MXPA06011350A

MXPA06011350A - Compuestos de tiadiazolamina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

Info

Publication number: MXPA06011350A
Application number: MXPA06011350A
Authority: MX
Inventors: Yuhpyng Liang Chen
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-03-23
Publication date: 2006-12-15
Also published as: CA2561596A1; US20050222219A1; WO2005095368A1; EP1735294A1; US7232820B2; JP2007530661A; BRPI0509504A

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula I (ver formula I) en donde R1, R3, R5, R7 X y U son como se ha definido; los compuestos de la formula I tienen actividad que inhibe la produccion de peptido A??; la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas y metodos para tratar enfermedades y trastornos, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos y/o neurologicos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, en un mamifero, que comprende compuestos de formula I.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La demencia está causada por una amplia variedad de procesos patológicos característicos. Los procesos patológicos más comunes que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés), la angiopatía cerebral amiloide (CAA, por sus siglas en inglés) y las enfermedades mediadas por priones. La AD afecta casi a la mitad de todas las personas que superan los 85 años de edad, la parte de la población que más rápidamente crece en los Estados Unidos. De esta forma, se espera que el número de pacientes con AD en los Estados Unidos aumente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones hacia la mitad del próximo siglo. El tratamiento de la AD es, por regla general, el apoyo por los cuidados de un miembro de la familia. Se ha demostrado que los ejercicios de estimulación de la memoria, realizados regularmente, ralentizan pero no detienen la pérdida de memoria. Algunos fármacos, por ejemplo Aricept®, proporcionan tratamiento para la AD. Un sello característico de la AD es la acumulación en el cerebro de depósitos extracelulares insolubles llamados placas amiloides y las lesiones anormales dentro de las células neuronales, llamadas ovillos neurofibrilares. Un aumento en la formación de placa se asocia con un aumento en el riesgo de padecer AD. De hecho, la presencia de placas amiloides, junto con ovillos neurofibrilares, es la base para un diagnóstico patológico definitivo de la AD. Los componentes más importantes de las placas amiloides son los péptidos amiloides ?ß, también llamados péptidos ?ß, que consisten en varias proteínas que incluyen 38, 40, 42 ó 43 aminoácidos, denominados péptidos ?ß?-38, ?ß?-4?, ?ß1-42 y ?ß1-43, respectivamente. Se cree que los péptidos ?ß causan la destrucción de la célula nerviosa, en parte, debido a que son tóxicos para las neuronas in vitro e in vivo. Los péptidos ?ß se obtienen a partir de proteínas amiloides precursoras mayores (proteínas APP), que consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, denominadas APP695, APP714, APP75i y APP771, respectivamente. Se cree que las proteasas producen los péptidos ?ß dividiendo secuencias específicas de aminoácidos dentro de las diversas proteínas APP. Las proteasas se denominan "secretasas" porque los péptidos ?ß que producen son secretados por las células en el entorno extracelular. Cada secretasa se nombra según la(s) división(es) que realizan para producir los péptidos ?ß. La secretasa que forma el extremo amino terminal de los péptidos ?ß de denomina beta-secretasa. La secretasa que forma el extremo carboxilo terminal de los péptidos ?ß se denomina gamma-secretasa. Esta invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben la producción de péptido ?ß, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y a métodos de uso de tales compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en la que el anillo de 5 miembros que contiene X, Y y U es un anillo aromático en el que uno de X, Y y U es S u O, y los otros dos de X, Y y U son N, como se representa a continuación en las Fórmulas l-A a l-F R1 se selecciona entre -alquilo de C1-C20, -alquenilo de C2-C20, -alquinilo de C2-C20, -cicloalquilo de C3-C20, -cicloalquenilo de C4-C2o, -bi- o tri- cicloalquilo de (C7-C2o), -bi- o tricicioalquenilode (C7-C20), -heterocicloalquilo (de 3-20 miembros) , -heterobicicloalquilo (de 7-11 miembros), -arilo de C6-C2o y -heteroarilo (de 5-20 miembros); en la que cuando R1 es -alquilo de CrC2o> -alquenilo de C2-C2o o -alquinilo de C2-C2o, R1 está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a seis -F o con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R1a; y en la que cuando R es -cicloalquilo de C3-C20, -cicloalquenilo de C4-C2o, -bi- o tri-cicloalquilo de (C7-C20), -bi- o tricicloalquenilo de (C7-C20), -heterocicloalquilo (de 3-20 miembros) , -heterobicicloalquilo (de 7-11 miembros), -arilo de C6-C20 o -heteroarilo (de 5-20 miembros), R1 está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R b; R1a se selecciona independientemente en cada ejemplo entre -OH, -alquilo de C C12, -alquenilo de C2-C 2, -alquinilo de C2-C 2, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquilo de C3-C15, -cicloalquenilo de C4-C15, -bi- o tri-cicloalquilo de (C5-Cu), -bi- o tri-cicloalquenilo de (C7-Cn), -heterocicloalquilo (de 4-20 miembros), -arilo de C6-Ci5, -heteroarilo (de 5-15 miembros), -ariloxi de C6-Ci5 y -heteroariloxi (de 5-15 miembros), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R1a están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, y -I, y en los que cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tri-cicloalquilo, bi- o tri-cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R a están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R1b; R1b se selecciona en cada ejemplo independientemente entre -OH, -alquilo de C C6( -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de d-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C-|-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -SO2NR9R10, -S(O)n-R11, -ariloxi de C6-C15 y -heteroariloxi (de 5-15 miembros), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R1b están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxiC C4 , o con un -OH; R9 y R 0 se seleccionan independientemente en cada ejemplo entre -H, -alquilo de CrC 2, -alquenilo de C2-C 2, -alquinilo de C2-Ci2, -CF3, -C(=O)R11, -C(=O)NR 1R12, -C(=O)OR12, -S(O)n-R11, -SO2-NR R12, -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquiloC3-C2o), -(alquilenCcero-C4)-(cicloalqueniloC4-C8), -(alquilenCcero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo(C5-Cn)), -(alqu¡lenCcero-C4)-(bi- o tri-cicloalqueniloíCy-Cn)), -(alquilenCcero-C )-(heterocicloalquilo (de 5-10 miembros)), -(alquilenCcero-C4)-(ariloC6-C10) y -(alquilenCCero-C4)-(heteroarilo (de 5-10 miembros)), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C C4, o con un -OH, y en los que cada uno de dichos cicloalquilo, cicioalquenilo, bi-o tri-cicloalquilo, bi- o tri-cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de d-Ci2, -alquenilo de C2-C 2, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de Ci-C6 , -alquenoxi de C2-C6) -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de CrC6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -C(=O)OH y -SO2-NH2, en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituyentes de R9 y R10 están opcionalmente adicionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de CrC4,o con un -OH; o NR9R10 pueden en cada ejemplo formar opcionalmente independientemente un -heterocicloalquilo (de 4-10 miembros) o -heterocicloalquenilo (de 4-10 miembros), en los que cada uno de dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo pueden contener opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, y en los que los átomos de carbono de los restos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo de NR9R10 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de C Ci2, -alquenilo de C2-C 2, -alquinilo de C2-Ci2, -alcoxi de CrC6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)R11, -SO2-NH2, -S(O)n-R11, -(alquilenCCero-C4)-(cicloalquiloC6-Cio), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloaquilo (de 5-10 miembros)), -(alqu¡lenCCera-C4)-(ariloC6-Cio) y -(alquilenCcero-C4)-(heteroarilo (de 5-10 miembros), y en los que los átomos de nitrógeno de dichos -heterocicloalquilo (de 4-10 miembros) y -heterocicloalquenilo (de 4-10 miembros) de NR9R10 están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre -alquilo de Ci-d2, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C-|2, -C(=0)NH2, -C(=0)R11, -S02-NH2, -S(0)n-R11, -(alquilenCcero-C4)-(c¡cloalquiloC6-C10), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloalquilo (de 5-10 miembros)), -(alquilenCcero-C4)-(ariloC6-Cio) y -(alqu¡lenCCero-C4)-(heteroarilo (de 5-10 miembros)), y en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituyentes de NR9R10 están cada uno opcionalmente adicionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C-rC4, o con un OH; R y R 2 se seleccionan independientemente cada uno en cada ejemplo entre -alquilo de C1-C15, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -(alquilenCCero-C4)-(cicloalquiloC3-C15), -(alquilenCcero-C )-(cicloalqueniloC4-C8), -(alquilenCCero-C )-(bi- o tri-cicloalquilo(C5-Cn)), -(alqu¡lenCcero-C4)-(b¡- o tri-cicloalqueniloíCz-Cn)), -(alqu¡lenCcero-C4)-(heterocicloalquilo (de 5-15 miembros)), -(alquilenCCero-C )-(ariloC6-C15) y -(alquilenCcero-C4)-(heteroarilo(de 5-15 miembros)); en los que R 1 y R12 están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de C Ci2, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-Ci2, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6) -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C C6> -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)NR 4R15, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquiloC C6) y -SO2NR14R15, en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituyentes de R y R12 están cada uno opcionalmente adicionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C1-C4, o con un -OH; R3 se selecciona entre -alquilo de CrC6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6 y -(alquilenCCero-C4)-(cicloalqu¡loC3-C6), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R3 están opcionalmente sustituidos independientemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre -alcoxi de C1-C4, -OH y -S(alquilod-C4); R5 se selecciona entre -H, -alquilo de CrC4, -alquenilo de C2-C4, -alquinilo de C2-C4, -arilo de C6-C 0y -heteroarilo (de 5-20 miembros); R7 se selecciona entre -H, -alquilo de CrC20, .-alquenilo de C2-C20, -alquinilo de C2-C20, -alcoxi de CrC20, -alquenoxi de C2-C20 , alquinoxi de C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2> -OH, -CF3, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -CHO, -C(=O)OR12, -S(O)n-R11, -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquiloC3-C20), -(alquilenCcero-C4)-(cicloalqueniloC4-C2o), -(alquilenCcero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo(C10-C2o)), -(alquilenCcero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo(C10-C2o)), -(alquilenCCero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3-20 miembros)), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloalquenilo (de 5-20 miembros)), -(alquilenCCero-C4)-(heterocicloalquinilo (de 5-20 miembros)), -(alquilenCCero-C4)-(ariloC6-C15) y -(alquilenCCero-C4)-(heteroarilo (de 5-15 miembros)); en los que R7 está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a seis -F o con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R a; y n es en cada ejemplo un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2; o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantiómeras y diastereómeras. La presente invención incluye todos los enantiómeras, diastereómeros y otros estereoisomeros de tales compuestos de fórmula I, así como los compuestos racémicos y las mezclas racémicas y otras mezclas de sus estereoisomeros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sus sales de adición de ácidos y de bases. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero sin estar limitados a ellas, las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, Usina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use" de Stahl y Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido o base deseada; (ii) eliminando un grupo protector de ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I en otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones típicamente se realizan en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que van de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material no tiene orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. Típicamente, tales materiales no presentan patrones distintivos de difracción de rayos X y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentar, se produce un cambio de propiedades de sólido a las de líquido, el cual se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regularmente al nivel molecular y presenta un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales cuando se calientan suficientemente también presentarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión"). Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho solvente es agua. Un sistema de clasificación comúnmente aceptado para los hidratos orgánicos es una que define los hidratos como de lugar aislado, de canal, o coordinados con iones metálicos - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 995). Los hidratos de lugar aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre ellas mediante las moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal las moléculas de agua se encuentran en canales reticulares en los que están contiguas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos las moléculas de agua están unidas al ion metálico. Cuando el solvente o el agua están unidos mediante un enlace fuerte, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el solvente o el agua están unidos mediante un enlace débil, como en los compuestos higroscópicos y con solvatos en canal, el contenido agua/solvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la norma será la no-estequiometría. Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermédio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (bien fundido o bien en solución). El mesomorfismo que se produce como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que se produce como resultado de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro solvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotroficas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tales como -COO"Na+, -COO"K+ o -SO3"Na+) o no iónico (tal como -N~N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals y the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4a edición (Edward Arnold, 1970). En la parte siguiente todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen las referencias a sus sales, solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos y a los solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de sus sales. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos sus polimorfos y formas cristalinas, sus profármacos e isómeros (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en este documento y compuestos de fórmula I marcados isotópicamente. A menos que se indique lo contrario, los términos "halógeno" y "halo" incluyen F, Cl, Br y I. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones lineales o ramificadas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno (-CH2-ciclopropilo) y í-butilo. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" incluye porciones alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en el que alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo y propenilo. A menos que se indique de otro modo, el término "alquinilo", como se emplea en la presente, incluye porciones alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo y 2-propinilo. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alcoxi", significa "alquil-O-", en el que "alquilo" es como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y aliloxi. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "alquenoxi", significa "alquenil-O-", en el que "alquenilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique de otro modo, el término "alquiniloxi", como se utiliza en la presente, significa "alquinil-O-", en el que "alquinilo" es como se ha definido anteriormente. A menos que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, incluye porciones alquilo cíclicas saturadas no aromáticas, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" son porciones alquilo cíclicas no saturadas no aromáticas que consisten en dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" incluyen también porciones cíclicas que consisten en dos o tres anillos respectivamente, en los que un anillo es arilo o heteroarilo y en los que dichos anillos comparten dos átomos de carbono. Para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo, espiro[4.2]heptilo, indano, teraleno (1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno) y 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno. Un ejemplo de grupo tricicloalquilo es adamantanilo. En la técnica se conocen otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo y tales grupos están incluidos en la presente por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo". "Cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" se refieren a las porciones cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo no aromáticas, tal como se han definido anteriormente, excepto que cada uno de ellas comprenden uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan miembros del anillo de carbono (un doble enlace "endocíclico") y/o uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan un miembro de un anillo de carbono y un átomo de carbono adyacente que no es del anillo (un doble enlace "exocíclico"). Ejemplos de grupos cicloalquenilos incluyen, pero sin estar limitados a ellos, ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciclohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es el norbornenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo incluyen también grupos que están sustituidos con uno o más porciones oxo. Los ejemplos de estos grupos con porciones oxo son oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcanforilo. En la técnica se conocen otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo, y estos grupos se incluyen dentro de las definiciones de "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" en la presente. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, como fenilo (Ph), naftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo. "Arilo" incluye grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. A menos que se indique de otra manera, los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo", como se usan en la presente, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionado cada uno entre O, S y N. Los grupos "heterobicicloalquilo" son grupos cíclicos no aromáticos de dos anillos, en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S, o N). Los grupos "heterobicicloalquilo" también incluyen grupos cíclicos de dos anillos, en los que uno de dichos anillos es un anillo arilo o heteroarilo, y en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, los grupos heterobicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. En una modalidad, cada anillo en el heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, con la condición de que al menos un anillo contiene al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden incluir, también, sistemas de anillos sustituidos con una o más porciones oxo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.OJhexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.3]octilo y 1 ,4-dioxaespiro[4.2]heptilo. A menos que se indique de otro modo, "heteroarilo" como se utiliza en la presente se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroatomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, elegidos entre O, S y N. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con una o porciones oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, ¡ndolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo. A menos que se indique de otro modo, el término "cicloalcoxi" como se usa en la presente significa "cicloalquil-O-", en el que "cicloalquilo" es como se ha definido anteriormente. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "ariloxi" significa "aril-O-", en el que "arilo" es como se definió anteriormente. A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalcoxi" significa "heterocicloalquil-O-", en el que "heterocicloalquilo" es como se definió anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, tal como se utiliza en la presente, el término "heteroariloxi" significa "heteroaril-O-", en el que "heteroarilo" es como se definió anteriormente. Los grupos anteriores, derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos al C o unidos al N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los términos referidos a los grupos también abarcan todos los posibles tautómeros. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, en la que R se selecciona entre -alquilo de 3-C-12, -alquenilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -b¡- o tri-cicloalquilo de (C7-C11 ), -b¡- o tri-cicloalquenilo de (C7-Cn ), -heterocicloalquilo (de 3-8 miembros), -heterobicicloalquilo (de 7-11 miembros), -arilo de C6-C14 y -heteroarilo (de 5-15 miembros), y en la que R1 está opcionalmente sustituido independientemente como se definió anteriormente. En otro aspecto, R1 es -alquilo de C1-C4 sustituido con R a, en el que R a es -arilo de C6-C10 o -heteroarilo (de 5-10 miembros). En otro aspecto, R se selecciona entre -alquilo de C3-C10, -alquenilo de C3-C10, -cicloalquilo de C5-C10 y -heterobicicloalquilo (de 5-11 miembros), en los que R1 está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo de CrC4, -alcoxi de Ci-C , -F, -Cl, -Br, -CF3, fenilo y fenoxi. En otro aspecto, se selecciona entre -alquilo de C3-C10, - alquenilo de C3-C10 y -cicloalquilo de C5-C8, en los que R está opcionalmente sustituido independientemente como se definió inmediatamente antes. En otro aspecto, R1 es una cadena lineal de -alquilo de C4-C-10 o un -alquilo de C4-C 0 ramificado, en los que R1 está opcionalmente sustituido independientemente como se definió inmediatamente antes. En otro aspecto, se selecciona entre -bi- o tri-cicloalquilo de (C7-C11) y -heterobicicloalquilo (de 7-11 miembros), en los que R1 está opcionalmente sustituido independientemente como se definió anteriormente. En otro aspecto, R es 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o indanilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de flúor o cloro. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, en la que R3 se selecciona entre -alquilo de C C4, -alquenilo de C2-C4 y -CH2CH2SCH3, en los que R3 está opcionalmente sustituido independientemente como se definió anteriormente. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, en la que R5 es -H. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, en la que R7 se selecciona entre -H, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C 2l -alcoxi de C1-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -cicloalquilo de C3-C15, -heterocicloalquilo (de 3-15 miembros), -arilo de C6-C-|5, -heteroarilo (de 5-15 miembros), -CHO, -C(=0)(alqu¡loC C15), -C(=O)(heterocicloalquilo (de 5-15 miembros)), -C(=O)(heteroarilo (de 5-15 miembros)), -S(0)n-(alquiloCi- Ci5), -S(0)n-(cicloalqu¡loC3-Ci5), -S(0)n-(ariloC6-C15) y -S(O)n-(heteroarilo (de 5 a 14 miembros)), y en la que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)nNR9R10, -S(O)nR11, -cicloalquiloC3-C15, -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros), -ariloC6-C 5, -heteroarilo (de 5-15 miembros), -heterocicloalcoxi (de 5- 5 miembros), -ariloxi de C6-Ci2 y -heteroariloxi (de 6-12 miembros). En otro aspecto, R7 se selecciona entre -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-Ci2, -(alquilenCcero-C4)-((cicloaIquiloC3-C15)) y -(alquilenCcero-C4 )-(heterocicloalquilo (de 4-15 miembros)), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6 y -NR9R10. En otro aspecto, R7 se selecciona entre -alquilo de Ci-Ci2, -alquenilo de C2-Ci2, -cicloalquilo de C3-C15 y -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alcoxi de C-i-C6, -alquenoxi de C2-C6 y -alquinoxi de C2-C6. En otro aspecto, R7 se selecciona entre -alquilo de C-1-C12, -alquenilo de C2-Ci2 y -cicloalquilo de C3-C15, en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes NR9R10. En otro aspecto, R7 es un -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros), en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de CrC6l -alquenilo de C2-C6, -aiquinilo de C2-C6, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -(ariloC6-C-io) y - heteroarilo (de 5-15 miembros). En otro aspecto, R7 es un -alquilo de (C-i-C12) sustituido con -NR9R10, morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. En otro aspecto, los compuestos de Fórmula I se elige entre las Fórmulas 1-A, 1-B y 1-C y preferentemente la 1-A. En otro aspecto, el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente estructura: Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I, todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos y sus derivados que se transforman en un compuesto farmacéuticamente activo después de su administración: [S-íl .l-dimetil-but-S-enilJ-tl del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico; [5-(2-benciloxi-1 ,1-dimetil-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilH1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ^.S^-tetrahidro-naftalen^-ilamino^pentanoico; [5-(1 ,1-d¡metil-butil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-terc-butil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-am¡da del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-N-[5-(l .l-dimetil-but-S-enilHI .S^Jtiadiazol^-il^butiramida; [5-(1 ,1-dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1-etil-propilamino)-pentanoico; ^-(l .l-dimetil-buti -n.S^^iadiazol^-ill-amida del ácido 2-(S)-sec-butilamino-pentanoico; [S-íl .l-dimetil-butilHI .S^^iadiazol^-ilJ-amida del ácido 2-(S)- (1,2,3,4-tetrahkiro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(1 ,1-d¡met¡l-butii)-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-il]-am¡cla del ácido 2-(S)-(7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [S-íl .l-dimetil-buti -t S^^iadiazol^-in-amida del ácido 2-(S)-(fenetilamino)-pentanoico; y [5-(1-etil-pentil)-[1 ,3>4]t¡adiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico. Como se ha indicado, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la invención. De esta manera, algunos derivados de los compuestos de fórmula I que pueden tener muy poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo pueden convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press,1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos según la invención se pueden producir, por ejemplo, sustituyendo grupos funcionales adecuados presentes en los compuestos de fórmula I con algunas porciones conocidas por los expertos en la técnica como "pro-porciones " como se describe , por ejemplo, en "Design ofProdrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen, pero sin estar limitados a ellos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional ácido carboxílico (-COOH), uno de sus ésteres, por ejemplo un compuesto en el que el hidrógeno del grupo funcional ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se remplaza por alquilo de (C-i-C-s); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional alcohol (-OH), uno de sus éteres, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno del grupo funcional alcohol del compuesto de fórmula I se reemplaza con alcanoiloximetilo de (CrC6); y (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R ? H), una de sus amidas, por ejemplo un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos del grupo funcional amino del compuesto de fórmula I se reemplaza(n) con alcanoilo de (C1-C10). Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con el ejemplo precedente y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias antes mencionadas. Además, algunos compuestos de fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula I. Dentro del alcance de la invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula I, es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos según la invención incluyen, pero sin estar limitados a ellos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amina terciaria, un derivado amina secundaria del mismo (-NR1R2 -> -NHR o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amina secundaria, un derivado primario del mismo (-NHR1 -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH). Los compuestos de fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tomar la forma de tautomería de protón en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen una porción aromática. Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos y de bases en los que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, cMactato o /-Usina, o racémico, por ejemplo, d/-tartrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Alternativamente, el racemato o mezcla racémica (o un precursor recémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o en el caso en que el compuesto de Fórmula I contenga un resto ácido o básico, con una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla de diastereoisómeros resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o ambos de los diastereoisómeros se puede convertir en el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s), por medios conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, , sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) referido anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que se producen dos formas de cristales en cantidades equimolares, comprendiendo cada una de ellas un enantiómero sencillo. Aunque ambas formas de cristales presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por S. H. Wiien (Wiley, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin estar limitados a ellos, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 3C y 1 C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 25l, nitrógeno, tales como 3N y 15N, oxígeno, tales como 50, 17O y 180, fósforo, tal como 32P y azufre, tai como 35S. Algunos compuestos de fórmula I marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos en tejido y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de que se incorporan fácilmente y de que se dispone de medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunas circunstancias pueden ser preferidos. La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F 15O y 3N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de un receptor por un sustrato. Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a Ibs descritos en los ejemplos y preparaciones que se acompañan usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse por un isótopo, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO. También están dentro del alcance de la invención los compuestos intermedios de fórmula II, como se han definido anteriormente en esta memoria, todas sus sales, solvatos y complejos y todos los solvatos y complejos de sus sales, como se han definido anteriormente en esta memoria para los compuestos de fórmula I. La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y sus formas cristalinas. Cuando se preparan los compuestos de fórmula I según la invención, el experto en la técnica puede elegir abiertamente de manera rutinaria la forma del compuesto de fórmula I que proporciona la mejor combinación de características para este objetivo. Tales características incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, el punto de fusión, solubilidad, facilidad de procesamiento y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto se puede purificar al aislarlo. Los compuestos de fórmula I de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben la producción del péptido ?ß (y por tanto la actividad gamma-secretasa) en mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son capaces, por lo tanto, de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades neurodegenerativos y/o neurológicos enumerados anteriormente, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero afectado, incluyendo un ser humano. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una condición elegida entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para inhibir la producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición elegida entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la producción del péptido ?ß y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una condición elegida entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicha enfermedad o condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una condición elegida entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar tal enfermedad o condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición elegida entre la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para inhibir la producción de péptido ?ß. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición elegida entre la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la producción del péptido ?ß. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición elegida entre la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicha condición. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición elegida entre la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicha condición. Los compuestos de fórmula I se pueden usar solos o junto con cualquier otro fármaco, incluyendo, pero no limitado a, cualquier agente potenciador de la memoria, por ejemplo, Aricept®, agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft®, agente ansiolítico, antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, agente para los trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, por ejemplo, Celebrex®, Bextra®, etc., agente antioxidante, agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que reduce el LDL o aumenta el HDL), por ejemplo, Lipitor®, etc., o un agente antihipertensión. Por consiguiente, la presente invención se refiere también a las siguientes composiciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento que comprenden un compuesto de fórmula I junto con otros fármacos, como los del tipo descrito anteriormente. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición asociada con la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición elegida entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición elegida entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado asociada con la producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición elegida entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición elegida entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para modular o inhibir la vía de señalización de Notch en organismos, incluyendo humanos. La vía de señalización de Notch es un mecanismo conservado en el proceso de la evolución utilizado por los organismos, desde gusanos hasta seres humanos, para regular la determinación del destino en varios linajes celulares. El Notch pertenece a la familia de los genes homeóticos similares al factor de crecimiento epidérmico, la cual codifica las proteínas trans-membranales con números variables de repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular. Hay una evidencia creciente del papel de la vía Notch en la enfermedad humana. Todos los componentes de la vía deben ser todavía identificados, pero entre aquellos identificados hasta el presente las mutaciones que afectan su interacción entre ellos pueden llevar a varios síndromes y estados patológicos. Por ejemplo, la vía de señalización de Notch se asocia típicamente con la decisión de destino celular. El descubrimiento de que la activación de Notch estimula el sobrecrecimiento capilar sugiere que los receptores de Notch se deben activar para permitir que se produzca este proceso. Por lo tanto, la modulación de Notch proporciona un método de regulación de la angiogénesis. Específicamente, la modulación de la señalización de Notch se puede usar para modular la angiogénesis (por ejemplo, bloqueando la señalización de Notch para bloquear la angiogénesis). Esta inhibición de la angiogénesis in vivo se puede usar como un medio terapéutico para tratar varias enfermedades incluyendo, pero sin limitarse a ellas, cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y arteriesclerosis. La vía de Notch también está implicada en el desarrollo y maduración de las células T, como se describe en Radtke, F. eí al., Immunity 10: 547-558, 1999. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, candidatos útiles para modular el sistema inmune, incluyendo el tratamiento de la inflamación, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplantes. Además, varios estudios publicados entre 2002 y 2004 han proporcionado evidencias convincentes de que la señalización de Notch es elevada frecuentemente en varios tumores humanos (incluyendo, pero sin limitarse a ellos, mama, próstata, páncreas y leucemia linfoblástica aguda de células T). Un estudio clave proporciona una unión genética fuerte en importantes tipos de tumores con el papel de Notch. Específicamente, Weijzen et al. demostraron que la señalización de Notch mantiene el fenotipo neoplásico en células humanas trasformadas por Ras. Weijzen et al. (2002) Nature Med 8: 979. Como 30% de las afecciones malignas humanas pueden portar mutaciones activadoras en al menos una de las tres isoformas del Ras, este descubrimiento plantea la posibilidad de que los inhibidores de Notch podrían ser una adición poderosa para las terapias anti-cáncer. Otros descubrimientos de investigaciones sostienen un papel central para la señalización de Notch anómala en la patogénesis del linfoma/leucemia linfoblástica aguda de células T. Pear et al., Current Opinión in Hematology (2004), 11 (6), 426-433. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para tratar una enfermedad o condición elegida entre el grupo que consiste en cáncer, arterieesclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, inflamación debida a la enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplante.

