MXPA06009132A

MXPA06009132A - Inhibidores de integrasa de vih.

Info

Publication number: MXPA06009132A
Application number: MXPA06009132A
Authority: MX
Inventors: Eric Eugene Boros; Brian Alvin Johns; Takashi Kawasuji; Cecilia S Koble; Noriyuki Kurose; Hitoshi Murai; Ronald George Sherrill; Jason Gordon Weatherhead
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2004-02-11
Filing date: 2005-02-10
Publication date: 2007-03-26
Also published as: WO2005077050A2; US20140256713A1; CN1976915A; US8691991B2; WO2005077050A3; NO20063958L; US20070124152A1; EP1720856A4; KR20070002006A; EP1720856B1; EP1720856A2; JP2007523086A; IL177189A0; MA28358A1; ES2433477T3; BRPI0507628A; US20150225399A1; JP4859676B2; AU2005211733A1; RU2006128848A

Abstract

La presente invencion presenta compuestos que son inhibidores de integrasa de VIH y por lo tanto son utiles en la inhibicion de la replicacion del VIH, la prevencion y/o el tratamiento de la infeccion por VIH y en el tratamiento de SIDA y/o ARC.

Description

INHIBI DORES DE INTEGRASA DE VI H ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN El virus de la inm unodeficiencia humana ("VI H") es el agente causante del s índrome de inmunodeficiencia adquirida ("SI DA"), una enfermedad caracterizada por la • destrucción del sistema inmune, particularmente de las células CD4+T, con una susceptibilidad constante a las infecciones oportunistas, y su complejo precursor relacionado al SI DA ("ARC"), un síndrome caracterizado por síntomas tal como linfoadenopatía generalizada, fiebre y perdida de peso persistentes. El VI H es un retrovirus, la conversión de su ARN a ADN se logra por medio de la acción de la enzima transcriptasa inversa. Los compuestos q ue inhiben la función de la transcriptasa inversa inhiben la replicación de VI H en las células infectadas. Esos compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de las infecciones por VI H en humanos. Como una etapa requerida en la replicación de VI H en las células T humanas es la inserción por medio de integrada codificada viralmente de ADN viral en el genoma celular anfitrión. La integración se cree que es mediada por la ¡ntegrasa en un proceso que que incluye el ensamble de un complejo de nucleoproteína estable con secuencias de ADN virales, la ruptura de dos nucleótidos de las terminales 3' del ADN proviral lineal y uniendo covalentemente las term inales OH 3' recesivas del ADN proviral es un corte escalonado hecho en el sitio objetivo del anfitrión. La síntesis de reparación del espacio resultante puede lograrse por medio de enzimas celulares.

Existe una necesidad continua de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. La integrasa de VI H es un objetivo atractivo para el descubrimiento de nuevas terapias debido a su importante papel en las infecciones virales, particularmente en las infecciones VI H. Los inhibidores de integrasa se describen en WO03/062204. Los compuestos de la presente invención presentan ventajas sobre los inhibidores de ¡ntegrasa previamente descritos, por ejemplo mayor potencia, estabilidad metabólica, mayor índice terapéutico, y otras propiedades farmacéuticas. SUMARIO DE LA I NVENC IÓN La presente invención presenta compuestos que son inhibidores de integrasa de VIH y por lo tanto son útiles en la inhibición de la replicación de VI H, la prevención y/o el tratam iento de la infección por parte de VI H, y en el tratamiento del SI DA y/o ARC. La presente invención presenta compuestos de la fórmula (I): (i) en la cual R es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, hidróxi, CN , N(RaR ) , alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno y alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alq uinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono , halógeno, CN , NO2, ORa, N(RaR ) , S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(O)mORa, OS(O)mRa, N(Ra)S(O)mR , S(O)mN(RaRb), N(Ra)S(O)mN(RaR ), OS(O)mN(RaRb) , N(Ra)S(O)mOR , C(O)Ra, OC(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)ORa, N(Ra)C(O)Rb, C(0)N(RaRb), N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(O) N(RaR ) , N(Ra)C(0)ORb, C(N RaRb) = N(Ra) , N(Ra)C(N RaR ) = N(Ra) , C(SRa) = N(Rb), C(ORa) = N(Rb) , N(Ra)C(SRa) = N(Rb) y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; u opcionalmente cuando R2 es cicloalquilo con de 5 a 7 átomos de carbono, aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 7 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo R2 puede estar fusionado a anillos carboxíclicos o heretociclicos con de 5 a 7 m iembros. Ra y Rb son independientemente hidrógeno, NO2, OR°, CN N(RcRd) , C(O) Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)N (RcRd), C(O)C(O) N(R°Rd) , S(O)mRc, SRC, S(O)mN (RcRd) , alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq uenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, háloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquen ilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, CN , N02, ORc, N(RcRd) , S(0)mRc, SRC, OS(0)mRc, S(O)mORc, OS(O)mORc, N(R°)S(O)mRd, S(O)mN (RcRd) , N(Rc)S(O)mN(RcRd), OS(O)mN(RcRd) , N(Rc)S(O)mORd, C(O) Rc, OC(O) Rc, C(O)ORc, OC(O)ORc, N(Rc)C(O) Rd, C(O)N(RcRd) , N(Rc)C(O)N(RcRd) , OC(O)N(RcRd), N(R°)C(O)ORd, C(N RcRd) = N (Rc), C(S Rc) = N (Rd) , C(ORc) = N(Rd), y heterociclo; Opcionalmente Ra y Rb pueden están enlazados entre sí a través de u no o más átomos de carbono y/o heteroátomos de anillo incluyendo N , O, C(RcR ), C(O) , S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; Rc y Rd son independientemente h idrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alq uenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; Opcionalmente Rc y Rd pueden estar enlazados entre sí a través de uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos de anillo incluyendo N, O, C(O) , S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 8 miembros satu rado o ¡nsaturado; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, , cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, N(RaR ) o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq uenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, oxo, CN, NO2, ORa, N(RaRb), S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(O)mORa, OS(O)mORa, N(Ra)S(O)mRb, S(O)mN (RaR ) , N(Ra)S(O)mN(RaRb), OS(O)mN (RaRb) , N (Ra)S(O)mOR , C(O)Ra, OC(O) Ra, C(O)ORa, OC(O)ORa, N(Ra)C(O) R , C(O)N(RaRb), N(Ra)C(O)N(RaR ) , OC(O)N(RaR ) , N(Ra)C(O)OR , C(NRa) = N(Rb), C(SRa) = N(Rb), C(ORa) = N (R ) , N(Ra)C(NRaR ) = N(Ra) N (Ra)C(SRa) = N(R ), N(Ra)C(ORa)=N(Rb) , y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; m es 1 o 2; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que: (a) cuando R1 y R2 ambos son hidrógeno, entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con N (RaRb) en donde Ra y R son ambas alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando R1 es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono o R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con S(O)mRa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono y m es 2, entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8, átomos de sustituido con ORa siendo Ra alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN La presente invención incluye los com puestos de la fórmula (I), útiles para tratar y prevenir infecciones, particularmente infecciones por VIH, composiciones farmacéuticas que contengan los compuestos de la fórmula (I) , y procesos para preparar los compuestos. La presente invención presenta compuestos de la fórmula (I): (í) en la cual R1 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, hidróxi, CN , N (RaRb), alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno y alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono , halógeno, CN , NOz, ORa, N(RaRb), S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(O)mORa, OS(0)mRa, N (Ra)S(O)mR , S(O)mN(RaRb), N(Ra)S(O)mN(RaR ), OS(O)mN(RaRb), N(Ra)S(O)mOR , C(O)Ra, OC(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)ORa' N(Ra)C(0)R , C(O)N(RaR ), N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(O)N(RaR ) , N(Ra)C(0)ORb, C(N RaR ) = N (Ra) , N(Ra)C(NRaR ) = N(Ra) , C(SRa)=N(R ), C(ORa)=N(R ), N(Ra)C(SRa) = N(Rb) y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; u opcionalmente cuando R2 es cicloalquilo con de 5 a 7 átomos de carbono, aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 7 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo R2 puede estar fusionado a anillos carboxíclicos o heretociclicos con de 5 a 7 miem bros. Ra y R son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, CN N(RcRd) , C(O)R°, C(O)C(O)Rc, C(O)N(RcR ), C(O)C(O) N(RcRd), S(O)mRc, SRC, S(O)mN (RcRd) , alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq uenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, CN , NO2, ORc, N(RcRd), S(O)mRc, SRC, OS(O)mRc, S(O)mORc, OS(O)mRc, N(Rc)S(O)mRd, S(O)mN(RcRd), N(Rc)S(O)mN(RcRd), OS(O)mN(RcRd) , N (Rc)S(O)mORd, C(O)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)ORc, N(Rc)C(0)Rd, C(0)N(RcRd) , N(Rc)C(0)N(RcRd), OC(O)N(RcRd), N(Rc)C(O)ORd, C(NRcRd) = N(Rc) , C(SRc) = N(Rd) , C(ORc) = N(Rd), y heterociclo; Opcionalmente Ra y Rb pueden estar enlazados entre sí a través de uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos de anillo incluyendo N , O, C(RcRd), C(O) , S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterocíclo; Opcionalmente Rc y Rd pueden estar enlazados entre sí a través de uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos de anillo incluyendo N , O, C(O) , S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, N(RaRb) o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquílo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a.6 átomos de carbono, cicloalq uenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, oxo, CN , NO2, ORa, N(RaR ) , S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(0)mORa, OS(O)mORa, N(Ra)S(O)mRb, S(O)mN(RaR ) , N (Ra)S(O)mN(RaRb), OS(O)mN (RaRb) , N(Ra)S(O)mOR , C(O)Ra, OC(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)ORa, N(Ra)C(O)R , C(O)N(RaRb), N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(O)N(RaRb), N(Ra)C(O)ORb, C(NRa) = N(R ), C(SRa) = N (R ) , C(ORa) = N (Rb) , N (Ra)C(NRaRb) = N(Ra) , N(Ra)C(SRa) = N(Rb), N(Ra)C(ORa) = N(R ) , y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; m es 1 o 2; o un derivado farmacéuticamente aceptable del m ismo, con la condición de q ue: (a) cuando R1 y R2 ambos son h idrógeno, entonces R3 no puede ser alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con N(RaRb) en donde Ra y R son ambas alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando R1 es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con S(O)mRa en donde Ra es alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono y m es 2, entonces R3 no puede ser alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos de sustituido con ORa siendo Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alq uilo" solo o en com binación con cualq uier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena recta ramificada que contenga el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo sec. , butilo tere, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclíco saturado o parcialmente saturado compuesto de 3 a 6 átomos de carbono en cualq uier configuración químicamente estable. Ejemplos de grupos carbociclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y ciclohexenílo. El término "alquenilo", solo o en combinación con cualquier otro término se refiere a un grupo alquiló de cadena recta o ramificada con cuando menos un doble enlace carbono a carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen pero no se limita a etanilo, propenílo, isopropenílo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, hexadienilo y similares. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburos de configuración recta o ramificada con uno o más enlaces triples carbono a carbono que pueden presentarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares. El término "alcoxi" se refiere a un radical de éter alquilo, en donde el término "alquilo" se define arriba. Ejemplos de radicales de éter de alquilo adecuados incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ¡sobutoxi, butoxi sec. , butoxí tere, y similares.

El térm ino "arílo" solo o en combinación con otro término se refiere a una fracción aromática carbocíclica (tal como fenilo naftilo) que contiene el número específico de átomos de carbono, preferentemente átomos de carbono con de 6 a 14 átomos de carbono, y más preferentemente de 6 a 1 0 átomos de carbono. Ejemplos de radicales arilo incluyen pero no se limitan a fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo , tetrahidonaftilo , indanilo, fenantridinilo y similares. A menos que se indique otra cosa, el término "arilo" también incluye cualquier isómero posicional posible de un radical hidrocarburo aromático, tal como en 1 -naftílo, 2-naftilo, 5-tetrahdíonaftilo, 6- tetrahidronaftilo, 1 -fenantridinilo, 2-fenentridinilo, 3-fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridínilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo y 1 0-fenantridinilo. Ejemplos de los radicales de arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahdironaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. El término "aralquilo" se refiere a cualq uier grupo alquilo sustituido con un grupo apío. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen pero no se limitan a bencilo, fenetilo y similares. El térm ino "heterociclo", "heterocíclico" , y "heterociclilo" como se usa aq uí se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o un sistema anular bicíclico heterocíclico con de 8 a 1 1 miembros, del cual cualquier anillo está saturado, parcialmente saturado o insaturado y que puede estar opcionalmente benzofusionado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste de uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heter?átomos seleccionados del grupo consistente de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y el átomo de nitrógeno puede opcionalmente ser cuaternizado, e incluir cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos se fusiona a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier átomo de carbono o heteroátomo, con la condición de que la unión da como resultado la creación de una estructura estable. Los heterocíclos preferidos incluyen m iem bros monociclicos con de 5 a 7 miembros y heterociclos bicíclicos con de 8 a 1 0 miem bros. Cuando el anillo heterociclico tiene sustituyentes se entiende q ue los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, ya se aun heteroátomo o un átomo de carbono, con la condición de que se forme una estructura química estable. Los "heteroaromáticos" o "heteroarilo" están incluidos dentro de los heterociclos definidos antes y en general se refiere a un heterociclo en el cual el sistema anular es un radical de un anillo monocíclico o policíclico aromático que contiene de cinco a veinte átomos de carbono, en el cual uno o más átomos de carbono del anillo, preferentemente uno a cuatro, están reemplazados cada uno por un heteroátomos tal como N , O, S y P. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen heteroarilos monocíclicos con de 5 a 6 miembros y heteroarilos bicíclicos con de 8 a 1 0 m iembros. Tam bién se incluye dentro del alcance del térm ino "heterociclo", "heterocíclico", o "heterociclilo" se encuentra un grupo en el cual un anillo que contiene un heteroátomo no aromático se fusiona a uno o más anillos aromáticos, tales como un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidro-quinolinilo, en donde el radical o punto de unión es un anillo no aromático que contiene un heteroátomos. A menos q ue se indiq ue otra cosa, el término "heterociclo", "heterocíclico", o "heterociclilo" también incluyen cualquier isómero posicional posible de un radical heterocíclíco, tal como en 1 -indolinilo, 2-indolinilo , 3-indolinilo. Ejemplos de heterocíclos incluyen imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolídinilo, quinolilo, isoq uinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhídropirídazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinílo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinolo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinílo sulfona, oxazolílo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidínilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, ¡sotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiran ilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazolilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxalilo, ditililo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxalanilo, tetrahidofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodih id rof uranilo, dihidro piran ilo, tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de n itrógeno, tal como N(O) {N+-O0} y el azufre S(O) S(O)2, y la forma cuaternizada de cualq uier nitrógeno básico. Una combinación de sustituyentes o variables se permite solo si esa combinación da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. U n compuesto estable o q u ím icamente factible es uno en el cual la estructura química no está sustancialmente alterada cuando se conserva a una temperatura de 40° C o menos, en la ausencia de humedad u otras condiciones quím icamente reactivas, durante cuando menos una semana. A menos que se indique otra cosa, la estructura mostrada aquí también se pretende incluya todas las formas estereoquímicas de la estructura, esto es las configuraciones R y S para cada centro asimétrico.

Por lo tanto los racematos y las mezclas racém icas, los enantiomeros sencillos, las mezclas diastereométicas y los diastereoisómeros individuales de los presentes compuestos se incluyen expresamente dentro del alcance de la invención. Aunque los compuestos específicos ejemplificados aqu í pueden mostrarse en una config uración estereoquímica particular, los compuestos q ue tengan la esteroquímica opuesta en cualquier centro quiral o mezclas de los mismos también son considerados. A menos que se indique otra cosa, las estructuras mostradas aqu í también se pretende que incluyan compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotrópicamente. Por ejemplo los compuestos que tienen las estructuras actuales excepto por el reemplazo de un hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido también se encuentran dentro del alcance de la invención . Será evidente para alguien experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas. Todas esas formas tautoméricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, la representación de cualquier tautómero implica q ue incluye el otro.

El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para tratar una infección viral, por ejemplo una infección VI H , en un paciente ya sea como monoterapía o en combinación con otros agentes. El término "tratar" como se usa aq uí se refiere al alivio de los síntomas de una enfermedad particular en un paciente, o la mejora de una medida determinada asociada con un desorden particular, y puede incluir la supresión de la recurrencia del síntoma en un paciente asintomático tal como un paciente en el cual se ha vuelto latente una infección viral. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para prevenir una infección viral, por ejemplo una infección VI H , o prevenir la ocurrencia de los síntomas de esa infección en un paciente. Como se usa aquí el término "paciente" se refiere a un mam ífero incluyendo un humano. El térm ino "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención y que no destruye su actividad farmacológica y que no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéutica del agente antiviral. El término "tratamiento" como se usa aquí se refiere al alivio de los síntomas de una enfermedad particular en un paciente, o la mejora de una medida determinable asociada con un desorden en particular, y puede incluir la supresión de la recurrencia del síntoma en un paciente asintomático tal como un paciente en el cual se ha vuelto latente una infección viral. El tratamiento incluye profilaxis que se refiere a prevenir una enfermedad o condición o prevenir la ocurrencia de los síntomas de esa enfermedad o condición en un paciente. Como se usa aquí el término "paciente" se refiere a un mam ífero incluyendo un humano. Como se usa aqu í el término "sujeto" se refiere a un paciente, animal o una muestra biológica. El término "m uestra biológica" como se usa aquí incluye sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; preparaciones de una enzima adecuada para un ensayo in vitro; material de biopsia obtenido de un mam ífero o sus extractos. A lo largo de esta descripción, la palabra "comprende" o "contiene" o "incluye" sus variaciones o conjugaciones, se entenderá como que implican la inclusión de un entero indicado o grupos de enteros pero no la exclusión de cualquier entero o grupo de enteros. Como se usa aqu í, los compuestos de acuerdo con la invención se definen para que incluyan sus derivados farmacéuticamente aceptables. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, sal de un éster, éter o cualquier otro derivado de un compuesto de esta invención que después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo de forma inhibidora. Los derivados o profármacos particularmente preferidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando esos compuestos se administran a un mam ífero, por ejemplo permita que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre, o q ue mejoran el suministro de un compuesto relacionado a un compartim iento biológico, por ejemplo el cerebro o el sistema linfático en relación a la especie pariente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorh ídrico, bromhídríco, sulfúrico, perclórico, fumárico, maleíco, fosfórico, glicólico, láctico, salícílico, succínico, toluen- p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, fórmico, benzoico , malónico , nalftalen-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos tales como oxálicos, aunque por si mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la presente invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metales alcalinos (por ejem plo sodio) metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio, NW4+ (en donde W es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono) y otras sales de amina. Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales o ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isotónico, lactobiónico y succínico; los ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácidos metansulfónico, etansulfónico, bencenosulfónico y p-toluensulfónico y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorh ídricos, sulfúrico, fosfórico y sulfámicos. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+, NH +, y NW4+ (en donde W es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales preferidas incluyen sales de sodio, calcio, potasio, magnesio, colina, meglumina, clorhidrato y cuaternarias. Otros compuestos de esta invención pueden ser preparados por los expertos en la técnica sig uiendo las enseñanzas de la especificación junto con el conocim iento de esta técnica usando los reactivos que se sintetizan fácilmente o se encuentran comercialmente. Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores también incluye una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden realizarse por medio de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Por ejem plo, tratamiento de un compuesto de la presente invención con una base o un ácido apropiados en un solvente apropiado que produzcan la sal correspondiente. Los esteres de los compuestos de la presente invención se seleccionan independientemente de los sig uientes grupos (1 ) esteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la fracción no carbonilo del la porción de ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo) , alcoxialquilo (por ejemplo metoximetílo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo(por ejemplo, fenoximetilo) , arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente substituido por ejemplo halógeno, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono o amino) ; (2) esteres de sulfonato, tal como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfomio); (3) esteres aminoácidos (por ejemplo L-valilo o L-isoleucilo) ; (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden ser esterificados por ejemplo un alcohol con de 1 a 20 átomos de carbono o sus derivados reactivos, o por medio de 2,3-diacil glicerol con de 6 a 24 átomos de carbono. En esos esteres a menos que se diga otra cosa, cualquier fracción alquilo presente ventajosamente contiene de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier porción cicloalquilo presente en esos esteres ventajosamente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción arilo presente en esos esteres ventajosamente comprende un grupo fenilo. Los esteres de los compuestos de la presente invención incluyen pero no se lim itan a metilo, etilo , butilo y similares. La presente invención presenta un compuesto de la fórmula (I) en la cual: R es hidrógeno o halógeno; R2 es (a) hidrógeno; (b) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, N(RaR ) , C(O)Ra, C(O)N(RaR ) , o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; o (c) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S(O)mRa o Ra, en donde m es 2; R3 es (a) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaRb) , NRaC(O)Rb, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; (b) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (c) haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (d) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (e) N(RaR ); en donde Ra y R son independientemente hidrógeno, ORc, SRC, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, apio con de 6 a 14 átomos de carbono o heterocíclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alq uinílo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, CN, NO2, ORc, N(RcRd) , S(O)mR.c, SRC, OS(O)mRc, S(O)mORc, OS(O)mORc, N(Rc)S(O)mRd, S(O)mN(RcRd), N(Rc)S(O)mN(R°R ), OS(O)mN(RcRd) , N (Rc)S(O)mORd, C(O)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)ORc, N(Rc)C(O)Rd, C(O)N(RcRd) , N(Rc)C(O)N(RcRd), OC(O)N(RcRd) , N(Rc)C(O)ORd, C(NRcRd) = N(Rc) , C(SRc) = N(Rd), C(ORc)=N(Rd), y heterociclo; en donde Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquen ilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquen ilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que (a) cuando R1 y R2 ambos son hidrógeno , entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con N(RaR ) en donde Ra y R son ambas alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando R es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, en donde R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo sustituido con ORa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. La presente invención presenta un compuesto de la fórmula (I) en la cual : R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es (a) hidrógeno; (b) alquílo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalq uilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, N(RaRb) , C(O)Ra, C(O) N(RaR ), o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; o (c) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S(O)mRa o Ra, en donde m es 2; R3 es (a) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaRb) , NRaC(O)R , o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; (b) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (c) haloalq uilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (d) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (e) N (RaRb); en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, C(O)Rc, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; en donde Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo con de 6 a 14 átomos de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que (a) cuando R1 y R2 ambos son h idrógeno, entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con N(RaRb) en donde Ra y Rb son ambas alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando R1 es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, en donde R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos sustituido con ORa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. La presente invención presenta un compuesto de la fórmula (I) en la cual: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es (a) hidrógeno; (b) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, C(O)Ra, en donde Ra es heterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (c) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S(O)mRa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomo de carbono y m es 2; R3 es (a) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(0) N(RaR ) , NRaC(0)R , o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, C(O)R°, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; (b) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (c) haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (d) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (e) N(RaRb), en donde Ra y R son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, C(O) Rc, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; en donde Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo con de 6 a 14 átomos de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención presenta un compuesto de la fórmula (la) En donde; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquen ílo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arílo con de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquen ílo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquínilo con de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, NO2, ORa, N(RaR ), S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(O)mORa, OS(O)mORa, N(Ra)S(O)mR , S(O)mN(RaRb), N(Ra)S(O)mN (RaRb), OS(O)mN (RaR ), N (Ra)S(O)mOR , C(O)Ra, OC(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)ORa, N(Ra)C(O)Rb, C(O)N(RaRb) , N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(O)N(RaRb) , N(Ra)C(O)OR , C(N RaRb) = N(Ra) , N(Ra)C(NRaRb) = N(Ra) , C(SRa)=N(R ), C(ORa) = N(R ), N(Ra)C(SRa)=N(Rb) y heterocíclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; u opcionalmente cuando R2 es cicloalquilo con de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 7 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo R2 puede estar fusionado a anillos carboxíclicos o heretociclicos con de 5 a 7 miembros; Ra y R son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, CN N(RcRd), C(O)Rc, C(O)C(O) Rc, C(O)N(RcR ) , C(O)C(O) N(RcRd) , S(O)mRc, SRC, S(O)mN(RcRd), alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átom os de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo _ con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cícloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alqu'inilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arílo con de 6 a 14 átomos de carbono, CN , NO2, ORc, N(RcR ) , S(O)mRc, SRC, OS(O)mRc, S(O)mORc, OS(O)mORc, N(Rc)S(O)mRd, S(O)mN(RcRd), N(Rc)S(O)mN(RcR ), OS(O)mN(RcRd) , N(Rc)S(O)mORd, C(O)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)ORc, N(Rc)C(O)Rd, C(O)N(R°Rd) , N(Rc)C(O)N(RcRd) , OC(O)N(RcRd), N(Rc)C(O)ORd, C(NRcRd)=N(Rc), C(SRc) = N(Rd), C(ORc) = N(Rd), y heterociclo; Opcionalmente Ra y R pueden estar enlazados entre sí a través de uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos de anillo incluyendo N, O, C(RcRd) , C(O), S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenílo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; Opcionalmente Rc y Rd pueden estar enlazados entre sí a través de uno o más átomos de carbono y/o heteroátomos de anillo incluyendo N , O, C(O) , S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco con de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, , cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alq uinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, N(RaR ) o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, oxo, CN , NO2, ORa, N(RaR ) , S(O)mRa, S Ra, OS(O)mRa, S(O)mORa, OS(O)mORa, N(Ra)S(O)mRb, S(O)mN(RaR ), N(Ra)S(O)mN(RaR ) , OS(O)mN(RaRb), N (Ra)S(O)mORb, C(O)Ra, OC(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)ORa, N(Ra)C(O)Rb, C(O)N(RaRb), N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(O)N(RaRb), N(Ra)C(O)OR , C(NRa) = N(Rb), C(SRa)=N(R ), C(ORa) = N(R ) , N(Ra)C(NRaRb) = N (Ra) , N(Ra)C(SRa) = N(Rb) , N(Ra)C(ORa)=N(Rb), y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; m es 1 o 2; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que: cuando R1 es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es alquilo sustituido con S(O)mRa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono y m es 2, entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos sustituido con ORa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. La presente invención presenta un compuesto de la fórmula (la) en la cual : R2 es (a) hidrógeno; (b) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, N (RaRb) , C(O)Ra, C(O)N(RaR ) , o heterociclo opcionalmente sustituido con. oxo o Ra; o (c) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S(O)mRa o Ra, en donde m es 2; R3 es (a) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcíonalmente sustituido con alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaR ) , NRaC(O) Rb, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; (b) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (c) haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (d) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (e) N (RaRb) ; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, ORc, SRC, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, CN , NO2, ORc, N(RcRd) , S(O)mRc, SRC, OS(O)mRc, S(O)mORc, OS(O)mORc, N(Rc)S(O)mRd, S(O)mN(RcRd), N(Rc)S(O)mN (RcRd) , OS(O)mN(RcRd), N (Rc)S(O)mORd, C(O)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)OR°, N(Rc)C(O) Rd, C(O)N(RcRd) , N(Rc)C(O)N(RcRd), OC(O)N(RcRd) , N(Rc)C(O)ORd, C(NRcRd) = N(Rc), C(SRc) = N(Rd), C(ORc)=N(Rd) , y heterociclo, en donde Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cícloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que cuando R1 es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos sustituido con ORa siendo Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. La presente invención presenta un compuesto de la fórmula (la) en la cual: R2 es (a) hidrógeno; (b) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, N(RaR ) , C(0) Ra, C(O)N(RaRb) , o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; o (c) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S(O)mRa o Ra, en donde m es 2; R3 es (a) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaR ), NRaC(O)Rb, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; (b) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (c) haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (d) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (e) N(RaR ) ; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, C(O)Rc, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterocíclo; Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo con de 6 a 14 átomos de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que cuando R1 es halógeno y R2 es alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos sustituido con ORa siendo Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. La presente invención presenta un compuesto de la fórmula (la) en la cual: R2 es (a) hidrógeno; (b) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalquílo con de 3 a 7 átomos de carbono, C(O)Ra, en donde Ra es heterocíclo, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (c) aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S(O)mRa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono y m es 2; R3 es (a) alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cícloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaR ), NRaC(O)Rb, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, N02, ORc, C(O)Rc, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; (b) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (c) haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (d) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (e) N(RaRb), en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, C(O) Rc, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; en donde Rc es hidrógeno , alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo con de 6 a 14 átomos de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también presenta un compuesto de la fórm ula (I) como se describe antes en donde R1 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de h idróxido, CN, N(RaRb), alquilo con de 1 <a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno y alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también presenta un compuesto de la fórm ula (I) tal como se describe antes en donde R1 es halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención tam bién presenta un compuesto de la fórmula (la) como se describe antes en donde R2 es un alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con C(O)N(RaR ), en donde Ra y R son hidrógeno o alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono y R3 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con ORa, en donde ORa es hidrógeno o alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-díhidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxam ida; 7-bencil-4-hidroxi-1 -[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; 7-bencil-4-hidroxi-1 -[4-(metilsulfoníl)bencil]-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,2-díhidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxam ida; 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxílato de metilo; 7-bencil-N,4-dihidroxí-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fIurorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; N-ciclo pro pil-7-(4-fl uro ro bencil )-4-hídroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo pirro I idin- 1- i I) eti I]- 1 ,2-dihidro-1,5-naft¡ríd¡n-3-carboxam¡da; 7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[2-(2- oxopirrolídin-1-il)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxí-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(2-metilpropilo)-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-díhidro-1,5-naftiridin-3- carboxamída; N-cicloheptíl-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxamida; N-ciclopentíl-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; N-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxo-7-(f en ilmetil)- 1,2-dih id ro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(2-(metiloxi)etil)-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin- 3-carboxamida; 4-hídroxi-2-oxo-N-(2-f en iletil)-7-(fen ilmetil)- 1,2-dih idro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida; 4-hidrox¡-2-oxo-N-( 1-f eniletil)-7-(f en ilmetil)- 1,2-dih ¡dro-1,5-n aftiridin-3-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; N-(2-furanilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 , 2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3- carboxamida; N-ciclohexil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; 4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-N-(2-tien¡Imetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; N-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3- carboxamida; N-cicIobutil-7-[(4-fluorofenil)metiI]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihídro-1 , 5- naftirídin-3-carboxamida; N-ciclopropil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxí-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofeníl)metil]-N-(2-furanilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil) meti l]-4-h id roxi-2~oxo-N-[3-(2-oxo-1 -pirrolidin ¡I) propíl]- 1 ,2-dih idro- 1 , 5-nafti rid in-3-carboxa mida, • 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-N-[2-(1 -pirrolídinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; (±)-7_[(4-f luorofenil) metil]-4-h id roxi-2-oxo-N-[tetrahidro-2-furanilmetil]-1 , 2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof enil) meti l]-4-hidroxi-2-oxo-N-[2-( 1 -piperidin i l)etil]-1 , 2-dihidro- 1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-N-[4-piridinilmetil]-1 I2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-N-[2-piridinilmetil]-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorofenil) metil]-4-hidroxi-2-oxo-N-[3-piridinil metí l]-1 ,2-dihidro-1 , 5- naftíridín-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof en il) meti l]-N-(hexah id ro)-1 H-azepin- 1 -i l)-4-hídroxi-2-oxo- 1 ,2- dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof eni I) meti l]-4-hidroxi-N-[2-(4-m orf olinil)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 , 5-naftiridin-3-carboxamída; 7-[(5-fluoro-2-pirid inil) metil]-4-hidroxi-N-[3-(4-m orf olinil) propil]-2-oxo- 1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)met¡I]-4-hidroxi-2-oxo-N-[2-(2-pirídinil)et¡l]-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftíridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-h idroxi-N-[2-( 1 H-imidazol-4-il)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hídroxi-2-oxo-1 -[2-(2-oxopírrol idin- 1 -il)etil]- 1 ,2-dih idro-1 , 5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; Bencil-N-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxo-1 -[2-(2-oxopírrolidin-1 -il)etil]- 1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciclopropil-4-hidroxi-1 -[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciclobutil-4-hidroxi-1 -[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxíetil)-1 -[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-(3-furiImetil)-4-hidroxi-1 -[4-(metilsulfonil)benciI]-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-1 -[(1 -metil-1 H-im idazoI-2-il) meti l]-2-oxo-1 ,2-dihídro- 1 ,5- naftiridin-3-carboxiIato de etilo; 7-bencil-N-ciclopropil-4-hidroxi-1 -[(1 -meti 1-1 H-im idazol-2-il)metil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fuorobenciI)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 - il)etil]-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1 -[( 1 -metil-1 H~imidazol-2-il)metil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftipdin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)- 1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fuorobencil)-4-hidroxí-2-oxo-1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-N-(piridin-4-i I meti I)- 1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxam ida; 7-be n ci I- 1 - (ci clopropil met i l)-4-h id roxi-2-oxo- 1 ,2-dih id ro-1 , 5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; 7-bencil-1 -(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciclobutil- 1 -(ciclopropílmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-1 -(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; 7-bencil-N-ciclobutil-4-hidroxi-1 -(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-1-[4-(met¡lsulfonil)bencil]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-oxo- 1,2-díhidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfoníl)bencil]-2-oxo-N-(2-p¡rrol¡din-1-iletil)- 1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxilato de etilo; 7-bencil-N-ciclobutil-4-h¡droxi-2-oxo-1-(1,3-t¡azol-2-ilmetil)-1,2-dihidro-1,5- naftíridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidro~1,5- naftiridin-3-carboxilató de etilo;* 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxí-1-[4-(metilsulfonil)bencíl]-2-oxo-N-(pir¡din-4-ilmet?l)- 1 ,2-díhidro-1 ,5-naftipdin-3-carboxamida; 7-(4-f luo roben cil)-4- hidroxi- -[4-(m etilsulf o nil) bencí l]-2-oxo-N-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfoniI)bencil]-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida; 4-hidroxi-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; N-(2-furanilmetil)-4-hidroxi-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxam ida; 4-hidroxi-N-[2-(metiloxi)etil]-1 -[(4-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxamída; N-ciclobutíl-4-hidrox¡-1 -[(4-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -[(4-aminofeníl)metiI]-N-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fen¡lmetil)-1 ,2- dih id ro-1 ,5-naft indi n-3-carboxa mida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin- 3-carboxamida; N-cicl o propil-7-(4-f l uro roben cil)-4-h id roxi-2-oxo-1 -[2-(2-oxo pirrol idin- 1 -il) etí I]- 1 ,2-dih id ro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-1 ,2-díhidro-1 , 5-naftir¡din-3-carboxamida; 7-bencíl-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-[2-(metiloxi)etil]-2-oxo-7-(fen ilmetil)- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-2-oxo-N-[3-(2-oxo-1 -pírrolidinil)propil]- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftipdin-3-carboxamída; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-h idroxi-N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(5-fluoro-2-pirid inil) met¡I]-4-hidroxi-N-[3-(4-m orf olinil) propil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1 -[4-(metilsuIfonil)bencil]-2- oxo- 1 ,2-dih id ro-1 , 5-naftiridin-3-carboxam¡da; 7-(4-f uoro bencil )-4-h id roxi-N-(2-m etoxi eti l)-2-oxo-1 -[2-(2-oxo pirro I idin- 1 - il)etil]-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-ben ci l-4-h id roxi- N -(2-m etoxiet ¡ I )-1 -[( 1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-benci 1-1 -(ciclopropil met i l)-4-h id roxi-N-(2-m etoxiet i l)-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 , 5-naftíridin-3-carboxamida; 7-benciI-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1 -(1 , 3-tiazol-2-ilmetil)-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1 -[4-(metilsulfonil)bencil]-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de: 7-[(4-f luorofenil) meti l]-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-1 -meti l-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; sal sódica de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-7-oxoetil]-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxiamida; 1 -[2-(dimetílamino)-2-oxoetil]-7-(4-fluorobencil)-3-[(met¡lamino)carbonil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-4-oleato de sodio; 7-[(4-f luorof eni l)met i I]-4-h id roxi- 1 -[2- (met i lam ino)-2-oxoetil]-N-[2-(metiloxi)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -[2-(dímetilamino)-2-oxoetil]-7-[(4-f luorofenil) meti l]-4-h idroxi-N-[2- (metiloxi)etil]-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-3-({[2-(metiloxi)- etil]amino}carbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio; 7-(4-flurobencil)-4-hidroxi-N-[(2R)-2-hidroxipropil]-2-oxo-1 -[2-(2- oxopirrolidin-1 -íl)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorofenil) meti l]-3-({[(2R)-2-h id roxipropil]amino}carbonil)-2-oxo-1 -[2- (2-oxo-1 -pirrolidinil)etil]-1 , 2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio; 7-(4-flurobencil)-4-hidroxi-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-oxo-1 -[2-(2- oxopirrolidin-1 -il)etil]-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -(2-amino-2-oxoetíl)-7-[(4-f luorof enil) metil]-4-h idroxi-N-[2-(meti loxi)etil]-2- oxo- 1 ,2-dih id ro-1 , 5-naftirdin-3-carboxamida; 1 -(4-flurorofenil)-7-[(4-flurofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-h ídroxiet¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftipdiin-3-carboxamida; 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[(2-hidroxíetil)am¡no]carbon¡l}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-4-oleato de sodio; N-[(2R)-2, 3-d ihidroxipropil]-7-[(4-f luorof eni I) meti l]-4-hidroxi-1 -metíl-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-f I u roben cil)-4-h id roxí-N-(2-m etoxiet i I )-2-oxo-1 -[2-(2-oxo pirrol idin- 1 -i I) eti I]- 1 , 2-dihídro-1 , 5-nartiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorfenil)metil]-4-hidroxi-1 -[( 1 -metil-1 H-im idazol-2-il)metil-N-[2-(metiloxi)etil]-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorfenil)metil]-1 -[(1 -metil-1 H-ímidazol-2-il)metil]-3-({[2-(metiloxi)etil]amino}carbonil)-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 , 5-naftirídin-4- oleato de sodio; 1 -etil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]-2-oxo- 1 ,2-dihídro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -etil-7-[(4-f luorofenil) met¡I[-3-({[( 1 S)-2-h id roxi- 1 -metiletil]am i no}carbonil)- 2-oxo-l ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-4-oleato de sodio; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de: 7-bencil-4-h¡droxi-N-(2-metoxietil)-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[2-(metiloxi)etil]-1 -[2-(4-morfoliniI)-2- oxoet i lj-2-oxo- 1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftirídin-3-carboxam ida; 1 -[2-(dimeti lamín o)-2-oxoetil]-7-[(4-f luorof enil) meti l]-4-h idroxi-N-[2- (metiloxi)etil]-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamída; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi- 1 -metiletil)-2-oxo-1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -íl)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida ; 7-(4-f luoro bencil ) -4- hidroxi- N-(2-h id roxi propil)-2-oxo- 1 -[2-(2-oxo pirro lid i n-1 -il)etil]-1 ,2-dhidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxam ida ; N-[2-(etiloxi)et¡l]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -[2-(4-morfoliníl)-2-oxoetíl]-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxam ida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-N-[2-(2-oxo-1 -imidazol¡dinil)etil]-1 , 2-dihidro-1 ,5-naftir¡din-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof en ¡l)metil]-4-h¡droxi-1 -metil-N-{2-[metil (metilsulf on ¡I) amino]etil]-2-oxo-1 , 2-d ihdiro-1 , 5-naftirid i n-3-carboxam ida; (+)-1 -[2-(d ¡meti lamín o)-2-oxoetil]-7-[(4-f I uorofenil)metíl]-4-hidroxi-N-(2-hidroxi — metilet¡!)-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof enil)meti l]-4-hid roxi-N-(2-hidroxieti l)-1 -(3-hidroxipropil)-2-oxo- 1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorofenil) meti l]-4-h idroxi-1-(3-h idroxi propil)-N-{2-[meti I- (metilsulfonil)amino]etil}-2-oxo-1,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 1-[2-(dimetílamino)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxi- 1,1-dimetiletil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(3-hidroxipropil)-N-{2[(1- metiletil)sulfon i l]etil}-2-oxo- 1,2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxam ida; 1-[2-(ciclopropílamino)-2-oxoetíI]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-metil- 2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftíridin-3-carboxamida; 1-{2-[[(dimetilamino)carbonil](metíl)amino]etil}-7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-N-(2-hídroxietil)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-N-(2-hidroxietil)-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)etil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1,3-triazolidin-3-il)etil]-1 ,2-di idro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fl uorofe nil) metí l]-4-h id roxi- N-(3- hidroxi propil )-2-oxo- 1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1-[3-(metiloxi)propil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-h¡droxi-N-(3-hidroxibutil)-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-{2-[(2-metoxietil)amino]-2-oxoetil}-N-metil-2- oxo-1 ,2-dih idro-1 , 5-naftiridin-3- carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hídroxietil)-2-oxo-1 -[3-(2-oxo-1 - piperidinil)propil]-1 , 2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamída; 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-N-(3-hidrox¡propil)-2-oxo-1 -[3-(2- oxohexahidro-1 H-aze pi n- 1 -i I) propil]- 1 ,2-dih id ro-1 , 5-naftirídin-3- carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]-2-oxo-1 -[3-(2- oxohexahidro-1 H-azepin-1 -il)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridín-3- carboxam ida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil]-2-oxo-1 -[3-(2- oxohexahidro-1 H-azepin-1 -il)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención tam bién presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de: 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-N-(2-hídroxietil]-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoetíl]-7-(4-fluorobencil)-4-hidrbxi-N-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejem plos de sales farmacéuticamente aceptables son sal sódica de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxietiI]-1 -metil-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida y 1 -[2-(dimetílamino)-2-oxoetil]-7-(4-fluorobencil)-3-[(metílamino)carbonil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio. La presente invención presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de los ejemplos número, 2, 9, 1 0, 12, 17, 28, 36, 37, 45, 49, 50, 54, 62, 64, 83, 84, 85, 86, 89, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 104, 105, 106, 107, 237 y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de los ejemplos número 73, 114, 116, 122, 125, 145, 146, 148, 149, 153, 154, 155, 156, 162, 168, 169, 170, 173, 180, 185, 196, 188, 189, 190, 203, 206, 208, 209, 210, 227, 231, 234, 237, 245, 253, 260, 261, 262, 279, 292, 296, 297, 301, 302, 310, 327, 339, 340, 343, 359, 360, 363, 366, 367, 377, 380, 381, 382, 383, 394, 408, 409, 410, 411, 428, 429, 431, 434, 463, 465, 471, 472, 473, 476, 477, 484, 495, 515, 516, 519, 521, 522, 524, 525, 528, 535, 548, 549, 554, 557, 564, 566, 568, 569, 574, 576, 577, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 588, 589, 591, 583, 595, 596, 598, 599, 601, 602, 603, 604, 624, 626, 627, 628, 629, 631, 633, 634, 636, 637, 638, 642, 646, 657, 660, 662, 663, 665, 669, 671, 673, 674, 677, 680, 681, 684, 688, 690, 691," 693, 694, 696, 697 y 698 y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención presenta un compuesto seleccionado del grupo consistente de los ejemplos número 12, 36, 37, 49, 84, 89, 91, 93, 95, 96, 101, 237 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de integrasa. Un aspecto de la presente invención se refiere a método para tratar o prevenir infecciones virales, por ejemplo una infección VIH, en una muestra biológica que consiste en poner en contacto la muestra biológica con los compuestos de la fórmula (I) o (la) o derivados. Otro aspecto de la presente invención se refiere a método para tratar o prevenir una infección viral, por ejemplo una infección por VIH, en un paciente que consiste en administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula (I) o (la) o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para el tratamiento o la profilaxis de infecciones de VI H y condiciones asociadas. Las referencias al tratamiento hechas aquí se extienden ig ualmente a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones establecidas, los síntomas y las condiciones clínicas asociadas tales como complejos relacionados al S I DA (ARC), sarcoma de Kaposi, y demencia por SIDA. Los compuestos de la presente invención presentan ventajas sobre los inhibidores de integrasa previamente descritos, por ejemplo mayor potencia, estabilidad metabólica, mayor índice terapéutico u otras propiedades farmacéuticas. De acuerdo con una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) o (la) o sus sales pueden form ularse en forma de composiciones. En una modalidad preferida la composición es una composición farmacéutica, que consiste de un compuesto de la fórmula (I) o (la) y un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo. En una modalidad, la composición contiene una cantidad de un compuesto de la presente invención efectivo para tratar o prevenir las infecciones virales, por ejemplo una infección por VI H , en una m uestra biológica o en un paciente. En otra modalidad, los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticas, que contiene una cantidad de un compuesto de la presente invención efectivo para inhibir la replicación viral o para tratar o prevenir una infección viral o enfermedad o desorden , por ejemplo una infección por VI H, y un portador, adyuvante o veh ículo farmacéuticamente aceptable puede se r formulado para la administración a un paciente, por ejemplo para la administración oral. La presente invención presenta compuestos de acuerdo con la invención para usarse en la terapia médica, por ejemplo para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales por ejemplo una infección por VI H , y condiciones asociadas. Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para el tratamiento de SI DA y las condiciones cl ínicas asociadas tales como complejos relacionados al SI DA (ARC), linfoadenopatía (PGL) generalizada progresiva, sarcoma de Kaposi, púrpura tromobocitopenica y las condiciones nuerológicas relacionadas al SI Da tal como complejo de demencia por SI DA, esclerosis múltiples o parapesis tropical, condiciones VIH positivas a anticuerpos anti-VIH y VIH positivas, incluyendo esas condiciones en pacientes asintomáticos. De acuerdo con otro aspecto la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección viral en un paciente infectado, por ejemplo un mam ífero incl uyendo un humano, que consiste en administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. De acuerdo con un aspecto de la invención , la infección viral es una infección retroviral, en particular una infección por VI H. La presente invención además incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la man ufactura de un medicamento para la administración a una persona para el tratamiento de una infección viral en particular una infección por VI H. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser usados en una terapia auxiliar en el tratamiento de las infección por VI H o los síntomas asociados o efectos asociados a VI H por ejemplo el sarcoma de Kaposi. La presente invención además proporciona un método para le tratamiento de una condición cl ínica en un paciente, por ejemplo un mam ífero incluyendo un humano, en el cual una condición clínica incluye aquellas descritas antes, que consiste en tratar al paciente con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. La presente invención tam bién incluye un método para el tratamiento o la profilaxis de cualquiera de las enfermedades o condiciones antes mencionadas. La referencia aquí al tratamiento se extiende igualmente a ia profilaxis así como al tratamiento de infecciones establecidas, los síntomas y las condiciones cl ínicas asociadas. Los compuestos anteriores de acuerdo con la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden em plearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o condiciones anteriores. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención consisten la administración de un compuesto de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable y otro agente farmacéuticamente activo. Los ingredientes activos y los agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente (esto es concurrentemente) ya sea en las mismas o diferentes composiciones farmacéuticas o secuencíalmente en cualquier orden. Las cantidades de los ingredientes activos o los agentes farmacéuticamente activos y los tiempos de administración relativos se seleccionar con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Ejemplos de esos agentes terapéuticos incluyen pero no se limitan a agentes que son efectivos en el tratamiento de infecciones virales o condiciones asociadas. Entre ellos se encuentran (1 -alfa, 2-beta, 3-alfa)- 9-[2,3-hís(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHGC, SQ-34514, lobucavir]: ; 9-.[(2R, 3R,4S)-3,4-bis(hidroximetil)2-oxietanosil]adenina (oxetanocin-G); nucleosidos acíclicos, por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir y pencíclovir; fosfonatos acíclicos de nucleosido, por ejemplo (S)-1 -(3-hiroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (H PMPC), ácido [[[2-(6- amino-9H-purín-9-il)etoxi]metil]fosfinilideno]bis(oximetileno)-2,2-dimetil propanóico (bís-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido [[(1 R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1 -metiletoxi[metil[fosfónico (tenofovir), y éster bis-(isopropoxicarboniloximetilo) de ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-piurín-9-il)-1 -metiletoxi]metil]fosfónico (bis-POC-PM PA); inhibidores de reductasa de ribonucleótido, por ejemplo 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona e hidroxiurea; inhibidroes de transcriptasa inversa de n ucleósido, por ejem plo 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina) , 2', 3'-didexociinosina (dd l , didinosina) , 203'-diihidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-diam ínopurína dioxolano (DAPD), 3'-azido-2', 39-dídesoxitimidina-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'-desoxid-yodo-yrídina (idoxuridina) , (-)-cis_-1 -(2-h¡droximetíl)-1 ,3-oxatiolano 4-il)-citosina (lamivudina) , cis- 1 -(2-( hidroxi metí I )-1 , 3-oxatiolan-5-il)-5- fluorocitosina (FTC), 30-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2', 39-didesox¡-3'- fluorouridina, (-)-ci s-4-[2-a mi no-6-( ciclo-pro pila min o)-9H-pu rin-9-il]-2- ciclopenten o-1 -metanol (abacavír), 9-[4-hidrox — 2-(h id roxí metil) but- 1 -i I]- guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) y ribavirina, inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, amprenavir, saquinavir, fosam prenavir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S , 3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2- N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)am ino-3-metiltio-propanoil]a, ino-4-fenilbutanoil]- 5,5-dimetíl-1 , 3-tiazolídina-4-carboxamida (KN l-272), dimetansulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1 , 3-bis[(3-aminofenil)metíl]hexahidro-5,6-dihidroxi- 4,7-bis(fenilmetil)-2H-1 , 3-diazepin-2-ona (mozenavir) , 3-[1 -[3-[2-(5-trif luorometil piridi nil)-sulf oni lam ino]fenil[propi l]-4-h idroxi-6alf a-fenetil- 6beta-propil-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir) , N '-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N . (metoxicarbonil)-1 -terc-leucilamino]-4-fenilbitil-Nalfa-(metoxícarbonil)-N'-[4-(2-pirídil)bencil]-L-leucilhidrazina tere. (MBS-232632), 3-(2-(S)-hidroxi-3(S)-(3-hidroxi-2-metilbenzamído)-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-N-(2-metilbencil)tiazol¡dina-4(R)-carboxam ida (AG-1 776) , N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxí-5-(1 -(1 -(4-benzo[b]-furanilmetil)-2-(S)-N'-(terc-butil carboxamido)piperazinil)pentanamida (MK-944A) ; interferones tales como a-interferon; inhibidores de la excreción renal tales como probeneci; in hibidores del transporte de los nucleosidos tales como dipiridamol, pentoxidílina, N-acetilcisteina (NAC), procisteina, a-tricosantina, ácido fosfonofórmico; así como inmunomoduladores tales como interleucina I I o timosina, factores estimulantes de las colonias de macrófagos de granulocitos, eritropoyetina, CD4 soluble y sus derivados sometidos a ingeniería genética; los inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleosído (NNRTIs), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), aÍfa-((2- acetil-5-metilfenil)am¡no)-2,6-dicloro-bencenacetamida (lovirida), monometansulfonato de 1-[3-(isopropiIamino) — piridil]-4-[5- (metansulfonadio)-l H-indol-2-ilcarbonil[piperazina (delavirdina), (10R, 11S, 12S)-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-11,12-dihídro-2H,6H,10H- benzo(1,2-b:3,4-b';5,6-b")tripiran-2-ona ((+)aIca!anolida A), (4S)-6-cloro-4- [1E)-ciclopropiletienil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometíl)-2(1 H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropil etinil)-1 ,4-dihidro-4-(trifluorometil)- 2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etoxi metil)-5-(1- metiletil)-6-fenilmetíl)-24(1H;3H)-pirimidinadiona (MKC-442) y carbamato 5- (4,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-píridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetil (capravirina); 120 agonistas de glicoproteína, por ejemplo PRO-2000, POR-542, y 1 ,4-bis[3-[(2,4.diclorofeníl)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodfisulfanil[naftalil-2,5-dimetoxifeníl-1,4-dihidrazona (FP-21399); antagonistas de citocina, pro ejemplo reticulosa (producto R), 1,1'-azobis-frmamida (ADA), octaclorhidrato de 1 ,11-(1 ,4-dfenilebis(metilen))bis-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (AM D-3100); inhibidores de integrasa," e inhibidores de fusión por ejemplo T-20 y T-1249. La presente invención además incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para la administración simultánea o secuencial con cuando menos otro agente terapéutico como los definidos antes. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con un agente conocido por inhibir o reducir el metabolismo de los compuestos, por ejemplo rítonavir. De acuerdo con esto, la presente invención presenta un método para le tratamiento o la profilaxis de una enfermedad como se describe aquí al administrar un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor metabólico. Esa combinación puede ser adm inistrada simultánea o secuencialmente. En general una dosis adecuada para cada una de las condiciones antes mencionadas se encontrará en el rango de 0.01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo un humano) al día, preferentemente en el rango de 0.1 a 1 00 mg por kilogramo de peso corporal al día y más preferentemente en el rango de 0.5 a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día y particularmente en el rango de 1 .0 a 20 mg kilogramo de peso corporal al d ía. A menos que se indique otra cosa, todos los pesos de los ingredientes activos se calculan como el compuesto relacionado de la fórmula (I) o (la); para sus sales o esteres, los pesos se aumentarían proporcíonalmente. La dosis deseada puede estar presente como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas en intervalos apropiados durante el día. En algunos casos la dosis deseada puede darse en días alternativos. Las sub-dosis pueden administrarse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo con un contenido de 10 a 1 000 mg o 50 a 500 mg , preferentemente 20 a 500 mg , y más preferentemente 50 a 400 MG de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Aunque es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferentemente su presencia en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención consisten de cuando menos un ing rediente activo, como se define antes, junto con uno o más portadores aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con el otro ingrediente de la composición y no dañino para el paciente. Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual) , vaginal o parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intravitreal). Las composiciones pueden convenientemente presentarse en forma de dosificación unitaria pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica. Esos métodos representan otra característica de la presente invención e incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan al asociar íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y entonces si es necesario darle forma al producto. La presente invención además incluye una composición farmacéutica como se define antes en donde un compuesto de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente terapéutico se presentan por separado o como forma de un equipo. Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis de un receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Esos parches contienen de forma adecuada el compuesto activo 1 ) en una solución acuosa opcionalmente amortiguada o 2) dísuelto y/o disperso en un adhesivo o 3) disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1 % a 25%, preferentemente aproximadamente 3 a 1 5%. Como posibilidad particular, el compuesto activo puede suministrarse desde ei parche por medio de electrotransporte o iontoforesís como se describe generalmente en Pharmaceutical research 3(6), 318 (1 986). Los composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, tabletas, comprimidos o tabletas cada una con un contenido predeterminado de ingredientes activos, como un polvo o granulados, como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de bolo, infusión o pasta. Una tableta puede producirse por medio de compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuado los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulados, opcionalmente mezclados con un ligante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricantes, diluyentes inertes, conservadores, desintegrantes (por ejemplo glicolato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboximetil celulosa de sodio reticulada), agentes tensoacitvos o dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden realizarse la moldearse una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente l íquido inerte en una máquina adecuada. Las tabletas pueden opcionalmente estar recubiertas y pueden estar formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada de los ingredientes activos usando por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa en diferentes proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas opcionalmente pueden estar provistas con un recubrimiento entérico, para proporcionar una liberación en partes del aparato digestivo diferentes al estómago. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica en la boca incluye pastillas efervescentes que contienen a los ingredientes en una base de sabor, usualmente sacarosa y acacia y tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y g licerina, o sacarosa y acacia, y enjuagues bucales que consiste el ingrediente activo en un portador de líquido adecuado. Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con un portador adecuado, por ejemplo, manteca de cacao o un salicílato u otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente por medio de mezclado de la com binación activa con portador(es) suavizados o fundidos seguido por enfriamiento y moldeado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles isotónícas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que vuelven isotóníca con la sangre del receptor intencionado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas en micropartículas que están diseñados para dirigir los compuestos a los componentes de la sangre o uno o más órganos. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en contenedores sellados para dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos, y puede almacenarse en una condición secada por congelación (líofilizada) que solo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo ag ua para inyección, inmediatamente antes del uso. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas y pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos y tabletas del tipo previamente descrito. Las composiciones farmacéuticas de dosis unitaria incluyen aquellos que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria de los ingredientes activos , como e índica antes, o una fracción apropiada el mismo. Debe entenderse que en adición a los ingredientes, particularmente mencionados antes, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que se relacionen al tipo de composiciones farmacéuticas en cuestión, por ejemplo aquellas adeudadas para la administración oral pueden incluir agentes adicionales como endulzantes, espesantes y saborizantes. Los compuestos de la presente invención pueden preparase de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y los ejemplos, o modificaciones de los mismos usando materiales de partida y reacciones ya existentes, procedimientos de síntesis convencionales. En esas reacciones también es posible hacer uso de variantes que son conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente por medio de los métodos presentados en los esquemas 1 -9 o por medio de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) o (la) como se definen antes pueden prepararse al tratar compuestos tales como le con aminas (R3NH2). Esos y otros métodos para la conversión de esteres carboxílico y derivados de ácido a amidas son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver : March, J . , Advanced Organic Chemistry, 4a. edición; John Wiley & Sons, 1 992, págs. 41 9-424. Los compuestos tales como 1 c se preparan al tratar derivados de 3-oxopropanoílo 1 b con una base (por ejemplo NaOMe o NaOEt) en solventes próticos, tales como MeOH o Et OH. Derivados de oxopropanoilo 1 b pueden prepararse al hacer reaccionar aminas 1 a con derivados de cloruro de malonilo en la presencia de una base. Alternativamente, los compuestos 1 b se pararan al calentar una solución de amina con 1 a con derivados de cloruro de malonilo en un solvente no prótico. EQU EMA 1 base 1c Compuesto I Las aminas 1 a pueden prepararse por medio de aminación reductiva de aminas 2a con aldeh idos y cetonas como se menciona en el esquema 2. Por ejem plo de reacciones de aminación reductiva: March, J. , Advanced Organic Chemistry, 4a. edición , John Wiley & Sons, 1 992, págs. 898-900. ESQUEMA 2 2a la Las am inas 2a se preparan fácilmente por medio de métodos indicados en el esquema 3. Las reacciones de Heck de yoduros de arilo 3a con alcohol alílico genera 3-arilproponalos 3b. Ejemplos de reacciones de Heck en la preparación de 3b, ver March , J . , Advanced Organic Chemistry, 4a. edición, John Wiley & Sons, 1 992, págs. 71 7-71 8. El tratamiento con 3b con formaldehido en la presencia de clorhidrato de dietilamina produce los propenalos de 2-bencilo 3c. La reacción con 2.aminofumarato de dietilo porporciona un éster de dietilo de piridina 3d que puede ser hidrolizado bajo condiciones básicas (por ejemplo NaOH) al ácido dicarboxílico de piridina correspondiente 3e. Para la síntesis de 2-amínofumarato de dietilo ver: ISobe, K. , Mohiri, C; Sano, H . , Mohri, K. ; Enomoto, H . , Chem. , Pharm . Bull. , vol . 37, 1 989, págs 3236-3238. El tratamiento de 3e con anhídrido acético da el anh ídrido cíclico correspondiente 3f que se trata con EtOH al reflujo para generar el monoéster de ácido carboxílico de piridina 3g. El rearregio de Curtius de 3g en la presencia de t-BuOH da los derivados de 3-amínopiridina protegidos con BOC 3h que pueden desprotegerse con TFA para producir el compuesto de 3-aminopiridina deseado 2a. Un ejemplo de un rearreglo de Curtius de este tipo, ver: Feiser, M. , Reagents for Organic Synthesis, vol. 1 1 ; John Wiley & Sons, 1 984, pág . 222. ESQUEMA 3 3í? 2a Una síntesis particularmente útil de de un compuesto similar a 1 a (4h) se muestra en el esquema 4. Las piridinas disubstituidas tales como 4a pueden metalizarse y hacerse reaccionar con electrófilos tales como aldeh idos. La condición de ía metalización puede incluir a manera de ejemplo el tratar el bromuro de heteroarilo tal como 4a con reactivos de alquiltio o magnesio en el caso de la formación de intermedios de Grignard. Las especies metalizadas reactivas pueden exponerse a un benzaldehido opcíonalmente sustituido (4b) a temperaturas tan baja para formar diaril carbinol tal como 4c. Las condiciones de reacción específicas tales como la temperatura y el solvente pueden afectar los resultados de este de reacción. Un solvente particularmente útiles de este tipo de química es metíl terc-butil éter (MTBE) . La condición de bajas temperaturas de -78° C a la temperatura ambientes a manera de ejemplos. El alcohol bencílico resultante puede ser convertido al derivado correspondiente de diarilmetano 4d por medio de la reducción . Típicamente las condiciones para la reducción de un alcohol tal como 4c incluyen la hidrogenación catalítica o condiciones de reducción . Las condiciones de hidrogenación catalítica pueden típicamente incluir el uso de Pd/C en un solvente de alcohol o un acetato de etilo como ejemplo. Un protocolo de reducción particularmente útil bien conocido para los expertos en la técnica para la reducción de alcoholes bencílicos incluye el tratamiento de 4c con trietilsilano en ácido trifluoroacético. Similarmente, trietilsilano y un ácido de Lewis tal como eterato de trífluoruro de boro y similares también pueden usarse en un solvente inerte opcionalmente con calentamiento. El éter de metilo en 4c también es capaz de ser retirado para producir la fracción de hidroxipiridina 2 en el mismo recipiente que la transformación de reducción. En algunos casos en los cuales el éter de metilo no está suficientemente disociado, las condiciones acidas pueden usarse para desbloquear el fenol. Típicamente esas condiciones incluyen ácidos fuertes tales como ácido acético en algunos casos con calentamiento. La piridona 4d puede nítrarse regioselectívamente para producir nitrofenol 4e. Este tipo de transformación es comúnmente conocidos para los expertos en la técnica, sin embargo un grupo de condiciones particularmente útiles para obtener la regíoqu ímica deseada incluyen un solvente ácido tal como TFA y un agente nitrante tal como ácido nítrico humeante. Este material puede convertirse a un derivado de 2-bromo-piridina de 4f por medio del tratamiento con oxibromuro de fósforo en un solvente orgánico. Los solventes típicos de selección incluyen pero no se limitan a tolueno y 1 ,2-dicloroetano y similares. En algunos casos el derivado de cloro producido por el uso de oxicloruro de fósforo puede ser útil también en la misma secuencia de reacción . En algunos casos puede agregarse una base.

Bases adecuadas pueden incluir por dietilanilina a manera de ejemplos. Los com puestos tales como 4f pueden convertirse a un compuesto tal como 4g por medio de carbonilación . Típicamente esas condiciones incluyen el uso de una fuente de paladio (O) y una atmósfera de monóxido de carbono opcionalmente a presiones ambientales o elevadas de una presencia de una base. En muchos casos las reacciones se realizan mejor a temperaturas elevadas. El catalizador puede ser tetrakistrifenilfosfina paladio (O) o acetato de paladio y similares por ejemplo. Bases adecuadas tales como trietilam ina y similares se agregan típicamente. Un alcohol típicamente se agregan para formar el éster resultante. Un alcohol típicamente útil es metanol. El grupo nitro en 4g puede reducirse para formar la anilina 4h usando métodos bien conocido para los expertos en la técnica. Las condiciones típicas incluyen hidrogenación catalítica. Las condiciones adecuadas pueden incluir el uso de paladio sobre carbono con una atmósfera de hidrógeno a presiones ambientales o elevadas. En algunos casos la adición de y hierro metálicos puede ser particularmente útil. ESQUEMA 4 Reducción PQBr, 4 4e Carbonilación Hidrogenación 4f 4g 41l Una ruta particularmente útil para producir un compuesto similar a 1 a se muestra en el esquema 5. Esta estrategia empieza con una 3-fluoro-piridína tal como 5a. Existen m uchas precedencias en la literatura de cómo oxidar la piridina 5a para formar el N-oxido de piridina 5b (Sharpless, K. B. et al. J. Org. Chem, 1 998, 63, 1 740). El método de la literatura de Sakamoto et al. (Chem. Pjarm. Bull. 1 985, 33, 565) pueden usarse para formar 2-ciano-3-fluropiridina 5c por medio de tratamiento de N-oxido de 5b con TMSCB. Este método es bien conocido por la forma regioselectiva del 2-nitrilo. Este material es capaz de ser litiado de acuerdo con una modificación de los métodos descritos en la literatura (WO 2004/01 9868) y tratados con yodo elemental para formar el derivado de 4-yodo 5d. El derivado de 4-yodo 5d puede rearreglarse ai derivado de 5-yodo 5e otra vez de acuerdo con las modificaciones al procedimiento indicados en la literatura (WO 2004/01 9868). Este derivado de 5-yodopiridina puede someterse a cun acoplamiento cruzado mediado por paladio conocido por aqullos expertos en la técnica como el acoplamiento tipo Negishi. Típicamente esas reaccioens de acoplamiento cruzado incluyen la reacción de un haluro de arilo con un reactivo de alquil zinc.

En este caso la reacción de yoduro 5e con un haluro bencílico de zinc en la presencia de una cantidad catalítica de una fuente paladio (O) dio como resultado la formación del derivado de 5-bencilo 5g. El haluro de bencil zinc puede prepararse por medio de métodos indicados en la literatura o comprarse por medio de fuentes comerciales. Típicamente el catalizador es Pd (PPh3)4 y similares y el solvente es THF. La reacción opcionalmente puede calentarse. Una amina opcionalmente sustituida puede usarse para desplazar el sustituyente de 3-fluor en 5g para producir 5 h. Típicamente esto puede realizarse al calentar opcionalmente en un microondas una mezcla de la am ina y 3-fluoropiridina 5g en la amina pura o en un solvente inerte para proporcionar un derivado de 3-amino-2-ciano 5h. La funcionalidad de nitrilo puede hidrolizarse bajo condiciones acida so básicas. Un método particularmente útil incluye el calentar el nitrilo en hidróxido de sodio etanólico para dar el ácido carboxílico correspondiente 5i. El ácido puede entonces convertirse al éster correspondiente .usando varios métodos bien conocidos en la literatura. A manera de ejemplo, condiciones útiles particulares incluyen el uso de diazometano, TMS-diazometano y similar en un solvente tal como un éter o metanol/benceno respectivamente. Otro método particularmente útil para la conversión del ácido al éster 5j incluye I uso de una base y un agente alquilante. Típicamente el agente alq uilante es yoduro de metilo y similares y la base es carbonato de potasio, trietilam ina, hidróxído de sodio y similares a manera de ejemplo. Esta reacción puede realizarse opcionalmente en un solvente inerte tal como DM F y sim ilares. ESQUEMA 5 Un método análogo al mostrado en el esquema 5 puede usarse para formar un 3, 5-dibromo-2-cianopiridina 6c (esquema 6). Un descubrimiento único con este sistema es el acoplamiento selectivo de Negishi para formar un intermedio 6e con un alto nivel de selectividad. El derivado 6c puede tratarse con un derivado de bencil zinc opcionalmente sustituido 6d dando como resultado en la formación del producto 5-bencilo 6e. Las condiciones típicas incluyen el uso de Pd(PPh3)4 en un solvente inerte tal como THF y similares. El sustituyente de 3-bromo es particularmente útil ya que es bien conocido que los bromuros de arilo pueden usarse para reacciones de animación medidas por paladio conocidas a los expertos en la técnica ya como el acoplam iento del tipo Buchwaid. Esta forma es particularmente útil para la formación de compuestos en donde R2 fue un grupo arilo opcionalmente sustituido sin embargo puede usarse en un sentido general para formar una amplía variedad de compuestos de R2 sustituidos de la fórmula I . El resto de la síntesis puede avanzar tal como se muestra en los siguientes esquemas. ESQUEMA 6 Otro método notable para convertir un compuesto tal como 2a a un grupo seleccionado de compuestos tales como 7a en donde R2 es arilo o heteroarilo incluye el uso de reacción de Buchwald-Hartwig mediada por paladio. Típicamente las condiciones de este tipo de reacción incluyen el uso de una fuente de catalizador de paladio (O) , un ligante y una base. A manera de ejemplos las condiciones pueden usar acetato de paladio y similares tal como un catalizador. Los ligantes adecuados pueden incluir pero no se lim itan a los ligantes de fosfina tal como Xantphos. Las bases incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio y ter-butóxido de sodio y similares.

ESQU EMA 7 Ligante Un método útil para la conversión de un compuesto de la fórmula 8a a una de la fórmula 1 c incluye el uso de una alquilación (Esquema 8). Típicamente ese tipo de reacciones emplean una base y un agente alquilante en un solvente inerte. A manera de ejemplo las bases adecuados incluyen pero no se limitan a LDA, hexametildisilazida de litio, hidruro de sodio y similares. Los agentes alquilantes incluyen pero no se limitan a haluros de alquilo, triflatos, mesilatos, tosilatos y similares. ESQUEMA 8 Un método útil para la conversión de un compuesto tal como 2a a una versión substituida mayor tal como 1 a involucra el método mostrado en el esquema 9. El grupo 3 amino puede activarse para la alquilación por medio de conversión a una trifluoroacetamida o un grupo similar tal como se muestra en la estructura 9a. Típicamente esto puede formarse usando anh ídrido trifluoroacético o un reactivo similar opcionalmente con simple calentamiento o un solvente inerte. La trifluoroacetamida 9a puede alquilarse usando condiciones conocidas para los expertos en la técnica. Las condiciones típicas pueden incluir el uso de una base tal como carbonato de potasio y similares en un solvente inerte tal como acetonitrilo o DMF. Agentes alquilantes incluyen pero no se limitan a haluros de alquilo, triflatos, mesilatos y similares. El retiro típico de la trifluoroacetamida puede logarse al someter 9a a condiciones de hidrólisis. Las condiciones típicas incluyen calentamiento en un alcohol opcionalmente en la presencia de una base. ESQU EMA 9 Los siguientes ejemplos tienen finalidades ilustrativas únicamente y nos e pretende que limiten el alcance de la invención en forma alguna. Eiemplo 1 : 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxilato de etilo Etapa 1: Síntesis de 3-(4-fluorofenil)propanalo A una mezcla de 1-fluor-4-yodobenceno (300g, 1.35 mol), cloruro de benciltrietilamonio (300g, 1.35 mol), NaHCO3 (283g, 3.4 mol) y alcohol alíl¡co (138 ml, 2.0 mol) en DMF (300 ml se agrego acetato de paladio (3.0 g, 13.5 mmol). La mezcla se calentó a 50° C durante 5 h con agitación. Se agrega agua (1 L) y Et2O (1 L) a la temperatura ambiente. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se extracto con Et2O. Los extractos se lavaron con H2O y salmuera, luego se secaron y concentraron para dar el producto: RMN 1H (CDCI3) d 9.81 (1H, s), 7.16 (2H, m), 6.97 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.77 (2H, t, J=7.5 Hz). Etapa 2: Síntesis de 2-(4-dlurobencil)propenal Una mezcla de 3-(4-fluorofenil)propanal (205 f, 1.3 mol), clorhidrato de díetilamina (148 g, 1.3 mol) y 37% de formalina (aproximadamente 1.2 equivalentes) se calentó a 110° C durante 2 horas. Se agrego agua (600 ml) y la mezcla se extracto con EtOAc. El extracto se lavó con H2O y salmuera, luego se seco y concentro para dar el producto: RMN 1H (CDCI3) d 9.59 (1H, s), 7.13 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.10 (2H,m), 3.55(2H,s). Etapas 3 y 4: Síntesis de ácido 5-(4-fluorobencil)-2,3-piridindicarboxílico A una solución de 2-aminofurmarato de dietilo (1.53 g, 0.81 mol) y p-TsOH.H2O (1.5 g, 8.1 mmol) en n-BuOH (325 ml) se agrego 2-(4- fluorobenciI)propenal (162 g, 0.98 mmol) por goteo a 120° C. la mezcla se agitó durante 17 horas a 120° C y a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar el 5-(4-fluorobencil)-2,3-piridindicarboxilato de dietilo crudo. Este material se disolvió en EtOH (400 ml) y se agrega una solución helada de NaOH (88 g, 2.2 mol) en agua (300 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después del retiro de EtOH al vacío, se agregaron agua (400 mL) y HCl 6N (200 mL) y la mezcla se extracto con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua y las capas acuosas combinadas se ajustaron a un pH de 2 con HCl 6N (175 mL). La mezcla se agito durante 1 hora a la temperatura del baño de hielo y el producto se recolecto por filtrado: RMN 1H (d6-DMSO) d 8.64 (1H, d, J=2Hz), 8.01 (1H, d, J=2Hz), 7.32 (2H, dd, J~9,6Hz), 7.12 (2H, t, J~9,6Hz), 4.05 (2H,s); ES+MS: 276(M+H+,100).

Etapas 5 y 6: Síntesis del éster de 2-etilo de ácido 5-(4-fluorobencil)-2,3- piridindicarboxílico Una mezcla de ácido 5-(4-difIuorobencil)-piridindicarboxílico (25.3 g, 92 mmol) y Ac2O (200 mi) se agito durante 3 horas a 120° C. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se disuelve en tolueno (200 mL) y se reconcentra otra vez al vacío para dar ácido 5-(4-fluorobencil)-2,3-piridindicarboxílico. Este material se disuelve en EtOH (200 ml) y la mezcla se calienta al reflujo durante 3 horas y luego se almacena a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en tolueno y se concentro otra vez para dar el producto como el isómero principal. Este material contiene aproximadamente el 30% del isómero correspondiente el éster 3-etilico de ácido 2-carboxílico. Isómero principal: RMN 1 H (d6-DMSO) d 1 3.5 (1 H , br) , 8.67 (1 H , d , J=2Hz), 8.67 (1 H, d, J=2Hz), 8.06 (1 H, d, J=2Hz), 7.31 (2H,dd, J~9, 6 Hz), 7. 1 1 (2H, t, J~9Hz), 4.25 (2H , q, J=7Hz) , 1 .24 (3H , t, J=7 Hz) ; ES + MS: 304(M + H+, 80), 326 (M+NaA 30) . Etapa 7: Síntesis de 5-(4-fiuorobencil)-3-[(terc-butoxi)carbon¡namino-2-piridincarboxilato de etilo Una solución de éster de 2-etilo de ácido 5-(4-fluórobencíl)-2,3-pirídindicarboxílico (28g , 92 mmol) , azida de difenilfosforilo (29.7 mL, 138 mmol) y Et3N (38.5 mL, 276 mmol) en t-BuOH (250 mL) se calentó al reflujo durante 5 horas y se almacena a la temperatura ambiente durante 3 días. Después de retirar el solvente al vacío, EtOAc se agregó con solución de N H4CI, solución de NaHCO3 y salmuera, y luego se seca y se concentra. El material crudo se purifica por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 30% de EtOAc/hexanos para dar el producto como el isómero principal. Esta material contiene aproximadamente 30% del isómero correspondiente éster de 3- etilo de 2-(terc-butoxi)carbonilamino. Isómero principal: RMN 1 H (d6-DMSO) d 9.96 (1 H, br), 8.30 (1 H, d, J=2Hz), 8.24 (1 H, d, J=2Hz), 7.27 (2H, m), 7.1 1 (2H, m) , 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.01 (2H, s) 1 .43 (9H,s), 1 .28 (3H, t, J=7 Hz); AP+MS: 375(M + HA 1 00) . Etapa 8: S íntes de 3-amino-5-(4-flurobencil)-2-piridincarboxilato de etilo Una solución de 5-(4-fluorobencil)-3-[(terc- butoxi)carbonil]amino-2-piridincarboxilato (29 g, 77 mmol) en CH2CI2 (200 mL) y ácido trifluoroacétíco (60 mL) se agita a la temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira al vacío y el material crudo se disuelve en EtOAc y se lava con solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se seca, concentra y cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20-60% de EtOAc/hexanos para producir el producto en forma de un sólido amarillo claro: RMN 1H (d6-DMSO) d 7.76 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.25 (2H, m), 7.15 (2H, t, J=9Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.62 (2H,br s), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 3.87 (2H, s) 1.26 (3H, t, J = 7Hz); AP+MS: 275(M + H\100); HRMS calculado para C15H15FN2O2+HA275.1196, Encontrado: 275.1206.

Etapa 9: Síntesis de 3-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino1-5-(4-fluorobencil)piridin-2-carboxilato de etilo 3-cloro-3-oxopropionato de eitlo , (1.32 g, 8.75 mmol9 se agrega a una solución de 3-amino-5-(4-fluorobencil)-2-piridincarboxilato de etilo (2g, 7.29 mmol) en DCE (20 mL) y la solución se calienta al reflujo durante 1 hora. El solvente se retira al vacío y cromatografía sobre gei de sílice eluyendo con 0-5% de MeOH/CH2CI2 proporciona el producto en forma de un aceite color ámbar: RMN 1H (d6-DMSO) d 8.96 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J=1.8Hz), 7.17 (2H, dd, J~9,6Hz), 7.00 (2H, t, J~9Hz), 4.53 (2H,t, J=7Hz), 4.29 (2H, t, J=7Hz), 4.02 (2H, s) 3.54 (2H, s), 1.48 (3H, t, H = 7Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz). Etapa 10: Síntesis de 7(4-flurobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ^-dihidro-Ad- naftiridin-3-carboxilato de etilo Una solución 2 M de NaOEt en EtOH (5,87 mL, 11.74 mmol) se agraga a una solución de 3-"(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino[-5-(4-fluorobencil)pipdin-2-carboxilato de etilo (2.28 g, 5.87 mmol) en EtOH (23 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizo con HCl concentrado y se concentra al vacío. La titulación del material resultante con una mezcla de EtOH y salmuera/agua 1:1 seguido por el filtrado da el producto en forma de sólido beige: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.54 (1H, br s), 8.54 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.44 (1H,s), 7.32 (2H, dd, J=8,6Hz), 7.17 (2H, t, J~9Hz), 4.23 (2H,q, J=7Hz), 4.12 (2H, s), 1.26 (3H, t, H=7Hz), HRMS calculado para C18H15FN2O4+HA343.1094, Encontrado: 343.1088. Eiemplo 2: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Una mezcla de 7-(4-fIurobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (35 mg, 0.102 mmol) y 2-metoxíetilamina (384 mg, 5.11 mmol) se calienta a 120° C en un tubo sellado durante 18 horas. El material se tritura con EtOH caliente y se filtra para dar el producto en forma de un sólido blanco: RMN 1H (d6- DMSO) d 8.37 (1H, br), 7.39 (1H, br), 7.31 (2H, br t, J~8Hz), 7.15 (2H, br t, J~9Hz), 4.07 (2H, br), 3.33 (3H, s), HRMS calculado para C19H18FN3O4+HA372.1360, Encontrado: 372.1372. Eiemplo 3: 7-bencil-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-l ,5-naftiridin-3-carboxamida Etapas 1-8. Síntesis de 3-amino~5-bencilpiridina-2-carboxilato de etilo Este compuesto se prepara a partir de 3-fenilpropanal y 2- aminofumarato de dietilo empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1, etapas 2-8. El producto se obtiene en forma de un sólido beige. RMN 1H (d6-DMSO) d 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.30 (2H, dm J=8Hz), 7.21 (3H, m), 6.94 (1H, d, J=1.6Hz), 6.62 (2H, br s), 4.23 (2H, , q, J=7Hz), 3.97 (2H, s), 1.26 (3H, t, J=7Hz); HRMS calculado para C15H16N2O2+HA257.1290, Encontrado: 257.1286. Etapas 1-9. Síntesis de 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo Este compuesto se prepara a partir de 3-amino-5-bencilpiridin-2-carboxilato de etilo y 3-cloro-3-oxopropionato de etilo empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1, etapas 9-10. El producto se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.72 (1H, br s), 8.24 (1H, br s), 7,36-7.23 (6H, m), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.06 (2H, s), 1.22 (3H, t, J=7Hz), 3.97 (2H, s), 1.26 (3H, t, J=7Hz); ES+MS: 325(M+HA75), 347 (M+NaA 26); análisis calculado para C18H16N2O4: C 53.61, H 3.99, N 6.94. Encontrado C 53.40; H 3.92, N 6.92. Síntesis de 7-bencil-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidro-1,5-n afti rid ¡n-3-carboxa mida Este compuesto se prepara a partir de 7-bencil-4-hidroxi-2- oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo se trata con ciclopropilmetil amina de una manera similar al descrito en el ejemplo 2. El producto se obtiene en forma de un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.85 (1H, br), 10.85 (1H, br), 10.11 (1H, br), 8.20 (1H, br m), 7.39-7.25 (6H, br m), 4.01 (2H, br s), 3.33-3.13 (2H, br m), 1.20-0.90 (1H, m), 0.44 (2H, m), 0.19 (2H, m); HRMS calculado para C20H19N3O3+H+:350.1505, Encontrado: 350.1517. Ejemplo 4: 7-be n ci l-4-h id roxi- 1 -f 4-(m etilsulf onil) be ncilj-2-oxo- 1,2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxílato de etilo Etapa 1: Síntesis de 5-bencil-3-{f4-(metilsulfonil)bencillamino)piridin-2-carboxilato de etilo Una solución de BH3.SMe2 1 M en CH2CI2 (7 mL, 7 mmol) se agrega por goteo a una solución de 3-amino-5-bencílp¡ridina-2-carboxilato de etilo (600 mg, 2.34 mmol) y 4-metilsulfoníl benzaldehido (647 mg, 3.51 mmol) en CH2CI2 (8 mL) y HOAc (4 mL). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se agregan cantidades adicionales de BH3.SMe21 M (2 mL, 2 mmol) y 4-metilsulfonil benzaldehido (160 mg, 3.51 mmol). Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la solución se concentra al vacío se disuelve en CH2CI2 y se lava con una solución NaHCO3- La capa orgánica se seca, concentra y cromatografia en gel de sílice eluyendo con 0-5% MeOH/CH2CI2. Esto da el producto en forma de una espuma color ámbar: RMN 1H (d6-DMSO) d 8.31 (1H, br m), 7.97 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.22 (3H, m), 7.02 (2H, dd, J=8.2 Hz), 6.58 (1H, s), 4.46 (2H, br), 4.46 (2H, q, J=7Hz), 3.87 (2H, s); 3.04 (3H, s), 1.45 (3H, t, J=7Hz); HRMS calculado para C23H24N2O4S+H+:425.1535, Encontrado: 425.1524. Etapa 2: Síntesis de 5-bencil-3-((3-etoxi-3-oxopropanoil)r4- (metilsulfonil)benciHamino)piridin-2-carboxilato de etilo Una solución de 4-bencíl-3-{[4- (metilsulfonil)bencil]amino}piridin-2-carboxilato de etilo (0.54 g , 1 .27 mmol) y 3-cloro-3-oxopropionato de etilo (0.21 mL, 1 .67 mmol) en DCE (6 mL) se calienta al reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente la solución se diluye con CH2CI2 y se lava con una solución de NaHCO3. La capa orgánica se seca y concentra para dar el producto: RMN 1H (d6-DMSO) d 8.62 (1 H, d, J=2Hz), 7.82 (2H, d, J=8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.28 (3H, m), 7.06 (1 H, d, J=2Hz, 6.97 (2H, dd, J=8.2 Hz), 5.52 (1 H, d, J=15 Hz) 4.38 (2H, br), 4.22 (1 H, d, J=15 Hz), 4.01 (2H, m); 3.92 (2H, m), 3.24 (1 H, d, J=16 Hz), 3.1 1 (1 H, d, J = 1 ß Hz), 3.02 (3H, s), 1.39 (3H, t, J=7 Hz) , 1 .17 (3H , t, J=7 Hz) , HRMS calculado para C28H3oN2O7S + HA539.1852, Encontrado: 539.1854. Etapa 3: Síntesis de 7-bencil-4-hidroxi-1 -[4-(metilsulfonil)bencin-2-oxo-1 12-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxílato de etilo Una solución de NaOEt 1M en EtOH (2.5 mL, 2.5 mmol) se agrega por goteo a una solución de 5-bencil-3-{(3-etoxi-3-oxopropanoil)[4-(metilsulfonil)bencil]amino}piridin-2-carboxilato de etilo (690 mg, 1.26 mmol) en EtOH (6 mL). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se neutraliza con HCl 1M (2.5 mL) y el precipitado resultante se recolecta por medio de filtrado con 1:1 agua/EtOH. Este procedimiento da el producto como un sólido blanco mate: RMN 1H (d6-DMSO) d 14.07 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.03 (3H, m), 5.40 (2H, br s), 4.53 (2H, q, J=7 Hz), 4.04 (2H, s); 3.01 (3H, s), 1.48 (3H, s), HRMS calculado para C26H24N2O6S + HA-493.1433, Encontrado: 493.1422. Eiemplo 5; 7-bencil-4-h id roxi- 1-f 4-(metilsulf onil) benc¡n-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamída; Una mezcla de 7-bencil-4-h¡droxi-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2- oxo-1,2-dihidro-1,5-naftíridin-3-carboxilato de etilo (40 mg, 0.080 mmol) y 4-(aminometil)piridina (122 µl, 1.2 mmol) en EtOH (1mL) se calienta a 120° C en un tubo sellado en un mícroondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida se reconstituye en CH2CI2 y se lava con una mezcla de HCl 1N y salmuera. El secado y la evaporación de la fase orgánica da el producto en forma de un sólido verde pálido. RMN 1H (d6-DMSO) d 10.81 (1H, br t, J=6Hz), 8.69 (2H, d, J=7 Hz), 8.65 (1H, d, J=1Hz), 7.83 (2H, d, J=8Hz), 7.11 (1H, s), 7.03 (2H, s), 5.43 (2H, br s); 4.86 (2H, d, J=6Hz), 4.08 (2H, s), 3.03 (3H, s); HRMS calculado para C30H26N4O5S+HA555.1702, Encontrado: 555.1699. Eiemplo 6: 7-bencíl-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de metilo Este compuesto se prepara a partir de 3-amino-5-bencilpírid¡n-2-carboxilato de etilo y 3-cloro-3-oxopropionato de metilo empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1, etapas 10-11. El producto se obtiene como un sólido dorado: RMN ^H (d6-DMSO) d 11.9 (1H, br), 11.59 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.33-7.20 (5H, m), 4.11 (2H, s), 3.74 (3H, s); HRMS calculado para C17H14N2O4S+HA 311.1032, Encontrado: 311.1025. Eiemplo 7: 7-bencil-N,4-dihidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Una mezcla de 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxilato de metilo (21 mg, 68 µmol), clorhidrato de hidroxílamina (75 mg, 1.1 mmol) y NaOMe/MeOH 4.63 M (0.1 mL, 463 µmol) en 4:1 EtOH/agua (1.2 mL) se calienta al reflujo durante 2 horas. La mezcla se neutraliza con HCl concentrado, se diluye con agua y los sólidos resultantes se recolectan por medio de filtrado. La titulación de la masa filtrada con EtOAc/MeOH proporciona el producto en forma de sólido beige: RMN H (de-DMSO) d 11.86 (2H, br), 9.78 (1H, br), 8.50 (1H, br), 8.50 (1H, br), 7.50-7.10 (6H, m), 4.10 (2H, br s); HRMS calculado para C16H13N3O4S+HA 312.0984, Encontrado: 312.0987. Eiemplo 8: 7-(4-f I uro ro bencil )-4-hidroxi-2-oxo-1-r2-(2-oxopirrol ¡din- l-iDetil -1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; Etapa 1: Síntesis de (2-oxoprirrolidin-1-il)acetaldehido Cloruro de oxalílo (0.87 m L, 1 0 mmol) se agrega por goteo a una solución de DMSO (0.71 mL, 1 0 mmol) en CHCI2 (7 m L) enfriado a -78° C. Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, se agrega por goteo 1 -(2-hidroxietl)-2-pirrolidinona (1 g, 7.7 mmol) se agrega por goteo. La mezcla se agita durante 30 minutos a -78° C y se agrega por goteo Et3N (2.8 mL, 20 mmol). Después de permitir que la reacción se calienta a la temperatura ambiente, se agrega una solución de NaHCO3 y la mezcla se extracta con CH2CI2 (6X). Las capas orgánicas combinadas se secan y concentran para dar el producto en forma de un aceite: RMN 1 H (d6-DMSO) d 9.60 (1 H, s), 4. 1 6 (2H, s), 3.46 (2H, t, J=7Hz), 2.45 (2H, t, J=8Hz), 2.1 1 (2H, m). Etapa 2: Síntesis de 5-(4-fluorobencil)-3-([2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etilamino)piridin-2-carboxilato de etilo (2-oxo-1 -il)acetaldehido y 3-amino-5-(4-fluorobencil)-2-piridincarboxilato de etilo se trataron de una manera similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1 para dar el producto como un aceite color ámbar: RMN 1H (de-DMSO) d 7.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.83 (1H, br, t, J ~6 Hz), 7.15 (2H, dd, J~9,6Hz), 6.98 (2H, t, J~9Hz), 6.92 (1H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 3.92 (2H, s), 3.49 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 7Hz), 3.35 (2H, q, J=6Hz), 2.36 (2H, t, J=8Hz), 1.99 (2H, m), 1.42 (3H, t, J=7Hz); HRMS calculado para C21H24FN3O3+H+:386.1880, Encontrado: 386.1880. Etapas 3-4: Síntesis de 7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-|'2-(2- oxopirrolidin-1-il)etip-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo; Este compuesto se prepara a partir de 5-(4-fluorobencil)-3-{[2- (2-oxopirrolidin-1-il)etilamino}piridin-2-carboxilato de etilo y 3-cloro-3-oxopropionato de etilo en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, etapas 10-11 y se obtiene como un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 8.50 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.11 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.00 (2H, ddd, J~9,9,2 Hz), 4.52 (2H, q, J=7Hz), 4.33 (2H, br t, J~7 Hz), 4.14 (2H, s), 3.53-3.44 (4H, m), 2.35 (2H, t, J=8Hz), 2.00 (2H, m), 1.48 (3H, t, J=7Hz); HRMS calculado para C24H24FN3O5+HA454.1778, Encontrado: 454.1787. Eiemplo 9: N-ciclopropíl-7-(4-flurorobencil)-4~hidroxi-2-oxo-1-í2-(2- oxopirrolidin-1-il)etill-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; Una mezcla de 7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (47 mg, 104 µmol) y ciclopropilamina (0.1 mL, 1.44 mmol) en EtOH (3 mL) se calienta a 120° C en un microondas durante 20 minutos. La mezcla se concentra al vacío, se titula con EtOH y el producto se recolecto por medio de filtrado en forma de un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.06 (1H, d, J=3 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.08 (1H, s), 7.25 (2H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 7.00 (2H, t, J = 8.5Hz), 4.32 (2H, q, J=7 Hz), 4.14 (2H, s), 3.49 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.41 (2H, t, J= 7Hz), 2.95 (1H, m), 2.32 (2H, t, J=8Hz), 1.97 (1H, m), 0.90 (2H, ), 0.69 (2H, m); HRMS calculado para C25H25FN4O4+HA465.1938, Encontrado: 465.1932. Eiemplo 10: 7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil1-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; Este compuesto se prepara a partir de 7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-íl)etil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-(4-morfolino)etilamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 5. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaría C-18; 10-100% CH3CN/agua/ácído fórmico al 0.1% de fase móvil). Este procedimiento da el producto como una espuma rígida blanco mate: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.46 (1H, br t, J ~6 Hz), 10.46 (1H, br t, J~6 Hz), 8.59 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.12 (1H, s), 7.24 (2H, dd, J=8.6, 5.4 Hz), 7.00 (2H, t, J = 8.6Hz), 4.32 (2H, br t, J=7 Hz), 4.16 (2H, s), 3.91 (2H, q, J=6 Hz), 3.77 (2H, br), 3.50 (4H, m), 3.39 (2H, t, J=6Hz), 2.92 (2H, br), 2.41 (2H, t, J=8 Hz), 2.05 (2H, m); ES+MS: 538(M+H+,100). Eiemplo 11 : 7-bencil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)~2-oxo-1l2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo Etapa 1. Síntesis de N-r5-bencil-2-(etoxica.rbonil)piridin-3-illgl¡cina Una mezcla de 3-amino-5-bencilpiridin-2-carboxilato (0.543 g, 2.12 mmol) y monohidrato de ácido fliocilico (0.254 g, 2.76 mmol) en EtOH (6 mL) se calienta al reflujo durante 1 hora. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente y NaCNBH3 (266 mg, 4.23 mmol). Después de agitar 2 horas a la temperatura ambiente, la reacción se sofoca con agua y el EtOH se retira a presión reducida. La mezcla acuosa se extrae con CH2CI2 y las capas orgánicas se secan y concentran. La titulación del material restante con EtOAc/hexanos y el filtrado da el producto en forma de un sólido beige: RMN 1H (d6-DMSO) d 13.2 (1H, br), 7.92 (1H, br, t, J =4.8 Hz), 7.76 (1H,s), 7.26 (4H, m), 7,17 (1H, t, J=7Hz), 7.00 (1H, s), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 3.90 (2H, s), 3.86 (2H, br), 1.27 (3H, t, J=7Hz). Etapa 2: Síntesis de 5-bencil-2-(etoxicarbonil)-N-(2-morfolin-4-il-2- oxoetil)piridin-3-amina HATU (494 mg, 1.3 mmol) se agrega por medio de una espátula a una solución de N-[5-bencil-2-(etoxicarbonil)piridin-2-il]glicina (328 MG, 1.04 MMOL), morfolino (0.113 ml, 1.3 mmol) y Et3N (0.18 mL, 1.3 mmol) en DMF (6 mL). Después de agitar durante 45 minutos, a la temperatura ambiente, el solvente se retira por al vacío y el material resultante se disuelve en CH2Ch2 y se lava con agua. La capa orgánica se seca y concentra. La purificación dei material crudo por medio de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0-5% MeOH/CH2CI2 da el producto: RMN 1H (d6-DMSO) d 8.57 (1H, br), 7.94 (1H, s), 7.23 (3H, m), 7.15 (2H, m), 6.68 (1H, s), 4.46 (2H, q, J=7 Hz), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, d, J=4.2 Hz), 3.68 (6H, br), 3.43 (2H, br), 1.42 (3H, t, J=7Hz); ES+MS: 384(M+H*,70). Etapas 3-4: Síntesis de 7-bencil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo El compuesto se prepara en dos etapas a partir de 5-bencil-2- 8etoxicarbonil)-N-(2-morfolin-4-¡I-2-oxoetil)piridin-3-amina y 3-cloro-3- oxopropionato de etilo empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 5, etapas 2-3. El producto se obtiene en forma de un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 14.2 (1H, br), 8.53 (1H, s), 7.32 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=7Hz), 7.05 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 7 Hz), 4.13 (2H, s), 3.70 (2H, m), 3.66 (2H-, m), 3.54 (4H, m), 1.45 (3H, t, J=7 Hz); ES+MS: 452(M + H+,100). Ejemplo 12: 7-bencil-4-hidrox¡-N-(2-metoxietil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara desde 7-bencil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-íl-2-oxoetil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxilato de etilo y 2-metoxietilamina empleando métodos similares a aquellas descritas en el ejemplo 5. El producto se obtiene en forma de sólido blanco: RMN H (de-DMSO) d 10.14 (1H, br.), 8.59 (1H, s), 7.37-7.27 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=7Hz), 7.01 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.15 (2H, s), 3.70-3.61 (6H, m), 3.56 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.39 (3H, s); ES+MS: 481(M + H+,100). Eiemplo 13: 4-hidroxi-N-(2-metilpropilo)-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida; Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo e isobutilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN H (d6-DMSO) d 10.87 (1H, br), 8.22 (1H, s), 7.35-7.22 (6H,m), 4.03 (2H, s), 3.11 (2H, br), 1.77 (1H, m), 0.92 (6H, d, H=6.5 Hz), HRMS calculado para C20H21N3O3+HA352.1661, Encontrado: 352.1645. Ejemplo 14: N-cicíoheptil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7- (fenilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y cicloheptilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.75 (1H, br), 8.23 (1H, s), 7.38 (1H,m), 7.35-720 (5H, m), 4.04 (2H, s), 4.00 (1H, m), 1.82-1.34 (12H, m); HRMS calculado para C23H25N3O3+HA392.1974, Encontrado: 392.1956. Eiemplo 15: N-ciclopent¡l-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7- (fenilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y ciclopentilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.75 (1H, br), 8.24 (1H, s), 7.35 (1H,s), 7.32-7.20 (5H, m), 4.21 (1H, m, J=6.7 Hz), .4.04 (2H, s), 1.93-1.35 (8H, m); análisis calculado para C21H21N3O31.90 HCl: C 58.29; H 5.33; N 9.71. Encontrado: C 58.31; H 5.33; N 9.85. Eiemplo 16: N-ciclopentil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetíl)-1,2-dihidro-115-nafti ridin-3 - carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7- (fenilmetil)-l ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y ciclobutilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 12.00 (1H, br), 8.23 (1H, br), 7.38-7.25 (6H,m), 4.41 (1H, m, J=7.7 Hz), 4.04 (2H, br s), 1.93 (2H, br m), 1.71 (2H, br m); análisis calculado para C20H19N3O3.0.45 CH2CI2: C 63.37; H 5.18; N 10.84. Encontrado: C 63.62; H 5.29; N 10.97. Ejemplo 17: 4-hidroxÍ-N-(2-(metiloxi)etil)-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dih¡dro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-l ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-metoxietilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.85 (1H, br), 10.80 (1H, br), 9.23 (1H, br), 7.35-7.22 (6H, m), 4.03 (2H, br s), 3.45 (4H, br m), 3.28 (3H, s); análisis calculado para C19H19N3O4.0.25 CH2CI2: C 61.72; H 5.25; N 11.22. Encontrado: C 61.44; H 4.90; N 11.28.

Eiemplo 18: 4-hidroxi-2-oxo-N-(2-feniletil)-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiri d iji- 3^c a r b oxa mid a Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7- (fenilmetil)-l ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y fenetilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.90 (1H, br), 10.65 (1H, br), 8. 03 (1H, br), 7.37-7.22 (11H, m), 4.04 (2H, br s), 3.53 (2H, m, J~5Hz), 2.83 (2H, t, J=7Hz); análisis calculado para C24H21N3O3.0.25 CH2CI2: C 69.45; H 5.12; N 9.92. Encontrado: C 69.40; H 4.92; N 10.11.

Eiemplo 19: 4-hidroxi-2-oxo-N-(1-feniletil)-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-l ,5-naftiridin-3-ca rboxamid a Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxí-2-oxo-7-(fenilmetil)-l ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y a-metilbencilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 12.40 (1H, br), 10.80 (1H, br), 8.35 (1H, br), 7.35-7.24 (11H, m), 5.14 (1H, m), 4.05 (2H, br s), 1.46 (3H,br); análisis calculado para C24H21N3O3.+H+: 400.1661. Encontrado: 400.1670. Eiemplo 20: N-(ciclohexilmetil)-4-hidrox¡-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7- (fenilmetil)-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y ciciohexilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.80 (1H, br), 8.32 (1H, br s), 7.39 (1H, s), 7.35-7.22 (5H, m), 4.05 (2H, br s), 3.17 (2H, t, J=6Hz), 1.71-0.79 (11H,m); HRMS calculado para C23H25N3O3. + HA 392.1974. Encontrado: 392.1956. Eiemplo 21: N-(2-furanilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7- (fenilmetil)-1,2-dihídro-1,5-naftir¡din-3-carboxilato de etilo y furfurilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 12.13 (1H, br), 11.12 (1H, br), 10.15 (1H, br), 8.20 (1H, br s), 7.57 (1H, s), 7.31-7.20 (6H, m), 6.38 (1H, s), 6.27 (1H, br s), 4.48 (2H, br), 4.01 (2H, br s); HRMS calculado para C21H17N3O4. + HA 376.1297. Encontrado: 376.1286. Eiemplo 22: N-ciclohexil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7- (fenilmetil)-l ,2-dihidro-1,5-naftirídin-3-carbox¡lato de etilo y ciciohexilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.85 (1H, br), 10.60 (1H, br), 8.33 (1H, br), 7.39 (1H, s), 7.35-7.22 (5H, m), 4.05 (2H, br s), 3.82 (1H, m), 1.85 (2H,m), 1.67 (2H, m), 1.56 (1H, m), 1-38-1.27 (5H, m); HRMS calculado para C^Hzs^Oa.+HA 378.1810. Encontrado: 378.1822. Eiemplo 23: 4-hídroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-N-(2-tienilmet¡l)-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-l ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y tiofeno-2-metilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d -12.25 (1H, br), 11.10 (1H, br), 10.2 (1H, br), 8.28 (1H, br s), 7.38 (1H, br s), 7.34-7.22 (6H, m), 7.04 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=4.3 Hz) 4.68 (2H, br), 4.04(2H, br s); HRMS calculado para C21H17N3O3. + HA 392.1069. Encontrado: 392.1070. Ejemplo 24: N-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-l ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 4-hidroxí-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y ciclopropilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 5 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.86 (1H, s), 10.87 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.38-7.25 (6H, br s), 4.01 (2H, br s), 2.79 (1H, m), 0.70 (2H,m) 0.45 (2H, m); HRMS calculado para C19H17N3O3.+H+: 336.1348. Encontrado: 336.1347. Eiemplo 25: N-ciclobutil-7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y ciclobutilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco mate: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.90 (1H, br), 10.50 (1H, br), 8.33 (1H, br), 7.39 (1H, br s), 7.31 (2H,m), 7.15 (2H, t, J~9Hz), 4.42 (1H, m, J=8 Hz), 4.06 (2H, br s), 2.29 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.71 (2H, m); HRMS calculado para C2oH18FN3?3. + HA 368.1410. Encontrado: 368.1410. Eiemplo 26: N-ciclopropil-7-[(4-fluorofenil)met¡n-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y ciclopropilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.80 (1H, br), 10.35 (1H, br), 8.35 (1H, br), 7.38 (1H, s), 7.30 (2H,m), 7.15 (2H, t, J=8.7Hz), 4.06 (2H, br s), 2.85 (1H, m), 0.74 (2H, m), 0.51 (2H, m); HRMS calculado para C19H16FN3O3. + H+: 354.1254. Encontrado: 354.1255.

Ejemplo 27: 7-f(4-fluorofenil)metin-N-(2-furanilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamída Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilato de etilo y furfurilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco mate: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.85 (1H, br), 10.70 (1H, br), 8.39 (1H, br s), 7.61 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.31 (2H, m), 2.15 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.42 (1H, s), 6.33 (1H, s), 4.54 (2H, m), 4.08 (2H, m); HRMS calculado para C21H16FN3O4. + H0 394.1202. Encontrado: 394.1195. Eiemplo 28j 7-f (4-f luorof eni0metill-4-hidroxi-2-oxo-N-r3-(2-oxo-1-pirrolidiniDpropin- l^-dihidro-l.d-naftiridin-S-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxílato de etilo y 1-(3-aminopropil)-2-pírrolidona empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 1.88 (1H, br), 1-0.82 (1H, br), 10.12 (1H, br), 8.20 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.17 (2H, m), 4.01 (2H, s), 3.27-3.22 (6H, m), 2.21 (2H, t, J=8Hz), 1.91 (2H, m), 1.69 (2H, m); HRMS calculado para C23H23FN4O4. + HA 439.1782. Encontrado: 439.1774. Ejemplo 29: 7-r(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-N-[2-(1-pirrol¡dinil)etil 1.S-dihidro-l.d-naftiridin-S-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxílato de etilo y 2-(1-pirrolidinil)etílamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.61 (1H, br), 8.28 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.14 (2H, t. J=8.8Hz), 4.04 (2H, s), 3.41 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.54-2.48 (4H, m), 1.68 (4H, m); ES+MS: 411 (M+H+,100). Eiemplo 30: (±)-7-[(4-f luorof enil) meti!1-4-hidroxi-2-oxo-N-rtetrah¡dro-2-furanilmetill-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamída Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirídin-3-carboxilato de etilo y (±)-(tetrahidro-2-furanilmetil)amina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.9 (1H, br), 10.60 (1H, br), 8.37 (1H, br), 7.39 (1H, s), 7.30 (2H,m), 7.15 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.06 (2H, br s), 3.96 (1H, m), 3.80 (1H, q, J~7Hz), 3.64 (1H, q, J~7Hz), 3.50-3.20 (2H, m), 2.00-1.52 (4H, m); ES+MS: 398 (M + HA100). Ejemplo 31 : 7-r(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-2-oxo-N-r2-(1-piperidinil)etill- 1 ,2-dihidro-l ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-f!uorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo, y 2-(1- piperidinil)etilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.75 (1H, br), 10.70 (1H, br), 10.15 (1H, br), 8.20 (1H, m), 7.38-711 (5H,m), 4.01 (2H, s), 3.39 (2H, m), 2.38 (6H, m), 1.50 C4H, m), 1.39 (2H,m); ES+MS: 425 (M+HA100). Eiemplo 32: 7-F(4-f!uorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-N-f4-piridinilmeti!l-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofeni))metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo -y 4-(aminometil)piridina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 12.40 (1H, br), 11.31 (1H, br),' 10.15 (1H, br), 8.48 (2H, brm), 8.20 (1H, br s), 7.29 (5H, m), 7.14 (2H, t, J=8.7Hz), 4.52 (2H, br m), 4.01 (2H, s); ES+MS: 405 (M + HA100). Eiemplo 33: 7-í (4-f luorof enil) meti n-4-hidroxi-2-oxo-N-f2-piridinilmetill-1, 2- d i hidro- ^d-naftiridin-S-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2- (aminometil)píridina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 12.30 (1H, br), 11.21 (1H, br), 10.20 (1H, br), 8.52 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.26 (1H, br s), 7.75 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.36-7.24 (5H, m), 7.15 (2H, t, J=8.9Hz), 4.62 (2H, br m), 4.04 (2H, s); ES+MS: 405 ( + H\100). Eiemplo 34: 7-[(4-fluorofeni!)metip-4-hidroxi-2-óxo-N-f3-piridinilmetilj- 1,2-dihidro-1,5-naftirídin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxilato de etilo y 3- (aminometil)pirídina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 12.32 (1H, br), 11.29 (1H, br), 10.17 (1H, br), 8.56 (1H,s), 8.44 (1H, br), 8.18 (1H, br), 7.73 (1H, m), 7.30-7.27 (4H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.6Hz), 4.55 (2H, m), 4.01 (2H, s); ES+MS: 405 (M+HA100). Eiemplo 35: 7-f(4-fluorofenil)metil1-N-(hexahidro)-1 H-azepin-1-ií)-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxa mida; Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofeníl)metil]- 4-hídroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y hexahidro-1-H-azepin-1-amina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (de-DMSO) d 12.90 (1H, br), 11.80 (1H, br), 10.13 (1H, br), 8.15 (1H, br s), 7.23 (3H, m), 7.11 (2H, t, J=8.8 Hz), 3.97 (2H, s), 2.94 (4H, m), 1.59 (8H, m); ES+MS: 411 ( + H+,100). Eiemplo 36: 7-r(4-fluorofenil)metip-4-hidrox¡-N-f2-(4-morfolinil)etil1-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de, 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxílato de etilo y 2-(4- morfo!ino)et¡lamino empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 11.79 (1H, s), 10.76 (1H, br s), 10.12 (1H, br), 8.18 (1H, m), 7.35-7.24 (3H, m), 7.12 (2H, br m), 3.98 (2H, br s), 3.56 (4H, m), 3.40 (2H, m), 2.39 (6H,m); ES+MS: 427 (M+HA100). Eiemplo 37: 7-[(5-fluoro-2-piridinil)metill-4-hidroxi-N-f3-(4-morfo inil)propil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 4-(3-aminopropil)morfolino empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (CF3CO2D) d 8.71 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.28 (2H, dd, J=8.5, 5.3 Hz), 7.13 (2H, t, J=8.5 Hz), 4.41 (2H, s), 4.28 (2H, m), 4.13 (2H, m), 3.82 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=8 Hz), 3.43 (2H,m), 2.41 (2H, m); ES+MS: 441 (M+H+,100). Eiemplo 38: 7-r(4-fluorofen¡l)metil1-4-hidroxi-2-oxo-N-r2-(2-piridinil)etill- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de efilo y 2-(2- aminoeíil)piridina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 2 y se obíiene como sólido blanco: RMN 1H (CF3CO2D) d 8.84 (1H, d, J=6Hz), 8.79 (1H, s), 8.71 (1H, í, J=8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (1H, í, J=7Hz), 7.35 (2H, dd, J=8.6, 5.3 Hz), 7.20 (2H, f, J=8.6 Hz), 4.48 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=7Hz), 3.75 (2H, t, J=7 Hz); ES+MS: 4419 (M + H + ,100). Eiemplo 39: 7-f(4-f uorofenil)metil1-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíi rid ¡n-3-carboxa mida Esíe compuesío se prepara a paríír de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y hidróxido de amonio empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 11 y se obíiene como sólido blanco: RMN 1H (CF3CO2D) d 8.77 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.29 (2H, dd, J=8.ß, 5.1 Hz), 7.13 (2H, f, J=8.6 Hz), 4.43 (2H, s); ES+MS: 314 (M + H+,100). Eiemplo 40: 7-r(4-fluorofen¡l)metill-4-hidroxi-N-r2-(1 H-imidazol-4-il)et¡H-2- oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesfo se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-(1H- ¡midazol-4-¡l)efilamina empleando méíodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 11 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (CF3CO2D) d 8.66 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.22 (2H, m), 7.08 (2H, t, J=8.4 Hz), 4.36 (2H, s), 4.00 (2H, br, f, J=6Hz), 3.29 (2H, br í, J=6Hz); ES+MS: 408 (M+HA100). Eiemplo 41: 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)eíin-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo Esíe compuesío se prepara a paríir de 3-amino-5-bencilpiridina-2-carboxilafo de eíilo y (2oxopirrolidin-1-il)aceíaldehido empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 10 eíapas 1-4 y se obíiene como un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 13.9 (1H, br), 8.54 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.52-7.21 (5H, m), 4.52 (2H, q, J=7Hz), 4.34 (2H, br f, J=7 Hz), 4.18 (2H, s), 3.52 (2H, br í, J=7Hz), 3.44 (2H, í, J=7Hz), 2.33 (2H, f, J = 8Hz), 1.98 (2H, m), 1.48 (3H, í, J=7Hz); ES+MS: 458 (M + H+,100). Eiemplo 42: Bencil-N-ciclobuí¡l-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1- il)eíill-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolídin-1-il)eíil]-1,2-dihidro-1,5-nafíirídin-3-carboxilaío de etilo y ciclobutilamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 2 y se obíiene como un sólido blanco maíe: RMN 1H (CDCI3) d 10.23 (1H, br, J=7 Hz), 8.58 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.33-7.20 (5H, m), 4.53 (1H, m), 4.35 (2H, br í, J=7Hz), 4.17 (2H, s), 3.52 (2H, í, J=7 Hz), 3.37 (2H, í, J=7 Hz), 2.41 (2H, m), 2.28 (2H, í, J=8Hz), 2.08 (2H,m), 1.93 (2H, m), 1.80 (2H, m); HRMS calculado para C26H28N4O4+HA461.2189, Enconírado: 461.2205. Eiemplo 43: 7-bencil-N-cicopropil-4-hidroxi-1-[4-(meíilsulfonil)bencíp-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafííridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-4-hidroxi-1- [4- (meíilfulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de efilo y ciclopropilamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 2. El producto obíenido es un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.04 (1H, br d, J=3.4 Hz), 8.61 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.29 (3H, m), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, s), 7.03 (2H, m), 5.39 (2H, br), 4.05 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.97 (1H, m), 0.90 (2H, m), 0.70 (2H, m);; HRMS calculado para C27H25N3O3S+H+:504.1593, Enconírado: 504.1593. Ejemplo 44: 7-bencil-N-ciclobufil-4-hidroxi-1-|-4-(meíilsulfonil)benciH-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida; Esíe compuesío se prepara a parfir de 7-bencil-4-hidroxi-1- [4- (meíilfulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihídro-1,5-naffiridin-3-carboxilaío de eíilo y ciclobuíílamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 2. El producío obíenido es un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.04 (1H, br d, J=7.4 Hz), 8.61 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (2H, m); 5.41 (2H, br), 4.54 (1H, m), 4.05 (2H, s), 3.02 (3H, s), 2.44 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.83 (2H, m); HRMS calculado para C28H27N3O5S+HA518.1740, Enconírado: 518.1741. Eiemplo 45: 7-be ncil-4-h id roxi-N-(2-metoxietil)-1-f4-(meí ilsulf on¡í)-bencill- 2-QXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a parfir de 7-bencil-4-hidroxi-1- [4- (metilfulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirídin-3-carboxilaío de efilo y 2-mefoxiefilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 2. El producío obíenido es un sólido blanco: RMN H (CDCI3) d 10.22 (1H, br m), 8.61 (1H,s), 7.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (3H, m), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (2H, m); 5.41 (2H, br), 4.05 (2H, s), 3.67 (2H; m), 3.60 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.01 (3H, s); HRMS calculado para C27H27N3?6S+H+:522.1699, Enconírado: 522.1686. Eiemplo 46: 7-benc¡l-N-(3-furilmefi!)-4-hidroxi-1-f4-(mefi!su!foni!)benci!1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíirídin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-bencil-4-hidroxi-1- [4- (meíilfulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíiio y 2-mefoxieíilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 2. El producío obíenido es un sólido beige claro: RMN 1H (CDCI3) d 10.37 (1H, br í, J= 5.5Hz), 8.62 (1H,s), 7.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.39 (3H, ), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.03 (2H, m); 6.33 (2H, m), 5.40 (2H, br), 4.66 (2H, br d, J= 5.5Hz), 4.05 (2H, s), 3.01 (3H, s); HRMS calculado para C29H25N3O6S+HA544.1542, Enconírado: 544.1534. Eiemplo 47: 7-bencil-4-hidroxi-1-[(1-meíi!-1 H-imidazo!-2-i!)mefill-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíiío Esíe compuesío se prepara a paríir de 3-amino-5-bencilpiridina-2-carboxilaío de eíilo y 1-meíil-2-imidazolcarboxaldehido empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 5 eíapas 1-3. El producío que se obtiene un sólido blanco mate: RMN 1H (CDCI3) d 13.7 (1H, br), 8.50 (2H, s), 7.28-7.21 (5H, m), 6.99 (1H, br s), 6.81 (1H, s), 5.66 (2H, br), 4.52 (2H, q, J = 7Hz), 4.17 (2H, s), 3.73 (3H, s), 1.46 (3H, í, J=7Hz); HRMS calculado para C23H22N4O4S+H+:419.1719, Enconírado: 419.1711. Eiemplo 48: 7-bencil-N-cicl opropil-4-h id roxi- 1-f( 1-meti 1-1 H-im idazol-2- il)metil1-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-4-hidroxi-1-[(1-meíil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilato de etilo y ciclopropílamina usando méfodos similares a los descriíos en el ejemplo 11. El producío se obíiene un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.02 (1H, br), 8.57 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 7.30-7.21 (5H, m), 7.01 (1H, br s), 6.83 (1H, s), 5.69 (2H,br), 4.17 (2H, s), 3.67 (3H, s), 2.95 (1H, m), 0.91 (2H, m), 9.71 (2H, m); HRMS calculado para C24H23N5OS+HA430.1879, Enconírado: 430.1877. Eiemplo 49: 7-(4-fuorobencil)-4-hidroxi-N-(2-meíoxieíil)-2-oxo-1-f2-(2-oxopirro idin-1-il)eíi1-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a parfír de 7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxífato de etilo y 2-metoxietilamina usando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 6. El producío se obíiene un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.27 (1H, br m), 8.55 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.24 (2H, m), 6.99 (2H, í, J=8.6 Hz), 4.35 (2H, í, J=7Hz), 4.14 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.50 (2H, í, J=7Hz), 3.44 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.31 (2H, í, J=8Hz), 1.91 (2H, m); ES+MS:483(M+H+, 100). Eiemplo 50: 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-mefoxieíi!)-1-í(1-mefil-1 H-imidazol-2-il)meíip-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a partir de 7-bencil-4-hidroxi-1-[(1-melil-1 H-imídazol-2-¡l)meí¡l]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxilaío de eíilo y meíoxieíilamína usando méíodos similares a los descrifos en el n: ejemplo 6. El producío se obíiene un polvo beige: RMN 1H (CDCI3) d 10.14 (1H, br), 8.58 (2H, br), 7.32-7.15 (5H, m), 7.12 (2H, br), 6.88 (1H, br s), 5.97 (2H, br), 4.22 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.67 (2H, q, J~5Hz), 3.60 (2H, t, J~5Hz), 3.42 (3H, s); ES+MS:483(M+HA100). Eiemplo 51 : 7-bencil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-N-(piridin- 4-i!mefi!)-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoeíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxilafo de etilo y 4-(aminometíl)piridina usando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 11. El producío se obíiene un solido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.48 (1H, br í, J=6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.58 (2H, d, J=6Hz), 7.38-7.29 (3H, m), 7.27 (2H, d, J=6 Hz), 7.19 (2H, d, J=7Hz), 7.02 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.65 (2H, d, J=6Hz), 4.16 (2H, s), 3.69 (4H, m), 3.57 (2H, m), 3.51 (2H, m) ; ES+MS:514(M + HA100). Eiemplo 52: 7-(4-fuorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-f2-(2-oxopirrolidin-1-i!)ef¡p-N-(piridin-4-ilmeíil)-1 ^-dihidro-l.d-naffiridin-S-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-(4-fluorobencíl)-4- hidroxi-2-oxo- 1-[2-(2-oxopirrol idin- 1-il) eíil]- 1,2-dih id ro-1,d-nafíirid i n-3- carboxilaío de etilo y 4-(aminomeíil)piridina usando méfodos similares a los descriíos en el ejemplo 12. El producfo se obtiene un solido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 14.4 (1H, br), 10.84 (1H, br t, J=6 Hz), 8.10 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=6.dHz), 7.24 (2H, m), 7.01 (2H, í, J=8.6 Hz), 4.86 (2H, d, J=6Hz), 4.38 (2H, í, J=7 Hz), 4.17 (2H, s), 3.54-3.47 (4H, m), 2.04 (2H, m) ; ES+MS:516(M + HA100). Eiemplo 53: 7-bencil-1-(ciclopropilmeíil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,d-nafíiridín-3-carboxilaío de eíilo Este compuesto se prepara a paríir de 3-amino-d-bencilpiridina-2-carboxilaío de eíilo y ciclopropancarboxaldehido empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d eíapas 1-3.

El producto que se obtiene es una cera dorada: RMN 1H (d6-DMSO3) d 11.65 (1H, br), 8.47 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.34-7.28 (4H,m), 7.20 (1H, t, J=7Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.17 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=7Hz), 1.23 (3H, í, J=7Hz), 1.10 (1H, m), 0.38 (4H, m); HRMS calculado para C22H22N2O4+HA379.1658, Enconírado: 379.1673. Eiemplo 54: 7-benci 1-1 -(ciclopropil meí i I )-4-h i droxi-N-(2-mef oxieíil)-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-1-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,d-nafíiridin-3-carboxilato de etilo y 2-meíoxietilamina empleando méíodos similares a los descrifos en ei ejemplo 5. El producío que se obíiene es un sólido blanco maíe: RMN 1H (CDCI3) d 10.36 (1H, br f, J=5 Hz), 8.59 (1H, br f, J = 1.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.20 (2H, d, J=7Hz), 4.16 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7Hz), 3.64 (2H, q, J~5Hz), 3.58 (2H, q, J~5Hz), 3.40 (3H, s), 1.00 (1H, m), 0.46 (4H, m) , 0.39 (4H, m); HRMS calculado para C23H25N3O4+HA408.1923, Enconírado: 408.1914. Eiemplo dd: 7-be ncil-N-ciclobuí i 1-1 -(ciclo propil meí i l)-4-h id roxi-2-oxo- 1,2-dihidro-1,d-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-1- (ciclopropilmefil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y ciclomeíilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d y se obíiene es un sólido blanco mate: RMN 1H (CDCI3) d 10.34 (1H, br d, J=7 Hz), 8.d9 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.3d (2H, t, J=7Hz), 7.28 (1H, f, J=7Hz), 7.21 (2H, d, J=7Hz), 4.53 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7Hz), 2.42 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.50 (2H, m), 0.40 (2H, m); HRMS calculado para C24H25N3O3+HA-409.1974, Enconírado: 409.1971. Eiemplo 66: 7-bencil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-ilefi!)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,d-naffiridin-3-carboxilaío de eíilo Esíe compuesío se prepara a paríir de 3-amino-d-bencilpiridina-2-carboxilaío de eíilo y morfolin-4-ilaceíaldehido (Duhamel, L. et al.; Bull. Soc. Chim. Fr.,; 1968; 44-23-4428) empleando métodos similares a los descritos en ei ejemplo 5 etapas 1-3. El producto que se obtiene es una cristal ámbar: RMN ? (CDCI3) d 8.54 (1H, d, J=1 Hz), 8.45 (1H, br), 7.35-7.26 (4H,m), 7.20 (1H, í, J=7Hz), 4.72 (2H, br), 4.51 (2H, q, J=7Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (6H, br), 3.06 (4H, br), 1.46 (3H, í, J=7Hz); HRMS calculado para C24H27N3O5+H+:438.2029, Enconírado: 438.2021. Eiemplo 57: 7-bencil-N-ciclobutil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1,2- dihidro-1,d-naffiridin-3-carboxam¡da Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,d-nafíip'din-3-carboxilato de etilo y ciclobutilamina empleando méíodos similares a los descrííos en el ejemplo d y se obíiene es un sólido blanco maíe: RMN 1H (CDCI3) d 10.01 (1H, br d, J=5 Hz), 8.70 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.39 (2H, í, J=7.7Hz), 7.30 (1H, í, J=7.7Hz), 7.21 (1H, m), 4.89 (2H, m), 4.52 (1H, m), 4.46 (4H, m), 4.07 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.09 (2H, ), 2.43 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.81 (2H, m); HRMS calculado para C26H30N4O4+H+:463.2345, Encontrado: 463.2343.

Eiemplo 68: • 7-bencil-4-hidroxi-1-f4-(meíilsulfonil)bencin-N-(3-morfolin-4- ilpropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,d-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríír de 7-bencil-4-hidrox¡-1-[4-(meíilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y N-(3-aminopropíl)morfolina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 5 y se obfíene es un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 13.29 (1H, br), 10.31 (1H, í, J=6 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1Hz), 7.82 (2H, d, J=7.8.3Hz), 7.30 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (2H, m), 5.40 (2H, br), 4.32 (2H, m), 4.06 (2H, s), 3.97 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.02 (3H, s), 2.87 (2H, m), 2.34 (2H, m); HRMS calculado para C31H34N4O6S+HAd91.2277, Enconírado: 591.2277. Eiemplo 59: 7-bencil-4-hidroxi-1-[4-(mef ilsulf oni l)bencip-2-oxo-N-(2-pirrolidin- -iletiQ-1.2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-4-hidroxi-1-[4- (meíilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,d-nafíiridin-3-carboxilafo de eíilo y N-(2-aminoeíil)pirrolidina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d y se obííene es un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 12.80 (1H, br), 10.44 (1H, í, J=6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1Hz), 7.81 (2H, d, J=7.8.2Hz), 7.30 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.01 (2H, m), 6.41 (2H, br), 4.05 (2H, s), 4.02 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.87 (2H, br), 3.36 (2H, í, J=7Hz), 3.02 (3H, m), 2.89 (2H, m), 2.24 (2H, br), 2.10 (2H, br); HRMS calculado para C3oH32N4O5S+HA561.2172, Enconírado: 561.2166. Eiemplo 60: 7-bencil-4-hidroxí-2-oxo-1-[(1,3-íiazol-2-ilmeíil)-1,2-dihidro- 1 ,d-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo Esíe compuesío se prepara a parfir de 3-amino-d-bencilpiridina-2-carboxilaío de eíilo y 2-ííazolcarboxaldehido empleando méíodos similares a ios descriíos en el ejemplo 5 eíapas 1-3 y se obíiene como sólido blanco: RMN ? (d6-DMSO3) d 8.49 (1H, s), 8.0d (1H, s), 7.68 (1H, d, J=3.3Hz), 7.65 (1H, d, J=3.3Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 5.69 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 4.09 (2H, s), 1.24 (3H, í, J=7Hz); HRMS calculado para C22H19N3O4S+H+:422.1175, Enconírado: 422.1164. Eiemplo 61: 7-bencil-N-ciclobuíil-4-hidroxi-2-oxo-1-(1 ,3-íiazol-2-ilmefiQ-1,2-dihidro-1,d-naftirid¡n-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-bencil-4-hidroxi-2- oxo-1-[(1 ,3-í¡a.zol-2-ilmeíil)-1,2-dihidro-1,d-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y ciclobufilamína empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d y se obíiene es un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.27 (1H, d, J = 6 Hz), 8.66 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 5.78 (2H, s), 4.41 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.29 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.71 (2H, m); HRMS calculado para C24H22N4O3S+H+:447.1491, Enconírado: 447.1487. Eiemplo 62: 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-meíoxieíil)-2-oxo-1-(1.3-íiazol-2-ilmeí¡l)-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se prepara a paríír de 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1-[(1 ,3-íiazol-2-ilmeíil)-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y 2-meíoxieíilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d y se obíiene es un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.21 (1H, í, J=d Hz), 8.66 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.28-7.22 (4H, m), 7.18 (1H, d, J=7 Hz), d.78 (2H, s), 4.09 (2H, s), 3.66-3.48 (4H, m), 3.28 (3H, s); HRMS calculado para C23H22N4O4S+H+:4d1.1440, Enconírado: 461.1428. Eiemplo 63: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-f4-(meíilsulfonil)bencill-2-oxo- 1,2-dihidro-1 ,d-nafííridin-3-carboxilafo de eíilo Esíe compuesío se prepara a paríir de 3-amino-5-(4-flurobencil)-2-piridincarboxilaío de efilo y 4-mefilsulfoníl benzaldehido empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d eíapas 1-3 y se obíiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO3) d 8.49 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.73 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.3Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2, 6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9Hz), 5,61 (2H, s), 4.2d (2H, q, J=7Hz), 4.04 (2H, s), 3.1d (3H, s), 1.25 (3H, í, J=7Hz); ES + MS:483(M+HA 100). Eiemplo 64: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-mefoxiefil)-1-f4- (metilsulfoni )bencil1-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a parfir de 7-(4-fluorobencil)-4- hid roxi- 1-[4-(meí ilsulf oni I ) be ncil]-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,d-nafíiridin-3- carboxilaío de eíilo y 2-meíoxieíilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d y se obfiene como sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.22 (1H, br, í, J= d Hz), 8.68 (1H, d, J=1.2Hz), 7.8d (2H, J=8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.3Hz), 7.01-6.98 (5H, m), 5.44 (2H, br), 4.02 (2H, s), 3.68 (2H, q, J=5.2 Hz), 3.60 (2H, f, J=5.2Hz), 3.41 (3H, s), 3.03 (3H, s); ES+MS:540(M+H\100). Eiemplo 6d: 7-(4-f luorobencil )-4-hidroxi- 1-f 4-(m etilsulf onil) be nci H-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,2-dihidro-1,d-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se prepara a partir de 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,d-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 4-(am¡nomeíil)piridina empleando méíodos similares 12^ a los descrifos en el ejemplo d y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.59 (1H, br, t, A 6 Hz), 8.64 (2H, d, J=6Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8Hz), 7.56 (2H, d, J=6Hz), 7.22-7.86 (2H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, m), 7.00 (4H, m), 5.43 (2H, br), 4.78 (2H, d, J=6 Hz), 4.05 (2H, s), 3.04 (3H, s); ES+MS:573(M + HA100). Eiemplo 66: 7-(4-flu orobencil)-4-h idroxi-1-f4-(mef ilsulf onil)bencip-2-oxo-N- (piridin-3-ilmefil)-1 ,2-dihidro-1 ,d-nafíiridin-3-carboxamida Este compuesío se prepara a partir de 7-(4-fluorobencil)-4-h idroxi-1-[4-(met ilsulf onil) be ncil]-2-oxo-1, 2-dihidro-1, d-nafíiridin-3-carboxilato de etilo y 3-(aminometil)piridina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 5 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.82 (1H, br, t, J= 6 Hz), 8.79 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=5 Hz), 8.61 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H. m), 7.86 (2H, d, J=8.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.07 (1H, s), 1.00 (4H, m), 5.44 (2H, br), 4.83 (2H, d, J=6 Hz), 4.05 (2H, s), 3.04 (3H, s); ES+MS:573(M + HA 100). Eiemplo 67: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-f4-(meíilsulfonil)bencin-N-(2-morfolin-4-ileíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-1-[4-(meíiisulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,d-nafíiridin-3- carboxilato de etilo y 2-(4-morfolino)eíílamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo d y se obíiene como sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 13.49 (1H, br), 10.46 (1H, í, J= 6 Hz), 8.67 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, s), 7.00 (4H. m), d.43 (2H, br), 4.31 (2H, m), 4.08 (2H, m), 4.02 (2H, s), 3.99 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.97 (2H, m); ES+MS:595(M + HA100). Ejemplo 68: 4-hidroxi-1-f(4-niírofenil)meíin-2-oxo-7-(fenilmeíil)-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo Esíe compuesío se prepara a paríir de 3-amino-5-bencilpiridina-2-carboxilafo de eíilo y 4-niírobenzaldehido empleando méíodos similares a los descrifos en el ejemplo 5 eíapas 1-3. El producío que se obíiene un sólido beige: RMN 1H (d6-DMSO3) d 8.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H,s), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, s), 7.14 (3H, m), 7.07 (2H, m), 5.43 (2H, br), 4.08 (2H, q, J=7 Hz), 3.92 (2H, s), 1.21 (3H, t, J=7Hz); ES+MS:460(M+H+,30). Eiemplo 69: N-(2-furanilmeíil)-4-hidroxi-1-[(4-niírofenil)meíil1-2-oxo-7- (fenilmeíiD-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 4-hídroxi-1-f(4-nifrofenil)metii]-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dihidro-1,d-nafíirídin-3-carboxilaío de eíilo y furfurilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 2. El producío que se obííene un sólido beige: RMN H (d6-DMS03) d 11.10 (1H, br m), 8.21 (1H,s), 8.10 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.57 (1H,s), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, s), 7.13 (3H, m), 7.06 (2H, m), 6.39 (1H, br s), 6.27 (1H, d, J=3 Hz), 5.48 (2H, br), 4.45 (2H, d, J=5Hz) , 3.91 (2H, s); HRMS calculado para C28H22N4O6S+HAd11.1618, Enconírado: 611.1609. Eiemplo 70: 4-h id roxi-N-r2-(mefilox¡)ef ¡11-1 -f(4-niírof enil) mef ¡p-2-oxo-7-(feni meíiQ-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 4-hidroxi-1-[(4- niírofenil)meíil]-2-oxo-7-(fenilmeíil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilafo de eíilo y 2-metoxietilamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 2 y se obtiene un sólido amarillo claro: RMN 1H (d6-DMSO3) d 10.69 (1H, br), 8.21 (1H,s), 8.10 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.13 (3H, m), 7.07 (2H, m), 5.49 (2H, br s), 3.91 (2H, s), 3.41 (4H, m), 3.27 (3H, s); HRMS calculado para C26H24N4O6S+H+:489.1774, Enconírado: 489.1778. Eiemplo 71: N-ciclobuíil-4-hidroxi-1-[(4-niírofenil)meí¡n-2-oxo-7-(fen¡lmeíil)-1 ,2-dihidro-1 ,d-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 4-hidroxi-1-[(4-niírofenil)meíil]-2-oxo-7-(fenilmeíil)-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilato de eíilo y ciclobuíilamina empleando méíodos similares a los descrifos en el ejemplo 2. El producío que se obíiene es un solido blanco: RMN 1H (d6- DMSO3) d 10.91 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.21 (1H,s), 8.10 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, s), 7.14 (3H, m), 7.08 (2H, m), 5.47 (2H, br s), 4.40 (1H, m), 3.91 (2H, s), 2.24 (2H, m) , 1.86 (2H, m), 1.67 (2H, m); HRMS calculado para C27H24N4O6S+HA485.1825, Enconírado: 485.1815.

Eiemplo 72j 1-f(4-aminofenií)meíin-N-ciclobuíil-4-hidroxi-2-oxo-7- (fen¡lmeíil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesío se prepara por medio de la hidrogenación de N-ciclobuíil-4-hidroxi-1-[(4-niírofenil)meíil]-2-oxo-7-(fenilmeíil)-1,2-dihidro- 1,5-nafíiridin-3-carboxamida en THF en la presencia de 3% de Pt-C. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío. El producío se obíiene como un sólido dorado por la adición de un equivaleníe de HCl concenírado seguido por la conceníración al vacío y íiíulación con Eí2O: RMN ? (Cd3OD) d 7.76 (1H, br), 7.32-7.27 (8H,m), 7.16 (2H, d, J= 7.5 Hz), 5.57 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.19 (2H, s), 2.44 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.86 (2H, s); HRMS calculado para C27H26N4O3+HA45d.2083, Encontrado: 455.2088. Eiemplo 73: 7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-N-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1-r2-(2-oxo-1-pirrolídinil)eíil]-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridín-3-carboxam¡da - Esíe compuesto se prepara a partir de 7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)eíil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxilato de etilo y 2-hidroxietilamina usando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 6. El producío se obíiene un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.38 (1H, br m), 8.60 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.24 (2H, m), 7.00 (2H, í, J=8.6 Hz), 4.36 (2H, í, J = 7Hz), 4.15 (2H, s), 3.87 (2H, í, J=5Hz), 3.66 (2H, m), 3.51 (2H, í, J=8Hz), 3.45 (2H, í, J=7Hz), 2.37 (2H, t, J=8Hz), 2.00 (2H, m). Eiemplo 74: 7-[(4-dfluoroeni )meti l-4-hidroxi-N-(3-meíilbuíil)-2-oxo-1l2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida RMN 1H (d6-DMSO3) se observan íauíómeros d 11.75 (1H, br s), 10.30 (1H, br s), 8.39 (0.47H, br s), 8.20 (0.53H, br s), 7.36 (1H,s), 7.30-7.26 (2H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 4.00 (2H, br s), 3.26-3.28 (2H, m), 162 (1 H, í, J=6.3 Hz), 1.43-1.37 (2H, m),.0.90 (3H, s), 0.88 (3H, s); HRMS calculado para C21H22FN3O3+H0384.1723, Enconírado: 384.1721.

Eiemplo 75: 7-í(4-dfluoroenil)meíin-4-hidroxi-N-(3-meíilpropil)-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,d-naftiridin-3-carboxamida RMN 1H (d6-DMSO3) se observan íauíómeros d 11.90 (1H, br s), 10.40 (1H, br s), 8.44 (0.51H, br s), 8.20 (0.49H, br s), 7.37 (1H,br s), 7.31-7.27 (2H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 4.01 (2H, br s), 3.16 (2H, br s), 3.15 (2H, br s), 1.79 (1?, br s), 0.91 (3H, s), 0.89 (3H, s); HRMS calculado para C20H2oF2N3?3+HA370.1567, Enconfrado: 370.1559. Eiemplo 76: 7-í(4-difluorofenil)metip-4-hidroxi-N-4-morfolinil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida RMN 1H (d6-DMSO3) se observan tauíómeros d 12.94 (1H, br s), 11.77 (1H, br s), 10.10 (1H, br s), 8.20 (0.42H, br s), 8.16 (0.58H,br s), 7.35-7.23 (3H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.67-3.61 (4H, m), 2.85-2.75 (4H, m); HRMS calculado para C20H19F2N4O4+H+:399.1469, Enconírado: 399.1459. Eiemplo 77j 7-f(4-difluorofenil)meíip-4-hidroxi-N-f3-(4-mefil-1-piperaziniDpropi n-2-oxo-1, 2-d ihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida RMN ? (d6-DMSO3) d 11.81 (1H, br s), 10.76 (1H, br s), 10.11 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 7.35-7.25 (3H, m), 7.16-7.09 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.29- 3.21 (2H, m), 2.48 (4H, br s), 2.40-2.29 (8H, m), 2.11 (3H, s), 1.65-166 (2H, m); HRMS calculado para C24H28FN5O3+H+:454.2254, Enconírado: 454.2242. Ejemplo 78: 7-r(4-difluorofenil)metilM-hidroxi-2-oxo-N-f2-(3-piridinil)eíin-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida RMN ? (d6-DMSO3) d 11.91 (1 H, br s), 10.90 (1 H, br s), 10.10 (1 H, br s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, br s), 8.20-8.15 (1 H, m), 7.69-7.64 (1 H, m), 7.35-7.25 (4H, m), 7.15-7.09 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.66-3.51 (2H, m), 2.85-2.79 (2H, m); HRMS calculado para C23H19FN4O3+H+:419.1519, Enconírado: 419.1512. Eiemplo 79: 7-[(4-fluorofenil)meíin-4-hidroxi-1-[2-(4-morfol¡nil)-2-oxoeíill-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo HRMS calculado para C24H24FN3O6+H0-47O.1727, Enconírado: 470.1743. Eiemplo 80: N-(1 ,1-dioxidofefrahidro-3-fienilo)-7-f(4-f!uorofenil)meí¡p-4- hidroxi-2-oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida RMN ? (d.TFA) d 11.60 (1H, br s), 8.73 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.26-7.22 (2H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 5.16-6.11 (1H, m), 4.38 (2H, s), 3.84-3.73 (1H, m), 3.65-3.44 (3H, m), 2.95-2.85 (1H, m), 3.65-3.44 (3H, m), 2.95-2.86 (1H, m), 2.69-2.59 (1H, m); HRMS calculado para C20H18FN3O5S+HA432.1019, Enconírado: 432.1049. Eiemplo 81: 7-r(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-N-í2-(meíilíio)eíil1-2-oxo-1.2-dihidro-1 ,d-nafíiridin-3- carbo xamid a RMN ? (d6-DMSO) d 10.46 (1H, br s), 8.45 (1H, br s), 7.41 (1H, s), 7.3T 7.28 (2H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.56-3.51 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=6.6Hz), 2.09 (3H, s); HRMS calculado para C?9H18FN3O5S+H+:388.1131, Enconírado: 388.1125. Eiemplo 82: 7-[(4-fluorofeni )meíill-4-hidroxi-N-meíil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1.5- nafíiridin-3-carboxamida RMN ? (de-DMSO) d 11.62 (1H, br s), 10.41 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 7.30-7.20 (3H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 4.01 (2H, br s), 2.78 (3H, br s); HRMS calculado para C17H14FN3O3+H+: 328.1097. Enconírado: 328.1084. Eiemplo 83: 7-í(4-fluorofenil)meíip-4-hidroxi-N-[2-(4-morfolinil)eíip-1-f2-(4-morfilinil)-2- oxoíein-2-oxo-1,2-dihidro-1,d-nafíiridin-3-carboxamida El compuesío titular se prepara a partir 7-[(4-flUorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(4-morfolínil)-2-oxoeí¡l]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,d-nafíiridin-3-carboxilaío de efilo de una manera similar al ejemplo 9 usando 2-(4-morfolino)etilamina para dar un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.34 (1H, m), 8.68 (1H, s), 7.14 (3H, m), 7.03 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.86- 3.99 (8H, m); 3.75 (2H, m), 3.68 (2H,m), 3.56 (4H, m), 3.40 (2H, t, J=dHz), 2.93 (2H, m); HRMS calculado para C28H32FN5O6+HA 554.2416. Enconírado: 564.140 Eiemplo 84: 7-í(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-N-r2-(meíiloxil)eíin-1-r2-(4- morfilinil)-2- oxofe¡p-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesfo íiíular se prepara de la manera similar al ejemplo 83 usando 2-meíoxieíilamino para dar un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.10 (1H, m), 8.59 (1H, s), 7.14 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.03 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.12 (2H, s); 3.73 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.57 (6H, m), 3.39 (3H, s); HRMS calculado para C25H27FN4O6+HA 499.1993. Enconírado: 554.140. Eiemplo 85: 7-[(4-fluorofenil)meíin-4-hidroxi-N-f3-hidroxi-2,2-dimeíil-propil)-2-oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida RMN ? (de-DMSO) se observan íauíómeros d 11.97 (1H, í, J=5.58 Hz), 11.04 (1H, brs), 9.89 (1H, s), 8.18 (0.44H, s), 8.16 (0.56H, s), 7.36-7.23 (3H, m), 7.14-7.08 (2H, m); 4.67 (0.57H, t, J = 6.2Hz), 4.56 (0.43H, t, J= 5.6HZ) 3.98 (2H, s), 3.16-3.13 (2H, m)3.08-3.03 (2H, m), 0.84(3H, s), 0.81(3H,s); HRMS calculado para C21H22FN3O4+H+: 400.1672. Enconírado: 400.1665. Eiemplo 86: 7-f(4-fluorofenil)meíin-4-hidroxi-N-í2-r2-hidroxieíil)oxileíil)-2- oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida RMN ? (de-DMSO) se observan íauíómeros d 12.09 (1H, br s), 11.07 (1H, br s), 10.36 (1H, br s), 8.75 (0.5H, br s), 8.65 (0.5H, br s), 7.60-7.48 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m); 4.86 (1H, br s), 4.23 (92H, s), 3.74-3.66 (8H, M); HRMS calculado para C2oH2oFN3?5+HA 402.1466. Enconírado: 402.1469. Ejemplo 87: 7-[(4-f luorofenil) meí i ll-4-hidroxi-N', N'-dimeíil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,d-nafíiridin-3-carboxamida RMN ? (de-TFA) d 8.80 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.26-7.22 (2H, M), 7.13-7.08 (2H, m), 4.40 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.61 (3H, s); HRMS calculado para C18H17FN4O3+HA 367.1363. Enconírado: 357.1361. Eiemplo 88 M+H calculado: 428. 1622. M+H enconírado: 428. 1 616. Eiemplo 89: 1 -[2-(d i mef ilamino)-2-oxoeíill-7-[(4-f luorof eni Qmeíil -hidroxi- N-[2-(meíi I oxi)eí i 11-2-OXQ-1 ,2-dihídro-1 ,5-nafíi rid in-3-carboxa mida Eíapa 1 Síníesis de (4~f!uorofenil)f6-(mefi!oxí)-3-piridinipmeíanol Una solución 2.5 M de n-BuLi en THF (1 81 mL, 0.452 mol) se agrega leníameníe a una solución agiíada de 5-bromo-2-(meíiloxi)pip'd¡na (85 g, 0.452 mol) en THF (500 mL) enfriado a -65° C La temperatura interna se mantiene a o por debajo de -55° C duraníe la adición; cuando se complefa la adición se agrego leníameníe una solución de 4-fluorobenzaldehido (51 g, 0.41 1 mol) en THF (120 mL) se agrega leníamente manteniendo la temperaíura a o por debajo de -50° C Se agrega solución safurada de cloruro de amonio (200 mL) y la mezcla se calienta a -15° C y se concentra baja presión reducida. La mezcla diluida con EíOAc (1 L) y se lava dos veces con solución safurada de cloruro de amonio. Las capas acuosas se volvieron a exíracíar con EíOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concenfraron para dar el producío en forma de un aceiíe ámbar claro: RMN ? (CDCi3) d 8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 7.05 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.82 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.40 (1H, br). Eíapas 2-3: Síníesis de d-í(4-fluorofenil)meíip-2(1 H)-piridinona Una mezcla agifada de (4-fluorofenil)[6-(meíiloxi)-3-piridiniljmetanol (293 g, 1.26 'mmol), DCE (650 mL), TFA (650 mL) y frietilsilano (650 mL) se caleníó al reflujo durante 5 h; el DCE se retira por desíilación y se agregan ácido acéfico glacial (250 mL, 4.4 mol) y 48% HBr (250 mL, 2.2 mol). La solución resulíaníe se calienía al reflujo durante 6.5 h, tiempo durante el cual se agrega HBr al 48% adicional (100 mL, 0.88 mol). La mezcla se concentra parcialmente a la presión reducida y la mezcla bifásica remanente se separa. La fase superior, que contiene subproducto de silano de la eíapa previa, se desecha y ía fase inferior se enfría en un baño de hielo y se neuíraliza con una solución NaOH 4N a un pH 8-9. El precipiíado resulíaníe se colecía por medio de filtración, se lava con agua y se seca en un horno de vario para dar el producto como sólido blanco: RMN ? (d6-DMSO) d 11.39 (1H, br), 7.23 (4H, m), 7.08 (2H, m), 6.24 (1H, d, J = 9 Hz), 3.62 (2H, s), ES+MS: 204 (M+HA 100). Etapa 4: Síntesis de 5-f(4-fluorofenil)meííll-3-niíro-2(1H)-pirídinona Una solución al 90% de HNO3 (57 mLL, 1 .22 mo.l) se agrega leníameníe a una solución aguada de 5-[(4-fluorofenil)mef¡l]-2(1 H)-piridona (249 g , 1 .22 mmol) en TFA (760 mL) . La solución se calienía a 76° C duranfe 2 horas fiempo en el cual se agrega HNO3 al 90% adicional (25 mL, 0.5 mol). Agua (1 L) se agrega leníameníe y la mayoría del TFA se reíira por medio de destilación. La mezcla se deja enfriar a la temperaíura ambieníe y el producfo se aisla por medio de filtrado como sólido amarillo: RMN 1 H (de-DMSO) d 12.76 (1 H , br), 8.31 (1 H, d, J = 2.4 Hz) , 7.08 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.6, 5.7 Hz), 7.1 1 (2H , t, J = 8.6 Hz), 3.76 (2H , s); ES+MS: 249 (M+H\ 1 00). Etapa 5: Síníesis de 2-bromo-5-f(4-fluorofenil)mef¡p-3-nifrop¡rid¡na Una solución de POBr3 (227 g , 079 mol) en tolueno (900 mL=) se agrega lentamente a una suspensión agitada de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-nitro-2(1 H)-piridinona (179 g, 0.72 mol) en íolueno (900 mL). La mezcla se calíenía al reflujo, luego se enfría a la íemperaíura ambíeníe y DMF (56 mL, 0.72 mol) se agrega leníameníe; la mezcla se calienía ofra vez al reflujo y luego se deja enfriar a la íemperaíura ambieníe duraníe la noche. Después de enfriar la mezcla en un baño de y hielo, agua (600 mL) se agrega leníamenfe después de la adición por goíeo de NaOH 4N (450 mL, 1.76 mol). Todos los maíeriales insolubles se refiran por medio de filírado y las dos fases líquidas se separan. La capa orgánica se conceníra a presión reducida para dar el producío en forma de un sólido beige: RMN 1H (de-DMSO) d 8.62 (1H, d, J=2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2 Hz), 7.33 (2H, m), 7.12 (2H, m), 4.05 (2H, s); ES+MS: 313 (M + HA 100), 311 (M + H+, 100). Etapa 6: Síníesis de 5-[(4-fluorofenil)meíill-3-niíro-2-piridincarbox¡laío de metilo Una mezcla de 5-[(4-flurofenil)metil]-3-nitropiridina (206 f, 0.66 mol), TEA (230 mL, 1.66 mol), (o-íol)3P (5 g, 16.4 mmol), y Pd(OAc)2 (3.7 g, 16.6 mmol) en MeOH (2L) se calienía a 60-65° C bajo una afmósfera de CO(g) durante 33 horas. Durante este a tiempo se agregan (o-tol)3P (5 g, 16.4 mmol), y Pd(OAc)2 (5.1 g, 23 mmol). La mezcla se filíra a través de Celite, se concentra a presión reducida, se reconstiíuye en EíOAC y se lava con solución saíurada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se seca y concentra para dar el producto en forma de un aceite oscuro: RMN ? (de-DMSO) d 8.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.14 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.10 (2H, s), 3.99 (3H, s); ES+MS: 219 (M + HA 100). Etapa 7: Síníesis de 3-amino-5-[(4-fluorofenil)met¡p-2-piridincarboxilato de mefilo Una mezcla de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-niíro-2-píridincarboxilaío de meíilo (200 g, 0.66 mol) y Degussa 1 0% Pd sobre carbón (50% en peso de agua, 20 g) en THF (1 .5 L) se agíla bajo una aímósfera de H2 duranfe 2 horas. La mezcla se filíra a fravés de celiíe y el filírado se vuelve a someíer a condiciones de hidrogenación similares con 1 0% de Pd sobre carbón (30 g) a 45° C durante 7 días. Durante este íiempo se agregan HCl concenírado (14 mL, 0.17 mol) en MeOH (75 mL) y 1 0% Pd en carbón (1 8g) se agregaron en aproximadameníe tres porciones cada una. La mezcla se filtra a íravés de celiíe, se conceníra a presión reducida, se reconsíiíuye en CH2CI2 y se lava con solución saíurada de NaHCO3. La fase orgánica se conceníra y el maíerial resulíaníe con EíOAc para dar el producío de forma de un sólido blanco mate: RM N (CDCI3) d 7.94 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 7.1 1 (2H, m), 6.98 (2H , m) , 6.72 ( 1 H , 1 .5 Hz) , 5.67 (2H, br s) , 3.95 (3H , s), 3.89 (2H, s), ES+MS: 261 (M + HA 100). Etapas 8-1 0: Síníesis de 3-{í2-(dimeíilamino)-2-oxoetiH-amino)-5-f(4-f!uorofeni!)met¡p-2-piridincarboxi!aío de metilo Una solución agiíada de 3-amíno-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2- piridincarboxilato de metilo (60g, 0.23 mol) en ¡-PrOAc (400 mL) se calienta a 30° C y se agrega por goteo anhídrido írifluoroacético (35.3 mL, 0.254 mol). La mezcla de reacción se agifa duraníe 1 5 minuíos a 30° C; luego se enfría a la femperaíura ambieníe y se sofoca leníamenfe con solución NaHCO3 0.6 M (51 2 mL, 0.32 mol). La mezcla bifásica resulíaníe se separa y la fase orgánica se lava dos veces con agua, luego se diluye con CH3Cn (700 mL) y se destela a aproximadamente la mitad de su volumen inicial. La solución restaníe (aprox. 600 mL) se agrega a K2CO3 (34.6 g, 0.255 mol), Nal (5.18g , 34.6 mol) y 2-cloro-N, N-dímefilaceíamida (26.1 mL, 0.254 mol) y la mezcla resultanfe se calienfa a 80° C duraníe 3.5 horas. La reacción se enfría a 60° C, se diluye con MeOH (200 mL), se calienta al reflujo durante 2 horas y luego se destila a aproximadamente la miíad de su volumen original. La mezcla resíaníe se enfría a 37° C y se agrega agua (650 m L) duranfe 2 horas con enfriamienío gradual a 1 5° C. Se forma un precípiíado que se colecfa por medio de filíración y se lava con agua. El secado de la masa de filírado en un horno de vacío da el producfo en forma de un sólido blanco mate: RMN 1 H (CDCI3) d 8.66 (1 H , br), 7.89 (1 H, s), 7.12 (2H, dd, J = 8.5, 5.6 Hz), 6.98 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.68 (1 H, s), 3.96 (3H, s) , 3.93 (2H, s), 3.88 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.02 (3H, s), 3.01 (3H, s). Eíapas 1 1 -1 2: Síníesis de 1 -[2-(dimeíilamino)-2-oxoeíill-7-[(4-fluorofenil)meí¡n-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-carboxilaío de eíilo Se agrega leníameníe cloruro de efil malonilo (27 mL, 0.21 mol) a una solución de 3-{[2-(dimefilamino)-2-oxoefií]-amino}-5-[(4- fluorofenil)metil]-2-piridíncarboxilaío de meíilo (65.8 g, 0.19 mol9 en DCE (350 mL) a la íemperalura ambieníe. La mezcla se calienía al reflujo duraníe 3 horas, íiempo duranfe el cual se agrega cloruro de etil malonilo adicional 81 0 mL, 78 mmol). Cuando se completa la reacción, la mezcla se enfría a la íemperaíura ambienfe; se lava íres veces con solución NaHCO3 0.8 M y una vez con agua. La fase orgánica se diluye con EíOH (50 mL), se desfila a aproximadamenfe 30% de su volumen original y se enfría a la temperafura ambiente. Una solución de NaOEt al 2.68 M en EíOH (70 mL, 0.188 mol) se agrega y después de agííar 1 0 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla se acidifica con HCl 1 N (1 90 mL, 1 90 mmol) y se diluye con EtOH (600 mL). La mezcla se calienta a 70°C; luego se enfría a 50° C y se filtra. La masa de filtrado se lava con agua y se seca en un horno de vacío para dar el producto en forma de un sólido blanco: RMN 1 H (de-DMSO) d 8.44 (1 H, d, J = 1 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.31 (2H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz) , 7.1 2 (2H, t, J = 8.7 Hz) , 5.04 (2H , s) , 4.21 (2H, q , J = 7 Hz)', 4.1 1 (2H , s), 3.1 0 (3H , s), 2.80 (3H , s), 1 .23 (3H, t, J= 7 Hz); ES'MS: 426 (M-1 , 100). Etapa 13: ßíníesis de 1 -f2-(dimeíilam ino)-2-oxoeí¡ll-7-[(4-fluorofenil)meíil1- 4-h id roxi-N-f2-(meí i oxi)eí ¡ 1-2-0X0-1 ,2-dihidro-1 ,d-nafíiridin-carboxamida Una mezcla de 1-[2-(dimefilamino)-2-oxoeíi!]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,d-naftiridin-carboxilaío de eíilo (49.2 g, 115 mmol) y 2-meíoxieíilamina 814.8 mL, 172 mmol) en NMP (400 mL) se calienía a 95-115° C duranfe 1-2 horas. La mezcla se enfría a la íemperafura ambiente, se diluye con agua (600 mL) y se acidifica con HCl 1N (72 mL). El precipitado se colecta por medio de filtrado, se lava con agua y se seca duraníe la noche en un horno de vacío para dar el producío en forma de un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) d 10.23 (1H, br í, J = d Hz), 8.61 (1H, s), 7.7d (1H, s), 7.32 (2H, dd, J = 9.6 Hz), 7.12 (2H, í, J = 9 Hz), 6.12 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.64-3.44 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s); HRMS calculado para C23H25FN4?5+HA 467.1887. Enconírado: 467.1884. Eiemplo 90: N-ciclopropil-1-f2-(dimefilamino)-2-oxoefip-7-í(4-fluorofen¡l)metin-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-11d-nafíridin-3-carboxamida El compuesío se prepara a paríir de 1-[2-(dimeíilamino)-2- oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-nafíiridin- carboxilaío de eíilo y ciclopropilamina, empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 9. El producto se obtiene en forma de sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 9.96 (1H, br), 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.13 (2H, ), 7.04-7.00 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.93 (1H, m), 0.86 (2H, m, J = 13, 7), 0.66 (2H, m) ; HRMS calculado para C23H23FN4O4+H+: 439,1781. Encontrado: 439.1774. Eiemplo 91 : 1-f2-(dimetilamino)-2-oxoetip-7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi- N.r2-(4-morfo!ini!)eíill-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naffridin-3-carboxamida El compuesto se prepara a partir de 1-[2-(dimefilamino)-2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-carboxilaío de eíilo y ciclopropilamina, empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 9. El producío se obíiene en forma de sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 10.15 (1H, br f), 8.54 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 9.6 Hz), 7.05-7.01 (3H, m), 4.96 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.74 (4H, m), 3.56 (2H, q, J = 6 Hz), 3.13 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.59 (2H, í, J = 6 Hz), 2.52 (4H, m); HRMS calculado para C26H30FN5O5+H+: 512.2309. Enconfrado: 512.2296. Eiemplo 92: 7-[(4-f uorofenil) metip-4-hidroxi-1 -mefil-2-oxo-1 ,2-dihidro— 1,5- nfíiridin-3-carboxílaío de etilo HRMS calculado para C19H17FN2O4+HA 357.1260. Encontrado: 357.1244. Eiemplo 93: 7-f (4-f luorof enil) metil1-4-hidroxi-1 -r2-(4-morfolinil)-2-oxoeí¡n-N- f3-(4-morfilin¡l)propill-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida El compuesto tifular se produce de manera similar al ejemplo 83 usando N-(3-aminopropil)morfolina para dar un sólido color limón pálido: RMN ? (CDCI3) d 10.14 (1 H, br í), 8.60 (1 H, s), 7.15 (2H, m), 7.07 (1 H, s), 7.04 (2H, m), 4.94 (2H, s), 4.14 (2H , s), 4.00 (4H , m), 3.76 (2H, m), 3.70 (2H, m) , 3.59 (8H , m) , 3.14 (2H , í, J = 8Hz) , 2.89 (2H, m) 2.17 (2H , m); H RMS calculado para C29H34FN5?6+H+: 568.2571 . Enconírado: 568.2571 . Eiemplo 94: 7-f (4-f luorofenil) meí¡n-4-hidroxi-1 -[2-(4-morfolinil)-2-oxoeíill-2-oxo-N-f3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)propill-1 ,2-dihidro-1 , 5-naffiridin-3-carboxamida El compuesío íiíular se produce de manera similar al ejemplo 83 usando 1- (3-aminopropil)-2-pirrolidona para dar un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.15 (1H, m), 8.58 (1H, s), 7.14 (2H, m), 7.04 (3H, m), 4.96 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.74 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.57 (4H, m), 3.43 (6H, m), 2.49 (2H, t, J = 8Hz), 2.06 (2H, m), 1.87 (2H, m); HRMS calculado para C29H32FN5?6+H+: 566.2416. Enconfrado: 566.2411. Eiemplo 95: 7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-N-(2-hidroxieíil)1-f2-(4-morfolini )-2-oxoeíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesío fiíular se produce de manera similar al ejemplo 83 usando 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidona para dar un sólido blanco: RMN ? (d6-DMSO) d 10.26 (1H, m), 8.52 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.13 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.93 (1H, m), 4.13 (2H, s), 3.67 (2H, m), 3.60 (2H, ' m), 3.54 (4H, m), 3.40 (4H, m); HRMS calculado para C24H25FN4O6+HA 4851836. Enconírado: 485.1828. Eiemplo 96: 7-f(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-1-meíil-N-f2-(4-morfolinil) etil 2-QXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío íiíular se prepara a paríir 7-[(4-fluorofenil)meíil]- 4-hidroxi-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,d-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo de una manera similar al ejemplo 9 usando 2-(4-morfolino)et¡lamina para dar un cristal: RMN ? (CDCI3) d 10. dd (1H, m), 8.63 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.04 (2H, m), 4.16 (2H, s), 3.90-3.99 (6H, m), 3.80 (2H, m), 3.57 (3H, m), 3.41 (2H, í, J = 5Hz), 2.93 (2H, m); HRMS calculado para C23H25FN4O4+H+: 441.1938. Enconírado: 441.1927. Eiemplo 97: 7-f(4-fluorofeninmeíill-4-hidroxi-1-metil-N-f3-(4-rnorfolinil) propill-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesío íitular se prepara de una manera similar al ejemplo 96 usando 1-(3-aminopropíl)-2-pirrolídidona para dar un cristal: RMN ? (CDCI3) d 10.36 (1H, m), 8.60 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.04 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.99 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.66 (4H, m), 3:14 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.16 (2H, m); HRMS calculado para C24H27FN4O4+HA 455.2096. Enconfrado: 455.2089. Eiemplo 98: 7-f (4-f luo rof enil) meí il]-4-h id roxi- 1 -meí il-N-f2-(meíiloxil)etip-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafííridin-3-carboxamida El compuesío íiíular se prepara de una manera similar al ejemplo 96 usando 2-meíoxietilamina para dar un sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.34 (1H, m), 8.59 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.03 (2H, m), 4.14 (2H, s), 3.67 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.42 (3H, s); HRMS calculado para C20H20FN3O4+HA 386.1516. Enconírado: 386.1531. Eiemplo 99: 7-f(4-fluorofenil)mefilM-hidroxi-1-meíil-2~oxo-N-f3-(2-oxo- pirrolidinil)propill-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesío íiíular se prepara de una manera similar al ejemplo 96 usando 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidona para dar un crisíal: RMN ? (CDCI3) d 10.29 (1H, m), 8.66 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.04 (2H, m), 4.17 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.42-3.51 (6H, m), 2.56 (2H, f, J=8Hz), 2.10 (2H, m); 1.91 (2H, m); HRMS calculado para C24H25FN4O4+HA 453.1938. Enconírado: 453.1927. Eiemplo 100: 7-f(4-fluorofeni!)mefip-4-hidroxi-1- í2-(4-metil-1-piprazini!)-2- oxoet¡p-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo HRMS calculado para C25H27FN4O5+HA 483.2043. Enconírado: 483.2036. Eiemplo 101 : 7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-N-(2-h¡droxieíil)-1-meíil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,d-naftiridin-3-carboxamida El compuesto íiíular se prepara de una manera similar al ejemplo 96 usando eíanolamina para dar un sólido color limón: RMN 1H (CDCI3) d 10.47 (1H, m), 8.68 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.03 (2H, m), 4.14 (2H, s), 3.86 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.59 (3H, s); HRMS calculado para C19H18FN3O4+H+: 372.1359. Enconírado: 372.1356. Eiemplo 102: 7-f(4-fluorofenil)meíip-4-hidroxi-N-(2-(meíiloxi)eíil)-1-f2- (4-mefil-1-pi perazin il)-2-oxoeíill-2-oxo-1 , 2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida - El compuesto tííular se produce a parfir 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-N-(2-(meti loxi) etil)- 1~[2-(4-mef i 1-1 -piperazin il)-2-oxoeíil]-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo de una manera similar al ejemplo 9 usando 2-meíoxieíilamína para dar un crisíal: RMN 1H (CDCI3) d 10.00 (1H, m), 8.69 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.02 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 4:62 (2H, br s), 4.12 (2H, s), 3.57-3.66 (12H, m), 3.39 (3H, s), 2.90 (3H, s); HRMS calculado para C2eH30FN5O5+HA 512.2309. Encontrado: 512.2307. Eiemplo 103: 7-f(4-fluorofen¡l)metiil-4-hidroxi-1-(2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxoeí i H-2-oxo-N-f3-(2-oxo-1 -pirrolidin il)propin-1,2-dihidro- 1 ,5-nafíiridín-3-carboxamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar al ejemplo 102 usando 1-(3-aminopropil)-2-pirrolídinona para dar un aceite viscoso amarillo pálido: RMN 1H (CDCI3) d 10.09 (2H, m), 8.56 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.01 (2H, m), 5.37 (1H, m), 4.60 (2H, m), 4.22 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.91 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.45 (7H, m), 3.31 (2H, m) 2.90 (3H, s), 2.46 (2H, m), 2.08 (2H, m), 1.86 (2H, m); HRMS calculado para C3oH35FN6O5+H+: 579.2734. Encontrado: 579.2731. Eiemplo 104: 7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-1-(2-{meíilf2- (meíioxi)eíinamino)-2-oxoeíin-N-f2-(meíiloxi)eíill-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naftiridin - 3-carboxa mida Este compuesto se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenif)metil]- 4-hidroxi-1-(2-{metil[2-(metiloxi)eíil]amino}-2-oxoetil]- 2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-meíoxieíílamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparafiva de fase inversa (fase esíacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de. ácido fórmico). El producío se obfiene como sólido blanco maíe: RMN 1H (CDCI3) mezcla de roíámeros d 10.20 (1H, br), 8.55 y 8.50 (1H, s), 7.34 y -7.10 (1H, s), 7.15-6.97 (4H, m), 5.21 y.4.98 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.64-3.41 (8H, m), 3.40 y 3.39 (3H, s), 3.34 y 3.32 (3H, s), 3.17 y 2.97 (3H, s); HRMS calculado para C25H29FN4O6+H0 501.2149 Enconírado: 501.2140. Ejemplo 105: (±)-7-f(4-fl uorof enil) meí ¡l1-4-hidroxi-N-f2-hidroxi-1-meíileíill-1- (2-{meíilf2-(meíiloxi)etil1amino)-2-oxoeíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-1-(2-{meííl[2-(meliloxi)efil]am¡no}-2-oxoefil]- 2-oxo-1,2-díhidro- 1,5-naftiridin-3-carboxilafo y (±)-2-amino-1-propanol empleando méíodos similares a los descriíos e el ejemplo 5, eíapa 4 y se obííene como un sólido blanco maíe: RMN 1H (CDCI3) mezcla de roíámeros d 10.21 y 10.19 (1H, br d), 8.55 y 8.49 (1H, s), 7.33 y -7.10 (1H, s), 7.12-6.97 (4H, m), 5.21 y 4.97 (2H, m), 4.27(1H, m), 4.09 (2H, s), 3.80 y 3.50 (6H, m), 3.34 y 3.32 (3H, s), 3.17 y 2.97 (3H, s), 1.30 y 1.29 (3H, d, J=7 Hz); HRMS calculado para C25H29FN4?6+HA 501.2149 Enconírado: 501.2160. Ejemplo 106: (±)-7-f(4-fluo'rofenil)metil1-4-hidroxi-N-f2-hidroxiprop¡n-1- (2-{metiif2-(mefiloxi)efil1amino)-2-oxoefil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,d-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-(2-{metil[2-(meíiloxi)eíil]amino}-2-oxoeíil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- nafíiridín-3-carboxilaío de efilo y (±)-1-amino-2~propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10- 100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco maíe: RMN 1H (CDCI3) mezcla de roíámeros d 10.36 y 10.30 (1H, br í), 8.54 y 8.49 (1H, s), 7.33 y -7.10 (1H, s), 7.15-6.97 (4H, m), 5.21 y 4.98 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.05 (1H, m), 3.50 y 3.30 (7H, m), 3.34 y 3.32 (3H, s), 3.17 y 2.97 (3H, s), 1.26 (3H, d, J=6 Hz); HRMS calculado para C25H29FN4O6+HA 501.2149 Encontrado: 501.2141. Eiemplo 107: N-f2-)etiloxi)eíip-7-r(4-fluorofenil)mefip-4-hidroxi-1-(2- (metilf2-(met¡loxi)et¡l1amino)-2-oxoeí¡l)-2-oxo-112-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Etapa 1: Síníesis de N-{2-f(etiloxi)carbonil]-5-f(4-fluorofenil)meíill-3-piridinillglicina El compuesío se prepara á paríir de 3-amino-5-[(4- fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilafo de eíilo y monohidraío de ácido glicólico empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 11, eíapa 1. RMN ? (d6-DMSO) d 13.1 (1H, br), 7.91 (1H, í, J=5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 9, 6 Hz), 7.09 (1H, í, J = 9Hz), 7.02 (1H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 3.92 (2H, d, J = 5 Hz), 3.90 (2H, s), 1.27 (3H, í, J=7 Hz); ES + MS:333 (M + 1). Eíapas 2-4: Síníesis de 7-f(4-fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-1-(2~fmefil[2- (meíiloxi)etinamino}-2-oxoeíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo Este compuesto se prepara a partir de N-{2-[(efiloxi)carbonil]-5-[(4-fluorofenil)meíil]-3-piridinil}glicina y meíil[2-(meíiloxí)eíil]amina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 11, etapas 2-4. El producío se obííene como un sólido blanco maíe: AP'MS: 470 (M.1, 100). Etapa 5: Síníesis de N-í2-(etilox¡)efip-7-f(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(2-{meíilf2-(metiloxi)eíil1amino)-2-oxoeíil)-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamída Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-(2-{meíil[2-(meíiloxi)eíil]amino}-2-oxoetíl)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y 2-etoxieíilamina empleando méfodos similares a los descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como un sólido blanco mate: RMN 1H (CDCl3) mezcla de roíámeros d 10.20 y 8.56 y 8.52 (1H, s), 7.38 y 7.10 (1H, s), 7.16-7.09 (2H, m), 7.04-6.98 (2H, m), 5.21 y 4.98 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.74-3.50 (10H, m), 3.34 y 3.32 (3H, s), 3.18 y 2.97 (3H, s), 1.22 y 1.23 (3H, t, J=7 Hz); HRMS calculado para C26H31FN4O6+H+: 515.2306 Enconírado: 515.2293. Eiemplo 108: N-f2-dimeíilamino)-2-oxoeí¡p-7-f(4-fluorofenil)meíip-4-hidroxi-1-meíil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío fiíular se prepara de una manera similar al ejemplo 96 usando N',N'-dimeíilglicinamida para dar un sólido blanco mate: RMN ? (CDCI3) d 10.89 (1H, m), 8.58 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 4.14 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.03 (3H, s); HRMS calculado para C21H21FN4O4+HA 413.1625. Enconírado: 413.1617. Eiemplo 109: N-(2,2-difluoroeíil)-7-f(4-fluorofenil)metiH-4-hidroxi-1-meíil-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesto tifular se prepara de una manera similar al ejemplo 96 usando 2,2-difluoroeíilamida para dar un sólido blanco maíe: RMN ? (CDCI3) d 10.45 (1H, m), 8.65 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.04 (2H, m), 5.97 (1H, ), 4.16 (2H, s), 3.84 (2H, m), 3.61 (3H, s); HRMS calculado para C19H16F3N3O3+HA 392.1222. Enconírado: 392.1222. Eiemplo 110: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-1-(2-{meíilf2-(mefoxi)efiHamino}-2-oxoetil)-2-oxo-N-(2,2,2-trif!uoroefi!)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(2-{meíil[2-(metiloxi)etil]amino}-2-oxoeíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y 2,2,2-írifluoroetilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 9 y se recrisíaliza a paríir de una mezcla de DMSO y EíOH. El producío se obíiene como sólido blanco. RMN 1H (d6-DMSO) mezcla de roíámeros d 10.53 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7.77 y 7.59 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.12 (2H, br í, J=8 Hz), 5.20 y 5.16 (2H, s), 4.27 (2H, br), 4.12 (2H, s), 3.63 y 3.57 (2H, br m), 3.40-3.20 (2H, m), 3.33 y 3.22 (3H, s), 3.16 y 2.81 (3H, s); AP+MS: 525 (M + H\ 100). Eiemplo 111: N-í3-(efiloxi)propip-7-f(4-fluorofeníl)metiH-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida RMN 1H (d6-DMSO) se observaron íaufómeros d 11.83 (1H, t, J=5.3 Hz), 10.80 (1H, br s), 10.10 (1H, br s), 8.18 (0.47H, s), 8.14 (0.53H, s), 7.36-7.23 (93H, m), 7.14-7.07 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.43-3.23 (6H, m), 1.75-1.64 (2H, m), 1.09 (3H, m); HRMS calculado para C21H22FN3O4+H0 400.1673. Enconírado: 400.1681.

Eiemplo 112 AP-MS:470 (M-H, 100) Eiemplo 113 AP-MS:452 (M-H, 100). Eiemplo 114: 7-f(4-fluorofeníl)metin-4-hidroxi-N-f2-(metiloxi)etill)-2-oxo-1-í2-oxo-2-(1-pirrolidinil)eíi 11-1, 2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Eíapas 1-4: 7-f (4-f luorofenil) metill-4-hidroxi-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil1-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo El compuesto se prepara a partir de N-{2-[(etiloxí)carbonil]-5- [(4-fluorofenil)metil]-3-pirídin¡l}glicina y pirrolidina empleando méíodos similares a los descritos en el ejemplo 11, etapas 2-4 y se obtiene como un sólido blanco maíe. AP'MS: 452 (M-1, 100). Eíapa 5: 7-r(4-fluorofenil)meíip-4-hidroxi-N-f2-(meíiloxi)eíill)-2-oxo-1-r2- oxo-2-(1-pirrolidinil)eí¡n-1,2-d¡hidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida El compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-pirrolídinil)eíil]1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilato de etilo y 2-metoxieíilamina empleando méíodos similares a los descritos en el ejemplo 110 y se obtiene como sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 10.18 (1H, br t, J=5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1 Hz), 7.15 (2H, dd, J=9, 5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.02 (2H, í, J = 9 Hz), 4.88 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.64 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.39 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.90 (2H, m); HRMS calculado para C25H27FN4O5+H0 483.2044. Enconírado: 483.2055. Eiemplo 115: 7-f(4-fluorofenil)mefiH-4-h¡droxi-N-í2-(4-morfolinil)et¡p-2 — oxo-1-f2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etill-1,2-dihidro-1,5-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se prepara a parfir de 7-[(4-fluorofenil)meíiI]-4-hidroxi-2-oxo-[2-oxo-2-(1 -pirrolidin il)eííl]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilato de eíilo y 4-(2-aminoetil)morfolina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria Ct18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como espuma rígida blanca: RMN 1H (CDCI3) d 10.39 (1H, br ), 8.55 (1H, s), 7.15 (3H, m), 7.02 (2H, t, J=9, Hz), 4.85 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.98 (4H, br), 3.88 (2H, q, J=6 Hz), 3.72 (2H, br), 3.54 (2H, í, J=7 Hz), 3.45 (2H, t, J=7 Hz), 3.35 (2H, í, J=6 Hz), 2.92 (2H, br), 2.06 (2H, m, J=7 Hz), 1.90 (2H, m, J=7 Hz); HRMS calculado para C28H32FN5O5+HA 538.2466. Enconírado: 538.2460. Eiemplo 116: 7-f(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-N-f2-hidroxieíill-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1 -pirrolidin i l)eíi 11-1 ,2-dihidro-1 ,5-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2- oxo-1 -£2-oxo-2-(1 -pirrolidin il)etil]-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y eíanolamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-1 00% CH3CN/agua/0.1 % de fase móvil de ácido fórmico). El producío se obíiene como sólido blanco: RM N 1 H (d6-DMSO) d 10.27 (1 H, í, J=5 Hz), 8.51 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.31 (2H, dd, J=9, 6 Hz), 7.12 (2H, í, J=9 Hz) , 5.03 (2H, s) , 4.90 (1 H, br) , 4.12 (2H, s) , 3.58 (2H, í, J=6 Hz), 3.54 (2H , m), 3.42 (2H, í, J=7 Hz) , 3.40 (2H , í, J=7 Hz) , 1 .96 (2H , m, J=7 Hz), 1 .80 (2H, m, J= Hz); HRMS calculado para C24H25FN4O5+H+: 469.1 887. Enconírado: 469.1896. Eiemplo 1 17A: Actividad Biológica Ensayo en células MT4 Procedimiento experimeníal Se midieron en paralelo la actividad antiviral VIH y la citotoxidad inducida por el compuesío por medio de un procedimiento a base de yoduro de propidio en el linaje celular MT4 de transformado de virus linfotrópico de células T humanas. Las alicuofas de los compuesíos de prueba se diluyeron en series en medio (RPMI 1 640, 1 0% de suero feíal de íernera (FCS) y geníamicina) en placas de 96 pozos (Cosíar 3598) usando una Pro/peíte Cefus. Las células con crecimienío exponencial MT4 se cosecharon y cenírifugaron a 1 000 rpm durante 1 0 minutos en una centrífuga Jouan (modelo CR 4 1 2). Las pelotillas celulares se resuspendieron en medio fresco (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2 y gentamicina) a una densidad de 5 y 105 células/ml. Las alícuotas celulares se infectaron por medio de la adición de VI H-1 (cepa I IB) diluida para dar una multiplicidad viral de infección de 1 00 x TC1 D50. Una alicuota celular similar se diluye con un medio para proporcionar un conírol infecíado. La infección celular se deja avanzar durante 1 hora a 37° C en un incubador de cultivos de tejidos con una aímósfera de CO2 al 5 % humidificado. Después de 1 hora de incubación las suspensiones virus/células se diluyeron 6 veces con medio fresco y 127 µl de la suspensión celular se agrega a cada pozo de la placa que contiene el compuesto pre-diluido. Las placas entonces se colocaron en el incubador de cultivos de tejido con CO2 al 5 % humidificado durante 5 días. Y al final del periodo de incubación se estimó el número celular y por lo tanto la citopaíía inducida por VI H ya sea por medio de (A) feñido con yoduro de propidio, o por (B) el método de teñido por íeírazolio MTS (referencia 5). Para la lectura de yoduro de propidío, se agregaron 27 µl de 5% Nonidet-40 a cada pozo de la placa de incubación . Después de mezclar iníensamente con una pipeía de múlíiples punías Cosías, 60 µl de la mezcla se íransfiere a placas de 96 pozos con fondo de filíro. Las placas se analizan en un insírumenío de ensayo auíomáíico (Screen Machine, Indexx Laborafories). El conírol y el esíándar usado fue 3'-azido-3'-dexocitímidina probada en un rango de conceníración de 0.01 a 1 µM en cada ensayo. El rango esperado de valores IC50 para la 3'-azido-3'-dexociíimidina es 0.04 a 0.1 2 µM. El ensayo usa un íiníe de yoduro de propidio para esíimar el coníenido de ADN de cada pozo. Para la lecíura MTS, 20 µ l de reacíivos CelITiíer 96 AQ One Solution (Promega #G3582) se agrego a cada pozo. A los 75 minuíos después de la adición del reacíivo de MTS, la absorbencia se lee a 492 nM usando un lector de placas de 96 pozos Tecan Sunríse de 96 pozos. Análisis El efecto antiviral del compuesío se reporfa como IC50 esío es la conceníración inhibidora que producirá una reducción del 50% en el efecto ciclopático inducido por VI H. Este efecto se mide por la cantidad de compuesto de prueba requerido para resíaurar el 50% del crecimienío celular de las células MT4 infecíadas con VI H, en comparación con los coníroles celulares MT4 no infecíados. El IC50 se cálculo por" medio del programa de ajuste de curvas auíomáíico, RoboSage, versión 5.00, 10 julio 1995. Para cada placa ' de ensayo, los resulíados (unidades de fluorescencia, rfU , o valores OD) de los pozos que contienen las células no infectadas o infecíadas sin compuesto se promediaron respectivameníe. Para las mediciones de la ciíoíoxicidad inducida por compuesíos, los resulíados de los pozos que conííenen varias conceníraciones de compuesíos y células sin infectar se compararon al por medio de células sin infectar sin tratamiento del compuesto. El porcentaje de células remaneníes se deíermina por medio de la siguieníe fórmula: Porceníaje de células remaneníes = (células sin infecíar íraíadas con el compuesfo, valores rFU, o OD/ células sin infectar sin trafar) x 1 00. Un nivel de pórceníaje de células remaneníes de 79% o menos indica un nivel significante de citofoxícidad inducida por el compuesfo para compuesíos a esa conceníración. Cuando esía condición ocurre los resulíados de los pozos infecíados írafados con el compuesío a esía conceníración no se incluyen en los cálculos de IC50. Para medir la actividad antiviral del compuesto, los resulfados de los pozos que coníiene varias conceníraciones y se comparan con el por medio de" las células sin infecíar e infectar sin tratamiento del compuesto. El porcentaje de la inhibición de virus se determina por medio de la siguiente fórmula: Porceníaje de inhibición de virus=(1 -(/por medio de células sin infectar sin tratar promedio - células infectadas tratadas)/ (células sin infectar sin íraíar por medio - células infecíadas sin tratar promedio)))x1 00. Referencias 1 . Averett, D. R. , Determinación de compuesíos aníi-VI H por medio de dos ensayos de capacidad de ala capacidad, J. Virol. Methods 23: 263-276, 1989. 2. Schwaríz, O. eí al, Una prueba coloriméírica rápida y simple para el esíudio de ageníes aníi-VI H , AIDS Res, and Human retroviruses 4 (6): 441 -447, 1 988. 3. Daluge, S. M. eí al. , 5-cloro-2', 3'-desoxi-3'-fluoruidina (935U83), un agente selectivo aníi virus de inmunodeficiencía humana con un perfil metabólico y perfil toxicólogico. Antimicro. Agents and Chemother. 38(7): 1590- 1603, 1994. 4. Dornsife, R.W. , eí al. , Sínergismo aníi virus de inmunodefíciencia humana por medio de zidovudina (3'-azídot¡m¡dina) y didanosina (dideoxinosina) conírasía con la inhibición adiíiva de la células madre de la medula humana normales, Antimicro. Agents and chemother. 35 (2): 322-328, 1 991 . 5. Promega Technical Bulleíin #TB245. Ensayod e proliferación celular CelITifer 96 AQ One Soluíion. Resulíados Los compuesíos de la présenle invención íienen acíividad aníi- VI H en el rango de IC50= 1 -1 000 nM. Eiemplo 1 1 7B: Actividad Biológica Vector VI H seudoíipo que expresa el ensayo con reportero de luciferasa. La expresión del reportero de luciferasa después de la integración viral se realizan esencialmente como lo describe Jármy, G: eí al, J. Medical Virlogy, 64: 223-231 , 2001 . Resulíados Los compuesíos de la preseníe invención íienen acfividad aníi- I H en esíe ensayo en el rango de IC50 = 1 - 1 000 nM. Tabla 1 : Valores IC50 para los compuesíos represeníativos Número de ejemplo IC50 (nM) 2 a* 9 a 1 0 a 12 a 17 b** 28 a 36 a 37 a 45 a 49 a 50 a 54 a 62 a 64 a 83 b 84 a 85 a 86 a 89 a 91 b 93 b 94 b 95 b 96 a 97 a 98 a 99 a 101 a 102 a 104 a 105 a 106 a 107 a • 124 a 162 a 200 a 237 a 428 a 429 a 465 a 467 a 516 a 576 a * IC50 < 10 nM ** IC50 = 1?'~ 25 nM La IC50 para N-[2-(diefilamino)eíil]-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmeíil)-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida (WO 2004024693) en esíe ensayo fue de >150 nM. Eiemplo 118: 7-f(4-fluorofen¡l)meíip-4-hidroxi-N-f2-(meíiloxi)eíin-1-f4-(4-m orfoün i Dfen i I1-2-QX0-1 ,2-dihidroxo-l ,5-nafíiridin-3-carboxamida De una manera similar a la descriía en el ejemplo 681, se prepara con un rendimiento del 84% en forma de un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-de) d 10.24 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.16-7.02 (m, 8H), 6.79 (s, 1H), 3.99 (s, 2 H), 3.75 (m, 4 H), 3.50-3.44 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.18 (m, 4 H); MS m/z 423 (M + 1). Eiemplo 119: 7-bencil-4-hidroxi-1-isoproil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de metilo El compuesto se prepara de una manera al ejemplo 8, etapas 2-4 usando actona en vez de (2-oxopirrolídin-1-il)aceíaldehido y 3-amino-5- bencíl-2-pirridincarbolíaío de etilo en vez de 3-amino-5-(4-fluorobencil)-2- piridincarboxilalo de eíilo para dar un aceiíe: RMN H (CDCI3) d 8.62 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.20-7.39 (5H, m), 5.39 (1H, br), 4.18 (2H, s), 4.02 (3H, s), 1.45 (6H, d, J=7 Hz); HRMS calculado para C20H20N2O4+HA 353.1501. Enconfrado: 353.1504. Eiemplo 121 : 7-r(4-fluorofen¡l)meíill-4-hidrox¡-N-(2-hidroxieíil)1-f4-(4- morfolin i l)fe ni p-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesto tifular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 681 como sólido blanco con un rendimiento del 98%.

RMN ? (DMSO-d6) d 10.26 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.16-7.02 (m, 8H), 6.79 (s, 1H), 4.86 (t, J=4.8, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.75 (m, 4 H), 3.50 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 3.18 (m, 4 H); MS m/z 519 (M + 1). Eiemplo 122: 7-[(4-fluorofenil)metiH-4-hidroxi-N-(2-hidroxibufil)-2-oxo-1-r3- (2-oxahexahidro-1H-azepin-1-íl)propip-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío se prepara a parfir de 7-[(4-fluorofen/l)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxílaío de etilo y 1-amino-2-butanol usando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (t; J=7.48 Hz, 3 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 1.49 - 1.59 (m, 4 H), 1.60 - 1.75 (m, 4 H), 2.37 - 2.44 (m, 2 H), 3.17 -3.27 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 4 H), 3.45-3.59 (m, 2 H), 4.16-4.24 (m, 4 H), 4.96 (d, J=5.26 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J = 8.95, 6.63, 2.11 Hz, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 2H) 8.00 (d, J = 1.47 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 10.44 (í, J=5.16 Hz, 1 H) 17.22 (s, 1 H); ES+MS 539 (M + H+). Eiemplo 123: 7-r(4-fiuorofenii)meíill-4-hidroxi-N-r(1 R)-1 (hidroxibutil)-3- meíil buí i n-2-oxo-1 -[3-(2-oxa hexahidro- 1H-aze pin- 1-il) pro pill- 1,2-dih idro- 1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesfo se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1 H-azepin-1-il)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5- nafiiridin-3-carboxilaío de etilo y (2R)-2-amino-4-metil-1-peníanol usando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido rosa: RMN ? (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.90 (dd, J=6.42, 1.79 Hz, 6 H), 1.39 - 1.49 (m, 2 H), 1.55 (d, J=5.48 Hz, 4 H) 1.59 - 1.75 (m, 5 H), 2.35 - 2.45 (m, 2 H), 3.37 (d, J = 8.00 Hz, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 3.48 (s, 2 H) 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 4.19 (s, 4 H) 4.39 (s, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=8.74, 5.58 Hz, 2H) 7.99 (s, 1 H) 8.56 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 10.31 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 17.26 (s, 1 H); ES+MS: 567 (M+H+). Eiemplo 124: 1-ef¡l-7-f(4-fluorofenil)mefiir-3-({r(1S)-2-hidroxi-1-mefiletil1-amino)carbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleaío de sodio De manera simiíar a lo descrito en el ejemplo 474 a partir de 1-eíií-7-[(4-fluorofeníl)metil]-3-({[(1S)-2-hidroxi-1-meíiletil]amino} carbonil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida-oleaío de sodio (626 mg, rendimiento del 78%) como sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6) d 10.43 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2 H), 7.12-7.07 (m, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 4.10-4.03 (m, 4 H), 3.91 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.25-3.22 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 5 H); MS m/z 422 (M+23). Eiemplo 125: 7-í (4-f luorof eni l)met¡p-4-h id roxi-N-fhidroxieti 11-1 -f 3-(mef iloxi) propip-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida El compuesío tiíular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) d 10.45 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.17 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.21 (í, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.86 (í, J=5.0 Hz, 2 H), 3.63 (m , 2 H), 3.37 (í, J=5.4 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1 .86 (m, 2 H); MS m/z 430 (M+1 ) . Eiemplo 1 26: 7-[(4-fluorofenil)meíil1-4-hidroxi-N-meíil-1 -[3-(metiloxi) propil1-2-oxo-1 ,2-dihidro-l , 5-naffiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. RM N 1 H (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 4.23 (í, J=7.5 Hz, 2 H), 4.1 1 (s, 2 H), 3.37 (f , J = 5.6 Hz, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.99 (d, J=4.8 Hz, 3 H) , 1 .87 (m ," 2 H) ; MS m/z 400 (M+1 ). Eiemplo 127: 7-f (4-f luorof eni I) mef ¡H-4-hidroxi-N-meíi 1-1 -f3-(metiloxi) prop¡ll-2-oxo-1 ,2-dihidro-l , 5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) d 1 0.35 (m , 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.02 (m, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.38 (m , 2 H) , 3.30 (s, 3 H), 1 .89 (m , 2 H) ; MS m/z AAA (M+1 ). Eiemplo 128: 7-(4-f l urobencil)-1 -(4-f luorof en¡l)-4-h idroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo Etapa 1 : Síntesis de 5-(4-fluorobencil)~3-[(4-fluorofenil)amino]piidina-2-carboxilato de etilo En un maíraz seco de 100 mL bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega 3-amino-5-(4-fluorobencíl)pir¡dina-2-carboxilato de eíilo (200 mg, 0.73 mmol) descriío en el ejemplo 1 , Cs2CO3 (333 mg , 1 02 mmol), Pd2dba3 (20.1 mg, 0.022 mmol), y Xaníphos (38.2 mg , 0.066 mmol) . Se agregan dioxano (1 5 mL) y 1 -fluor-4-yodobenceno (0.25 m L, 2.1 9 mmol) se agregaron a la solución resultanfe durante 3 horas o hasta que se considere compleío por medio de TLC (7:3 hexanos:acetato de etilo). La mezcla se dejo enfriar a la temperaíura ambiente, se filtra a través de Celite eluyendo con diclorometano y se conceníra bajo presión reducida. Purificación por medio de cromaíografía de gel (elución de gradieníe 0- 45% de aceíato de eíilo/hexanos) produce 5-(4-fluorobencil)-3-[(4-fluorofenil)amino]piidina-2-carboxilato de eíilo (1 93 mg, 72% de rendimienfo) en forma de solido amarillo. RMN 1 H (CDCI3) d 9.35 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H) , 7.14 (s, 1 H), 7.1 0-6.99 (m , 6 H) , 6.96-6.93 (m, 2 H), 4.46 (q, j=7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 1 .44 (í,J=7.2 Hz, 3 H); MS m/z 369 (M+1 ).

Eíapa 2: Síníesis de 1 -(4-fluorobencil)-7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridina-3-carboxilaío de eíilo A una solución de 5-(4-fluorobencíl)-3-[(4-fluorofenil)amino]piidina-2-carboxilato de eíilo (456 mg , 1 .24 mmol) en 1 ,2-dicloroelano se agrega a 3-cloro-3-oxopropionaío de etilo (0.18 mL, 2.36 mmol) y la solución amarilla resultaníe se refluja durante 1 hora o hasta que se determine compleíada por medio de TLC (5% meíanol/dicloromefano). La mezcla se enfría ala temperaíura ambieníe, se sofoca con agua y se extracía con dicloromeíano. Las fases orgánicas se lavan con bicarbonafo de sodio acuoso saíurado, salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio para dar 3-[[3-(etiloxi)-3-oxopropanoil](4- fluorofenil)amino]-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridin- carboxilaío de eíilo (477 mg , rendimienfo del 80%) como mezcla de roíámeros. El aceiíe amarillo puede usarse sin purificación posíerior o purificados por medio de cromaíografía por gel de sílice (elución de gradieníe 0-12% meíanol/dicloromeíano). Los datos espectrales coincidieron con el producío esperado como mezcla de rotameros. MS m/z 505 (M+23). 3-[(3-(etoxi-3-oxo propano ¡I) (4-f luorofeni I )amino]-5-[(4-f luorobencil) pirid i n- 2-carboxilato de etilo (477 mg, 0.99 mmol) se disuelve en etanol (50 ml) y se agrega etóxído de sodio (0.91 mL de una solución 2.4 M) . La solución se agiía hasía que se determina que la reacción se ha completado por medio de LC-MS y la suspensión se concentra bajo presión reducida. Se agrega una pequeña caníidad de agua y la mezcla se acidifica con ácido clorh ídrico 1 N a un pH de 3 y el sólido blanco se colecto por medio de filtrado de vacío para dar 1 -(4-fluorobencil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridina-3-carboxilaío de eíilo (368 mgm 85% de rendimienío). RMN ? (meíanol-d4/CDCI3) d 8.19 (s, 1 H), 7.17-7.06 (m, 4 H), 6.94-6.83 (m, 4 H), 6.58 (s, 1 H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H); MS p?/z 459 (M+23). Ejemplo 129: 7-f(2,4-difluorofeníl)metill-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo Esíe compuesto se prepara a partir de 2,4-diflurobenzaldehido y 5-bromo-2-metoxipridíina empelando métodos similares a los descritos en el ejemplo 132, etapas 1 -7. El producto se obtiene como sólido blanco mate: RMN ? (d6/DMSO) d 8.38 (1 H, br s), 7.47-7.43 (1 H, m), 7.40 (1 H,s), 7.28-722 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.10 (2H, s) 1.22 (3H, í, 7 Hz); HRMS calculado para C18H14F2-N2O4+H0 361.1000. Enconfrado: 361.0987. Eiemplo 132: 7-r(3.4-difluorofenil)meíill-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1.5- naftiridin-3-carboxilaío de etilo Etapa 1: Síntesis de 5-[(3,4-diflurofenil)meíil]-3-nifro-2-piridínol Esíe compuesío se prepara a paríir de 3,4-diflurobenzaldehido y 5-bromo-2-metoxipiridina empleando méfodos similares a los descritos en el ejemplo 89, etapas 1-4. El producto se obtiene en forma de sólido amarillo. RMN 1H (d6/DMSO) d 12.79 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 7.84 (1H,s), 7.41- 7.31 (2H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 3.77 (2H, s); ES+MS: 267(M+H+,100). Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-5-[(3,4-difluorofenil)metil]-3-niíropiridina Una mezcla de 5-[(3,4-diflurofenil)meííl]-3-niíro-2-piridinol (10.49 g, 39.40 mmol) y oxicloruro de fósforo (18 ml) se calienía a 100° C durante 4 horas y se agita a la temperaíura ambieníe duraníe la noche. La reacción se sofoca al diluir con EtOAc y agregar cuidadosamente agua. La capa orgánica se lava íres veces con una solución saíurada de NaHCO3 en agua, se seca y se conceníra al vacío para dar el producto en forma de un aceite ámbar. RMN ? (CDCI3) d 8.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.19-7.14 (1H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 6.91-6.88 (1H, m), 4.03 (2H, s). Etapa 3: 5-[(3,4-diflurofen¡l)metil]-3-n¡fro-2-p¡ridincarboniír¡lo A una solución de 2-cloro-5-[(3,4-difluorofenil)metil]-3- niíropíridina (10.88 g, 38.22 mmol) en NMP (50 ml) se agrega CuCN (10.27 • g, 0.115 mmol) y NaCN (1.02 g). Se calienía en el microondas a 170° C durante 1 hora y la mezcla resultaníe se diluye con EíOAc y se filíra a íravés de Celiíe. Se agrega agua al fílírado y la capa orgáncia se lava con agua y salmuera y se concenfra al vacío. El producto resultante se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0-25% de EíOAc/hexanos para dar un aceiíe ámbar. RMN 1 H (CDCI3) d 8.82 (1 H , s), 8.31 (1 H, s) , 7.22-7. 1 5 (1 H, m), 7.03-6.98 (1 H, m), 6.94-6.90 (1 H, m), 4.16 (2H, s). Eíapa 4: Síníesís de 5-[(3,4-difluorofeníl)metil]-3-niíro-2-piridincarboxamida A una solución de 5-[(3,4-diflurofenil)metil]-3-nifro-2- piridíncarboniírilo (3.39 g, 12.32 mmol) en aceíona (60 ml), se agrega agua (23 ml), complejo urea-peróxido de hidrógeno (19.69g , 209 mmol) y K2CO3 (2.04 g 14.78 mmol). La mezcla de reacción se agiía a la íempej-aíura ambienfe durante 30 minutos y la acetona se evapora sin usar calor. El precipitado resultaníe se colecía por medio de filírado y se lava con agua para dar un sólido amarillo. RMN ? (d6/DMSO) d 8.79 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.21 (1 H , br s) , 7.87 (1 H , s), 7.49-7.40 (1 H, m), 7.38-7.33 (1 H, m), 7.19-7.16 (1 H, m), 4.12 (2H, s). Eíapa 5: Síníesís de 5-[(3,4-díflurofen¡l)met¡l]-3-niíro-2-pir¡dincarboxilato de meíilo A una mezcla de 5-[(3,4-difluorofeníl)metil]-3-niíro-2-piridincarboxam ida (2.7 g , 9.21 mmol) y MeOH (1 00 ml), se agrega dimetilformamidadimefilacefalo (3.29 g , 27.62 mmol). Después de agiíar a la íemperatura ambiente durante la noche el solvente se evapora, el solvente se evapora sin usar calor, EtOAc se agrega y la capa orgánica se lava tres veces con salmuera, se seca y se conceníra al vacío. El producío se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20-60% EtOAc/hexanos para producir un aceite café oscuro. RMN 1H (CDCI3) d 8.71 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.20-7.15 (1H, m), 7.00-6.80 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.01 (3H, s); HRMS calculado para C14H10F2N2O4+HA 309.0687. Enconírado: 309.0681. Eíapa 6: Síníesís de 3-amino-5-[(3,4-difluorofeníl)met¡l]-2- piridincarboxamida de meíilo Una mezcla de 5-[(3,4-diflurofenil)metil]-3-niíro-2- piridincarboxilafo de meíílo (1.67 g, 5.42 mmol), 10% Pd-c (1.67 g) y MeOH (170 ml) se reduce bajo hidrógeno durante 2 horas. El producto se filtra a través de Celife, se concentra al vacío y se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 50-75% EtOAc/hexanos. El producto se tiíulo con EíOAc para producir un sólidos blanco maíe recolecíado por medio de filíración. RMN 1H (d6/DMSO) d 7.77 (1H, s), 7.39-7.30 (2H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 6.92 (1H, s), 6.62 (2H, s), 3.38 (2H, s), 3.76 (3H, s); HRMS calculado para C14H12F2N2O2+H+: 279.0945. Enconírado: 279.0938. Eíapa 7: 7-[(3,4-diflurofeníl)meíil]-4hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíarídin-3- carboxilaío de eíilo El compuesío se prepara a partir de 3-amino-5-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-piridincarboxamida de metilo empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1, etapas 9-10. El producío se obíiene como un sólido beige. RMN 1H (d6/DMSO) d 11.53 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 7.42-7.37 (3H, m), 7.12 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 4.11 (2H, s), 1.23 (3H, í, J=7 Hz); HRMS calculado para C18H14F2N2O4+H0361.1000.

Enconírado: 361.1013. Eiemplo 139: 1-F3-M ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)prop¡n-7-f(4- fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo 3-{[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]am¡no}-5-[(4- fluorofenil)meíil]-2-pipdincarboxilafo de etilo. Una solución de 3-amíno-5- (4-flurobencil)-2-piridincarbolilaío (1.00 g, 3.65 mmol) y 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-2H-ísoindol-2-il)propanal (0.929 g, 4.57 mmol) bajo niírógeno en ácido acéfico glacial (10 mL) se traía con friacetoxiborohidruro de sodio (1.55 g, 7.31 mmol) a la íemperaíura ambienfe. Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se evapora al vacío y el residuo se divide entre EtOAc y 5% p/v de K2CO3 acuoso. Después de separar las capas, la fase acuosa se diluye con solución saturada acuosa de NaCI y se vuelve a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCI saíurada acuosa, se secan sobre MgSO4, se filíra y se evapora la vacío. El residuo se disuelve en Ef20 calieníe dejando un pequeño residuo de insolubles. El Eí2O se decaníe y se evapora a aproximadameníe la mifad del volumen en donde ocurrió la precipiíación. El producío se colecía por medio de filtrado y se seca bajo alto vacío. RMN 1H (d6/DMSO) d 7.78-7.86 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, t, J=7 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 3:90 (2H, S), 3.65 (2H, í, J=6 Hz), 3.24 (2H, q, J=5 Hz), 1.80-1.89 (2H, m), 1.24 (3H, t, 7 Hz); ES+MS: 462 (M+H+). 3-{[3-(1,3-d¡oxo-1,3-dihidro-2H-¡so¡ndol-2-¡l)prop¡l][3-(etiloxi)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-pir¡dincarboxilafo de eíilo.

Una solución de 3-{[3-(1 , 3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)propil]amino}-5-[(4-fluorofeníl)meíil]-2-pir¡dincarboxilaío de etilo (1 .40 g, 3.03 mmol) y cloruro de etil malonilo (0.78 mL, 6.07 mmol) en DCE (15 mL) se calienta bajo nitrógeno al reflujo durante 2-5 horas. La mezcla se enfría se diluye con CH2CI2 y se lava con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se separa y reextracta con CH2CI2. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtra, evaporan al vacío y se purifican sobre gel de sílice eluyendo con 25-60% EtOAc en hexanos para producir el producto en forma de un aceite: RMN 1 H (d6/DMSO) d 8.61 (1 H , s), 7.80-7.87 (5H, m), 7.27-7.33 (2H , m), 7.07 (2H , t, J=9 Hz), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 4.06 (2H, s), 3.84-3.96 (3H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3-10-3.20 (1 H, m), 2.96-3.08 (2H, m), 1 .63-1 71 (2H , m) , 1 .22 (3H, f, J=8 Hz) , 1 .05 (3H , t, J=7 Hz) ; ES+MS: 476 (M + H+). 1 -[3-(1 , 3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo Una solución de 3-{[3-(1 ,3-díoxo-1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil][3-(etiloxi)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilafo de etilo. (1 .17 g , 2.04 mmol) en EtOH ( 1 0 m L) bajo nitrógeno se traía con DBU (0.45 mL, 3.05 mmol). Después de agiíar a la íemperaíura ambieníe duranfe 1 5 minutos, la mezcla de reacción se traía con NaHSO4 1 N (3.1 mL). La mezcla aguada resulíaníe se diluye con agua, se filtra y se seca bajo alto vacío para proporcionar el compuesto íitular como sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 1 3.93 (1 H, b), 8.51 (1 H, s), 7.82-7.86 (2H, m), 7.71 -7.75 (2H, m), 7.36 (1 H, s), 7.12 (2H, m), 6.99 (2H, í, J = 9 Hz), 4.49 (2H, q, J=7 Hz), 4.22 (2H, t, J=7 Hz), 4.08 (2H, s), 3.79 (2H, í, J=7 Hz), 1.96-2.07 (2H, m), 1.45 (3H, t, J=7 Hz); ES+MS: 530 (M + H+). Eiemplo 140: 7-f(4-f uorofenil)meí¡l1-4-hidroxi-2-oxo-N'-(fenilcarbonil)-1 ,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carbohidrazida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y benzohidrazida empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 9 y se obtiene como sólido amarillo claro: RMN 1H (d6/DMSO) d 12.08 (1H, br s), 11.83 (1H, br s), 11.05 (1H, br s), 8.55 (1H, br s), 7.91-7.89 (2H, m), 7.60-7.49 (4H, m), 7.34-7.30 (2H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 4.14 (2H, m); HRMS calculado para C23H17FN4O4+HA 433.1312. Enconfrado: 433.1311. Eiemplo 141: 7-f (4-f luorofenil) meíill-4-hid roxi-N-meíil-1 -f4~(4- morfolin)fenil1-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío íifular se prepara de una manera similar a lo descrito en el ejemplo 681 en forma de sólido blanco con un rendimiento del 91%. RMN ? (d6/DMSO) d 9.99 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 8H), 6.79 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.85 (d, J=4.8 Hz, 3H); MS m/z 489 (M+1). Eiemplo 142: 7-f(4-fluorofenil)metin-4-h¡droxi-2-oxo-N-f2-(feniloxi)etill- 1.2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a parfir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-naftir¡din-3-carboxilato de etilo y 2-fenoxietilamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN H (d6/DMSO) d 11.85 (1H, br s), 11.83 (1H, br s), 10.49 (1H, br s), 8.49 (1H, br s), 7.42 (1H, br s), 7.32- 7.25 (4H, m), 7.14 (2H, í, J=8.7 Hz), 6.97-6.91 (3H, m), 4.14-4.08 (4H, br m), 3.72 (2H, br); HRMS calculado para C2 H2oFN3O4+HA 434.1516. Enconírado: 434.1519. . Eiemplo 143: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxieíil)-N-meíil-1-f4- (meíilsulfonil)bencill-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío se realizo de una manera similar al ejemplo 65 usando N-(2-meíoxieíilamina para dar un vidrio amarillo claro: RMN 1H (de/DMSO) d 9.74 (1H, br), 8.36 (1H, s), 7.82 (2H, d, J=8Hz), 7.26 (2H, d, J=8Hz), 7.10 (1H, s), 7.00 (4H, d, J=7Hz), 5.43 (2H,br), 4.02 (2H, s), 3.65 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.2 (3H, s); HRMS calculado para C28H28FN3O6S + HA 554.1761. Enconírado: 554.1757. Eiemplo 144: 7-f(4-fluorofen¡l)meíil1-4-hidroxi-N-f3-hidroxipropil)-2-oxo- 1,2-dihidro-l ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxí-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafí¡ríd¡n-3-carboxilaío de eíilo y 3-amino-1-propanol empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 2 y se obíiene como sólido blanco: RMN 1H (d6/DMSO) se observan íautómeros d 11.80 (1H, í, H=5.5 Hz), 10.81 (1H, br s), 10.07 (1H, br s), 8.18 (0.52H, s), 8.14 (0.48H, s), 7.35-7.23 (3H, m), 7.14-7.08 (2H, m), 4.48 (1H, br), 3.98 (2H, s), 3.48-3.42 (2H, m), 3.333-3.23 (2H, m), 1.64-1.59 (2H, m); HRMS calculado para C19H18FN3O4+H+: 372.1360. Enconírado: 372.1369. Eiemplo 145: 7-f(4-fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-N-f2-(mefiloxi)efiH-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1 -piperidin ¡Defill-I ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Efapas 1-4: Síníesís de de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3- carboxilaío de eíilo Esíe compuesío se prepara a paríir de N-{2-[(eíiloxí)carbonil]- 5-[(4-fluorofenil)meíil]-3-píridinil}glicina y N-{2-[(eíoxi)carbonil]-5-[(4- fluorofenil)meíil]-3-piridinil}glícima y piperidina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 11, eíapas 2-4 y se obíiene como sólido blanco: MS 466 (M-1, 100). Efapa 5: Síntesis de 7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-N-[2- (metiloxi)etil]-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1 -piperidin il)etil]- 1,2-dih idro-1, 5-naftiridin- 3-carboxamida Esíe compuesfo se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]- 4-h idroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1 -piperidin i l)ef i I] 1,2-dih id ro-1, 5-naftiridin-3- carboxiíaío de eíilo y 2-meíoxieíilamina empleando méfodos similares a los descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase esíacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producío se obíiene como sólido blanco mate: RMN ? (CDCI3) d 10.18 (1H, br m), 855 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 9, 5 Hz), 7.02 (2H, t, J = 9 Hz), 6.96 (1H, s), 4.94 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.63 (2H, q, J = 5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5 Hz), 3.50 (2H, í, J = 5 Hz), 3.44 (2H, í, J = 5 Hz), 3.39 (3H, s), 1.68 (2H, m), 1.60-1.50 (4H, m); HRMS calculado para C2eH29FN4O5+H + : 497.2200. Encontrado: 497.2183. Eiemplo 146: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-N-f2-(4-morfolini )etill2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-piperidinil)etill-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1 -piperidin il)eíil]-1 ,2-dih idro-1, 5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíílo y 4-(2-aminoetil)morfolino empleando méfodos similares a los descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como sólido blanco mate: RMN (CDCI3) d 10.41 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.5, 6 Hz), 7.03 (3H, m), 4.92 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.99 (4H, m), 3.89 (2H, q, J = 6 Hz), 3.72 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H, br), 1.70 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.53 (2H, m) ; HRMS calculado para C29H34FNs0s+H+ : 552.2622. Enconírado: 552.2618. Eiemplo 147: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-N-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2- dihidroAd-naffiridin-S-carboxamída Esíe compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilafo de etilo y etanolamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6/DMSO) se observan íautómeros d 11.79 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.81 (1H, br s), 10.07 (1H, br s), 8.18 (0.61H, s), 8. 15 (0.39H, s), 7.35-7. 23 (3H, m), 7. 14-7. 08 (2H, m), 4.73 (1H, br), 3.98 (2H, s), 3.51-3. 41 (2H, m), 3.35-3. 20 (2H, m); HRMS calculado para C,8H|6FN304+H + : 358.1203. Encontrado 358. 1194. Eiemplo 148: 7-r(4-fluorofenil)met¡l1-4-h¡droxi-N-(2-hidroxí-1-mefiletíl)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y DL-2-amino-1-propanol empleando métodos similares a los descrifos en el ejemplo 2 y se obíiene como sólido blanco: RMN 1H (d6/DMSO) se observan íautómeros d 11.73 (1H, br s), 10.73 (1H, br s), 10.02 (1H, br s), 8. 18 (0.56H, s), 8. 14 (0.44H, s), 7.34-7. 22 (3H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 4.78 (1H, t, J = 5Hz), 3. 98 (2H, s), 3.48-3. 41 (1H, m), 3.23-3. 20 (2H, m), 1.14 (0.58H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (0.42H, d, J = 6.6 Hz); HRMS calculado para C19H18FN3O4+H+: 372.1360. Encontrado 372.1370. Eiemplo 149: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-N-(2-hidroxietíl)-2-oxo-1-r2- oxo-2-( 1 -piperidin i I) eti II- 1,2-dih idro-1,5-naftiridin-3-carboxa mida El compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-píperidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxilaío de eíilo y eíanolamina empleando méíodos similares a los descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como sólido blanco mate: RMN ? (CDCI3) d 10.32 (1H, m), 8.56 (1H, s), 7.16 (2H, dd, J = 9,6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 6.97 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3. 83 (2H, t, J = 5 Hz), 3.62 (2H, q, J = 5 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5 Hz), 1.69-1. 58 (6H, m); HRMS calculado para C25H27FN405+H + : 483.2044. Enconírado: 483.2060. Eiemplo 150: 7-f(4-fluorofenil)meíil1-4-hidroxi-N-(2-hidroxipropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1.d-naftiridin-S-carboxamida Este compuesto se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meiil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y DL-1-amino-2-propanol empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6/DMSO) se observan tauíómeros d 11.81 (1H, t, J = 5.6 Hz), 10.81 (1H, br s), 10.10 (1H, br s), 8. 18 (0. 48H, s), 8.14 (052. H, s), 7.36-7. 23 (3H, m), 7.14-7. 08 (2H, m), 4.74 (1H, t, J = 4Hz), 3. 98 (2H, s), 3.75-3. 65 (1H, m), 3.29-3. 15 (2H, m), 1.07-1. 04 (3H, m); HRMS calculado para C19H18FN304+H+: 372.1360. Encontrado 372.1364. Eiemplo 151: 1-(3-fluorofenil)-7-f(4-fluorofenil)met¡n-4-hidroxi-N-met¡l-2- 2- oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesto tiíular se prepara en una manera similar a la descriía en el ejemplo 681 en forma de un sólido blanco con un rendimíenío del 96%. RMN (meíanol d4/CDCI3) d 9.78 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.97-6.86 (m, 6 H), 6.67 (s, 1 H),'3.90 (s, 2 H), 2.91 (d, J= 4.4 Hz, 3 H); MS m/z 422 (M+1). Eiemplo 152: 7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-N-í2-(metiloxi)et¡p-1- (meíi!propil)-2-oxo-1 ^-dihidro-l.d-naffiridin-S-carboxamida Etapa 1: Síntesis de 5-[(4-fluorofeníl)metil]-3-[(2-metílpropil)am¡no]-2- píridincarboxilato de eíilo y 5-[(4-fluorofenil)metilJ-3-[(2-mefil-1-propen-1-il)amino]-2-piridincarboxilato de eíilo. A una solución fría (0° C) de 3-amino-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilato de eíilo (390 mg, 1.4 mmol) en 1,3-dicloroeíano (10 mL) se agrega isobutíraldehido (0.2 mL, 2.1 mmol), ácido acéíico (0.5 mL, 8.5 mmol) y íriaceíoxiborohidruro de sodio (602 mg, 2.8 mmol). La solución resulfante se agiía a la íemperaíura ambieníe se agiía a la íemperaíura ambieníe duranfe 24 horas. La mezcla de reacción se sofoca por medio de la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se agrega diclorometano y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera. Las capas acuosas se exíracfan con diclorometano y los orgánicos combinados secos sobre sulfaío de sodio. La filtración y la concentración seguido por la cromatografía de gel de sílice proporciona una mezcla de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(2-metilpropil)amino]-2- piridincarboxilaío de eíilo y 5-[(4-fluorofenil)meíil]-3-[(2-meíil-1 -propen-1 - il)amino]-2-piridincarboxilafo de eíílo (41 9 mg ~ 1 .7: 1 ). Esía maíerial se usa sin posíerior purificación. Etapa 2: 3-[[3-(etiloxi)-3-oxopropanoil](2-meíilpropil)amino]-5-[(4- fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de eíilo y 3-[[3-(etiloxi)-3- oxopropanoil](2-meíil-1 -propen-1 -il)amino]-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2- piridincarboxilaío de eíilo A una solución de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-[(2- meíilpropil)amino]-2-pirídincarboxilaío de etilo y 5-[(4-fluorofenil)metil]- 3-[ (2-meíil-1 -propen-1 -il)amino]-2-piridincarboxilato de eíilo (mezcla ~ 1.7: 1 , 419 mg, 1 .3 mmol) en 1 ,2-dicloroefano (1 5 m L) se agrega a 3-cloro-3-oxopropanaío de efilo (0.25 mL, 90%, 1 .9 mmol) . La solución resulíante se calienta a 85° C duraníe 5 horas. Después del enfriamienío a la íemperaíura ambieníe, dicloromeíano y solución saíurada acuosa de bicarbonaío de sodio y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera. Las capas acuosas se exíracta con dicloromeíano y los orgánicos com binados se secan sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración seguidas por cromatografía por gel de sílice proporciona 3-[[3-(eíiloxi)-3-oxopropanoil](2-meíilpropil)amino]-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de eíilo (309 mg, 55%). RMN ? (CDCI3) d 8.56 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H) , 7.1 0 (m , 2 H), 6.99 (m, 2 H), 4. 39 (q , J= 7.2 Hz, 2 H), 4.02-3. 97 (m, 5 H) , 3. 1 5 (d, J= 1 5. 6 Hz, 1 H) , 3.04 (d, J= 1 5.6 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J= 13.6,6. O Hz, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.36 (í, J = 7. 2 Hz, 3 H), 1. 16 (í, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3 H); MS: m/z 445 (M + 1). La elución posíerior proporciona 3-[[3-(etiloxi)-3- oxopropanoil](2-meíil-1-propen-1-il)am¡no]-5-[(4-fluorofenil)metil]-2- piridincarboxilaío de eíilo (115 mg, 21%). RMN ? (CDCI3) d 8.37 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.39 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.18 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.38 (í, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.25 (í, J= 7.2 Hz, 3 H); MS: m/z 445 (M+1). Eíapa 3: Síníesis de 7-[(4-fluorofenil)meííl]-4-hidroxi-1-(2-meíilpropil)-2-' oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilaío de eíilo A una solución fría (0° C) de 3-[[3-(eíiloxi)-3-oxapropanoil](2- meíilpropil)amino]-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-p¡rid¡ncarboxilaío de efilo (309 mg, 0.70 mmol) en eíanol (20 mL) se agrega eíóxido de sodio (104 mg, 1.53 mmol). La solución resulíante se calienta a la temperatura ambieníe a medida que se calienta el baño y se agita durante la noche. Los solvenfes se retiran al vacío y el residuo se toma en agua. El pH se ajusfa a ~5 con HCl 1N (acuoso) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar 7-[(4- f luorof eníl) meti l]-4-h id roxi- 1 -(2-m eí i I pro pii)-2-oxo- 1,2-dih id ro-1,5-nafíirid in- 3-carboxilato de etilo (279 mg, 99%) como espuma transpareníe. RMN 1H (CDCI3) d 13.77 (ancho, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.15 (dd, J= 8.4, 5. 6 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 8.8, 8. 4 Hz, 2 H), 4.50 (q, J= 7. 2 Hz, 2.H), 4.11 (s, 2 H), 3.95 (ancho, 2 H), 1.97 (m, 1 H), 1.45 (í, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 6 H); HRMS calculado para C22H24FN204 399.1720 (M+H); enconírado 399.1720.

Eíapa 4: Síníesís de 7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-hidroxi-N-[2-(meíiloxi)eí¡l]-1- (2-m eíilpropil)-2-oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida Una solución de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(2- metilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridín-3-carboxilafo de eíilo (20 mg, 0.05 mmol) en 2-meíoxietílamina (1 mL) se calienía con un microondas a 140° C duraníe 20 minuíos. El solveníe se reíira al vacío y el residuo se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa para dar el compuesto titular 817 mg, 79%) en forma de sólido blanco. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 10. 35 (br, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.15 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2 H), 7.03 (t, J= 8.5 Hz, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.97 (br, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 1.95 (m, 1 H), 0.87 (d, J= 6. 8 Hz, 6 H); HRMS m/z calculado para C23H27N304 (M + H) +428. 1986, encontrado 428.1977. Eiemplo 153: (±)-7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-N-f1-meíil-2-(meíiloxi)eíil1-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-piperidinil)etil-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-piperidiníl)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de efilo y (+)-1-(metiloxí)-2-propahamina empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa . (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producío se obíiene como espuma rígida blanca male: RMN 1H (CDCI3) d 10.07 (1H, d, J = 8 Hz), 8.55 (1H, s), 7.16 (2H, dd, J = 9,6 Hz), 7.03 (2H, t, J = 9 Hz), 6.93 (1H, s), 4.97 (1H, d, J = 17 Hz), 4.90 (1H, d, J = 17 Hz), 4.34 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.44 (4H, m), 3.38 (3H, s), 1.69 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1. 28 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS calculado para C27H31FN405+H + : 511.2357. Enconírado: 511.2162. Eiemplo 154: (+)-7-f (4-f luorof enil) meti ll-4-hidroxi-N-f2-hidroxi-1-meíiletil)- 2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-piperidinil)et¡H-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxilaío de eíilo y (±)-2-amino-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparaliva de fase inversa (fase esíacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producío se obííene como sólido blanco: RMN (CDCI3) d 14.1 (1H, br), 10.16 (1H, d, J = 7 Hz), 8.56 (1H, s), 7. 16 (2H, dd, J = 8. 5, 6 Hz), 7.03 (2H, í, J = 8.5 Hz), 6.93 (IH, s), 4.96 (1H, d, J = 7 Hz), 4.89 (1H, d, J = 7 Hz), 4.27 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.74 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.43 (2H, í, J=5. 5Hz), 2.23 (1H, m), 1.69 (2H, m), 1.52 (4H, m), 1.29 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS calculado para C26H29FN405+H+ : 497.2200. Encontrado: 497.2186. Eiemplo 155: N-f2-(etiloxi)etill-7-r(4-fluorofen¡l)met1ll-4-hidroxi-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-piperidinil)eíil1-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1 -piperidin il)etil]- 1,2-dih idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y 2-etoxieíilamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN (CDCI3) d 14.4 (1H, br), 10.18 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.4,5.5 Hz), 7.02 (2H, t, J=8.4Hz), 6.98 (1H, s), 4.94 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.61 (4H, m), 3.59-3.43 (6H, m), 1. 68 (2H, m), 1.54 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz); HRMS calculado para C27H31FN4O5+H + : 511.2357. Enconírado: 511.2366. Ejemplo 156: (±)-7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-N-f2-hidroxípropil)-2-oxo- 1-r2-oxo-2-(1-piperidinil)etill-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hídroxi-2-oxo-1-[2-oxo-(1-piperidinil)eíil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftipd¡n-3- carboxilato de eíilo y (±)-1-amíno-2-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN (CDCI3) d 10.32 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7. 16 (2H, dd, J = 8.5, 5. 5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, s), 4.94 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.04 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.35 (1H, m), 2.21 (1H, d, J = 4 Hz), 1.69 (2H, m), 1.54 (4H, m), 1.26 (3H, d, J = 6 Hz); HRMS calculado para C26H29FN4O5+H+: 497.2200. Enconírado: 497.2189. Ejemplo 157: 7-f(4-fluoroenil)metill-4-hidroxi-N-f2-(meíiloxi)eíill-1-(2-meíil-l-propen-l-iD-S-oxo-l^-dihidro-l.d-nafíiridin-S-carboxamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz,'CDCI3) d 10.22 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.12 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 2 H), 7.01 (t, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H); HRMS m/z calculado para C23H25FN304 (M+H) + 426. 1829, enconírado 426.1835. Eiemplo 158: N-f(1-eíil-pirrolid¡nil)meíill-7-f(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-N- 1-(2-mefilpropi!)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de su sal de formiaío. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.58 (s, 1 H), 8. 53 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.13 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2 H), 7.02 (f, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.99- 3.90 (m, 3 H), 3.81-3.67 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.25-2. 06 (m, 2 H), 1.99-1. 87 (m, 3 H), 1.31 (í, J= 7.3 Hz, 3 H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 6 H); HRMS solo calculado para C27H34N403F (M+H) +481.2615, enconírado 481.2615. Eiemplo 159: N-f(1-eíil-pirrolid inil) meíill-7-f (4-f uorof enil)meí¡n-4-hidroxi-1-(2-metil-1-propen-1-i )-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de su sal de formíato. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.38 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.13 (dd, J= 8.5,-5.3 Hz, 2 H), 7.02 (t, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.01 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 4.00-3. 84 (m, 1 H), 3.65-3. 50 (m, 2 H), 3.28-3. 13 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.20-1.81 (m, 7 H), 1.34- 1.25 (m, 6 H); HRMS m/z calculado para C27H32N403F (M+H)+ 479.2458, encontrado 479.2462. Eiemplo 160: N-f 2-(etilox¡)eí¡n-7-f (4-f luorof enil) metill-4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluoro'fenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y 2- eíoxiefilamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como sólido blanco. RMN 1H (d6-DMSO) d 11.82 (1H, br s), 10.58 (1H, br s), 8. 19 (1H, br s), 7.35-7. 26 (3H, m), 7.15-7-10 (2H, m), 4.03 (2H, br s), 3.48-3. 41 (6H, m), 1.11 (3H, t, J = 8.4 Hz); HRMS calculado para C20H20FN304+H + : 386.1516. Enconírado 386.1501. Eiemplo 161: N-f(2R)-2,3-dihidroxipropill-1-(3-fluorofenil)-7-f(4- fluorofenil)metill-4-hidroxí-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 681 como sólido blanco con un rendimiento del 94%. RMN ? (meíanol-d4/CDCI3) d 10.03 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.93-6.83 (m, 6 H), 6.63 (s, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.50-3.34 (m, 4 H); MS m/z 482 (M + 1). Eiemplo 162: 1-(2-amino-2-oxoefil)-7-f(4-flurofenil)mefiH-4-hidroxi-N-í2-(meti loxi) eí i I1-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridín-3-carboxamida Una solución de HATU (1.14g, 3 mmol) en DMF 84 mL) se agrega en porciones a una suspensión agiíada de ácido 7-[(4-flurofenil)metil]-4-hidroxi-3-({[2-(meíiloxí)eíil]-amino}carbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1 (2H)-il]acético (1g, 2.3 mmol) en 29% de hidróxido de amonio (0.4 mL, 2.9 mmol), TEA (0.4 mL, 2.9 mmol) y DMF (4 mL) a 60° C. La mezcla se agita durante 40 mínuíos a la íemperatura ambiente y se agrega HATU adicional (350 mg, 0.92 mmol), 29% de hidróxido de amonio (0.15 mL, 1 mmol) y DMF (3 mL). La agifacíón se coníinua duraníe 20 minuíos y la suspensión se diluye con agua y se filtra. La masa de filtrado se lava con agua y EíOH; luego se seca en un horno para dar el producfo como sólido blanco: RMN ? (d6-DMSO) d 10.25 (1H, í, J = 5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1 Hz), 7. 83 (1H, s), 7.64 (1H, br s), 7.33 (2H, dd, J = 8.6, 5.7 Hz), 7.27 (1H, br s), 7.11 (2H, í, J = 8.6 Hz), 4.83 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.50 (4H, m), 3.28 (3H, s); HRMS calculado para C2?H21FN405+HA 429.1574. Enconírado: 429.1575. Eiemplo 163: 1-(2-amino-2-oxoeíil)-7-í(4-flurofenil)mefil1-4-hidroxí-N-f2-(4- morfolinil)eíill-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida Etapas 1-3: Síntesis de 1-(2-amino-2-oxoetil)-7-[(4-flurofenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo Esíe compuesío se prepara a paríír de N-{2-[(2eíiloxi)carbonil]- 5-[(4-flurofenil)meíil]-3-piridinil]glícina e hidróxido de sodio empelando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 11, eíapas 2-4, y se obííene como sólido blanco maíe: ES'MS: 398 (M-1, 100). Eíapa 4: Síníesis de 1-(2-amino-2-oxoeí¡l)-7-f(4-flurofenil)meí¡l]-4-hidroxi-N-[2-(4-morfolinil)efil]-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 1-(2-amino-2-oxoeíil)-7-[(4-flurofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilalo de etilo y 4-(2-aminoefil)morfolina empelando métodos similares a los descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 10.36 (1H, m), 8. 56 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 4.81 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.98 (4H, m), 3.91 (2H, q, J = 6 Hz), 3.75 (2H, m), 3.37 (2H, í, J = 6 Hz), 2.92 (2H, br); HRMS calculado para C24H26FN505+H+ : 484.1996. Encontrado: 484.1987. Eiemplo 164: 7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-N-(4-hidroxibutil)-1-(2- metilpropi!)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.27 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8. 8,5.5 Hz, 2 H), 7.05 (t, J=8.5Hz, 2H), 4.14 (s, 2 H), 3.97 (br, 2 H), 3.71 (t, J= 6.1 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J= 12.7,6. 6 Hz, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.80-1.52 (m, 6 H), 0.89 (d, J= 6.9 Hz, 6 H); HRMS m/z calculado para C24H29FN304 (M+H) + 442.2142, enconírado 442.2119. Eiemplo 165: 7-f(4-fluorofenil)meíil1-4-hidroxi-N-(1-meíil-2-(meíiloxi)etill- 2-oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto se separa a partir de 7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihídro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y 2-rrieíoxiisopropilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 2 y se obíiene como sólido blanco. RMN H (d6-DMSO) se observan íauíómeros. d 11.80 (1H, br s), 10.80 (1H, br s), 10.05 (1H, br s), 8.18 (0.45H, s), 8.14 ( 0. 55 H, s), 7.35-7. 24 (3H, m), 7.15- 7. 08 (2H, m), 4.15-4.07 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.40-3.35 (5H, m), 1.15 (0.45H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (0. 55H, d, J = 6.6 Hz); HRMS calculado para C20H20FN304+HA 386.1516. Enconírado 386.1513. Eiemplo 166: 7-(4-fluorobencil)-3-(f(2-hidroxietil)aminolcarbonil|-2-oxo-1-í2-(2-oxopirro!idin-1-il)efil-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4- oleato de sodio.

El compuesto tiíular se produce al agiíar el compuesto en el ejemplo 73 con NaOH 1N en etanol a la temperaíura ambieníe duraníe 1 hora. La conceníración da la sal de sodio como un sólido color limón pálido: RMN ? (d6-DMSO) d 10.57 (1H, m), 8.19 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7. 34 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.76 (1H, br), 4.15 (2H, m), 4.01 (2H, s), 3.25-3. 44 (8H, m), 2.04 (2H, m), 1.74 (2H, m). Eiemplo 167: 7-(4-fluorobencil)metill-4-hidroxi-1-(2-meíilpropil)-N-f3-(4- morfolinil)propil1-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-4-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de su sal de formiato. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.32 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.17 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.05 (t, J= 8.6 Hz, 2 H), 5.92 (br, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.97 (br, 2 H), 3.81 (t, J= 4.6 Hz, 4 H), 3.51 (dd, J= 12.8, 6.3 Hz, 2 H), 2.67 (m, 4 H), 2.63 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.94 (m, 3 H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 6 H); HRMS m/z calculado para C27H34FN404 (M+H)+ 497.2564, encontrado 497.2581. Eiemplo 168: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-metileí¡l)- 2-oxo-1-f2-(oxopirolidin-1-¡l)etill-1 ,2-dihidro-115-naftiridin-4-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9 usando DL-alanina para dar un sólido blanco RMN ? (CDCI3) d 10.26 (1H, d, J=7Hz), 8.56 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.24 (2H, m), 7.00 (2H, m), 4.35 (3H, m), 4.14 (2H, s), 3.69 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.42 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.19 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1.32 (3H, d, J=7Hz); HRMS calculado para C25H27FN405+H + : 483.2044. Enconírado: 483.2054. Eiemplo 169: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-hidroxipropil)-2-oxo-1-f2- (oxopi rol idin- 1-i l)eí i 11-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9 usando DL-alanina para dar un sólido blanco RMN ? (CDCI3) d 10.40 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.08 (1H, br), 3.62 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.42 (3H, m), 2.32 (2H, m), 2.16 (1H, br), 1. 97 (2H, m), 1.28 (3H, d, J=6Hz); HRMS calculado para C2 H27FN4?5+H+: 483.2044. Encontrado: 483.2028. Eiemplo 170: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-metil-2-oxo-1-f2-(2- oxopirol¡din-1-il)etill-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 9 usando DL-alanina para dar un sólido blanco RMN ? (CDCI3) d 10.01 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.23 (2H, m), 6.99 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.14 (2H, s), 3.50 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.02 (3H, d, J=5Hz), 2.31 (2H, m), 1.97 (2H, m); HRMS calculado para C23H23FN404+H+: 439.1782. Enconírado: 439.1794. Eiemplo 171: ácido f7-f(4-fluorofen¡l)meí¡n-4-hidroxi-3-({f2- (metloxi)eíillamino}carbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il1acéíico Una solución de NaOH 4N (22 ml) se agrega por goíeo a una suspensión a 100° C de 1-[2-(dimeíilamino)-2-oxoeíil]-7-(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-N-[2-(metiloxi)eíil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida (5g, 1 mmol; el compuesío íiíular en el ejemplo 89) en DMSO (50 mL). La mezcla se agiía duraníe 1 hora a 100° C, se enfría a 10° C, se diluye con H2O (10 mL), se acidifica por adición por goteo de HCl concentrado (7 mL), se diluye con EtOH y se filtra para dar el producto como un sólido blanco.

RMN ? (CDCI3) d 13.22 (1H, br s), 10. 18 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.11 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.52 (4H, m), 3.28 (3H, s). Eiemplo 172: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-N-(2-hidroxieí¡l)-1-(2- meíilpropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.48 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8. 2,5.2 Hz, 2 H), 7.03 (t, J=8.5Hz, 2H), 4.12 (s, 2 H), 3.95 (br, 2 H), 3.84 (í, J= 5.1 Hz, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 2.47-1. 82 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 0.87 (d, J= 6.3 Hz, 6 H); HRMS m/z calculado para C22H25N304F (M + H)+ 414. 1829, enconírado 414.1835. Eiemplo 173: 7-f (4-f luorofenil) mef iH-4-hidroxi-N-(2-hidroxieíii)-1 -(2-mefilpropil)-2-oxo-N-í2-(2-oxo-1 -imid azol idin ¡Peí ¡11-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descrifa en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.38 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.15 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2 H), 7.03 (í, J= 8.7 Hz, 2 H), 4.70 (br, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.96 (br, 2 H), 3.62 (dd, J = 12. 3, 5. 9Hz, 2H), 3. 55 (m, 2 H), 3.45-3. 39 (m, 4 H), 1.92 (m, 1 H), 0.86 (d, J= 7.0 Hz, 6 H); HRMS m/z calculado para C25H29N504F (M + H)+ 482.2204, encontrado 482.2214. Eiemplo 174: 7-í(4-fluorofenil)mefil1-4-hidroxi-N-(3-(4-meíil-1-piperazin ¡I) propill-1 -(2-metil- 1-propen-1-¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío íiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco como la sal de bis-formiafo RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 10.24 (s-, 1 H), 8. 57 (s, 1 H), 8. 35 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.13 (dd, J= 8.5, 5.2 Hz, 2 H), 7.03 (í, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.27 (br, 3 H), 6.00 (s, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.12 (br, 4 H), 2.78 (br, 4 H), 2.65 (s, 3 H), 2.59 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H); HRMS m/z calculado para C28H35N503F (M+H)+ 508.2724, encontrado 508.2713. ' Eiemplo 175: 7-f(4-fluorofenil)metip-4-hidroxi-N-f1- í(mef iloxi) mef i II pro pi 11-1 -(2-mefilpropil)-2-oxo-1, 2-d ihidro-1, 5-naftiridin-3- carboxamída El compuesto tifular.se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.24 (d, J= 9.5 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (dd, J= 8.5, 5.6 Hz, 2 H), 7.05 (t, J= 8. 6 Hz, 2 H), 4.20 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 3.98 (br, 2 H), 3.52 (dd, J= 9.7, d.O.Hz, 1 H), 3.47 (dd, J= 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 1.98 (m, 1 H), 1.80-1.56 (m, 2 H), 0.99 (í, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 6 H); HRMS m/z calculado para C25H31N304F (M+H)+ 456.2299, enconírado 456.2308. Eiemplo 176: 7-f(4-fluorofenil)meíil1-4-hidroxi-N-(2-hidroxieíil)-1-(2-mefil-1-propen-i!)- S-oxo-l^-dihidro-l.d-naftiridin-S-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.37 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.12 (dd, J= 8.3, 5.4 Hz, 2 H), 7.01 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3. 83 (t, J= 5.1 Hz, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 2.20-1. 43 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H); HRMS m/z calculado para C22H23N304F (M+H)+ 412. 1673, encontrado 412.1689. Eiemplo 177: 1 -(4-f luorofenil)-7-f (4-f luorofenil) meí il1-4-hidroxi-N-(2- hidroxietil)- 2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.21 (br s, 1 H), 8. 55 (s, 1 H), 7. 58 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.03-6.63 (m, 6 H), 6.71 (s, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H); MS m/z 452 (M + 1). Eiemplo 178: 1-(ciclopropilmetil)-7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidrox¡-N-f3- (meti loxi) prop ¡11-2-QXO-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.29 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8. 2,5.5 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.07 (d, J= 7.1 Hz, 2 H), 3.53 (dd, J= 12.7, 6.5 Hz, 2 H), 3.48 (f, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 0.99 (m, 1 H), 0.51-0.37 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C24H27N304F (M+H) +440.1986, encontrado 440.1996. Eiemplo 179: 1 -(cicloprop¡lmefil)-7-f (4-f luorof enil) meti ll-4-hidrox¡-N-f2-(meti loxi) prop i n-2-oxo-1 ^-dihidro-l.d-naftiridin-S-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.34 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 (dd, J= 8.2, 5.4 Hz, 2 H), 7.01 (t, J= 8. 8 Hz, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.07 (d, J= 7.0 Hz, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 0.99 (m, 1 H), 0.47 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C23H25N304F (M + H) +426.1829, enconírado 426.1830. ' Eiemplo 180: 1-(ciclopropilmeíil)-7-f(4-fluorofenil)met¡n-4-hidroxi-2.oxo- N- f3-(2-oxo-1 -pirrolidin i I) propill-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesío íiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.32 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 4.08 (d, J= 7.3 Hz, 2 H), 3.49- 3.36 (m, 6 H), 2.40 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.00 (m, 1 H), 0.48 (m, 2 H), 0.41 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C27H30N404F (M + H)+ 493.2251,- enconírado 493.2257. Eiemplo 181: 1-(ciclopropilmeíil)-7-f (4-f luorof enil)metill-4-hidroxi-N-(2- hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío íitular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 10.50 (s, 1 H), 8. 57 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.17 (dd, J= 8. 5,5.6 Hz, 2 H), 7.04 (í, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.09 (d, J= 7.0 Hz, 2 H), 3.86 (t, J= 5.0 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J= 11. 1, 5.3 Hz, 2 H), 1.01 (m, 1 H), 0.50 (m, 2 H), 0.41 (m, 2 H); HRMS solo calculado para C22H23N304F (M+H)+ 412.1673, enconírado 412.1673. Eiemplo 182: 1 -(ciclopropilmefil)-7-f (4-f luorofenil) metill-4-hidroxi-N-f 1 -meti l-2-(meí i I oxi )eí ¡I1-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.24 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 (dd, J= 8.4, 5.3 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8. 7 Hz, 2 H), 4.34 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.07 (m, 2 H), 3.49-3.42 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 1.29 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.00 (m, 1 H), 0.48 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C24H27N304F (M+H) + 440. 1986, enconírado 440.1997. Eiemplo 183: 1 -(ciclopropilmeti l)-7-f (4-f luorof eni l)met¡n-4-hidroxi-N-f(1S)-1- (hidroximeitl)-3-(meí¡líio)prop¡n-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida El compuesfo íiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.39 (d, J= 8. 0 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8. 0,5. 6 Hz, 2 H), 7.02 (í, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.30 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.82 (dd, J= 11. 1,3. 7 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J= 11. 2,5. 4 Hz, 1 H), 2.65- 2.53 (m, 2 H), 2.45 (br, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.03-1.89 (m, 2 H), 0.99 (m, 1 H), 0.48 (m, 2 H), 0.38 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C25H29N304F (M+H)+ 486.1863, enconírado 486.18773. Eiemplo 184: N-(2-etixiefiD-7-í(4-fluorobencil)-4-h¡droxi-2-oxo-1-f2-(2-oxopi rro lid i n- 1-i Deí ill- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida El compuesfo íitular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 9 usando 2-eíoxieíilamina para dar un sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CDCl3) d 10.27 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.24 (2H, m), 6.99 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4'.14 (2H, s), 3.63 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.42 (2H, m), 2.31 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.24 (3H, í, J=7Hz) ; HRMS calculado para C26H29FN405+H+: 497.2200. Enconírado: 497.2213. Eiemplo 185: 7-f(4-fluorobenc¡l)-4-hidroxi-N-(2-mefoxi-1-meíiletil)-2-oxo-1-f2-(2-oxopirrol¡din-1-il)eí¡ 11-1, 2-d ¡hidro-1,5-nafíiridin-3-carboxam ida El compuesío fitular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9 usando 2-metoxiisopropilamina para dar un crisíal. RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.15 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.23 (2H, m), 6.99 (2H, m), 4.34 (3H, m), 4.13 (2H, s), 3.46 (6H, m), 3.40 (3H, s), 2.33 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=7Hz); HRMS calculado para C26H29FN405+H+ : 497.2200. Enconírado: 497.2188. Eiemplo 186: 7-[(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-oxo-1- f2-(2-oxopirrolidin-1-il)etill-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffíridin-3-carboxamida El compuesío íitular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9 usando 4-(3-aminopropil)morfolina para dar un sólido blanco. RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.33 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.24 (2H, m), 7.00 (2H, m), 4.34 (4H, m), 4.15 (2H, s), 3.97 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.45 (6H, m), 3.07 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.33 (4H, m), 2.00 (2H, m); HRMS calculado para C29H34FN505+H+ : 552.2622. Encontrado: 552.2625. Eiemplo 187: 1-(ciclopropilmetiD-7-[(4-fluorobenciD-4-hidroxi-N-f(1S)-2-hidrox¡-1-(1H-indol-3-ilmetiDeííl1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafí¡ridin-3-carboxamida El compuesío íitular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solvente para dar un sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 10.52 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8. 53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.19-7.08 (m, 4 H), 7.03 (í, J= 8.7 Hz, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.82 (dd, J= 11. 1,3.9 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J=10. 9,5. 0 Hz, 1 H), 3.14 (d, J= 7.3 Hz, 2 H), 2.37 (br, 1 H), 1.64 (br, 1 H), 0. 98 (m, 1 H), 0.47 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C3|H30N404F (M+H) +541.2251, enconírado 541.2238. Eiemplo 188: N-[2-(efiloxi)ef¡ll-7-[(4-fluorofenil)metil14~hidroxi-1-r2-(4- morfolinil)-2-oxoef¡p- 2-oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Etapas 1-3: Síntesis de 7-[(4-fíuorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(4-morfolinil)- 2-oxoetil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxilaío de eíilo El compuesío se prepara a paríir de N-{2-[(eíiloxi)carbonil]-5- [(4-flurofen¡l)metíl]-3-piridin¡l}glicina y morfolina usando métodos similares descritos en el ejemplo 1, efapas 2-4. El producto se obtiene en forma de un sólido blanco: RMN (d6-DMSO) d 8.46 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J = 9,5.6 Hz), 7.12 (2H, t, J = 9 Hz), 5. 08 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.37 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7 Hz). Eíapa 4: Síntesis de N-[2-(etiloxi)eíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]4~hidroxi-1-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetíl]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-etoxietilamina empleando méíodós similares a los descriíos en el ejemplo 9 y se purifican CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 10.14 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.04 (3H, m), 4.94 (2H, s), 4.11 (2H, s); 3.73-3. 52 (14H, m), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz); HRMS calculado para C26H29FN406+H+: 513.2149. Enconfrado: 513.2134. Eiemplo 189: (±)-7-[(4-fluorofen¡Pmefill-4-hidroxi-N-í2-hidroxipropil)-2-oxo- 1-f2-oxo-2-(1-piperidinil)eti 11-1, 2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-[2-(4-morfolinil)-oxoetil]-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridín-3- carboxílato de eíilo y (+)-1-(mefiloxi)-2-propanamina empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparafiva de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN (CDCI3) d 10.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.57 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.03 (3H, m),.4.98 (1H, d, J = 17 Hz), 4.91 (1H, d, J = 17 Hz), 4.34 (1H, m), 4.12 (2H, s), 3.73 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.56 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 5 Hz), 3.39 (3H, s), 1.29 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS calculado para C26H29FN4?6+H+: 513.2149. Encontrado: 513.2145. Eiemplo 190: (±)-7-[(4-f luorof enil) meti H-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-mef¡lefil)- 1-r2-(4-morfolinil)-2-oxoetill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-1-[2-(4-morfofinil)-oxoetil]-2--oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (±)-2-amino-1-propanol empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9. La mezcla de reacción se conceníra al vacío, se disue.lve en DCM, se lava con una mezcla de HCl 1N y salmuera; luego se seca y concenfra. El producfo se obíiene como espuma rígida blanca mate: RMN ? (CDCI3) d 14.15 (1H, br), 10.12 (1H, br d, J = 6 Hz), 8.56 (1H, s), 7.14 (2H, m), 7.05 (3H, m), 4.98 (1H, d, J = 17 Hz), 4.91 (1H, d, J = 17 Hz), 4.27 (1H, m), 4.12 (2H, s), 3.69 (6H, m), 3.57 (4H, m), 2.18 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS calculado para C25H27FN406+HA 499.1993. Encontrado: 499.1993. Ejemplo 191: 1-(ciclopropilmetil)-7-í(4-fluorobencil)meíill-4-hidroxi-2-oxo- f(3R)-tetrahidro-3-furanil1-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y su sal de íosilaío y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.41 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 8. 55 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.02 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3. 98 (m, 2 H), 3.89-3. 76 (m, 2 H), 2.33 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.64 (br, 1 H), 0.99 (m, 1 H), 0.48 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C24H25N304F (M + H)+ 438.1829, encontrado 438.1804. Eiemplo 192: 1 -(ciclo ropilmefil)-7-[(4-f luorofenil) metill-4-hidroxi-N-f 1 -(hidroximetil)-2-meíi l prop¡n-2-oxo- 1,2-dih id ro-1,5-nafíiridin-3-carboxam ida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.45 (d, J= 8. 0 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8. 6,5. 3 Hz, 2 H), 7.02 (í, J=8. 5Hz, 2H), 4.13 (s, 2 H), 4.07 (d, J=6.2Hz, 2H), 3, 98 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 11. 1,3. 8 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J= 11. 0,7. 1 Hz, 1 H), 2.40 (br, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.64 (br, 1 H), 1.05-0. 99 (m, 6 H), 0.48 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C25H29N304F (M + H)+ 454.2142, encontrado 454.2130. Eiemplo 193: 1 -(ciclopropil mefíl)-7-f(4-f luorofenil)metill-4-hidroxi-N-p -(h id roxi mefil) pro pi 11-2-0X0-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío íitular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y efanol como solvente para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.33 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8. 2,5. 4 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.10-4.04 (m, 3 H), 3.79 (dd, J = 11. 1,3. 8 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J= 11.1, 6.2 Hz, 1 H), 1.78-1. 58 (m, 2 H), 1.03- 0.96 (m, 4 H), 0.47 (m, 2 H), 0.38 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C24H27N304F (M+H)+40.1986, enconírado 440.1978. Eiemplo 194: 1 -(ciclopropilmefil)-7-f (4-f luorofenil) metill-4-hidroxi-N-f 1 - m eti H-2-(f en i I oxi) et ill-2-oxo-l ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.38 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.16 (dd, Jazz 4,5.3 Hz, 2 H), 7.02 (f, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.96-6.91 (m, 3 H), 4.55 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.11-3.99 (m, 4 H), 1.63 (br, 1 H), 1.44 (d, J= 6.9 Hz, 3 H), 1.00 (m, 1 H), 0.48 (m, 2 H), 0.39 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C29H29N304F (M + H)+502.2142, encontrado 502.2140. Ejemplo 195: 1 -{f4-(aceíi lam i nof en ill-meíil)-7-[(4-f luorof enil) meti I1-4-h id roxi- N-(2-h id roxieíil)-2-oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftirid i n-3-carboxa mida El compuesío fifular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solvente para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 10.19 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81-6.71 (m, 6 H), 5.14 (br, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.55 (í, J= 5.5 Hz, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H); HRMS only calculado para C27H26N405F (M+H)+ 505.1887, enconírado 505.1874. Eiemplo 196: 1-(4-fluorofenil) -7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidrox¡-N-(2- meíiloxi)eíill-2-oxo-1 ,2-dihidro-1.d-naffiridin-S-carboxamida 1-(4-fluorofen?l)-7-[(4-fluorofen?l)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo (21 mg, 0.048 mmol) se disuelven en eíanol (1 mL) y se agrega [2-(meíiloxi)eíil]amina (0.05 mL). Esía solución se calienía en un microondas a 140° C duraníe 20 minutos. La suspensión resultaníe se conceníra bajo presión reducida y se agrega ácido clorhídrico 1N para dar a la mezcla un pH de 3. El sólido blanco resulíante se colecta por filtración al vacío para producir 1-(4-fluorofenil)- 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-metiloxi)eíil]-2-oxo-1,2-dihídro-1,5- naftiridin-3-carboxamída (19.8 mg, 86%). RMN (CDCI3) d 10.07 (m, 1 H), 8. 52 (s, 1 H), 7.30-7.28 (m, 2 H), 7.22-7. 18 (m, 2 H), 7.02-6.92 (m, 4 H), 6.70 (s, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 365-3. 60 (m, 2 H), 3.55-3. 52 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H); MS m/z 459 (M+23). Eiemplo 197: 1-{[4-(acetilamino)fenill-metil)-7-f (4-f luorofenil) metill-4-hidroxi-N-(4-hidroxibuíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiri in-3-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 10.22 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.99-6. 92 (m, 6 H), 5.31 (br, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.70 (í, J= 6. 1 Hz, 2 H), 3.53- 3.48 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79-1. 64 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C29H30N405F (M + H)+ 533.2200, encontrado 533.2209. Eiemplo 198: 1~{r4-(acefilamino)fenill-mefil)-7-[(4-fluorofenil)metill-4- h id roxi-N-(2-meíil oxi )eí ¡n-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejem plo 1 62 usando un exceso de amina y etanol como solveníe para dar un sólido blanco. RM N ? (400 MHz, CDCI3) d 10.30 (s, 1 H) , 8.66 (s, 1 H) , 7.40-7. 34 (m, 3 H) , 6.98-6. 90 (m , 6 H) , 5.31 (br, 2 H), 4.00 (s, 2 H) , 3.66 (m, 2 H), 3.59 (m , 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H); HRMS m/z calculado para C28H28N405F (M+H)+ 51 9.2044, enconírado 51 9.2021 . Eiemplo 1 99: 1 -(í4-(acef i lam ino)fen i 11-mefíl)-7-[(4-f luorofenil) mef ¡H-4- hidroxi-N-(2-hidroxi-1 -metileí in-2-oxo-1 ,2-dihidro-l , 5-naffiridin-3- carboxam ida El compuesío tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 162 usando un exceso de amina y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) d 10.12 (br, 1 H), 8. 31 (s, 1 H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.85-6. 76 (m, 6 H) , 5.1 8 (br, 2 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.86 (s, 2 H), 3.50 (dd, J= 1 0.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J= 1 0.7, 5.1 Hz, l H), 1 .95 (s, 3 H), 1 .14 (d, J= 6.4 Hz, 3 H) ; HRMS m/z calculado para C28H28N405F (M+H)+ 51 9.2044, enconírado 519.2048. Eiemplo • 200: 1 -(4-fluorofenil)-7-r(4-fluorofenil)met¡ll-4-hidroxi-N-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida De una manera similar a lo descriío en el ejemplo 1 96, a paríir de 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)meííl]-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo (26 mg, 0.0596 mmol) y 2-aminoetanol (0.05 mL) se prepara 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxi-N-(2-hidroxietil)- 2-oxo-1, 2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (24 mg, rendimiento del 87%) como sólido blanco. RMN ? (CDCI3) d 10.14 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.20-7.16 (m, 2 H), 7.01-6. 90 (m, 5 H), 6.71 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.76-3.73 (m, 2 H), 3.59-3.73 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C24H20F2N304: 452.1422. Encontrado: 452.1424. Eiemplo 201 : 1-(r4-(acetilam¡no)fenil1-metil)-7-[(4-fluorofeníl)mefil1-4- h id roxi- N-(2-h id roxi- 1 -(hidroxim eti Deí i ll-2-oxo- 1,2-dih id ro-l.d-naftirid in-3- carboxamida RMN ? (400 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (d, J= 8. 9 Hz, 1 H), 9.90 (br, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.82-7. 70 (m, 3 H), 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.06-6.98 (m, 4 H), 5.39 (br, 2 H), 5.15 (br, 1 H), 4.90 (br, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 3.96 (br, 1 H), 3.59-3.42 (m, 4 H), 1.98 (s, 3 H); HRMS m/z calculado para C28H28N406F (M+H)+ 535.1993, enconírado 535.1987. Eiemplo 202: 7-f(4-fluorofen¡Dmeíil1-4-hidroxi-N-r2-(meíiloxi)eíiD-oxo-1-f3-( 1 -pirrol idinils ulfon i I) propill-l ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida 5-[(4-f luorofenil) meí i l]-3-[(í rif I uoroacefíl)amino]-2-piridincarboxilaío de eíilo. A una solución fría (0° ) que coníiene 3-amino-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilaío de eíilo (300 mg, 1.09 mmol) y írieíilamina (198 µL, 1.42 mmol) en dicloromeíano (4 mL) se agrega ácido trifluoroacético anhídrio por goteo, la mezcla de reacción se dejo agitar durante la noche a la temperafura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, luego se secan sobe sulfato de sodio. El filtrado y la concentración, seguidos por cromatografía instaníánea (0 a 30% de gradiente, metanol en diclorometano) proporciona 5-[(4-f luorofenil) met i l]-3-[(f rif I uoroacetil)amino]-2-piridíncarboxilato de etilo como sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 12.24 (br, 1 H), 8.85 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 5.39 (d, J= 1. 8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J= 8. 5,5. 3 Hz, 2 H), 6.98 (t, J= 8. 7 Hz, 2 H), 4.51 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.03 (s, 2 H), 1.45 (í, J = 7.2 Hz, 3 H); MS m/z 371 (M+H)A A una solución de 5-[(4-fluorofenil)meíil]-3- [(trifluoroacetil)am¡no]-2-piridincarboxilaío de etilo (296 mg, 0.556 mmol) en N,N-dimeti!formamida (2 mL) se agrega carbonato de sesio (362 mg, 1.11 mmol) y 1-[(3-yodoporpil)sulfoníl]pirrolidina (253 mg, 0.834mmol), respectivamenfe. La mezcla de reacción se agita a 80° C durante 5 horas, después de lo cual se agregan carbonato de cesio adicional (3.62 mg, 1.11 mmol) y 1-[(3-yodopropil)sulfoníl]pirrol¡dina (253 mg, 0.834 mmol). La mezcla de reacción se agita a 80° C durante 7 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con tolueno. La mezcla de reacción resultaníe se lava con agua y salmuera y luego se seca sobre sulfaío de sodio. El filírado y la conceníración seguidos por cromaíografía instantánea (gradiente de 0 a 50%, metnaol en dicloromeíano) proporciona 5-[(4-f luorofenil) metil]-3-{[3-1 -pirrol idin i Isulf onil) propil]-amíno}-2-piridincarboxilato de eíilo en forma de aceiíe claro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.89 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 7.79 (í, J= 5.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J= 8.7 Hz, 2 H), 6. 86 (s, 1 H), 4.41 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.26 (í, J= 6.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3. 37-3. 31 (m, 4 H), 3.03 (m, 2 H), 2.19-2. 09 (m, 2 H), 1.95-1. 89 (m, 4 H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 3 H); MS m/z 450 (M + H)A 3-{[3-(eíiloxi)-3-oxoproanoil][3-(1 -pirrol¡dinílsulfonil)propil] amino}-5-[(4- fluorofenil)metil]-2-piridincarboxiIaío de eíilo. A una solución de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[3-1 - pirrol¡dinilsulfonil)propil]-amino}-2-piridincarboxilafo de eíílo (32 mg, 0.0712 mmol) en 1 ,2-dicloromeíano (250 µL) se agrega cloruro de eíil malonilo (45 µL, 0.356 mmol).' La mezcla de reacción se calienía a 80° C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con diclorometano, luego se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración, seguida por cromatografía instaníánea (0 a 5% de metanol en diclorometano) proporciona 3-{[3-(etiloxi)-3-oxoproanoil][3-(1 - pirrolidinilsulfonil)propil]amino.}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilato de etilo como aceiíe amarillo. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) d 8.62 (d, J= 1 . 6Hz, 1 H), 7. 58 (d, J= 1 . 5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J= 8. 4, 5. 3 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2 H) , 4.41 (q , J = 7.2 Hz, 2 H) , 4.27-4. 18 (m, 2 H) , 4.04 (s, 2 H) , 4.02-3. 88 (m , 2 H) , 3.38-3. 29 (m, 4 H), 3.1 9-2. 93 (m, 4 H), 1 .98 (í, J= 7.7 Hz, 2 H), 1 .94-1 .90 (m, 4 H), 1 .38 (t, J= 7.1 Hz, 3 H), 1 .15 (t, J=7. 1 Hz, 3H) ; MS m/z 564.2 (M + H)A 7-[(4-f luorof enil) metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 -[3-(1 -pirrolidin ilsulf onil)propil]-1 , 2-dihidro-1 , 5-nafíiridin-3-carboxilato de eíilo. A una solución fría (0° C) de 3-{[3-(etiloxi)-3-oxoproanoil][3-(1 -pirrolidinilsulfonii)propil]amino}-5-[(4-fluorofeníl)metíl]-2-piridincarboxilafo de etilo (275 mg , 0.488 mmol) en etanol (5 mL) se agrega eíóxdio de osdio (347 µL, 3.09 M en etanol, 1 .07 mmol) por goteo. L amezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante 10 minutos, luego se vierte en acetaío de etilo. La capa acuosa se acidifica con ácio clorhídrico acuoso 1N y se extracta con acetaío de eíilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, luego se seca sobre sulfaío de sodio. La filtración y concentración proporciona 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-2-oxo-1-[3-(1- pirrolidinil-sulfonil)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo como un aceite amarillo. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.3,5.4 Hz, 2 H), 7.02 (í, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.51 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 4.38 (t, J= 7.8 Hz, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.37-3.33 (m, 4 H), 3.05 (f, J= 6.5 Hz, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 1.96-1. 93 (m, 4 H), 1.48 (í, J= 7.2 Hz, 3 H); MS m/z 518 (M+H) +. 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxí-N-[2-(meíiloxi)efil]-2-oxo-1-[3-(1- . pirrolidinilsulfonil)propiI]-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida A una solución acuosa de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(1 -pirrolidin il-sulf oníl) propíl]- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftiridi n-3-carbo'xilato de eíilo (20 mg, 0.0387 mmol) en eíanol (1 mL) se agrega 2-mefoxieíilamina (40 µL, 0.460 mmol). La mezcla de reacción se conceníra al vacío. La purificación por CLAP inversa proporciona 7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-N-[2-(meíiloxi)etil]-2-oxo-1-[3-(1-pirrolidinilsulfonil)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida como sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 10.26 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.5,5.4 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.40 (í, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.66 (q, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.37-3. 34 (m, 4 H), 3.05 (í, J= 6.6 Hz, 2 H), 2. 18 (m, 2 H), 1.97-1. 93 (m, 4 H); HRMS C26H3iF 406S (M+H)+ calculado 547.1948, enconírado 547.2009.

Eiemplo 203: 7-r(4-fluorofeniPmetip-4-hidroxi-N-(2-hidrox¡efiP-2-oxo-1-f3- (1 -pirrol idin ilsulf oni l) pro pi 11-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida El compuesto se prepara a partir de 7-(4-fluorofenil)mefil]-4- hidroxi-'2-oxo-1-[3-(1-pirrolidínilsulfonil)propil]-1,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridina-3- carboxilaío de eíilo y efanolamina empleando méíodos descriíos en el ejemplo 202 y se obíiene como sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 10.41 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.02 (t, J= 8. 6 Hz, 2 H), 4.41 (í, J= 7. 9 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.65 (q, J= 5.3 Hz, 2 H), 3.38-3. 33 (m, 4 H), 3.05 (t, J= 6. 6 Hz, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 1.98- 1.93 (m, 4 H); HRMS C25H29FN406S (M+H)+ calculado 533.1792, enconírado 533.1860. Eiemplo 204: 7-f (4-f luorof eniPmef ill-4-hid roxi-N-[3-(4-morfolinil) propill-2-oxo- 1-f 3-(1 -pirro lid inilsulf onil) propill- ,2-dih idro-1,5-naftiridin -3-carboxamida El compuesto se prepara a partir de 7-(4-fluorofenil)meíil]-4-h idroxí-2-oxo-1-[3-(1 -pirrol ¡di ni Isulf oni Ppropil]- 1,2-dih id ro-1,5-nafti rid ina-3-carboxilaío de efílo y 3-aminoprop¡l empleando méfodos descriíos en el ejemplo 202 y se obíiene como sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (í, J= 5.3 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.5,5. 5 Hz, 2 H), 7.02 (í, J = 8.6 Hz, 2 H), 4. 39 (í, J=8. OHz, 2H), 4. 13 (s, 2 H), 3.84-3. 82 (m, 4 H), 3.53 (q, J= 6.6 Hz, 2 H), 3. 38-3. 34 (m, 4 H), 3.06 (í, J= 6.5 Hz, 2 H), 2.71- 2.62 (m, 6 H), 2.17 (m, 2 H), 1.98-1. 93 (m, 6 H); HRMS C30H38FN506S (M + H)+ calculado 616.2527, encontrado 616.2609. Eiemplo 205: 7-f(4-fluorofeniPmetill-4-hidroxi-N-f1-metil-2-(metiloxi)et¡ll- 2-oxo- 1-f3-(1 -pirrolidin i lsulfon¡Ppropin-1,'2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3- carboxamida El compuesto se prepara a parfir de 7-(4-fluorofenil)meíil]-4- h id roxi-2-oxo-1-[3-( 1 -pirro lídinílsulf onil) propil]- 1,2-dih idro-1, 5-naftiridina-3- carboxilato de etilo y 2-metoxi isopropílamina empleando méíodos descrííos en el ejemplo 202 y se obííene como sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 10.17 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 8. 56 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.02 (í, J=8.7Hz, 2H), 4.43-4.33 (m, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 3.48 (d, J=4.7Hz, 2H), 3.41 (s, 3 H), 3.38-3. 33 (m, 4 H), 3.05 (t, J= 6. 5 Hz, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 1.97-1. 92 (m, 4 H), 1.31 (d, J= 7.0 Hz, 3 H); HRMS C27H33FN406S (M + H) + calculado 561.2105, enconírado 561.2189. Eiemplo 206: 7-r(4-fluorofeniPmetin-4-hidroxi-N-metil-2-oxo-1-í2-oxo-2-(1- pirrodinil)eíin-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metiI]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-pirroidinil)eíil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y meíilamina empleando méíodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco. RMN (CDCI3) d 14.3 (1H, br), 9.94 (1H, m), 8.54 (1H, s), 7.14 (3H, m), 7.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.86 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.51 (2H, t, J = 7 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 5 Hz), 2.05 (2H, m, J = 7 Hz), 1.89 (2H, m, J = 7 Hz); HRMS calculado para C23H23FN404+H+ : 439.1782. Encontrado: 439.1794. Eiemplo 207: 7-f(4-fluorofen¡l)metil1-4-hidroxi-N-(3-hidrox¡-2,2-dimetil propil)-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-pirrodi ni Petill-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida • Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-pírroidinil)eíil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxilaío dé eíilo y 3-amino-2,2-dimeíil-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco. RMN ? (CDCI3) d 14.4 (1H, br), 10.32 (1H, m), 8. 56 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.02 (3H, m), 4.88 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.49 (2H, t, J = 7 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7 Hz), 3.33 (1H, i, J = 7 Hz), 3.30 (2H, d, J = 7 Hz), 3,24 (2H, d, J = 7 Hz), 2.05 (2H, m, J = 7 Hz), 1.90 (2H, m, J = 7 Hz), 0.94 (6H, s); HRMS calculado para C27H3|FN405+HA 511.2357. Enconfrado: 511.2341. Eiemplo 208: (±)-7-f(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-N-f1-meíil-2-(meíoxi)eíill-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-pirrodinil)etill-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1 -pirrol idi ni l)eíil]-1, 2-d ihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilato de eíilo y (+)-1-(mefiloxi)-2-propanamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (CDCI3) d 14.5 (1H, br), 10.06 (1H, d, J = 8 Hz), 8. 54 (1H, d, J = 1 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8. 6,5. 5 Hz), 7.02 (3H, m), 4.91 (1H, d, J = 17 Hz), 4. 84 (1H, d, J = 17 Hz), 4.34 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.50-3.44 (6H, m), 3.39 (3H, s), 2.04 (2H, m, J = 7 Hz), 1.89 (2H, m, J 2i: = 7 Hz), 1.29 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS calculado para C26H29FN405+HA 497.2200. Encontrado: 497.2188. Eiemplo 209: 7-f (4-f luorof enil)metill-4-h idroxi-N-f2-h idroxipropi l)-2-oxo-1 - f2-oxo-2-(1-pirrodinil)eíill-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)eí¡l]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxilato de eíilo y (±)-1-amíno-2-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 14.5 (1H, br), 10. 32 (1H, m), 8.54 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.02 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.88 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.05 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.51-3.44 (4H, m), 3.35 (1H, m), 2.20 (1H, d, J = 4 Hz), 2.04 (2H, m, J = 7 Hz), 1.89 (2H, m, J = 7 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6 Hz); HRMS calculado para C25H27FN405+HA 483.2044. Encontrado: 483.2029. Eiemplo 210: N-r2-etiloxpeíin-7-r(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi- 2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-pirrodinil)eíin-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1-pirrol¡dinil)eíil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-etoxietilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparafiva de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 10.18 (1H, br m), 8.53 (1H, d, J = 1 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.02 (2H, m), 4.87 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.61 (4H, m), 3.59-3.44 (6H, m), 2.04 (2H, m, J = 7 Hz), 1.89 (2H, m, J = 7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz); HRMS calculado para C26H29FN405+HA 497.2200. Encontrado: 497.2190. Eiemplo 211: 7-f(2,4-fluorofenii)metill-4-hidroxi-N-(3-hidroxi-2.2- d¡meíilpropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a paríir de 7-[(4- difluorofenil)meííl]-4-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafí¡ridin-3-carboxilaío de efilo y 3-amino-2,2-dimefilpropanol empleando méíodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) se observan tauíómeros d 11.80 (1H, br s), 10.93- (1H, br s), 10.22 (1H, br s), 8.18 (0.29H, s), 8.13 (0.71H, s), 7.45- 7.38 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.27-7.21 (1H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.02 (2H, s), 3.17-3. 05 (4H, m), 0.81 (6H, s); HRMS calculado para C2?H2lF2N304+HA 418.1578. Encontrado 418.1569. Eiemplo 212: 1 - 4-(aceti lam ino)fen i p-met?'l)-7-f (4-f luorof enil) metill-4-hidroxi-N-f3-(4-morfolinil)propi I1-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío fitular se prepara de una manera similar a la descrifa en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvenfe para dar un sólido blanco como sal de formiaío. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.27 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7. 37 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.97-6. 91 (m, 6 H), 5.94 (br, 2 H), 5.29 (br, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 3.77 (m, 4 H), 3.51 (m, 2 H), 2.68-2.60 (m, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C32H35FN505 (M + H) + 588.2622, enconírado 588.2613. Eiemplo 213: 1-(í4-(acefi lam ino)fenill-meíil)-7-f (4-f luorofenil) meíill-4- hidroxi-N-f1-(hidrox¡meíil)buíill-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxamida El compuesío íiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solvente para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.29 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.39-7. 36 (m, 3 H), 7.16 (s, 1 H), 6.97-6. 89 (m, 6 H), 5.28 (br, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.80 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 11.4,6.4 Hz, 1 H), 2.31 (br, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3 H); HRMS m/z calculado para C3oH32FN4?5 (M+Hf 547.2357, enconírado 547.2342. Eiemplo 214: 1-{f4-(acefilamino)fenill-mefil)-N-bufil-7-í(4-fluorofeniP metill-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida El compuesfo tiíular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.16 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.41. (s, 1 H), 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.96-6. 90 (m, 6 H), 5.30 (br, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 0.94 (í, J= 7.5 Hz, 3 H); HRMS m/z calculado para C29H30N404F (M + H)+ 517.2251, encontrado 517.2241. Eiemplo 215: 7-f (4-f luorof en il)mefill-4-hidrox¡-N-f2-hidroxieíil)-2-oxo-1-{f4-(1 -pirrolidin il)fenillmefil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida El compuesío íifular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solvente para dar un sólido blanco como sal de clorhidraío. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 10.48 (s, 1 H), 8. 45 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.02 (m, 2 H), 6.95 (d, J=7. 3Hz, 2H), 6.35 (d, J= 7. 8 Hz, 2 H), 5.28 (m, 2 H), 4.89 (br, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 1.89 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C29H30N404F (M+H) + 517.2251, enconírado 517.2257. Ejemplo 216: 7-f(2,4-difluorofen¡l)metiH-4-hidroxi-N-í3,(4-morfolinil) propill- 2-oxo- 1,2-dih id ro-1,5-nafíiridin-3-carboxa mida El compuesto se prepara a paríir de 7-[(4-difluorofenil)mefil]-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 4-(3-aminopropil)morfolina empleando métodos similares descritos en el ejemplo 2 y se obtiene como un sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) se observan tauíómeros d RMN H (d6-DMSO) se observan tauíómeros d 11.75 (1H, br s), 10.7 (1H, br s), 10.20 (1H, br s), 8. 17 (0.45H, s), 8.15 (0. 55H, s), 7.45-7. 21 (3H, m), 7.10-7. 04 (1H, m), 4.02 (2H, s), 3.56-3. 51 (4H, m), 3.31-3.24 (2H, m), 2.48-2. 32 (6H, m), 1.65-1. 61 (2H, m); HRMS calculado para C23H24F2N4O4+HA 459.1844. Encontrado 459.1856. Eiemplo . 217: 7-r(4-fluorofeniPmetin-4-h¡droxi-1-(2-meíilpropil)-N-4-morfolinil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 11. 05 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.16 (dd, J= 8.3, 5.3 Hz, 2 H), 7.05 (í, J= 8. 5 Hz, 2 H), 4. 14 (s, 2 H), 3.97 (br, 2 H), 3.87 (m, 4 H), 2.99 ( , 4 H), 1 .97 (m, 1 H) , 0.89 (d, J= 6. 8 Hz, 6 H) ; H RMS m/z calculado para C24H25N404F (M + H)+ 455.2095, enconírado 455.2096. Eiemplo 21 8: 7-í (4-f luorof enil) meí il1-4-hidroxi-1 -(2-mefilpropil)-2-oxo-N-4H- 1 ,2,4-íriazol-4-il-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboXamida El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejem plo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvenfe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 12.92 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.1 9 (dd, J= 8.5, 5.3 Hz, 2 H), 7. 08 (m , 2 H) , 4.1 8 (s, 2 H) , 4.03 (br, 2 H) , 1 .98 (m , 1 H), 0.92 (d, J= 8. 1 Hz, 6 H); MS m/z 437 (M + 1 ) . Eiemplo 21 9: 1 -{4-dimefilamino)carboni Ufen ¡D-7-f (4-f luorofenil)mef¡p-4- hidroxi-N-(2-hidroxiefiP~2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naffiridin-3-carboxamida Etapa 1 : Síntesis de ácido 3-({4-[(dimeíilamino)carbon¡l]fenil}amino-5-[(4-f luorof enil)metil]-2-p i ridincarboxí lico En un maíraz seco de 1 00 mL bajo una aímósfera de nitrógeno se agrega 3-amino-5-(4-fluorobencil)piridina-2-carboxilato de etilo (89 mg , 0.325 mmol) descrito en el ejemplo 1 , Cs2CO3 (148 mg, 0.00455 mmol), Pd2dba3 (1 .5 mg, 0.016 mmol), y Xaníphos (2.8 mg, 0.0049 mmol). Se agregan dioxano (1 5 m L) y 4-amino-N n-dimeíílbencamida (1 .25 mL de una solución 0.78 M en dioxano, 0.975 mmol) se agregaron y la solución resulíante se reflujo durante 2 horas. Se agrega terc-buíoxido de sodio (94 mg, 0.975 mmol) y la mezcla se agifa duraníe 10 minuíos. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, se diluye con dicloromeíano, filíra a íravés de Celite y se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua y la capa acuosa se lava con aceíaío de eíilo y luego se acidifica con ácido clorh ídrico 1 N a u n pH de 4. El precipiíado amarillo resulíaníe se colecta por filtración al vacío para dar ácido 3-({4- [(dimeti lam ino)carbonil]fen¡I}amino-5-[(4-f luorofenil) metil]-2- piridincarboxílico ( 1 20 mg , 94% de rendimiento). RMN 1 H (CDCI3) d 7.82 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7. 38 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 1 3 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.09-7. 05 (m , 2 H), 6.97- 6.93 (m , 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H); MS m/z392 (M-1 ) . Etapa 2: S íntesis de 3-({4-[(dimetílamino)carbonil]fenil}amíno)-5-[(4- flurofe'nil)metil]-2-piridincarboxilato de meíilo Se disuelve ácido 3-({4-[(dimeíilamino)carbonil]fenil}amino-5- [(4-fluorofenil)meíil]-2-píridincarboxílico (79 mg, 0.201 mmol) en solución al 9: 1 de acefoniírilo: meíanol (5 m L) y írimeíilsilildiazomefnao (0.3 mL, 0.603 mmol) se agregaron y la reacción se agita a la temperafura ambiente hasta que se compleía por medio de TLC (1 05 meíanol/dicloromeíano). La mezcla se conceníra bajo presión reducida, se agrega bicarbonaío de sodio acuoso y la capa acuosa se exfrae con cloroformo. Los orgánicos combinados se lavan con salmuera y secan sobre sulfaío de sodio para dar 3-({4-[(dimeíilamino)carbonil]fenil}amino)-5-[(4-flurofenil)meíil]-2-piridin-carboxilafo de metilo (40.5% mg, 49% de rendimiento) RM N 1 H (CDCI3) d 9.49 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.34-7. 36 (m, 3 H), 7. 12-7. 05 (m, 4 H), 6.97-6. 94 (m , 2 H), 3.97 (s, 3 H) , 3.87 (s, 2 H) , 3.07 (br s, 3 H), 3.02 (br s, 3 H) ; MS miz 408 (M+l). Eíapa 3: Síníesís de 1 -{4-[(dimeíilamino)carbonil]fenil3-7-[(4- fluorofenil) mefi!]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de metilo.

De una manera similar a la descrita en el ejemplo 128 etapa 2, a paríir de 3-({4-[(d¡metilamino)carbonil]feníl}amino)-5-[(4-flurofenil)metil]- 2-pirídincarboxilaío de meíilo (40 mg , 0.098 mmol) y 3-cloro-3- oxopropoinato de metilo (0.20 m L, 0.1 87 mmol) se prepara 3-{{4- [(dimetilamino)carbonil]fenil}[3-(metiloxi)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(4- fluorofenil) metil] -2-piridinecarboxilato de meíilo como aceiíe amarillo. MS m/z 508 (M + 1 ) . De una manera similar a la descriía en el ejemplo 128 etapa 2, a partir de 3-{{4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}[3-(metiloxi)-3- oxopropanoil]amino}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridínecarboxilaío de meíilo (28 mg , 0.055 mmol) , meíanol (1 0 mL) y meíóxido de sodio (0.04 mL de una solución 6.2 M en meíanol) se preparo 1 -{4- [(d i meí i lam ino)carbo ni ljfenil3-7-[(4-f luorof eníl) metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxilato de metilo (32 mg , 68% de rendimiento en las 2 etapas) en forma de un sólido amarillo. RMN 1 H (CDCI3) d 8.45 (s, 1 H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.02-6. 99, (m, 2 H), 6.95-6. 92 (m , 2 H) , 6.82 (s, 1 H) , 3.99 (s, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H) ; MS miz 476 (M + 1 ) . Etapa 4: 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)mefíl]-4-h¡droxi-N(2- hidroxieíil)-2-OXO-1 , 2-dihidro-1 , 5-nafíiridín-3-carboxamida. De una manera similar a la descriía en el ejemplo 1 96, a paríir de 1 -{4-[(dimeíílam ino)carbonil]fenil}-7-[(4-fluorofenií)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridine-3-carboxilato de meíilo (20 mg, 0.0421 mmol), 2-aminoefanol (0.05 mL) y metanol (2 m L),se prepara 1 -(4-f luorofenil)-7-[(4-f luorof enil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxieti!)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida (14.64 mg, 69% de rendimienío) como sólido blanco después de la prificación por medio de CLAP de fase inversa. RMN ? (CDCI3) d 10.19 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.02-6. 99 (m, 2 H), 6.95-6. 90 (m, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.79 (í, J= 5.2 Hz, 2 H), 3.59 (q, J= 10.4, 5.2, 2 H), 3.15 (s, 3 K), 3.04 (s, 3 H). Eiemplo 220: N-f2-(acefilam¡no)efil1-1-{4-f(dimeíilamíno)carbonil1fenil)-7- f(4-fluorofenil)mefil1-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida. De una manera similar a la descriía en el ejemplo 196, a paríir de 1-{4-[(dimefilamino)carbonil]fenil}-7-[(4-fluorofeníl)met¡l]-4-hidroxi-2- oxo-1,2-díhidro-1 ,5-nafíiridine-3-carboxilaío de meíílo (8 mg, 0.0168 mmol), N-(2-amínoetil)acefamida (10 mg, 0. 098 mmol) y meíanol (2 mL), se prepara N-[2-(aceíilamino)eíil]-|-{4-[(dimeíilamino)carbonil] fenil}-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (4. 9 mg, 54 % de rendimiento) como sólido blanco después de la purificación por medio de CLAP de fase inversa RMN 1H (CDCI3) d 10.14 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7.02-6. 98 (m, 2 H), 6.95-6. 90 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3. 57-3. 54 (m, 2 H), 3.47-3.42 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H). , 1.95 (s, 3 H); MS m/z 546 (M + l). Ejemplo 221: 1-{4-f(dimefilamino)carbon¡pfen¡l|-7-í(4-fluorofenil)meíil1-4-hidrox¡-2-oxo-N-[3-(2-oxo-1 -pirrolidinil) propiN-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida. De una manera similar a la descriía en el ejemplo 196, a paríir de 1 -{4-[(dimeíilamino)carboníl]fenil}-7-[(4-f luorof enil)metil]-4-hidroxi-2- oxo-l,2-dihidro-1 ,5-nafííridin-3-carboxilaío de mefílo (20 mg, 0.0421 mmol), 1-(3-aminopropíl) 2-pirrolidinona (0.05 mL), y metanol (2 mL), se prepara 1-{4-[(dimefilamino)carbon i l]fenil}-7-[(4-f luorof enil)metil]-4-hídroxi-2-oxo-N- [3-(2-oxo-1-pírrolidinil)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (20 mg, 80 % de rendimienío ) como sólido blanco después de la purificación por medio de CLAP de fase inversa RMN 1H (CDCI3) d 10.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.03-6. 99 (m, 2 H), 6.96-6. 91 (m, 2 H), 6.79 (d, J =1. 6Hz, IH), 3.94 (s, 2H), 3.45-3. 33 (m, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.36 (í, J = 8 Hz, 2 H), 2.05-1.97 (m, 2 H), 1.87-1.80 (m, 2 H); MS m/z 586 (M+1). Ejemplo 222: 7-f(4-Fluorofenillmeíil-4-hidroxi-2-oxo-N-f32-oxo-1- pirrol¡d¡nil)prop¡p-1 - 4-(1 -pirrolidiniPfenip metil}- 1 ,2-dihidro-1 ,5-nafthyridin-3-carboxamida. El compuesío íiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvente para dar un sólido blanco como sal de formiato. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.40 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.03- 6.93 (m, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 6.40 (m, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.53-3.37 (m, 6 H), 3.24 (m, 4 H), 2.78-2.29 (m, 4 H), 2.09-1.95 (m, 4 H), 1.90 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C34H36N504FNa (M + Na)+ 620.2649, encontrado 620.2658. Eiemplo 223: 7-r(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-N-(3-hidroxi-2,2-dimefilpropil)-2-oxo-1-{f4-(1 -pirrol idin il)f en ill meí i l}- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solveníe para dar un sólido blanco como sal de formiaío. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.59 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.02-6. 91 (m, 4 H), 6.86 (d, J= 8. 2 Hz, 2 H), 6.39 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.40 (br, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.27-3. 20 (m, 6 H), 1.98 (m, 4 H), 0.96 (s, 6 H); HRMS m/z calculado para C32H35N404FNa (M + Na)+ 581.2540, enconírado 581.2531. Eiemplo 224: 1-{4-f(dimetilamino)carbonil1fenil)-7-f(4-fluorofeniPmetil1- 4- hidroxi-N-r2-(4-morfol¡niPefh¡p-2-oxo-l,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida. De una manera similar a la descriía en el ejemplo 196, a partir de 1~{4-[(dimef¡ lam i no) carbón i l]f eni l}-7-[(4-f luorof enil) metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de efilo (20 mg, 0.0421 mmol), [2-(4-morfolinil)etil]amína (0.05 mL), y meíanol (2 mL), se prepara 1-{4-[(dimefilamino)carboniljfenil}-7-[(4~fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-N-[2-(4-morfolinil)eíil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-nafíirídin-3-carboxamida (20 mg, 83 % de rendimienío) como sólido dorado después de la purificación por medio de CLAP de fase inversa RMN ? (CDCI3) d 10.02 (br s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.64 (d, (J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 6. 94 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.71-3. 68 (m, 4 H), 3. 58 (q, J = 12.4, 6.4 Hz, 2 H), 3.15 (s, 3 H). 3.05 (s, 3 H), 2.63 (í, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.56-2.54 (m, 4 H); MS m/z 574 (M+1). Ejemplo 225: 7-f(4-Fluorofenil)meíill-4-hidroxi-N-meíil-2-oxo-1-íf4-(1-pirrolidin ¡Ufen i llmeí i l)2-dih id ro-15-nafíirid i n-3-carboxam ida.

El compuesío íiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco como sal de formiaío. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.18 (s, 1 H), 8. 50 (s, 1 H), 7. 36 (s, 1 H), 7.02-6. 92 (m, 4 H), 6.86 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.39 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.22 (m, 4 H), 3.01 (d, J= 4.5 Hz, 3 H), 1.98 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C28H2 N405FNa (M+Na)+ 509. 1965, enconírado 509.1947. Ejemplo 226: 1-[2-(1 ,1-dioxídoíeírahidro-2H-1 ,2-fiazin-2-il)eíil]-7-[(4- fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-N-[2-(meíiloxi)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naffiridin-3-carboxamida 1,1-dioxido de 2-(2-Cloroeíil)íetrahidro-2H-1,2-tiazina. A una suspensión fría (0° C) de hidruro de sodio (823 mg, 60% en aceite, 0.0206 mol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se agrego a una solución de 1,1-dioxido de tetrahidro-2H-1 ,2-tiazina (2.53 , 0.0187 mol) enN,N-dimeíilformamida (30 mL). La mezcla resulíaníe se agifa a la temperaíura ambieníe duraníe 1 hora. Se agrega 1-bromo-2-cloroefano a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agifa durante ia noche a la temperaíura ambieníe. La mezcla de reacción se conceníra al vacío, luego se cromaíografía sobre gel de sílice (30 a 70%, aceíaío de etilo en hexano). El residuo resulíaníe se írifura con éíer y los sólidos se filtraron.

El filtrado se concentra para dar 1,1-dioxido de 2- (2-cloroetii)tefrahidro- 2H-1 ,2-íiazina que esía parcialmeníe coníaminada con el maferial de paríida y se utiliza en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 3.60 (t, J= 6.6 Hz, 2 H), 3.47-3.42 (m, 4 H), 3.01 (í, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H). , 1 -dioxido de 2-(2-yodoetil)tetrahidro-2H-1 ,2-tiazina. A una solución de 1 , 1 -dioxido 2-(2-cloroeííl)íetrahidro-2H-1 ,2- tíazina (1 .3 g, 6.6 mmol) en acefona (13 mL.) se agrega yoduro de sodio (4.9 g, 33 mmol). La mezcla de reacción se calienfa da 80° C duraníe la noche. La mezcla de reacción se enfría a la íemperaíura ambíeníe y se filíra. El filírado se concenfra al vacío. Los sólidos se íomaron en dicloromeíano y se filíraron. El fílírado se conceníra y se cromaíografía (0 a 5%, meíanol en diclorometano) para proporcionar 1 , 1 -dioxido de 2-(2- yodoetil)teírahidro-2H-1 ,2-tiazina como sólido anaranjado. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) d 3.51 -3. 42 (m , 4 H), 3.25 (t, J= 7.4 Hz, 2 H) , 3.02 (í, J= 6. 0 Hz, 2 H) , 2.20 (m , 2 H) , 1 .69 (m , 2 H) . 3-[2-(l, 1 -dioxidoíeírahidro-2H-1 ,2-íiazin-2-il)eí¡l]amino}-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilaío de eíilo. A una solución de 5- [ (4-fluorofenil)metil]-3-[(írifluoroacetil)amino]-2-piridincarboxilaío de efilo (304 mg , 0.821 mmol) en N, N-dimeíilformamida (3 m L) se agrega carbonaío de cesio (535 mg, 1 .64 mmol) y 1 , 1 -díóxido de 2-(2-yodoeíil)íefrahidro-2H-1 ,2-íiazina (356 mg, 1 .23 mmol) y la mezcla de reacción se agiío duraníe la noche a 80° C. La mezcla de reacción se enfrío y diluyó con íolueno. La capa orgánica se lava con agua y salm uera y agua, luego se seca sobre sulfaío de sodioALa filtración y concentración , seguidas por cromatografía insíaníánea (0 a 5%, meíanol en dicloromefano para proporcionar 3-[2-(1 , 1 -diox¡dofetrahidro-2H-1 ,2-íiazin-2-il)eíil]amino}-5-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-2-p¡ridincarboxilaío de etilo que está ligeramente contaminado y se utiliza en la siguiente etapa. 3-{[2-(1 , 1 -dioxidoíetrahídro-2H-1 ,2-fhiazin-2-il)eí¡l][3-(ef¡lox¡)-3- oxopropanoiI]amino}-5-[(4-fluorofenil)meíiI]-2-piridincarboxilafo de etilo. Este compuesto se prepara a partir de 3-{[2-(1,1- dioxidoíeírahidro-2H-1 ,2-íiazin-2-il)eíil]amino}-5-[(4-f luorofenil) meí il]-2- piridincarboxílaío de eíilo se empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 202. El material crudo se cromatografía en gel de sílice (0 to 5%, metanol en dichloromefano) para proporcionar 3-{[2-(1,1- dioxidoíeírahidro-2H-1,2-fíazin-2-il)efil][3-(etiloxi)-3-oxopropanoil] amino}- 5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxiIaío de eíilo que esíá ligerameníe coníaminado y se utiliza en la siguiente etapa. 1-[2-(1,1-dioxidoietrahídro-2H-1,2-íhiazin-2-il)efil]-7-[(4-fluorofenil) metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo Este compuesto se prepara a partir de 3-{[2-(1,1-dioxidoteírahidro-2H-1,2-íhiazin-2-íl)eíil][3-(eíiloxi)-3-oxopropanoil] amino}-5-[(4-fluorofenil)metiI]-2-piridincarboxilafo de eíilo empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 202. El procedimienío proporciona 1-[2-(1,1-diox¡doíeírahidro-2H-1,2-íhiazin-2-il)eíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-naffiridin-3-carboxi!afo de etilo que está ligeramente coníaminado y se uíiliza en la síguieníe eíapa. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 6.93 (m, 2 H), 4.42- 3.20 (m, 10 H), 2.90 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H) 1.20 (m, 3 H); MS m/z 504 (M + H)A 1-[2-(1,1-dioxidoíefrahidro-2H-1,2-thiazin-2-il)efil]-7-[(4-fluorofenil) meíil]-4-hidroxi-N-[2-(meíiloxí)etil]-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. . Esíe compuesfo se prepara a partir de1-[2-(1,1- dioxidofefrahidro-2H-1 ,2-thiazin-2-il)et¡l]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2- oxo-l,2-dihidro-1 ,5-nafíiridín-3-carboxilaío de etilo y 2-metoxieíilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 202 y se obííene un sólido blanco : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.23 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7 : 23 (m, 2 H), 6.99 (í, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.37 (í, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.64 (q, J= 5.2 Hz, 2 H), 3. 58 (m, 2 H), 3.43- 3. 35 (m, 4 H), 3.41 (s, 3 H), 2.95 (í, J= 6.1 Hz, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H); MS m/z 533 (M + H)A Eiemplo 227: 7-f (4-f luorofenil) mef i H-4-hidrox¡-N-(2-hidroxiefil)-2-oxo-1 -(4- piridin ilmefil)- 1, 2-d i hidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxam ida. El compuesío fiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solvente para dar un sólido blanco como sal de clorhidraío. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 8.31 (s, 1 H), 8. 22 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.83-6. 73 (m, 6 H), 5.23 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.43-3. 38 (m, 3 H), 2.59 (br, 1 H); HRMS m/z calculado para C24H21N404FNa (M+Na)+ 471.1445, encontrado 471.1453. Eiemplo 228: 7-f(4-Fluorofeil|-4-hidroxi-N-metil-2-oxo-1-(4-pyridinlme)-1,2-dihidro-1.5-nafthyridin-3-carboxamida El compuesío tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvente para dar un sólido blanco como sal de clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 9.93 (s, 1 H), 8.68 (br, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.63 (br, 2 H), 7.18 (br, 2 H), 7.02 (br, 2 H), 5.67 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H); HRMS m/z calculado para C23H19N403FNa (M + Na)+ 441.1339, enconírado 441.1336. Eiemplo 229: 7-f4-fluorofenil)mef¡1-4-hidroxi-2-oxo-N-f3-(2-oxo-1- pirrolidinil)propip-1-(4-piridinilmeíil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3- carboxamida. El compuesfo íitular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco como sal de formiato. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 4.9 Hz, 2 H), 6.96- 6.90 (m, 6 H), 5.36 (br, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.48-3.37 (m, 6 H), 2.38 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C29H29N504F (M+H)+ 530.2204, encontrado 530.2219. Eiemplo230:7-f(2,4-Difluorofenil)metill-4-h¡droxi-N-r2-(meíiloxi)eíill-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se prepara a partir de 7-[(2,4-dif luorofenil) meí il]-4-h id roxi-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y 2-meíoxiefilamina empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 2 y se obíiene como sólido blanco: RMN 1H (d6-DMSO) se observan íaufómeros d 11.70 (1H, br s), 10.79 (1H, br s), 10.19 (1H, br s), 8. 18 (0.45H, s), 8.13 (0. 55H, s), 7.43-7. 36 (1H, m), 7.29- 7.21 (2H, m) 7.08-7. 05 (1H, m), 4.02 (2H, s), 3.44-3. 37 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.26-3.20 (2H, m); HRMS calculado para C19H17F2N3O4+H0 390.1265. Enconírado 390.1255. Eiemplo 231: 1-f2-(1,1-dioxidotefrahidro-2H-1 ,2-fiazin-2-iDefip-7-f(4-f luorofenil metil1-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesío se prepara a paríir de 1-[2-(1,1- dioxidoteírahid ro-2H-1,2-íiazin-2-iI)eí i I]-7-[(4-f luorofenil) metil]-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y etanolamina empleando métodos similares a los descritos en el ejemplo 202 y se obíiene como sólido blanco: RMN ? (300 MHz, CDCI3) d 10.40 (s, 1 H), 8. 58 (s, 1 H), 7. 88 (s, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.01 (f, J= 8.5 Hz, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 2.19 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H) ; MS m/z 519 (M+H)A Eiemplo232:7-ff4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)fenil1met¡l)-4-hidroxi-N-f3-(4- morf oliniPpropi I1-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida Eíapas 1-11: S?níesis de 7-{[4-fluoro-2-(tpfIuoromet¡l)fenil]metil3-4-hidroxí- 2-oxo-1, 2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de meíilo Esíe compuesto se, prepara a partir de 4-fluor-2- (írifluorometil)bencaldehido y 5-bromo-2-(meíiloxi)piridína empleando méíodos similares a los descriíos en el ejemplo 89, eíapas 1-4, y ejemplo 132, etapas 2-7. El producto se obtiene como un sólido beige. RMN 1H (DMSO-d6) d 11.50 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 1. 5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.56-7.48 (2H, m), 7.27 (1H, s), 4.29 (2H, s), 3.74 (3H, s); HRMS calculado para C18H12F4N2O4+HA 397.0811. Encontrado: 397.0818. Efapa 12: Síníesis de 7-{[4-fluoro-2-(trifluoromeíil)fenil]metil}- 4-hidroxi-N-[3-(4-morfolinil)propíl]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafííridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a partir de 7-{[4-fluoro-2-(fpfluorometil)fenil]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilafo de meíílo y [3-(4-morfolinil)propil]amina empleando méíodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco. RMN (d6-DMSO) d 11.74 (1H, s), 10.26 (1H, br í, J = 6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 7.59-7.50 (2H, m), 7.29 (1H, s), 4.29 (2H, s), 3.55 (4H, m), 3.39 (2H, q, J = 6 Hz), 2.31 (6H, m), 2.68 (2H, m, J = 7 Hz); HRMS calculado para C24H24F4N404+HA 509.1812. Enconírado: 509. 1806. Eiemplo 233: 7-{f4-Fluoro-2-(ír¡fluoromeíil)feninmeíil -4-hidroxi-N-f2.-(4- morf olin i Petil 1-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxam ida Este compuesto se prepara a paríir de 7-{[4-fluoro-2- (trifluorometil)feníl]metil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilato de meíilo y [2-(4-morfolinil)efil]amina empleando méfodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase esíacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de1 fase móvil de ácido fórmico). El producío se obíiene como sólido blanco. RMN ? (d6-DMSO) d 11.72 (1H, s), 10.34 (1H, br í, J = 5 Hz), 8. 45 (1H, d, J = 1. 2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 7.59-7. 50 (4H, m), 7.29 (1H, s), 4.29 (2H, s), 3.56 (4H, m), 3.46 (2H, q, J = 6 Hz), 2.40 (4H, m); HRMS calculado para C23H22F4N404+H+ : 495.1655. Enconírado: 495.1659. Eiemplo 234 : (+)-7- í(4-Fluorofen¡l)mefill-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-meíilefi!)-2-oxo-1-f2-oxo-2-(1-pirrolidinil)efil1-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin- 3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-oxo-2-(l-pirrolidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxilato de eíílo y (+)-2-amino-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producío se obíiene como sólido blanco. RMN (CDCI3) d 10.16 (1H, d, J = 8 Hz), 8.54 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8. 5,5. 3 Hz), 7.04 (1H, s), 7.02 (2H, t, J = 8. 5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 17 Hz), 4. 83 (1H, d, J = 17 Hz), 4.27 (1H, m), 4.11 (2H, s), 3.76 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.50-3.44 (4H, m), 2.24 (1H, br), 2.05 (2H, m, J = 7 Hz), 1. 89 (2H, m, J = 7 Hz), 1.29 (3H, d, J = 7 Hz); HRMS calculado para C25H27FN405+H+ : 483.2044. Enconírado: 483.2047. Eiemplo235:7-{f4-fluoro-2-(írifluorometiPfenil1metil)-4-hidroxi-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropiP-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se prepara a paríír de ?7-{[4-fluoro-2-(írifluoromeí¡l)fenil]met¡l}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2~dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y 3-amino-2,2-dimeííl-1-propanoi empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaría C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producío se obíiene como sólido blanco. RMN (d6-DMSO) d 11.70 (1H, s), 10.377 (1 H, í, J = 6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1. 5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9. 3,2. 4 Hz), 7. 59-7. 51 (2H, m), 7. 300 (1H, s), 4.72 (1H, t, J = 5 Hz), 4. 30 (2H, s), 3.23 (2H, d, J = 6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 5 Hz), 0.83 (6H, s); HRMS calculado para C22H21F4N304+H+: 468.1546. Enconírado: 468.1558. Eiemplo 236: 7-{f4-Fluoro-2-(tr¡fluoromeíiPfen¡nmeí¡l)-4-hidrox¡-N-f2- (meí i loxpeí ¡11-2-0X0-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se prepara a partir de 7-{[4-fluoro-2 (ípf!uorometil)fenil]mefil}-4-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxilaío de meíilo y 2-mefhoxiefiIamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 9 y se purifica por medio de recristalización desde DMSO y MeOH. El producto se obíiene como sólido blanco. RMN ? (d6-DMSO) d 11.72 (1H, s), 10.28 (1H, br l, J = 5 Hz), 8.47 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 7.59-7. 51 (2H, m), 7.30 (1H, s), 4.29 (2H, s), 3.52-3. 46 (4H, m), 3.26 (3H, s); HRMS calculado para C20H|7F4N304+HA 440.1233. Enconírado: 440.1224. Eiemplo 237: 1-f2-(dimefilamino)-2-oxoefill-7-(4-fluorobenciD-4-hidroxi-N- meíil-2-oxo-1.2-dihidro-1.5-naffiridin-3-carboxamida El compuesto titular se prepara de una manera similar al ejemplo 89 usando una solución de metilamina en eíanol para dar un algodón blanco. ? (d6-DMSO) d 9.99 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.12 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2. 81 (3H, s); HRMS calculado para C21H21FN404+H+: 413.1625. Enconfrado 413.1616. Eiemplo 238: 4-fí7-r(4-fluorofen¡l)mefill-4-hidroxi-3-({f2-(mef iloxi) etillaminojcarboniD-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-illmeíil)-1-piperidincarboxilaío de fenilmetil El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvente para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.27 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.36-7.28 (m, 5 H), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 2 H), 7.03 (í, J= 8.7 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.25-4. 07 (m, 4 H), 3.62 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.60 (m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para CssHseNAOeF (M + H)+ 603.2619, enconírado 603.2611. Eiemplo 239 4-{f7-f(4-fluorofeniDmetill-4-h¡droxi-3-{r(2-h¡droxieíil)aminol carbón il)-2-oxo-1 , 5- n afti rid i n- 1 (2 H )-¡ II m eí i I)- 1- piperidin carboxilaío de fenilmeíilo El compuesío íifular se prepara de una manera similar a la descrifa en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvenfe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.42 (rr?, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.38-7. 30 (m, 5 H), 7.20 (s, 1 H), 7.17 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2 H), 7.05 (t, J= 8.5 Hz, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.04 (m, 4 H), 3. 86 (í, J= 5.1 Hz, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.47 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C32H34N406F (M+H)+ 589.2462, enconírado 589.2445. Eiemplo 240: 1-[2-(dief¡lamino)-2-oxoefill-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-meíhoxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1.d-nafíiridin-S-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 1-[2-(dieíilamino)-2-oxoetil]-7-[4-f luorof eníl) meíil]-4-hídroxi-2-oxo- 1,2-dih idro-1, 5-nafíiridin-3-carboxilato de etilo de manera similar al ejemplo 237 usando 2-meíoxieíilamína para dar un sólido dorado: 1H (d6-DMSO) d 10.20 (1H, m), 8. 55 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.11 (2H, m), 5.73 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.44 (6H, m), 3.30 (3H, s), 3.26 (2H, m), 1.20 (3H, í, J=7Hz), 0.97 (3H, t, J=7Hz); HRMS calculado para C25H29FN405+HA 485.2200. Enconírado: 485.2186.

Eiemplo 241: 7-F(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-N-f2-(rnef¡loxi)ef¡p-2-oxo- 1- (4-piperidinilmefil)-1, 2-dihidro-1, 5-nafíhyridin-3-carboxamida. A una solución de 4-{[7-[(4-fIuorofenil)metil]-4-hidroxi-3-({[2- (metiioxi) eíil]amino}carbonil)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1(2H)-il]meíil}-1- piperidincarboxílaío de fenilmeíilo (19 mg, 0.02 mmol) en meíanol (3 mL) se agrego paladio sobre carbono (10% en peso, 18 mg). Se burbujeo hidrógeno a íravés de la mezcla de reacción duraníe varios mínuíos y luego la atmósfera se mantiene con un globo de hidrógeno hasta que se juzgo que la reacción se había completado, por medio de LC/ms. La suspensión resultaníe se filíro a través de un cojín de Celíte. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto íifular (10 mg, 71%) en forma de sólido blanco. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 10.23 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7. 36 (s, 1 H), 7.14 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2 H), 6.99 (t, J= 8.6 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.57 ( , 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.14 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 1.56-1. 39 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C25H30N404F (M + H)+ 469.2251, encontrado 469.2252. Eiemplo 242: 7-[(4-fluorofeniPmetill-4-h¡droxi-N-(2-hidroxietil)-2-oxo-1- (4-piperidinilmetil)-1 ^-dihidro-l.d-naftiridin-S-carboxamida. El compuesío tiíular se prepara de una manera similar a lo descrito en el ejemplo 241 para proporcionar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.42 (m, 1 H), 8. 52 (s, 1 H), 7. 89 (s, 1 H), 7.38 (dd, J= 8.5, 5.9 Hz, 2 H), 7.14 (t, J= 9.0 Hz, 2 H), 4.91 (mol), 4.16 (s, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 2.39 (m, 2 H), 1.75 (m, 1 H), 1.47 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C24H28N404F (M + H)+ 455.2095, encontrado 455.2111.

Eiemplo 243: 7-f f 3.4-dif luorof enil)met¡n-4-hidroxi-N-(3-hidroxi-2.2- d¡meíilpropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1.d-nafíiridin-S-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 7-[(3,4- difluorofenil)meíiI]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío y 3-amino-2,2-dimefilpropanol de manera similar al ejemplo 9 y se obíiene como un sólido blanco mafe: 1H (d6-DMSO) d 8.40 (1H, br s), 7.41-7. 36 (3H, m), 7.12 (1H, br s), 4.70 (1H, br s), 4.07 (2H, s), 3.20-3. 15 (4H, m), 0.83 (3H, s), 0.77 (3H, s); HRMS calculado para C21H21F2N3O4+HA 418.1578. Enconírado 418.1573. Eiemplo 244: 1-f2-(dimetilamino)-2-oxoetill-7-f(4-fluorofeniDmeíill-3- (if2- (mefíloxDefiHam¡no)carbonil)-2-oxo- 1,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-4- oleato de sodio Una mezcla de 1-[2-(dímetíIamino)-2-oxoetíl]-7-[(4-f luorofenil) metilj-4-hidroxi-N-[2-(met¡loxi)efilj-2-oxo- 1,2-dih ¡dro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida (15.5 g, 33.96 mmol) y EtOH (600 mL) se trata con NaOH 1N (39 mL, 39 mmol) y se agita 2 horas a la íemperatura ambiente. La mezcla de reacción se conceníra parcialmenfe a la temperafura reducida; el material sólido se filíra, se lava con EíOH y se seca bajo alio vacío para dar el producío de un sólido blanco maíe: 1H (d6-DMSO) d 10.60 (1H, br), 8. 14 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.10 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.36 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3. 08 (3H, s); ES-MS: 455 (M0 100). Eiemplo 245: 1-f2-(Dimetilamino)-2-oxoefill-N-í2-(eí¡loxDeí¡l1-7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Una solución de 1-[2-(dimetilamino)-2-oxoeíil]-7-[(4- fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxilato de etilo (44 mg, 0.103 mmol) y 2-etoxietílamina (15 µL, 0.135 mmol) en DMF (0.9 mL) se calienta a 100°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y el precipiíado resulíaníe se colecía por medio de filtración . La masa de filtrado se lava con agua y MeOH y se seca al vacío para dar el producto como sólido blanco. 1H (d6-DMSO) d 10.23 (1H, br m), 8.51 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J = 8.4, 5.7 Hz), 7.12 (2H, t, J- 9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.51 (4H, s), 3.46 (2H, q, J = 7 Hz), 3.12 (3H, s), 2.81 (3H, s), 1.10 (3H, í, J = 7 Hz); HRMS calculado para C24H27FN4O5+HA: 471.2044. Enconírado: 471.2050. Eiemplo 246: 1-f2-(dimetilamino)-2-oxoeíill-7-f(4-fluorofenil)met¡n-4- h¡droxi-N-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffÍridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de1-[2-(dimefilamino)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxilaío de etilo y etanolamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en ei ejemplo 9 y se purifica por medio de recrisíalízación desde DMSO y MeOH. El producío se obfíene como sólido blanco. RMN 1H (d6-DMSO) d 10.53 (1H, br), 8.14 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.10 (2H, í, J = 9 Hz), 4.92 (2H, s), 4.74 (1H, br í), 3.99 (2H, s), 3.45 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.08 (3H, ), 2. 78 (3H, s); HRMS calculado para C22H23FN405+H+ : 443. 1731. Enconírado: 443. 1738. Eiemplo 247: 4-{f7-f(4-fluorofeniPmetill-4-hidrox¡-3- f(mefilamino) carbonill-2-QXQ-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-inmeiil}-1-piperidincarboxilaío de fenilmetilo. El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.03 (m, 1 H), 8. 57 (s, 1 H), 7.36-7.29 (m, 5 H), 7. 18 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.05 (m, 4 H), 2.99 (d, J= 4. 8 Hz, 3 H), 2.60 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H); HRMS solo calculado para C3|H3?N405FNa (M+Na)+ 581.2176, enconírado 581.2164.

Eiemplo 248: 7-f(4-Fluorofenil)meíill-4-hidrox¡-1-(1 H-imidazol-2-ilmeíiP- N- meíil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1, 5-nafíiridin-3-carboxamida. El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN ? (400 MHz, DMSO- dß) d 11.85 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.08 (í, J= 8. 8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 2.90 (d, J= 4.3 Hz, 3 H); HRMS m/z calculado para C2,H|8N503FNa (M+H)+ 430.1291, enconírado 430.1299. Eiemplo 249" 7-K4-f luorof enil)met?n-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-1 -d H-imidazol-2-ilmeíil)-2-oxo-1, 2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida. El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descrifa en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) d 11.89 (br, 1 H), 10.31 (m, 1 H), 8. 51 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.7,5. 5 Hz, 2 H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 4.91 (m, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C22H2| 5?4F (M + H)+ 438.1578, enconfrado 438.1574. Eiemplo 250: 7-r4-fluorofenil)meíil1-4-hdroxi-N-meíil-2-oxo-1-(4-piperidinilmeíil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida.

El compuesto íiíular se prepara de una manera similar a la descrifa en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvenfe para dar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6/NaOD en D2O) d 88.19 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 1.66-1.03 (m, 7 H); HRMS m/z calculado para C23H26N403F (M + H)+ 425.1989, encontrado 425.1989. Eiemplo 251: 7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-N-f2-(4-morfol¡nil)etil1-2- oxo- 1-(4-piperidinilmetil)-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida. El compuesío fitular se prepara de una manera similar a lo descrito en el ejemplo 241 para proporcionar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.28 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.04 (br, 2 H), 3.71 (m, 4 H), 3.55 (m, 2 H), 3.27-2. 87 (m, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 2.50 (m, 4 H), 1.76 (m, 1 H), 1.62-1. 20 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C28H35N504F (M + H)+ 524.2673, enconírado 524.2699. Eiemplo 252: 1 -(4-f luorof eni l)-7-f (4-f luorof en il) meti p-4-hidroxi-2-oxo-N-í3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil1-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida. De una manera similar a la descrita en el ejemplo 196 a partir de 1-(4-fluorofeniI)~7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-' naftiridin-3-carboxilaío de etilo (15mg, 0.0344 mmol) y 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (0.05 mL) se prepara 1-(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-N-[3-(2-oxo-1 -pirro lidin¡I)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (10 mg, 56% de rendimienío) como sólido blanco después de la purificación por medio de CLAP de fase inversa. RMN 1H (CDCI3) d 10.03 (í, J= 5.6 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.29-7. 17 (m, 2 H), 7.20-7. 16 (m, 2 H), 7.01-6. 91 (m, 4 H), 6.69 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.44-3. 32 (m, 6 H), 2.35 (t, J= 8 Hz, 2 H), 2.04-1.96 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 2 H); MS m/z 533 (M + 1). Eiemplo 253: 1-f2-(dieíilam?no !-2-oxoeíill-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2- meíoxieíil)-2-oxo-l,2-d¡hidro-1,5-naftiridin-3~carboxamida El compuesto titular se prepara de manera similar al ejemplo 240 usando una solución de metilamina en eíanol para dar un sólido blanco: RMN ? (CDCI3) d 9.94 (1H, m), 8.54 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.00 (2H, m), 6.99 (1H, s), 4.92 (2H, s), 4.09 (2H, s), 3.36 (4H, m), 2.98 (3H, d, J=5Hz), 1.22 (3H, f, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=7Hz); HRMS calculado para C23H25FN404+H+ : 441.1930. Enconírado: 441.1957. Eiemplo 254: 1-f2-(Dieíilam¡no)-2-oxoeíill-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(3-hidroxi-2,2-dimefilpropil)2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida El compuesío íitular se prepara de manera similar al ejemplo 240 usando 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol para dar un sólido dorado: RMN ? (CDCI3) d 10.32 (1H, m), 8.56 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.03 (2H, m), 6.95 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.23-3. 40 (8H, m), 1.21 (3H, í, J=7Hz), 1.09 (3H, í, J=7Hz), 0.94 (6H, s); HRMS calculado para C27H33FN405+HA 513.2513. Enconírado: 513.2526. Eiemplo 255: 7-f(4-fuorofenil)metil1-4-hidroxi-1-(1 H-imidazol-2-ilmeíiD- N-f2-(mef i loxpet i I1-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida. El compuesto titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y etanol como solveníe para dar un sólido blanco. RMN (300Hz, DMSO-d6) d 11.95 (s, 1 H), 10.35 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8. 04 (s, 1 H), 7.31 (dd, J= 8.2, 5.7 Hz, 2 H), 7.13 (í, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 4. 12 (s, 2 H), 3.63- 3.52 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H); HRMS m/z calculado para C23H23N504F (M+H)+ 452. 1734, encontrado 452.1728. Ejemplo 256: 7-f(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-N-f3-(2-oxo-1- pirrolidinil)propill-1-(4-piperidinilmet¡D-1 ,2-dihidro-l ,5-naftiridin-3- carboxamida. El compuesto tifular se prepara de una manera similar a lo descrito en el ejemplo 241 para proporcionar un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.27 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2 H), 7.02 (t, J= 8. 6 Hz, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.01 (br, 2 H), 3.46-3.34 (m, 6 H), 2.98 (br, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1. 86-1. 10 (m, 5 H); HRMS m/z calculado para C29H35N5O 4F (M + H)+ 536.2673, enconírado 536.2678. Eiemplo 257: 7-f(4-fluorofeniPmetin-4-hidroxi-1-(1 H-imidazol-2-ilmeíil)-2-oxo-N-f3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propill-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. El compuesío titular se prepara de una manera similar a la descrita en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvenfe para dar un sólido blanco como sal de formíaío. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 11.87 (s, 1 H), 10.21 (m, 1 H), 8. 51 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.6,5. 5 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.34-3. 27 (m, 4 H), 3.21 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C27H28N604F (M + H)+ 519.2156, enconírado 519.2152. Ejemplo 258: 7-f(4-Fluorofenp mefil-4-hidroxi-1-(1 H-imidazol-2-ilmeíiD- N- f2-(4-morfolin¡l) et¡n-2-oxo- , 2-dihidro-1, 5-naftindine-3-carboxamida. El compuesto tiíular se prepara de una manera similar a la descriía en el ejemplo 152 usando un exceso de amina y eíanol como solvenfe para dar un sólido blanco como sal de formiato. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.23 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7. 18 (dd, J = 8. 2,5. 5 Hz, 2 H), 7.01-6. 97 (m, 4 H), 5.48 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.65 (m, 4 H); HRMS solo calculado para C26H28N604F (M + H) + 507.2156, encontrado 507.2153. Eiemplo 259: N-Ciclobutil-1-f2-(dimetilamino)-2-oxoeíip-7-f(4- f luorof enil) meti H-4-h id roxi-2-oxo-1.2-d ih id ro-l,5-naftiridin-3-carboxam ida Este compuesío se prepara a paríir de 1-[2-(dimeíilamino)-2- oxoeíil]-7-[(4-f luorof eni l)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dih id ro-1, 5-nafíiridin-3-carboxilato de etilo y ciclobuíílamina empleando meíodos similares a los descriíos en el ejemplo 245. El producfo se obíiene como un sólido blanco: (d6-DMSO) d: 0.34 (1H, br), 8.49 (1H, br), 7.77 (1H, br), 7. 30 (2H, m), 7,. 12 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.10 (2H, br s), 4.39 (1H, m), 4.09 (2H, br s), 3.11 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.27 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.70 (2H, m); HRMS calculado para C24H25FN404+H+: 453. 1938. Enconírado: 453.1937. Eiemplo 260: 1-f2-(Dimefilam¡no)-2-oxoefip-7-í(4-fluorofenil)mef'¡p-4-h¡drox¡-N-(3-hidroxi-2,2-dimeí¡lprop¡l)-2-oxo-112-dihidro-1.5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se prepara a paríír de 1-[2-(dimeíilamino)-2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofeníl)meíilj-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilafo de eíílo y 3-amino-2, 2-dímeíiI-1-propanol empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 245 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase esíacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco. RMN ? (d6-DMSO) d 10.29 (1H, í, J = 6 Hz), 8.51 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J = 9,5. 6 Hz), 7.12 (2H, t, J = 9 Hz), 5.13 (2H, s), 4.76 (1H, í, J = 5 Hz), 4.11 (2H, s), 3.25 (2H, d, J = 6 Hz), 3.17 (2H, d, J = 5 Hz), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s), 0.83 (6H, s); HRMS calculado para C25H28FN405+H+ : 485.2200. Enconfrado: 485.2188. Eiemplo 261 : 1-f2-(dimetilamino)-2-oxoefill-7-f(4-fluorofenil)meí¡l1-4- h¡droxi-N-(3-hidrox¡propil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se prepara a paríir de 1-[2-(dímeíilamino)-2- oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftir¡din-3- carboxilaío y 3-amíno-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 245 y se purifica por medio de CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco. RMN ? (de-DMSO) d 10.56 (1H, br), 8.16 (1H, br s), 7.26 (3H, m), 7.10 (2H, í, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, s), 4.50 (1H, br í), 3.99 (2H, s), 4.43 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.58 (2H, m, J = 6 Hz); HRMS calculado para C23H25FN405+H+ : 457.1887. Enconírado: 457.1903. Ejemplo 262: 1-[2-(Dimeíhvlamino)-2-oxoeí¡l]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidrox¡-N-{2-[(2-hidroxieíil)oxi]eíil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se prepara a partir de 1-[2-(dimetílamino)-2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxílato y 2-[(2-aminoeí¡I)oxi]eíanol empleando métodos similares a aquellos descriíos en el ejemplo 245 y se purifica por medio de CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria C-1 8; 1 0-100% CH3CN/agua/0.1 % de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtiene como sólido blanco. RMN (d6-DMSO) d 1 0.22 (1 H , br í), 8. 51 (1 H, s), 7.74 (1 H, s) , 7.31 (2H, dd, J = 8. 4,5. 7 Hz), 7. 12 (2H, í, J # 9 Hz), 5.12 (2H, s) , 4.59 (1 H , t, J = 5 Hz) , 4.1 1 (2H , s) , 3. 57-3. 38 (8H, m), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s); HRMS calculado para C24H27FN406+HA 487.1 993. Enconírado: 487.2007. Ejemplo 263: 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-N-[2-(4- morfolinil)etil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-3-carboxamida. De manera similar al ejemplo 196, a paríir de 1 -(4- fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin- 3-carboxilato de eíilo (1 5 mg , 0.0344 mmol) y [2-(4-morfolinil)etil]amina (0.05 mL) se prepara 1 -(4-fluorofeníl)-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-N[2- (4-morfoliníl)etíl]-2-oxo-1 , 2-dihidro-1 , 5-nafíiridin-3-carboxamida. (10 mg, 56 % de rendímienfo) como sólido amarillo después de la purificación por medio de CLAP de fase inversa. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 10.03 (br s, 1 H), 8. 51 (s, 1 H) , 7.29-7. 24 (m, 2 H), 7.20-7. 16 (m, 2 H), 7.01 -6. 91 (m, 4 H), 6.69 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.68 (m, 4 H), 3.56 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.51 (m, 4 H); MS m/z 521 (M+1 ) . Eiemplo 264: 1 -(4-f luorofen¡l)-7-f (4-f luorofenil) metil1-4-hidroxi-N-mefil-2-oxo- 1 ,2-dih id ro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida. De manera similar al ejemplo 1 96, a partir de 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4-f luorofenil) meí i l]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío (22 mg , 0.0504 mmol) y meíilamina (0.1 m L de una solución 8M en etanol) se prepara 1-(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil) metil]-4-hidroxi-N- metil-2-oxo-1 , 2-dihidro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida (6 mg, 29% de rendimienfo) como sólido dorado después de la purificación por medio de CLAP de fase inversa. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 9.87 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 2 H), 7.20-7. 16 (m, 2 H), 7.01-6. 91 (m, 4 H), 6.71 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 2.96 (d, J=4.8Hz, 3H); MS m/z 422 (M + l). Eiemplo 265: 7 (4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-? 2- (met iloxi) etill-1-f3-(m etilsulf o nil)propil1-2-oxo-1 ,2-dihidro-l ,5- naftiridin-3-carboxamida: 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[3-(metilíio)propíl]amino}-2- piridincarboxilaío de etilo. Se agregó a una solución de 3-amino-5- [(4-fluorofeníl)met¡l]-2-piridincarboxilato de etilo (150 mg, 0.547 mmol) en 1,2 dicloroetano (2 mL) 3-(metilíio)propionaldehido (82 µL, 0.821 mmol), ácido acéfico (156 µL, 2.74 mmol), y friaceíoxiborohidruro de sodio (232 mg, 1.09 mmol) respecíivamenfe.

La mezcla de reacción se agííó duraníe la noche a íemperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfaío de sodio. La filíración y conceníración, seguida por cromaíografía insíaníánea (0 a 5%, metanol en diclorometano) proporcionó 5-[(4-fluorofenil)meíil]- 3-{[3-(meíiltio)propil]amino}-2-piridincarboxilato de eíilo como un aceite amarillo claro. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.4, 5.5 Hz, 2H), 6.96 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.41 (í, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z 363 (M + H)A 3-{[3-(etiIoxi)-3-oxopropanoil][3-(mefílíio)propil]amino}-5-[(4- fluorofenil)metil]-2-pirídincarboxilato de etilo. Esíe compuesío se preparó a paríir de 5-[(4-fluorofenil)metiI]-3-{[3- (meíiltio)propil]amino}-2-piridincarbox¡Iafo de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202. El material sin purificar se sometió a cromatografía (0 a 5%, meíanol en dicloromeíano) para proporcionar 3-{[3-(eíiIoxi)-3-oxopropanoíl][3- (metilfio)propil]amino}-5-[(4-f luorof eni l)metil]-2-piridíncarboxilato de etilo como un aceite claro. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.62 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.24 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.38-3.01 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.01 (s, 3 H), 1.75 (s, 2H), 1.41-1.15 (m, 6 H); MS m/z 477 (M + H)A 7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-hidroxí-1-[3-(metiltío)propil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxilato de eíilo. Esíe compuesío se preparó a paríir de 5-[(4-fluorofenil)meíil]-3-{[3- (metilíio)propil]amino}-2-piridincarboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202. El maíerial sin purificar parece ser una mezcla de productos de 30 % S-Metilo y 70% sulfóxido debido al aire de oxidación. MS m/z 429 (M-H) (para S-meíilo). 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxí-1-[3-(mefilsulfoníl)propil]-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo. Se agregó a una solución fría (0°C) de 30% de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[3- (meíilíio)propil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridín-3-carboxilaío de eíilo y 70% de 7-[(4-fIuorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -[3-(mefílsulfín¡l)propil]- 2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo (269 mg, -0.611 mmol) en dicloromeíano (10 mL) ácido m-cloroperoxibenzoico (158 mg, 0.915 mmol). La mezcla de reacción se caleníó a íemperaíura ambieníe y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con dicioromeíano y se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfaío de sodio. La filíracíón y concentración proporcionó 7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-1-[3-(metilsulfonil)propil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxilato de eíilo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (í, J= 8.5 Hz, 2H), 4.52 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.39 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.16 (í, J= 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 3 H), 2.22 (m, 2H), 1.48 (í, J= 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 461 (M-H)P 7-[(4-Fluorofenil)metilj-4-hidroxi-N-[2-(metiloxi)etil]-1-[3-(metilsulfonil)propil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Esíe compuesío se preparó a parfir de 7-[(4-fluorofenil)meíiL]-4-hidroxi-1-[3-(metilsulfonil)propil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilato de etilo y 2-metoxieíílamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obfuvo como un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.01 (í, J= 8.7 Hz, 2H), 4.39 (t, = 7.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (í, J= 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3 H), 2.21 (m, 2H); HRMS C23H26FN306S (M + H)+ calculado 492.1526, encontrado 492.1603.

Eiemplo 266: 7-í(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-(2- h¡drox¡etil)-1-í3-(meíilsulfonil)propil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirídin- 3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-[3-(mefiIsulfonil)propil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxilato de eíilo y efanolamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202 y se obtuvo como un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.33 (f, J= 4.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2H , 7.01 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.37 (í, J= 7.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (í, J= 5.2 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.14 (í, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H); HRMS C22H24FN3O6S (M + H)+ calculado 478.1370, encontrado 478.1440.

Eiemplo 267: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-?/-(2-isopropoxietil)-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 utilizando 2-aminoetilisopropiléíer para dar un sólido blanco: ? NMR (CDCI3) d 10.35 (1H, m), 8.56 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7 02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.62 (5H, m), 3.58 (3H, s), 1.19 (6H, d, =6Hz); HRMS calculado for C22H24FN3O4 + H + : 414.1829. Encontrado: 414.1834.

Eiemplo 268: 1 -(4-fluorofenil)-7-r(4-fluorofenil)meíin-4- hidroxi-?/-(2-hidroxinropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carbo x a mida . Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 1-(4-fIuorofenil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo (20 mg, 0.043 mmol) y 1 -amino-2-propanol (0.05 mL) 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4- fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-?/-(2-h¡droxiprop¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida (15 mg, 75% de rendimiento) como un sólido blanco. ? NMR (CDCI3) d 10.22 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 4 H), 6.72 (s ,1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 3H). MS m/z 466 (M + 1).

Eiemplo 269: ?H2-(acetilamino)eíip-1-(4-fluorofenil)-7-i;(4-fluorofenil)mefil1-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 1-(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-di h id ro- 1 ,5-naffíridin-3-carboxilaío de etilo (20 mg, 0.043 mmol) y ?/-(2-aminoetil)aceíamída (60 mg, 0.595 mmol), ?/-[2-(acetilam i no)etil]-1 -(4-f luorof eni l)-7-[(4-f luorof eni l)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidro~1 ,5-nafíirídin-3-carboxamida (12 mg, 57% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.17 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 4 H), 6.74 (s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.97 (s, 3H); MS m/z 493 (M + 1). Eiemplo 270: 1 -(4-fluorofenil)-7-í(4-fluorofenil)met¡n-4- hidrox¡- -(2-hidrox¡-1-meíileíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 1-(4-fíuorofenil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro- 1 ,5-naffiridin-3-carboxilaío de eíiio (20 mg, 0.043 mmol) y 2-amino-1 -propanol (0.05 mL), 1-(4-fluorofeníl)-7-[(4- fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1-mefileíil)-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (8.8 mg, 44 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 4 H), 6.71 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (dd, J=10.8, 4 Hz, 1H), 3.62 (dd, =10.8, 6.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS m/z 466 (M + 1).

Eiemplo 271 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-1-f3- (meíilsulfonil)propill-2-oxo-?/-f3-(2-oxo-1 -pirrol idi?il)prop¡n-1 ,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4~fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-1-[3-(meíilsulfonil)propil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxilaío de eíilo y 1 -(3-aminopropil)-2-pirrolidinona empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.23 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 1.00 (t, A 8.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 6 H), 3.13 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.39 (í, J= 8.2 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2 H); HRMS C27H31FN4O6S (M + H)+ calculado 559.1948, encontrado 559.2055.

Eiemplo 272: A/-(2-Etoxieíil)-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1- mef¡l-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 utilizando 2-efoxíefilamina para dar un sólido brapco: ? NMR (CDCI3) d 10.35 (1H¡ m), 8.57 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.63 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.56 (2H, m), 1.23 (3H, í, J=7Hz); HRMS calculado para C21H22FN3O4 + HA 400.1673. Enconírado: 400.1692.

Ejemplo 273: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-1 -metil-2-oxo-?/-(2-propoxietil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 utilizando 2-?/-propoxietilamina para dar un sólido blanco: ? NMR (CDCI3) d 10.36 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.63 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.45 (2H, m), 1.62 (2H, m), 0.94 (3H, f, =7Hz); HRMS calculado para C22H24FN3O4 + H + : 414.1829. Enconírado: 414.1825.

Eiemplo 274: 7-[(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-(4- hidroxibuíil)-1-(1H-imidazo1-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.03 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.03 -(dd, J= 8.4, 5.3 Hz, 2H), 6.83 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C24H25N5O4 (M + H)+ 466.1891, encontrado 466.1906.

Eiemplo 275: 7-r(4-fluorofenil)met¡n-4-hidroxi-?/-{3-f(1-metileíil)oxilpropil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Este compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y 3-isopropoxipropilamina empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 2 y se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 11.73 (1H, br s), 10.71 (1H, br s), 10.23 (1H, br s), 8.17 (1H, br s), 7.28-7.24 (3H, m), 7.15-7.10 (2H, t, J= 8.4 Hz), 4.00 (2H, s), 3.52-3.46 (1H, m), 3.39 (2H, í, A 6 Hz), 3.30-3.21 (2H, m), 1.68-1.62 (2H, m), 1.06 (6H, d, J= 6.1 Hz); HRMS calculado para C22H24FN3O4+HA 414.1829. Enconírado 414.1810.

Eiemplo 276: 7- 4-fluorofenH)met¡l1-4- idroxi-? (2fl)-2- hidroxipropil1-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil)- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y R-(- )-1-amino-2-propanol empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 y se obíuvo como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) se observaron íauíómeros d 11.81 (1H, í, J= 5.7), 10.81 (1H, br s), 10.10 (1H, br s), 8.18 (0.58H, s), 8.15 (0.42H, s), 7.36- 7.23 (3H, m), 7.15-7.08 .(2H, m), 4,74 (1H, t, J= 4.4 Hz), 3.98 (2H, s), 3.75-3.65 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 1.06 (3H, m); HRMS calculado para C19H18FN3O4 + HA 372.1360. Enconírado 372.1367.

Eiemplo 277: ?H2-(Ef¡lf¡o)ef¡ll-7-r(4-fluorofenil)metip-4- hidroxi-1-meíil-2-oxo-1l2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-h.idroxi-1-meíil-2- oxo-1 , 2-di hidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de efilo (15 mg, 0.042 'mmol) descrito en el ejemplo 92 y [2-(etilfío)etil]amina 2- (eíilíío)etanamina (38 mg, 0.373 mmol), se preparó ?/-[2-(eíiltio)eíil]- 7-[(4-fluorofen ¡I) mefil]-4-hidroxi-1 -mef ¡l-2-oxo-l ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida (13 mg, 76 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.43 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7,18-7,14 ( , 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.79 (m, 2H),2.61 (m,2H), 1.29 (m, 3H); MS m/z 416 (M + l).

Eiemplo 278: 7-r(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-1-meíil-A/-(r6- (meíiloxi)-3-piridinil)meíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafí¡ridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-1 -meíil-2- oxo-1 ,2-díh¡dro-1 ,5-nafíiridin-3-carbox¡laío de etilo (10 mg, 0.028 mmol) descrito en el ejemplo 92 y {[6-(meti!oxi)-3- piridin¡l]met¡l}amina 1 -[6-(meíilox¡)-3-p¡rid¡nil]meíanamina (38 mg, 0.373 mmol), 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -meíil-?/-{[6- (metiloxi)-3-piridinil]meíil}- 2-oxo-1, 2-dihidro-1, 5- naf tiridín-3-carboxamída (4 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.49 (br s, H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.72 (d, = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C24H22N4O4 F: 449.1625 Encontrado: 449.1626 Eiemplo 279: 7-f(4-Fluorofenil)meíill-4-hidroxi-1 -meíil-2-oxo-?H2-(2-oxo- 1 -imidazol idin i l)et i 1-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofeniI)metil]-4-hidroxi-1 -metil-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (10 mg, 0.028 mmol) descríío en el ejemplo 92 y 1-(2-aminoefil)-2-¡midazolidinona (47 mg, 0.364 mmol), 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-1 -meíil-2-oxo- ?/-[2-(2-oxo-1-ímidazolidínil)etil]-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida (12 mg, 98 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.33 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.56- 3.53 (m, 5H), 3.45-3.39 (m, 4 H); HRMS m/z calculado para C22H23N5O4F: 440.1734 Encontrado: 440.1732.

Eiemplo 280: ?H2-(efilamino)efill-7-(4-fluorofenil)mefill-4- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fIuorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-di hidro-1 ,5-nafíiridín-3-carboxilaío de etilo y N- etiletilendiamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 y se obíuvo como un sólido blanco: 1H NMR (d6- DMSO) d 11.72 (1H, br s), 10.68 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.27 (3H, br s), 7.12 (2H, í, J= 8.7 Hz), 4.00 (2H, s), 2.62-2.48 (6H, m), 0.99 (3H, í, J= 7.1 Hz); HRMS calculado para C20H21FN4O3+HA 385.1676. Enconírado 385.1685.

Eiemplo 281: 7-r(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-1-meíil-?/-(2-{r(met¡lamino)carbonoíioinamino)eíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin- 3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil)-4-hidrox¡-1-meíil-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (10 mg, 0.028, mmol) descriío en el ejemplo 92 y ?/-(2-aminoeíil) ?/-metilíiourea (48 mg, 0.364 mmol), 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi- 1-meíil-?/-(2-{[(meíilamino)carbonotío¡I]amino}eíil)-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (4 mg, 33% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.55 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 4 H), 3.56 (a, 3H), 2.95 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C21H23N5O3FS: 444.1506 Encontrado: 444.1532 Eiemplo 282: 7~r(4-Fluorofenil)mefil1-4-h¡droxi-1-mefil-2-oxo-?/-[(6-oxo-1 ,6-dihidro-3-piridinil)mefip-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de efilo (10 mg, 0.028 mmol) descriío en" el ejemplo 92 y 5-(aminomeííl)-2(1 H)-piridinona (50 mg, 0.403 mmol), 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-?/-[ (6-oxo-l ,6-dihidro-3-piríd¡nil)metil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxamida (7 mg, 58% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.51 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.49 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.56 (d; J= 9.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C23H20N4o4F: 435.1469 Encontrado: 435.1470.

Eiemplo 283: 7-[(4-Fluorofenil)mefil1-4-hidrox¡-1 -mefil-2-oxo- ?/-f3-(1-pirrolidinil)propill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-mefil-2-oxo-1 , 2-d i h idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxílaío de etilo (25 mg, 0.070 mmol) descrito en el ejemplo 92 y [3-(1-pirrolidinil)propil]amina (0.08 mL de una solución 4.68 M en cloroformo, .0364 mmol), 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-?-[3-(1-pirrol¡dinil)propil]-1 ,2-di h idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamída (18 mg, 60% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.32 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.13 (br s, 4 H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.01 (br s, 4H); HRMS m/z calculado para C24H28N4O3F: 439.2145 Encontrado: 439.2141.

Eiemplo 284: 7-r(4-Fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-?/-metil-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10.10 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.51 (d, J= A.A Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.95 (d, J= 4.8 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C23H2oN4O3F (M + H)+ 419.1519, enconírado 419.1515.

Eiemplo 285: 7-[(4-Fluorofenil)mefill-4-hídroxi-?/-(2- hidroxiefil)-2-oxo-1-(3-pir¡din¡lmefil)-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3- carboxamida. Se preparó el compuesío del fííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.09 (í, = 8.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C24H22N4O4F (M + H)+ 449.1625, enconírado 449.1606.

Eiemplo 286: 7-|-(4-Fluorofen¡l)metiH-4-hidroxi-?/-(3-hidroxi-2, 2-dimefil propil)- 1-(1/-Hm idazol-2-i I metí l)-2-oxo- 1,2-dih id ro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del íííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 11.94 (br, 1H), 10.41 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 0.90 (s, 6 H); HRMS m/z calculado para C25H27N5?4F (M + H)+ 480.2047, enconírado 480.2033.

Eiemplo 287: 7-f(4-fluorofeninmeíill-4-hidroxi-?/-(2- hidroxipropil)-1-[3-(meíilsulfonil)propill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Esfe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-1-[3-(meíilsulfonil)propil]-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilafo de eíilo y 1 -amino-2-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido amarillo pálido. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.33 (í, J= 5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (dd, J= 8.2, 5.4 Hz, 2H), 7.01 (í, J= 8.5 Hz, 2H),4.37(í, Ml .1 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.14 (í, A 6.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H); HRMS C23H26FN3O6S (M + H) + calculado 492.1526, enconfrado 492.1623.

Ejemplo 288: sal de sodio de 7-[(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-?/-(2-h id roxieí i 1)-1 -meí i I-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Paso 1: Síníesis de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-(meíílamino)-2- piridíncarboxilaío de efilo Este compuesto se preparó a partir de 3-amino-5-[(4- fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de eíilo como se describió en el Ejemplo 89, Pasos 9-10 por reacción con anhídrico írifluoroacético, seguido por alquilación con yoduro de meíilo y desproíección subsecuente al calentar en la presencia de MeOH. ? NMR (CDCl3) d 7.84 (1H, s), 7.61 (1H, br s), 7.14-7.10 (2H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 3.92 (5H, s), 2.83 (3H, d, J= 5 Hz); ES + MS: 275 (M + HA 100). Paso 2: Síníesís de 7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1 ,2-d ih idro- 1 ,5-nafíirídin-3-carboxilaío de eíilo Se caleníó una solución de 5-[(4-fluorofenil)mefil]-3-(meíilamino)-2-piridincarbox¡laío de efilo (110.3 g, 0.402 mol) en DCE (1L) a 50°C y se agregó cloruro de eíilmalonilo (5.7 g, 0.502 mol) en forma de chorro durante un periodo de 3 minutos La mezcla de reacción se caleníó a 85°C durante 1 h. Después de enfriar a temperaíura ambiente, se agregó una solución 1N de K2CO3 (1.7 L), se agiío duraníe 15 minuíos y se separó en' capas. La capa orgánica se lavó con agua (1.5 L), se agregó EtOH (3.4 L) y solventes desfilados a un volumen final de 1.3 L. Se agregó en forma de chorro una solución de 2.68 M de NaOEt en EtOH (102 ml), duraníe un periodo de 7 minuíos Después de 30 minuíos, se precipiíó un sólido, se enfrió a 0°C y se agregó HCl concenírado (20 ml), seguido por HCl 1N (200 ml) a pH 2-3. Se exfrajó con CH2CI2 y la capa orgánica se destiló para evaporar el CH2CI2. 1H NMR (CDCI3) d 8.51 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.18-7.15 (2H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 4.51 (2H, q, J= 1 Hz), 4.19 (2H, s), 3.56 (3H, s), 1.23 (3H, t, J= 1 Hz); ES + MS: 357 (M + HA 100). . Paso 3: Síníesis de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2- hidroxietil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se agregó a una solución de 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi- 1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafííridin-3-carboxilaío de etilo (143.3 g, 0.402 mol) en EtOH (1.3 L) NMP (0.5 L) y eíanolamina (27.75 g, 0.454 mol). Se desfiló EtOH durante un periodo de 2 h y la mezcla de reacción resulíaníe se caleníó a 110°C duraníe 45 minutos Se enfrió a 60 °C y se agregó agua gota a gofa (0.47 L), seguido por adición de HCl 1N (0.2 L) a pH 2-3. Se enfrió a temperaíura ambiente y se diluyo gota a gota por adición de agua (1.2 L). Los sólidos los cuales se precipiíaron se recolecfaron por filíración, se lavaron con agua y se secaron al vacío a 70°C para suminisírar un sólido café claro. 1H NMR (de-DMSO) d 10.41 (1H, í, J= 5.5 Hz), 8.53 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.39-7.35 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 4.92 (1H, í, J= 5 Hz), 4.15 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.55-3.53 (2H, m), 3.44-3.40 (2H, m); ES + MS: 372 (M + HA 100). Paso 4: Síníesis de: sal de sodio de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1 , 5- naf ti rid i n -3-carboxamida. Se agregó a una suspensión de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-h id roxi-?/-(2-h id roxi eti I )-1 -meí i l-2-oxo-l ,2-dihídro-1 ,5-nafíirídin-3- carboxamida (96 g, 0.259 mol) en EtOH (2 L) una solución de NaOH 1N (0.298 L) en forma de chorro, durante un periodo de 7 minutos. Se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 1 h. El sólido resulíaníe se recolecío por filtración, se lavó con EtOH y se secó al vacío a 75 °C. El producto se obíuvo como un sólido beige. ? NMR (d6-DMSO) d 10.58 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.34-7.31 (2H, m), 7.12-7.08 (2H, m), 4.73 (1H, br s), 4.04 (2H, s), 3.45-3.41 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.27-3.23 (2H, m); ES + MS: 372 (M + HA 100).

Eiemplo 289: 7-f(4-Fluorofenil)mefip-4-hidroxi-?H3-(1 H- imidazol-1-¡l)propill-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descríía en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (10 mg, 0.028 mmol) descrito en el ejemplo 92 y [3-( /t'-imidazol-1-ii)propil]amina (48. mg, .0384 mmol), 7-[(4-fIuorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-[3-(1 H-midazol-1-il)propil]-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridín-3-carboxamida (4 mg, 33% de rendimienío), como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.36 (br s, 1H), 8.59 (si 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2 H); MS m/z 436 (M + 1).

Eiemplo 290: 7- 4-f luorof en M) meti l1-4-hidrox¡-1 -metil-?H2-H - met i I- 1 H-p i rrol-2-i Det ¡I1-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1 , 5-nafti ríd i n-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofeníI)metil]-4-h¡droxi-1-meíil-2- oxo-1 , 2-di h idro-1 ,5-nafí¡ridin-3-carboxilaío de eíilo (13 mg, 0.0365 mmol) descrito en el ejemplo 92 y [2-(1 -metil-1 H-pirrol-2-¡l)eíil]am¡na (45 mg, 0.364 mmol), 7-[(4~fluorofenil)met¡l]-4-hidrox¡-1 -metil-?/-[2- (1-meíil-1H-pírrol-2-il)etil]-2-oxo- 1,2-dih idro-1, 5-naftiridín-3- carboxamida (13 mg, 86 % de rendimienfo) como un sóljdo blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.90 (m, 2 H); MS m/z 435(M + 1).

Eiemplo 291 : 7-f(4-f luorofen il) mef i ll-4-h idroxi-1 -meí il-2-oxo-?/ -(1,3-í¡azol~2-ilmef¡l)~1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hídroxi-1-meí¡l-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftirid¡n-3-carboxilato de etilo (10 mg, 0.028 mmol) descrito en el ejemplo 92 y (1 ,3-tiazol-2-¡lmeíil)amina (41 mg, .0364 mmol), 7-[(4-fluorofenil)meí¡l]-4-h¡drox¡-1-metil-2-oxo-?/-(1,3-tiazol-2-ilmef¡I)-1,2-d¡hidro-1,5-nafíir¡din-3-carboxamida (12 mg, 98 % de rendimienío) como un sólido café claro después de purificación mediante CLAP de fase inversa. H NMR (CDCI3) d 10.89 (br s,1H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.97 (d, A 5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.59 (s, 3H); MS m/z 425 (M + 1).

Eiemplo 292: 7-f(4-Fluorofen¡l)metil1-4-hidroxí-/V-(2-hidroxi- 1,1-dimefiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de efilo y 2- amino-2-mefil-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 2 y utilizando ?/,?/-d¡metilformam¡da como el solveníe de reacción. El producto se obtuvo como un sólido blanco mate: ? NMR (d6-DMSO) se observaron íauíómeros d 11.95 (1H, br s), 10.95 (1H, br s), 10.01 (1H, br s), 8.17 (0.7011, s), 8.13 (0.30H, s), 7.34-7.25 (3H, m), 7.1-5-7.09 (2H, m), 4.86 (1H, br s), 3.98 (2H, s), 3.50-3.41 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.24 (3H,s); HRMS calculado para C2oH20FN3O4 + HA 386.1516. Enconírado 386.1521.

Eiemplo 293: 7-r(4-Fluorofenil)met¡p-4-hidrox¡-2-oxo-?H3-(2-oxo-1-pirrolidin¡Dpropil1-1-(3-piridinilmetíl)-1 ,2-díhidro-l ,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del íííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar, un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.28 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 4 H), 5.39 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 4 H), 2.40 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C29H29N504F (M + H)+ 530.2204, enconírado 530.2189.

Eiemplo 294: 7-f(4-Fluorofen¡l)metill-4-hidroxi-2-oxo-1 -(3- piridinilmeíil)-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando hidróxido de amonio (aq) en efanol para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (3.00 MHz, DMSO-d6) d 9.57 (br, 1H), 8.70 (br, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.9, 4.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.10 (s, 2H); HRMS m/z calculado para C22H18N4O3F (M + H)+ 405.1363, enconírado 405.1348.

Eiemplo 295: 7-f(4-Fluorofenil)met¡n-4-hidroxi-?/-f(2S)-2-hidroxipropil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y S-( + )-1-amino-2-propanol empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 y se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 11.82 (1H, br s), 10.35 (1H, br s), 8.50 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.31-7.27 (2H, m), 7.15 (2H, í, J= 8.7 Hz), 4.93 (1H, d, J= 4.2 Hz), 4.11 (2H, s), 3.80-3.75 (1H,m), 3.42-3.39 (1H, m), 3.20-3.14 (1H, m), 1.07 (3H, d, J= 6.1 Hz); HRMS calculado para C19H18FN3O4 + HA 372.1360. Enconírado 372.1355.

Eiemplo 296: A/-(2.3-d ih id roxipropil)-7-[(4-f luorof eni Dmetill-4- hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 7-[(4-fluorofen¡I)metil]-4-hidroxi-1 -metil-2- oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (10 mg, 0.028 mmol) descrito en el ejemplo 92 y 3-amino-1 ,2-propandiol (36 mg, 0.393 mmol), A/-(2,3-dihidrox¡propil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi- 1-mefil-2-oxo-A ,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida (10 mg, 91% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.49 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.57 (s, 3H).

Ejemplo 297: ?/-r2-(aceíilamino)efil1-7-[(4-fluorofeniPmetip-4-hidroxi-1-mefíl-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 7-[(4-fIuorofenil)metil]-4-hidrox¡-1 -meíil-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (20 mg, 0.056 mmol) descriío en el ejemplo 92 y ?/-(2-aminoeíil)aceíamida (74 mg, 0.730 mmol), ?/- [2- (acet ilam i no)etil]-7-[(4-f luorof enil) melil]-4-hidroxi- 1-mefil-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida (9 mg, 39% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.39 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 1.98 (s, 3H); MS m/z 413 (M + 1).

Eiemplo 298: 7-l(4-fluorofenil) metil1-4-hidroxi-?/-(2- hidroxieíiD-1-{2-1 (mefilsulfonil) amino1eíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida 3-{[2-({[(1,1-d¡mefiletil)oxi]carbonil}am¡no)ef¡l]amino}-5-[(4- fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilaío de eíilo. Esíe compuesío se preparó a parfir de 3-amino-5-[(4-fluorofenil)metil]-2- piridincarboxilaío de eíilo y N-(2-oxoeííl)carbamato de í-butilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.88 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.80 (br, 1H), 7.13 (dd, J= 7.9, 5.8 Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 3H), 4.85 (br, 1H), 4.38 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.30 (m, 411), 1.43-1.38 (m, 12 H); MS m/z 418 (M + H)A 3-[(2-aminoeíiI) amino]-5-[(4-fluorofenil) metil]-2-piridincarboxilato de etilo. Se agregó a una mezcla de diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) 3-{[2-({[(1 , 1-dimetiletil) oxi] carbonil} amino)etil]amino}-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridíncarboxilato de eíílo. La mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambienfe durante 3 h, luego se concentró in vacuo. El residuo sin purificar se dividió entre solución de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saíurado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfaío de sodio. La filtración y concentración proporcionó 3-[(2-aminoetil)amíno]-5-[(4- f!uorofenil)metil]-2-piridincarboxilato de eíilo como un aceite amarillo claro. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (s, 1H), 7.72 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.90 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (br, 2H), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.29 (f, J= 7.2 Hz, 3H). 5 -[(4-f luorofenil) meí i l]-3-({2-[(meíilsulfonil)amino]eíil}-amino)- 2-piridíncarboxilaío de eíílo. Se agregó a una solución fría (0°C) 3- [(2-aminoefil) amíno]-5-[(4-fluorofenil) mefilj-2-pirídincarboxilato de eíilo (90 mg, 0.284 mmol) y írietilamina (59 µL, 0.426 mmol) en dicloromeíano (1 mL) cloruro de meíansulfoníío (26 µL, 0.341 mmol) en dicloromefano (1 mL) gofa a gofa. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se extinguió con hielo y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración, seguida por cromatografía instaníánea (0 a 5%, metanol en diclorometano) proporcionó 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-({2-[(meíilsulfonil)amino]-etil}amíno)-2:pir¡dincarbox¡laío de etilo como un aceite claro . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (s, 1H), 7.87 (í, J= 5.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.3, 5.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.41 (í, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z 396 (M + H)A 3-([3'-(eíiIoxi)~3-oxopropanoil]{2-[(mefílsulfonil)amino]- etil}amino)-5-[(4-fluorofenil)mefil]-2-piridincarboxilaío de etilo. Este compuesto se preparó a paríir de 5-[(4-fluorofenil)meíil]-3-({2- [(metilsulfonil)amino]eíil}amino)-2-piridincarbox¡laío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202. Los compuestos deseados se separaron mediante un subproducío di- acilaíado vía cromaíografía ¡nstanfánea y se obtuvo como un aceite claro. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.59 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 5.34 (f, J= 5.7 Hz, 1H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.40 (í, J= 7.1 Hz, 3H), 1.16 (í, J= 7.1 Hz, 3H) 7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-hidroxi-1-{2-[(meíilsulfonil)amíno]-eíil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafííridin-3-carboxilaío de eíilo. Esíe compuesío se preparó a partir de 3-([3-(etiloxi)-3-oxopropanoil]{2-[(mefilsulfonil)amino]eíil}amino)-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxílaío de eíilo y empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202 y se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 5.3 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.45 ( , 2H), 4.28 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (br, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (m, 3H); MS m/z 464 (M + H)A 7-[(4-f luorofenil) mef i l]-4-hidroxi-?/-(2-h¡drox¡ef i l)-1 -{2- [(meíilsulfonil)amino]etíl}-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-naftir¡din-3- carboxamida. Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4- fluorofen¡l)metíl]-4-h¡drox¡-1-{2-[(meí¡lsulfon¡l)amino]eíil}-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y eíanolamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (í, J= 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.2, 5.7 Hz, 2H), 7.27 (í, J= 6.1 Hz, 1H), 7.13 (í, J= 8.8 Hz, 2H), 4.95 (í, J= 5.0 Hz, 1H), 4.34 (í, J= 6.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.89 (s, 3H); HRMS C2iH23FN4O6S (M + H)+ calculado 479.1322, enconírado 479.1400. Eiemplo 299; 7-í(4-fluorofen¡l)meíil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)- 1 -{f 4- ( meíilsulfon i Dphenil I met i 11-2- oxo- 1 , 2-d i h idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida 5-[ (4-f luorof enil )metiI]-3-({ [4- (metil sulf onil )fe ni l]metil}-a min o)-2-piridincarboxilaío de etilo. Este compuesío se preparó a paríir de 3-amino-5-{(4-fIuorofen¡l)meíil]-2-p¡ridincarboxilaío de etilo y benzaldehido 4-metílsulfonilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 265 y se obtuvo como un sólido amarillo. 3-([3-(etiloxi)-3-oxopropanoil]{[4-(meíilsulfonil)fenil]metil}-amino)-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-píridincarboxilaío de eíilo. Esíe compuesío se preparó a partir de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-({[4- (meíilsulfonil)fenil]metil}amino)-2-pir¡dincarbox¡laío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un aceiíe amarillo. 7-[ (4-f luorof enil) metil]-4- hidroxi- 1-{[4-( metilsulf onil )fe nil] - metil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo. Este compuesto se preparó a partir de 3-([3-(etiloxi)-3-oxopropanoil]{[4- (metílsulfon¡l)fen¡l]mef i l}am i no)-5-[(4-f luorofenil) metil]-2- piridincarboxilato de eíilo empleando méfodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido melocoíón. 7-[(4-f luorof eníi)metil]-4-hidrox¡-?/-(2-hidroxietii)-1 -{[4- (metilsulfo nil) fe nil]m etil}- 2-oxo-1, 2-dihidro -1,5-naftiridin-3- carboxamida. Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)met¡l]-4-hidroxi-1-{[4-(meíilsulfonil)fenil]metil}-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilaío de eíilo y eíanolamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.95 (m, 4 H), 5.41 (br, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (í, J= 5.2 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.01 (s, 3H); HRMS C26H24FN3O6s (M + H)+ calculado 526.1370, enconírado 526.1434.

Eiemplo 300: 7-(4-Fluoro be ncil) -4- hidroxi ) ?/-(3-isopropoxipropiD-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1l5-nafí¡ridin-3-carboxamida Se hizo el compuesfo del título en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando 3-isopropoxipropilamina para dar un vidrio amarillo: 1 H NMR (CDCI3) d 10.21 (1H, m), 8.62 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.05 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.-51-3.60 (8H, m), 1.89 (2H, m), 1.17 (611, d, J= 7Hz); HRMS calculado para C23H26FN3s4 + H 428.1986. Enconírado: 428.1989.

Eiemplo 301: 7-[(4-Fluorofenil)metill-4-hidrox¡-1 -metil-?/-{2- rmeíil(meíilsulfoniDaminoleíil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. En una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a parí ir de 7-[(4-fluorofenil)met¡I]-4-hidroxi-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (20 mg, 0.056 mmol) descrito en el ejemplo 92 y ?-(2-aminoetil)-?-metilmeíansulfonamida (55 mg, 0.364 mmol), 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-1-meíil-?/-{2-[mef¡I(mefilsulfonil)am¡no]-etil}-2-oxo-1,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (24 mg, 96% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.39 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). HRMS m/z calculado para C21H24N4O5FS: 463.1451 Encontrado: 463.1443 Eiemplo 302: 7-í (4-Fluorofen¡l)metil1-4-hidroxi-?/-(2-hidroxietil)-2-oxo-1-(2-p¡ridin¡lmeí¡D-1,2-dihidro-1,5-naftíridin-3- carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.38 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, =4.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (td, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 8.4, 5.9 Hz, 2H), 7.09 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.59 (m,, 2H), 3.47 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C24H22N4?4F (M + H)+ 449.1625, enconírado 449.1637. Eiemplo 303: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-?/, 1-dimeíil-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando a solución de meíilamina en metanol para dar un sólido blanco: 1H NMR (CDCi3) d 10.09 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.02 (3H, d, J= 5Hz); HRMS calculado para C18H16FN3O3 + HA 342.1254. Encontrado: 342.1254.

Eiemplo 304: 7-[(4-Fluorofenil) met¡n-4-hidroxi-1-(1 H-imidazol-4-¡lmeíil)-?/-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-115-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íífulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco como una sal de formiato. ? NMR (400 MHz, CD3OD) d 10.04 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.97 (s, 3H); MS m/z 408 (M + 1). Eiemplo 305: 1-(C¡cloprop¡lmetip-7-F(4-fluorofenil)metill-4- hidroxi-A/-(2-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-115-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.49 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.27 (br, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.40 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C23H25N3O4F (M + H)+ 426.1829, encontrado 426.1818. Ejemplo 306: 7-í(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(2-hidrox¡eíil)-1-(1/-/-imidazol-4-¡lmeí¡D-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y efanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco como una sal de formiato. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 10.42 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H); 7.47 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 8.6, 5.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C22H21N5O4F (M + H)+ 438.1578, enconírado 438.1592.

Eiemplo 307: 1-(CiclopropilmeíiD-7-í(4-fluorofenil)meíill-4- hidroxi-?/-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1l5-nafíiridin-3-carboxamidal Se preparó el compuesío del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 uíílizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.11 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.40 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C21H21N3O3F (M + H)+ 382.1567, enconírado 382.1566. Eiemplo 308: 7-{í4-Fluoro-2-(írifluoromefiDfenillmefil)-4- hidroxi-N-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxamida Esíe compuesfo se preparó a paríír de 7-{[4-fluoro-2- (frifluoromeíil)fenil]meíil}-4-hídroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafí¡ridin-3-carboxilaío de eíilo y eíanolamina empleando méfodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245 y se purificó mediante CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (d6-DMSO) d 11.70 (1H, br), 10.33 (1H, m), 8.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 9 Hz), 7.56 (2H, m), 7.32 (1H, s), 4.91 (1H, br t), 4.32 (2H, s), 3.56 (2H, m), 3.45 (2H, m); ES" MS: 424 (M-1, 100). Eiemplo 309: 1-F2-(Dimetilamino)-2-oxoetin-7-f(4-fluorofenil)meíil1-4-hidroxi-2-oxo-/\/-[2-(propiloxi)eíill-1,2-d¡hidro-1,5- - naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a partir de 1-[2-(dimetilamino)-2- oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihídro-1,5- naffiridin-3-carboxilaío de etilo y [2-(propiloxi)etil]amina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 245 y se purificó medianíe CLAP preparaíiva de fase inversa (fase esíacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (de- DMSO) d 10.63 (1H, br), 8.21 (1H, br s), 7.30 (1H, br s), 7.28 (2H, dd, J ~ 9, 5.6 Hz), 7.11 (2H, í, J ~ 9 Hz), 4.95 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.43-3.30 (6H| m), 3.08 (3H, s), 2.79 (3H, s), 1.50 (2H, m, J= 1 Hz), 0.85 (3H, f, J= 1 Hz); HRMS calculado para C25H29FN4O5 + HA 485.2200. Enconírado: 485.2190. Eiemplo 310: 1 -í2-(D¡mef¡lamino)-2-oxoefil1-7-í(4-fluorofen¡l) m eti n-4-h id roxi- -{2-f( 1-meti I etil) oxilet i l>-2-oxo- 1,2-dih id ro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesío se preparó a partir de 1-[2-(dimefiIamino)-2-o xo eíil]-7-[( 4-f I uorof en ¡I)meíil] -4 -hidroxi -2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilafo de efilo y 2-[(i -metileí¡l)oxi]etanamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245 y se purificó mediante CLAP preparativa de fase inversa (fase esíacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 10.67 (1H, br), 8.16 (1H, br s), 7.27 (3H, m), 7.10 (2H, t, J= 9 Hz), 4.93 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.54 (1H, m, J= 6 Hz), 3.40 (2H, m), 3.31 (2H,- m), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.08 (6H, d, J= 6 Hz); HRMS calculado para C25H29FN4O5 + HA 485.2200. Encontrado: 48 5.2205 Eiemplo 311: 7-lí4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil1metil}-4- hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Este compuesto se preparó a paríir de 7-{[4-fluoro-2- (trifluoro metil) fe níl]meíil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5-naftiridin-3- carboxilato de etilo y 3-amino-1-propanol empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 245 y se purificó mediante CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria de C- 18; 10-100% CH3CN/agua/0.1% de fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 11.74 (1H, br), 10.26 (1H, m), 8.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 9 Hz), 7.56 (2H, m), 7.32 (1H, s), 4.58 (1H, t, J= 5 Hz), 4.32 (2H, s), 3.51-3.40 (4H, m), 1.70 (2H, m, J= 6 Hz); HRMS calculado para C20H17F4N3O4 + HA 440.1233. Encontrado: 440.1241. Eiemplo 312: 7-í(4-fluorofenil)metill-4-hidrox¡-?/-(2-hidrox¡propil)-1-{[4-(metilsulfoniPfenipmeíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -{[4 -(meí ilsulf o nil) fe ni I] meti I}- 2-oxo-1, 2-dihidro -1,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, ,J= 8.2 Hz, 2H), 7.04. (s, 1H), 6.96-6.94 (m, 4H), 5.41 (br, 2H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 3H); HRMS C27H26FN306S (M + H)+ calculado 540.1526, encontrado 540.1612. Eiemplo 313: 7-í(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-1-{r4- (mefilsulfonil)fenil1metil|-2-oxo-?H3-(2-oxo-1-pirrolidinil)-prop¡ll-1 ,2- dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metiI]- 4-hidrox¡-1-{[4-(meí ilsulf oni !)fen¡l] mef i l}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obfuvo como un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.25 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.02-6.97 (m, 5H), 5.45 (br, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.50-3.38 (m, 6 H), 3.03 (s, 3H), 2.39 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 2 H); HRMS C31H31FN4O6S (M + H)+ calculado 607.1948, enconfrado 607.2043.

Eiemplo 314: 1-(Ciclopropilmefil)-7-[(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-?/-[2-(2-oxo-1-imidazolidin¡Peíil1-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesfo del íííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.37 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.01 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 4.71 (br, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.46- 3.40 (m, 4 H), 0.98 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.39 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C25H27N504F (M + H)+ 480.2047, enconírado 480.2035. Ejemplo 315: 1 -(Cicloprop¡lmetiD-7~f(4-fluorofenil)mef ill-4- hidroxi-A/-(2-hidroxi-1-meíiletiD-2-oxo-1 ,2-dihi ro-1 ,5-nafíiridin-3- carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.3, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J= 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 10.7, 6.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.38 (m, 2 H); HRMS m/z calculado para C23H25N3O4F (M + H)+ 426.1829, enconírado 426.1855.

Eiemplo 316: 1 -butil-7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-(2-hidroxipropiD-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Paso 1: Síníesis de 1-butil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-h¡droxi-2-oxo-1 , 2-di h id ro- 1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo. 1-buíil-7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-hidrox¡-2-oxo-1 , 2-d ih idro- 1 ,5- nafíiridin-3-carboxilaío de etilo (50 mg, 0.146 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) y se agregó liíio (bis-írimeíilsílil)amida (49 mg, 0.292 mmol) y yoduro de n-butilo (0.1 mL, 0.876 mmol). La reacción se agitó 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se exírajo con dicloromeíano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfaío de sodio y se conceníraron bajo presión reducida para suminisírar 1-butil-7-[(4-fluorofenil)metiI]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo (58 mg, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo. ? NMR (CDCI3) d 8.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 1.51-1.30 (m, 4 H), 1.01-0.850 (m, 6 H); MS m/z 399 (M + 1). Paso 2: Síntesis de 1-butiI-7-[(4-fluorofenil)meííl]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-naftiridin-3-carboxamída. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríir de 1-buííl-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (20 mg, 0.050 mmol) y 1-amino-2-propanoI (0.05 mL), 1-buíil-7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxí-/V-(2-hidroxipropil)-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (8 mg, 38% de rendímíenfo) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.50 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.15 ( , 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 6 H), 0.91 (m, 3H); MS m/z 428 (M + 1). Eiemplo 317: * 1 -Butil-7-í(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(2- hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a parfir de 1 -butil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2- oxo-1 , 2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxiIato de etilo (20 mg, 0.050 mmol) y 2-aminoetanol (0.05 mL), 1 -butil-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1,2-dihídro-1,5- naftiridin-3-carboxamida (9 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.48 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (m, 3H); MS m/z A A (M + 1). Ejemplo 318: 7-r(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-2-oxo-? 3-(2-oxo-1-pirrolidin¡l)propill-1-(2,2,2-ír¡fluoroet¡l)-1.2-dihidro-1,5-naft i r i din-3-c arbox amida. Paso 1: 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetíl)-1,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3-carboxilaío de etilo. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 316 paso 1, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídrox¡-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-naftírid¡n-3-carboxilafo de eíilo (50 mg, 0.146 mmol), liíio (bis-írimeíilsílil)amida (49 mg, 0.292 mmol), y írifluorometansulfonato de 2,2,2-írifluoroefilo (0.2 mL, 0.876 mmol) 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1-(2,2,2- trifluoro etil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (58 mg, 95 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3) d 8.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.46 (m, 3H); MS m/z 425 (M + 1). Paso 2: 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-2-oxo-?/-[3-(2-oxo-1- pirrolidinil)propíl]-1-(2,2,2-frifluoroeí¡l)-1,2-d¡hidro-1,5-naphíhyridire- 3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1- (2,2,2-írífluoroeíil)-1 ,2-dihídro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (23 mg, 0.0542 mmol) y 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (0.05 mL) 7-[(4-fluorofeníl) meíil]-4-hidroxi-2-oxo-?-[3-(2-oxo-1 -pirrolidinil) própil]-1-(2,2,2-írifluoroeíil)-1,2-díhidro-1,5-nafí¡rid¡n-3-carboxamida (15 mg, 54% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.05 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.86 (br s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.49-3.37 (m, 6H), 2.40 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2 H); MS m/z 521 (M + 1).

Eiemplo 319: 7-í(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-A/-f1- (metilsulfonil)-4-piperidinill-2-oxo-1-(3-piridinilmef¡l)-1 ,2-dihidro-l ,5-naftiridin- 3- carboxamida. Se preparó el compuesío del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y etanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C28H29N5O5FS (M + H)+ 566.1873, enconfrado 566.1877. Eiemplo 320: 1 -buíil-7-í(4-f luorof eniPmefi 11-2-oxo-3-((r3-(2- oxo-1-p¡rrolidiniPpropillaminolcarboniP-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-4- oleaío de sodio. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 1-buíil-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxiIaío de etilo (20 mg, 0.050 mmol) y 1-(3-aminopropil)-2-pirroIidino'na (0.05 mL) 1-butil-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-2-oxo-N-[3-(2-oxo-1-pírrolidinil)propil]-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamída (10 mg, 40% de rendimienío) como un aceiíe amarillo después de purificación medíante CLAP de fase inversa. Este aceiíe se disolvió en dieíiléter, se enfrió a 0°C, y se agregó etóxido de sodio (0.02 mL de una solución 1M en etanol, 0.02 mmol). La suspensión blanca resultaníe se filtró y los sólidos blancos se recolectaron para obtener 1-butil-7-[(4-fluorofenil)metil]-2-oxo-3-({[3-(2-oxo-1-pirrol¡dinil)propil]amino}carbon¡l)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-4-oleaío de sodio (11 mg, 42% rendimienfo foíal) como un sólido blanco., 1H NMR (CDCI3) d 10.34 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.06-7.02(m,211), 4.14 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 6 H), 2.40 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.91 (m, 3H); HRMS m/z calculado para: C27H32N4O4F: 495.2408 Enconírado: 495.2397 Eiemplo 321: 7-í(4-fluorofenil) meíil1-4-hidroxi-?/-(2- hidroxietil)-2-oxo-1 -(2, 2, 2-trif luoroetil)- 1.2-dihidro-1.5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-2-oxo-1 - (2,2,2-trifluoroeíil)-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftirídin-3-carboxilato de eíilo (10 mg, 0.024 mmol) y 2-aminoeíanoI (0.05 mL) 7-[(4-f luorofenil) meí i l]-4-h id roxi-/V-(2-hidroxieí i l)-2-oxo-1 -(2,2,2-trif luoroetil)- 1 ,2-dihidro-1 ,5-nafííridin-3-carboxamida (3 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco después, de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (metanol-d4/ CDCI3) d 8.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.85 (br s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.55 (m, 2H); MS m/z 440 (M+1).

Eiemplo 322: 7-í(4-Fluorofenil)met¡l1-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1-meíilefil)-2-oxo-1 -(2, 2.2-trif luoroetil)- 1 ,2-dihidro-1.5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-(2,2,2-írifluoroeíil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo (20 mg, 0.050 mmol) y 2-amino-1-propanol (0.05 mL) 7-[(4- fluorofenil)meíiI]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1-meíileííl)-2-oxo-1-(2,2,2- trif luoroeti I)- 1 , 2-dih idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (15 mg, 65 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 9.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.82 (br s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.78 (dd, =10.8, 4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 10.8, 6, 1H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS m/z 454 (M+l). Eiemplo 323: 7-r(4-Fluorofenil)metin-4-hidroxi-2-oxo-1 -(3- piridin¡lmeíiD-/V-(íeírah¡dro-2H-íiopiran-4-il)-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin- 3-carboxamída. Se preparó el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.17 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.30 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 3H), 2.77-1.38 (m, 8 H); HRMS m/z calculado para C27H26N4O3FS (M + H)+ 505.1710, enconírado 505.1714. Eiemplo 324: N-(1 , 1-Dióxidoíeírahidro-2/-/-íiopiran-4-il)-7-r(4-fluorofenil)meíil1-4-hidroxi-2-oxo-1-(3-pirid¡nilmeíil)-1l2-dihidro-1,5-naftirídin-3-carboxamida. Se agregó a una solución de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 -(3-p¡ridin¡lmefil)-?/-(fefrahidro-2/At¡opiran-4-il)-1 , 2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (24 mg, 0.05 mmol) en meíanol (4 mL) se agregó Oxona (59.3 mg, 0.10 mmol) como una solución en agua (1 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche y luego se concentró in vacuo. Se agregó acetato de etilo seguido por agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera y la capa acuosa se extrajo con aceíato de eíilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante CLAP preparativa de fase inversa para dar el compuesto del tííulo (10 mg, 38%) como un sólido blanco como una sal en formiato. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.41 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.49-2.29 (m, 4H); HRMS m/z calculado para C27H26N4O5FS (M + H)+ 537.1608, encontrado 537.1601. Eiemplo 325: 7-[(4-fluorofeniDmetill-4-hidroxi-2-oxo-?/-[2-(propiloxi)etill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-di hidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 2-propoxietílamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 2 y se obíuvo como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 11.87 (1H, br s), 10.36 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.30-7.27 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 4.09 (2H, s), 3.36 (2H, í, J= 6.3), 3.31 (2H, br s), 2.47-2.40 (2H, m), 1.51-1.46 (2H, m), 0.85 (3H, t, J= 7.4 Hz); HRMS calculado para C21H22FN3O4 + HA 400.1673. Encontrado 400.1673.

Eiemplo 326: 7-r(4-FluorofeniPmetill-4-h¡droxi-2-oxo-?/-r3- (propiloxi)propil1-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíílo y 3- propoxípropilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 y se obtuvo un sólido blanco: 1H NMR (de- DMSO) d 11.83(1 H, br s), 10.26 (1H, br s), 8.48 (1H, br s), 7.43 (1H, s), 7.30-7.26 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 4.09 (2H, s), 3.42-3.38 (411, m), 3.30-3.28 (2H, m), 1.76-1.71 (2H, m), 1.49 (2H, q, J= 1 Hz), 0.83 (3H, t, J= 7.3 Hz); HRMS calculado para C22H24FN3O4 + HA 414.1829. Enconírado 414.1844. Ejemplo 327: 7í(2,4-Difluorofenil)metil1-1 -í2-(dimefilamino)-2-oxoeíill-4-hidrox¡-?/-r2-(meíiloxi)etill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Este compuesfo se preparó a partir de 3-amino-5-[(2,4-difluorofenil)metil]-2-píridincarboxilato de etilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 11, Pasos 1-4, utilizando N,N-dimetilam¡na en Paso 2. Subsiguieníe formación de la carboxamida con metoxieíilamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 2 uíilizando N,N-dimeíilformamida como el solvenfe de reacción, suminisírando el producto deseado como un sólido blanco mate: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, br s), 8.46 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.41-7.35 (1H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 7.06-7.03 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.53-3.50 (2H, m), 3.49-3.47 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.80 (3H, s); HRMS calculado para C23H24F2N4O5 + H + : 475.1784. Enconírado 475.1793. Eiemplo 328: 7-(4-Fluorobenc¡l)-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1.1 - dimeíileíil)-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1l5-nafíiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando 2-amino-2-meíil-1-propanol para dar un sólido blanco: ? NMR (CDCI3) d 10.53 (1H, t ), 8.57 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.03 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.58 (3H, s), 1.44 (6H, s); HRMS calculado para C21 H22FN3O4 + HA 400.1673. Enconfrado: 400.1686. Eiemplo 329: 7-[(4-Fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-?H(1- hidroxiciclohexil)meíil1-1 -meí ¡I-2-QXQ-1, 2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida. "Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríír de 7-[(4-fluorofeníl)metíl]-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxilaío de eíilo (18 mg, 0.050 mmol) descrifo en el ejemplo 92, clorhidraío de 1-(aminomefil)ciclohexanol (110 mg, 0.66 mmol) y íríeíilamina (0.28 mL, 1.98 mmol), 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[(1-hidroxíciclohexil)meíil]-1-mef¡I-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamída (4 mg, 18% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. H NMR (CDCI3) d .10.46 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.62-1.49 (m, 11H); MS m/z 440 (M + 1).

Eiemplo 330: 7-[-(4-Fluorofen¡l)metip-4-h¡droxi-?/-ri h¡drox¡metil)ciclopentill-1-meíil-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5-naftirid¡n-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-metil-2- oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo (18 mg, 0.050 mmol) descriío en el ejemplo 92 y (1-aminociclopenf¡l)mefanol (76 mg, 0.66 mmol) 7-[(4-fluorofenil)metii]-4-hidroxi-?/-[.1- (hidroximetil)ciclopeníil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíir¡din-3- carboxamida (10 mg, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.56 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.98- 1.68 (m, 8 H); MS m/z 424 (M-1). Eiemplo 331: ?/-(3-Etoxipropil)-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella dei ejemplo 96 utilizando 3-etoxipropilamina para dar un sólido blanco: ? NMR (CDCI3) d 10.27 (1H, m), 8.56 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.48-3.58 (9H, m), 1.91 (2H, m), 1.22 (3H, t, J= 7Hz); HRMS calculado para C22H24FN3O4 + HA 414.1829. Enconírado: 414.1844. Eiemplo 332: 7-[(4-Fluorofen¡l)meí¡n-4-hidrox¡-?/-(2-hidroxiciclohex¡l)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamída.

Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-metil-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de efilo (18 mg, 0.050 mmol) descrito en el ejemplo 92, triefílamina (0.3 mL, 1.95 mmol), y clorhidrato de 2-amínociclohexanol (100 mg, 0.66 mmol), 7- [(4-f luorof eni l)meíil]-4-hid roxi- -(2-h id roxi ciclo hexil)- 1-meíil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirid¡n-3-carboxam¡da (8 mg, 38 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 4H); HRMS m/z calculado para C23H25N3O4F: 426.1829 Encontrado: 426.1834. Eiemplo 333: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-?/-(3-h¡droxipropiP- 1 -met ¡ -2-OXO-1, 2-dihidro-1,5-naftir¡din-3-carboxam¡da Se hizo el compuesto del título en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilízando 3-amino-1 -propanol para dar un sólido limón pálido: 1H NMR (CDCl3) d 10.33 (1H, m), 8.56 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.70 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.57 (3H, s), 1.83 (2H, m); HRMS calculado para C2oH20FN3O4 + HA- 386.1516. Encontrado: 386.1501. Eiemplo 334: 1-(2-Ainoetil)-7-((4-fluorofenil)metil1-4-r?idroxi-?/-(2-hidroxief¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíirid¡n-3-carboxamída Se frató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-íl)efiI]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieí¡l)-2- oxo-1 , 2-d i h i d ro- 1 ,5-naftirid¡n-3-carboxamida (0.255 g, 0.48 mmol) en EfOH (80 mL) en niírógeno con hidrazina (0.151 mL, 4.81 mmol) duraníe 1 h a 50°C. Se agregó hidrazina (0.075 mL a1 h) adicional, después 1 y 4 h (0.15 mL a 4 h) y la reacción se agiíó por un toíal de 8 h a 50°C. La reacción luego se tapó y se enfrió en un refrigerador durante la noche. La suspensión resultanfe se filíró luego se secó compleíamente al alio vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.8 (m, 1 H) 3.4 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.2 (m, 2H) 4.9 (bs, 1H), 7.1 (t, J= 8.7 Hz, 2H) 7.4 (m, 2H) 8.1 (s, 1 H) 8.5 (s, 1H) 10.5 (m, 1H); ES+ MS: 401 (M + H + ). Eiemplo 335: 1-Í2-(1.3-d i oxo- 1.3-dihidro-2H-isoindol-2-iPetill-7-[(4-fluorofeniPmetíp-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieti -2-oxo-1 ,2-dihidro- l.d-naftiridin-S-carboxamida Se íraíó una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihídro-2H-isoindol-2-il)eííl]-7-[(4-fluorofenil)mefil]-4- idroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo (0.035 g, 0.068 mmol) en EíOH (3 mL) en nifrógeno con eíanolamina (8 mg, 0.13 mmol) duraníe 2 h a 150°C en un recipienfe de microondas. La reacción luego se enfrió a temperafura ambieníe y la suspensión resulíaníe se filtró, se lavó con EtOH y Eí2O y se secó compleíameníe al alio vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.4 (m, 5H) 3.9 (t, J= 6.0 Hz, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.5 (í, J= 5.8 Hz, 2H) 4.8 (t, J= 5.0 Hz,1H) 7.1 (ddd, J= 9.0, 6.7, 2.2 Hz, 2H) 7.3 (m, 2H) 7.8 (m, 4H) 8.1 (d, J= 1.1 Hz, 1H) 8.5 (d, J= 1.3 Hz, 1H) 10.0 (s; 1H); ES + MS: 531 (M + H + ).

Eiemplo 336: 1-í2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2/-/-isoindol-2-il)efill-, ?H2-(eiiloxDeiill-7-í(4-fluorofenil)meiill-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1,5-naffiridin-3-carboxamida Paso 1: Síníesís de (1 ,3-dioxo- ,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)acetaldehido Se trató una solución de 2-[2,2-bis(etiIox¡)eííl]-1 H-isoindol- 1,3(2H)-diona (24.60 g, 93 mmol) en THF (150 mL) en niírógeno con HCl 1N (aq) (75 mL, 75 mmol) y se lleva a reflujo. Después de agitar durante 20 h, la reacción se evaporó in vacuo y el residuo se íriíuró con HCl 1N (100 mLA El sólido resulíaníe se recolecío por filtración, se lavó con HCl 1N, agua, y Et2O y se secaron al alio vacío para proporcionar el producfo deseado como un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO, 300 MHz) 5 9.60 (1H, s), 7.87-7.95 (4H, m), 4.6 (2H, s). Paso 2: Síníesis de 3-{[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindoí-2- il)eíil]amino}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de eíilo Se írató una solución de 3-amina-5-(4-fluorobencil)-2- piridincarboxilato de eíilo (1.50 g, 5.47 mmol) y (1 ,3-díoxo-1 ,3- dihidro-2H-isoindol-2-íl)acetaldehido (2.27 g, 12 mmol) en niírógeno en ácido acéfico glacial (50 mL) con triaceíoxiborohidruro de sodio (2.56 g; 12.1 mmol) a íemperaíura ambieníe. Después de agiíar duranfe 30 minufos, 40 mL de ácido acéíico glacial (40 mL), para diluir la reacción, seguido por 0.17 g de (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)aceíaldehído y 0.45 g íriaceíoxiborohidruro de sodio. Después de agifar oirás 2 h, la reacción se caleníó a 45°C duraníe ofra h. La reacción se evaporó in vacuo y el residuo se triíuró con agua (500 mL), se filtró y se lavó con agua. El sólido resultaníe se disolvió en CH2CI2 se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se sometió a cromatografía en elusión de gel de sílice con 0-50% EtOAc en hexanos para proporcionar el producto como un sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO- D6) d ppm 1.2 (í, J= 7.1 Hz, 3H) 3.5 (q, J = 6.2 Hz, 2H) 3.8 (t, J=6.0 Hz, 2H) 3.9 (s, 2H) 4.2 (q, J= 7.0 Hz, 2H) 7.1 (ddd, J= 9.1, 6.9, 1.8 Hz, 2H) 7.3 (m, 3H) 7.6 (t, J= 6.2 Hz, 1H) 7.7 (d, J= 1.6 Hz, 1H) 7.8 (m, 4H); ES+ MS: 447 (M + H + ). Paso 3: Síníesís de 3-{[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)etil][3-(eííloxi)-3-oxopropanoil]amíno}-5-[(4-f luo rof eníl) metil]-2-piridincarboxilato de eíilo Se caleníó una solución de 3-([2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-il)eíil]amino)-5-[(4-fluorofenil)metiI]-2-piridincarboxilafo de etilo (1.88 g, 4.2 mmol) y cloruro de etilmalonílo (1.2 mL, 8.4 mmol) en DCE (60 mL) en nitrógeno a reflujo durante 25 h. Se agregó un 0.3 mL adicional del cloruro de etilmalonilo y la reacción se agitó a reflujo una hora adicional. La mezcla se enfrió, se concentró in vacuo, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 aq., sat., agua, y salmuera. Las capas acuosas se separaron y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se evaporaron in vacuo y luego se purificaron en elusión de gel de sílice con 25-60% EtOAc en hexanos para proporcionar el producto como un aceite: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.0 (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.2 (m, 3H) 2.9 (m, 2H) 3.2 (m, 1H) 3.3 (s, 1 H) 3.7 (m, 2H) 3.8 (qd, J= 7.1, 1.0 Hz, 2H) 4.0 (m, 1H) 4.3 (m, 2H) 4.4 (ddd, J=13.9, 7.4, 6.3 Hz, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.3 (m, J= 6.0, 6.0, 2.9, 2.8 Hz, 2H) 7.8 (ddd, J= 8.9, 6.9, 4.3 Hz, 4H) (,d, J= 2.0 Hz, 1H) 8.6 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ES+ MS: 561 (M + H + ). Paso 4: Síntesis de 1-[2-( ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-ísoindol-2- ¡l)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dí hidro-1 ,'5- naftiridín-3-carboxilaío de eíilo. Se írató una solución de 3-{[2-(1,3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil][3-(etiloxi)-3- oxopropanoil]am¡no}-5-[(4-fluorofen¡l)metil]-2-piridincarboxilato de etilo (2.05 g, 3.65 mmol) en EtOH (75 mL) en nitrógeno con DBU (0.709 mL, 4.74 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla de reacción se traíó con NaHSO4 1N (5.0 mL). La lechada resulíaníe se diluyó con agua, se filíró, el sólido filtrado se lavó con agua, EtOH, y Et2O y se secó completamente al alto vacío para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido blanco: ? NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1/4 (í, J= 7.0 Hz, 3H) 4.0 (í, J= 7.0 Hz, 4H) 4.4 (í, J= 6.5 Hz, 2H) 4.5 (q, J= 7.3 Hz, 2H) 7.0 (t, J= 8.5 Hz, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.7 (dd, J= 5.5, 3.1 Hz, 2H) 7.8 (s, 1H) 7.8 (m, 2H) 8.4 (s, 1H) 13.9 (ninguno, 1H); ES+ MS: 516 (M + H+). Paso 5: Síníesis de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-ísoindol-2-il)eíil]-?/-[2-(et¡loxi)efil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-- dihidro-1,5-nafíiridín-3-carboxamida Se íraíó una solución de 1 -[2-(1 ,3-díoxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-7-[(4-fluorofeniI)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-díh¡dro- 1,5-naftiridin-3-carboxílafo de etilo (0.021 g, 0.041 mmol) en EtOH (2 mL) en nitrógeno con Eíoxietílamina (0.021 mL, 0.2 mmol) duraníe 10 minuíos a 150°C en un recipieníe de microondas además a 180°C duraníe unos 10 minuíos adicionales. Después la reacción se enfrió a temperaíura ambienfe la suspensión resultaníe se filíró, y el filtrado sólido se lavó con agua y Et2O luego se secó completamente al alto vacío para proporcionar el compuesío del íítulo como un sólido beige: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 (í, =6.95 Hz, 4H) 1.56-1.91 (m, 1H) 3.34-3.41 (m, 7H) 3.88-3.92 (m, 2H) 4.11 (s, 2H) 4.53-4.56 (m, 1H) 7.12-7.13 (m, 1H) 7.32-7.37 (m, 2H) 7.81-7.82 (m, 4H) 8.14-8.15 (m, 1H) 8.52 (dd, J= 1.47, 0.35 Hz, 1H) 9.76-10.16 (m, 1H); ES+ MS: 559 (M + H + ).

Eiemplo 337: N-(1 , 1-Dióxidoteírahidro-2/-/-íiopiran-4-¡P-7-r(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 324 para proporcionar un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.23 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.84 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.28-2.05 (m, 4H); HRMS m/z calculado para C21H21N3O5FS (M + H) + 446.1187, enconírado 446.1180.

Eiemplo 338: 1-[2-(Aetilamino)eiip-7-í(4-fluorofenil)metill-4- hidroxi-A/-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida Se íraíó una solución de 1-(2-aminoetíl)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5- naffiridin-3-carboxamida (0.019 g, 0.047 mmol) y diisopropiletilamina (0.075 mL, 0.43 mmol) en DMF (1 mL) en nitrógeno con anhídrico acético (0.004 mL, 0.042 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó ligeramente para solubilizar y luego reaccionó a temperaíura ambieníe durante 10 minutos. Se agregó (2 mL) agua y la reacción se enfrió a 0°C y se concentró in vacuo. El residuo resultante se traíó con NaHSO4 1N y se filtró, luego se triíuró con Eí2O y se secaron en aire para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (s, 3H) 3.3 (dd, J=3.1, 1.3 Hz, 2H) 3.4 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.3 (m, 2H) 4.9 (i, J= 4.8 Hz, 1H) 7.1 (t, J= 8.8 Hz, 2H) 7.4 (m, 2H), 8.0 (m, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 10.4 (d,. = 6.2 Hz, 1H) 17.2 (s, 1H); ESAMS: 443 (M + H + ).

Eiemplo 339: 1 -í2-(Dimeí ¡lamín o)-2-oxoetill-7-[(4-fluorofeniDmetill-4-h¡droxi-?/-(2S)-2-hid roxi pro p¡n-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1 -[2-(dimeíilam¡no)-2- oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (2S)-1-amino-2-propanoI empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 245 y se purificó medianíe CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (de- DMSO) d 10.28 (1H, í, J= 5 Hz), 8.50 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.12 (2H, m), 5.12 (2H, m), 4.94 (1H, d, J= 5 Hz), 4.11 (2H, s), 3.78 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.07 (3H, d, J= 6 Hz); HRMS calculado para C23H25FN4O5 + HA 457.18817. Enconírado: 457.18875.

Eiemplo 340: (±)-1-[2-(Dimei¡ la mino)-2-oxoef ¡11-74(4-fluorofenil)mef¡p-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1 -mefileíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoeiil]-7-[(4-fluorofen¡l)mefil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y (±)-2-amino-1 -propanol empleando méfodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245 y se purificó medianíe CLAP preparaííva de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obíuvo como un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 10.23 (1H, d, J= 8 Hz), 8.50 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.4', 5.7 Hz), 7.12 (2H, í, J= 9 Hz), 5.12 (2H, m), 4.98 (1H, í, J= 5 Hz), 4.11 (2H, s), 4.03 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.15 (3H, d, J= 1 Hz); HRMS calculado para C23H25FN4O5 + HA 457.18817. Enconírado: 457.18872.

Eiemplo 341: ?/-Eíil-7-(4-fluorobenc¡n-4-hidroxi-1-metil-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando una solución de eíilamina en metanol para dar un sólido limón pálido: 1H NMR (CDCI3) d 10.12 (1H, m), 8.56 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.48 (2H, m), 1.27 (3H, t, J= 1 Hz); HRMS calculado para C19H18FN3O3 + HA 356.1405. Enconírado: 356.1410. Eiemplo 342: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-?/-(3-mefhoxipropil)-1-mefil-S-oxo-l^-dihidro-I.S-nafíiridin-S-carboxamida Se hizo el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando 3-meíoxipropilamina para dar un sólido blanco: ? NMR (CDCI3) d 10.27 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.03 (2H, m), 4.12 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.54 (2H, m), 3.49(2H, m), 3.36 (3H, s), 1.90 (2H, m); HRMS calculado para C21H22FN3O4 + H + : 400.1667. Enconírado: 400.1672.

Eiemplo 343: ?H2-í(dimetilamino)sulfoniPetil)-7-r(4-f lu orof en i l) metill-4-h id roxi- 1-m eti 1-2-OXO-1 , 2-d i hídro-1.5 naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-mefil-2- oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carbox¡laío de eíilo (30 mg, 0.084 mmol) descriío en el ejemplo 92, clorhidraío de 2-amino-A/,/V- dímetileíansulfonamida (200 mg, 1.09 mmol), y trieíilamina (0.5 mL, 3.27 mmol), ?/-{2-[(dimeíilamino)sulfonil]et¡l}-7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxí-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxamida (19 mg, 49% de rendimienío) como un sólido café después se purificó mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.55 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7-38 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.89 (s, 6 H); HRMS m/z calculado para C21H24FN4O5S: 463.1446 Encontrado: 463.1451 Ejemplo 344: 4-{[({7-[(4-fluorofen¡l)metill-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-ilcarbonil)aminolmeíil}-ciclohexancarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a paríir de 7-[(4-fIuorofenil)meí¡l]-4-hidroxi-1-mefil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxilaío de eíilo (30 mg, 0.084 mmol) descriío en el ejemplo 92 y 4-(aminometil)ciclohexancarboxilato de 1 ,1-dimetíleíil (221 mg, 1.04 mmol) 4- {[({7-[(4-f luorof en ¡I) meti l]-4-h¡d roxi- 1-meti l-2-oxo-1, 2-dihidro-1,5-naftiridin-3-ilcarboníl)amino]metil}-c¡clohexancarbox¡laío de 1 , 1 -dimetiletilo (35 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCl3) d 10.24 (s, 1H), 8.55 s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9 H), 1.03 (m, 2H). HRMS m/z calculado para C2gH35FN3?5: 524.2555 Enconírado: 524.2557 Eiemplo 345: 7-í(4-Fluorofenil)met¡l1-4-hidroxi-1-meíil-?/-í2- (meíilsulfonil)etin-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 7-f(4-fluorofenil)metiI]-4-hidroxi-1 -metil-2- oxo-1 ,2-d? idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (30 mg, 0.084 mmol) descriío en el ejemplo 92, írieíilamina (0.05 mL, 0.364 mmol) y clorhidraío de [2-(mefilsulfon¡I)eíil]amina ( 174 mg, 1.08 mmol) 7-[(4-f luorof en ¡I) meti l]-4-h¡d roxi- 1 -metil-?/-[2- (metilsulfonil)eíil]-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida (11 mg, 22 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.61 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H); MS m/z 434 (M + 1).

Eiemplo 346: (2-f7-[(4-fluorofenil)mef¡p-4-h¡droxi-3-(r(2-hidrox¡etil)aminolcarbonil}-2-oxo-1,5-nafíiridin-1(2/-/)-illeíil)carbamaío de meíilo Se íraíó una solución de 1-(2-.aminoetil)-7-[(4-f luorof enil) meíil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi eti l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida (0.0207 g, 0.052 mmol) y diisopropil efilamína (0.075 mL, 0.43 mmol) en DMF (2 mL) en niírógeno con cloroformaío de meíilo (0.0038 mL, 0.049 mmol) a íemperaíura ambieníe. Se agregó agua (2 mL) y la reacción se concentró in vacuo. El residuo resultaníe se purificó medianíe CLAP de fase inversa para proporcionar el compuesío del fííulo de fracción pura concentrado in vacuo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.2 (m, 2H) 3.4 (m, 5H) 3.6 (m, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.3 (t, J= 6.3 Hz, 2H) 4.9 (i, J= 4.9 Hz, 1 H) 7.1 (t, J= 8.9 Hz, 2H) 7.3 (t, J= 6.0 Hz, 1H) 7.4 (m, 2H) 8.1 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 10.4 (m, 1H); ES + MS: 459 (M + H + ).

Eiemplo 347: 7-[(4-FI uorof enil) met i ll -4- hidroxi- 1- meí il-?/-{2- f4-(meí¡lsulfoníDfenil]eíilj-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida.. Se preparó en una manera similar a aquel descrito en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-1-meíil-2-oxo-1 , 2-d ihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo (30 mg, 0.084 mmol) descrito en el ejemplo 92, íriefilamina (0.5 mL, 4.08 mmol), y {2-[4-(meíilsulfonil)fenil]eíil}amina (250 mg, 1.25 mmol), 7-[(4-f luorof enil) meíil]-4-h id roxi- 1 -meíil-?/-{2-[4- (metilsulfo nil) fe niljetil}- 2-oxo-l, 2-dihidro-1,5-nafííridin-3-carbolam¡da (11 mg, 26 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.28 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 5H); HRMS m/z calculado para: C26H25FN3?5S: 510.1493 Enconírado: 510.1498.

Eiemplo 348: 1-(2-AminoetiD-?-r2-(efiloxi)etill-7-r(4- fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-2-oxo-1, 2- dihidro -1.5-naft iridin-3- carboxamida. Se frató una solución de 1 -[2-(1 ,3-díoxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)eíil]-?/-[2-(etiloxi)eíiI]-7-[(4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (0.155 g, 0.277 mmol) en EfOH (6.5 mL) en niírógeno con hidrazina (0.218 mL, 6.92 mmol) duraníe 7 h a 50°C. La reacción luego se enfrió a temperaíura ambiente y se agitó durante la noche. Después de calentar 6.5 h adicionales a 50°C la solución resultaníe se veríió en agua (75 mL), se refrigeró y la suspensión resultaníe se filtró y se lavó con agua fría:EtOH 3:1. El sólido luego se secó completamente al alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco mate: ? NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (t, J= 7.1 Hz, 3H) 2.8 (f, J= 7.2 Hz, 2H) 3.5 (q, J= 6.9 Hz, 2H) 3.5 (s, 4H) 4.2 (s, 2H) 4.2 (í, J= 7.1 Hz, 2H) 7.1 (í, J=- 8.8 Hz, 2H) 7.4 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2H) 8.1 (s, 1 H) 8.5 (s, 1H) 10.4 (s, 1H); ES+ MS: 429 (M + H + ).

Eiemplo 349: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-1 -meíil-2-oxo-?/-(3-propoxipropil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íífulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando 3-?/-propoxipropilamína para dar un sólido blanco: ? NMR (CDCI3) d 10.25 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.55 (4H, m), 3.40 (2H, m), 1.91 (2H, m) 1.60 (2H, m), 0.92 (3H, í, J=7Hz); HRMS calculado para C23H26FN3O4 + H + ; 428.1980. Encontrado: 428.1987.

Eiemplo 350: N-(3-ButoxipropiD-7-(4-fluorobencil)-4-hidrox¡-1- meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 utilizando 3-butoxipropilamina para dar un sólido blanco: ? NMR (CDCI3) d 10.25 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.52 (4H, m), 3.43 (2H, m), 1.91 (2H, m) 1.56 (2H; m), 1.38 (2H, m), 0.91 (3H, í, J= 7Hz); HRMS calculado para C24H28FN3O4+H + : 442.2137. Enconírado: 442.2143.

Eiemplo 351: 7-r(4-fluorofenil)meí¡n-4-hidroxi-/V-{2-r(1 -meíiletil)oxileí¡l}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíirid¡n-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíílo y 2-aminoeiilisopropiléfer- empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 2 y se obfuvo como un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 11.72 (1H, br s), 10.88 (1H, br s); 10.06 (1H, br s), 8.18 502 (1H, s), 7.30-7.25 (3H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 3.98 (2H, br s), 3.57- 3.54 (1H, m), 3.50-3.38 (4H, m), 1.08 (6H, d, J= 5.7 Hz); HRMS calculado para C21H22FN3O4 + HA 400.1667. Enconírado 400.1673.

Eiemplo 352: 1 -í2-(Aceiilamino)efill-?H2-(eiiloxi)efip-7-r(4- fluorofenil)mefip-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Se traíó una solución de 1-(2-am¡noefiI)-/V-[2-(et¡loxi)efil]-7- [(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida (0.020 g, 0.047 mmol) y diisopropil etilamina (0.041 mL, 0.24 mmol) en DMF (5 mL) en nitrógeno con anhídrico acético (0.0044 mL, 0.047 mmol) a temperaíura ambienfe. La reacción se caleníó ligerameníe para solubilizar la reacción a temperaíura ambieníe duranfe 10 minuíos Se agregó agua (2 mL) y la reacción se enfrió a 0°C y se conceníró in vacuo. El residuo resulíante se traíó con NaHSO4 1N y se filtró, luego se trifuró con Et2O y se secaron in vacuo para proporcionar el compuesfo del íítulo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (í, J= 6.9 Hz, 3H) 1.7 (s, 3H) 3.3 (dd, J= 12.5, 5.3 Hz, 2H) 3.5 (q, J= 7.0 Hz, 2H) 3.5 (s, 4H) 4.1 (s, 2H) 4.3 (t, J= 6.7 Hz, 2H) 7.1 (í, J= 9.0 Hz, 2H) 7.4 (dd, =8.4, 5.5 Hz, 2H) 8.0 (t, J= 5.6 Hz, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.6 (s, 1H)10.4 (s, 1H) 17.1 (s, 1H); ES+ MS: 471 (M + H+).

. Eiemplo 353: (2-r3-((r2-eí¡loxi)eíillam¡no>carbonil)-7-í(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-illeíil)carbamaío de meíilo Se íraíó una solución de 1 -(2-aminoeíil)-?/-[2-(eíiloxí)etil]-7- [(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftíridín-3- carboxamida (0.02 g, 0.047 mmol) y diisopropil eíilamina (0.041 mL, 0.24 mmol) en DMF (5 mL) en niírógeno con cloroformaío de meíilo (0.0036 mL, 0.047 mmol) a íemperaíura ambienfe. La reacción se conceníró in vacuo y el residuo resulfaníe se írató con 1 N NaHSO4, se filtró, luego se se lavó con 1 N NaHSO4 y Et2O aníes del secado in vacuo para proporcionar el compuesfo del título como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (í, J= 7.0 Hz, 3H) 3.3 (m, 2H) 3.4 (s, 3H) 3,5 (m, 7H) 4.1 (s, 2H) 4.3 (t, J= 6.0 Hz, 2H) 7.1 (í, J= 8.8 Hz, 2H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 2H) 8.1 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 17.1 (s, 1H); ES+ MS: 487 (M + H + ).

Eiemplo 354: 7~f(4-Fluorofenil)metiH-4-hidroxi-1-mefil-?/-M- (met¡[sulfon¡D-4-piper¡din¡ll-2-oxo-1l2-dihidro-1,5-naftir¡din-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir' de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-meíil-2-oxo-1 ,2-d ih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo (30 mg, 0.084 mmol) descrito en el ejemplo 92, trieíílamina (0.1 mL, 0.818 mmol), y 1-(metilsulfonil)-4-piperidinamina como la sal del ácido íriflouroacéíico (171 mg, 0.589 mmol), 7-[(4-fluorofenil)meííl]-4-hidroxi-1-meíil-?/-[1-(meíilsulfonil)-4-piperidinil]-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (15 mg, 43% de rendimiento), como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); HRMS m/a calculado para C23H26FN4O5S: 489.1602 Encontrado: 489.1609 Eiemplo 355: 7-[(4-Fluorofenil)metiH-4-hidroxi-1-mefil-?/-r3- mefilfio)propin-2-oxo-112-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-1-meíil-2- oxo-1 ,2-dihid ro- ,5 naftiridin-3-carboxilafo de etilo (30 mg, 0.084 mmol) descrito en el ejemplo 92 y [3-(metilíio)propil]amina (0.02 mL, 0.589 mmol) 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-meíil-?/-[3-(meíilíio)propil]-2-oxo-i,2-dihidro-1 ,5-naft.iridin-3-carboxam¡da (15 mg, 43 % de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCl3) d 10.25 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.05-7.00 '(m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 5H), 2.59 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.95 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C2iH23FN3?3S: 416.1438 Encontrado: 416.1447 Eiemplo 356: 1-(2-{f(Dimetilamino)carbon¡llamino)etil)-7-f(4-fluorofenil)mefill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihid ro -1,5-naftiridin-3-carboxamida Se íraíó una solución de 1-(2-aminoeiil)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieííl)-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5- naftiridin-3-carboxamida (0.019 g, 0.047 mmol) y diisopropil eíilamina (0.15 mL, 0.86 mmol) en DMF (1.2 mL) en nitrógeno con cloruro de cloruro de ?/,?/-dimetilcarbonilo (0.0038 mL, 0.041 mmol) a íemperaíura ambienfe. Después 2 h, se agregó EtOH (0.25 mL) y se concentró in vacuo. El residuo resultaníe se suspendió en 1 N NaHSO4 se refrigeró duraníe la noche. Se purificó medianíe CLAP de fase inversa para proporcionar el compuesto del título de fracción pura se concentró in vacuo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.7 (s, 6H) 3.3 (s, 4H) 3.4 (f, J= 5.5 Hz, 2H) 3.6 (í, J= 5.3 Hz, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.2 (í, J= 6.0 Hz, 2H) 4.9 (m, 1H) 6.5 (m, 1H) 7.1 (t, J= 8.9 Hz, 2H) 7.4 (m, 2H) 8.3 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 10.4 (s, 1H); ES+ MS: 472 (M + H + ).

Eiemplo 357: N-(1 ,1-Dióxidofetrahidro-2H-fíopiran-4-il)-7-r(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-2-oxo-1-(2-piridin¡lmeí¡l1-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del fítulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 324 para proporcionar un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.49-2.28 (m, 4H); HRMS m/z calculado para C27H26N4O5FS (M + H)+ 537.1608, enconírado 537.1616.

Eiemplo 358: 1 -(2-(í(Dimetílamino)carbon¡Hamino|etil)-?H2- (eíiloxi)etill-7-((4-fluorofenil)meí¡p-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidro-1,5- naffiridin-3-carboxamida. Se íraíó una solución de 1-(2-aminoeíil)-?/-[2-(etíloxi)eíil]-7- [(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-nafíir¡din-3- carboxamida (0.02 g, 0.047 mmol) y diisopropil eíilamina (0.041 mL, 0.24 mmol) en DMF (5 mL) en niírógeno con cloruro de ?^/V-dimefíícarbonilo (0.0043 mL, 0.047 mmo!) a íemperaíura ambieníe. Después 2 h, se agregó un 0.001 mL adicional de cloruro y se agiíó a temperaíura ambieníe duraníe un adicional de 6 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo resulíanfe se suspendió en DMSO y agua, se filíró, luego se lavó con agua y Eí2O antes del secado in vacuo para proporcionar el compuesto del íítulo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (í, J= 7.0 Hz, 3H) 2.7 (s, 6 H) 3.3 (d, =7.0 Hz, 2H) 3.5 (q, J= 7.0 Hz, 2H) 3.5 (s, 4H) 4.1 (s, 2H) 4.2 (f, J= 6 1 Hz, 2H) 6.6 (m, 1H) 7.1 (t, J = 8.9 Hz, 2H) 7.4 (dd, J= 8.8, 5.5 Hz, 2H) 8.3 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 10.4 (s, 1H); ES+ MS: 500 (M + H + ).

Eiemplo 359: 7-(4-FluorobenciD-4-hidroxi-?/-í(1 S)-2-hidrox¡-1-metilet¡ll-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 utilizando (S)-( + )-2-amino-1-propanol para dar un sólido amariIlo:? NMR (CDCI3) d 10.21 (1H, d, = 7Hz), 8.54 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.03 (2H, m), 4.27 (1H, m), 4.13 (2H, s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.52 (3H, s), 1.30 (3H, d, J= 7Hz); HRMS calculado para C20H20FN3O4+H + : 386.1516. Encontrado: 386.1512.

Eiemplo 360: 7-(4-FluorobenciP-4-hidroxi-?H(1 R)-2-hidrox¡-1- mefiletill-1-mefil-2-oxo~1,2-dihidro-1,5-nafí¡pdin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando (R)-(-)-2-amino-1-propanol para dar un sólido amarillo: ? NMR (CDCI3) d 10.20 (1H, d, J= 7Hz), 8.53 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.13 (2H, s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.51 (3H, s), 1.31 (3H, d, J= 7Hz); HRMS calculado para C20H20FN3O4 + HA 386.1516. Enconfrado: 386.1517.

Eiemplo 361: 7A4-FI u oro bencil )-4-h idroxi-A/A (2R)-2-hidroxipropill-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíir¡din-3-carboxam¡da Se hizo el compuesto del tífulo en una manera similar a aquella del ejemplo 96 uíilizando (R)-(-)-1-amino-propanol para dar un sólido amarillo: ? NMR (CDCI3) d 10.42 (1H, m), 8.53 (1H, s), 7.37 (1H, s); 7.16 (2H, m), 7.02 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.08 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.34 (1H, m), 1.27 (3H, d, J= 1 Hz); HRMS calculado para C20H20FN3O4 + HA 386.1516. Enconírado: 386.1518.

Eiemplo 362: 1 -Eíil-7-[(4-fluorofenil)meí¡P-4-hidroxi-?/-(2- fmeíil(metilsulfonil)am¡noletiD-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíir¡d¡n-3- carboxamida. Paso 1: 1-eíil-7-[(4-fluorofenil)meíil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 316 paso 1, a paríir de 7-[(4 fluorofeníl)metil]-4-hídroxi-2- oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxílafo de etilo (160 mg, 0.468 mmol), litio (bis-tpmeíilsilil)amida (0.94 mL de una solución íeírahidrofurano 1 M, 0.940 mmol), y yodoetano (0.22 mL, 2.81 mmol) 1-eíil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi~2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo (170 mg, 95 % de rendimiento) como un aceite amarillo. El producío se llevó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3) d 8.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.15 (m, 3H); MS m/z 393 (M + 23). Paso 2: 1 -Etil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-{2- [meíil(metilsulfonil)amino]et¡I}-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 1 -etil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilalo de eíilo (38 mg, 0.103 mmol), y N-(2-aminoeíil)-?/-meíilmefansulfonamida (489 mg, 3.21 mmol), 1-etil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-{2-[meí i l(meíilsulfon i l)amino]efü}-2-oxo-1 ,2-dihid ro-1 ,5-nafííridín-3- 509 carboxamida (33 mg, 67% de rendimiento) como un- sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.42 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, • 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.23 (m, 3H); HRMS m/z calculado para C22H26FN4O3S: 477.1602 Encontrado: 477.1610 Ejemplo 363: N-í2-(Acetilamno)eíin-1-eíil-7-f(4- fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 1-eíil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo (30 mg, 0.081 mmol) y ?/-(2-aminoetil)acetamida (66 mg, 0.648 mmol) ?/-[2- (acetilamino)eííl]-1-etil-7-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- díhidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (21 mg, 60 % de rendímienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.31 (br s,1H), 8.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.42 ,(m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.20 (m, 3H); HRMS m/z calculado para C22H24FN4O4: 427.1776 Encontrado: 427.1783 Ejemplo 364: 1-Etil-7-í(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-2-oxo-A/-í2-(2-oxo-1 -imidazol idin il)et¡H-1.2-d ihídro-1,5-nafiirid¡n-3- ¡10 carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a parlir de 1-eíil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1 , 2-dihid ro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxilaío de etilo (30 mg, 0.081 mmol) y 1-(2-aminoetil)-2-imidazolidinona (0.17 mL, 0.648 mmol) 1 -eí i l-7-[(4-f luorof enil) metil]-4-h idroxi-2-oxo-?/-[2-(2- oxo-1 -im¡dazolidinil)eíil]-1,2-dih¡dro-1,5-naftir¡din-3-carboxamida (13 mg, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1 H NMR (CDCl3) d 10.36 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 1.21 (m, 3H); MS m/z 454 (M + 1).

Eiemplo 365: 7-r(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-? (1 S)-2-hidroxi-1-metilet i n-2-oxo-1, 2-dih i dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-d i id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y S-(+)-2-amino-1-propanol empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 y uíilizando N, N-dimeíilformamida como el solveníe de reacción. El producío se obíuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (d6-DMSO) d se observaron íautómeros 11.71 (1H, br s), 10.71 (1H, br s), 10.05 (1H, br s), 8.18 (0.59H, s), 8.14 (0.41H, s), 7.36-7.23 (3H; m), 7.14-7.08 (2H, m), 4.78 (1H, t, J= 5 Hz), 3.98 (2H, s), 3.97-3.95 (1H, m), 3.49-3.41 (1H, m), 3.26-3.21 (1H, m), 1.13 (1.62H, d, J= 6.6 Hz), 1.08 (1.38H, d, J= 6.6 Hz); HRMS calculado para C19H?8FN3O4 + HA 372.1360. Enconírado 372.1356.

Eiemplo 366: 7-í(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?H(1 R)-2- hidroxi-1-metiletin-2-oxo-1,2-dihidro-1.5-naft¡ridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y R-(- )-2-amíno-1-propanol empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 2 y uíilízando N,N-dimeí¡lformamida como el solvente de reacción. El producto se obtuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (d6-DMSO) se observaron íauíómeros d 11.72 (1H, br s), 10.70 (1H; br s), 10.04 (1H, br s), 8.17 (0.23H, s), 8.14 (0.77H, s), 7.34-7.22 (3H, m), 7.14-7.08 (2H, m), 4.79-4.77 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.97-3.92 (1H, m), 3.29-3.21 (1H, m), 1.13 (1.65H, d, J= 6.6 Hz), 1.08 (1.35H, d, J= 6.6 Hz); HRMS calculado para C19H18FN3O4+H: 372.1354. Enconírado 372.1361.

Eiemplo 367: 1 -et¡l-7-í(4-fluorofeniPmet¡n-4-hidrox¡-?/-(2-hidroxi-1-met¡letiD-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 1-etil-7-[(4-fluorofeniI)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilato de etilo (30 mg, 0.081 mmol) y 2-am¡no-'1-propanol (0.052 mL, 0.648 mmol) 1 -etil-7-[ (4-f luo rofenil)metil]-4 -hidroxí- ?/-(2-hidroxi-1-mefíleí¡l)-2-oxo-1, 2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (21 mg, 66% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP. de 112 fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 4H), 3.79 (dd, J= 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=10.8, '6 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 6.8 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C21H23FN3O4: 400.1667 Encontrado: 400.1674 Eiemplo 368: 1 -Efil-7-í(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-(2- h¡droxieíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrifa en el ejemplo 196, a paríir de 1-eíil-7-[(4-fluorofeniI)met¡I]-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (30 mg, 0.081 mmol) y 2-aminoetanol (0.05 mL) 1-etil-7-[(4 fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidrox-ietíl)-2-oxo-1 ,2-dih idro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida (18 mg, 58% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.47 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7 17-7.13 (m, 2H) 7.04-6.99 (m, 2H), 4.20-413 (m, 4H),- 3.85 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 1.22 (m, 3H); HRMS nz/z calculado para C20H21FN3O4: 386.1510 Encontrado: 386.1517 Eiemplo 369: 1 -Etil-7-í(4-fluorofenil1meíill-4-hidroxi-A/-(2-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 1-etil-7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo (30 mg, 0.081 mmol) - y 1 -amino-2-propanoI (0.05 mL) 1 -eíil-7-[(4- fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-(2-hídroxiprop¡I)-2-oxo~1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida (12 mg, 38% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 5H), 3.62 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), -1.29-1.22 (m, 6 H); HRMS m/z calculado para C2?H23FN3O4: 400.1667 Encontrado: 400.1673 Eiemplo 370: 1-r3-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)propill-7-F(4-fluorofeniDmetill-4-hidroxi-?/-(2-hidrox¡eíil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-l.d-naftiridin-S-carboxamida Se combinó una mezcla de 1-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)propilj-7-[(4-fluorofeníl)meííl]-4-hidroxi-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo (50 mg, 0.095 mmol) y efanolamina (28 µL, 0.46 mmol) en etanol (3 mL) y se calentó en un íubo de microondas dos veces durante 10 minutos a 150°C. La mezcla se agitó a íemperaíura ambieníe y el producto sin purificar se filtró y se lavó con NaHSO 1N. La purificación mediante cromaíografía de fase inversa eluyendo con 10-90% CH3CN acuoso que contiene 0.1% de ácido fórmico proporcionó un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.36 (1H, b), 8.53 (1H, s), 7.81-7.86 (2H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 6.99 (2H, t, J= 9 Hz), 4.24 (2H, t, J= 8 Hz), 4.08 (2H, s), 3.81-3.87 (2H, m), 3.76 (2H, í, J= 6 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 2.44 (1H, b), 2.01-2.09 (2H, m); ES + MS: 545 (M + H + ).

Ejemplo 371: 1-Í2A1.1-dióxido-2-isotiazolidiniDetill-7-f(4- f luorof eni Dmetill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieí i D-2-QXQ-1 , 2-dih id ro-1 , 5- naftiridin-3-carboxamida ?/-[2,2-bis(metiloxi)etil]-3-cloro-1-propansulfonamida. Se agregó a una solución fría (0°C) de amínoaceíaldehido dimefilaceíal (2.22 mL, 20.4 mmol) y írieíilamina (3.54 mL, 25.4 mmol) en dicloromeíano (60 mL) cloruro de 3- cloropropansulfonilo (2.06 mL, 16.9 mmol) en díclorometano (40 mL) gofa a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperaíura ambieníe y se agitó durante una hora.' La mezcla de reacción se extinguió con agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfaío de sodio. La filtración y concentración, seguido por triíuración con éter proporcionó N-[2,2-bís(meíiloxi)etil]-3-cloro-1-propansulfonamida como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCi3) d 4.56 (s, 1H), 4.42 (í, J= 5.0 Hz, 1H), 3.68 (í, J= 6.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 6 H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.28 (m, 2H). 1 r 1 -dióxido de 2-[2,2-bis(mefiloxí)efil]isoí¡azol¡dina. Se agregó a una suspensión fría (0°C) de hidruro de sodio (267 mg, 60% en aceite, 6.67 mmol) en N,N-dimetilformam¡da (30 mL) N-[2,2-bis(meliloxi)elil]-3-cloro-1-propansulfonamida (1.49 g, 6.06 mmol) en N,N-dimefi!formamida (10 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperaíura ambieníe y se agííó duraníe una hora. La mezcla de reacción se veríió en hielo y se exfrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó 1,1-díóxido de 2-[2,2-bis(mefiloxi)etil]isoíiazol¡dina como un aceife claro. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 4.51 (í, J= 5.3 Hz,1H), 3.41-3.37 (m, 8 H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.35 (m, 2H) (1 ,1-dióxido-2-isoíiazolidiníl)aceíaldehído. Se agregó ácido clorhídrico a una solución de 1 , 1 -dióxido de 2-[2,2- bis(meíiloxi)eíii]isoíiazolidina (1.00 g, 4.77 mmol) en acetona (5 mL) (600 µL, 1 M acuoso, 0.600 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C duraníe 10 h, luego se enfrió a íemperáfura ambienfe. El excedente de acetona se removió in vacuo y el residuo resulíanfe se dividió enfre agua y diclorometano. La capa orgánicase separó y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración, seguida por cromatografía inslaníánea (0 a 5%, metanol en diclorometano) proporcionó (1 , 1-d¡óx¡do-2-isotiazolidínil)aceíaldehido como un aceiíe café. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.64 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (í, J= 1.1 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H). 3-{[2-(1 ,1-dióxido-2-isotiazolidinil)etil]amino}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de eíilo. Esíe compuesío se preparó a paríir de 3-amino-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de efilo y (1,1 -dióxido-2-isoíiazolidinil)acefaldehido empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 265 y se obíuvo como un aceiíe pardusco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (s, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.14 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.41 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 3.13 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS m/z 422 (M + H)A 3-{[2-(1,1-dióxido-2-isoíiazoIidinil)eíil][3-(eíiloxi)-3- oxopropanoil]amino}-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilaío de • 5 efilo. Esfe compuesto se preparó a partir de 3-{[2-(1 ,1-dióxido-2- isotiazolidinil)eííl]amino}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilato de etilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202 y se obtuvo como un aceite café. 1H NMR (400 MHz, 10 CDCI3) d 8.59 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.00 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.71-2.88 (m, 14H), 4.04 (s, 2H), 2.48-2.22 (m, 2H), 1.48-1.13 (m, 6 H); MS m/z 536 (M + H)A 1-[2-(1,1-dióxido-2-isoíiazol¡din¡l)eíil]-7-[(4-fluorofenil)met¡l]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo. 15 Este compuesto se preparó a paríir de 3-{[2-(1 , 1 -dióxido-2- isoíiazoiídinil)eíeil][3-(etiloxi)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(4- fluorofenil)mefii]-2-piridincarboxilafo de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descrííos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido naranja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 20 1H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 4.52 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.37 (í, J= 7.3 Hz, 2H), 3.30 (í, J= 6.6 Hz, 2H), 3.09 (í, J= 7.6 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H),1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z 490 (M + H)A 1-[2-(1 , 1-dióxido-2-isotiazol idin il)eíil]-7-[(4-f luorof en i I) meti I]- 5 4-hidroxi-?/-(2-hidroxíetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Esfe compuesío se preparó a paríír de 1 -[2-(1 , 1 -dióxído-2- isoíiazolidinil)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de efilo y etanolamina empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.37 (í, J= 5.3 Hz,1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 4.42 (í, J= 7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.87 (í, J= 5.2 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.36 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H); HRMS C23H25FN4O6S (M + H)+ calculado 505.1479, encontrado 505.1558.

Eiemplo 372: 1-Í3-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)prop¡n-A/-r2-(eíilox¡)eí¡n-7-[(4-f luorof en il)meíil1-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidr o- 1,5-naftiridin- 3- carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)prop¡l]-7-[(4-fluorofenil)meí¡l]-4-hidrox¡-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y 2- (eíiloxi)eíanamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 370 y se obfuvo como un sólido blanco: ES+ MS: 573 (M + H+).

Ejemplo 373: (3-[3-({r2-(ef¡lox¡)ef¡pamino)carbonil)-7-r(4-fluorofeniPmeíill-4-h¡droxi-2-oxo-1,5-nafíipdin-1(2H)-illpropiPcarbamaío ¡18 Paso 1: Síníesís de 1-(3-aminopropil)-?-[2-(etiIoxi)eíil]-7-[(4- fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihid ro-1,5-naft iridin-3- carboxamida. Se calentó una mezcla de 1 -[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)prop.il]-?/-[2-(eíiloxi)eí i I]-7-[(4-f luorof eníl) mef il]-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (261 mg, 0.46 mmol) y hídrazina anhidro (286 µL, 9.1 mmol) en efanol (20 mL) a 50°C duranfe 5 h. Se agregó agua (40 mL) y La lechada resulíante se enfrió a 0-5°C y se recolectó por filtración para proporcionar el producto como un sólido blanco: 1H NMR (CDCI3) d 10.52 (1H, b), 8:44 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.33-7.39 (2H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 4.22 (2H, t, J= 7 Hz), 4.13 (2H, s), 3.42- 3.50 (6H, m), 2.61 (2H, f, J= 1 Hz), 1.65-1.73 (2H, m), 1.11 (3H, í, J= 1 Hz); ES+ MS: 443 (M + H+)- {3-[3-({[2-(eííloxi)eíil]amino}carbon i l)-7-[(4-f luorofenil) meti l]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 5-naftirid in- 1 (2H)-íl]propiI}carbamato de metilo. Una mezcla de 1-(3 aminopropil)-?/-[2-(etíloxi)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida (15 mg, 0.034 mmol), cloroformaío de meíilo (2.6 µL, 034 mmol) y diisopropilefíl amina (304, 0.17 mmol) en DMF anhidro (1.5 mL) se agííó en niírógeno a íemperaíura ambíenfe duraníe la noche. La mezcla de reacción sin purificar se evaporó in vacuo y se purificó medianíe cromaíografía e fase inversa eluyendo con 10-90% acuoso CH3CN que contiene 0.1% de ácido fórmico para proporcionar el producto como un sólido blanco: 1H NMR (CDCl3) d 10.29 (2H, b), 8.57 (1H, s), 7.36 (1H, s), 119 7.13-7.18 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 5.60 (2H, b), 4.23 (2H, í, J= 1 Hz), 4.13 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.63 (2H, b), 3.56 (2H, q, J= 1 Hz), 3.11 (2H, b), 1.74-1.81 (2H, m), 1.24 (3H, í, J= 1 Hz); ES+ MS: 501 (M + H+j.

Eiemplo 374: 1 -(3-AminopropíD-?/-1 2-(etiloxi)etil1-7-r(4- fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1l2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Se caleníó una mezcla de 1-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il) propil]-?/-[2-(eíiloxi)efil]-7-[(4-f luorofenil) meí i l]-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxamida (261 mg, 0.46 mmol) y hidrazina anhidro (286 µL, 9.1 mmol) en efanol (20 mL) a 50°C durante 5 h. Se agregó agua (40 mL) y La lechada resultaníe se enfrió a 0-5°C y se recolecíó por filtración para proporcionar el producto como un sólido blanco: 1H NMR (CDCI3) d 10.52 (1H, b), 8.44 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.33-7.39 (2H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 4.22 (2H, t, J= 1 Hz), 4.13 (2H, s), 3.42-3.50 (6H, m), 2.61 (2H, í, J= 1 Hz), 1.65-1.73 (2H, m), 1.11 (3H, t, J= 1 Hz); ES+ MS: 443 (M + H + ).

Eiemplo 375: 1-í3-(acetilamino)prop¡p-?H2-(efiloxpetil1-7-f(4-fluorofenil)mefil1-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 , 5-naftiridi n-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1 -(3-aminopropil)-?/-[2~ (eíiloxí)etil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihid ro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida y anhídrico acéíico empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Paso 2 del Ejemplo 373 y se obíuvo como un sólido blanco: ES+ MS: 485 (M + H + ).

Eiemplo 376: 1 -(3-(f(dimetilamino)carbonil1amino)propil)-?/-r2- (eíiloxpeíip-7-í(4-fluorofeniPmefill-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(3-aminopropil)-?/-[2- (eíiloxi)etil]-7-[(4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihid ro -1,5- naftiridin-3-carboxamida y cloruro de dimetilcarbamilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Paso 2 del Ejemplo 373 y se obtuvo como un liófilo: ES+ MS: 514 (M + H + ).

Eiemplo 377: 7-í (4-F l uorofenil) metil 1-4-h id roxi- A/- (2-hidrox¡etiD-1-(3-hidrox¡propiD-2-oxo-1l2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. 7-[(4-Fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 316 paso 1, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilafo de etilo (20 mg, 0.0584 mmol), litio (bis-írimeíilsilil)amida (0.18 mL de una solución íeírahidrofurano 1 M, 0.18 mmol), y 3-yodo-1-propanol (0.03 mL, 0.350 mmol) 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidrox¡-1 -(3-hidroxípropil)-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de et¡lo (22 mg, 95% de rendimienío) como un aceiíe amarillo. El producto se llevó sin purificación adicional. MS m/z 423 (M+23).

S7-[(4-Fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)-1-(3- hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -(3-hidroxipropil)-2- oxo- 1 ,2-di h idro-1 ,5-nafíirídin-3-carbox¡lafo de eíilo (27 mg, 0.0675 mmol) y 2-aminoeíanol (0.05 mL) 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hídroxi-?/-(2- hidroxietil)- 1-(3-h id roxi pro piI)-2-oxo-1 ,2-di h id ro-1 ,5-nafíirid in-3- carboxamida (13 mg, 46% de rendimienfo) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.28 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.51 (1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.79 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C21H23N3O5F: 416.1622 Encontrado: 416.1634 Eiemplo 378: 1 -Í2-(1 , 1 -Dióxido-2-isotiazol¡dinil)etil1-7-í(4-f luorofen ¡Pme till -4- hidroxi-?/-[ 2 -(meí ilo xpeí ¡11-2-OXQ-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1-[2-(1 , 1-dióxido-2-isofiazolidin¡l)eíiI]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 2-mefoxiefilamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.24 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (í, J= 6.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.07 (í, J= 7.5 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H); HRMS C24H27FN4O6S (M + H)+ calculado 519.1635, enconírado 519.1718.

Eiemplo 379: 1 -Í2-(1 , 1-Dióxido-2-isoíiazolid¡nil)eíill-7-((4- fluorofeniPmeíill-4-hidroxi-2-oxo-?/-[3-(2-oxo-1-pirrol¡d¡nil)prop¡n-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1-[2-(1 , 1-dióxido-2- isoíiazolidinil)et¡l]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftirídin-3-carboxilato de eíilo y 1 -(3-amínopropil)-2- pirrolidínona empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202. El fenol libre existió como un aceite y por consiguíeníe se íraíó con solución de hidróxido de sodio acuoso y se conceníró para dar el correspondíeníe fenoleato de sodio como un sólido blanco. 1H NMR. (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (í, J= 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.00 (í, J= 8.7 Hz, 2H), 4.42 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.47-3.33 (m, 8H), 3.26 (í, J= 6.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.40 (í, J= 7.9 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); HRMS C28H32FN5O6S (M + H)+ calculado 586.2057, enconírado 586.2133.

Eiemplo 380: 7-f (4-f luorof en il)metin-4-h¡droxi-?/-(2-fmetil(meíilsu fonil)amino1efil|-1-í2-(mefiloxi)eíil1-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naffiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 316, a paríir de 7-[(4-fIuorofenil)meíil]-4-hídroxi-1-[2- (meíiloxi)eííl]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíílo (10 mg, 0.025 mmol) y ?/-(aminoeíil)-?/-meí¡lmeíansulfonam¡da (50 mg, 0.329 mmol) 7-[(4-fIuorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-{2- (mef¡l(metílsulfonil)amino]eíil}-1-[2-(meíiloxi)etil]-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (8 mg, 62% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.36 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); MS m/z 507 (M + 1).

Eiemplo 381: 7-[(4-Fluorofen¡l)mefill-4-hidrox¡-1-(3- hidroxiprop¡D-?/-{2-[metil(metilsulfoniDam¡no1et¡l}-2-oxo-1,2-dih¡dro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxilaío de etilo (60 mg, 0.15 mmol) y N-(2-aminoetil)-?/-metilmefansulfonamida (100 mg, 0.657 mmol) 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxí-1-(3-hidroxiprop¡l)-?/-{2-[meíil(meíilsulfonil)amíno]eíil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (18 mg,.24% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.31 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.83 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C23H28N4O6FS: 507.1714 Enconírado: 507.1712.

Eiemplo 382: 1-r2-(Dimetilamino)-2-oxoeíill-7-r(4- fluorofen¡Dmetil1-4-hidroxi-?/-[1 -(hidroxi meíil) ciclo pe níi 11-2-0X0-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3 carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(dimetilamino)-2- oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)mefíl]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (l-aminociclopentil)meíanol empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 245 y se purificó medianíe CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido de color crema: H NMR (d6-DMSO) d 10.32 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.5, 6 Hz), 7.12 (2H, t, J= 9 Hz), 5.12 (2H, s), 5.04 (1H, br), 4.11 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.91 (2H, m), 1.74 (4H, m), 1.56 (2H, m); HRMS calculado para C26H29FN4?5 + H + : 497.2200. Enconírado: 497.2200.

Eiemplo 383: 1-í2-(D¡meíilamino)-2-oxoetin-7-r(4-fluorofenil)met¡ll-4-hidroxi-N-(2-hidrox¡-1,1-dimeíileíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríír de 1-[2-(dimeíilamino)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)metilj-4-hídroxi-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-naftíridin-3-carboxilaío de etilo y 2-amino-2-metil-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245 y se purificó mediante CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obíuvo como un sólido de color crema: 1H NMR (de-DMSO) d 10.35 (1H, s), 8.49 (1H, d, J= 1.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.6, 5.6 Hz), 7.12 (2H, f, J= 9 Hz), 5.11 (2H, s), 5.09 (1H, m), 4.10 (2H, s), 3.44 (2H, d, J= 5 Hz), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.32 (6H, s); HRMS calculado para C24H27FN4O5 + HA 471.2044. Encontrado: 471.2040.

Eiemplo 384: 1-í2-(Dimetilamino-2-oxoeíill-7-r(4-f luorofenil) metill-4-hidroxi-N-{2-[meíil (meí ilsulf oniDaminojeí il)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-[2-(dimeíilamino)-2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y N-(2-aminoeíil)-N-mefilmeíansulfonamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245 y se purificó medianíe CLAP preparaíiva de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100%) CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido de color crema: "1H NMR (d6-DMSO) d 10.20 (1H, br t, J= 6 Hz), 8.51 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J= 8.3, 6 Hz), 7.12 (2H, í, J= ~9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.55 (2H, q, J= 6 Hz), 3.25 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.79 (3H, s); HRMS calculado para C24H28FN5O6 + HA 534.1823.

Encontrado: 534.1812.

Eiemplo 385: 1-í2-(Dimetilamino)-2-oxoetil1-7-f(4- fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-í(1 R)-2-hidroxi-1-metilet¡p-2-oxo-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(dimefifamino)-2- oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)meííl]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1 ,5 naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y (2R)-2-amino-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245 y se purificó medianíe CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (de-DMSO) d 10.23 (1H, d, J= 8 Hz), 8.50 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.6, 6 Hz), 7.12 (2H," t, = 8.6 Hz), 5.12 (2H, m), 5.00 (1H, br), 4.11 (2H, s), 4.03 (1H,.m), 3.44 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.15 (3H, d, J= 1 Hz); HRMS calculado para C23H25FN4O5 + HA 457.1887. Enconírado: 457.1881.

Eiemplo 386: 1-r2-(Dimeíilamino)-2-oxoefip-7-í(4-f luorof en il)metill-4-hidroxi-N-í(1S)-2-hidroxi-1-metileí i n-2-oxo-1.2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-[2-(dimeíilamino)-2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y (2S)-2-amino-1 -propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245 y se purificó mediante CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de.ácido fórmico). El producto se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, d, J= 8 Hz), 8.50 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.6, 6 Hz), 7.12 (2H, í, J= 8.6 Hz), 5.12 (2H, m), 4.98 (1H, f, J= 5 Hz), 4.11 (2H, s), 4.03 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.15 (3H, d, J= 1 Hz); HRMS calculado para C23H25FN4?5 + HA 457.1887/ Encontrado: 457.1879.

Eiemplo 387: 1-í2-(dimeíilamino)-2-oxoeíil1-7-f(4- fluorofenil)meíil1-3-({í(2R)-2-hidroxiprop¡lamino)carbonil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleaío de sodio Esíe compuesío se preparó a partir de 1-[2-(dimetílamíno)-2- oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de eíilo y (2R)-1-am¡no-2-propanol empleando méíodos similares a aquellos descrífos en el Ejemplo 245 y se purificó mediante CLAP preparativa de fase inversa (fase estacionaria de C-18; 10-100% CH3CN/agua/0.1 % fase móvil de ácido fórmico). El material resultante se traíó con 1.3 equivaleníes de solución NaOH 1N y se íriíuró con CH3CN para suminisírar el producfo como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.59 (1H, br), 8.14 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.10. (2H, m), 4.92 (2H, s), 4.80 (1H, br), 3.99 (2H, s), 3.67 (1H, br), 3.15 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.04 (3H, br d, J-5 Hz); HRMS calculado para C23H25FN4O5 + HA 457.1887. Encontrado: 457.1882.

Eiemplo 388: 1 -(2-AminoetiD-7-[(4-fluorofenilmet¡n-4-hidroxi- ?-f2-f( 1 -metiletil) oxiletil)-2-oxo-1.2-dih id ro-1, 5-naftiridin-3- carboxamida Se traíó una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)eí¡l]-7-[(.4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-díhidro- 1,5-naftirídin-3-carboxilaío de eíilo (0.143 g, 0.28 mmol) en EtOH (3 mL) en nitrógeno con 2-[(1-metileíil)oxi]efanamina (0.102 mL, 0.83 mmol) duranfe 50 minuíos a 130°C en un recipieníe de microondas. La reacción se íransfirió a un tubo de ensayo, se diluyó con EtOH (35 mL), y sde traíó con hidrazina (0.174 mL, 5.55 mmol) duraníe 4 h a 50°C. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente la suspensión resultaníe se diluyó con agua (150 mL) y se refrigeró duraníe la noche. La suspensión resulíante se filtró, se lavó con agua:EtOH 3:1 y se secó completamente al alto vacío para proporcionar el compuesto del íííulo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (d, J= 6.2 Hz, 6 H) 2.8 (bs, 2H) 3.3 (s, 2H) 3.5 (m, 4H) 3.6 (m, 1H) 4.2 (s, 2H) 7.1 (í, J= 9.3 Hz, 2H) 7.4 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H) 8.1 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 10.4 (s, 1H); ES+ MS: 443 (M + H + ).

Eiemplo 389: 1-Í2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-d¡hidro-2H-isoindol-2-il)etil)-7-r(4-fluorofenil)meíin-4-hidroxi-?/-í3-(4-morfolinil)propil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida-f3-(4-morfol¡nil)propil1amina (1:1) Se íraíó una solución de 1 -[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)eí¡l]-7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (2.5 mL) en nitrógeno con [3-(4-morfolínil)propíl]amina (0.035 mL, 0.24 mmol) durante 40 minutos a 130°C en un recipiente de microondas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión resulíaníe se filtró, se lavó con EtOH y Eí2O luego se secó compleíameníe al alio vacío para proporcionar ei compuesío del fítulo como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.5 (m, 4H) 2.2 (f, J= 7.0 Hz, 2H) 2.3 (m, 11 H) 2.6 (í, J= 6.9 Hz, 2H) 3.2 (q, J 6.5 Hz, 2H) 3.5 (q, J= 4.9 Hz, 8H) 3.9 (í, J= 5.5 Hz, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.5 (t, J= 5.6 Hz, 2H) 7.1 (ddd, J= 9.1, 6.7, 2.1 Hz, 2H) 7.3 (m, 2H) 7.8 (m, 4H) 8.1 (s, 1H) 8.4 (í, J= 1.1 Hz, 1H) 10.0 (í, J= 6.0 Hz, 1H); ES+ MS: 614 (M + H + ).

Eiemplo 390: 1-Í2-M , 3-D ¡oxo- 1 ,3-d¡hidro-2H-isoindol-2-il)eíip-7f (4-f luorof enil) metill-4-hidroxi-2-oxo-?-(tetra idro-2-f uran i Imeti D-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se traíó una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindo!-2-il)efil]-7-[(4-fluorofen¡l)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftirídin-3-carboxiIafo de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (2.5 mL) en niírógeno con 1-(teírahidro-2-furanil)metanamina (0.025 mL, 0.24 mmol) duraníe 40 minuíos a 130°C en un recipiente de microondas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión resultaníe se filíró, se lavó con EíOH y Eí2O luego se secó compleíameníe al alio vacío para proporcionar el compuesío del íítulo como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.7 (m, 4H) 3.2 (m, 2H) 3.6 (m, 2H) 3.8 (m, 1H) 3.9 (í, J= 5.7 Hz, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.6 (m, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.3 (m, 2H) 7.8 (s, 4H) 8.2 (s, 1H) 8.5 (d, J= 1.4 Hz, 1H) 10.0 (t, J= 5.8 Hz, 1H); ES" MS: 571 (M + H").

Eiemplo 391: 1 -í2-(Acet¡lamino)eíil1-7-í(4-fluorofenil)meí¡11-4- h¡droxi-/V-(2~i(1-metilefiPoxiletili-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Se traíó una solución de 1-(2-aminoeíii)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-{2-[(1-met¡lefil)oxi]eíil}-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (0.021 g, 0.046 mmol) y diisopropil etilamina (0.04 mL, 0.23 mmol) en DMF (5 mL) en nifrógeno con anhídrico acéíico (0.0046 mL, 0.048 mmol) a íemperafura ambieníe. La reacción se conceníró in vacuo y el residuo • resulíante se trafó con 1 N NaHSO4. Se exírajo la mezcla dos veces con EíOAc, se combinaron los orgánicos, se secó sobre MgSO4, se filtraró y se conceníró el filtrado. El residuo luego se trituró con Et2O, se filíró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesío del íítulo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.1 (d, J= 6.0 Hz, 6 H) 1.7 (s, 3H) 3.3 (q, = 6.1, 2H) 3.5 (m, 3H) 3.6 (m, 2H) 4.1 (s, 2H) 4.3 (í, J= 6.5 Hz, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.4 (ddd, J= 12.1, 5.5, 3.2 Hz, 2H) 8.0 (d, J= 6.0 Hz, 1H) 8.2 (d, J= 1.3 Hz, 1H) 8.5 (d, J= 1.5 Hz, 1H) 10.4 (t, J= 5.1 Hz, 1H) 17.1 (s, 1H); ES" MS: 485 (M + H").

Eiemplo 392: (2-í7-í(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-3-í((2-r(1 - metileíil)oxiletil)aminocarbonill-.2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)- illetiPcarbamaío Se írató una solución de 1-(2-aminoetil)-7-M-fluorofenil)meíil]- 4-hidroxi-?/-{2-[(1-mef¡letil)oxi]efil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida (0.020 g, 0.045 mmol) y diisopropil eíilamína (0.04 mL, 0.23 mmol) en DMF (5 mL) en níírógeno con cloroformaío de meíilo (0.0036 - mL, 0.047 mmol) a íemperaíura ambíeníe. La reacción se conceníró in vacuo y el residuo resulíante se traíó con NaHSO41N. La suspensión resultante se filtró, se lavó con EtOH y Et2O, y se secaron in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido beige: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (d, J= 6.18 Hz, 6 H) 3.22-3.31 (m, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.49-3.56 (m, 4H) 3.61 (di, J= 12.07, 6.04 Hz, 1H) 4.14 (s, 2H) 4.29 (í, J= 6.32 Hz, 2H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.26 (t, J= 5.62 Hz, 1H) 7.39 (dd, J= 8.56, 5.48 Hz, 2H) 8.12 (s, 1 H) 8.53 (s, 1H) 10.38 (í, J= 5.48 Hz, 1H) 17.12 (s, 1H); ES" MS: 501 (M + H4).

Eiemplo 393: ?/-í2-(Acetilam ino)etil1-7-í(4-f luorof eni I) meti 11-4-hidroxi-1-(3-hidroxiprop¡l)-2-oxo-1.2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida.^ Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilato de eíilo (60 mg, 0.15 mmol) y ?/-(2-amínoetil)aceíamida (100 mg, 0.95 mmol) ?/- [2- (acet i la mino) eti I] -7 -[(4-f luorofenil) metil]-4-hidroxi-1 - (3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxam¡da (21 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido café claro después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (metanol- d4/CDCI3) d 10.18 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 7.70 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.74 (m, 2H); MS m/z 457 (M + 1).

Eiemplo 394: 7-í(4-FluorofeniDmetill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1 - meiileíil)-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihi ro-1,5-naffiridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir "de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(3- hidroxipropil)-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0.15 mmol) y 2-amino-1-propanol (0.07 mL) 7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi- ?/-(2-hidroxi-1-m et ¡letil)-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1.,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamída (20 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.76 (dd, J= 11.2, 4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=11.2, 6 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C22H25N3O5F: 430.1778 Enconírado: 430.1786 Ejemplo 395: 7-f(4-Fluorofenil)meíill-4-hidroxi-1-(3- hidroxiprop¡l)-2~oxo-?H2-(2-oxo-1-¡m¡dazolidinil)eiil1-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -(3- hidroxipropil)-2-oxo-1,2-díhídro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0.15 mmol) y 1-(2-aminoetil)-2-imidazolidinona (0.4 mL) 7- [(4-fluorofenil)metíl]-4-hidrox¡-1-(3-h¡drox¡propil)-2-oxo-?/-[2-(2-oxo- 1-imidazolidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (22 mg, 31% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. H NMR (CDCI3) d 10.25 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 4.73 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.64-3.39 (m, 10 H), 1.79 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C24H27N5O5F: 484.1996 Encontrado: 484.1997 Eiemplo 396: 1-Í2-M , 3- Di oxo- 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etill-7-í(4-fluorofenil)metil1-4-h¡droxi-?/-(2-hidroxi-1-metiletil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxamida Se trató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)et¡l]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nitrógeno con 2-amino-1-propanol (0.0041 mL, 0.051 mmol) durante 10 minutos a 150°C en un recipiente de microondas. Se agregó un 0.001 mL adicional de la amina a la reacción y además se meíió en el microondas duraníe 20 minuíos a 150°C. La reacción luego se enfrió a íemperaíura ambieníe y la suspensión resulíaníe se filtró, se lavó con EtOH y luego se secó completamente al alto vacío para proporcionar el compuesto del tífulo como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 (d, J= 6.59 Hz, 3H) 3.25-3.31 (m, 2H) 3.86-3.95 (m, 3H) 4.11 (s, 2H) 4.43-4.52 (m, 1H) 4.57-4.65 (m, 1H) 4.90 (í, J= 5.31 Hz, 1H) 7.10-7.16 (m, 2H) 7.31-7.38 (m, 2H) 7.80-7.85 (m, 4H) 8.15-8.18 (m, 1H) 8.52 (d, J= 1.46 Hz, 1H) 9.96 (d, J= 7.87 Hz, 1H) 17.25 (s, 1H); ES" MS: 545 (M + H).

Eiemplo 397: 1 -12-(1 , 3-D ¡oxo- 1 ,3-d¡hidro-2H-isoindol-2-il)et¡n-7 f(4-fluorofenil)meí¡ll-4-hidroxi-?/-(2-[(2-h¡droxiet¡l)ox¡1eí¡l|-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol~2-i I) eti l]-7-[(4-f luorof eni l)m eti l]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridín-3-carboxilato de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nitrógeno con 2-[(2-aminoetil)oxi]etanol (0.0042 mL, 0.058 mmol) durante 10 minutos a 150°C en un recipiente de microondas. Se agregó un 0.001 mL adicional de la amina a la reacción y además se metió en el microondas durante 20 minutos a 150°C. La reacción luego se enfrió a íemperaíura ambieníe y la suspensión resulfaníe se filtró, se lavó con agua:EtOH 1:1 y luego se secó compleíamente al alio vacío para proporcionar el compuesfo del íítulo como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 3.35-3.44 (m, 6 H) 3.44-3.51 (m, 2H)3.90(t, 5.05 Hz, 2H) 4.11 (s, 2H) 4.50-4.62 (m, 3H) 7.08-7.17 (m, 2H) 7.30-7.38 (m, 2H) 7.82 (s, 4H) 8.14 (s, 1H) 8.52 (s, 1H) 10.02 (m, 1H) 17.11 (s, 1H); ES" MS: 575 (M + H").

Eiemplo 398: 1 -Í2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etip- 7-í (4-f luo rofenil)meíil1-4-hid roxi- ?/-(3-hidroxi-2, 2-dimeíilpro piD-2- oxo- 1,2-dih¡dro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1 -[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nitrógeno con 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (0.008 mL, 0.078 mmol) durante 20 minutos a 160°C en un recipiente de microondas. La reacción además se metió en el mícroondas durante 40 minuíos a 160°C, se enfrió a íemperatura ambiente, y la suspensión resulfante se filíró, se lavó con EíOH y luego se secó compleíamente al alio vacío para proporcionar el compuesfo del tííulo como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.57 (s, 6 H) 1.93 (s, 1H) 2.91 (d, J= 5.19 Hz, 2H) 3.08 (d, J= 5.62 Hz, 2H) 3.92 (í, J= 5.33 Hz, 2H) 4.16 (s, 2H) 4.56-4.68(m,3H)7.11 - 7.18 (m, 2H) 7.35-7.41 (m, 2H) 7.80 (s, 4H) 8.22 (d, J= 0.84 Hz, 1H) 8.55 (d, J= 0.56 Hz, 1H) 10.02 (í, = 6.32 Hz, 1H); ES" MS: 573 (M + H").

Eiemplo 399: N-r2-(Eíiloxi)eíil)-7-f (4-fluorofenil)meí¡l1-4- hidroxi -1 -{ 3-f (4- morf olinil car boniPam ¡no) prop il)-2-ox o- 1 , 2-dih id ro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(3-amínopropil)-?/-[2- (etiloxi)eí¡l]-7-[(4-fluorofenil)meí¡l]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naffiridin-3-carboxamída y cloruro de 4-morfolincarbonílo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Paso 2 del Ejemplo 373 y se obtuvo como un sólido blanco: ES" MS: 556 (M + H).

Eiemplo 400: N-r2-f etiloxi)etil1-7-r(4-f luorof eni I) metill-1 -(3-f (2-furanilcarboniPaminolpropil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Se combinó una mezcla de 1-(3-amínopropil)-?/-[2-(etilox¡)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxamida (25 mg, 0.057), cloruro de 2-furancarbonílo (5.8 µL, 0.059 mmol) y DIEA (49 µL, 0.282 mmol) en anhidro DMF (1.5 mL). Después de agitar en nitrógeno a temperatura ambiente durante 0.5 hrs, la mezcla de reacción se evaporó in vacuo y se dividió entre EtOAc y NaHSO4 1N. La capa acuosa se separó y se exírajo de vuelía con EloAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filíraron y se evaporaron in vacuo. Ei producto se cristalizó a partir de McOH/Et2O y se recolecíó por filíración proporcionando un sólido blanco: ES" MS: 537 (M + H").

Eiemplo 401: N-í2-(eíiloxi)eíin-7-[(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1-{3-[(2-íien¡lcarboniPamino1propil)-1,2-dihidro-1,5- nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(3-aminopropil)-?/-[2-(eíiloxi)eíil]-7-{(4-fluorofenil)metíl]-4-hidrox¡- 2-oxo-1 , 2-d?h idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida y 2-cIoruro de íiofencarbonilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 400 y se obíuvo como un sólido blanco: ES" MS: 553 (M + H").

Eiemplo 402: N-í2-(etiloxi)eíil)-7-r(4-fluorofenil)metill-4- hidroxi-1-{3-[(meíilsulfonil)amino]propil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftíridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a partir de 1-(3-aminopropil)-?/-[2-(etiloxi)eíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hídroxi-2-oxo-1 ,2-dihid ro-1,5-naftirídin-3-carboxamida y cloruro de metansulfonilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 400 y se obtuvo como un sólido café claro: ES" MS: 521 (M + H").

Eiemplo 403: 1-Í2-(1 ,3-d i oxo- 1 ,3-dih¡dro-2H-isoindol-2-il)etil1-7-f (4-f luorof enil 1 meti ll-4-h id roxi-?/-[1 -meti l-2-m eti I oxi) eti p-2-oxo-1 ,2-dihidro -1,5-naftiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡hidro- 1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nitrógeno con 1-(metiloxí)-2-propanamina (0.0069 mL, 0.078 mmol) duraníe 20 minutos a 160°C y durante 40 min a 150°C en un recípieníe de mícroondas. La reacción además se meíió en el microondas durante 30 minutos a 150°C después la adición de un adicional de (0.0069 mL) equivaleníe del propanamína, se enfrió a temperafura ambiente, y la suspensión resultante se filtró, se lavó con EtOH y luego se secó completamenfe al alto vacío para proporcionar el compuesto del íííulo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J= 6.59 Hz, 3H) 2.09 (s, 1H) 3.16-3.27 (m, 5H) 3.90 (t, J= 5.31 Hz, 2H) 4.02-4.11 (m, 1 H) 4.13 (s, 2H) 4.49-4.60 (m, 2H) 7.13 (t, J= 8.88 Hz, 2H) 7.36 (dd, J= 8.70, 5.77 Hz; 2H) 7.79-7.85 (m, 4H) 8.18 (s, 1H) 8.54 (d, J= 1.28 Hz, 1H) 9.96 (d, J= 8.42 Hz, 1H); ES" MS: 559 (M + H").

Eiemplo 404: 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3- ih¡dro-2fí-isoindol-2-il)eíil1-7-r(4-fluorofenil)met¡n-4-h¡droxi-?-r2-(4-morfolin¡l)etil1-2-oxo-1.2-dihidro -1,5-naftiridin-3-carboxamida Se írató una solución de 1 -[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)eííl]-7-[(4-fiuorofenil)meí¡l]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxílato de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en niírógeno con 2-(4-morfolínil)etanamina (0.008 mL, 0.061 mmol) duraníe 30 minutos a 150°C. La reacción además se metió en el microondas duranfe 30 minuíos a 150°C después la adición de un adicional de (0.008 mL) equivalenfe de la amina, se enfrió a temperaíura ambieníe, y la suspensión resulíante se filtró, se lavó con EíOH y luego se secó compleíamenfe al alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26-2.34 (m, 6 H) 3.33-3.37 (m, 2H) 3.48-3.54 (m, 4H) 3.91 (í, J= 5.69 Hz, 2H) 4.13 (s, 2H) 4.56 (í, J= 5.62 Hz, 2H) 7.10-7.17 (m, 2H) 7.33-7.40 (m, 2H) 7.82 (s, 4H) 8.16 (d, J= 1.12 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 0.84 Hz, 1H) 10.04 (í, J= 6.18 Hz, 1H); ES" MS: 600 (M + H").

Eiemplo 405: 1 -Í2-(1 ,3-d i oxo- 1 ,3-d¡hidro-2/-/-isoindol-2-il)etil1- 7-f(4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-?H3-(1 H- imidazol >-il) pro pill-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se írató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-íl)eíil]-7-[(4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1,5-naftiridin-3-carboxiIaío de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nitrógeno con 3-(1 H-imidazol-1 -il)-1-propanamina (0.0072 mL, 0.061 mmol) durante 30 minutos a 150°C. La reacción además se metió en el microondas duranfe 30 minutos, a 150°C después la adición de un adicional de (0.0072 mL) equivalente de la amina, se enfrió a temperatura ambiente, y la suspensión resultante se filtró, se lavó con EtOH y luego se secó completamente al alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.74-1.84 (m, 2H) 3.18 (q, J= 6.60 Hz, 2H) 3.83 (t, J= 6.95 Hz, 2H) 3.91 (t, J= 5.48 Hz, 2H) 4.14 (s, 2H) 4.57 (t, J= 5.55 Hz, 2H) 6.90 (t, J= 1.05 Hz, 1H) 7.09-7.18 (m, 3H) 7.37 (td, J= 6.00, 2.32 Hz, 2H) 7.57 (t, J= 1.12 Hz, 1H) 7.70-7.75 (m, 2H) 7.78-7.83 (m, 2H) 8.19 (s, 1H) 8.54 (s, 1 H) 9.93 (t, J= 6.04 Hz, 1H) 17.12 (bs, 1H); ES" MS: 595 (M + H').

Eiemplo 406: 1 -(2-Am¡no-2-oxoeíil)-7-(4-fluorobenc¡D-3-(r(2- metoxieíiDaminolcarbonil I-2-OXQ-1, 2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleaío de sodio Se trafó el compuesto en el ejemplo 162 en una manera similar a aquel del ejemplo 166 para dar un sólido blanco: 1H NMR (ds-DMSO) d 10.49 (1H, m), 8.17 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.08 (3H, m), 4.68 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.37 (4H, m), 3.24.

Ejemplo 407: 7-[(4-Fluorometil)-4-h¡drox¡-1-3-h¡drox¡prop¡l)-?A 2-(meí iloxi) eí¡ll-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrifa en el ejemplo 196, a pariír de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0.15 mmol) y [2-(metiloxi)eíil]amina (0.05 mL) 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxi-1-(3-hidrox¡propil)-?/-[2-(meí¡lox¡)eíilj-2-oxo-1 ,2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (21 mg, 33% de rendimienío) como un sólido amarillo después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.22 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16-7.16 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.82 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C22H25N3O5F: 430.1778 Encontrado: 430.1778.

Eiemplo 408: 7-f(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-1-(3- hidroxipropil)-?/-{2-[(1-meíileíil)sulfonilletil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(3- hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftíridin-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0.15 mmol), tríetilamina (0.2 mL, 1.41 mmol), y clorhidrato de 2-amíno-?/,?/-dimetiletansulfonamida (89 mg, 0.47 mmol), 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-(3-hidroxipropíl)-?-{2- [(1-meíileííl)sulfonil]-eíil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirídin-3- carboxamida (14 mg, 18% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.40 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (m, H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.84 (s, 6 H), 1.78 (m, 2H).

Eiemplo 409: 7-((4-Fluorofen¡l)metill-4-hidrox¡-1-(3-hidroxipropil)-A/-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a paríír de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1 ,2-dihid ro-1,5-naftiridin-3-carboxílato de etilo (60 mg, 0.15 mmol) y metilamina (0.1 mL de una solución 8M en etanol) 7-[(4-fluorofenil)metil]-4 hidroxi-1-(3-hidroxipropil)-?/-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida (10 mg, 17% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 9.97 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.01 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.83 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C20H21N3O4F: 386.1516 Encontrado: 386.1517 Eiemplo 410 :_ 7-[(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(2- • hidrox¡propiD-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil) metil]-4-hidroxi-1-(3- hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidr o- 1,5-naftiridin- 3- carboxilato de etilo (60 mg, 0.15mmol) y 1-am¡no-2-propanol (0.05 mL) 7-[(4- f luo rof enil) meiil]-4~h id roxi-?/-(2-h id roxi prop ¡l)-1-(3-híd roxi propil)-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (22 mg, 34% de rendimienío) como un sólido amarillo después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.27 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (m,1H), 3.55-3.47 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 1.79 (m, 2H),1.19 (d, J= 6 Hz, 3H); MS m/z 430 (M + 1).

Eiemplo 411: 7-í(4-Fluorofenil)meiill-4-hidroxi-1-(1 H- imidazol 4-ilmefiD-A/-r2-(metiloxi)eíill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida.

Se preparó el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella descrita en el ej'emplo 152 uíilizando un exceso de amina y efanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.93 (br, 1H), 10.38 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); 7.51 (s, 1H), 7.28 (dd, J= 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (í, J= 8.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.27 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C23H23N5O4F (M + H) + 452.1734, enconírado 452.1734.

Eiemplo 412: 142-d ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)eíiD- 7-í(4-fluorofenil)met¡ll-4-hidroxi-2-oxo-/V-r3-(2-oxo-1- p¡rrolidinil)propill-1,2-d?hidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1 -[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)et¡l]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxi-2-oxo-1,2-dih¡dro- 1,5-naftírid¡n-3-carboxilato de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EíOH (1 mL) en niírógeno con 143-aminopropil)-2-pirrolidinona (0.0085 mL, 0.061 mmol) duraníe 30 minuíos a 150°C. La reacción además se metió en el microondas durante 30 minutos a 150°C después la adición de un adicional de (0.0085 mL) equivalente de la amina, se enfrió a temperaíura ambieníe, y se frató con NaHSO4 1N. La suspensión resulíaníe se filíró, se lavó con EtOH y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo del filtrado se purificó mediante CLAP de fase inversa. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para suministrar el compuesto del título como un sólido blanco mate: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.51-1.59 (m, 2H) 1.89-1.96 (m, 2H) 2.21 (í, J= 8.24 Hz, 2H) 3.08 (í, J= 6.59 Hz, 2H) 3.15-3.21 (m, 2H) 3.27-3.31 (m, 2H) 3.87-3.93 (m, 2H) 4.11 (s, 2H) 4.55 (s, 2H) 7.11-7.16 (m, 2H) 7.35 (id, J= 6.46, 2.29 Hz, 2H) 7.78-7.85 (m, 4H) 8.15 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 9.95 (s, 1H); ES" MS: 612 (M + H").

Eiem pío 413: ?/-í2-[7-r(4-fluorc ifeniDmetill- -4-hídroxi- -2-oxo- •3- (íí2-(2 -oxo- 1-imidazo lidin¡Detillamíno}carbonil)-1,5- •naftiridin- -P 2HM illetil)- N'-\2 -(2- oxo-1- imidazolidiniDetill- 1,2-bencendicarboxamida, Se frató una solución de 1 -[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-íl)etil]-7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidrox¡-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1,5-naftirídin-3-carboxilaío de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nifrógeno con 1-(2-aminoetil)-2-imidazolidinona (0.0078 g, 0.03 mmol, 50% P/P en IPA) duraníe 30 minuíos a 150°C. La reacción además se metió en el microondas durante 30 minuíos a 150°C después la adición de un adicional de 0.6 (0.015 mL) equivaleníes de la amina, se enfrió a íemperaíura ambiente, y se trató con NaHSO4 1N. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo filtrado se purificó mediante CLAP de fase inversa. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para suministrar el compuesto del título como un sólido amarillo: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 3.16-3.22 (m, 6H) 3.26-3.38 (m, 11H) 3.49 (dq, J= 12.61, 6.42 Hz, 3H) 4.11 (s, 3H) 4.38 (t, = 6.41 Hz, 2H) 6.29 (s, 1H) 6.37 (s, 1 H) 7.09 (t, J= 8.88 Hz, 1H) 7.28-7.39 (m, 2H) 7.41-7.47 (m, 2H) 8.32 (s, 1 H) 8.35-8.40 (m, 1H) 8.43-8.47 (m, 1H) 8.51 (s, 1H) 10.37 (s, 1H); ES" MS: 728 (M + H").

Eiemplo 414: 1 -(2-Amino-2-oxoeíil)-7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Se hizo el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 162 utilizando etanolamina para dar un sólido blanco mate: ? NMR (d6-DMSO) d 10.30 (1H, m), 8.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.10 (2H, m), 4.92 (1H, t, J= 5Hz), 4.81 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.52 (2H, m), 3.39 (2H, m); HRMS calculado para C20H19FN4O5 + H + : 415.1418. Enconírado: 415.1416: Eiemplo 415: 1-(2-aminoetil)-7-[(4-f luo rofenil)met¡p-4-hid roxi-2-oxo-?H2-(2-oxo-1 -¡midazol idin il)et¡n-1.2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)et¡l]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-h¡droxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nitrógeno con 1-(2-aminoefil)-2-im¡dazoIidinona (0.0078 g, 0.03 mmol, 50% P/P en IPA) duranfe 30 minutos a 150°C. La reacción además se metió en el mícroondas durante 30 minutos a 150°C después la adición de un adicional 0.6 (0.015 mL) equivaleníes de la amina, se enfrió a temperaíura ambieníe, y se íraíó con NaHSO4 1N. La suspensión resultaníe se filtró y el filtrado se concentró in vacuo.

El residuo filtrado se purificó por fase inversa CLAP. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para suministrar el compuesío del íííulo como un sólido blanco maíe: ES" MS: 469 (M + H").

Eiemplo 416: 1 -Í2-(1 ,3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)eíiD-' 7-í (4-f luorofenil) meí i ll-4-h id roxi-2-oxo-?/-í2-(2-oxo- 1 - midazol¡dininetill-1.2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxamida Se írató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- ¡soindol-2-íl)eiil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en niírógeno con 1-(2-aminoeíil)-2-imidazolídinona (0.0078 g, 0.03 mmol, 50% P/P en IPA) duraníe 30 minuíos a 150°C. La reacción además se metió en el microondas durante 30 minuíos a 150°C después la adición de un adicional de 0.6 (0.015 mL) equivaleníes de la amina, se enfrió a íemperaíura ambieníe, y se íraíó con NaHSO4 1N. La suspensión resulíante se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo filtrado se purificó mediante CLAP de fase inversa. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para suministrar el compuesto del título como un vidrio amarillo pálido: 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.82 (s, 1H) 3.38-3.51 (m, 4H) 3.52-3.65 (m, 4H) 4.00 (t, J= 6.67 Hz, 2H) 4.04-4.10 (m, 2H) 4.26 (s, 1H) 4.46 (f, J= 6.74 Hz, 2H) 6.91-7.04 (m, 2H) 7.10-7.21 (m, 2H) 7.70-7.78 (m, 3H) 7.79-7.85 (m, 2H) 8.51 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 10.24 (t, J=6.04 Hz, 1H); ES" MS: 599 (M + H").

Eiemplo 417: N-f2-f7-r(4-fluorofenil1metin-4-hidroxi-2-oxo-3- ({r3-(2-oxo-1-pirrolid¡niPpropillamino)carbonil)-1,5-nafíir¡din-1(2H)- illeíiP-A/'-í3-(2-oxo-1-prolidinil)propill-1,2-bencendicarboxamida Se íraíó una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihídro-2H- isoindol-2-il)eíil]-7-[(4-fluorofeniI)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1,5-nafíiridin-3-carboxilato de efilo (0.025 g, 0.049 mmol) en EtOH (1 mL) en nitrógeno con 1-(3-aminopropil)-2~pirrol¡dinona (0.0085 mL, 0.061 mmol) durante 30 minufos a 150°C. La reacción además se metió en el microondas durante 30 minuíos a 150°C después la adición de un adicional (0.0085 mL) equivalenfe de la amina, se enfrió a íemperafura ambienfe, y se traíó con NaHSO4 1N. La suspensión resulíaníe se filíró, se lavó con EíOH y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo filtrado se purificó mediante CLAP de fase inversa. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para suministrar el compuesío del íítulo como un vidrio amarillo pálido: ? NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.74 (ddd, J = 12.42, 6.11, 5.90 Hz, 2H) 1.84-1.95 (m, 2H) 1.99-2.12 (m, 4H) 2.41 (td, J= 8.14, 2.25 Hz, 4H) 3.21-3.32 (m, 2H) 3.35-3.50 (m, 10 H) 3.61-3.73 (m, 2H) 4.07 (s, 2H) 4.48 (t, J= 6.74 Hz, 2H) 6.91-7.01 (m, 2H) 7.17-7.23 (m, 2H) 7.47-7.62 (m, 4H) 7.71 (dd, J= 5.26, 3.44 Hz, 1H) 7.77 (í, J= 5.90 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 10.31 (í, J= 5.76 Hz, 1H); ES" MS: 754 (M + H + ).

Eiemplo 418: 7-((4-Fluorofenil)meíin-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1 meí ilet il)-1 -(1 H- imidazol -4-¡lmefiP-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naff i ridin-3- carboxamida. - Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s,1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 8.1,5.6 Hz, 2H), 6.91 (í, J= 8.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.34 (d, J 15.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.16 (m, .1H), 4.03 (s, 2H), 3.64 (dd, J= 11.4, 4.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 11.1,5.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C23H23N5O4F (M + H)+ 452.1734, enconfrado 452.1738.

Eiemplo 419: 1 -(2-aminoeíip-7-f(4-fluorofenil)meí¡l1-4-hidrox¡-2-oxo-?/-(íeírahidro-2-furan¡lmet¡l)-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se írató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)eíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.252 g, 0.49 mmol) en EtOH (15 mL) en nitrógeno con 1-(íeírahidro-2-furanil)meíanamina (0.252 mL, 2.44 mmol) duraníe 15 minuíos a 150°C en un recipíeníe de microondas. La reacción se fransfirió a un íubo de ensayo, se diluyó con EíOH (30 mL), y írató con hídrazina (0.4 mL, 13 mmol) a 50°C durante la noche. Después la reacción se enfrió a temperaíura ambieníe, la suspensión resultante se diluyó con agua (120 mL) y se refrigeró durante la noche. La suspensión resulíaníe se filíró, se lavó con agua:EíOH 2:1 y se secó completamenfe al alio vacío para proporcionar el compuesío del íííulo como un sólido blanco maíe: H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.49-1.61 (m, 1H) 1.80 - 2.00 (m, 3H) 2.78 (í, J= 6.46 Hz, 2H) 3.25-3.41 (m, 1H) 3.49-3.59(m, 1H) 3.68 (í, J= 6.81 Hz, 1H) 3.75-3.86 (m, 1 H) 3.95-4.05 (m, 1H) 4.16 (s, 2H) 4.18-4.26 (m, 2H) 7.14 (ddd, J= 8.95, 6.91, 1.82 Hz, 2H) 7.35-7.43 (m, 2H) 8.15 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 8.51 (s, 1H)10.44 10.53 (m, 1H); ES" MS: 441 (M + H").

Eiemplo 420: 1-(2-amino efiQ-7-í(4 -fluoro fe p ¡I) metill-4- hidroxi- ?/-í3-(4-morfol¡nil)propili-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida Se trató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)eíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxiiato de etilo (0.252 g, 0.49 mmol) en EtOH (15 mL) en nitrógeno con 3-(4-morfolinil)-1 -propanamina (0.357 mL, 2.44 mmol) duraníe 15 mínuíos a 150°G en un recipiente de microondas. La reacción se transfirió a un tubo de ensayo, se diluyó con (30 mL) EtOH, y se traíó con hidrazina (0.4 mL, 13 mmol) a 50°C duraníe la noche. Después la reacción se enfrió a temperaíura ambieníe la suspensión resultaníe se diluyó con agua (120 mL) y se refrigeró duraníe la noche. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua:EtOH 2:1 y se secó complefamente al alio vacío para proporcionar el compuesío del íítulo como un sólido amarillo pálido: ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1158-1.76 (m, 2H) 2.31-2.38 (m, 7H) 2.78 (t, J= 6.81 Hz, 2H) 3.35-3.46 (m, 3H) 3.55-3.62 (m, 5H) 4.16 (s, 2H) 4.22 (t, J= 6.81 Hz, 2H) 7.10-7.17 (m, 2H) 7.38 (ddd, J= 9.02, 5.79, 3.02 Hz, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.50 (d, J= 1.2d Hz, 1H) 10.41 (d, J= 3.93 Hz, 1H); ES" MS: 484 (M + H").

Ejemplo 421: 1-(2-aminoetil)-7-f(4-fluorofenil)metili-4-hidroxi- ?/-(2-[(2-hidroxietiDoxiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3- carboxamida Se trató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)et¡l]-7-[(4-fluorofenil)metil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro- 1,5-naftirídin-3-carboxilato de etilo (0.252 g, 0.49 mmol) en EtOH (15 mL) en nitrógeno con 2-[(2-aminoetil)oxí]etanol (0.176 mL, 2.44 mmol) durante 15 minutos a 150°C en un recipieníe de microondas. Se íransfírió la mezla a un tubo de ensayo, se diluyó con EtOH (30 mL), y se írató con hidrazína (0.4 mL, 13 mmol) a 50°C durante la noche. Después la reacción se enfrió a temperaíura ambiente, la suspensión resultaníe se diluyó con agua (120 mL) y se refrigeró duraníe la noche. La suspensión resulíanfe se filíró, se lavó con agua:EíOH 2:1 y se secó completameníe al alio vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.27 (s, 1H) 2.79 (t, J= 6.81 Hz, 2H) 3.45-3.61 (m, 8H) 4.12-4.17 (m, 2H) 4.22 (í, J= 6.74 Hz, 2H) 4.62 (s, 1H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.33-7.42 (m, 2H) 8.07-8.16 (m, 1H) 8.46-8.54 (m, 1H) 10.44 (t, J= 5.19 Hz, 1H); ES" MS: 445 (M + H").

Eiemplo 422: 1-(2-aminoeíil)-7-í(4-fluorofeniPmeí¡H-4-h¡droxi- ?/- [2- ( 4- morf ol i nil)ef in-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftir¡d¡n-3-carboxam¡da Se írató una solución de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H- isoindol-2-il)etil]-7-[(4-fIuorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.252 g, 0.49 mmol) en EtOH (15 mL) en nitrógeno con 2-(4-morfolinil)etanamina (0.321 mL, 2.44 mmol) durante 30 minutos a 150°C en un recipíeníe de microondas. La reacción además se metió en el microondas durante un adicional de 30 minuíos a 150°C después se agregó oíro (0.064 mL) equivaleníe de la amina. La reacción se íransfíríó a un tubo de ensayo, se diluyó con EtOH (30 mL), y se traíó con hidrazina (0.4 mL, 13 mmol) a 50°C duraníe la noche. Después la reacción se enfrió a temperaíura ambiente la suspensión resultaníe se diluyó con agua (120 mL) y se refrigeró duranfe la noche. La suspensión resulíaníe se filíró, se lavó con agua:EíOH 2:1 y se secó compleíameníe al alio vacío para proporcionar el compuesío del íííulo como un sólido amarillo pálido: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.27 (s, 1H) 2.39-2.46 (m, 5H) 2.70-2.81 (m, 2H) 3.40-3.53 (m, 1H) 3.57-3.61 (m, 6H) 4.16 (s, 2H) 4.18-4.26 (m, 2H) 7.10-7.17 (m, 2H) 7.35-7.41 (m, 2H) 8.13-8.15 (m, 1H) 8.50-8.51 (m, 1 H) 10.36-10.43 (m, 1H); ES" MS: 470 (M + H").

Eiemplo 423: 1 -(3-Fluorofenil)-7-r(4-fluorofen¡l)mefil1-4-hidroxi-?H2-(met¡loxí)etiH-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida.

Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 94% rendimiento. ? NMR (CDCI3) d 10.03 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 6H), 6.67 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H); MS m/z 466(M + 1).

Eiemplo 424: 1-r3-(2,5-D¡oxo-1-pirrolid¡nil)propill-7-í(4- fluorofenil)mefill-4 -hidroxi- ?/-í2-(meíiloxi)eíil¡-2-oxo-1,2-dihidro-1.5- naftiridin-3-carboxamida 1-(3-cloropropil)-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxí-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxílaio de etilo. Se agregó a una solución de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxilaío de eíilo (40 mg, 0.117 mmol) en N,N-dimef¡lformamida bis(trimeíilsilil)amida de liíio (234 µL, 1.0 M en teírahidrofuran, 0.234 mmol) gota a gota. Se agregó 1-Cloro-3-yodopropano (50 µL, 0.468 mmol) gofa a gofa y se agitó durante 4 h a íemperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N frío y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio. La filíración y concenfración proporcionó 1 -(3-cloropropil)-7-[(4-fluorofen¡I)metil]-4-hídroxi-2-oxo-1 ,2-dih idro-1 ,5 nafíiridin-3-carboxílato de eíílo como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.27 (í, J= 7.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (f, J= 5.9 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.47 (í, J= 7.3 Hz, 3H); MS m/z 417 (M-H)0 1-[3-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)propil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3.-carboxilato de etilo. Se agregó a una solución de 1-(3-cloropropil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (24 mg, 0.057 mmol) en N,N-d¡metilformamida (700 µL) succinímida (23 mg, 0.23 mmol), carbonato de potasio (32 mg, 0.23 mmol), e yoduro de potasio (38 mg, 0.23 mmol), respectivamente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se extinguió con ácido clorhídrico acuoso 1 N frío y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración proporcionó 1-[3-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)propíl]-7-[(4-fl uorofe ni l)metil]-4-h idro xi-2-oxo-1, 2-dih idro -1,5-naft iridin-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.51 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.58 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z 504 (M + Na)". 1 -[3-(2,5-Dioxo-1-pirrolidinil)propil]-7-[(4-f luorof eni l)meti l]-4-hidroxi-?/-[2-(m etiloxi) eíil]-2~oxo-1,2-dihidro-1,5-naft i ridin-3-carboxamida. Este compuesío se preparó a paríir de 1-[3-(2,5-dioxo-1-pirrolidin i l)propíl]-7-[(4-f I uorofe nil)metil] -4 -hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y 2-meíoxietílamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.27 (s, H), 8.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.04 (í,1 = 8.6 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m,'4H), 3.64 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 1.91 (m, 2H); HRMS C26H27FN4O6 (M + H)" calculado 511.1915, encontrado 511.1988.

Eiemplo 425: 7-f (4-FluorofeniP meti p-4-hidroxi-?/-{2- fmetil(meíilsulfonil)amino1eíil )-2-oxo-1, 2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 , 2-di hidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y N- (2-aminoetii)-?/-meíilmetansulfonamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 y utilizando N,N-dimetilformamída como el solvente de reacción. El producto se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (d6-DMSO) d 11.93 (1H, br s), 10.91 (1H, br s), 9.99 (1H, br s), 8.10 (1H, br s), 7.35-7.25 (3H, m), 7.18-7.08 (2H, m), 3.98 (2H, br s), 3.46 (2H, br s), 3.21 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.81 (3H, s); HRMS calculado para C20H21FN4O5S + H": 449.1295. Encontrado 449.1292.

Eiemplo 426: 1-(2-(f(dimefilamina)carbonipam¡no}efiP-7-f(4-fluorofen¡l)meíil1-4-h¡droxi-2-oxo-?/-(íeírah¡dro-2-furanilmetil)-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1 ~(2-aminoei¡l)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-h id roxi-2-oxo-?/-(teírahidro-2-furan ilmetil)- 1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (0.025 g, 0.057 mmol) y diisopropil etilamína (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) en nitrógeno con cloruro de N,N-dimetilcarbonilo, (0.0055 mL, 0.06 mmol) a 40°C. Después 2 1/2 h la reacción se enfrió, se concentró in vacuo, y el residuo resultaníe se íraíó con NaHSO4 1N, se filtró, se lavó con agua, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja: H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.98-1.34(m, 1 H)1.48-1.67(m, 1H) 1.67-2.12 (m, 3H) 2.70 (s, 6H) 3.32-3.41 (m, 1H) 3.57 (d, J= 18.81 Hz, 1H) 3.63-3.71 (m, 1H) 3.78-3.85 (m, 1H) 4.00 (d, J= 1.97 Hz, 2H) 4.12 (s, 3H) 4.26 (t, J= 6.04 Hz, 2H) 6.52-6.57(m, 1H) 7.14 (t, J= 8.70 Hz, 2H) 7.35- 7.43 (m, 2H) 8.28 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 10.46 (s, 1H); ES" MS: 512 (M + H").

Eiemplo 427: 1-(2-{f(dimetilamino)carbonil1amino)etil)-7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-?/-(2-f(2-hidroxietil)oxilet¡H-2-oxo-1 ,2-,dihidro-1,5-naftíridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-?/-{2-[(2-h¡droxieíil)oxi]eí¡l}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxamida (0.025 g, 0.057 mmol) y diisopropil eíilamína (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) en nitrógeno con cloruro de N,N-dimetilcarbonilo (0.0055 mL, 0.06 mmol) a 40°C. Después de 2 1/2 h la reacción se enfrió, se concentró in vacuo, y el residuo resultaníe se íraíó con NaHSO4 1N, se filfró, se lavó con agua, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido amarillo pálido:1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.73 (s, 1H) 2.70 (s, 6H) 3.24-3.30 (m, 3H) 3.46-3.62 (m, 7H) 4.12 (s, 2H) 4.25 (t, J= 6.32 Hz, 2H) 4.62 (í, J= 5.19 Hz, 1H) 6.56 (t, J= 5.76 Hz,.1H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.53 (d, J= 1.69 Hz, 1H) 10.41 (í, J= 5.26 Hz, 1H); ES" MS: 516 (M + H"), Eiemplo 428: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-?/-f(2S)-2- hidroxipropil1-2-oxo-1-f2-(2-oxopirrolidin-1-il)efiH-1,2-dihidro-1,5- naffiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto dei título en una manera similar a aquella del ejemplo 9 utilizando (S)-( + )-1-amino-2-propanoI para dar un sólido beige: ? NMR (CDCI3) d 10.32 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.22 (2H, m), 6.98 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.07 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.31-3.49 (5H, m), 3.13 (2H, br), 2.32 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.27 (3H, d, J= 7Hz); HRMS calculado para C25H27FN4O5 + HA 483.2044. Enconfrado: 483.2046.

Eiemplo 429: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-?/-1(2R)-2-h¡droxipropin-2-oxo-1-(2-(2-oxopirrolidin-i-il)eíin-1 , 2-d i hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida_ Se hizo el compuesfo del íífulo en una manera similar a aquella del ejemplo 9 uíilizando (R)-(-)-1-amino-2-propanol para dar un sólido beige: ? NMR (CDCI3) d 10.32 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.22 (2H, m), 6.98 (2H, m), 4.63 (2H, br), 4.31. (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.08 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.30-3.49 (5H, m), 2.34 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.27 (3H, d, J= 7Hz); HRMS calculado para C25H27FN4O5 + H": 483.2044. Encontrado: 483.2038.

Eiemplo 430: 1-f2-(aceíilamino)etil1-7-f (4-f luorof en ¡pmetill-4- hidroxi-2-oxo-?/-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Se traíó una solución de 1-(2-amínoetil)-7-[(4- fluorofeniI)meiil]-4-hidroxi-2-oxo-?/-(íeírahidro-2-fura nil metil)- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida (0.025 g, 0.057 mmol) y diisopropil etilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) en nitrógeno con anhídrico acético (0.06 mL, 0.63 mmol) a 40°C. La reacción se concentró in vacuo y el residuo resulíaníe se írató con NaHSO4 1 N, se filtró, se lavó con agua, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido amarillo pálido: ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56 (ddd, J= 15.28, 11.80, 7.14 Hz, 1H) 1.67 (s, 3H) 1.79-1.89 (m, 2H) 1.90-2.00 (m, 1H) 3.26-3.31 (m, 2H) 3.33-3.40 ( , 1H). 3.56 (ddd, J= 13.91, 5.95, 4.30 Hz, 1H) 3.64-3.71 (m, 1H) 3.76-3.84 (m, 1H) 3.96-4.04 (m, 1H) 4.15 (s, 2H) 4.27 (í, J= 6.77 Hz, 2H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 8.03 (t, J= 5.85 Hz, 1H) 8.19 (d, J= 1.46 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.46 Hz, 1H) 10.42 (í, J= 5.58 Hz, 1H); ES" MS: 483 (M + H + ).

Eiemplo 431: 7-(4-Fluorobenc¡P-4-hidrox¡-?/-(3-mefhoxipropiP- 2-oxo-1-f2-(2-oxopirrolid¡n-1-iPet¡H-1 ,2-dihidro-l , 5-naftirid i n-3- carboxamida Se hizp el compuesto del título en una manera similar a aquella del ejemplo 9 utilizando 3-metoxipropilamina para dar a vidrio: ? NMR (CDCI3) d 10.15 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.21 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.19 (1H, br), 4.34 (2H, m), 4.13 (2H, s), 3.43-3.55 (8H, m), 3.36 (3H, s), 2.37 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.90 (2H, m); HRMS calculado para C26H29FN4?5 + H": 497.2200. Enconírado: 497.2197.

Ejemplo 432: 7-f(4-Fluorofenil)metill-4-h¡droxi-?/-(2-hidroxipropil)-1-(1/-/-¡m¡dazol-4-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-115-naftirid i n- 3- carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 ufílizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.24 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.76 (í, J= 8.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=15.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.2 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C23H23N5O4F (M + H)" 452.1734, encontrado 452.1728.

Eiemplo 433: 7-f(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi- 1.1-dimeíi eíil)-1-(1H-¡m¡dazol-4-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamfda. Se preparó el compuesío del fítulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco como una sal de formiato. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.25 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.79 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.25 (s, 6H); HRMS m/z calculado para C24H25N5O4F (M + H)" 466.1891, encontrado 466.1884.

Eiemplo 434: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidrox¡-?/-(3-h¡droxipropil)-2-oxo-1-f2-(2-oxopirrolidin-1-¡Petill- 1,2-dih idro-1 ,5-naft ¡rid in-3-carboxamida Se hizo el compuesío del título en una manera similar a aquella del ejemplo 9 uíilizando 3-amino-1-propanol para dar un aceiíe viscoso: 1H NMR (CDCl3) d 10.22 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.22 (2H, m), 6.99 (2H, m), 5.03 (2H, br), 4.34 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.72 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.46 (4H, m), 2.39 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.84 (2H, m); H-RMS calculado para C25H27FN4O5 + H": 483.2044. Encontrado: 483.2047.

Eiemplo 435: 7-f(4-Fluorofe ni Pmetill-4- hidroxi- N- metil-2-oxo-1-(2-piridinilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tífulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 152 ufilizando un exceso de amina y eíanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.05 (m, 1H), 8.51 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 5.5, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (td, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (dd, J= 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C23H2oN4O3F (M + H)" 419.1519, encontrado 419.1524.

Eiemplo 436: 1-(2-Amino-2-oxoetil)-7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-/V-f(2S)-2- idroxi ropil1-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida Se hizo el compuesto del título en una manera similar a aquella del ejemplo 162 utilizando (S)-( + )-1 -amino-2-propanol para dar un sólido blanco mate: ? NMR (d6-DMSO) d 10.29 (1H, m), 8.52 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.11 (2H, m), 4.95 (1H, m), 4.83 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.78 (1H, m), 3..41 (1H, m), 3.18 (1H, m), 1.08 (3H, d, J= 6Hz); HRMS calculado para C21H21FN4O5 + H": 429.1574. Encontrado: 429.1580.

Eiemplo 437: 7-f(4-f luorof enil) metil1-4-hidroxi-1-f 2-f(mefilsulfonil)amino1efil)-/V-f3-(4-morfolin¡l)propip-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se fraíó una solución de 1-(2-aminoet¡l)-7-[(4-f luorof enil) meí i l]-4-hídroxi-?/-[3-(4-m orf olí nil) prop i l]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamída (0.025 g, 0.052 mmol) y diisopropil efilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en nitrógeno con cloruro de metansulfonilo (0.0053 mL, 0.068 mmol) a 40°C durante 1 h luego 3 1/2 h a íemperatura ambiente. La reacción se concenfró in vacuo y el residuo resultanfe se trituró con Et2O:MeOH, se filtró, se lavó con 2:1 Et2O:MeOH, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesío del tííulo como un sólido amarillo pálido: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67 (s, 1H) 1.99 (br. s., 2H) 2.90 (s, 3H) 3.07 (d, J= 12.07 Hz, 2H) 3.12-3.28 (m, 4H) 3.39- 3.51 (m, 4H) 3.59-3.72 (m, 2H) 3.92-4.04 (m, 1H) 4.15 (s, 2H) 4.35 (t, J= 7.23 Hz, 2H) 7.09-7.17 (m, 2H) 7.29 (t, J= 6.60 Hz, 1 H) 7.35- 7.44 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.56 (d, J- 1.40 Hz, 1H) 9.80 (br. S., '1H) 10.31 (t, J= 5.83 Hz, 1H); ES" MS: 562 (M + H").

Eiemplo 438: (2-í7-f(4-fluorofenil)meiil1-4-hidroxi-3-((r2-(4- morfoliniPeíil1amino)carbonil)-2-oxo-1,5-naft¡ridin-1(2H)-illetil}carbamato de metilo Se traíó una solución de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)metil)-4-hídrox-N-[2-(4-morfol¡nil)et¡l]-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (0.025 g, 0.052 mmol) y díisopropil eíilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en niírógeno con cloroformaío de meíilo (0.0087 mL, 0.11 mmol) a 40°C duraníe 1 h luego 3 1/2 h a íemperaíura ambieníe. La reacción se concenfró in vacuo y el residuo resultante sé trifuró con Eí2O:MeOH, se filtró, se lavó con Et2O:MeOH 2:1, y se secaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.23 (s, 1H) 3.06-3.20 ' (m, 2H) 3.25-3.32 (m, 2H) 3.36-3.43 (m, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.55 (d, J= 10.95 Hz, 2H) 3.69 (f, J= 12.21 Hz, 2H) 3.78 (d, J= 6.14 Hz, 2H) 4.00 (d, J= 12.35 Hz, 2H) 4.15 (s, 2H) 4.31 (í, J= 5.76 Hz, 2H) 7.12-7.19 (m, 2H)7.38-7.45(m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 9.91 (br. s., 1H) 10.39 (t, J= 6.60 Hz, 1H); ES" MS: 528 (M + H"). Eiemplo 439: 7-f(4-fluorofenil1metip-4-hidrox¡-1 -{2- f(meíilsulfonil)aminoletil}-?/-f2-(4-morfoliniPetil1-2-oxo-1 , 2-dih idro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Se írató una solución de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofeníl)met¡l]-4-hidroxi-?/-[2-(4-morfolinil)eíil]-2-oxo-1 ,2-díhidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (0.025 g, 0.052 mmol) y díisopropil eíilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en niírógeno con cloruro de meíansulfonilo (0.0053 mL, 0.068 mmol) a 40°C durante 1 h luego 3 1/2 h a temperaíura ambieníe. La reacción se conceníró in vacuo y el residuo resulíaníe se trituró con Et2O:MeOH, se filtró, se lavó con Et2O:MeOH 2:1, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesío del tííulo como un sólido blanco mafe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 2.35-2.46 (m, 2H) 2.90 (s, 3H) 3.06-3.20 (m, 1H) 3.21-3.29 (m, 2H) 3.34-3.45 (m, 2H) 3.52'-3.68 (m, 4H) 3.72-3.83 (m, 2H) 3.97-4.02 (m, 1 H) 4.15 (d, J= 0.56 Hz, 2H) 4.30-4.41 (m, 2H) 7.13 (í, J= 8.98 Hz, 2H) 7.29 (s, 1H) 7.41 (dd, J= 8.84, 5.62 Hz, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 9.83 (br. s., 1H) 10.32-10.41 (m, 1H); ES + MS: 548 (M + H).

Eiemplo 440; 7-f(4-fluorofen¡l)met¡p-4-hidroxi-1 -(2-f(4- morfolinilcarbonil)amino1etil)-A/-f2-(4-morfolinil)etill-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4- hidroxi- ?/-[2-(4- morf o linil)ef i l]-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftirídin-3-carboxamída (0.025 g, 0.052 mmol) y diísopropil efilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en nitrógeno con cloruro de 4-morfolincarbonilo (0.008 mL, 0.068 mmol) a 40°C durante 1 h luego 3 Vz h a temperatura ambiente. La reacción se concentró in vacuo y el residuo resultaníe s~e triíuró con Eí2O:MeOH, se filtró, se lavó con Et2O:MeOH 2:1, y se secaron in vacuo para proporcionar el compuesío del íííulo como un sólido blanco maíe: ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.3 (s, 1H) 3.10 (s, 2H) 3.13-3.22 (m, 8H)3.27-3.33(m, 1H) 3.42-3.50 (m, 4H) 3.55 (d, J= 10.67 Hz, 2H) 3.63-3.73 (m, 2H) 3.78 (d, J= 4.49 Hz, 1H) 3.93-4.05 (m, 2H) 4.14 (s, 2H) 4.30 (f, J= 6.67 Hz, 2H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.39-1.47 (m, 2H) 8.34 (s, 1H)8.57(ó, J= 1.12 Hz, 1H) 9.88 (br. s., 1H) 10.38-10.48 (m, 1H,A ES" MS: 583 (M + H').

Eiemplo 441: 7-f(4-fluorofenil)meí¡n-4-hidroxi-?/-f2-f(2-hidroxietil)oxi1etil)-1-(2-f(metilsulfonil)amino)eíil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se frató una solución de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofenil)met¡l]-4-h¡drox¡-?/-{(2-(2-hidroxieíil)oxi]eíil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (0.025 g, 0.052 mmol) y 564 diisopropil eíilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en niírógeno con cloruro de mefansulfonilo (0.0053 mL, 0.068 mmol) a 40°C durante 1 h luego 3 1/2 h a temperaíura ambieníe. La reacción se conceníró in vacuo y el residuo resulíaníe se trituró con Et2O:MeOH, se filtró, se lavó con Et2O:MeOH 2:1. Se obíuvo un segundo culfivo por filtración del filtrado, se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido blanco mafe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.90 (s, 3H) 3.19-3.30 (m, 2H) 3.46- 3.61 (m, 8H) 4.14 (s, 2H) 4.34 (í, J= 6.53 Hz, 2H) 4.60-4.64 (m, 1H) 7.09-7.16 (m, 2H) 7.23-7.29 (m, 1H) 7.37 7.44 (m, 2H) 8.11 (d, = 0.84 Hz, 1H) 8.55 (d, J= 1.54 Hz, 1H) 10.35 (í, J= 5.48 Hz, 1H) 17.12 (s, 1H); ES" MS: 523 (M + H").

Eiemplo 442: {2-í7-f(4-fluorofenil)meíip-4-hidroxi-3-(íf3-(4-morfoliniPpropinamino}carbon¡P-2-oxo-1,5-nafíiridin-1(2H)-illeíiljcariamaío de metilo Se traíó una solución de 1~(2-aminoetil)-7-[(4-fl uorofe nil)metil]-4-hídroxi-?/-[3-(4-morf olí nil)propil]-2-oxo-1, 2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamída (0.025 g, 0.052 mmol) y diisopropil efilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en nitrógeno con cloroformato de metilo (0.0087 mL, 0.11 mmol) a 40°C durante 1 h luego 3 1/2 h a íemperaíura ambieníe. La reacción se conceníró in vacuo y el residuo resulíaníe se írifuró con Ef2O:MeOH, se filíró, se lavó con Ef2O:MeOH 2:1, y se secaron in vacuo para proporcionar el compuesío del íítulo como un sólido naranja: 1H NMR 565 (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.56-1.76 (m, 1H) 1.99 (s, 2H) 2.99-3.12 (m, 2H) 3.17 (s, 2H) 3.29 (d, J= 6.32 Hz, 2H) 3.39-3.51 (m, 7H) 3.66 (t, J= 12.42 Hz, 2H) 3.97 (d, J= 11.23 Hz, 2H) 4.15 (s, 2H) 4.30 (í, J= -5.90 Hz, 2H) 7.15 (ddd, J= 8.91, 6.74, 2.18 Hz, 2H) 7.30 (í, J= 5.97 Hz, 1H) 7.40 (td, J= 5.86, 2.18 Hz, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.54 (d, J= 0.98 Hz, 1H) 10.34 (t, J= 5.97 Hz, 1H); ES" MS: 542 (M + H").

Eiemplo 443: 7-f(4-fluorofeni!)meti!~4-hidroxi-1-{2- f(met¡lsulfonil)am¡noletil)-2-oxo-?/-(íeírahidro-2-furanilmetiP-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se traíó una solución de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fl uorofe nil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-?/- (tetra hidro-2-fura nilmetil)-1, 2-dihídro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida (0.025 g, 0.052 mmol) y diisopropil eíilamína (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en niírógeno con cloruro de meíansulfonilO (0.0053 mL, 0.068 mmol) a 40°C durante 1 h luego 3 1/2 h a temperaíura ambieníe. La reacción se conceníró in vacuo y el residuo resulíante se trituró con Et2O:MeOH, se filíró, se lavó con Et2O:MeOH 2:1, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido amarillo pálido: ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44-1.67 (m, 1H) 1.80-1.89 (m, 3H) 2.90 (s, 3H) 3.19-3.29 (m, 2H) 3.34-3.41 (m, 1H) 3.53-3.61 (m, 1H) 3.64-3.71 (m, 1H) 3.77-3.87 (m, 1H) 3.97-4.08 (m, 1 H) 4.14 (s, 2H) 4.35 (t, J= 6.18 Hz, 2H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.26 (i, J= 5.76 Hz, 1H) 7.40 (dd, J= 8.14, 5.48 Hz, 2.11) 8.11 (s, 1 H) 8.55 (s, 1H) 10.39 (í, J= 5.97 Hz, 1H) 17.10 (s, 1H); ES"MS: 519 (M + H"), 566 Eiemplo 444: 7-f(4-fluorofeniPmefill-4-hidroxi-1 -{2-f(4- morfol¡nilcarbonil)amino1eíil}-?/-f3-(4-morfolinil)propill-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naffiríd¡n-3-carboxam¡da Se írató una solución de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- f luorofenil) mef i l]-4-hidroxi-?/-[3-(4-m orf olínil)propil]-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamída (0.025 g, 0.052 mmol) y diisopropil eíilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (5 mL) en niírógeno con cloroformato de metilo (0.008 mL, 0.07 mmol) a 40°C duraníe 1 h luego 3 1/2 h a temperaíura ambieníe. La reacción se concentró in vacuo y el residuo resultanfe se íriíuró con Eí2O:MeOH, y se concentró otra vez in vacuo, aníes de la írifuracíón otra vez con EtOAc. Se filtró la suspensión resultante y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del tífulo como un sólido naranja:.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23-1.29 (m, 2H) 1.99-2.05 (m, 1H) 3.04-3.08 (m, 2H) 3.10-3.19 (m, 7H) 3.42 (s, 2H) 3.44-3.49 (m, 6H) 3.70 (í, J= 11.81 Hz, 2H) 3.96 (d, J= 13.19 Hz, 2H) 4.14 (s, 2H) 4.29 (t, J= 6.59 Hz, 2H) 6.81 (í, J= 4.67 Hz, 1H) 7.14 (í, J= 8.79 Hz, 2H) 7.42 (dd, = 8.70, 5.59 Hz, 2H) 8.32 (s, 1 H) 8.55 (d, J= 1.28 Hz, 1H) 10.15 (s, 1H) 10.37 (t, J= 6.50 Hz, 1H); ES" MS: 597 (M + H") Eiemplo 445: 7-f (4-f luorof eni l)met¡H-4-hidroxi-1 -(2-f (4-morfolinilcarboniPamino1eíil)-2-oxo-?/-(íeírahidro-2-furanilmetil)-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4- fluorofenil)met¡l]-4-hídrox¡-2-oxo-?/-(íeírahidro-2-furan¡lmet¡l)-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos des'criíos en el Ejemplo 391 y se obtuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 554 (M + H").

Eiemplo 446: 1 -f2-(aceíilamino)eíill-7-f(4-f I uorofe nil) metil 1-4- h¡droxi-/V-f3-(4-morfolin¡l)prop¡p-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3- carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-amínoetil)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[3-(4-morfolinil)prop¡l]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 391 y se obíuvo como un sólido blanco mafe: ES" MS: 526 (M + H").

Ejemplo 447: 1 -(2-(f(dimetilamino)carbonillamino}eí¡H-7-f(4-fluorofeniPmetill-4-hidroxi-A/-f3-(4-morfo inil)propill-2-oxo-1,2-dihidro-1.5-naftiridin- 3- carboxamida Se íraíó una solución de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)met¡l]-4-hidroxi-?/-[3-(4-morfolinil)propil]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxam¡da (0.025 g, 0.057 mmol) y diisopropil eíilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) en niírógeno con cloruro de N,N-dimeíilcarbonilo (0.0055 mL, 0.06 mmol) a 40°C. Después de 2 1/2 h la reacción se enfrió, se conceníró in vacuo, y el residuo resultante se frafó con NaHSO4 1N. Se exírajo la mezcla 3 X con EfOAc y las orgánicas se concenfraron. 568 El residuo luego se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 (acuoso) saturado luego las orgánicas se conceníraron. Se írituró el residuo con Et2O, se filíró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesío del íífulo como un sólido naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.66-1.79 (m, 2H) 1.76-1.93 (m, 1H) 2.35 (t, J= 6.18 Hz, 6H) 2.70 (s, 6H) 3.19-3.31 (m, 2H) 3.40-3.48 (m, 2H) 3.53-3.63 (m, 4H) 4.11 (s, 2H) 4.25 (s, 2H) 6.54-6.59 (m, 1H) 7.14 (t, J= 8.84 Hz, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 8.17-8.39 (m, 1H) 8.52 (s, 1H) 10.38- s, 1H); ES" MS: 555 (M + H").

Ejemplo 448: (2-f7-f(4-fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-2-oxo-3- (f(íetrahidro-2-furanilmeíil)aminolcarbonil}-115-naftiridin-1(2H)- ¡neíillcarbamato de meíilo Este compuesto se preparó a paríir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-?/-(tetrahidro-2-furanilmetil)-1 ,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 391 y se obíuvo como un sólido naranja: ES" MS: 499 (M + H + ).

Eiemplo 449: 1-r2-(acetilamina)e.t¡ll-7-f(4-fluorofeniPmet¡p-4-hidroxi-?/-f2-(4-morfolin il)eí in-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esfe compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoeí¡!)-7-[(4-fl uorofe ni l)metil]-4-hid roxi- ?/-[2-(4-morf o linil)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 391 y se obtuvo como un sólido blanco maíe: ? NMR (300. MHz, DMSO-d6)-d ppm 1.68 (s, 3H) 2.36 (s, 1H) 2.40- 2.54 (m, 6H) 3.29 (s, 1H) 3.50 (q, J= 6.13 Hz, 2H) 3.61 (s, 4H) 4.14 (s, 2H) 4.27 (t, J= 6.39 Hz, 2H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.38-7.45 (m, 2H) 8.04 (í, J= 6.25 Hz, 1 H) 8.20 (d, J= 1.12 Hz, 1H) 8.55 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.37 (í, J= 5.69 Hz, 1H) 17.21 (s, 1H); ES" MS: 512 (M + H").

Eiemplo 450: 1-(2-(f(dimeíilamino)carbonillamino}etil)-7-f(4-fluorofenil)meíin-4-hidroxi-?/-f2-(4-morfolinil)etill-2-oxo-1,2-dihidro- 1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se frató una solución de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)met¡l]-4-hidroxi-?/-[2-(4-morfoliníl)etil]-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1 ,5-naftipdin-3-carboxamida (0.025 g, 0.057 mmol) y diisopropil eíilamína (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) en niírógeno con cloruro de ?/,/V-dimeiilcarbonilo (0.0055 mL, 0.06 mmol) a 40°C. Después de 2 1/2 h la reacción se enfrió, se concentró in vacuo, y el residuo resultaníe se írituró con EtOAc y agua, se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del tííulo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 (s, 1H) 2.39-2.47 (m, 4H) 2.52-2.57 (m, 2H) 2.71 (s, 6H) 3.23-3.31 (m, 2H) 3.44-3.55 (m, 2H) 3.56-3.62 (m, 4H) 4.12 (s, 2H) 4.25 (t, J= 6.32 Hz, 2H) 6.57 (í, J= 5.55 Hz, 1H) 7.09-7.18 (m, 2H) 7.41 (dd, J= 8.70, 5.62 Hz, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.53 (s, 1 H) 10.40 (í, J = 5.90 Hz, 1H); ES" MS: 541 (M + H"). 570 Ejemplo 451: 7-f(4-Fluorofenil)met¡n-4-hidroxi-?/-(2-hidrox¡-1 - meíileíil)-2-oxo-1-(2-pirídinilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.27 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J= A.A Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 2 = H), 7.15 (dd, = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.96 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.03 (m,1H), 4.01 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.15 (d, J= 7.0 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C25H24N4O4F (M + H)" 463.1782, encontrado 463.1786.

Eiemplo 452: 7-f(4-Fluorofen¡l)met¡p-4-hidrox¡-?H2-(meíiloxi)etil1-2-oxo-1-(2-piridinilmeíiP-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.30 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J= 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.04 (í, J= 8.9 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.30 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C25H24N4O4F (M + H)" 463.1782, encontrado 463.1775.

Eiemplo 453: 7-f (4-FI uorofe ni l)metil1-4-h idroxi-?/-(2- hidroxipropil)-2-oxo-1-(2piridinilmetil)-1,2-dihidro-1,5-naft¡rid¡n-3- carboxamida. Se preparó el compuesfo del íííulo en una manera similar a aquella descrifa en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.33 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J= 5.2 Hz,1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (í, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (m,1H), 7.15 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.02 (í, J= 8.9 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.42 (m,1H), 3.16 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.5 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C25H24N4O4F (M + H)+ 463.1782, encontrado 463.1784.

Eiemplo 454: 7-f(4-FluorofeniPmetill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1.1 -di met ilet i P-2-oxo-1-(2-piridinilmetiP- 1,2-dih idro- .5-n aftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del íííulo en una manera similar a aquella descríía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.48 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.55 (í, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.44 (s, 6H); HRMS m/z calculado para C26H26N4O4F (M + H)" 477.1938, enconírado 477.1939.

Eiemplo 455: 7-f(4-fluorofeniPmeiill-4-hidroxi-?-(2-f(2- hidroxiet¡l)oxiletil)-1-(2-f(4-morfolinilcarbonil)aminoleíil)-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Se trató una solución de 1-(2-aminoetíl)-7-[(4- f luorofenil) meti l]-4-h id roxi-?/-{2-[(2-hidroxieí i I) oxi]etíl}-2-oxo- 1,2- dihidro-1 ,5-nafiiridin-3-carboxamida (0.025 g, 0.057 mmol) y diisopropil efilamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF *(3 mL) en niírógeno con cloruro de ?/,?/-dímeiilcarbonílo (0.06 mL, 0.63 mmol) a 40°C. Después de 2 1/2 h la reacción se enfrió, se concentró in vacuo, y el residuo resultaníe se traíó con NaHSO4 1N. Se extrajo la mezcla 3 X con EtOAc y las orgánicas se concentraron. El residuo luego se purificó en gel de sílice por TLC preparativo (9:1 CH2CI2:MeOH). Las bandas puras se recolectaron para proporcionar el compuesto del íííulo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 3.17 (d, J= 5.31 Hz, 6H) 3.43-3.50 (m, 4H) 3.54 (di, J= 14.83, 5.22 Hz, 4H) 3.60 (q, J= 5.25 Hz, 2H) 4.13 (s, 2H) 4.24-4.33 (m, 2H) 4.62 (t, J= A.85 Hz, 2H) 6.79 (t, J= 5.95 Hz, 2H) 7.14 (t, J= 8.79 Hz, 2H) 7.42 (dd, J= 8.61, 5.86 Hz, 2H) 8.28 (s, 1H) 8.48-8.60 (m, 1H) 10.28-10.48 (m, 1H); ES" MS: 558 (M + H").

Eiemplo 456: 1 -f2-(aceíilam i no)eíill-7-f (4-f luorofenil) mefill-4-hidroxi-A/-(2-r(2-hidroxietiPoxileíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Se íraíó una solución de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofen¡l)mefil]-4-hidroxi-A/-{2-[(2-h¡droxieí¡l)oxi]eíil}-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida (0.025 g, 0.057 mmol) y díisopropil eíílamina (0.05 mL, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) en niírógeno con cloruro de ?/,?/-dimeíilcarbonílo (0.06 mL, 0.63 mmol) a 40°C. Después de 2 1/2 h la reacción se enfrió, se concenfró in vacuo, y el residuo resulíaníe se trató con NaHS04 1N« Se extrajo la mezcla 3 X con EtOAc y las orgánicas se concentraron.

El residuo luego se purificó en gel de sílice TLC preparativo (9:1 CH2CI2:MeOH). Las bandas se recolectaron para proporcionar el compuesío del íítulo como un sólido blanco mate: H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-c/) d ppm 1.98 (s, 3H) 3.46-3.54 (m, 2H) 3.68 (d, J= 4.76 Hz, 2H) 3.71 (s, 4H) 3.77-3.88 (m, 2H) 4.17 (s, 2H) 4.36 (í, J = 7.23 Hz, 2H) 5.31 (s, 1H) 6.14 (s, 1 H) 7.02 (t, J= 8.79 Hz, 2H) 7.22- 7.25 (m, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 10.51 (s, 1H); ES"MS: 487 (M + H").

Eiemplo 457: 7-f(4-fluorofenil) metill-3-((f2-(mefíloxp etillamino) carbonil)-2-oxo-1 -f2-(2-oxo-1-pirrolid¡nil)et¡p-1, 2-dih idro-1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio (2-oxo-1 -pirrolidinil)acetaIdehido. Se agitó una mezcla de N-(2-Hidroxietíl)-2-pírrolidon (5.00 g, 38.8 mmol) y tríacefoxiperiodínano (24.6 g, 58.0 mmol) en CH2CI2 a temperaíura ambieníe duranfe aproximadamente 64 h. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se triíuró con Eí2O. Después de la filtración de sólidos, el licor madre se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un aceite sin purificar: 1H NMR (CDCI3) d 9.60 (1H, s), 4.16 (2H, s), 3.46 (2H, í, J= 1 Hz), 2.45 (2H, t, J= 8 Hz), 2.11 (2H, m). 5-(4-fluorobenciI)-3-{[2-(2-oxopirrolídin-1-il)etil]amino}-piridin- 2-carboxilato de eíilo. (2-Oxopirrolidin-1-il)aceíaldehido (2.00 g, 15.7 mmol) y 3-amino-5-(4-fluorobencil)-2-piridíncarboxilaío de eíilo (2.00 g, 7.32 mmol) se combinaron en dicloroeíano/ácido acéíico 1:1 (10 mL) y se enfrió en nitrógeno a 0-5°C. Se agregó trisaceíoxiborohidruro de sodio (3.10 g, 14.6 mmol) y la reacción se agiío durante 15 minutos. Se hicieron dos porciones adicionales de aldehido (1.0 g, 7.8 mmol) más tríacetoxiborohidruro de sodio (1.65 g, 7.8 mmol) separados por el ¡ncremenfo de 15 minuíos. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, se disolvió en CH2Cl2, y se traíó con K2CO3 acuoso (5% p/v). Después de la separación de las capas, la fase acuosa se exírajo de vuelía dos veces con CH2CI2. El combinado de fases orgánicas se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó in vacuo y se purificó en elusión de gel de sílice con 0-3% MeOH en EtOAc para proporcionar un aceite: H NMR (CDCI3) d 7.89 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.83 (1H, br t, J= 6 Hz), 7.15 (2H, dd, J= 9, 6 Hz), 6.98 (2H, í, J= 9 Hz), 6.92 (1H, s), 4.42 (2H, q, J= 1 Hz), 3.92 (2H, s), 3.49 (2H, m), 3.41 (2H, f, J= 7 -Hz), 3.35 (2H, q, J= 6 Hz), 2.36 (2H, t, J= 8 Hz), 1.99 (2H, m), 1.42 (3H, í, J= 1 Hz); ES" MS: 386 (M + H"). 3-{[3-(eííloxi)-3-oxopropanoil][2-(2-oxo-1-pirrolidinil)eíil]amino}-5-[(4-f I uorofe nil)meíil]-2-piridincarboxilaío de eíilo. Se . cálenlo una solución de 5-(4-fluorobencil)-3-{[2-(2- 575 oxop¡rrolidin-1-il)eíil]amino}piridin-2-carboxilaío de etilo (2.445 g, 6.34 mmol) y cloruro de etilmalonilo (1.25 mL, 9.5 mmol) en niírógeno a reflujo duraníe 1 hora. Se agregó cloruro de eíílmalonilo (0.25 mL, 1.9 mmol) adicional y la reacción se maníuvo duraníe ofra hora a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con CH2CI2, se írafó con NaHCO3 acuoso saturado. Después de la separación de fase, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron se evaporaron in vacuo y se purificaron en elusión de gel de sílice con 3% MeOH en CH2CI2 para proporcionar un aceite: 1H NMR (CDCI3) d 8.57 (1H, d, J= 2 Hz), 8.23 (1H, d, J= 2 Hz), 7.23 (2H, dd, J= 6, 8 Hz), 7.00 (2H, t, J= 8 Hz), 4.66-4.76 (1H, m), 4.41 (2H, q, J= 1 Hz), 3.98-4.08 (4H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.02 (2H, dd, J=16, 32 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 2.30-2.48 (2H, m), 1.92-2.11 (2H, m), 1.38 (3H, í, J= 1 Hz), 1.17 (3H, t, J= Hz); ES" MS: 500 (M + H"). 7-(4-fluorobencil)-4-h id roxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo pirrol idin-1 -il)etíl]-1 , 2-d i h idro- 1 ,5-naftirídin-3-carboxilaío de eíilo. Se íraíó una solución de 3-{[3-(eíiloxí)-3-ox"opropanoil][2-(2-oxo-1-pirrolidinil)eíil]amino}-5-[(4-f l uorofe níl)met¡l]-2-piridincarboxilato de etilo (1.80 g, 3.98 mmol) en etanol (20 mL) con DBU (1.53 mL, 10.3 mmol). Después de agifar en nitrógeno durante 20 minutos, la reacción se extinguió con HCl 1N (7.8 mL) y se evaporó in vacuo. La triíuración y filtración con agua proporcionó el producto como un sólido blanco: 1H NMR (CDCI3) d 8.50 (1H, d, = 1.4 Hz), 576 8.11 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.00 (2H, ddd, ~ 9, 9, 2 Hz), 4.52 (2H, q, J= 1 Hz), 4.33 (2H, br t, J~ 7 Hz), 4.14 (2H, s), 3.52-3.44 (4H, m), 2.35 (2H, t, J= 8 Hz), 2.00 (2H, m), 1.48 (3H, t, J= 1 Hz); ES" MS: 476 (M + Na+) 7-(4-FIuorobencil)-4-hidroxi-?/-(2-meíoxieíil)-2-oxo-1-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)etíl]-1,2-dihidro-1,5-naft¡r¡din-3-carboxamida. Se calentó una mezcla de 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2- oxop¡rrolidin-1-íl)etil]-1,2-dihidro-1,5-nafíirid¡n-3-carboxilaío de etilo (1.13 g, 2.50 mmol) y 2-metoxietilamina (1.1 mL, 12.5 mmol) en isopropanol (20 mL) a reflujo durante 3 hrs. Después de enfriar, la lechada resultante se diluyó con isopropanol (10 mL) y se filtró. El precipitado se dividió eníre CH2CI2 y NaHSO4 1N. Después de la separación de capas, la fase acuosa se exírajo de vuelfa con CH2CI2 y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco. El ¡sopropanol se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre CH2CI2 y NaHSO4 1N. Después de la separación de capas, la fase acuosa se extrajo de vuelta con CH2CI2 y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar un cultivo adicional del producto como un sólido blanco: 1H NMR (CDCI3) d 10.27 (1H, br m), 8.55 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.24 (2H, m), 6.99 (2H, t, J= 8.6 Hz), 4.35 (2H, í, J= 1 Hz), 4.14 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.50 (2H, í, J= 1 Hz), 3.44 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.31 (2H, í, J= 8 Hz), 1.97 (2H, m); ES"MS: 483 (M + H"). 7-[(4-fluorofen¡l)meíil]-3-({[2-(mefíloxi)eí¡I]amino}carbonil)-2- oxo-1-[2-(2-oxo-1-pirrolidinil)etil]-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-4-oleato de sodio. Se trató una solución de 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-/V-(2- metoxiefil)-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)et¡l]-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida (693 mg, 1.436 mmol) en eíanol (20 mL) con 1.009 M NaOH (1.423 mL, 1.436 mmol). La solución se evaporó in vacuo, se frituró con Eí2O, se filtró y se secó al alto vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.6541H, s), 8.20 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.35 (2H, dd, J= 5, 9 Hz), 7.11 (2H, t, J= 9 Hz), 4.16 (2H, í, J= 9 Hz), 4.02 (2H, s), 3.24-3.39 (8H, m), 3.25 (3H, s), 2.05 (2H, t, J= 9 Hz), 1.69-1.79 (2H, m); ES" MS: 483 (M-H").

Eiemplo 458: 1-f2-(1 ,3-d i oxo- 1 ,3-d¡hidro-2/-7-isoindol-2-il)efill- 7-í (4-f luorofenil)metiH-4- hidroxi- N- f2-(met¡loxi)etill-2-oxo-1, 2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(1 ,3-díoxo-1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)efil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 336 y se obtuvo como un sólido naranja: ES" MS: 545 (M + H").

Eiemplo 459: 1-(2-aminoeíil)-7-f (4-f luorof en ¡pmetill-4-hidroxi-?/-f2-(metiloxi)eíill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida 578 Esíe compuesío se preparó a partir de 1 ~[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-2H-isoindol-2-¡I)eíil]-7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-?/-[2- (meíiloxi)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafí¡r¡din-3-carboxamida empleando méfodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 348 y se obíuvo como un sólido naranja: ES" MS: 415 (M + H"): Eiemplo 460: 1 -12-(1 ,3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil1- 7-f (4-f I uorofe nil)metin-4-hid roxi- ?/-(3-f(1-metileíil)oxilp ropil }-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin- 3- carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1 -[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-2H-isoindoI-2-¡l)et¡I]-7-[(4-fluorofeniI)metil]-4-hidroxí-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 336 y se obíuvo como un sólido blanco maíe: ES" MS: 587 (M + H").

Ejemplo 461: 1-f2-(1 ,3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)efill-7-f(''4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-?/-(2-f(1-meíiletiPox¡leíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoind ol-2-il)eíil]-7-[(4-f luorof eníi)metíl]-4-h idroxi-2-oxo-1 , 2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 336 y se obtuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 573 (M + H").

Ejemplo 462: 1-f2-(D i metilamino)-2- oxo eti H -7 -(4-f luoro bencil)- 3-i(mefilamino)carbon¡p-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio. El compuesto en el ejemplo 237 se traíó en una manera similar a aquella del ejemplo 166 para dar un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 10.34 (1H, m), 8.15 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.92 (2H, s), 3.98 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.70 (3H, d, J= 5Hz).

Eiemplo 463: 1 -(2-fAceíiKmetil) aminoletil)-7-f(4-fluorofenil) met¡p-4-hidrox¡-?/-met¡l-2-oxo-1 ,2-dihid ro-1,5-naft i ridin-3- carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-{2-[aceíil(mefil)amino]eíil}-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxílaío de efilo y metilamina en etanol utilizando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 574: paso 2 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de a 90°C) d ppm 1.80-1.87 (m, 3H) 2.95 (d, J= 4.94 Hz, 6H) 3.53 (í, J= 6.79 Hz, 2H) 4.18 (s, 2H) 4.36 (s, 2H) 7.12 (í, J=.8.44 Hz, 2H) 7.35-7.40 (m, 2H) 8.05 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 10.07 (s, 1H) 17.05 (br. s., 1H); ES" MS: 427 (M + H").

Eiemplo 464: 1 -(2-am i noetiH-7-f (4-f luorof enil) rn eti H-4-hidroxi-A/-f1-(hidroximetil)-2-metilpropill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1 -[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-2 H-isoindol-2-il)etil]-7-[(4-f luorof eníl) meíil]-4-h idroxi-2-oxo- 1 , 2-di hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 388 y se obíuvo como un sólido blanco maíe: ES" MS: 443 (M + H").

Eiemplo 465: 7-f(4-Fluorofenillmetill-4-hidroxi-1-f2- (m etilamino)-2-oxoeíill-?/-f2-(meí iloxi) eí ¡11-2-0X0-1, 2-dihidro-1, 5- naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 3-amino-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de etilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 11 Pasos 1-4, utilizando metilamina en el Paso 2 y formación subsecuente de la carboxamida con 2-metoxieíilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 uíilizando ?/,?/-dimet¡Iformamida como el solvente de reacción. El producto se obíuvo como un sólido blanco mafe: ? NMR (d6-DMSO) d 10.61 (1H,'br s), 8.21 (1H, s), 7.85-7.80 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.29-7.25 (2H, m), 7.12-7.08 (2H, m), 4.67 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.38 (3H, s), 3.31 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.52 (3H, d, J= 4.5 Hz); HRMS calculado para C22H23FN4O5 + H": 443.1731. Enconírado 443.1729.

Eiemplo 466: 7-f(4-Fluorofenil)meíili-4-hidroxi-?/-(4-hidroxibuí¡l)-1-f (1-metil- 1L/-imidazol-2-il)metin-2-oxo-1,2-dihidro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a 581 aquella descriía en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCI3) d 10.17 (s, H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 8.5, 5.3 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 (í, J= 6.2 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 4H); HRMS m/z calculado para C25H27N5O4F (M + H)" 480.2047, enconírado 480.2040.

Eiemplo 467: 7-f (4-Fluorof eni I) meti ll-4-hidroxi-1-f(1 -metil-1 H- imidazol-2-il)metil)-?/-f2-(metiloxi)eti I1-2-QXQ-1, 2-dih idro- 1,5- naffiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 ufilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.26 (m,.1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (í, J= 8.9 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.49(s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.26 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C24H25N5O4F (M + H)" 466:1891, enconírado 466.1885.

Eiemplo 468: 7-r(4-Fluorofen¡l)metill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxietil)-1 -f(1 -metil-1 H-im idazol-2-il)metip-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 uíilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco como una sal de formiato. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6/CD3OD) d 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.7, 5.7 Hz, 2H), 7.06 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (f, J= 5.3 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 5.5 Hz, 2H); HRMS miz calculado para C23H23N5O4F (M + H)" 452.1734, enconírado 452.1727.

Eiemplo 469: 7-f(4-Fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-metil-1 -f(l- meti - 1 H-i m id azo l-2-i I) meti 11-2-OXO-1 ,2-di h idro- 1 ,5-nafí i rid i n-3- carboxamida. Se preparó el compuesto del tífulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y eíanol como solveníe para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.01 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.28 (dd, J= 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.08 (i, J= 8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (d, J= 4.9 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C22H21N5O3F (M + H)" 422.1628, enconírado 422.1622.

Ejemplo 470: N-Ciclobuíil-1-[2-(ciclopropílam¡no)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)melil]-4-hidroxí-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-nafíirídin-3-carboxamida Pasos 1-3: Síntesis de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)metil]~4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxilafo de efilo. Esíe compuesto se preparó a partir de N-{2-[(etiloxi)carbonil]-5-[(4-fluorofenil)meíil]-3-piridinil}glicina y ciclopropilamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 11, Pasos 2-4. El producto se obtuvo como un sólido blanco: ? NMR (d6-DMSO) d 8.47 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= A Hz), 7.65 (1H, s), 7.31 (2H, dd, J= 8.4, 6 Hz), 7.11 (2H, í, J= 9 Hz), 4.73 (2H, s), 4.22 (2H, q, J= 7 Hz), 4.11 (2H, s), 2.56 (1H, m), 1.23 (3H, t, J= 1 Hz), 0.59 (2H, m), 0.35 (2H, m); ES" MS: 440 (M + H", 100). Paso 4: Síníesis de N-ciclobuíil-1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxo etil]-7-[(4 -fluoro fe nil)metil]-4-hid roxi- 2- oxo-1, 2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(cíclopropilamino)-2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-di hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y cíclobutilamina por méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245. El material sin purificar se írifuró con una mezcla de MeOH y HCl 1N para suminisírar el producfo como, un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.30 (1H, d, J= 7 Hz), 8.54 (1H, s), 8.24 (.1H, d, J= 4Hz), 7.74 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.4, 5.7 Hz), 7.11 (2H, í, A 9 hz), 4.80 (2H, s), 4.40 (1H, m, J= 8 Hz), 4.11 (2H, s), 2.56 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.71 (2H, m), 0.59 (2H, m), 0.36 (2H, m); HRMS calculado para C25H25FN4O4 + H": 465.1938. Enconírado: 465.1934.

Eiemplo 471: 1-f2-(Ciclopropilamino)-2-oxoeíil1-7-f(4- f luorofenil)metill-4-hidroxi-?/-f2-(meí i loxi)eí ¡11-2-0X0-1 ,2-dihid ro -1,5- naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-[2-(ciclopropíIamino)- 2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-h?droxi-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-metoxieíilamina por métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 245. El maíerial sin purificar se triíuró con una mezcla de MeOH y HCl 1N para suminisírar el producfo como un sólido blanco: 1 H NMR (de-DMSO) d 10.22 (1H, br), 854 (1H, br s), 8 24 (1H, br s), 7.74 (1H, br s), 7.32 (2H, m), 7.11 (2H, m), 4.80,(2H, s), 4.11 (2H, s), 3.51 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.56 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.34 (2H, m); HRMS calculado para C24H25FN4O5 + H": 469.1887. Encontrado: 469.1882.

Eiemplo 472: 1-12-(Ciclopropilamino)-2-oxoetill-7-f(4-fl uorofe n il)meti H-4-h ¡d roxi- ?/-(2-hidroxietil-2-oxo-1,2-dihidro-1, 5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoefil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilafo de etilo y etanolamina empleando méíodos similares a aquellos descrííos en el Ejemplo 245. El maíerial sin purificar se triíuró con una mezcla de MeOH y HCl 1N para suminisírar el producío como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.25.(1H, í, J= 5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 4Hz), 7.74 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.5, 5.7 Hz), 7.11 (2H, í, ~ 9 Hz), 4.92 (1H, br m), 4.80 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.54 (2H, í, J= 5 Hz), 3.42 (2H, q, J~ 5 Hz), 2.57 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.35 (2H, m); HRMS calculado para C23H23FN4O5 + H": 455.1731. Enconírado: 455.1728.

Eiemplo 473: 1-f2-(Ciclopropilamino)-2-oxoei¡p-7-f(4- fl uorofe nil)metill-4-hidroxi-?/- meí il-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(ciclopropilamino)- 2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- nafíiridin-3-carboxilaío de efilo y mefilamina meíanólica empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 245. El maíeríal sin purificar se trituró con una mezcla de MeOH y HCl 1N para suministrar el producto como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 9.99 (1H, d, J= 5 Hz), 8.53 (1H, s), 8.23 (IH, d, J= 4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.32 (2H, dd, J= 8.6, 5.7 Hz),' 7.11 (2H, t, J= 9 Hz), 4.79 (2H, s), 4.13 (2H, s), 2.88 (3H, d, J= 5 Hz), 2.57 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.34 • (2H, m); HRMS calculado para C22H21FN4O4+H": 425.1625. Encontrado: 425.1623.

Eiemplo 474: 1 -(4-fluorofeniP-7-f(4-fluorofenil)meiip-3-(f(2- hidroxief¡l)aminolcarbonil)-2-oxo-1,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridin-4-oleaío de sodio. 1 -(4-f luorof eni l)-7-[(4-f luorof en i I) meti l]-4-h id roxi-?/-(2- hidroxietíl)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida (311 mg, 0.690 mmol) descrito en el ejemplo 200 se suspendió en 586 efanol (10 mL) y 1 N se agregó hidróxido de sodio (0.68 mL) y la suspensión blanca resulíaníe se agiíó duraníe 1 hora. La mezcla se diluyó con dieíiléíer .(50 mL) y el sólido se recolecío por filtración al vacío para suministrar 1-(4-fluorofenil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[(2- hidroxiefil)amino]carboníl)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-4-oleaío de sodio (300 mg, 92% de rendimienfo) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.53 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.26 (m, 2H); MS m/z 452 (M + 1).

Eiemplo 475: fenilmetil (2-f7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-3- (f(2-hidrox¡etil)aminolcarbonili-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)- illeíil)lmetilcarbamafo-2-aminoefanol (1:1) Paso 1: Síníesis de (2-hidroxief ¡l)metilcarbamafo de fenilmetilo Se trató una solución de 2-metilaminoetanol (24.59 g, 327 mmol) y trietilamina (64 mL, 459 mmol) en CH2CI2 (100 L) en nitrógeno se enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con cloro carbonato de fenilmetilo (50 mL, 350 mmol) sobre 1 1/2 h. Se dejó calentar a temperatura ambiente después se compleíó la adición y se agiíó duraníe un adicional de 2 h. Se veríió la reacción en un embudo de separación y se dividió eníre HCl 1N (200 mL) y CH2CI2 (200 mL). Se exírajo de vuelta el acuoso con CH2CI2 (200 mL), se lavaron los orgánicos con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron in vacuo para proporcionar el maíerial deseado como un aceiíe viscoso claro: 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-cf) d ppm 2.34 (s, 1H) 3.01 (s, 3H) 3.47 (í, J = 5.26 Hz, 2H) 3.78 (s, 2H) 5.14 (s, 2H) 7.30-7.41 (m, 5H);ES" MS: 232 (M + Na").

Paso 2: Síníesis de met ¡l(2-oxoeül)carbamato de fenilmetilo Se traíó una solución de (2-hidroxietil)meíilcarbamaío de fenilmetilo (2.02 g, 9.64 mmol) y Reactivo de Dess Martin (636 g, 15.6 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se combinaron en niírógeno y se agiíó duraníe for 4 h a íemperatura ambiente. Se agregó CH2CI2 (100 mL) y se lavaron los orgánicos con 2M Na2CO3 (aq.), saturado NaHCO3, agua, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó in vacuo. Se purificó el residuo por cromatografia instantánea utilizando gel de cílice y un gradieníe eníre 0 y 10% MeOH en CH2CI2 sobre 20 minuíos para proporcionar el maíerial deseado, después de combinar y concenírar las fracciones puras in vacuo, como un aceiíe viscoso amarillo: H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.03 (d, J= 6.59 Hz, 3H) 4.06 (s, 1H) 4.13 (s, 1H) 5.12-5.21 (m, 2H) 7.29-7.40 (m, 5H) 9.63 (d, J= 16.28 Hz, 1H); ES" MS: 230 (M + Na"). Paso 3: Síníesis de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[2-(meíil{[(fen¡lmetil)oxi]carbonil}amino)eíil]amino}-2-p¡ridincarbox¡lato de eíílo. Se traíó una solución de 3-amino-5-(4-fluorobencil)-2-piridincarboxilato de etilo (1.78 g, 6.5 mmol) y fenilmetil metil(2-oxoeíil)carbamato (2.58 g, 12.4 mmol) en niírógeno en ácido acético glacial (300 mL) con triaceíoxiborohidruro de sodio (2.56 g, 12.1 mmol) a íemperaíura ambienfe durante la noche. Se concentró la 588 reacción in vacuo luego se redisolvió en ácido acéíico glacial (100 mL) y se írató con otro 1 g de triaceíoxiborohidruro de sodio a temperaíura ambiente duraníe 2 h. La reacción se evaporó in vacuo y el residuo se somefíó a cromatografía en elusión de gel de sílice con 98:2-95:5 CH2CI2:EtOAc para proporcionar a aceiíe viscoso claro. El aceiíe se disolvió en CH2CI2, se lavó con K2CO3 saturado, agua, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó in vacuo para suministrar el producto como un aceife viscoso amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/ß) d ppm 1.27 (í, J= 7.09 Hz, 3H) 2.87 (d, J= 5.90 Hz, 3H) 3.34-3.51 (m, 4H) 3.89 (d, J= 20.22 Hz, 2H) 4.24 (q, J= 7.16 Hz, 2H) 5.02 (d, J= 23.16 Hz, 2H) 7.09 (í, J= 8.84 Hz, 2H) 7.18-7.39 (m, 7H) 7.66 (d, J= 16.00 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H); ES" MS: 466 (M + H + ).

Paso 4: Síníesis de 3- {[3-(eíiloxi)-3-oxopropanoil][2- (meíil{[(fenilmeíil)oxi]carbonil}amino)eíil]amino)-5-[(4-f luorofenil) metil]-2-piridíncarboxilaío de etilo Se calentó una solución de 5-[(4-fluorofenil)meíil]-3-{[2-(meíil{[(fenilmetil)oxi] carbonil} amino) etil]amíno}-2-piridincarboxilaío de etilo (1.62 g, 3.5 mmol) y cloruro de etilmalonilo (1.24 mL, 8.7 mmol) en DCE (50 mL) en niírógeno a reflujo duraníe 2 hrs. Se agregó un adicional de 0.5 mL del cloruro de efilmalonilo y la reacción se agiíó a reflujo un adicional de 1/2 hora. La mezcla se enfrió, se traíó con EtOH (25 mL), y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó en elusión de gel de sílice con un gradiente enlre 0 y 100% de EíOAc en CH2CI2 para proporcionar después combinación y conceníración in vacuo de fracciones puras el producto como un aceite viscoso amarillo: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 1.11 (í, J= 6.77 Hz, 2H) 1.28 (t, J= 7.14 Hz, 3H) 2.82 (s, 3H) 3.03 (s, 3H) 3.34-3.43 (m, 2H) 3.96 (d, J= 5.85 Hz, 2H) 4.02-4.07 (m, 4H) 4.27-4.35 (m, 2H) 5.02 (s, 2H) 7.08 (í, J= 8.87 Hz, 2H) 7.23-7.34 (m, 7H) 7.70 (s, 1H) 8.59 (s, 1H); ES" MS: 580 (M + H"). Paso 5: Síntesis de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2- (met¡l{[(fen¡lmeíil)oxí]carbonil}amino)eí¡l]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de eíilo Se frató una solución de 3-{[3-(eíiloxi)-3-oxopropanoil][2- (meíil{[(fen¡lmetil)oxi]carbonil}amino)eí¡l]amino}-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-píridincarboxilaío de etilo (1.32 g, 2.3 mmol) en EtOH (25 mL) en niírógeno con DBU (0.54 mL, 3.55 mmol). Después de agiíar a íemperatura ambiente durante 5 minutos, la mezcla de reacción se íraíó con NaHSO 1N (3.6 mL). La lechada resultaníe se diluyó con agua, se filtró el sólido filtrado se lavaron con agua:EtOH 1:1, y Eí2O y se secó complefameníe al alio vacío para proporcionar el compuesío del íítulo como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.25 (q, J= 6.96 Hz, 3H) 2.84 (d, J= 15.02 Hz, 3H) 3.42-3.50 (m, 1H)3.54(t,J = 4.94 Hz, 1H) 4.03 (s, 1H) 4.14 (s, 1H) 4.19-4.27 (m, 2H) 4.32-4.38 (m, 2H) 4.72 (s, 1H) 4.93 (s, 1H) 7.00 (d, J= 4.21 Hz, 1H) 7.10 (i, J= 8.79 Hz, 2H) 7.19-7.30 (m, 4H) 7.30-7.39 (m, 2H) 8.04 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.49 (s, 1H); ES" MS: 534 (M + H"). Paso 6: Síntesis de fenilmetíl {2-{7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-3-{[(2-hidrox¡etil)am¡no]carbonil}-2-oxo-1,5-naffiridin-1(2H)-il]etil}meíilcarbamato-2-am¡noeíanol (1:1) Se trató una solución de 7-[(4-fluorofenil)metiI]-4-hidrox¡-1 -[2- (metil{[(fen¡Imetil)oxi]carbonil}amino)etiI]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo (0.022 g, 0.041 mmol) en EtOH (3 mL) en nitrógeno con Etoxíeíilamina (0.012 mL, 0.20 mmol) durante 15 minutos a 150°C en un recipieníe de microondas luego a 150°C duraníe un adicional de 1 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente la suspensión resulíanfe se filtró, y el filtrado sólido se lavó con EfOH y Eí2O luego se secó compleíameníe al alio vacío para proporcionar el compuesío del título como un sólido blanco: ? NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 2.62 (t, J= 5.67 Hz, 2H) 2.87 (s, 3H) 3.38 (í, J= 1 AA Hz, 2H) 3.43-3.49 (m, 2H) 3.55 (í, J= 5.95 Hz, 2H) 3.60 (s, 3H) 4.07-4.15 (m, 3H) 4.41 (t, J= 5.67 Hz, 3H) 4.64 (s, 1H) 4.87 (s, 2H) 7.08 (í, J= 8.97 Hz, 2H) 7.16 (s, 2H) 7.28 (d, J= 2.20 Hz, 2H) 7.29-7.34 (m, 3H) 7.87 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 10.30 (s, 1H); ES" MS: 549 (M + H").

Eiemplo 476: 1 -(2-ff(D¡meíilamino)carbonill(meíil)aminol-et¡P-7- f (4-f luorof e nil) meti n-4-hidroxi-?/- (2- hidroxietil) -2- oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Paso 1: Síntesis de 1 -{2-[{(dimeíílamino) carbonil](mefil) amino]ef¡l}-7-[(4-fluorofen¡l)mef¡l]-4-hidrox¡-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftíridín-3-carboxilaío de eíílo Se combinó una solución de 7-[(4-fluorofenii)metil]-4-hidrox¡-1-[2-(meíil{[(fenilmeí¡l)oxi]carbonil}amino)eíil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirídin-3-carboxilato de etilo (0.255 g, 0.48 mmol) en CH2CI2 (20 mL) con diisopropileíilamina (0.42 mL, 2.4 mmol), cloruro de dimefilcarbámico (0.22 mL, 2.4 mmol) y Pd/C (0.030 g, 10% p/p). La suspensión resultante se enjuagó con nitrógeno y se evacuó varias veces la carga con hidrógeno en un balón y se agifó a temperatura ambiente duranfe la noche. La mezcla de reacción se filíró, se lavó con CH2CI2, y se concentró in vacuo. El residuo se lavó con EtOAc.Hexanos 1:1, se filíró y el filfrado se conceníró in vacuo. El residuo se íriíuró con agua y la suspensión resultante se filtró para suministrar el compuesto del tííulo como un sólido crisíalino blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 (t, J= 7.05 Hz, 3H) 2.59 (s, 6H) 2.80 (s, 3H) 3.26-3.30 (m, 2H) 4.17 (s, 2H) 4.23 (q, J= 7.16 Hz, 2H) 4.32 (í, J= 6.21 Hz, 2H) 7.11- 7.18 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.11 (s, 1H) 8.50 (d, J= 1.47 Hz, 1H); ES" MS: 471 (M + H"). Paso 2: Síntesis de 1-{2-[[(dimetilamino)carbonil](metil)-amino]etil}-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxietil)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a parfir de 1-{2-[acetil(metil)amino]etil}-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y meíilamina en efanol uíilizando méíodos similares al Ejemplo 574: paso 2 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 2.61-2.64 (m, 6H) 2.81 (s, 3H) 3.35 (dd, J= 7.07, 6.52 Hz, 2H) 3.48 (q, J= 5.53 Hz, 2H) 3.61 (q, J= 5.31 Hz, 2H) 4.18 (s, 2H) 4.35-4.42 (m, 2H) 4.64 (í, J= 4.67 Hz, 1H) 7.12 (ddd, J= 8.99, 6.66, 2.20 Hz, 2H) 7.36-7.41 (m, 2H) 8.03-8.07 (m, 1H) 8.54 (d, J = 1.65 Hz, 1H) 10.32 (s, 1H); ES" MS: 486 (M + H").

Eiemplo 477: 1-f3-(2,5-dioxo-1-pirrol¡dinil)propin-7-f(4- fl uorofe nil) meti 11-4- hidroxi- ?/-(2-hidro xieíil)-2-oxo-1,2-dih¡dro -1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-[3-(2,5-dioxo-1- pirrolidinil)propíl]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de efilo y etanolamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202 y se obtuvo como un sólido blanco. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.36 (í, J= 5.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.04 (f, J= 8.5 Hz, 2H), 4.17-4.13 (m, 4H), 3.85 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.56 (í, J= 7.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 4H), 1.92 (m, 2H); HRMS C25H25FN4O (M + H)" calculado 497.1758, enconírado 497.1832.

Eiemplo 478: fenilmetil (2-f7-f(4-fluorofenil) mefill-4-hidrox¡-2-oxo-3-f(propilamino)carbonil-1,5-naftiridin-1(2H)-illetil) m'eíilcarbamafo-1-propanamina (1:1) Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(meíil{[(fenílmeíiI)oxi]carbonil}-amino)eíil]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido blanco: ES" MS: 547 (M + H + ).

Eiemplo 479: fenilmeíil (2-f7-f(4-fluorofenil) metip-4-hidroxi-3- f(meíilamino) carbonill-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-¡peíil} metilcarbamaío-meíanamina (1:1) Esíe compuesío se preparó a parfir de 7-[(4-fluorofeníl)metil]- 4-hidroxi-1-[2-(meíil{[(fenilmeíil)oxi]carboníl}-amino)eíil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido blanco: ES" MS: 519 (M + H + ).

Eiemplo 480: 1 -Butil-7-f (4-f luorof eniDmeti p-4-hidroxi-?M (2fl)-2-hidroxipropil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 1-butil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih idro-1 ,5-naffiridin-3-carboxilalo de eíilo (30 mg, 0.075 mmol) y (2R)-1-amino-2-propanol (0.05 mL) 1-buíil-7-[(4-fl uorofe nil)meíil]-4-hidroxi-?/-[(2R)-2-hidroxipropíl]-2-oxo-1, 2-d i hidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxamida- (20 mg, 63% de rendimíenío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.48 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.91 (m, 3H); MS m/z 428 (M + 1).

Eiemplo 481: 1-Butil-7-í(4-fluorofenil) meíill-4-hidroxi-?/-f(2S)- 594 2-hidroxipropill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a pariir de 1 -buí¡I-7-[(4-flt?orofenil)meíil]-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidro- 1 ,5-nafíiridin-3-carboxiIaío de etilo (30 mg, 0.075 mmol) y (2S)-1-amino-2-propanol (0.05 mL) 1 -butil-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4-hid roxi- ?/-[(2S)-2-hídroxipropíl]-2-oxo-1,2-d¡hidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (20 mg, 63% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.45 (br s,1H), 8.53 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.89 (m, 3H); MS m/z 428 (M + 1).

Eiemplo 482: (2-f 7-f (4-f I uorof enil) met¡n-4-hidroxi-3-(f(2-metilpropil) aminolcarbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-illefil) metilcarbamaío de fenilmetilo Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofeníl)meíil]-4-hidroxi- 1-[2-(metil{[(f en ilmetil) oxi]carbonil}-amino)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido café claro: ES" MS: 561 (M + H").

Eiemplo 483: 'fenilmetil (2-f3-f(etilam¡no) carbon¡ll-7-í(4-fluorofenil) metip-4-h¡droxi-2-oxo-1,5-naftir¡din-1(2H)-¡H etil} metücarbamaio-etanamina (1:1) Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4~fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-[2-(met¡I{[(fenilmeíil)oxi]carbonil}-amino)eíil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-nafííridin-3-carboxiIaío de eíilo empleando méfodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obtuvo como un sólido blanco: ES" MS: 533 (M + H").

Eiemplo 484: A/-f2-aceíilamino)etill-1-butl-7-f(4-fluorofenill- metill-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 1-butil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2- oxo-1, 2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (30 mg, 0.075 mmol) y ?/-(2-aminoetil)aceíamida (27 mg, 0.264 mmol) /-[2- (acefilamino)etilJ-1-buiil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida (20 mg, 59% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. ? NMR (CDCI3) d 10.41 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.52 (m, H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (m, 3H); MS m/z 455 (M + 1).

Eiemplo 485: 1 -butil-7-f(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-A/-(2-fmeíil(metilsulfonil)aminoletil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 1-butil-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo (30 mg, 0.075 mmo!) y ?/-(2-aminoetil)-?-mefilmetansulfonamída (un excedeníe de) 1 -butil-7-[(4-fl uorofe ni l)m etil] -4-hidroxi-?/-{2 - [mef íl(meii(sulfonil)amino]eiíl}-2-oxo-1 ,2-dih idro-1 ,5~naffipd¡n-3- carboxamida (21 mg, 55% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCl3) d 10.41 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.13 (s, 2H) 4.08 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.89 (m, 3H); MS m/z 505 (M + 1).

Eiemplo 486: 1-butil-7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(3- hidroxi-2l2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 1-butil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilaío de etilo (30 mg, 0.075 mmol) y 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (0.05 mL) 1 -butil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-(3-hidroxi-2,2-dimeíilprop¡I)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida (18 mg, 53% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. H NMR (CDCI3) d 10.51 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.90 (m, 3H); MS m/z 456 (M + 1).

Eiemplo 487: - (2-r3-((r2-(eíilox¡)et¡pam¡no)carboniP-7-f(4- f luorof enil) meti ll-4-h id roxi- 2 -ox o- 1 ,5-naffiridin-1(2H)- illetillmetilcarbamato de fenilmetilo Este compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-[2-(mefil{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-amino)eíil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilato de eíílo empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obtuvo como un sólido café claro: ES" MS: 577 (M + H").

Eiemplo 488: (2-f7-f(4-fluorofeniPmetil]-4-hidroxi-3-((f1 -mefil- 2-(metiloxi)etiHamino)carbonil)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-illeíiPmeíilcarbamaío Esíe compuesío se preparó a parfir de 7-[(4-fluorofenil)metií]-4-hidrox¡-1-[2-(metil{[(fenilmetil)oxi]carboníl}-amino)eíil]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxilato de etilo empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido café claro: ES" MS: 577 (M + H").

Eiemplo 489: (2-f7-f(4-f luorof en iDmeti ll-4-h id roxi-3-((f3-( 1 H-imidazol-1-il)propipamin o.) carbonil) -2-OXO-1, 5-naft iridin-1(2H)-mefillmefilcarbamaío de fenilmetilo Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(metil{[(fenilmeíil)oxi)carbonil}-amino)etil]-2-oxo-1,2-dihídro-1 ,5-naftirídin-3-carbox¡laío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido café claro: ES" MS: 613 (M + H").

Ejemplo 490: 1-f2-(dimeíilamino)-2-oxoeíill-7-f(4- fluorofen¡l)mefil1-3-(f(3-hidroxipronil)aminolcarbonil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleaío de sodio Este compuesto se preparó a partir de 1 -[2-(dimetilamino)-2- oxoefil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5- naftiridin-3-carboxiIaío de efílo y 3-amino-1-propanol empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 245. El maíerial resulíante se íriíuró con agua, se cubrió con EíOH y se traíó con 1 solución equivaleníe de NaOH 1N. La concentración in vacuo suministró el producto como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.53 (1H, br), 8.14 (1H, s), 7.25 (3H, m), 7.10 (2H, t, J= 9 Hz), 4.92 (2H, s), 4.49 (1H, br), 3.98 (2H, s), 3.43 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.07 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.58 (2H, m, J= 6 Hz); AP" MS: 457 (M + H", 100).

Eiemplo 491: 7-f(4-Fluorofenil)meíill-4-hidroxi-A/-(3-h id roxi propil)- 1-f(1 -meí i 1-1 H-im idazol-2-i l) meí i I] -2 -oxo- 1 ,2-di h id ro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 152 utilizando un exceso de amina y etanol como solvente para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 10.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C24H25N5O4F (M + H)+ 466.1897, enconfrado 466.1896.

Eiemplo 492: clorhidrato de (2-f7-f(4-fluorofenil)metiH-4- hidroxi-3-((f2-(4-morfoliniPetinamino)carbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin- 1 (2H)-ipefil)metilcarbamato de fenilmetilo Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenií)metil]- 4-hidroxi-1-[2-(metil{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-amino)eíil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obfuvo como un sólido naranja: ES" MS: 618 (M + H").

Eiemplo 493: clorhidraío de (2-f7-f(4-fluorofeninmeí¡p-4-hidroxi-3-((f3-(4-morfolinil)propillamino}carbonil)-2-oxo-1,5-nafíiridin-1 (2H)-¡netil)meíilcarbamato de fenilmefilo Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(met¡l{[(fen¡lmetil)oxi]carbonil}-amíno)eíil]-2-oxo-1,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obfuvo como un sólido naranja:~ES+ MS: 632 (M + H").

Eiemplo 494: 1 -f2-(acetilam i no)etil1-7-f (4-f luorof enil) mef i 11-4-hidroxi-/V-(2-hidroxi-1-metilet¡ll-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3-carboxamida Paso 1: Síníesis de 1-(2-aminoet¡!)-7-[(4-fluorofenil).metil]-4- hidroxi-?/- (2- hidroxi- 1-meííleíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffíridin-3- carboxamida. Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)eíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-(2- hidroxi-1-metileíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 334 y se obfuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) d ppm 1.18 (d, J= 6.78 Hz, 3H) 2.77 (t, J= 6.87 Hz, 2H) 3.42-3.49 (m, 2H) 3.99-4.09 (m, 2H) 4.15 (s, 2H) 420 (t, J= 6.96 Hz, 2H) 5.00 (í, J= 4.85 Hz, 1H) 7.09-7.17 (m, 2H) 7.39 (dd, J= 8.61, 5.68 Hz, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 10.41 (d, J= 7.69 Hz, 1H); ES" MS: 415 (M + H"). Paso 2: Síntesis de 1 -[2-(acetilamino)eíil]-7-[(4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidrox¡-1-metiletil)-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1-metiletíl)-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 338 y se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J= 6.59 Hz, 3H) 1.67 (s, 3H) 3.26-3.31 (m, 2H) 3.48 (í, J= 5.04 Hz, 2H) 4.01-4.11 (m, 1H) 4.14 (s, 2H) 4.25 (í, J= 6.68 Hz, 2H) 5.01 (í, J= 5.22 Hz, 1H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 8.04 (í, J= 5.86 Hz, 1H) 8.20 (d, J= 1.10 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.46 Hz, 1H) 10.37 (d, J= 7.87 Hz, 1H); ES" MS: 457 (M + H").

Eiemplo 495: 1-f2-(aceíilamino)etil1 -7-f (4-f I uorofe niDmetill -4- h id roxi-?/-í2-( m eí i loxi )et i 11-2- oxo- 1 ,2-di h idro- 1 ,5-naff i rid i n-3- carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- f luorof en il)metil]-4-hídroxi-?/-[2-(meíiloxi)eíil]-2-oxo-1 , 2-dih idro- 1 ,5- naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 456 y se obíuvo como un sólido café claro: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67 (s, 3H) 3.27-3.32 (m, 5H) 3.49-3.58 (m, 4H) 4.14 (s, 2H) 4.26 (t, J= 6.50 Hz, 2H) 7.08-7.17 (m, 2H) 7.41 (dd, J= 8.61, 5.68 Hz, 2H) 8.04 (í, J= 5.95 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.28 Hz, 1H) 10.38 (t, J= 5.22 Hz, 1H) 17.08 (s, 1H); ES" MS: 457 (M + H").

Eiemplo 496: 1 -f2-(acet i lam i no)eti ll-7-f (4-f luorof en i I) meti 11-4-hidroxi-?/-(3-í(1-met¡lefiPoxilpropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Paso 1: Síntesis de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-?/-{3-[(1-meíileíil)oxi]propil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ; 5-naftirid in-3-carboxamida. Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-ísoind o l-2-¡I)eíil]-7-[(4-f luorof enil) meül]-4-hid roxi-?/-{3-[(1 -meíileíil)oxi]propil}- 2-oxo-1, 2-díhidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 334 y se obíuvo como un sólido café claro: ES" MS: 457 (M + H"). Paso 2: Síntesis de 1 -[2-(acetílamino)etíl]-7-[(4- f luorofenil) meti l]-4-hidroxi-?/-{3-[(1 -meí i leí i l)oxi]propil}-2-oxo-1 ,2- dihídro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4-hidroxi-?/-{3-[(1-meíileíil)oxi]propil}-2-oxo-1, 2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 338 y se obíuvo, como un sólido blanco mate: ES" MS: 499 (M + H").

Eiemplo 497: (3-f7-f(4-fluorofenil)metip-4-hidroxi-3-(f(2- hidroxieíil)aminolcarbonil)-2-oxo-1,5-nafíiridin-1(2H)- illpropillmeíilcarbamaío de fenilmeíilo [3,3-bis(eíiloxi)propil]metilcarbamaío de fenilmeíilo. Se frató una solución de [3,3-bís(etiIoxi)propiI]carbamaío de fenilmetilo (4.17 g, 14.8 mmol, J. Med. Chem. 1998 41, 3919-3922) en anhidro DMF (15 mL) en nitrógeno a temperatura ambiente se.trató LiHMDS (1.0 M en THF, 17.8 mL, 17.8 mmol). Después de agiíar 5 minuíos, se agregó yoduro . de meíilo (1.11 mL, 17.8 mmol). Después de agiíar un adicional de 15 minuíos; la mezcla de reacción se exíinguió por adición de salmuera saturada, agua y Et2O. Después de la separación de las fases, la capa acuosa se extrajo de vuelta con Et2O. El combinado de fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre anhidro MgSO4, se filtró se evaporó in vacuo y se purificó en elusíón de gel de sílice con 25% de EtOAc en Hexanos para proporcionar el producto como un aceite: 1H NMR (CDCU) d 7.28-7.38 (5H, m), 5.12 (2H, s), 4.45-4.56 (1H, m), 3.29-3.68 (6H, m), 2.92 (3H, s), 1.81-1.90 (2H, m), 1.11-1.23 (6H, m); ES"MS: 318 (M + Na"). metil(3-oxopropil)carbamaío de feniimetilo. Se agitó una mezcla de [3,3-bis(etiloxí)propil]meíilcarbamaío de fenilmetilo (2.982 g, 10.1 mmol) y TFA (15 mL) a temperaíura ambieníe duranfe 30 minuíos. La reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó en elusíón de gel de sílice con 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto como un aceite:: 1H NMR (d6-DMSO) d 9.63 (1H, s), 7.26-7.36 (5H, m), 5.02 (2H, b), 3.48 (2H, b), 2.75-2.85 (3H, m), 2.64 (2H, b); ES"MS: 244 (M + Na"). Etil 5-[(4-f luorofenil) m eti l]-3-{[3-( meti l{[(f enil hn etil) oxi]- carbonil}amino)prop¡I]amino}-2-piridincarbox¡lato de etilo. Se íraíó una mezcla de 3-amino-5-(4-fluorobenciI)-2-piridíncarboxilaío de efilo (1.21 g, 4.10 mmol) y meíil(3-oxopropíl)carbamaío de fenilmetilo (1.63 g, 7.39 mmol) en ácido acético glacial (15 mL) con trisaceíoxiborohidruro de. sodio (1.74 g, 8.21 mmol) y se agitó en nitrógeno a íemperatura ambiente. Después aproximadamente 1 hora, se agregó triaceíoxiborohidruro de sodio adicional (1.00 g, 4.72 mmol). Después un adicional de 3-4 h, mefil(3-oxopropil)carbamato de fenilmefilo adiciona (1.00 g, 4.52 mmol) y se agregó triaceíoxiborohídruro de sodio (1.00 g, 4.72 mmol). La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en CH2CI2 y se traió con 2N KOH. Después de la separación de capas, la fase acuosa se exírajo de vuelta con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron in vacuo y se purificaron en elusión de sílice con 3% de MeOH en CH2CI2 para proporcionar el producto como un aceite: 1H NMR (CDCU) d 7.88 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.26-7.37 (5H, m), 7.11 (2H, b), 6.97 (2H,t, J= 8.8), 6.74 (1H, d, J= 31 Hz), 5.12 (2H, s), 4.42 (2H, q, J= 1 Hz), 3.90 (2H, s), 3.41 (2H, t, J= 1), 3.06- 3.20 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.86 (2H, b), 1.42 (3H, í, J= 7 Hz); ES"MS: 480 (M + H"). 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[3-(meíil{[(fenilmetil)oxi]- carbonil}amino)propil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíílo. Este compuesto se preparó en dos pasos a paríir de 5-[(4-fluorofenií)meíil]-3-{[3-(metil{[(fenilmetil)oxi]-carbonil}a*mino)propil]amino}-2-piridíncarboxilato de eíílo y 3-cloro-3-oxopropionaío de eíilo empleando méfodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 457, Pasos 3-4. El producto se obtuvo como un sólido blanco: : 1H NMR (d6-DMSO, 80°C) d 8.65 (1H, b), 7.73 (1H, b), 7.23-7.39 (7H, m), 7.10 (2H, f, J= 1 Hz), 5.05 (2H, s), 3.90-4.12 (4H, m), 3.40 (2H, q, J= 1 Hz), 3.32 (2H, b), 2.85 (3H, s), 1.74 (2H, b), 1.09 (3H, í, J= 1 Hz); ES"MS: 470 (M + Na"). {3-[7-[(4-f luorof eni l)meíil]-4-hídroxi-3-{[(2-h id roxieííl)-aminojcarbonil}- 2-oxo-1, 5-nafíiridin-1(2H)-il]propil}meíilcarbamato de fenilmetilo. Se combinó una mezcla de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[3-(metil([(fen¡lmetil)oxí]carbonil}amino)propil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (20 mg, 0.036 mmol) y 2-aminoetanol (13 µL, 0.22 mmol) se combinó en EíOH (2 mL) y se caleníó durante 15 minutos a 125°C en un recipienfe de mícroondas. Se agregó 2-aminoeíanol (50 µL, 0.84 mmol) adicional y la reacción se calenfó a 150°C duraníe 20 minutos la mezcla se evaporó in vacuo y se dividió entre CH2CI2 y NaHSO4 1N. Después de la separación de capas, la fase acuosa se extrajo de vuelta con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron in vacuo y se trituraron con Et2O para proporcionar el producto como un sólido blanco: : 1H NMR (d6-DMSO) d 10.37 (1H, b), 8.54 (1H, s), 7.93-8.03 (1H, m), 7.17-7.40 (711, m), 7.11 (2H, t, J= 9 Hz), 4.89-5.09 (3H, m), 4.12-4.22 (4H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.81-2.88 (2H, m), 1.78 (b, 211); ES"MS: 563 (M + 11").

Eiemplo 498: (3-(7-f(4-fluorofenil)met¡n-4-h¡droxi-3-(f(2-hidroxi-1-meíileíil)aminolcarbonil)-2-oxo-1,5-nafíiridín-1(2H)-illpropiPrnefilcarbamaío de fenilmeíilo Esíe compuesío se preparó a paríír de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidrox¡-1-[3-(mefil{[(fenilmetil)oxí]carbonil}-amino)prop¡l]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 2-amino-1 -propanol uíilizando condiciones similares para Paso 5 del Ejemplo 497 y se obíuvo como un sólido blanco: ES"MS: 577 (M + H").

Eiemplo 499: (3-í7-í(4-fluorofeniPmeiill-4-hidroxi-2-oxo-3- f(teírahidro-2-furan¡lmetil)aminolcarbonil)-1,5-naftiridin-1(2H)- ¡MpropiDmetilcarbamaío de fenilmeíilo Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meí¡!]- 4-hidrox¡-1-[3-(meíil{[(fenilmetil)oxi]carboníl}-amino)propil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y (teírahidro-2- furanilmeíil)amíno uíilizando condiciones similares del Ejemplo 497: ES"MS: 603 (M + H").

Eiemplo 500: (3-f3-((f2-(eíiloxpeíiHamino)carbonil)-7-f(4- fluorofenil)meíill-4-hidroxi-2-oxo-1 ,5-naftiridin-l (2H)- illpropillmetilcarbamato de fenilmefilo Esle compuesto se preparó a paríir de efil 7-[(4-fluorofenil)meíil)-4-hidroxi-1-(3-(mefil{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-amino)propil]-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y 2-(etiloxi)eíanamina uíílízando condiciones similares para Paso 5 del Ejemplo 497 y se obíuvo como un sólido blanco: ES"MS: 591 (M + H + ).

Eiemplo 501: (3-f7-f(4-fluorofeniPmeíill-4-hidroxi-3-(f(2-hidroxipropil)aminolcarbonil)- 2-OXQ-1, 5-naftiridin-1(2H)-illpropiPmeíilcarbamato de fenilmetilo Este compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-h¡drox¡-1-[3-(metil{[(fenilmeíil)oxí]carbon¡l}-amino)propil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y 1-amino-2-propano! ufilizando condiciones similares para Paso 5 del Ejemplo 497 y se obtuvo como un sólido blanco: ES"MS: 577 (M + H + ).

Eiemplo 502: (3-f7-f4-fluorofenil)mefin-4-hidroxi-3-f((2-f(1- metileíil)oxileíil)amino)carbonill-2-oxo-1,5-nafíiridin-1(2H)- '¡npropiPmeíilcarbamaío de fenilmetilo Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidrox¡-1-[3-(metil{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-amino)propil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo ' y 2-[(1- meíileííi)oxi]eíanamina uíilizando condiciones similares para paso 5 del Ejemplo 497 y se obíuvo como un sólido blanco: ES"MS: 605 (M + H").

Eiemplo 503: (3-f7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-3-(f(4- hidroxibutil)aminolcarbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)- illpropiDmetilcarbamato de fenilmetilo Este compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-1-[3-(metil{[(fenilmeíil)oxí]carbonil}-am¡no)propil]-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilato de etilo y 4-amino-1-buíanol uíilizando condiciones similares para Paso 5 del Ejemplo 497 y se obíuvo como un sólido blanco: ES"MS: 591 (M + H"), Eiemplo 504: fenilmetil (2-f7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-3-f((3-í(1-metileíil)oxilpropil)amino)carbonill-2-oxo-1,5-naffiridin-1(2H)-il1etil)mefilcarbamafo-(3f(1-mefilefiPoxilpropil}amina (1:1) Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofen¡I)metil]-4-hidroxi-1-[2-(metiI{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-amino)etil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obtuvo como un sólido blanco: ES" MS: 605 (M + H").

Eiemplo 505: fenilmetil (2-f7-f(4-fluorofenil)meí¡ll-4-hidrox¡-3- f((2-f(2-hidroxietil)oxiletil)amino)carbonill-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)- illeíil}mefilcarbamato-2-f(2-aminoefil)oxi]eíanol (1:1) Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-[2-(metil{[(fen¡Imetil)oxi]carbonil}-amino)etíl]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obtuvo como un sólido blanco: ES" MS: 593 (M + H").

Eiemplo 506: fenilmetil (2-f7-1 (4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-3-(f(2- hidroxi- 1 -metileíil)amino1carbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-¡lletil)meíilcarbamato-2-am¡no-1 propanol (1:1) Este compuesto se prepararó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(metil {[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido blanco: ES" MS: 563 (M + H").

Eiemplo 507: fenilmetil (2-f7-f(4-fluorofenil)meíip-4-hidroxi-3{((2-f(1 -meti leti I) oxiletiDaminocarboni n-2-oxo-1, 5-naftiridin-1(2H)-. ipetil)metilcarbamato-(2-f(1-metiletil)ox¡1etil)am¡na (1:1) Esíe compuesío se preparó a p.aríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]- 4-hidroxi-1-[2-(meíil {[(fenilmeíil)oxi]carbonil}amino)efil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido café claro: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (fd, J6.86, 4.39 Hz, 12H) 2.84 (d, J= 5.85 Hz, 3H) 3.36 (q, J= 6.95 Hz, 4H) 3.46-3.53 (m, 6H) 3.55-3.58 (m, 1H) 4.04 (s, 1H) 4.12 (s, 1H) 4.42 (í, J= 5.40 Hz, 2H) 4.58 (s, 1H) 4.84 (s, 1 H) 6.91 (d, J= 4.94 Hz, 1H) 7.05-7.15 (m, 3H) 7.16-7.19 (m, 1H) 7.25-7.36 (m, 4H) 7.99 (d, = 65.68 Hz, 1H) 8.50 (d, = 24.52 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 10.35 (d, J= 25.62 Hz, 1H); ES" MS: 591 (M + H")..

Eiemplo 508: fenilmeíil (2-f7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-3-((f2-(2-oxo-1-imidazolidinil)eíillam¡no}carbonil)-1,5-nafíiridin-1(2H)-inetil}mefilcarbamaío-1-(2-am¡noeí¡l)-2-imidazolidinona (1:1) Este compuesto se preparó a paríír de 7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-1-[2-(meíil{[(fenílmetil)oxi]carbonil}am¡no)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridín-3-carboxilaío de eíílo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obíuvo como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 2.67 (í, J= 6.50 Hz, 2H) 2.86 (s, 3H) 3.05 (í, J= 6.50 Hz, 2H) 3.19-3.25 (m, 3H) 3.28 (í, J= 6.40 Hz, 3H) 3.34-3.43 (m, 4H) 3.50-3.57 (m, 4H) 4.11 (s, 2H) 4.41 (t, J= 6.04 Hz, 2H) 4.85 (br. s., 2H) 5.89 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 7.05-7.11 (m, 2H) 7.13-7.16 (m, 2H) 7.26-7.33 (m, 5H) 7.88 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 10.25-10.31 (m, 1H); ES" MS: 617 (M + H").

Eiemplo 509: fenilmetil (2-f7-f(4-'fluorofen¡í)meíip-4-hidroxi-2- oxo-3-(f(feírahidro-2-furanilmetil)aminolcarbonil}-1 ,5-naftir.idin-1(2H)- ineíil)mef¡lcarbamaío-(íeírahidro-2-furanilmeíil)amina (1:1) Esíe compuesío se preparó a paríír de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-1-[2-(metil{[(fenilmetil)oxí]carbon¡l}amino)etil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilafo de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 475: paso 6 y se obtuvo como un sólido blanco: ES" MS: 589 (M + H").

Eiemplo 510: 1 -f2-(aceti lam ino)etill-7-f (4-f luorof eni I) metill-4-hidroxi-A/-f1-meíil-2-(meíiloxpetill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Paso 1: Síntesis de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[1-mefil-2-(meíiloxi)eíil]-2-oxo-1 , 2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. Esfe compuesfo se preparó a paríir de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etíl]-7-[(4-f luorofenil) meti l]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 422 y se obíuvo como un sólido naranja: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09-1.21 (m, 5H) 3.26-3.29 (m, 3H) 3.39 (d, J= 4.94 Hz, 2H) 4.08-4.14 (m, 2H) 4.14-4.23 (m, 1H) 4.28 (s, 2H) 7.02-7.13 (m, 2H) 7.26-7.37 (m, 2H) 8.11 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 10.36 (d, J= 7.87 Hz, 1H); ES" MS: 429 (M + H"). Paso 2: Síntesis de 1-[2-(acetilamino)eíil]-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[ 1-melil-2-(meíiloxi)etil]-2-oxo-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-[1-metil-2-(metiloxi)eí¡l]-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamída empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 338 y se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (d, J= 6.74 Hz, 3H) 1.67 (s, 3H) 3.24-3.30 (m, 2H) 3.31 (s, 3H) 3.43 (d, J= A.91 Hz, 2H) 4.14 (s, 2H) 4.18-4.29 (m, 3H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 8.04 (í,J= 5.97 Hz, 1H) 8.18 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 10.40 (d, J = 8.42 Hz, 1H); ES" MS: 471 (M + H").

Eiemplo 511: 1 -f 2- (acet i lam i n o) eti I1-7-T (4-f luorof en i I ) m eti I1-4-hidroxi-2-oxo-?/-f3-(2-oxo-1pirrolidinil)propill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Paso 1: Síntesis de 1 -(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-2- oxo- ?/-[3-( 2-oxo-1 -pirro lidinil)propil]-1,2-dihidro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida. Este compuesto se preparó a partir de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxi-2-oxo-/V-f3-(2-oxo-1-pirroíídinil)propil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 334 y se obtuvo como un sólido naranja: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.69-1.79 (m, 2H) 1.88-1.96 (m, 2H) 2.22 (t, J= 7.97 Hz, 2H) 2.93 (s, 2H) 3.20-3.27 (m, 4H) 3.34-3.39 (m, 4H) 4.16 (s, 2H) 4.35 (s, 2H) 7.14 (í, J= 8.70 Hz, 2H) 7.30-7.41 (m, 2H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); ES" MS: 482 (M + H"). Paso ' 2: Síntesis de 1-[2-(acetilamino)etil]-7-[(4- fl uorofe nil)meíil] -4 -hidroxi-2-oxo-?/-[ 3- (2-oxo-1 -pirrolidinil)propil]-1, 2- dihídro-1,5-nafíiridin'-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoefil)-7-[(4- f I uorofe n i I) meti l]-4-hidroxí-2-oxo-/V-[3-(2-oxo-1 -pirrolidin ¡I) propil]- 1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 338 y se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.68 (s, 3H) 1.69- 1.81 (m, J= 6.91, 6.91, 6.91, 6.91 Hz, 2H) 1.92 (qd, J= 7.58, 7.44 Hz, 2H) 2.22 (t, J= 7.93 Hz, 2H) 3.21-3.29 (m, 4H) 3.34-3.39 (m, 4H) 4.14 (s, 2H) 4.26 (t, J= 6.25 Hz, 2H) 7.10- 7.18 (m, 2H)7.38-7.46 (m, 2H) 8.05 (í, J= 5.62 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.54 (s, 1 H) 10.33 (í, J= 5.76 Hz, 1H); ES" MS: 524 (M + H").

Eiemplo 512: 1-f2-(acet¡lam¡no)etill-7-f(4-fluorofenil)metip-4-hidroxi-?/-f 1 -(hidroxi meti P-2-meí i lpropill-2-oxo-1 ,2-di hidro-1 , 5-naft ir i din-3-, carboxamida Paso 1: Síntesis de 1-(2-aminoet¡I)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[1-(hidroximeíil)-2-meíilprop¡I]-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida 41: Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)eíi|]-7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 422 y se obtuvo-corno un sólido blanco mate: 1H NMR (AOO MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85-0.95 (m, 8 H) 1.96-2.01 (m, 1H) 2.83 (t, J= 6.87 Hz, 2'H) 3.48 (d, J= 9.89 Hz, 2H) 3.57 (d, J= 13.55 Hz, 1H) 3.82-3.88 (m, 1H) 4.17 (s, 2H) 4.20-4.31 (m, 2H) 4.88 (s, 1H) 7.15 (t, J= 8.88 Hz, 2H) 7.34-7.43 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.52 (d, J= 1.28 Hz, 1 H) 10.44 (d, J= 7.88 Hz, 1H); ES+ MS: 443 (M + H").

Paso 2: Síntesis de 1-[2-(acefilamino)eíil]-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-?/-(3-hidroxi-2,2-dimefilpropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridín-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7~[(4-fluorofeníl)met¡l]-4-hidrox¡-?/-[1-(hidroximeíil)-2-meíilpropil]-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamída empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 338 y se obíuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89-1.00 (m, 8 H) 1.27 (s, 1H) 2.04 (dd, = 13.54, 6.77 Hz, 1 H) 2.99 (s, 2H) 3.35 (q,J 6.28 Hz, 2H) 3.51-3.62 (m, 3H) 3.87-3.94 (m, 1H) 4.17 (s, 2H) 4.28-4.33 ( , 1H) 7.04-7.14 (m, 2H) 7.38 (dd, J= 8.42, 5.49 Hz, 2H) 7.76 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.52 (s, 1H) 10.34 (d, J= 7.68 Hz, 1H); ES" MS: 485 (M + H").

Ejemplo 5 3: 1-f2-(acetilamino)etill-7-f(4-fluorofenil)metill-4- hidroxi-2-oxo-A/-12-(2-oxo-1-imidazolidinil)eí¡p-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-amínoetil)-7-[(4- fl uorofe nil)mefil]-4-hidroxi-2-oxo-?/-[2-(2-oxo-1-¡midazol¡din¡l)eíil]- 1 , 2-d i h id ro- 1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 338 y se obíuvo como un sólido blanco maíe: ES" MS: 511 (M + H").

Ejemplo 514: 1-f2-acetilamino)eíip-7-f(4-fluorofenil)meíip-4-hdroxi-?-(3-hidroxi-2,2-dimeíilpropiP-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Paso 1: Síníesís de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)mefil]-4-hidroxi-?/-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Esíe compuesto se preparó a partir de 1-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dih¡dro-2H-iso¡ndol-2-il)eíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxilaío de eíílo empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 422 y se obtuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (s, 6H) 2.94 (t, J= 6.23 Hz, 2H) 3.21 (d, J= 4.58 Hz, 2H) 3.28 (d, J= 6.04 Hz, 4H) 4.17 (s, 2H) 4.36 (í, J= 6.23 Hz, 2H) 4.78 (t, J= 5.13 Hz, 1H)7.12-7.17 (m, 2H) 7.39 (dd, J 8.70, 5.40 Hz, 2H) 8.12 (s, 1H) 8.54 (s, 1H) 10.43 (s, 1H); ES" MS: 443 (M + H"). Paso 2: Síníesís de 1-[2-(acetilamino)etil]-7-[(4- fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-/V-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compueslo se preparó a paríir de 1 -(2-aminoeíil)-7-[(4- fl uorofe n¡I)metil]-4-hid roxi- ?/-(3-hidro xí-2,2-dimeíiIpropil)-2-oxo-1, 2- díhidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 338 y se obíuvo como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (s, 6H) 1.68 (s, 3H) 3.20 (d, J= 5.12 Hz, 2H) 3.24-3.32 (m, 4H) 4.14 (s, 2H) 4.27 (í, J = 6.40 Hz, 2H) 4.80 (t, J= 5.12 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J 8.97, 6.59, 2.20 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.03 (f, J= 6.13 Hz, 1H) 8.19 (d, J= 1.10 Hz, 1H) 8.55 (s, 1H) 10.47 (s, 1H); ES" MS: 485 (M + H").

Eiemplo 515: 1-f2-(aceíilamino)eíill-7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-N-(2-h¡droxi-1,1-dimetiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Paso 1: Síntesis de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-?/-(2-h¡droxi-1,1-d¡metileíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naff¡ridín-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1 -{2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 422 y se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (400 MHz, . DMSO-d6) d ppm 1.35 (s, 6H) 2.76-2.85 (m, 2H) 3.29 (s, 2H) 3.47 (s, 2H) 4.16 (s, 2H) 4.24 (t, J= 6.96 Hz, 2H) 5.14 (s, 1H) 7.14 (í, J= 8.88 Hz, 2H) 7.39 (dd, J= 8.61, 5.49 Hz, 2H) 8.15 (d, J= 1.46 Hz, 1H) 8.51 (d, J= 1.65 Hz, 1H) 10.51 (s, 1H); ES" MS: 429 (M + H"). Paso 2: Síntesis de 1 -[2-(acetilamino)etil]-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4-hidrox¡- N- (2-hidroxi-1,1 -dimet iletil)-2-oxo-1, 2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida • Este compuesío se preparó a paríir de 1-(2-amínoefil)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1 , 1-dimetiletil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 338 y se obtuvo como un sólido naranja: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34 (s, 6H) 1.66 (s, 3H) 3.23-3.29 (m, 2H) 3.46 (s, 2H) 4.12 (s, 2H) 4.22 (t, J= 6.22 Hz, 2H) 5.13 (s, 1H) 7.10-7.15 (m, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 8.03 (t, J= 5.85 Hz, 1H)8.17(d, J= 1.46 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 1.46 Hz, 1H) 10.48 (s, 1H); ES" MS: 471 (M + H").

Eiemplo 516: N-f(2R)-2,3-Dihidroxipropin-7-f(4-fl uorofe nil)metill-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo (50 mg, 0.140 mmol) y (2R)-3-amino-1 ,2-propanodiol (0.03 mL, 0.42 mmol) N-[(2f?)-2,3-dihidroxípropil]-7-[(4-fluorofenil)meíilj-4-hidrox¡-1-meíil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (39 mg, 68% de rendimienío) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.44 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.24 (m, 1H); MS m/z 402 (M + 1).

Eiemplo 517: 1 -f2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-7-(4-fluorobencil)- 3_- ((f(2S)- 2-h¡droxiropil]amino}carbonil- 2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-4-oleato de sodio El compuesto en el ejemplo 339 se traíó en una manera similar al ejemplo 166 para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.48 (1H, m), 8.15 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.26 (2Hpm), 7.10 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.76 (1H, m), 3.99 (2H, s), 3.68 (1H, m), 3.17 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.04 (3H, d, J= 6Hz).

Eiemplo 518: 1-(2-(f(dimeíi'lamino)carbon¡llamino)eíil)-7-f(4-fl uorofe nil)metill-4- hidroxi-2-oxo-?/-f2-(2-oxo-1-imidazol¡dinil) eti II- 1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-?/-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)efil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido café claro: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.70 (s, 6H) 3.19-3.31 (m, 6H) 3.34-3.44 (m, 2H) 3.52 (q, J= 6.22 Hz, 2H) 4.12 (s, 2H) 4.25 (t, J= 6.53 Hz, 2H) 6.38 (s, 1H) 6.53-6.59 (m, 1H) 7.14 (t, J= 8.91 Hz, 2H) 7.40 (dd, J= 8.84, 5.48 Hz, 2H) 8.29 (s, 1H) 8.53 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.33 (t, J= 6.60 Hz, 1 H) 17.07 (s, 1H); ES" MS: 540 (M + H*).

Eiemplo 519: 1 -(2-(f(dimetilamino)carbonillamino}eíil)-7-f(4- fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-f2-(meíiloxi)eíill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1 -(2-aminoetil)-7-[(4- fluorofeniI)metiI]-4-hidroxi-?/-[2-(meíiIoxi)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamída empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71 (s, 1H) 2.70 (s, 6H) 3.22- 3.30 (m, 2H) 3.31 (s, 3H) 3.49-3.58 (m, 4H) 4.12 (s, 2H) 4.25 (t, J= 6.46 Hz, 2H) 6.55 (í, J= 5.55 Hz, 1H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 8.28 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.43 (í, J = 4.98 Hz, 1H); ES" MS: 486 (M + H").

Eiemplo 520: 1-(2-(f(dimetí amino)carbonillamino}etiP-7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-?/-f3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propill-1 ,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoetíl)-7-[(4-fluorofen¡l)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-?/-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obfuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.70-1.81 (m, 2H) 1.88-1.97 (m, 2H) 2.22 (í, J= 8.07 Hz, 2H) 2.70 (s, 6H) 3.22-3.31 (m, 6H) 3.33-3.39 (m, 2H) 4.12 (s, 2H) 4.25 (t, J= 6.04 Hz, 2H) 6.56 (í, J= 5.40 Hz, 1H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 8.28 (s, 1 H) 8.52 (s, 1H) 10.35 (s, 1H); ES" MS: 553 (M + H").

Eiemplo 521: 1 -(2-(f(dimetilamino)carbonillamino)etil)-7-f(4- fluorofenil)metill-4- hidroxi- ?/-(2-hidroxi-1 -metiletil)-2-oxo-1, 2-dihidro - 1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fl uorofe nil)m etil] -4-hid roxi- ?/-(2-hidroxi-1-meíílet¡l)-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido café claro: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J= 6.60 Hz, 3H) 2.70 (s, 6H) 3.19-3.31 (m, 2H) 3.48 (t, J= 4.84 Hz, 2H) 3.99-4.11 (m, 1H) 4.12 (S, 2H) 4.25 (t, J= 6.81 Hz, 2H) 5.01 (t, J= 5.33 Hz, 1H) 6.53 (t, J = 5.55 Hz, 1H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 8.25 (d, J= 1.54 Hz, 1H) 8.52 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.42 (d, J= 1.AA Hz, 1H) 17.20 (s, 1H); £S" MS: 486 (M + H").

Ejemplo 522: 1-(2-(f(dimetilamino)carbonil)amino)eíill-71 (4-fluorofeni I) meti H-4-hidroxi-?/-f1 -(hidroxi meíil)-2-meíilpropill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoeíii)-7-[(4-fluo rofenil)met il]-4- hídroxi- /V-[1-(hidroximeíil)-2-metilpropil]-2-oxo- 1 ,2-di h idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamída empleando méfodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (í, J= 6.46 Hz, 6H) 1.91 (s, 1H) 1.93-2.07 (m, 1H) 2.70 (s, 6H) 3.23-3.30 (m, 2H) 3.44-3.60 (m, 2H) 3.80-3.91 (m, 1H) 4.12 (s, 2H) 4.19-4.33 (m, 2H) 4.88 (t, J= 4.91 Hz, 1H) 6.54 (í, .J= 5.40 Hz, 1H) 7.14 (í, J= 8.91 Hz, 2H) 7.41 (dd, J= 8.77, 5.55 Hz, 2H) 8.26 (s, 1H) 8.53 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.45 (d, J= 9.55 Hz, 1H); ES" MS: 514 (M + H").

Eiemplo 523: 1 -(2-(f(dimefilamino)carbonillamino)etil)-7-f(4- fluorofen¡i)meíin-4-hidroxi-?/-(3-hidroxi-2,2-dimeíilpropil)-2-oxo-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxam¡da Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-amínoeti.l)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(3-hidroxi-2,2-dimeíilpropil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (s, 6H) 2.71 (s, 6H) 3.24 (dd, J=' 19,51 ,5.48 Hz, 6H) 4.12 (s, 2H) 4.27 (t, J= 6.32 Hz, 2H) 4.78 (í, J= 5.05 Hz, 1H) 6.55 (t, J= 5.40 Hz, 1H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.27 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.50 (í, J= 6.25 Hz, 1H) 17.20 (s, 1H); ES" MS: 514 (M + H").

Eiemplo 524: 1 -(2-(f(dimetilamino)carbonipamino)etiP-7-f(4-fluorofen¡l)metill-4-hidrox¡-N-f1-meíil-2-(meíiloxi)etill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[1-metil-2-(meíiloxi)eííl]-2-oxo-1 ,2-díhidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obíu o como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfß) d ppm 1.21 (d, J= 6.74 Hz, 3H) 1.73 (s, 1H) 2.70 (s, 6H) 3.19-3.30 (m, 3H) 3.33-3.35 (m, 2H) 3.43 (d, J= 4.91 Hz, 2H) 4.12 (s, 2H) 4.18-4.29 (m, 3H) 6.53 (t, J= 5.55 Hz, 1H) 7.10-7.19 (m, 2H) 7.40 (ddd, J= 12.18, 5.51, 3.37 Hz, 2H) 8.26 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.43 (d, J = 8.98 Hz, 1H); ES" MS: 500 (M + H").

Eiemplo 525: 1 -(2-(1 (dimetilamino) carbonillamino)etil)-7-f(4- fluorofenil)metill-4-hidrox¡-?/-(2-hidrox¡-1 , 1-dimetiletil)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidrox¡-1 , 1-dimetiletil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.36 (s, 6H) 2.70 (s, 6H) 3.27 (q, J= 6.55 Hz, 2H) 3.48 (d, = 5.33 Hz, 2H) 4.11 (s, 2H) 4.24 (í, J= 5.90 Hz, 2H) 5.12 (í, J= A.11 Hz, 1H) 6.52-6.57 (m,1H)7.11-7.18(m,2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.25-8.27 (m, 1H) 8.52 (s, 1H) 10.54 (s, 1H) 17.31 (s, 1H); ES" MS: 500 (M + H + ).

Eiemplo 526: 1 -(2-((dimefilamino)carbonipamino)eíil)-7-f(4-fl uorofe nil)meíill-4-hidroxi-?/-(3-f(1-meíileííl)ox i Iprop i I }-2-oxo-1 ,2-dih idro -1,5-nafíiridin-3-carboxam¡da Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-{3-[(1-meíileíil)oxi]propil}-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (d, J= 6.18 Hz, 6H) 1.72-1.81 (m, 2H) 2.70 (s, 6H) 3.28 (d, J= 5.90 Hz, 2H) 3.41- 3.49 (m, 4H) 3.51-3.57 (m, 1 H) 4.11 (s, 2H) 4.25 (t, J = 6.11 Hz, 2H) 6.55 (í, J= 5.62 Hz, 1H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 8.28 (d, J= 1.12 Hz, 1H) 8.52 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.33-10.38 (m, 1H); ES" MS: 528 (M + H").

Eiemplo 527: 7-f (4-Fluorof enil) metin-4-hidroxi-?/-1-2- (metiloxp eti l]-2-oxo-_1 -f3-( 2- oxo-1-pirrol i d¡n¡lpropil]-1,2-dihidro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida 5-[(4-fluorofen¡l)meíil]-3-{[3-(2-oxo-1-pirrolidiníl)propil]-amino}-2-piridincarboxilaío de etilo. Este compuesto se preparó a partir de 3-amino-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilaío de etilo y 3-(2-oxo-1-pirrolidinippropanal empleando métodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 265 y se obtuvo como un aceite claro . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.81 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.07 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.35-3.29 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.33 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (í, J= 7.2 Hz, 3H); MS m/z AOO (M + H"). 3-{[3-(efiloxi)-3-oxopropanoil][3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]- amino}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridíncarboxilaío de etilo. Este compuesío se preparó a partir de 5-[(4-fluorofenil)metiI]-3-{[3-(2-oxo- 1-pirrolidinil)propil]amino}-2-piridincarboxilato de etilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202 y se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 8.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.26-3.01 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.37 (m, 3H), 1.17 (m, 3H); MS m/z 514 (M + H"). 7-[(4-f luorof enil) metil]-4-h idroxi-2-oxo-1 -[3-(2-oxo-1 - pirrolidinil)prop¡l]-1,2-d¡hidro-1,5-naftir¡d¡n-3-carb oxi lato de etilo. Este compuesto se preparó a partir de 3-{[3-(etiloxi)-3- oxop ropanoil][3-( 2- oxo-1 - pirrolidinil) prop i l]amino}-5-[ (4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de eíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.52 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.39 (í, J= 7.9 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.48 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z 468 (M + H"). 7-[(4-Fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-?/-[2-(meíiloxi)eíil]-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-1, 2- dihidro -1,5-naft iridín-3-carboxamida. Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hídroxí-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-pirrolidin¡l)propil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y 2-metoxieíilamime empleando méfodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 202 y se obíuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 10.30 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 7H), 2.40 (í,. J= 8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); HRMS C26H29FN4O5 (M + Na)" calculado. 519.2122, enconfrado 519.2023.

Eiemplo 528: 7-f(3,4-Difluorofenil)metill-1-f2-(dimeíilamino)-2-oxoetil-4-h i droxi-?/-f2-(meí i loxi) eti 11-2-QXO-1 , 2-dih id ro- 1 ,5-nafí ¡rid in-3-carboxamida Este compuesío se preparó a partir de 3-amino-5-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de meíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 11, Pasos 1-4, uíilizando N,N-dimeí¡lamina en el Paso 2. La subsigueníe formación de la carboxamida con metoxieíilamína al emplear méíodos similares a aquellos descrííos en el Ejemplo 2 uíilizando N,N-dimefilformamida como el solvente de reacción, ofrece el producto deseado como un sólido blanco mate: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, t, J= 5.2 Hz), 8.54, (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.42-7.33 (2H, m), 7.15 (1H, br s), 5.14 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.53-3.48 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.82 (3H, s); HRMS calculado, para C23H24F2N4Os + HA 475.1793. Enconfrado 475.1793.

Ejemplo 529: 7-f(4-Fluorofenil)meíill-4-hídroxi~1-(2- f(meíilsulfoníl)am¡noleí¡P-2-oxo-?/-f3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propill-1,2- dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4- fluorofeniI)metil]-4-h¡drox¡-2-oxo-?/-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propiI]-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 441 y se obíuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 560 (M + H).

Eiemplo 530: 7-r(4-fluorofenil)metíl1-4-hidroxi-/V-f2- (meí i I oxi) eti 11-1 -(2-f (m eíi lsulfonil)am i nolef il)-2-oxo-1 ,2-dih idro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a paríir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-/V-[2-(meíilox¡)eíil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 441 y se obluvo como un sólido blanco maíe: ES" MS: 493 (M + H").

Eiemplo 531: 7-f(4-fluorofenil)met¡n-4-hidroxi-1 -(2-f(metilsulfonil)amino1etil 1-2-oxo- ?/-f2-(2-oxo-1-¡midazolidinil)et¡p-1, 2-dihidro -1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-2-oxo-?/-[2-(2-oxo-1 -imidazol idinil)eíil]-1 ,2-dihidró-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 441 y se obtuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 547 (M + H").

Eiemplo 532: 7-f(4-fluorofenil)meí¡n-4-hidroxi-?/ M-meíil-2- (meíiloxi)eíil1-l-2-f(meíilsulfonil)am¡noleíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fl uorofe nil)mefil]-4- hidroxi- ?/-[1~metil-2-(mefiloxi)etil]-2-oxo-1, 2- dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 441 y se obíuvo como un sólido blanco maíe: ES" MS: 507 (M + H").

Eiemplo 533: 7-í(4-fluorofenil)mefil1-4-hidroxi-?/-(3-hidrox¡-2,2-dimetilpropil)-1-(2-f(metilsul foni I) amino leí i I }-2- oxo-1, 2-dihidro- 1 , 5- naftiridin- 3- carboxamida Esfe compuesto se preparó a partir de 1 -(2-aminoeíil)-7-[(4-f luorofenil) meí i l]-4-h id roxi-/V-(3-hidroxi-2,2-dimeí¡ I pro pil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 441 y se obíuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 521 (M + H").

Eiemplo 534: 7-f(4-fluorofenil)met¡n-4-hidroxi-?-(2-hidroxi-1 -metiletil)- 1 -(2-f (metilsulfon i l)aminoletil)-2-oxo-1 ,2-di hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a paríir de 1-(2-amínoetil)-7-[(4-fl uorofe nil)meíil]-4-híd roxi- ?/-(2-hidroxi-1-metilef i l)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 441 y se obtuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 493 (M + H").

Eiemplo 535: 7-f(3,4-difluorofenil)metill-1 -f2-(dimetilamino)-2- oxoetil1-4-hidrox¡-?/-f(2S)-2-hidrox¡propill-2-oxo-1 ,2-dihid ro- 1,5- naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a partir de 3-amino-5-[(3,4- difluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilaío de meíilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 11, Pasos 1-4, uíilizando N,N-dimeíílamina en el Paso 2. La subsecuente formación de carboxamida con S-( + )-1-amino-2-propanol empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 2 utilizando N,N- dimeíilformamida como el solveníe de reacción, ofrece el producto deseado como un sólido amarillo claro: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.29 (1H, t, J= 5.4 Hz), 8.54 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.42-7.33 (2H, m), 7.15 (1H, br s), 5.14 (2H, s), 4.95 (1H, d, J= 4.3 Hz), 4.12 (2H, s), 3.81-3.75 (1H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.83 (3H, s), 1.08 (3H, d, J= 6.1 Hz); HRMS calculado para C23H24F2N4O5 + H": 475.1793. Enconírado 475.1805.

Eiemplo 536: 7-r(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-1-(2-4-morf o linilcarboniPaminoletil 1-2-oxo- ?/-f2-(2-oxo-1 -imidazolidinil) eí ill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxam¡da Esíe compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidrox¡-2-oxo-?/-[2-(2-oxo-1-imidazol¡dinil)eíil]- 1 ,2-dihid ro- 1 ,5-naffirídin-3-carboxamida y cloruro de 4- morfolincarbonilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido naranja: ES" MS: 582 (M + H").

Eiemplo 537: 7-f(4-fluorofenil)mefip-4-hidroxi-?/(2-hidroxi-1,1- dimeíiletil)-1-(2-f(meíilsulfoniPam¡noleíil}- 2-ÓXO-1, 2-dihidro -1,5- naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoefil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1 , 1-dimeíileííl)-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méfodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 441 y se obtuvo como un sólido naranja: ES" MS: 507 (M + H").

Eiemplo 538: 7-f(4-fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-?H2- (met¡loxi)etill-1-(2-f(4-morfolinilcarbonil)aminoleíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fl uorofe nil)metil]-4- hidroxi- ?-[2-(metiloxi)eí¡l]-2-oxo-1,2-dih¡dro-1, 5-naftirídin-3-carboxamida y cloruro de 4-morfolincarbonilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (s, 1H) 3.13-3.20 (m, 3H) 3.31 (s, 4H) 3.45-3.50 (m, 5H) 3.50-3.58 (m, 5H) 4.13 (s, 2H) 4.28 (t, J= 6.39 Hz, 2H) 6.77 (f, J= 5.40 Hz, 1H) 7.14 (í, J= 8.84 Hz, 2H) 7.41 (dd, J= 8.49, 5.55 Hz, 2H) 8.26 (s, 1H) 8.55 (d, J= 0.70 Hz, 1H) 10.42 (t, J= 562 Hz, 1H); ES" MS: 528 (M + H").

Ejemplo 539: 7-í(4-fluorofenil)metill-4-hidrox¡-1-2-(4- 5 morfolinilcarbon¡l)aminofetill-2-oxo-?/-f3-(2-oxo-1-pirrolidinil)prop¡n- 1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoefil)-7-[(4- fl uorofe nil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-?/-[3-(2-oxo-1-pirrolidiniI)propil]-1, 2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da y cloruro de 4-morfolincarbonilo 10 empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido naranja: ES" MS: 595 (M + H").

Ejemplo 540: 7-f (4-f luorof enil) meti p-4-hidroxi-?/-íl (h¡droximetil)-2-metilpropill-1-(2-f(metilsulfonil)amino1eíil )-2-oxo-1, 2- 15 dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 1 -(2-aminoeíil)-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4- hidroxi- ?/-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-oxo- 1 ,2-dihídro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 441 y se obíuvo como un 20. sólido blanco maíe: ES" MS: 521 (M + H"), Ejemplo 541: ' 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(3-f(1- metiletil)oxilprop¡l)-1-(2-f(metilsulfonil)aminoletil)-2-oxo-1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida 5 Esíe compuesfo se preparó a paríir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4- hidroxi- ?/-{3-[(1-metiletil)oxi]propil}-2-oxo-1, 2- dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descrííos en el Ejemplo 441 y se obtuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 535 (M + H").

Eiemplo 542: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidrox¡-?/-(2-hidroxi-1- meíiletil)-1,5-2-f(4-morfolin¡lcarbonil)aminoletil)-2-oxo-1,2-dihidro- 1,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a parlir de 1 -(2-aminoeíil)-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4-h id roxi- ?/-(2-hidroxi-1-meíiletil)-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridín-3-carboxamida y cloruro- de 4-morfolincarbonilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido naranja: ES" MS: 528 (M + H").

Eiemplo 543: 7-f(4-fluorofen¡l)metil1-4-hidroxi-?/-f 1 -meíil-2- (metiloxi)etil1-1-(2-1(4-morf o linilcarboniPaminol etil I-2-OXO-1, 2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxam¡da Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetiI)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[1-meíil-2-(metiloxi)eíil]-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida y cloruro de 4-morfolincarbonilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.21 (d, J= 6.60 Hz, 3H) 1.74 (s, 1H) 3.12-3.19 (m, 4H) 3.30 (s, 2H) 3.32 (s, 3H) 3.43 (d, J= A.11 Hz, 2H) 3.45-3.50 (m, 4H) 4.14 (s, 2H) 4.17-4.32 (m, 3H) 6.74 (l, J= 5.76 Hz, 1 H)7.11-7.18 (m, 2H) 7.39-7.44 (m, 2H) 8.24 (s, 1 H) 8.55 (d, J= 1.40 Hz, 1H) 10.43 (d, J= 8.00 Hz, 1H); ES" MS: 542 (M + H").

Ejemplo 544: 7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-?/-(3-f(1- meíiletil)oxilpropil}-1-(2-f(4-morfolimlcarbonil)am¡noletil}-2-oxo-1,2 dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esfe compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoeíil)~7-[(4- fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-{3-[(1 -mefileíil)oxi]propíl}-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida y cloruro de 4-morfolincarbonilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido blanco mate: ES." MS: 570 (M + H").

Ejemplo 545: 7-f (4-f luorofenil) meti ll-4-h i droxi-?/-f1 (hidroximetil)-2-metilpropil-1-(2-f(4-morfolinilcarbonil)aminol]etil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1 -(2~aminoeíil)-7-[(4-f luorofenil) meí i l]-4-h id roxi-?/-[1 -(hidroxi meíil)-2-meí ¡I propil]-2-oxo-1 , 2-di h id ro- 1 ,5-naffipdin-3-carboxamida y cloruro de 4-morfolincarbonilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.88-0.96 (m, 6H) 1.92-2.04 (m, 2H) 3.12-3.21 (m, 4H) 3.27-3.31 (m, 2H) 3.44-3.51 (m, 5H) 3.51-3.61 (m, 1H) 3.86 (ddd, J= 14.64, 5.30, 5.19 Hz, 1H) 4.14 (s, 2H) 4.29 (í, J= 6.25 Hz, 2H) 4.88 (í, J= 5.05 Hz, 1H) 6.77 (l, J= 5.76 Hz, 1H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.39-7.45 (m, 2H) 8.25 (d, J= 1.54 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 0.98 Hz, 1H) 10.44 (d, J= 9.13 Hz, 1H); ES" MS: 556 (M + H").

Ejemplo 546: 7-í(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1,1' dim eí ilet ¡l)-1-(2-f( 4- morf o linilcarboniPaminoletil 1-2-OXO-1, 2-dihidro - 1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4- hidroxi- ?/-(2-hidroxi-1,1-dímeíiIeíil)-2-oxo-1, 2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida y cloruro de 4-morfolincarbonilo empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 450 y se obtuvo como un sólido naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.36 (s, 6H) 2.03 (s, fH) 3.13-3.20 (m, 4H) 3.27-3.30 (m, 2H) 3.48 (dt, J= 4.56, 2.35 Hz, 6H) 4.13 (s, 2H) 4.27 (t, J= 6.04 Hz, 2H) 5.09-5.15 (m, 1H) 6.75 (t, J= 5.76 Hz, 1H) 7.10-7.18 (m, 2.04 Hz, 2H) 7.39-7.44 (m, 2H) 8.23 (d, J= 1.54 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 10.53 (s, 1H); ES" MS: 542 (M + H").

Eiemplo 547: 7-f (4-f luorof enil) meíill-4-h¡ droxi-?/-( 3- hid roxi-2,2-dimeíilpropil)-1 -(2-1 (4- morf o linilcarboniPaminoleíil 1-2-QXO-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofeníl)met¡l]-4-hidrox¡-?/-(3-hidroxi-2,2-dimeíilpropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da y cloruro de 4-morfolincarbonilo empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 450 y se obíuvo como un sólido blanco: ES" MS: 556 (M + H").

Eiemplo 548: 7-f(4-Fluorofenil)metip-4-hidroxi-?/-(2- hidroxietil)-2-oxo-1-f3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propill-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-pirrolidiníl)propíl]-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo y etanolamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202 y se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCU) d 10.36 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 4H), 3.85 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.40 (í, J= 8.0 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); HRMS C25H27FN4O5 (M + H)" calculado 483.2044,, encontrado 483.2046.

Eiemplo 549: 7-í(4-Fluorofenil)met¡p-4-h¡droxi-?/-metil-2-oxo- 1-f3-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)propill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesío se preparó a partir-de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1 -pirrolidin i I) propil]- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y metilamina (8 M en etanol) empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202 y se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.04 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (í, = 8.6 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.01 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.39 (í, J= 8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); HRMS C24H25FN4O4 (M + H)" calculado 453.1938, enconfrado 453.1945.

Eiemplo 550: (2-r7-r(4-fluorofenil)met¡p-4-h¡droxi-3-((f2- (metiloxpeíillamino)carbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)- illeíillcarbamalo de metilo Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoeíil)-7-[(4-fluorofeníl)metil]-4-hidroxi-?/-[2-(metilox¡)etil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5- naftíridín-3-carboxamida empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 442 y se obíuvo como un sólido naranja: ES" MS: 473 (M + H").

Eiemplo 551: (2-f 7-((4-f luorofenil) meti n-4-hidroxi-3-f ((3-f (1 -metiletil)oxi]nropyl)amino)carbon¡n-2-oxo-1,5-nafíirid¡n-1(2H)-¡netillcarbamaío de metilo Este compuesto se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-A/-{3-[(1-meíileí¡l)ox¡]propil}-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftipdin-3-carboxam¡da empleando métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 442 y se obtuvo como un sólido blanco mate: ES" MS: 515 (M + H").

Eiemplo 552: (2-f7-f (4-f luorofenil) metil1-4-hidroxi-3-((M -metil-2-(metiloxpetillamino)carbon¡l)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-illetillcarbamaío de metilo Esíe compuesío se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fl uorofe n¡l)meíil]-4-hidroxi-?/-[1-meí¡l-2-(meíilox¡)eíil]-2-oxo-1, 2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 442 y se obtuvo como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (d, J= 6.84 Hz, 3H) 3.22-3.30 (m, 2H) 3.31 (s, 3H) 3.43 (d, J= 5.34 Hz, 2H) 3.46 (s, 3H) 4.14 (s, 2H) 4.20-4.31 (m, 3H) 7.12-7.18 (m, 2H) 7.27 (l, J= 6.41 Hz, 1H) 7.37-7.44 (m, 2H) 8.11 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 10.37 (d, J= 7.48 Hz, 1H) 17.12 (s, 1H); ES" MS: 486 (M + H").

Eiemplo 553: (2-f7-f(4-fluorofenil)meíill-4-hidroxi-3-((f 1-(1- ' meíilefil)eten¡llamino)carbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)- illetillcarbamato de metilo Este compuesío se preparó a partir de 1-(2-aminoetil)-7-[(4- fl uorofe nil)metií]-4-hid roxi- ?/-[1 -(hidro ximeíil)'- 2-metilpropil]-2-oxo- 1 ,2-dihídro-1 ,5-naftirid¡n-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 442 y se obtuvo como un sólido naranja: ES" MS: 482 (M + H"), Eiemplo 554: (2-f7-f(4-f luorof enil)metin-4-hidroxi-2-oxo-3-(f [3- (2-OXO-1 -pirro lidinil)propillamino}carbon¡l)-1,5-naffiridin-1(2H)- ¡petillcarbamaío de metilo Este compuesío se preparó a paríir de 1 -(2-aminoeííI)-7-[(4- fluorofeníl) meí i l]-4-hidrox¡-2-oxo-?/-[3-(2-oxo-1 -pirrol idin¡l)propil]-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 442 y se obtuvo como un sólido naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.75 (qd, J= 6.84, 6.62 Hz, 2H) 1.86-1.99 (m, 2H) 2.22 (l, J= 8.01 Hz, 2H)3.19-3.28 (m, 4H) 3.34-3.38 (m, 4H) 3.46 (s, 3H?) 4.13 (s, 2H) 4.29 (d, J= 7.05 Hz, 2H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.29 (í, J= 7.26 Hz, 1H) 7.37-7.44 (m, 2H) 8.11 (s, 1H) 8.52 (s, 1H) 10.05-10.53 (m, 1H) 17.07-17.32 (m, 1H); ES" MS: 540 (M + H").

Eiemplo 555: 7-í(4-f luorof enil) metill-4-h¡droxi-2-oxo-?/,1 -bisf 3- (2-OXO-1 -pirrolidin¡l)propill-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 1 -(3-aminoprop¡I)-2-pirrolidinona empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 202. El fenol libre fue como un aceiíe y por lo íanío se írató con solución de hídróxido de sodio acuoso y se concentró para dar el correspondiente fenoleato de sodio como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCU) d 10.27 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 4H), 3.49-3.36 (m, 10 H), 2.43-2.37 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.92-1.80 (m, 4H); MS m/z 564 (M + H)" Ejemplo 556: 7-f(4-f luorof eni l)metin-3-((1 (2R)-2-hidroxiprop¡namino)carbonil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-pirrolidinil)eíill-1,2-dihidro-1 ,5-naftirid¡n-4-oleaío de sodio Esíe compuesío se preparó en dos pasos a paríir de 7-(4- fluorobenc¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)eí¡l]-1,2- dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxíIaío de eíilo y (2R)-1 -amino-2-propanol uíilízando condiciones similares a los pasos 5 y 6 del Ejemplo 457: 1H NMR (D2O) d 8.24 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.17 (2H, dd, J= 6, 7 Hz), 6.94 (2H, t, J 7 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.86-3.92 (1H, m), 3.35 (2H, í, J= 5 Hz), 3.28 (1H, dd, J= 4, 14 Hz), 3.13 (1H, dd, J= 8, 14 Hz), 3.06 (2H, í, J= 7 Hz), 1.86 (2H, í, J= 8 Hz), 1.43- 1.52 (2H, m), 1.07 (3H, d, J= 6 Hz); ES" MS: 483 (M + H").

Eiemplo 557: N-f(2S)-2,3-Dihidroxipropil1-7f(4-fl uorofe nil)meíil1-4-hidroxi-1 -meí ¡I-2-OXO-1, 2-dihidro-1,5-nafíiridin- 3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 516, N-[(25)-2,3-dihidroxípropil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida como un sólido blanco en 88% de rendimiento. Los datos analíticos fueron idénticos a los del ejemplo 516.

Eiemplo 558: 1-f2-(Ciclobutilamino)-2-oxoefill-7-(4-fluorobencil)-4-hidrox¡-?/-(2-mefoxief¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Se agregó O-(7-Azabenzoíriazol-1 - l)-N,N,N',N',-íetrameíiluronio hexafluórofosfaío (57 mg, 0.15 mmol) a una mezcla de ácido [7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-3-({[2-(mefiloxi)eíiI]amino}carbonil)-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il]acéíico, el compuesío del tííulo en el Ejemplo 171 (50 mg, 0.12 mmol), írietilamina (0.02 mL, 0.15 mmol) y ciclobuíílamina (0.012 mL, 0.15 mmol) en DMF (1 mL) a í.a. Después de 1h, la mezcla se diluyó con H2O (4 mL) y el compuesío del íííulo se recolecío por filtración para dar un sólido blanco: H NMR (d6-DMSO) d 10.22 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.42 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.13 (1H, m), 4.10 (2H, s), 3.52 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.09 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.59 (2H, m); HRMS calculado para C25H27FN4O5 + H": 483.2044. Encontrado: 483.2049.336 Eiemplo 559: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-1f2-(isopropilamino)- 2-oxoet i ll- ?/- (2-m etoxiet i P-2- oxo-1 , 2-dih id ro-1 , 5- naf ti rid i n -3- carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar al ejemplo 558 ufilizando isopropilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.24 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.04 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.76 (1H, m), 3.49 (411, m), 3.27 (3H, s), 1.00 (611, d, J= 6Hz); HRMS calculado para C24H27FN4O5 + H": 471.2044. Encontrado: 471.2039.

Eiemplo 560: 7-í(4-fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-?/-f3-í(1 met ilet ¡Poxilprop i l)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -pirro lidinil)etill-1, 2-dihidro -1,5-naftiridin-3-carboxamida, Este compuesto se preparó a partir de 7-(4-fluorobencil)-4-h¡droxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)et¡I]-1,2-dihidro-1,5-naftir¡din- 3-carboxilafo de eíilo y 3-[(1-mefiletil)oxi]-1 -propanamina utilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: ES"MS: 525 (M + H").

Eiemplo 561: 7-f (4-f luorofenil) metill-4-h id roxi-2-oxo-?/-f 2-Í2- oxo-1-im¡dazolidinil)'etin-1-f2-(2-oxo-1-pirrolidinil)et¡n-1,2-dih¡dro- 1,5-naftiridín-3-carboxamida Esíe compuesfo se preparó a paríir de 7-(4-fluorobencil)-4- h¡droxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolíd¡n-1-il)etil]-1,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin- 3-carboxilato de etilo y 1-(2-amínoetil)-2-imidazolidinona uíilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: ES"MS: 537 (M + H").

Eiemplo 562: 7-r(4-fluorofeniPmeíill-4-hidroxi-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-pirrodin¡l)ef¡p-?/-(fefrahidro-2-furanilmefil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1- [2 -(2-oxopirro lidin~1-¡l)ef¡ l]-1,2-dih¡d ro-1,5-naff¡ ridin-3-carboxilaío de eíilo y (íetrahidro-2-furan¡Imetil)amina utilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.39 (1H, t, J= 6 Hz), 8.55 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J= 6, 9 Hz), 7.13 (2H, t, J= 9 Hz), 4.38 (2H, b), 4.15 (2H, s), 3.95-4.02 (1H, m), 3.80 (1H, q, J= 8 Hz), 3.66 (1H, q, J= 8 Hz), 3.50-3.57 (1H, m), 3.32-3.46 (5H, m), 1.89-1.99 (3H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.49- 1.58 (1H, m); ES"MS: 509 (M + H").

Eiemplo 563: 7-f (4-f luorofenil) m eti ll-4-híd roxi- A-12-Í (2- hidroxietil)oxiletil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-p¡rrolid¡nil)eí¡n-1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Una mezcla de 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)eíil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carbox¡laío de eíilo (30 mg, 0.066 mmol) y 2-[(2-aminoeíil)oxi]eíanol (100 µL) se caleníó en EíOH (3 m.L) a 175°C duraníe 45 minuíos en un microonda. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y se dividió eníre NaHSO4 1N y CH2CI2. La fase acuosa se extrajo de vuelta con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron in vacuo y se trííuraron con Eí2O para proporcionar el producío como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.35 (1H, t, J= 5 Hz), 8.54 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.39 (2H, dd, J= 5, 9 Hz), 7.11 (2H, t, = 9 Hz), 4.59 (1H, t, J= 5 Hz), 4.36 (2H, t, J= 6 Hz), 4.14 (2H, s), 3.33-3.56 (12 H, m), 1.93 (2H, t, J= 8 Hz), 1.74 (2H, í, J= 1 Hz); ES" MS: 513 (M + H").

Eiemplo 564: 7-r(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1 -f2-(2-oxo- 1 -pirro lid in i l)etill-?/-13-(2-oxo-1 -pirrol id inil) prop i 11-1 ,2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)eí¡l]-1,2-dih¡dro-1,5-nafíiridin-3-carboxilato de eíilo y 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidona uíilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.28 (1H, í, J= 6 Hz), 8.55 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J= 6, 9 Hz), 7.13 (2H, í, J= 9 Hz), 4.37 (2H, í, J= 6 Hz), 4.15 (2H, s), 3.43 (2H, í, J= 6 Hz), 3.31-3.39 (6H, m), 3.22 (2H, t, J= 1 Hz), 2.22 (2H, í, J= 8 Hz), 1.87- 2.00 (4H, m), 130-1.78 (4H, m); ES"MS: 550 (M + H").

Eiemplo 565: N-(2, 3-d i hidroxi propil)-7-f (4-f luorof enil) metill-4- h id roxi-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -pirrol i di nil) eti 11-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin- 3-carboxamida_ Este compuesto se preparó a paríir de 7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolíd¡n-1-il)efil]-1,2-dihidro-1,5-nafí¡rid¡n-3-carboxilato de etilo y 3-amino-1 ,2-propanodiol utilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: ES"MS: 499 (M + H").

Eiemplo 566: 7- f (4-f luorof enil) meti 11-4-h id roxi-?/-(1 -f(metiloxpmetiHpropil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-pirrolidin¡l)etil1-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-(4-fluorobencil)-4-hidrox¡-2-oxo-1-[2-(2-oxop¡rrolidin-1-¡l)etil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y 1-(meíiloxi)-2-buíanamina uíilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejempío 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (dd-DMSO) d 10.32 (1H, d, J= 9 Hz), 8.53 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.38 (2H, dd, J= 6, 9 Hz), 7.11 (2H, f, J= 9 Hz), 4.37 (2H, b), 4.14 (2H, s), 4.05 (1H, b), 3.32-3.47 (6H, m), 3.26 (3H, s), 1.95 (2H, í, J= 8 Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 1.56-1.66 (1H, m), 1.424.56 (1H, m), 0.86 (3H, í, J= 8 Hz); ES" MS: 511 (M + H").

Ejemplo 567: 7-f(4-f I uorofe nil)metin4-hidroxi-?-f2-h id roxi- 1- (h idrox imet il) ef il 1-2- o xo-1-f2-( 2-0X0-1 -pirro lid ¡ni Peí ill-1 ,2-di hidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Ésíe compuesío se preparó a parfir de 7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrol¡d¡n-1-il)et¡l]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin- 3-carboxilato de etilo y 2-amino-1 ,3-propanodiol utilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: ES"MS: 499 (M + H").

Eiemplo 568: 7-f (4-f luorofenil) metí ll-4-hídroxi-?H 1 (hidroximef¡l)-2-mefilpropil]-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)ef¡p-1 ,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrol¡din-1-il)eíiI]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y 2-amino-3-meíil-1-buíanol ufilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.38 (1H, d, J= 9 Hz), ,8.55 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J= 6, 9 Hz), 7.13 (2H, t, J= 9 Hz), 4.87 (1H, f, J= 5 Hz), 4.30-4.50 (2H, m), 4.16 (2H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 3.32-3.60 (7H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 1.71- 1.81 (2H, m), 0.90 (6H, dd, J= 7, 9 Hz); ES"MS: 511 (M + H").

Eiemplo 569: 7-f(4-fluorofenil)metil1-4-hidroxi-A/-f1 (hidrox¡met¡l)but¡n-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 pirrol ¡din i Detill 1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-(4-fluorobencil)-4- h¡droxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrol¡din-1-il)etil]-1,2-dihidro-1,5-nafíirid¡n- 3-carboxilato de etilo y 2-amino-1-pentanol utilizando condiciones similares a aquellas empleadas en el Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.31 (1H, d, J= 8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J= 6, 9 Hz), 7.13 (2H, t, J= 9 Hz), 4.93 (1H, í, J= 5 Hz), 4.30-4.46 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.94-4.03 (1H, m), 3.32-3.53 (6H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 1.424.64 (2H, m), 1.25-1.36 (2H, ), 0.88 (3H, t, J= 1 Hz); ES"MS: 511 (M + H").

Ejemplo 570: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-1-f2-(3-hidroxiazeíidin-1-il)-2-oxoeíill-?/-(2-meíoxieíil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilízando azetidin-3-ol para dar un sólido beige: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.22 (1H, m), 8.53 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.14 (2H, m), 4.91 (2H, m), 4.55 (1H, m), 4.47 (1H, m), 4.12 (2H, s), 4.06 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.50 (411, m), 3.28 (3H, s); HRMS calculado para C24H25FN4?6 + H": 485.1836.

Enconírado: 485.1836.

Eiemplo 571: 7-f(4-fluorofen¡Pmetill-4-hidroxi-?-f(1S)-2- h idroxi- 1-meti leí i I1-2-OXQ-1 -(2, 2, 2-trif I uoroetil)-1, 2-d i hidro-1? 5- naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en 321, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-(2,2,2-írifluoroet¡l)- 1 ,2-díhidro-1 ,5-naff iridin-3-carboxilaío de etilo (38 mg, 0.089 mmol) y (2S)-2-amino-1 -propanol (0.05 mL) 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi- ?/-[(1 S)-2-h id roxi- 1-metiletil]-2-oxo-1 -(2 ,2, 2-trif luoroetil)- 1,2-dih idro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida (34 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de) d 10.07 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.19 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C21 H20F4N3O4: 454.1385 Encontrado: 454.1391 Eiemplo 572: 7-í(4-fluorofenil)mefil1-4-hidroxi-?/-f(1 R)-2-hidroxi-1-metileti H-2-OXQ-1 -(2, 2.2-trif I uoróetil)-1.2-d ihidro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 571, a parfir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroeíil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo (38 mg, 0.089 mmol) y (2R)-2-amino-1-propanol (0.05 mL) 7-[(4-f luorof en i I) meti l]'-4-h id roxi-?/-[(1 R)-2-h idroxi- 1 -meti letil]-2-oxo-1- (2,2,2-írifluoroefíl)-1,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3-carboxam¡da (40 mg, 95% de rendimienío) como un sólido blanco. Los daíos analíticos fueron idénticos al ejemplo 571 Eiemplo 573: 7-f(4-fluorofenil)metip-3-((f(1 S)-2-hidrox¡-1 - meí¡letil1amino)carbon¡P-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-4- oleato de sodio. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 474, a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxi-N-[(1 S)-2- hidroxi- 1 -meí ¡letil]-1 -meí i l-2-oxo-1 ,2-di h idro- 1 ,5-naftiridin-3- carboxamida (436 mg, 1.13 mmol descrito en el ejemplo 359) e hidróxido de sodio (1.08 mL de una solución 1N) 7-[(4-fluorofenil)metil]-3-({[(1S)-2-hidroxi-1-metileí¡l]amino}carbon¡l)-1-meííl-2-oxo-1 , 2-dih idro-1 ,5-nafíiridin-4-oleaío de sodio (331 mg, 72% de rendimienío) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6) d 10.41 (d, = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS m/z 386 (M + H") Ejemplo 574: 1-(2-faceí¡l(meíil)amino)eíil)-7-f(4-fl uorofe nil)mefil1-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-mef¡lef¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Paso 1: Síníesis de 1-{2-[acefil(mefil)amino]etil}-7-[(4-fl uorofe n i l)meti l]-4-h i droxi-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-naftirídin-3-carboxilaío de eíilo Una solución de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-l-[2- (metil{[(fenilmetil)oxi]carbonil}amino)eíil]-2-oxo-1-,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de eíilo (0.023 g, 0.043 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) se combinó con diisopropileíilamina (0.0038 mL, 0.22 mmol), anhídrido acéíico (0.021 mL, 0.22 mmol) y Pd/C (0.012 g, 10% p/p). La suspensión resulíaníe se enjuagó con niírógeno y se evacuó varias veces la carga con hidrógeno en un balón y se agííó a íemperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filíró, se lavó con CH2CI2, y se concenfró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaHSO4 1N y salmuera, se conceníraron los orgánicos para suminisírar el compuesfo del íítulo como un aceite: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.22 (d, J= 6.59 Hz, 3 H) 1.86 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 3.50 (í, J= 6.86 Hz, 2 H) 4.18 (s, 2 H) 4.28 (q, J= 6.83 Hz, 4 H) 7.12 (í, J= 8.69 Hz, 2 H) 7.35 -7.40 (m, 2 H) 8.02 (d, J= 6.40 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H); ES" MS: 442 (M + H"). Paso 2: Síníesis de 1-{2-[aceíil(metil)am¡no]efil}-7-[(4-fluorof enil) metil]-4-hidroxi-?/-(2-h id roxi- 1-metilefil)-2-oxo-1 , 2-dih id ro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Una solución de etil 1 -{2-[acetil(meííl)amino]eíil}-7-[(4-fl uorofe nil)metíl]-4-h¡drox¡-2- oxo-1, 2-dihidro-1, 5-naftiridi n-3-carboxilato de etilo (0.019 g, 0.039 mmol) en EtOH (3 mL) en nitrógeno se traíó con 2-amino-1-propanol (0.02 mL, 0.27 mmol) durante 30 minutos, a 160°C en un recipiente de microonda. Después la reacción se enfrió a íemperaíura ambieníe la suspensión resulíaníe se concentró in vacuo, se triíuró con Ef2O:MeOH, se filtró y el sólido filtrado se lavó con Et2O luego se secó compleíameníe al alio vacío para proporcionar el compuesío del íííulo como un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 1.23 (d, J= 6.86 Hz, 3H) 1.85 (s, 3H) 2.95 (s, 3H) 3.50-3.55 (m, 4H) 4.08-4.11 (m, 1H) 4.18 (s, 2H) 4.35 (s, 2H) 4.69-4.72 (m, 1H) 7.10-7.15 (m, 2H) 7.37-7.42 (m, 2H) 8.08 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 10.29 (d, J= 4.53 Hz, 1H) 17.15 (s, 1H); ES"MS: 471 (M + H").

Ejemplo 575: 7-f(4-Fluorofenil)meíill~4-hidroxi-?/-(2- hidroxipropil)-2-oxo-1-f3-(2-oxo-1-pirrol¡dinil)propill-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida. Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)met¡I]- 4-hidroxí-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-p¡rrolidinil)prop¡l]-1,2-dih¡dro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 1-amino-2-propanol empleando méíodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 202. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.36 (t, J= 5.8 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.16 (dd, J= 8.2, 5.5 Hz, 2H) 7.01 (í, J= 8.7 Hz, 2H) 4.20-4.00 (m, 6H) 3.60 (m, 1H) 3.43-3.25 (m, 5H), 2.39 (m, 2H), 2.01 (m, 2H) 1.80 (m, 2H) 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS m/z 497 (M + H)". ' Eiemplo 576: 1 -Etil-7-f(4-f luorofenil) metill-4-hidroxi-?/-f( 1 S)-2- hidroxi-1-meíileí¡ll-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxam¡da. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 1 -etil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíílo (60 mg, 0.162 mmol) y (2S)-2-amino-1-propanol (0.05 mL) 1-eíil-7-[(4-fIuorofenil)metil]-4- h idroxi-?-[(1S) -2- hidroxi- 1-m et ilet i l]-2-oxo-1, 2-dih idro- 1,5-nafti rid i n- 3-carboxamida (33 mg, 51% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCI3) d 10.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16- 7.12 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.27 (m, 6H), 3.78 (dd, J= 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 11.2, 6 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.19 (m, 3H); MS m/z 400 (M + 1).

Ejemplo 577: 7-f(4-Fluorofenil)metil1-4-h¡droxi-?H(2S)-2- hidroxipropin-1-(3-h¡droxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxi-1 -(3-hidroxipropil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíílo (60 mg, 0.15 mmol) y (2S)-1-amino-2-propanol (0.05 mL), 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-?/-[(2S)-2-h¡droxiprop¡l]-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida (16 mg, 25%) de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. Los datos analíticos fueron idénticos a los descritos en el ejemplo 578.

Eiemplo 578: 7-f(4-fluorofenil)metin-4-hidroxi-?/-f(2R)-2-h¡droxiprop¡ll-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida.

Se preparó en una mañera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofeníl)metíl]-4-hidroxi-1-(3- hidroxipropil)-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo (60 mg, 0.15 mmol) y (2R)-1-amino-2-propanol (0.05 mL) 7-[(4- fluorofen ¡I) met¡l]-4-h id rox¡-/V-[(2R)-2-hidrox¡prop¡l]- Anhidro xiprop¡l)-2-oxo-1,2-dih¡dro -1,5- na ftiridin-3-carboxamida '(16 mg, 25% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación medianíe CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCU) d 10.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.09 (m, 3H); MS m/z 430 (M + 1).

Eiemplo 579: 1 -Ef¡i-7-í(4-fluorofeniPmet¡p-4-hidroxi-?/-f(1 R)-2- hidroxi-1-meíileí¡ll-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a parfír de 1-etil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídroxi-2-oxo- 1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo (60 mg, 0.162 mmol) y (2R)-2-amino-1-propanol (0.05 mL) 1 -eíil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[(1 f?)-2-hidroxi-1-mefiletil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida (50 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. Los daíos analííicos fueron idénticos a los descritos en el ejemplo 576.

Eiemplo 580: 7-f(4-fluorofenil)met¡p-4-hidrox¡-?/-(2-h¡droxietil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-piperid i niPeüll- 1,2-dih idro- 1,5-nafíirid i n-3- carboxamida 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1- piperidinil)eíil]-1 , 2-d?h idro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilafo de eíilo. Esíe compuesío se preparó en 3 pasos a paríir de 3-amino-5-[(4- fluorofeníl)metíl]-2-piridincarboxilaío de eíilo y (2-oxo-1- piperidinil)acetaldehido (WO 01/90081AI) empleando méíodos similares a los pasos 2-4 del Ejemplo 457 para proporcionar el producto como un sólido blanco: 1H NMR (CDCI3) d 8.50 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 6.99 (2H, t, J= 9 Hz), 4.53 (2H, q, J= 1 Hz), 4.36 (2H, t, J= 8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.54 (2H, í, J= 1), 3.41 (2H, b), 2.39 (2H, b), 1.76-1.81 (411, m), 1.49 (3H, t, J= 1 Hz); ES" MS: 490 (M + Na"). 7-[(4-Fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-?/-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)eíil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]- 4-hidroxí-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-píper¡dinil)eíil]-1,2-dihidro-1,5-nafíiridín-3-carboxilaío de etilo y 2-aminoetanol uíilizando méíodos similares al Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (CDCU) d 10.42 (1H, b), 8.53 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 6.97 (2H, í, = 8 Hz), 4.38 (2H, í, = 7 Hz), 4.15 (2H, s), 3.86 (2H, í, J= 5 Hz), 3.49-3.66 (4H, m), 3.35 (2H, b), 2.85 (1H, í, J= 5 Hz), 2.35 (2H, b), 1.72-1.76 (4H, m); ES"MS: 483 (M + H").

Ejemplo 581 7-r(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-f2-(meí¡lox¡eí¡n-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-p¡per¡d¡n¡l)eí¡n-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Esfe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperid¡nil)etil]-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-(metiloxi)eíanamina uíilizando méíodos similares al Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (CDCU) d 10.29 (1H, b), 8.54 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.24 (2H, dd, J= 6, 9 Hz), 6.99 (2H, í, J= 9 Hz), 4.39 (2H, t, J= 8 Hz), 4.15 (2H, s), 3.50-3.69 (6H, m), 3.42 (3H, s), 3.36 (2H, b), 2.36 (2H, b), 1.75 (411, b); ES"MS: 497 (M + H").

Eiemplo 582: 7-f(4-Fluorofenil)meíill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxi-1- metileíil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -piperidin i I) etill-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidiniI)etiI]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y 2-amino-1-propanol uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (CDCU) d 10.28 (1H, d, J= 1 Hz), 8.55 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.25 (2H, dd, J= 6, 8 Hz), 6.99 (2H, í, J= 8 Hz), 4.38 (2H, í, J= 8 Hz), 4.25-4.34 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.80 (1H, dd, J= 4, 11 Hz), 3.68 (1H, dd, J= 6, 11 Hz), 3.53 (2H, í, J= 1 Hz), 3.37 (2H, b), 2.36 (2H, b), '1.76 (4H, b), 1.33 (3H, d, A 7 Hz); ES"MS: 497 (M + H").

Eiemplo 583: 7-f(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(2-hidrox¡propil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-piper¡din¡l)et¡n-1,2-dihidro-1,5- nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)mefíl]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-píperid¡nil)etil]-1,2-dihidro-1,5- naftíridin-3-carboxilaío de eíilo y 1-amino-2-propanol uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (CDCU) d 10.42 (1H, b), 8.56 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.25 (2H, dd, J= 5, 9 Hz), 6.99 (2H, dd, J= 9 Hz), 4.39 (2H, í, J= 1 Hz), 4.16 (2H, s), 4.04-4.12 (1H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 3.54 (2H, t, J= 8 Hz), 3.34-3.42 (3H, m), 2.36 (2H, b), 1.73-1.80 (4H, m), 1.28 (3H, d, J= 6 Hz); ES" MS: 497 (M + H').

Eiemplo 584: 7-f(4-FluorofeniPmeíil]-4-hidroxi-?/-f 1 -meíil-2-(metiloxpeíi H-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -piperidin il)eí i 11-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1 -piperidin i l)etíl]-1 , 2-dih ¡dró-1 ,5-naftiridin-3-carboxílato de eíilo y 1-(meíiloxi)-2-propanamina utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (CDCI3) d 10.17 (1H, d, J= 8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.23 (2H, dd, J= 5, 8 Hz), 6.98 (2H, t, J= 8 Hz), 4.31-4.43 (3H, m), 4.15 (2H, s), 3.53 (2H, b), 3.47 (2H, d, = 5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.36 (2H, b), 2.35 (2H, b), 1.75 (411, b), 1.30 (3H, d, J= 7 Hz); ES"MS: 511 (M + H").

Eiemplo 585: N-f2-(Efiloxpeíill-7-í(4-fluorofen¡l)mefip-4- hidroxi-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-piperid¡nil)et¡n-1,2-dihidro-1,5-naftiridin- 3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)eíil]-1, 2- dihidro -1,5- nafíirídin-3-carboxilaío de efilo y 2-(eliloxi)eíanamina uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (CDCU) d 10.36 (1H, b), 8.53 (1H, s), d.16 (1H, s), 7.37 (2H, dd, J= 6, 8 Hz), 7.11 (2H, í, J= 9 Hz), 4.37 (2H, í, J= 6 Hz), 4.13 (2H, s), 3.42-3.50 (8H, m), 3.24 (2H, t, J= 6 Hz), 1.99 (2H, í, J= 6 Hz), 1.48-1.62 (4H, m), 1.10 (3H, t, J= 7 Hz); ES"MS: 511 (M + H").

Eiemplo 586: 7-.r(4-Fluorofenil)metip-4-hidroxi-?/-(3-í(1- m eíil eti oxil propil }-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -piperidinil) etill-1 ,2-dihid ro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 -[2-(2-oxo-1 -piperidin i I) etil]- 1 , 2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 3-[(1 -metiletil)oxí]-1-propanamina utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: ES"MS: 539 (M + H).

Eiemplo 587: 7-f(4-Fluorofeni)l metil1-4-hidroxí-A/-(2-f(1 • meí¡letil)oxilefil}-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -pi eridin il)eí i 11-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1 -[2- (2-oxo-1 -piperidin i I) etil]- 1 ,2-dih id ro-1 ,5- naftiridin-3-carboxilaío de etilo y 2-[(l-metileíiI)oxí]etanamina uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.37 (1H, b), 8.53 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.37 (2H, dd, J= 6, 8 Hz), 7.11 (2H, í, J= 9 Hz), 4.37 (2H, b), 4.13 (2H, s), 3.53-3.62 (1H, m), 3.45-3.53 (611, m), 3.24 (2H, í, J= 6 Hz), 1.98 (2H, t, J= 6 Hz), 1.48-1.63 (411, m), 1.09 (6H, d, J= 6 Hz); ES" MS: 525 (M + H"). Eiemplo 588: 7-f(4-Fluorofenil)meí¡p-4-hidrox¡-2-oxo-1 -f2-(2- oxo-1-piperidinil)eí¡ll-?H3-(2-oxo-1-pirrolidinil)prop¡p-1,2~dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a parfir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hídroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piper¡dinil)etil]-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de eíílo y 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona ufilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.28 (1H, t, J= 6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.38 (2H, dd, J= 6, 8 Hz), 7.11 (2H, í, J= 9 Hz), 4.35 (2H, t, J= 6 Hz), 4.13 (2H, s), 3.47 (2H, í, J= 1 Hz), 3.18-3.35 (8H, m), 2.19 (2H, t, J= 9 Hz), 2.02 (2H, í, = 5 Hz), 1.84-1.94 (2H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.49-1.62 (411, m); ES"MS: 564 (M + H"). Ejemplo 589: 7-f(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(4-hidroxibuíil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-p¡peridin¡l)eíill-1,2-dihidro-1,5-naftíridín-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)etíl]-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxilato de etilo y 4-amino-1-butanol utilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco : 1H NMR (d6-DMSO) d 10.28 (1H, f, J= 1 Hz), 8.53 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.38 (2H, dd, J= 6, 8 Hz), 7.11 (2H, f, J= 9 Hz), 4.42 (1H, t, J= 5 Hz), 4.36 (2H, f, J= 5 Hz), 4.13 (2H, s), 3.47 (2H, f, J= 1 Hz), 3.21-3.42 (611, m), 2.00 (2H, í, J= 6 Hz), 1.41-1.82 (8H, m); ES"MS: 511 (M + H"). Eiemplo 590: 7-f(4-Fluorofen¡l)metill-4-hidroxi-?/-f2-hidrox¡-1 - (hidroximefil)efil1-2-oxo-1-(2-(2-oxo-1-n¡per¡dínil)etíl1-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1 -piperidin i l)etil]-1, 2-d ¡hidro-1, 5- naftiridin-3-carboxilato de etilo y 2-amino-1 ,3-propanodíol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: ES"MS: 513 (M + H"). Eiemplo 591: 7-f(4-fluorofeniP etil1~4-hidroxi-?/-metil-2-oxo-1-r2-(2-oxo-1-p¡per¡dinil)eíill-1,2-dihidro-1,5-nafí¡ridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofeniI)metíl]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)eíil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y meíilamina uíilizando méfodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.10 (1H, b), 8.53 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.37 (2H, dd, J= 6, 8 Hz), 7.11 (2H, t, J= 9 Hz), 4.34 (2H, í, J= 1 Hz), 4.12 (2H, s), 3.46 (2H, t, = 7 Hz), 3.22 (2H, t, J= 6 Hz), 2.88 (3H, d, J= 5 Hz), 2.01 (2H, í, J= 1 Hz), 1.48-1.62 (411, m); ES" MS: 553 (M + H"). Eiemplo 592: 1-(Cianometil)-7-f(4-fluorofeníl)mefip-4-h¡droxi-?/-f2(meíiloxi)eíill-2-oxo-1,2-díhidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxamida. 1-(cianomefil)-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo. Se preparó en una manera similar al descrito en el ejemplo 316 paso 1, a partir de 7- [ (4-f I uorofe nil)metil]-4-hidroxi-2-ox o-1, 2-dihidro-1,5-na ftiridin-3- carboxilato de etilo (29 mg, 0.085 mmol) (bis-trimetilsilil)amida de liíio (0.17 mL de una solución 1 M en teírahidrofurano) y yodoacetoniírilo (0.04 mL, 0.51 mmol) 1-(cianometil)-7-[(4- fl uorofe nil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftir¡d¡n-3- carboxilaío de eíilo (33 mg, 95% de rendimienío) como un aceife amarillo. El producto se llevó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCU) d 8.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.41 (m, 3H); MS m/z 404 (M + 23). 1 -(Ciano met i l)-7-[(4-f luorofenil) metil]-4-h idroxí-?/-[2-(metiloxi)eíil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafííridin-3-carboxam¡da. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 1-(cianometil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin-3-carboxílaío de eíilo (33 mg, 0.087 mmol) y [2-(metiloxi)etil]amina (0.05 mL) 1-(cianometil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxí-?/-[2-(met¡lox¡)eíil]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (14 mg, 40% de rendimienío) como un sólido blanco después de purificación mediante CLAP de fase inversa. 1H NMR (CDCU) d 9.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H) 7.18-7.15 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H); MS m/z 411 (M + 1).

Ejemplo 593: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidrox¡-?/-(2-metoxiefil)-2- oxo-1 -(2-oxo-2-f (2, 2, 2-trif luoroeti I )amino1etil)- 1,2-dih idro- 1,5- naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando 2,2,2-trifluoroetiIamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.18 (1H, m), 8.88 (1H, m), 8.54 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.96 (2H, s), 4.09 (2H, s), 3.89 (2H, m), 3.49 (4H, m), 3.28 (3H, s); HRMS calculado para C23H22F4N4O5 + lr: 511.1600. Enconírado: 511.1598. Ejemplo 594: 7-(4-Fluorobencil)-1 -(2-f(4-fluorofenil)amíno1-2- oxoefil}-4-hidroxi-?/-(2-metoxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihid ro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Se hizo el compuesto del título en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando 4-fluoroanílina para dar un sólido blanco mate: 1H NMR d 43 (1H, s), 10.20 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.54 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.03 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.49 (411, m), 3.26 (3H, s); HRMS calculado para C27H24F2N4O5 + H": 523.1790. Encontrado: 523.1787. Eiemplo 595: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxieíil)-2-oxo-1 -(2-0X0-2 -tiomorf o lin-4-iletil1-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando tiomorfolina para dar un sólido blanco mate: H NMR (d6-DMSO) d 10.21 (1H, m), 8.53 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.12 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.83 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.49 (411, m), 3.26 (3H, s), 2.86 (1H, m), 2.70 (3H, m); HRMS calculado para C25H27FN4O5S + H": 515.1760. Encontrado: 515.1759. Eiemplo 596: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxieíil)-2- oxo-1-f2-oxo-2-(1 ,3-tiazolidin-3-il)et¡H-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558_ uíilízando fiazolidina para dar un sólido limón: H NMR (d6-DMSO) d 10.21 (1H, m), 8.52 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.12 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.76 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.92 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.52 (411, m), 3.26 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.02 (1H, m); HRMS calculado para C24H25FN4O5S + H": 501.1600. Enconírado: 501.1600. Eiemplo 597: 7-(4-Fluorobencil)-4-h¡droxi-?/-(2-mefoxietil)-2-oxo-1-f2-oxo-2-(piridin-3-ilamino)et¡n-1 , 2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando 3-aminopiridina para dar un sólido blanco: H NMR (d6-DMSO) d 10.66 (1H, s), 10.19 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.56 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.01 (2H, m), 7.38 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.03 (2H, m), 5.13 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.52 (411, m), 3.26 (3H, s); HRMS calculado para C26H24FN505 + H": 506.1830. Encontrado: 506.1833. Eiemplo 598: 1-(2-fEtil (metiPamino1-2-oxoefill-7-f4-fluorofenil)metill-4-hidroximet¡loxi-N-f2-(meí¡lox¡)et¡H-2- dihidro- naftiridin-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir del ácido [7-[(4- fluorofe ni l)metil]-4- hidroxi -3-({[2-(metiloxi) eti l]amino}carb onil) -2 -oxo- 1 ,5-naftiridin-l(2H)-y1]acético y N-etilmeíilamina empleando méíodos similares a aquellos descriíos en el Ejemplo 558 y se obíuvo como un sólido blanco: 1HNMR (d6-DMSO) d mezcla de roíameros 10.22 (1H, m), 8.52 (1H, s), 7.69 y 7.64 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.11 (2H, m), 5.12 y 5.10 (2H, s), 4.11 y 4.10 (2H, s), 3.53-3.45 (4H, m), 3.27 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.09 y 2.78 (3H, s), 1.20 y 0.97 (3H, t, = 7 Hz); AP"MS: 471 (M + H", 100). Eiemplo 599: 7- f (4-F luorofenil) met ¡p-4-hidroxi-1 -(2- fmet¡l(metiloxpaminol-2-oxoetil}-?H2-(meí¡loxpef¡l1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir -del ácido [7-[(4-fl uorofe nil)metil]-4-h i droxi-3-({[2-(meíiloxi)eííl]amino}carbon¡l)-2-oxo-1 ,5-naftiridin-1 (2H)-il]acéf ico y clorhidrafo de N,O-dimeíílhídroxilamína empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el Ejemplo 558 y se obíuvo como un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 10.17 (1H, br í , J= 5 Hz), 8.53 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.32 (2H, t, J ~ 8 Hz), 7.12 (2H, t, J ~ 9 Hz), 5.19 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.53-3.48 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.12 (3H, s); AP" MS: 473 (M + H", 100). Eiemplo 600: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidrox¡-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -pi eridin i I ) e t i 11 - A/- ( t e t r a h id ro-2H-piran-4-il)-1 ,2-dihid ro-1, 5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofeniI)metil]- 4-hídroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-p¡peridinil)etil]-1,2-dihidro-1,5- naftíridin-3-carboxilaío de- etilo y teírahidro-2H-piran-4-amina uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: ES"MS: 523 (M + H). Eiemplo 601: 7-f(4-fluorofenil1 metill-4-h¡droxi-?/-f(2R)-2- h¡droxipropill-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-piperidinil)eí¡p-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofeníl)metil]- 4-hidroxí-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1 -piperidin i I )eí ¡I]- 1 ,2-dih idro- 1,5- naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y (2í-?)-1-amino-2-propanol uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (d, J= 6.32 Hz, 3H) 1.55-1.65 (m, 4H) 2.04 (t, J= 5.79 Hz, 2H) 3.15-3.28 (m, 2H) 3.40-3.53 (m, 4H) 3.81 (br. s., 1H) 4.16 (s, 2H) 4.39 (í, J= 6.42 Hz, 2H) 4.95 (d, J= 3.58 Hz, 1H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.20 (d, J= 1.A1 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.68 Hz, 1 H) 10.42 (í, = 5.16 Hz, 1 H) 17.23 (s, 1H); ES"MS: 497 (M + H"). Eiemplo 602: 7-f(4-fluorofenil)metip-4-hidroxi N-(3-hidrox¡propil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-piper¡diniPeí¡n-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxilato de etilo y 3-aminopropanol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (t, J= 7.05 Hz, 2H) 1.52-1.65 (m, 4H) 1.65-1.75 (m, 2H) 2.04 (í, J= 6.42 Hz, 2H) 3.26 (í, = 5.48 Hz, 2H) 3.39-3.53 (m, 4H) 4.16 (s, 2H) 4.39 (t, J= 6.42 Hz, 2H) 4.55- 4.63 (m, 1H) 7.11-7.17(m,2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.20 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.32 (í, J= 5.58 Hz, 1H) 17.25 (s, 1H); ES"MS: 497 (M + H"). Eiemplo 603: 7-(4-f luorofenil) meí i ll-4-h id roxi-N-(2- hidroxibuí¡l)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-piperidinil)et¡l)-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)eíil]-1,2-dihídro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de eíílo y 1 -amino-2-buíanol ufilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83-0.93 (m, 3H) 1.38- 1.45 (m, 2H) 1.54-1.65 (m, 4H) 2.04 (t, J= 6.00 Hz, 2H) 3.18-3.30 (m, 3H) 3.44-3.57 (m, 4H) 4.16 (s, 2H) 4.31-4.45 (m, 2H) 4.95 (d, J= 5.26 Hz, 1H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 8.20 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.68 Hz, 1H) 10.42 (í, J= 5.58 Hz, 1H) 17.23 (s, 1H); ES"MS: 511 (M + H"). Eiemplo 604: 7-f(4-fluorofen¡Pmetill-4-hidroxi-?/-f(1 R)-1 - (hidroximetil)-3-m eti lbufil]-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -piperidin i Peí i 11-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Una mezcla de etil 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2- (2-oxo-1 -piperidinil)etil]-1,2-dihidro-1,5-nafí¡r¡din-3-carboxilaí o de eíilo (30 mg, 0.064 mmol) y (2R)-2-amino-4-meíil-1-peníanol (75 µL, 0.64 mmol) se calentó en EtOH (3 mL) a 175°C duraníe 45 minuíos, en un microonda. La mezcla de reacción se enfrió a í.a. y se dejó íoda la noche. Se agregó NaHS0 1N (2 mL) se filtró la suspensión resultaníe, se lavó con EíOH:agua 1:1, y Eí2O luego el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaHSO40.5N, agua, y salmuera después los orgánicos se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con Et2O, se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (d, J= 6.53 Hz, 6H) 1.40-1.50 (m, 2H) 1.53-1.67 (m, 6H) 1.99- 2.11 (m, 2H) 3.18-3.29 (m, 2H) 3.35-3.50 (m, 4H) 3.53-3.59 (m, 1H) 4.09 (dd, J4.32, 3.26 Hz, 1H) 4.17 (s, 2H) 4,93 (t, J= 5.16 Hz, 1H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7 37-7.44 (m, 2H) 8.21 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.69 Hz, 1H) 10.31 (d, J= 9.06 Hz, 1H) 17.27 (s, 1H); ES"MS: 539 (M + H"). Eiemplo 605' 7-r(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-1 -T2-2-oxo-1 -piperidin i Peí i H-?/-í(3R)-íeírah id ro-3-furan¡l1-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meííl]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-l-p?perid inil )etil]- 1,2-dih idro-1, 5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (3R)-teírahidro-3-furanamina utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54-1.65 (m, 4H) 1.88(d, J= 8.42 Hz, 1H) 2.04 (t, J= 5.69 Hz, 2H) 2.23-2.32 (m, 1H) 3.25 3.30 ( , 2H) 3.45-3.54 (m, 2H) 3.65 (dd, J= 9.16, 2.84 Hz, 1H) 3.72-3.88 (m, 3H) 4.17 (s, 2H) 4.39 (í, J= 7.16 Hz, 2H) 4.55 (s, 1H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.23 (s, 1H) 8.58 (d, J= \.A1 Hz, 1H) 10.50 (d, J= 7.16 Hz, 1 H) 16.83 (s, 1H); ES"MS: 509 (M + H"). ceno A1-4 A1 A una solución del compuesío A1-1 (50. Og, 131 mmol) en aceíona (250 mL) se agregó carbonaío de poíasio (37.8g, 137 mmol) y bromuro de bencilo (31.0 mL, 131 mmol) a í.a., y la mezcla se refluyó a 80°C durante 2 h. Después, la mezcla se traíó con hielo íriíurado y HCl 1N (300mL) y se extrajo con EtOAc. El extracío se lavó con agua y salmuera. Después de secarse sobre Na2SO4, el solvente se concentró in vacuo para dar 72.2 g del compuesto A1-2 (rendimienío = 98.0 %) como un aceiíe amarillo pálido. 1H NMR (CDCU) d 7.51-7.30 (m, 6H), 6.68 (dd, 'J= 10.5Hz, 2.7Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 1H), 5.13 (s, 2H). Compuesío A1-3: 2-Benciloxi-4-fluoro-benzaldehido A una suspensión de magnesio (6.36 g) en THF (40 mL) se agregó gota a gota a solución de A1-2 (70.1 g, 249 mmol) en THF (240 mL) a 65°C durante un período de 90 min con agitación en aímósfera de N2. Después de agitar a 65°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se íraíó con una solución de NH4CI sai. (500 mL). Después la mezcla se exírajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se conceníró in vacuo para dar 57.5 g del compuesío A1-3 (quant) como aceite café. 1H NMR (CDCI3) d 10.44 (s, 1H), 7.88 (t, 7.5Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.74 (m, 211), 5.17 (s, 2H). Compuesto A1-4: (2-Bencilox¡-4-fluoro-fenil)-metanol, A una solución del compuesto, A1-3 (57.1 g, 248 mmol) en EtOH (170 mL) se agregó NaBH4 (4.69 g) a 0°C y se agiíó duraníe 1 h. La mezcla de reacción se íraíó con una solución de NH4 sai (300 mL), y después la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de secarse sobre Na2SO4, el solvente se concentró in vacuo. La mezcla producío se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/n-Hexano = 1/5 a 1/3 3 v/v) para suministrar 43.4 g del compuesto AI-4 (rendimienío = 74, %) como un aceiíe amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3) d 7.41-7.33 (m, 5H), 7.25 (í, J= 8.1Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.10 (br s, 1H). Compuesto A1: 2-Benciloxi-1 -clorometil-4-fluoro-benceno A una solución del compuesto A1-4 (42.4 g, .182 mmol) en CH2CI2 (210 mL) se agregó gota a gota cloruro de íionilo (15.6 mL, 219 mmol) a 0°C durante un periodoo de 7 min, y luego se agregó DMF (1 gofa). Después de agiíar a t.a. durante 30 minutos, el solveníe se concentró in vacuo. Al residuo resultaníe se agregó agua fría (100 mL) y Et2O (200 mL), y la mezcla se ne-uíralizó a pH 7.2 con una solución de NaHCO3 sat. Después de neutralizar, la mezcla se exírajo con Et2O varias veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera^ luego se secó sobre Na2S04. El solveníe se concenfró in vacuo para dar un producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó por cristalización con n-Hexano para dar 41.7 g del compuesto A-1 (rendimiento = 89.0 %) como un polvo amarillo pálido. 1H NMR ,(CDCI3) d 7.47-7.29 (m, 6H), 6.65 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.66 (s, 2H).

Compuesío A2-2: (2-Bromo-5-fluoro-fenil)-metanol A una solución del compuesío A2-1 (75.0 g, 369 mmol) en EtOH (375 mL) se agregó una solución de NaBH4 (A.Al g, 118 mmol) en agua (9 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se trató con agua y EtOAc, y se extrajo con EtOAc, El exíracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO . El solveníe se conceníró in vacuo para dar 75.6 g del compuesío A2-2 (rendimienío = 99.8 %) como un sólido incoloro. 1H NMR (CDCI ) d 7.50-7.46(1H, m), 7.29-7.25(1 H, m), 6.92- 6.85(11-1, m), 4.72(2H, s). Compuesío A2-3: f2-(2-Bromo-5-fluoro-bencilox¡metoxi)-ef¡p- írimeíil-silano A una solución del compuesfo A2-2 (75.6 g, 369 mmol) y diisopropílamina (57.7 g, 446 mmol) en CH2CI2 (770 mL) se agregó SEMCI (73.8 g, 443 mmol) en aímósfera de N2 a 0°C. Después de agitar a t.a. for 45 minuíos, la mezcla se íraíó con agua fría, y se agiíó duraníe 10 mín. La mezcla resultaníe se exírajo con n-Hexano, y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse sobre Na2SO4, el solvente se concentró in vacuo para dar 131.0 g del compuesto A2-3 (quaní). 1H NMR (CDCI3) d 7.48-7.43 (1H, m), 7.24-7.20 (1H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.69-3.63 (2H, m), 0.97-0.91 (2H, m), 0.00 (9H, s). Compuesío A2-4: meíiléster del ácido 4-Fluoro-2-(2-írimetilsilanil-eíoximeíoximeíiP-benzoico A una solución del compuesío A2-3 (65.4 g, 184 mmol) en DMF (464 mL) y MeOH (186 mL) se agregó Eí3N (257 ml, 1844 mmol), Pd(OAc)2 (8.28g, 36.9 mmol) y difenil(fosfino) propano (19.0 g, 46.1 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a 80°C durante 18 h en atmósfera de CO. Después la mezcla de reacción se traíó con una solución de NH yEíOAc, los maíeriales insoluoles se sacaron por filtración. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4. El solvente se concentró in vacuo para suministrar el producto sin purificar. Después de agregara cetona y n-Hexano, los precipitados resulíantes se sacaron por filtración. El filtrado se concentró in vacuo para dar 59.6 g del compuesto A2-4 (quant) como un aceiíe rojo. 1H NMR (CDCI3) d 8.01-7.97(1H, m), 7.44-7.40(1 H, m), 7.01- 6.95(11-1, m), 5.00(2H, s), 4.81(2H, s), 3.86(3H, s), 3.70-3.63(2H, m), 0.97-0.91(2H, m), 0.00(911, s). Compuesío A2-5: f4 -Fluoro -2-(2-í rimetolsí lani I-eíoximetoximeíiP-fenill-meíanol A una suspensión de L¡A1H4 (14.0 g, 369 mmol) en Ef2O (1000 mL) se agregó gofa a gofa una solución del compuesío A2-4 (119 g, 184 mmol) en Eí2O (200 mL) duraníe un periodo de 70 min a 0°C, y se agííó duraníe 75 minuíos. Después se agregó-agua (14 mL) y una solución de NaOH 2N (14 mL) a la mezcla de reacción, Se separó la capa de Ef2O. La capa de Ef2O se secó sobre Na2SO4, el solveníe se conceníró in vacuo para dar 100 g del compuesío A2-5 (rendimíenío = 95 %) como un aceite rojo. 1H NMR (CDCI3) d 7.35-7.31 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.65 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.64-3.58 (2H, m), 0.94-0.88 (2H, m), 0.00 (9H, s).

Compuesío A2: f2-(2-Cloromeíil-5-fluoro-benciloximetoxi)-eíill-írimetil-silano A ,una solución del compuesto A2-5 (100 g, 350 mmol) en THF (1000 mL) se agregó P(Ph)3 (96.5 g, 368 mmol) con agitación se agregó NCS (49.1 g, 368 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Los precipitados resultaníes se quitaron por filtración, y el filtrado se concentró in vacuo. El aceite residual se purificó por destilación (148-154°C / 2mmHg) para dar 93.2 g del compuesto A2 (rendimiento = 87.0 %) como un aceite incoloro. H NMR (CDCI3) d 7.34-7.29(1H, m), 7.16-7.12(1 H, m), 6.98-6.92(11-1", m), 4.75(2H, s), 4.70(2H, s), 4.62(2H, s), 3.67-3.62(2H, m), 0.96-0.91(2H,m),0.00(9H, s).

B-1 B-2 B-3 H 4N-HCI /dioxano B-4 B-5 Compuesto B-2: ácido 5-Bromo-piridin-2,3-dicarboxílico A una mezcla de 3 bromoquinolina (10 ml, 72.7 mmol) y agua (200mL) se agregó KMnO4 (69.0 g, 436 mmol) a 6 porciones cada 15 min a 80°C con agitación Después se permitió a la reacción enfriarse a t.a., se agregó MeOH (20 mL) a la solución. La mezcla resultante se lavó con tolueno (100 mL), y la capa acuosa se ajustó a pH 1 con HCl conc. La mezcla se exírajo dos veces con EíOAc/THF (100mL / 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , y el solvente se removió in vacuo. Se agregó agua al residuo, los materiales insolubles resultanfes se quitaron por filtración Se agregó acetato de isobutilo al filírado, y después agua se removió in vacuo. Los precipiíados resultaníes se recolecíaron por filtración , y se secó para dar 4.45 g del compuesto B-2 (rendimiento = 25 %) como un cristal incoloro. 1H NMR (DMSO-d6) d 12.50(1H, s), 8.90(1H, d, J= 2.1 Hz), 8.43(1H, d, J= 2.1 Hz). Compuesto B-3.: 2-isopropilésíer del ácido 5-Bromopiridin-2,3-dicarboxílico Una mezcla de Compuesto B-2 (179 g, 728 mmol) y anhídrico acético (1250 mL) se calentó a 120°C duraníe 1.5 h. Después que se permitió a la reacción enfriarse, el anhídrico acético se removió in vacuo. Después se agregó 2-propanol al residuo, la mezcla resultante se calentó en reflujo durante 13 h. Después que se permitió a la reacción enfriarse, el solvente se removió in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cristalización con acetona/('Pr)20 para dar 77.8 g del compuesío B-4 (rendímienío = 37.0 %) como un cristal café. 1H NMR (CDCI3) d 8.88(1H, d, J 2.1 Hz), 8.440H, d, J= 2.1 Hz), 7.70(1H, bs) 5.41 -5.28(1 H, m), 1.40(6H, d, J= 6.3 Hz). Compuesto B-4: isopropiléster del del ácido 5-Bromo-3-ter- butoxicarbonilamino-piridin-2-carboxílico A una solución del compuesto B-3 (101 g, 352 mmol) en BuOH (1014 mL) se agregó Et3N (147 ml, 1055 mmol) y dif enil(f osphori I) azida (94.6 ml, 422 mmol) a t.a. en atmósfera de N2 con agitación. Después la mezcla se calentó en reflujo durante 2.5 h, se permitió enfriar a t.a. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y se lavó con una solución de NaHCO3 sat. y salmuera. Después el solvente se conceníró in vacuo, se agregó una mezcla de aceíona/n-Hexano al residuo. Los maíeriales insolubles resultaníes se eliminaron, y después el solvente se concentró in vacuo. El producto resultaníe se purificó mediante cristalización con ('Pr)20/n-Hexano para dar 104 g del compuesto B-4 (rendimiento = 82.0 %) como un cristal café mate 1H NMR (CDCI3) d 10.31 (1 H, s), 9.12(1H, d, 1= 2.0 Hz), 8.39(1H, d, J= 2.0 Hz), 5.36-5.29(1 H, m), 1.54(9H, s), 1.45(6H, d, J - 6.3 Hz).

Compuesío B-5: isopropilésíer del ácido 5-Bromo-3-(ter- bufoxicarbonil-mefil-amino)piridin-2-carboxílico Se agregó NaH (60%, 13.9 g, 347 mmol) en 7 porciones a una solución del compuesío B-4 (104 g, 289 mmol) en THF/DMF (416 mL / 623 mL) a 9°C en aímósfera de N2. Después se agregó Mel (27 ml, 434 mmol) gofa a gota a la mezcla, la mezcla de reacción se agiíó a í.a. duraníe 75 minuíos. La mezcla resulíanfe se trató con una solución NH4CI, se extrajo dos veces con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y después el solvente se conceníró in vacuo para dar 116 g del compuesío B-5 (quaní) como un aceiíe rojo. 1H NMR (CDCI3) d 8.64(1H, s), 7.76(1H, s), 5.29-5.23(1 H, m), 3.23(3H, s), 1.39(611, d, J= 6.3 Hz), 1.34(9H, s). Compuesto B-6: isopropiléster del ácido 5-Bromo-3- metilamino-piridina-2-carboxílico Se trató una solución del compuesto B-5 (116 g, 289 mmol) en HCl 4 N (solución 1,4 dioxano) se agitó a t.a. durante 1.5 h. Después de eliminar el solveníe, se agregó al residuo írozos de hielo y una solución de NaHCO3 sai. La mezcla resulíaníe se exírajo dos veces con EíOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. El solveníe se concentró in vacuo, y después el producto resulíante se purificó mediante cristalización con n-Hexano para dar 71.9 g del compuesto B-6 (rendimiento = 91,0 %) comp un cristal amarillo. 1H NMR (CDCI3) d 8.03 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.80(1H, brs), 7.20(1H, d, J= 1.8 Hz), 5.32-5.24(1 H, m), 2.90(3H, d, J= 5.0 Hz), 1.43(6H, d, J= 6.4 Hz). Compuesto B-7: isopropílésíer del ácido 5-Bromo-3-f(2-etoxicarbonil-acetiP-metil-aminol-piridina-2-carboxílico A una suspensión de Compuesto B-6 (2.33 g, 8.53 mmol) en THF (14 mL) se agregó eíil-3-cloro-3-oxo-propionaío (1.20 ml, 9.37 mmol). La mezcla se calentó a 120°C en un tubo sellado en un microonda durante 5 minutos. Después de enfriar, se agregó una solución de NaHCO3 a la mezcla, y la mezcla se extraje dos veces con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y después el solvente se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cristalización con n-Hexano para dar 2.81g del compuesto B-7 (rendimiento = 85 %) como un cristal café pálido. 1H NMR (CDCI3) d 8.80 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.93(1H, d, J= 1.8 Hz), 5.35-5.27(1H, m), 4.16-4.10(2H, m), 3.24(3H, s), 3.15(2H, d, J= 10.8 Hz), 1.37(6H, d, J= 6.4 Hz), 1.24(3H, J= 7.2 Hz). Compuesto B-8: eíilésíer del ácido 7-Bromo-4-hidroxi-1-mefil- 2-oxo-1,2-d¡hidro-f1,51naftiridin-3-carboxílico A una solución del compuesto B-7 (88.0 g, 227 mmol) en DMF (880 mL) se agregó gota a gota KOEí en EíOH (178m1, 24% en peso, 454 mmol) a 0°C en afmósfera de N2, y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 4 con HCl 2N a 0°C, y se extrajo varias veces con EtOAc. Los exíractos combinados se secaron sobre Na2SO4, y luego se conceníró in vacuo. El producío resulíaníe se íriíuró con Eí2O para dar 68.3 g del compuesío B-8 (rendimienío = 92.0 %) como un crisfal café pálido 1H NMR (CDCI3) d 13.98(11-1, bs), 8.66(1H, d, J= 1.8 Hz), 7.85(1H, d, J= 1.8 Hz), 4.53(2H, q, J= 7.2 Hz), 3.63(3H, s), 1.49(3H, t, J= 7.2 Hz). Compuesío B1: eíilésíer del ácido 4-Acefoxi-7-bromo-1-meíil- 2-0X0-1, 2-dihidro-f1,5lnafíiridin-3-carboxílico Una mezcla de compuesto B-8 (26.1 g) y anhídríco acético (200 mL) se calentó a 130°C durante 1.5 hr con agitación. Después de eliminar el solvente, aun más solvente residual se evaporó dos veces con tolueno a presión reducida. El producto resulíante se triíuró con Eí2O para dar 27.4 g del compuesío B1 (rendimienío = 93.0 %) como un cristal café pálido 1H NMR (CDCI3) d 8 58(1H, d, J= 1.8 Hz), 7.87(1H, d, J= 1.8 Hz), 4.44(2H, q, J= 7.2 Hz), 3.68(3H, s), 2.43(3H, s), 1.39(3H,t,J= 7.2Hz) A1 B1 A1-B1 Compuesío A1-B1: eíilésíer del ácido 7-(2-Benciloxi-4-fluoro-bencil)-4-hidrox¡-1-meí¡l-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51nafíiridin-3-carboxílico A una suspensión de Zn (8.21 g, 125.5 mmol) en THF (200 mL) se agregó gota a gofa compuesío A1 (26.2 g, 104.5 mmol) a í.a., y después se agregó 1 ,2-dibromoetan (0.50 ml) y cloruro de trimetilsililo (0.50 ml). Después la mezcla de reacción se caleníó a 60°C durante 90 minuíos, la mezcla se enfrió a t.a. A la mezcla de reacción se agregó P(Ph)3 (1.37 g, 5.23 mmol), Pd(OAc)2 (587 mg, 2.62 mmol) y Compuesto B1 (19.3 g, 52.3 mmol), y se calentó a 60°C duraníe 30 min con agiíación. Después la mezcla de reacción se enfrió a t.a., la mezcla se traíó con HCl 2N (20 mL), se exírajo con EíOAc. El exíracto se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO . El solvenfe se conceníró in vacuo para suminisírar 30.5 g de compuesío sin purificar A1-B 1. Compuesío C: eíilésíer del ácido 7-(2-Benciloxi-4-fluoro- benciP-4-(2.2-dimetil-prop¡onylox¡)-1-mefil-2-oxo-1,2- dihidrof1,5lnafíiridin-3-carboxílico A una solución del compuesío A1-B1 en piridína (103 mL) se agregó cloruro de pivaloilo (5.5 ml, 44.6 mmol) a 0°C y se agiíó durante 1 h a t.a. La mezcla resultaníe se íraíó con agua, se exírajo dos veces con EíOAc y se- secó sobre Na2SO4, El solveníe se conceníró in vacuo para suminisírar el producío sin purificar, la mezcla del producío se purificó medianíe cromaíografía en columna de gel de sílice (eluyenfe: n-Hexano/EíOAc = 3/2 v/v) para dar 9.32 g • del compuesío C (rendimienío = 77.0 % a partir del Compuesto B1). 1H NMR (CDCI3) d 8.34(1H, d, J= 1.4 Hz), 7.36-7.33(4H, m), 7.26-7.17(3H, m), 6.70-6.64(2H, m), 4.94(2H, s), 4.39(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.03(24, s), 3.31(3H, s), 1.41(9H,-s), 1.37(3H, t, = 7.2 Hz). Compuesto D: etilésíer del ácido 4-(2,2-Dimefil-propionilloxp- 7-(4-fluoro-2-hidroxi-benciP-1-metíl-2-oxo-1,2-dihidro-f1,5)nafíiridin- 3-carboxílico A una solución del compuesío C (10.9 g, 19.9 mmol) en 1,4-díoxano se agregó Pd-C (4.36 g) al 10%a t.a. La suspensión se agito durante 18 h a 3.5 atm. en atmósfera de H2. Después de filtrar a íravés de Celite, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se lavó con EíOAc para dar 8.99g del compuesto D (rendimiento = 99.0 %) como un cristal incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 9.25(1H, bs), 8.44(1H, d, . J= 1.7 Hz), 7.54(1H, d, J= 1.7 Hz), 7.07-7.02(1 H, m), 6.66-6.62 (1H, m), 6.55-6.50(1H, m), 4.38(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.03(2H, s), 3.63(3H, s), 1.41(9H,. s), 1.36(3H, t, J= 7.2 Hz).

Compuesío A2-B1: etilésíer del ácido 7-f4-Fluoro-2-(2- trimetilsilanil-etoxi etoximefil)-bencip-4-hidroxi-1-meíil-2-oxo-1,2- dihidro-fÍ,51naftiridin-3-carboxílico A una suspensión de Zn (6.40 g, 97.5 mmol) en THF (120 mL) se agregó gofa a gofa una solución del compuesto A2 (24.8 g, 81.1 mmol) en THF (24 mL) a t.a., y después se agregó THE (6 mL), 1,2- dibromoeían (0.30 ml) y cloruro de írimetilsililo (0.30 ml). Después la mezcla de reacción se caleníó a 50-55°C duraníe 3 h, P(Ph)3 (1.07 g, 4.08 mmol) y se agregó Pd(OAc)2 (456 mg, 2.03 mmol) a la mezcla con agiíación. A la mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución del compuesto B1 (15.0 g, 40.6 mmol) en THF (135 mL) durante un periodo de 30 min con agifación. Después se agregó THF adicional (15 mL) y se calenfó a 50°C duranfe 30 min con agitación. Después la mezcla de reacción se enfrió a t.a., la mezcla se trató con HCl 2N (97.5 mL) y agua (90 mL) y se extrajo con EtOAc (450 mL). El extracfo se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 mL), y se secó sobre Na2SO4. El solvente se concentró in vacuo para suministrar 41.6 g de compuesto sin purificar A2-B1.

Compuesto F: etilésíer del ácido 4-Benzoiloxif4-fluoro-2-(2-írimeíil-bencil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51nafíiridin-3-carboxílico A una solución de compuesto sin purificar A2-B1 (41.64 g) en CH2CI2 (300m1) se agregó Et3N (11.5 ml, 82.5 mmol) y cloruro benzoilo (7.0 ml, 60.3 mmol) a 0°C. Después de agifar durante 1h a t.a., la mezcla de reacción se trató con HCl 1N (62 ml) y agua (248 mL). La capa orgánica se separó, y se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml). Después de secarse sobre MgSO4, el solvente se concentró in vacuo para suministrar el producto sin purificar. La mezcla producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: n-Hexano/EtOAc 3/2 v/v) para dar 15.8 g del compuesfo F (rendimienío = 62.4 % a parfir de Compuesfo Bl). 1H NMR (CDCI3) d 8.35(1H, d, J= 1.8 Hz), 8:20-8.24(2H, 7.50- 7.70 (3H, m), 7.43(1H, d, J= 1.8 Hz), 6.957.18(3H, m), 4.69(2H, s), 4.54(2H, s), 4.32(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.17(2H, s), 3.58-3.64(5H, m), 1.18(3H, í, J= 7.2 Hz), 0.91(2H, í, J= 8.4 Hz), 0.00(9H, s).

Compuesío G: eíilésíer del ácido 4-Benzoiloxi-7-(4-fluoro-2- hidroximetil-bencil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,5lnaftirid¡n-3-carboxílico A una solución del compuesío F (15.75 g, 25.37 mmol) en MeOH (120 mL) se agregó gota a gota cloruro de tri m eti ls i I i lo (16.1 ml, 127 mmol) durante 15 minutos. Después de agregar MeOH (6 mL), la mezcla se agitó a 30-40°C durante 1 h. La mezcla se íraíó con agua (80 mL), la mezcla resulfante se agitó duraníe 20 min a 0°C. Los precipitados resultaníes se recolectaron por filtración lavando con agua (40 mL x 2) para suministrar 9.5 g del compuesto G (rendimiento = 76.6 %) como un cristal amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3) d 8.34(1H, d, J= 1.8 Hz), 8.20-8.23(2H, m), 7.50-7.70(3H, m), 7.46(11k, d, J= 1.8 Hz), 6.95-7.19(3H, m), 4.63(2H, s), 4.32(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.17(2H, s), 3.63(3H, s), 1.18(3H, t, J= 7.2 Hz).

Compuesío H: eíilésíer del ácido 4-Benzoiloxi-7-(4-fluoro-2- formil-bencil)-1-meíil-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-f1,5lnafíiridin-3-carboxílico A una solución del compuesto G (9.25 g, 18.86 mmol) en CHCI3 (270 mL) se agregó MnO2 (27.75 g, 319 mmol), y la mezcla se calentó en reflujo durante 3 h. Después de enfriar a t.a., los materiales insolubles se sacaron por filtración. El filtrado se concentró in vacuo para suministrar el producto sin purificar, y el producto sin purificar se purificó por recristalízación con CHCI3/(1 Pr)20 para dar 8.86 g del compuesíos H (rendimienfo = 96.2 %) como un cristal incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 10.05(1H, s), 8.32(1H, d, J= 1.8 Hz), 8.19- 8.22(2H, m), 7.50-7.69(5H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 4.54(2H, s), 4.32('2H, q, J= 7.2 Hz), 3.69(3H, s), 1.18(3H, t, J= 7.2 Hz). Compuesío l: eíilésíer del ácido 4-Benzoiloxi-7-(2-carboxi-4-fluoro-benc¡P-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51naftiridin- 3- carboxílico A una solución de NaCIO4 (2.24 g, 24.77 mmol) y sulfamida (2.41g, 24.82 mmol) en agua (100 mL) se agregó una solución de compuesto H (5.50 g, 11.26 mmol) en THF (350 mL) a t.a., y la mezcla se agitó durante 1 h a 40°C. Además, a la mezcla de reacción se agregó una solución de NaCIO4 (1.12 g, 12.38 mmol) y sulfamida ( 1.21 g , 12.46 mmol) en agua (50 mL), y se agitó durante 30 mín a 40°C. El solvente se removió in vacuo para suministrar el residuo sin purificar, y el residuo se íraíó con agua (300 mL). El precípiíado resultaníe se recolecío por filíración lavando con agua (100 mL) para dar 5.33 g del compuesío l (rendimienío = 94.1 %) como un crisíal incoloro. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.34(1H, s), 8.10-8.13(2H, m), 7.98(1H, a), 7.79-7.84(1 H, m), 7.59-7.67(3H, m), 7.36-7.50(2H, m), 4.52(2H, s), 4.22(2H, q, J= 7.2 Hz), 3.64(3H, s), 1.08(3H, t, J= 7.2 Hz). Compuesío J: eíilésíer del ácido 4-Benzoiloxi-7-(2- benciloxicarbonilamino-4-fluoro-bencil)-1-mefil-2-oxo-1,2-d¡hidro- f1,51naftiridin-3-carboxílico A una suspensión de l2 (2.424g, 4.80mmol) en THF (50 mL) se agregó sucesivamente difenilfosforil azida (1.20 mL, 5.57 mmol), Et3N (2.07 mL, 14.8 mmol) y bencil alcohol (2.50 mL, 24.05 mmol) en atmósfera de N2 a t.a. con agitación, y la mezcla se calentó en reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua (300 mL), se extrajo con EtOAc (150 mLJ y se lavó con una solución de NaHCO3 sat. y agua. Después de secarse sobre Na2SO4, el solveníe se concenfró in vacuo. El sólido resulíaníe (5.9 g) se lavó con una mezcla de Eí2O (10 mL) y ('Pr)20 (10 mL) para dar 2.54 g del compuesío J (rendimíenío = 86.9 %). 1H NMR (CDCI3) d 8.33-8.30(1H, m), 8.23-8.19(2H, m), 7.70-7.64(2H, m), 7.56-7.50(3H, m),'7.32(5H, m), 7.09-7.04(1 H, m), 6.88-6.82(11-1, m), 6.41(1H, bs), 5.12((2H, s), 4.32(2H, quat. a., J= 7.2 Hz), 4.05(2H, s), 3.50(3H, s), 1.19(3H, trip, J 7.2 Hz). Compuesío K: eíiléster del ácido 7-(2-Amino-4-fluoro-bencil)-4-benzoiloxi-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51nafíiridin-3-carboxílico A una suspensión de Pd-C (1.11 g) 10% en 1,4 dioxano (100 mL) se agregó una solución de compuesfo J (5.525g, 9.06nunol) en 1,4 dioxano (350 mL), y se enjuagó con 1,4 dioxano (20 mL). La mezcla con agiíación a í.a. en atmósfera de H2 durante 1.5 h. Después la mezcla se filtró con THF, El filtrado se concentró in vacuo para suministrar el producto sin purificar (4.71 g). El producto sin purificar se disolvió en CH2CI2 (20 mL), El precípiíado resulíaníe se recolecío por filtración con CH2CI2 para dar 3.26 g del compuesto K (rendimiento = 75.8 %) como un cristal amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3) d 8.39(1H, d, J= 1.5 Hz), 8.22-8.19(2H, m), 7.70-7.65(1 H, m), 7.55-7.50(2H, m), 7.45(11-1, bs), 6.98-6.93(1H, rn), 6.53-6.47(2H, m), 4.32(2H, quaí.a., J= 7.2 Hz), 4.00(2H, s), 3.63(3H, s), 1.18(3H, trip, 0= 7.2 Hz).

Compuesto A3-B1: etiléster del ácido 4-Hidroxi-1 -metil-2-oxo-7-(2,4,6-trifluoro-benciP-1,2-dihidro-f1,51nafíiridin-3-carboxílico A una suspensión de Zn (424 mg, 6.28 mmol) en THF (9 mL) se agregó gota a gota compuesto A3 (1.22g,,5.42 mmol) a t.a., y después se agregó THF (1 mL), 1 ,2-dibromoetan (0.02 ml) y cloruro de trimetilsililo (0.02 ml). Después Ja mezcla de reacción se caleníó a 50°C durante 15 minutos, la mezcla se enfrió a t.a. A la mezcla de reacción se agregó P(Ph)3 (72 mg, 0.27 mmol), Pd(OAc)2 (60 mg, 0.27 mmol) y una solución del compuesto B1 (1.0 g, 2.71 mmol) en THF (10 mL), y se calentó a 50°C durante 1 h con agitación. Después la mezcla de reacción se enfrió a t.a., la mezcla se trató con HCl 2N (20 mL), se extrajo con EtOAc. El extracío se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se concentró in vacuo para suministrar el producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó mediante cristalización con acetona/Eí2O para dar 603 mg del compuesto A3-B1 (rendimiento = 56.7 %) como un crisíal incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 8.57(1H, s), 7.48(1H, s), 6.72(2H, í, J= 8.1 Hz), 4.51(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.13(2H, s), 3.60(3H, s), 1.48(3H, t, J= 7.2 Hz). Eiemplo 606: (2-meíoxi-etil)-amida del ácido 4-Hidroxi-1 -metil-2-oxo-7-(2,4,6-trifluoro-bencil-1,2-dihidro-f1,5lnaftiridiri-3-carboxílico .Una mezcla de Compuesto A3-B1 (196 mg, 0.500 mmol) en EtOH (4 mL) y 2-amino etanol (69 µL, 1.00 mmol) se calentó a 140°C en un íubo sellado en un microonda durante 10 minutos. Después de enfriar a t.a. El precipitado resultante se recolecto por filtración. El producto sin purificar se purificó por cristalización con acetona / EtOH para dar 'Ejemplo A3-B1-1 (rendimíenío = 80.0 %). p.f.: 202- 203°C; Análisis Elemental: CI9H16F3N3O4; Calculado (%): C, 56.02; H, 3.96; N, 10.32; F, 13.99.; Enconírado (%): C, 56.03; H, 3.98; N, 10.35; F, 13.71.; 1H NMR (DMSO-d6) 810.42(11-1, bs), 8.46(1H, s), 7.87(1H, s), 7.29-7.23(2H, m), 4.96-4.92(1 H, m), 4.21(21-1, s), 3.58(3H, s), 3.60-3.54(2H, m), 3.47-3.42(2H, m).

Eiemplo 607: (2-meíoxi eíiP-amida del ácido 4-Hidroxi-1 -mefil- 2-0X0-7- (2, 4, 6-trif i u oro bencil)-1 ,2-dihidro-f1,5lnaftiridin-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de Compuesto A3-B1 en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1 y se obtuvo a 53.0% de rendimienío: p.f.: 166= 168°C; Análisis Elemental: C20H18F3N304; Calculado (%): C, 57.01; H, 4.31; N, 9.97; F, 13.53; Encontrado (%): C, 56.94; H, 4.14; N, 9.99; F, 13.32; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.41-10.37(1H, m), 8.44(1H, s), 7.86(1H, s), 7.28-7.20(21-1, m), 4.19(2H, s), 3.56(3H, s), 3.56-3.50(4H, m), 3.29(3, H, s). Compuesto A4-B1; eíiléster del ácido 7-(3,4-Difluorobencil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51naftiridin-3-carboxílico El compuesto sin purificar A4-B1 se preparó a partir del compuesto B1 (750 mg, 2.03 mmol) y el compuesto A4 (841 mg, 4.06 mmol) en una manera similar a aquella descriía en el Ejemplo A3-BI. Una mezcla del compuesío sin purificar previamente mencionado A4-B1 y anhídrico acético se calentó a 120°C duraníe 2 h. Después de eliminar el solveníe, El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: n-Hexano/EtOAc = 1/2 v/v) para suminisírar 378 mg del compuesío A4- B1-1 como un crisíal incoloro. Una mezcla de Compuesfo A4-B 1-1 (375 mg, 0.901 mmol) en EtOH (7.5 mL) y KOEí en EíOH (0.53 ml, 24% en peso 1.35 mmol) se agiíó a í.a. durante 15 minutos. Después de enfriar ío 0°C, 10% se agregó una solución de ácido cííríco (5 mLJ y agua (50 mL) a la mezcla de reacción con agííación, y después la mezcla resulíante se agitó durante 15 minuíos. Los precipitados resultaníes se recolectaron por filtración lavando con agua: (20 mL x 3) para dar 340 mg del compuesto A4-B1 (rendimiento = 44.7 % a partir del compuesto B1). HNMR (CDCI3) d 8.51 (1H, s), 7.38(1H, s), 6.92-7.19(3H, m), 4.77(1H, bs), 4.50(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.12(2H, s), 3.58(3H, s), 1.49(3H, t,J= 7.2Hz). Eiemplo 608: (2-hidroxi-eí¡P-amida del ácido 7-(3,4-Difluoro-ben ci I )-4-h id roxi- 1 -meí i I-2-OXQ-1 ,2-dihidro-f1,5lnaftíridin-3-carboxílico Esfe compuesío se preparó a paríir de Compuesfo A4-B1 (160mL; 0.427 mmol) en una manera similar a aquella descriía en el Ejemplo A4-B1-1 y se obtuvo 69.8% de rendimiento: m.p.: 187-189°C; Análisis Elemental: C19H17F2N3O4; Calculado (%); C, 58.61; H, 4.40; N, 10.79; F, 9.76; Encontrado. (%): C, 58.48; H, 4.43; N, 10.79; F, 9.39; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.44 (1H, bs), 8.58 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.52-7.19 (3H, m), 4.94(1 H,.bs), 4.170H, s),3.61-3.42(7H, m). Eiemplo 609: (2-metox¡-efil)-amida del ácido 7-(3,4-difluoro-bencil)-4-h id roxi-1 -meí i I-2-QXO-12-dihidro-f1,51naftiridin-3-carboxílico Esíe compuesto se preparó a partir de compuesto A4-B1 (160 mg, 0.427 mmol) en una manera asimilar a aquella descrita en el Ejemplo A4 B 1 -1 y se obtuvo 66.2% de rendimiento: p.f.: 180-181 -°C; Análisis Elemental: C20H19F2N3O4; Calculado (%): C, 59.55; H, 4.75; N, 10.42; F, 9.42; Encontrado (%): C, 59.52; H, 4.73; N, 10.41; F, 9.05; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.41(1H, bs), 8.57(11-1, s), 8.04(1H, s), 7.51-7.19 (3H, m), 4.17(2H, s), 3.61(3H, s), 3.58-3.27(7H, m) Ejemplo 610: (2-hidroxi-et¡l)amida del ácido 7-(4-Fluoro-2-hidroxi-bencil)-4-hidrox-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1.5lnaftirid¡n-3-carboxílíco Este compuesto se preparó a partir de Compuesío D en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1: p.f.: 281-283°C; Análisis Elemental: C19H18F., N3O5; Calculado (%): C, 58.91; H, 4.68; N, 10.85; F, 4.90; Encontrado (%): C, 58.75; H, 4.67; N, 10.87; F, 4.59; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.43(1H, bs), 8.51(11-1, s), 7.91(1H, s), 7.23-7.18(1H, m), 6.63-6.59(1 H, m), 4.93(1H, bs), 4.05(2H, s), 3.57- 3.53(5H, m), 3.47-3.43(2H, m). Eiemplo 611: (2-metoxi-ef¡l)-am¡da del ácido 7-(4-Fluoro-2- hidroxi-bencil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-í1,5lnaftiridin-3- carboxílico Este compuesto se preparó a partir de Compuesto D en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1: p.f.: 268- 270°C; Análisis Elemental: CgoHsoF?NsOs; Calculado (%): C, 59.85; H, 5.02; N, 10.47; F, 4.73; Encontrado (%): C, 59.94; H, 5.05; N, 10.44; F, 4.36; .1H NMR (DMSO-d6) d 10.41(1H, bs), 10.14(1H, bs), 8.51(1H, s), 7.91(1H, s), 7.23-7.18(1H, m), 6.64-6.58(1 H, m), 4.05(2H, s), 3.57-3.51(7H, m), 3.30(3H, s).

Compuesto D1: etiléster del ácido 4-(2,2-Dimetil-propioniloxp-7-(4-fluoro-2-metoxi-benciP-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51naftiridin-3-carboxílico A una solución del compuesío D (500 mg, 1.10 mmol) en DMF (12 mL) se agregó carbonato de potasio (167 mg, 1.21 mmol) y Mel (75 µL, 1.21 mmol) a t.a., y se agitó durante 3 h. La mezcla se frafó con agua y se exlrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se concentró in vacuo para dar 480 mg del compuesío D1 (rendimiento = 93.0 %) como un sólido incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 8.40 (d, 1.8Hz, 1H), 7.42 (d, 1.8Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 4.40 (q, 6.90Hz, 211), 4.12 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.41 (s, 911), 1.37 (t, 6.9Hz, 3H).

Eiemplo 612: (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 7-(4-Fluoro-2- metoxi-bencil)-4-h¡droxi-1-met¡l-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51naftir¡din-3- carboxílico Este compuesto se preparó a partir de D1 en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1 y se obtuvo 70% de rendimiento: p.f.: 240-242°C Análisis Elemental: C20H20FN3O5; Calculado (%): C, 59.85; H, 5.02; N, 10.47; F, 4.73; Encontrado (%): C, 59.64; H, 4.96; N, 10.46; F, 4.50; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.43 (s, 1H), 8.48, (s, 1 H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 8.1Hz, 6.9Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 11.1Hz, 2.4Hz,1H), 6.74 (dt, J= 8.4Hz, 2.7Hz, 1H), 4.94 (í, J= 4.8Hz, 1H), 4.07 (s, 211), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)á 3.43 (m, 4H). Eiemplo 613: (2-metoxi-etil)-amida del ácido 7-(4-Fluoro-2-meíoxi-benc¡l)-4-hidroxi-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,5lnaftiridin-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de D1 en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1 y se obtuvo 51% de rendimiento: p.f.: 191-192°C; Análisis Elemental: C20H2oFN3?5; Calculado (%): C, 60.72; H, 5.34; N, 10.12; F, 4.57; Enconírado (%): C, 60.68; H, 5.30; N, 10.09; F, 4.36; H NMR (DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 8.46 (d, 1.5Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.4Hz, 6.9Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 11.7Hz, 2.7Hz, 1H), 6.71 (di, J= 8.4Hz, 2.7Hz, 1H), 4.05 (s, 211), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.28 (s, 3H).

Eiemplo 614: (2-hidroxi-efil)-amida del ácido 7-(2-Amíno-4-fluoro-bencil)-4-hidrox¡-1-meí¡l-2-oxo-1,2-dihidro-f1.51naftiridin-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de Compuesío K en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1 y se obtuvo 50.0% de rendimiento: p.f.: 200-201°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.42 (t, J= 8.1Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.97 (dd, J= 8.1Hz, 6.9Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 11.7Hz, 2.7Hz, 1H), 6.28. (df, J= 8.7Hz, 3.6Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.30 (m, 4H). Ejemplo 615: (2-mefoxi-efil)-amida del ácido 7-(2-Amino-4- f I uo ro-be ncil)-4-h id roxi- 1 -meí i 1-2-0X0-1 ,2-dihidro-f1,51naffiridin-3- carboxílico Esíe compuesío se preparó a paríir de Compuesío K en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1 y se obtuvo 56.0% de rendimienío: p.f.: 196-197°C; Análisis Elemental: C20H21FN4O4; Calculado (%): C, 59.99; H, 5.29; N, 13.99; F, 4.74; Encontrado (%): C, 59.70; H, 5.29; N, 13.70; F, 4.34. ? NMR (DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.96 (dd, J= 8.1Hz, 6.9Hz, 1H), 6,41 (dd, J= 11.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.27 (di, J= 8.7Hz, 2.7Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 411), 3.29 '(s, 3H). Compuesto K1: eíilésíer del ácido 7-(2-Acetilamino-4-fluoro- bencil)-4-benzoiloxi-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,5lnaftiridin-3- carboxílico A una mezcla de Compuesío K (500mg) y Eí3N (176 AL) en THF se agregó cloruro de acetilo (83 µL) a 0°C. y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de agregar una solución de NH4CI, el precipitado resulíaníe se recolecío por filfración para dar 369 mg del compuesío K2 (rendimienío = 69.0 %) como un sólido incoloro. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.33(1H, d, J= 1.5 Hz), 8.11(21-1, d, J= 7.5 Hz), 7.91(11-1, m), 7.81(1H, í, J= 7.5 Hz), 7.64(2H, í, J= 7.5 Hz), 7.33-7.24(2H, m), 7.04-6.96(1 H, ), 7.03(1H, br), 4.22(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.17(21-1, s), 3.63(3H, s), 2.01(3H, s), 1.08(3H, t, J= 7.2 Hz). Ejemplo 616: (2-hidroxi-eíil)-amida del ácido 7-(2-acefilamino-4-fluoro-benci -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,5lnaftiridin-3- carboxílico Este compuesto se preparó a paríir de Compuesío K1 en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1: p.f.: 285- 286°C; Análisis Elemental: C21H21F,N4O5; Calculado (%): C, 58.87; H, 4.94; N, 13.08; F, 4.43; Encontrado (%): C, 58.74; H, 4.91; N, 12.78; F, 4.13; MS(FAB) m/z: 429[(M + H) + ]; 1H NMR (DMSO-d6) d 10:42(1H, bt.a., J= 5.1 Hz), 9.59(1H, brs), 8.44(1H, d, J= 1.8 Hz), 7.81(1H, d, J= 1.8 Hz), 7.34-727(2H, m), 7.01(1H, ddd, J= 2.9 Hz, 8.7 Hz, 8.7 Hz), 4.93(1H, bt.a., 5.1 Hz), 4.19(2H, s), 3.59-3.54(2H, m), 3.55(3H, s), 3.47-3.42(2H, m), 2.01(3H, s). Ejemplo 617: (2-metox¡-etil)-amida del ácido 7-(2-Aceíilamino-4 -f luoro-bencil) -4 -hidroxi -1-meíil-2-oxo-1, 2-dihidro-f1,51naftiridin-3- carboxílico Esíe compuesío se preparó a partir de Compuesío K1 en una manera similar a aquella descrifa en el Ejemplo A3-B1-1: MS(FAB) m/z: 432[(M + H) + ], 885[(2M + H) + j; HRMS(FAB): C22H23FN4?5+H. Calculado: 443.1731. Enconírado:443.1738(lnt. 97.8%); 1H NMR (CDCI3) d 10.34(1H, bt.a., J= . 3.9 Hz), 8.19(1H, d, J= 1.8 Hz), 7.32-7.38(3H, m), 7.14(1H, m), 6.97(1H, m), 4.08(2H, s), 3.70-3.58(4H, m), 3.54(3H, s), 3.43(3H, s), 2.12(3H, s). Compuesto K2: eíilésíer del ácido 4-Benzoiloxi-7-(4-fluoro-2-metansulfonilamino-bencil)-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51 naftiridin-3-carboxílico A una solución del compuesío K (371.0 mg, 0.78 mmol) se agregó MSCI (362 µl, 4.68 mmol) y piridina (631 µl, 7.8 mmol), y la mezcla se agiíó a í.a. duraníe 5 h. Después la mezcla de reacción se exíinguió con salmuera, la mezcla resulíante se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4. El solveníe se conceníró in vacuo, El residuo medianíe cromaíografía en columna con gel de sílice (eluyente: CHCI3) para dar 367.1 mg del compuesto K3 (rendimiento = 85.0 %) como un sólido incoloro: ?-?/MR CDCI3) d 8.28 (1H, d,1 1.4 Hz), 8.18 (2H, dd, J= 7.0, 1.4 Hz), 7.67(1H, dd, J= 7.5, 7.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.52 (2H, dd, 7.9, 7.4 Ha), 7.200H, dd, J= 7.0, 2.4 Hz), 7.09 (1h, dd, 6.3, 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, 7.9, 2.4 Hz), 6.89(lh, s), 4.32(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.21(2H, s), 3;59(3H,$), 2.98(3H, s), 1,18 (3H, í, J= 7.2 Hz). Eiemplo 618: (2-hidroxi-efil)-amida del ácido 7-(4-Fluoro-2-meíansulfonilamino-bencil)-4-hidroxi-1-meí¡l-2-oxo-12-dihidro-f1,5l naftiridin-3-carboxílico Esíe compuesío se preparó a paríir de Compuesto K2 en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1: H NMR (DMSO d-6) 5 10.45(1H, bs), 8.50(1H, s), 7.97(1H, s), 7.27-7.14(2H, m), 6.90(1H, m), 4.98 (1H, brs), 4.23(2H, s), 3.58(3H, s), 165-3.55(2H, m), 3.46-339(2H, m), 2.93 (3H, s).

Ejemplo 619: (2-metoxi-efil)-amida del ácido 7-(4-Fluoro-2-meíansulfonilamino-bencil)-4-hidrox¡-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51naftiridin-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de Compuesto K2 en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A3-B1-1: 1H NMR (CDCI3) d 10.32(1H, bs), 8.17(1H, s), 7.68(1H, s), 7.27-7.20(1 H, m), 7.18-7.10(2H, m), 4.17 (2H, s), 3.70-3.60(4H, m), 3.56(3H, s), 3.45(3H, s), 3.14 (3H, s). Compuesto K3: eíilésíer del ácido 4-Benzoiloxi-7-f4-fluoro-2- (metox¡-acetilamino)-bencill-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidrof1,5lnaftiridin- 3-carboxílico A una solución del compuesto K (500 mg, 1.05 mmol) en THF (20 mL) se agregó piridina (0.187 ml, 2.31 mmol) a t.a. y cloruro de metoxiacetilo (0.106 ml, 1.16 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vació en HCl 2N (5 mL), la solución resultaníe se exírajo con EíOAc. El exíracío se lavó dos veces con agua y se secó sobre Na2SO4. El solvente se concentró in vacuo para suminisfrar el producío sin purificar. Los productos sin purificar se purificaron mediante cristalización con EtOAc / Et2O para dar 477.0 mg del compuesto K4 (rendimiento = 82.8 %) como un crisfal incoloro. 1H NMR CDCI3) d 8.40(11-1, s), 8.19-8.21(2H, m), 8.10(1H, bs), 7.51-7.84(4H, m), 7.40(1H, s), 7.15-7.22(1H, m), 6.87-6.93(1 H, m), 4.32(2H, q, J= 7.2 Hz), 4.09(2H, s), 3.92(2H, s), 3.63(3H, s), 3.33(3H, s), 1.19(3H, í, J= 7.2 Hz). Eiemplo 620: (2-hidroxi-eí¡l)-amida del ácido 7-f4-Fluoro-2-(2-meíoxi-acetilamino)-benc¡ll-4-hidroxi-1-meíil-oxo-1,2-dihidro-f1,5lnaftiridin-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de Compuesto K3 (230 mg, 0.42 mmol) en una manera similar a aquella descriía en el Ejemplo A3-B1-1 y se obíuvo 22.3 % de rendimienío: p.f.: 205-206°C; Análisis Elemental: C^H^! N406; Calculado (%): C, 57.64; H, 5.06; N, 12.22; F, 4.14; Encontrado (%): C, 57.47; H, 4.83; N, 12.05; F, 3.90; 1H NMR (CDCI3) d 10.46(1H, bs), 8.62(1H, s), 8.15(1 H, bs), 7.78- 7.82(1H, m), 7.35(1H, s), 7.18-7.23(1 H , m), 6.89-6.96 (1H, m), 4.13(21-1, s), 3.93(2H, s), 3.85-3.93(2H, m), 3.63-3.68(2H, m), 3.54(3H, s), 3.38(3H, s). Ejemplo 621: (2-metoxi-efiP-amida del ácido 7-f4-Fluoro-2-(2- meíoxi-aceí¡lamino)-bencill-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro- f1,5lnaftiridin-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de Compuesto K3 (230 mg, 0.42 mmol) en una manera similar a aquella descriía en el Ejemplo A3-B1-1 y se obíuvo 57.4 % de rendimienío: m.p.:194-195°C; Análisis Elemental: C23H25F?N4O6; Calculado (%): C, 58.47; H, 5.33; N, 11.86; F, 4.02; Encontrado (%): C, 58.35; H, 5.11; N, 11.85; F, 3.83; 1H NMR (CDCI3) d 10.34(1H, bs), 8.62(1H, s), 8.14(1H, bs), 7.79-7.830H, m), 7.34(1H, s), 7.18-7.22(1 H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 4.13(2H, s), 3.92(2H, s), 3.54-3.69(711, m), 3.42(3H, s), 3.37(3H, s). Compuesto K4: etiléster del ácido 4-Benzoiloxi-7-f2-(dimetilaminooxalil-amino)-4-fluoro-bencill-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-f1,51naftiridin-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de Compuesío K en una manera similar a aquella descriía en Compuesío K3: 1H NMR (DMSO-de) d 8.31(1H, s), 8.09(2H, d, J= 7.2 Hz), 7.94(1H, s), 7.78(1H, í, J= 7.5 Hz), 7.62(2H, t, J= 7.5 Hz), 7.42-7.40(1 H, m), 7.33-7.29(1 H, m), 7.10-7.05(1H, m), 4.22-4.17(411, m), 3.64(3H, s), 2.89(3H, s), 2.88(3H, s), 1.06(3H, í, J= 6.9 Hz). Eiemplo 622: N-{5-Fluoro-2-r8-hidroxi-7-(2-hidroxi- etilcarbamoil)-5-met¡l-6-oxo-5,6-d¡h¡dro-f1,5)naffírid¡n-3-ilmefíl1- fen i l)-?f, ?/'-dimetil-oxalamida Este compuesto se preparó a paríir de Compuesío K4 en una manera similar a aquella descriía en el Ejemplo A3-B1-1: p.f.: 263- 265°C; Análisis Elemental: CssH^F-, N3O5; Calculado (%): C, 56.90; H, 4.98; N, 14.43; F, 3.91; Enconírado (%): C, 56.82; H, 4.93; N, 14.35; F, 3.66; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.42(2H, bs), 8.45(1H, s), 7.85(1H, s), 7.43-7.32(2H, m), 7.13-7.08(1 H, m), 4.92(1H, í, J= 5.5 Hz), 4.21(2H, s), 3.57-3.54(5H; m), 3.46-3.43(2H, m), 2.92(3H, s), 2.90(3H, s). Eiemplo 623: N-{5-Fluoro-2-f8-hidroxi-7-(2-meíox¡-etilcarbamoiP-5-met¡l-6-oxo-5,6-dih¡dro-f1,5lnafíiridin-3-ilmetill-fenil)-N0N'-dímetil-oxalamida Este compuesto se preparó a partir de Compuesto K4 en una manera similar a aquella descriía en el Ejemplo A3-B1-1: p.f.: 239-241°C; Análisis Elemental: C^H^FT N5O6; Calculado (%): C, 57.71; H, 5.25; N, 14.02; F, 3.80; Encontrado (%): C, 57.94; H, 5.43; N, 14.16; F, 3.56; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.48(1H, bs), 10.40(1H, bs), 8.46(1H, s), 7.85(1H, s), 7.43-7.32(2H, m), 7.14-7.08(1 H, m), 4.21(2H, s), 3.57-3.51(7H, m), 3.29(3H, s), 2.92(3H, s), 2.90(3H, s). Ejemplo 624: 7-f(4-Fluorofen¡l)metill-4-hidroxi-/V-f(2S)-2-hidroxipropil1-1-f3-(meíilox¡)propin- 2-OXO-1, 2-dihidro-1,5-naftiridin-3-' carboxamida.

Se preparó el compuesío del íífulo en una manera similar a aquella descriía en ei ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 810.45 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.01 (í, = 8.6 Hz, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.60 (ddd, J= 13.7, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 3.39-3.31 (m, 3-H), 3.28 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H); MS m/z AAA (M + 1). Eiemplo 625: 7-f(4-Fluorofenil)meíil1-4-hidroxi-?/-f(2R)-2- hidroxiprop¡p-1-f3-(mefiloxi)propip-2-oxo-1 ,2-dihídro-1,5-naftiridin-3- carboxamida. Síntesis del compuesto del íííulo y dafos del espectro fueron idénticas al enantiómero descrito en el ejemplo 624. Eiemplo 626: 7-f(4-Fluorofenil)mef ill-4h¡droxi-?-f(1 R)-2-hidroxi-1-meíileíil1-1-f3-(meíiloxi)propil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesfo del íítulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.79 (dd, J= 11.2, 3.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 10.7, 6.1 Hz, 1H), 3.37 (í, J= 5.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.87 (m,-1H), 1.31 (d, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z AAA (M + 1). Eiemplo 627: 7-f(4-Ffuorofen¡l)metill-4-hidroxi-?/-f(1 S)-2-hidroxi-1-meíileíin-1-f3-(meí¡loxi)propill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin- 3- carboxamida. Síntesis del compuesto del tííulo y daíos del especíro fueron idénticas al enantiómero descrito en el ejemplo 626. Eiemplo 628: 1 -{2-Acet¡l(metil)aminoleíil)-7-f(4- fl uorofe nil)met i H-4- hidroxi -?/- f(2f?)-2-hidroxip ropill-2-oxo-1, 2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-{2- [acetil(meíii)amino]eíil}-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftir¡d¡n-3-carbox¡laío de etilo y (2 )-1 -amíno-2-propanol utilizando méíodos similares al ejemplo 574: paso 2 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 1.14 (d, J= 6.17 Hz, 3H) 1.84 (s, 3H) 2.91-2.98 (m, 3H) 3.23-3.33 (m, 1H)3.40 3.50 (m, 1H)3.54(í, = 6.72 Hz, 2H) 3.85-3.88 (m, 1H)4.18(s, 2H)4.37(d, J= 7.55Hz, 2H) 4.65 (d, = 5.90 Hz, 1H) 7.12 (t, J= 8.51 Hz, 2H) 7.36-7.43 ( , 2H) 8.07 (S, '1H) 8.55 (s, 1 H) 10.35 (s, 1H) 16.97 .17.20 (m, 1H); ES + MS: 471 (M + H + ). Eiemplo 629: 1 -{2-í Acetil (meti Pamino1etil)-7-f (4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-f(1 S)-2-h id roxi- 1 -met i leti p-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 1-{2- [acetil(metil)amino etil}-7-[(4-fluorofenil)metiI]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y (2S)-2-amino-1-propanol uíilizando méíodos similares al ejemplo 574: paso 2 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a • 90°C) d ppm 1.23 (d, J= 6.72 Hz, 3H) 1.85 (s, 3H) 2.95 (s, 2H) 3.50- 3.55 (m, 5H) 4.07-4.12 (m, 1H) 4.18 (s, 2H) 4.36 (d, J= 4.80 Hz, 2H) 4.70 (í, J= 5.63 Hz, 1 H) 7.12 (í, J= 8.78 Hz, 2H) 7.37-7.41 (m, 2H) 8.08 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 10.27 (s, 1 H) 17.14 (s, 1H); ES + MS: 471 (M + H + ) Eiemplo 630: (3 R)-3-f ({7-f (4-f luorof enil) meti M-4-hidroxi-2-oxo- 1 -Í2- (-QXO-1 -pi eridin i I) eti 11-1 ,2-di h idro- 1 , 5- naf ti rid i n- 3- ¡DcarboniPaminoIbutanoaío de 1 , 1 -d ¡meti leti I o Este compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fIuorofeniI)metil]~ 4-hidrox¡-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)eí¡l]-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de etilo y 1 , 1 -dimetiletilo (3R)-3- aminobuíanoafo uíilizando méfodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido naranja: ES+ MS: 581 (M + H4+). Eiemplo 631: 7- 4-f luorof enil) met¡p-4-hidroxi-?/-(3-h idrox¡butil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1 -piperidin il)eí i 11-1 ,2-dih idro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxy-2-oxo-1 -[2-(2-oxo-1 -piperidin il)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 4-amino-2-butanol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06-1.12 (m, 3H) 1.53-1.68 (m, 6H) 2.04 (í, J= 5.90 Hz, 2H) 3.22 3.30 (m, 2H) 3.48 (dt, J= 13.48, 6.74 Hz, 4H) 3.62-3.76 (m, 1H) 4.16 (s, 2H) 4.39 (t, J= 6.21 Hz, 2H) 4.64 (d, J= 4.63 Hz, 1H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 8.19-(s, 1H) 8.56 (d, J= 1.26' Hz, 1H) 10.33 (í, J= 5.48 Hz, 1H) 17.27 (s, 1H); ES + MS: 511 (M + H + ).

Eiemplo 632: (3S)-3-í({7-í(4-fluorofenil)metil1-4 hidroxi-2-oxo- 1-f2-oxo-1-piperidiniPetill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- ¡DcarboniPaminoIbuíanoaío de 1 , 1-dimetiletilo Esíe compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-p¡per¡dinil)eíilj-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío y 1 , 1 -dimetiletilo (3S)-3-aminobutanoaío utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm' 1.25 (d, J= 6.74 Hz, 3H) 1.39 (s, 9 H) 1.52-1.67 (m, 4H) 1.99-2.11 (m, 2H) 2.52-2.58 (m, 2H) 3.19-3.30 (m, 2H) 3.49 (t, J= 6.84 Hz, 2H) 4.16 (s, 2H) 4.35- 4.42 (m, 3H) 7.11-7.17(m, 2H) 7.41 (m, 2H) 8.20 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 8.57 (d, J= 1.68 Hz, 1H) 10.41 (d, J= 8.21 Hz, 1H) 17.06 (d, J= 5.26 Hz, 1H); ES + MS: 581 (M + H + )- Ejemplo 633: 1-(acetil-(mefil)amino1efil)-7-f(4 fluorofeniPmetil1-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin- 3- carboxamida. Esíe compuesto se preparó a partir de l-{2-[aceíiI(meíil)amino]eíil}-7-[(4 fluorofenil)metil]-4-hidrox¡-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y eíanolamina uíilizando méfodos similares al ejemplo 574: paso 2 para proporcionar un sólido blanco maíe: H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 1.85 (s, 3H) 2.95 (s, 2H) 3.49 (q, J= 5.58 Hz, 3H) 3.53(d, J= 13.58 Hz, 2H) 3.58-3.66 (m, 2H) 4.18 (s, 2H) 4.36 (d, J= 6.04 Hz, 2H) 4.62-4.65 (m, 1H) 7.12 (í, J= 8.92 Hz, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 8.07 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 10.32 (s, 1H) 17.08 (s, 1H); ES + MS': 457 (M + H + ). Eiemplo 634: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-(3-h¡droxi-2- meíilpropil)-2-oxo-1-f2-(2-oxo-1-piperid¡nil)eíil1-1, 2- dihidro -1,5- naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]~ 4-hidroxi-- 2-oxo-1 -[2-(2-oxo-1-piper¡dinil)etil]-1,2-dihídro-1, 5- naftirídin-3-carboxilato de etilo y 3-amino-2-metíl-1 -propanol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (d, J= 6.95 Hz, 3H) 1.52-1.65 (m, 4H) 1.79-1.88 (m, 1H) 2.03 (t, J= 6.00 Hz, 2H) 3.20-3.47 (m, 6H) 3.51 (f, J= 6.00 Hz, 2H) 4.16 (s, 2H) 4.40 (f, J= 6.11 Hz, 2H) 4.64 (s, 1 H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 8.20 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.38 (í, J= 5.90 Hz, 1H) 17.24 (s, 1H); ES + MS: 511 (M + H + )- Eiemplo 635: N-(1-ciclopropil-3-h¡droxípropil)-7-f(4-fl uorofe nil)meíin-4-hidroxi-2-oxo-1-í2-(2-oxo-1-piper¡dinil)eíill-1, 2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxam¡da Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piperidiniI)etil]-1,2-dihidro-1,5-naftirídin-3-carboxilato de eíilo y 3-amino-3-ciclopropil-1 -propanol ufilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.24-0.34 (m, 2H) 0.38-0.46 (m, 1H) 0.52 (t, J= 8.74 Hz, 1H) 1.00-1.11 (m, 1H) 1.54-1.67 (m, 4H) 1.75-1.88 (m, 2H) 2.04 (s, 2H) 3.28 (í, J= 5.69 Hz, 3H) 3.46-3.60 (m, 5H) 4.17 (s, 2H) 4.41 (t, J= 6.95 Hz, 2H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.45 (m, 2H) 8.22 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.36 (d, J= 8.63 Hz, 1H) 17.23 (s, 1H); ES+ MS: 537 (M + H + )« Eiemplo 636: 7-f(4-Fluorofen¡Pmetill-4-hidrox¡-N-meíil-1 -f2- (met¡lamino)-2-oxoetill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a partir del ácido [7-[(4- fl uorofe nil)metil]-4-hidroxi- 3- [(metilamino)carbon¡l]-2-oxo-1,5- naftiridin-1 (2H)-il]acético y metilamina empleando méíodos similares a aquellos descrifos en el ejemplo 558 El producto se obtuvo como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.00 (1H, br s), 8.53 (1H, s),, 8.03 (1H, br s),.7.79 (1H, s), 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.05 (2H, mO, 4.83 (2H, s), 4.11 (2H, s), 2.88 (3H, d, J= 3.8 Hz), 2.52 (3H, d, J= 4.4 Hz); HRMS calculado para C20H19FN4O4 + HA 399.1463. Enconírado 399.1465.

Eiemplo 637: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-?/-met il-2-oxo-1 -(2-oxo-2-f(2,2,2-írifluoroeíiPam¡no1eíil)-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridi n-3-carboxamida Se hizo el compuesío del fítulo a parfír de 1-[2-(dimetílamino)-2-oxoetil]-7-[(4-f luorof en i I) meí i l]-4-hidroxi-?/-meí ¡I-2-OXO-1 , 2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando 2,2,2-fpfluoroeíilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 9.94 (1H, m), 8.87 (1H, í, J= 6Hz), 8.53 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.96 (2H, s), 4.09 (2H, s), 3.88 (2H, m), 2.87 (3H, d, J= 4Hz); HRMS calculado para C21H.,sF4N4O4+H + : 467.1340. Enconírado: 467.1340.

Eiemplo 638: 7-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-1-f2- (isopropilamino)-2-oxoeíil1-N-meí¡l-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3- carboxamida Se hizo el compuesío del íítulo a partir de 1-[2-(dimetilamino)- 2-oxo eti I]- 7- [(4-f I uorofe níl)mefil]-4-h id roxi- ?/-met¡l-2-oxo-1, 2-dihidro- • 1 ,5-naftir¡d¡n-3-carboxam¡da en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando isopropilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 9.99 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.02 (1H, d, J= 7Hz), 7.67 (1H, s), 7.30 (2H, in), 7.12 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.77 (1H, ), 2.88 (3H, d, J= 4Hz), 0.99 (6H, d, J= 7Hz); HRMS calculado para C22H23FN4O4+H + : 427.1780. Encontrado: 427.1777.

Eiemplo 639: 1-(2-(f2-(Dimet¡lam¡no)eíinamino)-2-oxoefií)-7- (4-f luoro benc¡l)-4-h¡d roxi- ?/-metil-2-oxo-1, 2-dih i dro-1, 5- naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesfo del íítulo a partir de 1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetiI]-7-[(4-fluorofenil)met¡l]~4-hidroxi-?/-mefil-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naff¡p'din-3-carboxamida en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando N,N-dimetileíilendiamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 9.99 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.08 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.84 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, d, J= 4Hz), 2.20 (2H, í, J= 7Hz), 2.10 (6H, s); HRMS calculado para ' C23H26FN5O4 + H + : 456.2040. Enconírado: 456.2043.

Ejemplo 640: 1-(2-Amino-2-oxoeíil)-7-(4-fluorobencil)-4- hidrox¡-?/-meí¡l-2-oxo-1l2-dihidro-1,5-nafíirid¡n-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íííulo a paríír de 1-[2-(dimeíilamino)- 2-oxoeíil]- 7- [(4-fl uorofe nií)meíil]-4-hidrox i- ?- meí i l-2-oxo-1, 2-díhidro- 1 ,5-naftipdin-3-carboxamida en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando hidróxido de amonio para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.00 (1H, m), 8.52 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.63(11-1, s); 7.33 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.10 (2H, m), 4.83 (2H, s), 4.11 (2H, s), 2.88 (3H, d, J= 4Hz); HRMS calculado para CI9H17FN4O4 + HA 385.1310. Enconírado: 385.1309.

Eiemplo 641 1-[2-(ciclopropilamino-2-oxoeíip-7-f(4-f luorofenil) meí i P-3-f (meí ¡lam i no)carbon ¡n-2-oxo-1 , 2-dih idro- 1 ,5-nafíiridin-4-oleaío de sodio Esíe compuesío se preparó al íratar una mezcla del producto del ejemplo 473 con 1.5 equivalentes de una solución de NaOH 1N.

La mezcla se agitó 4 h a t.a. y se filtró para suministrar el producto como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.15 (1H, br), 8.25 (1H, s), 7.69 (1H, br), 7.27 (3H, m), 7.08 (2H, t, J= 9 Hz), 4.70 (2H, br s), 4.05 (2H, s), 2.79 (3H, d, J= 5 Hz), 2.60 (1H, m), 0.61 (2H, m), 0.40 (2H, m).

Ejemplo 642: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-metil-1-(2- f(mefiloxpam¡no1-2-oxoefil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3- carboxamida Esíe compuesío se preparó a partir de [7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-3-[(meíilamino)carboniI]-2-oxo-1,5-naftir¡d¡n 1(2/-/)-¡l]ácido acéíico y mefoxiamina empleando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 558. El producío se obfuvo como un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 11.39 (1H, br s), 9.96 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.52 (3H, s), 2.88 (3H, d, J= 4.8 Hz); HRMS calculado para C20H19FN4O5 + HA 415.1412.. Enconírado 415.1416.

Ejemplo 643: 1-{2-f(Ciclopropilmeíil)amino1-2-oxoetil)-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del fííulo a parlir de 1 -[2-(dimeíilamino)- 2-oxoef¡l]-7-[(4-fluorofenil)mef¡l]-4-hidroxi-?/-meíil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando (aminometil)ciclopropano para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.08 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.29 (2H, m), 7.09 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.07 (2H, s), 2.89 (2H, m), 2.83 (3H, d, J= 4Hz), 0.84 (1H, m), 0.35 (2H, m), 0.10 (2H, m); HRMS calculado para C23H23FN4O4 + HA 439.1780. Enconírado: 439.1779.

Eiemplo 644: 7-(4~Fluorobenc¡P-4-hidroxi-?/-mefil-2-oxo-1 -f2- 50: oxo-2-(propilamino)eí¡n-1,2-d¡hidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida, Se hizo el compuesto del tífulo a partir de 1 -[2-(dímetilamino)- 2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-h¡droxi-N-meí¡l-2-oxo-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando n-propilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 9.98(1H, in), 8.54 (1H, s), 8.08 (1H, f, J= 6Hz), 7.72 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.12 (2H, m), 4.83 (2H, s), 4.10 (2H, s), 2.95 (2H, m), 2.87 (3H, d, J= 4Hz), 1.32 (2H, m), 0.77 (3H, t, J= 7Hz); HRMS calculado para C22H23FN404 + H + : 427.1780. Encontrado: 427.1781.

Ejemplo 645: 7-f (4-f luorof en i l) met ¡II- 1-f(1 -metil-1 H-imidazol-2- il)metol1-3-({f2-metiloxpeíil1amino}carboniP-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5- naftiridin-4-oleato de sodio. En una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 474, a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[(1-meííl-1H-im¡dazol-2-il)metil]-N-[2-(met¡ loxi )eí i l]-2-oxo- 1,2-dih idro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida (506 mg, 1.09 mmol descriío en el ejemplo 467) hidróxido de sodio 1 N (1.06 mL) se preparó 7-[(4-fluorofenil)metil]-1 -[(1-meti 1-1 H-im idazol-2-il) meti l]-3-({[2- (metiloxi)eíil]amino}carbonil)-2-oxo-1,2-d¡hidrO-1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio (473 mg, 89% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de) d 10.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 4H), 3.23 (s, 3H); MS m/z 466 (M + 1).

Eiemplo 646: 7-(4- Fluoro be ncil)-4-h idroxi- 1 -(2-f (2- metoxietiPamino1-2-oxoetil)-A/-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin- 3-carboxamida Se hizo el compuesto del título a paríir de 1-[2-(dimefilamino)- 2-oxoetiI]-7-[(4-f luorof en i I) metil]-4-h id roxi-?/-meí i l-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando 2-meíoxieíilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 9.99 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.27 (1H, í, J= 6Hz), 7,.73 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.11 (2H, m), 4.86 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.28 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.18 (2H, m), 2.88 (3H, d, J= 4Hz); HRMS calculado para C22H23FN4O5 + H + : 443.1730. Encontrado: 443.1729.

Ejemplo 647: 1-Ciclopropil-7-[(4-fluorofen¡l)metil1-4-hidroxi-?/- (2-hidroxietil)-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. 3-Fluoro-4-yodo-2-piridincarbonitrilo. Modificado de WO 2004/019868. A una solución fría (0°C) de diisopropílamina (4.84 mL, 32 mmol) en THF (82.3 mL) se agregó n-butil-litio (12.8 mL, 2.5 M en hexanos, 32 mmol) gota a gota. La solución resultaníe se agiíó a 0°C duraníe 15 minuíos para dar una solución de almacenamienío 0.32 M de LDA. A una solución fría (-78°C) de LDA (74 mL, 0.32 M en THF, 23.7 mmol) en THF (50 mL) se agregó 3-fluoro-2-pir¡dincarbon¡trilo (2.4 g, 19.7 mmol) (Sakamoto ef: al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 565) como una solución en THF (20 L). Después de 15 minutos, una solución de l2 (5.49 g, 21.6 mmol) en THF (20 mL) se agregó rápidamente y la suspensión resultaníe se agiíó duraníe 20 minutos a-78°C. La mezcla de reacción se extinguió al agregar agua y calentar a íemperatura ambiente. Se agregó acetaío de eíilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con íiosulfato de sodio, y salmuera. La capa acuosa se exfrajo con aceíaío de eíilo y los orgánicos combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración seguido de purificación cromatografía en gel de sílice proporcionó 3-fluoro-4-yodo-2-piridincarbonitrilo (3.6 g, 73%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 4.8 Hz, 1H). 3-Fluoro-5-yodo-2-piridincarbonitrilo. Modificado de WO 2004/019868. A una solución fría (-78°C) de LDA preparado en fresco (39 mL, 0.5 M en THF, 19.5 mmol) en 100 mL de THF se agregó usa solución preenfriada (0°C) de 3-fluoro-4-yodo-2-piridincarbonitrilo (3.72 g, 15.0 mmol) en THF gota a gota. La solución resulíante se agitó a-78°C durante 2.5 h. Se agregó agua seguido por acetaío de eíilo y la mezcla se cálenlo a temperatura ambiente y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con aceíato de etilo y los orgánicos combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración seguido de purificación medianíe cromaíografía en gel de sílice proporcionó 3-fluoro-5-yodo- 2-piridincarboniírilo (2.35 g, 63%) como un sólido blanco junio con maíerial de inicio recuperado (456 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.82 (s, 1H) 8.06 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H). 3-Fluoro-5-[(4-fluorofenil)metil]-2~piridincarbonitrilo. A una solución de 3-fluoro-5-yodo-2-piridincarbonitrilo (2.31 g, 9.3 mmol) en THF (100 mL) se agregó cloruro de zinc de 4-fluorobencílo (27.9 mL, 0.5 M en THF, 14.0 mmol) seguido por Pd(PPh3) (538 mg, 0.47 mmol). La solución resultaníe se calepfó a 75°C (íemperaíura del baño) duraníe 3 h. Después de enfriar a íemperaíura ambieníe, se agregó agua y aceíato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta que se. aclaró y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración seguido de purificación mediante cromaíografía en- gel de sílice proporcionó 3-fluoro-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboniírilo (1.6 g, 75%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.40 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.03 (í, J= 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H). MS m/z 231 (M + 1). 3-(Ciclopropilamino)-5-[(4-f luoro fe n il) meti l]-2-piridincarbonitrilo. 3-Fluoro-5-[(4-f I uorofe nil)metil]-2-piridincarbonitrilo (546 mg, 2.4 mmol) se colocó en ciclopropilamina (8 mL) y se caleníó a 75°C en un microonda duraníe 10 minutos y después nuevamente durante 12 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó medianíe cromaíografía en gel de sílice para dar 3-(ciclopropilamino)-5-[(4-fluorofeniI)metil]-2-piridincarboniírilo (417 mg, 66%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.2, 5.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.00 (s, 2H),-2.48, (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.61(m, 2H). Ácido 3-(Ciclopropilamino)-5-[(4-fluorofenil)metil]-2- píridincarboxílico. Se trató una solución de 3-(cíclopropilamino)-5- [(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboniírilo (360 mg, 1.34 mmol) en etanol (25 L) con hidróxido de sodio (2 mL, 50% acuosao) y se calentó a 100°C (temperatura del baño) durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se utilizó en agua y se enfrió en baño de hielo. La solución se acidificó agregando lentameníe HCl 6 N (pH final 3). La capa acuosa se exírajo con aceíato de eíilo y los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración dio ácido 3-(ciclopropilamino)-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinacarboxílico (385 mg, 99%) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8,5, 5.5 Hz, 2H), 7.00 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.40 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.54 (m, 2H); MS m/z 287 (M + 1). 3-(cicIopropilamino)-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de meíilo. A una solución de ácido 3-(ciclopropilamino)-5-[(4-fluorofeniI)metil]-2-piridincarboxilico (298 mg, 1.1 mmol) en DMF (10 mL) se agregó carbonato de potasio (316 mg, 2.3 mmol) seguido por yoduro de metilo (0.15 mL, 2.3 mmol). La suspensión resultaníe se agitó duraníe 1.5 h el íiempo al cual se agregó agua y aceíato de eíilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetaío de etilo y los orgánicos combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración seguido de purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó 3-(ciclopropilamino)-5-[(4- fluorofenil)met¡I] 2-piridincarboxilato de meíilo (234 mg, 77%) como un sólido blanco crisíalino al reposar. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 0.77 (m, 2H), 0.52 (m, 2H); MS m/z 301 (M + 1). 1-ciclopropil-7-[(4~fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2- díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo. Una solución de 3- (cíclopropilamino)-5-[(4-f l uorofe nil)meíil]-2-piridincarboxilafo de metilo (234 mg, 0.78 mmol) y etil 3-cloro-3-oxopropanoato (0.13 mL, 90%, 1.0 mmol) se caleníó a 85°C duraníe 3 h. Al enfriarse a íemperaíura ambienfe, se agregó diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se exírajo con dicloromeíano y los orgánicos combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración seguido mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó 3-{ciclopropil[3-(etiloxi)-3-oxopropanoil]amino}-5- [(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de meíilo (285 mg, 88%) como un aceite. Una solución de 3-{ciclopropil[3-(etilox¡)-3-oxopropanoil]amino}-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridincarboxilaío de meíilo (402 mg, 0.97 mmol) en efanol (20 mL) a 0°C se íraíó con efóxido de sodio (165 mg, 2.4 mmol). Se permiíió a la mezcla de reacción calenfarse a íemperaíura ambieníe ya que el baño calienía íoda la noche. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se utilizó en agua. El pH se ajustó a 5 con HCl 1 N (aq) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron para dar etil 1- ciclopropil 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo (362 mg, 98%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3)'d 8.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.18 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 1.46 (í, J= 7.3 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); MS m/z 383 (M + 1). 1-Ciclopropil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-(2-hidroxieíil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida. Una solución de 1-ciclopropil-7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5-nafííridin-3-carboxilaío de etilo (24 mg, 0.06 mmol) y 2-aminoetanol (0.05 mL) en eíanol (1 mL) se caleníó en un microonda duraníe 20 minuíos. La mezcla de reacción se conceníró in vacuo y el residuo se utilizó en agua. La solución se acidificó con HCl 1 N a un pH final de 4. El precipitado se filtró a través de un filtro de teflón y se colectaron los sólidos. Este material se azeotropeó con mefanol para proporcionar el compuesto del tííulo (16 mg, 64%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C21H21N304F (M + H)+ 398.1517, enconírado 398.1512.

Ejemplo 648: 7-í(4-fluorofeniPmeí¡ll-3-([(2-h¡droxieíil)amíno1 carbonil)-1-f(1-meíil-1H-¡m¡dazol-2-iPmeí i 11-2-0X0-1, 2-dihidro-1, 5- naftiridin-4-oleaío de sodio. En una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 474, a partir de 7-[(4-f luorofenil) meti l]-4-h idroxi-N-(2-hid roxieíil)-1-[(1 -meíil- 1H-im¡dazol-2-il)metil]-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5-nafí¡ridin-3-carboxamida (336 mg, 0.744 mmol descriío en el ejemplo 468) y hidróxido de sodio 1 N se preparó 7-[(4-fluorofenil)meíil]-3-{[(2- hid roxi etil)amino1carbonil}-1-[(1 met ¡1-1 H-¡midazol-2-il)meííl]-2-oxo- 1 ,2-díh idro-1 ,5-nafíiridin-4-oleaío de sodio (324 mg, 92% de rendimienío) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 ( , 2H), 7.08 (m, 2H), 6:98 (s,1H), 6.73 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.76 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H); MS m/z 452 (M + 1).

Eiemplo 649: 1 -Ciclo propil-7-f (4-f luorof enil) metill-4-h idroxi-?/-metil-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5~naftir¡din-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82-7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.15 (s, 2H); 3.01 (d, = 4.0 Hz, 3H), 2.83 (br, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.78 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C20H19N3O3F (M + H)4 368.1411, encontrado 368.1404.

Eiemplo 650: 1 -Ciclopropil-7-f (4-f luorof eni l)m etil 1 -4-hidroxi-?- f2-(metiloxi)eíill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxam¡da. Se preparó el compuesío del fífulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.25 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C22H23N3O4F (M + H)) 412.1673, encontrado 412.1668.

Ejemplo 651: 1 -ciclopropil -7 -f(4-f I uorofe nil)metin-4-hidroxi- ?/-f(2R)-2-hidroxiprop¡p-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naffir¡din-3-carboxamida. Se preparó el compuesío dei íítulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) 810.38 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 8.2, 5.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.58 (ddd, A 13.8, 6.1, 3.4 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 5H), 0.75 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C22H23N304F (M + H)+ 412.1673, enconírado 412.1668.

Ejemplo 652: 1-Ciclopropil-7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-A/-f(1S)-2-hidroxi- 1-metil eti I1-2-QXQ-1, 2-d ihidro-1,5-n aftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.03 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.76 (dd, J= 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 10.6, 6.5 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.29 (d, = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C22H23N3O4F (M + H)* 412.1673, encontrado 412.1665.

Eiemplo 653: 1-ciclopropil-7-f(4-fluorofenil)met¡p-4-hidroxi-N- f(2S)-2-h id roxi pro pi I1-2-OXQ-1 ,2-dihid ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam ida. Síníesis del compuesío del íítulo y datos del espectro fueron idénticas al enantiómero descrito en el ejemplo 651. HRMS m/z calculado para C22H23N3O4F (M + H)+ 412.1673, enconírado 412:1668.

Ejemplo 654: 1 -C icio propi i-7-f (4-f luorof enil) meí ¡H-4-hidroxi-?/-f(1f?)-2-h id roxi- 1 -meí ¡leí ¡n-2-oxo-1, 2-d i h idro- 1,5-nafí ¡rid in-3-carboxamida. Síntesis del compuesto del tííulo y daíos del especíro fueron idénticas al enantiómero descrito en el ejemplo 652. HRMS m/z calculado para C22H23N304F (M + H)+ 412.1673, encontrado 412.1664.

Ejemplo 655: 1-í2-(Ciclopropilamino)-2-oxoeííl1-7-f(4-fl uorofe n¡l)mef¡l1-3-({f2-(metiloxi)ef¡Ham¡no}carbonil)-2-oxo-1, 2-dihidro-1 ,5-nafíirid¡n-4-oleato de sodio Se hizo el compuesío del íííulo traíando el compuesto del 5i: ejemplo 471 en una manera similar a aquella del ejemplo 166 para dar un sólido amarillo: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.51 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 4Hz), 7.30 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.09 (2H, m), 4.64 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.37 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.53 (1H, m), 0.56 (2H, m), 0.34 (2H, m).

Eiemplo 656: 3-({[(2R)-2,3-dihidroxipropipamino)carbonil)-7- f(4-fluorofenil)metill-1-met¡l-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-4-oleaío de sodio. . En una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 474, a partir de ?/-[(2R)-2,3-d¡h¡droxipropil]-7-[(4-fluorofeniI)met¡l]-4-hidroxi-l-meti l-2-oxo-1 ,2-di h idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxaam ida (395 mg, 0.985 mmol descrifo en el ejemplo 516) e hidróxido de sodio 1 N(0.99 mL) se preparó 3-({[(2R)-2,3-dihidroxípropiI] amino}carbonil)-7-[(4-fluorofenil)metil]-1-meíil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftir¡d¡n-4-oleaío de sodio (390 mg, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de) d 10.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.02 (s; 2H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.16 (m, 1H); MS m/z 402 (M + 1).

Ejemplo 657: 1-{2-rAceíil(meíil)amino1eí¡l)-7-f(4-fl uorofe n il) meti H-4-h idroxi- ?/-f(1R)-2-hidrox i-1-meíiletill-2-oxo-1, 2-dihidro-1,5-nafíirid¡n-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a parfir de 1-{2- [aceíil(metil)amino]eíil}-7-[(4-fluorofen¡l)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y (2R)-2-amino-1-propanol uíilizando méíodos similares al ejemplo 574: paso 2 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) d ppm 1.23 (d, J= 6.72 Hz, 3H) 1.85 (s, 3H) 2.80 (s, 1H) 2.95 (s, 2H) 3.50-3.55 (m, 4H) 4.05-4.14 (m, 1H) 4.18 (d, J= 0.82 Hz, 2H) 4.35 (s, 2H) 4.70 (f, J= 5.56 Hz, 1H) 7.09-7.15 (m, 2H) 7.36-7.42 (m, 2H) 8.08 (s, 1H) 8.55 (s, 1 H) 10.06-10.42(m, 1 H) 17.06-17.18 (m, 1H); ES+ MS: 471 (M + H + )- Eiemplo 658: 1-C¡clopropil-?H(2S)-2,3-d¡hidrox¡propil1-7-r(4-fl uorofe nil)mefip-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.40 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.03 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.20-2.20 (br, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C22H23N3O5F (M + H)+ 428.1623, enconírado 428.1618.

Eiemplo 659: 1 -Ci clopropil-7-f (4-f luorof enil)mef¡p-4-hi droxí-2-oxo-N-f3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil1-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del título en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.22 (m, 1H), 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.45-3.34 (m, 6H), 2.79 (m,1H), 2.38 (í, J= 7.9 Hz, 2H), 202 (f, J= 7.4 Hz, 2H),1.86 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C26H28N4O4F (M + H) + 479.2095, enconírado 479.2090.

Eiemplo 660: 1 -C¡cloprop¡l-N-[(2f?)-2,3-dihidrox¡prop¡p-7-f(4- fluorofeniPmetil1-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridín-3 carboxamida. Síntesis del compuesto del tííulo y daíos del especíro fueron idénticas al enantiómero descrito en el ejemplo 658. HRMS m/z calculado para C22H23N305F (M + H)+ 428.1623, encontrado 428.1618.

Ejemplo 661 : 1 -Cíe lopropíl-7-f (4-f luorof enil)metin-4-hi droxi-2-oxo-/V-f 2- (-2-QXQ- 1-i mid azo I idin ¡I )etil1-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamidá. Se preparó el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.27 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.17 (dd, J= 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.03 (í, J= 8.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0..77 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C24H25N5O4F (M + H) + 466.1891, enconírado 466.1886.

Eiemplo 662: 1 -í2-(Eíilamino)-2-oxoetill-7-(4-fluorobencil)-4- hidroxi-?/-metil-2-oxo-1,2-dih?dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del título a partir de 1-[2-(dimetilamino)- 2-oxo eíil]-7-[(4-f luo rofenil)meíil]-4-hidroxi-?/-meíil-2-oxo-1, 2 -dihidro - 1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando una solución de eíilamina en THF para dar un sólido blanco: 1HNMR(d6-DMSO) d 9 99 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.10 (1H, t, J= 6Hz), 7.74 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.12 (2H, m), 4.82 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.02 (2H, m), 2.88 (3H, d, J= 4Hz), 0.94 (3H, t, J= 7Hz); HRMS calculado para C21H21 FN4O4 + H + : 413.1620. Enconírado: 413.1622.

Ejemplo 663: 1-f2-(rer-bufilamíno)-2-oxoef¡p-7-(4-fluorobencil)-4-h?dro xi- /V- met i 1-2-OXO-1, 2-d i hidro-1,5-naff iridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íítulo a paríir de 1-[2-(dimeíilamino)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofen¡l)metil]~4-hidroxi-?/-metiI-2-oxo-1,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando ter-butilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 10.01 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7 09 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.10 (2H, s), 2.88 (3H, d, J= 4Hz), 1.19 (9H, s); HRMS calculado para-C23H25FN404 + H + : 441.1930. Enconírado 441 1935.

Ejemplo 664: 1 -Cid opropil-7-f (4-f luorof enil) meti 11-4- hidroxi -?/ - h¡droxibuí¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-1l5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íííulo- en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.15 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.3, 5.3 Hz, 2H), 7.01 (í, J= 8.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.00 (br, 1H), 1.75- 1.63 (m, 4H), 1.22 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C23H25N3O4F (M + H)+ 426.1830, enconírado 426.1826.

Ejemplo 665: 7- 4-FI uorofe nil) meí i l)-4-hidroxi-?/-(2- hid roxi etil)-1-f 2- (metiloxi) eí in-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida. Se preparó el compuesío del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz,; CDCI3) d 10.44 (m, 1H), 8.55 (s,1H), 7.70 (s, 1H), 7.15 (dd, A 8.2, 5.4 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.34 (í, J= 5.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.85 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.18 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C21H23N3O5F (M + 1) + 416.1623, encontrado 416.1618.

Eiemplo 666: 7-f(4-Fluorofen¡l)metill-4-hidroxi-?/, 1-bisf2- (metiloxpetip-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíirid¡n-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descrifa en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.29 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.58 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C22H25N O5F (M + H)+ 430.1779, encontrado 430.1772.

Eiemplo 667: 7-f(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-metil-1-f2- (metiloxpetin- 2-OXO-1, 2-d¡hidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.07 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.35 (í, J= 5.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65 (f, J= 5.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.02 (d, J= 4.8 Hz, 3?); HRMS m/z calculado para C20H21N3O4F (M + H) + 386.1517, enconírado 386.1512.

Ejemplo 668: 7-f(4-Fluorofen¡l)metil1-4-hidrox¡-?/-f2- (m etiloxileí in-2-oxo-1 -f 2- (2-oxo- 1-imidazolidinil)eíil1-1,2-dihidro- 1,5-naftridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.27 ( , 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.98 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.39-4.34 (m, 3H), 4.11 (s,2H), 3.64 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C24H27N5O5F (M + H)+ 484.1997, enconfrado 484.1991.

Ejemplo 669: 7-f(4-fluorofen¡l)metil1-4-h¡droxi-?/-(2-hidroxietil)- 2-oxo-1-f3-(2- oxo-1-p¡per¡d¡nil)propill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxamida Paso 1: Síntesis de N-[3,3-bis(etiloxi)propil]-5- cloropentanamida Una solución de [3,3-bis(etiloxi)propil]amina (9.02 g, 61 mmol) y diisopropíletilamina (13.3 mL, 76.4 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agregó gota a gota (0°C) solución enfriada de cloruro de 5- cloropenfanoilo (10.35 g, 61 mmol) en CH2CI2 (50 mL) duranfe 2 h. Después de complefar la adición la mezcla se írató con NaHSO4 1N (75 mL) y se separaron las capas en un embudo separador. La acuosa se extrajo de vuelta con CH2CI2 después se combinaron los orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron in vacuo. El aceite resultaníe se someíió a cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente entre 50 y 100% de EtOAC en Hexanos durante 100 min. Se colecíó, se combinó, y se concenfró in vacuo las fracciones puras para proporcionar el producío deseado como un aceiíe viscoso amarillo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (t, J= 7.09 Hz, 6H) 1.44-1.55 (m, 2H) 1.59-1.75 (m, 4H) 2.04(t, J= 7.23Hz, 2H)3.01-3.08 (m, 2H) 3.41 (dq, J= 9.55, 7.07Hz, 2H)3.50-3.64 (m, 4H), 4.48 (t, J= 5.69. Hz, 1H) 7.74 (í, J= A.98 Hz, 1H); ES + MS: 288 (M + Na + ). Paso 2: Síníesis de 1-[3,3-bis(eíiloxi)propil]-2-piperidinona Se trató una solución de N-[3,3-bis(etiloxi)propil]-5- cloropentanamida (10 g, 38 mmol) en THF (400 mL) con hexameíil disílazida de lifio (LiHMDS, 1.0 M en THF) (40 mL, 40 mmol) a "temperatura ambiente. Después de agiíar duranfe 15 minuíos, se agregó 10 mL adicionales de LiHMDS y la reacción se agitó 30 minutos adicionales. Después que se mostró por TLC (EtOAc) la ausencia de material de inicio, la reacción se vació en un embudo separador que coníiene EíOAc (500 mL) y NaHSO 1 N (500 mL). La acuosa se exírajo de vuelía con EíOAc. Después se combinaron los orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto como un aceite claro viscoso. 1H NMR (300 MHz, DMSO- de) d ppm 1.10 (t, J= 7.02 Hz, 611)1.63-1.74 (m, 6H) 2.17 (í, J= 6.11 Hz,2H)3.20-3.28(m,4H)3.42(dq, J= 9.55, 7.07 Hz, 2H) 3.56 (dq, J= 9.55, 7.07 Hz, 2H) 4.47 (f, J= 5.62 Hz, 1H). Paso 3: Síníesis de 3-(2-oxo-1 -piperidinil)propanal Una solución de 1 -[3,3-bis(efiloxi)propil]-2-piperidínona (1.52 g, 6.61 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se íraíó en niírógeno con ácido írifluoroacético (TFA) (1.5 mL, 19.5 mmol) y se agiíó a temperaíura ambieníe duraníe 1 h. Después de agregar 1.5 mL adicionales de TFA y moniforear por TLC (EíOAc, íinción KMnO4) para el consumo compleío de materiales de inicio la mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 y una solución.1:1 NaHCO3 sat.: agua (150 mL). Se exírajo la acuosao con CH2Cl2 dos veces mas aníes de combinar los orgánicos, lavarlas con salmuera, secarlas sobre MgSO , filtrarlas, y concenírarlas in vacuo para proporcionar el producío deseado como un aceiíe claro : 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.78- 1.91 (m, 4H) 2.67 (t, J= 6.11 Hz, 2H) 2.85 (td, J= 6.42, 0.91 Hz, 2H) 3.50 (t, J= 5.48 Hz, 2H) 3.71 (í, J= 6.32 Hz, 2H) 9.53-9.58 (m, 1H); ES + MS: 156 (M + H + )- Paso 4: Síntesis de 5-[(4-fluorofenii)metil]-3-{[3-(2-oxo-1- piperidinil)propil]amino}-2-piridincarboxilaío de eíilo Una solución de 3-amino-5-(4-fluorofenil)-2-piridíncarboxilaío de eíílo (0.79 g, 2.9 mmol) y 3-(2-oxo-1 -piperidin¡I)propanal (0.56 g, 3.6 mmol) en ácido acéíico glacial (10 mL) se trafó en nitrógeno con triaceíoxiborohidruro de sodio (1.21 g, 5.7 mmol) a 0°C duraníe 30 minuíos. Después de agiíar durante 30 minutos adicionales, se agregó 0.23 g de 3-(2-oxo-1 -piperidinil)propanal y 0.36 g de triaceíoxiborohidruro de sodio adicionales. Después de agitar otra 1 h, se agregó 0.145 g de 3-(2-oxo-1 -p¡peridinil)propanal y 0.3 g de íriacetoxiborohidruro de sodio adicionales y se agiíó duraníe otra 1/2 hora a 0°C . La reacción se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con Na2CO32 N, y la acuosa se extrajo de vuelía 2X con CH2CI2. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filíraron y evaporaron in vacuo. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se someíió a cromatografía en gel de sílice con elusión 10-100% de acetona en hexanos para proporcionar, después de combinar las fracciones puras y concentrarlas in vacuo, el producto como un aceite claro viscoso. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25-1.31 (m, 3H) 1.63-1.77 (m, 6H) 2.19 (t, J= 5.90 Hz, 2H) 3.12-3.25 (m, 4H) 3.24-3.39 (m, 2H) 3.94 (s, 2. H) 4.26 (q, J= 7.11 Hz, 2H) 7.08-7.16 (m, 3H) 7.31 (ddd, J= 12.00, 5.33, 3.02 Hz, 2H) 7.61 (f, J= 5.69 Hz, 1H) 7.76 (d, J= 1.82 Hz, 1H); ES + MS: 414 (M + H + )- Paso 5: Sínfesis de 3-{[3-(eíiloxi)-3-oxopropanoil][3-(2-oxo-1 - piperidinil)prop¡l1am¡no}-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarboxilaío de etilo Este compuesto se preparó a partir de 5-[(4-fluorofenil)metil]- 3 -{[3-(2-oxo-1-p¡perid¡nil)prop¡l1amino}-2-p¡ridinc a r boxilato de etilo utilizando métodos similares al ejemplo 336: paso 3 para proporcionar un aceite viscoso rojo: 1H NMR. (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (t, J= 7.16 Hz, 3H) 1.23-1.28 (m, 3H) 1.43-1.59 (m, 2H) 1.60-1.70 (m, 4H) 2.16 (f, J= 4.91 Hz, 1H) 2.96-3.19 (m, 6H) 3.34-3.40 (m, 2H) 3.83-3.98 (m, 2H) 4.01-4.16(m, 2H)4.29(q, J= 7.16 Hz, 2H) 7.08-7.17 (m, 2H) 7.30-7.39 (m, 2H) 7.90(d, J= 1.82 Hz, 1 H) 8.65 (d, J= 1.82 Hz, 1H) 12.71 (br. s., 1H); ES+ MS: 528 (M + H + ). Paso 6: Síníesis de 7-[(4-fluorofenil)meíil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3- (2-oxo-1 -piperidinil)prop¡l]-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíílo Esíe compuesío se preparó a paríir de 3-{[3-(eíiIox¡)-3-oxopropanoil][3-(2-oxo-1-piperid¡nil)propil]amino)-5-[(4-fluorofenil)meíil-2-piridincarbox¡laío de etilo utilizando métodos similares al ejemplo 336: paso 4 para proporcionar un sólido café claro: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (t, J= 7.07 Hz, 3H) 1.65-1.77 (m, 6H) 2.19 (t, J= 6.39 Hz, 2H) 3.21 (í, J= 5.56Hz, 2H)3.34-3.39(m, 2H)4.08-4.16(m, 2H)4.18(s, 2H) 4.24 (q, J= 1 XA Hz, 2H) 7.10-7.17 (m, 2H) 7.36-7.42 (m, 2H) 7.94-7.97 (m, 1 H) 8.49 (d, J= 1.37 Hz, 1H); ES + MS: 482 (M + HA Paso 7: Síntesis de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2- hidroxieíil)-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-piperidinil)propil]-1,2-d¡hidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a paríir de 7-[(4- fluorofenil)mefíl]-4-h¡droxi-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-piperidínil)propil]-1,2- dihidro-1 ,5-naftir¡dín-3-carbox¡laío de eíilo y eíanolamina uíilizando méíodos similares, al Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.64-1.79 (m, 6H) 2.19 (í, J= 6.42 Hz, 2H) 3.21 (í, J= 5.58 Hz, 2H) 3.33-3.48 (m, 4H) 3.50-3.61 (m, 2H) 4.15-4.25 (m, 4H) 4.93 (í, J= 5.05 Hz, 1H) 7.10 7.18 (m, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 8.00 (d, 0= 1.26 Hz, 1H) 8.55 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 10.41 (í, J= 5.90 Hz, 1H); ES + MS: 497 (M + H + ).

Eiemplo 670: 7-f(4-fluorofeniPmef ¡p-4-hidroxi-?/-[(2S)-2-hidroxiprop¡ll-2-oxo-1-í3-(2-oxo-1-piperidinil)propil1-1,2-dihidro-1,5-nafíirídin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-piperidin¡l)propil]-1,2-d¡hidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (2S)-1-amino-2-propanol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 (d, J= 5.90 Hz, 3H) 1.64-1.80(m, 6H)2.19(t, 0= 5.69Hz, 2H)3.16-3.27(m, 4H)3.34-3.49 (m, 2H) 3.78-3.84 (m, 1 H)4.16-4.25(m, 4H)4.96(d, J= 4.84 Hz, 1H) 7.11- 7.19 (m, 2H) 7.38-7.45 (m, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 10.43 (í, J= 5.48 Hz, 1H) 17.23 (s, 1H); ES+ MS: 511 (M + H + )- Ejemplo 671: 7-f (4-f luoro fe nil)meíil1-4-hidroxi-N-mef¡l-2-oxo-1- f3-(2-oxo-1-piperidinil)prop¡H-1,2-dih¡dro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Esíe compuesío se preparó a parfir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]- 4-hidroxí-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-piperidiniI)propil]-1,2-dihiidro-1,5 naftiridin-3-carboxilato de eíilo y meíilamina uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.65-1.81 (m, 6H) 2.19 (í, J= 6.21 Hz, 2H) 2.91 (d, J= 4.84Hz, 3H)3.20(t, J= 5.79Hz, 2H)3.38(q, J= 7.09 Hz, 2H)4.16-4.25 (m, 4H)7.11-7.18(m, 2H)7.37-7.44(m, 2H)8.01(s, 1H)8.55(d, J= 1.68Hz, 1H) 10.14 (d, 0= 4.63 Hz, 1H) 17.23 (s, 1H); ES + MS: 467 (M + H + ).

Eiemplo 672: 7-f (4-f luorof enil) meti ll-4-hid roxi-?M(2/?)-2-oxo- 1 -í3-(2-ox o- 1-p i peridin¡Pprop¡n-1,2-d¡hidro-1,5-nafíiridin- 3- carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hídrox¡-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-piperidinil)propil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (2R)-1-amino-2-própanol utilizando métodos similares al. Ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (t, J= 6.63 Hz, 3H) 1.66-1.80 (m, 6H) 2.19 (f, J= 5.79 Hz, 2H) 3.16 3.25 (m, 4H) 3.34 3.48 (m, 2H) 3.73-3.87(m, 1H) 4.17-4.24(m, 4H) 4.96(d, J= 4.63 Hz, 11-1)7.11-7.17(m, 2H)7.38-7.43 (m, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 16.84 (s, 1H); ES + MS: 511 (M + H + ).

Eiemplo 673: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-? (1 R)-2- hidroxi-1-meíileíill-2-oxo-1-f3-(2-oxo-1-piperidinil)propill-1,2-dihidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida Esíe compuesfo se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4- hidroxí-2-oxo-1-(3-(2-oxo-1-piperid¡nil)prop¡l]-1,2-dih¡dro-1,5- naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (2R)-2-amino-1-propanol utilizando méíodos similares al Ejemplo 563 para proporcionar un sólido café claro: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J= 6.74 Hz, 3H) 1.65-1.81 (m, 6H) 2.19 (f, J= 5.79 Hz, 2H) 3:21 (í, J= 5.90 Hz, 2H) 3.37 (í, J= 6.95 Hz, 2H) 3.48 (í, 5.05 Hz, 2H) 4.05 (í, J= 6.00 Hz, 1H) 4.14-4.23 (m, 4H) 5.00 (í, J= 5.16 Hz, 1 H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 10.31-10.39 (m, 1H) 17.24 (s, 1H); ES + MS: 511 (M + H + ).

Eiemplo 674: 7-í(4-fluorofen¡l)metin-4-hidroxi-?/-f(1 S)-2-hidroxi-1-metiletil1-2-oxo-1-f3-(2-oxo-1-piperidinil)propill-1,2-dihidro-1,5-naftirrdin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-piper¡dinil)propil]-1,2-díhidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de eíilo y (2S)-2-amino-1 -propanol uíilizando métodos similares al Ejemplo 563 para proporcionar un sólido café claro : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J= 6.74 Hz, 3H) 1.65-1.80 (m, 6 H) 2.19 (t, J= 5.79 Hz, 2H) 3.21 (t, J= 5.16 Hz, 2H) 3.37 (í, J= 7.79 Hz, 2H) 3.48 (t, J= 5.16 Hz, 2H) 4.00 4.12 (m, 1H) 4.16 4.28 (m, 4H) 5.00 (t, J= 5.16 Hz, 1H) 7.11-7.18 (m, 2H} 7.41 (dd, J= 8.74, 5.58 Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.37 (d, J='8.63 Hz, 1H) 17.26 (s, 1H); ES+ MS: 511 (M + H + ).

Ejemplo 675: 7- 4-FI uorofe nil) meí ill-4-hidroxi-?/-f2- (meíiloxi)eí i H-2-OXQ-1 -f2-oxo-2-( pro pila m i no)eíi 11-1 , 2-dih idro- 1 ,5- naftiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del título en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando n-propilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.10 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.84 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.50 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.96 (2H, m), 1.32 (2H, m), 0.77 (3H, t, J= 7Hz); HRMS calculado para C24H27FN4O5 + HA 471.2040. Enconírado: 471.2041.

Ejemplo 676: 1-(2-1 [2-(Dimef ¡lam¡no)eíil1am¡no)-2-oxoetil)-7-f(4-fluorofenil)metil1-4-h¡drox¡-?H2-(metiloxi)eíill-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del tííulo se hizo, en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíilizando N,N-dimeííleíilendiamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.10 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.85 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.49 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.10 (2H, m), 2.21 (2H, í, J= 7Hz), 2.10 (6H, s); HRMS calculado para C25H30FN5O5 + HA 500.2300.

Encontrado: 500.2307.

Ejemplo 677: 1-(2-[(C¡clopropilmetil)amino1-2-oxoetil|-7-í(4- fluorofenil)meí¡l1-4-hidroxi-A/-[2-(meíiloxi)eíil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5- naffiridin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del íífulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558 utilizando (aminometil)cíclopropano para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.24 (1H, t, J= 5Hz), 7.73 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.86 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.52 (4H, m), 3.27 (3H, s), 2.91 (2H, t, J= 7Hz), 0.80 (1H, m), 0.36 (2H, m), 0.10 (2H, m); HRMS calculado para C25H27FN4O5+HA 483.2040. Enconfrado: 483.2040.

Eiemplo 678: 1 -{2-f(1 , 1 -D¡meí¡leíil)aminol-2-oxoetiP-7-f(4-fluorofen i Drneí i 11 -4- h id roxi- A/- [2- (meí i lox peí i 11-2- o x o- 1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirídin-3-carboxamida Se hizo el compuesío del título en una manera similar al ejemplo 558 utilizando ter-buíilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (de-DMSO) d 10.26 (1H, ), 8.56 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.52 (4H, m), 3.27 (3H, s), 1.19 (9H, s); HRMS calculado para C25H29FN4O5 + HA 485.2190. Encontrado: 485.2195.

Eiemplo 679: 7-f(4-Fluorofen¡11metill-4-hidroxi-A/-(3-hidroxipropin-2-oxo-f3-(2-oxo-1-piperidinil)propill-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3- carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-h¡drox¡-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1-pipepd¡nil)propiIj-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo y 3-amino-1-propanol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido gris: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.69-1.79 (m, 8 H) 2.21 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 2.82-2.87 (m, 1H) 3.20-3.24 (m, 2H) 3.37 (í, J= 7.23 Hz, 2H) 3.45-3.56 (m, 4H) 4.17-4.25 (m, 3H), 4.26-4.32 (m, 1H) 7.09-7.15 (m, 2H)7.35-7.40 (m, 2H) 7.86 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 10.29 (s, 1H); ES+MS: 511(M + H + ).

Ejemplo 680: 7-f(4-Fluorofen¡Pmetill-4-hidroxi-?/-í2- (metiloxi)et¡n-1-(2-(f2-(m etiloxi) eti Mam i no)-2-oxoetil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,5-naft¡ridin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tífulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558 ufilizando 2-meioxiefilamina para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.28 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.86 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.52 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.19 (2H, m); HRMS calculado para C24H27FN4O6 + HA 487.1990. Encontrado: 487.1989.

Eiemplo 681: 7- ((4-f I uorofe nil)metil¡-4-hidrox i- N- (2-hidroxietil)-1-f 4- (metiloxi) fe nil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naft¡r¡din-3-carboxamida. 3,5-Dibromo-2-piridinacarbonitrilo. 3,5-Dibromopirídina (30.5 g, 0.12 mol) se disolvió en diclorometano (80 mL) y se agregó metilírioxorenio (150 mg. 0.603 mmol), se agregó 30% peróxido de hidrógeno (27 mL) leníameníe duraníe 5 minuíos y la mezcla se agiíó a íemperaíura ambiente duraníe 3 h. Se agregó un adicional de 40 mL de peróxido de hidrógeno y la reacción se agiíó 16 h. Se agregó dióxido de manganeso (100 mg) y la suspensión se agiíó 40 minutos. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se agregó acetaío de eíilo y la suspensión se sometió a reflujo durante 30 minutos hasta disolver los sólidos y después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añejó 48 h. 1-óxído de 3,5-dibromopiridina (25.09 g, 82% de rendimiento) se recolecto por filtración al vació como agujas amarillas pálidas.1H NMR (CDCI3) d 8.27 (s, 2H), 7.56 (s, 1 H). 1-óxido de 3,5-dibromopiridina (25.09g, 0.099 mol) se disolvió en acetonitrilo (200 mL) y se agregó trieíilamina (28 mL, 0.19.8 mol) y írimetilsililcianida (40 mL, 0.297 mol). La reacción se agiíó 16 h y luego se diluyó con diclorometano, carbonato de sodio acuoso, agua, y después se filtró a través de elusión de Celite con diclorometano. La mezcla se exírajo con dicloromeíano y se purificó por cromatografía de gel de sílice (3:2 hexanos: acetato de etilo elusíón gradiente) para suministrar 3,5-dibromo-2-p¡ridincarbonitr¡lo (18.98g, 73% de rendímienío) como un sólido café claro. 1H NMR CDCI3) d 8.68 (d, J= 2 Hz,1H), 8.20 (d, J= 2 Hz, 1H); MS m/z 262 (M + 1). 3-Bromo-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridincarbonitrilo. 3,5- dibromo-2-piridincarbonitrilo (4.52g, 15.34 mmol) se disolvió en tetrahidrofuran (75 mL) y paladio tetrakis(trifenilfosfíno) (0.887g, 0.767 mmol) y se agregó cloruro de zinc 4-fluorobenilo (46.02 mL, 0.5 M en íeírahidrofurano). La mezcla se calentó a 85°C durante 1 hora. Se agregó un adicional de 12.3 mL de cloruro de zinc 4-fluorobenilo y la reacción se calentó 40 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y se agregó varias gofas de ácido clorhídrico 1 N y la reacción se exírajo con acetaío de eíilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfaío de sodio y se conceníraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (0-100% acetafo de elilo/hexanos elusión gradieníe) dio 3-bromo-5- [(4-fluorofenil)metil]-2-pirid¡ncarbonitrilo (2.54g, 57% de rendimienío) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3) d 8.48 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.02 (s, 2H); MS m/z 292 (M + 1). 5-[(4-Fluorofenil)metil]-3-{[4-(mel¡lox¡)fenil]amino}-2-piridinacarboniírilo. Se cargó en un frsco seco 50 mL con 3-bromo-5-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinacarboniír¡lo (55.3 mg, 0.190 mmol), carbonaío de cesio (87 mg, 0.266 mmol), aceíaío de paladio (2.1 mg. 0.0095 mmol), rac-BINAP (8.9 mg, 0.0143 mmol), 4-(meííloxi)anilina (28 mg, 0.228 mmol) y tolueno (5 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de elusíón de Celite con diclorometano y se concentró bajo presión reducida. La purificación por crpmatografía de gel de sílice (0-100% acetaío de efilo/hexanos elusión gradienfe) dio 5-[(4- fl uorofe nil)mefil]~3-{[4-(metilox¡) fe nil]amino}-2-p¡ridinacarbonitrilo (52.2 mg, 83% de rendimienío) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 7.88 (s, 1H), 7.07.7.02 ( , 4H), 6.98-6.88 (m, 5H), 6.21 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H); MS m/z 334 (M + 1). 5-[(4-fluorofenil)metíl]-3-{[4- (metiloxi)fenil]ámino}-2-piridincarboxilato de meíilo. 5-[(4- fluorofenil)metil]-3-{[4-(meíiloxi)feniljamino}-2-pirídincarbonitrilo (505 mg, 1.52 mmol) se disolvió en eíanol (50 mL) y se agregó 50% de hidróxído de sodio y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se acidificó con ácido clorhídrico 6 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para obtener ácido 5-[(4-fluiorofenil)met¡l]-3-{[4-(metiloxi)fen¡l1 amino}-2-piridíncarboxílico (560 mg, 95% de rendimiento). 1H NMR (CDCI3/metanol-d4) d 7.95 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); MS m/z 353 (M + 1). ácido 5-[( 4-f I uorofe n il) meti l]-3-{ [4 -(metiloxi) fe níl]amino}-2-piridincarboxílico (560 mg, 1.59 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL) y se agregó carbonato de potasio (483 mg, 3.50 mmol) y yodomeíano (0.15 mL, 2.39 mmol). La reacción se agiíó a íemperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con acetaío de eíilo y agua, y se extrajo con acétalo de etilo. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (20-100% acetato de etilo/hexanos elusión gradiente) dio 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[4- (metiloxi)fenil]amino}-2-piridincarboxilato de metilo (373 mg, 64% de rendimienío) como un sólido blanco. H NMRCDCI3) d 9.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.96-6.86 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS m/z 367 (M + 1). 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[4-(meíiloxi)fenil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de metilo. Se preparó en una manera similar a aquella del ejemplo 128, de 5-[(4-fiuorofenil)metil]- 3-{[4-(meíiloxi)fenil]amino}-2-p¡ridincarboxilaío de meíilo (385 mg, 1.05 mmol) 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1 -[4-(meíiloxi)fen¡l]-2- oxo-1 ,2-d ihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de metilo (418 mg, 92% de rendimiento sobre 2 pasos). 1H NMR (CDCI3) d 8.44 (s, 1 IH), 7.09-6.93 (m, 8 H), 6.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3. 92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); MS m/z 435 (M + 1). 7-[(4-Fluorofenil)metil]-4-h¡drox¡-?/-(2-hidroxieíil)-1-[4- (m etiloxi) fe nil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíir¡din-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[4-(mefiloxi)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de meíilo (50 mg, 0.115 mmol) y 2-aminoeíanol (0.03 mL) 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-(2-h idroxi eíil)-1-[4-(mefiloxi)fe nil]- 2- oxo-1, 2-dihidro-1,5-n aftiridin-3-carboxamida (47 mg, 89% de rendimienío) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 10.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.53 (m, 2H); HRMS m/z calculado para C25H23FN3O5: 464.1616 Enconírado: 464.1617.

Ejemplo 682: 7-f (4-fluorofeni!)metil1-4-hidroxi-?/-mefil-1 -[4- (m etiloxi) fe n¡n-2-oxo-1,2-dihidro 1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofeniI)metil]-4-hidroxi-1-[4- (metiloxi)fenilj-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de meíilo (50 mg, 0.115 mmol) y mefilamina 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-W- meíil-1 -[4 -(metiloxi) fe níl]-2-oxo-1,2-d¡h¡dro~1,5-naft¡r¡d¡n-3- carboxamida (48 mg, 97% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 9.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 4H), 7.01- 6.98 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (d, J 4.8 Hz, 3H); HRMS m/z calculado para C24H21FN3O4: 434.1511 Encontrado: 434.1512.

Ejemplo 683: 7-f (4-f luorof enil) meti 11-4-h idroxi-? 2- (met¡loxi)etil1-1-f4-(metiloxpfenil1-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida; Se preparó en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 196, a partir de 7-[(4-fluorofen¡l)metil]-4-h¡drox¡-1-[4-(metiloxi)fenil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilaío de metilo (50 mg, 0.115 mmol) y [2-(metiloxi)eíiI]amina 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[2-(metiloxi)eíil]-1-[4-(mefiloxi)fenil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida (47 mg, 89% de rendimienío) como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 10.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.12-7.04 (m, 4H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.31 (s, 3H); HRMS m/z calculado para C26H25FN3O5: 478.1773 Enconírado: 478.1773.

Eiemplo 684: 1-[2-(Eíilamino)-2-oxoeíill-7-[(4- fluorofeniPmeíill -4- hidrox i l-?/-f2-( metilo x pe till -2-OXO-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftirídin-3-carboxamida Se hizo el compuesto del tífulo en una manera similar a aquella del ejemplo 558 uíiiizando a solución o eíilamina en THF para dar un sólido blanco: 1H NMR (d6-DMSO) d 10.23 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.12 (1H, t, J= 5Hz); 7.74 (iH, s), 7.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.82 (2H, s) 4.11 (2H, s), 3.50 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.03 (2H, m), 0.95 (3H, t, A 7Hz); HRMS calculado para C23H25FN4O5 + HA 457.1880. Encontrado: 457.1885.

Eiemplo 685: 7-f(4-Fluorofen¡l)met¡p-4-h¡drox¡-?/-(2-h¡droxiefil)-2-oxo-1-(feírahidro-2-furanilmetil)-1,2-dih¡dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.41 (m, 1H), 8.53 (s, H), 7.69 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.01 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, = 14.7, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (dd, = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.59 (rh, 1H); HRMS m/z calculado para C23H25N3O5F (M + H)+ 442.1779, enconírado 442.1773.

Ejemplo 686: 7-f(4-Fluorofenil)met¡l1-4-hidroxi-?H2- (mefiloxpefil1-2-oxo-1 -(tetrahidro-2-f uranilmetill-1 ,2-dihid ro-1, 5- naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.29 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (m, 2H)' 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (dd, 0= 13.9, 7.4 Hz, 1H), 3,65-3.54 (m, 6 H), 3.38 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.60 (m, 1H);.HRMS miz calculado para C24H27N3O5F (M + H)+ 456.1936, enconírado 456.1929.

Ejemplo 637: 7-f(4-Fluorofen¡l)meí¡ll-4-hidroxi-?/-meíil-2-oxo-1-(íefrahidro-2-furanilmeí¡l)-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íífulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.46 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.05 (m,1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 1H); HRMS m/z calculado para C22H23N3O4F (M + H)+ 412.1673, encontrado 412.1665.

Eiemplo 688: 7-í(4-fluorofenillmef il)-4-h¡droxi-?/-f(2S)-2- hidroxiprop¡n-2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propil1-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Paso 1: Síntesis de ?/-[3,3-bis(efiloxi)propil]-6- clorohexanamida Esfe compuesío se preparó a paríir de [3,3- bis(eíiloxi)propil]amina y cloruro de 6-clorohexanoilo uíilizando méíodos similares al ejemplo 669: paso 1 para proporcionar un aceiíe viscoso amarillo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (í, J= 7.09 Hz, 6H) 1.28-1.40 (m, 2H) 1.44-1.56 (m, 2H) 1.59-1.75 (m, 4H) 2.04 (t, J= 7.23 Hz, 2H) 3.01-3.09 (m, 2H) 3.41 (dq, J= 9.55, 7.07 Hz, 2H) 3.50-3.64 (m, 4H) 4.48 (t, J= 5.69 Hz, 1 H) 7.74 (t, J= 5.33 Hz, 1H); ES + MS: 302 (M + Na + ). Paso 2: Sínfesis de 1-[3,3-bis(eíiloxi)propil]hexah¡dro-2-/-azepín-2-ona Este compuesto, se preparó a partir de [3,3-bis(etiloxi)propil]amina utilizando métodos similares al ejemplo 669: paso 2 para proporcionar un aceite viscoso amarillo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (t, J= 7.02 Hz, 6H) 1.52 (td, J= 10.28, 5.40 Hz, 4H) 1.58-1.71 (m, 4H) 2.36-2.41 (m, 2H) 3.24-3.30 (m, 2H) 3.30 (s, 1H) 3.33 (s, 1H) 3.42 (dq, J9.53, 7.03 Hz, 2H) 3.55 (dq, J = 9.49, 7.08 Hz, 2H) 4.45 (t, J= 5.62 Hz, 1H); ES + MS: 266 (M + Na+). Paso 3: Síntesis de 3-(2-oxohexahidro-1 H-azepin-1 -il)propanal. Este compuesto se preparó 1-[3,3-bis(etiloxi)propil]hexah¡dro- 2H-azepin-2-ona uíilizando méíodos similares al ejemplo 669: paso 3 para proporcionar un aceite amarillo: ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.46-1.56 (m, 4H) 1.58-1.66 (m, 2H) 2.38 (td, J= A.99, 1.74 Hz, 2H) 2.58 (td, J= 6.63, 2.10 Hz, 2H) 3.34-3.37 (m, 2H) 3.53-3.57 (m, 2H) 9.62 (t, J= 2.10 Hz, 1H); ES + MS: 170 (M + H + ), Paso 4: Síntesis de 5-[(4-fluorofenil)metil]-3-{[3-(2- oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propillamino}-2-p¡r¡dincarboxilato de etilo Esíe compuesío se preparó a partir de 3-amino-5-(4- fluorobencil)-2-pirid¡ncarboxilato de etilo y 3-(2-oxohexahid'ro-1 H- azepin-1 --ippropanal utilizando métodos similares al ejemplo 669: paso 4 para proporcionar un aceite claro: 1H NMR (300 MHz, DMSO- de) d ppm 1.28 (t, J= 7.09 Hz, 3H) 1.47-1.58 (m, 4H) 1.58-1.74 (m, 4H) 2.36-2.44 (m, 2H) 3.15 (q, J= 6.74 Hz, 2H) 3.28-3.38 (m, 4H) 3.94 (s, 2H) 4.26 (q, J= 7.07 Hz, 2H) 7.07-7.16 (m, 3H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.620, J= 5.62 Hz, 1H) 7.77 (d, J= 1.82 Hz, 1H); ES+ MS: 428 (M + H + ).

Paso 5: Síntesis de 3-{[3-(etiloxi)-3-oxopropanoíl][3-(2-oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propil]amino}-5-[(4-f I uorofe nil)metil]-2-piridincarboxilate de etilo. Este compuesto se preparó a paríir de 5-[(4-fluorofenil)mefil]-3-{[3-(2-oxohexahidro-1P/-azepin-1-il)propil]amino}-2-piridincarboxilato de etilo utilizando métodos similares al ejemplo 336: paso 3 para proporcionar an un aceite viscoso naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.06-1.11 (m, 3H) 1.22-1.29 (m, 3H) 1.34-1.65 (m, 8 H) 2.33-2.41 (m, 2H) 3.02-3.07 (m, 2H) 3.24 (d, J= 7.02 Hz, 2H) 3.36 (s, 1H) 3.47 (s, 3H) 3.83-3.98 (m, 2H) 4.05-4.15 (m, 2H) 4.21-4.34 (m, 2H) 7.07-7.18 (m, 2H) 7.30-7.41 (m, 2H) 7.90 (d, J= 1.83 Hz, 1H) 8.65 (d, J1.97 Hz, 1H); ES + MS: 542 (M+H*) Paso 6: Síntesis de 7~[(4-fluorofenM)met¡I]-4-hidroxi-2-oxo-1 - [3-(2-oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3- carboxilaío de eíilo. Este compuesfo se preparó a paríir de 3-{[3-(eíiloxi)-3-oxopropanoil][3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propil]amino}-5-[(4-fluorofenil)meíil]-2-piridinacarboxilaío de efilo utilizando métodos similares al ejemplo 336: paso 4 para proporcionar un sólido café claro: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (t, J= 7.16 Hz, 3H) 1.47-1.60 (m, 4H) 1.60-1.73 (m, 4H) 2.34-2.45 (m, 2H) 3.34 (dd, J= 11.48, 8.11 Hz, 4H) 3.39 (s, 1H) 4.06-4.17 (m, 2H) 4.19 (s, 2H) 4.24 (q, J= 7.16 Hz, 2H) 7.11-7.18(m, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.49 (d, J= 1.47 Hz, 1H); ES + MS: 496 (M + H + )- Paso 7: Síntesis de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-?/-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propíl]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metíl]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1/P-azepin-1-il)propil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilaío de etilo y (2S)-1-amino-2-propanol utilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08-1.13 (m, 3H) 1.55 (d, J= 2.74 Hz, 4H) 1.63 (s, 2H) 1.65-1.78 (m, 2H) 2.41 (d, J= 10.11 Hz, 2H) 3.19 (s, 1 H) 3.38 (d, J= 6.95 Hz, 5H) 3.81 (s, 1H) 4.16 4.25 (m, 4H) 4.96 (d, J= 4.63 Hz, 1H) 7.11-7.17 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1 H) 10.44 (t, J = 6.21 Hz,1H) 17.21 (s, 1H); ES + MS: 525 (M + H + ).

Ejemplo 689: 7-f(4-fluorofenil)metili-4-hidroxi-?/-(4- hidroxibuti -2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1 ty-azepin-1-il)propill-1,2- dihidro-1,5-naftir¡din-3-carboxamida Este compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)meíil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propilj-1,2- díhidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxilaío de eíilo y 4-amíno-1 -butanol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25-1.85 (m, 12H) 2.35-2.45 (m, 2H) 3.40 (ddd, J= 18.53, 12.53, 6.42 Hz, 8 H) 4.15-4.23 (m, 4H) 4.44 (t, J= 5.16 Hz, 1H) 7.14 (í, J= 8.95 Hz, 2H) 7.37-7.43 (m, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz,1H) 10.31 (t, J = 6.11 Hz, 1H) 17.21 (s, 1H); ES + MS: 539 (M + H + )- Ejemplo 690: 7-f (4-f luorofenil) mef ill-4-hidroxí-?/-(3-hidroxipropiP-2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1H-azep¡n-1-il)propin-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propil]-1,2- díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y 3-amino-1 -propanol utilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, J= 4.42 Hz, 4H) 1.60- 1.76 (m ,6H)2.36-2.44 (m, 2H) 3.33-3.39 (m, 4H) 3.39-3.52 (m, 4H) 4.15-4.24 (m, 4H) 4.60 (t, J= 5.05 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, .J= 9.00, 6.69, 2.00 Hz, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 7.99 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.33 (í, J= 5.90 Hz, 1H) 17.23 (s,1H); ES + MS: 525 (M + H + )- Eiemplo 691: 7-f(4-fluorofenil)meíin-4-h¡drox¡-?/-f(2R)-2- h¡droxiprop¡n-2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propin-1,2- dihidro-1,5-naftir¡d¡n-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de eíilo y (2R)-1 -amino-2-propanol uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06-1.12 (m, 4H) 1.54 (d, J= 5.05 Hz, 4H) 1.60-1.75 (m, 4 14) 2.36-2.45 (m, 2H) 3.15-3.25 (m,1H) 3.32-3.47 (m, 4H) 3.82 (ddd, J- 10.84, 6.63, 4.42 Hz, 1H)4.15-4.24 (m, 4H) 4.96 (d, J= 4.84 Hz, 1H) 7.10-7.18 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 8.00 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.44 (t, J= 5.58 Hz, 1H) 17.21 (s, 1H); ES + MS: 525 (M + H+).

Ejemplo 692: 7-f(4-fluorofen¡Pmef¡l1-4-hidroxi-?/-f3-(meíiloxi)propin-2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propill- 1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1'-il)propil]-1,2- dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxilafo de efilo y [3-(meíiloxi)propil]amina utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido naranja: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, J= 3.58 Hz, 4H) 1.64 (d, J= 7.16 Hz, 2H) 1.69-1.75 (m, 2H) 1.77-1.82 (m, 2H) 2.38-2.44 (m 2H) 3.24-3.26 (m, 3H) 3.34-3.47 (m, 8 H) 4.15-4.25 (m, 4H) 7.11-7.18 Cm, 2H) 7.40 (dd, J= 8.63, 5.69 Hz, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 10.34 (t, J= 5.90 Hz, 1H) 17.19 (s,1H); ES + MS: 539 (M + H + ).

Ejemplo 693: 7-f (4-f luorof en ¡I) meti lj-4-h idroxi-?/-(3-hidroxibutiP-2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1/-/-azep¡n-1-il)prop¡n-1,2-dihidro -1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahídro-1H-azepin-1-il)propil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carbox¡lato de etilo y 4-amino-2-butanol utilizando métodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (d, J= 6.32 Hz, 3H) 1.37-1.87(m,1.0H) 2.36 2.45 (m, 2H) 3.32-3.48 (m, 5H) 3.63-3.77(m, 2H) 4.12-4.23 (m, 4H) 4.62 (br. s., 1H) 7.14 (ddd, J = 9.05, 6.63, 221 Hz, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 7.99 (d, J= 1.05 Hz, 1H) 8.56 (d, J= 1.26 Hz, 1H) 10.35 (t, J= 5.69 Hz, 1H) 17.26 (s,1H); ES + MS: 539 (M + H + ).

Eiemplo 694: 7-f (4-fluorofenil)metill-4-h¡droxi-?H(1 S)-2- hidroxi-1-metiletin-2-oxo-1-f3-(2-oxoexahidro-1H-azep¡n-1-il)propil1- 1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxamida Esíe compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propil]-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo y (2S)-2-amino-1-propanol utilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J= 6.53 Hz, 3H) 1.47-1.58 (m, 4H) 1.61 1.74 (m, 4H) 2.41 (d, J= 11.58 Hz, 2H) 3.38 (t, J= 6.95 Hz, 4H) 3.48 (í, J= 5.05 Hz, 2H)3.97-4.12(m, 1H) 4.15-4.27 (m, 4H) 4.98-5.02 (m, 1H) 7.14 (t, J= 8.95 Hz, 2H) 7.41 (dd, J= 8.84, 5.69 Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz,1H) 10.37 (d, J= 8.00 Hz,1H) 17.24 (s, 1H); ES + MS: 525 (M + H + ).

Eiemplo 695: 7-f (4-fluorofeniPmet¡ll-4-hidroxi-2-oxo-1 -f3-(2-oxohexah¡dro-1H-azep¡n-1-il)propill-/\/-f3-(2-oxo-1-pirro-lidinil)propill-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a paríir de 7-[(4-fluorofenil)met¡!]-4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1/-/-azepin-1-il)propil]-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carbox¡laío de eíilo y 1 -(3-aminopropil)-2-pirrolidinona ufilizando méfodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfg) d ppm 1.54 (d, J= 3.58 Hz, 4H) 1.59-1.65 (m, 2H) 1.65-1.81 (m, 4H) 1.84-1.97 (m, 2H) 2.21 (t, J= 8.21 Hz, 2H) 2.35-2.47 (m, 2H) 3.24 (í, J= 6.74 Hz, 2H) 3.35 (td, J= 7.05, 2.95 Hz, 8H) 4.15-4.25 (m, 4H) 7.14 (í, J= 8.95 Hz, 2H) 7.31-7.54 (m, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.31 (t, J= 5.90 Hz,1H) 17.15 (s, 1H); ES + MS: 592 (M + H + ) Eiemplo 696: 7-f (4-f I uorofe nil) meti ll-4-h id roxi-?/-(2- hidroxie1il)4-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propil1-1,2- dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxí-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-1,2- dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de eíilo y eíanolamína utilizando métodps similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco mate: 1H NMR (300 MHz, DMSOA6) d ppm 1.54 (d, J= 5.05 Hz, 4H) 1.61-1.75 (m, 4H) 2.41 (d, J= 11.16 Hz, 2H) 3.34-3.42 (m, 4H) 3.45 (í, J= 5.58 Hz, 2H) 3.53-3.63 (m, 2H) 4.16-4.24 (m, 4H) 4.93 (f, J= 4.21 Hz, 1H) 7.11-7.18 (m, 2H) 7.37-7.45 (m, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.41 (t, J= 6.00 Hz, 1H) 17.20 (s, 1H); ES + MS: 511 (M + H + ).

Eiemplo 697; 7-4-fluoro fenil)metill-4-hidroxi-?/-metil-2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1 --azepin-1-il)propil1-1,2-dih¡dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a partir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilato de etilo y N-metilamina en elanol uíilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, J= 4.42 Hz, 4H) 1.61-1.77 (m, 4H) 2.35-2.44 (m, 2H) 2.91 (d, J= 4.84 Hz, 3H) 3.34-3.42 (m, 4H) 4.14-4.23 (m, 4H) 7.14 (í, J= 8.95 Hz, 2H) 7.40 (dd, J= 8.84, 5.48 Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.41 Hz, 1 H) 10.14 (d, J= 4.63 Hz, 1H) 17.22 (s, 1H); ES + MS: 481 (M + H + ).

Eiemplo 698: 7-f(4-fluorofenil)metill-4-hidroxi-?/-f(1 f?)-2- hidroxi-1-meí¡leíill-2-oxo-1-f3-(2-oxohexahidro-1H-azepin-1-il)propill- 1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxamida Este compuesto se preparó a parfir de 7-[(4-fluorofenil)metil]- 4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(2-oxohexahidro-1H-azepín-1-il)propil]-1,2- dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxilaío de etilo y (2R)-2-amino-1-propanol utilizando méíodos similares al ejemplo 563 para proporcionar un sólido blanco maíe: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J= 6.74 Hz, 3H) 1.48-1.59 (m, 4H) 1.59-1.75 (m, 4H) 2.35-2.47 (m, 2H) 3.33-3.42 (m, 4H) 3.48 (f, J= 5.05 Hz, 2H) 3.99-4.12 (m, 1 H) 4.14-4.23 (m, 4H) 4.97-5.02 (m, 1H) 7.14 (ddd, J= 8.95, 6.63, 2.11 Hz, 2H) 7.24-7.54 (m, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.56 (d, J= 1.47 Hz, 1H) 10.37 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 17.24 (s, 1H); ES + MS: 525 (M + H + )- Eiemplo 699: 7-f(4-Fluorofen¡l)meíill-4-hidroxi-?/-(2-hidroxietil)-2-oxo-1(3-pirid¡nil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tífulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 98% de rendimienío. H NMR (CDCI3) d 10.10 (m, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8, 4.8 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 3.93(s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.58 (m, 2H); MS m/z 435 (M + 1).

Ejemplo 700: N-f(2R)-2, 3-D ¡hidroxi pro pil1-7f(4- fl uorofe niPmetill- 4- h¡droxi-2-oxo-1-(3-piridinil)-1,2-dih¡dro -1,5- naftiridin-3-carboxamida Se preparó el compuesío del íítulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 93% de rendimiento. 1H NMR (metanol-oyCDCI3) d 10.00 (m, 1H), 8.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8, 4.8 Hz, 1H), 6,96-6.85 (m, 4H), 6.62 (s,.1H), 3.90 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 4H); MS m/z 465 (M + 1).

Ejemplo 701: 7-f(4-Fluorofenil)metip-4-hidroxi-?/-mef il-2-oxo-1-(3-piridinil)-1,2-dihidro-1,5-naffiridin-3-carboxamida Se preparó el compuesío del íííulo en una manera similar a aquella descrifa en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 92% de rendimienío. 1H NMR (CDCI3) d 9.77 (br s, 1H), 8.79 (d, J= 4.8 Hz,1H), 8.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2 Hz,1H), 7.60 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8, 4.8 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.97 (d, J= 4.8 Hz, 3H); MS m/z 405 (M + 1). Eiemplo 702: 7-f (4-Fluorof enil) metill-4-h ídroxi-?/-r2- (met¡lox¡)etill-2-oxo-1-(3-p¡rid¡n¡l)-1,2-dihidro-1,5-naftirid¡n-3-carboxamida: Se preparó el compuesto del íííulo en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 97% de rendimiento. 1H NMR (CDCI3) d 9.97 (br s, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8, 4.8 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.33 (s, 3H); MS m/z 449 (M+1).

Ejemplo 703: ?/-f2-(Acet ilam ino)et¡n-7-f (4-f luorofenil) metill-4- hidroxi-2-oxo-1-(3-p¡r¡dinil)-1,2-dih¡dro-1,5-naftirid¡n-3-carboxamida. Se preparó el compuesío del íífulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 98% de rendimienío: 1H NMR (CDCI3) d 10.03 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.54 - (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.95 (s, 3H); MS m/z 476 (M + 1).

Ejemplo 704: 7-f(4-FluorofeniPmetill-4-hidroxi-?/-(2- hidrox¡et¡l)-2-oxo-1-f3-(1-piperidinilsulfon¡l)fenill-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 98% de rendimiento. H NMR (CDCI3) d 10.11 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7,01-6.91 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (m,.2H), 3.59 (nn, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.63 (m, 4H),1.44 (m, 2H); MS m/z 581 (M + 1).

Ejemplo 705:. N-(2, 3-Dihidroxipropil)-7-f(4-f I uorofe nil)meíill-4 - hidroxi-2-oxo-1-f3-(1-piperidinilsulfonil)fenill-1,2-dih¡dro-1,5- naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similaral descrifo en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 91% de rendimienío. 1H NMR (meianol-QyCDCI3) d 9.90 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (d,J= 8 Hz, 1H), 7.62 (í, J= 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz,1H), 6.86-6.74 (m, 4H), 6.51 (s,1H), 3.80 (s, 2H), 3.64 (br s, 1H), 3.46-3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 1.47 (br s, 4H), 1.28 (m, 2H); MS m/z 611 (M + 1). Ejemplo 706: 7-((4-FluorofeniPmet¡l1-4-hidrox¡-?/-f2- (metiloxi)etiH-2-oxo-1-f3-(1-piperid¡n¡lsulfonil)fen¡p-1,2-dih¡dro-1,5- naftiridin-3-carboxamida, Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en ei ejemplo 681 como un sólido blanco en 98% de rendimienío. 1H NMR (CDCI3) d 9.98 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); MS m/z 595 (M + 1). Eiemplo 707: 7-f(4-FluorofeniPmetil1-4-h¡droxi-?/-mefil-2-oxo-1-í3-(1-piper¡din¡lsulfonil)feniil-1,2-d¡h¡dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida. El compuesto del titulo se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 85% de rendimienío. 1H NMR (CDCI3) d 9.77 (br s,1H), 8.53 (s,1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 411), 6.63 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 7H),1.64 (br s, 4H), 1.44 (m, 2H); MS m/z 551(M + 1). Eiemplo 708: ?/-f2-( Acet i lam ino)etill-7-f (4-f luorof eni Dmetill-4- hidrox¡-2-oxo-1-f3-(1-p¡peridinilsulfon¡Pfenill-1,2-dih¡dro-1,5- naftiridin-3 carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descrifa en el ejemplo 681 como un sólido blanco en 77% de rendimienío. 1H NMR (CDCI3) d 10.05 (br s,1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (d, J= 7.6, 1H), 7.75 (í, J= 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7:01-6.91 (ms 4H), 6.64 (s, 1H), 6.05 (br s,13.94*(s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.95-(s, 3H), 1.64 (m, 4H), 145 (m, 2H); MS m/z 622 (M + 1). Ejemplo 709: 7-f(4-Fluorofenil)metill-4-hidroxi-1-(2-hidroxiet¡l)-?/-met¡l-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida, Se preparó el compuesfo del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.00 (br, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.99 (d, J= 4.8 Hz, 3H); MS m/z 372 (M + 1). Ejemplo 710: 7-f(4-Fluorofen¡l)met¡p-4-hidroxi-1-(2-hidroxiet¡P-?/-f 2- (mef i l oxpef i lf-2-oxo-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesfo del íítulo en una manera similar a aquella descrita en ei ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.24 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H); MS m/z 416 (M + 1). Eiemplo 711: N-f2-(acetilamino)etil1-7-f(4-fl uorofe niPmetill -4- hidroxi-1-(2-h¡droxietiP-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5-naftirid¡n-3- carboxamida. El compuesto del título se preparó en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.24 (br, 1H), 8.40 s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.91 (s, 3H); MS m/z 443 (M + 1). Ejemplo 712: 7-f(4-FluorofeniPmetil)-4-hidroxi-?/-1-bis(2-hidroxieíiP-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida Se preparó el compuesío del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 10.28 (br, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.53 (m, 2H); MS m/z 402 (M + 1). Eiemplo 713: 1-(2,3-Dihidrox¡propil)-7-f(4-fluórofenil)metill-4-hidroxi-/\A(2~hidroxietip-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5~naftiridin-3-carboxamida. Se preparó el compuesto del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.32 (br,1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 14.4, 6.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H); MS m/z 432 (M + 1). Ejemplo 714: 1-(2,3-Dihidrox¡próp¡l)-7-f(4-fluorofenil)metil1-4- h id roxi-?H 2-( m et i I oxi) eti I1-2- ox o- 1 ,2-di h id ro-1 , 5-naftirid i n-3- carboxamida. Se preparó el compuesto del tííulo en una manera similar a aquella descriía en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 10.13 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.42 (dd, J= 14.8, 6.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 14.8, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 6H), 3.39 (s, 3H); MS m/z 446 (M + 1). Ejemplo 715: 1 -(2, 3-D i hidroxi propil)-7-f (4-f luorof en i I) meti 11-4-hidroxi-?/-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamixa. Se preparó el compuesfo del título en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 647 para proporcionar un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.90 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.43 (dd, J= 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 14.8, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.62 (dd, J= 12.0, 3.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J= 4.8 Hz, 3H); MS m/z 402 (M + 1

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula (I): (1) en la cual R es uno o más sustituyentes independientemente seleccion ados de hidrógeno, hidróxi, CN , N(RaR ), alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo con de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno y alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono; R2 se selecciona de hidrógeno, alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalqu ilo con dé 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq uenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alq uinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmeníe sustituido con uno o más sustiíuyentes seleccionados independieníemente del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono, cicloalqueniio con de 3 a 7 áíomos de carbono , alq uinílo con de 3 a 6 áíomos de carbono , halógeno, CN , N 02, ORA N (RaR ) , S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(O)mORa, OS(O)mRa, N(Ra)S(O)mR , S(O)mN(RaRb), N(Ra)S(0)mN(RaR ), OS(0)mN(RaR ), N(Ra)S(0)mOR , C(0)Ra, OC(O)Ra, C(O)ORa, OC(0)ORa, N(Ra)C(0)R , C(0)N(RaRb), N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(O)N(RaR ), N(Ra)C(0)OR , C(NRaRb) = N(Ra), N(Ra)C(NRaR )=N(Ra), C(SRa)=N(Rb), C(ORa)=N(R ), N(Ra)C(SRa)=N(R ) y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; u opcionalmente cuando R2 es cicloalquilo con de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 7 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo R2 puede estar fusionado a anillos carboxíclicos o heretociclicos con de 5 a 7 miembros. Ra y Rb son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, CN N(RcRd), C(O)Rc, C(O)C(O)Rc, C(O)N(RcR ), C(O)C(O)N(R°Rd), S(O)mRc, SRC, S(O)mN(RcRd), alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos d carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos d carbono o heíerociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente susíituido con uno o mas sustiíuyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquílo con de 3 a 7 átomos de carbono, aral'quilo con de 6 a 14 áíomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 55 átomos de carbono, CN, N02, ORc, N(RcRd), S(0)mRc, SRC, OS(O)mRc, S(O)mORc, OS(O)mORc, N(Rc)S(0)mRd, S(0)mN(RcRd), N(Rc)S(O)mN(RcRd), OS(O)mN(RcRd), N(Rc)S(0)mOR , C(0)Rc, OC(0)Rc, C(0)ORc, 'OC(O)ORc, N(Rc)C(0)R , C(0)N(RcRd), N(Rc)C(0)N(RcRd), OC(O)N(RcRd), N(Rc)C(O)ORd, C(NRcR )=N(Rc), C(SRc) = N(Rd), C(ORc)=N(Rd), y heterociclo; Opcionalmente Ra y R pueden están enlazados entre sí a través de uno o más áíomos de carbono y/o heíeroátomos de anillo incluyendo N, O, C(RcRd), C(O), S(0)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heíerocíclico con de 3 a 8 miembros saíurado o insaíurado; Rc y Rd son independienfemente hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 áfomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; opcionalmeníe Rc y Rd pueden esíar enlazados enfre sí a íravés de uno o más átomos de carbono y/o heteroáíomos de anillo incluyendo N, O, C(O), S(0)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 8 miembros saturado o insaíurado,' R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono,, cicloalquenilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 áíomos de carbono, N(RaR ) o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustiíuyentes independienfemenfe seleccionados del grupo consisfente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 áíomos de carbono, halógeno, oxo, CN, NO2, ORa,N(RaR ), S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(0)mORa, OS(O)mORa, N(Ra)S(O)mRb, S(O)mN(RaRb), N(Ra)S(O)mN(RaRb), OS(O)mN(RaR ), N(Ra)S(O)mORb, C(O)Ra, OC(0)Ra, C(0)ORa, OC(0)ORa, N(Ra)C(O)R , C(O)N(RaR ), N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(0)N(RaR ), N(Ra)C(O)OR , C(NRa) = N(Rb), C(SRa) = N(Rb), C(ORa) = N(Rb), N(Ra)C(NRaRb) = N(Ra) N(Ra)C(SRa) = N(R ), N(Ra)C(ORa)=N(R ), y heterociclo opcionalmente sustiíuido con oxo o Ra; m es 1 o 2; o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo, con la condición de que: (a) cuando R1 y R2 ambos son hidrógeno, eníonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustiíuido con N(RaRb) en donde Ra y R son ambas alquilo con de 1 a 8 áfomos de carbono; (b) cuando R1 es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustiíuido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono o R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con S(O)mRa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono y m es 2, entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos de susfiíuido con ORa siendo Ra alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono. 2. U n compuesto de la fórmula (I) W en la cual: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es (d) hidrógeno; (e) alq uilo con de 1 a 8 áfomos de carbono opcionalmeníe susíiíu ido con cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, ORa, N (RaR ), C(0)Ra, C(O)N(RaR ), o heíerociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; o (f). aralqu ilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmeníe sustiíuido con S(O)mRa o Ra, en donde m es 2; R3 es (f) alq uilo con de 1 a 8 áíomos de carbono opcionalmeníe sustituido con alqu ilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaRb), NRaC(0)Rb, o heterociclo opcíonalmente sustifuido con oxo o Ra; (g) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (h) haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (i) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (j) N(RaR ); en donde Ra y Rb son independientemeníe hidrógeno, ORc, SRC, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 áíomos de carbono o heíerociclo, cada uno de los cuales puede esíar opcionalmeníe susíituido con uno o mas sustituyeníes independieníemente seleccionados del grupo consisteníe de alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 áfomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 áfomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, CN, N02, ORc, N(RcRd), S(O)mRc, SRC, OS(O)mRc, S(O)mORc, OS(0)mORc, N(Rc)S(O)mRd, S(O)mN(RcRd), N(Rc)S(0)mN(RcRd), OS(0)mN(RcRd), N(Rc)S(0)mORd, C(O)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)ORc, N(Rc)C(0)Rd, C(0)N(RcRd), N(Rc)C(O)N(RcRd), OC(O)N(RcR ), N(Rc)C(0)OR , C(NRcRd) = N(Rc), C(SRc) = N(Rd), C(ORc) = N(Rd), y heterociclo; en donde Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 áfomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; Rc y Rd son ¡ndependientemenfe hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 áfomos de carbono, cicloalqui lo con de 3 a 7 átomos de carbono , aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono , alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 áíomos de carbono, arilo con de 6 a 14 áíomos de carbono o heíerociclo; o una sal farmacéuficamente acepíable del mismo con la condición de que (a) cuando R1 y R2 ambos son h idrógeno, eníonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con N(RaR ) en donde Ra y R son ambas alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando R: es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, en donde R3 no puede ser alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo sustiíuído con ORa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono. 3. un compuesto de la fórmula ( I ) ( en la cua l: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es (d) hidrógeno ; (e) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, N(RaR ), C(0)Ra, C(0)N(RaR ), o heterociclo opcionalmeníe susíituido con oxo o Ra; o (f) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmenfe sustituido con S(0)mRa o Ra, en donde m es 2; R3 es (f) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaR ), NRaC(O)Rb, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; (g) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (h)haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (i) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (j) N(RaR ); en donde Ra y R son ¡ndependientemenfe hidrógeno, NO2, ORc, C(O)Rc, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, que puede esíar opcionalmente sustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; en donde Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, o arilo con de 6 a 14 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que (a) cuando R1 y R2 ambos son hidrógeno, entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono sustituido con N(RaR ) en donde Ra y Rb son ambas alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (b) cuando R es halógeno y R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, en donde R3 no puede ser alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos sustituido con ORa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono. 4. U n compuesto de la fórmula (I ) 0) en la cual: R1 es hid rógeno o halógeno; R2 es (d) hidrógeno; (e) alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono susíituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, C(O)Ra, en donde Ra es heterociclo, o heterociclo opcionalmeníe sustituido con oxo; o (f) aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S (0)mRa en donde Ra es alquilo- con de 1 a 8 átomo de carbono y m es 2; R3 es (a) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente susíítuido con alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaR ), NRaC(O)Rb, o heíerociclo opcionalmeníe sustituido con oxo o Ra; en donde Ra y R son independientemeníe hidrógeno, N02, OR°, C(0)Rc, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, que puede esíar opcionalmeníe susíituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; (f) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (g) haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (h) heterociclo opcionalmente sustiíuido con oxo; o (i) N(RaR ), en donde Ra y R son independieníemente hidrógeno, N02, OR , C(0)R°, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, que puede esfar opcionalmeníe susíituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; en donde R° es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, o arilo con de 6 a 14 áíomos de carbono; o una sal farmacéuticamenfe acepíable del mismo. 5. un compuesto de la fórmula (la) R* fia) en la cual R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8. átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 áíomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeníes seleccionados independientemeníe del grupo consisíente de alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áfomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, CN, N02, OR3, N(RaR ), S(O)mRa, SRa, OS(O)mRa, S(0)mORa, OS(0)mORa, N(Ra)S(O)mR , S(O)mN(RaRb), N(Ra)S(O)mN(RaRb), OS(0)mN(RaR ), N(Ra)S(O)mOR , C(O)Ra, OC(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)ORa, N(Ra)C(O)R , C(0)N(RaR ), N(Ra)C(O)N(RaRb), OC(O)N(RaR ), N(Ra)C(0)ORb, C(NRaR ) = N(Ra), N(Ra)C(NRaRb) = N(Ra), C(SRa)=N(R ), C(ORa) = N(R ), N(Ra)C(SRa)=N(Rb) y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; u opcionalmente cuando R2 es cicloalquilo con de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 7 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heferociclo R2 puede estar fusionado a anillos carboxíclicos o heretociclicos con de 5 a 7 miembros; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, NO2, ORc, CN N(RcRd), C(0)Rc, C(0)C(0)Rc, C(0)N(RcRd), C(O)C(O)N(RcRd), S(O)mRc, SRC, S(O)mN(RcR ), alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 áíomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 áfomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustiíuido 'con uno o mas sustituyentes independientemeníe seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 áíomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 áíomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, ariio con de 6 a 14 átomos de carbono, CN, N02, ORc, N(RcRd), S(O)mRc, SRC, OS(O)mRc, S(O)mORc, OS(0)mORc, N(Rc)S(0)mRd, S(0)mN(RcRd), N(Rc)S(O)mN(RcRd), OS(O)mN(RcRd), N(Rc)S(O)mORd, C(0)Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)ORc, N(Rc)C(O)Rd, C(0)N(RcRd), N(Rc)C(0)N(RcRd), OC(O)N(RcRd), N(Rc)C(0)OR , C(NRcRd)=N(Rc), C(SRc) = í\l(Rd), C(ORc) = N(Rd), y heterociclo; opcionalmente Ra y R pueden estar enlazados entre sí a través de uno o más átomos de carbono y/o heteroáfomos de anillo incluyendo N, O, C(RcRd), C(O), S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclíco o heíerocíclico con de 3 a 8 miembros saíurado o insaíurado; Rc y Rd son independieníemente hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; opcionalmeníe Rc y Rd pueden esíar enlazados eníre sí a íravés de uno o más áíomos de carbono y/o heíeroáíomos de anillo incluyendo N, O, C(O), S(O)m, o S para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo con de 1 a 8 áíomos de " carbono, haloalquilo con de Pa 8 átomos de carbono, cícloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono,, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con d,e 3 a 6 átomos de carbono, N(RaR ) o heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustiíuyentes independieníemenfe seleccionados del grupo consisíente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cjcloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, halógeno, oxo, CN, NO2, ORa, N(RaRb), S(O)mRa, SRa, OS(0)mRa, S(0)mORa, OS(O)mORa, N(Ra)S(O)mRb, S(O)mN(RaRb), N(Ra)S(0)mN(RaR ), OS(O)mN(RaR ), N(Ra)S(O)mORb, C(O)Ra, OC(0)Ra, C(0)ORa, OC(0)ORa, N(Ra)C(O)R , C(O)N(RaRb), N(Ra)C(0)N(RaRb), OC(0)N(RaR ), N(Ra)C(0)ORb, C(NRa) = N(Rb), C(SRa) = N(Rb), C(ORa) = N(R ), N(Ra)C(NRaR ) = N(Ra), N(Ra)C(SRa) = N(Rb), N(Ra)C(ORa)=N(Rb), y heterociclo opcionalmente sustituido con oxo o Ra; m es 1 o 2; o un derivado farmacéuticamente aceptable del misiruo, con la condición de que: cuando R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O)Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es alquilo sustiíuido con S(O)mRa en donde Ra es alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono y m es 2, entonces R3 no puede ser alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilo con de 1 a 8 átomos sustituido con ORa en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono . 6. U n compuesto de la fórmula (l a) en la cual: R2 es (d) hid rógeno; (e) alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, N(RaRb), C(0) Ra, C(O) N(RaR ) , o heterociclo opcionalmente sustifuido con oxo o Ra; o (f) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con S(0)rnRa o Ra, en donde m es 2; R3 es (f) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alqu ilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(O)N(RaR ) , N RaC (0) Rb, o heterociclo opcíonalmente susíitu id o con oxo o Ra; (g) cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (h) haloalquilo con e 1 a 8 átomos de carbono; (i) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (j) N (RaR ) ; en donde Ra y R son independientemente hidrógeno, ORc, SRC, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heíerociclo, cada u no de los cuales puede esíar opcionalmeníe sustituido con uno o mas sustituyentes independientemeníe seleccionados del grupo consistente de alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, ha loalq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cícloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono , aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq uenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alq uinilo con de 3 a 6 áíomos de carbono, arilo con de 6 a 14 áíomos de carbono, CN, N02, ORc, N(RcRd), S(O)mRc, SRC, OS(O)mRc, S(0)mORc, OS(0)mORc, N (Rc)S(O)mRd, S(O)mN(RcRd), N(Rc)S(0)mN (RcRd) , OS(0)mN(RcRd) , N (Rc)S(O)mORd, C(O) Rc, OC(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)ORc, N(Rc)C(O) Rd, C(O) N(RcRd), N(Rc)C(O) N(RcRd), OC(O)N(RcRd) , N (Rc)C(0)ORd, C (N RcRd) = N (Rc) , C(SRc)=N(Rd), C(ORc)=N (Rd) , y heterociclo; en donde Rc es hidrógeno, alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, haioalq uilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, cicloalq uilo con de 3 a 7 áfomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalq uenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alquinilo con de 3 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; Rc y Rd son ¡ndependieníemente hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo con de 3 a 7 átomos de carbono, aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, alq uenilo con de 2 a 6 áfomos de carbono, cicloalquenilo con de 3 a 7 átomos de carbono, alq uinilo con de 3 a 6 áíomos de carbono, arilo con de 6 a 14 áíomos de carbono o heíerociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que cuando R2 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con C(O) Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alq ui lo con de 1 a 8 átomos sustituido con ORa siendo Ra es alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono. 7. Un compuesto de la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual R2 es (d) hidrógeno; (e) alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustiíuido con cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono, ORa, N(RaR ), C(0)Ra, C(O)N(RaR ) , o heíerociclo opcionalmeníe sustituido con oxo o Ra; o (f) aralq uilo con de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustiíuido con S(O)mRa o Ra,' en donde m es 2; R3 es (f) alq u ilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alq u ilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, SRa, C(0)N(RaRb), NRaC(0)Rb, o heterociclo opcionalmente susíituido con oxo o Ra; (g) cicloalq uilo con de 3 a 7 átomos de carbono; (h) haloalquilo con de 1 a 8 átomos de carbono; (i) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (j) N (RaRb) ; en donde Ra y Rb son independientemeníe hidrógeno, NO2, ORc, C(0) Rc, alquilo con de 0a 8 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente s ustituido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono o heterociclo; Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo con de 6 a 14 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición de que cuando R2 es. alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono sustiíuido con C(O) Ra en donde Ra es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono entonces R3 no puede ser alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alqu ilo con de 1 a 8 átomos sustiíuido con ORa siendo Ra es alqui lo con de 1 a 8 áíomos de carbono. 8. Un compuesío de la fórm ula (la) en la cual: R2 es (d) hidrógeno; (e) alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, C(0)Ra, en donde Ra es heterociclo, o heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (f) aralquilo con de 6 a 14 átomos de carbono, opcionalmente sustiíuido con S(0)rnRa en donde Ra es alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono y m es 2; R3 es (a) alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente susíituido con alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, ORa, S Ra, C(0) N (RaR ) , N RaC(O)Rb, o heterociclo opciona lmeníe susíituido con oxo o Ra; en donde Ra y Rb son independientemenfe hidrógeno, N02, ORc, C(O)Rc, alquilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, q ue puede esíar opcionalmente sustiíuido con ORc, arilo con de 6 a 1 4 áfomos de carbono o heíerociclo; (f) cicloalquilo con de 3 a 7 áíomos de carbono; (g) haloalq uilo con e 1 a 8 áíomos de carbono; (h) heterociclo opcionalmente sustituido con oxo; o (i) N(RaRb), en donde Ra y Rb son independientemeníe hidrógeno, NO2, OR°, C(O)Rc, alq uilo con de 1 a 8 áíomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustífuido con ORc, arilo con de 6 a 1 4 átomos de carbono o heterociclo; en donde Rc es hidrógeno, alq uilo con de 1 a 8 átomos de carbono , o arilo con de 6 a 14 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un com puesto de la fórm ula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual R1 es uno o más sustituyentes -independientemeníe seleccionados de hidróxido, CN, N(RaRb), alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno y alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono; o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo. 10. Un compuesto de la fórmula (la) de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 7, en la cual R2 es un alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustiíuido con C(O)N(RaRb), en donde Ra y Rb son hidrógeno o alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono y R3 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustifuido con ORa, en donde ORa es hidrógeno o alquilo con de 1 a 8 ' átomos de carbono o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo. 11. Un compuesío seleccionado del grupo consisíeníe de: 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxq-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridín-3-carboxamida; 7-bencil-N-(ciclopropilmet¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-N-(pirid¡n-4-ilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N,4-dihidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; N-cicIopropil-7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-(2-metilpropilo)-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; N-cicloheptil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; N-ciclopentil-4-hidroxi-2-oxo~7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3- carboxamida; N-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; 4-hidroxi-N-(2-(metiloxi)etil)-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2-dihidro-1 ,5-naftirídin- 3-carboxamida; 4-hidroxi-2-oxo-N-(2-fenilet¡l)-7-(fenilmet¡l)-1,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 4-hidroxi-2-oxo-N-(1-feniletil)-7-(fenilrnetil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin~3-carboxamida; N-(cicl o hexil mef i l)-4-hidroxi-2-oxo-7-(f eni I mef i I)- 1,2-dih idro- 1 ,5-naftirídin-3-carboxamida; N-(2-furanilmeíil)-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 , 2-d ihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; N-ciclohexil-4-h id roxi-2-oxo-7-(f enil meti I)- 1,2-dih idro- 1 ,5-naftiridi n-3-carboxamida; 4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-N-(2-tienilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridín-3-carboxamida; N-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftíridin-3-carboxamida; N-ciclobutil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida; N-ciclopropil-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil) etil]-N-(2-furanilmetil)-4-hidroxí-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5- naftipdin-3-carboxamida; 7-[(4-f luo rof enil) meti l]-4-hidroxi-2-oxo-N-[3-(2-oxo-1 -pirrolidinil) propil]- 1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-N-[2-(1-pirrolidinil)eíil]-1,2-dihidro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; (+)-7-[(4-fluorofenil)meti!]-4-hidroxi-2-oxo-N-[fetrahidro-2-furanilmetil]-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof enil) meti l]-4-hídroxi-2-oxo-N-[2-(1-piperidi ni l)etil]-1, 2-dlhidro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof enil) meti l]-4-h id roxi-2-oxo-N-[4-piridinilmetil]r1, 2-d ihídro-1, 5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-N-[2-p¡ridinilmetil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fl uorofe nil) meí i l]-4-hidroxi-2-oxo-N-[3-pi rid ¡nil meí i lj-1 ,2-dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fIuorofenil)metil]-N-(hexahidro)-1 H-azepin-1 -i l)-4-h id roxi-2-oxo-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftirid¡n-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof en il)metil]-4-hidroxi-N-[2-(4-morfoliniI)eíiI]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida; 7-[(5-fluoro-2-piridinil)met¡l]-4-h¡drox¡-N-[3-(4-morfol¡nil)propil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof enil)metil]-4-hídroxi-2-oxo-N-[2-(2-pir¡din il)etil]-1,2-dihidro-1,5- naftiridin-3-carb?xamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; 7-[(4-fluorofenii)metil]-4-hidroxi-N-[2-(1 H-imidazol-4-il)etil]-2-oxo-1 ,2- di hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxop¡rrolid¡n-1-il)etil]-1,2-d¡hidro-1,5- naftiridin-3-carboxilato de etilo; Bencil-N-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciclopropil-4-hidroxi-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1 , 2-dih idrp- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciciobuíil-4-hid roxi- 1-[4-(met ilsulf onil) be ncil]-2-oxo-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida; 7-benci l-N-(3-fu ril met i l)-4-hid roxi- 1-[4-(meíilsulf onil) bencil]-2-oxo- 1,2-dih idro- 1,5-naftirid i n-3-carboxa mid a; 7-bepcil-N-ciclopropil-4-h¡drox¡-1 -[(1-meti 1-1 H-im id azol-2-i I) metil j-2-oxo-1 ,2-di hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-f u o roben ci I )-4- hidroxi- N-( 2-m etoxi etil )-2-oxo-1-[2-(2-oxo pirrol idin- 1-il)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirid¡n-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-íl)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-benc¡l-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoeíil)-2-oxo-N-(piridin-4-¡lmetil)- 1 ,2-díhidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-f u o ro bencil )-4-h idro xi-2-oxo-1 -[2-(2-oxopirro I idin- 1-i l)etil]-N-(piridin-4- ilmeíil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-benci 1-1 -(ciclopropil met i I )-4-h id roxi-N-(2-mefoxieíil)-2-oxo-1 ,2-dih id ro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciclobutil-1-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihídro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciclobutil-4-h¡droxi-1-(2-morfol¡n-4-iletil)-2-oxo-1,2-dih¡dro-1,5- naftiridin-3-carboxamida; 7-benci l-4-h id roxi- 1-[4-(m etilsulf onil) bencil]-N-(3-m orf o lin-4-i I propil)-2-oxp- 1, 2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-h idroxi- 1-[4-(m etilsulf onil) bencil]-2-oxo-N-(2-pirrolidin-1-ilet¡l)- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-N-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxo-1-(1 ,37tiazol-2-ilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-h id roxi- N-(2-metoxíetil)-2-oxo-1-(1,3-tiazoI-2-ilmetil)-1, 2-dih idro-1,5-naftiridin-3-carboxam¡da; 7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naffi rid in-3-carboxa mida; 7-(4-f luoro bencil)-4-h idroxi- 1-[4-( meí ilsulf onil) be ncill-2-oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naffiridin-3-carboxamida; 7-(4-f luo ro bencil )-4-h id roxi- 1-[4-(meí ilsulf oni I) be nci l]-2-oxo-N-(piridin-3-?lmetí I)- 1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-h¡droxi-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-N-(2-morfolin-4-ilet¡l)-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirid¡n-3-carboxamida; N-(2-furan¡lmef¡l)~4-hidroxi-1~[(4-n¡trofen¡l)mef¡l]-2-oxo-7-(feniImet¡l)-1 ,2- dihídro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 4-hidroxi-N-[2-(metilox¡)etil]-1-[(4-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-(fenilmetil)-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; N-ciclobutil-4-hidroxi-1-[(4-nitrofenil)met'il]-2-oxo-7-(fenilmetil)-1 , 2-dih id ro- 1 ,5-nafti idin-3-carboxamida; 1-[(4-aminofenil)metil]-N-c¡clobutil-4-hidroxi-2-oxo-7-(fenilmetiI)-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 12. Un compuesto seleccionado del grupo consisteníe de 7-(4-fluorobencii)-4-h¡droxi-N-(2-meíoxiet¡l)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftirídin- 3-carboxamida; N-ciclopropil-7-(4-flurorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1- il)etill-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carbo am¡da; 7-(4-flurorobencil)~4-hidroxi-N-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-1 ,2-d¡hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-h¡droxi-N-(2-meioxietil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da; 4-hidroxi-N-[2-(metiloxi)etil]-2-oxo-7-(fenilmet¡l)-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fl uorofe nil) meti l]-4-h id roxi-2-oxo-N-[3-(2-oxo-1 -pirrol ¡di nil) propíl]- 1 ,2-dihidro-1,5-nafíirid¡n-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)meííl]-4-hidroxi-N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-nafíiridin-3-carboxam¡da; 7-[(5-fluoro-2-p¡r¡dinil)metil]-4-hidroxí-N-[3-(4-morfolinil)propil]-2-oxo-1I2- dihidro-1, 5- naft i ri din- 3- carboxamida; 7-bencil-4-hídroxi-N-(2-metoxietil)-1-[(4-metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2- dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam?da; 7-(4-fuorobencil)-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1-[2-(2-oxopirrolidin-1- i I) eti I]- 1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)-1-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)meíil]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-1-(ciclop'ropilmetil)-4-h¡droxi-N-(2-metoxietil)-2-oxo-1 , 2-dih id ro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-bencil-4-hidroxi-N-(2-metoxieíil)-2-oxo-1-(1,3-íiazol-2-ilmeíil)-1,2-dih¡dro- 1,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fluorobencil)-4-h?droxi-N-(2-metoxietil)-1-[4-(metílsulfonil)bencil]-2-oxo-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 13. Un compuesto seleccionado del grupo consistente de: 7-[(4-f luorof enil )met¡l]-4-h id roxi-N-(2-hidroxieti I)- 1-meti l-2-oxo-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; sal sódica de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxieíil)-1-meíil-2-OX?-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -[2-(dim etil a min o)-2-oxoeti l]-7-oxoetil]-7-(4-f luoro bencil)-4-h idroxi-N-meti I-2-OXO-1 ,2-di hidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxiamida; 1 -[2-(d ¡meí i lamín o)-2-oxoeíil]-7-(4-f luoro be ncil)-3-[(met¡ lam ino)carbonil]-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-1 ,5-naft¡ridin-4-oleato de sodio; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-1-[2-(meí¡lamino)-2-oxoeíil]-N-[2-(metiloxi)etil]-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 1-[2-(dimet¡lamino)-2-oxoetil]-7-[(4-fluorofenil)met¡l]-4-hidrox¡-N-[2- (metiloxi)etil]-2-oxo-1 ,2-di hidro-1 ,5-naftirid¡n-3-carboxam¡da; 1-[2-(dimetilam¡no)-2-oxoet¡l]-7-[(4-fluorofenil)metíl]-3-({[2,-(metilox¡)- etil]amino}carbon¡l)-2-oxo-1 ,2-dih idro- 1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio; 7-(4-flurobencil)-4~hidroxi-N-[(2R)-2-hidrox¡propilj-2-oxo-1-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)eíil]-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da; 7-[(4-f luorofenil) rnetil]-3-({[(2R)-2-hidrox¡propil]amino}carbonil)-2-oxo-1 -[2- (2-oxo-1-pirrolidinil)etil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleaío de sodio; 7-(4-flurobencil)-4-hidroxi-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-2-oxo-1-[2-(2- oxopirrolidin-1-il)eííl]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 1-(2-amino-2-oxoeti l )-7-[(4-f luorof enil) met¡I]-4-h id roxi-N-[2-(metiloxi)eíil]-2- oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíirdin-3-carboxamida; 1 -(4-f I uro rof eni l)-7-[(4-f I u rof enil )metil]-4-hidroxi-N-(2-h id roxieíiI)-2-oxo- 1,2-dih idro- 1 ,5-naftiridiin-3-carboxamida; 1 -(4-fluorofenil)-7-[(4-f luorof enil)metil]-3-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-oxo-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4-oleato de sodio; N-[(2 R)-2, 3-d ¡hidroxi propilj-7-[(4-f luorof en i I) meti l]-4-h id roxi- 1~metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxam¡da; '' 7-(4-f I uro bencil )-4-h id roxi- N-( 2- etoxietil )-2-oxo-1-[2-(2-oxo pirrol ¡din- 1-il)efil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nartiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorfen¡l)metil]-4-hidrox¡-1-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)meííl-N-[2-(meti loxi) eti l]-2-oxo-1 ,2-di h idro- 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorfenil)metil]-1-[(1 -metil-1 H-im idazoi-2-il)metil]-3-({[2-(meíiloxi)eíil]amino}carbonil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-4- oleato de sodio; 1 -etil-7-[(4-f luorof enil) meti lj-4-h id roxi-N-[(1 S)-2-h id roxi- 1 -met iletiI]-2-oxo- 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 1 -eti l-7-[(4-f luorof enil) metil [-3-({[(1S)-2-h id roxi- 1-meti letiljam ino}carbonil)- 2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 5-naftiridin-4-oleato de- sodio; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 14. Un compuesto seleccionado del grupo consisteníe de: 7-bencil-4-h id roxi- N-(2-metoxieti I)- 1-(2-morfolín-4-iI-2-oxoetil)-2-oxo- 1,2- dih idro- 1 ,5-nafíirid¡n-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[2-(metilox¡)etil]-1-[2-(4-morfolinil)-2- oxoetil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 1-[2-(dimeíilamino)-2-oxoeíil]-7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-[2- (meíiloxi)etilj-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-(4-fl uoro be ncil)--4~h id roxi-N-(2-h idroxi- 1-m eti I etil)-2-oxo-1-[2-(2~ oxopirrolidin-1-il)eíil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíir¡din-3-carboxamida ; 7-(4-f I uoro bencil )-4-h id roxi- N-(2-h id roxi propil )-2-oxo-1 -[2- (2-oxo pirro lid i n-1-il)eíil]-1 ,2-dhidro-1 ,5-naftir¡d¡n-3-carboxam¡da ; N-[2-(etiloxi)ef il]-7-[(4-f luorofenil) mef ilj-4-hidroxi-l -[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida; 7-[(4-f luorof eni I) meti l]-4-hídroxi- 1-meti l-2-oxo-N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)ef¡l]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fl uorofenil) meti l]-4-h id roxi- 1-meti l-N-{2-[m etil (meíilsulfon il)amino]etil]-2-oxo-1 ,2-dihdiro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; (+)-1-[2-(dimeti lamín o)-2-oxoetil]-7-[(4-f luorof eníl) metil]-4-hidroxi-N-(2-hídroxi — metiletil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-nafíiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidrox¡etil)-1-(3-hidroxipropil)-2-oxo- 1,2-d?h?dro-1 ,5-naft?pd?n-3-carboxam?da, 7-[(4-fluorofen?l)met?l]-4-h?drox?-1-(3-h?drox?prop?l)-N-{2-[met?l- (met?lsulfon?l)am?no]et?l}-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-naft?r?d?n-3-carboxam?da, 1-[2-(d i metí lamín o)-2-oxoet? l]-7-[(4-f luorof en 11) metí l]-4-h id rox?-N-(2-h?drox?- 1,1-d?met?let?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-naft?r?d?n-3-carboxam?da, 7-[(4-f luorof en?l)met?l]-4-h ?drox?-1 -(3-h?drox? prop?I)-N-{2[(1 - met?let?l)sulfon?l]et?l}-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-naft?r?d?n-3-carboxam?da, 1-[2-(c?cloprop?lam?no)-2-oxoet?l]-7-[(4-fluorofen?l)met?l]-4-h?drox?-N-met?l- 2-oxo-1, 2-d?h?dro-1 ,5-naft?pd?n-3-carboxam?da, 1-{2-[[(d?meí?lam ino) carbón ?l](met?l)ammo]et?l}-7-[(4-fluorofen?l)met?l]-4- h?drox?-N-(2-h?drox?eí?l)-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-nafl?r?d?n-3-carboxam?da, 7-[(4-fluorofen?l)met?l]-4-h?drox?-N-(2-h?drox?ef?l)-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1- p?per?d?n?l)et?l]-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-naff?r?d?n-3-carboxam?da, 7-[(4-fluorofen?!)met?l]-4-h?drox?-N-(2-h?drox?-1 -metí lef ?l)-2-oxo-1-[2-(2-oxo- 1-p?per?d?n?l)eí?l]-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-nafí? rid ?n-3-carboxa mida, 7-(4-fluorobenc?l)-4-h?drox?-N-(2-metox?et?l)-2-oxo-1-[2-oxo-2-(1,3-ír?azol?d?n-3-?l)eí?l]-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-nafí?r?d?n-3-carboxam?da, 7-[(4-fluorofen?l)met?l]-4-h?drox?-N-(3-h?drox?prop?l)-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piper?d?n?l)et?l]-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-naft?r?d?n-3-carboxam?da, 7-[(4-f luorof en?l)met?l]-4-h?drox?-N-[(2S)-2-h?drox?prop?l]-1 -[3-(met?lox?)prop?l]-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-nafí?pd?n-3-carboxam?da, 7-[(4-f luorof en?l)met?l]-4-h?drox?-N-(3-h?drox?but?l)-2-oxo-1-[2-(2-oxo-1-piper?d?n?l)et?l]-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-naft?r?d?n-3-carboxam?da, 7-[(4-fluorobenc?l)-4-h?drox?-1-{2-[(2-metox?eí?l)am?no]-2-oxoeí?l}-N-meí?l-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-1 ,5-naft?r?d?n-3- carboxamida, 7-[(4-fluorofenii)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidrox¡eíil)-2-oxo-1-[3-(2-oxo-1- piperidin¡l)propil]-1 ,2-dih id ro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; 7-[(4-fl uorof enil) meti l]-4-hidroxi-N-(3-h id roxi propil)-2-oxo-1 -[3-(2- oxohexahidro-1 H-azepin-1-il)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)met¡l]-4-hidroxi-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-2-oxo-1-[3-(2- oxohexahidro-1 H-azepin-1-il)propil]-1,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; 7-[(4-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil]-2-oxo-1-[3-(2- oxohexahidro-1 H-azepin-1-il)propil]-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 15. Un compuesto seleccionado del grupo consisteníe de los ejemplos número, 2, 9, 10, 12, 17, 28, 36, 37, 45, 49, 50, 54, 62, 64, 83, 84, 85, 86, 89, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 104, 105, 106, 107, 237 y sus sales farmacéuticamenfe acepíables. 16. Un compuesto seleccionado del grupo consisteníe de los ejemplos número 73, 114, 116, 122, 125, 145, 146, 148, 149, 153, 154, 155, 156, 162, 168, 169, 170, 173, 180, 185, 196, 188, 189, 190, 203, 206, 208, 209, 210, 227, 231, 234, 237, 245, 253, 260, 261, 262, 279, 292, 296, 297, 301, 302, 310, 327, 339, 340, 343, 359, 360, 363, 366, 367, 377, 380, 381, 382, 383, 394, 408, 409, 410, 411, 428, 429, 431, 434, 463, 465, 471, 472, 473, 476, 477, 484, 495, 515, 516, 519, 521, 522, 524, 525, 528, 535, 548, 549, 554, 557, 564, 566, 568, 569, 574, 576, 577, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 588, 589, 591, 583, 595, 596, 598, 599, 601, 602, 603, 604, 624, 626, 627, 628, 629, 631, 633, 634, 636, 637, 638, 642, 646, 657, 660, 662, 663, 665, 669, 671, 673, 674, 677, 680, 681, 684, 688, 690, 691, 693, 694, 696, 697 y 698 y sus sales farmacéuticamenfe aceptables. 17. Un compuesto seleccionado del grupo consísteníe de los ejemplos número 12, 36, 37, 49, 84, 89, 91, 93, 95, 96, 101, 237 y sus sales farmacéuticamente aceptables. 18. Un compuesto seleccionado de 7-[(4-fluorofenil)metil]-4- h id roxi- N- (2-h i droxiefi I]- 1-m eti l-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3- carboxamida; 1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-7-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N- metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridin-3-carboxamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el cual la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio. 20. Un método para el tratamienío de una infección viral en un humano que consiste en adminisírar al humano una caníidad aníiviral efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 21. Un método de acuerdo con la reivindicación 20 en la cual la infección viral es una infección por VIH. 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para usarse en la ferapia médica. 23. Uso de un compuesío de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18 en la preparación de un medicamenío para el traíamiento o la profilaxis de una infección viral. 24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23 en el cual la infección viral es un a infección por VI H . 25. U na composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 8 junto con un portador farmacéuticameníe acepfable. 26. Una com posición farmacéuf ica de acuerdo con la reivindicación 25 en la forma de una tableta o cápsula. 27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 en la forma de un l íq uido o suspensión. 28. Un método para el tratamiento de una infección viral en un humano q ue consiste en administrar al h umano una composición que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 8 y otro agente terapéutico. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 28 en el cual la infección viral es una infección por VI H . 30. Una com posición de acuerdo con la reivindicación 25 en la cual la com posición contiene cuando menos un agente terapéuíico adicional seleccionado del grupo consisfeníe de ( 1 -alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-his(hidroximefil)ciclobuíil]guan¡na [(-) BHGC , SQ-34514, lobucavir]: ; 9-. [(2R, 3R ,4S)-3, 4-bis (hidroxim eti l)2-oxieía nos i I] adenina (oxetanocin-G); nucleosidos acícl icos, por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir y penciclovir; fosfonatos acíclicos de n ucleosido, por ejemplo (S)-1 -(3-hiroxi-2-fosfonil-metoxipropil)ciíosina (H PM PC), ácido [[[2-(6-amino-9H-purin-9-i I )etoxi]metil]f osf ini I ideno]bis(oximet¡ le no)-2, 2-dimetil propanóico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido [[(1 R)-2-(6-am?no- 9H-pur?n-9-?l)-1-met?letox?[met?l[fosfón?co (íenofovir), y éster bís- (isopropoxicarboniloximetilo) de ácido (R)-[[2-(6-am?no-9H-p?ur?n-9-?l)-1- met?letox?]met?l]fosfon?co (bis-POC-PMPA), inhibidores de reductasa de ribonucleótido, por ejemplo 2-acet?lp?r?d?na 5-[(2- cloroan?l?no)í?ocarbon?l)í?ocarbonoh?drazona e hidroxiurea, inhibidroes de íranscppíasa inversa de nucleósido, por ejemplo 3'-az?do-3'-desoxíí?m?dina (AZT, zidovudina), 2',3'-d?dexoc??nos?na (ddl, didinosma), 2', 3'- diihidrofimidma (d4T, estavudina), (-)-beía-D-2,6-d?ammopupna dioxolano (DAPD), 3'-az?do-2',39-d?desox?í?m?d?na-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'- desox?5-yodo-ypd?na (idoxupdma), (-)-c?s-1-(2-h?drox?mef?l)-1 ,3-oxaííolano 4-?l)-c?los?na (lamivudina), c?s-1-(2-(h?drox?met?l)-1 ,3-oxat?olan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 30-desox?-3'-fluorot?m?d?na, 5-cloro-2',39-d?desox?-3'-fluoroupdma, (-)-c?s-4-[2-a mi no-6-(c?clo-prop? lamín o)-9H-pu pn-9-íl]-2-cíclopeníeno-1-metanol (abacavir), 9-[4-h?drox — 2-(h?drox?met?l)but-1-il]-guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) y pbavipna, inhibidores de proteasa, por ejemplo indmavir, ptonavir, nelfinavir, amprenavir, amprenavir, saqumavir, fosamprenavir, (R)-N-terc-but?l-3-[(2S,3S)-2-h?drox?-3-N-[(R)-2-N-(?soqu?nol?n-5-?lox?acet?l)am?no-3-met?lt?o-propano?l]am?no-4-fen?lbutano?l]-5,5-d?meí?l-1 ,3-t?azol?d?na-4-carboxam?da (KNI-272), dimetansulfonato de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-b?s[(3-am?nofen?l)met?l]hexah?dro-5,6-d?h?drox?-4,7-b?s(fen?lmeí?l)-2H-1,3-d?azep?n-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-ír?fluoromet?lp?r?d?nil)-sulfon?lam?no]fen?l[prop?l]-4-h?drox?-6alfa-fenet?l-6beta-prop?l-5,6-d?hidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-h?drox?-3(S)-[N (meíox?carbonil)-l-terc- 58 leuc?lam?no]-4-fen?lb?t?l-Nalía-(metox?carbon?l)-N'-[4-(2-p?pd?l)benc?l]-L- leucilhidrazma tere (MBS-232632), 3-(2-(S)-h?drox?-3(S)-(3-h?drox?-2- met?lbenzam?do)-4-fen?lbufano?l)-5,5-d?met?l-N-(2-met?lbenc?l)t?azol?d?na- 4(R)-carboxam?da (AG-1776) N-(2(R)-h?drox?-1 (S)-?ndan?l)-2(R)-fen?l-metil- 4(S)-h?drox?-5-(1-(1-(4-benzo[b]-furan?lmet?l)-2-(S)-N'-(terc-but?l carboxam?do)p?peraz?nil)pentanam?da (MK-944A), íníerferones tales como a-interferon, inhibidores de la excreción renal tales como probeneci; inhibidores del transporte de los nucleosidos tales como dipiridamol, pentoxidilma, N-aceíilcisteina (NAC), procisteina, a-tpcosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores tales como interleucina II o timosina, factores estimulantes de las colonias de macrófagos de granulocitos, eptropoyetina, CD4 soluble y sus derivados sometidos a ingeniería genética, los inhibidores de transcripíasa inversa no de nucleosido (NNRTIs), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acet?l-5-meí?lfen?l)am?no)-2,6-d?cloro-bencenacetam?da (lovirida), monometansulfonato de 1-[3-(?soprop?lam?no) — p?rídif]-4-[5- (meíansulfonad?o)-l H-mdol-2-?lcarbon?l[p?peraz?na (delavirdina), (10R, 11S, 12S)-12-h?drox?-6, 6, 10,11 -fetramet?l-4-prop?l- 11,12-d?h?dro-2H,6H, 10H-benzo(1,2-b 3,4-b',5,6-b")ír?p?ran-2-ona ((+)alcalanol?da A), (4S)-6-cloro-4-[1E)-c?cloprop?let?en?l)-3,4-d?h?dro-4-(fr?fluoromeí?l)-2(1 H)-qu?nazohnona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(cic!oprop?l ef?n?l)- ,4-d?h?dro-4-(ípfluoromeíil)-2H-3,1-benzoxaz?n-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(eíox? meí?l)-5-(1-met?let?l)-6-fen?lmet?i)-24(1H,3H)-p?r?m?d?nad?ona (MKC-442) y carbamato 5-(4,5-d?clorofen?l)t?o-4-?soprop?l-1-(4-p?r?d?l)met?l-1 H-?m?dazol-2-?lmeí?l (capravipna), 120 agonistas de glicoproteína, por ejemplo PRO-2000, POR-542, y 1 ,4-b?s[3-[(2,4 d?clorofen?l)carbon?lam?no]-2-oxo-5,8- disodf?sulfan?l[naftal?l-2,5-d?metox?fen?l-1 ,4-d?h?drazona (FP-21399); antagonistas de citocina, pro ejemplo reíiculosa (producío R), 1,1'-azobis- frmamida (ADA), octaclorhidrato de 1 , 11-(1 ,4-dfen?lebis(met?len))b?s- 1,4,8,11-tetraazac?cloteíradecano (AMD-3100), inhibidores de míegrasa, e inhibidores de fusión por ejemplo T-20 y T-1249 31 Un méíodo de acuerdo con la reivindicación 28 en la cual el se selecciona del grupo consisíeníe de (1 -alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3- his(h?drox?met?l)c?clobuí?l]guan?na [(-)BHGC, SQ-34514, lobucavir]-; 9- .[(2R,3R,4S)-3,4-bis(h?drox?mef?l)2-ox?etanos?l]aden?na (oxetanocin-G); nucleosidos acíclicos, por ejemplo aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir y penciclovir, fosfonaíos acíclicos de nucleosido, por ejemplo (S)-1-(3-h?rox?-2-fosfon?l-meíox?prop?l)c?íos?na (HPMPC), ácido [[[2-(6-am?no-9H-pur?n-9-?l)etox?]meí?l]fosf?n?l?deno]b?s(ox?met?leno)-2,2-d?metil propanóico (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), ácido [[(1 R)-2-(6-amino-9H-pupn-9-?l)-1-met?letox?[met?l[fosfón?co (tenofovir), y éster bis-(isopropoxicarboniloximetilo) de ácido (R)-[[2-(6-am?no-9H-p?upn-9-?l)-1-met?letox?]met?l]fosfón?co (bis-POC-PMPA), inhibidores de reductasa de ribonucleótido, por ejemplo 2-acet?lp?r?d?na 5-[(2-cloroan?l?no)t?ocarbon?l)t?ocarbonoh?drazona e hidroxiurea, inhibidroes de transcpptasa inversa de nucleósido, por ejemplo 3'-az?do-3'-desoxiíimidina (AZT, zidovudina), 2',3'-d?dexoc??nos?na (ddl, didinosina), 203'-diihidrotimidina (d4T, estavudina), (-)-beta-D-2,6-d?am?nopur?na díoxolano (DAPD), 3'-az?do-2',39-d?desox?t?m?d?na-5'-H-fosfofonato (fosfonovir), 2'- desoxi5-yodo-yridina (idoxuridina), (-)-cis-1-(2-hidroximetíl)-1 ,3-oxatiolano 4-il)-ciíosina (lamivudina), cis-1-(2-(hidroximetil)-1 ,3-oxatiolan-5-íl)-5- fluorocitosina (FTC), 30-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',39-didesox¡-3'- fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclo-propilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciclopenteno-1-metanol (abacavir), 9-[4-hidrox — 2-(hidroximetil)buí-1-il]-. guanina (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) y ribavirina, inhibidores de proteasa, por ejemplo indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, amprenavir, saquinavir, fosam preña vir, (R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxí-3-N-[(R)-2- N-(isoquinolin-5-ilox¡aceíil)amino-3-meíiltio-propanoil]amino-4-fenilbuíanoil]-5,5-dimetil-1 ,3-íiazolidina-4-carboxamida (KNI-272), dimetansulfonaío de 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1 ,3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluorometilpiridinil)-sulfonilamino]fenil[propil]-4-hidrox¡-6alfa-fenetil-6beta-prop¡l-5,6-dihidro-2-piranona (tipranavir), N'-[2(S)-hidroxi-3(S)-[N.(metoxicarbonil)-1-terc-leucilamino]-4-fenilbitil-Naira-(metoxicarbonil)-N'-[4-(2-pirid¡l)bencil]-L-leucilhidrazina tere. (MBS-232632), 3-(2-(S)-hidroxi-3(S)-(3-hídroxi-2-meíilbenzamido)-4-fenilbuíanoil)-5,5-dimeíil-N-(2-meíilbencil)t¡azolid¡na-4(R)-carboxamida (AG-1776), N-(2(R)-hidrox¡-1 (S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-(1-(1-(4-benzo[b]-furanilmetil)-2-(S)-N'-(terc-butil carboxamido)piperaziniI)pentanamida (MK-944A); ¡nterferones tales como a-interferon; inhibidores de la excreción renal íales como probeneci; inhibidores del transporte de los nucleosidos tales como dipiridamol, pentoxidilina, N-acetilcisteina (NAC), procisíeina, a-íricosantina, ácido fosfonofórmico; así como ¡nmunomoduladores tales como interleucina II o timosina, factores estimulantes de las colonias de macrófagos de granulocitos, eritropoyetina, CD4 soluble y sus derivados sometidos a ingeniería genética; los inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleosido (NNRTIs), por ejemplo nevirapina (BI-RG-587), alfa-((2-acetii-5- metilf en i I) am i no)-2, 6-di cloro-be ncen aceta mid a (lovirida), monometansulfonato de 1-[3-(¡sopropilamino) — piridil]-4-[5- (metansulfonadio)-l H-indol-2-ilcarbonil[piperazina (delavirdina), (10R, 11S, 12S)-12-hidroxi-6, 6, 10,11 -tetrametil-4-propil-11,12-dih idro-2H,6H,10H- benzo(1,2-b:3,4-b';5,6-b")tripiran-2-ona ((-t-)alcalanolida A), (4S)-6-cloro-4- [1E)-ciclopropilet¡enil)-3,4-dih¡dro-4-(trifluorometil)-2(1 H)-quinazolinona (DPC-083), (S)-6-cloro-4-(ciclopropil etinil)- 1 ,4-dih¡dro-4-(trif luorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (efavirenz, DMP 266), 1-(etox¡ meíil)-5-(1-metiletil)-6-fenilmetil)-24(1H;3H)-pirimidinad¡ona (MKC-442) y carbamato 5-(4,5-diclorofenil)tio-4-isopropil-1-(4-piridil)met¡l-1 H-imidazol-2-ílmeííl (capravirina); 120 agonistas de glicoproteína, por ejemplo PRO-2000, POR-542, y 1 ,4-bis[3-[(2,4.diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodfisulfanil[naftalil-2,5-dimetoxifen¡l-1 , 4-d i hidrazona (FP-21399); antagonisías de ciíocina, pro ejemplo reficulosa (producío R), 1,1'-azobis-frmamida (ADA), octaclorhidrato de 1 ,11-(1 ,4-dfenilebis(metilen))bis-1,4,8,11-teíraazacicloíetradecano (AMD-3100); inhibidores de integrasa, e inhibidores de fusión por ejemplo T-20 y T-1249. 32. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula 4h 4t? en donde R1 es uno o más sustituyentes seleccionados indpendientemente d ehidrógeno, hidroxi, CN , N(RaRb) , alquilo con de 1 a 78 átomos de cabrono, cicloalquílo con de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno y alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógoeno, NO2, ORc, C(O)Rc, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustííuido con ORc, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, S(O)2mRc o heterociclo, en donde Rc es hidrógeno, alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo con de 1 6 a 14 átomos de carbono en donde m es 1 o 2; que consiste en: (a) traíar un compuesío de la fórmula 4a con reactivos de alquíllitio o magnesio; (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 4a con un compuesto de la fórmula 4b para formar un compuesto de la fórmula 4c (c) reducir un compuesto de la fórmula 4c para formar un compuesto de la fórmula 4d (d) nítrar un compuesto de la fórmula 4d en un solvente ácido para formar un compuesío de la fórmula 4 e (e) fraíar un compuesío de la formula 4e con oxibromuro de fósforo en un solveníe ineríe para formar un compuesto de la fórmula 4f (f) carbonilar un compuesto de la fórmula 4f en la presencia de paladio para formar un compuesto de la fórmula 4g (g) reducir un com puesto de la fórm ula 4 g para formar un compuesto de la fórmula 4h .