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MX2007006992A - Composiciones que comprenden moduladores pde4 y su uso para el tratamiento o prevencion de la inflamacion de las vias aereas. - Google Patents

Composiciones que comprenden moduladores pde4 y su uso para el tratamiento o prevencion de la inflamacion de las vias aereas.

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MX2007006992A
MX2007006992A MX2007006992A MX2007006992A MX2007006992A MX 2007006992 A MX2007006992 A MX 2007006992A MX 2007006992 A MX2007006992 A MX 2007006992A MX 2007006992 A MX2007006992 A MX 2007006992A MX 2007006992 A MX2007006992 A MX 2007006992A
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MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
substituted
pde4
phenyl
Prior art date
Application number
MX2007006992A
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English (en)
Inventor
Jerome B Zeldis
Patricia E W Rohane
Peter H Schafer
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of MX2007006992A publication Critical patent/MX2007006992A/es

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Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion y manejo de la inflamacion de las vias aereas u otros padecimientos y desordenes pulmonares o de las vias aereas. Los metodos especificos comprenden la administracion de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisomero o profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo, solos o en combinacion con un segundo agente activo y/u otras terapias convencionales. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitarias, individuales, y equipos o kits adecuados para usarse en los metodos de la invencion.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN MODULADORES PDE4 Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LA INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con métodos de tratamiento, prevención y manejo de la inflamación de las vías aéreas, los cuales comprenden la administración de un modulador PDE4 solo o en combinación con otros terapéuticos o terapias para la inflamación de las vías aéreas. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS La inflamación de las vías aéreas puede ser causada por varios factores que incluyen contaminantes oxidantes, virus respiratorios, y antígenos inhalados. Estos estímulos inflamatorios, a su vez, pueden inducir hipersensibilidad de las vías aéreas, y además pueden producir evidencia morfológica de daño en las vías aéreas e infiltración celular inflamatoria. Murria and Nadel, Textbook of Respiratory Medicine, 2a Ed, página 2004 (1994) . Otros factores que causan la inflamación de las vías aéreas incluyen alérgenos ambientales, agentes de sensibilización ocupacional, infecciones respiratorias virales, y el humo de cigarrillo.
Típicamente la inflamación de las vías aéreas inicia con la remodelación de tejidos. Vea, e.g, Dunhill et al . , Thorax. , 24:176 (1969). La remodelación involucra: desprendimiento epitelial; infiltración marcada de eosinofilis dentro de la mucosa; activación de células de los mastocitos y linfocitos; agrandamiento de las glándulas de las mucosas; deposición de colágeno de tipo de las heridas inmediatamente debajo de la membrana del basamento real del epitelio y a través de la mucosa; y un incremento el numero de miofibroblastos . Además, hay un incremento en el volumen y número de vasos sanguíneos en las vías aéreas afectadas, lo que indica que una angiogénesis acompaña el proceso de remodelación. Kuwano et al . , Am. Rev. Resp . Dis . , 148: 1220 (1993). El volumen total de la pared de las vías aéreas típicamente se incrementa {vea James et al . , Am. Rev. Respir. , 139:242 (1989)) en asociación con un incremento en el volumen del músculo suave de las vías aéreas (vea Kuwano et al . , arriba), lo cual resulta a partir de las respuestas hipertróficas e hiperplásticas . Se piensa que la inflamación de las vías aéreas se asocia con varios padecimientos o desordenes pulmonares o de las vías aéreas, incluyendo asma, padecimiento pulmonar obstructivo crónico ("COPD"), "fibrosis pulmonar intersticial" (IPF) , y el síndrome de dolor respiratorio en adultos (ARDS) . Vea, p . ej . O'Byrne et al . , Am. J. Respir. Cri t . Care Med. , 159:S41-S66 (1999) . Varias modalidades o metodologías se encuentran disponibles para el tratamiento, prevención, y manejo de la inflamación de las vías aéreas y variedad de padecimientos de las vías aéreas y pulmonares asociados con esta. La prevención del estimulo se logra vía la identificación sistemática y minimización del contacto con cada tipo de estimulo. Pero esto puede ser impráctico y no siempre útil para evitar todo el estimulo potencial . Los tratamientos farmacológicos también se encuentran disponibles, pero muchos efectos adversos se asocian con agentes anti-inflamatorios y broncodilatadores conocidos. Por lo tanto, aún existe una necesidad de tratamientos seguros y efectivos de la inflamación de las vías aéreas y los padecimientos y desordenes relacionados. 2.2 MODULADORES PDE4 Los compuestos referidos como moduladores PDE4 han sido sintetizados y probados. Estos compuestos inhiben potencialmente la producción de TNF-a y IL-12, y exhiben efectos inhibidores modestos en el IL1B inducido por el LPS . L.G. Corral, et al . , J. Immunol . , 163:380-386 (1999). El PDE4 es una de las principales isoenzimas de fosfodiesterasa encontradas en las células de linaje linfoide y mieloide humanas. Las enzimas juegan una parte crucial en la regulación de la actividad celular degradando el mensajero secundario ubicuo cAMP y manteniéndolo a niveles intracelulares bajos. Id. La inhibición de la actividad del PDE4 resulta en niveles cAMP incrementados que llevan a la modulación de citocinas inducidas por el LPS incluyendo la inhibición de la producción del TNF-a en los monocitos así como en los linfocitos. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención comprende métodos de tratamiento, prevención, o manejo de la inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas, los cuales comprenden administrar a un paciente en la necesidad del mismo una cantidad efectiva profilácticamente o terapéuticamente de un modulador PDE4, o una sal, solvato (p. ej . , hidrato), estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo. Otra modalidad de la invención comprende el uso de uno o más moduladores PDE4 en combinación con otros terapéuticos presentes usados para tratar, prevenir o manejar la inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas tales como, pero no limitados a, antibióticos, anti-colinérgicos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, agentes antitussivo, agonistas-ß2, bloqueadores del canal de calcio, corticosteroides, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores , inhibidores de leucotrieno, anticuerpos monoclonales, mucolíticos, relajantes musculares, inhibidores de PDE4, agentes que abren el canal de potasio, prostaglandina y análogos, inhibidores de liberación del neuropéptido sensorial, antagonistas de taquicinina, y teofilina y sus derivados . Aún otra modalidad de la invención comprende el uso de uno o más moduladores PDE4 en combinación con terapias convencionales usadas para tratar, prevenir o manejar la inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas, que incluyen, pero no se limitan a, la administración de oxígeno y el cese al humo de cigarrillo. La invención comprende además composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias individuales y equipos o kits convenientes para usarse en el tratamiento, prevención o manejo de la inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas, los cuales comprenden un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos divulgados aquí pueden trabajar solos o en combinación con otros fármacos para tratar, prevenir, y/o manejar de manera efectiva los tipos de variantes de inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas. Sin que se limite por la teoría, se cree que los inhibidores de PDE4 ejercen los efectos anti-inflamatorios mediante el incremento de los niveles de AMPc intracelulares en varios leucocitos, incluyendo las células T, células B, células NK, neutrofilos, macrófagos, basófilos, eosinófilos, y células de los mastocitos. El PDE4 también se expresa en los no leucocitos tal como las células endoteliales, las células del músculo suave, los fibroblastos, y las neuronas, los cuales también se cree que contribuyen a la inflamación. Debido al único mecanismo por el cual se cree que actúan ciertos compuestos de la invención, se cree que pueden tratar, prevenir o manejar la inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas sin incurrir en efectos adversos típicos de algunos tratamientos farmacológicos de inflamación de las vías aéreas, incluso cuando se administran sistemáticamente. Los efectos adversos que pueden ser evitados o minimizados usando métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, temblor, nervios, mareos, debilidad, vértigo e incremento del apetito, y la arritmia cardiaca. Una primera modalidad de la invención comprende métodos de tratamiento, prevención, y manejo de la inflamación de las vías aéreas, el cual comprende la administración al paciente en la necesidad del mismo de una cantidad efectiva profilácticamente o terapéuticamente de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención comprende aún el tratamiento, la prevención y el manejo de tipos específicos de desordenes y padecimientos pulmonares o de vías aéreas . Sin que se limite por la teoría, se cree que ciertos moduladores PDE4 y otros medicamentos usados para el tratamiento de la inflamación de vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas pueden actuar en forma sinergística o complementaría en el tratamiento, la prevención o el manejo de tales padecimientos y desordenes. Por lo tanto, una modalidad de la invención comprende un método de tratamiento, prevención o manejo de la inflamación de vías aéreas u otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva profilácticamente o terapéuticamente de un modulador PDE4, o una sal, solvato, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, y una cantidad efectiva profilácticamente o terapéuticamente de un segundo agente activo.
Ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos convencionales usados para tratar o prevenir la inflamación de vías aéreas u otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas tales como los antibióticos, anticolinérgicos, antihistaminas, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, agentes antitusivos, agonistas-ß2, bloqueadores del canal de calcio, cortiscosteroides, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresivos, inhibidores leucotrieno, anticuerpos monoclonales, mucolíticos, relajantes musculares, inhibidores PDE4, agentes que abren el canal de potasio, prostaglandina y análogos, inhibidores de liberación del neuropéptido sensorial, antagonistas taquicinina, y teofilina y sus derivados, y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en the Physician ' s Desk Referente 2003. En algunas modalidades, un modulador PDE4 puede ser combinado con otro modulador PDE4. La invención también comprende composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias, individuales, y equipos o kits los cuales comprenden uno o más moduladores PDE4, o un sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo o kit puede contener uno o más compuestos de la invención y un antibiótico, anticolinérgico, agente anti-inflamatorio, antioxidante, agente antitusive, agonista ß2, bloqueador del canal de calcio, corticosteroide, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, inhibidor leucotrieno, mucolítico, relajante muscular, inhibidor PDE , agente que abre el canal de calcio, prostaglandina o un análogo, inhibidor de liberación del neuropéptido sensorial, o antagonista de taquicinina. Moduladores PDE4 particulares pueden reducir o ampliar los efectos adversos asociados con la administración de agentes terapéuticos típicamente usados para tratar la inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas permitiendo por medio de esto la administración de cantidades mayores de los agentes a pacientes y/o el incremento de complacencia a los pacientes. En consecuencia, otra modalidad de la invención comprende un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que sufre de inflamación de vías aéreas u otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas, el cual comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad efectiva profilácticamente o terapéuticamente de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo. Ejemplos de efectos adversos incluyen, pero no se limitan a, efectos estimulantes del sistema nervioso central y efectos cardiacos indeseables, tales como, pero no limitados a, temblor, nerviosismo, debilidad, mareos, incremento de apetito, y arritmia cardiaca. En niños, los efectos laterales incluyen, pero no esta limitado a, excitación, nerviosismo e hiperquinesia. Como se discute en otra parte del texto, la inflamación de vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas se pueden tratar con, por ejemplo, la administración de oxígeno y el cese del humo del cigarro. Sin que se limite por la teoría, se cree que el uso combinado de tales terapias convencionales y de un modulador PDE4 puede proporcionar una sinergia única e inesperada para reducir las complicaciones asociadas con las terapias convencionales. Por lo tanto, esta invención comprende un método de tratamiento, prevención, o manejo de la inflamación de las vías aéreas y otros padecimientos y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas, el cual comprende la administración a un paciente (p. ej . , un humano) de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, antes, durante, o después de las terapias convencionales . 4.1. DEFINICIONES Como se usa aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos . Los ácidos no tóxicos convenientes incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, pero no limitados a, ácido acético, alginico, antranilico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfonico, cítrico, etenesulfonico, fórmico, fumarico, furoico, glucónico, glutámico, glucorenico, galactoronico, glicidico, bromhídrico, clorhídrico, isetionico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfonico, mucico, nítrico, pamoico, pantotenico, fenilacético, propiónico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanilico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y sus similares. Los particularmente preferidos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, y más particularmente se prefiere la sal clorhídrica. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo, esto incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente enlazado por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o de otro modo reaccionar bajo condiciones biológicas (in vi tro o in vivo) para proporcionar al compuesto. Ejemplos de profármacos incluidos, pero no se limitan a, compuestos que comprenden radicales biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden radicales -NO, -N02, -ONO, -ON02. Los profármacos pueden ser preparados típicamente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolf ed. , 5th ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985) . Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, los términos "carbamato biohidrolizable" , "carbonato biohidrolizable" "ureida biohidrolizable", y "fosfato biohidrolizable" se refieren a un carbamato, carbonato, ureida y fosfato, respectivamente de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero que puede dar a aquel compuesto propiedades ventajosas in vivo, tal como fijación, duración de la acción, o inicio de acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto activo biológicamente. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminos inferiores, etilenodiaminas substituidos, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y aminas de poliéter. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "estereoisómero" comprende todos los compuestos enantioméricamente /estereoméricamente puros y enantioméricamente/estereoméricamente enriquecidos de esta invención. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "estereoméricamente puro" o "enantioméricamente puro" se refiere que un compuesto comprende un estereoisómero y es substancialmente libre de su estereoisómero o enantiómero opuesto. Por ejemplo un compuesto es estereoméricamente o enantioméricamente puro cuando el compuesto contiene 80%, 90% o 95% o más de un estereoisómero y 20%, 10% o 5% o menos del estereoisómero opuesto. En ciertos casos, un compuesto de la invención se considera ópticamente activo o estereoméricamente/enantioméricamente puro {i . e. , substancialmente la forma R o substancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es aproximadamente 80% ee (exceso enantiomerico) o mayor, preferiblemente, igual a, o mayor a 90% ee con respecto a un centro quiral particular, y más preferiblemente 95% ee con respecto a un centro quiral particular. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, "estereoméricamente enriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" comprende mezclas racémicas así como otras mezclas de estereoisómeros o compuestos de esta invención (p. ej . , R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30) . Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, los términos "trata", "tratar", y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras un paciente esta sufriendo del padecimiento o desorden, la cual reduce la severidad del padecimiento o desorden, o retarda o hace lenta la progresión del padecimiento o desorden. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, los términos "previene", "prevenir" y "prevención" comprenden una acción que le ocurre antes a un paciente que comienza a sufrir del padecimiento o desorden, la cual inhibe o reduce la severidad del padecimiento o desorden. Como se utiliza aquí, y a menos de que se indique de otro modo, los términos "manejo", "manejar" y "administrar" comprenden prevenir la que recurrencia del padecimiento o desorden especifico en un paciente quien ya sufre del padecimiento o desorden, y/o prolongar el tiempo que un paciente quien sufre del padecimiento o desorden permanece en remisión. Los términos comprenden la modulación del inicio, desarrollo y/o duración del padecimiento o desorden, o cambiar la forma que un paciente responde al padecimiento o desorden. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "cantidad efectiva terapéuticamente" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de un padecimiento o condición, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con el padecimiento o condición. Una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto se refiere a una cantidad del agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, el cual provee un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo del padecimiento o condición. El termino "cantidad efectiva terapéuticamente" puede comprender una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas del padecimiento o condición, o refuerza la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "cantidad efectiva profilácticamente" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir un padecimiento o condición, o uno o más síntomas asociados con el padecimiento o condición, o prevenir su reaparición. Una cantidad efectiva profilácticamente de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, la cual proporciona un beneficio profiláctico en la prevención del padecimiento. El termino "cantidad efectiva profilácticamente" puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis total o refuerza la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico. 4.2. MODULADORES PDE4 Los compuestos usados en la invención incluyen moduladores PDE4, racémicos, estereoméricamente puros y estereoméricamente enriquecidos, compuestos estereoméricamente y enantioméricamente puros que tienen actividades inhibidoras selectivas de citocina, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, y profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos preferidos usados en la invención son moduladores PDE4 conocidos de Celgene Corporation, NJ. Como se utiliza aquí, y a menos de que se especifique de otro modo, el término "moduladores PDE4" comprende fármacos de moléculas pequeñas, p. ej . , moléculas orgánicas pequeñas los cuales no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacáridos u otras macromoléculas . Los compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-a. Los compuestos pueden tener además un efecto inhibidor modesto sobre el ILlß y el IL12 inducido por el LPS. Más preferiblemente, los compuestos de la invención son inhibidores PDE4 potentes . Ejemplos específicos de moduladores PDE4 incluyen, pero no se limitan a, imidas cíclicas divulgadas en las patentes Norteamericanas de números, 5,605,914 y 5,463,063; amidas de cicloalquilo y nitrilos de cicloalquilo de las patentes Norteamericanas de números, 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281; amidas de arilo (por ejemplo, una modalidad es N-benzoil-3-amino-3- (3 ', 4' -dimetoxifenil) -propanamida) de las patentes Norteamericanas de números, 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,248,780; éteres de imida/amida y alcoholes (por ejemplo, el 3-ftalimido-3- (3' ,4' -dimetoxifenil) -propan-1-ol) divulgado en patente Norteamericana de número 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo 3-(3',4',5'6'- petrahidroftalimido) -3- (3' ' ,4' ' -dimetoxifenil) propionato) de metilo divulgado en la patente Norteamericana número 5,658,940; ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con imido y amido divulgados en la patente Norteamericana número 6,214,857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas sustituidos divulgados en las patentes Norteamericanas números 6,011,050 y 6,020,358; compuestos 1,3-dihidro-isoindolil sustituidos con fluoroalcoxi divulgados en solicitud de patente Norteamericana número 10/748,085 presentada el 29 de Diciembre de 2003; imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3- (3 ' ,4' -dimetoxifenil) propano) divulgadas en patente Norteamericana número 6,429,221; 1,3,4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3, 4-oxadiazol-2-ilo) etil] -5-metiliso-indolina-1,3 -diona) divulgados en la patente Norteamericana de número 6,326,388; derivados de ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo 3 , 3-bis- (3 , 4-dimetoxifenil) -acrilonitrilo) divulgados en las patentes Norteamericanas números, 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolina-1-ona e isoindolina-1, 3-diona sustituidas en la posición 2 con un grupo «-(fenilo 3, 4-disustituido) alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno divulgadas en WO 01/34606 y la patente Norteamericana No. 6,667,316 por ejemplo, ciclopropil-N- {2- [1- (3-etoxi~4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, ciclopropil-N- {2- [1 (S) - (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, y ciclopropil-N- {2- [1 (R) - (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; y los ácidos acilhidroxamicos imido y amido substituidos, (por ejemplo, (3- (1, 3-dioxoisoindolina-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino) propanoato divulgado en WO 01/45702 y la patente Norteamericana No. 6,699,899. Otros moduladores PDE4 incluyen los compuestos del difeniletileno divulgados en solicitud provisional Norteamericana 60/452.460, presentada el 5 de marzo de 2003, los contenidos de la cual se incorporan como referencia aquí en su totalidad. Otros moduladores PDE4 incluyen los compuestos de la isoindolina divulgados en las solicitudes de patentes Norteamericanas de números 10/900,332 y 10/900,270, ambas presentadas el 28 de julio de 2004. Otros moduladores PDE4 específicos incluyen 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina'-l, 3-diona, y estereoisómeros del mismo. La (+) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-l, 3-diona se divulga en WO 03/080049. Las totalidades de cada una de las patentes y de las solicitudes de patente identificadas aquí se incorporan como referencia. Moduladores PDE4 adicionales pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados de los cuales modalidades típicas incluyen 3- (1, 3-dioxobenzo- [f] isoindol-2-il) -3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionamida y 3- (1, 3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3 , 4-dimetoxifenil) -propionamida . Otros moduladores PDE4 específicos pertenecen a una clase de las amidas cíclicas no polipéptidas divulgadas en las patentes Norteamericanas números 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 y 6,200,987, y WO 95/01348, cada una de las cuales se incorporan aquí como referencia. Amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en donde n tiene un valor de 1, 2, o 3 ; R5 es o-fenileno, sin sustituir o substituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R es (i) fenilo o fenilo substituido con unos o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo sin sustituir o substituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Los compuestos específicos de esta clase incluyen, pero no se limitan: ácido 3-fenil -2- (l-oxoisoindolin-2-il) propionico; 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3 -fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propionico; 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il) propionico; 3- (4-metoxifenil) -3- (1-oxisoindolin-il) propionamida; ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) propionico; 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) propionamida; 3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) -propionamida; ácido 3- (3 , 4-dietoxifenil) -3- (1-oxoisoindolin-il) propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -propionato de metilo; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) -propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3 -butoxi-4-metoxifenil) -propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) -propionato de metilo; y 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) propionato de metilo. Otras amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en la que Z es en la cuál : R1 es el residuo bivalente (i) 3 ,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidizol, (iv) naftaleno, (v) tiofeno, o (vi) un alcano recto o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, sin sustituir o substituido con fenilo o fenilo substituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, en donde los enlaces divalentes de dicho residuo están en los átomos de carbono del anillo vecinal ; R2 es -CO- ó -S02-; R3 es (i) fenilo substituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (iv) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo, o (ix) indolilo; R4 es alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homoserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, bencimidol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo, o fenilcarbamoilo; y n tiene un valor de 1, 2, o 3. Otras amidas cíclicas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en cual R5 es (i) o-fenileno, sin sustituir o substituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono de anillo de vecinal; R6 es -CO -, -CH2-, or -S02-; R7 es (i) hidrógeno si R6 es -S02, (ii) alquilo cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, recto, ramificado, (iii) piridilo, (iv) fenilo o el fenilo substituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (v) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vi) bencilo sin sustituir o substituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (vii) naftilo, (viii) benciloxi, o (ix) metilo de imidazol-4-ilo; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o —M n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, ó - S02R10 en el que R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
Otras imidas representativas incluyen los compuestos de la fórmula: en qué R7 es (i) alquilo cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, recto, ramificado (ii) piridilo, (iii) fenilo o fenilo substituido con unos o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o de halo, (iv) bencilo sin sustituir o substituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, (v) naftilo, (vi) benciloxi, o (vii) imidazol-4-ilmetil; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -0-CH2-piridilo, -O-bencilo ó donde n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridilo, bencilo, -COR10, ó -S02R10 en el que R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo. Otros moduladores PDE4 específicos incluyen los ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con imido y amido, divulgados en WO 99/06041 y en la patente Norteamericana No. 6,214,857, cada una de las cuales se incorporan aquí como referencia. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman de manera independiente uno de otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman juntos con los átomos de carbono representados a los cuales cada uno se enlaza, es o-fenileno, o-naftileno, o ciclohexeno-1, 2-diilo, sin sustituir o substituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo substituido con a partir uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenometil-C4-C6, alquilidenometil-C3-C6, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es CH2-, -CH2-CO-, - S02, -S-, ó -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2; y las sales de la adición acidas de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado. Moduladores PDE4 específicos adicionales usados en la invención incluyen, pero no se limitan a: 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindo-linil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (1-oxoisoindo-linil) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimido-propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitro-ftalimido) propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (1-oxoiso-indolinil) propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimido-propionamida; N-hidroxi-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi- -metoxifenil) -N-hidroxi-3- (3-nitroftalimido) propionamida; N-hidroxi-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil-ftalimido) propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-benzo [f] isoindol-2-íl) propionamida; N-hidroxi-3- {3- (2-propoxi) -4-metoxifenil} -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3 , 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida; 3- (4-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; 3- (3 -aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; 3- (3-acetoamidoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxipropionamida; N-hidroxi-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) propionamida,- 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; y N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3-nitro-ftalimido) propionamida . Moduladores PDE4 adicionales usados en la invención incluyen los fenetilsulfones substituidos, substituidos en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos divulgados en la patente Norteamericana No. 6,020,358 la cual se incorpora aquí como referencia, que incluye la siguiente: en donde el átomo de carbono señalado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, ó CH2C=0; cada uno de R1, R2, R3, y R4, de manera independiente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, ó -NR8R9; o dos cualesquiera de R1, R2, R3, y R4 en los átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo representado de fenileno son naftilideno; cada uno R5 y R6, de manera independiente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NR8R9; cada uno de R8 y de R9 tomados de manera independiente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y de R9 es hidrógeno y el otra es -COR10 ó -S02R10, ó R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, ó -CH2CH2X1CH2CH2- en el cual X1 es -O-, -S- ó -NH-; y cada uno de R8 y de R9 tomados de manera independiente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 ó -S02R10, ó R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en la que X2 es -0-, -S-, o -NH- . Se apreciará que mientras que por conveniencia los compuestos anteriores se identifican como fenetilsulfones, ellos incluyen las sulfamidas cuando R7 es NR8R9. Grupos específicos de tales compuestos son aquellos en los cuales Y es C=0 o CH2. Un grupo específico más de tales compuestos son aquellos en los que cada uno de R1, R2, R3, y R4 de manera independiente de los otros, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi, ó -NR8R9 en la que cada uno R8 y R9 tomados de manera independiente del otro es hidrógeno o metilo o uno de R8 y de R9 es hidrógeno y el otro es -C0CH3. Compuestos particulares son aquellos en los que uno R1, R2, R3, y R4 es -NH2 y el restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos . Compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHC0CH3 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos . Compuestos particulares son aquellos los cuales uno de R1, R2, R3, y R4 es -N(CH3)2 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos .
Otro grupo preferido de tales compuestos son aquellos los cuales uno de R1, R2, R3, y R4 es metilo y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos. Compuestos particulares son aquellos los en los cuales uno de R1, R2, R3, y R4 es fluoro y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógenos . Compuestos particulares son aquellos en los cuales cada uno de R5 y R6, de manera independiente uno de otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, o ciclohexoxi . Compuestos particulares son aquellos en los cuales R5 es metoxi y Re es monocicloalcoxi, policicloalcoxi, y benzocicloalcoxi . Compuestos particulares son aquellos en los cuales R5 es metoxi y R es etoxi . Compuestos particulares son aquellos en los cuales R7 es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o NR8 R9 en los cuales cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente uno de otro es hidrógeno o metilo. Compuestos particulares son aquellos en los cuales R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8 R9 en los cuales cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente uno de otro es hidrógeno o metilo .
Compuestos particulares son aquellos en los cuales R7 es metilo. Compuestos particulares son aquellos en los cuales R7 es NR8 R9 en el cual cada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente uno del otro es hidrógeno o metilo. Moduladores PDE4 adicionales incluyen compuestos de 1,3-dihidro-isoindolil fluoroalcoxi substituidos divulgados en la solicitud de patente Norteamericana número 10/748,085 presentada el 29 de diciembre de 2003, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)-, -C(0)CH2-, ó S02; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo de C0-?) -S02- (alquilo-C?_4) , alquilo-C?-8, -CH2OH, CH2 (O) ( alquilo-C?_8) ó -CN; Ri y R2 son cada uno de manera independiente -CHF2, alquilo-C?-8, cicloalquilo-C3_?8, ó - (alquilo-C?_I0) (cicloalquilo-C3-?8) , y por lo menos uno de Rx y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo substituido, o bencilo substituido; R4 y R5 son cada uno de manera independiente -H, alquilo-d-8, -OH, -OC(0)R6; R6 es alquilo-Ci-s, -amino (alquilo-C?-8) , -fenilo, -bencilo, o -arilo; Xi, X2, X3, y X4 son cada uno de manera independiente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, alquilo-C?-6, - (alquilo-Co-4) - (cicloalquilo-C3.s) , (alquilo-C0-4) -NR7R8, (alquilo-C0-4) -N(H)C(0) - (R8) , (alquilo-Co-4) -N(H)C(0)N(R7R8) , (alquilo-C0-4) - N(H)C(0)0(R7R8) , (alquilo-Co-4) -OR8, (alquilo-C0-4) -imidazolilo, (alquilo-Co-4) -pirrolilo, (alquilo-C0- ) -oxadiazolilo, ó (alquilo-Co-4) -triazolilo, o dos de Xl t X2, X3, y X4 pueden unirse para formar un anillo de cicloalquilo o de heterocicloalquilo, (por ejemplo, Xx y X2, X2 y X3, X3 y X4, Xi y X3, X2 y X4, o Xx y X4 pueden formar un anillo de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros que puede ser aromático, formando así un sistema bicíclico con el anillo de isoindolilo) ; y R7 y R8 son cada uno de manera independiente H, alquilo-C1-9, cicloalquilo-C3-6, (alquilo-C?_6) - (cicloalquilo-C3.e) , (alquilo-Ci-e) -N(R7R8) , (alquilo-C?-6) -OR8, fenilo, bencilo, o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos .
Moduladores PDE4 adicionales incluyen los compuestos enantioméricamente puros divulgados en la solicitud de patente Norteamericana número 10/392,195 presentada el 19 de marzo de 2003; las solicitudes de patentes internacionales de números PCT/US03/08737 y PCT/US03/08738, presentada el 20 de marzo de 2003; las solicitudes de patente provisionales Norteamericanas números 60/438,450 y 60/438,448 por G. Muller et al., las cuales fueron presentadas el 7 de enero de 2003; la solicitud de patente provisional Norteamericana número 60/452,460 por G. Muller et al., presentada el 5 de marzo de 2003; y la solicitud de patente Norteamericana número /715,184 presentada el 17 de noviembre de 2003, las cuales se incorporan aquí como referencia. Compuestos preferidos incluyen un enantiómero de la 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-l, 3-diona y un enantiomero de la 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida. Moduladores PDE4 preferidos usados en la invención son 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y la {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metanosulfonil-etil] -3-oxo-2,3-dihidro-l-H-isoindol-4-il}-amida del ácido ciclopropanocarboxilico, los cuáles están disponibles de Celgene Corp., Warren, NJ. La 3- (3 , 4-Dimetoxi- fenil) -3- (1-oxo-l, 3~dihidro-isodindol-2-il) -propionamida tiene la siguiente estructura química: Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, las amidas de cicloalquilo y los nitrilos de cicloalquilo de las patentes Norteamericanas de números 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281, y WO 97/08143 y WO 97/23457, cada una de las cuales se incorporan aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifiuorometilo, carbo (inferior) alcoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, o R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, o benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono; X es un enlace carbono-carbono, -CH2-, ó -O- ; R5 es (i) o-fenileno, sin sustituir o substituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, halo, trifiuorometilo, carbo (inferior) alcoxi, acetilo, o carbamoilo, sin sustituir o substituido con un alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un residuo vecinal divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo divalente vecinal o un cicloalquenilo de 4-10 átomos de carbono, sin sustituir o substituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifiuorometilo, carbo (inferior) alcoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, ó fenilo; (iv) vinileno di-substituido con alquilo inferior; o (v) etileno, sin sustituir o monosubstituido o disubstituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, -CH2- ó -CH2C0-; Y es -COZ, -C=N, -OR8, alquilo inferior, o arilo; Z es -NH2, -OH, -NHR, -R9, ó -OR9 R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior ó bencilo; y, n tiene un valor de 0 , 1, 2, o 3. En otra modalidad, uno de R1 y R2 is R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbo (inferior) alcoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, o R3- X-; R3 es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono; X es - CH2-, ó -O-; R5 es (i) el residuo divalente vecinal de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los dos enlaces del residuo divalente están en los átomos de carbono de anillo de vecinal; (ii) un cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono divalente vecinal, sin sustituir o substituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetil, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; (iii) vinileno di-substituido, substituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substitudo con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (iv) etileno, sin sustituir o substituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo substitudo con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2-, ó -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3.
En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbo (inferior) alcoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, HF2CO, F3CO, ó R3-X-; R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, alquilo de benzociclo de hasta 18 átomos de carbono, tetrahidropiran, o tetrahidrofuran; X es un enlace carbono-carbono, -CH2-, -0-, ó -N=; R5 es (i) o-fenileno, sin sustituir o substituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbo (inferior) alcoxi, acetilo, o carbamoilo, sin sustituir o substituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, inferior, acilamino inferior, o alcoxi inferior; (ii) un residuo divalente vecinal de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo divalente vecinal o un cicloalquenilo de 4-10 átomos de carbono, sin sustituir o substituido con 1 o más sustituyente cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, un carbo (inferior) alcoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, o fenilo; (iv) vinileno di-substituido con un alquilo inferior; o (v) etileno, sin sustituir o monosubstituido o disubstituido con alquilo inferior; R6 es -CO-, - CH2-, ó -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. Otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -C=N ó CO(CH2)mCH3; es 0, 1, 2, o 3; R5 es (1) o-fenileno, sustituido o no sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbomoilo, carbomoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes se encuentran en los átomos de carbono del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, no-sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (v) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes de cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es CO-, -CH2CO-, o -S02-; R7 es (i) un alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cíclico o bicíclico, recto, ramificado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cíclico o bicíclico, recto, ramificado, CH2R donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) bencilo substituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (vi) naftilo; o (vii) benciloxi; y n tienen un valor de 0,1, 2, o 3. En otra modalidad, los moduladores PDE4 específicos son de la formula: en donde R5 es (i) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidizol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes se encuentran en átomos de carbono del anillo vecinal; (ii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iii) vinileno di-sustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO-, o -S02- R7 es (i) alquilo cíclico o bi-cíclico de 4 a 12 átomos de carbono; (ii) piridilo; (iii) fenilo substituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cíclico o bi-cíclico, recto, ramificado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o bicíclico, recto, ramificado, CH2R donde R es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cíclico o bicíclico, o halo; (iv) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) naftilo; o (vi) benciloxi; y Y es COX, - C=N, OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, ó alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrogeno o alquilo inferior; R9 es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1, 2, o 3. Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, las amidas de arilo (por ejemplo, una modalidad es la N-benzoil-3-amino-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) - propanamida) de las patentes Norteamericanas números 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780 cada uno de las cuales se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son de la formula: en donde: Ar es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, no sustituido, recto, ramificado o cíclico; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, sustituido, recto, ramificado o cíclico; (iii) fenilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, etoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) heterociclo; o (vi) heterociclo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH, o CH2C0Z donde Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, o NHR1 donde R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es i) un fenilo o anillo heterocíclico, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo o ii) naftilo. Ejemplos específicos de los compuestos son de la formula: Y-C~NH-CR-~CH2-C- en donde: Ar es fenilo 3, 4, -di-sustituido en donde cada sustituyente se selecciona de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, amino, o alquilamino, de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es (i) un fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de manera independiente del otro, del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y halo, o (ii) naftilo. Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, los éteres de imida/amida y alcoholes (por ejemplo, 3-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) propan-1-ol) divulgados la patente Norteamericana de número 5,703,098, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos tienen la formula: en donde: R1 es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, no sustituido, recto, ramificado, cíclico; (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, sustituido, recto, ramificado, cíclico; (iii) fenilo; o (iv) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxy, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, di (alquil) amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bi-cícloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, bicícloalcoxi de 5 a 12 átomos de carbono, y halo; R2 es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, piridilmetilo, o alcoximetilo; R3 es (i) etileno, (ii) vinileno, (iii) un alquileno de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado, (iv) un alquileno de 3 a 10 átomos de carbono, ramificado (v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amíno sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionando de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (viii) naftilo, o (ix) piridilo; R4 es -CX-, -CH- ó -CH2CX- ; X es O ó S; y n es 0, 1, 2, o 3. Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no están limitados a, las succinimidas y maleimidas (por ejemplo el metil 3- (3' , 4' , 5' , 6' -petrahidroftalimido) -3- (3" , 4" -dimetoxifenilo) propionato) divulgados en patente Norteamericana de número 5,568,940, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son de la formula: en donde : R1 es -CH2-, -CH2CO-, ó -CO-; R2 y R3 juntos son (i) etileno no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo, (ii) vinileno sustituido con dos sustituyentes cada uno seleccionado, de manera independiente del otro, del grupo que consiste de alquilo de 1-10 átomos de carbono y fenilo, o (iii) un cícloalquilo divalente de 5-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo no sustituido o sustituido con alquilo de 1-3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo; R4 es (i) alquilo de 4 a 8 átomos de carbono, no sustituido, recto o ramificado, (ii) cícloalquilo o bi-cícloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino substituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ramificado, recto o cíclico, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iii) fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o bi-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o biciclialcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iv) piridina o pirrolidina, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; y R5 es -COX. -CN, -CH2COX, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, -CH2OR, -CH2 arilo o -CH2OH, donde X es NH2, OH, NHR, ó OR6, donde R es un alquilo inferior; y donde R6 es alquilo o bencilo. Otros modulares PDE4 específicos incluyen, pero no están limitados a, imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3-(3' , 4' , -dimetoxifenil) propano) divulgadas en la patente Norteamericana número 6,429,221, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos tienen la formula: en donde : R1 es (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto, ramificado o cíclico (ii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, recto o ramificado, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iii) bencilo o bencilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometileno, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halo, o (iv) -Y-Ph donde Y es un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono recto, ramificado o cíclico, y Ph es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del otro de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo, de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R2 es -H, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificado o no ramificado, fenilo, piridilo, heterociclo, -CH2-arilo, o -CH2-heterociclo; R3 es i) etileno, ii) vinileno, iii) un alquileno de 3 a 10 átomos de carbono ramificado, iv) un alquenileno de 3 a 10 átomos de carbono ramificado, v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino no sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, o vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; y, R4 es -CX, ó -CH2-; X es O ó S. Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, 1, 3,4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, la 2- (1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2- (1,3, 4-oxadiazol-2-ilo) etilo) -5-metilisoindolin-l, 3-diona) divulgados en la patente Norteamericana de número 6,326,328, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, ó CH2C=0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3, y R4, de manera independiente de los demás, es hidrogeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, - (CH2) 2NR8R9, ó -NR8R9 o dos cualesquiera de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno representado son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol; cada uno de R5 y R6, de manera independiente del otro, es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi, de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9, tomados de manera independiente del otro es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, recto o ramificado, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R8 y R9 es hidrogeno y el otro es -COR10, ó -S02R10, o R8 y R9 juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH-, ó -CHaCH^CHaCHa- en el cual X1 es -0-, -S-, ó -NH-, R10 es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NRX1R12, CH2R14R15, ó NR1:LR12, en donde R14 y R15, de manera independiente uno de otro, son hidrogeno, metilo, etilo, ó propilo, y en donde R11 y R12, de manera independiente uno de otro, son hidrogeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; y las sales de adición acidas de dichos compuestos los cuales contienen un átomo de nitrógeno susceptible de protonación. Ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde : el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02 ó CH2C=0; X es hidrogeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, de manera independiente de los demás, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo, de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi, de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR 8pR9, -(CH2)2NR >8Rr>9, ó -NR8R9 o (ii) dos cualesquiera de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno representado al cual se enlazan son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol : cada uno de R5 y R6, de manera independiente del otro, es hidrogeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; (i) cada uno de R8 y R9, de manera independiente de los otros, es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o (ii) uno de R8 y R9 es hidrogeno y el otro es -COR10, ó -S02R10, en el cual R10 es hidrogeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR1XR12, o CH2NR14R15, en donde R11 y R12, de manera independiente uno de otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo y R14 y R15, de manera independiente uno de otro, son hidrógeno, metilo, etilo, o propilo; o (iii) R8 y R9 juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH-, ó -C^CHaX1 CH2CH2- en la cual X1 es -0-, -S-, ó -NH- . Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no están limitados a, derivados ciano y carboxi y estírenos sustituidos (por ejemplo, 3,3-bis- (3,4-dimetoxifenil) acrilonitrilo) divulgados en las patentes Norteamericanas números 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554, cada una de las cuales se incorporan aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : (a) X es -0- o ~(CnH2n)- en el cual n tiene valor de 0, 1, 2 o 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo de hasta 10 átomos de carbono benzociclico, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 . es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenometilo inferior, alcoxi inferior o halo; R3 es (i) fenilo, no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo, o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidizol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4 - 10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individuamente son hidrógeno o R4 y R5 juntos forman un enlace carbono-carbono; Y es -COZ, -C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7, o -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo. Ejemplos específicos de los compuestos son de la formula: en donde : , (a) X es -0- ó (CnH2n) - en el cual n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzociclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alqúilidenometilo inferior, alcoxi inferior, o halo; R3 es pirrolidina, imidazol o tiofeno no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; cada uno de los R4 y R? tomados de manera individual es hidrógeno o R4 y R5 tomados juntos son un enlace carbono-carbono ; Y es -COZ, -C=N, o alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7, o -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo. Nitrilos particularmente preferidos son compuestos de la formula : en donde: (a) X es -O- ó -(CnH2n)- en el cual n tiene un valor de 0, 1, 2, ó 3, y R1 es alquilo de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocícliclo de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH=, y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono o monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoil, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, o halo; y R3 es (i) fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, o carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi, o cicloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; o (ii) cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. El nitrilo particularmente preferido es de la formula: Otros moduladores PDE4 incluyen, pero no se limitan a, isoindolina-1-ona e isoindolina-1, 3-diona sustituida en la posición 2 con un grupo - (fenilo 3, 4-disustituido) alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno divulgado en WO 01/34606 y la Patente Norteamericana número 6,667,316, las cuales se incorporan aquí como referencia. Compuestos representativos son de la formula: e incluyen sales y estereoisómeros y sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde : uno de X y X' es =C=0 ó S02, y el otro de X y X' es =C=0, =CH2, =S02 ó =CH2C=0; n es 1, 2 o 3; Ri y R2 son cada uno de manera independiente alquilo de (C?-C4) , alcoxi de (C1-C4) , ciano, cicloalquilo de (C3-C?8) , cicloalcoxi de (C3-Cj.8) o cicloalquil-metoxi (C3-C18) ; R3 es S02-Y, COZ, CN ó hidroxialquilo de (C!-C6) , en donde: Y es alquilo de (C?-C6) , bencilo o fenilo; Z es -NR6R , alquilo de (C?-C6) , bencilo o fenilo; Rd es H, alquilo de (C1-C4) , cicloalquilo de (C3-C18) , alcanoilo de (C2-C5) , bencilo o fenilo, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con halo, amino o alquilamino de (C1-C4) ; R7 es H o alquilo de (Ca-C4) ; R4 y R5 juntos proporcionan -NH-CH2-R8-, NH-CO-R8-, ó -N=CH-R8-, en donde: R8 es CH2, 0, NH=CH=CH, CH=N, ó N=CH; ó uno de R4 y R5 es H, y el otro de R4 y R5 es imidazoilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o una estructura de la formula (A) , (A) en donde: z es 0 o 1; R9 es: H; alquilo de (C1-C4) , cicloalquilo de (C3-C?8) , alcanoilo de (C2-C5) , o cicloalcanoilo de (C4-Cg) , opcionalmente sustituido con halo, amino, alquilo-amino de (C1-C4) , o dialquilamino de (C1-C4) ; fenilo; bencilo, benzoilo; alcoxicarbonilo de (C2-Cs) , alcoxialquilcarbonilo de (C3-C5) ; N-morfolinocarbonilo; carbamoilo; carbamoilo N-sustituido, sustituido con alquilo de (C1-C4) ; o metilsolfonilo; y Rio es H, alquilo de (C1-C4) , metilsolfonilo, o alcoxialquilcarbonilo de (C3-C5) ; o R9 Y Rio tomados juntos proporcionan -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, ó alquilideno de (C?-C2) , opcionalmente sustituido con amino, alquil-a ino de (C-1-C4) , ó dialquil-amino de (C1-C4) ; o R4 y R5 son ambas estructuras de la -fórmula (A). En una modalidad, z no es 0 cuando (i) R3 es -S02-Y, -COZ, ó -CN y ( ii) uno de R4 ó R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R9 y R10, juntos son -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, ó alquilideno de (C1-C-2) sustituido por amino, alquil-amino de (C1-C4) ó dialquil-amino de (C1-C4) . En otra modalidad, R y R5 son ambas estructuras de la formula (A) . Compuestos específicos son de la formula: y los enantiomeros de la misma. Otros compuestos específicos son de las fórmulas: Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a: 2-[l-(3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulf oniletil] -4, 5-dinitroisoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- metilsulfoniletil] -4, 5-diaminoisoindolina-l, 3-diona; 7- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -3-pirrolino [3,4-e]bencimidazol-6, 8-diona; 7- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] hidro-3-pirrolino [3 , 4-e] bencimidazol-2 ,6,8-triona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -3-pirrolina [3 , 4-f] quinoxalina-1, 3-diona; Ciclopropil-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} carboxamida; 2-Cloro-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2-Amino-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] - 1, 3-dioxoisoindolin-4-il }acet mida; 2-N,N-Dimetilamino-N- {2- [- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} -2,2,2-trifluoroacetamida; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} metoxicarboxamida; 4- [l-Aza-2- (dimetilamino) vinil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] isoindolina-1, 3-diona; 4- [l-Aza-2- (dimetilamino) prop-1-enil] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- metilsulfoniletil] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metílsulfoniletil] -4- (5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il) isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-pirrolilisoindolina-l,3-diona; 4- (Aminometil) -2- [1- (3-etoxi- -metoxifenil) -2- metilsulfoniletil] -isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4- (pirrolilmetil) -isoindolina-1, 3-diona; N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N- {2- [1-R- (3 -etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N- {2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}-acetamida; N-{2- [1S- (3-Etoxi-4-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1,3-dioxoisomdolin-4-il}acetamida; 4-Amino-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutilisoindolina-l, 3-diona; 4-Amino-2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolina-1, 3-diona; 2-Cloro-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindol-4-il}acetamida; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] - 1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4- Amino-2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] isoindolina-1, 3-diona; 4-Amino-2- [1R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1 R- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -4-pirrolilisoindolina-1,3-diona; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [IR- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; Ciclopentil-N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 3- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida; 2-(Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}propanamida; N-{2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il} -2- (dimetilamino) acetamida; N- {2- [ (1S) -1-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il} -2 - (dimetilamino) acetamida; 4-{3- [ (Dimetilamino) metil] pirrolil} -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] isoindolina-1, 3-diona; Ciclopropil-N- {2-[ (1S) -I- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxifenil) -2-(metilsulfonil) etil] -4-pirrolilisoindolina-l, 3-diona; N- (2- [1- (3 , 4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2- (dimetilamino) acetamida; Ciclopropil-N-{2- [1- (3,4-dimetoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; Ciclopropil-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2- (Dimetilamino) -N-{2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}acetamida; Ciclopropil-N- {2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; Ciclopropil-N- {2- [ (IR) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4- il}carboxamida; (3R) -3- [7- (Acetilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; (3R) -3- [7- (Ciclopropilcarbonilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; 3- {4- [2-(Dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il} -3- (3-etoxi-4-metoxifenil-N,N-dimetilpropanamida; (3R) -3- [7- (2-Cloroacetilamino) -l-oxoisoindolin-2-il] -3- (3-etoxi-4-metoxi-fenilo) -N,N-dimetilpropanamida; (3R) -3- {4- [2- (dimetilamino) acetilamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-il}-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; 3- (l,3-Dioxo-4-pirrolilisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N,N-dimetilpropanamida; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- (imidazolil-metil) isoindolina-1, 3-diona; N- ({2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 2-Cloro-N- ({2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) -etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} metil) acetamida; 2- (Dimetilamino) -N- ({2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}metil) acetamida; 4- [Bis (metilsulfonil) amino] -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] isoindolina-1, 3-diona; 2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -4- [ (metilsulfonil ) amino] isoindolina-1, 3-diona; N- {2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxipentil] -l,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N- {2- [1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-oxopentil] 1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; 2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -4- (pirrolilmetil) isoindolina-1, 3-diona; 2- [ (IR) -1- (3-Etoxi-4- etoxifenil) -3-oxobutil] -4- (pirrolilmetil) isoindolina-1, 3-diona; N-{2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-hidroxibutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil] -1, 3-dioxoisoindolin-4-il} acetamida; 2- [1- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-oxobutil]-4- pirrolilisoindolina-1, 3-diona; 2-[l-(3,4-Dimetoxifenil) -3-oxobutil] -4- [bis (metilsulfonil) amino] -isoindolina-1, 3-diona; y sales, solvatos y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente del mismo. Aún otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos acilhidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo, (3- (1, 3-dioxoisoindolina-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino)propanoato divulgados en WO 01/45702 y la Patente Norteamericana No. 6,699,899, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : el átomo de carbono señalado * constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno ó -(C=0)-R12, cada uno de R1 y de R12, de manera independiente uno de otro, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridil metilo, piridilo, imidazoilo, imidazolil metilo, o CHR*(CH2)n NR*R°, en donde R* y R°, de manera independiente uno del otro , son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridil metilo, piridilo, imidazoilo o imidazolilmetilo, y n = 0, 1, o 2 ; R5 is C=0, CH2, CH2-C0-, ó Soleada uno de R6 y de R7, de manera independiente uno del otro, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, el tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, 1-indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquilidenometil-C4-C8, o alquilidenometil-C3-C?0; cada uno de R8, R9, R10, y R11, de manera independiente uno de los otros, es (1) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo, o (ii) uno de R8, R9, R10, y R11 es acilamino que comprende un alquilo inferior, y el restante de R8, R9, R10, y de R11 son hidrógenos, o (iii) hidrógeno sí R8 y R9 tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxola, 2-hidroxibencimidazol, metilenodioxi, dialcoxi, o dialquilo, o (iv) hidrógeno sí R10 y R11, tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxola, 2-hidroxibencimidazol, metilenodioxi, dialcoxi, o dialquilo, o (v) hidrógeno sí R9 y R10 tomados juntos son benzo. Moduladores PDE4 específicos aún incluyen, pero no se limitan a, compuestos 7-amido-isoindolilo divulgados en la patente norteamericana de número de solicitud 10/798.317 presentada el 12 de marzo de 2004, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son de fórmula: en donde Y es -C(0)-, -CH2, -CH2C(0)- ó S02; X es H; Z es (alquilo de C0-4) -C (0) R3, alquilo de C?_ , (alquilo de C0-4)-OH, (alquilo de C1-4) -0 (alquilo de C?_ ) , (alquilo de C1-4) - S02 (alquilo de C1-4) , (alquilo de C0-4) -SO (alquilo de C?_4) , (alquilo de C0-4)-NH2, (alquilo de C0-4) -N (alquilo de C?_8)2, (alquilo de C0- )-N(H) (OH), o CH2NS02 (alquilo de Cx-4) ; Ri y R2 son de manera independiente alquilo de C?_8, cicloalquilo, o (alquilo de C?_4) cicloalquilo; R3 es, NR4 R5, OH, ó 0- (alquilo de C?_8) ; R4 es H; R5 es -OH, ó -0C(0)R6; R6 es alquilo de C?_8, amino- (alquilo de Ca-8 ) , (alquilo de Q?~8) - (alquilo de C3-6) , cicloalquilo de C3-6, fenilo, bencilo, o arilo; o una sal, solvato, hidrato, esteroisómero, clatrato o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo; o de la fórmula : en donde Y es -C (0) -, -CH2, -CH2C (0) -, ó S02; X es halógeno, -CN, -NR7R8, -N02, ó -CF3; Z es (alquilo de C0- ) -S02 (alquilo de C?_4) , -(alquilo de Co-4) -CN, -(alquilo de C0- ) -C (0) R3, alquilo de C?-4, (alquilo de C0- )OH, (alquilo de C0_4) 0 (alquilo de C?_4) , (alquilo de C0-4)S0(alquilo de C?_4) , (alquilo de C0-4)NH2, (alquilo de C0.4)N (alquilo de C?-8)2, (alquilo de C0-4) N (H) (OH), (alquilo de C0-4) -dicloropiridina o (alquilo de C0-4) NS02 (alquilo de C?_4) ; W es cicloalquilo de -C3_6-, -(alquilo de C?-8) -(cicloalquilo de C3-6) , - (alquilo de C0-8) - (cicloalquilo de C3. 6)-NR7R8, (alquilo de C0-8)-NR7R8, (alquilo de C0-4) -CHR9- (alquilo de C0-4)-NR7R8; Rx y R2 son de manera independiente alquilo de C?_8, cicloalquilo, o (alquilo de C?_4) cicloalquilo; R3 es alquilo de C -8, NRR5, OH, ó 0- (alquilo de C?_8) ; R4 y R5 son de manera independiente H, alquilo de C?-8, (alquilo de C0-8) - (alquilo de C3_6) , OH, ó -0C(0)Rd; R6 es alquilo de C_8, (alquilo de C0-8) - (cicloalquilo de C3-6) , amino- (alquilo de C?_8) , fenilo, bencilo, o arilo; R7 y R8 son cada uno de manera independiente H, alquilo de C?_8/ (alquilo de C0-8) - (cicloalquilo de C3_6) , fenilo, bencilo, arilo, o pueden unirse con el átomo que los conecta para formar un anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R9 es alquilo de C?_ , (alquilo de C0-4) arilo, (alquilo de C0-4) - (cicloalquilo de C3-6) , (alquilo de C0- ) -heterocilclo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo. En otra modalidad, W es En otra modalidad, compuestos representativos son de la fórmula : en donde : Rif R2 y 3 son de manera independiente H o alquilo de C?_8, con la condición que al menos uno de Ri, R2 y R3 no sea H; y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Moduladores específicos PDE4 incluyen, pero no se limitan a, compuestos de isoindolina divulgados en la solicitud de patente norteamericana número 10/900,332 presentada el 28 de julio de 2004, la cual se incorpora aquí como referencia. Los compuestos representativos se listan en la tabla 1 abajo, y profármacos, sales, solvatos, y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos: Tabla 1.
En otra modalidad, esta invención también comprende 2-[l-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-dinitroiso-indolina-1, 3-diona y sus sales de adición acidas. En una modalidad particular, esta invención comprende una sal del clorhidrato del 2- [1 (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4, 5-dinitroisoindolina-l, 3-diona. Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de isoindolina divulgados en la solicitud norteamericana de patente número 10/900,270 presentada el 28 de julio de 2004, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son la {2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2- [1,3, 4] oxadiazol-2-il-etil] -3-oxo-2, 3- dihidro-lH-isoindol-4-il }amida del ácido ciclopropanocarboxilico, la cual tiene la estructura química siguiente, y sales, solvatos, profármacos, y estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos: Otros moduladores PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos del isoindolilo del ácido N-alquil-hidroxámico divulgados en solicitud provisional Norteamericana No. 60/454,149 presentada el 12 de marzo de 2003, y su solicitud no provisional Norteamericana titulada "N-alkil-hidroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceuticals uses" la cual se expidió el 12 de marzo de 2004 por Man et al. bajo la solicitud Norteamericana No. 10/798,372, cada una de las cuales se incorporan aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde : Y es -CÍO)-, -CH2, -CH2C(0)- ó S02; Rx y R son de manera independiente alquilo de C?_8, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo, ó (alquilo de C?_8) cicloalquilo; Zx es H, alquilo de C?_6, -NH2-NR3R4 ó 0R5; Z2 es H ó C(0)R5; Xx, X2, X3 y X4 son cada uno de manera independiente H, halógeno, N02, 0R3, CF3, alquilo de C?_6, (alquilo de C0-4) -(cicloalquilo de C3_6) , (alquilo de C0-4) -N- (R8Rg) , (alquilo de C0-4) -NHC- (0) - (R8) , (alquilo de C0-4) -NHC (0) CH (R8) (R9) , (alquilo de C0-4) -NHC(0)N(R8R9) , (alquilo de C0-4) -NHC (O) O (R8) , (alquilo de Co-4)-0-R8, (alquilo de C0~ ) -imidazolilo, (alquilo de C0-4) -pirrolilo, (alquilo de C0- ) oxadiazolilo, (alquilo de C0~4) -triazolilo ó (alquilo de C0- ) -heterociclo; R3A R-4 y R5 son cada uno de manera independiente H, alquilo de C?-6, 0-alquilo de C?_6, fenilo, bencilo o arilo; R6 y R son de manera independiente H ó alquilo de C?-6; R8 y R9 son cada uno de manera independiente H, alquilo de C?_9, cicloalquilo de C3-6, (alquilo de C?_6) - (cicloalquilo de C3. 6) , (alquilo de C0_6) -N(R4R5) , (alquilo de C?-S) -0R5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, pipericinilo, pirolidinilo, morfolino ó heterocicloalquilo de C3-7; y o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos.
Otros moduladores PDE4 específicos incluyen pero no se limitan a, compuestos de difeniletileno divulgados en la solicitud de patente Norteamericana No. 10/794,931, presentada el 5 de Marzo de 2004, la cual se incorpora aquí como referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: y sales, solvatos o hidratos aceptables farmacéuticamente de los mismos. en donde : Ri es -CN, alquilo inferior, -COOH, -C (O) -N (R9) 2, -C(0)-alquilo inferior, -C (O) -bencilo, -C (O) O-alquilo inferior, -C(0)0-bencilo; R4 es -H, -N02, ciano, alquilo inferior substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, -OH, -C(0)(R?o)2, -COOH, -NH2, -OC (O) -N (Rx0) 2; R5 es alquilo inferior sustituido o insustituido, alcoxi substituido o sin sustituir, o alquenilo substituido o sin sustituir; X es fenilo sustituido o sin sustituir, piridina substituida o sin sustituir, pirrolidina substituida o sin sustituir, imidizol substituido o sin sustituir, naftaleno substituido o sin sustituir, tiofeno substituido o sin sustituir, o cicloalquilo substituido o sin sustituir; cada que se presenta Rg es de manera independiente -H o alquilo inferior substituido o sin sustituir; y cada que se presenta Rio es de manera independiente -H o alquilo inferior substituido o sin sustituir. En otra modalidad, compuestos representativos son de fórmula: y sales, solvatos o hidratos aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Ri y R2 son de manera independiente de -H, -CN, alquilo inferior substituido o sin sustituir, alquenilo substituido o sin sustituir, alquinilo substituido o sin sustituir, -COOH, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) 0-alquilo inferior, -C (O) -N (R9) 2, arilo substituido o sin sustituir, o heterociclo substituido o sin sustituir; cada que se presenta Ra, Rb, Rc y del Rd es de manera independiente -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, heterociclo substituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R?0, -0C (0) -R10-N(R?o)2, -C(0)N(R?0)2, -NHC(O)-R10, -NHS (O) 2-R?0, -S(O)2-R?0, -NHC(O)NH-R?0, -NHC (O) N (R?0) 2, -NHC (O)NHSO2-R?0, -NHC (0) -R10-N(R,?)2, -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) Ó -NHC (0) -R?0-NH2; R3 es -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, heterociclo substituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)3, -OC(0)-R10, -0C (0) -R?0-N (R?0) 2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS (0) 2-R?0, -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-Rxo, -NHC(O)N(R?0)2, -NHC (0) NHS02-R?0, -NHC (0) -R?0-N (R?0) 2, -NHC(O)CH(R?0) (N(R9)2) ó -NHC (0) -R10-NH2, ó R3 con Ra o con R4, juntos forman -0-C (R16R17) 0- ó -0- (C (RleR? ) ) 2-0- ; R es -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, heterociclo substituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?0, -0C (0) -R?0-N (R?0) 2, -C(0)N(R?o)2, -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-R?0, -S(0)2-R??, -NHC(0)NH-Rxo, -NHC(O)N(R?0)2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC (0) -R?0-N (R?0) 2, -NHC(O)CH(R10) (N(R9)2) o -NHC (0) -R?0-NH2; R5 es -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, heterociclo substituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N0 , -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -0C (O) -R10-N (R10) 2, -C(0)N(R?0)2, -NHC (0) -R?o, -NHS (0) 2-R?0, -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-Rxo, -NHC (O) N (Rio) 2, -NHC (O) NHSO2-R?0, -NHC (O) -R?0-N (R?0) 2, -NHC(0)CH(R?o) (N(R9)2) ó -NHC (0) -R?0-NH2; R6 es -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, heterociclo substituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?o, -0C (0) -R?0-N (R?0) 2, -C(O)N(R?0)2) -NHC (0) -R?o, -NHS (0) 2-R?0, -S(O)2-R?0, -NHC (0)NH-R?0, -NHC(O)N(R?0)2, -NHC (0) NHSO2-R?0, -NHC (0) -R10-N (R?0) 2, -NHC (O) CH (Rio) (N(R9)2) ó -NHC (O) -R?0-NH2; R7 es -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, heterociclo substituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(0)-R?0, -0C (0) -Rio-N (Rio) 2, -C(O)N(R10)2, -NHC (0) -Rio, -NHS (0) 2-R?o, -S (0) 2-R?0, -NHC (0) NH-RX0, -NHC(0)N(R?o)2, -NHC(0)NHS02-R?o, -NHC (0) -R?o-N(R?o) 2, -NHC(0)CH(R?o) (N(R9)2) ó -NHC (0) -R?0-NH2; R8 is -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, heterociclo substituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, alcoxi substituido o sin sustituir, halógeno, ciano, -N02, -OH, -0P0(0H)2, -N(R9)2, -OC(O)-R?0, -0C (0) -R10-N (R?0) 2, -C(O)N(R?0)2, -NHC (0) -R?o, -NHS (0) 2-R?o, -S(O)2-R?0, -NHC(0)NH-Rxo, -NHC(O)N(R?0)2, -NHC (0) NHSO2-R10, -NHC (0) -R10-N (R?0) 2, -NHC(0)CH(R?0) (N(R9)2) ó -NHC (0) -R?0-NH2, ó R8 con Rc o con R7, juntos forman -0-C (R?6R?7) -0- ó -O- (C (R1SR17) ) 2-0- ; cada que se presenta R9 es de manera independiente -H, alquilo inferior substituido o sin sustituir, o cicloalquilo substituido o sin sustituir; cada que se presenta R?0 es de manera independiente alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo substituido o sin sustituir, arilo substituido o sin sustituir, hidroxialquilo inferior substituido o sin sustituir, o R?o y un nitrógeno a al cual se unen forman un heterociclo substituido o sin sustituir, o R10 es -H donde es apropiado; y cada que se presenta R1S y R17 es de manera independiente -H o halógeno. En una modalidad particular, los compuestos de la invención son 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-l, 3 -diona y ciclopropil-N- {2 [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) -etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, los cuáles tienen respectivamente las estructuras siguientes: o una sal, solvato o profármaco farmacéutica aceptable del mismo. En otra modalidad, los estereoisómeros de estos compuestos también están incluidos. Los compuestos de la invención se pueden comprar de manera comercial o preparar de acuerdo a los métodos descritos en las patentes o en las publicaciones de patente divulgadas aquí. Además, las composiciones ópticamente puras se pueden sintetizar de manera asimétrica o resolverse usando agentes de resolución conocidos o columnas quirales así como otras técnicas de química orgánica sintética estándar. Varios moduladores PDE4 contienen unos o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros. Esta invención comprende el uso de las formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de las mezclas de esas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeroos de los moduladores PDE4 se pueden utilizar en métodos y composiciones de la invención. Los enantiomeros (R) o (S) purificado de los compuestos específicos divulgados aquí pueden utilizar substancialmente libres de sus otros enantiómeros. Debe observarse que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a la estructura, la estructura representada tendrá más peso. Además, sí no se indica la estereoquímica de una estructura o de una porción de una estructura con, por ejemplo, líneas en negrilla o discontinuas, la estructura o la porción de la estructura debe ser interpretada como que comprende todos los estereoisomeros de la misma. 4.3. AGENTES ACTIVOS SECUNDARIOS Un segundo ingrediente o agente activo se puede utilizar en los métodos y las composiciones de la invención junto con un modulador PDE4. En una modalidad preferida, el segundo agente activo es capaz de aliviar la inflamación de las vías aéreas, inhibir las reacciones inflamatorias, o asegurar la comodidad del paciente. El segundo ingrediente activo descrito aquí puede estar comercialmente disponible o hacerse usando métodos convencionales conocidos en el arte . Ejemplos de los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, anticolinergicos, agentes antihistaminicos, agentes anti-inflamatorios, antioxidantes, agentes antitusivos, agonistas ß2, bloqueadores del canal de calcio, corticoesteroides, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresivos, inhibidores de leucotrieno, anticuerpos monoclonales, mucolíticos, relajantes musculares, ilnhibidores PDE4, agentes que abren el canal de potasio, prostaglandina y análogos, inhibidores de liberación del neuropéptido sensorial, antagonistas de taquicinina, y teofilina y sus derivados, y otros terapéuticos usados para el tratamiento de la inflamación de las vías aéreas u otras enfermedades y desórdenes de vías aéreas o pulmonares, y sales, solvatos, estereoisomeros, profármacos aceptables farmacéuticamente, y metabolitos farmacológicamente activos de los mismos. Los antibióticos pueden ser utilizados donde la inflamación de las vías aéreas u otra enfermedad o desorden de las vías aéreas o pulmonar se provoca por infección microbiana. Ejemplos de antibióticos incluyen, pero no se limitan a, anfotericina B, ampicilina, cefriaxona, cefuroxima, cefalosporina, cloramfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, dapsona, eritromicin, etambutol, fluconazol, gentamicina, isoniacid, itraconazol, cetoconazol, minociclina, norfloxacina, penicilina, pentamidina, piracinamida, ribavirina, rifampina, estreptomicina, tetraciclina, trimetoprim, y vancomicina.
Ejemplos de anticolinergicos incluyen, pero no se limitan a, anisotropina, atropina, clindinio, ciclopentolato, glicopirrolato, hexociclium, homatropina, ipratropio, isopropamida, metscopolamida, metantelina, pirencepina, propantelina, escopolamina, telencepina, tioropio, y tropicamida. Los ejemplos de agentes anti-histáminicos incluyen, pero no se limitan: etanolaminas tales como difenhidramina, dimenhidrinata, y carbinoxamina; etilenodiaminas tales como pirilamina y tripelennamina; alquilaminas tales como clorofeniramina y bromfeniramina; piperacinas tales como hidroxicina, ciclicina, y medicina; fenotiacinas tales como prometacina; y piperidinas tales como terfenadina y astemizola. Anti-inflamatorios tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) e inhibidores cox-2 inhiben típicamente las reacciones inflamatorias disminuyendo la actividad de la ciclo-oxigenasa, la cuál es responsable de la síntesis de la prostaglandina. Ejemplos de anti-inflamatorios incluyen, pero no se limitan a, acetato de ácido salicílico (Aspirina) , ibuprofen (Motrin®, Advil®) , cetoprofen (Oruvail®) , rofecoxib (Vioxx®) , sodio de naproxeno (Anaprox®, Naprelan®, Naprosyn®) , cetorolac (Acular®) , y otras medicaciones convencionales conocidas. Vea, por ejemplo, Physicians ' Desk Reference, 1990, 1910-1914 and 2891 (57 ed. , 2003); Physicians ' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 and 773 (23 ed. , 2002). Ejemplos de agentes antitusivos incluyen, pero no se limitan a, benzonatato, caramifen, carbetapent no, clofedianol, dextrometorfan, difenhidramina, glaucina, levoproxifen, noscapina, y folcodina. Ejemplos de agonistas-ß2 incluyen, pero no se limitan a, albuterol, bitolterol, carbuterol, dobutamina, efinefrina, formoterol, ibuterol, isoetarina, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salbutamol, salmeterol, soterenol, y terbutalina. Ejemplos de bloqueadores del canal de calcio incluyen, pero no se limitan a, ditiacem, nicardipina, nifedipina, nimodipina, y verapamil . Ejemplos de corticoesteroides incluyen, pero no se limitan a, aldosterona, budesonida, corticosterona, cortisol, cortisona, 11-desoxicorticosterona, dexametasona, fluticazona, hidrocortisona, mometasona, prednisolona, y triamcinolona, y agentes de cobinación tales como symbicort® (formoterol y budesonida) y seretide® o advair® (salmeterol y fluticasona) .
Ejemplos de inhibidores de leucotrieno incluyen, pero no se limitan a, ácido 1- ( ( (R) - (3- (2- (2 , 3-diclorotieno [3 , 2-b]piridin-5-il) - (E) -etenil) fenil) -3- (2- (1-hidroxi-l- metiletil) fenil) propil) tio) metil) ciclopropanoacetico, docebenona, ICI-D2318, MK-591, MK-886, montelukast, piripost, pranlukast, sodio-1- ( ( (R) - (3- (2- (6, 7-difluoro-2-quinolinil) etinil) fenil-3- (2- (2-hidroxi-2-propil) fenil) tio) -metil) ciclopropanoacetato, zileuton, y zafirlukast . Ejemplos de relajantes musculares incluyen, pero no se limitan a, carisoprodol, ciclobenzaprina, y metaxalona. 4.4. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención comprenden métodos de prevención, tratamiento y/o manejo de la inflamación de las vías aéreas y otras enfermedades y desórdenes de las vías aéreas o pulmonares. Ejemplos de otras enfermedades o desórdenes pulmonares o de las vías aéreas incluyen, pero no se limitan a, falla respiratoria; síndrome de dolor respiratorio del adulto; desórdenes de las vías aéreas obstructivos crónicos tales como, pero sin limitarse a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y ampollas cutáneas gigantes; bronquitis aguda; bronquitis crónica; enfisema; enfermedad obstructiva de la vías aéreas reversible; asma nocturna; broncoespasmo inducido por el ejercicio; y fibrosis pulmonar intersticial . En una modalidad, la enfermedad o desorden de las vías aéreas o pulmonares no es una falla respiratoria. En otra modalidad, la enfermedad o desorden de las vías aéreas o pulmonar o no es un síndrome de dolor respiratorio del adulto. En otra modalidad, la enfermedad o desorden de las vías aéreas o pulmonares no es asma. En otra modalidad, la enfermedad o desorden de las vías aéreas o pulmonares no es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En otra modalidad, la enfermedad o desorden de las vías aéreas o pulmonares no es una falla respiratoria, síndrome del dolor respiratorio del adulto, asma, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La invención comprende además métodos de tratamiento y manejo de la inflamación de las vías aéreas y de otras enfermedades y desórdenes de las vías aéreas o pulmonares en pacientes quienes han sido tratados previamente por tales enfermedades y desórdenes pero que no fueron suficientemente sensibles o que no fueron sensibles a la terapia estándar, así como los que no se han tratado previamente por tales enfermedades y desórdenes . Debido a que los pacientes con inflamación de las vías aéreas y otras enfermedades y desórdenes de las vías aéreas o pulmonares tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variantes, el tratamiento o el manejo dado a un paciente puede variar, dependiendo de su prognosis. El clínico experto podrá determinar fácilmente sin experimentación indebida de agentes secundarios específicos y tipos de terapias que se pueden utilizar con eficacia para tratar a un paciente individual.
Los métodos comprendidos por esta invención comprenden administrar uno o más moduladores PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo a un paciente (por ejemplo, un humano) que sufre, o probablemente sufrirá, de la inflamación de las vías aéreas y otras enfermedades y desórdenes de las vías aéreas y pulmonares . En una modalidad de la invención, un modulador PDE4 se administra de manera oral y en dosis diarias solas o divididas en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg de 10,000 mg. Más específicamente, la dosis diaria se administra diariamente dos veces en dosis igualmente divididas. Específicamente, un rango de dosis diaria debe ser de aproximadamente 1 mg de 5,000 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,500 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y 800 mg por día, entre aproximadamente entre 100 mg y 1,200 mg por día, o entre aproximadamente 25 mg y 2,500 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia se debe iniciar en una dosis más baja, quizás aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 2,500 mg, y se aumenta en caso de ser necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día como una sola dosis o como dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente . En una modalidad particular, la 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se puede administrar preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg al día como dos dosis divididas. En una modalidad particular, la 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se administra en una cantidad de desde aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1,200 mg/d diariamente, cada día, o en otro régimen sincopado. En otra modalidad, la 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o un estereoisómero de la misma, se administra en una cantidad de aproximadamente 1, 10, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000, o 10,000 mg al día como una sola dosis o como dos divididas. En otra modalidad, la ciclopropil-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 -metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida, o un estereoisómero de la misma, se administra en una cantidad de aproximadamente 1, 10, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000, o 10,000 mg al día como una sola dosis o como dos divididas. En una modalidad de la invención, un modulador PDE4 se administra por inhalación, y en dosis diarias solas o divididas, en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un rango de dosis diaria debe ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,500 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 800 mg por día, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1,200 mg por día, o entre aproximadamente 25 m9 Y aproximadamente 2,500 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia se debe iniciar en una dosis más baja, quizás aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 2,500 mg, y aumentarse en caso de ser necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día como una sola dosis o como dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. En una modalidad particular, la 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se puede administrar preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg por día como dos dosis divididas. En una modalidad particular, la 3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se administra en una cantidad de desde aproximadamente 400 a aproximadamente 1,200 mg/d diariamente, o en el otro régimen sincopado. En otra modalidad, la 2-[l-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilamino-isoindolina-1, 3-diona, o un estereoisómero de la misma, se administra en una cantidad de aproximadamente 1, 10, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000, o 10,000 mg por día como una dosis individual o como dos divididas. En otra modalidad, la ciclopropil-N- {2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 -metilsulfonil) -etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, o un estereoisómero de la misma, se administra en una cantidad de aproximadamente 1, 10, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000, o 10,000 mg por día como una dosis individual o dos divididas . En una modalidad, la invención comprende un método para tratar, prevenir y/o manejar de la inflamación de las vías aéreas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, a un paciente en necesidad del mismo. En otra modalidad, la invención comprende un método para tratar, prevenir y/o manejar las enfermedades o los desórdenes de las vías aéreas o pulmonares que comprende administrar una cantidad efectiva de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, a un paciente en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, la enfermedad o el desorden es asma. En otra modalidad, la enfermedad o el desorden es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otra modalidad de la invención comprende administrar uno o más moduladores PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, a un paciente para tratar, prevenir, y/o manejar la ampollas cutáneas gigantes, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad de las vías aéreas obstructiva reversible, asma nocturna, broncoespasmo inducido por el ejercicio, y/o fibrosis pulmonar intersticial. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir y/o manejar la inflamación de las vías aéreas y otras enfermedades y desórdenes pulmonares o de las vias aéreas asociadas a un citocina, que comprende administrar una cantidad efectiva de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad, la inhibición de la actividad de la citocina o la producción de la citocina resulta en el tratamiento, la prevención, y/o el manejo de la inflamación de las vías aéreas. En otra modalidad, la citocina es TNF- . En otra modalidad, la enfermedad o el desorden pulmonar o de las vías aéreas asociada a una citocina es asma. En otra modalidad, la enfermedad o el desorden pulmonar o de las vías aéreas asociada a un citocina es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 4.4.1. Terapia de Combinación con un Segundo Agente Activo Los métodos específicos de la invención comprenden la administración de un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, en combinación con un segundo agente activo o con un ingrediente activo. Ejemplos de moduladores PDE4 se divulgan aquí (vea, por ejemplo, la sección 4.2); y ejemplos de segundos agentes activos también se divulgan aquí (vea, por ejemplo, la sección 4.3). La administración de los moduladores PDE4 y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir de manera simultánea o de manera secuencial por la misma o por diferentes rutas de administración. La conveniencia de una ruta particular de administración empleada para un agente particular activo dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, si éste puede ser administrado de manera oral sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y de la enfermedad que se trate . Una ruta preferida de administración para los moduladores PDE4 es la oral . Las rutas preferidas de administración para los agentes o ingredientes activos secundarios de la invención son conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Vea, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 594-597 (57a ed. , 2003). En una modalidad, el segundo agente activo se administra de manera oral, de manera intravenosa, de manera intramuscular, de manera subcutánea, a través de la mucosa, o de manera transdermal y una o dos veces diariamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3,500 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de enfermedad o desorden que se trate o maneje, de la severidad y la etapa de la enfermedad o el desorden, y la cantidad (es) de moduladores PDE4 y de cualquier agente activo adicional opcional administrado de manera simultánea al paciente. Cantidades convencionales de los segundos agentes activos pueden ser un punto de partida. Vea, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, (57a ed. , 2003). En una modalidad, un modulador PDE4 y un segundo agente activo se administra a un paciente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que el modulador PDE4 puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio incrementado que si se administraran de otra manera. Por ejemplo, el segundo agente activo se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diversos puntos en el tiempo; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, deben ser administrados suficientemente cerca en tiempo para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En una modalidad, el modulador PDE4 y el segundo agente activo ejercen su efecto en momentos que se traslapan. Cada segundo agente activo se puede administrar por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier ruta conveniente. En otras modalidades, el modulador PDE4 se administra antes, concurrentemente o después de la administración del segundo agente activo. En varias modalidades, el modulador PDE4 y el segundo agente activo se administran a menos de aproximadamente 1 hora de separación, a aproximadamente 1 hora de separación, a aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas de separación, a aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas de separación, a aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas de separación, a aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de separación, a aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas de separación, a aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de separación, a aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas de separación, a aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas de separación, a aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas de separación, a aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 de horas de separación, a aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de separación, a no más de 24 horas de separación o a no más de 48 horas de separación. En otras modalidades, el modulador PDE4 y el segundo agente activo se administran de manera concurrente. En otras modalidades, el modulador PDE4 y el segundo agente activo se administran en aproximadamente 2 a 4 días de separación, en aproximadamente 4 a 6 días de separación, en aproximadamente 1 semana de separación, en aproximadamente 1 a 2 semanas de separación, o a no más de 2 semanas de separación. En ciertas modalidades, el modulador PDE4 y opcionalmente el segundo agente activo se administran de manera cíclica a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente por un periodo de tiempo, seguida de la administración de un segundo agente y/o un tercer agente para un periodo de tiempo y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos colaterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento . En ciertas modalidades, el modulador PDE4 y opcionalmente el segundo agente activo se administran en un ciclo de menos de aproximadamente 3 semanas, alrededor de una vez cada dos semanas, alrededor de una vez cada 10 días o alrededor una vez cada semana. Un ciclo puede comprender la administración de un modulador PDE4 y opcionalmente del segundo agente activo por infusión durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender por lo menos 1 semana de descanso, por lo menos 2 semanas de descanso, por lo menos 3 semanas de descanso. El número de los ciclos administrados es de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente de 10 ciclos, y más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente de 8 ciclos. En otras modalidades aún, el modulador PDE4 se administra en regímenes de dosificación metronomic, sea, por infusión continua o administración frecuente sin periodos de descanso extendidos. Tal administración metronomic puede implicar la dosificación en intervalos constantes sin periodos de descanso. Típicamente los moduladores PDE4, se utilizan en dosis más bajas. Tales regímenes de dosificación comprenden la administración diaria crónica de dosis relativamente bajas por períodos de tiempo extendidos. En modalidades preferidas, el uso de dosis más bajas puede reducir los efectos laterales tóxicos y eliminar periodos de descanso. En ciertas modalidades, el modulador PDE4 se libera por infusión de dosis baja crónica o continua que se extiende de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 días, por aproximadamente 1 semana, por aproximadamente 2 semanas, por aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, por aproximadamente 3 meses, por aproximadamente 4 meses, por aproximadamente 5 meses, por aproximadamente 6 meses. La programación de tales regímenes de dosificación se puede optimizar por el artesano experto. En otras modalidades, los cursos del tratamiento se administran concurrentemente a un paciente, es decir, se administran dosis individuales del segundo agente activo por separado aún dentro de un intervalo de tiempo de manera que el modulador PDE4 puede trabajar junto con el segundo agente activo. Por ejemplo, puede administrarse un componente una vez por semana conjuntamente con los otros componentes que pueden administrarse una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. Es decir, los regímenes de dosificación se realizan concurrentemente aún sí los terapéuticos no se administran de manera simultánea o durante el mismo día. El segundo agente activo puede actuar de manera aditiva o, más preferiblemente, de manera sinergística con el modulador PDE4. En una modalidad, un modulador PDE4 se administra de manera simultánea con uno o más segundos agentes activos en la misma composición farmacéutica. En otra modalidad, un modulador PDE4 se administra de manera simultánea con unos o más segundos agentes activos en composiciones farmacéuticas separadas. En otra modalidad, un modulador PDE4 se administra antes o subsecuente a la administración de un segundo agente activo . La invención contempla la administración de un modulador PDE4 y de un segundo agente activo por la misma o por diferentes rutas de administración, por ejemplo, oral y parenteral. En ciertas modalidades, cuando un modulador PDE4 se administra de manera simultánea con un segundo agente activo que potencialmente produce efectos laterales adversos, que incluyen, pero que no se limitan a, la toxicidad, el segundo agente activo se administra ventajosamente en una dosis que se encuentra por debajo del umbral que provoca el efecto colateral adverso. 4.4.2. Uso Con Otras Técnicas Convencionales de Manejo Esta invención comprende un método de tratamiento, prevención y/o manejo de la inflamación de las vías aéreas y otras enfermedades y desórdenes pulmonares o de las vías aéreas, el cual comprende administrar un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, conjuntamente con (por ejemplo antes, durante, o después) otras técnicas convencionales. Ejemplos de otras técnicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, la administración de oxígeno y la suspensión de fumar.
El uso combinado de los moduladores PDE4 y de otras terapias convencionales puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin que se limite por la teoría, se cree que los moduladores PDE4 pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se dan de manera simultánea con otras terapias convencionales . 4.5. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIAS INDIVIDUALES Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en la preparación de formas de dosificación unitarias individuales . Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención comprenden moduladores PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más excipientes . Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención pueden también comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención comprenden los agentes activos divulgados aquí (por ejemplo, los moduladores PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, y un segundo agente activo) . Ejemplos de agentes activos adicionales opcionales se divulgan aquí (véase, por ejemplo, la sección 4.3) . Las formas de dosificación unitarias individuales de la invención son convenientes para la administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal) , o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, por inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial) , transdermal o transcutánea a un paciente. Ejemplos de las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan: tabletas; capsuletas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas suaves; cachets o cápsulas; pastillas; lozenjes o pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación líquidas convenientes para la administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo las suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas de dosificación líquidas convenientes para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquidas convenientes para la administración parenteral a un paciente. La composición, la forma, y el tipo de las formas de dosificación de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o más de los agentes activos que comprende una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los agentes activos que ésta comprende en una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Éstas y otras maneras en las cuales las formas de dosificación específicas incluidas por esta invención variarán de una a otra serán fácilmente evidentes para los expertos en el arte. Vea, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing, Easton PA (1990). Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes . Excipientes convenientes son bien conocidos por los expertos en el arte de la farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes convenientes se proporcionan aquí. Sí un excipiente particular es conveniente para la incorporación en una composición farmacéutica o en una forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el arte que incluyen, pero no se limitan a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales tales como tabletas pueden contener excipientes que no son convenientes para usarse en formas de dosificación parenteral. La conveniencia de un excipiente particular puede también depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por lo tanto, esta invención comprende composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poco, o que no contienen, lactosa u otros mono- o di-sacaridos. Como se usa aquí, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad presente de lactosa, si la hay, es insuficiente para aumentar substancialmente el índice de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el arte y se listan, por ejemplo, en la Pharmacopeia de los Estados Unidos (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, una aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades compatibles farmacéuticamente y aceptables farmacéuticamente. Formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden los ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio. Esta invención comprende además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden los ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, el 5%) se acepta ampliamente en las artes farmacéuticas como medio de estimulación del almacenamiento de larga duración para determinar características tales como la vida en almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Vea, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stábili ty: Principies & Practice, 2d. Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua en una formulación puede estar de gran significación ya que la moisture y/o la humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, el manejo, el empaquetado, el almacenamiento, el envío, y el uso de las formulaciones .
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y bajas condiciones de humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden la lactosa y por lo menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria preferiblemente son anhidras si se espera contacto substancial con moisture y/o humedad durante la fabricación, el empaquetado, y/o el almacenaje farmacéuticos esperados. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empaquetan preferiblemente usando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua tales de manera que se puedan incluir en kits de formularios convenientes. Ejemplos de empaques convenientes incluyen, pero no se limitan a, hojas delgadas herméticamente sellados, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos) , paquetes de blisters o ampollas, y paquetes de tiras. La invención comprende además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el índice al cual se descompone un ingrediente activo. Tales compuestos, a los cuales se les refiere aquí como "estabilizadores," incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como el ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores de sales. Igual a las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales, pero no limitados a, la ruta por la cual se administrada a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente de los mismos, en una cantidad de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10,000 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un modulador PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende la 3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 400, 800 o 1,200 mg. Formas de dosificación típicas comprenden el segundo agente activo en una cantidad de desde 1 a aproximadamente 3,500 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, del tipo de enfermedad o desorden que se trate o maneje, y de la cantidad (s) de los moduladores PDE4 y de cualquier agente activo adicional opcional administrado concurrentemente al paciente. 4.5.1. Formas de Dosificación Orales Las composiciones farmacéuticas de la invención que son convenientes para la administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, por ejemplo, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , capsuletas, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes con sabor) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos, y se pueden preparar por métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en el arte. Vea, de manera general, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Las formas de dosificación orales típicas de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo a técnicas de formación de composiciones farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una variedad amplia de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes convenientes para el uso en formas de dosificación líquido orales en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservadores, y agentes de coloración. Ejemplos de excipientes convenientes para el uso en las formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y capsuletas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas, caso en el cual se emplean los excipientes sólidos. En algunas modalidades, la forma de dosificación puede ser una tableta o una película oral que se disuelve rápido, que se disuelve rápidamente después de conseguir el contacto con la saliva. Tales formas de dosificación son particularmente útiles para niños y adultos, y los métodos de fabricación de tales formas de dosificación son bien conocidos en el arte. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación se pueden preparar por cualquiera de los métodos farmacéuticos. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan por la mezcla de manera uniforme e íntima de los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finalmente divididos, o ambos, y entonces se forma el producto en la presentación deseada sí es necesario. Por ejemplo, una tableta se puede preparar por compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina conveniente los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvos o granulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina conveniente una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de los excipientes que se pueden utilizar en las formas de dosificación orales de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes, y lubricantes . Aglutinantes convenientes para el uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como la acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, calcio de celulosa de carboximetil, celulosa de carboximetil de sodio) , pirrolidona de polivinilo, celulosa de metilo, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Formas convenientes de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y de carboximetil celulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o de humedad baja convenientes incluyen AVICEL-PH- 103™ y Starch LM 1500. Ejemplos de rellenadores convenientes para el uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas aquí incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o rellenador en las composiciones farmacéuticas de la invención está típicamente presente en aproximadamente 50 a 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o de la forma de dosificación. Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las que contienen muy poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, debe usarse una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiada ni muy poca como para alterar de manera perjudicial la liberación de los ingredientes activos para formar las formas de dosificación orales sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante usado varía en base al tipo de formulación, y es fácilmente perceptible por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden aproximadamente de 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante . Los desintegrantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, potasio de polacrilin, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otros alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos .
Los lubricantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluye, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya) , estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice de siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendida por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-0-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan todos, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o de las formas de dosificación en las cuales se incorporan. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende moduladores PDE4, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidro coloidal, y gelatina. 4.5.2. Formas de Dosificación de Liberación Retardada Los agentes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de liberación que son bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en en el arte. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas de Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorporan aquí como referencia. Tales formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, celulosa de hidropropilmetilo, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Formulaciones de liberación controlada convenientes conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en el arte, incluyendo aquellas descritas aquí, se pueden seleccionar fácilmente para usarse con los ingredientes activos de la invención. La invención comprende así formas de dosificación unitarias individuales convenientes para la administración oral tales como, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, gelcaps o cápsulas de gel, y capsuletas que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia con fármacos sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia del fármaco que se emplea para curar o para controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y conformidad o aceptación aumentada del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada puede utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles del fármaco en la sangre, y puede afectar de esta manera la ocurrencia (por ejemplo, adversa) de efectos laterales . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para inicialmente liberar una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce puntualmente el efecto terapéutico deseado, y la liberación de manera gradual y de manera continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado . Para mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma de dosificación a una velocidad que substituya la cantidad del fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varias condiciones incluyendo, pero sin limitar a, el pH, la temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.5.3. Formas de Dosificación Parenteral Las formas de dosificación parenteral pueden ser administradas a pacientes por varias rutas incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial . Debido que su administración típicamente deriva las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas de dosificación parenterales son preferiblemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para la inyección, productos secos listos a ser disueltos o suspendidos en un vehículo aceptable farmacéuticamente para la inyección, suspensiones listas para la inyección, y emulsiones .
Vehículos convenientes que se pueden utilizar para proporcionar las formas de dosificación parenterales de la invención son bien conocidas por los expertos en el arte. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de Dextrosa, Inyección de Cloruro de Sodio y Dextrosa, e inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua, tales como, pero sin limitarse a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y propilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo o ajonjolí, oleato de etilo, iristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados aquí se pueden también incorporar en las formas de dosificación parehteral de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados se pueden utilizar para aumentar la solubilidad de los moduladores PDE4 y de sus derivados. Vea, por ejemplo, la Patente Norteamericana No 5,134,127, la cual se incorpora aquí como referencia . 4.5.4. Formas de Dosificación Tópicas y para la Mucosa Las formas de dosificación tópicas y para la mucosa de la invención incluyen, pero no se limitan a, rociadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por alguien de experiencia en el arte . Vea, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed. , Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosificación convenientes para tratar tejidos de las mucosas dentro de la cavidad bucal se pueden formular como enjuagues o como geles orales. Excipientes convenientes (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación tópicos y para la mucosa comprendidas por esta invención son bien conocidas por aquellos expertos en el arte farmacéutico, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica o forma de dosificación dada se aplicará. Con ese hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3,-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y aceptables farmacéuticamente. Los humectadores o humectantes se pueden también agregar a las composiciones farmacéuticas y a las formas de dosificación si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en el arte. Vea, or ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 161 and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación se puede también ajustar para mejorar la liberación de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica, o tonicidad se pueden ajustar para mejorar la liberación. Tales compuestos como estearatos también se pueden agregar a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para de manera ventajosa alterar el hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar a fin de mejorar la liberación. Con respecto a esto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente emulsión o surfactante, y como un agente que refuerza la liberación o que refuerza la penetración. Sales diferentes o solvatos de los ingredientes activos se pueden utilizar para ajustar más las propiedades de la composición resultante. 4.5.5. Equipos o Kits Típicamente, los ingredientes activos de la invención, preferiblemente no se administran a un paciente al tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención por lo tanto comprende equipos o kits los cuales, cuando se utilizan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un equipo o kit típico de la invención comprende una forma de dosificación de los moduladores PDE4, o una sal, solvato, estereoisómero, o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo. Los equipos o kits comprendidos por esta invención pueden comprender además agentes activos adicionales o una combinación de los mismos. Ejemplos de los agentes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, anxioliticos, bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, anti-inflamatorios, inhibidores cox-2, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresivos, corticoesteroides, oxígeno hiperbárico, o otros terapéuticos discutidos aquí (véase, por ejemplo, la sección 4.3). Los equipos o kits de la invención pueden comprender además, dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringuillas, bolsas de goteo, parches, y inhaladores .
Los equipos o kits de la invención pueden comprender además vehículos aceptables farmacéuticos que se pueden utilizar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que se debe reconstituir para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo conveniente en el cual el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es conveniente para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de Dextrosa, inyección de cloruro de sodio y Dextrosa, e inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y propilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran ciertos aspectos de la invención, pero no limitan su alcance. 5.1 ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS La inflamación de las vías aéreas se inicia por reacciones inflamatorias y sostenidas por la disponibilidad de citocinas inflamatorias tales como el TNF-a. El TNF-a puede desempeñar un papel patológico en la inflamación de las vías aéreas. Uno de los efectos biológicos ejercidos típicamente por los moduladores PDE4 es la reducción de la síntesis de TNF-a. Los compuestos preferidos de la invención son inhibidores potentes PDE4. La PDE4 es una de las principales isoenzimas de fosfodiesterasa encontradas en las células de linaje linfoide y ieloide humanas. La enzima juega una parte crucial en la regulación de la actividad celular degradando el segundo mensajero AMPc ubicuo y manteniéndolo en niveles intracelulares bajos. La inhibición de la actividad de la PDE4 da lugar a niveles de AMPc incrementados que conducen a la modulación de citocinas inducidos por LPS, incluyendo la inhibición de la producción de TNF-a en monocitos así como en linfocitos, inhibición de IL-2, IFN-?, IL-4, IL-5, IL-13 en las células T, la producción de IgE de células B, liberación de la histamina de las células de los mastocitos o la expresión mac-1, quimiotaxis de neutrófilos y adhesión a las células endoteliales, producción de óxido nítrico de las células endoteliales, y contracción del músculo suave.
En una modalidad específica, las propiedades farmacológicas de la (+) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-l, 3 -diona o la ciclopropil-N- {2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida se caracterizan en estudios in vi tro . Los estudios examinan los efectos de los compuestos en la producción de varias citocinas. La inhibición de la producción de TNF-a seguida de la estimulación por LPS de PBMC humano y sangre humana por el compuesto se investiga in vi tro. Se miden los IC50 del compuesto para inhibir la producción de TNF-a. Los efectos farmacológicos de la (+) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-l, 3-diona o la ciclopropil-N- {2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil) etil] -3 -oxoisoindolin-4-il} carboxamida puede derivar de su acción como un inhibidor de la generación de citocinas inflamatorias . 5.2 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES Moduladores PDE4 de la invención tales como la (+) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilamino-isoindolina-l,3-diona se administran en una cantidad de 400 a 1,200 mg por día a pacientes con inflamación de las vías aéreas por tres a seis meses.
Las modalidades de la invención descritas aquí son solamente una muestra del alcance de la invención. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan aquí en sus totalidades. Además, la cita o la identificación de cualquier referencia en esta solicitud no es una admisión de que tal referencia es disponible como arte previo a esta invención. El alcance total de la invención se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método de tratamiento, de prevención, o de manejo de la inflamación de las vías aéreas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo, una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un modulador PDE4, o de una sal, solvato, o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo.
  2. 2. El método de reivindicación 1, caracterizado porque comprende además administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de al menos un segundo agente activo.
  3. 3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo agente activo es un agente antibiótico, anticolinérgico, agente antihistamínico, agente anti-inflamatorio, antioxidante, agente antitusivo, ß2-agonista, bloqueador del canal de calcio, corticoesteroide, agente inmunomodulador, agente inmunosupresivo, inhibidor de leucotrieno, anticuerpo monoclonal, mucolítico, relajante muscular, inhibidor PDE4 , agente que abre el canal de potasio, prostaglandina o un análogo, inhibidor de liberación del neuropéptido sensorial, antagonista de taquicinina, o teofilina o un derivado del mismo.
  4. 4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el estereoisómero del modulador PDE4 es enantiomericamente puro.
  5. 5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador PDE4 es (+) -2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) - 2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-l, 3-diona.
  6. 6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador PDE4 es ciclopropil-N- { 2- [ (1S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2 (metilsulfonil) etil] -3-oxoisoindolin-4-il}-carboxamida.
  7. 7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador PDE4 es {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -2-metanosulfonil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-li?-isoindol-4-il} -amida del ácido ciclopropanocarboxilico.
  8. 8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque el modulador PDE4 es enantiomericamente puro.
  9. 9. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador PDE4 es de la fórmula (I) : en donde n tiene un valor de 1, 2, o 3; R5 es o-fenileno, sin sustituir o substituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo substituido con unos o más sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente uno del otro del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo sin sustituir o substituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o Rß • R9 R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, ó - S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
  10. 10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque el modulador PDE4 es enantioméricamente puro.
  11. 11. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador PDE4 es de la fórmula (II) : (H) en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman de manera independiente uno del otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando están juntos con los átomos de carbono representados a los cuales cada uno se enlaza, es o-fenileno, o-naftileno, o ciclohexeno-1, 2-diilo, sin sustituir o substituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y de halo; R3 es fenilo substituido con a partir de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenometil de C4-C6, alquilidenometil de C3-C10, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2, -S, ó -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el modulador PDE4 es enantiomericamente puro.
  13. 13. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el modulador PDE4 es de la fórmula (III) : 011) en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C=0, CH2, S02, ó CH2C=0; cada uno de R1, R2, R3, y R4, de manera independiente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, ó -NRSR9; o dos cualesquiera de R1, R2, R3, y R4 en los átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado son naftilideno; cada uno de R5 y R6, de manera independiente uno del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NR8 Recada uno de R8 y R9 tomados de manera independiente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 ó -S02R10, ó R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en el cual X1 es -O-, -S- o -NH-; y cada uno de R8 y de R9 tomados de manera independiente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 ó -S02R10, ó R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en el cual X2 es -O-, -S-, ó -NH- .
  14. 14. El método de la reivindicación 13, caracterizado porque el modulador PDE4 es enantiomericamente puro.
  15. 15. Un método de tratamiento, prevención, o manejo de una enfermedad o un desorden pulmonar o de las vías aéreas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo, una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un modulador PDE4 , o una sal, solvato, o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo, donde la enfermedad o el desorden pulmonar o de las vías aéreas es vesículas gigantes, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad de las vías aéreas obstructiva reversible, asma nocturna, broncoespasmo inducido por ejercicio, o fibrosis pulmonar intersticial .
  16. 16. Un método de tratamiento, prevención, o manejo de una enfermedad o desorden pulmonar o de las vías aéreas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención, o manejo, una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un modulador PDE4, o una sal, solvato, o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo, y un segundo agente activo, o una sal, solvato, o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo : en donde la enfermedad o el desorden pulmonar o de las vías aéreas es falla respiratoria, síndrome de dolor respiratorio del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vesículas gigantes, bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad de las vías aéreas obstructiva reversible, asma nocturna, broncoespasmo inducido por ejercicio, o fibrosis pulmonar intersticial; y en donde el segundo agente activo es un agente antibiótico, anticolinérgico, antihistaminico, agente anti-inflamatorio, antioxidante, agente antitusiva, ß2-agonista, bloqueador del canal de calcio, corticoesteroide, agente inmunomodulador, agente inmunosupresivo, inhibidor de leucotrieno, anticuerpo monoclonal, mucolítico, relajante muscular, inhibidor PDE4, agente pafra abrir el canal de potasio, prostaglandina o análogo, inhibidor de liberación del neuropéptido sensorial, antagonista de taquicinina, o teofilina o un derivado del mismo.
  17. 17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el estereoisómero del modulador PDE4 es enantioméricamente puro.
  18. 18. Una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende un modulador PDE4, o una sal, solvato, o estereoisómero aceptable farmacéuticamente del mismo, y un segundo o más agentes activos, en donde el segundo agente activo es un agente antibiótico, anticolinérgico, antihistaminico, agente anti-inflamatorio, antioxidante, agente antitusivo, ß2-agonista, bloqueador del canal de calcio, corticoesteroide, agente inmunomodulador, agente inmunosupresivo, inhibidor de leucotrieno, anticuerpo monoclonal, mucolítico, relajante muscular, inhibidor PDE4, agenbte que abre el canal de potasio, prostaglandina o un análogo, inhibidor de liberación del neuropéptido sensorial, antagonista de taquicinina, o teofilina o un derivado del mismo.
  19. 19. La composición de la reivindicación 18, caracterizado porque el estereoisómero del modulador PDE4 es enantiomericamente puro .
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