Los compuestos de fórmula I, o cualquiera de las combinaciones descritas en los párrafos precedentes, pueden usarse opcionaimente junto con un conocido inhibidor de la P-glicoproteína, tal como verapamil. Las referencias en la presente memoria a enfermedades y estados "asociados con la producción del péptido ?ß" se refieren a enfermedades o estados que son causados al menos en parte por el péptido ?ß y/o su producción. Así, el péptido ?ß es un factor contribuyente, pero no necesariamente el único factor que contribuye, a "una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido ?ß". El término "tratar", como se usa en la presente memoria, se refiere a revertir, aliviar o inhibir el avance de una enfermedad, trastorno o estado, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o estado a los que se aplica tal término. Como se utiliza en la presente memoria, "tratar" puede también referirse a disminuir la probabilidad o incidencia de la aparición de una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero en comparación con una población de control no tratada, o en comparación con el mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, como se usa en la presente memoria, "tratar" se puede referir a prevenir una enfermedad, trastorno o estado, y puede incluir retardar o prevenir el inicio de una enfermedad, trastorno o estado, o retardar o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o estado. Como se usa en la presente memoria, "tratar" también puede referirse a reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado, o los síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o estado antes de la afección de un mamífero con la enfermedad, trastorno o estado. Dicha prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado anterior a la afección se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se ha descrito en la presente memoria, a un sujeto que no está afectado por la enfermedad, trastorno o estado en el tiempo de administración. Como se usa en la presente memoria, "tratar" también se puede referir a prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o estado de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o estado. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente", como se usan en la presente memoria, se refieren al acto de tratar, tal y como se ha definido "tratar" anteriormente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique de otra manera, como se refiere en los esquemas de reacción y discusión que sigue, R1, R a, R b, R3, R5, R7, R9, R 0, R1 , R12, X, Y, U y n son como se definió anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir como mezclas racémicas, diastereoisómeros o como isómeros ópticos individuales. La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula I en los isómeros sencillos se puede realizar según los métodos convencionales conocidos en la técnica. Los enantiómeros y diastereómeros se pueden separar mediante cromatografía en columna quiral, o se pueden separar mediante recristalización de la sal correspondiente preparada por adición de un ácido o base quirales apropiados. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivaciones que son conocidas por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los descritos a continuación. Las reacciones descritas a continuación se realizan en disolventes que son apropiados para los reactivos y materiales empleados y que son adecuados para su uso en las reacciones descritas. En la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, también se puede comprender que todas las condiciones de reacción, sean reales o propuestas, incluyendo la elección del disolvente, temperatura de reacción, tiempo de duración de la reacción, presión de la reacción y otras condiciones de la reacción (tales como condiciones anhidras, en atmósfera de argón, en atmósfera de nitrógeno, etc.) y los procedimientos de modalidad, son las condiciones que son convencionales para tal reacción, como podría ser fácilmente reconocido por un experto en la técnica. También pueden usarse métodos alternativos.

ESQUEMA I II , Refiriéndonos al esquema 1 , los compuestos de fórmula I en los que R1 es -alquilo de CrC2o, -alquenilo de C2-C2o, -alquinilo de C2-C2o, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -bi- o tri-cicloalquilo(C5-Cn), -bi-o tri-cicloalquenilo(G7-Cn), -heterocicloalquilo (de 3-8 miembros), -heterobicicloalquilo (de 5-11 miembros) o R5 es -alquilo de CrC6, se pueden preparar usando el conocido método de aminación reductora, haciendo reaccionar compuestos de fórmula II con una cetona o aldehido con una amina apropiada con o sin catalizador ácido (tal como ácido acético) /acetato de amonio/agente secante (tal como Na2SO4 o MgSO4 anhidro), y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3l cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), borohidruro de sodio, o el correspondiente NaBH4 unido a polímero, NaCNBH3 unido a polímero, NaBH(OAc)3 unido a polímero, o cualquier agente reductor (por ejemplo, hidrogenación) que se conoce en la bibliografía por reducir el enlace ¡mino a la amina correspondiente en un disolvente apropiado, tal como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, iso-propanol, t-butanol o tolueno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, preferentemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 65°C. (Para una revisión, véanse Baxter, Ellen W.; Reitz, Alien B. Organic Reactions (Nueva York) (2002), 59 1-714; Tarasevich, Vladimir A.; Kozlov, Nikolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68 (1 ), 55-72). Alternativamente, se pueden preparar mediante un método conocido de alquilación, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un alqu¡l-l_i en el que L-i es un grupo saliente, tal como haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), triflato (OTf) en presencia de una base apropiada elegida entre una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio) en un disolvente apropiado, elegido entre un alcoholCi-C4, THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, piridina, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula I en los que R1 es -arilo(C6-Ci4) y -heteroarilo (de 5 a 15 miembros), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con aril-Li o heteroaril-L-i, o mediante una aminación catalizada por Pd conocida (Referencias: J. Org. Chem., 2000, 65, 1158), en los que L-i es un grupo saliente, tal como un haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), triflato (OTf) en presencia de una base apropiada seleccionada entre una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxido de potasio o de sodio (t-butóxido, metóxido), hidruro de potasio o de sodio, con o sin un compuesto organometálico (por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3) y un ligando tal como PPh3l BINAP, PPh3 PCy3, P(t-Bu)3, y un ligando relacionado conocido en la bibliografía en un disolvente apropiado seleccionado entre alcoholCrC4, THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, N-metilpirrolidona, xileno, tolueno, acetonitrilo, piridina, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada entre la temperatura ambiente y la de reflujo; Los compuestos de fórmula II se pueden sintetizar a su vez haciendo reaccionar 2-amino-1 ,3-tiadizol (III) con aminoácidos con el N protegido usando los métodos estándar de acoplamiento, tal como carbodiimida, es decir 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (EDCI o EDAC), tetrafluoroborato de O-íl ^-dihidro^-oxo-l-piridi -N.N.N'.N'-tetrametiluronio (TPTU), N-ciclohexilcarbodiim¡da, o N'-metilpoliestireno en presencia o ausencia de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) en un disolvente apropiado tal como diclorometano (CH2CI2), cloroformo (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), dietiléter (Et2O), 1 ,4-dioxano, acetonitrilo (CH3CN), tolueno, ?,?-dimetilformamida (DMF). Los compuestos de fórmula II (R5= H) se pueden obtener entonces eliminando en grupo protector del N (ácido fuerte en el caso de t-butoxicarbonilo o mediante hidrogenolisis en el caso de carbobeciloxicarbonilo). Los compuestos de fórmula II (R5 no es hidrógeno) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula II (R5= H) usando los métodos descritos en el esquema I. Los 2-amino-1 ,3-tiadiazoles (III) se pueden preparar usando métodos similares a los de la bibliografía (Referencias: Acta Universitatis Palackianae Olomucensis, Facultas Rerum Naturalium, Chemica (2001 ); Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(3), 427-440. European Journal of Medicinal Chemistry (2002), 37(8), 689-697. Phosphorus, Sulfur y Silicon y the Reiated Elements (2002), 177(4), 863-875. Chemistry of Heterocyciic Compounds (Nueva York, NY, Estados Unidos) (Traducción de Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii) (2001 ), 37(9), 1102-1106. Journal of the Institution of Chemists (India) (2001), 73(3), 108-110. Russian Journal of General Chemistry (Traducción de Zhurnal Obshchei Khimii) (2000), 70(11 ), 1801-1803. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(1 ), 78-80. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1981 ), 20B(6), 518-20. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, (10), 1416-19; 1986. Journal of the Institution of Chemists (India), 61(2), 54-6; Journal of the Institution of Chemists (India) 1989, 73(5), 193-195; 2001. Chimica Acta Turcica (1984), 12(2), 305-14. Journal of Heterocyciic Chemistry, 21(6), 1689-98; 1984. Journal of Heterocyciic Chemistry, (1980), 17(3), 607-8; Journal of Heterocyciic Chemistry (1969), 6(6), 835-40. Huaxue Shijie (2002), 43(7), 366-368. Indian Journal of Chemistry (1970), 8(6), 509-13. Ber. (1942), 75B 87-93. Journal of Medicinal Chemistry (1970), 13(5), 1015-17. Fármaco, Edizione Scientifica (1971 ), 26(1 ), 19-28. Journal of the Indian Chemical Society ( 989), 66(2), 118-19. Journal of Heterocyciic Chemistry, 12(3), 581-3; 1975 European Journal of Medicinal Chemistry, 10(2), 121-4; 1975. Journal of Heterocyciic Chemistry (1977), 14(5), 853-5. Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50(4), 860-3. European Journal of Medicinal Chemistry (1996), 31(7-8), 597-606. Journal of Heterocyclic Chemistry, (1980), 17(3), 607-8; Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 332(1 ), 55-64; 1990). Por ejemplo, los amino-tiadiazoles (III) se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII-IX, con tiosemicarbazida en un disolvente apropiado tal como agua, alcoholC-i-C4 en presencia de un ácido, preferentemente HCI, H3PO4, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, MeSO3OH, etc.

(VII) (VIII) (IX) (X) Los amino-tiadiazoles (]?) se pueden obtener también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con FeC como se describía en la referencia citada anteriormente (Journal of Heterocyclic Chemistry, 12(3), 581-3; 1975; Pharm. Pharmacol. Commun. 2000, 6, 31-33; Russian J. Org. Chem. Vol 33, 1997, páginas 567-568; Eur. J. Med. Chem (1996) 31 , 597-606). Los productos de partida usados en los procedimientos de los esquemas anteriores, cuya síntesis no se describió anteriormente, están disponibles de forma comercial, son conocidos en I técnica se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos usando métodos que serán evidentes para los expertos en la técnica, (véase la Solicitud PCT7US04/26854). Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de izquierda a derecha como se muestra en el esquema II utilizando métodos análogos a los descritos en el esquema I.

ESQUEMA II Los compuestos de fórmula I, y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden ser aislados y purificados por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica, tal como sobre gel de sílice bien con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, un gradiente de elución de cloruro de metileno/metanol o un gradiente de elución de cloroformo/metanol. Alternativamente, se puede usar HPLC preparativa en fase inversa o la técnica de separación por HPLC quiral. En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas más arriba, la presión no es crítica a menos que se indique lo contrario. Generalmente son aceptables las presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y se prefiere la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, por comodidad. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden preparar de una manera convencional tratando una disolución o suspensión de la correspondiente base o ácido libre con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptables. Para aislar las sales pueden usarse técnicas convencionales de concentración o cristalización. Los ácidos adecuados incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico, como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico y ácidos relacionados. Las bases adecuadas incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, sodio, potasio y calcio. Un compuesto de fórmula I de la presente invención se puede administrar a mamíferos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal y por técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (por ejemplo, medíante el uso de un parche). En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosis que oscilan de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.000 mg por día, en dosis únicas o divididas (por ejemplo, de 1 a 4 dosis por día), aunque se darán variaciones necesariamente dependiendo de la especie, peso, edad y estado del sujeto que se va a tratar, así como de la ruta de administración particular elegida. Sin embargo, se emplea más preferiblemente un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de animal que se trata y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo en que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin producir efectos secundarios perjudiciales, con la condición de que tales niveles de dosis más altos se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Un compuesto de fórmula I de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías previamente citadas y tal administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o en múltiples dosis. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes o materiales de carga sólidos, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Las composiciones farmacéuticas elaboradas combinando un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar fácilmente en varias formas de dosificación, tales como comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, pastillas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar adecuadamente endulzadas y/o tener sabor.

Para la administración oral se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, tales como almidón (y preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), metilcelulosa, ácido algínico y algunos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles para la compresión agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como carga en cápsulas de gelatina. Los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y, si así se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones que contienen un compuesto de fórmula I de la presente invención tanto en aceite de sésamo como de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben ser adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH mayor que 8) si fuera necesario y en primer lugar el diluyente líquido se debe hacer isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por los métodos farmacéuticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles para inhibir la producción de péptido ?ß (y por lo tanto, la actividad de la gamma-secretasa) en mamíferos, y por lo tanto pueden funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades mencionados anteriormente en un mamífero afectado. La capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, para inhibir la producción del péptido ?ß (y por lo tanto, la actividad de la gamma-secretasa) se puede determinar utilizando ensayos biológicos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo los ensayos descritos a continuación. La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención en la inhibición de la actividad de la gamma-secretasa, se puede determinar en una preparación de membrana solubilizada, generalmente según la descripción proporcionada por McLendon et al. Cell-free assavs for v-secretase activity, The FASEB Journal (Vol. 14, Diciembre de 2000, páginas 2383-2386). Se determinó que los compuestos de la presente invención tenían una actividad IC50 para inhibir la actividad gamma-secretasa de menos que aproximadamente 100 micromolar.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Tiene que comprenderse, sin embargo, que la invención, completamente descrita aquí y citada en las reivindicaciones no se pretende limitar por los detalles de los siguientes ejemplos.

Procedimientos experimentales Procedimiento general para la aminación reductora: a) Triacetoxiborohidruro de sodio Se añadió una amina (1-4 eq.) en diclorometano, dicloroetano o THF a una disolución de una cetona o aldehido (1 eq.), NaBH(OAc)3 (1-3 eq.) y ácido acético (1-3 eq.) en diclorometano, dicloroetano o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la formación del producto o la desaparición del producto de partida. La reacción se desactivó con una base diluida y se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado, tal como cloroformo o acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar la amina deseada. Puede ser necesaria una purificación. b) Cianoborohidruro de sodio Una mezcla de una cetona o aldehido (1 eq.), una amina (1-4 eq.), cianoborohidruro de sodio (1-5 eq.), con una cantidad catalítica de cloruro de zinc en un disolvente, tal como metanol o THF, se agitó entre temperatura ambiente y 60°C hasta la formación de producto o desaparición del producto de partida. La mezcla se desactivó con una base diluida y se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado, tai como cloroformo o acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar la amina deseada. Puede ser necesaria una purificación.

EJEMPLO 1 r5-(1.1-dimetil-buti»-ri.3.41tiadiazol-2-in-amida del ácido 2-(SH1-etil- propilamino)-pentanoico Una mezcla de pentan-3-ona (0.3 mmol), ácido 2-amino-pentanoico [5-(1 ,1-dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida (0.3 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.3 mmol) y ácido acético (0.3 mmol) en 1.0 mi de diclorometano anhidro y 1 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente (rt, por sus siglas en inglés) hasta el día siguiente. La reacción no fue completa. La mezcla se trató con NaBH3CN (40 mg) y se calentó a 45°C durante 4 h. Se consumió todo el producto de partida. La disolución bruta se diluyó con NaOH diluido y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante un HPLC Shimadzu para dar la [5-(1 , -dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(1-etil-propilamino)-pentanoico. LC-MS (tiempo de retención, M+1 ): 1.70 min, 355.3 [M+1]. Los ejemplos en el cuadro 1 siguientes se sintetizaron por métodos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del ejemplo 1.

CUADRO 1 EJEMPLO 6 5-f1.1-dimetil-but-3-enil)-n,3,4ltiadiazol-2-m-amida del ácido 2-(S)-f6,8- d¡fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-nafta)en-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona (182 mg, 1 mmol), la sal de HCI de la 5-(1 ,1-dimetil-butil)-[1 ,3,4]t¡ad¡azol-2-il]-am¡da del ácido 2-amino-pentanoico (318 mg, 1.2 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio puro al 95% (335 mg, 1.5 mmol) en 7.0 mi de diclorometano anhidro y 2 mi de DMF se agitó a rt hasta el día siguiente. La reacción no fue completa. La mezcla se trató con NaBH3CN (140 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 hrs. Se consumieron todo el producto de partida e ¡mina intermedia. La disolución bruta se diluyó con NaOH diluido y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Los productos brutos se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título.

LC-MS, RT= 2,2 min, M+1 = 449.0. La sal de HCl correspondiente se preparó como un sólido beige.

EJEMPLO 7 -fSVte^-difluoro-l ^^^-tetrahidro-naftalen- -ilamino N^S-ÍI -dimetil- but-3-enil)-H,3,41tiadiazol-2-in-butiramida Una mezcla de 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona (182 mg, 1 mmol), la sal de HCl de la 2-amino-N-[5-(1 ,1-dimetil-but-3-enil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-butiramida (305 mg, 1.0 mmol), NEt3 (0.14 mi), ácido acético (0.27 mi, 4 mmol), sulfato de sodio en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio puro al 95% (424mg, 2.0 mmol) y la mezcla se agitó a rt hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con agua de dilución, bicarbonato de sodio saturado a pH 7-7.5 y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Los productos brutos se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice usando de cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. LC-MS, RT= 2.1 min, M+1 = 435.3. La sal de HCl correspondiente se preparó como un sólido beige.

EJEMPLO 8 r5-(2-bec¡loxi-1,1-dimetil-etin-ri,3,41t¡ad¡azol-2-in-amlda del ácido 2-(S)- (6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de 6,8-difluoro-3,4-dih¡dro-1 H-naftalen-2-ona (521 mg, 2.86 mmol) y la sal de HCI de la [5-(2-becilox¡-1 ,1-dimetil-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡l]-amida del ácido 2-amino-pentanoico (1 ,140mg, 2.86 mmol) en cloruro de metileno (25 mi) se trató con trietilamina (0.4 mi), después con ácido acético (0.7 mi) y sulfato de sodio. Después de agitar durante 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio puro al 95% (767mg, 2.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a rt hasta el día siguiente. La mezcla se desactivó con agua de dilución, se aciduló a pH 3, se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio diluido a pH 7, se separó, se secó y se concentró para dar un aceite marrón oscuro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 1 % en cloruro de metileno como eluyente para dar la [5-(2-beciloxi-1 ,1-dimetil-etil)- [1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentano¡co (578 mg) como un aceite marrón, LC-MS, RT= 2.6 min, M+1 = 529.1. La correspondiente sal de HCI se preparó como un sólido rosa claro después de triturar con hexano.

EJEMPLO 9 r5-f2-hidroxi-1,1-dimetíl-etil)-ri,3,4ltiadiazol-2-il1-amida del ácido 2-(S)- (6,8-d¡fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de la [5-(2-becilox¡-1 ,1-dimetil-et¡l)-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-il]-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico (300 mg) en acetato de etilo (20 mi) se trató con 600 mg de Pd/C al 10% (50% de agua) y se hidrogenó a 45 psi (2.4 atmósferas) hasta el día siguiente. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró hasta sequedad, se añadió etanol (10 mi), acetato de etilo (10 mi) y cloroformo (5 mi) y se trató con 1.4 g de Pd/C al 10% (50% de agua) y se hidrogenó a 50 psi (3.06 atmósferas) hasta el día siguiente. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con una mezcla de metanol y cloroformo. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo claro. El aceite se trituró con una mezcla de hexano:cloroformo 5:1 para dar la [5-(2-h¡droxi-1 ,1-dimetil-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico como un sólido blanquecino, LC-MS RT= 1.8 min, M+1= 439.0.

EJEMPLO 10 r5-f1,1-dimetil-2-oxo-etH)-n,3,4n¡adiazol-2-in-amlda del ácido 2-(S)-(6,8- difluoro-1,213,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de la [5-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2- ¡l]-amida del ácido 2-(6,8-d¡fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡lam¡no)-pentanoico (60 mg) y del agente oxidante de Dess-Martin (100 mg) en cloruro de metileno (1 mi) y DMSO(1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo de 20% a 50% en hexano como eluyente para dar la [5-(1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico como un aceite marrón, LC-MS RT= 2.1 min, M+1= 436.9.0.

EJEMPLO 11 [5-(1 -dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-ri,3,41tiadiazol-2-in-amida del ácido 2- (SHe^-difluoro-l^^^-tetrahidro-naftalen^-ilamino^pentanoico Una mezcla de la [5-(1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-penta-noico (12 mg) en cloruro de metileno (2 mi) se trató con morfolina (0.05 mi), ácido acético (0.02 mi), sulfato de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg) y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se desactivó con agua, se diluyó con bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar 13 mg de un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando de cloruro de metileno a metanol al 3% en cloruro de metileno como eluyente para dar la [5-(1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico como una espuma vitrea, LC-MS, RT= 1.7 min, M+1= 508.1. La correspondiente sal de HCI se preparó como un sólido beige.

EJEMPLO 12 r5-(1,1-dimetil-butil)-n,3.41t¡adiazol-2-in-amida del ácido 2-(S)-(6,8- dífluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona (182 mg, 1.0 mmol) y la sal de HCI de la [5-( ,1 -dimetil-butil)-[ ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-amino-pentanoico (321 mg, 1.0 mmol) en cloruro de metileno (25 mi) se trató con trietilamina (0.14 mi), después con ácido acético (0.27 mi) y sulfato de sodio. Después de agitar durante 5 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio puro al 95% (424mg, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a rt hasta el día siguiente. La mezcla se desactivó con agua de dilución y se extrajo con cloruro de metiieno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio diluido a pH 8, se separó, se secó y se concentró para dar 394 mg del compuesto del título como una espuma vitrea amarilla, LC-MS, RT= 2.6 min, M+1 = 451.0. La espuma vitrea se purificó por HPLC para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un sólido.

EJEMPLO 13 (5-terc-butil-ri .3,41tiadiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro- 1,2.3.4-tetrah¡dro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de 6,8-difluoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona (182 mg, 1.0 mmol) y la sal de HCI de la (5-terc-butil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico (293mg, 1.0 mmol) en cloruro de metiieno (25 mi) se trató con trietilamina (0.14 mi), después con ácido acético (0.27 mi) y sulfato de sodio. Después de agitar durante 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio puro al 95% (424mg, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a rt hasta el día siguiente. La mezcla se desactivó con agua de dilución y se extrajo con cloruro de metiieno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio diluido a pH 8, se separó, se secó y se concentró para dar 322 mg del compuesto del título como una espuma vitrea amarilla, LC-MS, RT= 2,2 min, M+1= 423.0. La espuma vitrea se purificó por HPLC para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un sólido marrón, LC-MS, RT= 2.3 min, M+1 = 423.0.

EJEMPLO 14 (5-ciclopropil-f1,3,41tiadiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro- 1,2^4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de 6,8-difluoro-3,4-d¡hidro-1 H-naftalen-2-ona (182 mg, 1.0 mmol) y la sal de HCI de la (5- ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico (277 mg, 1.0 mmol) en cloruro de metileno (25 mi) se trató con trietilamina (0.14 mi), después con ácido acético (0.27 mi) y sulfato de sodio. Después de agitar durante 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio puro al 95% (424mg, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a rt hasta el día siguiente. La mezcla se desactivó con agua de dilución y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio diluido a pH 8, se separó, se secó y se concentró para dar 306 mg del compuesto del título como una espuma vitrea amarilla, LC-MS, RT= 1.9 min, M+1= 407.0. La espuma vitrea se purificó por HPLC para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un sólido beige, LC-MS, RT= 2.1 min, M+1= 407.0.

EJEMPLO 15 r5-(1-etil-pentil)-n,3,4ltiadiazol-2-in-am¡da del ácido 2-(SH6,8-difluoro- 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Una mezcla de ácido 2-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico (28 mg), 5-(1-etil-pent¡l)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina (20 mg), tetrafluoroborato de O-(1 ,2-d¡hidro-2-oxo-1-pir¡d¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (30 mg), diisopropiletilamina (0.04 ml) en DMF (1 ml) se agitó en un agitador hasta el día siguiente. La mezcla se desactivó con agua, se basificó con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía Biotage en columna de gel de sílice usando de cloruro de metileno a metanol al 3% en cloruro de metileno para dar el compuesto del título como una espuma vitrea. LC-MS RT= 2.5 min, M+1= 465.0, M-1= 463.2. La correspondiente sal de HCI se preparó como un sólido blanquecino. La invención descrita y reivindicada en esta memoria no debe estar limitada en su alcance por los modos de modalidad específicos descritos en la presente memoria, ya que estos modos de modalidad pretenden ser ilustración de varios aspectos de la invención. Se pretende que cualquier modo de modalidad equivalente esté dentro del alcance de esta invención. De hecho, diferentes modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en la presente memoria serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. También se desea que tales modificaciones estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I en donde el anillo que contiene X, Y y U es un anillo aromático en el que uno de X, Y y U es S u O, y los otros dos de X, Y y U son N, como se muestra a continuación en las fórmulas l-A a l-F l-D I-E !-F

R1 se selecciona entre -alquilo de C3-C12, -alquenilo de C2-C2o, -alquinilo de C2-C2o, -cicloalquilo de C3-C20, -cicloalquenilo de C4-C20, -bi- o tri-cicloaIquilo(C7-C2o), -bi- o tri-cicloalquenilo(C7-C20), -heterocicloalquílo (de 3-20 miembros),heterob¡c¡cloalqu¡lo (de 7-11 miembros), -arilo de C6-C2o y -heteroarilo (de 5-20 miembros); en donde cuando R1 es -alquilo de C3-C12, -alquenilo de C2-C2o o -alquinilo de C2-C20, R1 está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a seis -F o con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R1a; y en donde cuando R1 es -cicloalquilo de C3-C2o, -cicloalquenilo de C4-C20, -bi- o tri-c¡cloalquilo(Cio-C20), -bi- o tr¡-cicloalquenilo(Cio-C2o), -heterocicloalquilo (de 4-20 miembros), -arilo de C6-C20 o -heteroarilo (de 5-20 miembros), R1 está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R b; R a se selecciona independientemente en cada ejemplo entre -OH, -alquilo de Ci-C-|2, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de Q2-C12, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -SO2-NR9R10, -S(O)n-R11, -cicloalquilo de C3-Ci5, -cicloalquenilo de C4-C15, -bi- o tri-cicloalquilo(C5-Cii), -bi- o tr¡-c¡cloalquenilo(C7-Cn), -heterocicloalquilo (de 4-20 miembros), -arilo de C6-Ci5, -heteroarilo (de 5-15 miembros), -ariloxi de C6-Ci5 y -heteroariloxi (de 5-15 miembros), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R1a están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, y -I, y en los que cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R1a están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R1b; R1b se selecciona independientemente en cada ejemplo entre -OH, -alquilo de C C6, -alquenilo de C2-C6) -alquinilo de C2-C6> -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de Ci-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -SO2NR9R10, -S(O)n-R11, -ariloxi de C6-Ci5 y -heteroariloxi (de 5-15 miembros), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R b están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C-1-C4 , o con un -OH; R9 y R10 se seleccionan independientemente en cada ejemplo entre -H, -alquilo de d-C 2, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-Ci2j -CF3, -C(=0)R11, -C(=O)NR1 R12, -C(=O)OR12, -S(O)n-R11, -SO2-NR11R12, -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquilo de C3-C2o), -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquenilo de C4-C8), -(alquilenCCero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo(C5-Cn)), -(alquilenCcero-C4)-(bi- o tri-cicloalqueniIo(C7-Cii)), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloalqu¡lo (de 5-10 miembros)), -(alquilenCcero-C4)-(ariIo de C6-Ci0) y -(alquilenCcero-C4)-(heteroarilo (de 5-10 miembros)), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C1-C4, o con un -OH, y en los que cada uno de dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi-o tri-cicloalquilo, bi-o tri-cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de C C-12, -alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-C12, -alcoxi de C C6 , -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6j -hidroxialquilo de C C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -C(=O)OH y -SO2-NH2, en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituyentes de R9 y R10 están opcionalmente adicionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de CrC4,o con un -OH; o NR9R10 pueden en cada ejemplo formar opcionalmente independientemente un -heterocicloalquilo (de 4-10 miembros) o -heterocicloalquenilo (de 4-10 miembros), en los que cada uno de dichos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo contienen opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, y en los que los átomos de carbono de la porción heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo de NR9R10 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-C 2, -alcoxi de CrC6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=O)R11, -SO2-NH2, -S(O)n-R11, -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquilo de C6-Ci0), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloaqu¡Io (de 5-10 miembros)), -(alquilenCcera-C4)-(arilo de C6-Ci0) y -(alquilenCcer0-C4)-(heteroarilo (de 5-10 miembros)), y en los que los átomos de nitrógeno de dichos -heterocicloalquilo (de 4-10 miembros) y -heterocicloalquenilo (de 4-10 miembros) de NR9R10 están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre -alquilo de C Ci2, -alquenilo de C2-C 2l -alquinilo de C2-C 2, -C(=0)NH2, -C(=O)R11, -S02-NH2> -S(0)n-R11, -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquilo de C6-C10), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloalquilo (de 5-10 miembros)), -(alquilenCcero-C4)-(arilo de C6-C 0) y -(alquilenCcero-C4)-(heteroarilo (de 5-10 miembros)), y en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituyentes de NR9R10 están cada uno opcionalmente adicionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de C C , o con un OH; R11 y R 2 se seleccionan independientemente cada uno en cada ejemplo entre -alquilo de C Ci5j -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquilo de C3-C15), ~(alquilenCCero-C4)-(cicloalqueri¡lo de C4-C8), -(alqu¡lenCcero-C4)-(b¡-o tri-cicloalquilo(C5-Cn)), -(alquilenCcero-C )-(bi- o tri-cicloalquen¡lo(C7-Cn)), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloalquilo (de 5-15 miembros)), -(alquilenCcero-C )-(arilo de C6-Ci5) y -(alqu¡lenCcero-C4)-(heteroar¡lo(de 5-15 miembros)); en los que R11 y R12 están cada uno opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo de C Ci2, -alquenilo de C2-Ci2, -alquinilo de C2-Ci2, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de CrC6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo de C C6) y -SO2NR 4R15, en los que dichos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituyentes de R 1 y R12 están cada uno opcionalmente adicionalmente sustituidos independientemente con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -alcoxi de Ci-C4( o con un -OH; R3 se selecciona entre -alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6 y -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquilo de C3-C6), en los que cada uno de dichos alquilo, alquenilo y alquinilo de R3 están opcionalmente sustituidos independientemente con un sustituyente seleccionado independientemente entre -alcoxi de CrC4, -OH y -S(alquilo de C-1-C4); R5 se selecciona entre -H, -alquilo de C-)-C4, -alquenilo de C2-C4, -alquinilo de C2-C4, -arilo de C6-Ci0 y -heteroarilo (de 5-20 miembros); R7 se selecciona entre -H, -alquilo de C1-C-20, -alquenilo de C2-C2o, -alquinilo de C2-C20, -alcoxi de Ci-C2o, -alquenoxi de C2-C20 , -C2-C20 alquinoxi, -F, -Cl, -Br, -l, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -CHO, -C(=O)OR12, -S(O)n-R11, -(alquilenCCero-C4)-(cicloalquilo de C3-C20), -(alquilenCcero-C4)-(cicloalquenilo de C4-C20), -(alquilenCcero-C4)-(bi- o tri-cicloalqu¡lo(C 0-C20)), -(alquilenCCero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo(Cio-C20)), -(alquilenCcero-C4)-(hetero-cicloalquilo (de 3-20 miembros)), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloalquenilo (de 5-20 miembros)), -(alquilenCcero-C4)-(heterocicloalquinilo (de 5-20 miembros)), -(alquilenCCero-C )-(arilo de C6-C15) y -(alquilenCcero-C4)-(heteroarilo (de 5-15 miembros)); en los que R7 está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a seis -F o con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo R1a; y n es en cada ejemplo un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona entre -alquilo de C3-C12, -alquenilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -bi- o tri-cicloalquilo(Cr-Cn), -bi- o tri-cicloalquenilo(C7-Cn), -heterocicloalquilo (de 3-8 miembros), -heterobicicloalquilo (de 7-11 miembros), -arilo de C6-Ci4 y -heteroarilo (de 5-15 miembros), y en donde R1 está opcionalmente sustituido independientemente según la reivindicación 1 anterior.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 se selecciona entre -bi- o tri-cicloalquilo(C -Cn) y -heterobicicloalquilo (de 7-11 miembros), y en donde R1 está opcionalmente sustituido independientemente según la reivindicación 2 anterior.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o indanilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de flúor o cloro.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R7 es un -alquilo de C1-C12 sustituido con -NR9R10, morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona entre -alquilo de Ci-C4, -alquenilo de C2-C4 y -CH2CH2SCH3, y en el que R3 está opcionalmente sustituido independientemente según la reivindicación 1 anterior.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 se selecciona entre -alquilo de C1-C12, - alquenilo de C2-C12, -alquinilo de C2-Ci2) -(alquilenCCero-C4 )-((cicloalquilo de C3-C-|5)) y -(alquilenCCero-C4 )-(heterocicloalquilo (de 4-15 miembros)), y en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 están opcionalmente sustituidos independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alcoxi de CrC-6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6 y -NR9R10.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona entre las fórmulas 1-A, 1-B y 1-C.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es -alquilo de C3-C8 sustituido con R1a, en donde R1a es -arilo de C6-C 0 o -heteroarilo (de 5-10 miembros).

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula 1-A es un estereoisómero que tiene la estructura:

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: [5-(1 ,1-dimetil-but-3-enilH1.3,4]tiad¡azol-2-¡l]-am¡da del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico; [5-(2-beciloxi-1 ,1-dimetil- etil)-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-¡l]-am¡da del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilam¡no)-pentano¡co; [5-(2-hidroxi-1 ,1-dimet¡l-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilam¡no)-pentanoico; [5-(1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-( ,1-dimetil^-morfolin^-il-eti -fl .S^ltiadiazol^-i -amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentano¡co; [5-(1 ,1 -dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-terc-butil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-iiamino)-pentanoico; (5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡l)-amida del ácido 2-(S)-(6,8-difIuoro- ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-N-[5-(1 ,1-dimetil-but-3-enil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-bu^ [5-(1 ,1-dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-(1 -etil-propilamino)-pentanoico; [5-(1 ,1-dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-sec-butilamino-pentanoico; [5-(1 ,1-dimetil-butil)-[ ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(1 ,1-dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(1 ,1-dimetil-butil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il]-amida del ácido 2-(S)-(fenetilamino)-pentanoico; y [5-(1-etil-pentil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-am¡da del ácido 2-(S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición elegida entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, apoplejía, esclerosis múltiple, traumatismo craneal, deterioro cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad del compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para inhibir la producción de péptido ?ß o para tratar tal enfermedad o condición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de péptido ?ß en un mamífero. 14. - Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición asociada con la modulación de la vía de señalización de Notch que comprende el compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , o sus sales farmacéuticamente aceptables. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la enfermedad o condición se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer, arterioesclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplante.