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MXPA06010091A - Metodos de uso y composiciones que contienen sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas, para tratamiento y manejo de trastornos del sistema nervioso central - Google Patents

Metodos de uso y composiciones que contienen sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas, para tratamiento y manejo de trastornos del sistema nervioso central

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MXPA06010091A
MXPA06010091A MXPA/A/2006/010091A MXPA06010091A MXPA06010091A MX PA06010091 A MXPA06010091 A MX PA06010091A MX PA06010091 A MXPA06010091 A MX PA06010091A MX PA06010091 A MXPA06010091 A MX PA06010091A
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MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
substituted
disease
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA/A/2006/010091A
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English (en)
Inventor
H Schmidt Peter
B Zeldis Jerome
Original Assignee
Schafer Peter H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Schafer Peter H filed Critical Schafer Peter H
Publication of MXPA06010091A publication Critical patent/MXPA06010091A/es

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Abstract

Se describen los métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de alteraciones del sistema nervioso central, como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, depresión y memoria de largo plazo defectuosa y síndromes relacionados. Los métodos específicos consisten en la administración de una sustancia activa inhibidora de citocina, selectiva, o un sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco deésta, sola o en combinación con un segundo ingrediente activo. También se describen las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación unitaria individuales y los kits adecuados para utilizarlos en los métodos de la invención.

Description

MÉTODOS DE USO Y COMPOSICIONES QUE CONTIENEN SUSTANCIAS ACTIVAS INHIBIDORAS DE CITOCINA, SELECTIVAS, PARA EL TRATAMIENTO Y MANEJO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere, en parte, a los métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de alteraciones del sistema nervioso central, que incluyen pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Huntington, Esclerosis lateral amiotrófica depresión y defectos de la memoria de largo plazo, y trastornos relacionados, los métodos consisten en la administración de una sustancia activa o fármaco inhibidor selectivo de citocinas o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptados para uso farmacéutico o profármaco de éstos . 2. ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Las alteraciones del sistema nervioso central afectan a un amplio intervalo de la población con diferente gravedad. En general, la particularidad primordial de esta clase de trastornos incluye el deterioro significativo de la cognición o memoria que representa un deterioro notable respecto al nivel de funcionamiento previo. La demencia, por ejemplo, se caracteriza por diversos deterioros cognitivos que incluyen deficiencia significativa de la memoria, y pueden ser independientes o como una característica subyacente de diversas enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la Esclerosis múltiple, por mencionar solo algunas. Otros trastornos del sistema nervioso central pueden ser delirio, o alteraciones de la conciencia que suceden durante un tiempo breve, y alteraciones amnésicas o deterioros pequeños de la memoria que suceden en ausencia de otros deterioros del sistema nervioso central . 2.1 ENFERMEDAD DE PARKINSON La enfermedad de Parkinson (PD) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y afecta a aproximadamente 1% de la población mayor de 50 años de edad. Polymeropoulos y col., 1996, Science .21 A : 1197-1198. Aproximadamente un millón de norteamericanos padece PD, y cada año 50,000 personas son diagnosticadas con la enfermedad. Olson, L., 2000, Science 290: 721-724. Debido a que los primeros síntomas de PD pueden no ser reconocidos, tal vez tantos como 5 a 10% de las personas mayores de 60 años de edad pueden tener la enfermedad. Olson, L., 2000, Science 290: 721-724.
Desde 1960 se ha sabido que la pérdida de dopamina de las neuronas en la vía nigroestriatal del cerebro conduce a anomalías motoras características de la PD. El inicio común de PD se presenta en la adultez media a tardía con peculiaridades clínicas progresivas. Algunas de las manifestaciones físicas de PD pueden ser temblores en el reposo, rigidez muscular, inestabilidad postural y demencia. Las características patológicas de la PD pueden ser pérdida de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) así como la presencia de inclusiones intracelulares o cuerpos de Lewy en las neuronas sobrevivientes en diferentes áreas del cerebro. Nussbaum, R. L. y Polymeropoulos, M. H., 1997, Hum . Molec . Genet . 6: 1687-1691. Es interesante destacar que muchas otras enfermedades tienen características motoras parkinsonianas . Los síntomas motores en PD son, en general, considerados resultado de la deficiencia o disfunción de las neuronas de la dopamina o dopaminérgicas en la sustancia negra. Nussbaum, R. L. y Polymeropoulos, M. H., 1997, Hum . Molec . Genet . 6: 1687-1691. Cierta evidencia también ha sugerido que los chaperonas moleculares, específicamente las proteínas de choque térmico, HSP70 y HSP40, pueden desempeñar una función en el avance de la PD. Auluck y col., 2002, Science 295: 865-868.
Ha surgido mucha controversia respecto al origen de la PD, y hay evidencia de que factores genéticos y ambientales pueden contribuir a la enfermedad. Un estudio de las familias nucleares de 948 casos de PD concluyo que existe un gen hereditario, mendeliano, principal y poco común que influye en la edad del inicio. Maher y col., 2002, Am . J. Med. Genet . 109: 191-197. Este estudio también sugiere la existencia de un gen que influye en a susceptibilidad. Otra evidencia también sugiere que factores ambientes pueden ser más significativos que los factores genéticos en la contribución a la PD. Calne y col., 1987, Cañad. J. Neurol . Sci . 14: 303-305. Los investigadores han concluido que la mayoría de los casos de PD son causados por factores ambientales impuestos en un antecedente de pérdida neuronal lenta y prolongada debido al envejecimiento. Calne, D. B y Langston, J. W., 1993, Lancet II 1457-1459. Aunque el origen sigue siendo desconocido, es muy probable que los factores genéticos y ambientales contribuyan a la PD, y que los factores ambientales actúen en la susceptibilidad genética para ocasionar la enfermedad. Evidencia reciente en modelos animales de la enfermedad de Parkinson sugiere que agentes anti-inflamatorios inhiben la muerte de las células dopaminérgicas. McGeer y col., 2001 , B . C. Med. J. 43: 138-141.
Si bien no se tiene a la disposición una cura para la enfermedad de Parkinson, el tratamiento tradicional se ha enfocado en responder al efecto de la pérdida de dopamina en el cerebro. El tratamiento que utiliza el precursor de dopamina, levodopa, se ha vuelto el tratamiento de elección cuando se descubrió que el compuesto podía aliviar los síntomas de PD, mejorando con ello la calidad de vida de las personas afectadas. Por desgracia, se ha encontrado que la administración de levodopa durante largo tiempo puede tener efectos colaterales. Caraceni y col., 1994 Neurology, 41:380. Se ha desarrollado una variedad de estrategias terapéuticas para el tratamiento de PD. La MPTP, una neurotoxina conocida por dañar específicamente las neuronas de dopamina, se utiliza comúnmente como modelo para los efectos de la PD. En un estudio, investigadores utilizaron vectores lentivirales para suministrar el factor neurotrófico derivado de la línea de células guales (GDNF) hacia el cuerpo estriado y la SN de monos rhesus que habían sido tratados una semana antes con MPTP. Kordower y col., 2000, Science 290: 767-773. Se sabe que el GDNF tiene efectos tróficos en la degeneración de las neuronas nigroestriatales en modelos de primates no humanos de la enfermedad de Parkinson. Los resultados del estudio demostraron que el GDNF aumento la función dopaminérgica en monos viejos e invirtió las deficiencias funcionales y evito la degeneración nigroestriatal en monos que habían sido tratados con MPTP. También se observo que el tratamiento con GDNF invirtió las deficiencias motoras en monos tratados con MPTP. Este estudio también concluyo que el suministro de GDNF podía prevenir la degeneración nigroestriatal e inducir regeneración de las neuronas en modelos primates de PD. Kordower y col., 2000, Si cence 290: 767-773.
Otro estudio que utilizó inhibición eléctrica y ocultamiento farmacológico de los síntomas del núcleo subtálmico (STN) , demostró que la alteración de la actividad de LA red de ganglios básales mejoraría la actividad de la red motora en PD, supuestamente suprimiendo la actividad de descarga de las neuronas en la SN. Lou y col., 2002, Science 298: 425-429. Los investigadores utilizaron un virus adenoasociado para transducir las neuronas glutaminérgicas excitadoras en el STN de rata con ácido glutámico decarboxilasa (GAD) para demostrar que el cambio proporcionó neuroprotección a las células dopaminérgicas contra insultos tóxicos. Es interesante señalar que las ratas con el gen transducido también mostraron mejoramiento significativo de los fenotipos parkinsonianos.
Los inhibidores de PDE4 selectivos, Ro-20-1724 y SDZ-MNS 949, en presencia del activador de la adenilato ciclasa, forskolin, han demostrado estimular la captación de dopamina por las neuronas del mesencefalo de rata in vitro (Hulley y col., J. Neural Transm Suppl , 46: 217-228, 1995) . En estos estudios, la elevación del cAMP por la adición de dibutiril cAMP o forskolin protegió a las neuronas dopaminérgicas contra los efectos neurotóxicos de MPP' (el ion l-metil-4-fenilpiridinio) . Estos inhibidores de PDE4 demostraron reducir el agotamiento de la dopamina en el estriado y reduce la pérdida de neuronas inmunopositivas para tirosina hidroxilasa en la sustancia negra de ratones C57BL/6 inyectados con MPTP (Hulley y col., Eur J Neurosci , 7: 2431-2440, 1995). Por tanto, los inhibidores de PDE4 han demostrado eficacia en el modelo de ratón MPTP de PD, y con base en los estudios in vitro, se considera que el mecanismo de acción involucra por lo menos en parte un efecto neuroprotector directo.
En fechas recientes, dos grupos han estudiado la función de los receptores de TNF-a en el modelo de ratón MPTP de PD. En un estudio, ratones deficientes en ambas formas del receptor de TNF-a (TNFR1 y TNFR2) se encontraron con niveles disminuidos de dopamina estriatal y recambio aumentado de dopamina (Rousselet y col., Exp Neurol, 177: 183-192, 2002). En otro estudio, ratones knockout dobles de TNFR1 y TNFR2 estaban completamente protegidos contra neurotoxicidad dopaminérgica de MPTP (Sriram y col., Faseh J 16: 14741476, 2002). Por tanto, parecer que el TNF-a es un intermediario de la neurotoxicidad en este modelo de animales de PD.
Además, J. D. Parkes y col., han investigado la acción antiparkinsoniana del inhibidor de PDE4, Rolipram, en pacientes con PD. J. D. Parkes y col., 1984 , Advances in Neurology, vol 40, 563-564. Los efectos de Rolipram también fueron evaluados en un estudio doble ciego contra placebo en pacientes con PD ya en tratamiento. Casacchia y col., Pharmacological Research Communica tions, Vol. 15, No. 3, 1983, 329-330. Contrario a otros hallazgos con inhibidores específicos de fosfodiesterasa, con Rolipram en la dosis de 3 mg por día, no se observo algún deterioro significativo de la acción terapéutica de dopamina contra Lisuride Id. El efecto secundario, nausea, limitador de la dosis que se encontró con el inhibidor de PDE4, Rolipram, en estudios fase II de PD ha reducido significativamente su uso potencial. 2.2 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer (AD) es una forma de neurodegeneración que prevalece cada vez más representando aproximadamente 50-60% de los casos totales de demencia entre personas mayores de 65 años. Actualmente afecta a aproximadamente 15 millones de personas en todo el mundo, y debido al aumento relativo de las personas en edades avanzadas de la población es muy probable que su frecuencia aumente durante las siguientes 2 a 3 décadas. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad progresiva con una duración media de aproximadamente 8.5 años entre el inicio de los síntomas clínicos y la muerte. La muerte de las neuronas piramidales y la pérdida de sinapsis neuronales en las regiones cerebrales asociadas con las funciones mentales superiores da como resultado los síntomas típicos, caracterizados por deterioro evidente y progresivo de la función cognitiva (Francis y col, 1999, J. Neurol . Neurosurg. Psychiatry 66: 137-47). La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia senil y presenil en el mundo, y se reconoce clínicamente como la demencia implacablemente progresiva que se presenta con creciente pérdida de memoria, de la función intelectual y perturbaciones del habla (Merritt, 1979, A Texbook of Neurology, 6a edición pp. 484-489 Lea & Febiger, Philadelphia) . La propia enfermedad normalmente tiene un avance lento y constante que afecta por igual a ambos sexos en todo el mundo. Comienza con comportamiento moderadamente inapropiado, declaraciones no críticas, irritabilidad, tendencia hacia la grandiosidad, euforia y disminución en el desempeño del trabajo; avanza a través de deterioro en el juicio operativo, pérdida de la percepción, depresión y pérdida de la memoria reciente; termina en desorientación y confusión graves, apraxia de la marcha, rigidez generalizada e incontinencia (Gilroy & Meyer, 1979, Medical Neurology. Pp. 175-179 MacMillan Publishing Co.).
Se desconoce el origen de la enfermedad de Alzheimer. La evidencia de contribución genética surge de algunas observaciones importantes como la incidencia familiar, análisis del árbol genealógico, estudios en gemelos monocigotos y cigotos y la asociación de la enfermedad con el síndrome de Down (para revisión ver Baraitser, 1990, The Genetics of Neurological Disorders, 2a edición, pp. 85-88) . Sin embargo, esta evidencia está lejos de ser definitiva y es claro que también se necesitan uno o más de otros factores. Se han encontrado concentraciones elevadas de aluminio en los cerebros de algunos pacientes que murieron con enfermedad de Alzheimer (Crapper y col, 1976, Brain, 99: 67-80) y un caso documentó concentraciones notablemente elevadas de magnesio en los tejidos de un paciente con enfermedad de Alzheimer (Banta & Markesberg, 1977, Neurology, 27: 213-216) , lo cual dio origen a la sugerencia de que concentraciones elevadas de estos metales pueden ser neurotóxicas y conducir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Fue interesante encontrar que los iones aluminio asociados principalmente con la cromatina nuclear en las regiones del cerebro con mayor probabilidad presentaran marañas neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer. No obstante, desde el punto de vista estadístico, las diferencias absolutas encontradas en los niveles de aluminio entre cerebros normales y de Alzheimer estuvieron muy lejos de ser convincentes. En fechas recientes se ha sugerido que existen efectos en el empalme transcripcional del mRNA que codifica para el complejo tau de los microtúbulos asociados con las proteínas (para revisión ver Kosik, 1990, Curr. Opinión Cell Biol . 2: 101-104) y/o que existe fosforilación inapropiada de estas proteínas (Grundke-Igbak y col., 1986, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 83: 4913-4917; Wolozin & Davies, 1987, Ann . Neurol . 22: 521-526; Hyman y col., 1988, Ann . Neurol . 23: 371-379; Bancher y col., 1989, Brain . Res . 477: 90-99). Más aún, la reducción en las enzimas involucradas en la síntesis de acetilcolina ha permitido ver la enfermedad de Alzheimer como una falla del sistema colinérgico (Danés & Moloney, 1976, Lancet, ii: 1403-14) . Sin embargo, incluso si las neuronas colinérgicas están más en riesgo en la enfermedad de Alzheimer, parece ser muy probable que estas reducciones en la actividad enzimática sean secundarias al propio proceso degenerativo más que estar relacionadas con la causa .
En la actualidad no existen compuestos que sean consistentemente eficaces para evitar el avance de la enfermedad. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa son la terapéutica principal. La mayor parte de la terapéutica que se usa en la actualidad se enfoca en el manejo de los síntomas de AD. Estas estrategias han utilizado medicamentos anti-siquiátricos, así como agentes neurolépticos e inhibidores de la acetilcolinesterasa. Sin embargo, debido a los efectos colaterales y a los requisitos de dosificación poco atractivos de estos fármacos, se necesitan nuevos métodos y compuestos que puedan tratar AD y sus síntomas. 2.3. DETERIORO COGNITIVO LEVE El deterioro cognitivo leve o deterioro cognitivo mínimo (MCI) se refiere a una etapa de deterioro cognitivo y específicamente a un subtipo de pérdida de memoria antes de llegar a los criterios clínicos de demencia en la enfermedad de Alzheimer (AD) . No obstante, no existe algún medio completamente confiable, además del seguimiento de largo plazo y final autopsia, para distinguir entre pacientes que experimentan MCI debido a AD preclínica y pacientes que experimentan MCI debido a condiciones que ocurren con menor frecuencia (Petersen y col., Arch Neurol . 2001, 58 (12): 1985-92). En este contexto, se considera MCI como un estado de alto riesgo que antecede a la AD en una gran proporción de casos . La formulación relativamente reciente de MCI sigue a los intentos anteriores para caracterizar la declinación cognitiva asociada con la edad, como la mala memoria senescente, benigna, el deterioro de la memoria asociado con la edad y la declinación cognitiva asociada con la edad (Crook y col., Dev Neuropsychol . , 1986, 2: 261-276; Oral, CMAJ 1962, 86: 257-260; Levy y col., Int Psychogeria tr 1994, 6(1): 63-8). Contrario a muchos términos anteriores, las personas con MCI tienen un estado diferente del envejecimiento normal en cuanto a que el seguimiento a largo plazo indica que avanzan como un grupo hacia AD a una velocidad acelerada (Petersen y col., JAMA, 1995, 273 (16): 1274-8; Petersen y col., Arch Neurol , 1999, 56(3): 308-8). Otros términos con connotaciones semejantes a MCI pueden ser el deterioro de memoria aislado, demencia insipiente y demencia pródroma, aunque estos últimos términos casi no se aceptan ampliamente como MCI.
Se desconoce la fisiopatología de MCI. Una hipótesis es que muchas veces resulta de una acumulación progresiva de placas seniles y marañas neurofibrilares en áreas de la corteza del cerebro elegidas por AD antes de que la densidad de estas lesiones alcance el umbral necesario para el diagnostico histopatológico de AD. Del mismo modo, existe la hipótesis de que se presentan deficiencias de algunos neurotransmisores, y especialmente una deficiencia colinérgica cortical, en la forma amnésica más común de MCI. En algunos estudios emprendidos a la fecha, la mayoría de los pacientes con MCI tiene cambios neuropatológicos debido a AD, mientras que pocos individuos con síntomas clínicos semejantes no tienen cantidades significativas de lesiones tipo AD (Mufson y col., Exp Neurol, 1999, 158(2): 469-90; Price y col., Ann Neurol, 1999, 45 (3): 358-68; Troncoso y col., Neurobiol Aging, 1996, 17 (3) : 365-71) .
El MCI es un estado heterogéneo debido a diversas causas distintas, que pueden traslaparse en algunos pacientes. En un intento para diferenciar entre grupos de pacientes, muchas veces se hace énfasis en saber si la memoria esta involucrada o si están involucrados dominios individuales que no correspondan con la memoria. La forma más común de MCI, según se piensa, sería la MCI amnésica, en la que el único dominio afectado es la memoria. Un gran porcentaje de estos pacientes avanza hacia AD. Una forma tal vez menos común de MCI es aquella en la que se afectan múltiples dominios cognitivos. Ésta esta asociada, por lo menos en teoría, con variantes atípicas de AD y demencia asociada con enfermedad cerebro vascular. Un tercer tipo propuesto es aquel en el que se afecta un solo dominio no memoria. Se cree que un estado como este evoluciona en demencia fronto-temporal, demencia de los cuerpos de Lewy, acacia primaria progresiva, demencia en enfermedad de Parkinson y otras variantes atípicas de AD.
No hay tratamiento para MCI en la actualidad. En la actualidad se llevan a cabo algunas pruebas para determinar si los inhibidores de la colinesterasa, agentes anti-inflamatorios y antioxidantes pueden beneficiar la MCI. Estudios a escala más pequeños sugieren que por lo menos los inhibidores de colinesterasa pueden mejorar la pérdida de memoria, aunque se necesitan estudios a escala más grande para evaluar este hallazgo con más rigor. Freo y col., Soc Neurosci Abstr, 677, 2001. 2.4. DEPRESIÓN La depresión se caracteriza por sentimientos de tristeza intensa o preocupación pesimista, agitación, minusvalía, alentamiento mental, insomnio, anorexia, perdida del impulso, entusiasmo y lívido. Se examino el efecto de la administración crónica de antidepresivos sobre la expresión de tres subtipos principales de fosfodiesterasa (PDE) 4 encontrados en el cerebro (PDE4A, PDE4B y PDE4C) . Takahashi y col., The Journal of Neuroscience, 1999, 19 (2): 610-618. Los tratamientos incluyeron los representantes de las cuatro principales clases de antidepresivos como los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (Sertralina y fluoxetina) , o norepinefrina (desipramina) , un inhibidor de la monoamina oxidasa (tranilcipromina) y espasmo electroconvulsivo. Id. Los resultados de este estudio demuestran que la administración crónica de antidepresivos aumento la expresión de PDE4A y PDE4B en la corteza cerebral y la expresión de PDE4B en el núcleo accumbens. La regulación ascendente de PDE4A y PDE4B puede representar una respuesta compensatoria al tratamiento antidepresivo y la activación del sistema del cAMP.
Los efectos antidepresores de Rolipram, un inhibidor selectivo de PDE4, en el sistema nervioso central se estudiaron en modelos animales y estudios clínicos. Zhu y col., CNS Drug Reviews, Vol. 7, No 4, 387-398, 2001. Se ha documentado que PDE4 es responsable de la hidrólisis del nucleótido cíclico cAMP y cGMP, particularmente en células nerviosas e inmunitarias. Jd. Rolipram induce la elevación del cAMP intracelular y aumenta la síntesis y la liberación de norepinefrina, lo cual mejora la transmisión noradrenérgica central. Id. Rolipram atenúa la depresión endógena y la inflamación en el sistema nervioso central. Id. Sin embargo, hay algunas diferencias entre los efectos in vitro e in vivo de Rolipram, así como entre los resultados que se obtienen en modelos animales y estudios clínicos. Id. Además, el uso clínico de Rolipram es limitado debido a su comportamiento y otros efectos secundarios. Por tanto, existe una enorme necesidad de un inhibidor selectivo de PDE4 con mayor potencia y menor toxicidad. 2.5 PERDIDA DE MEMORIA DE LARGO PLAZO El síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) es una alteración genética humana caracterizada por retrazo mental y anormalidades físicas como pulgares anchos, dedos de los pies grandes y anchos, estatura corta y anomalías craneofaciales . Bourtchouladze y col., PNAS, 2003, vol. 100, No. 18. El RTS se presenta aproximadamente 1 de 125 mil nacimientos y representa tanto como 1 en 300 casos de personas con retrazo mental atendidas en establecimientos sanitarios. Jd. En muchos pacientes, el RTS ha sido determinado en el cromosoma 16pl3.3, una región genómica que contiene la proteína de unión (CBP) de la proteína de unión al elemento sensible al cAMP (CREB) . Jd. Muchos pacientes con RTS son heterocigotos para las mutaciones CBP que producen truncaciones de la CBP C terminal, sugiriendo que un mecanismo negativo dominante puede contribuir con los síntomas clínicos de pérdida de memoria de largo plazo. Jd.
Los estudios de Bourtchouladze y col., demostraron que la CREB y CBP probablemente funcionan juntas como un switch molecular durante la formación de la memoria de largo plazo. Jd. Demostraron que los inhibidores de PDE4, Rolipram y HT0712, suprimieron los defectos de la memoria de largo plazo de ratones mutantes CBP+ . Jd. Se documento que los inhibidores de PDE4 potenciaron la expresión génica dependiente de CREB y aminoraron los defectos de la memoria de largo plazo de ratones mutantes CBP en una forma que dependía de la dosis. Jd. 2.6 SUSTANCIAS ACTIVAS INHIBIDORAS DE CITOCINA, SELECTIVAS Los compuestos conocidos como SelCIDs™ (Celgene Corporation) o Selective Cytokine Inhibitory Drugs (sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas) se han sintetizado y analizado. Estos compuestos inhiben de manera potente la producción de TNF-a, pero muestran moderados efectos inhibidores sobre ILlß e IL12 inducidos LPS y no inhiben IL6 incluso en concentraciones elevadas de la sustancia activa. Además, los SelCIDs™ tienen a producir una leve estimulación de IL10, L. G. Corral, y col., Ann. Rheum. Dis. 58: (Supl I) 1107-1113 (1999).
Otra caracterización de las sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas muestra que son inhibidores potentes de PDE4. La PDE4 es una de las principales isoenzimas fosfodiesterasa que se encuentran en las células del linaje mieloide linfoide humanas. La enzima desempeña una función importante en la regulación de la actividad celular degradando el segundo mensajero ubicuo cAMP y manteniéndolo en bajas concentraciones intracelulares. Jd. En el sistema nervioso central (CNS) , la PDE4 se expresa en neuronas de múltiples partes del cerebro, incluidas las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (Cherry y Davis, J Comp Neurol 407: 287-301 1999), un área diana clave del daño en la enfermedad de Parkinson, y en los astrositos, un tipo de células asociadas con la inflamación en el cerebro. La elevación de cAMP en los precursores neuronales también favorece la secreción de norepinefrina y acetilcolina (Rabe y col., J Cyclic Nucleotide Res 8: 371-384, 1982), la extensión de las neuritas (Traynor y Schubert, Brain Res 316: 197-204, 1984; estlund y col., Int J Dev Neurosci 10: 361-373, 1992), y la señalización de la serotonina (Akaike y col., Brain Res 620: 58-6, 1993), y hace funcionar la diferenciación de las neuronas dopaminérgicas a partir de las células madre embriónicas (Iacovitti y col., Brain Res 912: 99-104, 2001). La inhibición de la actividad de PDE4 da origen a niveles aumentados de cAMP ocasionando la modulación de citocinas inducidas por LPS incluida la inhibición de la producción de TNF-a en monocitos así como en linfocitos. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende los métodos de tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central y trastornos relacionados, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de una sustancia activa inhibidora de citocinas, selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de ésta. Los trastornos del sistema nervioso central pueden ser, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo ligero (MCI), enfermedad de Parkinson, afectación de la memoria de largo plazo, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, delirio o trastornos del conciente que se presentan durante un breve tiempo, y trastornos amnésico o pequeños deterioros de la memoria que se presentan en ausencia de otros deterioros del sistema nervioso central. La invención también comprende los métodos de manejo de los trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo el alargamiento del tiempo de remisión de sus síntomas) que consisten en administración a un paciente que necesite de tal manejo una cantidad profiláctica eficaz de una sustancia activa inhibidora de citocina, selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de ésta. Cada uno de estos métodos incluye dosificación específica o esquemas de dosificación como la terapéutica cíclica.
La invención además comprende las composiciones farmacéuticas . Las formas de dosificación unitaria individuales y los equipos para utilizarlos en el tratamiento, prevención y/o manejo de los trastornos del sistema nervioso central, los cuales contienen una o más sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.
Las sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas, o los compuestos de la invención, que se describen con más detalle más adelante, son moléculas orgánicas pequeñas, es decir, tienen un peso molecular menor de 1000 g/mol. Los compuestos preferentemente inhiben la actividad de PDE4 y TNF-a.
En modalidades específicas de la invención, una sustancia inhibidora de citocina, selectiva se utiliza, administra o formula con uno o más segundos ingredientes activos para tratar, prevenir o manejar trastornos del sistema nervioso central. Los ejemplos de los segundos ingredientes activos pueden ser, pero no se limitan a, agonistas de dopamina, levodopa, compuestos que se utilizan para aumentar la terapéutica de levodopa, como puede ser los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) e inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , amantadina, anticolinérgicos, antieméticos, y otras terapéuticas normales para trastornos del sistema nervioso central. En otro ejemplo, los segundos ingredientes activos son compuestos anti-inflamatorios como pueden ser, pero no se limitan a, sustancias activas anti-inflamatorias no esteroides (los NSAID) , metotrexato, leflunomida, sustancias activas antimalaria y sulfasalizina, sales de oro, glucocorticoides, compuestos inmunosupresores y otras terapéuticas normales para los trastornos del sistema nervioso central. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad comprende los métodos para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central, los cuales comprenden administrar a un paciente que necesite de un tratamiento o prevención como esta una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de una sustancia activa o fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico. Los trastornos del sistema nervioso central pueden ser, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson; bradicinesia; rigidez muscular; temblores parkinsonianos; marcha parkinsoniana; rigidez del movimiento; depresión; deterioro de la memoria de largo plazo; síndrome de Rubinstein-Taybi; demencia; alteraciones del sueño; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos; inflamación; alteraciones de la sinucleína; atrofias de sistemas múltiples; degeneración de la conexión estriatonigra, atrofia olivopontocerebelar; síndrome de Shy-Draguer; enfermedad de las neuronas motoras con características parkinsonianas; demencia de los cuerpos de Lewy; alteraciones por patología tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; alteraciones de patología amiloide; deterioro cognitivo ligero; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Alzheimer con Parkinsonismo; alteraciones genéticas que pueden tener características parkinsonianas; enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallervorden-Spatz; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar SCA-3; parkinsonismo con distonia ligada al cromosoma X; enfermedad de Huntington; enfermedad causada por priones; alteraciones hipercinéticas; corea; balismo; temblores distónicos; esclerosis lateral amiotrófica (ALS); trauma del SNC y mioclono.
Otra modalidad de la invención comprende los métodos para el manejo de un trastorno del sistema nervioso central, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de un manejo como éste una cantidad profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste .
Otra modalidad de la invención comprende un método de tratamiento, prevención y/o manejo de un trastorno del sistema nervioso central, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de un tratamiento, prevención y/o manejo como éste, una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste, y una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un segundo agente activo. Sin limitación teórica, se considera que algunos fármacos inhibidores de citocina, selectivos, y los compuestos normalmente utilizados en los trastornos del sistema nervioso central pueden actuar en formas complementarias o sinérgicas en el tratamiento o manejo de los trastornos. Se considera que el uso combinado de estos agentes puede reducir o eliminar los efectos adversos asociados con algunos fármacos inhibidores de citocina, selectivos, permitiendo la administración de cantidades más grandes de los agentes ALS convencionales, permitiendo con ello la administración de cantidades más grandes de los fármacos inhibidores de citocina, selectivos, a los pacientes y/o aumentando la observancia del paciente. Además se piensa que algunos fármacos inhibidores de citocina, selectivos, pueden reducir o eliminar los efectos adversos asociados con algunos agentes convencionales permitiendo con ello la administración de cantidades más grandes de los agentes a los pacientes y/o aumentando la observancia del paciente .
Otra modalidad de la invención comprende un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración del tratamiento tradicional de los trastornos del sistema nervioso central a un paciente que sufre de trastornos del sistema nervioso central o un trastorno relacionado, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal reversión, reducción o evitación una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptado para uso farmacéutico, o profármaco de éste.
Todavía otra modalidad de la invención comprende una composición farmacéutica que contiene un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptado para uso farmacéutico, o profármaco de éste, y un portador, diluyente o excipiente aceptado para uso farmacéutico, en donde la composición se adapta para administración parenteral, oral o transdérmica, y la cantidad es suficiente para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central, de preferencia ALS o para aminorar los síntomas o el avance de la enfermedad.
También están comprendidas por la invención las formas de dosificación unitaria individuales que contienen un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.
Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo moléculas inorgánicas, organometálicas u orgánicas sintéticas) . Los ejemplos del segundo agente activo pueden ser, pero no se limitan a, citocinas, factores de crecimiento hematopoyético, agentes contra cáncer como los inhibidores de la topoisomerasa, agentes anti-angiogénicos, agentes estabilizadores de los microtúbulos, agentes de alquilación inhibidores de la acetolcolinesterasa; antivirales; antimicóticos; antibióticos; anti-inflamatorios; agentes inmunomoduladores; agentes inmunosupresores como ciclosporinas; y otros agentes conocidos o habituales que se utilicen en pacientes con trastornos del sistema nervioso central. Los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a, un agonista o antagonista de dopamina para enfermedad de Parkinson o un inhibidor de acetilcolinesterasa para la enfermedad de Alzheimer.
La invención también comprende los equipos que contienen un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico, un segundo ingrediente activo. 4.1. FÁRMACOS INHIBIDORES DE CITOCINA, SELECTIVOS Los compuestos que se utilizan en la invención incluye fármacos inhibidores de citocina, selectivos, racémicos, de pureza estereomérica y estereoméricamente enriquecidos, compuestos estereomérica y enantioméricamente puros que tengan actividad inhibidoras de citocina, selectivas, y las sales, solvatos, estereoisómeros, clatratos aceptados para uso farmacéutico y profármarcos de estos. Los compuestos preferidos que se utilizan en la invención son Selective Citokine Inhibitory Drugs (SelCIDs™, Fármacos Inhibidores de Citocina, Selectivos) conocidos de Celegene Corporation, NJ.
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "fármacos inhibidores de citocina, selectivos" y "SelCIDs™" comprende fármacos moléculas pequeñas, por ejemplo moléculas orgánicas pequeñas que no sean péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacáridos ni otras macromoléculas. Los compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-a. Los compuestos también pueden tener un efecto inhibidor moderado sobre ILlß e IL12 inducidos por LPS. Más preferentemente, los compuestos de la invención son inhibidores potentes de PDE4.
Los ejemplos específicos de los fármacos inhibidores de citocina, selectivos pueden ser, pero no se limitan a, imidas cíclicas descritas en las Patentes US Nos. 5,605,914 y 5,463,063; las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las Patentes US Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 5,518,281; las arilamidas (por ejemplo, una modalidad es N-benzoil-3-amino-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) -propanamida) de las Patentes US Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780; los imida/amida éteres y alcoholes (por ejemplo 3-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) propan-l-ol) descrito en la Patente US No. 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo metil 3- (3' , 4' , 5' , 6' -tetrahidroftalimido) -3- (3' ' , 4' ' -dimetoxifenil) propionato) descrito en la Patente US No. 5,658,940; ácidos alcano hidroxámicos sustituidos con imido y amido descritos en la Patente US Nos. 6,214,857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas sustituidas descritas en las Patentes US No. 6,011,050 y 6,020,058; compuestos 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en la solicitud de Patente US No. 10/748,085 presentada el 29 de diciembre de 2003; imidas sustituidas (por ejemplo 2-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) propano) descrita en la Patente US No. 6,429,221; 1, 3, 4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo 2-[l- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3, 4-oxadiazol-2-il) etil]-5-metilisoindolin-l, 3-diona) descrito en la Patente US No. 6,326,388; derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo 3,3-bis-(3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descrito en las Patentes US Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolin-1-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituidas en la posición 2 con un grupo a- (fenilo disustituido en las posiciones 3,4) alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contenga nitrógeno descritas en WO 01/34606 y la Patente US No. 5,667,316; ácidos acilhidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo (3- (1, 3-dioxoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -propanoilamino) propanoato descrito en WO 01/45702 y la Patente US No. 6,699,899. Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, pueden ser los compuestos difenil etileno descritos en la Solicitud Provisional US No. 60/452,460, presentada el 5 de marzo de 2003, el contenido de la cual se incorpora en como referencia en la presente en su totalidad. Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos pueden ser los compuestos isoindolina descritos en las solicitudes de Patente US Nos. 10/900,332 y 10/900,270, ambas presentadas el 28 de julio de 2004. La totalidad de cada una de las patentes y solicitudes de patentes en la presente identificadas se incorpora para referencia.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos que pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados de los cuales las modalidades comunes incluyen 3- (1, 3-dioxobenzo-[f]isoindol-2-il) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) propionamida y 3- (1, 3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -propionamida.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos, pertenecen a una clase de amidas cíclicas no polipéptido descritas en las Patentes US Nos. 5,698,579, 5,877, 200, 6,075,041, y 6,200,987, y WO 95/01348, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Las amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en donde n tiene un valor de 1, 2 ó 3; R es o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo; 7 R es: (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada' uno seleccionado independiente entre sí del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) ' bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (iii) naftilo y (iv) benciloxi; R 12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10 ó -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo.
Los compuestos específicos de esta clase pueden ser, pero no se limitan a: ácido 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3-fenil-3- (l-oxoisoindolín-2-il) propionamida; ácido 3- ( 4-metoxifenil ) -3- ( 1-oxisoindolin-il ) propiónico; 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il) propionamida; ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) propiónico; 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) propionamida; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3- (3, 4-dietoxifenil) -3- (1-oxoisoindolin-il) propiónico; metil 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propionato; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4- etoxifenil) propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxífenil) propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propionamida; metil 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propionato; y metil 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenol) propionato .
Otras amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en la cual Z es: en la cual : R es el residuo divalente de: (i) 3, 4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazol, (iv) naftaleno, (v) tiofeno o (vi) un alcano lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con fenilo o fenilo sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxí, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, en donde los enlaces divalentes del residuo están en los átomos de carbono del anillo próximo; R2 es -CO- ó -S02-; 3 R es; (i) fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo ó (ix) indolilo; R es alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homoserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, bencimidol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo o fenilcarbamoilo; y n tiene un valor 1, 2 ó 3. Otras amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos que tienen la fórmula : en la cual R es: (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo cercano; R6 es -CO-, -CH2- ó S02- ; R es: (i) hidrógeno si R es -So2-, (ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) piridilo, (iv) fenilo o fenílo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro de: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (v) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vi) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (vii) naftilo, (viii) benciloxi ó (ix) imidazol-4-il metilo; R 12 es -OH, alcoxi de 1 a 13 átomos de carbono, o n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R 9' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR" ó -S02R en la que R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo Otras imidas representativas pueden ser los compuestos que tienen la fórmula: 7 en la que R es: (i) alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) piridilo, (iii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro de: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (iv) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, (v) naftilo, (vi) benciloxi ó (vii) imidazol-4-il metilo; R 12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -0-CH2-piridilo, -0-bencilo ó; donde n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R 9' es hidrógeno, alquilo de 1 a á 'tomos de carbono, -CH2-piridilo, bencilo, -COR ó -S02R , en la 10 que R es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos pueden ser los ácidos alcanhidroxámicos sustituidos con i ido o amido descritos en WO 99/06041 y la Patente US No. 6,214,857, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Los ejemplos de estos compuestos pueden ser, pero no se limitan a: en donde cada una de R 1 y R2, cuando se toman independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo inferior, o R 1 y R2, cuando se toman junto con los átomos de carbono representados a los que cada una esta unido, es o-fenileno, o-naftileno ó ciclohexe?-1, 2-diilo, no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo; 3 R es fenilo sustituido con desde 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiliden metilo de C4-C6, alquiliden metilo de C3-C10, indaniloxi y halo; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-,~S02-, -S- ó -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; y las sales de adición acida de los compuestos que contienen un átomo de nitrógeno que pueda ser protonado; otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos específicos que se utilizan en la invención pueden ser, pero no se limitan a: 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimidopropionamída; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-hidroxi-3- (3, -dimetoxifeníl) -3- (1-oxoisoindolinil ) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil-ftalimido) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2-il) propionamida; N-hidroxi-3-{ 3- (2-propoxi) -4-metoxifenil}-3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida; 3- (4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxífenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; y N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitroftalimido) propionamida .
Los fármacos inhibidores de citocina, selectivos, adicionales que se utilizan en la invención pueden ser las fenetilsulfonas sustituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina [sic]. Los ejemplos de estos compuestos pueden ser, pero no se limitan a aquellos descritos en la Patente US No. 5,020,358, la cual se incorpora en la presente para referencia, los cuales pueden ser los siguientes : en donde el átomo de carbono designado con el * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; cada variable R1, R2, R3 y R , independientes entre sí, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi ó -NR R , o cualquier par de R , R , R y R en átomos de carbono contiguos, junto con el anillo fenileno representado son naftilideno; R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi constituido por hasta 18 átomos de carbono; 7 R es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR 8' R9' ; cada uno de R 8 y R9 tomados independi.entes entre si- es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R 8 , R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 ó -S02R10 ó R8 y R9 tomados j untos con tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X1CH2CH2-en la que X1 es -O- , -S- ó -NH- ; y cada uno de R 8' y R9' tomados independientes entre sí es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R 8' R9' es hidrógeno y el otro es ' 10' 8' 9' -COR ó -S02R ó R y R tomados juntos con tetrametileno, pentametileno, hexametileno ó -CH2CH2X1CH2CH2- en la que X2 es -O-, -S- ó -NH- .
Se observará que si bien por conveniencia los compuestos anteriores están identificados como 7 fenetilsulfonas, estos incluyen sulfonamidas cuando R es 8' 9' NR R .
Los grupos específicos de estos compuestos son aquellos en los que Y es C=0 ó CH2.
Otro grupo específico de estos compuestos son aquellos en los que cada uno de R 1, cada una de R1, R2, R3 y R , independientes entre sí, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o p Q Q Q -NR R en la que cada uno de R y R , tomados independientes entre sí, es hidrógeno o metilo, o uno de R 8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COCH .
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R , cada una de R~, R , R y R4 es -NH2 y los restantes de R 1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los cuales uno de R , R , R y R4 es -NHCOCH3 y los restantes de R , R , R y R son hidrógeno.
Los compuestos específicos son aquellos en los cuales uno de R 1, R2, R3 y R4 es -N(CH3)2 y los restantes 1 2 3 4 de R , R , R y R son hidrogeno.
Otro grupo preferido de estos compuestos son aquellos en los cuales uno de R 1, R2, R3 y R4 es metilo y los restantes de R 1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.
Los compuestos específicos son aquellos en los cuales uno de R 1, R2, R3 y R4 es flúor y los restantes de R 1 , R2, R3 y R4 son hidrogeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los cuales uno de R 5 y R6, independientes entre sí, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.
Los compuestos particulares son aquellos en los cualess uunnoo ddee RR 5 eess mmeettooxxii,, yy R6 es monocicloalcoxi, policicloalcoxi y benzocicloalcoxi Los compuestos específicos son aquellos en los cuales R es metoxi y R es etoxi.
Los compuestos particulares son aquellos en los 7 cuales que R es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o NR 8' R9' en las que cada uno de R8' y R9' tomadas independientes entre sí es hidrógeno o metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los 7 3' g' cuales R es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR R en la que cada uno de R 8' y R9' tomadas independientes entre sí es hidrógeno o metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los cuales R es metilo, Los compuestos particulares son aquellos en los cuales R 7 es NR8' R9' en la que cada uno de R 8' y R' tomadas independientes entre sí es hidro -geno o metilo.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos pueden ser los compuestos 1, 3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en la solicitud de Patente US No. 10/748,085 presentada el 29 de diciembre de 2003, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula : en donde: Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)-, -C(0)CH2- ó S02; Z es -H, -C (O) R3,- (alquilo de C0-?) -S02- (alquilo de L-4), alquilo de C?_8, -CH2OH, CH2 (O) (alquilo de C^s) ó CN; R 1 y R2, son cada una, independientes entre sí, -CHF2, -alquilo de C1-8, -cicloalquilo de C3_18 o -(alquilo de C?_10) (cicloalquilo de C3_18) , y por lo menos de R y R2, es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; 4 5 R y R son cada una, independientes entre sí, -H, -alquilo de C;L_8, -OH, -0C(0)R6; R es -cicloalquilo de C1-3, amino (cicloalquilo de C?~8) , -fenilo, -bencilo o -arilo; X;L, X2, X3 y X4 son, independientes entre sí, -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo de C?_6, -(alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de C0-4)-NR7R8, -(alquilo de C0-4) -N (H) C (0) - (R8) , (alquilo de C0_4)-N(H)C(0)N(R7R8) , (alquilo de C0-4) -N (H) C (0) N (R7R8) , p (alquilo de Co-4)-OR , (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0-4)-oxadiazolilo ó (alquilo de C0-4) -triazolilo, o dos de Xí r 2A X3 y X4 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, (por ejemplo, ? y X2, X2 y X3, X3 y X4, Xx y X3, X2 y X4, Xi y X4, pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que puede ser aromático, formando con ello un sistema bicíclico con el anillo isoindolilo) ; y R 7 y R8 son cada uno, independientes entre sí, H, alquilo de Cx-g, cicloalquilo de C3_6, (alquilo de C?-6) -(cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de C?_6) - (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de C?_6) -N (R7R8) , (alquilo de C?_6)-0R8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de éste.
Otros fármacos inhibidores de citocinas, selectivos, pueden ser los compuestos enantioméricamente puros descritos en la solicitud de Patente US No. 10/392,195 presentada el 19 de marzo de 2003; las solicitudes de Patente Internacional Nos. PCT/US 03/08737 y PCT/US 03/08738, presentada el 20 de marzo de 2003; las Solicitudes de Patente Provisionales US Nos. 60/438,450 y 60/438,448 para G. Muller y col., ambas se presentaron el 7 de enero de 2003; la Solicitud de Patente Provisional US No. 60/452,460 para G. Muller y col, presentada el 5 de marzo de 2003 y la solicitud de Patente US No. 10/715,184 presentada el 17 de noviembre de 2003, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos preferidos pueden ser un enantiómero de 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1, 3-diona y un enantiómero de 3-(3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -propionamida .
Los fármacos inhibidores de citocina selectivos, preferidos, que se utilizan en la invención son 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y {2-[l- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metansulfonil-etil]-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida del ácido ciclopropancarboxílico, los cuales están a la disposición de Celgene Corp., Warren NJ. El compuesto 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida tiene la estructura química siguiente: Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos y específicos pueden ser, pero no se limitan a, las cicloalquilamidas y cicloalquilnitrilos de las Patentes US Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281 y WO 97/08143 y WO 97/23457, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : uno de los radicales R1 y R2, es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo o R3-X- ; 3 R es monocicloalquilo, bicicloalquilo o benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono; X es un enlace carbono-carbono, -CH- ó -0-; R es: (i) 0-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionados independientemente de: nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo o carbamoilo, no sustituidos o sustituidos con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior o alcoxi inferior; (ii) un residuo vicinal divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vicinal divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinilideno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -CH2- ó -CH2C0-; Y es -COZ, -C=N, -OR , alquilo inferior o arilo; Z es - NH2-, -OH-, -NHR-, -R9 ó -OR9; p R es hidrógeno o alquilo» inferior; 9 R es alquilo inferior o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
En otra modalidad, uno de los radicales R1 y R2, es 3 R -X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi hidroxi, amino, alquilo 3 inferior, alcoxi inferior, halo o R -X-; R es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono; X es -CH2- ó -O-; R es: el residuo divalente vicinal de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los dos enlaces del residuo divalente están sobre los átomos de carbono del anillo vicinal; (ii) un cicloalquilo vicinal divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado, independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo; (iii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con [lacuna] y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de: nitro, ciano, trífluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R6 es -CO-, -CH2- ó -CH2C0; p Y es -COX, -C=N, -OR , alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o arilo; X es - NH2-, -OH-, -NHR-, -R9 ó -OR9 o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o R es hidrógeno o alquilo inferior; R es alquilo inferior o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
En otra modalidad, uno de los radicales R y R2, es ^3 y-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, HF2CO, F3CO ó R -X-; 3 R es monocicloalquilo, bicicloalquilo, benzociclo alquilo de hasta 18 átomos de carbono, tetrahidropirano o tetrahidrofurano; X es un enlace carbono-carbono -CH2-, -O- ó -N=; R es: (i) o-feníleno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior) acetilo o carbamoilo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior o alcoxi inferior; (ii) un residuo vicinal divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están sobre los átomos de carbono del anillo vicinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vicinal divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo carboalcoxi (inferior) , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -CH2- ó -CH2C0; Y es -COX, -C=N, -OR , alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o arilo; X es - NH2-, -OH-, -NHR-, -R9 ó -OR9 o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R es hidrógeno o alquilo inferior; R es alquilo inferior o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
Otros compuestos representativos tiene la fórmula: en donde : Y es C=N ó CO(CH2)mCH3; m es 0, 1, 2 ó 3; R es: (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están sobre los átomos de carbono del anillo vicinal; (iii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; o (v) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO- ó -S02-; 7 R es: (i) alquilo lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo de: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, CH2R, donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente, del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (vi) naftilo; o (vii) benciloxi; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
En otra modalidad, los fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos, tienen la fórmula: en donde R es: (i) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están sobre los átomos de carbono del anillo vicinal; (ii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, cíano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; o (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO- ó -S02-; R es: (i) alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) piridilo; (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo de: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi lineal, ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, CH2R, donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (iv) bencilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente, del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (v) naftilo; o (vi) benciloxi; y p Y es -COX, -C=N, -OR , alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es - NH2-, -OH-, -NHR-, -R9 ó -OR9 o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o R es hidrógeno o alquilo inferior; R es alquilo inferior o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos incluyen, pero no se limitan a, las arilamidas (por ejemplo, una modalidad es N-benzoil-3-amino-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) -propanamida) , de las Patentes US Nos. 5,801,195, 5,7736,570, 6,046,221 y 6,284,780, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : Ar es (i) alquilo lineal, ramificado o cíclico, no sustituido, de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido, de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; (v) heterociclo; o (vi) heterociclo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH, ó CH2COZ donde Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi o RHR 1, donde R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es i) un anillo fenilo o heterocíclico, no sustituido con uno o más sustituyentes cada seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo o ii) naftilo. Los ejemplos específicos de los compuestos tienen la fórmula : O Ar O II I 11 ¿ en donde : Ar es fenilo disustituido en 3,4, de cada sustituyente se selecciona independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, amino o alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es: (i) fenilo, no sustituido o sustituido, con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; o (ii) naftilo.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, los ímida/amida, éteres y alcoholes (por ejemplo 3-ftalimido-3- (3' , ' -dimetoxifenil) propan-1-ol) descrito en la Patente US No. 5,703,098, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde: R1 es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, no sustituido; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, sustituido; (iii) fenilo; o (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, di (alquil) amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalcoxi de 5 a 12 átomos de carbono y halo; 2 R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, piridilmetilo o alcoximetilo; 3 R es: (i) etileno, (ii) vinileno, (?ii) un alquileno de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado, (iv) un alquenileno de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado, (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono y halo, (vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amíno sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono y halo, (vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono y halo, (viii) naftilo, o (ix) piridilo; R4 es -CX-, -CH2- ó -CH2CX-; X es O ó S; y n es 0, 1, 2 ó 3.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, las succinimidas y maleimidas (por ejemplo 3- (3' , 4' , 5' , 6' -pentahidroftalimido) -3- (3", 4"-dimetoxifenil) ropionato de metilo) descrito en la Patente US No. 5,658,940 la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde: R1 es -CH2-, -CH2CO- ó -CO-, 2 3 R y R tomados untos son: (i) etileno no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo, (ii) vinileno sustituido con dos sustituyentes, cada uno seleccionado, independientes entre sí, del grupo que consiste en alquilo de 1-10 átomos de carbono y fenilo, o (iii) un cicloalquilo divalente de 5-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo no sustituido o sustituido con alquilo de 1-3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo; 4 R es (i) alquilo de 4 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, no sustituido, (ii) cicloalquilo o bicicloalquilo de 5-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado, lineal o cíclico, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iii) fenilo sustituido con uno más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o bicicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iv) piridina o pirrolidina, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los demás, del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono fenilo o halo; y R5 es -COX, -CN, -CH2COX, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, -CH2OR, -CH2 arilo ó -CH2OH, donde X es NH2, OH, NHR u OR6, donde R es alquilo inferior; y donde R es alquilo o bencilo.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, imidas sustituidas (por ejemplo 2-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) propano) descrito en la Patente US No. 6,429,221 la cual se incorpora en la presente para referencia.
Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : R1 es: (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico; (ii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás de: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iii) bencilo o bencilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás, del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, o (iv) -Y-Ph donde Y es un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, lineal ramificado o cíclico, y Ph es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, fenilo, piridilo, heterociclo, -CH0-arilo ó -CH2-heterociclo; R3 es i) etileno, ii) vinileno, iii) un alquileno de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado, iv) un alquenileno de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado, v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientes de los demás del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, o vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los demás del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; y R4 es -CX ó -CH2-; X es 0 ó S.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos incluyen, pero no se limitan a, 1,3,4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo 2-[l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3, 4-oxadiazol-2-il) etil]-5-metilisoindolin-l, 3-díona) descrito en la Patente US No. 6,326,388, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde: el átomo de carbono designado con un * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 1 2 3 4 cada uno de los radicales R , R , R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 ó -NR8R9 ó cualquier par de los radicales R , R , R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo benceno representado son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; cada uno de los radicales R 5 y R6, independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de los radicales R 8 y R9, tomados independientemente de los demás es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R y R es hidrógeno y el otro es -COR ó -S02R ó R y R tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH- ó -CH2CH2X1CH2CH2-, en los que X1 es -O-, -S-ó -NH-, R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetílo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NRX1R12, CH2R14R15 ó NRX1R12, en donde R y R , independientes entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo, y en donde R 11 y R12 , independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y las sales de adición acida de los compuestos que contienen un átomo de nitrógeno que pueda ser protonado.
Los ejemplos específicos de los compuestos tienen la fórmula: en donde : el átomo de carbono designado con el * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 1 2 3 4 (i) cada uno de los radicales R , R , R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 ó -NR8R9 o (ii) cualquier par de los radicales R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo benceno representado al que están unidos son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol ó 2-hidroxibencimidazol; cada uno de los radicales R 5 y R6, independientemente de los demás, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; 8 9 (i) cada uno de los radicales R y R , independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o (ii) uno de los radicales R 8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR ó -S02R , en los cuales R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12 ó CH2NR14R15, en donde R11 y R12, independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo, de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, y R y R , independientes entre sí, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo; o 8 9 (111) R y R tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH-, ó -CH2CH2X1CH2CH2-, en las cuales X1 es -0-, -S- ó -NH-.
Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo, 3, 3-bis- (3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) descrito en las Patentes ÜS Nos. 5,929,117, 6,130,226, 5,262,101, y 6,479,554, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : (a) X es -0- ó -(CnH2n)- en la que n tiene un valor de O, 1, 2 ó 3, y R es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o 1 (b) X es -CH= y R es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono ; 2 R es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquiliden metilo inferior, alcoxi inferior o halo; 3 R es (i) fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada unos seleccionado independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, halo, trífluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquiliden metilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilendioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; cada uno de los radicales R y R , tomados 4 5 individualmente es hidrogeno o R y R tomados juntos son un enlace carbono-carbono; Y es -COZ, C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR R , -R ó R ; R , es hidrógeno o 7 alquilo inferior; y R es alquilo o bencilo. Los ejemplos específicos de los compuestos tienen la fórmula: en donde: (a) X es -O- ó (CnH2n)- en la que n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3, y R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; 2 R es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior o halo; R es pirrolidina, imidazol o tiofeno no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo; Cada uno de los radicales R 4 y R5 tomados en forma individual es hidrógeno, o R 4 y R5, tomados quntos son un enlace carbono-carbono; Y es -COZ, C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6Rd, -R7, ó R7; R6, es hidrógeno o alquilo inferior; y R es alquilo o bencilo.
Los nitrilos particularmente preferidos son compuestos de la fórmula: en donde: (a) X es -O- ó ~(CnH2n)- en la que n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3, y R es alquilo de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilobenzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior o halo; y R3 es (i) fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, o carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo.
El compuesto nitrilo particularmente preferido tiene la fórmula: Otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos, pueden ser, pero no se limitan a, isoindolin-1-ona e isoindolin-1, 3-diona sustituidos en la posición 2 con un grupo a- (fenilo disustituido en las posiciones 3,4) y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contenga nitrógeno descrito en WO 01/34606 y la Patente US No. 6,667,316, las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: e incluyen las sales y estereoisómeros aceptados para uso farmacéutico de estos, en donde: una de X y X' es =C=0 ó =S02, y la otra de X y X' es =C=0, =CH2, =S02 ó =CH2C=0; n es 1, 2 ó 3; Ri y R2, son cada una, independientes entre sí, alquilo (de C1-C4) , alcoxi (de C!-C ), ciano, cicloalquilo (de C3-C13) , cicloalcoxi (de C3~C?8) ó cicloalquilo (de C3-C13) -metoxi; R3 es S02-Y, COZ, CN o hidroxialquilo (de C?-C6) , en donde : Y es alquilo (de C?~C6) , bencilo o fenilo; Z es - R6R7, alquilo (de Cx-Cg), bencilo o fenilo; R?, es H, alquilo (de Cx-Cg) , cicloalquilo (de C3-C18) , alcanoilo (de C2-Cs) , bencilo o fenilo, cada una de las cuales puede estar opcionalmente sustituida con halo, amino o alquil (de C1-C4) -amino; R7 es H o alquilo (de C1-C4) ; R4 y R5 se toman juntos para obtener -NH-CH2-CH2-R8-, -NH-CO-R8- ó -NH=CH-R8-, en donde: R8 es CH2, O, NH, CH=CH=CH=N ó N=CH; o uno de los radicales R4 y R5 es H, y el otro de R4 y R5 es imidazolilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o una estructura de fórmula (A) : (A) en donde: Z es 0 ó 1; Rg es H; alquilo (de C?-C4) , cicloalquilo (de C3-C18) , alcanoilo (de C2-C5) , o cicloalcanoilo (de C4-Cg) , opcionalmente sustutidos con halo, amino, alquil (de C1-C4) , amino o dialquil (de C1-C4) -amino; fenilo, bencilo, benzoilo; alcoxicarbonilo (de C2-C5) ; alcoxialquil (de C3-C5) carbonilo; N-morfolino carbonilo, carbamoilo; carbamoilo con sustitución en N con alquilo (de C?-C ) ; o metil sulfonilo; y Rio es H, alquilo (de C?-C4) , metil sulfonilo o alcoxi alquil carbonilo (de C3-C5) ; ó Rg y R10 se toman juntos para obtener -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, ó alquilideno (de C?-C2) , opcionalmente sustituido con amino, alquilamino (de C?-C4) , o dialquilamino (de C1-C4) ; o R y R5 son ambos estructuras de la fórmula (A) . 3 En una modalidad, z no es 0 cuando (i) R es -S02-Y, -COZ ó -CN y (ii) uno de R4 o R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R 9 y R10, tomados juntos es -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- ó alquilideno (de C?-C ) sustituido por amino, alquilamino (de C1-C4) o dialquilamino (de C1-C4) . En otra modalidad, de R4 ó R5 ambos son estructuras de fórmula (A) .
Los compuestos específicos tienen la fórmula: y los enantiómeros de estos. Otros compuestos específicos tienen las fórmulas: y Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a: 2-[l-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-dinitroisoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-diaminoisoindolin-1,3-diona; 7- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -3-pirrolino [3, 4-e] bencimidazol-6, 8-diona; 7- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] idro-3-pirrolino [3, 4-e] bencimidazol-2, 6, 8-triona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -3-pirrolino [3, -f] quinoxalin-1, 3-diona; ciclopropil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- etilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2-cloro-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; 2-amino-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletíl] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2-N,N-dimetilamino-N-{2- [- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- etilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2, 2, 2-trifluoroacetamida; N-{2-[l- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metoxicarboxamida; 4- [l-aza-2- (dimetilamino)prop-l-enil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-pirrolilisoindolin-l, 3-diona; 4-(aminometil) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-(pirrolilmetil) isoindolin-1, 3-diona; N~{2- [1- (3-etoxi~4-metoxifenil) ~3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1S- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1S- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-amino-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutilisoindolin-l, 3-diona; 4-amino-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 2-Cloro-N- { 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindol-4-iljaceta ida; 2- (dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; 4-amino-2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] isoindolin-1, 3-diona; 4-amino-2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil]isoindolin-l, 3-diona; 2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-1, 3-diona; 2- (dimetilamino) -N-{2- [1R-(3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; ciclopentil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} carboxamida; 3- (cimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida; 2- (dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida; N-{2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; N-{2- [ (ÍS) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; 4-{3- [ (dimetilamino) metil] pirrolil} -2- [1- (3-etoxi-4- etoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] isoindolin-1, 3-diona; ciclopropil-N-{2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolín-4-íl} carboxamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4-pirrolilisoindolin-l, 3-diona; N-{2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; ciclopropil-N-{2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil-1, 3-dioxoisoindolin-4-il} carboxamida; ciclopropil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2-(dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} acetamida; ciclopropil-N-{2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -3-oxoisoíndolin-4-il} carboxamida; ciclopropil-N-{2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida; (3R) -3- [7- (acetilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; (3R) -3- [7-(ciclopropilcarbonilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; 3-{ - [2- (dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; (3R) -3-[7- (2-cloroacetilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -N, -dimetilpropanamida; (3R) -3-{ 4- [2- (dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; 3- (1, 3-dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilpropanamida; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- (imidazolil-metil) isoindolin-1, 3-diona; N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 2-cloro-N- ( {2- [1- (3-etoxi-4- etoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il }metil) acetamida; 2- (dimetilamino) -N- ( {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 4- [bis (metilsulfonil) amino] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- [ (metilsulfonil) amino] isoindolin-1, 3-diona; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxipentil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifeníl) -3-oxopentil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; 2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -4- (pirrolilmetil) isoi?dolin-1, 3-diona; 2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4- (pirrolil etil) isoindolin-1, 3-diona; N-{2-[l- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; N-{2-[l-(3-ciclopentíloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}ácetamida; 2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifeníl) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolin-l, 3-diona; 2- [1- (3, 4-Dimetoxifenil) -3-oxobutil] -4- [bis (metilsulfonil) amino] isoindolin-1, 3-diona; y sales sales, solvatos y estereoisómeros aceptados para uso farmacéutico de estos.
Todavía otros fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, ácidos acilhidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino) propionato descrito en WO 01/45702 y la Patente US No. 6,699,899, las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : el átomo de carbono designado con un * constituye un centro de quiralidad; R es hidrógeno o -(C=0)-R , cada uno de los radicales R 1 y R2, independientes entre sí, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metilpiridilo, pirimidilo, imidazolilo, metilimidazolilo, o CHR* (CH2)nNR*R°, en donde R* y R , independientes entre sí, son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, metilpiridilo, piridilo, imidazolilo o metilimidazolilo, y n = 0, 1 ó 2; R5 es C=0, CH2, CH2-CO- o S02; cada uno de los radicales R y R , independientes entre sí, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi., hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquiliden metilo de C4-C3 o alquiliden metilo de C3-C?o; p Q 1 Q 11 cada uno de R , R , R y R , independientes entre sí, es: (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino dialquilamino acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo o p Q 1 11 (ii) uno de los radicales R , R , R y R , es acilamino que contiene un alquilo inferior, y los res 4t-an4t-es nR8, pR9, R-,10 y yR i son vh,i•djro -geno, o p Q (iii) hidrógeno si R y R tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi o dialquilo, (iv) hidrogeno si R10 y R11, tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi o dialquilo, o (v) hidrógeno si R y R , tomados juntos son benzo .
Todavía los fármacos inhibidores de citocina selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, los compuestos 7-amido-isoindolilo descritos en la solicitud de la Patente US No. 10/798,317 presentada el 12 de marzo de 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula : en donde : Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)- ó S02; X es H; Z es (alquilo de C0-4) -C (O) R3, alquilo de C?_4, ^alquilo de C0_4)-OH, (alquilo de C]__4) -O (alquilo de C2.-4) , (alquilo de C?_ ) -S0 (alquilo de C_4), (alquilo de C0_4)-SO (alquilo de C?_4) , (alquilo de C0-4)-NH2, (alquilo de C0-4)-N (alquilo de C?_8)2, (alquilo de C0-4) -N (H) (OH) ó CH2NS02 (alquilo de C?_4) ; Ri y R2 son independientemente alquilo (de C?_8) , cicloalquilo o (alquilo de C?_4) cicloalquilo; R3 es NR4R5, OH, ó 0- (alquilo de C?_8) ; R4 es H; R5 es -OH ó -0C(0)R6; R es alquilo de C?_8, amino (alquilo de C?_8) , (alquilo de C_8) - (cicloalquilo de C3_g) , cicloalquilo de C3_6, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de estos; o la fórmula: Y es -C(0)-, CH2, -CH2C(0)- ó S02; X es halógeno, -CN, -NR7R8, -N02 ó CF3; Z es (alquilo de C0-4) -S02 (alquilo de Cx_ ) , -(alquilo (de C0_4)-CN, -(alquilo de C0-4) -C (0) R3, alquilo de C?_ , (alquilo de C0-4)-OH, (alquilo de C0_4) 0 (alquilo de C?_ ) , (alquilo de C0-4) SO (alquilo de C?_4) , (alquilo de C0-4)NH2, (alquilo de C0-4) N (alquilo de C?_8) / (alquilo de C0_4)N (H) (OH) , (alquilo de C0_4) -dicloropiridina ó (alquilo de C0-4) NSO2 (alquilo de C?_ ) ; W es -cicloalquilo de C3_6, -(alquilo de C?-8) (cicloalquilo de C3_ ) , -(alquilo de C0-8)-(cicloalquilo de C3_6)-NR7R8, (alquilo de Co-8)-NR7R8, -(alquilo de C0_ ) -CHR9- (alquilo de Co-4)-NR7R8; Rx y R2 son independientemente alquilo de C?_8, cicloalquilo o (alquilo de C?_4) cicloalquilo; R3 es alquilo de C?_8, NR4R5, OH ó O- (alquilo de C?_8) ; R 4 y R5 son, independientes entre si, H, alquilo de C1--8, (alquilo de Co-s) _ (cicloalquilo de C3_6) , OH ó -OC(0)R6; R es alquilo de C?_8, (alquilo de Co-s) ~ (cicloalquilo de C3_6) , amino (alquilo de C_8) , fenilo, bencilo o arilo; R7 y R8 son cada uno, independientes entre sí, H, alquilo de C?_8, (alquilo de Co-s) - (cicloalquilo de C3-6) , fenilo, bencilo, arilo o pueden ser tomados juntos con el átomo que los conecta para formar un anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros; Rg es alquilo de C?_4, aril (alquilo de C0-4) , (alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de C0-4)-heterociclo; o una sal, solvato hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este. En otra modalidad, W es: En otra modalidad, los compuestos representativos tienen la fórmula: en donde : Rx, R y R3 son, independientes entre sí, H o alquilo de de C?„8, con la condición de que por lo menos uno de los radicales Rx, R2 y R3 no sea H; y las sales, solvatos hidratos, estereoisómeros, clatratos aceptados para uso farmacéutico o profármacos de estos.
Todavía los fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, compuesto isoindolina descritos en la solicitud de Patente US No, 10/900,332 presentada el 28 de julio de 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos se enlistan en la Tabla 1 siguiente, y las sales, solvatos y estereoisómeros aceptados para uso farmacéutico de" estos: Tabla 1 En otra modalidad, esta invención también comprende 2-[l- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsufoniletil)]-4, 5-dinitroisoindolin-1, 3-diona y sus sales de adición acida, en una modalidad específica, esta invención comprende una sal clorhidrato de 2-[l- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsufoniletil)]-4, 5-dinitroísoindolin-l, 3-diona.
Todavía los fármacos inhibidores de citocina, selectivos, específicos, pueden ser, pero no se limitan a, compuestos de isoindolina descritos en la solicitud de Patente US No. 10/900,270 presentada el 28 de julio de 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos son {2-[l-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsufoniletil) -2- [1, 3, 4]oxadiazol-2-íl-etil]-3, oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida del ácido ciclopropan • carboxílico, la cual tiene la siguiente estructura química, y las sales, solvatos, profármacos y estereoisómeros aceptados para uso farmacéutico de estos: Todavía los fármacos inhibidores de citocina selectivos, específicos pueden ser, pero no se limitan a, los compuestos isoindolilo del ácido N-alquil-hidroxámico descritos en la Solicitud Provisional ÜS No. 60/454,149 presentada el 12 de marzo de 2003, y su solicitud no provisional US titulada compuestos isoindolilo del ácido "N-alquilhidroxámíco y sus usos farmacéuticos" la cual fue presentada el 12 de marzo de 2004 por Man y col., con la serie US No. 10/798,372, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula: Y es -C(O)-, CH2, -CH2C(0)- ó S02; Rl y R2 son independientes entre sí, alquilo de C?_8, CF2H, CF3, CHF2, cicloalquilo o (alquilo de C?_8) , cicloalquilo; Zi es H, alquilo de C?_6, -NH2, NR3R4 u 0R5; Z2 es H o C(0)R5; Xi, X2, X3 y 4 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, OR3, CF3, alquilo de C?_6, (alquilo de CQ-4) - (cicloalquilo de C3_g) , (alquilo de C0-4) -N- (R8Rg) , (alquilo de C0_4)-NHC (O) (R8) , (alquilo de C0-4)-NHC(0)CH(R8) (Rg) , (alquilo de C0-4) "NHC (O) N (R8Rg) , (alquilo de C0_4)-NHC(O) ó (R8) , (alquilo de C0-4)~O-R8, (alquilo de C0-4) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0-4) -oxadiazolilo, (alquilo de C0-4) -triazolilo ó (alquilo de C0-4) -heterociclo; R3, R4 y R5 son cada una, independientes entre sí, H, alquilo de C?_ , O-alquílo de C?_6, fenilo, bencilo, o arilo; Rg y R7 son independientemente H o alquilo de C?_g; R8 y R9 son cada una, independientes entre sí, H, alquilo de Ci_g, cicloalquilo de C3_g, (alquilo de C?_g) -cicloalquilo de C3_6, (alquilo de C?_6) -N (R4R5) , (alquilo de C?_6)-OR5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolídinilo, morfolino o heterocicloalquilo de C3_7,- y o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato aceptado para uso farmacéutico o profármaco de este.
Todavía los fármacos inhibidores de cítocina, selectivo, específicos pueden ser, pero no se limitan a, los compuestos difeniletileno descritos en la solicitud de Patente US No. 10/794,931, presentada el 5 de marzo de 2004, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos representativos tienen la fórmula : y las sales, solvatos o hidratos aceptados para uso farmacéutico de estos, en donde: Ri es -CN, alquilo inferior, -COOH, -C (O) - (R9) 2, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -bencilo, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -O-bencilo; R4 es -H, -N02, ciano, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, -OH, -C(O) (R10) 2 , -COOH, -NH2, -OC (O) -N (R10) 2; R5 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido o alquenilo sustituido o no sustituido; X es fenilo sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, imidazol sustituido o no sustituido, naftaleno sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada vez que aparece Rg es, independientemente -H o alquilo inferior sustituido o no sustituido; y cada vez que aparece Rio es, independientemente -H o alquilo inferior sustituido o no sustituido. En otra modalidad, los compuestos representativos tienen la fórmula: y las sales, solvatos, o hidratos aceptados para uso farmacéutico de estos, en donde : Rl y R2 son independientes entre sí, -H, -CN, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -COOH, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, C(0)-N(R9)2, arilo sustituido o no sustituido, o heterociclo; cada vez que aparece uno de los radicales Ra, R^,, Rc y Rd es, independientemente de los demás, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2,-OC(0)-R?o, -OC (O) -R10-N (Ri0) 2, -C(0)N(R?o)2, -NHC (O) -Rio, -NHS (O) 2-R?0, -S(O)2-R10, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (O) N (Rio) 2, -NHC (O) NHSO2-R?0, -NHC(O)-Ri0-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) ó -NHC (O) -R?0~NH2; R3 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N (Rg) 2, -OC (O) -Rio, -OC (OJR?o-N(R?0)2, -C(O)N(R?0)2, -NHC (O) -Rio, -NHS (O) 2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (O) N (Rio) 2 , -NHC (O) NHSO2-R?0, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC (O) CH (Rio) (N(R9)2) ó -NHC(O)-R10-NH2; ó R3 con Ra ó R4, juntos forman -O-C (R?6R?7) -O- ó -0~(C(R?5R?7))2-0-; R4 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N (R9) 2, -OC (O) -R10, -OC(O)-R?o-N(R?0)2 -C(0)N(R?o)2, -NHC (O) -Rio, -NHS (O) 2-R10/ -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (O) N (R10) 2 , -NHC (O) NHSO2-R?0, -NHC(0)-R?o-N(R10)2, -NHC (O) CH (Rio) (N(R9)2) ó -NHC(O)-R?0-NH2; R5 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, ~OPO(OH)2, -N(R9) 2,-OC (O) -Rio, -OC(O)-RlO-N(R?o)2/ -C(O)N(R10)2, -NHC (O) -Rio, -NHS (O) 2-R?o, -S(0)2-R?o, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (O) N (Rio) 2, -NHC (O) NHSO2-R?0, -NHC(0)-R?o-N(R?o)2/ -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) ó -NHC{O)-R10-NH2; Re es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N (Rg) 2 , -OC (O) -Rio, -OC(O)-RlO-N(R?o)2, -C(0)N(R?o)2, -NHC (O) -Rio, -NHS (O) 2-R?0, -S(0)2-R?o/ -NHC(0)NH-R?o, -NHC (O) N(R?o) 2/ -NHC (O) NHS02-Rio, -NHC(0)-R?o-N(R?o)2/ -NHC (O) CH (Rio) (N(R9)2) ó -NHC(O)-R?0-NH2; R7 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9) 2, -OC (O) -Rio, -OC(O)-Rlo-N(R?o) / -C(O)N(R10)2, -NHC (O) -Rio, -NHS (O) 2-R?o, -S(0)2-R?o, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (O) N (Rio) 2, -NHC (O) NHS02-R?o, -NHC(0)-R?o-N(R?o) , -NHC (O) CH (Rio) (N(R9)2) Ó -NHC (O) -R10-NH2 ; R8 es -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N (Rg) 2, -OC (O) -Rio, -OC(O)-RlO-N(R?o)2, -C(0)N(R?o)2, -NHC (O) -Rio, -NHS (O) 2-R?0, -S(0)2-R?o, -NHC(0)NH-R?o, -NHC (O) N (Rio) 2, -NHC (O) NHS02-R?o, -NHC(0)-R?o-N(R?0)2, -NHC (O) CH (Rio) (N(R9)2) ó -NHC(O)-R?0-NH2; ó R3 con Ra ó R4, juntos forman -O-C (R16 17) "O- ó -0-(C(R?6Ri7))2-0-; cada vez que aparece R9, es, independientemente de los demás, -H, alquilo inferior sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido. cada vez que aparece Rio es, independientemente de los demás alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo inferior sustituido o no sustituido, o Rio y un nitrógeno al cual esta unido forma un heterociclo sustituido o no sustituido, o Rio es -H donde es apropiado; y cada vez que aparece un radical Rig y R?7 es, independientes entre sí, -H o halógeno.
Los compuestos de la invención pueden comprarse en el comercio o prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patentes descritas en la presente. Más aún, los compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse en forma asimétrica o pueden resolverse utilizando los agentes de resolución o columnas quirales conocidos así como otras técnicas de la química orgánica sintética normales.
Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término ??sal aceptada para uso farmacéutico" comprende sales de adición acida y básica no tóxicas del compuesto al que se refiere el término. Las sales de adición acida no tóxicas, aceptables pueden ser aquellas obtenidas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maléico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y similares.
Los compuestos ácidos pueden formar sales con diferentes bases aceptadas para uso farmacéutico. Las bases que se pueden utilizar para preparar sales de adición básica aceptadas para uso farmacéutico de tales compuestos ácidos son aquellas que forman sales de adición básica no tóxicas, es decir, las sales que contienen cationes aceptados para uso farmacéutico como pueden ser, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y las sales de calcio, magnesio, sodio, o potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas pueden ser, pero no se limitan a, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina y procaína.
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o de otro modo reaccionar en condiciones biológicas (in vi tro ó in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de los profármacos pueden ser, pero no se limitan a, los derivados de los fármacos inhibidores de citocina, selectivos, que contienen porciones biohidrolizables como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos pueden ser los derivados de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, que contiene porciones -NO, -NO2, -ONO ó -ONO2. Los profármacos normalmente se pueden preparar utilizando los métodos bien conocidos, como los descritos en Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5a edición 1995) , and Design of Produgs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985) .
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureida biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significa una amida, éster, carbamato, carbonato, ureida o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede proporcionar a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, como captación, duración de la acción o el inicio de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de los esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, esteres de alquilo inferior, esteres de aciloxialquilo inferior (como pueden ser los esteres de acetoxi etilo, acetoxietilo, aminocarboniloxi etilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo) , esteres de lactonilo (como pueden ser los esteres de ftalidilo y tioftalidilo) , esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (como pueden ser los esteres de metoxicarboniloxi etilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , esteres alcoxialquilicos, esteres de colina y esteres de acilamino alquilo (como pueden ser los esteres acetaraidometílieos) . Los ejemplos de las amidas biohidrolizables pueden ser, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de alfa-aminoácidos, alcoxiacil amidas y alquila inoalquilcarbonil amidas. Los ejemplos de los carbamatos biohidrolizables pueden ser, pero no se limitan a, alquilamidas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y aminas de poliéter.
Algunos fármacos inhibidores de citocina, selectivos contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diasterómeros . Esta invención comprende el uso de las formas estereoméricamente puras de estos compuestos, así como el uso de las mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que contienen cantidades iguales o equivalentes de los enantiómeros de los fármacos inhibidores de citocina, selectivos pueden ser utilizados en los métodos y composiciones de la invención. Los enantiómeros (R) ó (S) purificados de los compuestos específicos descritos en la presente pueden utilizarse prácticamente libres de su otro enentiómero.
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoiméricamente puro" significa una composición que contiene un esteroisómero de un compuesto y está prácticamente libre del otro esteroisómero de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará prácticamente libre del enantiómero contrario del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro, común contiene más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso del otro esteroisómero del compuesto. Más preferentemente, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso del otro esteroisómero del compuesto, incluso más preferentemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso del otro esteroisómero del compuesto y más preferentemente, más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso del otro esteroisómero del compuesto.
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que contiene más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferentemente más de aproximadamente 70% en peso, más preferentemente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto.
Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se mencione de otro modo, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Del mismo modo, el término "enantioméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral .
Se debe señalar que si hay una diferencia entre una estructura representada y un nombre dado a esta estructura, debe tomarse mas en cuenta la estructura representada. Además, si la estequiometría de una estructura o una parte de una estructura no esta indicada con, por ejemplo, negritas o líneas discontinuas, la estructura o parte de la estructura debe interpretarse comprendiendo todos los estereoisómeros de ésta. 4.2 SEGUNDOS INGREDIENTES ACTIVOS Como ya se mencionó, es posible utilizar un segundo ingrediente o agente activo en los métodos y composiciones de la invención junto con fármacos inhibidores de citocina, selectivos, particularmente los agentes o terapéuticas tradicionales que se utilizan para tratar o manejar trastornos del sistema nervioso central. Los segundos agentes activos específicos también estimulan la división y diferenciación de los progenitores eritroides comprometidos en las células in vitro o in vivo .
En una modalidad, es posible administrar un segundo ingrediente activo con fármacos inhibidores de citocina, selectivos. En una modalidad, el segundo ingrediente activo es un agonista o antagonista de dopamina, por ejemplo, pero no se limita a, Levodopa, L-DOPA, combinaciones de carbidopa cocaína, a-metiltirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergólido, Sinemet CR o Symetrel.
En otra modalidad, el segundo ingrediente activo que se administra con un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un inhibidor de MAO, por ejemplo, pero no se limita a, iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida.
En otra modalidad, un segundo ingrediente activo que se administra con un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un inhibidor de COMT, por ejemplo, pero no se limita a tolcapone y entacapone.
En otra modalidad, el segundo ingrediente activo que se administra con un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un inhibidor de acetilcolinesterasa, por ejemplo, pero no se limita a, tacrina, donepezil, rivastigmina, saliclato [sic] de fisostigmina, sulfato de fisostigmína, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de triiaedoxiraa, diacetil monoxima, endrofonio, piridostigmina y de ecario.
En todavía otra modalidad, el segundo ingrediente activo que se administra con un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un agente anti-inflamatorio que incluye, pero no se limita a, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco de potasio, celecoxib, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, eloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHQ-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacróli o, basilixi ab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozína, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxica , pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato de sodio oro, auranofina, metotrexato colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides.
En incluso otra modalidad, el segundo ingrediente activo que se administra con un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un agente antiemético, por ejemplo, pero no se limita a, etoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetilleucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, bluclizina, cleboprida, ciclizina, di enhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, etopimazina, nabilon, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y mezclas de éstos. 4.3. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención comprenden los métodos para la prevención, tratamiento y/o manejo de los trastornos del sistema nervioso central. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "prevención" incluye pero no se limita a, la inhibición o la evitación de los síntomas asociados con trastornos del sistema nervioso central. Los trastornos del sistema nervioso central pueden ser, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo ligero, depresión, pérdida de la memoria de largo plazo, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , trauma del SNC; trastornos hipocinéticos, bradicinesia, alentamiento del movimiento; dificultad del movimiento; deteriore de la destreza; hipofonía; voz monotónica; rigidez muscular, aspecto facial inexpresivo; parpadeo disminuido; postura encorvada; disminución de la oscilación de los brazos al caminar; micrografía; temblor parkinsoniano; marcha parkinsoniana; inestabilidad postural; marcha apresurada; rigidez de movimiento; trastornos cognitivos, estado de ánimo, sensación, sueño o función autónoma; demencia y alteraciones del sueño. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "tratamiento" se refiere a la administración de una composición después del inicio de los síntomas de los trastornos del sistema nervioso central, mientras que "prevención" se refiere a la administración antes del comienzo de los síntomas, particularmente en pacientes en riesgo de trastornos del sistema nervioso central o un trastorno relacionado. Cuando se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "manejo" comprende la prevención de la reaparición de los síntomas de los trastornos del sistema nervioso central en un paciente que haya sufrido trastornos del sistema nervioso central, la prolongación del tiempo en que los síntomas permanecen en remisión en un paciente que haya sufrido trastornos del sistema nervioso central y/o la prevención de la incidencia de los trastornos del sistema nervioso central en pacientes en riesgo de sufrir trastornos del sistema nervioso central.
En una modalidad, específica, el trastorno del sistema nervioso central que se podría prevenir, tratar y/o manejar es la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo ligero demencia, depresión, pérdida de la memoria de largo plazo, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o trauma del SNC.
La invención comprende los métodos para el tratamiento o prevención de los trastornos del sistema nervioso central, de preferencia la enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, se utilizan los métodos de la invención para tratar o prevenir trastornos relacionados con el movimiento, que incluye pero no se limita a, ejecución lenta o bradicinesia, escasez de movimiento o acinesia, trastornos del movimiento que deterioran el control motor fino y la destreza dactilar, y otras manifestaciones de bradicinesia como pueden ser, pero no se limitan a, hipofonia y habla monotónica. En otra modalidad, los métodos de la invención se utilizan para tratar o prevenir trastornos relacionados con rigidez muscular, que incluye pero no se limita a, aumento uniforme en la resistencia al movimiento pasivo, interrupciones para el movimiento pasivo y combinaciones de rigidez y distonia. En una modalidad específica, se utilizan los métodos de la invención para tratar inflamación asociada con la enfermedad de Parkinson o relacionada. En todavía otra modalidad de la invención, los trastornos que se parecen a los temblores parkinsonianos son tratados o se previenen mediante los métodos de la invención, que incluyen pero no se limitan a, temblores de la cara, mandíbula, lengua, postura y otros temblores que están presentes en el reposo y que se disminuyen durante el movimiento. En otra modalidad, los métodos de la invención se utilizan para tratar o prevenir trastornos en la marcha que incluye, pero no se limita a, aquellos que se asemejan a la marcha parkinsoniana, caminar arrastrando los pies, pasos cortos, tendencia a girar en bloque y marcha apresurada. En otra modalidad de la invención, los síntomas no motores se tratan o previenen utilizando los métodos de la invención que incluyen, pero no se limitan a, alteraciones del estado de ánimo, cognición, sensación, sueño, demencia y depresión. En otra modalidad de la invención, las formas secundarias del parkinsonismo son tratadas o se previenen por los métodos de la invención que incluyen, pero no se limitan a, parkinsonismo inducido por medicamentos, parkinsonismo vascular, atrofia de sistemas múltiples, parálisis supranuclear progresiva, trastornos con patología tau primaria, degeneración de los ganglios básales corticales, parkinsonismo con demencia, trastornos hipercinéticos, corea, enfermedad de Huntington, distonia, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, temblor esencial, mioclono y trastornos de movimiento lento. En otra modalidad de la invención, otros trastornos del sistema nervioso central son tratados o se previenen por los métodos de la invención que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo ligero, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y trauma del SNC.
Los métodos comprendidos por esta invención consisten en administrar uno o más fármacos inhibidores de citocina, selectivos, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico, a un paciente (puede ser un humano) que sufra, o probablemente sufra, trastornos del sistema nervioso central.
Otro método consiste en administrar: 1) un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco de éste aceptado para uso farmacéutico, y 2). un segundo agente activo o ingrediente activo. Los ejemplos de fármacos inhibidores de citocina, selectivos están descritos en la presente (ver la sección 4.1); y los segundos agentes activos también están descritos en la presente (ver la sección 4.2).
La administración de fármacos inhibidores de citocina, selectivos y el segundo agente activo a un paciente puede suceder al mismo tiempo o en sucesión por la misma vía de administración o diferente. La conveniencia de una vía de administración específica empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (por ejemplo, si se puede administrar por vía oral sin descomponerse antes de entrar en la circulación) y la enfermedad que se este tratando. Una vía de administración preferida para un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es la vía oral. Las vías de administración preferidas para los segundos agentes activos o ingredientes activos de la invención son conocidas para los expertos en la técnica.
En una modalidad de la invención, el intervalo de la dosis diaria recomendada de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, para los estados descritos en la presente se encuentran dentro del intervalo desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10,000 mg por día, administrada como una sola dosis una vez al día o preferentemente en dosis divididas a lo largo del día.
Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis equitativamente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria debe ser desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5,000 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2500 mg por día, entre cerca de 100 mg y cerca de 800 mg por día, entre cerca de 100 mg y aproximadamente 1200 mg por día o entre alrededor de 25 mg y alrededor de 2500 mg por día. Para manejar a un paciente, el tratamiento debe iniciarse a una dosis menor, tal vez alrededor de 1 mg hasta aproximadamente 2500 mg, y debe aumentarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg hasta alrededor de 5000 mg por día como dosis única o en dosis divididas, dependiendo de la respuesta general del paciente. En una modalidad particular, 3- (3, 4-dimetoxi-fenil)—3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida puede preferentemente administrarse en una cantidad de alrededor de 400, 800, 1200, 2500, 5000 ó 10,000 mg por día en dos dosis divididas.
En otra modalidad, se administra un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, junto con un segundo agente activo. El segundo agente activo se administra por vía oral, por vía intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad desde alrededor de 1 hasta alrededor de 1000 mg, desde alrededor de 5 hasta aproximadamente 500 mg, desde alrededor de 10 hasta alrededor de 350 mg o desde aproximadamente 50 hasta alrededor de 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico que se utilice, el trastorno que se esté tratando o manejando, la gravedad y etapa del trastorno del sistema nervioso central y la cantidad o cantidades de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo y los agentes activos adicionales, opcionales que se administren en forma concomitante al paciente.
En algunas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se administran en forma cíclica a un paciente. El tratamiento cíclico consiste en la administración de un primer agente durante un tiempo, seguido por la administración el agente y/o el segundo agente durante un tiempo y repitiendo esta administración sucesiva. El tratamiento cíclico puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapéuticas, evitar o reducir efectos colaterales de una de las terapéuticas y/o mejora la eficacia del tratamiento.
En una modalidad preferida, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de aproximadamente 24 semanas, aproximadamente una o dos veces al día. Un ciclo puede consistir en la administración de un agente terapéutico o profiláctico y por lo menos uno (1) o tres (3) semanas de descanso. La cantidad de ciclos que se administran será desde aproximadamente 1 a alrededor de 12 ciclos, más comúnmente desde cerca de 2 a cerca de 10 ciclos y más comúnmente desde cerca de 2 a cerca de 8 ciclos . 4.4. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIA INDIVIDUALES Las composiciones farmacéuticas pueden ser utilizadas en la preparación de formas de dosificación unitaria individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención contienen un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención además pueden contener uno o más excipientes .
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención también pueden contener uno o más ingredientes activos adicionales. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención contienen los ingredientes activos descritos en la presente (por ejemplo un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico, y un segundo ingrediente activo) . Los ejemplos de ingredientes activos adicionales, opcionales están descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.2).
Las formas de dosificación unitaria individuales de la invención son adecuadas para administración oral, mucosa (por ejemplo nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), o parenteral (por ejemplo subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intraarterial) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación pueden ser, pero no se limitan a: tabletas, caplets, cápsulas como las cápsulas de gelatina blanda; cachets, trociscos, pastillas, dispersiones, supositorios, polvos, aerosoles (por ejemplo los rocíos nasales o inhaladores) ; geles, formas de dosificación líquida adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente como pueden ser suspensiones (por ejemplo suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite) , soluciones y elixires; las formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente y los sólidos estériles (por ejemplo los sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden resuspender o reconstituir para obtener las formas de dosificación líquida adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, configuración y tipo de formas de dosificación de la invención variará dependiendo del uso. Por ejemplo, una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que ésta contenga en comparación con una forma de dosificación que se utilice en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más ingredientes activos que ésta contenga en comparación con una forma de dosificación oral que se utilice para tratar la misma enfermedad. Éstas y otras formas en las que variarán las formas de dosificación específicas comprendidas por esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Ver por ejemplo Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) .
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comunes contienen uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la materia y los ejemplos no limitadores de los excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente específico es conveniente para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de diversos factores bien conocidos en la materia que incluyen, pero no se limitan a, la forma en la que se administre la forma de dosificación al paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para uso en las formas de dosificación parenteral. La conveniencia de un excipiente específico también dependerá de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que contienen aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a esta descomposición acelerada. En consecuencia, esta invención comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen poca, si es que alguna, lactosa otro mono- o disacáridos [sic] . Cuando se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar considerablemente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones sin lactosa de la invención pueden contener excipientes bien conocidos en la técnica y se enlistan, por ejemplo, en la US Pharma copeía (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones sin lactosa contienen ingredientes activos, un aglutinante/diluyente, y un lubricante en cantidades compatibles y aceptadas para uso farmacéutico. Las formas de dosificación sin lactosa, preferidas, contienen ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta invención además comprende las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación que contienen ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar las características de una vida útil o la estabilidad de las formulaciones con el paso del tiempo. Ver, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a edición, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así pues, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen lactosa y por lo menos un ingrediente activo que contiene una amina primaria o secundaria preferentemente son anhidros si se espera durante la fabricación, envasado y almacenamiento contacto considerable con la humedad.
Una composición farmacéutica anhidra debe ser preparada y almacenada de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferentemente se envasan utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de modo que se puedan incluir en kits o equipos de formulación convenientes. Los ejemplos del envasado adecuado pueden ser, pero no se limitan a, hojas de aluminio selladas herméticamente, plásticos, envases para dosis unitarias (por ejemplo viales), envases blister y envases de tiras.
La invención además comprende las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompone el ingrediente activo. Estos compuestos, que se conocen en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes como ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos [sic] .
Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores como, pero no se limita a, la vía por la que se administra a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación comunes de la invención contienen un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico, en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1200 mg. Las formas de dosificación comunes contienen un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco de éste, aceptado para uso farmacéutico, en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 ó 10,000 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida contiene un 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de cerca de 400, 800 ó 1,200 mg. Las formas de dosificación comunes contienen el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, desde alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, desde alrededor de 10 a alrededor de 350 mg o desde alrededor de 50 hasta aproximadamente 200 mg. Desde luego, la cantidad específica del segundo ingrediente activo dependerá del agente específico que se utilice, el trastorno que se este tratando o manejando y la cantidad y cantidades de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo y cualquiera de los agentes activos adicionales, opcionales que se administren en forma concomitante al paciente. 4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención que son convenientes para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación pequeñas, como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo tabletas masticables) , caplets, cápsulas, y líquidas (como los jarabes con sabor). Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden ser preparadas por los métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la materia. Ver, en general, Remington ' s, Pharmaceuticals Sciences, 18a edición Mack Publishing, Easton PA (1990) .
Las formas de dosificación oral comunes de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica tradicionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseadas para la administración. Por ejemplo, los excipientes convenientes para utilizarlos en la forma de dosificación líquida o aerosol oral incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservadores y agentes colorantes. Los ejemplos de los excipientes adecuados para uso en las formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo polvos, tabletas, cápsulas o caplets) pueden ser, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegradores.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por las técnicas acuosa o no acuosa normales. Estas formas de dosificación pueden ser preparadas por cualquier método de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego moldear el producto en la presentación deseada, si es necesario.
Por ejemplo, una tableta puede ser preparada por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina conveniente los ingredientes activos en una forma de flujo libre como pueden ser polvos o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de los excipientes que se pueden utilizar en las formas de dosificación oral de la invención pueden ser, pero no se limitan a, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo los números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de éstos.
Las formas convenientes de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105, (disponibles de FMC Corporation) , American Viseóse División, ventas Avicel, Marcus Hook, PA) , y mezclas de estos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializado como AVICEL-RC-581. Los excipientes y o aditivos anhidros o con poca humedad, convenientes, pueden ser AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de los diluyentes adecuados para utilizarlos en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de éstos. El aglutinante o diluyente en las composiciones farmacéuticas de la invención por lo regular estará presente en cantidades desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica o la forma de dosificación.
Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para permitir que las tabletas se desintegren si se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante se pueden desintegrar en el almacenamiento, mientras que aquellas que contienen muy poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Así pues, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea demasiado ni muy poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante utilizado varía con base en el tipo de formulación, y la pueden averiguar fácilmente los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas comunes contienen desde aproximadamente 0.5 hasta alrededor de 15% en peso de desintegrante, de preferencia desde cerca de 1 hasta cerca de 5% en peso del desintegrante.
Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidone, polacrilin potasio, glicolato almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas gomas y mezclas de estos.
Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (como el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de cesado, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de frijol de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo agar y mezclas de éstos. Otros lubricantes pueden ser, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degusta Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de éstos. Si se utilizan, los lubricantes normalmente se utilizan en una cantidad menor de aproximadamente 1% en peso de las composiciones o formas de dosificación farmacéuticas en las que se incorporan.
Una forma de dosificación oral, sólida, preferida, de la invención contienen un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidro coloidal y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARA LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden ser administrados por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos para los expertos en la materia. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes US Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595, 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476;, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Estas formas de dosificación pueden ser utilizadas para ofrecer la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de éstos para obtener el perfil de liberación que se desea en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas, conocidas para los expertos en la materia incluyen las descritas en la presente, y se pueden seleccionar fácilmente para utilizarlas con los ingredientes activos de la invención. La invención de este modo comprende formas de dosificación unitaria individuales convenientes para la administración oral como pueden ser, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, gelcaps y caplets que se adaptan para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapéutica medicinal sobre la obtenida por sus contrapartes no controladas. En teoría, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada en forma óptima en tratamientos médicos se caracteriza por un mínimo de la sustancia activa empleada para curar o controlar el estado en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del medicamento, reducida frecuencia de la dosificación y aumento en el cumplimiento u observancia del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características como concentraciones del medicamento en sangre, y de este modo pueden modificar la incidencia de efectos colaterales (por ejemplo los adversos) .
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar al principio una cantidad de medicamento (ingrediente activo) que pronto produce el efecto terapéutico deseado, y poco a poco y en forma continua libera las demás cantidades de medicamento para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante el tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de medicamento en el cuerpo, el medicamento debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de fármaco que se esta metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada del ingrediente activo puede ser estimulada por algunos estados como pueden ser, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otros estados o compuestos fisiológicos. 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación parenteral pueden ser administradas a pacientes por diferentes vías que incluyen, pero no se limitan a, la vía subcutánea, intravenosa (incluida la inyección émbolo) , intramuscular a intraarterial. Debido a que su administración normalmente deriva las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferentemente estériles o pueden ser esterilizadas antes de administrarlas a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación parenteral pueden ser, pero no se limitan a, soluciones listas para ser inyectadas, polvos anhidros listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo aceptado para uso farmacéutico para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones .
Los vehículos adecuados que se pueden utilizar para obtener las formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos para los expertos en la materia. Los ejemplos pueden ser, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, cloruro de sodio inyección, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, es posible utilizar ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo y sus derivados. Ver, por ejemplo, la Patente US No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente como referencia. 4.4.4. FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y MUCOSA Las formas de dosificación tópica y mucosa de. la invención pueden ser, pero no se limitan a, rocíos, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceuticals Sciences, 16a y 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceuticals Dosage Forms, 4a edición, Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos de la mucosa dentro de la cavidad oral se puede formular como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo los portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosa comprendidas por esta invención son bien conocidos para los expertos en la técnica farmacéutica y dependen del tejido específico al que se aplique una determinada composición o forma de dosificación farmacéutica. Tomando esto en cuenta, los excipientes comunes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de éstos para formar soluciones, emulsiones o geles, que sean no tóxicos y aceptados para uso farmacéutico. Los humectantes también se pueden adicionar a las composiciones y formas de dosificación farmacéutica si se desea. Los ejemplos de estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Ver por ejemplo Remington ' s Pharmaceuticals Sciences, 16a y 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990) .
El pH de una composición o forma de dosificación farmacéutica también se puede ajustar para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. Del mismo modo, la polaridad de un portador disolvente, su concentración iónica o tonicidad se pueden ajustar para mejorar el suministro. Los compuestos como estearatos también pueden ser adicionados a las composiciones o formas de dosificación farmacéutica para modificar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden contribuir como un vehículo lípido para la formulación, como agente emulsificador o tensoactivo y como un mejorador del suministro o agente mejorador de la penetración. Es posible utilizar diferentes sales, hidratos o solvatos de los solventes activos para además ajustar las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 EQUIPOS Por lo regular, los ingredientes activos de la invención preferentemente no se administran a un paciente al mismo tiempo y por la misma vía de administración. Esta invención, por tanto, comprende los equipos que, cuando los utiliza el médico, pueden simplificar la administración de cantidades adecuadas de ingredientes activos a un paciente.
Un equipo común de la invención comprende una forma de dosificación de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, profármaco o clatrato, aceptado para uso farmacéutico o de éste. Los equipos comprendidos por esta invención además pueden contener otros ingredientes activos. Los ejemplos de los otros ingredientes activos pueden ser, pero no se limitan a, los descritos en la presente (ver por ejemplo la sección 4.2).
Los equipos de la invención además pueden comprender dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de estos dispositivos pueden ser, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los equipos de la invención además pueden contener vehículos aceptados para uso farmacéutico que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que debe ser reconstituida para administración parenteral, el equipo puede contener un envase sellado con un vehículo conveniente en el que se puede disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril, libre de partículas, que sea adecuada para administración parenteral. Los ejemplos de los vehículos aceptados para uso farmacéutico pueden ser, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, cloruro de sodio inyección, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactosada; vehículos miscibles en agua como pueden ser, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como pueden ser, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
. EJEMPLOS Los siguientes estudios están destinados a ilustrar más la invención sin limitar su alcance. .1 ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS Y TOXICOLOGICOS Se hizo una serie de estudios no clínicos farmacológicos y toxicológicos para dar soporte a la evaluación clínica de los fármacos inhibidores de citocina, selectivos en humanos. Estos estudios se realizan de acuerdo con los lineamientos reconocidos a nivel internacional para el diseño del estudio y en cumplimiento con el requisito de la Buena Práctica de Laboratorio (BPL) , a menos que se indique de otro modo.
Las propiedades farmacéuticas del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, incluidas las comparaciones de su actividad con talidomida, se caracterizaron en los estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida sobre la producción de diversas citocinas.
Además, se realizó un estudio farmacológico de inocuidad del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en perros y se examinaron los efectos del compuesto sobre los parámetros del ECG como parte de tres estudios de toxicidad con dosis repetida en primates. .2 MODULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE CITOCINA Se investigó in vitro la inhibición de la producción de TNF-a luego de la estimulación con LPS de las PBMC humanas y la sangre entera humana con 3- (3, -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (Muller y col., Bioorg. Med. Chem . Lett 9: 1625-1630, 1999). Se midieron las CI50 del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida para inhibir la producción de TNF-a luego de la estimulación con LPS de las PBMC (células mononucleares de sangre periférica) y sangre entera humana.
Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para el compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida que es semejante a, pero de 5 a 50 veces más potente que talidomida. Los efectos farmacológicos del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida derivados de su acción como inhibidor de la respuesta celular a las señales tróficas iniciadas en el receptor (por ejemplo IGF-1, VEGF, ciclooxigenasa-2) y otras actividades. Como resultado, el compuesto 3- (3, 4-dímetoxi-feníl) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida suprime la producción de citocinas inflamatorias, efectúa una regulación descendente de las moléculas de adhesión y las proteínas inhibidoras del apoptosis (por ejemplo cFLIP, cIAP) , favorece la sensibilidad a la muerte celular programada iniciada por el receptor de la muerte y suprime la respuesta angiogénica. .3 ESTUDIOS DE TOXICOLOGÍA Se investigó en perros anestesiados los efectos del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida sobre la función cardiovascular respiratoria. Se empleó para el estudio dos grupos de perros beagle (2/sexo/grupo) . Un grupo recibe tres dosis de vehículo solamente y el otro recibe tres dosis ascendentes del compuesto 3- (3, -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (400,800 y 1200 mg/kg/día). En todos los casos, las dosis del compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida o el vehículo se administran en forma sucesiva por infusión a través de la vena yugular en intervalos de por lo menos 30 minutos.
Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por el compuesto 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida son mínimos en todas las dosis si se comparan con el grupo testigo vehículo. .4 ESTUDIOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Se investigó en ratones los efectos del fármaco inhibidor de citocina, selectivo en un modelo de enfermedad de Parkinson. Se inyectó a ratones C57/BL6 macho una vez al día durante 7 días con MPTP (30 mg/kg, i.p.). El fármaco inhibidor de citocina, selectivo, fue administrado una vez o dos veces al día durante 14 días. En el día 28 se retiró el cuerpo estriado, se homogeneizó en ácido perclórico y se centrifugó. El sobrenadante se separó y se analizó la dopamina y otras monoaminas como serotonina por HPLC de fase inversa y detección electroquímica. Se evaluó la actividad antiparkinson del fármaco inhibidor de citocina, selectivo, en comparación con el compuesto de referencia, selegilina. .5 ESTUDIOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Se investigaron los efectos del fármaco inhibidor de citocina, selectivo, en un modelo de enfermedad de Alzheimer en células de feocromocitomas PC12 de rata. Las células PC12 se cultivaron en presencia de dopamina, agonista de receptor de dopamina DI, adenosina, el receptor de adenosina A2a, nicotina o agonista de los receptores de acetilcolina alfa 7 nicotínico y el fármaco inhibidor de citocina, selectivo. Después de 24 horas, se cosecharon los sobrenadantes celulares y se analizaron en cuanto a la actividad de la acetilcolinesterasa por el método de Ellman (Hawkins y Knittle, Anal Chem . 44: 416-417, 1972) . La supresión de los niveles de actividad de la acetilacolinesterasa por el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, se evaluó en comparación con el compuesto de referencia tacrina. .6 TERAPÉUTICA CÍCLICA EN TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL En una modalidad específica, los fármacos inhibidores de citocina, selectivos, se administran cíclicamente a pacientes con trastornos del sistema nervioso central. La terapéutica cíclica consiste en la administración de un primer compuesto durante un tiempo, seguido por la administración del compuesto y/o el segundo compuesto durante un tiempo y repitiendo esta administración sucesiva. La terapéutica cíclica puede reducir la resistencia a una o más de las terapéuticas, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapéuticas y/o mejora la eficacia del tratamiento.
En una modalidad específica, los compuestos profilácticos o terapéuticos se administran en una cantidad de aproximadamente 400, 800 ó 1200 mg en un ciclo de aproximadamente 24 semanas, aproximadamente una o dos veces por día. Un ciclo puede consistir en la administración de un compuesto terapéutico o profiláctico y por lo menos una (1) , dos (2) o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrados es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 ciclos, más comúnmente desde cerca de 2 a cerca de 10 ciclos y más comúnmente desde cerca de 2 a cerca de 8 ciclos.
Por ejemplo, en el día 1 de un ciclo de 24 semanas, se administró la transfusión de un producto sanguíneo a pacientes con enfermedad de Parkinson. En el día 10, se comenzó la administración de 800 mg/d de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil)—3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
Durante el día 30 se administró transfusión de un producto sanguíneo. En el día 34 se interrumpió la administración de 800 mg/d de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil)—3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida. En el día 59 se comenzó la administración de 400 mg/d de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil)—3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida .
Las modalidades de la invención descritas en la presente solo son un muestreo del alcance de la invención. El alcance completo de la invención se comprende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal solvato o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico de este.
2. Un método para el manejo de un trastorno del sistema nervioso central, el cual consiste en administrar a un paciente que necesita de tal manejo una cantidad profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico de este.
3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo ligero, esclerosis lateral amiotrófica; trauma del SNC; enfermedad de Alzheimer con Parkinsonismo; bradicinesia; alcinesia; trastorno del movimiento que deteriora el control motor fino y la destreza dactilar; hipofonia; habla onotónica; rigidez, distonia, inflamación asociada con enfermedad de Parkinson; temblor de la cara, mandíbula, lengua, o la postura; marcha parkinsoniana, caminar arrastrando los pies, pasos cortos, marcha apresurada; trastornos del estado de ánimo, la cognición, sensación o sueño; demencia; depresión; pérdida de la memoria de largo plazo, parkinsonismo inducido por fármacos; parkinsonismo vascular; atrofia de sistemas múltiples; parálisis supranuclear progresiva; trastornos con patología tau primaria; degeneración de los ganglios básales corticales; parkinsonismo con demencia; trastorno hipercinético; corea; enfermedad de Huntington; distonia; enfermedad de Wilson; síndrome de Tourette; temblor esencial; mioclono; o un trastorno de movimiento lento.
4. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso' central es la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo ligero; esclerosis lateral amiotrófica; trauma del SNC; enfermedad de Alzheimer con Parkinsonismo; bradicinesia; alcinesia; trastorno del movimiento que deteriora el control motor fino y la destreza dactilar; hipofonia; habla monotónica; rigidez, distonia, inflamación asociada con enfermedad de Parkinson; temblor de la cara, mandíbula, lengua, o la postura; marcha parkinsoniana, caminar arrastrando los pies, pasos cortos, marcha apresurada; trastornos del estado de ánimo, la cognición, sensación o sueñe-demencia; depresión; pérdida de la memoria de largo plazo, parkinsonismo inducido por fármacos; parkinsonismo vascular; atrofia de sistemas múltiples; parálisis supranuclear progresiva; trastornos con patología tau primaria; degeneración de los ganglios básales corticales; parkinsonismo con demencia; trastorno hipercinético; corea; enfermedad de Huntington; distonia; enfermedad de Wilson; síndrome de Tourette; temblor esencial; mioclono; o un trastorno de movimiento lento.
5. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson.
6. El método de la reivindicación 4 caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson.
7. Un método de tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite del tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal solvato, o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico de este, y una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de por lo menos un segundo ingrediente activo.
8. Un método para manejar un trastorno del sistema nervioso central, el cual consiste en administrar a un paciente que necesite de tal manejo una cantidad profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal solvato o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico de este, y una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de por lo menos un segundo ingrediente activo.
9. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson.
10. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno del sistema nervioso central es enfermedad de Parkinson.
11. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es un agonista de dopamina, un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO) , un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , amantadina, un anticolinérgico, un antiemético o un agente anti-inflamatorio.
12. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es un agonista de dopamina, un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO) , un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , amantadina, un anticolinérgico, un antiemético o un agente anti-inflamatorio.
13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8, caracterizado porque el estereoisómero de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un enantiómero.
14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es 3- (3, 4-dimetoxi-fenil)—3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
15. El método -de la reivindicación 14, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es el enantiómero R ó S de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil)—3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es el ácido ciclopropancarboxílico {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)—2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida.
17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es el enantiómero R ó S del ácido ciclopropancarboxílico {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)— 2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida.
18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo tiene la fórmula (I) : (I) en donde n tiene un valor de 1, 2 ó 3; 5 R es o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo; 7 R es: (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independiente entre sí del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (ii) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, (iii) naftilo y (iv) benciloxi; R1 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R- es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR ,10 ó en donde R 10u es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo.
19. El método de la reivindicación 18, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo es un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula (I) .
20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8 caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, tiene la fórmula (II) : (II) en donde cada una de R 1 y R2 , cuando se toman independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo inferior, o R 1 y R2, cuando se toman junto con los átomos de carbono representados a los que cada una esta unido, es o-fenileno, o-naftileno ó ciclohexen-1, 2-diilo, no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y halo; 3 R es fenilo sustituido con desde 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquiliden metilo de C4-Cg, alquiliden metilo de C3-C10, indaniloxi y halo; R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-,-S02-, -S- ó -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2.
21. El método de la reivindicación 20, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula (II) .
22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7 u 8, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, tiene la fórmula (III) : (III) en donde el átomo de carbono designado con el * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; cada variable R , R , R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, p q 1 3 ciano, hidroxi ó -NR R , o cualquier par de R , R , R y R en átomos de carbono contiguos, junto con el anillo fenileno representado son naftilideno; cada uno de R y R , independientes entre sí, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi constituido por hasta 18 átomos de carbono; 7 R es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8'R9'; cada uno de R 8 y R9 tomados independientes entre sí es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R ,R es hidrógeno y el otro es -COR10 ó 1 O R Q -S02R ó R y R tomados juntos con tetrametileno, 1 1 pentametileno , hexametileno o -CH CH2X CH CH2-en la que X es -O- , -S- ó -NH- ; y cada uno de R 8' y R9' tomados independientes entre sí es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R 8' R 9' es hidrógeno y el otro es -COR10' ó -S02R 10' o R8' y R9' tomados quntos con tetrametlleno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X 1CH2CH2- en la que X2 es -O-, -S- ó -NH-.
23. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el fármaco inhibidor de citocina, selectivo, es un enantiómero del compuesto.
24. Un método para reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo ingrediente activo en paciente que sufre de un trastorno del sistema nervioso central, el cual consiste en administración a un paciente que necesite de tal reducción o evitación, una cantidad del segundo ingrediente activo y una cantidad terapéutica o profiláctica eficaz de un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal, solvato o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico de este.
25. Una composición farmacéutica que contiene un fármaco inhibidor de cítocina, selectivo, o una sal, solvato, o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico de este en una cantidad eficaz para tratar, prevenir o manejar un trastorno del sistema nervioso central, y un portador.
26. Una composición farmacéutica que contiene un fármaco inhibidor de citocina, selectivo, o una sal solvato o estereoisómero aceptado para uso farmacéutico de este, en una cantidad eficaz para tratar, prevenir o manejar un trastorno del sistema nervioso central, y un segundo ingrediente activo.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es un agonista de dopamina, un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO) , un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , amantadina, un anticolinérgico, un antiemético o un agente anti-inflamatorio.
MXPA/A/2006/010091A 2004-03-05 2006-09-05 Metodos de uso y composiciones que contienen sustancias activas inhibidoras de citocina, selectivas, para tratamiento y manejo de trastornos del sistema nervioso central MXPA06010091A (es)

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