MXPA06006220A - Combinaciones farmaceuticas - Google Patents

Abstract

Combinaciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un inhibidor de mTOR, y sus usos en el tratamiento de artritis o de artritis reumática y trastornos asociados con la misma.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden cuando menos un agente inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamicina, y a sus usos en el tratamiento de artritis o de artritis reumática y trastornos asociados con la misma. La artritis reumatoide (RA) afecta a entre el 1 y el 2 por ciento de la población, y es una enfermedad progresiva que tiene el potencial de causar la destrucción de las articulaciones e incapacidad funcional. Se caracteriza por la hiperproliferación de la membrana sinovial, con la formación subsecuente de pannus fibroso, el cual invade y erosiona el cartílago y el hueso. De conformidad con lo anterior, existe una necesidad de agentes que sean efectivos en el tratamiento de artritis o de artritis reumática, por ejemplo incluyendo la reducción, alivio, estabilización, o liberación de los síntomas o de la enfermedad que afecta al organismo, en particular a las articulaciones o a las vértebras, incluyendo también hacer más lento el progreso (destrucción de las articulaciones) en la artritis reumatoide moderada a severa; y la artritis reumatoide progresiva o erosiva que tuviera una respuesta inadecuada al trata iento con los fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad. Una necesidad adicional es la reducción de los efectos secundarios. Ahora se ha encontrado que gna combinación que comprenda cuando menos un agente inhibidor de mTOR y un co-agente, por ejemplo como se define más adelante, tiene un efecto benéfico sobre la artritis o sobre la artritis reumática y los trastornos asociados con la misma, por ejemplo reducción de los signos y síntomas de artritis o de artritis reumática. De acuerdo con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona: 1. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un inhibidor de mTOR, y b) cuando menos un co-agente que demuestre tener actividad clínica contra la artritis o con la artritis reumática, por ejemplo RA. 2.1 Un método para el tratamiento de artritis, artritis reumática, o trastornos asociados con la misma, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la coadministración a este sujeto, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, y cuando menos un co-agente, por ejemplo como se indica más adelante en la presente.

Los ejemplos de la artritis y la artritis reumática son, por ejemplo, RA, artritis crónica progrediente, artritis deformans, artritis psoriática, poliartritis, espondilitis anquilosante, policondritis, u osteoartritis. Los trastornos asociados con estas enfermedades incluyen, por ejemplo, dolor, piresis, proliferación de macrófagos o de fibroblastos sinoviales, o formación en volumen de pannus fibrosos invasivo. 2.2 Un método para hacer más lento el progreso, por ejemplo la destrucción de las articulaciones, en un sujeto que tenga artritis reumatoide moderada a severa, el cual comprende la co-administración a este sujeto, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, y cuando menos un co-agente, por ejemplo como se indica más adelante en la presente. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: 2.3 Un método para reducir o inhibir la proliferación de macrófagos o de fibroblastos sinoviales en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la administración a este sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, opcionalmente en combinación, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un co-agente, por ejemplo como se indica más adelante en la presente. 2.4 Un método para reducir o inhibir la formación en volumen de pannus fibrosos invasivo en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la administración a este sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, opcionalmente en combinación, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un co-agente, por ejemplo como se indica más adelante en la presente. 2.5 Un método para prevenir, aliviar, o tratar el dolor, por ejemplo asociado con artritis o con enfermedades artríticas reumáticas, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la administración a este sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, opcionalmente en combinación, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un co-agente, por ejemplo como se indica más adelante en la presente. 2.6 Un método para prevenir, aliviar, o tratar piresis, por ejemplo asociada con enfermedades de artritis o de artritis reumática, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la administración a este sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, opcionalmente en combinación, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un co-agente, por ejemplo como se indica más adelante en la presente. 3. Una combinación farmacéutica como se da a conocer en la presente, para utilizarse en cualquiera de los métodos 2.1 a 2.6. 4.1 Una composición farmacéutica para utilizarse en cualquiera de los métodos 2.1 a 2.6, la cual comprende un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. 4.2 Un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I, para utilizarse en cualquiera de los métodos 2.1 a 2.6. 4.3 Un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo como se define posteriormente en la presente, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I, para utilizarse en la preparación de un medicamento para usarse en cualquiera de los métodos 2.1 a 2.6. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación fija", como se utiliza este término en la presente, significa que los ingredientes activos, por ejemplo el inhibidor de mTOR y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija", como se utiliza este término en la presente, significa que los ingredientes activos, por ejemplo el inhibidor de mTOR y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo, de preferencia al mismo tiempo. Como un ejemplo, una combinación no fija sería de 2 cápsulas, cada una conteniendo un ingrediente activo, en donde el propósito es hacer que el paciente logre el tratamiento con ambos ingredientes activos juntos en el cuerpo. Un inhibidor de mTOR es un compuesto que dirige el mTOR intracelular ("objetivo de mamífero de la rapamicina"). mTOR es un miembro de la familia de la quinasa relacionada con la 3-quinasa de fosfatidil-inositol (quinasa PI-3). La rapamicina y los derivados de rapamicina inhiben la senda de mTOR por medio de un complejo con su receptor intracelular FKBP12 (proteína 12 de enlace de FK506). La rapamicina es un antibiótico macrólido conocido producido por Streptomyces hygroscopic?s. Derivado de rapamicina significa una rapamicina sustituida que tiene propiedades inhibidoras de mTOR, por ejemplo rapamicina sustituida en la posición 40 y/o 16 y/o 32, por ejemplo un compuesto de la Fórmula en donde: R-i es CH3 ó alquinilo e 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H, -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-propanoílo ó tetrazolilo, y X es =0, (H, H), ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R1 es CH3, o un profármacQ del mismo, en donde R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo, por ejemplo -CH2-CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los derivados de rapamicina representativos de la Fórmula I son, por ejemplo, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-iniloxi-32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S ó R ) -dihidro-rapamicina, 1 -pent-2-iniloxi-32(S, ó R)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoatoj-rapam icina (también denominada CCI779) ó 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada ABT578). Un compuesto preferido es, por ejemplo, la 40-0-(2-hidrox¡- etil)-rapamicina dada a conocer en el Ejemplo 8 de la Publicación Internacional Número WO 94/09010 (referida posteriormente en la presente como el Compuesto A), o la 32- desoxo-rapamicina ó 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro- rapamicina, como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/41807. Los derivados de rapamicina también pueden incluir los denominados rapálogos, por ejemplo como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441, WO01/14387 y WO 03/64383, por ejemplo AP23573, AP23464, AP23675, ó AP23841. Otros ejemplos de un derivado de rapamicina son los que se dan a conocer bajo el nombre TAFA-93, biolimus 7, ó biolimus 9. El co-agente b) para utilizarse de acuerdo con la invención, se puede seleccionar a partir de los siguientes grupos de compuestos: i) un anti-metabolito, por ejemplo metotrexato; i i) un inhibidor de TNF ; por ejemplo una molécula biológica, por ejemplo producida mediante tecnología de ADN recombinante, por ejemplo un anticuerpo contra TNF-a, por ejemplo un anticuerpo monoclonal humano, tal como adalimumab (HumiraMR), un anticuerpo monoclonal quimérico (de ratón y humano) tal como infliximab (RemicadeMR), una proteína de fusión que comprende una porción de enlace de ligando del receptor de TNF, por ejemplo Etanercept (EnbrelMR), que es una proteína de fusión dimérica de la región de enlace de ligando del receptor de TNF de 75 kD (p75) enlazado con la porción Fe de la l g G 1 humana, un oligonucleótido anti-sentido, por ejemplo ISIS 104838; o un compuesto de bajo peso molecular, por ejemplo una piridinil-amida, por ejemplo JM34 [N-(4,6-dimetil-piridin-2-¡l)-furan-2-carboxamida] ó JM42 [N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-5-bromo-furan-2-carboxamida]; iii) un antagonista de interleucina, por ejemplo un inhibidor de IL-1R, por ejemplo anakinra (KineretMR), un inhibidor de IL-6R, por ejemplo un anticuerpo monoclonal anti-IL-6R, por ejemplo un anticuerpo monoclonal humanizado, tal como atlizumab (Chugai IVIRÁ); iv) un inhibidor de quinasa MAP p38, por ejemplo un compuesto de piridinil-imidazol , por ejemplo SB 203580; una quinolin-2-ona ó isoxazolo-[3,4-c]-quinolin-2-ona, por ejemplo ICX 56238890 ó ICX 56319223 (3-[3-(4-cloro-f enil)-3-naftalen-2-ilamino)-propanoil]-4-hidroxi-1-metil-quinolin-2(1H)-ona); SCIO-323, SCIO-469; VX-702; v) un inhibidor de ciclo-oxigenasa, por ejemplo celecoxib (CelebrexMR), rofecoxib (VioxxMR), etoricoxib, valdecoxib, ó un ácido 5-alquil-2-aril-am i no-fenil-acético, por ejemplo lumiracoxib (PrexigeMR); vi) un compuesto de sulfonamida útil en la artritis reumatoide, por ejemplo sulfasalazina (ácido 5-(lp-(2-piridil- sulfamoil)-fenilazo)-salicílico); vii) un compuesto contra la malaria, por ejemplo hidroxi-cloroquinina, o cloroquinina; v i i i ) un analgésico, por ejemplo ácido salicílico o un derivado del mismo, por ejemplo ácido acetil-salicílico, o un derivado de ácido bencen-acético, por ejemplo ibufenaco, ibuprofeno, o ibuproxam. En cada caso, cuando se citan solicitudes de patente o publicaciones científicas, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora mediante lo mismo a la presente solicitud por referencia. De la misma manera están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos correspondientes, diaestereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, cuando estén presentes, por ejemplo solvatos, hidratos, y polimorfos, los cuales se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También está dentro del alcance de esta invención, la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipula anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más. Además, tanto el primer agente como el coagente, no son ingredientes idénticos. La utilidad de los inhibidores de mTOR y sus combinaciones en el tratamiento de enfermedades de artritis o de artritis reumática, como se especifican anteriormente en la presente, se puede demostrar en métodos de prueba con animales, así como en la clínica, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente. A.1 Efecto sobre la proliferación espontánea de fibroblastos sinoviales reumatoides humanos. Las células sinoviales obtenidas mediante digestión con colagenasa del tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, se disocian con tripsina/EDTA, y se cultivan en cajas de Petri recubiertas con gelatina, como cultivos en suspensión en un medio RP I 1640 complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento, L-glutamina 2 mM, 50 unidades/mililitro de penicilina-50 miligramos/mililitro de estreptomicina (todos de Gibco), y HEPES 10 mM. Se utilizan las células sinoviales en los pasajes 2 a 8 para los experimentos. Se hace una evaluación del crecimiento celular utilizando ya sea detección directa de la síntesis del ADN.en las células, como se determine mediante la incorporación de bromo-desoxi-uridina, utilizando un estuche de ensayo obtenido en Amersham, o mediante el conteo directo de las células viables al final del período de incubación. Las células inicialmente se siembran a 2x105 células por pozo. El análisis estadístico es mediante la prueba de Student. El inhibidor de mTOR, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo el Compuesto A, suprime de una manera significativa el crecimiento de las células sinoviales mediante ambos criterios. En el caso del método de bromo- desoxi-uridina, se observan los efectos máximos en concentraciones de 10 pM. El conteo directo de las células muestra los efectos máximos cuando la concentración alcanza 10 nM. Los estudios con rapamicina muestran que, cuando se evalúa el crecimiento de las células sinoviales mediante la medición de los niveles de ATP ¡ntracelulares totales, la supresión es máxima a 10 pM. A.2 Efectos antí-piréticos. Fiebre por LPS . Se pone subcutáneamente una inyección de I ipopol isacárido (LPS) en una dosis de 100 microgramos/kilogramo en 5 mililitros/kilogramo, y 2 horas después, se mide la temperatura utilizando un termocople rectal. Luego se colocan las ratas en grupos de tratamiento emparejados de acuerdo con sus respuestas de temperatura. En el tiempo +4 horas, se administra oralmente el inhibidor de mTOR, y se miden las temperaturas finales nuevamente en el tiempo de +6 horas. Se calcula el aumento en la temperatura para cada animal, y se determina el porcentaje de inhibición para cada grupo de tratamiento, comparándose con el grupo de control con vehículo. Fiebre por IL-1. Se mide la temperatura de la línea base, y las ratas se colocan en grupos emparejados. Los animales se dosifican con el inhibidor de mTOR (0.5, 2, ó 4 miligramos/kilogramo) oralmente, y 30 minutos después, se les pone una inyección de 100 nanogramos de IL-1ß intravenosamente. En el tiempo de +4 horas, se miden las temperaturas finales, y se calcula el porcentaje de inhibición como para la fiebre por LPS. En estos ensayos, el inhibidor de mTOR inhibe la fiebre inducida por LPS e IL-1ß. El Compuesto A muestra una inhibición relacionada con la dosis tanto de la fiebre inducida por LPS como inducida por IL-1ß en ratas con ED50s de 1.9 (1.21-2.41)95o/o y <0.54 miligramos/kilogramo oralmente, respectivamente. A.3 Actividad anti-nociceptiva en un modelo de dolor inflamatorio. Se induce hiperalgesia mediante una inyección de levadura intra-plantar, y se mide la nocicepción mediante la aplicación de presión creciente a la pata, hasta que el animal vocaliza o retira su pata del cojín de presión. Se mide (-2 horas) la presión de la línea base requerida para inducir la vocalización o el retiro de la pata de las ratas OFA machos, seguido por una inyección intra-plantar de 100 microlitros de una suspensión de levadura al 20 por ciento en agua en la pata trasera. Las ratas se tratan oralmente con rapamicina o un derivado de la misma (0.5, 2, ó 4 miligramos/kilogramo), o con vehículo (suero) oralmente, 2 horas después (0 horas), y se repite la prueba de presión 1 y 2 horas después de la dosificación. Se compara la presión requerida para inducir vocalización o retiro de la pata de las ratas tratadas con el compuesto en estos puntos del tiempo, con aquélla de los animales tratados con vehículo. En estos ensayos, el inhibidor de mTOR inhibe la hiperalgesia de la pata. El Compuesto A inhibe de una manera significativa la hiperalgesia de la pata después de 1 hora con la dosis de 2 miligramos/kilogramo, y tanto a la 1 como a las 2 horas, con la dosis oral de 4 miligramos/kilogramo. B. Estud io clínico. Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de etiqueta abierta sin selección aleatoria, de escala de dosis, en pacientes con artritis reumatoide. Estos estudios pueden probar, por ejemplo, el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención. Los efectos benéficos sobre las enfermedades artríticas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, o mediante cambios en el diseño del estudio, los cuales son conocidos por una persona experta en la materia. Estos estudios, en particular, son adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos, y una combinación de la invención. De preferencia, la dosis del inhibidor de mTOR (a) se escala hasta que se alcanza la Máxima Dosificación Tolerada, *y el co-agente (b) se administra con una dosis fija. De una manera alternativa, el agente (a) se administra en una dosis fija, y se escala la dosis del co-agente (b). Cada paciente recibe las dosis del inhibidor de mTOR (a) ya sea diariamente o de una forma intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 12, 18, ó 24 semanas, mediante la evaluación del conteo de articulaciones hipersensibles y el conteo de articulaciones hinchadas. De una manera alternativa, se puede emplear un estudio doble-ciego controlado por placebo, con el objeto de probar los beneficios de la combinación de la invención, mencionados en la presente. Ciento veinte pacientes que son respondentes parciales al metotrexato, se clasifican aleatoriamente en dos grupos, para recibir el inhibidor de mTOR (a) o el placebo una vez al día durante 12 semanas, mientras se continúa su tratamiento con metotrexato de fondo. Hay una cita de Selección Inicial (días -21 a -7) antes de la línea base. Se evalúa el estado de la enfermedad en las citas de Selección y de la Línea Base. Durante el período de tratamiento de 12 semanas, se verá a los pacientes en las Semanas 1, 2, 4, 8, y 12, y en el período de seguimiento en las Semanas 14, 16, 20, y 24. Los criterios para incluir a los pacientes en el estudio: deben tener un diagnóstico de artritis reumatoide, como es definido por los criterios de ARA revisados en 1988, con una duración de la enfermedad no menor a 6 meses. Todos los pacientes deben tener artritis reumatoide activa, como se define mediante los siguientes parámetros: cuando menos 6 articulaciones hinchadas y 9 articulaciones hipersensibles, basándose en el conteo de 58/60 articulaciones al entrar en el estudio, una de las siguientes: velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR) >28 milímetros/hora, proteína reactiva-C (CRP) >1.5 miligramos/decilitro, ó rigidez matutina >45 minutos. Los pacientes deben haber recibido metotrexato durante cuando menos 16 semanas, y deben estar con una dosis ( >7.5 miligramos/semana) y vía de administración estables durante cuando menos 8 semanas antes del Día 1. Continúan recibiendo la misma dosis diaria de metotrexato durante el transcurso del tratamiento de 12 semanas. La medición del resultado de eficacia primaria es la obtención del criterio ACR20 para la mejora la artritis reumatoide, y se determina la proporción de los pacientes en cada grupo que satisfagan los criterios de ACR20. Los criterios de ACR20 definen la respuesta clínica como una mejora del 20 por ciento tanto en el conteo de articulaciones hipersensibles, en el conteo de articulaciones hinchadas, en adición a la mejora del 20 por ciento en cuando menos tres de cinco variables (grado de discapacidad H A Q ¡ , evaluación global del paciente, evaluación global del médico, dolor, y niveles de CRP/ESR). El inhibidor de mTOR, por ejemplo el Compuesto A, administrado, por ejemplo en una dosis de 6 miligramos/día, en combinación con el metotrexato, conduce una respuesta de acuerdo con ACR20 superior, comparándose con el grupo de placebo. Por ejemplo, los resultados obtenidos con el Compuesto A son como siguen: La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a aliviar, demorar el progreso de, o inhibir los síntomas, y/o para los efectos tales como, por ejemplo, una mejor calidad de vida o una patología disminuida, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención. Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, lo cual puede disminuir la incidencia o la severidad de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar. Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad, que sea conjuntamente terapéuticamente efectiva contra artritis, artritis reumática, o trastornos asociados con la misma, la cual comprende una combinación de la invención. En esta composición, el inhibidor de mTOR (a) y el co-agente (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado, en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. Las composiciones farmacéuticas para la administración separada del inhibidor de mTOR (a) y el coagente (b), o para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica que comprenda cuando menos dos componentes de combinación (a) y (b), de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo seres humanos, comprendiendo una canti ad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo como se indica anteriormente, o en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas, cápsulas, o supositorios, o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación, no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. Por ejemplo, el método de demora de progreso o tratamiento de artritis, artritis reumática, o trastornos asociados con la misma, de acuerdo con la invención, puede comprender: (i) la administración del inhibidor de mTOR (a) en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (i¡) la administración de un co-agente (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias o intermitentes, por ejemplo correspondiendo con las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el término "administrar" también abarca el uso de un pro- fármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo en el componente de combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administrar" se debe interpretar de conformidad con lo mismo. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o de la composición farmacéutica empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, de la severidad de la condición que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivos, en particular cuando el coagente (b) es una molécula pequeña. Las dosificaciones diarias para el inhibidor de mTOR (a), por supuesto, variarán dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo del compuesto seleccionado, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios con la administración del agente (a) en índices de dosificación diaria del orden de aproximadamente 0.01 a 5 miligramos/kilogramo al día, en particular de 0.5 a 5 miligramos/kilogramo al día, como una sola dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 0.1 a 30 miligramos como una sola dosis o en dosis divididas. El inhibidor de mTOR (a), por ejemplo, el Compuesto A, se puede administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones para beber, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administrar oral comprenden de aproximadamente 0.05 a 15 miligramos de ingrediente activo, usualmente de 0.25 a 10 miligramos, por ejemplo del Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. El co-agente (b) se puede administrar en un intervalo de dosificación conocido en la materia, por ejemplo en los intervalos de dosificación más bajos conocidos. El metotrexato se puede administrar a un ser humano en los siguientes intervalos de dosificación: 0.1 miligramos/kilogramo diariamente cada 2 ó 3 días, oralmente. El infliximab se puede administrar a un ser humano en los siguientes intervalos de dosificación: 3 miligramos/kilogramo intravenosamente de una manera intermitente, por ejemplo en las semanas 1, 2, y 6, y después cada 8a semana. El etanercept se puede administrar a un ser humano en los siguientes intervalos de dosificación: 2 x 25 miligramos/semana. El celecoxib se puede administrar a un ser humano en los siguientes intervalos de dosificación: 200 a 400 miligramos/día oralmente. La rapamicina o los derivados de la misma son bien tolerados en las dosificaciones requeridas para utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el NTEL para el Compuesto A en un estudio de toxicidad de 4 semanas, es de 0.5 miligramos/kilogramo/día en ratas, y de 1.5 miligramos/kilogramo/día en monos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un inhibidor de mTOR, y b) cuando menos un co-agente que muestre tener actividad clínica contra la artritis o contra la artritis reumática.

2. El uso de un inhibidor de mTOR en la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis, artritis reumática, o trastornos asociados con la misma, para utilizarse en combinación con cuando menos un co-agente que muestre tener actividad clínica contra la artritis o la artritis reumática.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el medicamento se utiliza para hacer más lento el progreso, en un sujeto que tenga artritis reumatoide moderada a severa, y se utiliza en combinación con cuando menos un co-agente que muestre tener actividad clínica contra la artritis o la artritis reumática.

4. El uso de un inhibidor de mTOR en la preparación de un medicamento para reducir o inhibir la proliferación de macrófagos o de fibroblastos sinoviales en un sujeto, en donde el medicamento se utiliza opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un co-agente que muestre tener actividad clínica contra la artritis o la artritis reumática.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el medicamento se utiliza para reducir o inhibir la formación en volumen de pannus fibrosos invasivo en un sujeto.

6. El uso de un inhibidor de mTOR en la preparación de un medicamento para prevenir, aliviar, o tratar dolor, en donde el medicamento se utiliza opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un co-agente que muestre tener actividad clínica contra al artritis o la artritis reumática.

7. El uso de un inhibidor de mTOR en la preparación de un medicamento para prevenir, aliviar, o tratar piresis, en donde el medicamento se utiliza opcionalmente en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un co-agente que muestre tener actividad clínica contra la artritis o la artritis reumática.

8. Una composición farmacéutica para reducir o inhibir la proliferación de macrófagos o de fibroblastos sinoviales, para prevenir, aliviar, o tratar dolor, o para prevenir, aliviar, o tratar piresis, la cual comprende un inhibidor de mTOR, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.

9. Un método para el tratamiento de artritis, artritis reumática, o trastornos asociados con la misma, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la coadministración a este sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de mTOR, y cuando menos un co-agente que muestre tener actividad clínica contra la artritis o la artritis reumática.

10. El uso, la composición, o el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de mTOR es 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina.