (ddC) , la estavudina (d4T) , la lamivudina (3TC) y el tenofovir (PMPA) . Los NNRTI se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostéricos que se fijan de modo reversible en el sitio de fijación de no sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de este modo la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R. . Buckheit, Jr. , Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: perspectivas de nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la infección de VIH, Expert Opin. Investig. , Drugs 2001, 10 (8) 1423-1442; E. De Clercq, El rol de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) en la terapia de la infección VIH-1, Antiviral Res. 1998, 38:153-179; E. De Clercq, Nuevos desarrollos en la quimioterapia anti-VIH, Current Medicinal Chem. 2001, 8 (13 ): 1543 -1572 ; G. Moyle, Los roles emergentes de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa en la terapia antivírica, Drugs 2001, 61 (1) : 19-26) . Aunque en el laboratorio se han identificado más de treinta grupos estructurales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado en la terapia anti-VlH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. A pesar de que inicialmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios "in vitro" e "in vivo" pronto pusieron de manifiesto que los MsTTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH resistentes a los fármacos y toxicidad específica de grupo. La resistencia a un fármaco se desarrolla a menudo con una mutación de un solo punto de la RT. La terapia de combinación con los NRTI, PI y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello sigue habiendo problemas terapéuticos significativos (R.M. Gulick, Eur. Soc . Clin. Mibrobiol. and Inf . Dis . 2003, 9 (3) : 186-193) . Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas salvajes y resistentes de aparición más frecuente del virus VIH. Se ha constatado que ciertos compuestos N-fenil-fenilacetamida poseen muchas propiedades farmacológicas. En el US-20030187068 (H. Miyachi y col.) se describen compuestos N-fenil-fenilacetamida que son ligandos de receptores de peroxisoma activados con proliferadores ( PPARa) . En el documento US 20030220241 (D. Defoe-Jones y col.) se describe el uso de compuestos N-fenil-fenilacetamida para la obtención de conjugados de proteina con una transferasa de prenil-proteina, que se rompen por acción del antígeno específico de la próstata y son útiles para el tratamiento del cáncer. En W09917777 (J. S. Desolms y col.) se describen compuestos de transferasa de prenil-proteína, entre los que se incluyen las N-fenil-fenilacetamidas . Los compuestos N-fenil-3 -fenoxi-fenilacetamida sustituidos sobre fenilo se han descrito en WO 01/21596 (A. A. Mortlock y col.) como inhibidores de la aurora-2-cinasa, que son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades proliferantes. Los compuestos N-fenil-3 -fenoxi-fenilacetamida sustituidos sobre fenoxi se han descrito en WO 2000059930 como inhibidores de la transferasa de la prenil-proteína. Los compuestos N-fenil-3-fenoxi-fenilacetamida sustituidos sobre fenilo se han descrito en US-2003011435 (K. Tani y col.) como antagonistas del receptor EP4, que son potencialmente útiles para suprimir la producción del TNF-a y para inducir la producción de la IL-10. Se han descrito compuestos benzanilida en el documento W09965874 (Y. Ohtake y col.) como antagonistas de la vasopresina . Los compuestos N-fenil-fenilacetamida 1, en los que Rl puede estar sustituido por arilo, X puede ser O, n puede ser 0, R4 y R5 pueden ser hidrógeno, se han descrito en el documento W09315043 (T. Oe y col.) como inhibidores de la acetilCoA, colesterol-O-aciltransferasa, son útiles para reducir los niveles de lípidos en sangre y para tratar la arteriesclerosis . (1) Se han utilizado también las N-fenil-fenilacetamidas como compuestos intermedios de síntesis para la obtención de compuestos farmacológicamente activos . Se han publicado N- (2carboalcoxi-5-cloro-fenil) -fenilacetamidas (A. Kreimeyer y col., J. ed. Chem. 1999 42:4394-4404; J. J. Kulagowski y col., J. Med. Chem. 1994 37:1402-1405; K. Ackermann y col., WO 97/26244), N- (2-ciano-5-cloro-fenil) -fenilacetamidas (M. Rowley y col., J. Med. Chem. 1997 40:4053-4068; R. W. Carling y col., J. Med. Chem. 1997 40:754-765 y N- (2-nitrofenil) fenilacetamidas (J. F. W. eana y col., WO 96/22990) y se han utilizado como compuestos intermedios para la síntesis del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) del sitio glicina. Se han investigado los ligandos NMDA para el tratamiento de trastornos del SNC considerando que estaban relacionados por la muerte neuronal provocada por una sobreestimulación del receptor postsin ptico, sensible al ácido N-metil-D-aspártico . Entre lostrastornos se incluyen la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia y la isquemia cerebral. Estos compuestos e indicaciones no guardan relación con la presente invención. Se ha constatado- que los compuestos 2-benzoil-fenil-N [fenil] -acetamida 2a y 2b inhiben la transcriptasa inversa del HIV-1 (P. G. Wyatt y col., J. Med. Chem. 1995, 38(10): 1657-1665) . Las investigaciones ulteriores han identificado compuestos relacionados, P-ej. la 2-benzoil-feniloxi- [fenil] -acetamida, 3a, y un derivado sulfonamida derivado, 3b, que también inhiben la transcriptasa inversa (J. H. Chan y col., J. Med Chem. 2004, 47 (5) : 1175-1182; C. L. Webster y col. , WO01/17982) .
Un objeto de la presente invención es: (i) el uso de los compuestos de la fórmula I en la que X1 se elige entre el grupo formado por -O-, -S-, -C¾- y -C(0) -; R1 y R2 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci_s, alquiltio C3.-6, alquilsulfinilo sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ca-S, haloalquiltio Ci_6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro y ciano; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2CH2-; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, alcoxi Cx-6, haloalcoxi Ci_6, alquiltio 0?.6, haloalquiltio Ci-s, halógeno, amino, nitro y ciano; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo C^, halo- alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por píridinílo, N- hidroxipiridina, pirimidinilo, indol, pirazinilo y pirrolilo; en "el que, el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo alquenilo C2-e, alquenilo C2_s, aloalquilo Ci_6/ cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-s, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-6, haloalcoxi e, haloalquiltio Ci_6, idroxi, halógeno, amino, alquilamino Ci-6, di (alquil Ci-6) amino, acilamino, acilo, (alcoxi Ci~e) - carbonilo, carbamoilo, N- (alquil <¾._ 6) -carbamoilo, N,Ndi (alquil Ci_6) -carbamoilo, alquinol, -C=CCH2OH, -C=CCH2N(CH3) 2, nitro y ciano, el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilamino ; es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí en cada caso entre el grupo formado por alquilo x.6, cicloalquilo C3_6, haloalquilo Cx_3, alcoxi Ci_6/ haloalcoxi Ci_6, halógeno, ciano, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo <¾._6, sulfonilo Ci_ 6, aminoalquilsulfonilo Ci_6, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci-6, acilo Ci-6, nitro, heteroalquilo Ci_6, heteroalcoxi Ci_6, hidroxilo, -X2 (CH2)PS (0)n R8R9; (CH2)pCOOR1:L, -X2 (CH2)pNH-C(0)NHR8R9, X2 (CH2) pCONR8R9 , S02R13, -NR8aR9a, X2(CH2)pN-R11S(0)2NR8R9, -X2 (CH2) pNHCOOR10, -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)pCN, -0R15 y C (=0) CH2N [ (CH2) 2] 2X4 ; o, un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci_5, alcoxi L-6, alquiltio Ci-S, halógeno, aminoacilo Ci-6, ciano y NR8bR9b; R8 y R9 tomados con independencia entre sí, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Ci-6 y el otro de R8 y R9 y se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C (=0) CHR12NH2, -(CH2)2N[(CH2)2]20, C0C02Me, cicloalquilo C3_ 8, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo <_ 6 o arilo, losgrupos alquilo y losgrupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci_6, tiol, alquiltio 0?_6, alquilsulfinilo Cx-6, sulfonilo Ci_6 y halógeno; o, (ii) R8 y R9, juntos, son (CH2) 2-X8- (CH2) 2 o -(CH2)0- opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NRllaRllb; R8a y R9a con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, C(=0)C02R1:L y S02R10 o (ii) , juntos, son (CH2)rS02 o (CH2) 2S (O) p (CH2) 2 ; R10 es alquilo Ci_6; R es hidrógeno o alquilo C1-s; Rlla( Rllb y Rllc con independencia entre sí son R11; R12 es la cadena lateral de un -aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo ¾_6; - (CH2) sCOaR11 , -(CH2)2CN, -(CH2)2 H2 o - (CH2)nOH; R14 es alquilo ¾_6, - (CH2) sNHRllaRllb, (CH2)sOR1:L, -CH2CH(OH) CH3, CH2N[(CH2)2]20, - (CH2) 2C02R1:L, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -O- o -N e- ; Xs es -O-, -S(0)n- o NR11; X6 es O- o -S(0)n-; n es un número entero de 0 a 2 o es un número entero de 4 a 6 , p es un número entero de 0 a 6, r es un número entero de 3 a 4 , s es un número entero de 1 a 2, u es un número entero de 2 a 3; y, y de los hidratos, solvatos y sales de los mismos; para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una infección de VIH o a prevenir una infección de VIH o a tratar el SIDA o el ARC.
Otros objetos de la presente invención son: (ii) el uso de los compuestos de la fórmula I según el apartado (i) en la que : X1 se elige entre el grupo formado por -O-, -S -, -CH2- y -C(0)-; R1 y R2 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-e, alquilsulfinilo ^e, sulfonilo Ci_6, haloalcoxi Ci-e, haloalquiltio Ci_e, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro y ciano; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2CH2-; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alquiltio Cx-e, haloalquiltio Cx-6, halógeno, amino, nitro y ciano; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, N- hidroxipiridina, pirimidinilo, indol, pirazinilo y pirrolilo; en el que, el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci_6, alquenilo C2_e, alquinilo C2-6/ haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci_e, haloalcoxi Cx-6, aloalquiltio Ci_6, hidroxi, halógeno, amino, alquilamino Ci_e, di (alquil Ci_6) amino, acilamino, acilo, (alcoxi C3.-6) - carbonilo, carbamoílo, N- (alquil Ci-6) -carbamoílo, N;N-di (alquil Ci-6) -carbamoílo, nitro y ciano, el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilamino; es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí en cada caso entre el grupo formado por alquilo <¾._6, cicloalquilo C3-8, halo-alquilo C1-3, alcoxi Ci_G, haloalcoxi Ci-6, halógeno, ciano, alquiltio Ci_e, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo Ci-6, amino (alquil Ci-6) - sulfonilo, haloalcoxi <¾._e, haloalquiltio Ci_6, acilo Ci_6, nitro, heteroalquilo Ci_6, heteroalcoxi Ci-6, hidroxilo, - X2 (CH2) PS (O) nNR8R9 ; - (CH2) pCOOR11, -X2 (CH2) PNHC (O) NHR8R9, X2 (CH2)pCONR8R9, -S02R13, -NR8aR9 , X2 (CH2) pNR1:LS (O) 2NR8R9, - X2 (CH2)pNHCOOR10, -X6 (CH2)pCOOR10, -X2(CH2)PCN, -OR15 y C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4 ; o, un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci_6, halógeno, aminoacilo ¾_6 y NR8bR9b; R8 y R9 tomados juntos, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Ci-9 y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C (=0) CHR12NH2, (CH2) 2N- [ (0H2) 2] 2O, C0C02Me, cicloalquilo C3-8, el cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo Ci_e y arilo, losgrupos alquilo y losgrupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci_6/ tiol, alquiltio Ci_6/ alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo Ci-6 y halógeno; o, (ii) R8 y R9, juntos, son (CH2) 2-Xs- (CH2) 2 o - (C¾)0- opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NRllaRllb; R8a y R9a con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6, C(=0)C02R1:L y S02R10 o (ii) , juntos, son (CH2)rS02, (CH2) 2S (O) p (CH2) 2 ; R10 es alquilo Ci_6; R11 es hidrógeno o alquilo Ci_6; Riia Riib Riic con independe cia entre sí son R11; R es la cadena lateral de un a-aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo ¾.6; - (CH2) sCOaR11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2o - (CH2)uOH; R14 es alquilo ¾-6, - (CH2) sNHRllaRllb, (CH^sOR11, -CH2CH (OH) C¾ , CH2N[ (CH2)2] 20, - (CH2) 2C02R1:L, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -O- o - Me- ; Xs es -O-, -S(0)n- o NR11; X6 es O- o -S(0)n-; n es un número entero de 0 a 2, o es un número entero de 4 a 6, p es un número entero de 0 a 6, r es un número entero de 3 a 4 , s es un número entero de 1 a 2 , u es un número entero de 2 a 3; y, de los hidratos, solvatos y sales de los mismos; para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una infección de VIH o prevenir una infección de VIH o tratar el SIDA o el ARC. (iii) Uso de los compuestos de la fórmula I según el apartado (i) o (ii) , en la que X1 se elige entre el grupo formado por -O-, -S -, -CH2- y - C(0) - ; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_s, alcoxi Ci-6 y halógeno; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2CH2-; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno; R5 es arilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, N-hidroxipiridina, pirimidinilo, indol, pirazinilo y pirrolilo; en el que, el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_e, haloalcoxi Ci_6, haloalcoxi QL-6, halógeno, -C=CCH2OH, -C=CCH2N (CH3) 2 y ciano; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Cx-e, cicloalquilo C3.6, haloalquilo Ci_3/ alcoxi Ci-6, halógeno, ciano, alquilsulfinilo ¾_6, sulfonilo QL-6, aminoalquilsulfonilo Ci_5, haloalcoxi Ci_6, haloalquiltio Ci-6, acilo Ci_6, nitro, heteroalquilo Ci-6, heteroalcoxi Ci-6, hidroxilo, X2 (CH2)pS (0)nNR8R9; (CH2) pCOOR11, -X2 (CH2) pNHC (O) NHR8R9, X2 (CH2)pCONR8R9, S02R13, -NR8aR9a, X2 (CH2) pNR1:LS (O) 2NR8R9, - X2 (CH2)pNHCOOR10, X6 (CH2) p-COOR10, -X2(CH2)PCN, -OR15 y C (=0) CH2N [ (CH2) 2] 2X4 ; o un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el anillo heteroarilo está Opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo <¾._6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, halógeno, aminoacilo Cx-6, ciano y NR8bR9 ; R8 y R9 tomados juntos, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Ci_6 y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C (=0) CHR12NH2 , -(CH2)2N- [(CH2)2]20, C0C02Me, cicloalquilo C3-8, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo C1-5 y arilo, losgrupos alquilo y losgrupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci~6, tiol, alquiltio Ca_6, alquilsulfinilo QL-6/ sulfonilo Cx-6 y halógeno; o, (ii) R8 y R9, juntos, son (CH2) 2- 5- (CH2) 2 o -(CH2)Q- opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NRllaRllb; R8a y R9a con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ca.s, C (=0) C02R1:L y S02R10 o (ii) juntos son (CH2)2S02 o (CH2) 2S (O) p (CH2) 2 ; R10 es alquilo Cx.e; R11 es hidrógeno o alquilo Ci_6; Rlla, Rll y Rllc con independencia entre si son R11; R12 es la cadena lateral de un -aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo Cx,5; - (CH2) gCOaR11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 o -(CH2)u0H; R14 es alquilo ¾-6, - (CH2) sNHRllaRllb' (CH2)sOR1:L, -CH2CH (OH) CH3 , CH2N[ (CH2)2] 20, - (CH2)2C02R1:L, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R1S es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -O- o -NMe- ; X5 es -O-, -S(0)n- o NR11; X6 es O- o -S(0)n-; n es un número entero de 0 a 2 ; o es un número entero de 4 a 6; p es un número entero de 0 a 6 ; r es un número entero de 3 a 4 ; s es un número entero de 1 a 2; u es un número entero de 2 a 3 ; y de los hidratos, solvatos y sales de los mismos, (iv) Uso de los compuestos de la fórmula I según el apartado (iii) , en la que: X1 se elige entre el grupo formado por -O-, -S -CH2- y - C(0) -; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, cloro y bromo; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0~CH2- CH2; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y flúor; R5 es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por metilo, etilo, CHP2, CF3, -CF2CH3< -OCHF2, cloro, bromo, flúor, -C=CCH2OH, - C=CCH2N (CH3) 2 y ciano; o piridinilo, el piridinilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por metilo y ciano; Ar es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por metilo, etilo, i-propilo, -CF3, metoxi, cloro, flúor, ciano, hidroxilo, -SCH3/ -S02NH2, -S02NHCH3, -S02NCH3CH2CH2OH, -S02NHCH2CHCH3OH, -S02NHCH2CH2CH2OH, -S02NHCH2CH2 ( ^° ) , -S02( ^ ) , -S02N(CH3)2, -S02( ^), -S02( ^°),-S02( ), -S02NH ( ) , -S02 (O^ ) , -S02 ("^s ) , -S02NHCOCH2CH3 , -S02NHCOCH2CH2CH3, -S02NHC0CH (NH2) CH (CH3) 2/ -S02NHCOCH2 ( ) -S02NCH3COCH2CH2CH3, -S02NHCOCH2CH2CH2CH3 , -S02NHCOCH2CH(CH3)2, -S02NHCOCH2CH (CH2CH3) 2 , -S02NHCOCH2--CH2CH (CH3) 2 , -S02NHCOCH2CH2NH2r -S02NCH3COCH2CH2NH2 , -S02NH-COCH(NH2)CH(CH3)2í -S02NHCOCH2OCH3 , -S02NHC0 ( ^'.) , -S02NH(X3>), -S02NHC0CH (i-propil) NH2 , -S02NHCH2CH2SCH3 , -S02NCH3COCH2CH3, -S02NCH3COCH2OCH3 , -S02NCH3C0CH2CH20CH3, -S02NHCOCH2OCH3, -S02NHCOCH2OH, -S02NHCOCH2CH2COOH, -S02CH2CH2NH2, -S02CH2COOH, -S02CH2CH2COOH, -S02CH3/ -S02CH2CH2CN, -S02CH2CH2CH2OH, -O (CH2) 3S02NH2, -0CH2C00H, -OCH2COOOH3, -0CH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OOH, -SCH2COOCH3, -C00CH3, -C00H, -C0CH2 ( " ) , -C0CH2(? -CH2COOCH3, -CH2C00H, -CH2CH2COOCH3 , CH2CH2CH2C00CH3 , -N-(CH3)2, -NHCOCOOCH2CH3 , -NHS02CH3 y -NCH3S02CH3 ; o un anillo heteroarxlo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por metilo, metoxi, - SCH3 y -NHCOOCH3; es hidrógeno o metilo; y de los hidratos, solvatos y sales de los mismos. (v) Uso de un compuesto de la fórmula I según el apartado (i), el compuesto es: 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4 -propionilsulfamoil-fenil) -acetamida;. sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo~3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; N- (4-butirilsulfamoil-2-clbro-fenil) -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butirilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2 [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2 -fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetilfenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4 -etil-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-metil-4-sulf moil-fenil) -acetamida; 2- [4~bromo-3- (3 -ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida,- y 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódico; en cada caso, el compuesto puede estar en forma de sal o en forma neutra de los anteriores . (vi) Un compuesto según la fórmula la en la que X1 es -0-; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Cx-6, cicloalquilo C3.8, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci_s, sulfonilo Ci_6, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Cx-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; o, (ii) R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2CH2- con la condición de que R1 no sea hidrógeno; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6 , haloalquilo Ci_6 , alcoxi Ci_s , haloalcoxi C.6l alquiltio 0?_5, haloalquiltio Cx-s , halógeno, amino, nitro y ciano; R5 es arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo ¾_6/ alquenilo C2-6, alquiliio C2-6/ - C=CCH2OH , -C=CCH2 e2, haloalquilo Ci_e , cicloalquilo C3-8 , alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6 , alquilsulfinilo Ci_6 , sulfonilo Cx-6, haloalcoxi Ci-S , haloalquiltio Ci_6 , hidroxi, halógeno, nitro y ciano, el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, amino-alquilo, alquilaminoalquilo y dialquilamino; Ar es un anillo fenilo sustituido según la fórmula lia con la condición de que R7a y R7c no sean ambos hidrógeno o si R7c es hidrógeno, entonces R7a es cloro: Ha R se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ca-3, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-6, halógeno y ciano; R7b se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por haloalquilo Ci_6, alcoxi QL-6, alquiltio Ci-e, alquilsulfinilo Ci-e, sulfonilo Ci-6, aminoalquilsulfonilo QL-6, S02NRllaRllb, haloalcoxi Cx.6l haloalquiltio Ci_e, hidroxi, amino, alquilamino Ci-6, di (alquil Ci_e)amino, aminoacilo, acilo, CONR8R9, nitro, ciano, heteroalcoxi ¾. e, ~X2 (CH2)pS (0)2NR8R9, -X2 (CH2) pNHC (O) NHR8R9, -X2 (CH2) PNHS- S(0)2NR8R9 y -X2 (CH2) pNHCOOR10; R7c se elige entre el grupo formado por heteroalcoxi Ci-6, S(0)2NR8R9, -XCH2(CH2)pS(0)2NR8R9; -X2 (CH2) PNHC (O) NHR8R9, X6 (CH2)vCONR8R9, -S02R13, -NR8R9, X2 (CH2) pNR1:LS (O) 2NR8R9, X2 (CH2)pNHCOOR10, -Xs (CH2)vCOOR10, -Xe(CH2)vCN, -0R13 y C(=0)CH2N[ (CH2)2]2X4; R8 y R9 tomados independientemente entre si, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo C1-6 y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C(=0)C- R12NH2, - (CH2)2N[ (CH2)2]20, COC02Me cicloalquilo C3-8, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo CX-6 o arilo, los grupos alquilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci_6, tiol, alquiltío Ci_6 alquilsulfinilo Ci-s, sulfonilo Ci-e y halógeno; o, juntos son (CH2) 2-X3- (CH2) 2, -(CH2)0- o (CH2)rS(0)n opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo R es alquilo Cx.6; R11 es hidrógeno o alquilo Ci-6; Rlla y Rllb con independencia entre sí son R11; R12 es la cadena lateral de un a-aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo C1-6; - (CH2) sCOzR11, -(CH2)2CN, - (CH2)2NH2o - (CH2)uOH; R14 es alquilo CLIO, - ( CH2 ) sNHRllaRllb , - ( CH2 ) sOR11, o -CH2CH(OH)CH3/ -CH2N[(CH2)2]20, - (CH2) aOOaR11, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci_6 sustituido de una a tres veces por grupos hidroxilo; X2 es -0 - o un enlace; X4 es -0 - o -N e-; X5 es -0 -S(0)n- o NR11; X6 es -0 - o -S(0)n-; m es un número entero de 0 a n es un número entero de 0 a o es un número entero de 4 a 6; P es un número entero de 0 a 6; r es un número entero de 3 a 4; s es un número entero de 1 a 2; u es un número entero de 2 a 3; V es un número entero de 2 a 6 ; Y los hidratos, solvatos y sales de adición la base conjugada del mismo. (vii) Un compuesto de la fórmula la según el apartado (vi) , en la que X1 es -0-; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 y halógeno; o R1 y R2 , juntos, son -0-CH=CH-, con la condición de que R1 no sea hidrógeno; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno; Rs es arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo ¾_6, -C=CCH2OH, -C=CCH2NMe2, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi €?,6, ciano y halógeno; Ar es un anillo fenilo sustituido según la fórmula lia con la condición de que R7a y R7c no sean ambos hidrógeno o si R7^ es hidrógeno, entonces R7a es cloro se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C3.-3, alcoxi Ci-6/ haloalcoxi Ci-S/ halógeno y ciano; se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo .- 5 , aminoalquilsulfonilo Ci_6, S02NRllaRllb, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci-6, hidroxi, amino, alquilamino Ci_6, dialquilamino Ci_6 aminoacilo, acilo, CONR8R9, nitro, ciano, heteroalcoxi Cx-6, -X2 (CH2)PS (O) 2NR8R9, -X2 (CH2)pNHC(0)NHR8R9, -X2 (CH2)PNH-S (0) 2NR8R9 y -X2 (CH2)pNHCOOR10; se elige entre el grupo formado por heteroalcoxi Ci_e, -S (O) 2NR8R9, -X2CH2 (CH2) PS (O) 2NR8R9; -X2 (CH2) PNHC (O) NHR8R9 , Xs (CH2)vCONR8R9, S02R13, -NR8R9, X2 (CH2) pNR1:LS (O) 2NR8R9, X2 (CH2)pNHCOOR10, -X5(CH2)vCOOR10, -X6(CH2)VCN, -0R15 y C(=0)CH2N[ (CH2)2]2X4; R9 con independencia entre sí, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Ci_e y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, C (=0) CR12NH2, - (CH2) 2N [ (CH2) 2] 20, C0C02Me, cicloalquilo C3- 8, el cicloalquxlo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo ci-e y arilo, los grupos alquilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Cx-6, tiol, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci_6í sulfonilo Ci_s y halógeno; o, juntos son (0H2) 2-X5- (0H2) 2, -(CH2)o- o (CH2)rS(0)n opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NRllaRllb; R10 es alquilo Ci-6; R11 es hidrógeno o alquilo Ci_6; Rlla y Rllb con independencia entre sí son R11; R12 es la cadena lateral de un a-aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo ¾.6; - ÍCH2 ) sCOzR11 , -(CH2) 2CN, -(CH2) 2NH2, -(CH2)uOH; R14 es alquilo Ci_10; - (CH2) sNHRllaRllb' -(CH^ sOR11, -CH2CH(OH) - CH3, -CH2N[ (CH2)2]20, -(CH2)2C02 fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci_6 sustituido de una a tres veces por grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -O- o -NMe-; X5 es -O-, -S(0)n- o NR11; X6 es 0- o -S(0) m es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 0 a 2; o es un número entero de 4 a 6; P es un número entero de 0 a 6; r es un número entero de 3 a 4; s es un número entero de 1 a 2; u es un número entero de 2 a 3; V es un número entero de 2 a 6; hidratos, solvatos y sales de adición de ácido o sales de la base conjugada de los mismos. (viii) Un compuesto de la fórmula la según el apartado (vi) , en la que X1 es -0-; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, cloro y bromo; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH-; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y flúor; R5 es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por metilo, etilo, CHF2, -CF3, -CF2CH3, -OCHF2, cloro, bromo, flúor, -C=C- CH20H, -C=CCH2N(CH3)2 y ciano; Ar es fenilo, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos entre el churo formado ñor metilo.
-S02NH2/ -S02NHCH3, -S02NCH3CH2CH2OH, -S02NHCH2CHCH30H, -S02NKCH2CH2{ ^0), -S02NHCH2CH2CH2OH, -S02 ( ) -S02( O ) , -S02( O ) /-S02(?^'OH), -S02NH("^-) -S02( ^), -S02NHCOCH2CH3, -S02NHCOCH2CH2CH3 , -S02NHCOCH(NH2) CH(CH3) 2, -S02NCH3COCH2CH2CH3 , -S02NHCOCH2CH2CH2CH3í -S02NHCOCH2CH (CH3) 2, -S02NHCOCH2CH (CH2CH3 ) 2 , -S02NHCOCH2CH2CH (CH3 ) 2 , -S02NHCOCH2CH2NH2/ -S02NCH3COCH2CH2NH2 , S02NHCOCH2OCH3 , -S02NHC0 ( " ) , -S02NH ( ) , -S02NHCOCH (i-propi1) NH2 , -S02NHCH2CH2SCH3/ -S02NCH3COCH2CH3 , -S02NCH3C0- CH2OCH3 , -S02NCH3COCH2CH2OCH3, -S02NHCOCH2OH, -S02NHCOCH2CH2COOH, -S02CH2COOH, -S02CH2CH2COOH, -S02CH3, -S02CH2CH2NH2 , -S02CH2CH2CN, -SOzCHsCHzCHzOH, -O (CH2) 3S02NH2 , -OCH2CN, OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, . -COOCH3, -COOH, -COCH2( ) , -COCH2( ^°) , -N-(CH3)2y -NHCOCOOCH2CH3 ; R11 es hidrógeno o metilo; y los hidratos, solvatos y sales de adición de ácido o sales de la base conjugada del mismo. (ix) Un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6, el compuesto es: 2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4 -metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5~ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; N- (4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil) -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butirilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2 [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetilfenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor- -metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; o, 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica. (x) Un compuesto de la fórmula la según uno cualquiera de los apartados de (vi) a (ix) para el uso de medicamento. (xi) Uso del compuesto de la fórmula la según uno cualquiera de los apartados de (vi) a (ix) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . (xii) Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya definido en uno cualquiera de los apartados de (i) a (xi) y un excipiente farmacéuticamente inerte . (xiii) Una composición farmacéutica según el apartado (xii) destinada al tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . El término "un" o "una" entidad utilizado en esta descripción se refiere a una o a varias entidades; por ejemplo, un compuesto indica uno o varios compuestos, pero por lo menos un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno o varios" y "por lo menos unos" pueden utilizarse indistintamente en esta descripción. La frase "tal como se ha definido anteriormente" se refiere a la primera definición establecida en el resumen de la invención. El término "opcional" u "opcionalmente" utilizado en esta descripción significa que el acontecimiento o circunstancia descrito a continuación puede ocurrir, pero no necesariamente y que en la descripción se incluyen los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurren y aquellos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que el resto puede ser hidrógeno o un sustituyente . El término "alquilo Ci-6" utilizado en esta descripción denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no se limitan a: grupos alquilo inferior incluidos el metilo, etilo, propilo, i^propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo. El término "haloalquilo" utilizado en esta descripción denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por halógeno. Son ejemplos de ello el lfluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3 -bromopropilo o 2,2,2-trifluoretilo . El término "cicloalquilo C3_8" utilizado en esta descripción denota un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El término "arilo" utilizado en esta descripción significa un grupo aromático monocíclico o policiclico, que contiene átomos de carbono y de hidrógeno . Los ej emplos de grupos arilo idóneos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, tolilo, indenilo y 1- o 2-naftilo, así como restos carbociclicos fusionados sobre anillos bencénicos, por ejemplo el 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftilo . Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes idóneos, los sustituyentes incluyen alquilo Ci- 6, haloalquilo 0?.ß, cicloalquilo C3.6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-e, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, haloalquil-tio Ci-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, ?,?-dialquilcarbamoílo, nitro y ciano. Un "grupo heteroarilo" o "heteroaromático" utilizado en esta descripción significa un anillo aromático monociclico o policiclico que contiene hasta 15 átomos de carbono, átomos de hidrógeno y uno o varios heteroátomos , con preferencia de 1 a 3 heteroátomos, elegidos con independencia entre si entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los expertos en la materia saben perfectamente que los anillos heteroarilo tienen un carácter aromático menos marcado que sus réplicas formadas exclusivamente con carbonos. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo solo necesita tener un cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, N~óxido de piridina, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3,)- y (1, 2, ) -triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, indol, N-óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes idóneos, elegidos entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halógeno, halo-alquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoílo y acilo, a menos que se indique lo contrario . El término "heterociclilo" significa un resto cíclico saturado monovalente, formado por uno o varios anillos, con preferencia por uno o dos anillos, que tienen de tres a ocho átomos por anillo e incorporan uno o varios heteroátomos (elegidos entre N, O y S (0) 0-2) y que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre hidroxi oxo, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, halógeno, halo-alquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoilo y acilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo y similares . Un átomo de nitrógeno del anillo heteroarilo puede ser opcionalmente un N-óxido. El término "grupo alcoxi" utilizado en esta descripción significa un grupo -O-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, tbutiloxi, pentiloxi, hexiloxi o heptiloxi, incluidos sus isómeros . El término "grupo alquiltio" utilizado en esta descripción significa un grupo -S-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, ibutiltio, t-butiltio o pentiltio, incluidos sus isómeros. El término "grupos haloalcoxi" utilizado en esta descripción significa un grupo -O-haloalquilo, en el que halo-alquilo tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a: 2, 2, 2-trifluoretoxi, difluormetoxi y 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropoxi . El término "grupo haloalquiltio" utilizado en esta descripción significa un grupo -S-haloalquilo, en el que aloalquilo tiene el significado definido anteriormente. Un ejemplo de grupo haloalquiltio incluye, pero no se limita a: 2,2, 2-trifluoretanotiol .
El término "grupo ariloxi" utilizado en esta descripción significa un grupo O-arilo, en el que arilo tiene el significado definido anteriormente. Un grupo ariloxi puede estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes idóneos. El anillo arilo de un grupo ariloxi es con preferencia un anillo monocíclico, el anillo consta de 6 átomos de carbono, denominado en esta descripción "ariloxi (C6) " . El término "ariloxi opcionalmente sustituido" significa que el grupo ariloxi puede estar sustituido por uno, dos o tres restos elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-e, haloalquilo C s, cicloalquilo C3_8, alcoxi CT_-6, alquiltio Cx-e, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo Ci_6, haloalcoxi CI-G, haloalquiltio Ci_s, halógeno, amino, alquilamino, dial-quilamino, aminoacilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoilo, N, N-dialquilcarbamoilo, nitro y ciano. El término "grupo heteroariloxi" utilizado en esta descripción significa un resto O-heteroarilo, en el que heteroarilo tiene el significado definido anteriormente. El anillo heteroarilo de un resto heteroariloxi puede estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes idóneos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: 2-piridiloxi, 3 -pirroliloxi , 3-pirazoliloxi, 2-imidazoliloxi, 3 -piraziniloxi y 4-pirimidiloxi . El término "acilo" o "alquilcarbonilo" utilizado en esta descripción denota un resto de la fórmula C(=0)R en la que R es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo. El término "alcoxicarbonilo" utilizado en esta descripción denota un resto de la fórmula C(=0)OR en la que R es un alquilo lineal o ramificado, ya definido antes. El término "acilamino" utilizado en esta descripción denota un resto de la fórmula -NH- (acilo) , en la que acilo tiene el significado definido en esta descripción. El término "ácido arilborónico" utilizado en esta descripción denota un resto de la fórmula ArB(0H)2 en la que Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido, ya descrito anteriormente . El término "alquileno" utilizado en esta descripción denota un resto hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno . El término "arilalquilo" o "aralquilo" utilizado en esta descripción denota el resto R ' R" - , en el que R' es un resto arilo definido en esta descripción y R" es un resto alquileno definido en esta descripción y el resto arilalquilo está unido mediante el resto alquileno. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo.
El término "halógeno" utilizado en esta descripción significa flúor, cloro, bromo o yodo. El significado del término "halo" incluye igualmente flúor, cloro, bromo e yodo. El término "ácido halohidrico" indica que el ácido se compone de hidrógeno y de un halógeno. El término "alquilsulfonilo" utilizado en esta descripción significa el resto -S(0)R', en el que R ' es alquilo ya definido. Los ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a: metilsulfinilo e isopropilsulfinilo . El término "alquilsulfonilo" utilizado en esta descripción significa el resto -S(0)2R', en el que R' es alquilo ya definido antes. Los ejemplos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a: metilsulfonilo e isopropilsulfonilo . Los términos "amino", "alquilamino" y "dialquilamino" utilizados en esta descripción indican -N¾i -NHR y -NR2 respectivamente y R es alquilo ya definido antes. Los dos grupos alquilo unidos a un átomo de nitrógeno de un resto dialquilo pueden ser iguales o diferentes. Los términos "amino-alquilo", "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" utilizados en esta descripción indican NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n y R2N(CH2)n-, respectivamente en los que n es un número de 1 a 6 y R es alquilo, ya definido anteriormente. El prefijo "carbamoílo" utilizado en esta descripción significa el resto -CONH2. Los prefijos "N-alquilcabamoílo" y "N, N-dialquilcarbamoílo" significan los restos CONHR' y CONR'R", respectivamente, en los que los restos R' y R" con independencia entre sí son alquilo, ya definido antes. El término "aminoácido" utilizado en esta descripción indica aminoácidos de origen natural, así como los isómeros ópticos (enantiómeros y diastereómeros) , los análogos y derivados sintéticos de los mismos. Los OÍ-aminoácidos contienen un átomo de carbono unido al grupo carboxílo, un grupo amino, un átomo de hidrógeno y un grupo único de cadena simple. El término "aminoácidos de origen natural" significa los isómeros L de los aminoácidos de origen natural . Los aminoácidos de origen natural son la glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína, prolina, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, ácido a-carboxiglutámico, arginina, ornitina y lisina. Las cadenas laterales de los aminoácidos de origen natural incluyen: hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2S e, -(CH2)pCOR en el que R es -OH o -NH2 y p es 1 o 2, -(CH2)q-NH2 en el que q es 3 ó 4, - (CH2) 3-NHC (=NH) NH2 , -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-indolinil) metileno, (4-imidazolil) metileno . El término "base conjugada" utilizado en esta descripción significa la especie química resultante de quitar un protón a un ácido (incluidos los ácidos carboxílieos) . Los compuestos de la fórmula I presentan tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles . Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido mediante enlace covalente entre dos átomos . Los tautómeros existen en general en equilibrio y los intentos de aislamiento de los tautómeros individuales normalmente se traducen en una mezcla cuyas propiedades físicas y químicas son coherentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, por ejemplo el acetaldehído, suele predominar la forma ceto, mientras que en fenoles predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- «-* -C ( -OH) =CH- ) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- <? -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- <? -C(-NHR)=N-) . Los dos últimos son especialmente frecuentes en anillos heteroarilo y heterocíclico y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos. Los compuestos de la fórmula I que son básicos pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos halohídricos (p.ej. ácido clorhídrico y ácido bromhídrico) , ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y similares y con ácidos orgánicos (p.ej. con ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ptoluenosulfónico y similares) . Un "profármaco" (prodrug) de un compuesto de la fórmula (I) significa cualquier compuesto que libera "in vivo" un fármaco activo según la fórmula I cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula I son se obtienen modificando uno o varios grupos funcionales existentes en el compuesto de la fórmula I de manera ' que tales modificaciones puedan eliminarse "in vivo" para liberar de nuevo el compuesto de la fórmula I . Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula I en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo de un compuesto de la fórmula I está unido a otro grupo que pueda eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino y sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen las N-acil-bencenosulfonamidas descritas. El término "solvato" utilizado en esta descripción significa un compuesto de la invención o un sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes . Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a humanos en cantidades mínimas (trazas) .
El término "hidrato" utilizado en esta descripción significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que contiene además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua, unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes . El término "clatrato" utilizado en esta descripción significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en forma de una red cristalina que presenta espacios vacíos (p.ej. canales) en los que se halla atrapada una molécula huésped (p.ej. un disolvente o agua). El término "tipo salvaje" utilizado en esta descripción significa cepas del virus VIH que poseen el genotipo dominante que aparece de forma natural en la población normal que no se ha expuesto a los inhibidores de la transcriptasa inversa. El término "transcriptasa inversa de tipo salvaje" utilizado en esta descripción indica la transcriptasa inversa expresada por la cepa de tipo salvaje que se ha secuenciado y depositado en la base de datos S issProt con el número de registro (acceso) P03366. El término "sensibilidad reducida" utilizado en esta descripción indica un cambio de sensibilidad de 10 veces o más de un aislado vírico concreto, si se compara con la sensibilidad presentada por el virus de tipo salvaje sometido al mismo sistema experimental. El término "inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa" ("NRTI") utilizado en esta descripción significa nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del HIV1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico del virus HIV-1 en el DNA provírico del HIV-1. Los ejemplos de NRTI idóneos incluyen la zidovudina (AZT) comercializada con la marca registrada RETROVIR la didanosina (ddl) comercializada con la marca registrada VIDEX; la zalcitabina (ddC) comercializada con la marca registrada HIVID; la estavudina (d4T) comercializada con la marca registrada ZERIT; la lamivudina (3TC) comercializada con la marca registrada EPIVIR; el abacavir (15921789) descrito en el documento WO96/30025 y comercializado con la marca registrada ZIAGEN; el adefovir dipivoxil [bis (POM) PMEA] comercializado con la marca registrada PREVON; el lobucavir (B S-180194) , un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa descrito en los documentos EP-0358154 y EP-0736533 y se ha desarrollado por la empresa Bristol-Myers Squibb; el BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en forma de mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) , desarrollado por la empresa Biochem Pharma; la emitricitabina [(-)-FTC] cedida en licencia por la Universidad de Emory con el número de patente US-5,814,639 y desarrollada por la empresa Triangle Pharmaceuticals; el beta-l-FD4 (también llamado beta-l-D4C y denominado beta-1-2 ' , 31 -didesoxi-5fluor-citideno) cedido en licencia por la Universidad de Yale a la empresa Vion Pharmaceuticals ; el DAPD, el nucleósido de purina, (-)-beta-D-2, 6, -diamino-purina-dioxolano descrito en el documento EP- 0656778 y cedido en licencia a la empresa Triangle Pharmaceuticals; y la lodenosina (FddA) , 9- (2,3- didesoxi-2- fluor-b-D-treo-pentofuranosil) adenina, un inhibidor de transcriptasa inversa de base purina, estable en medio ácido, descubierto por el NIH y desarrollado por la empresa U.S. Bioscience Inc. El término "inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa" (" NRTI") empleado en la presente indica no nucleósidos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1. Los NNRTI idóneos incluyen la nevirapina (BI-RG-587) comercializada con la marca registrada VIRA UNE; la delaviradina (BHAP, U-90152) comercializada con la marca registrada RESCRIPTOR; el efavirenz (DMP-266) , una benzoxazin-2-ona descrita en el documento WO94/03440 y comercializada con la marca registrada SUSTIVA; el PNU-142721, una furopiridinatio-pirimida; el AG-1549 (anteriormente Shionogi # S-1153) ; el carbonato de 5- (3,5-diclorofenil) -tio-4-isopropil-l- (4- piridil) metil-lH-imidazol-2-ilmetilo descrito en el documento WO 96/10019; la MKC-442 (1- (etoxi-metil) -5- (1-metiletil) -6- (fenilmetil) -(2 , 4 (1H, 3H) -pirimidinadiona) ; y la (+) -calanolida A (NSC- 675451) y B, derivados de cumarina descritos en la patente US-5,489,697. El término "inhibidor de proteasa" ("PI") empleado en la presente indica inhibidores de la proteasa del VIH-1, una enzima necesaria para la rotura proteolítica de los precursores de la poliproteína vírica (p.ej., las poliproteínas víricas GAG y GAG Pol) , obteniéndose las proteínas funcionales individuales que se han encontrado en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de proteasa del VIH incluyen los compuestos provistos de estructura peptidomimética, un peso molecular elevado (7600 daltones) y carácter sustancial de péptido, p.ej. el CRIXIVAN así como los inhibidores no peptídicos de proteasa, p.ej. el VIRACEPT.
Los ejemplos de PI idóneos incluyen al saguinavir comercializado en forma de cápsulas duras de gel con la marca registrada INVIRASE y en forma de cápsulas blandas de gel con la marca registrada de FORTOVASE; el ritonavir (ABT-538) comercializado con la marca registrada NORVIR; el indinavir (MK-639) comercializado con la marca registrada CRIXIVAN; el nelfnavir- (AG-1343) comercializada con la marca registrada VIRACEPT; el amprenavir (141W94) , marca registrada: AGENERASE, un inhibidor no peptídico de proteasa; el lasinavir (BMS-234475) , descubierto originalmente por Novartis, Basilea, Suiza (CGP-61755) ; el DMP-450, una urea cíclica descubierta por Dupont; BMS-2322623, un azapéptido desarrollado por la empresa Bristol-Myers Squibb, como PI de VIH-1 de segunda generación; el ABT-378; el AG-1549, un carbamato de imidazol activo por vía oral . Otros agentes antivíricos incluyen la hidroxiurea, la ribavirina, la IL-2, la IL-12, el pentafusido y el Yissum Project n° 11607. La hidroxiurea (Droxia) , un inhibidor ribonucleósido de trifosfato-reductasa, la enzima que interviene en la activación de las células T. Se ha constatado que la hidroxiurea tiene un efecto sinergético en la actividad de la didanosina y se ha estudiado con la estavudina. La IL-2 se ha descrito en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 y Chiron patentes U.S. n° RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585 y 4,949,314 y se comercializa con la marca registrada de PROLEUKIN (aldesleucina) en forma de polvo liofilizado para la infusión i.v. o para la administración s.c. después de haberse reconstituido y diluido con agua; es preferida una dosis de 1 a 20 millones de lU/día, por vía s.c.,- es preferida en especial una dosis de 15 millones de 1 U/día, por vía s.c. La IL-12 se describe en el documento 096/25171 y se administra en una dosis de 0.5 microgramos/kg/día a 10 microgramos/kg/día, es preferida la vía s.c. El pentafusido (DP-178, T-20) es un péptido sintético de 36-aminoácidos , descrito en la patente US-5,464,933 y comercializado con la marca registrada FUZEON; el pentafusido actúa inhibiendo la fusión del VIH-1 con las membranas diana. El pentafusido (3- 100 mg/día) se administra mediante infusión s.c. continua o mediante inyección junto con el efavirenz y 2 PI a pacientes positivos de VIH-1, reacios a una terapia de combinación triple; es preferido el uso de 100 mg/día. El Yissum Project n° 11607, es una proteína sintética basada en la proteína Vif del VIH-1. La ribavirina, la 1-beta-Dribofuranosil-lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxamida, se describe en la patente US-4, 211, 771. El término "terapia anti-VIH-l" empleado en la presente indica cualquier fármaco anti-VIH-l de utilidad probada en el tratamiento de infecciones de VIH-1 del hombre, a título individual o bien como parte de terapias de combinación multifármaco, en especial las terapias triple y cuádruple de tipo HAART. Los ejemplos de terapias anti-VIH-l útiles conocidas incluyen, pero no se limitan a terapias de combinación multifármaco, por ejemplo (i) por lo menos tres fármacos anti-VIH-l elegidos entre dos NRTI, un PI, un segundo PI y un NNRTI; y (ii) por lo menos dos fármacos anti-VIH-1 elegidos entre los NNRTI y los PI . Los ejemplos de terapias de combinación multifármaco HAART idóneas incluyen: (a) terapias de combinación triple, por ejemplo dos NRTI y un PI; o (b) dos NRTI y un NNRTI; y (c) terapias de combinación cuádruple, por ejemplo dos NRTI, un PI y un segundo PI o un NNRTI. En el tratamiento de pacientes novatos es preferible empezar el tratamiento anti-VIH-1 con una terapia de combinación triple; es preferido el uso de dos NRTI y un PI, a menos que exista intolerancia a los PI. Es esencial que haya una buena tolerancia a los fármacos . Deberá hacerse un seguimiento de los niveles de CD4+ y VIH-I-RNA en plasma cada 3-6 meses. Si la carga vírica se mantiene estable (plana), entonces podrá añadirse un cuarto fármaco, p.ej., un PI o un NNRTI. Las abreviaturas empleadas en esta solicitud son las siguientes: acetilo (Ac) , ácido acético (HOAc) , azo-bisisobutironitrilo (AIEN) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT) , atmósferas (atm) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (o presión) (HPLC) , 9-borabiciclo [3.3.1] -Nonano (9-BBN o BBN) , metilo (Me) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , acetonitrilo (MeCN) , pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20) , 1-clorhidrato de la (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , bencilo (Bn) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , butilo (Bu) , metanol (MeOH) , benciloxicarbonilo (cbz o Z) , punto de fusión (p.f.), carbonil-diimidazol (CDI) , McS02 (mesilo o Ms) , 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , espectro de masas (EM) trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , éter de metilo y t-butilo (MTBE) , dibencilidenoacetona (Dba) , N-carboxianhídrido (NCA) , 1, 5-diazabiciclo [ .3.0] -???-5-eno (DBN) , N-bromosuccinimida (NBS) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -undec-7-eno (DBU) , N-metilpirrolidona ( MP) , 1, 2-dicloroetano (DCE) , clorocromato de piridinio (PCC) , ?,?'- diciclohexilcarbodiimida (DCC) , dicromato de piridinio (PDC) , diclorometano (DCM) , propilo (Pr) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , fenilo (Ph) , azodicarboxilato di-isopropilo (DIAD) , libras por pulgada cuadrada (psi) , dietil- isopropilamina (DEIPA) , piridina (pir) , hidruro de di-isobutilaluminio (DIBAL-H) , temperatura ambiente (T.A.), N,N-dimetil-acetamida (DMA) , tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si, (TBDMS) , 4-N,Ndimetilaminopiridina (DMAP) , trietilamina (Et3N o TEA) , N, Ndimetilformamida (DMF) , triflato o CF3S02- (Tf) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , ácido trifluoracético (TFA) , 1, 1 ' -bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 2,2,6,6-tetrametilheptano-2 , 6-diona (TMHD) , l,l'-bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf) , cromatografía de capa fina (CCF) , acetato de etilo (EtOAc) , tetrahidrofurano (THF) , éter de dietilo (Et20) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , etilo (Et) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , hexametil-disilazano de litio (LiHMDS) , 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , isopropilo (i-Pr) , Nuretano-N-carboxianhídrido (UNCA) , etanol (EtOH) . La nomenclatura convencional incluye los prefijos normal (n) , iso (i-) , secundario (sec-) , terciario (tert-) y neo que tienen sus significados habituales, cuando se aplican al resto alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford) . Compuestos y obtención Los ejemplos de compuestos representativos, contemplados por la presente invención y dentro del alcance de la invención se recogen en la tabla 1. Los compuestos de la tabla 1 y los ejemplos representativos que siguen se presentan para permitir a los expertos en la materia una comprensión más clara y una práctica más fácil de la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma. En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en el programa ???????G?? v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera alguna discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la estructura, se dará prioridad a la estructura representada. Además, si no se marca la estereoquímica de una estructura o de una porción de una estructura, por ejemplo con trazo fuerte o discontinuo, entonces se interpretará que la estructura o porción de la estructura abarca todos los estereoisómeros de la misma.
Tabla 1 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- 210,5- 1-133 noxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- 214,0 nil) -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 218 I ~2 fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) - 219 acetamida 2- [3- (2~bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 190 .1- I -3 cloro-fenil] ~N~ [2-metil-4- (3-sul~ 192 ,2 famoil-propoxi) -fenil] -acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 260 .1- I -4 cloro-fenil] -N~ (4-sulfamoil-fe- 261.9 nil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 422 I--5 fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida (M+H) + 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 431 I--6 fenil] -N- (4-dimetilamino-fenil) - (M+H)+ acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- I--7 etil-2-fluor-fenil] -N- (4-sulfa- moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (2 , 5-diciano-fenoxi) - 483 I--8 2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (M-H) ~ nil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 483 135. 7- I- 9 2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (M-H) ~ 138- 1 nil) -acetamida 2- [4-cloro-2-fluor-3- (2,3, 5-tri- 537 247. 0- I-10 cloro-fenoxi) -fenil] -N- ( 4-sulfa- (M-H) ~ 249. 9 moil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (3~ciano-5~fluor-fenoxi) -4- 440 165.8- -11 metil-fenil] -N- ( 4-sulfamoil-fe- ( +H)+ 168.1 nil) -acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3-ciano~5- 395 131,1- -12 fluor-fenoxi) -4-metil-fenil] - (M+H)+ 132.2 acetamida 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluorme- 214- -13 til-fenoxi) -2-fluor-fenil] -JV- (4- 218 sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3~ciano-5-difluorme- 169,5--14 til-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2- 171.0 cloro-fenil) -acetamida 2- [3- {2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 193.7--15 etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) - 195.9 acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 154--16 etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - 155.5 acetamida 2- [3- (5-cloro-2-ciano-fenoxi) -4- 198.1--17 etil-fenil ] -N- ( -sulfamoil-fenil) - 202.6 acetamida 2- [3- (5-cloro-2-ciano-fenoxi) -4- 168--18 etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - 169., 9 acetamida Tabla 1 2- [3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil- 190- -19 fenil] -N- (4-sulfamoil-fer.il) - 193.4 acetamida 2- [3- {2, 6-dicloro-fenoxi) -4-etil- 222,5- -20 fenil] -N- (4-sulf moil-fenil) - 225 acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (2, 5-diclo146.3--21 ro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida 147.1 2- [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 216.1--22 etil~fenil] -N- ( -sulfamoil-fenil) - 221.3 acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (2, 6-diclo107.0--23 ro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida 110.5 2- [3- (3-bromo~5-cloro-fenoxi) -4- 119.9--24 etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - 122,2 acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3,5- 416 -25 diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] - (M+H)+ acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 204,1--26 isopropil-fenil] ~N~ (4-sulfamoil- 206.7 fenil) -acetamida 2- [3- (2-bromo-5~cloro-fenoxi) -4- 142.9--27 isopropil-fenil] -N- (2-cloro-fe143, 6 nil) -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 182,6- I -28 2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - 196,5 acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 539 I -29 fenil] -N- [2-metil-4- (3-sulfamoil- (M) + propoxi) -fenil] -acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 236.9- I -30 metil-fenil] -N- ( 4-sulfamoil-fe- 239,3 nil) -acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 200,5- I--31 metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- 203., 5 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 499 248.4- I--32 2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (M+H)+ 250,8 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 133,9- I--33 metil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - 135.9 acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3,5- 175,1- I--34 diciano-fenoxi) -4-metil-fenil] - 177.5 acetamida 2- [3- (3-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) - 206, 9- I- 35 4-etil-fenil] -N- ( 4-sulfamoil-fe- 209, 9 nil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (3-bromo-2, 5-diclorD-fenoxi) - 213,2- 1-36 4-etil-fenil] ~N- (2-metil-4-sulfa- 219.6 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-bromo-2, 5-dícloro-fenoxi) - 146.5- 1-37 4-etil-fenil] ~N- (2-cloro-fenil) - 147.6 acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3, 5-dibro- 155.5- 1-38 mo~2-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] - 155.8 acetamida 2- [3- (5-bromo-2-cloro~3-fluor-fe- 209.9- 1-39 noxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfa- 211, 1 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fe- 207,0- 1-40 noxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4~ 209.9 sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fe- 146,.6- 1-41 noxi) -4-etil-fenil] -JV- (2-cloro- 147,2 fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- 509 254, 7- -42 noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4- (M+H)+ 260.0 sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [3- (3, 5-diciano-fenoxi) -4-metil- 459 228.6- -43 fenil] -N- (2~metil-4-sulfamoil-fe- (M-H)" 230, 9 nil) -acetamida Tabla 1 N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- 479 209.9- I -44 [3- (3, 5-diciano-fenoxi) -4-metil- (M-H) " 211.5 fenil] -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 468 170.7- I -45 etil-fenil] -iV- ( 4-sulfamoil-fenil) - (M-H) ~ 172,4 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 482 189.1- I -46 etil-fenil] -N~ ( 2-metil-4-sulfa- (M-H) " 189.4 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 502 181.1- I--47 etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M-H) " 183, 9 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 482 149,1- I--48 etil-fenil] -N- (4-metilsulfamoil- (M-H) _ 151,3 fenil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fe- 486 167,9- I--49 noxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfa- (M-H) ~ 170,5 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fe- 500 217.6- I--50 noxi) -4-etil-fenil] -N~ (2-metil-4- (M-H) " 220.4 sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4- 563 163.3- I- 51 propionilsulfamoil-fenil) -aceta- (M-H)" 205.3 mida Tabla 1 2- [3- (2-cloro-3, 5-diciano-fenoxi) - 493 119,7- -52 4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (?-?G 123,3 nil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-3, 5-diciano-fenoxi) - 507 199.4- -53 4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- ( -H) ~ 205,3 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-3, 5-diciano-fenoxi) - 527 180-3--54 4-etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (?-? 183,1 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil- 468 227.3--55 fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (M-H) ~ 231.4 nil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil- 482 232,1--56 fenoxi) -fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- ( -H)~ 234.6 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 472 218,3--57 metoxi-fenil] -iV- ( -sulfamoil-fe- ( +H) + 221.4 nil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 425 -58 etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - X (M+H)+ acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fe- 443 142, 1--59 noxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fe- (M+H)+ 142.8 nil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (2-cloro-3, 5-diciano-fenoxi) - 450 110,0- -60 4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - ( +H)+ 111.5 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 427 175,7--61 metoxi-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - ( +H)+ 178,3 acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 427 194,0--62 metoxi-fenil] -N- (2-cloro-fenil) - (M+H)+ 197,8 acetamida 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4- 630 164.8--63 propionilsulfamoil-fenil) -aceta- (M+H) + 166,2 mida; sal sódica 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 505 186.3--64 metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- ( ) + 189.7 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 471 252.3--65 metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (M) + 254.3 nil) -acetamida 2- G3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 485 232, 9--66 metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- ( ) + 236,9 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 505 214, 6--67 metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M) + 216, 4 moil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil- 425 183.9- 1-68 fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) - (M+H)+ 185.1 acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 1-69 fenil] ~N- (4-metilsulfamoil-fenil) - acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 1-70 fenil] -N~ ( 4-dimetilsulfamoil-fe~ nil) -acetamida 2-[4-cloro-3-(3, 5-diciano-fenoxi) - 1-71 fenil] -N- [4- (piperidina-l-sulfo~ nil) -fenil] -acetamida 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) - -72 fenil] -N- [4- (morfolina-4-sulfo- nil) -fenil] -acetamida 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 484 222.3- -73 metoxi-fenil] ~N- (2-metil-4-sulfa- (M-H) ~ 224.3 moil-fenil ) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2~ 486 230.0- -74 fluor-4-metil-fenil] -N- (2-metil-4- (M-H) ~ 232,2 sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluorme- 524 -75 til-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2- X ( +H)+ metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 1-76 fenil3 -N- (2-cloro-4-metanosulfo- nil-fenil) -acetamida N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril- sulfamoil) -2-metil-fenil] -2- [4- 607 169, 0- I~77 cloro-3- (3-cloro-5~ciano-fenoxi) - (M+H)+ 180,3 2-fluor-fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) - 1-78 fenil] -N- (4-cianometoxi-fenil) - acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 1-79 fenil] -N- (4-metanosulfonil-fenil) - acetamida 3-cloro-4-{2- [4-cloro-3- (3, 5-di-80 ciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino)- benzoato de metilo 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - -81 fenil] -N~{ .- [ (2-hidroxi-etil) -me- til-sulfamoil] -fenil } -acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - -82 fenil] -N- [4- ( 4-hidroxi-piperidina- 1-sulfonil) -fenil] -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2- 506 228, 9--83 fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4- (M-H)~ 230, 6 sulfamoil-fenil) -acetamida Tabla 1 iV- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- { 3-ciano-5-difluormetil-feno- 522 218, 0- -84 xi) -2-fluor-4-metil-fenil] -aceta- (?-? 218,7 mida 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-feno- 504 218,0- -85 xi) -2-fluor-4-metil-fenil] ~N- (2- (M+H)+ 220.4 metil-4-sulfamoil-fenil ) -acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3-ciano-5- 445 163,3--86 difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-me- (M+H)+ 164,4 til-fenil] -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -AT-{2-metil-4- 613 261.8--87 [ (piridina-3-carbonil) -sulfamoil] - (M+H)+ 263.6 fenil } -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluor- 508 219--88 metil-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfa- (M-H)~ 221,4 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluor- 522 211, 6--89 metil-fenoxi) -fenil] -N- (2-metil-4- (M-H) ~ 214, 6 sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluor- . 542 198, 0--90 metil-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-4- (M-H) ~ 202, 0 sulfamoil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (3~ciano-5~difluormetil-feno- 486 188,0--91 xi) -4-etil-fenil] -N~ (4-sulfamoil- (M+H)+ 198,0 fenil) -acetamida 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-feno- 488 213.9--92 xi) -4-metoxi-fenil] -N- (4-sulfa- (M+H)+ 214,2 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-ciano-5~difluormetil-feno- 502 175.0--93 xi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4- (M+H)+ 177,2 sulfamoil-fenil ) -acetamida N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- 520 185,0--94 [3- (3~ciano-5-difluormetil-feno- ( -H) ~ 187,9 xi) -4-metoxi-fenil] -acetamida 2- { 4-cloro-3- [3-ciano-5- (1, 1-di- fluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fe- 522 207,0--95 nil}-iV- (4-sulfamoil-fenil) -aceta- (M-H) " 209,8 mida 2- { 4-cloro-3- [3-ciano-5- (1, 1-di- fluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fe- 538 198.5--96 nil}-N- (2-metil-4-sulfamoil-fe- (M+H) + 201.0 nil) -acetamida 2-{4-cloro-3- [3-ciano-5- ( 1 , 1-di- fluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fe- 556 192, 0--97 nil} -N~ (2-cloro-4-sulfamoil-fe- (M-H)~ 197.6 nil) -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fe- 448 181,3- I -98 noxi) -2-fluor-fenilj-W- (2-cloro- (M-H)" 184, 0 fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5~ciano-fe- noxi) -2-fluor~fenil]-W- [2-metil-4- 578 212, 0- I -99 (metil-propionil-sulfamoil) -fe- (M+H)+ 216.9 nil] -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- 234,4-t--100 noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4- 234.9 sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-feno¬ 500 I--101 xi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4- (M+H)+ sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 472 180,5- I--102 metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- ( +H)+ 181,3 nil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 486 179,8- I--103 metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (M+H)+ 184, 0 moil-fenil) -acetamida 2- [4 , 5-dibromo-3- (3-ciano-5-di- fluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] - 646 I-•104 N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) - (M+H)+ acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 470 I-105 etil-fenil] ~N~ (4-sulfamoil-fenil) - (M+H)+ acetamida Tabla 1 2- [3- (2-cloro~5-ciano-fenoxi) -5- 484 231.6- 1-106 etil-fenil] -N- (2-metiI-4-sulfa- (M+H)+ 233.1 moil-fenil ) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 503 204.0- 1-107 etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M) + 207.0 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5~ciano-fe- 522 204.4- 1-108 noxi) -2-fluor-fenil] -N~ (2-metil-4- ( +H)÷ 207.3 metilsulfamoil-fenil) -acetamida 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fe- 572 165,0- 1-109 noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4- (M-H) ~ 166.6 sulfamoil-fenil) -acetamida ácido 3-cloro-4-{ 2- [3- (3-ciano-5- 487 216.9- 1-110 difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4- (M-H)" 218,3 metil-fenil] -acetilamino} -benzoico 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- 463 134,0- 1-111 noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro- (M+H)+ 137.1 fenil) -íV-metil-acetamida N- (2-cloro-4-metanosulfonil-fe- nil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetil- 521 179, 9- -112 fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] - (M-H) ~ 182.0 acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 506 -113 metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M+H)+ moil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [4, 5-dibromo-3- (3-ciano-5-di- 631 144.0- 1-114 fluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] - ( ) + 147,0 N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 540 1-115 metil-fenil] -N- [2-metil-4- (morfo- (M+H) + lina-4-sulfonil) -fenil] Tacetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N~ [2-metil-4- (4-me- 553 1-116 til-piperazina-l-sulfonil) -fenil] - (M+H)+ acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] ~N~ [2-metil-4- (tiomor- 554 151.9- 1-117 folina-4-sulfonil) -fenil ] -aceta- ( -H) ~ 155.3 mida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenilj -N- [2-metil-4- (2-mor- 581 177,0- -118 folin-4-il-etilsulfamoil) -fenil] - (M-H)" 181.0 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N~ [4- (3-hidroxi-pro- 528 -119 pilsulfamoil) -2-metil-fenil] - (M+H)+ acetamida 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluor¬ 540 212.0--120 metil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2- (M-H)~ 216.1 metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N- [4- ( 4-hidroxi-ci- 568 195,1- -121 clohexilsulfamoil) -2-metil-fenil] - (M+H)+ 197,7 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 468 192.8--122 metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (?-?G 194.1 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 488 194.0--123 metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M-H) ~ 194,9 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (4-ciano-6-metil-pi- ridin-2-iloxi) -2-fluor-fenil] -N- 489 230.1--124 (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -aceta- (M+H)+ 230.7 mida ácido 3-(4-{2-[3- (3-cloro-5-ciano- fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilami- 525 74, 3--125 no} -3-metil-bencenosulfonil) -pro- (M-H) ~ 76, 5 piónico 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4- 155.4--126 propionilsulfamoil-fenil) -aceta- 157.5 mida; sal sódica Tabla 1 N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril- sulfamoil) -2-cloro-fenil J -2- [4- 627 219.4- -127 cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) - ( +H)+ 220,2 2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] ~N~ [2-metil-4- (tetra- 554 171,7--128 idro-piran-4-ilsulfamoil) -fenil] - (M+H)+ 172.6 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano~fenoxi) -4- metil-fenil] —N- [4- (2-hidroxi-pro- 528 172.2--129 pilsulfamoil) -2-metil-fenil] - (M+H)+ 173,4 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -iV- [2-metil-4- (2-me- 544 155, 6--130 tilsulfanil-etilsulfamoil) -fenil] - (M+H)+ 156.6 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N~ [2-metil-4- (3-me- 558 159,9--131 tilsulfanil-propilsulfamoil) -fe( +H) + 162.8 nil] -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 472 184,1--132 metoxi-fenil] -N~ (4-sulfamoil-fe- ( +H)+ 185,5 nil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 486 169.9- -133 metoxi-fenil] -N- (2~metil-4- (M+H) + 171,1 sulfamoil-fenil) -acetamida N~ (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [ , 5-dibromo-3- (3-ciano-5- 664 -134 difluormetil-fenoxi) -2-fluor- (M-H)~ fenil] -acetamida 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil- 502 -135 fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M-H)" moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3~cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 505 159.0--136 metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa~ (M) + 161.1 moil-fenil ) -acetamida 2- [3- (3~cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 508 186.1--137 metil-fenil] ~N- [4- (2-ciano-etano- ( +H)+ 188.0 sulfonil) -2-metil-fenil] -acetamida N- (4-butirilsulfamoil-2-cloro-fe- nil) -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-cia- 598 157.2--138 no-fenoxi) -2-fluor-fenil] -aceta- ( +H) + 157.9 mida; sal sódica N~ [4- (butiril-metil-sulfamoil) -2- cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3- 612 186.9--139 cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor- (M+H)+ 187-6 fenil] -acetamida Tabla 1 N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- 518 191.8- -140 [3- (3-ciano-5-difluormetil-feno(M-H)~ 192,5 xi) -4-etil-fenil] -acetaraida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 454 183. - -141 metil-fenil] -N~ (4-sulfamoil-fe- (M-H)~ 185.2 nil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 468 184.8--142 metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (M-H)~ 186.0 moil-fenil ) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 488 194.1--143 metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M-H) " 195.9 moil-fenil) -acetamida 2- [7- (3-ciano-fenoxi) -benzofuran- 446 196.4--144 5-il] -N- (4-sulfamoil~fenil) -aceta- (M-H) ~ 198.7 mida 2- [7- (3-ciano-fenoxi) -benzofuran- 460 218.9--145 5-il] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fe- (M-H) ~ 220.0 nil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 454 235,9--146 metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (M-H) ~ 236, 7 nil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 468 200.3--147 metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (M-H)" 201.1 moil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5- 488 212.9- -148 metil-fenil] -N- (2~cloro-4-sulfa- (M-H) " 214.4 moil-fenil) -acetamida N~ (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- 523 215,1- -149 [7- (3, 5-dicloro-fenoxi) -benzofu- (M-H) " 216, 6 ran-5-il] -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil]--V-[4-( (S) -2,3-dihi- 481 137.5--150 droxi-propoxi) -2-metil-fenil] - (M+H)+ 138.4 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N- [4- ( (R) -3, 4-dihi- 495 104.9--151 droxi-butoxi) -2-metil-fenil] - (M+H)+ 106.4 acetamida ácido (4-{2- [3- (3~cloro-5-ciano- fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilami- 513 180.5--152 no )-3-metil-bencenosulfonil) -acé(M+H)+ 181.4 tico N- [4- (3-amino-propionilsulfamoil) - 2-cloro-fenil]-2- [4-cloro-3- (3- 599 199.3--153 cloro-5-ciano-fenoxi ) -2-fluor-fe- (M+H)+ 199.6 nil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico N- [4- (2-amino-etanosulfonil) -2-me¬ 498 92,4--154 til-fenil] -2- [3- (3-cloro-5-ciano- (M+H)+ 95.5 fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- 598 151,7- -155 (2-metoxi-acetilsulfamoil) -fenil] - (M~H)~ 152.3 acetamida; sal sódica 2- [4-cloro-3- (3~cloro-5-ciano~fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- 584 178.0--156 (2-hidroxi-acetilsulfamoil) -fe- ( -H) ~ 179,5 nil] -acetamida; sal sódica 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi)'-4- metil-fenil] -N- [4- (3-hidroxi-pro- 513 78.9--157 pano-l-sulfonil) -2-metil-fenil] - .(M+H) + 79,5 acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N- [ - (1, l-dioxo-??6- 522 84,3--158 [1, 2] tiazinan-2-il) -2-metil-fe- (M-H)" 85, 6 nil] -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -Ai- { 2-metil-4- [2- { 4- 531 62,3--159 metil-piperazin-l-il) -acetil] -fe- (M+H)+ 64.1 nil } -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -W- [2-metil-4- ( 1-oxo- 508 181,3--160 lA4-tiomorfolin-4-il) -fenil] -aceta- (M+H)+ 182, 1 mida Tabla 1 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N- [4- (1, l-dioxo-??6- 524 64, 8- -161 tiomorfolin-4-il) -2-metil-fenil] - (M+H)+ 65,4 acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N~ [2-clorc~4- 598 198.2--162 (metil-propionil-sulfamoil) -fe- (M+H)+ 200-6 nil] -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N- [2-metil-4- (2-mor- 518 110.3--163 folin-4-il-acetil) -fenil] -aceta- (M+H)+ 110,5 mida; compuesto con ácido tri- fluoracético 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- 614 133.1--164 (3-metoxi-propionilsulfamoil) -fe- (M+H)+ 140,7 nil] -acetamida; sal sódica 2- [4~bromo-3- (3-ciano-5-difluorme- 586 205,4--165 til-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2- (M-H)" 207.7 cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluor- 524 -166 metoxi-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (M-H) " ( -sulfamoil-fenil) -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro~3- (3~ciano-5-difluor- metoxi-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- 558 -167 (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -aceta- (M-H) ~ mida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- 540 199, 1--168 noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4- (M-H) ~ 200.0 metilsulfamoil-fenil ) -acetamida 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluorme- 566 223.9--169 til-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2- (M-H) " 225,0 metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N- [4- (1 , l-dioxo-??6- 510 182.5--170 isotiazolidin-2-il) -2-metil-fe- (M+H)+ 184, 6 nil] -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- { 2-cloro-4- 614 íss^--171 [ (2-metoxi-acetil) -metil-sulfa- (M+H)+ iss, 5 moil ] -fenil } -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -.V-{2-cloro-4- 626 199,3--172 [ (3-metoxi-propionil) -metil-sulfa- (M-H)~ 203 moil] -fenil } -acetamida 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5~ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4- 612 157.6--173 pentanoilsulfamoil-fenil) -aceta- (M+H) + 159.2 mida; sal sódica j Tabla 1 2- [4-cloro-3- (3~cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro~4- 610 159.3- 1-174 (3-metil-butirilsulfamoil) -fenil] - (?-?G 163,4 acetamida; sal sódica 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- 641 195.3- 1-175 (2-dietilamino-acetilsulfamoil) - (M+H)+ 197,2 fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico 2- [4-cloro-3- ( 3-cloro-5-ciano-fe- noxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- 626 195.6- 1-176 (4-metil-pentanoilsulfamoil) -fe- (M+H)+ 197,0 nil] -acetamida; sal sódica 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-£e- noxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- 655 223.3- 1-177 (2-morfolin-4-il-acetilsulfamoil) - (M+H)+ 225.0 fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico N- (4-{2- [3- (3-cloro-5-ciano-feno- 506 182.5- 1-178 xi) -4-metil-fenil] -acetilamino}-3- (M+H) + 183.9 metil-fenil) -oxalamato de etilo N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- ( 3-ciano-5-difluormetil-feno- 239, 6- 1-179 xi) -4-etil-2-fluor-fenil] -aceta- 240,7 mida Tabla 1 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fe- 237, 6- 1-180 noxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N- ( 2- 238,4 metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida N-{ - [ (3-amino-propionil) -metil- sulfamoil] -2-cloro-fenil } -2- [4- 650 1-181 cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) - >300 (M+H)+ 2-fluor-fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4,5- 468 229.7- 1-182 dimetil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (M-H) ~ 231,3 nil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4,5- 482 230, 8- 1-183 dimetil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (M-H)" 233,4 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4, 5- 502 224,3- 1-184 dimetil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfa- (M-H) ~ 225, 7 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3~bromo-5-ciano-fenoxi) -4- 552 246, 0- 1-185 cloro-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4- (M-H) ~ 250, 6 sulfamoil-fenil) -acetamida 2-{4-cloro-3- [3-ciano-5- (3-hidro- xi-prop-l-inil) -fenoxi] -2-fluor- 526 170.1- 1-186 fenil } -N- (2-metil-4-sulfamoil-fe- (M-H)" 173.2 nil) -acetamida Tabla 1 2-{4-cloro-3- [3-ciano-5- (3-dime- tilamino-prop-l-inil) -fenoxi] -2- 555 156.2- -187 fluor-fenilJ-N- (2-metil-4-sulfa- (M+H)+ 158.2 moil-fenil) -acetamida ácido 4- (3-cloro-4-{2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor- 143.4- -188 fenil] -acetilamino} -bencenosul- 144.0 fonilamino) -4-oxo-butírico 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fe- 551 244--189 noxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4- (M-H) ~ 245.1 sulfamoil-fenil) -acetamida 522 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2- (100%) 212.0--190 fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro- 534 212.8 4-sulfamoil-fenil) -acetamida (60%) (M-H) ~ 502, 2- [3- ( 3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2- 504 239.9--191 fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-metil- (35%) 240,8 4-sulfamoil-fenil) -acetamida (M-H)" 2- [4-cloro-3- (3-cloro-fenoxi) -fe- 372 126.8--192 nil] -N-fenil-acetamida (M) + 127.7 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4- 260.1--193 cloro-fenil] -N- { 4-sulfamoil-fe- 261.9 nil) -acetamida Tabla 1 ¦2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 453 -194 fenil] -N- (2-pirrol-l-il-fenil) - (M+H)+ acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 406 -195 fenil] -N- (2-fluor-fenil) -acetamida ( +H)+ 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 418 -196 fenil] -N- (2-metoxi-fenil) -aceta- ( +H)+ mida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 430 -197 fenil] -N- (2-isopropil-fenil) - (M+H)+ acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 402 -198 fenil] -W-o-tolil-acetamida (M+H)+ 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 416 -199 fenil] -N- (2-etil-fenil) -acetamida (M+H)+ 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 416 -200 fenil] -N- (2, 3-dimetil-fenil) - (M+H) + acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 432 -201 fenil] -N- (4-metoxi-2-metil-fenil) - (M+H)+ acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) - 471 -202 fenil] -N- (4-ciclohexil-fenil) - (M+H)+ acetamida 2- [4-cloro-3~ (3, 5-diciano-fenoxi) - 413 -203 fenil] -N- (2-ciano-fenil) -acetamida (M+H)+ Tabla 1 3- (4-{2-[4-cloro-3- (3, 5-diciano- -215 fenoxi) -fenil] -acetilamino } -fe- nil) -propionato de metilo (4-{2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fe- -216 noxi ) -fenil ] -acetilamino } -fenil- sulfanil) -acetato de metilo 4- (4-{2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano--217 fenoxi) -fenil] -acetilamino }-fe- nil) -butirato de metilo 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) --218 fenil] -N- (2-fluor-5-metanosulfo- nil-fenil) -acetamida (4-{2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fe--219 noxi) -fenil] -acetilamino}-fenil) - acetato de metilo 2- [4-cloro-3~ (3, 5-diciano-fenoxi ) --220 fenil] -N- (4-ciano-fenil) -acetamida 4 -{2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-feno-221 xi) -fenil] -acetilamino } -benzoato de metilo 2- [4-cloro-3~ (3, 5-diciano-fenoxi) --222 fenil] -?G- (4-hidroxi-fenil) -aceta- mida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 392 158.6--224 metil-fenil] ~N- (4-metil-piridin-3- (M+H) + 159.1 il) -acetamida Tabla 1 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 392 137.9- -225 metil-fenil] -N- (3-metil-pirídin-2- (M+H)+ 138,8 il) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 395 155.6- -226· metil-fenil] -N- (2, 5-dimetil-2H-pi- (M+H) + 159.0 razol-3-il) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 381 129.5- -227 metil-fenil] ~N- (2-metil-2H-pira- (M+H)+ 132.8 zol-3-il ) -acetamida N- ( 6~acetilamino-4-metil-piridin- 449 222.5--228 3-il) -2- [3- (3-cloro-5-ciano-feno(M+H)+ 224.0 xi) -4-metil-fenil] -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 422 168,3--229 metil-fenil] -?- (6-metoxi-2-metil- (M+H) + 170, 4 piridin-3-il) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N- (2-metil-5-metil- 428 173--230 sulfanil-2tf-[l,2, ] triazol~3-il) - ( +H)+ 174 acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3, 5-diclo- 431 142.0--231 ro-benzoil) -5-metil-fenil] -aceta- (M) + 146.2 mida 2- [3- (3, 5-dicloro-benzoil) -5-me¬ 490 247, 1--232 til-fenil] ~N- (2-metil-4-sulfamoil- (M+H)+ 249.0 fenil) -acetamida Tabla 1 2- [4-cloro-3- ( 4-ciano-6-metil-pi- ridin-2-iloxi) -2-fluor-fenil] -N- 489 230.1- 1-233 (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -aceta- (M+H)+ 230,7 mida ácido {4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano- 465 174.8- 1-234 fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilami- ( +H)+ 176.4 no}-3-metil-fenoxi) -acético (3-cloro-4-{2- [3- (3-cloro-5-ciano- 483 116.9- 1-235 fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilami- (M+H)+ 118.0 no}-fenil) -acetato de metilo ácido (3-cloro-4-{2- [3- (3-cloro-5- 468 159, 6- 1-236 ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] - (M) + 160.0 acetilamino} -fenil) -acético 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- 484 180.0- -237 metil-fenil] -N- (4-metanosulfonil- {M+H)+ 181, 4 amino-2-metil-fenil) -acetamida 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4- metil-fenil] -N-[4- (metanosulfonil- 498 184,0- -238 metil-amino) -2-metil-fenil] -aceta- <M+H)+ 184.8 mida 4-{2- [4-cloro-3~ (3-cloro-5~ciano- 477 255.9- -239 fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetilami(M+H)+ 257,1 no } -3-metil-benzamida 2- [7- (4-cloro-benzoil) -2, 3-dihi- 141,1--240 dro-benzofuran-5-il] -N- (2-cloro- 144, 9 fenil) -acetamida Tabla 1 2- [7- (4-cloro-benzoil) -2, 3-dihi-. 259.0- -241 dro-benzofuran-5-il] -N- (4-sulfa- 261,0 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenil¬ 247,9- -242 sulfañil) -fenil] ~N- (4-sulfamoil- 250,9 fenil) -acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenilsulfa- 220--243 nil) -4-cloro-fenil] -N- (4-sulfa- 222,3 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenilsulfa— 172.2--244 nil) -4-cloro-fenil] -N- (2-cloro-fe- 172.8 nil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-ben- 451 197.2--247 zoil) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) - (M) + 198.1 acetamida 2- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-ben- 451 121.0--248 zoil) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) - (M) + 123.5 acetamida 2- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-ben- 510 214,9--249 zoil) -fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (M) + 218,8 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-ben- 496 213.9--250 zoil) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- ( ) + 216.1 nil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro~ben- 417 167.1--251 zoil) -fenil] -W-fenil-acetamida (M) + 168,5 Tabla 1 2- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-ben- 510 263- -252 zoil) -fenil] -JV- (2-metil-4~sulfa- (M) + 264.4 moil-fenil) -acetamida 2- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-ben- 530 197.0--253 zoil) -fenil] -JV- (2-cloro-4-sulfa- (M) + 199.6 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 442 260.9--254 nil] -JV- (4-sulfamoil-fenil) -aceta- (M) + 263.3 mida 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 465 (M) 205,8--255 nil] -JV- (2~metil~4-sulfamoil-fe- + 208.0 nil) -acetamida 2- [3- (2-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 456 207,7--256 nil] -JV- (2-metil-4-sulfamoil-fe(M) + 209,3 nil) -acetamida 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 476 218.9--257 nil] -JV- (2-cloro-4-sulfamoil-fe(M+H)+ 220.7 nil) -acetamida 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 397 134.7--258 nilj -JV- (2-cloro-fenil) -acetamida (M) + 135,5 2- [3- (2-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 397 125,1--259 nil] -JV- (2-cloro-fenil) -acetamida (M) + 127.0 2- [3- (3-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 456 210, 3--260 nil] -JV- (2-metil-4-sulfamoil-fe- (M) + 211, 6 nil) -acetamida Tabla 1 2- [3- (3-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 442 211- -261 nil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -aceta- (M) + 213.1 mida 2- [3- (3-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 397 113.0- -262 nil] -N- (2-cloro-fenil ) -acetamida (M) + 113,8 2- [3- (2-cloro-benzoil) -5-metil-fe- 442 165- -263 nil] ~N- (4-sulfamoil-fenil) -aceta- (M) + 167 mida 2- [3- (5-bromo-2-cloro-benzoil) -4- 551 177.0--264 metoxi-fenil] -N- (2~metil-4-sulfa- (M+H)+ 177.9 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (5-ciano-2-metil-benzoil) -4- 462 224.3--265 metil-fenil] -?G- (2-metil-4-sulfa- (M+H)+ 228.1 moil-fenil) -acetamida 2- [3- (5-ciano-2-metil-benzoil) -4- 448 229.6--266 metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fe- (M+H)+ 231.1 nil) -acetamida N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (5-ciano-2- 403 129.4--267 metil-benzoil) -4-metil-fenil] - ( +H)+ 131.6 acetamida 2- [3- (5-ciano-2-etil-benzoil) -4- 490 -268 etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfa- (M+H)+ moil-fenil) -acetamida 2- [3- (3, 5-dicloro-benzoil) -5-me¬ 476 226.0--269 til-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) - ( ) + 227.9 acetamida Tabla 1 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2- fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4- 564 158.8- 1-270 propionilsulfamoil-fenil) -aceta- (M+H)+ 162 mida; sal sódica Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante un gran número de métodos, representados en los esquemas de reacción de reacción de síntesis ilustrativos descritos y presentados a continuación. Los reactivos y materiales de partida empleados en la obtención de estos compuestos se pueden adquirir en general de proveedores comerciales, por ejemplo la empresa Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia, aplicando procedimientos descritos en las obras de consulta y referencia, por ejemplo el Fieser and Fieser's Reagents for Organic SynTHFsis; iley & Sons: Nueva York, volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic SynTHFsis, B. Trost e I. Fleming (coord.), vol. 1-9, Pergamon Press, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (coord.), Pergamon Press, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (coord.) Pergamon Press, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons : Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos con los que se pueden obtener los compuestos de la presente invención y se pueden introducir diversas modificaciones en estos esquemas de reacción de reacciones de síntesis, que los expertos en la materia intuirán fácilmente sobre la base de la descripción contenida en esta solicitud. Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los esquemas de reacción de las reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, mediante técnicas convencionales, que incluyen, pero no se limitan a: la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Los materiales pueden caracterizarse por métodos convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo con preferencia en atmósfera inerte, a presión atmosférica y en un margen de temperaturas de reacción comprendido entre -78°C y 150°C, con mayor preferencia entre 0°C y 125 °C y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. en torno a 20°C. Algunos compuestos de los esquemas de reacción siguientes se representan con sustituyentes generales; sin embargo, el experto en la materia sabrá apreciar de inmediato que la naturaleza de los grupos R puede variarse para obtener los diversos compuestos contemplados en esta invención. Es más, las condiciones de reacción son orientativas y se conocen perfectamente las condiciones alternativas . Las secuencias de reacción de los ejemplos siguientes no pretenden limitar el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones. Los compuestos N-fenil-3 -fenoxi-fenilacetamida se obtienen a partir de derivados del ácido fenil-acético 4 (X1 = 0, R5 = fenilo opcionalmente sustituido) , tal como se representa en el esquema de reacción 1. La obtención de los ácidos fenilacéticos afines a los compuestos presentes se ha descrito en las solicitudes US-10/807,993 y 10/807,766 que llevan por titulo Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, presentadas con fecha 23 de marzo de 2004. Estas solicitudes se incorporan como referencia a la presente en su totalidad. (4) Los compuestos ácidos 4 -alquil-3 -ariloxi-fenilacéticos son valiosos compuestos previos de la síntesis de algunas modalidades de la presente invención y pueden obtenerse a partir del acetato de 4-hidroxi-3-metoxifenilo mediante adición catalizada con Pd de un compuesto dialquilcinc y 3-metoxi-4-trifluorsulfoniloxi-fenilacetato de etilo (4b) para producir el correspondiente compuesto -alquilo (esquema de reacción 1) . La adición de Negishi de haluros de organocinc o de dialquilcinc con haloarenos y triflatos de arilo es un medio efectivo para unir un grupo alquilo sobre un areno (E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348). La reacción se cataliza con paladio Pd(O) y el paladio está ligado con preferencia a un ligando bidentado, incluidos el Pd(dppf)Cl2 y el 2d(dppe)Cl2 (J. M. Herbert, Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819). La reacción se lleva a cabo por ejemplo en un disolvente aprótico inerte y en disolventes etéreos habituales, incluido el dioxano, el DME y el THF son idóneos. La reacción se realiza por lo general a temperatura elevada.
Como alternativa, la acilación de Friedel-Crafts del 3-metoxi-fenilacetato de etilo proporciona el 4-acetil-3-metoxi-fenilacetato 8. La reducción de la cetona para obtener el derivado 4-etilo 12a puede ejecutarse en una gran diversidad de condiciones, incluidos el hidruro de trietilsililo/TFA, la hidrogenación y la hidrogenólisis , los procedimientos de Clemmenson y de Wolf-Kischner . Como alternativa, la cadena lateral puede seguir modificándose sometiendo la cetona a una condensación de Wittig y después reduciendo la olefina resultante. En la presente invención se condensa el metiluro de trifenilfosfonio con el compuesto 8 obteniéndose el 4-isopropenil-3-metoxi-fenilacetato de etilo (14) , que se reduce para obtener el correspondiente 4-isopropil-3 -metoxifenilacetato de etilo (16) . El experto en la materia reconocerá que se dispone de muchos procedimientos alternativos, muy similares, para obtener otros sustituyentes 4-alquilo. La desmetilación del éter de metilo proporciona el correspondiente -alquil-3 -hidroxifenilacetato de etilo 18a que son compuestos intermedios de síntesis, útiles para la introducción del resto 3-ariloxi. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 etapa 1 4a: =H etapa 3 | — 6a:R=Me 4b:R= S02CF3 etapa 4 6b:R=H -** 6c: R= Ar Los compuestos ácido 3 , 4-dimetil-5-ariloxi-fenilacético se obtienen también por adición mediada por un dialquil-cinc ; sin embargo, antes de tal adición se aprovecha el efecto activador del hidroxilo para formilar el anillo aromático y obtener el compuesto 22a. Por reducción del sustituyente formilo se obtiene el compuesto metilo 22c (esquema de reacción de reacción2) . El resto formilo constituye un compuesto intermedio versátil que puede seguir modificándose para incorporar una gran variedad de sustituciones a la posición 3. Por desmetilación del éter de metilo se obtiene el fenol 24c que puede utilizarse para introducir el enlace éter de biarilo. ESQUEMA DE REACCIÓN 2 La obtención de los éteres de diarilo ha sido objeto de repaso (J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl ETHFr SynTHFsis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065). La introducción del éter de (hetero) ariloxi puede efectuarse a menudo por una reacción directa de desplazamiento SNAr en un anillo aromático que lleve un grupo saliente y sustituyentes electronegativos. De los compuestos fluoraromáticos con sustituyentes electronegativos se sabe que son sensibles al ataque nucleófilo realizado con nucleófilos moderados. En general, los sustituyentes son mucho más lábiles que otros sustituyentes halógenos. Los nucleófilos fuertes, por ejemplo el agua y los hidróxidos, con consiguen desplazar al fluoruro, mientras que los nucleófilos moderados, por ejemplo los fenoles, imidazoles, aminas, tioles y algunas amidas sufren reacciones fáciles de desplazamiento, incluso a temperatura ambiente (D. Boger y col., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10: 1471-75; F. Terrier, Nucleophilic Aromatic Displacement : THF Influence of THF Nitro Group, editorial VCH Publishers, Nueva York, NY 1991) . Los fenoles tipificados en los compuestos 6b y 12a pueden tratarse con compuestos de aril-flúor debidamente sustituidos para producir éteres de diarilo (ver más abajo) . Los éteres de arilo pueden obtenerse también con eficacia mediante una condensación catalizada con Cu(OAc)2 de ácidos benceno-borónicos sustituidos y fenoles (D. A. Evans y col., Tetrahedron Lett. 1998, 39:2937-2940 y D. . T. Chan y col., Tetrahedron Lett. 1998, 39:2933-2936). Este método de obtención puede adaptarse también a fenoles del tipo 6b y 12a. Existe una gran disponibilidad comercial de ácidos benceno-borónicos sustituidos con un gran número de sustituyentes diversos . Como alternativa se han publicado también variaciones de la síntesis de éter de diarilo de üllmann con sales de Cu(I) (J.-F. Marcoux y col., J. Am. Chem. Soc . 1997, 119:10539-540; E. Buck y col., Org. Lett. 2002, (9) : 16231626) o procedimientos de adición catalizados con paladio (G. Mann y col., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121:3224-3225). El experto en la materia se dará cuenta de que el procedimiento óptimo dependerá de la naturaleza y de la posición de los sustituyentes sobre los anillos arilo que tienen que reaccionar y podrá identificar las condiciones útiles para efectuar la adición sin necesidad de una experimentación superflúa. ESQUEMA DE REACCIÓN 3 etapa 4 26a: R = H 28a: = Me 30a: R = Me, R' = arilo 28b: R = Et 30b: R = Et, R' = arilo Los derivados ácido 5-metil- y 5-etil-3-hidroxifenilacético pueden obtenerse por monometilación del ácido 3,5-<±Íhidroxi-fenilacético para obtener los compuestos 26a y después, sucesivamente, por tratamiento con anhídrido tríflico y adición mediada por dialquil-cinc/Pd[P(Ph)3] para obtener los compuestos 28a y 28b. Aunque las reacciones se ilustren con grupos metilo y etilo, el experto en la materia comprenderá fácilmente que se puede introducir una gran variedad de sustituyentes en función de los reactivos elegidos. La desmetilación del éter de metilo se lleva a cabo del modo descrito anteriormente, obteniéndose fenoles que pueden utilizarse para introducir los éteres de diarilo. Los compuestos ácido 3-ariloxi-5-metoxi-fenilacético pueden obtenerse por monoarilación de 3,5-dihidroxi-fenilacetatos de alquilo y posterior metilacion, obteniéndose los compuestos 34b (esquema de reacción 3) . Se pueden obtener fácilmente otros compuestos alcoxi reemplazando el yoduro de metilo por otros agentes alquilantes. ESQUEMA DE REACCIÓN 4 40 42 (Rs = arito) Algunas veces se dispone de compuestos previos útiles del tipo ácido fenilacético sustituido, pero se ha aplicado también una via alternativa que consiste en utilizar sus ti tuyentes metilo para modificar la cadena lateral del ácido acético. Se obtiene el 4 - cloro- 3 -hidroxi - fenilacetato de etilo (40) a partir del 1 - cloro- 2 -metoxi - -metil -benceno bromación bencílica (etapa 1) y desplazamiento del átomo de bromo con cianuro sódico (etapa 2) . Por hidrólisis del nitrilo (etapas 3 y 4) y desmetilación del éter en condiciones estándar se obtiene el compuesto 40. Las desme tilaciones con BBr3 o Lil/colidina sin. son técnicas eficaces para convertir los éteres de metilo en los fenoles correspondientes. La incorporación del éter de arilo o de heteroarilo se efectúa por uno de los métodos descritos anteriormente. Los compuestos ácido 4-cloro-2-fluor*-3~fenoxi-fenilacético (esquema de reacción 5) pueden obtenerse a partir del 1 - cloro - 3 - fluor- 2 -metoxi - -metilbenceno que se somete a una bromación bencílica con NBS y AIBN, desplazamiento con cianuro, hidrólisis del nitrilo y esterificación del ácido carboxílico aplicando una secuencia similar a la descrita en el esquema de reacción 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN Como alternativa, la síntesis de los compuestos sustituidos por flúor en posición 2 puede llevarse a cabo aprovechando el fácil desplazamiento de los compuestos fluor-aromáticos. Por ejemplo, el tratamiento del 1 , 2 , 3 -trifluor-4nitro-benceno (46) con un fenolato de metal alcalino provoca el desplazamiento del grupo flúor de la posición 3 , con buena regioselectividad, obteniéndose el 48a (esquema de reacción 6) . El tratamiento del compuesto 48a con el carbanión formado por desprotonación del malonato de tert-butil-etilo se traduce en una introducción regioselectiva de un éster malónico (48b) que se somete a una hidrólisis catalizada con ácido del éster de tert-butilo y a una descarboxilación para obtener el compuesto 48c. Después de la introducción de los restos fenoxi y ácido acético, el grupo nitro se convierte fácilmente en otros sustituyentes en la posición 4. Por reducción del sustituyente nitro se obtiene la amina correspondiente. 50a que después puede someterse a reacciones de Sandmeyer. En el caso que nos ocupa, se utiliza la reacción de Sandmeyer para introducir un sustituyente bromado 50a o clorado 50e. El sustituyente bromado puede hacerse reaccionar seguidamente con dialquil-cinc (la reacción de Negishi) para obtener los compuestos ácido 4-alquil-3-ariloxi-2-fluor-fenilacético ejemplificados en los compuestos 50c y 50d. ESQUEMA DE REACCIÓN 6 etapa 8 52a: R" = CH(C02<Bu)C02Et 52b: R" = CH2C02Et etapa 9 Como alternativa, por reacción del éster tert-butiletilo del ácido malónico se obtiene una mezcla 2:1 de aductos regioisómeros , en la que predomina el desplazamiento del flúor a la posición 1, compuesto 52a. Por hidrólisis y descarboxilación de 52a se obtiene el ácido fenilacético 52b que es también un sustrato efectivo para la introducción de un éter de arilo y para la química del tipo Sandmeyer.
Los compuestos ácido 4 -alcoxi - 2 - fluor- 3 - fenoxi - fenilacético se obtienen por un método alternativo. Se trata una mezcla de orto-difluorbenceno (54a) y cloruro de trimetilsililo butil-litio, obteniéndose el 2 , 3 - dif luor- 1 , 4 -bistrimetilsilanil -benceno (54b) que se broma para rendir el compuesto 54c. Por monometalación selectiva de 54c con un complejo de cloruro de isopropil-magnesio/cloruro de litio y tratando el compuesto de órgano-magnesio con DMF se obtiene el compuesto 54d. Por reacción de 54d con un fenol en presencia de K2C03 se consigue el desplazamiento del átomo de flúor adyacente al aldehido, obteniéndose el compuesto 56a. Se somete el aldehido a una oxidación de Baeyer-Villiger con ácido trifluorperacético , que sufre una hidrólisis concomitante, obteniéndose el fenol 56b que se alquila con Cs2C03 y yoduro de metilo, resultando de ello el análogo sustituido con metoxi 56c. Por metalación del sustituyente bromo restante con iso-Pr gCl/Lil/THF y por alquilación del reactivo de Grignard resultante se obtiene el 58a, que se descompone por oxidación con NaI04/Ru ( III ) Cl3 , de ello resulta el ácido fenilacético 58b que se convierte en las amidas correspondientes por los procedimientos descritos previamente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Los esteres de ácido fenilacético sustituido así obtenidos se convierten en las amidas correspondientes por una secuencia de tres etapas, que incluye la hidrólisis del éster, la conversión del ácido resultante en el cloruro de ácido y la condensación del cloruro de ácido con una arilamina o heteroarilamina. Los compuestos aromáticos sustituidos con flúor que son útiles como compuestos intermedios para la formación de los éteres de biarilo son productos comerciales o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos previos de síntesis que sean productos comerciales. Pueden adquirirse como productos comerciales el 3-cloro-5-fluor-benzonitrilo (59a) , el l-bromo-3 -cloro-5-fluorbenceno, el l-bromo-2-fluor-4-clorobenceno, el 4-cloro-3-fluorbenzonitrilo, el 3-fluor-5-trifluormetil-benzonitrilo (59b), el 3 , 5-dibromo-fluor-benceno, el 1, 3-dicloro-2-fluorbenceno (59c), el 1,4-dicloro-2-fluor-6-bromo-benceno (59d) , el l-cloro-2-fluor-4 , 6-dibromo-benceno (59e) y el l-cloro-2 , 6-difluor-4-bromo-benceno (59f) . Los sustituyentes cianuro pueden introducirse en el anillo aromático por desplazamiento catalizado con Zn (CN) 2/paladio de un halógeno por el cianuro, que puede efectuarse ya sea después de la formación del éter de biarilo, ya sea sobre un compuesto previo halogenado (esquema de reacción 8 - reacción B) . ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Los compuestos sustituidos por fluoralquilo son modalidades útiles de la invención y los compuestos 66 y 72c se obtienen por fluoración de un compuesto carbonilo con un agente fluorante, por ejemplo el trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o el difluoruro de [bis (2-metoxietilamino) azufre (Deoxo-Fluor8) . De este modo se mono-metala y formila el 1, 3 -dibromo-5-fluorbenceno (64a) para obtener el 64b. Por fluoración del 64b con DAST se obtiene el 64c, que se trata opcionalmente con Zn(CN)2 y Pd[P(Ph)3]4 para introducir un nitrilo antes de la formación del éter de bisarilo 68 por condensación del 66 y con el 52b. El sustituyente 1, 1-difluoretilo se introduce utilizando una estrategia similar, fluorando un derivado acetilo con el DeoxoEluor"8. El compuesto acetilo 72b se obtiene por mono-metalación del compuesto 70 y tratamiento con N-metil-N- (metoxi) acetamida. El ácido fenilacético plenamente elaborado 74 se obtiene por condensación del 72c con el 52b y posterior reacción de Sandmeyer en presencia de Cu(I)Cl y HC1. La introducción opcional de un grupo cianuro en el anillo arilo (etapa 7) se lleva a cabo del modo descrito previamente. La sustitución di-ciano es otra características de algunas modalidades de la presente invención y los compuestos diciano aromáticos, p.ej. el 80, son fácilmente accesibles por bis-cianación de un compuesto dihalógeno previo 78. El experto en la materia comprenderá fácilmente que esta transformación puede llevarse a cabo con una gran variedad de sustratos dihalogenados . Es posible una flexibilidad considerable en la secuencia de las transformaciones y la bis-cianación puede efectuarse antes o después de la formación del éter de biarilo, p.ej. la transformación del compuesto 82a en el 82b. ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Zn(CN)2 82a: R = Br Pd[P(Ph)3]4 82b: R= CN THF, 85° C 83a: R = F etapa 1 81a: R = Cl etapa 4 81b: R = OMe 83b: R = CH(C02'Bu)C02Et etapa 2 etapa 5 81c: R = OH 83c: R = CH2C02Et En algunos ejemplos de la presente invención se introduce el éter de biarilo por reacción de un fenol debidamente sustituido y un ácido fenilacético sustituido por flúor o compuesto previo del mismo (ver esquema de reacción 6). Muchos fenoles útiles con productos comerciales. El 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (81c) es un compuesto intermedio útil para la síntesis de algunas modalidades de la presente invención. El 81c se obtiene de modo conveniente a partir del 3 , 5-diclorobenzonitrilo (81a) por desplazamiento de un sustituyente cloro con metóxido sódico y por desmetilación mediada por Lil/colidina del éter de arilmetilo resultante 81b. Se hace reaccionar el fenol con el compuesto 46 para obtener el 83a que se transforma seguidamente " en el 83c del modo descrito previamente . La introducción de sustituyentes haloalcoxi se efectúa fácilmente por adición de un dihalocarbeno a un fenol. Se transforma el 3 , 5-dihidroxi-benzonitrilo (84a) en el éter mono-SEM de estable en medio básico 84c que se hace reaccionar con un diflúorcarbeno generado por eliminación descarboxilante del ácido difluorcloroacético (esquema de reacción 10) . ESQUEMA. DE REACCIÓN 10 etapa 1 I 84a: R = H e,apa 3 I 86a: R = CH^CH^T S " p=-3S 84b: R=Ac 1 *¦» 86b: R = H etapa 2 | ^ 84c. R = CH20(CH2)2TMS Por desprotección y condensación del fenol resultante 86b con el 2 , 3-difluor-4-nitro-fenilacetato de etilo 52b se 5 obtiene el compuesto 88 que puede convertirse seguidamente en compuestos de la presente invención. ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Otras modalidades de la invención incluyen las N- acilsulfonamidas (esquema de reacción 11) que pueden obtenerse por acilación de las sulfonamidas correspondiente . La acilación puede efectuarse por reacción de la sulfonamida con un haluro de acilo o un anhídrido, p.ej. anhídrido propiónico o, en el caso de acilación con aminoácidos de N protegido, por activación transitoria del ácido carboxílico y posterior condensación con el compuesto 90a y desprotección. Los métodos de activación, adición y desprotección de aminoácidos son bien conocidos en la técnica. Aunque las acilsulfonamidas se representan en el esquema de reacción 11 en forma de moléculas neutras, el protón ácido del nitrógeno de la acilsulfonamida puede desprotonarse fácilmente para formar sales. Las acilsulfonamidas formadas a partir de aminoácidos pueden desprotegerse mediante procedimientos bien conocidos de la técnica y el grupo amina libre puede convertirse en una sal de adición de ácido. Otras sulfonamidas de N protegido pueden obtenerse por amidación con un fluoruro de 4-amino-bencenosulfonilo (95) para obtener un compuesto intermedio fluoruro de sulfonilo 114 que se hace reaccionar posteriormente con una (di) alquilamina para obtener los derivados sulfonamida deseados . ESQUEMA DE REACCIÓN 12 Las 4-amino-benceno-sulfonas son compuestos intermedios útiles para la síntesis de algunas modalidades de la presente invención (esquema de reacción 13) . Las anilinas requeridas se obtienen a partir del 4-fluor-2-metilnitrobenceno. Por desplazamiento del fluoruro con sulfuro sódico y alquilacion del tiol resultante con etil-bromoacetamida y oxidación del tiol en la sulfona correspondiente con MCPBA permite obtener el compuesto 98d. Por reducción del sustituyente nitro y condensación de la amina resultante 100 con un cloruro de aroílo se obtiene el compuesto 122. Es posible la posterior modificación de los grupos funcionales, p.ej. mediante hidrólisis del éster del ácido carboxílico aplicando la metodología descrita anteriormente. Otros agentes alquilantes útiles para obtener los compuestos de la presente invención incluyen los haloalcanoles, p.ej. el bromoetanol y el bromopropanol , las haloaminas de N protegido, p.ej. el (2-bromo-etil) -carbamato de tert-butilo y el bromoacetonitrilo . Los correspondientes análogos de éter pueden obtenerse por alguilación de fenoles análogos (ver, p.ej. P. G. Wyatt y col., J. Med. Chem. 1995, 38 (10) : 1657-1665) . ESQUEMA DE REACCIÓN 13 derivados de ácido (7-ariloxi-benzofuran-5 il) acético se obtienen a partir del (2, 3-dihidro-benzofuran- 5il) -acetato de etilo (101a) . La introducción del sustituyente oxígeno se efectúa por acetilación de Friedel-Craft y posterior reordenamiento de Baeyer-Villiger e hidrólisis del acetato, obteniéndose el compuesto lOld. La introducción del resto ariloxi puede llevarse a cabo por desplazamiento SNAr de un haluro de arilo o por condensación catalizada con Cu(OAc)2 de ácidos bencenoborónicos sustituidos, del modo descrito anteriormente. Por oxidación del dihidrofurano mediante una bromación alilica, que sufre espontáneamente una desbromhidratación, se obtiene el compuesto 105a. ESQUEMA DE REACCIÓN 14 Dosificación y administración Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la administración oral y de excipientes. La administración oral puede realizarse en forma de de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluida la administración continua (goteo intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente intensificador de penetración) , bucal, nasal, por inhalación y mediante supositorio, entre otras vias de administración. El modo preferido de administración es generalmente el oral, utilizando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse en función del grado de dolor y de la respuesta del paciente al ingrediente activo. Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales utilizables farmacéuticamente, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, pueden incorporarse a las formas de las composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación pueden estar formadas por ingredientes convencionales en proporcionales convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formulas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosis diarias que se pretende aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente o de líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contendrá del 5% al 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) ¦ El término "preparación" o "forma de dosificación" se pretende que incluya tanto las formulaciones sólidas como las líquidas del compuesto activo y el experto en la materia comprenderá fácilmente que el ingrediente activo puede presentarse en diferentes preparaciones en función del órgano o tejido diana y de la dosis y parámetros farmacocinéticos deseados . El término "excipiente" utilizado en esta descripción se refiere a un compuesto que es útil para fabricar una composición farmacéutica, es seguro en general, no tóxico y no presenta efectos molestos en sentido biológico ni en otros sentidos e incluye los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano. El término "excipiente" utilizado en esta descripción incluye tanto un excipiente como varios excipientes . La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa a sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Las sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido existente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Las Nacilsulfonamidas tienen un protón ácido que puede cederse para formar la sal de un catión orgánico o inorgánico. Otros compuestos de la invención tienen un nitrógeno básico que puede formar sales de adición de ácido.
Las sales f rmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio. Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) , definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido. Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, tabletas, pildoras, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un excipiente sólido puede ser una o varias sustancias que pueden actuar además como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante . En los polvos, el excipiente es por lo general un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene la necesaria capacidad de aglutinación, en proporciones idóneas, y compactado en la forma y tamaño deseados. Los excipientes idóneos incluyen, pero no se- limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, un cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Las formulaciones líquidas son también idóneas para la administración oral e incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas últimas incluyen aquellas preparaciones de forma sólida que se convierten en preparaciones de forma líquida poco antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsiones, por ejemplo la lecitina, el monooleato de sorbita o la acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes idóneos . Las suspensiones pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales y sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas unitarias de dosificación en ampollas, jeringuillas preenvasadas , recipientes de infusión de volumen pequeño o contenedores multidosis, que llevan añadido el conservante . Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos y no acuosos incluyen el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener auxiliares de formulación, por ejemplo agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede adoptar la forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución que se reconstituye antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua esterilizada y libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes . Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal . Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal . En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blister, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmieos o subcutáneos . Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mej orador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico . Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: THF Science and Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19' edición, Easton, Pennsylvania . Un farmacéutico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de esta especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía de administración particular sin convertir en inestables las composiciones de la presente invención y sin mermar su actividad terapéutica. La modificación de los compuestos presentes para conferirles una mayor solubilidad en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede conseguirse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de la sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. Forma parte también de la habilidad técnica habitual la modificación de la vía de administración y del régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de regular la farmacocinética de los compuestos presentes para obtener de ellos el máximo efecto beneficioso en los pacientes . El término "cantidad terapéuticamente eficaz" utilizado en esta descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a los requisitos individuales de cada caso particular. Que la dosificación pueda variar dentro de amplios límites dependerá de numerosos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, de otros medicamentos con los que se esté tratando al paciente, de la vía y forma de administración y de las preferencias y de la experiencia del facultativo médico que atiende al .paciente. Para la administración oral podría ser apropiada una dosis diaria comprendida entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal al día en caso de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, la preferida en especial se sitúa entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y la preferida en forma muy especial entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis se situará entre 7 mg y 0.7 g por día. La dosificación diaria puede administrarse en forma de dosis única o puede subdividirse en varias dosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis en pequeñas cantidades, hasta alcanzar el efecto óptimo en un paciente individual. El experto en tratar las enfermedades descritas en esta solicitud será capaz, sin necesidad de una experimentación superflua y sobre la base de sus conocimientos personales, de su experiencia y de las enseñanzas de esta solicitud, de hallar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos . En modalidades de la invención, el compuesto activo o una sal del mismo puede administrarse en combinación con otro agente antivírico, por ejemplo un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa, otro inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa o un inhibidor de la proteasa del VIH. Cuando se administra el compuesto activo o su derivado o su sal en combinación con otro agente antivírico, la actividad puede resultar mayor, que la del compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, tal administración puede ser concurrente o sucesiva con respecto a la de los derivados nucleósidos. La "administración concurrente" utilizada en esta descripción incluye por tanto la administración de los agentes al mismo tiempo o en tiempos diferentes. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede efectuarse mediante una formulación única que contenga dos o más ingredientes activos o mediante una administración esencialmente simultánea de dos o varias formas de dosificación con un agente activo único. Se da por supuesto que las referencias actuales al tratamiento se extienden a la profilaxis y también al tratamiento de estados patológicos actuales y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de los humanos y el de otros animales. Además, el tratamiento de una infección de VIH, utilizado en esta descripción, incluye además el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado patológico asociado con o mediado por una infección de VIH o los síntomas clínicos de los mismos . Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas unitarias de dosificación. En la forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma unitaria de dosificación puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o en ampollas. La forma unitaria de dosificación puede ser además una cápsula, una tableta, un sello, una pastilla o puede ser el número adecuado de estas presentaciones en forma envasada.
Ejemplo 1 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida (1-1) Etapa 1 - Se calienta a reflujo durante 3 h una solución de 4-cloro-3-metoxitolueno (36; 0.5 g; 3.2 mmoles) , NBS (0.57 g; 3.2 mmoles) y peróxido de benzoílo (0.031 g; 0.13 mmoles) en 32 mi de DCE. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con CH2C12 y se lava con agua y salmuera. Se seca el extracto orgánico, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto bromometilo 38b que se utiliza sin más purificación. Etapa 2 - Se agitan a temperatura ambiente durante una noche los 28 g (0.166 mmoles) del compuesto 38b de la etapa anterior junto con NaCN (28 g; 0.58 mmoles; 3.5 equiv.) y 500 mi de EtOH del 90% en agua. Se reparte el residuo en bruto entre EtOOAc y H20 (359 mi de cada) , se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en exano (de 100 de hexano al 90% de exano) , obteniéndose 21 g del compuesto 38c. Etapa 3 - Se hace burbujear suavemente HC1 gaseoso a través de una solución enfriada de de 4-cloro-3-metoxiacetonitrilo (38c) en tolueno (10 mi) , éter (10 mi) y EtOH (1 mi) durante unos 10 min. Se interrumpe la reacción y se almacena la mezcla reaccionante a -30°C durante una semana. Por cromatografía CCF no se logra detectar ningún resto de material de partida. Se evapora el disolvente y se agita el sólido amarillo con Et20, se filtra y se lava con Et20 y se seca en estufa con vacío, obteniéndose 0.57 g (90%) de 4-cloro-3-metoxifenilmetilimidato de etilo (38d) . Etapa 4 - Se calienta a 40°C durante 3 h una solución de 0.57 g de 38d y 10 mi de H20. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se extrae con EtOAc . Se seca la mezcla reaccionante (MgS04) , se filtra y se concentra y se usa el producto resultante 38e sin más purificación. Etapa 5 - Se enfría a -78 °C una solución de 4~cloro-3-metoxifenilacetato de etilo (38e; 36 g; 157 mmoles) y DCM (2 1) y se le añade en 30 min una solución de BBr3 (74 mi; 785 mmoles; 1.0 en CH2C12) . Después de 1 h a -78°C se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. Una vez consumido el material de partida se enfría la mezcla reaccionante en un baño de agua-hielo y se interrumpe la reacción con 200 mi de agua. Se extrae la fase acuosa con CH2Cl2:EtOAc (4:1 v/v) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 30 g (90%) del compuesto 40. Etapa 6 - Se agita y se calienta a 110 °C durante 6 h una solución de 40 (1.07 g, 5 mmoles) , 3 , 5-dicloro-benzonitrilo (1.3 g, 7.56 mmoles), K2C03 (2.07 g, 15.0 mmoles) en N P (10 mi) . Se enfría la mezcla reaccionarte a T.A. y se diluye con H20 (50 mi) y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (10:90), de este modo se obtienen 0.328 g de 102a. Etapa 7 - A una solución de 102a (0.80 g; 1.98 mmoles) y LiOH (142.5 mg, 5.94 mmoles) en EtOH (8 mi) se le añade agua (2 mi) y se agita durante a T.A. Se concentra la mezcla con vacío y se acidifica el residuo con HC1 1 N y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto 102b que se utiliza sin más purificación en la etapa 8. Etapa 8 - A una solución de 102b (0.75 g, 1.994 mmoles) y DCM (8 mi) se le añade DMF (2 gotas) y 0.05 mi de cloruro de oxalilo (0.348 mi, 0.505 g; 3.99 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a T.A. Se eliminan los reactivos volátiles con vacio y el cloruro de ácido en bruto 102c se utiliza directamente en la etapa siguiente. Etapa 9 - Se disuelve el cloruro de ácido 102c (0.092 g) en 3 mi de acetona y se inertiza con nitrógeno. En un matraz aparte se carga la 4-amino-bencenosulfonamida (0.046 g; 0.270 mmoles) y se le añade agua (1 mi) para disolver la sulfonamida. Se añade NaHCX¾ (0.050 g) y después se añade lentamente la solución acetónica, manteniendo la mezcla en agitación durante una noche. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava con HC1 del 10% y salmuera. Se seca la solución de EtOAc (Na2S04) , se filtra y se concentra y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiCb eluyendo con EtOAcrhexanos (60:40), de este modo se obtiene el compuesto 1-1: p.f. = 211-213; E = 476. El compuesto 1-3 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 9, en la que el 4-amino-benceno se sustituye por la amida del ácido 3- (4-amino-3-metilfenoxi) -propano-l-sulfónico (J. H. Chan y col., J. Med. Chem. 2004, 47 (5) :1175-1182) . Ej emplo 2 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4 -cloro-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenol) -acetamida (1-41) etapa 2 Q 104a: R= OEt etapa 3 [ 104b: R= OH etapa 4 £ 104c: R= C1 *- I-4: R=p-NH-C6H4S02 H2 Etapa 1 - Se agita y se calienta a 130°C durante 8 h una solución del fenol 59c (2.0 g, 9.32 mmoles) , l-bromo-2-fluor-4-cloro-benceno (1.28 mi, 2.15 g, 10.25 mmoles), K2C03 (3.84 g, 30 mmoles) en N P (20 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se diluye con H20 (50 mi) y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con (EtOAc al 10 % en hexano) , de este modo se obtienen 0.328 g ( del rendimiento teórico) de 1-4. Las etapas 2-4 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose el 1-4. El compuesto 1-3 se obtiene de igual manera, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la amida del ácido 3- (4-amino-3-metil-fenoxi) -propano-l-sulfónico (J. H. Chan y col., J. Med. Chem. 2004, 47 (5) : 11751182) .
Ejemplo 3 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida (1-55) 1-55 Etapa 1 Se agita y se calienta a 120°C durante 6 h una solución de 40 (0.600 g, 2.79 mmoles) , 3 , 5-dimetil-4-fluorbenzonitrilo (41, 0.459 g, 3.07 mmoles), K2C03 (1.157 g, 8.37 mmoles) en MP (6 mi) . Una vez consumido el material de partida se enfría la solución y se acidifica con HCl del 10% y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 y se eluye con un gradiente de EtOAc en hexano (100% de hexano al 50% de hexano) , obteniéndose el compuesto 106a. Las etapas 2-4 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, de este modo se obtiene 1-55. El compuesto 1-56 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-68 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-cloroanilina. El compuesto 1-135 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-cloro-bencenosulfonamida . Ejemplo 4 2- [4-cloro-3- (3 , S-diciano^fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-2) Etapa 1 - Se agita y se calienta a 100°C durante 12 h una solución de 40 (1.335 g, 6.22 mmoles) , 5-fluor- isoftalonitrilo (1.0 g, 6.84 mmoles) , 2C03 (2.579 g, 18.66 mmoles) en P (10 ml) . Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se diluye con H20 (50 ml) y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 108a. Las etapas 2-4 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, de este modo se obtiene 1-3. El compuesto 1-5 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2-cloro-fenilamina. El compuesto 1-6 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la N, N-dimetil-benceno-1 , 4-diamina. El compuesto 1-194 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-pirrol-l-il-fenilamina. El compuesto 1-195 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2-fluor-fenilamina . El compuesto 1-196 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etap 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-metoxifenilamina . El compuesto 1-197 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-isopropilfenilamina . El compuesto 1-198 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-metil-fenilamina. El compuesto 1-199 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-etilfenilamina. El compuesto 1-200 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2,3-dimetilfenilamina . El compuesto 1-201 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-metil-4-metoxi-fenilamina. El compuesto 1-202 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4 -amino-bencenosulfonamida por la 4-ciclohexilfenilamina . El compuesto 1-203 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la -amino-bencenosulfonamida por la 2-aminobenzonitrilo . El compuesto 1-204 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-trifluormetil-fenilamina. El compuesto 1-205 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 4 del ejemplo 3, en la que se sustituye la 4 -amino-bencenosulfonamida por la 2-amino-4,5-dimetoxi-benzoato de metilo. El compuesto 1-208 se obtiene de igual manera, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la fenilamina. Ej emplo 5 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -fenil] -N-(4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-88) C6H4SO-NH.
El [4-cloro-3- (3 -ciano-5 -trifluormetil-fenoxi) -fenil] - acetato de etilo 3-bromo-5-trifluormetilfenol (109a) se obtiene por condensación del compuesto 40 y el 3-flúor-5- trifluormetil-benzonitrilo (59b) aplicando el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1. Las etapas de 2 a 4 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1, de este modo se obtiene 1-88. El compuesto 1-89 se obtiene por el mismo procedimiento que el 1-88, excepto en la etapa 4, en la que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 4-amino-2-metil~ bencenosulfonamida . El compuesto 1-90 se obtiene por el mismo procedimiento que el 1-88, excepto en la etapa 4, en la que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 4-amino-2-cloro-bencenosulfonamida. Ej emplo 6 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -fenil] -acetamida (1-116) Las etapas 1-3 se describen en el esquema de reacción 1 y las etapas 4-8 se representan en el esquema de reacción 12.
Etapa 1 - A una solución enfriada de 4-hidroxi-3-metoxifenilacetato de etilo (4a; 13.7 g; 65.2 mmoles) y 260 mi de CH2C12 en atmósfera de N2 se le añade pro goteo el anhídrido triflico (16 mi; 97,9 mmoles) y después se efectúa una adición por goteo de piridina (8.9 mi; 8.8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante en un baño de agua-hielo durante 3 h. Se transfiere la solución a un embudo de decantación y se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S0 ) , se filtra y se concentra, obteniéndose 21 g (90%) del compuesto 4b. Etapa 2 - A una solución de 3-metoxi-4-trifluor- sulfoniloxifenilacetato de etilo (4b) en 4 mi de THF, enfriada en un baño de agua-hiélo, se le añade lentamente una solución de Pd(dppf)Cl2 (0.024 g; 0.029 mmoles) y DIBAL-H (6 mi; 0.058 mmoles; 1.0M en PhMe) y una pequeña cantidad de THF, seguidamente se añade el dimetilcinc (0.29 mi; 0.58 mmoles; 2.0 en PhMe) . Una vez finalizada la adición se retira el baño de hielo y se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. y después se calienta a reflujo durante 1 h. Se interrumpe la reacción cuidadosamente con una pequeña cantidad de agua, se filtra a través de un lecho de CELITE0 y se lavan los sólidos a fondo con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04) y se evapora el disolvente, obteniéndose 0.240 g (85%) de 3 -metoxi-4-metilfenilacetato de etilo (4c) . Etapa 3 - A una solución de 4c (2.2 g; 8.0 mmoles) y 250 mi de CH2C12, enfriada a -78°C, se le añade por goteo mediante una jeringuilla el BBr3 (9.8 mi; 0.104 moles). Después de 1 h a -78 °C se agita la mezcla reaccionante durante 4 h en un baño de agua-hielo. Se vuelve a enfriar la mezcla reaccionante a -78°C y se interrumpe la reacción con NaHC03 acuoso, después se calienta a T.A. y se lava la fase orgánica con agua, una solución saturada de NaHC03 y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se evapora el disolvente, obteniéndose 1.4 g de 3-hidroxi-4-metilfenilacetato de etilo (6) . Etapa 4 - Se agita una solución de 3-cloro-5fluorbenzonitrilo (59a, 9.2 g, 59.14 mmoles) , el compuesto 6 (10.44 g, 53.76 mmoles), K2C03 (22.29 g, 161.3 mmoles) en N P (100 mi) y se calienta a 120°C durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se diluye con una solución saturada de NaHS03 (100 mi) y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0 al 10% de EtOAc) , obteniéndose 9.28 g (48% del rendimiento teórico) de 112a. Las etapas 5-7 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, excepto en la etapa 7, en la que la -amino-bencenosulfonamida se sustituye por el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo, de este modo se obtiene el compuesto 114. Etapa 8 - Se calienta a 120°C una mezcla de 114 (0.150 g, 0.317 mmoles) y N-metil-piperazina (0.176 µ?, 0.159 g, 1.59 mmoles) sin disolvente alguno. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se reparte entre EtOAc (25 mi) y HC1 del 10% (mi) . Se extrae la fase acuosa con EtOAc (25 mi) . Se basifica la fase acuosa con NaOH del 10% y se extrae dos veces con EtOAc y se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con DCM:MeOH (95:5), de este modo se obtiene el 1-116. El compuesto 1-115 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por la morfolina. El compuesto 1-117 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por la tiomorfolina. El compuesto 1-118 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por la 2-morfolin-4-il-etilamina. El compuesto 1-119 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por el 3-amino-propan-l-ol . El compuesto 1-121 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por el trans-4-amino-ciclohexanol . El compuesto 1-122 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que el fluoruro de 4- amino-3-metil-bencenosulfonilo se sustituye por la 4~amino-3-metil-bencenosulfonamida y se omite la etapa 8. El compuesto 1-123 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo fluoruro se sustituye por la 4 -amino-3-cloro-bencenosulfonamida y se omite la etapa 8. El compuesto 1-128 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por la tetrahidro-piran-4-ilamina. El compuesto 1-129 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por el l-amino-propan-2-ol . El compuesto 1-130 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por la 2-metilsulfanil-etilamina. El compuesto 1-131 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 8, en la que la N-metil-piperazina se sustituye por la 3-metilsulfanil-propilamina. El compuesto 1-224 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo se sustituye por la 3-amino-4-metil-piridina y se omite la etapa 8. El compuesto 1-225 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que el fluoruro de 4-amino-3 -metil-bencenosulfonilo se sustituye por la 2-amino-3- metil-piridina y se omite la etapa 8. El compuesto 1-226 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo se sustituye por la 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamina y se omite la etapa 8. El compuesto 1-227 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo se sustituye por la 2-metil-2H-pirazol-3-ilamina y se omite la etapa 8. El compuesto 1-228 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo se sustituye por la N- (5-amino-4-metil-piridin-2-il) -acetamida y se omite la etapa 8.
El compuesto 1-229 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que se sustituye el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo por la 3-amino-6-metoxi-2-metil-piridina y se omite la etapa 8. El compuesto 1-230 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que se sustituye el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo por la 2-metil-5-metilsulfanil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-ilamina y se omite la etapa 8. El compuesto 1-235 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que se sustituye el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo por el (4-amino- 3-metil-fenil) -acetato de metilo y se omite la etapa 8. El compuesto 1-236 se obtiene por hidrólisis básica del 1-235 con LiOH en EtOH/H20. El compuesto 1-237 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 7, en la que se sustituye el fluoruro de 4-amino-3-metil-bencenosulfonilo por la N- (4-amino-3-metil-fenil) -metanosulfonamida y se omite la etapa 8. Se obtiene la N- (4 -amino-3-metil-fenil) -metanosulfonamida por mesilación de la* 3-metil-4-nitro-fenilamina y posterior hidrogenación catalítica del grupo nitro. El compuesto 1-238 se obtiene del modo descrito para el 1-237, excepto que se N-metila la N- (3-metil~4-nitro-fenil) metanosulfonamida (113a) para obtener la N-metil-N- (3-metil-4-nitro-fenil) -metanosulfonamida (113b) antes de la reducción y acilación.
Se añade el NaH (0.057 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.1 equiv.) a una solución de 113a (0.30 g, 1.3 mmoles) en DMF (6 mi) enfriada a 0°C. Se agita la solución durante 10 min y se añade por goteo el yodometano (0.12 mi, 1.5 equiv.) . Se agita la solución durante 16 h y se vierte sobre una solución saturada de NH4C1. Se extrae la solución con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera y se secan (MgS04) . Por evaporación de los materiales volátiles se obtiene el compuesto 113b en forma de aceite amarillo (0.30 g, 94%). Ejemplo 7 2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-metil~4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-43) Se obtiene el 5-fluor-isoftalonitrilo a partir del 3,5-dibromo-fluor-benceno (59b) por una adición mediada con Zn (CN)2/Pd[P(Ph)3]4. Etapa 1 - Se agita y se calienta a 120 °C durante 6 h una solución de 5-fluor-isoftalonitrilo (0.3742 g) , el compuesto 6 (0.450 g, 2.55 mmoles) y K2C03 (0.962 g, 6.96 mmoles) en NMP (5 mi) . Se enfria la mezcla reaccionante a T.A. , se diluye con H20 (25 mi) y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 100% al 75% de hexano) , obteniéndose el 115a. Las etapas 2-4 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, excepto en la etapa 4 en la que se sustituye la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-bencenosulfonamida, de este modo se obtiene el 1-43. El compuesto 1-34 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 2-cloro-fenilamina por la 4 -amino-3-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-44 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida . Ej emplo 8 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-30) etapa 2 116a: R = OEt etapa 3 116b: R = OH 116c: R = CI etapa 4 G" 1-30: R = NH-^-C6H4S02NH2 Etapa 1 - Se agita y se calienta a 120°C durante 6 h una solución de l-bromo-4-cloro-2-fluor-benceno (59c, 0.415 g, 1.98 inmoles) , el compuesto 6 (0.350 g, 1.8 mmoles) y K2C03 (0.746 g, 5.4 mmoles) en N P (4 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a T.A., se diluye con H20 (25 mi) y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 100% al 75% de hexano) , de este modo se obtiene el 116a. Las etapas 2-4 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, de este modo se obtiene el 1-30. El compuesto 1-31 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-sulfonamida por la 4-amino-3-metil-sulfonamida. El compuesto 1-33 se obtiene por un procedimiento similar, excepto en la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-sulfonamida por la 2-cloro-fenilamina. Ejemplo 9 ácido (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -3 -metil-bencenosulfonil) -acético (1-152) Las reacciones se representan en el esquema de reacción 13. Etapa 1 - A una solución de 98a (7.76 g, 50 mmoles) y EtOH (15 mi) se le añade en porciones una solución caliente de Na2S.9H20 (9.6 g, 40 mmoles) , azufre en polvo (1.28 g, 40 mmoles) y EtOH (50 mi) . Se calienta la solución a reflujo durante 10 min, después de haber finalizado la adición. A esta solución se le añade el NaOH (2 g, 50 mmoles) en porciones durante 5 min y se agita la solución durante 10 min más. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se vierte sobre agua-hielo (200 mi) , se agita, se filtra y se lava el sólido con agua. Se acidifica el líquido filtrado con HC1 acuoso hasta pH 2 y se lava el precipitado anaranjado resultante con agua y se seca con aire. Se cromatografía el producto en bruto a través de Si02 y se eluye con EtOAc al 20% en hexano, obteniéndose 3 g del 98b en forma de polvo anaran ado . Etapa 2 - A una solución del 98b (0.508 g, 3 mmoles) y cON (10 mi) se le añade la TEA (0.83 mi, 6 mmoles). A la solución de color rojo oscuro se le añade el bromoacetato de metilo (0.31 mi, 3.3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante una noche a T.A. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución saturada de NH4C1 y se extrae dos veces con EtOAc, se seca (MgS04) y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (del 20% al 30%), de este modo se obtienen 0.5 g del compuesto 98c en forma de aceite amarillo.
Etapa 3 - A una solución de 98c (0.484 g, 2 mmoles) en DCM (20 mi) se le añade el MCPBA (1.44 g, 5 mmoles, solución al 60%) y se agita la mezcla reaccionante a T.A. Se prosigue la agitación hasta que finalice la reacción. Se precipita el ácido m-clorobenzoico de la mezcla reaccionante. Se disuelve el sólido precipitado por adición de DCM hasta que el precipitado se haya disuelto y entonces se lava la solución de DCM sucesivamente con una solución saturada de bisulfito sódico y NaHC03 del 5%, se seca (MgSC ) y se concentra, obteniéndose 0.538 g del compuesto 98d en forma de aceite, que solidifica en reposo. Etapa 4 - Se agita a 85 °C durante 2 h una mezcla de 98d (0.537 g, 1.96 mmoles), hierro en polvo (0.55 g, 9.8 mmoles, hierro en polvo electrolítico de Fischer) , NH4C1 (0.53 g, 9.8 mmoles) y EtOH/agua (1:1, 40 mi). Se enfría la solución de color rojo a T.A. , se filtra a través de un lecho de CELITE® y se lava el lecho con EtOAc . Se eliminan los disolventes orgánicos con vacío, se suspende el residuo en agua y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 0.449 g del compuesto 100 en forma de aceite marrón que solidifica en reposo. Etapa 5 - A una solución de 94b (0.140 g) en DCM (10 mi) y 1 gota de DMF se le añade el cloruro de oxalilo (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 1 h y se eliminan los disolventes volátiles con vacío, obteniéndose el cloruro de [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] acetilo. A una solución de 100 (0.113 g, 0.465 mmoles) y TEA (0.13 mi, 0.93 mmoles) en EtOAc (6 mi) se le añade por goteo una solución del cloruro de ácido y EtOAc (4 mi) durante un período de 2 h. Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se extrae dos veces con EtOAc, se reúnen los extractos, se lavan sucesivamente con HC1 diluido, con una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgS0) , se filtra y se concentra con vacío. Se disuelve de nuevo el producto en bruto en un volumen mínimo de EtOAc caliente y se añade hexano hasta que se forma una turbidez ligera. Se filtra el polvo blanco que precipita y se lava con EtOAc al 20% en hexano, obteniéndose 0.161 g del compuesto 122. Etapa 6 - A una solución del compuesto 122 (0.161 g, 0.036 mmoles), THF (12 mi) y agua (6 mi) se le añade LiOH.H20 (0.0384 g, 0,916 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación, se le añade HC1 1 N y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO, eluyendo con una mezcla de McOH/DCM/HOAc (5:94.5:0.5), de este modo se obtienen 0.255 g del compuesto 1-152 en forma de espuma blanca. Se obtienen los compuestos 1-137, 1-154 y 1-157 por un método similar, excepto en la etapa 3, en la que el bromo-acetato de metilo se sustituye por bromoacetonitrilo, (2-bromo-etil) -carbamato de tert-butilo y 3-bromopropano, respectivamente. Después de la condensación del [2-(4-amino-3-metil-bencenosulfonil) -etil] -carbamato de tert-butilo con el 112c, se elimina el grupo Boc por tratamiento con TFA/DCM.
Ejemplo 10 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-45) etapa 1 124a: R= Br etapa 2 124b: R=CN Se obtiene el (4-etil-3-hidroxi-fenil) -acetato de etilo (12a) del modo representado en el esquema de reacción 1. Como alternativa, el 12a puede obtenerse por los procedimientos de las etapas 1-3 del ejemplo 6, excepto que en la etapa 2 se utiliza el dietilcinc en lugar del dimetilcinc. A una solución agitada de 3-metoxifenilacetato de etilo (16.0 g; 82.38 mmoles) en CH2C12 (200 mi) se le añade por goteo a T.A. el AcCl (9.88 mi; 138.9 mmoles) y después el cloruro estánnico (16.9 mi; 169 mmoles ; solución 1.0 M en CH2C12) . Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 6 h y se vierte sobre una mezcla de agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con CH2C12 y se reúnen los extractos, se lavan con agua, se secan (Na2S04) y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto 8 en bruto por cromatografía a través de gel de sílice y se eluye con una mezcla de CH2Cl2:EtOAc (20:1), obteniéndose 13.96 g (69.5%) de un sólido blanco. A una solución del 8 (19g; 80.42 mmoles) y 200 mi de TFA enfriada a 0°C se le añade un exceso de Et3SiH y se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. durante 3 h. Se elimina el TFA en exceso con vacío y se reparte el residuo entre agua y CH2C12. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice y se eluye con una mezcla de CH2C12 : hexano (3:1), obteniéndose 3.0 g (16%) del compuesto 10. Se enfría a -78°C una solución de 4-etil-3-metoxifenil-acetato de etilo (10; 3.0 g; 13.50 mmoles) y CH2C12 (80 mi) y se le añade durante 30 min una solución de BBr3 (5.10 mi; 53.94 mmoles; 1.0 M en CH2C12) . Después de 1 h a -78°C se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. y se agita durante 12 h. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de agua-hielo y se interrumpe la reacción con 20 mi de agua. Se extrae la fase acuosa con CH2Cl2:EtOAc (4:1 v/v) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice y se eluye con un gradiente de CH2C12 en EtOAc (de 100:1 a 100:4), obteniéndose el compuesto 12a (2.0 g; 71%): EM = 209.2 (M+H)+. Etapa 1 - A una solución de etilo 4-etil-3-hidroxifenilacetato de etilo (12a; 0.700 g; 3.36 mmoles) en NMP (8 mi) se le añaden K2C03 (1,393 g; 10.08 mmoles) y 1-bromo-3-cloro-5-fluorbenceno (59b; 0.774 g; 3.7 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfria la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HC1 del 10%. Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice y se eluye con un gradiente de hexano en EtOAc (del 100 al 60% de hexano) , obteniéndose el compuesto 124a. Etapa 2 - A una solución del 124a (0.300 g; 0.754 mmoles) en DMF (5 mi) se le añade el Zn (CN)2 (0.354 g; 3.017 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.131 g; 0.113 mmoles). Se inertiza la solución con N2 y se calienta a 85°C durante una noche. Se añaden H20 y EtOAc y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la suspensión, se reúnen los líquidos filtrados y se extraen con EtOAc . Se lava la fase orgánica con H20 y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. Se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice y se eluye con un gradiente de hexano en EtOAc (del 100 al 70% de hexano) , obteniéndose el compuesto 124b. Etapa 3 - En un matraz de fondo redondo, seco, inertizado con nitrógeno, se carga el compuesto 124b (0.380 g; 1.1 mmoles) y THF (15 mi) y se agita en una corriente de nitrógeno. Se añade al reactor el LiOH (0.079 g; 3.32 mmoles) y después agua desionizada (4 mi) . Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante una hora más en atmósfera de nitrógeno. Se enfria la mezcla homogénea a 0°C y se interrumpe la reacción con HC1 al 10% en agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min más. Se extrae la mezcla en bruto con DCM y se lava con agua y salmuera. Se secan las fases orgánicas (Na2S04) y se filtran. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite en bruto que se utiliza sin ninguna purificación más. Etapa 4 - En un matraz de fondo redondo se carga el ácido carboxilico de la etapa 3 (1.1 mmoles) y DCM (5 mi) y se agita la solución en atmósfera de nitrógeno a T.A. A la solución se le añade por goteo el S0C12 (0.192 mi; 2,2 mmoles) y después una sola gota de DMF. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h a T.A. Se eliminan con vacío el exceso de disolvente y el cloruro de oxalilo, obteniéndose el cloruro de ácido en forma de aceite amarillo en bruto, que se utiliza sin ninguna purificación más. Etapa 5 - Se disuelve el cloruro de ácido (0.15 mmoles) de la etapa anterior en acetona (1 mi) y se inertiza con nitrógeno. Se añade el NaHC03 (0.025 g,- 0.3 mmoles) y después la 4-amino-bencenosulfonamida (0.026 g; 0.15 mmoles) y agua (2 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 . Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 1-45. De igual manera se obtiene el compuesto 1-46, excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 4-amino-3 -metil-bencenosulfonamida . El compuesto 1-47 se obtiene de la misma manera excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida. El compuesto 1-207 se obtiene de la misma manera excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la fenilamina . El compuesto 1-48 se obtiene de la misma manera excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 4-amino-3 , -dimetil-bencenosulfonamida . El compuesto 1-73 se obtiene de la misma manera excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2-cloro-fenilamina .
Ejemplo 11 2- [3- (3-ciano-5-fluor-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-11) Se obtiene el compuesto I-ll por condensación del 6b con el 1, 3-dibromo-5-fluorbenceno del modo descrito en la etapa 1 del ejemplo 10, de este modo se obtiene el [3- (3-bromo-5-fluor-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetato de etilo . Por desplazamiento del bromuro con 2n(CN)2 del modo descrito en la etapa 2 del ejemplo 10 se obtiene el [3- (3-ciano-5-fluorfenoxi) -4-metil-fenil] -acetato de etilo que se convierte en el compuesto I-ll del modo descrito en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1. El compuesto 1-12 se obtiene de la misma manera, excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2-cloro-fenilamina . Ejemplo 12 2- [3- (3-cloro~5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -acetamida (1-150) Etapa 1 - A 0°C y en atmósfera de N2 se añade el (R) - dioxolano (1.04g, 7.86 mmoles) a una suspensión de NaH (0.35 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 1.1 equiv.) en DMF (30 mi) . Se agita la solución durante 10 min y se añade por goteo el 118a (0.96 mi, 1 equiv.) . Se agita la solución roja resultante durante una noche, se vierte sobre una solución saturada de NHC1 y se extrae con una solución 1 : 1 de EtOAc/hexano . Se lava la solución orgánica con agua, salmuera y se seca (MgS04) . Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (de 5:95 a 25:75), de este modo se obtienen 1.10 g (52%) del compuesto nitro. Se disuelve el aceite en EtOH (40 mi) y se añade Pd al 10% sobreC (0.09 g) . Se agita la solución con una presión de 40 psi de hidrógeno durante 3 h, se filtra y se concentra, obteniéndose 0.95 g (97%) del compuesto 126. Etapa 2 - La condensación de 94c y 126 se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 9 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 128. Etapa 3 - Se disuelve la amida 128 (0.23 g, 0.44 mmoles) en una mezcla de HC1 2M (2 mi) y dioxano (2 mi) . Se agita la solución a T.A. durante 3 h. Se añade DC , se secan los extractos orgánicos (MgS04) y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de cOH en DCM (del 0% al 5% de MeOH) , de este modo se obtienen 0.12 g (55%) del compuesto 1-150. El compuesto 1-151 se obtiene del modo descrito anteriormente, excepto que en la etapa 1 se utiliza el acetónido del 1,2,4-butanotriol. Ejemplo 13 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (2-morfolin-4-il-acetil) -fenil] -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético (1-163) 1-163 Etapa 1 - Se añade cloruro de tionilo (7.55 g, 1.1 equiv.) a una suspensión del 130a (10.45 g, 57.7 mmoles) en tolueno anhidro (50 mi) en atmósfera de N2. Se añade DMF (0.44 mi, 0.1 equiv) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo. La solución se vuelve homogénea y se mantiene calentando durante 4 h, se enfría a T.A. y se agita durante 2 d. Se eliminan los materiales volátiles. Se añade benceno seco (40 mi) y se eliminan de nuevo los materiales volátiles. Se repite esta operación dos veces más . La RMN del aceite resultante (C6De) indica la formación del cloruro de ácido. Se divide el aceite resultante (11.3 g) en 3 porciones para convertirlo en la a-bromocetona. A una solución del cloruro de ácido en Et20 seco (60 mi) que se había enfriado a -78 °C se le añade rápidamente un exceso de una solución recién preparada de diazometano en éter. Se calienta la solución a 0°C y se observa un desprendimiento de burbujas. Se hace el seguimiento de la reacción por CCF y después de 20 min a 0°C se añade una solución de HBr al 48% (25 mi) . Se forma un precipitado y se diluye la mezcla reaccionante con otros 100 mi de éter. Se reúnen las tres soluciones reaccionantes, se separa la fase acuosa y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con agua, NaHC03 y salmuera y se secan (MgS0 ) . Se elimina el disolvente y se cristaliza el material en EtOAc/hexanos , obteniéndose el compuesto 130b. La RMN del sólido resultante indica una proporción 8:1 entre el producto bromómetilo y la impureza clorometilo y se utiliza en las reacciones siguientes. Etapa 2 - Se añade por goteo la morfolina (1.35 mi, 5 equiv.) a una solución enfriada a 0°C del 130b (0.80 g, 3.1 mmoles) en THF seco (10 mi) en atmósfera de N2. Se calienta la solución a 10 °C. Después de 30 min se añade la solución por goteo sobre una mezcla de EtOAc y una solución saturada de NaHC03. Se extrae la mezcla con EtOAc, se eliminan los materiales volátiles y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 25% al 75% de EtOAc), obteniéndose 0,51 gramos (62%) del compuesto 130c. Etapa 3 - Se disuelve el compuesto nitro 130c (0.50 g, 1.9 mmoles) en EtOH (10 mi) y se le añade el Pt02 (21 mg, 0.05 equiv.). Se desgasifica la solución y se coloca en una atmósfera de H2 (presión de balón) . Después de 1 h precipita un sólido gris. Se agita la solución durante 2 h, se filtra y se lava el precipitado con EtOAc y eCN. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (del 2% al 5% de MeOH) , obteniéndose 0.21 g (47%) del compuesto 132. Etapa 4 - La condensación de 94c y 132 se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 9 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 1-163. El compuesto 1-159 se obtiene de una manera similar, excepto que se emplea la N-metil-piperazina en lugar de la de morfolina. Los compuestos 1-161 y 1-163 se obtienen de una manera similar, excepto que se emplea tiomorfolina en lugar de la morfolina. Se oxida el átomo de azufre a los correspondientes sulfóxido y sulfona con HI04 y MCPBA.
Ejemplo 14 2- [3- (3-cloro~5-ciano-fenoxi) - -metil-fenil] ~N- [4- (1, 1-dioxo-lA6-isotiazolidin-2-il) -2-metil-fenil] -acetamida (1170) (i) NaH C C^SOjCl etapa 2 112c 134 336 Etapa 1 - Se añade NaH (0.40 g de una dispersión al 60%, 3 equiv.) a una solución del 134 (0.50 g, 3.29 mmoles) en DMF (18 mi) a 0°C. Se calienta la solución a T.A. Después de 30 min se añade una solución del cloruro de 3-cloropropano-l-sulfonilo (0.81 g, 1.4 equiv.) en DMF (4 mi). Se agita la solución a T.A. durante 45 min y después se calienta a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se interrumpe la reacción con agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con EtOAc y se secan las fases orgánicas (MgS04) . Por filtración y evaporación de los materiales volátiles se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 50% al 70% de EtOAc) , de este modo se obtiene la sulfonamida en forma de sólido amarillo (0.49 g, 59%) . Se disuelve esta sulfonamida en EtOH (20 mi) . Se añade Pd al 10% sobre C (0.05 g) , se somete la solución a una presión de H2 (50 psi) y se agita la solución durante 3 h. Por filtración de la mezcla reaccionante y evaporación de los materiales volátiles se obtienen 0.44 g del compuesto 136. Etapa 2 - La condensación de 94c y 136 se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 9 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 1-170. compuesto 1-158 se obtiene por un procedimiento similar, excepto que se sustituye el cloruro de 3 -cloro propano-l-sulfonilo por el cloruro de 3 -cloro-butano-1 sulfonilo . Ejemplo 15 N- (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -3-metil-fenil) -oxalamato de etilo (1-178) 134 138 1-178 Etapa 1 - Se añaden sucesivamente la TEA (1 mi, 1.1 equiv.) y el cloro-oxo-acetato de etilo (0.9 mi, 1.2 equiv.) a una solución a 0°C del compuesto 134 (1.0 g, 6.57 mmoles) en THF (60 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a T.A. , se concentra a sequedad y se disuelve en DCM. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgS04) y se concentra, obteniéndose un sólido amarillo. Se purifica el sólido por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0% al 30% de EtOAc) , obteniéndose 0.847 g (51%) de la amida en forma de sólido amarillo. Se disuelve la amida (500 mg) en EtOH (20 mi) , se le añade Pd al 10% sobre C (50 mg) , se somete la mezcla reaccionante a presión de H2 (50 psi) y se agita durante 2 h. Por filtración del catalizador y concentración del liquido filtrado se obtienen 0.320 g (73%) del compuesto 138a en forma de aceite ligeramente amarillo (0.320g, 73 %) . Etapa 2 - La condensación de 94c y 138 se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 9 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 1-178. Ejemplo 16 2- [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-15) Etapa 1 - En un matraz de fondo redondo, seco, inertizado con nitrógeno, se carga el [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) 4-etil-fenil] -acetato de etilo (124a, ejemplo 10; 0.200 g; 0.5 mmoles) y el THF (6 mi) y se mantiene en una corriente de nitrógeno. Se añade al reactor el LiOH (0.036 g; 1.5 mmoles) y agua desionizada (2 mi). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante 1 h en atmósfera de N2. Se enfría la mezcla homogénea a 0°C y se añade HC1 al 10% en agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min más. Se extrae la mezcla en bruto con DCM y se lava con agua y salmuera. Se secan las fases orgánicas (Na2S04) , se filtran y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el ácido [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acético en forma de aceite en bruto que se utiliza sin ninguna purificación más.
Etapa 2 - Se obtiene el cloruro de ácido a partir del ácido en la etapa 1 del modo descrito en la etapa 8 del ej emplo 1. Etapa 3 - Se disuelve el cloruro de ácido (0.25 mmoles) de la etapa 2 en acetona (3 mi) y se inertiza con nitrógeno.
Se añade NaHC03 (0.042g; 0.5 mmoles) y después la 4-aminobencenosulfonamida (0.043 g; 0.25 mmoles) y agua (6 mi).
Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 1-22. El compuesto 1-16 se obtiene de la misma manera excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por 2-clorofenilamina.
Ejemplo 17 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida (1-15) Etapa 1 - A una solución de 4-etil-3-hidroxifenilacetato de etilo (12a, 1.000 g; 4.8 mmoles) en MP (10 mi) se le añade K2C03 (1.99 g; 14.4 mmoles) y l-bromo-4-cloro-2- fluorbenceno (1,106 g; 5,28 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HC1 del 10%. Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se cromatografía el producto en bruto a través de 5102 y se eluye con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), obteniéndose el [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetato de etilo. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se lleva a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - Se disuelve el [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetato de etilo (0.5 mmoles) en acetona (2 mi) y se inertiza el matraz con N2. Se añade NaHC03 (0.084 g; 1.0 mmoles) y después 4-amino-bencenosulfonamida (0.086 g; 0.5 mmoles) y agua (6 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h.
Se filtra la mezcla reaccionarte y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 1-15. Ejemplo 18 2- [3- (5-cloro-2-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-17) Etapa 1 - A una solución de 140b (etapa 1 del ejemplo 17; 0.629 g; 1.58 mmoles) en DMF (14 mi) se le añade el Zn(CN)2 (0.929 g; 7.9 mmoles) y el Pd(PPh3)4 (0.366 g; 0.32 mmoles) . Se inertiza la solución con N2 y se calienta a 85°C durante una noche . Se reparte la mezcla reaccionante entre H20 y EtOAc y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la suspensión, se reúnen los líquidos filtrados y se extraen con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con H20 y salmuera, se secan (Na2S04) y concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 y se eluye con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 70:30), obteniéndose el compuesto 140b. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - Se disuelve el cloruro de ácido de la etapa 3 (0.29 mmoles) en acetona (1 mi) y se inertiza con nitrógeno.
Se añade el NaHC03 (0.049 g; 0.58 mmoles) y después la 4-amino-bencenosulfonamida (0.050 g; 0.29 mmoles) y agua (2 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el I-17. El compuesto 1-18 se obtiene de la misma manera excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2-cloro-fenilamina . Ejemplo 19 2- [3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoilfenil) -acetamida (1-19) Etapa 1 - A una solución del 12a (0.200 g; 0.960 mmoles) en NMP (4 mi) se le añade el K2C03 (0.398 g; 2.88 mmoles) y el 1, 4-dicloro-2-fluor-benceno (0.124 mi; 1.056 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HC1 del 10%. Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04), se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de exano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), obteniéndose el compuesto 142. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - Se disuelve el cloruro de ácido de la etapa 3 (0.415 mmoles) en acetona (2 mi) y se inertiza el matraz con nitrógeno. Se añade el NaHC03 (0.070 g; 0.83 mmoles) y después la 4-amino-bencenosulfonamida (0.072 g; 0.415 mmoles) y agua (4 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose 1-19. El compuesto 1-21 se obtiene de la misma manera, excepto que la 4 -amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2 - cloro - fenilamina .
Ejemplo 20 2- [3- (2 , 6-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoilfenil) -acetamida (1-20) 12a 144 Etapa 1 - A una solución del 12a (0.200 g; 0.960 mmoles) en N P (4 mi) se le añade el K2C03 (0.398 g; 2.88 mmoles) y el 1, 3-dicloro-2-fluor-benceno (0.174 g; 1.056 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfria la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HC1 del 10%. Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), así se obtiene el 144. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - Se disuelve el cloruro de ácido de la etapa 3 (0.14 mmoles) en acetona (2 mi) y se inertiza el matraz con nitrógeno. Se añade el NaHC03 (0.024 g; 0.28 mmoles) y después la 4 -amino-bencenosulfonamida (0.024 g; 0.14 mmoles) y agua (4 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 1-20. El compuesto 1-23 se obtiene de la misma manera, excepto que la -amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2- cloro-fenilamina. Ejemplo 21 2- [3- (3-bromo-2 , 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida (1-35) 12a 146 Etapa 1 - A una solución del 12a (0.450 g; 2.160 mmoles) en N P (5 mi) se le añade el K2C03 (0.896 g; 6.48 mmoles) y el l-bromo-2, 5-dicloro-3-fluor-benceno (0,580 g; 2,38 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HCl del 10%. Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), obteniéndose el compuesto 146. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - e disuelve el cloruro de ácido de la etapa 3 (0.112 mmoles) en acetona (1 mi) y se inertiza el matraz con nitrógeno. Se añade el NaHC03 (0.019 g; 0.224 mmoles) y después la 4-amino-bencenosulfonamida (0.019 g; 0.112 mmoles) y agua (2 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el I-35. El compuesto 1-36 se obtiene de la misma manera, excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-37 se obtiene de la misma manera, excepto que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2-cloro-fenilamina . Ejemplo 22 N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-dibromo-2-cloro-fenoxi) -4- etil-fenil] -acetamida (1-38) 12a 148 Etapa 1 - A una solución del 12a (0.500 g; 2.4 mmoles) en NMP (5 mi) se le añade el K2C03 (0.995 g; 7.2 mmoles) y el 2-cloro-l, 5-dibromo-3-fluor-benceno (0.762 g; 2.64 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfria la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HCl del 10 Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), así se obtiene el 148. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación.
Etapa 4 - Se disuelve el cloruro de ácido de la etapa 3 (0.155 mmoles) en acetona (1 mi) y se inertiza con nitrógeno. Se añade el MaHC03 (0.026 g; 0.31 mmoles) y después la (0.027 g; 0.155 mmoles) y agua (2 mi). Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 1-38. Ejemplo 23 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) - -etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-52) Etapa 1 - A una solución del éster 148 (0.660 g; 1.43 mmoles) en THF (7 mi) se le añade el Zn(CN)2 (0.673 g; 5.73 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.248 g; 0.215 mmoles). Se inertiza la solución con N2 y se calienta a 85°C durante una noche. Se reparte la mezcla reaccionante entre H20 y EtOAc y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la suspensión, se reúnen los líquidos filtrados y se extraen con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con H20 y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 70:30), así se obtiene el 150. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - Se disuelve el cloruro de ácido de la etapa 3 (0.12 mmoles) en acetona (1 mi) y se inertiza el matraz con nitrógeno. Se añade el NaHC03 (0.020 g; 0.24 mmoles) y después la 4-amino-bencenosulfonamida (0.021 g; 0.12 mmoles) y agua (2 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el IC52. El compuesto 1-53 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 4 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-54 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 4 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida. El compuesto 1-60 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 4 se sustituye la 4 -amino-bencenosulfonamida por la 2-clorofenilamina. El compuesto 1-208 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 4 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la fenilamina.
E emplo 24 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-49) 12a etapa 2 £ 152a: R =Br 152b: R = CN Etapa 1 - A una solución del 12a (0.400 g; 1.920 mmoles) en NMP (5 mi) se le añade el K2C03 (0.796 g; 5.76) y el 5-bromo-2-cloro-1, 3-difluor-benceno (0.481 g; 2.11 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120 °C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HC1 del 10%. Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), obteniéndose 152a. Etapa 2 - A una solución del 152a (0.420 g; 1.01 mmoles) en DMF (5 mi) se le añade el Zn(CN)2 (0.475 g; 4.04 mmoles) y el Pd(PPh3)4 (0.175 g; 0.152 mmoles). Se inertiza la solución con N2 y se calienta a 85°C durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. , se reparte entre H20 y EtOAc y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la suspensión, se reúnen los líquidos filtrados y se extraen con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con H20 y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 70:30), de este modo se obtiene el compuesto 152b. Etapas 3 y 4 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 5 - Se disuelve el cloruro de ácido de la etapa 4 (0.1 mmoles) en acetona (1 mi) y se inertiza el matraz con nitrógeno. Se añade el NaHC03 (0.017 g; 0.2 mmoles) y después la 4-amino-bencenosulfonamida (0.017 g; 0.1 mmoles) y agua (2 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el 1-49. El compuesto 1-50 se obtiene de la misma manera excepto que la 4 -amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 4 - amino - 3 -metil - bencenosulfonamida . El compuesto 1-59 se obtiene de la misma manera excepto que la 4 -amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2 -clorofenilamina .
Ejemplo 25 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-39) Se obtiene el compuesto 1-39 del modo descrito en el ejemplo anterior, excepto que se omite el desplazamiento del bromuro de arilo por el cianuro (etapa 2) . El compuesto 1-40 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-41 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que la 4-amino-bencenosulfonamida se sustituye por la 2-clorofenilamina. Ejemplo 26 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-fenil) -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-91, ver esquema de reacción 8).
Etapa 1 - A una solución del 64a (25.39 g, 0.1 moles) en Et20 anhidro (125 mi) , enfriada a -78°C y mantenida en atmósfera de Ar, se le añade por goteo durante 30 min el nBuLi (40 mi, 0.1 moles, 2.5 en hexano) . Se agita la solución amarilla a -78 °C durante 10 min. A la mezcla reaccionante se le añade por goteo DMF seca (8.52 mi, 2.2 mmoles) durante 5 min y se agita la mezcla reaccionante a - 78 °C durante 10 min antes de retirar el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla reaccionante a -30 °C durante 30 min. Se coloca el reactor en un baño de agua-hielo y se calienta a -10°C. Se añade la mezcla lentamente sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 (400 mi) , enfriada con hielo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa tres veces con Et20. Se reúnen los extractos, se lavan con agua, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite que solidifica en reposo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 97:3 a 95:5), de este modo se obtienen 15 g del 64b. Etapa 2 - En un frasco Nalgene de cuello estrecho y 1 1 de capacidad, con tapón de tipo septo, se prepara una solución del 64b (32.4 g, 0.15 moles) en DCM (160 mi), enfriada a -10°C en un baño de hielo/MeOH/agua, en atmósfera de Ar y se le añade por goteo el DAST (35.85 mi, 0.27 moles) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se añade por goteo la mezcla reaccionante durante un período de 30 min sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 (400 mi) , enfriada a 0°C. Se añade más solución saturada de NaHC03 para mantener el pH de la reacción ligeramente básico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con Et20, se reúnen los extractos, se secan (MgS04) y se concentran a 30°C con el vacio disponible en laboratorio, obteniéndose 36 g de un aceite anaranjado que se purifica por destilación de bulbo sobre bulbo en un tubo de bolas a 100°C con el vacío disponible en laboratorio, obteniéndose 30.65 g del compuesto 64c. Etapa 3 - Se calienta a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 5.5 h una solución del 64c (41.6 g, 0.182 moles) , Pd [P (Ph) 3] 4 (O) (15 g, 13 mmoles) y cianuro de cinc (12.82 g, 0.109 moles) en DMF seca (400 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a T.A., se filtra el sólido amarillo y se añade el líquido filtrado sobre agua (500 mi) . Se extrae el líquido filtrado tres veces con Et20, se reúnen los extractos, se lavan dos veces con agua, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran a 30° C. El producto en bruto se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 95:5 a 90:10), de este modo se obtienen 26.3 g del compuesto 66 en forma de aceite incoloro que cristaliza parcialmente. Etapa 4 - A una solución del 12a (0.400 g; 1.920 mmoles) en NMP (4 mi) se el añade el K2C03 (0.796 g; 5.76 mmoles) y el 3-fluor-5- (difluormetil) -benzonitrilo (66; 0.362 g; 2.11 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C y se hace el seguimiento de la reacción por CCF. Después de 8 h se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HC1 del 10 Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), de este modo se obtiene el 154. Etapas 5 y 6 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 7 - Se disuelve el cloruro de ácido de la etapa 6 (0.25 mmoles) en acetona (1 mi) y se inertiza con nitrógeno. Se añade el NaHC03 (0.042 g; 0,5 mmoles) y después la 4-amino-bencenosulfonamida (0.043 g; 0.25 mmoles) y el agua (2 mi) . Se somete la mezcla a ultrasonidos durante 5 min y se mantiene en agitación a T.A. durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el producto en bruto sucesivamente con agua y éter de dietilo, obteniéndose el I-91. El compuesto 1-101 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 7, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida.
El compuesto 1-140 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 7, en la que se sustituye la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida . Ejemplo 27 N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil- fenil] -acetamida (1-25) Etapa 1 - La adición del 5-fluorisoftalonitrilo sobre el 12a se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 1 del ej emplo 7. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - A una solución del cloruro de ácido de la etapa 3 (0.15 moles) , TEA (22.7 µ?, 0.225 mmoles) en DCM (4 mi) , enfriada en baño de hielo y mantenida en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo una solución de 2-clorofenilamina (15 µ?; 0.0182 g; 0.1425 mmoles) . Se agita la mezcla a T.A. durante 12 h. Se eliminan los disolventes con vacío y se reparte el residuo entre H20. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos y se lavan sucesivamente con HC1 1 N, una solución saturada de NaHC03 y salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) , se filtran y se eliminan los disolventes con vacío. Se tritura el sólido con Et20 y se filtra, obteniéndose el 1-25.
Ejemplo 28 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) - -metoxi-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida (1-62) etapas 2-4 Etapa 1 - A una solución de 4-metoxi-3-hidroxifenilacetato de etilo (156; 1.0 g; 4.46 mmoles) en NMP (10 mi) se el añade el K2C03 (1.85 g; 13.38) y el 4-cloro-3-fluor-bencenonitrilo (0.763 g; 4.9 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C y se agita durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se le añade HC1 del 10 Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con H20 y salmuera. Se secan los extractos (Na2S04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (de 100:0 a 60:40), así se obtiene el 158. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - A una solución del cloruro de ácido de la etapa 3 (0.36 mmoles) y la TEA (75.2 µ?, 0.0546 g, 0.54 mmoles) en DCM (3 mi) , enfriada en un baño de hielo y mantenida en atmósfera de nitrógeno, se le añade por goteo la 2-cloro-fenilamina (36 µ?; 0.0436 g; 0.342 mmoles). Se agita la mezcla a T.A. durante 12 h. Se eliminan los disolventes con vacío y se reparte el residuo entre EtOAc y H20. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos y se lavan sucesivamente con HC1 1 N, una solución saturada de NaHC03 y salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) , se filtran y se eliminan los disolventes con vacío. Se tritura el sólido con Et20 y se filtra, obteniéndose el 1-62.
El compuesto 1-65 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que la 2-cloro-fenilamina se sustituye por la 4-amino-bencenosulfonamida. El compuesto 1-66 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que la 2-cloro-fenilamina se sustituye por la 4 -amino-3 -metil-bencenosulfonamida . El compuesto 1-67 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que la 2-cloro-fenilamina se sustituye por la -amino-3 -cloro-bencenosulfonamida . Ejemplo 29 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-61) El compuesto 1-61 se obtiene por los procedimientos descritos en el ejemplo anterior excepto la etapa 1, en la que se sustituye el 4 -cloro-3 -fluor-bencenonitrilo por el 3- cloro-5-fluor-benzonitrilo. El compuesto 1-57 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que se sustituye la 2-cloro-fenilamina por la 4-amino-bencenosulfonamida. El compuesto 1-64 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que se sustituye la 2-cloro-fenilamina por la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida. El compuesto 1-210 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 4, en la que se sustituye la 2-cloro-fenilamina por la fenilamina. Ejemplo 30 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-92) 68 1-92 Etapa 1 - La adición del 66 sobre el 156, obteniéndose el 68, se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 4 del ejemplo 26. Etapas 2 y 3 - La hidrólisis y formación del cloruro de ácido se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1 y se utiliza sin más purificación. Etapa 4 - Se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 4 del ejemplo 26, obteniéndose el compuesto 1-92.
El compuesto 1-93 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 7, en la que el 4-aminobencenosulfonato se sustituye por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-94 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 7, en la que el 4-aminobencenosulfonato se sustituye por la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida. Ejemplo 31 2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-42) Etapa 1 - (Las etapas 1-5 se representan en el esquema de reacción 9.) En un matraz de fondo redondo y 100 mi de capacidad se carga en atmósfera de nitrógeno el 3,5-diclorobenzonitrilo (81a; 7.0 g, 40.69 mmoles) y la D F anhidra (75 mi) . A esta solución se le añade metóxido sódico (2.26 g, 44.76 mmoles) y se prosigue la agitación de la solución resultante a T.A. durante 24 h. Una vez finalizada la reacción se añade por goteo al reactor el ácido clorhídrico al 10 en agua. Se extrae la mezcla en bruto con EtOAc y se lava sucesivamente con ácido acuoso, agua y salmuera. Se secan los extractos de EtOAc (Na2S04) , se filtran y se elimina el disolvente con vacio, obteniéndose un sólido en bruto que se recristaliza en hexano/acetona, obteniéndose 5.9 g (86%) de 81b. Etapa 2 - En un matraz de 250 mi se carga el compuesto 81b (7.0 g, 41.766 mmoles) y la 2 , , 6-colidina (100 mi). Se calienta la mezcla a 170°C, se le añade Lil (16.76 g, 125.298 mmoles) y se mantiene el calentamiento de la mezcla reaccionante durante 4 h. Una vez se ha consumido el 81b se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se interrumpe la reacción con HC1 al 10% en agua. Se extrae la mezcla resultante con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca el extracto EtOAc con Na2S0 y se filtra. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite amarillo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc/ exano (10:90), de este modo se obtienen 6.0 g (94%) del 81c. Etapa 3 - En un matraz de 250 mi y fondo redondo se carga el compuesto 81c (6.0 g, 39.070 mmoles) y THF anhidro (100 mi) y se enfría la solución a 0°C. A la solución enfriada se le añade el tert-butóxido sódico (46.89 g, 4.51 mmoles) y se agita la solución resultante durante 1 h. Se añade por goteo el 2 , 3 , 4-trifluor-nitro-benceno (6.92 g, 39.070 mmoles) manteniendo la mezcla reaccionante a 0°C hasta que el fenol se haya consumido por completo. Se interrumpe la reacción por adición de HC1 al 10% en agua y se agita la mezcla resultante durante una hora más . Se extrae la mezcla con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase EtOAc (Na2S04) y se filtra. Se elimina el disolvente con vacio, obteniéndose un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (92:8), de este modo se obtienen 10 g (82%) del compuesto 83a. Etapa 4 - A una solución del malonato de tert-butiletilo (10.31 g, 54.80 mmoles) y NMP anhidra (200 mi), enfriada a 0°C y agitada en atmósfera de nitrógeno se le añade el NaH al 40% en aceite mineral (1.84 g, 76.70 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a 0°C durante 1 h más. Después se añade al reactor el éter de biarilo 83a (15.00 g, 49.80 mmoles) y se agita en atmósfera de nitrógeno a T.A. hasta que haya finalizado la reacción. Se interrumpe la reacción por adición de HC1 al 10 % en agua a T.A. Se extrae la mezcla con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase EtOAc (Na2S04) y se filtra. Se elimina el disolvente con vacio, obteniéndose el 83b en forma de aceite ligeramente amarillo que se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna purificación más. Etapa 5 - Se disuelve el diéster 83b (24.0 g, 50.117 mmoles) en dicloroetano (300 mi) y TFA (6.29 g, 55.13 mmoles) y se calienta a 75 °C durante 24 h. Se enfria la mezcla a T.A. y se eliminan con vacío el disolvente y el TFA en exceso. Se disuelve de nuevo el aceite en bruto en DCM, se enfría a 0°C y se le añade NaHC03 acuoso. Se extrae la mezcla con DCM y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase DCM (Na2S04) , se filtra y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Se purifica el aceite en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (90:10), de este modo se obtienen 15.0 g (80%) del compuesto 83c. Etapa 6 - En un matraz de fondo redondo y 250 mi de capacidad se carga el 83c (8.0, 21.12 mmoles) y EtOH absoluto. Se añade al reactor el cloruro amónico (2.26 g, 42.244 mmoles), agua (30 mi) e hierro (1.17 g, 21.12 mmoles).
Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a 80°C durante 4 h. Una vez se ha consumido el 83c, se filtra la mezcla heterogénea a través de un lecho de CE-LITE® y se lava la torta del filtro con EtOAc. Se extrae el filtrado acuoso con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se reúnen los extractos EtOAc, se secan con Na2S04 y se filtran. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite pálido que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexano:EtOAc (85: 15), así se obtienen 6.0 g (87%) de 160a. Etapa 7 - En un matraz de 100 mi y fondo redondo se carga el NeCN anhidro (15 mi) en una corriente continua de nitrógeno. A esta mezcla se le añade el Cu(II)Cl2 (0.083 g, 0.624 mmoles) y el nitrito de tert-butilo (0.064 g, 0.624 mmoles) . Se calienta la mezcla a 70°C durante 30 min. A esta mezcla se añade el 160a (0.100 g, 0.624 mmoles) en una sola porción y se prosigue la agitación durante 2 h más. Una vez consumidos los materiales de partida, se enfría la mezcla a ?.?. y se interrumpe la reacción con HC1 al 10% en agua. Se extrae la mezcla con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera. Se seca el extracto de EtOAc (Na2S04) y se filtra. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite ligeramente marrón que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (96:4), de este modo se obtienen 0.080 g (76%) de 160b. Etapa 8 - En un matraz seco de 100 mi y fondo redondo, inertizado con nitrógeno, se carga el 160b (2.0 g; 5.43 mmoles) , se disuelve en THF (20 mi) y se agita en una corriente de nitrógeno. Se añade al reactor el LiOH (0.46 g; 10.86 mmoles) y después 5 mi de agua desionizada. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h en una corriente continua de nitrógeno. Se interrumpe la reacción de la mezcla homogénea a 0°C con HC1 al 10% en agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 15 minutos más . Se extrae la mezcla en bruto con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2S0 ) y se filtran. Se elimina el disolvente con vacío y se utiliza el ácido en bruto 162a sin ninguna purificación más . Etapa 9 - En un matraz de fondo redondo y 100 mi de capacidad se cargan el compuesto 162a (0.200 g, 0.520 mmoles) y 5 mi de DCM y se agita la solución en atmósfera de nitrógeno a T.A. A esta solución se le añade por goteo el cloruro de tionilo (0.061 g, 0.520 mmoles) y después una sola gota de DMF. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h a T.A. Se elimina el exceso de disolvente y de cloruro de tionilo con vacio, obteniéndose el ácido carboxilico 162b en forma de un aceite en bruto que se utiliza en la reacción siguiente sin ninguna purificación más . Etapa 10 - En un matraz de fondo redondo y 100 mi de capacidad se carga la 4~amino-3-metil-bencenosulfonamida (0.260 g, 1.40 mmoles), se disuelve en 5 mi de acetona y se le añade NaHC03 (0.117 g, 1.40 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla agitada se le añade por goteo el 162b (0.500 g, 1.40 mmoles) disuelto en 7 mi de acetona y se agita la mezcla resultante a T.A. durante 24 . Una vez consumido el material de partida se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se interrumpe la reacción con HCl al 10% en agua. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava con HCl al 10% en agua, agua y salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se filtran. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un sólido en bruto que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con DCM/ eOH (93:7), de este modo se obtienen 0.64 g (90%) de 1-42: EM = (PM: 508), (M-H) = 507; p.f. = 250.1-252.3 °C; análisis elemental, calculado = C 51.98, H 3.17, N 8.27; hallado = C 51.20, H 3.01, N 8.10 (con 0.4 M de H20) . El compuesto 1-98 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 10, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-clorofenilamina. El compuesto 1-100 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 10, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida.
El compuesto 1-108 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 10, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3 ,N-dimetil-bencenosulfonamida . El compuesto 1-239 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 10, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-metil-benzamida. El compuesto 1-111 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 10, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 3-metil-4-metilamino-bencenosulfonamida . El compuesto 1-168 se obtiene de igual manera, excepto la etapa 10, en la que se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-cloro-N-metil-bencenosulfonamida . E emplo 32 N- [4- (3-amino-propionilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2-[4cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico (1-153) etapa 1 I-100: = H 90c: R = C(=0)CH2CH2NH-BOC etapa 2 | 1-153: R= C(=0)CH2CH2NH3+ Cl" Etapa 1 - A una solución del compuesto 1-100 (0.100 g, 0.189 mmoles) y Boc-13-alanina (0.05 g, 0.264 inmoles) en DCM (10 mi) se le añade el clorhidrato de la EDCI (0.04 g, 0.21 mmoles) y DMAP (0.01 g, 0.09 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añaden 25 mi de hielo. Se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. y se extrae con DCM. Se lavan los extractos orgánicos sucesivamente con HC1 del 10%, agua y salmuera. Se seca la solución de DCM (Na2S0) , se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el sólido por recristalización en EtOAc/acetona, obteniéndose el 90c. Etapa 2 - Se disuelve el 90c en Et20 (10 mi) , se le añade HC1 1 N (10 mi) y se agita la mezcla reaccionante hasta completar la desprotección del grupo protector BOC. Se evaporan los disolventes con vacío y se tritura el sólido resultante en tolueno, obteniéndose el compuesto 1-153.
El compuesto 1-77 se obtiene de la misma manera, excepto que se utiliza la 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2- fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-42) en lugar del 1-100 y la BOC-NH-Val-OH en lugar de la BOC-ß-alanina. El compuesto 1-127 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea el BOC-NH-Val-OH en lugar de la BOC-ß-alanina . El compuesto 1-181 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea la 2- [4-cloro-3- (3~cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-metilsulfamoil-fenil) acetamida (1-168) en lugar del 1-100. Ejemplo 33 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-pentanoilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica (1-173) A una solución de la sulfonamide 1-100 (0.166 g, 0.314 mmoles) en THF (2 mi) y DCE (2 mi) se le añade anhídrido valérico (0.064 g, 0.345 mmoles) y después un solo cristal de DMAP. Se agita la solución durante 24 h y se reparte entre agua y DCM. Se lava la fase orgánica sucesivamente con HC1 del 10%, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se eliminan los disolventes con vacío. Se tritura el residuo con Et20 y se filtra, obteniéndose la 2- [4-cloro- 3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-pentanoilsulfamoil-fenil) -acetamida (164). Se suspende la acil-sulfonamida 164 en THF y se agita hasta obtener una solución homogénea. A esta solución enfriada a 0°C se le añade 1 equivalente de NaOH 1M. Se agita la mezcla reaccionante durante 10 min, después se deja calentar a T.A. y se eliminan los disolventes con vacío. Se tritura el material resultante con Et20 y EtOAc, obteniéndose el 1-173 en forma de sólido cristalino que se seca a 100°C durante 24 h. El compuesto 1-51 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea la 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-42) en lugar del 1-100 y el anhídrido - propiónico en lugar del anhídrido valérico. El compuesto 1-87 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea la 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-42) en lugar del 1-100 y el clorhidrato del cloruro de nicotinoílo en lugar del anhídrido valérico. Se aisla el compuesto en forma de sal clorhidrato con prioridad sobre la sal sódico.
El compuesto 1-99 se obtiene por alquilación de la sal sódico del 1-126 en DMF. Las sales sódicas de las acilsulfonamidas se obtienen añadiendo 1 equivalente de NaOH acuoso a una solución del 1-99 en THF y evaporando el disolvente . El compuesto 1-126 se obtiene de la misma manera, excepto que se sustituye el anhídrido valérico por el anhídrido propiónico. El compuesto 1-138 se obtiene de la misma manera, excepto que se sustituye el anhídrido valérico por el anhídrido butírico. El compuesto 1-139 se obtiene por alquilación de la sal sódico del 1-138 con yoduro de metilo en DMF. El compuesto 1-155 se obtiene de la misma manera excepto que se utiliza el 1-100 ácido metoxiacético en lugar del anhídrido valérico. Se aplica la adición EDIC del ejemplo anterior. El compuesto 1-156 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea el cloruro de acetoxiacetilo en lugar del anhídrido valérico y después se descompone el éster por hidrólisis básica. El compuesto 1-162 se obtiene por alquilación de la sal sódico del 1-126 con yoduro de metilo en DMF. El compuesto 1-171 se obtiene por alquilación de la sal sódico del 1-155 con yoduro de metilo en DMF.
El compuesto 1-172 se obtiene por alquilación de la sal sódico del 1-164 con yoduro de metilo en DMF . El compuesto 1-174 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea ácido isovalérico en lugar del anhídrido valérico. Se aplica la adición EDIC del procedimiento anterior. El compuesto 1-175 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea el clorhidrato de la N, N-dietilglicina en lugar del anhídrido valérico. Se aplica la adición EDIC del procedimiento anterior . El compuesto 1-176 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea el ácido 4-metilvalérico en lugar del anhídrido valérico. Se aplica la adición EDIC del procedimiento anterior.
El compuesto 1-177 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea el ácido morfolin-4-il-acético en lugar del anhídrido valérico. Se aplica la adición EDIC del procedimiento anterior.
El compuesto 1-188 se obtiene de la misma manera, excepto que se emplea el ácido succínico en lugar del anhídrido valérico. Ejemplo 34 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida Etapa 1 Una solución de THF anhidra (100 mi) y 5-hidroxiisoftalonitrilo (166 ; 10.00 g, 69.38 mmoles) enfriada a 0°C se trata con tert-butóxido sódico (7.34 g, 76.32 mmoles) . Se agita la mezcla durante 30 min a 0°C, después se le añade el 52b (17.01 g, 69.38 mmoles) y se mantiene en agitación durante 3 h más. Se interrumpe la reacción con HCl al 10% en agua. Se extrae la mezcla en bruto con EtOAc, se reúnen los extractos y se lavan con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se filtra. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite en bruto, que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexanos : EtOAc (90:10), de este modo se obtienen 20 g (78%) del 168a.
La introducción del sustituyente cloro (etapa 2) se lleva a cabo del modo descrito en las etapas 6 y 7 del ejemplo 31. Las etapas 3-5 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 1-9. El compuesto 1-28 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida por la 2-clorofenilamina. El compuesto 1-32 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se utiliza la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida. Ejemplo 35 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-13) Etapa 1 - Se añade lentamente una solución de BBr3 (29.1 mi de una solución 1.0 en DCM, 29.1 mmoles) sobre una solución del 170a (2.5 g, 11.62 mmoles) en DCM anhidro (25 mi) mantenida a -78°C en atmósfera de N2. Se calienta la solución anaranjada a T.A. , se agita durante 2 h y se vierte sobre hielo. Se extrae la mezcla con CH2C12 (100 mi) y se lava la fase orgánica con H20 (50 mi) y salmuera (50 mi) . Se evaporan los disolventes y se purifica el aceite restante por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos (del 0% al 20% de EtOAc) , de este modo se obtiene el fenol deseado. A una solución de este fenol en piridina (10 mi) se le añade lentamente en atmósfera de argón el anhídrido acético (0.6 mi, 6.33 mmoles). Después de 2 h se eliminan los materiales volátiles, obteniéndose el acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (170b, 1.02 g, 40%). Etapa 2 - Se añade DAST (1.02 mi, 7.69 mmoles) a una solución del acetato de 3-bromo-5-formil-fenilo (170b, 1.1 g, 4.52 mmoles) en DCM (5 mi) en atmósfera de nitrógeno contenido en un botella NALGENE®. Se añade EtOH (0.013 mi, 0.23 mmoles) y se agita la mezcla durante 16 h. Después se añade lentamente la mezcla reaccionante a una solución acuosa saturada de NaHC03. Una vez finalizado el desprendimiento de burbujas se añade el DCM (50 mi) y se separan las capas. Se lava la fase orgánica con salmuera (30 mi) y se seca con MgS04 anhidro. Se elimina el disolvente, obteniéndose un aceite amarillo, que se recoge en una mezcla de THF (15 mi) y H20 (4 mi) . Se añade el LiOH monohidratado (474 mg, 11.3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 2 h. A continuación se añade la solución por goteo sobre HCl al 5 en agua (50 mi) y se extrae la mezcla con EtOAc (3 x 30 mi) . Se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con salmuera (30 mi) y se secan con MgS04 anhidro. Por evaporación de los materiales volátiles se obtiene un aceite, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice (EtOAc del 0% al 25% en hexanos) , obteniéndose 800 mg (79%) del 3-bromo- 5-difluormetilfenol (172) . Se condensa el fenol 172 con 2, 3-difluor-4-nitro- fenilacetato de etilo (52b, etapa 3) del modo descrito en la etapa 1 del ejemplo 34. La reducción de del grupo nitro y la diazotación y el desplazamiento de la sal de diazonio con cloruro (etapas 4 y 5) se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 6 y 7 del ejemplo 31, obteniéndose 174c. Etapa 6 - Se calienta a 80°C durante 4 h una solución del 174c (757 mg, 1.73 mmoles), Pd [P (Ph) 3] 4 (O) (300 mg, 0.26 mmoles) y cianuro de cinc (122 mg, 1.04 mmoles) en DMF (8 mi) en atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se vierte sobre una solución acuosa 2 M de NH4OH. Se extrae la solución con una mezcla 1:1 de EtOAc/hexanos (3 x 30 mi) , se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con H20 (3 x 20 mi) y se secan (MgS04) . Se evapora el disolvente y se purifica el aceite restante por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos (del 0% al 25% de EtOAc) , de este modo se obtienen 580 mg (87%) del [4- cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetato de etilo (176) . Las etapas 7-9 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose 1-13.
El compuesto 1-14 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 9 del presente ejemplo se emplea la 2-clorofenilamina . El compuesto 1-75 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 9 del presente ejemplo se emplea la 4-amino-3 -metil-bencenosulfonamida . Ejemplo 36 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetoxi-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) acetamida (1-166) etapa 5 178a: R = N02 etapa 6 178b: R = H2 178c: R= C1 Las etapas 1-4 se representan en el esquema de reacción 10. Etapa 1 - Se añade anhídrido acético (30 mi, 4 equiv.) a una solución de 3 , 5-dihidroxibenzonitrilo (84a, 10.36 g, 77 mmoles) en piridina anhidra (60 mi) , enfriada a 0°C e inertizada con nitrógeno. Se calienta la mezcla reaccionante a T.A. y se agita durante 16 h. Se eliminan los materiales volátiles con vacío y se disuelve el aceite restante en EtOAc, se lava con agua, una solución de HC1 al 5%, salmuera y se seca (MgS04) . Se eliminan los materiales volátiles, obteniéndose 14.5 g (86%) del diacetato. Se disuelve el diacetato (14 g, 64 mmoles) en una mezcla de EtOH (100 mi) y benceno (100 mi) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo una solución de OH (3,6 g, 1 equiv.) en EtOH. Después de 1 h, se añade la solución sobre una solución saturada de cloruro amónico enfriada con hielo, se extrae con éter y se lava con salmuera. Se concentran los extractos Et20 y se purifican por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (del 0% al 25% de EtOAc) , obteniéndose 10 g del 84b (88%) . Etapa 2 - Se añade el cloruro de (2-trimetilsililetoxi) -metilo (2.2 mi, 1.1 equiv.) a una solución del 84b (2.0 g, 11.3 mmoles) y de DIPEA (2.4 mi, 1.2 equiv) en DC (50 mi) enfriada a 0°C. Se calienta la solución a T.A. , se agita durante 16 h y se vierte sobre una solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la solución acuosa con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera y se secan (MgS0 ) . Se eliminan los disolventes con vacío y se disuelve el producto acetilado en una mezcla de agua (8 mi) y THF (32 mi). Se añade el LiOH.H20 (0.71 g, 1.5 equiv. ) . Se agita la mezcla durante 2 h, se acidifica a pH 5 y se extrae con éter. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se concentra, obteniéndose 2.5 g (80%) del 84c. Etapa 3 - Se añade el F2ClCC02Na (2.84 g, 2.3 equiv.) a una solución de Cs2C03 (3.69 g, 1.4 equiv.), 84b (2.26 g, 8.09 mmoles) , D F (32 mi) y agua (2 mi) . Se calienta la solución a 100 °C durante 2 h, se enfría a T.A. y se vierte sobre una solución de cloruro amónico. Se extrae la solución con una mezcla de EtOAc y hexanos y se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (MgS04) . Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si0 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0% al 10%) , de este modo se obtienen 1.83 g (70%) del 86a. Se disuelve el éter de difluormetilo 86a en McOH (30 mi) y se le añaden 5.6 mi de una solución 1.0 M de HC1. Se calienta la solución a 50°C durante 5 h y se agita a T.A. durante 16 h. Se evaporan los materiales volátiles y se reparte el residuo acuoso entre DCM y agua. Se extrae la fase acuosa con DCM, se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera. Se eliminan los materiales volátiles con vacío, obteniéndose 780 mg (73%) del 86b. Etapa 4 - Se añade t-butóxido potásico (4.29 mi de una solución 1 M, 1 equiv.) a una solución del 86b (795 mg, 4.3 mmoles) en THF (10 mi) , enfriada a 0°C, en atmósfera de nitrógeno. Se agita la solución durante 10 min y se le añade por goteo una solución del 52b (1.05 g, 1 equiv.) en THF (8 mi). Se calienta la solución a T.A., se agita durante una noche y se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca (MgS04) . Se evaporan los disolventes y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0% al 25%), de este modo se obtienen 1.6 g (93%) de 178a. Etapa 5 - Se calienta a reflujo durante 4 h una solución del 178a (1.59 g, 3.98 minóles) , limaduras de hierro (0.93 g, 4.2 equiv.), NHC1 (0.89 g, 4.2 equiv.) en EtOH (25 mi) y agua (15 mi) . Se enfría la solución, se diluye con cloruro de metileno y se filtra a través de un lecho de Si02- Por evaporación de los materiales volátiles se obtienen 1.43 g (94%) del 178b. Etapa 6 - Se añade lentamente una solución del 178b (1.43 g, 3.76 mmoles) en MeCN seco (15 mi) sobre una solución de CuCl2 (1.01 g, 2 equiv.) y nitrito de tert-butilo (0.89 mi de una solución al 90%, 1.8 equiv.) agitada rápidamente, que se ha calentado previamente a 60°C en atmósfera de N2. Después de 1 h se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se le añaden 5 mi de HC1 del 5%. Se reparte la solución entre EtOAc y salmuera. Se secan los extractos orgánicos ( gS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0% al 35%) , de este modo se obtienen 1.04 g (69%) del 178c. Las etapas 7 - 9 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose 1-166. El compuesto 1-167 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 9 del presente ejemplo se utiliza la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida . Ejemplo 37 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (1, l-difluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- ( -sulfamoil-fenil) -acetamida (1-95) Las etapas 1-7 se representan en la reaccione del esquema de reacción 8. 76 Etapa 1 - Se añade lentamente el n-BuLi (13.4 mi de una solución 1.6 M, 1.1 equiv.) a una solución del tert-butil (3 , 5-dibromo-fenoxi) -dimetil-silano (70, 7.16 g, 19.5 mmoles) en Et20 (60 mi) enfriada a -78°C en atmósfera de N2. Se agita la solución durante 25 min y se le añade con jeringuilla la N-metoxi-N-metil-acetamida . Se calienta lentamente la solución a T.A., se añade sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan ( gS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se disuelve el material del producto en bruto en THF (50 mi) y se le añade una solución de Bu4NF (aproximadamente 1.2 equiv.). Se agita la solución durante 2 h y se reparte entre EtOAc y salmuera. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera y se seca (MgS04) , obteniéndose 3.35 g (80%) del 72a. Etapa 2 - Se añade anhídrido acético (1.1 mi, 1.2 equiv.) a una solución del 72a (2.0 g, 9.3 mmoles) en piridina (30 mi) , enfriada a 0°C. Se calienta la solución a T.A., se agita durante 2 h y se eliminan los materiales volátiles con vacío. Se disuelve el residuo en éter y se lava con una solución de HC1 al 5%, agua, salmuera y se seca (MgS04) . Se evaporan los disolventes, obteniéndose 2,3 g (98%) del 72b. Etapa 3 - En un frasco de Teflon se calienta a 85 °C una suspensión de 72b (2.35 g, 9.1 mmoles) y Deoxi-Fluor® (2.9 mi, 1.7 equiv.) (Atención: REACTIVO EXPLOSIVO) en atmósfera de N2. Se agita la solución a 85°C durante 20 h y después a T.A. durante 24 h. Se añade lentamente la solución resultante sobre una solución saturada y enfriada de NaHC03. Se extrae la solución acuosa con DCM y se lava la fase orgánica con salmuera. Por evaporación de los materiales volátiles se obtiene el 72c en bruto que se disuelve en THF (22 mi) y agua (6 mi). Se añade el LiOH.H20 (1.12 g, aprox. 3 equiv.) y se agita la solución durante 2 h. Después se vierte la mezcla sobre una solución acuosa de HC1 al 5 se extrae con éter y se lava la fase orgánica con salmuera. Por evaporación de los disolventes volátiles se obtiene el residuo en bruto que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 3% al 10%) , de este modo se obtienen 0.95 g (44%) del 72c. Las etapas 4 - 6 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 4 y 6 del ejemplo 36, obteniéndose el 74c. Etapa 7 - Se calienta a 80°C durante 4 h una solución del 74c (0.78 g, 1.73 mmoles) , Zn(CN)2 (0.12 g, 0.6 equiv.) y (Ph3P) P (0.30 g, 0.15 equiv.) en DMF (7 mi). Se enfría la solución, se añade a una solución 2 M de hidróxido amónico y se extrae con éter. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0% al 25%), de este modo se obtienen 0.55 g (80%) del 76. Las etapas 8 - 10 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose el 1-95. El compuesto 1-96 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 10 del presente ejemplo se utiliza la 4-amino-3 -metil-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino- bencenosulfonamida . El compuesto 1-97 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 10 del presente ejemplo se utiliza la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida . Ejemplo 38 2- [3- (3-bromo-5-ciano-fenoxi) -4-cloro-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-185) Etapa 1 - Se añade lentamente el n-BuLi (2.6 mi de una solución 1.6 M, 1.1 equiv.) a una solución del 180a (1.0 g, 3.8 mmoles) en Et20 (20 mi) enfriada a -78°C en atmósfera de N2. Se agita la solución durante 45 min y se le añade DMF con una jeringuilla. Se calienta lentamente la solución a T.A. , se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.80 g (98%) del 180b. Etapa 2 - Se calienta a 65°C durante 16 h una solución del aldehido 180b (12.0 g, 56 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (19.4 g, 5 equiv.), EtOH (100 mi) y piridina (10 mi) . Se enfría la mezcla a T.A. y se reparte entre EtOAc al 50% en hexanos y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca (MgS04) . Se evaporan los materiales volátiles, obteniéndose 12.4 g (97%) de la oxima. Se disuelve este material en dioxano anhidro (100 mi) y piridina (26 mi, 6 equiv.) . Se enfría la solución a 0°C, se le añade el TFAA (15 mi, 2 equiv.) y se deja calentar la mezcla a T.A. Se agita la solución durante 2 d y se calienta 60°C durante 1 h. Se enfría la mezcla a T.A. y se vierte cuidadosamente sobre una mezcla de hielo-agua. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, HC1 1 M y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se concentra, obteniéndose 10.4 g (90%) del 180c. Etapa 3 - Se añade colidina anhidra (100 mi) a un matraz seco que contiene el 180c (10.4 g, 49 mmoles) y Lil (19.6 g, 3 equiv.). Se calienta la solución a 150°C en atmósfera de nitrógeno durante una noche, se enfría a T.A. y se vierte sobre una solución 1 M de HC1 enfriada con hielo . Se extrae la mezcla con una solución 1:1 EtOAc/hexanos , se lava con agua y se seca (MgS04) . Por concentración con vacío se obtienen 8.7 g (89%) del 182. Etapa 4 - La condensación de 182 y 52b se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 4 del ejemplo 36. Las etapas 5- 7 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1 excepto en que en el caso presente se utiliza la 4- amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la aminobencenosulfonamida . Ejemplo 39 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] Se obtiene el ácido fenil-acético 160a del modo descrito en las etapas 1-6 del ejemplo 31. Etapa 1 - En un matraz de 150 mi, fondo redondo y tres bocas, se cargan el NeON (50 mi), CuBr (2.8 g, 12.61 mmoles) y nitrito de t-butilo (1.4 g, 13.76 mmoles), se desgasifica, se mantiene en atmósfera de Ar y se calienta a 70°C. A esta mezcla se le añade por goteo una solución del 160a (4.0 g, 11.47 mmoles) en NeCN (20 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 4 h y después se enfría a 0°C. Se interrumpe la reacción por adición de HCl del 10 % (30 mi) y se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan sucesivamente con HCl del 10% y salmuera. Se seca el extracto orgánico (Na2S0 ) , se filtra y se eliminan los disolventes volátiles con vacío, obteniéndose un aceite negro que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice (hexanos : EtOAc 95:5) , así se obtienen 2.5 g (52.8% del rendimiento teórico) del 184. Las etapas 2 y 4 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7 y 8 del ejemplo 1. Etapa 5 - En un matraz de fondo redondo y 100 mi de capacidad se carga la - amino - 3 - me t i 1 -bencenosulf onamida (0.092 g, 0.495 mmoles) , disuelta en 2 mi de acetona y se le añade el NaHC03 (0.040 g, 0.495 mmoles) . A la suspensión agitada en atmósfera de nitrógeno se le añade por goteo una solución del cloruro de ácido de la etapa 4 (0.200 g, 0.495 mmoles) en 3 mi acetona y se agita la mezcla reaccionante durante 24 h a T.A. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se interrumpe la reacción con HC1 al 10% en agua. Se extrae la fase acuosa con EtOAc y se reúnen los extractos, se lavan con HC1 al 10% en agua, agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (Na2S04) , se filtra y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografí a través de Si02 eluyendo con DCM/MeOH (93:7) , de este modo se obtienen 0.240 g (87%) del 1-189: E ( -H) = 551; p.f. = 244.0-245.1; análisis elemental, calculado: C 47.80, H 2.92, N 7.60; hallado: C 47.51, H 2.80, N 7.49.
Ejemplo 40 2- [4-bromo-3- (3 -ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor- fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-169) 1-189 La etapa 1 se lleva a cabo por el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 39. La etapa 2 se lleva a cabo por el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 37. Las etapas 3 a 5 se llevan a cabo por los procedimientos descritos en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 9 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida, obteniéndose el 1-169.
Ejemplo 41 2- [3- (3-ciano-5-diflüormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil- fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-85) y 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N- (2- metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-180) Etapa la - A una solución enfriada con hielo y desgasificada de THF (15 mi) y Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.121 mmoles) se le añade el DIBAL-H (0.012 mmoles; 1M en tolueno). Se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. Se añade una solución del 184 (1.0 g, 2.42 mmoles) y después el e2Zn (1M en THF, 4.240 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 65°C durante 4 h, se enfría a T.A. y se interrumpe la reacción con una solución acuosa de NH4C1. Se extrae la mezcla resultante con EtOAc y se lava sucesivamente con NH4C1 y salmuera. Se seca el extracto de EtOAc (Na2S04) , se filtra y se elimina el disolvente volátil con vacío, obteniéndose un aceite de color marrón oscuro, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con hexanos : EtOAc (95:5), de este modo se obtiene el 190a (0.50 g, 59% del rendimiento teórico) . Etapa Ib - Se obtiene el compuesto 190b por un procedimiento idéntico al descrito en la etapa la, excepto que se sustituye el Me2Zn por el Et2Zn. Se purifica el producto por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con hexanos : EtOAc (95:5), de este modo se obtienen 0.62 g (74%) del 190b. Se obtienen el 1-85 y el 1-180 a partir del 190a y del 190b, respectivamente, aplicando el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-84 se obtiene de la misma manera a partir del I-190a excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida. Se recristaliza el producto en bruto en EtOAc/hexano, obteniéndose 0.182 g (28%) del 1-84: MS (M-H) = 522; p.f. = 218.0-218.7; análisis elemental, hallado: C 52.54, H 3.04, N 7.99. El compuesto 1-86 se obtiene de la misma manera a partir del I-190a, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-cloro-fenilamina . El compuesto 1-110 se obtiene de la misma manera a partir del I-190a, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por el 4-amino-3-cloro-benzoato de metilo y en una etapa posterior se convierte el benzoato de metilo en el correspondiente ácido benzoico presente en 1-110. El compuesto 1-112 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa 8 del presente ej emplo se sustituye la 4-amino-3 -cloro-bencenosulf onamida por la 2-cloro-4-metanosulf onil-f enilamina . Ej emplo 42 2- [3 - ( 3-cloro-5-ciano-f enoxi) -2-f luor-4 -metil- f enil] -N- (2-cloro-4 -sulf amoil-f enil) -acetamida (1-83 ) 192 1-83 Se obtiene el [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -acetato de etilo (192) a partir del 160 (ejemplo 31) por reducción del grupo nitro y posterior diazotación/bromación y metilación de Negishi del 160 del modo descrito en la etapa la del ejemplo 41. Las etapas 1-3 del presente ejemplo se llevan a cabo del modo descrito en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1 excepto que en el presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulf onamida por la 4-amino-3-cloro-bencenosulf onamida, obteniéndose el 1-83. Ejemplo 43 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-f luor-4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-190) 58b M 0 Ver esquema de reacción 7 para las etapas de 1 a 7. Etapa 1 - A una solución de di-isopropilamina (150 mi, 108.3 g, 1.07 moles) en THF (500 mi), enfriada a -78°C y mantenida en atmósfera de N2, se le añade durante un periodo de 15 min el n-BuLi (100 mi, 1.00 moles, 10M en hexanos) . Se agita la mezcla resultante durante 30 min a -78° C. Se añade una mezcla del 54a (45 ral, 52.110 g, 0.457 moles) y clorotrimetilsilano (130.0 mi, 111.28 g, 1.024 moles) a una velocidad tal que se mantenga la temperatura interna de la mezcla reaccionante por debajo de -50°C. Se agita la solución a -78 °C durante 1 h. Se interrumpe la reacción a -78 °C por adición de H2S0 1M, se diluye con MTBE y se satura la mezcla con NaCl sólido. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con MTBE (300 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se evaporan los disolventes, obteniéndose 118 g (100%) del 54b en forma de sólido blanco.
Etapa 2 - A bromo puro (76.9 mi, 1.50 moles), enfriado a 0°C en un baño de hielo, se le añade en porciones el 54b sólido (126.23 g, 0.500 moles) manteniendo la temperatura interna entre 20 y 45°C (atención: ¡reacción exotérmica!). Se agita la mezcla reaccionante a 58 °C durante 2 h. Una vez transcurrida 1 h de este período se añade más bromo (45.48 g) y se enjuaga el embudo empleado para la adición con ciclohexano (10 mi) . Se enfria la mezcla reaccionante a 0°C y se vierte lentamente sobre una solución saturada de NaHS03 enfriada con hielo. Una vez finalizada la adición se satura la mezcla resultante con NaCl sólido, se extrae con MTBE (500 mi y 200 mi) , se seca (MgS04) y se concentra con vacío, obteniéndose 191 g del 54c. Se destila la mezcla reaccionante a una presión aprox. de 60 mbar, obteniéndose 161.53 g de un líquido incoloro que hierve a 110 °C y contiene un 11% del derivado monobromado. Se destila de nuevo el producto en una columna de bolas a una presión aprox. de 50 mbar, obteniéndose 141.3 (78.5%) del" 54c, de punto de ebullición = 93-94°C y una pureza de >99.6. Etapa 3 - Obtención del iso-PrMgCl .LiCl - Se seca con alto vacío una muestra de LiCl (4.56 g, 107.6 mmoles) con un calentador de tipo pistola durante 10 min. Al sólido seco se le añade en atmósfera de N2 a 23°C el iso-PrMgCl (53.8 mi, 107.6 mmoles, solución 2M en THF) y se agita la mezcla resultante a 23 °C durante 3 días. A una solución del 54c (1.29 mi, 10 mmoles) en THF (5 mi) a -40°C se le añade una solución de iso-PrMgCl . LiCl (5.5 mi, 11 mmoles, 2.0M en THF) a. una velocidad tal que se mantenga la temperatura de la mezcla por debajo de -30°C. Se prosigue la agitación entre -35 y -30°C durante 1 h y después se calienta a -7°C durante 1 h más. Se enfría la mezcla reaccionante a -30°C y se le añade DMF (1.00 mi, 13 mmoles) en una porción (la temperatura sube hasta -23 °C) y se continúa la agitación durante 3.5 h entre -25 y +15°C. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución 1M de H2S04 e hielo, se satura la mezcla resultante con NaCl sólido y se extrae dos veces con TBE. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 2.17 g (98%) del 54d en forma de sólido blanco.
Etapa 4 - A una solución de 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (3.84 g) , K2C03 en polvo (4.2 g) y n-butilonitrilo se le añade el 54d (5.57 g) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 4.5 h, entonces se comprueba que la reacción ha finalizado por CG/EM. Se enfría la mezcla reaccionante y se vierte sobre agua, después se le añade EtOAc. Se deja la mezcla resultante en reposo hasta que se separan las fases . Se observa la presencia de algunos cristales en la interfase y sobre las paredes de la capa superior, que se filtran y se lavan con agua y hexanos . Se concentra el líquido filtrado con vacío, se recoge el residuo en IPA y se concentra de nuevo. Se tritura el sólido con hexano y se filtra. Se concentran las aguas madres y se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (80:20). Se tritura el producto con IPA, se filtra y se lava con hexanos y se reúnen las fracciones que contienen producto, obteniéndose 1.45 g (83%) de 56a. Etapa 5 - Se carga el anhídrido trifluoracético (8.88 g, 4.231 mmoles) en un matraz de fondo redondo y 100 mi de capacidad y se agita a 0°C. A continuación se le añade al reactor por goteo peróxido de hidrógeno del 30 (0.290 g, 8.46 mmoles) y se agita durante 2 horas a cero grados, obteniéndose el ácido trifluorperacético (TFPA) . A una solución del 56a (2.0 g, 5.64 mmoles) en DC (20 mi) agitada a 0°C se le añade el KH2P04 (15.35 g, 112.82 mmoles) . A esta suspensión se le añade por goteo a 0°C el TFPA. Se agita la mezcla reaccionante durante 48 h. Una vez consumido el material de partida se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se diluye con salmuera y se interrumpe la reacción con bisulfito sódico al 10% en agua. Se extrae la mezcla resultante con DCM y se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un sólido amarillo que se purifica por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (92:8), de este modo se obtienen 1.8 g (94%) del 56b. Etapa 6 - A una solución del 56b (1.8 g, 5.26 mmoles) en DMF (15 mi) se le añaden Cs2C03 (3.43, 10.52 mmoles) e yodometano (0.74 g, 5.26 mmoles). Se agita la "mezcla reaccionante a 85°C durante 12 h. Una vez consumido el 56b se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y la mezcla enfriada se extrae con EtOAc, se reúnen los extractos y se lavan con agua y salmuera. Se seca la fase EtOAc (Na2S04) , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el 56c en forma de aceite amarillo que se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional. Etapa 7 - En un matraz de fondo redondo y 100 mi, seco, inertizado con nitrógeno, se cargan el 56c (1.6 g, 4.50 mmoles) y THF anhidro (20 mi) , Se enfría la mezcla a -20°C y se le añade por goteo una solución de iso-PrMgCl . LiCl (5.40 mi, 5.40 mmoles, 2M en THF, ver etapa 3) . Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h a -20°C y se le añade una solución de CuCN LiCl (0.100 mi, 0.100 moles, 1 M en THF) y se prosigue la agitación a -20 C. A esta mezcla se le añade el bromuro de alilo (1.08 g, 9.0 mmoles) y se agita la mezcla durante dos h más. Se interrumpe la reacción añadiendo NH4C1 acuoso. Se extrae la mezcla con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se secan los extractos (Na2S0 ) , se filtran y se elimina el disolvente con vacío,, obteniéndose un aceite amarillo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con hexano/EtOAc (95:5), de este modo se obtiene 1 g (70%) del 58a. Etapa 8 - A una solución del 58a (0.100 g, 0.315 mmoles) , EtOAc (2 mi) , MeCN (2 mi) y agua (3 mi) se le añaden NaI04 (0.437 g, 2.050 mmoles) y RuCl3 (0.001 g, 0.006 mmoles). Una vez se ha consumido el 58a se filtra la mezcla en bruto a través de un lecho de CELITE®, se lava con EtOAc, se reúnen los líquidos de los lavados con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 0.090 g (85%) del 58b en forma de sólido amarillo. Se extrae con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase acetato de etilo con sulfato sódico y se filtra. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el 58b en forma de sólido amarillo (0.090 g, 85%) . Las etapa 9 y 10 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 8 y 9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 9 se sustituye la 4 -amino-3-metil-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida, obteniéndose el 1-190. El compuesto 1-191 se obtiene por un procedimiento similar, excepto que en la etapa 10 se sustituye la 4-amino-3 -cloro-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-cloro-bencenosul-fonamida. Ejemplo 44 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-102) Etapa 1 - Se agita una solución de 4-cloro-3-fluorbenzonitrilo (5.977. g, 38.42 mmoles) , 3,5-dihidroxifenilacetato de metilo (7.0 g, 38.42 mmoles), K2C03 (15.9 g, 0.115 moles) en N P (70 mi) y. se calienta a 120°C durante 12 h. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se diluye con H20 (150 mi) , se acidifica con HC1 al 10 en agua y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0 al 25% de EtOAc) , obteniéndose el 194a. Etapa 2 - Se agita a 85 °C durante 1 h una solución del 194a (0.500 g, 1.57 mmoles) , yoduro de metilo (196 µ?, 0.447 g, 3.15 mmoles) y 2C03 (0.594 g, 3.93 mmoles) en NMP (5 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a T.A., se diluye con H20 (25 mi) y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano, de este modo se obtiene el 194b. Las etapas 3 de 5 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose 1-102.
El compuesto 1-103 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-113 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2- cloro-bencenosulfonamida. Ejemplo 45 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida (1-132) Etapa 1 - Se agita y se calienta a 85°C durante 2 h una solución de yoduro de metilo (10.25 mi, 23.374 g, 0.165 moles), 3 , 5-dihidroxi-fenilacetato de metilo (32a, 30.0 g, 0.165 moles) y K2C03 (34.15 g, 0.247 moles) en NMP (300 mi). Se añaden 5 mi más de yoduro de metilo y 10 g más de K2C03 y se agita durante otras 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se diluye con H20 (150 mi) , se acidifica con HC1 al 10 en agua y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0 al 25% de EtOAc) , de este modo se obtiene el 32b.
Etapa 2 - Se agita y se calienta a 120°C durante 12 h una solución de 3-hidroxi-5-metoxi-fenil-acetato de metilo (32b, 0.500 g, 2.55 mmoles) , 3-cloro-5-fluorbenzonitrilo (0.3964 g, 2.55 mmoles) y K2C03 (1.057 g, 7.65 mmoles) en NMP (5 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se diluye con H20 (35 mi) , se ajusta el pH a 11 con NaOH 1N y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0 al 25% EtOAc), para obtener el 34. Las etapas de 3 a 5 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose el 1-132. El compuesto 1-133 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-136 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto en la etapa 5 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-cloro-bencenosulfonamida . Ejemplo 46 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida (1-141) etapa 1 ' • 26a: R = OH 28a: R' = H 1-141 i26a: R = OTf etapa 2 | etapa 4 -26c: R = e Etapa 1 - Se prepara una solución del 26a (4.8 g, 24.46 mmoles) en DCM (50 ral) y se le añade piridina (3.957 mi, 3.896 g, 48.92 mmoles) . Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C, se le añade por goteo el anhídrido tríflico (4.83 g, 7.593 g, 26.9 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se transfiere la mezcla reaccionante fría a un embudo de decantación y se lava rápidamente con HCl 1N enfriado con hielo, una solución saturada y fría de bicarbonato, agua y salmuera. Se seca la solución en DCM resultante (Na2S04) , se filtra y se eliminan los disolventes volátiles con vacío. Se utiliza directamente el triflato 26b en bruto en la etapa 2. Etapa 2 - Un matraz de fondo redondo y tres bocas se seca a la llama y se inertiza con corriente de Ar. En este matraz se carga el Pd (dppf) Cl2 (0.649 g, 7.95 mmoles) y THF anhidro (30 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade por goteo el DIBAL-H (1.1 mi, 0.2261 g, 1.59 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a T.A. y se agita durante 1 h. Se le añade una solución del 26a (5.22 g, 0.0159 mmoles) en THF (30 mi) y se agita la solución resultante a T.A. durante 3h. Se añade por goteo el Me2Zn (7.95 mi, 0.159 mmoles, solución 2.0 M en tolueno) y se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 1 h. Se interrumpe cuidadosamente la reacción con una pequeña cantidad de agua, se filtra a través de un lecho de CELITE8 y se lavan los sólidos a fondo con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04) y se evapora el disolvente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del O al 25% de EtOAc), así se obtiene el 26c. Etapa 3 - Se disuelve el éster 26c (2.64 g, 0.136 mmoles) en DC (20 mi) y se enfría la mezcla reaccionante a -78 °C. Se añade por goteo una solución de BBr3 (67.96 mi, 67.96 mmoles, 1.0 M en DCM). Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. y se agita durante 2 h. Se vuelve a enfriar la mezcla reaccionante a -78 °C y se interrumpe la reacción con NaHC03 acuoso, después se calienta a T.A. y se lava la fase orgánica con agua, una solución saturada de NaHC03 y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se evapora el disolvente, obteniéndose el 28a. Etapa 4 - Se agita y se calienta a 120°C durante 8 h una solución del 28a (0.500 g, 2.77 mmoles) , 3-cloro-5- fluorbenzonitrilo (0.4316 g, 2.77 mmoles) y K2C03 (1.150 g, 8,32 mmoles) en MP (5 mi). Se enfria la mezcla reaccionante a T.A. y se diluye con H20 (150 mi) , se acidifica con HC1 al 10% en agua y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua (6 veces) y salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del O al 25% de EtOAc) , de este modo se obtiene el 30a. Las etapas 5 de 7 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose 1-141.
El compuesto 1-142 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 7 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-143 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 7 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-cloro-bencenosulfonamida . El compuesto 1-146 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 7 del presente ejemplo se sustituye la -amino-bencenosulfonamida por el 4-cloro-3-fluorbenzonitrilo .
El compuesto 1-147 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 4 del presente ejemplo se sustituye el 3-cloro-5-fluor-benzonitrilo por el 4-cloro-3-fluorbenzonitrilo y en la etapa 7 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-metil-bencenosulfonamida.
El compuesto 1-148 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 4 del presente ejemplo se sustituye el 3-cloro-5-fluor-benzonitrilo por el 4-cloro-3-fluorbenzonitrilo y en la etapa 7 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4 -amino-2-cloro-bencenosulfonamida.
El compuesto 1-105 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 2 del presente ejemplo se sustituye el dimetilcinc por el dietilcinc, obteniéndose el 26 (R = Et) y en la etapa 4 se sustituye el 3-cloro-5-fluorbenzonitrilo por el 4-cloro-3-fluorbenzonitrilo. El compuesto 1-106 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 2 del presente ejemplo se sustituye el dimetilcinc por el dietilcinc, obteniéndose el 26 (R = Et) , en la etapa 4 se sustituye el 3-cloro-5-fluorbenzonitrilo por el 4 -cloro-3-fluorbenzonitrilo y en la etapa 7 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-107 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 2 del presente ejemplo se sustituye el dimetilcinc por el dietilcinc, obteniéndose el compuesto 26 (R = Et) , en la etapa 4 se sustituye el 3-cloro-5-fluor-benzonitrilo por el 4-cloro-3-fluorbenzonitrilo y en la etapa 7 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 4-amino-2-cloro-bencenosulfonamida. Ejemplo 47 2- [7- (3-ciano-fenoxi) -benzofuran-5-il] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-145) 105a: R= OEt etapa 6^-¾ 105b: R= OH etapa 7 I i 105c: R = Cl etapa 8 I 10Sd. R= m ,2-Me-4-S02NII,-C6H3 Etapa 1 - A una solución del 101a (5.0 g; 24.2 mmoles; esquema de reacción 14) en DCM anhidro (75 mi) se le añade sucesivamente el cloruro de acetilo (2.42 mi; 33.9 mmoles) y SnCl4 (5.39 mi; 46.1 mmoles ; solución 1 M en DCM). Se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 50 minutos y se vierte sobre una mezcla de hielo y HC1 2 N (200 mi) . Se separa la fase orgánica, se diluye con unos 50 mi de CH2C12 y se lava tres veces con agua (100 mi) y una vez con salmuera (100 mi) . Se seca la fase orgánica (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose el 101b (6.0 g) , que contiene aprox. un 10% del 101a. Se utiliza el producto en bruto sin más purificación. Etapa 2 - A una solución del 101b (6.01 g; 24.2 mmoles) en DCM (100 mi) enfriada con hielo se le añade sucesivamente en atmósfera de nitrógeno una solución de MCPBA (11.9 g; 48.4 mmoles) en DCM (12 mi) y después el TFA (2.14 mi; 27.8 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a ?.?. durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade lentamente y con agitación una solución acuosa al 5% de Na2S03 (150 mi) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla durante 5 minutos y precipita el ácido m-clorobenzoico que se filtra. Se lava el sólido con DCM, se reúnen los líquidos filtrados, se lavan con NaOH del 10% (2 x 250 mi), HCl 2 N (200 mi) , agua y salmuera. Se seca la solución resultante (MgS0) , se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra con vacío, obteniéndose el 101c (4.1 g) . Etapa 3 - Se calienta a reflujo durante 1 h una solución del 101c (10.3 g; 39.3 mmoles), EtOH (250 mi) y una solución saturada de NaHC03 (100 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el EtOH con vacío. Se añade hielo a la solución acuosa residual y se acidifica cuidadosamente la mezcla reaccionante hasta pH 2 con HCl 2 N. Se extrae la mezcla resultante con EtOAc (2 x 300 mi) , se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (NaS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite marrón (8.8 g) . Se cromatografía el producto en bruto a través de una columna de gel de sílice con EtOAc al 15 en hexano, obteniéndose el lOld (5.44 g; 62.9%) en forma de sólido blanco.
Etapa 4 - En un matraz de fondo redondo y 50 mi de capacidad, seco, se cargan el lOld (0.5 g, 2.27 mmoles) , 3-bromobenzonitrilo (0.620 g, 3,4 mmoles), Cs2C03 (1.48 g, 4.54 mmoles), Cu (I) Cl (0.112 g, 1.14 mmoles), 2,2,6,6-tetrametil-3 , 5-heptanodiona (50 µ?, 0.23 mmoles) y la NMP (10 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C en atmósfera de Ar durante 55 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y HC1 al 10 en agua. Se diluyen los extractos acuosos con hexano y se lava a fondo la solución de hexano con agua, se seca ( gS0) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 20% en hexano, así se obtienen 0.373 g del 103.
Etapa 5 - A una solución del 103 (0.350 g; 1.052 mmoles) en CC14 (15 mi) se le añade la NBS (0.197 g; 1.104 mmoles) y el AIBN (0.0035 g) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 50 min, se añaden otros 5 mg del AIBN y se prosigue la ebullición en reflujo durante 0.5 h más. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. , se diluye con DC , se lava con NaHS04 del 10%, agua y salmuera. Se seca la solución resultante, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash eluyendo con EtOAc al 5% en hexano, así se obtienen 0.277 g del 105. Las etapas de 6 a 8 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, excepto que se utiliza la 4~amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida, obteniéndose el I-145. El compuesto 1-144 se obtiene mediante un procedimiento similar, excepto que en la etapa 8 del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-2-metil-bencenosulfonamida por la 4-amino-bencenosulfonamida .
El compuesto 1-149 se obtiene a partir del 107 que se obtiene previamente por adición mediada por el Cu (II) (OAc)2 del lOld sobre el ácido 3 , 5-diclorobencenoborónico . La conversión del 107 en el 1-149 se lleva a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, excepto que se utiliza la 4 -amino-3-cloro-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-benceno-sulfonamida. Ejemplo 48 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 , 5-dimetil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-183) Etapa 1 - Se agita y se calienta a 90 °C durante 4 h una mezcla de ácido 4-hidroxi~3-metoxi~fenilacético (20; 1.0 g; 5.49 mmoles, esquema de reacción 2), hexametilenotetramina (0.808 g; 5.76 mmoles) y TFA (7 mi). Se enfría la mezcla reaccionante y se elimina el exceso de TFA con vacío y al residuo se le añaden 35 mi de hielo y agua. Se agita la solución resultante de color marrón oscuro a T.A. durante 20 min. Se extrae la solución acuosa con Et20 (40 mi) , se seca el extracto (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.70 g del 22a (61%); EM (M+H) + = 211.13; PM = 210. Etapa 2 - A una solución del 22a (4.0 g; 19.03 mmoles) en EtOH (80 mi) se le añade el H2S04 (1 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 6 h. Se elimina con vacío aproximadamente el 80% del EtOH y se reparte el residuo entre EtOAc/H20 (1:1). Se lava el residuo en fase orgánica con NaHC03 al 10%, agua (100 mi) , se seca (Na2S0 ) , se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite marrón 22b (88%) ; EM (M+H)+= 239.19; PM = 238.3. Etapa 3 - e agita una mezcla del 22b (3.70 g; 15.53 mmoles), Pd al 5% sobreC (0.350 g) , HOAc (45 mi) en atmósfera de H2 (40 psi) durante 8 h. La cromatografía CCF indica la presencia del producto y del correspondiente alcohol bencílico. Se añaden otros 300 mg de Pd/C en 25 mi HOAc y se continúa la hidrogenación durante 8 h más . Se añade una segunda porción de 0.15 g de Pd/C en HOAc (15 mi) y se prosigue la reacción durante otras 12 h. Se diluye la mezcla con EtOAc y se filtra a través de un lecho de CELITEe . Se lava el catalizador con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2S04) y se concentran. Se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice y se eluye con CH2C12 : hexano (4:1), obteniéndose 2.64 g del 22c (75.8%) . Etapa 4 - A una solución de 22c (5.87 g; 26.175 mmoles) en CH2C12 enfriada a 0°C se le añade piridina (3.60 mi; 44.51 mmoles) y después se añade por goteo el anhídrido tríflico (6.605 mi; 39.26 mmoles) durante unos 20 min. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3.5 h. Se extrae la mezcla reaccionante con HC1 diluido y una solución semisaturada de NaHC03, se seca (Na2S04) y se concentra, obteniéndose 9.41 g del 24a en forma de aceite marrón (100%) . Etapa 5 - A una suspensión de PdCl2(dppf) (0.650 g; 0.785 mmoles) en THF (40 mi), enfriada a 0°C, se le añade por goteo una solución de DIBAL-H (1.0 M en PhMe; 1.57 mi; 1.57 mmoles) . Se agita la mezcla resultante a 0°C durante 5 minutos y se le añade una solución del 24a en 5 mi de THF y después se le añade e2Zn (23 mi; 46.0 mmoles; 1.0 M en PhMe) . Se agita la mezcla a 0°C durante 5 m y se calienta a reflujo durante 2.5 h, después se enfría a T.A. durante 30 m. Se vierte la mezcla reaccionante sobre HC1 diluido y se extrae con EtOAc (2 x 100 mi) , se seca (Na2S04) y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice y se eluye con CH2C12 : hexano (de 1:2 a 1:1 a 2:1 v/v) , obteniéndose 5.1 g (87.6%) del 24b. Etapa 6 - Una solución de 3 , 4-dimetil-5-metoxifenilacetato de etilo (24b; 0.560 g; 2.519 mmoles) en CH2C12 (40 mi) se enfría a -78 °C y se le añade por goteo durante 10 min una solución de BBr3 (10.1 mi; 10.1 mmoles; 10 M en CH2C12) . Después de 1 h a -78 °C se deja calentar la mezcla reaccionante a T.A. y se agita durante 12 h. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de agua-hielo y se interrumpe la reacción con 15 mi de hielo/agua. Se extrae la fase acuosa con CH2Cl2:EtOAc (3:1, v/v), se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose el 24c (0.52 g; 99%); EM = 209.21 (M+H)+) . Las etapas 7-10 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas de 6 a 9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa final del presente ejemplo se utiliza la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-3-bencenosulfonamida . El compuesto 1-182 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa final del presente ejemplo se sustituye la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida por la 4-amino-bencenosulfonamida . El compuesto 1-184 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa final del presente ejemplo se sustituye la 4- amino-3-metil-bencenosulfonamida por la 4-amino-3-clorobencenosulfonamida . Ejemplo 49 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-isopropil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-26) 1-26 Etapa 1 A una suspensión de PPh3CH3+ Br" (36.29 g; 101.6 mmoles) en THF (150 mi) enfriada a -40°C se le añade por goteo el nBuLi (40.6 mi; 1.6M en hexanos) y se deja calentar la solución resultante a -10 °C durante 10 min y se vuelve a enfriar a -40 °C. A la solución resultante se le añade en una porción el 4 -acetil-3 -metoxifenilacetato de etilo (8, ver ejemplo 10) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min y se calienta a T.A. y se agita durante 2 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con hexano, se filtra a través de un lecho de CELITE0 y se lavan los sólidos con hexano :Et20 (5:1 v/v; 60 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite amarillo. Se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice y se eluye con CH2C12 :hexano (del 50 al 66% de DC ) , obteniéndose 9.1 g del compuesto 14. Etapa 2 Se agita en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 7 h una suspensión del 14 (9.0 g; 38.41 mmoles) , Pd al 5% sobre C (380 mg) en 50 mi de HOAc y 50 mi de EtOH. Se filtra la mezcla a través de un lecho de CELITES y se lava el catalizador filtrado con EtOAc. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se disuelve el residuo en TBE y se lava cuidadosamente con una solución saturada de NaHC03r agua y salmuera. Se seca la solución resultante (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose el 4-iso-propil-3-metoxifenilacetato de etilo (16; 9.0 g) en forma de aceite amarillo . , Etapa 3 Se enfría a -78°C una solución del 16 (3.38 g; 14.30 mmoles) en CH2C12 (150 mi) y se le añade por goteo durante un período de 30 min una solución de BBr3 (5.41 mi; 57.22 mmoles) en 130 mi de CH2C12. Se agita la mezcla reaccionante a -78 °C durante 1 h, se deja calentar a T.A. durante 4 h y se vuelve a enfriar a -78°C y se interrumpe la reacción cuidadosamente con una solución saturada de NaHC03 (80 mi) .
Se extrae la fase acuosa con CH2C12 (1 x 100 mi) , EtOAc (50 mi) , se reúnen las fases acuosas, se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ) y se concentran, obteniéndose un aceite de color ligeramente marrón. Se purifica el fenol por cromatografía a través de gel de sílice y se eluye con CH2C12 : hexano (3:1), después con CH2C12 y finalmente con CH2Cl2:EtOAc (100:4), obteniéndose el 4-iso-propil-3-hidroxifenilacetato de etilo (18a; 3.0 g; 94%) La introducción del enlace ariloxi (etapa 4) se efectúa por reacción del 18a con el l-bromo-4-cloro-2-fluorbenceno del modo descrito en la etapa 1 del ejemplo 17, obteniéndose el compuesto 198. Las etapas de 5 a 7 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose el 1-26. El compuesto 1-27 se obtiene de igual manera, excepto que en la etapa final del presente ejemplo se utiliza la 2-cloro-bencenoamina en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida. Ejemplo 50 2- [4 , 5-dibromo-3- (3 -ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4 -sulfamoil-fenil) -acetamida (1-104) Se aisla el [4, 5-dibromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetato de etilo (200) como producto secundario de la reacción de Sandmeyer efectuada para obtener el compuesto 186 descrito en la etapa 1 del ejemplo 40. El compuesto dibromado se convierte en el 1-104 mediante el procedimiento descrito en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1, excepto que en el presente ejemplo se utiliza la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida . Ejemplo 51 ácido (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -3-metil-fenoxi) -acético (1-234) 203: R= /ert- *- 1-234: R = H etapa 5 Se añade el 2C03 (2.7 g, 1 equiv.) a una solución del 199 (3.0 g, 19.6 mmoles) en DMF (20 mi). A esta mezcla se le añade el bromoacetato de tert-butilo (4.09 g, 1.1 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h, se vierte sobre una solución de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite marrón. Se purifica este aceite por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0% al 20% de EtOAc) , de este modo se obtienen 3.67 g (71%) del 201a en forma de sólido blanco. Se disuelve el sólido en EtOH, se le añade Pd al 10% sobre C (0.3 g) y se somete la mezcla reaccionante una presión de hidrógeno (45 psi) . Después de 2 h se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado con vacio, obteniéndose el 201b. La hidrólisis del éster, la formación del cloruro de ácido y la condensación con el 201b se llevan a cabo del modo descrito en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 203. Se agita el éster 203 (0.22 g, 0.42 moles) en ácido fórmico (4.6 mi) en atmósfera de N2. Después de 2 h se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se vierte sobre agua . Se lava la fase orgánica con NaHC03. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran con vacío, obteniéndose 0.103 g (53%) del 1-234 en forma de sólido blanco . Ejemplo 52 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-255) Etapa 1 - Se calienta en atmósfera de Ar durante 2 h una solución del 204a (25 g, 0.166 mmoles) , trifenilfosfina (43.66 g, 0.166 mmoles), disulfuro de 2 , 2 ' -dipiridilo (36.67 g, 0.166 mmoles) en MeCN (250 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se reparte entre EtOAc y H20. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos EtOAc, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 10 al 30% de EtOAc) , de este modo se obtienen 37 g del 204b. Etapa 2 - En un matraz seco se cargan virutas finas de g (1.48 g, 60.8 mmoles) y THF seco (50 mi) y se añade un cristal de yodo. Se añade por goteo una solución de l-bromo4-cloro-benceno (11.64 g, 60.8 mmoles) en THF seco. Si el reactivo de Grignard no se forma espontáneamente, se calienta suavemente el matraz hasta que se inicie la reacción y se prosigue la agitación hasta que el Mg se haya consumido. A una solución del 204b (7.4 g, 30.4 mmoles) en THF seco (50 mi) , enfriada a 0°C y mantenida en atmósfera de Ar, se le añade por goteo durante un período de 30 min la solución del 1-cloro-l-bromomagnesio-benceno . Una vez finalizada la reacción se calienta la solución a T.A. y se agita durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH4C1. Se extrae la solución con EtOAc, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 10 al 30% de EtOAc), así se obtienen 3.46 g del 206a. Etapa 3 - Se calienta a reflujo durante 1.5 h por exposición a una lámpara de 300 watios una solución del 206a (3.46 g, 14.1 mmoles) , NBS (2.52 g, 14.1 mmoles) y peróxido de benzoílo (0.035 g) en CC1 (75 mi). Se enfría la solución y se separa por filtración la succinimida precipitada. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 1 al 2% de EtOAc) , así se obtiene el 206b. Etapa 4 - Se agita a T.A. durante una noche una solución del 206b (1.97 g, 6.09 mmoles), cianuro sódico (0.59 g, 12.1 mmoles) y EtOH/H20 (50 mi, 90% de EtOAc) . Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte entre EtOAc y H20. Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se recristaliza el sólido en bruto en hexano/EtOAc, obteniéndose 1.36 g del compuesto 206c. Etapa 5 - Se agita a 100 °C durante 2 h una mezcla del 206c (1.36 g, 5.04 mmoles) y HC1 concentrado/HOAc (50 mi, 1:1) . Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se le añade ¾0 y se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 1.2 g del 206d en forma de polvo blanco. Las etapas 6 y 7 se llevan a cabo por el procedimiento descrito en las etapas 8 y 9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa 7 del presente ejemplo se emplea la 4-amino-3-metilbencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida, obteniéndose el 1-255. El compuesto 1-254 se obtiene del modo descrito para el 1-255, excepto que en la etapa 7 se sustituye la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida por la 4-amino-bencenosulfonamida. El compuesto 1-256 se obtiene del modo descrito para el 1-255, excepto que en la etapa 2 se emplea el 2-bromo-leloro-benceno en lugar del -bromo-1-cloro-benceno . El compuesto 1-257 se obtiene del modo descrito para el 1-255, excepto que en la etapa 7 se emplea la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-3-metilbencenosulfonamida. El compuesto 1-258 se obtiene del modo descrito para el excepto que en la etapa 7 se emplea la 2-cloro-fenilamina en lugar de la -amino-3 -metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-259 se obtiene del modo descrito para el excepto que en la etapa 7 se emplea la 2-cloro-fenilamina en lugar de la -aminO-3-metil-bencenosulfonamida. El compuesto 1-260 se: obtiene del modo descrito para el excepto que en la etapa 2 se utiliza el l-bromo-3 -clorobenceno en lugar del 1-bromo-4-clorobenceno .
El compuesto 1-261 se obtiene del modo descrito para el excepto que en la etapa 7 se utiliza la 4-amino-bencenosulfonamida en lugar de la -amino-3 -metil-bencenosulfonamida . El compuesto 1-262 se obtiene del modo descrito para el 1-260, excepto que en la etapa 7 se utiliza la 2-clorofenilamina en lugar de la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida . El compuesto 1-232 se Obtiene del modo descrito para el 1-255, excepto que en la etapa 2 se sustituye el 1-bromo-4clorobenceno por el l-bromo-3 , 5-dicloro-benceno . El compuesto 1-231 se obtiene del modo descrito para el 1-232, excepto que en la etapa 7 se sustituye la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida por la 2-cloro-fenilamina. El compuesto 1-247 se obtiene del modo descrito para el 1-255, excepto que en la etapa 1 se utiliza el ácido 2-cloro-5-metilo benzoico en lugar del ácido 3 , 5-dimetilbenzoico, en la etapa 2 se utiliza el l-bromo-3 , 5-dicloro-benceno en lugar del 4-bromo-1-cloro-benceno y en la etapa 7 se sustituye la 4-amino-bencenosulfonamida por la 2-cloro-fenilamina. El compuesto 1-252 se obtiene del modo descrito para el 1-247, excepto que en la etapa 7 se utiliza la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la 2-cloro-fenilamina El compuesto 1-248 se obtiene del modo descrito para el excepto que en la etapa 2 se utiliza el 2-bromo-1, 4-dicloro-benceno en lugar del l-bromo-3 , 5 -dicloro-benceno y en la etapa 7 se utiliza la 2-cloro-fenilamina en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida . El compuesto 1-249 se obtiene del modo descrito para el excepto que en la etapa 7 se utiliza la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la 2-cloro-fenilamina. El compuesto 1-250 se obtiene del modo descrito para el 1-248, excepto que en la etapa 7 se utiliza la 4-amino-bencenosulfonamida en lugar de la 2-cloro-fenilamina. El compuesto 1-253 se obtiene del modo descrito para el 1-248, excepto que en la etapa 7 se utiliza la 4-amino-3-cloro-bencenosulfonamida en lugar de la 2-cloro-fenilamina. El compuesto 1-251 se obtiene del modo descrito para el 1-248, excepto que en la etapa 7 se utiliza la fenilamina en lugar de la 2-cloro-fenilamina. Ejemplo 53 2- [3- (2 -bromo-5-cloro-fenilsulfanil) -4-cloro-fenil] -N-(4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-243) Etapa 1 - Una solución del 208a (10.11 g, 47 mmoles), cloruro de dimetiltiocarbamoílo (8.73 g, 70.6 mmoles) y DABCO (10.56 g, 94.2 mmoles) en DMF (75 mi) se agita a T.A. durante 20 min y después a 75°C durante 30 min más. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A., se diluye con H20 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos de EtOAc, se lavan tres veces con H20, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto impuro por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 10 al 20% de EtOAc), así se obtienen 11.27 g del 208b. Etapa 2 - En un matraz se carga el 208b (11.27 g) y producto fundido se mantiene a 220°C durante una noche. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 10 al 20% de EtOAc), así se obtienen 7.08 g del 208c. Se aislan otros 2.19 g de la columna, que contenía una pequeña cantidad de una impureza. Etapa 3 - A una solución del 208c (7.08 g, 23.4 mmoles) se le añade una solución de NaOH (3.75 g, 93.8 mmoles) en H20 (25 mi) . Se calienta la solución a 60°C durante 1 h en atmósfera de Ar. Se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se acidifica con HC1 1 N. Se filtra el sólido resultante., se lava bien con agua y se seca, obteniéndose 4.6 g de producto. Se purifica el producto en bruto junto con una partida anterior por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc/hexa- no/HOAc (39.5:60:0.5), así se obtienen 5.26 g del 210. Etapa 4 - Se calienta a 60°C durante una noche una solución del 210 (0.26 g, 1.28 mmoles), 1-bromo- 2 - flúor- - cloro-benceno (0.16 mi, 1.28 mmoles) y 2C03 (0.35 g, 2.56 mmoles) en DMF (12 mi) mantenida en atmósfera de Ar . Se enfría la mezcla reaccionante a T.A., se diluye con H20 (20 mi) y se extrae con EtOAc . Se ajusta la fase acuosa a pH 2 con HC1 diluido, se recoge por filtración el precipitado resultante y se lava con H20. Se preabsorbe el producto en bruto sobre Si02 y se purifica por cromatografía flash eluyendo con EtOAc al 50% en hexano , de este modo se obtienen 0.053 g del 212. Las etapas 5 y 6 se llevan a cabo del modo descrito para las etapas 8 y 9 del ejemplo 1, obteniéndose el 1-243. El compuesto 1-244 se obtiene del modo descrito para el 1-243, excepto que en la etapa 7 se sustituye la 4 -aminobencenosulfonamida por la 2-c1orofeni lamina . El compuesto 1-242 se obtiene del modo descrito para el 1-243, excepto que en la etapa 4 se sustituye el l-bromo-2-f luor- -cloro-benceno por el 5-fluorisoftalonitrilo.
Ejemplo 54 (3-cloro-4- {2- [3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil- fenil] -acetilamino) -fenil) -acetato de metilo (1-235) etapa 2 - 4 Etapa 1 Se disuelve la anilina 214 (21.4 g, 140 mmoles) en cOH (140 mi) y se le añade 1 mi de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta la solución a reflujo durante 3 d, se enfría y se vierte sobre una solución saturada de NaHC03. Se extrae la solución acuosa con una mezcla 1:1 de EtOAc/hexano, se seca (MgS04) y se concentra con vacio. Se purifican seis gramos del producto resultante en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de hexano en EtOAc (del 10% al 50% de EtOAc) , de este modo se obtienen 5.5 gramos del éster metálico. Se disuelve el éster metílico (0.50 g, 3.0 mmoles) en MeCN (10 mi) . Se calienta la solución a 30°C y se le añade en una porción la NCS (0.42 g, 1.05 equiv.). Después de 1 h se calienta la mezcla reaccionante a 50°C. Pasada una hora más se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se evapora el disolvente. Se disuelve el aceite restante en DCM y se lava la fase orgánica con una solución de NaOH al 5%, salmuera y se seca (MgS04) . Por evaporación de los materiales volátiles y cromatografía del residuo a través de Si<¾ se obtienen 0.28 g (45%) del 216. Las etapas 2-4 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa final se sustituye el 4-amino-bencenosulfonato por el 216. Se desprotege el éster por adición de LiOH (1.1 mi de una solución 2M, 4 equiv.) a una solución del éster (0.29 g, 0.55 mmoles) en THF (4 mi) . Se agita la solución durante 4 h. Se interrumpe la reacción añadiendo una solución 2 M de HCl y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Por evaporación de los materiales volátiles se obtiene el 1-235. Ejemplo 55 ácido (4-{2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino}-3-metil-fenoxi) -acético (1-234) i 222: R = tert-B 1 1-234: R = H etapa 5 Etapa 1 - Se añade el K2C03 (2.7 g, 1 equiv.) a una solución del 218 (3.0 g, 19.6 ramoles) en D F (20 mi). A esta mezcla se le añade el bromoacetato de tert-butilo (4.09 g, 1.1 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h, se vierte sobre una solución de NH4C1 y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua, se seca (MgS0 ) , se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite marrón. Se purifica este aceite por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0% al 20% de EtOAc) , de este modo se obtienen 3.67 g (71%) del nitro-éter en forma de sólido blanco. Se disuelve este sólido en EtOH, se le añade Pd al 10% sobreC (0.3 g) y se expone la mezcla reaccionante en una atmósfera de hidrógeno (45 psi) . Después de 2 h se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el 220. Las etapas 2-4 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas de 7 a 9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa final se sustituye el 4-amino-bencenosulfonato por el 220. Se agita el éster 220 (0.22 g, 0.42 mmoles) en ácido fórmico (4.6 mi) en atmósfera de N2. Después de 2 h se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se vierte sobre agua. Se lava la fase orgánica con NaHC03. Se reúnen las fases orgánicas, se secan ( gS0) y se concentran con vacío, obteniéndose 0.103 g (53%) del 1-234 en forma de sólido blanco.
Ejemplo 56 2- [4-cloro-3- (4-ciano-6-metil-piridin-2-iloxi) -2-fluorfenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-233) etapas 2 - 4 Etapa 1 - A una mezcla agitada que contiene 2,6dicloro-isonicotinonitrilo (22 , 0.95 g, 5.49 mmoles) , Cs2C03 (1.97 g, 6,04 mmoles) en dimetilacetamida (20 mi) se le añade el (4-cloro-2-fluor-3-hidroxi-fenil) -acetato de etilo (1.20 g, 5.16 mmoles) . Se inertiza el matraz con una corriente de argón y se calienta a 100°C. Después de agitar durante 3 h se enfría la mezcla reaccionante a T.A. y se diluye con EtOAc/hexanos (3:1) . Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NH4C1 y una solución de salmuera, se seca (MgS04) y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0 al 20%), obteniéndose 0.78 g (39%) del 226a en forma de sólido blanco. Etapa 2 - Se añade una solución de Me2Zn (1.58 mi, 3.17 mmoles, 2M en Ph e) a una mezcla (0°C) que contiene el 226a (0.78 g, 2.11 mmoles), (Ph3P) 2Pd (II) Cl2 (0.15 g, 0.211 mmoles), N, N-dimetiletanolamina (43 mi, 0.422 mmoles), enfriada a 0°C. Después de agitar durante 20 min se calienta la mezcla reaccionante a T.A. y se agita durante 2 h, a continuación se vierte sobre hielo/solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extraen los compuestos orgánicos con EtOAc, se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 0 al 15%), así se obtienen 0.67 g (91%) del compuesto 226b en forma de sólido blanco. Se convierte el fenil-acetato 226b en el 1-124 (etapas 2-4) utilizando los procedimientos descritos en las etapas 79 del ejemplo 1, excepto que en la etapa final se emplea la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la 4-aminobencenosulfonamida . Ejemplo 57 2- [7- (4-cloro-benzoil) -2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il] -N-(4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-241) 228 1-241 Se obtiene el dihidrobenzofurano 228 del modo descrito por J. Dunn y col., J. Med. Chem. 1986, 29:2326. Las etapas 1-3 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, obteniéndose el 1-241. El compuesto 1-240 se obtiene del modo descrito para el 1-241, excepto que en la etapa 3 se utiliza la 2- clorofenilamina en lugar de la 2-amino-bencenosulfonamida. Ejemplo 58 2- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-bencil) -fenil] -N- (2-cloro-4- 230 232 1-209 Etapa 1 - Se agita a T.A. durante una noche una solución del 230 (0.521 g, 1.47 mmoles) y trietilsilano (0.64 mi, 3.98 mmoles) en TFA (10 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con H20 (20 mi) y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se secan, se filtran y se concentran, obteniéndose el 232. Las etapas 2 - 4 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas 7-9 del ejemplo 1, excepto que en la etapa final se sustituye la 4-amino- bencenosulf onamida por la -amino-3 -cloro- bencenosulfonamida , obteniéndose el 1-209.
Ejemplo 59 2- [3- (5-ciano-2-etil-benzoil) -4 -etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida (1-268) Las etapas 1 - 5 se llevan a cabo del modo descrito en las etapas de 1 a 5 del ejemplo 52, excepto que en el presente ejemplo se utiliza el ácido 5-cloro-2-bromo-benzoico en lugar del ácido 3 , 5-dimetilbenzoico. Etapa 6 - Se calienta a 80°C durante una noche una solución del 236d (6.09 g, 15.9 mmoles) , EtOH (75 mi) y con H2S0 . Se evapora aproximadamente el 75% del EtOH, se diluye el residuo con H20 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución saturada de NaHC03, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 5.54 g del 236e en forma de sólido blanco. Etapa 7 - En un matraz se cargan el 236e (5.54 g, 13.4 mmoles) , Zn(CN)2 (1.57 g, 13.4 mmoles) , Pd[P(Ph)3]4 (1.55 g, 13.34 mmoles) y DMF seca (70 mi) y se aplica vacío al matraz y se inertiza con Ar, esta operación se repite tres veces. Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 1.5 h. Se enfria la mezcla reaccionante a T.A. , se diluye con EtOAc/hexano (300 mi, 1:1) y se extrae dos veces con EtOAc/hexano . Se lavan los extractos de EtOAc una vez con H20, se secan (MgS0) , se filtran y se concentran. Se purifica el aceite anaranjado resultante por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 20 al 30% de EtOAc), así se obtienen 1.1 g del 238a en forma de sólido blanco. Etapa 8 - A una solución del 238a (3.1 g, 8.66 mmoles) en DME (40 mi) enfriada a -78°C se le añade por goteo durante 5 min una solución de BBr3 en DCM (43.3 mi de una solución 1.0 en DMC, 43.3 mmoles) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a T.A. durante 2 h, se vierte sobre hielo. Se separa la fase acuosa y se extrae con DCM, se reúnen las soluciones de DCM, se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con EtOAc al 20% en hexano, de este modo se obtienen 2,63 g del 238b en forma de sólido blanco. Etapa 9 - La conversión del 238b en el triflato 238c se lleva a cabo del modo descrito en la etapa 1 del ejemplo 6. Etapa 10 - En un matraz se cargan el 238c (1.2 g, 2.52 mmoles) , el Pd (dppf) . eH2Cl2 (0.103 g, 0.126 mmoles) y la TEA (3.4 mi, 3.78 mmoles). Se añade a 0°C el DIBAL-H (75 µ?, 0.113 mmoles), se calienta a T.A. y se añade el Et2Zn del modo descrito en la etapa 2 del ejemplo 6, obteniéndose 0.86 g del 240. Las etapas 11-13 se llevan a cabo del modo descrito para las etapas 7-9 del ejemplo 1, excepto que en el presente ejemplo se utiliza la 4-amino-3-metil-bencenosulfonamida en lugar de la 4-amino-bencenosulfonamida, obteniéndose 1-268. Ejemplo 60 Ensayo de transcriptasa inversa del VIH: determinación de la IC50 del inhibidor El ensayo de la HIV-1 RT se lleva a cabo en placas de 96 hoyos MultiScreen MADVNOB50 de Millipore. utilizando enzimas recombinantes purificadas y un cebador/molde del tipo poli (rA) /oligo (dT) i6 en un volumen total de 50 µ? . Los componentes del ensayo son 50 mM Tris/HCl, 50 m NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl2, 5 µ? dTTP, 0.15 pCi dTTP- [H3] , 5 pg/ml de poli (rA) prefusionado sobre 2.5 µg/ml de oligo (dT)i6 y un intervalo de concentraciones de inhibidor en una concentración final del 10% de DMSO. Se inician las reacciones añadiendo 4 nM de HIV-1 RT y, después de una incubación a 37°C durante 30 min, se interrumpen por adición de 50 µ? de TCA del 20% enfriado con hielo y se dejan precipitar a 4°C durante 30 min. Se recogen los precipitados aplicando vacío a la placa y lavando sucesivamente con 3 x 200 µ? de TCA del 10% y 2 x 200 µ? de etanol del 70%. Finalmente se secan las placas y se realiza el recuento de la reactividad en un aparato Packard TopCounter después de la adición de 25 µ? de líquido de centelleo a cada hoyo. Las IC50 se calculan por la representación gráfica del de inhibición frente a los logro de las concentraciones del inhibidor. Ejemplo 61 Ensayo antivírico Los ensayos antivíricos se llevan a cabo por el método descrito por R. E. Pauwels y col., J. Virol. ethods 1988, 20 (4) .-309-322.
EJEMPLO 61 Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión para la administración por diversas vías se fabrican del modo descrito en este ejemplo. Composición para la administración oral (A) Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total. Composición para la administración oral (B) Ingrediente % p./p. ingrediente activo 20.0% estearato magnésico 0.5% croscarmelosa sódica 2.0% lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidona 1.0% Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol. A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para la fabricación de las tabletas . Composición para la administración oral (c) Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
Formulación parenteral Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico, con agitación, para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución con la restante agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles . Formulación para supositorios (E) Se funden y se mezclan en un baño de vapor todos los ingredientes a la vez y se vierte la masa fundida en moldes, que contienen 2.5 g de peso total .
Formulación tópica Se mezclan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan a 60°C con agitación. Entonces se añade con agitación vigorosa una cantidad suficiente de agua a 60°C para emulsionar los ingredientes y con una cantidad suficiente de agua se completan los 100 g. Las características descritas en la descripción precedente o en las reivindicaciones anexas, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función o método o proceso descritos para lograr el resultado apetecido, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en forma de cualquier combinación de las características, utilizarse para la realización de la invención en las diversas formas de la misma. La invención precedente se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle claridad y hacerla comprensible. Es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir cambios y modificaciones manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención viene, por tanto, determinado no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con la totalidad de equivalentes contemplados en las reivindicaciones . Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencia en su totalidad para cualquier fin en la misma extensión en la que cualquier patente, solicitud de patente o publicación lo denote individualmente . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede reclama como propiedad lo contenido en las siguient reivindicaciones : 1. Uso de compuestos de la fórmula I en la que X1 se elige entre el grupo formado por -O-, -S-, -CH2- y -C(0) -; R1 y R2 con independencia entre si se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo QL-6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci_s, alquiltio Ci-e, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo ¾-6, haloalcoxi Ca_6/ haloalquiltio Ci-6, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro y ciano; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2CH2-; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_e, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-e, alquiltio Ci_6, haloalquiltio Ci-6, halógeno, amino, nitro y ciano; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci~6, halo- alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, N-hidroxipiridina, pirimidinilo, indol, pirazinilo y pirrolilo; en "el que, el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos de uno a tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci~6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci_6, alquiltio Cx-e, alquilsulfinilo 01-6, sulfonilo Ci_e, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio 0?.6, hidroxi, halógeno, amino, alquilamino Ci-6, di (alquil Ci_6) amino, acilamino, acilo, (alcoxi Cx_ 6) - carbonilo, carbamoílo, N- (alquil Cx-g) -carbamoílo, N,Ndi (alquil Ci_6) -carbamoílo, alquinol, -C=CCH2OH, C=CCH2N(CH3) 2, nitro y ciano, el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilamino; es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí en cada caso entre el grupo formado por alquilo CX-6r cicloalquilo C2-e, haloalquilo L-3, alcoxi Ci_6/ haloalcoxi Ci_6, halógeno, ciano, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci_ 6, aminoalquilsulfonilo Ci_e, haloalcoxi X-6, haloalquiltio Cx-&, acilo Ci-6, nitro, heteroalquilo Cx-e, heteroalcoxi Ci_6, hidroxilo, -X2 (CH2) PS (0) nNR8R9; (CH2)pC00R1:L, -X2 (CH2)pNH-C(0)NHR8R9, X2 (CH2 ) pCONR8R9 , S02R13, -NR8aR9a, X2 (CH2)PN-R11S (O) 2NR8R9, -X2 (CH2) pNHCOOR1Q , -X6(CH2)pCOOR10, -X2(CH2)PCN, -0R15 y C (=0) CH2N [ (CH2) 2] 2X ; o, un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido de uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ca_6, halógeno, aminoacilo Ci-6, ciano y NR8bR9b; R9 tomados con independencia entre si, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Ci_6 y el otro de R8 y R9 y se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C (=0)CHR12NH2, - (CH2)2N[(CH2)2]20, C0C02Me, cicloalquilo C3-8, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo Ci_s o arilo, los grupos alquilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci-6, tiol, alquiltio CX.G, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo Ci_6 y halógeno; o, (ii) R8 y R9, juntos, son (CH2) 2-X8- (CH2) 2 o -(CH2)0-opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo R y R con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6, C(=0)C02R1:L y S02R10 o (ii), juntos, son (CH2)rS02 o (CH2) 2S (O) p (CH2) 2 ; R10 es alquilo Ci-6; R11 es hidrógeno o alquilo Ci_6; Riia ^ Rnb y. Rnc con inc3epencenc a entre sí son R11; R12 es la cadena lateral de un -aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo Ci_6; - (CH2) 4CO2R11, - (CH2)2CN, - (CH2)2NH2o - (CH2)nOH; R14 es alquilo QL-6, - (CH2) sNHRllaRllb , (CH^sOR11, -CH2CH(OH) CH3, CH2N[ (CH2)2]20, - (CH2) aCOaR11, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido de uno a tres grupos hidroxilo; X2 es -0 - o un enlace; X4 es -0 - o -NMe- ; X5 es -0 -, -S(0) n- o NR' 11. X6 es 0- o -S(0) n- n es un número entero de 0 a 2 o es un número entero de 4 a 6 P es un número entero de 0 a 6 r es un número entero de 3 a 4 s es un número entero de 1 a 2 u es un número entero de 2 a 3 ; y, y de los hidratos, solvatos y sales de los mismos; para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una infección de VIH o a prevenir una infección de VIH o a tratar el SIDA o el ARC . 2. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación l,en donde: X1 se elige entre el grupo formado por -0- , -S - , -CH2- y -C (0) - ; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-5 , haloalquilo Ci-S , cicloalquilo C3_8 , alcoxi Ci_6 , alquiltio Ci-6 , alquilsulfinilo Ci_6 , sulfonilo Ci_6 , haloalcoxi Ci-e, haloalquiltio Ci_6 , halógeno, amino, alquilamino, di lquilamino, acilamino, nitro y ciano; o R1 y R2 , juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2CH2- ; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6 , haloalquilo Ci_s , alcoxi Ci-6, haloalcoxi CX-6 , alquiltio C g , haloalquiltio Cx-e , halógeno, amino, nitro y ciano; R5 se elige entre el grupo formado por alquilo Ci-6 , haloalquilo Ci-G , cicloalquilo C3-8 , arilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, N- hidroxipiridina, pirimidinilo, indol, pirazinilo y pirrolilo; en el que, el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos de uno a tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo ? -ß, alquenilo C2-s, alquinilo C2-e, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8/ alcoxi Ci-S, alquiltio Cx-6, alquilsulfinilo C3.-6, sulfonilo QL-S, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Ci-6, hidroxi, halógeno, amino, alquilamino Cx-g, di (alquil 0 .6) amino, acilamino, acilo, (alcoxi e) - carbonilo, carbamoílo, N- (alquil Ci-S) -carbamoílo, N,N-di (alquil 0?_6) -carbamoílo, nitro y ciano, el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilamino; es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí en cada caso entre el grupo formado por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, halo-alquilo Ci-3, alcoxi Ci-6, haloalcoxi QL~6, . halógeno, ciano, alquiltio Ci_6, alquilsulfinilo Ci_6, sulfonilo ¾-6; amino (alquil Ci_6) -sulfonilo, haloalcoxi ¾-6, haloalquiltio ¾_6, acilo Ci-e, nitro, heteroalquilo <¾.-6, heteroalcoxi ¾_5, hidroxilo, -X2 ( CH2 ) PS ( O) nNR8R9 ; - ( CH2 ) pCOOR11 , -X2 ( CH2 ) pNHC ( 0 ) NHR8R5 , X2 (CH2)pCONR8R9, -S02R13, -NR8aR9a, X2 (CH2)pNR1:LS (O) 2NR8R9, - X2 (CH2)pNHCOOR10, -X6 (CH2)pCOOR10, -X2(CH2)PCN, -OR15 y C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4 ; O , un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci_S/ alcoxi Ca-6, alquiltio Ci-e, halógeno, aminoacilo Ci-S y NR8bR9b; R8 y R9 tomados juntos, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Cx.9 y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C (=0) CHR12NH2, (CH2)2N- [(OH2)2]20, C0C02 e, cicloalquilo C3.8, el cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo Ci-6 y arilo, los grupos alquilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi ¾-6, tiol, alquiltio Ci_s, alquilsulfinilo Ci-S, sulfonilo Cx_6 y halógeno; o, (ii) R8 y R9, juntos, son (CH2) 2-X5- (CH2) 2 o - (CH2)0- opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NRllaRllb; R8a y R9a con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ca_6, C (=0) C02R1:L y S02R10 o (ii) , juntos, son (CH2)rS02, (CH2)2S (0)p(CH2)2; R10 es alquilo Ci_6; R11 es hidrógeno o alquilo Ci_6; Rlla, Rllb y Rllc con independencia entre sí son R11; R12 es la cadena lateral de un a-aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo ¾_6; - (CH2) sCOaR11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2o - (CH2)uOH; R14 es alquilo ¾_6, - (CH2) sNHRllaRllb, (CH2)sOR1:L, -CH2CH (OH) CH3 , CH2N[ (CH2)2] 20, - (CH2) 2C02R1:L, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por uno a tres grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -O- o - Me- ; Xs es -0-, -S(0)n- o NR11; X6 es O- o -S(0)n-; n es un número entero de 0 a 2; o es un número entero de 4 a 6 ; p es un número entero de 0 a 6 ; r es un número entero de 3 a ; s es un número entero de 1 a 2 ; u es un número entero de 2 a 3; y, de los hidratos, solvatos y sales de los mismos; para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una infección de VIH o prevenir una infección de VIH o tratar el SIDA o el ARC. 3. Uso de los compuestos de la formula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en la que: X1 se elige entre el grupo formado por -0-, -S -, -CH2- y - C(0) -; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Cx.g, alcoxi Ci-e y halógeno; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u ~0-CH2CH2-; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno; Rs es arilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, N-hidroxipiridina, pirimidinilo, indol, pirazinilo y pirrolilo; en el que, el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos de uno a tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci_6, haloalcoxi Cx-e, halógeno, -C=CCH20H, C=CCH2N (CH3) 2 y ciano; Ar es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci^3, alcoxi Ci_s, halógeno, ciano, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-6, aminoalquilsulfonilo Ci-s, haloalcoxi Ci_6/ haloalquiltio Ci-6, acilo C\-5, nitro, heteroalquilo 0?.6, heteroalcoxi Ci-6, hidroxilo, X2 (CH2)pS (0)nNR8R9; (CH2) pCOOR11, -X2 (CH2) pNHC (0) NHR8R9, X2 (CH2) pCONR8R9, S02R13 , -NR8aR9a, X2 (CH2) pNRlxS (0) 2NR8R9, - X2 (CH2)pNHCOOR10, X6 (CH2)p-COOR10, -X2(CH2)PCN, -OR15 y G (=0) CH2N [ (CH2) 2] 2X4 ; o un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el anillo heteroarilo está Opcionalmente sustituido de uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci- 6, halógeno, aminoacilo Ci-6, ciano y NR8bR9b; R8 y R9 tomados juntos, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Ci-S y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C (=0) CHR12NH2, -(CH2)2N- [(CH2)2]20, C0C02Me, cicloalquilo C3-8, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo Ci-5 y arilo, los grupos alquilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi 0?-6, tiol, alquiltio Ci_6, alquilsulfinilo Ci_6/ sulfonilo Ci-6 y halógeno; o, (ii) R8 y R9, juntos,, son (CH2) 2-X5- (CH2) 2 o -(CH2)0- opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NRllaRllb; R8a y R9a con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci-6, C(=0)C02R y S02R o (ii) juntos son (CH2)rS02 o (CH2) 2S (0)p (CH2) 2; R10 es alquilo Cx-e; R11 es hidrógeno o alquilo ; Rlla, Rllb y Rll con independencia entre sí son R11; R12 es la cadena lateral de un a-aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo Ci-S; - (CH2) sCC^R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2 o -(CH2)u0H; R14 es alquilo ¾.6, - (CH2) sNHRllaRllb' (CH2)s0R1:l, -CH2CH (OH) CH3 , CH2N[ (CH2)2]20, - (CHs COaR11, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci~6 opcionalmente sustituido de uno a tres grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -0- o -NMe-; Xs es -O-, -S(0)n- o NR11; X6 es O- o -S(0)n-; n es un número entero de 0 a 2 ; o es un número entero de 4 a 6; p es un número entero de 0 a 6; r es un número entero de 3 a ; s es un número entero de 1 a 2; u es un número entero de 2 a 3 ; y de los hidratos, solvatos y sales de los mismos. para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una infección de VIH o prevenir una infección de VIH o tratar el SIDA o el ARC. 4. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3 , en donde : X1 se elige entre el grupo formado por -0-, -S -, -C¾- y - C(0)-; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, cloro y bromo; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2- C¾; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y flúor; R5 es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por metilo, etilo, CHF2, CF3, -CF2CH3/ -0CHF2, cloro, bromo, flúor, -C=CCH20H, - C=CCH2N(CH3)2 y ciano; o piridinilo, el piridinilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por metilo y ciano; Ar es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por metilo, etilo, i-propilo, i " ^ " -N-^ -CF3, metoxi, cloro, flúor, ciano, hidroxilo, -SCH3, -S02NH2, -S02NHCH3, -S02NCH3CH2CH20H, -S02NHCH2CHCH3OH, -SO2NHCH2CH2CH2OH, -SO2NHCH2CH2 ( ^°) , -so2( ^) , •S02N(CH3)2, -S02( ^ ) , -S02( k-°) ,-S02(. ) , •S02NH ( T ^0H ) , -S02 ( ) , -S02 ( " ^s ) , -S02NHCOCH2CH3 , • S02NHCOCH2CH2CH3 , - S02NHCOCH (NH2 ) CH ( CH3 ) 2 , •SO2NHCOCH2 ( ) -S02NCH3COCH2CH2CH3, -S02NHCOCH2CH2CH2CH3 ¦S02NHCOCH2CH(CH3) 2, -S02NHCOCH2CH (CH2CH3) 2, -S02NHCOCH2-•CH2CH(CH3)2, -S02NHCOCH2CH2NH2r -S02NCH3COCH2CH2NH2 , S02NH-COCH(NH2) CH(CH3) 2, -S02NHCOCH2OCH3 , -S02NHCO ( v.) S02NH ( Y^ ) , - S02NHCOCH ( i -propil ) NH2 , - S02NHCH2CH2SCH3 , S02NCH3COCH2CH3, - S02NCH3COCH2OCH3 , -S02NCH3COCH2CH2OCH3 , S02NHCOCH2OCH3 , -S02NHCOCH2OH, -S02NHCOCH2CH2COOH, S02CH2CH2NH2 , -S02CH2COOH, -S02CH2CH2COOH, -S02CH3, S02CH2CH2CN, -S02CH2CH2CH2OH, -O (CH2) 3S02NH2 , -OCH2COOH, OCH2COOOH3, -OCH2CN, -OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OOH, SCH2COOCH3, -COOCH3, -COOH, -COCH2 ( ) , -COCH2 ( ) CH2COOCH3, -CH2COOH, -CH2CH2COOCH3 , CH2CH2CH2COOCH3 , N- (CH3)2, -NHCOCOOCH2CH3 , -NHS02CH3 y -NCH3S02CH3; o un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirazolilo y triazolilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por metilo, metoxi, SCH3 y -NHCOOCH3 ; Rllc es hidrógeno o metilo; y de los hidratos, solvatos y sales de los mismos. 5. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación l,en donde: 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-cloro-fenil] -N- [2-metil-4- (3-sulfamoil-propoxi) -fenil] -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-cloro-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-dimetilaminofenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N-(4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (2, 5-diciano-fenoxi) -2 -fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-2-fluor-3- (2 , 3 , 5-tricloro-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-fluor-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-fluor-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoilfenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-cloro-2-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-cloro-2-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2 , 6-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil- fenil] -acetamida; 2- [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N~ (4- sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (2 , 6-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-isopropil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2 -bromo-5-cloro- fenoxi) -4-isopropil-fenil] -N- (2-clorofenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-clorofenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [2-metil-4- (3-sulfamoil-propoxi) -fenil] -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-metil 4 -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-cloro fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-clorofenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-dibromo-2-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fenoxi) -4 -etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N-(2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) 4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil- 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-metil-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fenoxi) - -etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- ( 2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4 -propionil-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2/ 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4 -cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2 -cloro- fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-clorofenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-propionil-sülfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-metil- -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro- -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2 , 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-metil-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-dimetil-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [4- (piperidina-4-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N (2-metil-4-sulfamoil- fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-4-metano- sulfonil- fenil) -acetamida; N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butiril-sulfamoil) -2-metil-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] acetamida; compuesto con ácido clorhídrico 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-cianometoxi-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-metano-sulfonil-fenil) -acetamida ; 3-cloro-4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} -benzoato de metilo; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- {4- [ (2-hidroxietil) -metil-sulfamoil] -fenil } -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [4- (4-hidroxi-piperidina-l-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3~ciano-5~difluor-metil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 -ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N~ {2-metil-4- [ (piridina-3-carbonil) -sulfamoil] -fenil} -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -fenil] ~N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -fenil] -N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -fenil] -N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N-( -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3 -ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (1 , 1-difluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (1, 1-difluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3~ [3-ciano-5- (1, 1-difluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-metil-4- (metil-propionil-sulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro- -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoilfenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4 , 5-dibromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-etil-fenil] -N- (4-sulfamoilfenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-metilsulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido 3-cloro-4- {2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4 -metil-fenil] -acetilamino} -benzoico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -N-metil-acetamida; N- (2-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4, 5-dibromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil- 4- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (tiomorfolina-4 -sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metil-fenil) -N- [2-metil-4- (2-morfolin-4-il-etilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (3-hidroxi-propilsulfamoil) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -2-fluor- fenil] -N- (2-metil-4-s lfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (4-hidroxi-ciclohexilsulfamoil) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-metil-4-s lfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido 3- (4-{2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -3-metil-bencenosulfonil) -propiónico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2 -cloro-4 -propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butirilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil- 4- (tetrahidro-piran-4-ilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (2-hidroxi-propilsulfamoil) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (2-metilsulfanil-etilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil 4- (3-metilsulfanil-propilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [4 , 5-dibromo-3- (3-ciano 5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2 , 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-cloro- -sulfamoil-fenil) -acetamida ; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (2-ciano-etanosulfonil) -2-metil-fenil] -acetamida; N- (4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil) -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; N- [4- (butiril-metil-sulfamoil) -2-cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [7- (3-ciano-fenoxi) -benzofuran-5-il] -N- (4-sulfamoil- fenil) -acetamida; 2- [7- (3-ciano-fenoxi) -benzofuran-5-il] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-metil 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [7- (3 , 5-dicioro-fenoxi) benzofuran-5-il] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- ( (S) - 2.3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- ( (R) - 3.4-dihidroxi-butoxi) -2-metil-fenil] -acetamida; ácido (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] acetilamino} -3 -metil-bencenosulfonil) -acético; N- [4~ (3-amino-própionilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; N- [4- (2-amino-etanosulfonil) -2-metil-fenil] -2- [3~ (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (2-metoxi-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (2-hidroxi-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (3-hidroxipropano-l-sulfonil) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (1, 1-dioxo-lX6- [1, 2] tiazinan-2-il) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- {2-metil-4- [2 (4-metil-piperazin-l-il) -acetil] -fenil} -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (l-oxo-lA4-tiomorfolin-4-il) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- [4- (1,1-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-[2-cloro-4- (metil-propionil-sulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (2-morfolin-4-il-acetil) -fenil] -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético; 2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-[2-cloro-4- (3-metoxi-propionilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [4-bromo-3- (3 -ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor- fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetoxi-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetoxi-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-metilsulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (1, 1-dioxo-lA6-isotiazolidin-2-il) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-{2-cloro-4- [ (2-metoxi-acetil) -metil-sulfamoil] -fenil} -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- {2-cloro-4- [ (3-metoxi-propionil) -metil-sulfamoil] -fenil} -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-cloro-4-pentanoilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; 2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (3-metil-butirilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-[2-cloro-4- (2-dietilamino-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; 2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (4-metil-pentanoilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (2-morfolin-4-il-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; N- (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -3-metil-fenil) -oxalamato de etilo; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetilfenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N-{4- [ (3-amino-propionil) -metil-sulfamoil] -2-cloro-fenil} -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 , 5-dimetil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 , 5-dimetil-fenil] -N- (2-metil-4-sulf moil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 , 5-dimetil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-bromo-5-ciano-fenoxi) -4-cloro-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (3 -hidroxi-prop-l-inil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido 4- (3-cloro-4- {2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetilamino} -bencenosulfonilamino) -4-oxo-butirico; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi- fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 -cloro- fenoxi) -fenil] -N-fenil-acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-cloro-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-pirrol-l-il-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-fluor-fenil) acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-metoxi-fenil) acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-isopropil- fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N-o-tolil-acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-etil-fenil) acetamida; 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2 , 3 -dimetil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-metoxi-2-metilfenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-ciclohexil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-ciano-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-trifluormetilfenil) -acetamida; 2- {2- [4 -cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} -4 , 5-dimetoxi-benzoato de metilo; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -etil-fenil] -N-fenil-acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N-fenilacetamida; 2- [4~cloro-3- (2, 5-dicloro-bencil) -fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N-fenil-acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N-fenil-acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-metil-3-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (3-metanosulfonilfenil) -acetamida; (4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} -fenoxi) -acetato de metilo; 3- (4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} fenil) -propionato de metilo; (4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} -fenilsulfañil) -acetato de metilo; 4- (4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} fenil) -butirato de metilo; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-fluor-5-metanosulfonil-fenil) -acetamida; (4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} -fenil) -acetato de metilo; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-ciano-fenil) -acetamida; 4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} -benzoato de metilo; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (4-metil- piridin-3-il) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (3-metil piridin-2-il) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2, 5- dimetil-2H-pirazol-3-il) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-metil 2H-pirazol-3-il) -acetamida; N- (6-acetilamino-4-metil-piridin-3-il) -2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (6-metoxi-2-metil-piridin-3-il) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- (2-metil 5-metilsulfanil-2H- [1,2,4] triazol-3 -il) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-dicloro-benzoil) -5-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3 , 5-dicloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] acetilamino} -3-metil-fenoxi) -acético; (3-cloro-4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -fenil) -acetato de metilo; ácido (3-cloro-4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 metilfenil] -acetilamino} -fenil) -acético; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (4-metanosulfonilamino-2-metil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (metanosulfonil-metil-amino) -2-metil-fenil] -acetamida; 4- {2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] acetilamino} -3-metil-benzamida; 2- [7- (4-cloro-benzoil) -2, 3-dihidro-benzofuran-5-il] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [7- (4-cloro-benzoil) -2 , 3-di idro-benzofuran-5-il] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenilsulfanil) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenilsulfanil) -4-cloro-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenilsulfanil) -4-cloro-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-dicloro-benzoil) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (2 , 5-dicloro-benzoil) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (2 , 5-dicloro-benzoil) -fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (2 , 5-dicloro-benzoil) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (2 , 5-dicloro-benzoil) -fenil] -N-fenil-acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-dicloro-benzoil) -fenil] -N- (2-metil-4- sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-benzoil) -fenil] -N- (2-cloro-4- sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil- fenil) -acetamida; 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-metil-4- sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (4-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) acetamida; 2- [3- (2-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) acetamida; 2- [3- (3-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) acetamida; 2- [3- (2-cloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-bromo-2-cloro-benzoil) -4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-ciano-2-metil-benzoil) - -metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-ciano-2-metil-benzoil) -4-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (5-ciano-2-metil-benzoil) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (5-ciano-2-etil-benzoil) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3 , 5-dicloro-benzoil) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; o 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N-(2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódico. 6. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto es: 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida ; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-cloro-4 -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-cloro-.4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódico; N- (4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil) -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódico; N- [4- ( (S) ~2-amino-3-metil-butirilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódico; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetilfenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] - o N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; o, 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica. 7. Compuesto de conformidad con la fórmula la caracterizado porque X1 es -o-; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Xs, haloalquilo Ci_e, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, alquilsulfinilo Ci_5, sulfonilo Ca_e, haloalcoxi Cxs, haloalquiltio Ci_6/ halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoacilo, nitro y ciano; o, (ii) R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH- u -0-CH2CH2- con la condición de que R1 no sea hidrógeno; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6/ haloalquilo Ci_s, alcoxi Cx-6, haloalcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, haloalquiltio Cz-.6, halógeno, amino, nitro y ciano; R5 es arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Ci_6, alquenilo C2_5, alquinilo C2-e, - C=CCH2OH, -C=CCH2NMe2, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci_6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci-s, haloalcoxi x-Sl haloalquiltio Ci-6, hidroxi, halógeno, nitro y ciano, el alquilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo, hidroxi, alcoxi, tiol, alquiltio, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, amino-alquilo, alquilaminoalquilo y dialquilamino ; es un anillo fenilo sustituido según la fórmula lia con condición de que R7a y R7c no sean ambos hidrógeno o si R7c hidrógeno, entonces R7a es cloro: Ha se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-3, alcoxi Ca-S, haloalcoxi QL-6/ halógeno y ciano; se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por haloalquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alquiltio Ca_6/ alquilsulfinilo Ci-S, sulfonilo Ci-6, aminoalquilsulfonilo Ci-e, S02NRi:LaRllb , haloalcoxi Ci-S, haloalquiltio Ca-S, hidroxi, amino, alquilamino Ci-6, di (alquil Ci_e)amino, aminoacilo, acilo, CONR8R9, nitro, ciano, heteroalcoxi Ci_ 6, "X2 (CH2)PS (0)2NR8R9, -X2 (CH2)pNHC(0)NHR8R9, -X2 (CH2) pNHS- S(0)2NR8R9 y -X2 (CH2) pNHCOOR10 ; Rc se elige entre el grupo formado por heteroalcoxi Ci-6, S (O) 2NR8R9 , -X2CH2 (CH2) pS (O) 2NR8R9 ; - 2 (CH2) PNHC (O) NHR8R9 , Xs(CH2)vCONR8R9, -S02R13, -NR8R9, X2 (CH2) pNR^S (O) 2NR8R9, " X2 (CH2)pNHCOOR10, -Xs (CH2)vCOOR10, -X6(CH2)VCN, -0R15 y C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4; R8 y R9 tomados independientemente entre sí, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo Cx_6 y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, -C(=0)C- R12NH2, - (CH2)2N[ (CH2)2]20, COC02Me cicloalquilo C3.8, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo Cx-6 o arilo, los grupos alquilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Ci_6, tiol, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, sulfonilo Ci_6 y halógeno; o, juntos son (CH2) 2-X5- (CH2) 2 , -(CH2)0- o (CH2)rS(0)n opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NRllaRllb; R10 es alquilo ¾_6; 11 es hidrógeno o alquilo Ci_6; RJ"a y R ,1X1JbJ con independencia entre sí son ; R 12 es la cadena lateral de un a-aminoácido de origen natural ; R 13 es alquilo Cx-e; - (CH2) -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2o - (CH2)uOH; R14 es alquilo d-io, - (CH2) sNHRllaRll , -(CH2)sOR1:L, o -CH2CH(OH) CH3, -CH2N[(CH2)2]20, - (CH2) 2c02Ri:L, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R es alquilo CL-6 sustituido de una a tres veces por grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -O- o -NMe- ; X5 es -O-, -S(0)n- o NR11; X5 es -O- o -S(0)n-; m es un número entero de 0 a 2 n es un número entero de 0 a 2 o es un número entero de 4 a 6 p es un número entero de 0 a 6 r es un número entero de 3 a 4 s es un número entero de 1 a 2 u es un número entero de 2 a 3 v es un número entero de 2 a 6 los hidratos, solvatos y sales de adición de ácido o sales de la base conjugada del mismo. 8. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue X1 es -0-; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Ci_6í alcoxi Ci-6 y halógeno; o R1 y R2 , juntos, son -0-CH=CH-, con la condición de que R1 no sea hidrógeno; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno; R5 es arílo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo Cx_6, -C=CCH2OH, -C=CCH2NMe2, haloalquilo C1-6, haloalcoxi Ci-6, ciano y halógeno; Ar es un anillo fenilo sustituido según la fórmula lia con la condición de que R7a y R no sean ambos hidrógeno o si R7c es hidrógeno, entonces R7a es cloro: Ha se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo Qi_6/ haloalquilo <½._3, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Cx_6, halógeno y ciano; se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por haloalquilo Ci-6, alcoxi X-e, alquiltío Ci-6, alquilsulfinilo C -s, sulfonilo <¾._6, aminoalquilsulfonilo Ci_6/ SC^NR11^1113, haloalcoxi Ci-6, haloalquiltio Cxs, hidroxi, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino 0._6, aminoacilo, acilo, CONR8R9, nitro, ciano, heteroalcoxi d-ß, -X2 (CH2) PS (0) 2NR8R9, -X2 (CH2)pNHC(0)NHR8R9, -X2 (CH2) PNH-S (O) 2NR8R9 y -X2 (CH2)pNHC00R10; R7c se elige entre el grupo formado por heteroalcoxi Cx-6, - S (O) 2NR8R9, -X2CH2 (CH2) PS (O) 2NR8R9; -X2 (CH2) pNHC (O) NHR8R9, X6(CH2)vCONR8R9, S02R13 , -NR8R9, X2 (CH2) p Ri;LS (O) 2NR8R9 , X2 (CH2)pNHCOOR10, -Xe(CH2)vCOOR10, -XS(CH2)VCN, -0R15 y C(=0)CH2N[(CH2)2]2X4; R8 y R9 con independencia entre sí, uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo ¾.ß y el otro de R8 y R9 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, -C(=0)R14, C(=0) CR12NH2, - (CH2)2N[ (CH2)2]20, C0C02Me, cicloalquilo C3_ 8, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes hidroxilo, piranilo, alquilo ci-s y arilo, los grupos alquilo y los grupos arilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre si entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi Gi_6, tiol, alquiltio Ci-e, alquilsulfinilo Cx.&, sulfonilo Ci_6 y halógeno; o, juntos son (0H2) 2-X5- (0H2) 2, -(CH2)o- o (CH2)rS(0)n opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo y NR aR R10 es alquilo Ci_6; R11 es hidrógeno o alquilo Ci_6; Rlla y Rllb con independencia entre sí son R11; R12 es la cadena lateral de un -aminoácido de origen natural ; R13 es alquilo Cx_6; - fCH2) sCC^R11, -(CH2)2CN, -(CH2)2NH2, -(CH2)uOH; R14 es alquilo ¾_?0; - (CH2) sNHRllaRllb' - (CH2) sOR11, -CH2CH (OH) - CH3, -CH2N[ (CH2)2] 20, - (CH2) 2C02R"fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos; R15 es alquilo Ci-6 sustituido de una a tres veces por grupos hidroxilo; X2 es -O- o un enlace; X4 es -O- o -NMe-; Xs es -O-, -S(0)n- o NR11; X6 es O- o -S(0)n-; m es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 0 a 2 ; o es un número entero de 4 a 6 ; p es un número entero de 0 a 6; r es un número entero de 3 a 4 ; s es un número entero de 1 a 2 ; u es un número entero de 2 a 3 ; v es un número entero de 2 a 6; y, hidratos, solvatos y sales de adición de ácido o sales de la base conjugada de los mismos. 9. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X1 es- -O-; R1 y R2 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, cloro y bromo; o R1 y R2, juntos, son -0-CH=CH-; R3 y R4 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y flúor; R5 es fenilo, el fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por metilo, etilo, CHF2, -CF3, -CF2CH3, -OCHF2, cloro, bromo, flúor, -C=C- CH2OH, -C=CCH2N(CH3) 2 y ciano; Ar es fenilo, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido por 1 - 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por metilo. -SO2NH2, -SO2NHCH3, - SO2NCH3CH2CH2OH , -S02NHCH2CHCH3OH, -S02m.CH2CH2{ ^°), -SOaWHCHaCHaCHsOH, -S02( ^) -S02 ( ?) , -S02 ?) , -S02 ( " ^0" ) , -S02NH ( ) -S02( ^), -S02NHCOCH2CH3, -S02NHCOCH2CH2CH3 , -S02NHCOCH (??2) CH (CH3 ) 2 , -S02NCH3COCH2CH2CH3 , -S02NHCOCH2CH2CH2CH3, -S02NHCOCH2CH (CH3) 2/ -S02NHCOCH2CH (CH2CH3) 2, -S02NHCOCH2CH2CH (CH3) 2, -S02NHCOCH2CH2NH2, -S02NCH3COCH2CH2NH2 , S02NHCOCH2OCH3 , , -S02NH ( ) , -S02NHC0CH (i-propil) NH2 , -S02NHCH2CH2SCH3, -S02NCH3COCH2CH3 , -S02NCH3CO- CH2OCH3, -S02NCH3COCH2CH2OCH3, -S02NHCOCH2OH, -S02NHCOCH2CH2COOH, -S02CH2COOH, -S02CH2CH2COOH, -S02CH3/ -S02CH2CH2NH2 , -S02CH2CH2CN, -S02CH2CH2CH2OH, -O (CH2) 3S02NH2 , -OCH2CN, OCH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -COOCH3, -COOH, -COCH2( ) , -COCH2( ^°) , -N- (CH3)2 y -NHCOCOOCH2CH3 ; R11 es hidrógeno o metilo; y los hidratos, solvatos y sales del mismo. 10. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es: 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoilfenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-cloro-fenil] -N- [2-metil-4- (3-sulfamoil-propoxi) -fenil] -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-cloro-fenil] -N- (4- sulfamoilfenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-dimetilamino-fenil) -acetamida; 2- [3- (2~cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3 - (2 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-2-fluor-3- (2,3, 5-tricloro-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-fluor-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 -ciano-5-fluor-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4 -etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-cloro-2-ciano-fenoxi) -4 -etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-cloro-2-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro fenil) -acetamida; 2- [3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil fenil) -acetamida; 2- [3- (2, 6-dicloro-fenoxi) -4 -etil-fenil] -N- (4-sülfamoil fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (2 , 6-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-bromo-5-cloro-fenoxi) - -etil-fenil] -N- (2-cloro fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-isopropil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-isopropil-fenil] -N- (2-clorofenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-clorofenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [2-metil-4- (3 -sulfamoil-propoxi) -fenil] -acetamida; 2- [3- (2 -bromo-5-cloro-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2 -bromo-5-cloro-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- (2-metil 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -2 -fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-bromo-5-cloro-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-cloro fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-bromo-2, 5-dicloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3 , 5-dibromo-2-cloro-fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N-(4 -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N-(2-metil-4-sulf moil-fenil) -acetamida; 2- [3- (5-bromo-2-cloro-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N-(2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3 , 5-diciano-fenoxi) - 4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-metilsulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2 -cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2- cloro- -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [ -cloro-3- (4-ciano~2, 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) - -metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-3-fluor-fenoxi) -4 -etil-fenil) -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-3 , 5-diciano-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metoxi-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2- metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) - -metoxi-fenil] -N- (2-cloro- -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2 , 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (2-clorofenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-metilsulfamoilfenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-dimetilsulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [4- (piperidina-4-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -acetamida; N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butirilsulfamoil) -2-metil-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-cianometoxi-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- (4-metanosulfonilfenil) -acetamida; 3-cloro-4- {2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -acetilamino} -benzoato de metilo; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- {4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-sulfamoil] -fenil} -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3 , 5-diciano-fenoxi) -fenil] -N- [4- (4- idroxi-piperidina-l-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) 2-fluor-4-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-clor'o-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N {2-metxl-4- [ (piridina-3 -carbonil) -sulfamoil] -fenil} -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -fenil] -N-(4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -fenil] -N- (2 -metil- -sulfamoil- enil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (4- sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) - -metoxi-fenil] -N- (2- metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-metoxi-fenil] -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (1, 1-difluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (1, 1-difluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} - - (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (1, 1-difluor-etil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-metil-4- (metil-propionil-sulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro- -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [ , 5-dibromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2~metil-4-s-ulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-etil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-etil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-etil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-metilsulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4 -sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido 3-cloro-4- {2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -acetilamino} -benzoico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-cloro-fenil) -N-metil-acetamida; N- (2-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluor-metil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4, 5-dibromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2- fluor-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3~cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil 4- (morfolina-4-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil 4- (4-metil-piperazina-l-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil 4- (tiomorfolina-4-sulfonil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- [2-metil 4- (2-morfolin-4-il-etilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (3- idroxi-propilsulfamoil) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-trifluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- [4- (4-hidroxi-ciclohexilsulfamoil) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-metil 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- (2-cloro 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (4-ciano-6-metil-piridin-2-iloxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido 3- (4-{2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil fenil] -acetilamino} -3 -metil-bencenosulfonil) -propiónico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butirilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2 [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (tetrahidro-piran-4 -ilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (2-hidroxipropilsulfamoil) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil- 4- (2-metilsulfanil-etilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- [2-metil- 4- (3-metilsulfanil-propilsulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (4-sulfamoilfenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [4, 5-dibromo-3- (3-ciano- 5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (4-ciano-2, 6-dimetil-fenoxi) -fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4 -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (2-ciano-etanosulfonil) -2-metil-fenil] -acetamida; N- (4-butiril-sulfamoil-2-cloro-fenil) -2- [4-cloro-3- (3- cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódica; N- [4- (butiril-metil-sulfamoil) -2-cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetil- fenoxi) -4-etil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-metil 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [7- (3 -ciano-fenoxi) -benzofuran-5-il] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [7- (3-ciano-fenoxi) -benzofuran-5-il] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-metil 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (2-cloro-5-ciano-fenoxi) -5-metil-fenil] -N- (2-cloro 4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [7- (3 , 5-dicloro-fenoxi) benzofuran-5-il] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- ( (S) - 2.3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5~ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- ( (R) - 3.4-dihidroxi-butoxi) -2-metil-fenil] -acetamida; ácido (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -3-metil-bencenosulfonil) -acético; N- [4- (3-amino-propionilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2 -fluor-fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; N- [4- (2-amino-etanosulfonil) -2-metil-fenil] -2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2 -fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (2-metoxi-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (2-hidroxi-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (3-hidroxipropano-l-sulfonil) -2 -metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (1, 1-dioxo-lX6- [1, 2] tiazinan-2-il) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N-{2-metil-4- [2 (4-metil-piperazin-l-il) -acetil] -fenil} -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil-4- (l-oxo-14-tiomorfolin-4-il) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 -metil-fenil] -N- [4- (1, 1-dioxo-??ß-tiomorfolin-4-il) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (metil-propionil-sulfamoil) -fenil] -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [2-metil- 4- (2-morfolin-4-il-acetil) -fenil] -acetamida; compuesto con ácido trifluoracético; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (3-metoxi-propionilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódica; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetoxi-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (4 -sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetoxi-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4 -metilsulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3 -ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -N- [4- (1, 1-dioxo-lA6-isotiazolidin-2-il) -2-metil-fenil] -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-{2-cloro-4- [ (2-metoxi-acetil) -metil-sulfamoil] -fenil} -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fl or-fenil] -N- (2-cloro-4- [ (3-metoxi-propionil) -metil-sulfamoil] -fenil} -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N~ (2-cloro-4-pentanoilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (3-metil-butirilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (2-dietilamino-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (4-metil-pentanoilsulfamoil) -fenil] -acetamida; sal sódico; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- [2-cloro-4- (2-morfolin-4-il-acetilsulfamoil) -fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; N- (4- {2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4-metil-fenil] -acetilamino} -3-metil-fenil) -oxalamato de etilo; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetilfenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -acetamida; 2- [3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; N-{4- [ (3-amino-propionil) -metil-sulfamoil] -2-cloro-fenil} -2- [4-cloro-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; compuesto con ácido clorhídrico; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 , 5-dimetil-fenil] -N- (4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 , 5-dimetil-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -4 , 5-dimetil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3 -bromo-5-ciano-fenoxi) -4-cloro-2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (2-metil-4-sul.famoil-fenil) -acetamida; 2- {4-cloro-3- [3-ciano-5- (3 -dimetilamino-prop-
  1. l-inil) -fenoxi] -2-fluor-fenil} -N- (2-metil-4 -sulfamoil-fenil) -acetamida; ácido 4- (3-cloro-4- {2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetilamino} -bencenosulfonilamino) -4-oxo-butírico; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N-(2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenilJ-N-(2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; o 2- [4-cloro-3- (3-cloro-fenoxi) -fenil] -N-fenil-acetamida. 11. Compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es: 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2 -fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4 -metil-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3 -cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódico; N- (4-butirilsulfamoil-2-cloro-fenil) -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódico; N- [4- ( (S) -2-amino-3-metil-butirilsulfamoil) -2-cloro-fenil] -2- [4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -acetamida; sal sódico; N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -2- [3- (3-ciano-5-difluormetilfenoxi) -4-etil-2-fluor-fenil] -acetamida;
  2. 2- [
  3. 3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -
  4. 4-etil-2-fluor- fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-cloro-
  5. 5-ciano-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-cloro-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metoxi-fenil] -N- (2-metil-4-sulfamoil-fenil) -acetamida; o 2- [3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-4-metil-fenil] -N- (2-cloro-4-propionilsulfamoil-fenil) -acetamida; sal sódica. 12. Compuesto de la fórmula la de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 11 caracterizado porque es para el uso como medicamento. 13. Uso del compuesto de la fórmula la de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 11 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . 14. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y un excipiente farmacéuticamente inerte . 15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada porque es para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .
MXPA06012252A 2004-04-23 2005-04-15 Compuestos no nucleosidos que inhiben la transcriptasa inversa. MXPA06012252A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56511604P 2004-04-23 2004-04-23
US56511704P 2004-04-23 2004-04-23
PCT/EP2005/004048 WO2005102989A1 (en) 2004-04-23 2005-04-15 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06012252A true MXPA06012252A (es) 2006-12-15

Family

ID=34967875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06012252A MXPA06012252A (es) 2004-04-23 2005-04-15 Compuestos no nucleosidos que inhiben la transcriptasa inversa.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1742908B1 (es)
JP (1) JP4810529B2 (es)
KR (1) KR100880066B1 (es)
CN (1) CN1946680B (es)
AR (1) AR051819A1 (es)
AT (1) ATE448196T1 (es)
AU (1) AU2005235692B2 (es)
BR (1) BRPI0510059B8 (es)
CA (1) CA2563180C (es)
DE (1) DE602005017604D1 (es)
DK (1) DK1742908T3 (es)
ES (1) ES2333802T3 (es)
IL (1) IL178182A (es)
MX (1) MXPA06012252A (es)
NO (2) NO338901B1 (es)
PL (1) PL1742908T3 (es)
PT (1) PT1742908E (es)
RU (1) RU2389719C3 (es)
SG (1) SG152263A1 (es)
TW (1) TWI372619B (es)
WO (1) WO2005102989A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1937632A1 (en) * 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
DE602006005699D1 (de) * 2005-10-19 2009-04-23 Hoffmann La Roche N-phenyl-phenylacetamid-nichtnukleosidinhibitoren reverser transkriptase
KR20080056220A (ko) * 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
EP2142520A1 (en) 2007-03-29 2010-01-13 F. Hoffmann-Roche AG Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CL2008001631A1 (es) * 2007-06-06 2009-01-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de heterociclos sustituidos, con la presencia de un grupo fenoxi, inhibidores de transcriptasa inversa; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de infecciones virales por vih.
CN101407476B (zh) 2007-10-12 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途
US8404856B2 (en) 2007-11-20 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
BRPI0918526B1 (pt) * 2008-09-09 2022-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Forma cristalina polimórfica anidra de acil sulfonamidas, seu processo de preparação, uso e composição farmacêutica que a compreende
EP2351739B1 (en) * 2008-10-09 2013-07-31 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China 2-(4-substituted phenylamino) polysubstituted pyridine compounds as the inhibitors of non-nucleoside hiv reverse transcriptase, praparation methods and uses thereof
US9206125B2 (en) 2010-02-10 2015-12-08 Public University Corporation Yokohama City University Use of compound binding to mSin3B that specifically binds to neuron restrictive silencer factor (NRSF)
ES2536295T3 (es) 2010-03-30 2015-05-22 Merck Canada Inc. Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa
KR20130114119A (ko) * 2010-09-03 2013-10-16 포르마 티엠, 엘엘씨. Ｎａｍｐｔ의 억제를 위한 신규 화합물 및 조성물
CN102229547A (zh) * 2011-04-20 2011-11-02 复旦大学 一种萘苯醚类苯磺酰胺衍生物及其制备方法和用途
CA2883172A1 (en) * 2012-08-29 2014-03-06 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
EP3125894B1 (en) 2014-04-01 2020-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors
RU2665383C9 (ru) * 2017-06-22 2019-07-23 Общество с ограниченной ответственностью "Вириом" Фармацевтическая наносуспензия для терапии ВИЧ-инфекции
RU2662160C9 (ru) 2017-07-03 2018-10-22 Александрович Иващенко Андрей Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
KR102643653B1 (ko) * 2020-11-13 2024-03-06 기초과학연구원 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
WO1993015043A1 (fr) * 1992-01-24 1993-08-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose arylalkananilide et utilisation pharmaceutique
JP2002179651A (ja) * 1998-06-19 2002-06-26 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
US7049342B2 (en) * 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
JP4627987B2 (ja) * 2002-03-11 2011-02-09 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 低分子侵入阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005102989A1 (en) 2005-11-03
BRPI0510059B1 (pt) 2020-11-17
CA2563180A1 (en) 2005-11-03
NO20065075L (no) 2006-11-16
NO338901B1 (no) 2016-10-31
DE602005017604D1 (de) 2009-12-24
CN1946680B (zh) 2011-04-06
PT1742908E (pt) 2010-01-27
RU2006141295A (ru) 2008-05-27
TWI372619B (en) 2012-09-21
JP2007533682A (ja) 2007-11-22
KR100880066B1 (ko) 2009-01-22
JP4810529B2 (ja) 2011-11-09
NO20161397A1 (no) 2016-09-02
CN1946680A (zh) 2007-04-11
AU2005235692A1 (en) 2005-11-03
SG152263A1 (en) 2009-05-29
PL1742908T3 (pl) 2010-04-30
CA2563180C (en) 2013-08-06
AU2005235692B2 (en) 2011-11-10
DK1742908T3 (da) 2010-01-18
KR20070001234A (ko) 2007-01-03
EP1742908B1 (en) 2009-11-11
IL178182A0 (en) 2006-12-31
ATE448196T1 (de) 2009-11-15
IL178182A (en) 2011-06-30
AR051819A1 (es) 2007-02-14
BRPI0510059B8 (pt) 2021-05-25
EP1742908A1 (en) 2007-01-17
ES2333802T3 (es) 2010-03-01
RU2389719C2 (ru) 2010-05-20
BRPI0510059A (pt) 2007-10-16
RU2389719C3 (ru) 2018-04-18
TW200603783A (en) 2006-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06012252A (es) Compuestos no nucleosidos que inhiben la transcriptasa inversa.
US7166738B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN103435524B (zh) 作为有生理学价值的硝酰氧基供体的n-羟基磺酰胺衍生物
ES2550152T3 (es) Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa
JP4485520B2 (ja) 逆転写酵素阻害剤としてのベンジル−ピリダジノン類
CN104119310B (zh) 作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的n‑羟基磺酰胺衍生物及包含其的医药组合物
EP0973730A1 (en) Calcilytic compounds
US8329755B2 (en) Methods for treating retroviral infections
JP2012502965A (ja) アリール−フェニル−スルホンアミド−フェニレン化合物とその使用
US12049439B2 (en) Sulfinylaminobenzamide and sulfonylaminobenzamide derivatives
MX2007000788A (es) Compuestos de benciltriazolona como inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inversa.
TW200804244A (en) Phenyl-acetamide NNRT inhibitors
JP2021176894A (ja) アシルスルホンアミドの多形体
WO2008028301A1 (en) Prodrugs of inhibitors of cathepsin s
TWI396543B (zh) 取代丙烯醯胺衍生物及含有它之醫藥組成物
US20090099264A1 (en) Fluoroalkylamine Derivatives as Cathepsin Inhibtors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration