[go: up one dir, main page]

MXPA06005910A - Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos. - Google Patents

Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.

Info

Publication number
MXPA06005910A
MXPA06005910A MXPA06005910A MXPA06005910A MXPA06005910A MX PA06005910 A MXPA06005910 A MX PA06005910A MX PA06005910 A MXPA06005910 A MX PA06005910A MX PA06005910 A MXPA06005910 A MX PA06005910A MX PA06005910 A MXPA06005910 A MX PA06005910A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
alkylene
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
MXPA06005910A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel E Duffy
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of MXPA06005910A publication Critical patent/MXPA06005910A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Se divulgan sistemas de anillo imidazo sustituidos en la posicion 1, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, intermediarios, metodos para hacer los compuestos y metodos de uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosintesis de citocina en animales y en el tratamiento de enfermedades incluyendo enfermedades virales y neoplasicas.

Description

SISTEMAS DE ANILLO 1MIDAZO SUSTITUIDOS Y MÉTODOS ANTECEDENTES En la década de 1950 se desarrolló el sistema de anillo de 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina y el 1-{6-metoxi-8-quinolinil)-2-met¡l-1/-/-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡na se sintetizó para su posible uso como agente antimalárico. Posteriormente, se informaron las síntesis de diversas 1H-¡midazo[4,5-c] quinolinas sustituidas. Por ejemplo, la 1-[2-(4-plper¡d¡l)et¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]quinol¡na se sintetizó como un posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Además se ha informado de varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas. Más tarde se descubrió que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-4-aminas y sus derivados sustituidos en la posición 1 y 2 eran útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Continúa el interés en el sistema anular de la imidazoquinolina, y otros sistemas de anillo, y hay una constante necesidad de que los compuestos tengan la capacidad de modular la respuesta inmune, por inducción de la biosíntesis de citoquinas y otros mecanismos. BREVE DESCRIPCIÓN La presente invención provee una nueva clase de compuestos que son útiles para ¡nducir la biosíntesis de citoquinas en animales. Tales compuestos son de la siguiente Fórmula (I): 1-1 en la cual: Z es -C(O)-, -C(O)O-, o -CC-Q-R^-; y en la cual: X, RA, RB, 2, R1-1, Q, y R1-3 son como se definen a continuación. Los compuestos de Fórmula 1-1 son útiles como modificadores de la respuesta inmune debido a su capacidad de inducir la biosíntesis de citoquinas (por ejemplo induce la síntesis de al menos una citoquina) y modula de otro modo la respuesta inmune cuando se administra a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones tales como enfermedades virales y tumores que responden a tales cambios en la respuesta inmune. La ¡nvención además provee composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula 1-1 y métodos para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, tratando una infección viral y/o una enfermedad neoplásica en un animal mediante la administración al animal de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula 1-1. Además, se proveen métodos para sintetizar compuestos de Fórmula 1-1 e intermediarios útiles en la síntesis de estos compuestos.. Tal como se utiliza en la presente, "un," "una," "la/el/los," "al menos uno," y "uno o más" se utilizan intercambiablemente. Los términos "comprende" y sus variantes no tienen un significado limitante cuando estos términos aparecen en la descripción y las reivindicaciones. La breve descripción anterior de la presente invención no tiene la intención de describir cada una de las realizaciones reveladas o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue a continuación ejemplifica particularmente realizaciones ilustrativas. En varios lugares de la solicitud, se provee una guía a través de listas del Ejemplos, que pueden utilizarse -en varias combinaciones. En cada ejemplo, la lista mencionada sirve sólo como grupo representativo y no debe interpretarse como lista exclusiva. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención provee compuestos de la siguiente Fórmula (1-1): 1-1 en la cual: Z es -C(O)-, -C(O)O-, o -C(-Q-R?-3)2-; como también compuestos más específicos de Fórmulas (1-2, 1-3, y I-4), que representan diferentes estructuras de anillo nucleares: 1-4 en la cual: Z es -C(O)-, -C(O)O- o -C(-Q-R1-3)2-; y compuestos más específicos de las siguientes Fórmulas (la, Ib, Id, y le): la -1 Ib Id le y sus sales aceptables para uso farmacéutico. La presente invención además provee compuestos de las siguientes Fórmulas (II, lli, y IV): en la cual: Z es -C(O)-, -C(O)O-, o -C(-Q-R.-3)2- lll R^ IV y sus sales aceptables para uso farmacéutico. En una realización, se provee un compuesto de fórmula (1-1): 1-1 en la cual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; Z es -C(O)-, -C(O)O- o -C(-Q-R1-3)2-; R-i.-i se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarüo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyenfes seleccionados del grupo integrado P°r: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-C(O)-R1-4, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-RM, y -N3; siempre que si Z es -C(O)-, entonces R1.1 además puede ser -N(CH3)(OCH3); siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces R-M no es hidrógeno; siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces X no incluye grupos -O; cada Q es en forma independiente O o S; R1.3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, - alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2> alcoxi, dialquilamino, alquiltio, • haloalquilo, haloalcoxi, . alquilo, -NH-SO2-R?-4. -NH-CÍO)-^, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-R1-4, y -N3; . o los grupos R1-3 pueden unirse para formar un . sistema de anillo que comprende un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros; se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno q más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2. alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; y R2 se selecciona del grupo integrado por: -R , -X'-Y'-F , y -X'-R5; cada X' se selecciona en forma independiente del grupo integrado por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, y heteroarileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno o heteroarileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: -S(O)o.2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-r -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q'-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi. y en el caso de alquilo, alquenilo, y alquinilo, oxo; R5 se selecciona del grupo integrado por: R6 se selecciona del grupo integrado por =O y =S; cada R7 es en forma independiente un alquileno C2.7; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; cada Rg se selecciona del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; R-io es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo integrado por -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, -CH2- y -N(R4)-; Q' se selecciona del grupo integrado por una unión, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, y -S(O)2-N(R8)-; V se selecciona del grupo integrado por -C(R6)-, -O-C(R6)- y -S(O)2-; a y b son en forma independiente números enteros del 1 al 6 siempre que a + b sea <7; RA y RB se seleccionan cada uno de ellos en forma independiente del grupo integrado por: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o RA y RB tomados juntos forman o un anillo de arilo fusionado que es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R, o un anillo saturado de 5 a 7 miembros fusionado que es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Ral cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: fluoro, alquilo, haloalquilo, alcoxi y -N(R9)2; cada Ra se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y o su sal aceptable para uso farmacéutico. En una realización, se provee un compuesto de fórmula (1-2): en la cual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es 0 a 4; Z es -C(O)-, -C(O)O- o -C(-Q-R?.3)2-; R-M se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, ' arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado Por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R^, -NH-C(O)-R?-4, -NH-C(O)-NH2l -NH-C(O)-NH-R1- l y -N3; • siempre que si Z es -C(O)-, entonces R1-1 además.puede ser -N(CH3)(OCH3); siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces R-..-. no . es hidrógeno; siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces X no incluye grupos cada Q es en forma independiente O o S; cada R-?-3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, héteroarilo, alquilen-heteroarilo; y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4, -NH-C(O)-R1-4, -NH-C(O)-NH2, -N3; o los grupos R1-3 pueden unirse para formar un sistema de anillo que comprende un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros; cada R- se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; y cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: fluoro, alquilo, haloalquilo, alcoxl, y -N(R9)2; R2 se selecciona del grupo integrado por: -R4, -X'-R , -X,-Y,-R4, y -X'-Rs; cada X1 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno y heteroarileno, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, o heteroarileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; cada Y' se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: -S(O)o.2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q'-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, cada R4 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialqu¡lamino)alquilenox¡, y en el caso de alquilo, alquenilo, y alquinilo, oxo; R5 se selecciona del grupo integrado por: R6 se selecciona del grupo integrado por =O y =S; cada R es en forma independiente un alquileno C2-7; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo integrado por -O-, -C(O)-, -S(O)0.2-, -CH2- y - Q' se selecciona del grupo integrado por una unión, -C(R6)-, -C(R6)-C(Re)-, -S(O)2- y -S(O)2-N(R8); V se selecciona del grupo integrado por -C(Re)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; y a y b son en forma independiente números enteros del 1 al 6 siempre que a + b sea <7; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (1-3): 1-3 ual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; Z es -C(O)-, -C(O)O-, o -C(-Q-R?-3)2-; R- se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más susíituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R?_4, -NH-C(O)-RM, -NH-C(O)-NH2l -NH-C(O)-NH-R?^, y -N3; siempre que si Z es -C(O)-, entonces R-M además puede ser -N(CH3)(OCH3); siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces R- no es hidrógeno; siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces X no incluye grupos -O; cada Q es en forma independiente O o S; cada R1.3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado P°r: halógeno, -CN, -NO2l alcoxi, dialquilamino, • alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4l -NH- O)-^, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-R?.4, y -N3; o los grupos R?-3 pueden unirse para formar un sistema de anillo que comprende un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros; cada R?_4 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados <_el grupo Integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo y -N3; y R2 se selecciona del grupo integrado por: _R ' -X'-R^ -X'-Y'-RA y cada X' se selecciona en forma independiente del grupo integrado por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, y heteroarileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alqulnileno pueden estar opcionalmente Interrumpidos o terminados con arileno, o heteroarileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q'-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -N— R7- -Q'- cada R4 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,- arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilam¡no)alqu¡lenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo y alquinilo, oxo; Rs se selecciona del grupo integrado por: R6 se selecciona del grupo integrado por =O y =S; cada R7 es en forma independiente un alquileno C2-7; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; R9 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3.8; A se selecciona del grupo integrado por -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, -CH2-, y -N(R4)-; Q' se selecciona del grupo Integrado por una unión, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2- y -S(O)2-N(R8)-; V se selecciona del grupo integrado por -C(R6)-, -O-C(Rß)- y -S(O)2-; a y b son en forma independiente números enteros del 1 al 6 siempre que a + b sea <7; RA- y RB1 se seleccionan cada uno de ellos en forma independiente del grupo integrado por: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(Rß)2; o su sal aceptable para uso farmacéutico. En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (I-4): (I-4) en la cual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; Z es -C(O)-, -C(O)O- o -C(-Q-R?-3)2-; R-?-1 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SOz-R-u, -NH-C(O)-R1-4, -NH-C(O)-NH2, . -NH-C(O)-NH-R1-4, y -N3; siempre que si Z es -C(O)-, entonces R- además puede ser -N(CH3)(OCH3); . siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces R- no es hidrógeno; siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces X no incluye grupos -O; cada Q es en forma independiente O o S; R?-3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alqullen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2. alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, • -NH-SO2-R1.4. -NH-C(O)-R?_4, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-R1-4, y -N3; o los grupos R?-3 pueden unirse para formar un sistema de anillo que comprende un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros; cada R?-4 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más su.stituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; y cada Ra se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; R2 se selecciona del grupo integrado por: -R4, -X'-R4, -X,-Y'-R4 y -X'-Rsí cada X' se selecciona en forma independiente del grupo integrado por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, y heteroarileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, o heteroarileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo integrado por: -S(O)o.2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, . -N(R8)-Q'-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, cada R4 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (diaIquilamino)alqu¡lenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo y alquinilo, oxo; R5 se selecciona del grupo integrado por: R6 se selecciona del grupo integrado por =O y =S; cada R7 es en forma independiente un alquileno C2.7; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo y arilalquilenilo; cada Rg se selecciona en forma independiente del' grupo integrado por hidrógeno y alquilo; R o es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo integrado por -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, -CH2-, y -N(FU)-; Q' se selecciona del grupo integrado por una unión, -C(R6)-, -C(R6)-O(R6)-, -S(O)2- y -S(O)2-N(R8)-; V se selecciona del grupo integrado por -C{R6)-, -O-C(R6)-, y -S(O)2-; y a y b son en forma independiente números enteros del 1 al 6 siempre que a + b sea <7; o su sal aceptable para uso farmacéutico. En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (la): en la cual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; R-?-1 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alqullen-heteroarilo, -N(CH3)(OCH3), y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alqulltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-C(O)-R-,.4, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-R-,^, y -N3; R-i^ se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, álquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; R se selecciona del grupo integrado por: fluoro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y N(Rg)2; y R2 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alqu¡len-Y-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: -OH, halógeno, -N(R3)2, -C(O)-O-C-Moalqu¡lo, -N(R3)-C(O)-C1-10alquilo, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, y -C(O)-heteroarilo; donde: Y es -O- o -S(O)0-2-; y R3 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo C1-10 y alquenilo C2.?o y Rg se selecciona del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico. En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (Ib): Ib en la cual: X es alquileno; n es un número entero de 0 a 4; R-M se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalqullo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4, -NH-C(O)-R^, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-RM, y -N3; R-M se selecciona del grupo integrado por: ajquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, ciano, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo y -N3; cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y -N(R9)2, y R2 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, alquenllo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: -OH, halógeno, -N{R3)2, -C(O)-alquiIo CMO, -C(O)-O-alquilo C- O, -N(R3)-C(O)-aIquilo C?_?o, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, y -C(O)-heteroarilo; donde: Y es -O- o -S(O)o-2-; y Cada R3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo C-MO, y alquenilo C2..o; y Rg se selecciona del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En otra realización, la presente invención provee un compuesto de fórmula en la cual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; RM se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-C(O)-RWl -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-R?-4, y -N3; cada Q es en forma independiente O o S; R1.3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SOrR^, -NH- OJ-R^, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-RM y -N3; o los grupos R-?.3 pueden unirse para formar un sistema de anillo que comprende un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros; R-?_4 se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo y -N3; cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo y -N(R9)2, y R2 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, a!quilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: hidroxi, halógeno, -N(R3)2, -C(O)-alquilo C^io, -C(O)-O-alquilo C1-10, -N(R3)-C(O)-alqu¡Io C1-10) -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-ariIo, y -C(O)-heteroarilo; donde: Y es -O- o -S(O)0-2-; y R3 se selecciona dei grupo integrado por: hidrógeno, alquilo CMO y alquenilo C2-?o; y cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (le): le en la cual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo y -N(R9)2, y R2 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo Integrado por: -OH, halógeno, -N(R3)2, -C(O)-alquilo C1-10, -C(O)-O-alquilo CMO, -N(R3)-C(O)-alquilo C-MO, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, y -C(O)-heteroarilo; donde: Y es -O- o -S(O)0-2-; y Cada R3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: hidrógeno, alqullo C?-10, y alquenilo C2-10; y cada Rg se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico. En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (ll): II en la cual: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; Z es -C(O)-, -C(O)O- o -C(-Q-R?.3)2-; R1-1 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, arilo, alqullen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-C(O)-R1-4, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-R?_4, y -N3; siempre que si Z es -C(O)-, entonces R- además puede ser -N(CH3)(OCH3); siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces R- no es hidrógeno; siempre que además si Z es -C(O)O-, entonces X no incluye grupos -O; cada Q es en forma independiente O o S; cada R1.3 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4, -NH-C(O)-RM, -NH-C(O)-NH2, -N3; o los grupos R-?-3 pueden unirse para formar un sistema de anillo que comprende un anillo saturado o ¡nsaturado de 5, 6 o 7 miembros; R se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo y -N3; R se selecciona del grupo integrado por: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y -N(Rg)2; R2 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido ' con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo Integrado por: -OH, halógeno, -N(R3)2, -C(O)-alquüo CMO, -C(O)-O-aIquilo CMO, -N(R3)-C(O)-alquilo CMO, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo y -C(O)-heteroariIo; donde: Y es -O- o -S(O)0-2-; y R3 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo CMO, y alquenilo C2-?o, y Rg se selecciona del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico. En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (lll): en la cual: x es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; RM se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-RM, -NH-C(O)-R-,^, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-RM y -N3; cada R-?-6 es en forma independiente alquilo o los grupos R-?-6 pueden unirse para formar un sistema de anillo que comprende un anillo de 5 o 6 miembros saturado; RM se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo y -N3; cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y -N(R9)2; y cada Rg se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico.
En otra realización, se provee un compuesto de fórmula (IV): IV en la cual: X es alquileno; n es un número entero de 0 a 4; RM se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SOZ-RM, -NH-C(O)-R1-4, -NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH-RM y -N3; RM se selecciona del grupo integrado por: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: halógeno, -CN, -NO2, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalqullo, haloalcoxi, alquilo y -N3; cada R se selecciona en forma independiente del grupo integrado por: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo y -N(R9)2; y Rg se selecciona del grupo integrado por hidrógeno y alquilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico. Para ciertas realizaciones, RA y RB se seleccionan cada uno de ellos en forma independiente del grupo integrado por : hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2. Para ciertas realizaciones, RA y RB se seleccionan cada uno de ellos en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo. Para ciertas realizaciones, RA y RB son ambos metilo. Para ciertas realizaciones alternativas, RA y RB forman un anillo de arilo fusionado que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R. Para ciertas realizaciones alternativas, RA y RB forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos Ra.
Para ciertas realizaciones, RA y RB se seleccionan cada uno de ellos en forma independiente del grupo integrado por: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2. Para ciertas realizaciones, RA y RB se seleccionan cada uno de ellos en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo. Para ciertas realizaciones, RA y RB son ambos metilo. Para ciertas realizaciones, los grupos R1.3 puede unirse en forma conjunta para formar un sistema de anillo. El sistema de anillo incluye un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Ün experto en la técnica entendería que el tamaño y los componentes del sistema de anillo no son limitantes en la medida que no destruyan la actividad inmunomoduladora del compuesto (es decir, no es interferente). Típicamente, esto significa que el anillo de 5, 6 0 7 miembros es no sustituido o está opcionalmente fusionado a uno o dos anillos de 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado, o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, alquileno-O-alquilo, y arilo sustituido. Para ciertas realizaciones Z es -C(O)- y con preferencia RM se selecciona del grupo integrado por aril?, alquilo, y -N(CH3)OCH3. Para ciertas realizaciones, RM se selecciona del grupo integrado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, clclopentllo, n-hexilo, ciciohexilo, fenilo, 4-clorofeniIo y 2,4-diclorofenilo. Para ciertas realizaciones Z es -C(O)O- y con preferencia RM se selecciona del grupo integrado por alquilo y arilo. Para ciertas realizaciones Z es -C(-Q-R?-3)2- y con preferencia RM se selecciona del grupo integrado por alquilo, arilo e hidrógeno. Para ciertas realizaciones, Q es -O-. Para ciertas realizaciones Z es -C(-Q-R-?-3)2- y con preferencia el anillo de 5, 6 o 7 miembros formado por la unión de los grupos R-?_3 está opcionalmente fusionado a uno o dos anillos de 5, 6 o 7 miembros saturados o insaturados o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, alquilen-O-alquilo, y arilo sustituido. Para ciertas realizaciones, R-?-3 es alquilo, o los grupos R-?-3 se unen para formar un anillo de 5 miembros. Para ciertas realizaciones n es 0. Para ciertas realizaciones X es un alquilo C1-6 o -(CH2)2-4-O-(CH2)?.3-, y para otras realizaciones X se selecciona del grupo integrado por -(CH2)?-6-, -CH2-C(CH3)2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-CH2-, y -CH2-C(CH3)2-CH2-. Para ciertas realizaciones, X se selecciona del grupo integrado por -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, - (CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2CH2-, y -(CH2)2OCH2-.
Para ciertas realizaciones cada R se selecciona del grupo integrado por fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y -N(R9)2; en donde cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por hidrógeno y alquilo. Para ciertas realizaciones R2 se selecciona del grupo integrado por: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: -OH, halógeno, -N(R3)2, -C(O)-alquilo CMO, -C(O)-O-alquilo CMO, -N(R3)-C(O)-alquilo CM0, -N3| arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo y -C(O)-heteroarilo; donde: Y es -O-o -S(O)0-2-; y cada R3 se selecciona del grupo integrado por hidrógeno, alquilo C-i. 10, y alquenllo C2.10, Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, hidroxiaiquilo y alcoxialqullo. Para ciertas realizaciones, R2 se seleccioan del grupo integrado por hidrógeno, hidroximetilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, etoximetilo, y 2-metoxietilo. Para ciertas realizaciones, R2 se define en la presente en la realización de fórmula 1-1 como que está seleccionado del grupo integrado por: -R , -X'-R4, -X'-Y'-R4, y-X'-R5. Para ciertas realizaciones, R4 es alquilo que puede estar no sustituido o sustituido con hidroxi o alcoxi. Para ciertas realizaciones, R8 es H o CH3l Tal como se utilizan en la presente, los términos "alquilo," "alquenilo," "alquinilo" y el prefijo "alq-" son abarcativos tanto de grupos de cadena recta como ramificada y de grupos cíclicos, es decir cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se especifique lo contrario, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, con grupos alquenilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, y grupos alquinilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, estos grupos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono, hasta 8 átomos de carbono, hasta 6 átomos de carbono, o hasta 4 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y tienen con preferencia de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. Ejemplos de grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciciohexilo, adamantilo, y bornilo sustituido y no sustituido, norbornilo y norbomenilo.
A menos que se especifique lo contrario, "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" son las formas divalentes de los grupos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" definidos anteriormente. Los términos "alquilenilo", "alquenilenilo" y "alquinilenilo" se utilizan cuando "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno", respectivamente, están sustituidos. Por ejemplo, un grupo arilalquilenilo comprende un resto alquileno al cual está unido un grupo arilo. Los términos arilalquilenllo y alquilen-arilo se utilizan intercambiablemente en la presente para referirse al mismo grupo. El término "haloalquilo" incluye grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo grupos perfluorados. Esto es además cierto para otros grupos que incluyen el prefijo "halo-". Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo y similares. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente incluye anillos aromáticos carbocíclicos o sistemas de anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, blfenilo, fluorenilo e ¡ndenilo. El término "heteroátomo" se refiere a los átomos de O, S o N. El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, O, S, N). Grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, qulnazolinilo, pirazinilo, 1-oxidopiridiIo, y etc. El término "heterociclilo" incluye anillos no aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, O, S, N) e incluye todos los derivados totalmente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo mencionados. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidropiranilo, quinuclidinilo, homopiperidinilo y similares. Cuando "heterociclilo" contiene un átomo de nitrógeno, el punto de unión del grupo heterociclilo puede ser el átomo de nitrógeno. Los términos "arileno", "heteroarileno" y "heterociclileno" son las formas divalentes de los grupos "arilo", "heteroarilo" y "heterociclilo" definidos anteriormente. De igual modo, "arilenilo", "heteroarilenilo" y "heterociclilenilo" son las formas divalentes de los grupos "arilo", "heteroarilo" y "heterociclllo", definidos anteriormente. Por ejemplo, un grupo alquilarilenilo comprende un resto arileno al cual está unido un grupo alquilo. La ¡nvención incluye los compuestos descriptos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticas aceptables, incluyendo isómeros, (por ejemplo diasfereómeros y enantiómeros), sales, solvatos, polimorfos y similares. En particular, si un compuesto es ópticamente activo, la invención específicamente incluye cada uno de los enaníiómeros del compuesío como también mezclas racémicas de los enantiómeros. Preparación de los compuestos Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con las vías que se muestran en la presente donde RM, R.-3, R1-6, R2, R, Q, X, y n son como se definieron anteriormente, salvo que RM es diferente a -N(CH3)(OCH3).
En los esquemas de reacción 1a, 1b, 2b, 4 y 6, R no es hidroxi, R no es hidrógeno, y RM y 2 no contienen sustiíuyentes que el experto en la técnica reconocería como reactivos frente a los reactivos de Grignard. Estos sustiíuyeníes incluyen, por ejemplo, grupos ceíona, ésíer, hidroxi y niírilo como íambién grupos que coníienen -NH-.
Las ceíonas de la preseníe ¡nvención de Fórmula la se pueden preparar medianíe una de las dos vías donde el grupo ceíona deriva de un iníermediario alcohólico, como se muesíra en los Esquemas de reacción 1a y 1b. Altemativameníe, las ceíonas de la preseníe ¡nvención se pueden preparar medianíe las vías donde el grupo ceíona deriva de un cetal o acetal intermediario como se muestra en los Esquemas de reacción 2a y 2b. En oíra realización alíernaíiva, se pueden preparar por una vía donde el grupo de ceíona deriva de un ésíer iníermediario, como se muesíra en el Esquema de reacción 4. Los cetales o acétales de la presente ¡nvención de Fórmula XXI se pueden preparar por la vía que se muestra en el Esquema de reacción 2a, que además bosqueja la preparación de compuestos de Fórmula lll. Los cetales o acétales de la presente ¡nvención de Fórmula Id se pueden preparar por la vía que se muesíra en el Esquema de reacción 3. Los ésíeres de la preseníe invención de Fórmula Ib se pueden preparar según se muesíra en el Esquema de reacción 5 partiendo con un compuesío de Fórmula XXV, cuya preparación se muesíra en el Esquema de reacción 4. Las amidas de Weinreb de la preseníe invención de Fórmula le se pueden preparar por una vía donde el grupo amida deriva de un ésíer intermediario, según se muestra en el Esquema de reacción 4. Esquema de reacción 1a En el paso (1) del Esquema de reacción 1 a, una 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula VI se íraía con un amino alcohol en presencia de írieíilamina en un solveníe adecuado íal como dicloromeíano, donde el amino alcohol es de fórmula general H2N-X-CH2-OH y X es como se definió en la presente. Numerosos amino alcoholes de fórmula H2N-X-CH2-OH están disponibles en el comercio; otros se pueden preparar utilizando métodos de síntesis conocidos.
El compuesto resultaníe de Fórmula Vil se puede reducir en el paso (2) del Esquema de reacción 1a uíilizando una variedad de métodos para dar una quinoI¡n-3,4-d¡amina de Fórmula VIII. La reacción se puede llevar a cabo por hidrogenación uíilizando un caíalizador de hidrogenación heíerogéneo íal como plaíino sobre carbón. La hidrogenación se lleva a cabo convenientemente en un aparaío Parr en un solveníe adecuado íal como íolueno o eíanol. La reacción se puede llevar a cabo a íemperaíura ambieníe, y el producío se puede aislar utilizando métodos convencionales. Alternaíivameníe, el paso (2) se puede llevar a cabo uíilizando la reducción con diíioniío sódico. La reacción se lleva a cabo convenieníemeníe uíilizando las condiciones descripías en Park, K. K.; Oh, C. H.; y Joung, W. K.; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7445-7446 agregando diíioniío sódico a un compuesío de Fórmula Vil en una mezcla de dicloromeíano y agua a íemperaíura ambieníe en presencia de carbonaío de poíasio y dibromuro de eíil viologeno. El producío se puede aislar uíilizando métodos convencionales. En el paso (3) del Esquema de reacción la, una quinolin-3,4-diamina de Fórmula VIII se trata con un equivalente de ácido carboxílico para dar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula IX. Equivaleníes de ácido carboxílico adecuados incluyen ortoésíeres de Fórmula R2C(O-alquilo)3, alcanoatos de 1 ,1-dialcoxialquilo de Fórmula R2C(O-alquil)2(O-C(O)-alquilo), y cloruros de ácido de Fórmula R2C(O)CI. La selección del equivaleníe de ácido carboxílico esíá determinada por el susíiíuyeníe en R2 adecuado. Por ejemplo, el ortoformiaío de trietilo dará un compuesto donde R2 es hidrógeno, y el ortovalerato de trimeíilo dará un compuesto donde R2 es un grupo butilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente agregando el equivalente de ácido carboxílico a una quinolln-3,4-diamina de Fórmula VIII en un solveníe adecuado íal como íolueno o xilenos. Opcionalmeníe, se puede agregar clorhidraío de piridina p-íoluensulfonaío de piridio en caníidad caíalííica. La reacción se lleva a cabo a una íemperaíura lo suficientemente elevada para exiraer alcohol o agua formados duraníe la reacción. Se puede utilizar en forma conveniente una trampa de Dean-Síark para recolecíar los voláíiles. Opcionalmeníe, el grupo alcohol del compuesío de Fórmula Vil se puede proíeger con un grupo proíecíor de alcoholes adecuado (2), y este grupo protecíor puede eliminarse antes del paso (4). Grupos protectores adecuados incluyen el grupo ter-buíildimelils?lilo, el cual puede introducirse y eliminarse utilizando métodos convencionales. En el paso (4) del Esquema de reacción 1a, la 1 H-imidazo[4,5-c]quinol¡na susíiíuida con alcohol de Fórmula IX se oxida a una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina susíiíuida con aldehido de Fórmula X uíllizando métodos convencionales, por ejemplo condiciones de Swern. La oxidación de Swem se lleva a cabo convenientemente agregando el compuesío de Fórmula IX seguido de írieíilamina a una mezcla de cloruro de oxalilo y dimeíilsulfóxido en un solvente adecuado, tal como diclorometano. La reacción puede llevarse a cabo a íemperaíuras sub-ambieníales, íales como -78°C, y el producío puede aislarse uíilizando métodos convencionales. La 1H-imidazo[4,5-c]quinolina susíiíuida con aldehido -de Fórmula X se íraía luego con un reacíivo de Grignard en el paso (5) del Esquema de reacción 1a. El reacíivo de Grignard es de fórmula R?--?MgHaluro para formar un compuesío de Fórmula XI. Varios de esíos reacíivos esíán disponibles en el comercio; oíros se pueden preparar uíilizando métodos de síníesis conocidos. La reacción se lleva a cabo convenientemente agregando una solución del reacíivo de Grignard a una solución del compueslo de Fórmula X en un solveníe adecuado íal como íeírahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo a íemperaíura ambieníe, y el producío puede aislarse uíilizando métodos convencionales.
En el paso (6) del Esquema de reacción 1a, una 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina susíiíuida con alcohol de Fórmula XI se oxida a una cetona de Fórmula Xll utilizando métodos convencionales. La reacción se lleva a cabo convenientemente en las condiciones de Swern descripías en el paso (4) aníerior.
En el paso (7) del Esquema de reacción 1a, una 1H-imidazo[4,5-c]quinol¡na susíiíuida con ceíona de Fórmula Xll se oxida para dar un N-óxido de Fórmula XIII uíilizando un ageníe oxidante convencional para formar íales compuesíos. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente agregando ácido 3-cloroperoxibenzoico a una solución de un compuesío de Fórmula Xil en un solveníe, íal como cloroformo o dicloromeíano, a temperatura ambiente. En el paso (8) del Esquema de reacción 1a, el N-óxido de Fórmula XIII se amina para dar una 1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-4-amina sustituida con cetona de Fórmula la. El paso (8) involucra la activación de un N-óxido de Fórmula XIII por conversión a éster y luego haciendo reaccionar el éster con un agente de aminación. Agentes de activación adecuados incluyen cloruros de alquil- o ariisulfonilo tales como cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, o cloruro de p-toluensulfonilo. Ageníes de aminación adecuados incluyen amoníaco, en la forma de hidróxido de amonio, por ejemplo, y sales de amonio tales como carbonato de amonio, bicarbonato de amonio y fosfato de amonio. La reacción se lleva a cabo convenientemente agregando hidróxido de amonio a una solución del N-óxido de Fórmula XIII en un solvente adecuado, tal como diclorometano y cloroformo, y luego agregando cloruro de p-toluensulfonilo. La reacción se lleva a cabo a íemperaíura ambieníe. Las 1/-/-imidazo[4,5-c]quinoIin-4-aminas susíiíuidas con ceíona de Fórmula la o su sal acepíable para uso farmacéuíico se puede aislar a paríir de la mezcla de reacción uíilizando métodos convencionales. Los compuesíos de Fórmula la son activos de acuerdo con la preseníe invención y se pueden uíilizar en los métodos descripíos en la presente.
Los ejemplos 1 a 3 son compuesíos de Fórmula la preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción la.
Esquema de reacción 1a Esquema de reacción 1b En el Esquema de reacción 1b, las reacciones son muy similares a las del Esquema de reacción 1a pero en un orden diferente. En el paso (1) del Esquema de reacción 1 b, una 4-cloro-3-niíroquinolina de Fórmula VI se trata con un amino alcohol como en el paso (1) del Esquema de reacción 1a. En el paso (2), el compuesto resulíaníe de Fórmula Vil se oxida uíilizando métodos convencionales como en el paso (4) del Esquema de reacción 1a para formar un aldehido de Fórmula XIV. En el paso (3), el aldehido resultante de Fórmula XIV se írata con un reacíivo de Grignard como en el paso (5) del Esquema de reacción 1a para formar un compuesío de Fórmula XV. En el paso (4), el compuesto de Fórmula XV se oxida como en el paso (6) del Esquema de reacción 1a para formar un compuesío de Fórmula XVI. En el paso (5), el compuesío de Fórmula XVI se reduce como en el paso (2) del Esquema de reacción 1a para formar una quinolin-3,4-diamina susíiíuida con ceíona de Fórmula XVII. En el paso (6), la quinolin-3,4-diamina de Fórmula XVII se cicla uíilizando, por ejemplo, un orto éster, como en el paso (3) del Esquema de reacción 1a para formar una 1W-imidazo[4,5-c]quinolina susliíuida con cetona de Fórmula Xll. En el paso (7), el compuesto de Fórmula XII se oxida a! N-óxido como en el paso (7) del Esquema de reacción 1a para formar un compuesío de Fórmula Xlll. En el paso (8), el N-óxido de Fórmula Xlll puede aminarse como en el paso (8) del Esquema de reacción 1a para dar la 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina susíiíuida con ceíona de Fórmula la. Los compuesíos de Fórmula la son acíivos de acuerdo con la preseníe invención y se pueden uíilizar en los métodos descripíos en la preseníe. Los ejemplos 4 y 5 son compuesíos de Fórmula la preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 1b.
Esquema de reacción 1b Esquema de reacción 2a Las cetonas de la ¡nvención de Fórmula la y los ceíales y aceíales de la ¡nvención de Fórmula XXI se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 2a. En el paso (1) del Esquema de reacción 2a, una 4-cloro-3-nitroquinoüna de Fórmula VI se traía con un compuesío de fórmula H2N-X-C(R-|. ?)(O-R?-6)2, íal como un amino ceíal de esía fórmula, donde R-M es meíilo y R?.6 es eíileno, en presencia de írieíilamina en un solveníe adecuado, íal como cloroformo o dicloromeíano. Los compuesíos de fórmula H2N-X-C(R?.1)(O-R1-6)2 se pueden obíener en el comercio o sintetizarse fácilmente uíilizando méíodos convencionales. Por ejemplo, ver C.J. Síewart eí al., J. Liebigs Ann. der Chem., 1978, 57-65 y PCT Publicación WO 01/51486.
Los ceíales de Fórmula H2NCH2C(CH3)2CH2C(O-R?-6)2CH3 se pueden preparar de acuerdo con los méíodos de referencia por la reacción de niíromeíano y óxido de mesiíilo, la conversión de la ceíona resulíaníe a un ceíal, y la reducción del grupo niíro a amina. El compuesto resultante de Fórmula XVIII se puede reducir utilizando una variedad de métodos en el paso (2) del Esquema de reacción 2a para formar una quinolina-3,4-diamina sustiíuida con ceíal o aceíal de Fórmula III. La reducción se lleva a cabo según lo descripío para el paso (2) del Esquema de reacción 1a. En el paso (3) del Esquema de reacción 2a, la quinoIin-3,4-diamina de Fórmula III se íraía con un equivalente de ácido carboxílico para formar una 1H-imidazo[4,5-c]quinoIina susíiíuida con ceíal o aceíal de Fórmula XIX. La reacción se lleva a cabo según lo descripío en el paso (3) de! Esquema de reacción 1a. En el paso (4) del Esquema de reacción 2a, la 1/-_-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula XIX se puede convertir al N-óxid.o de Fórmula XX uíilizando el méíodo descripío en el paso (7) del Esquema de reacción 1a. En el paso (5), el N-óxido de Fórmula XX se puede aminar al compuesto (por ejemplo, ceíal) de Fórmula XXI (un subconjunío de los compuesíos de Fórmula Id) según lo descripío en el paso (8) del Esquema de reacción 1a. El producío o sal acepíable para uso farmacéuíico se puede aislar uíilizando méíodos convencionales. Los compuesíos de Fórmula XXI (como íambién los compuestos de la Fórmula Id más genérica) son acíivos de acuerdo con la preseníe invención y se pueden uíilizar en los méíodos de íraíamienío descripíos en la preseníe. Los ejemplos 6 a 9, 22, 23, 29 y 30 1 son compuesíos de Fórmula XXI preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 2a. En el paso (6), los compuesíos de Fórmula XXI se pueden convertir en cetonas de Fórmula la por hidrólisis caíalizada con ácido. La reacción se lleva a cabo convenientemente agregando un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico, a un ceíal de Fórmula XXI. La reacción se puede llevar a cabo a íemperaíura ambiente en un solveníe adecuado íal como agua. El producío o su sal acepíable para uso farmacéuílco se puede aislar uíilizando méíodos convencionales. Los compuesíos de Fórmula la son acíivos de acuerdo con la preseníe invención y se pueden uíilizar en los méíodos de íraíamienío descripíos en la preseníe. Los ejemplos 10 a 13, 24 y 25 represenían compuesíos de Fórmula la preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 2a.
Esquema de reacción 2a Esquema de reacción 2b Los compuestos de Fórmula la además se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 2b. En el paso (1) del Esquema de reacción 2b, un acetal de Fórmula XlX-b, el cual es un subconjunío de Fórmula XIX donde RM es hidrógeno, se somete a hidrólisis catalizada con ácido para dar un aldehido de Fórmula X. La reacción se puede llevar a cabo según lo descripío para el paso (6) del Esquema de reacción 2a. En el paso (2) del Esquema de reacción 2b, un aldehido de Fórmula X se hace reaccionar con un reacíivo de Grignard de Fórmula RMMgHaluro. La reacción se puede llevar a cabo según lo descripío en el paso (5) del Esquema de reacción 1a para dar un alcohol de Fórmula XI. En los pasos (3) a (5) del Esquema de reacción 2b, un alcohol de Fórmula XI se oxida uíilizando méíodos convencionales a una 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina susíiíuida con ceíona de Fórmula XII, la cual se convierte a un N-óxido de Fórmula Xlll. El compuesto de Fórmula Xlll luego se amina para dar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina susíiíuida con cetona de Fórmula la. Los pasos (3), (4) y (5) del Esquema de reacción 2b se pueden llevar a cabo según lo descripto para los pasos (6), (7) y (8) del Esquema de reacción 1a.
Esquema de reacción 2b Esquema de reacción 3 Los ceíales y acételes de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 3. El paso (1) del Esquema de reacción 3 involucra la conversión de una ceíona o aldehido de Fórmula Xll en un ceíal o aceíal de Fórmula XIX por reacción de un compuesío de Fórmula H-Q-R-?-3 o H-Q-R1.3-Q-H. La reacción se puede llevar a cabo íraíando una cetona o aldehido de Fórmula Xll con un compuesío de Fórmula H-Q-R?-3-Q-H o dos equivaleníes de un compuesto de Fórmula H-Q-R-.-3 en presencia de un caíalizador ácido. Las condiciones para esía reacción son bien conocidas por los expertos en la técnica. Ver por ejemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protecíive Grupos in Organic Syníhesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 2da. Ed, 1991, pág. 178. En el paso (2) del Esquema de reacción 3, un compuesío de Fórmula XXII se oxida a un 1H-¡midazo[4,5-c]qu¡nolin-5?.-óx¡do de Fórmula XXlll, el cual luego se amina a una 1H-imidazo[4,5-c]quinol¡n-4-am¡na de Fórmula Id. Los pasos (2) y (3) del Esquema de reacción 3 se pueden llevar a cabo como los pasos (7) y (8) del Esquema de reacción 1a. El producto o su sal aceptable para uso farmacéutico puede aislarse utilizando métodos convencionales. Los compuestos de Fórmula Id son activos de acuerdo con la presente invención y se pueden utilizar en los méíodos de la preseníe ¡nvención. Alíernaiivameníe, las ceionas de Fórmula la se pueden convertir en cetales de Fórmula Id por la reacción descripta en el paso (1) del Esquema de reacción 3. Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Los compuestos de Fórmula la y Fórmula le se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 4. En el paso (1) del Esquema de reacción 4, una 4-cloro-3-nitroquinoIina de Fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto de fórmula H2N-X-C(O)(O-RM) - HCl para formar un compuesto de Fórmula XXIV. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de trieíilamina en un solveníe adecuado, íal como dicloromeíano. Los compuestos de fórmula H2N-X-C(O)(O- RM) - HCl se pueden obíener en el comercio o siníeíizarse fácilmente uíilizando méíodos convencionales. Por ejemplo, el amino éster donde RM es etilo y X es propileno o dodecileno se pueden slnteíizar de acuerdo con el procedimienío de C. Temple et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 697-700. En los pasos (2) y (3) del Esquema de reacción 4, un compuesto de Fórmula XXIV se reduce para formar una quinolin-3,4-diamina de Fórmula IV, que puede ciclarse con un equivalente de ácido carboxílico para formar una 1H-imidazo[4,5-c]quinoIina de Fórmula XXV. Los pasos (2) y (3) del Esquema de reacción 4 se pueden llevar a cabo según lo descripto para los pasos (2) y (3) del Esquema de reacción 1a. En el paso (4), el grupo éster de una 1 -/-¡midazo[4,5-c]qu¡nolina de Fórmula XXV se convierte en una amida de Weinreb para dar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula XXVI. La íransformación se puede llevar a cabo por hidrólisis promovida por base uíilizando métodos convencionales, y finalmente íraíando el cloruro de ácido con clorhidraío de ?/,O-d¡melilhidroxilamina para formar una amida de Weinreb de Fórmula XXVI. La hidrólisis promovida por base se lleva a cabo convenientemente agregando hidróxido de sodio a una 1H-imidazo[4,5-c]quinoIina sustituida con éster de Fórmula XXV en un solvente adecuado tal como etanol. La reacción se puede llevar a cabo a temperaíura ambieníe, y el producío se puede aislar uíilizando méíodos convencionales. La conversión del ácido carboxílico resulíaníe en un cloruro de ácido se lleva a cabo convenientemente agregando leníameníe cloruro de oxalilo a una solución del ácido carboxílico en un solveníe adecuado íal como dicloromeíano. La reacción se puede llevar a cabo a una íemperaíura sub-ambieníal, íal como 0°C. El cloruro de ácido resulíaníe se puede íraíar luego con clorhidraío de N,0-dimeíilhidroxilamina seguido de írieíilamina en un solveníe adecuado íal como dicloromeíano. La reacción se puede efecíuar a íemperaíura ambieníe, y el producío de Fórmula XXVI se puede aislar uíilizando métodos convencionales. Alternativamente, el paso (4) se puede llevar a cabo en un paso traíando una 1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolina susíiluida con ésíer de Fórmula XXV con un reactivo de aluminio preparado a paríir de írimeíilaluminio y clorhidraío de N,0- dimeíilhidroxilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente agregando una solución de 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina sustiíuida con ésíer de Fórmula XXV en un solveníe adecuado tal como diclorometano a una mezcla reaccionada previamente de írimeíilaluminio y clorhidraío de N,O-dimeí¡Ih¡droxilamina en un solveníe adecuado íal como dicloromeíano. La reacción luego puede caleníarse a temperaíura elevada, por ejemplo la íemperaíura de reflujo del solveníe. El producío puede aislarse uíilizando méíodos convencionales. . En los pasos (5) y (6) del Esquema de reacción 4, una 1H.¡midázo[4,5- cjquinolina de Fórmula XXVI se convierte en un N-óxido de Fórmula XXVII, el cual se amina para dar una 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula le. Los pasos (5) y (6) del Esquema de reacción 4 se pueden llevar a cabo según se describió para los pasos (7) y (8) del Esquema de reacción 1a. El producío o su sal acepíable para uso farmacéuíico puede aislarse uíilizando métodos - convencionales. El producto o su sal aceptable para uso farmacéutico se pueden aislar uíilizando méíodos convencionales. Los compuesíos de Fórmula le son acíivos de acuerdo con la preseníe ¡nvención y se pueden utilizar en los métodos de la presente ¡nvención. Los ejemplos 19, 20, y 21 represenían los compuestos de Fórmula le preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 4. Los compuestos de Fórmula la esíán disponibles ulilizando una vía alíernaíiva que se muesíra en el Esquema de reacción 4 pasos (7), (8) y (9). La amida de Weinreb de Fórmula XXVI se íraía con un reacíivo de Grignard de Fórmula R-MMgHaluro en el paso (7) para formar una cetona de Fórmula Xll. La reacción de Grignard se puede llevar a cabo según se describe en el paso (5) del Esquema de reacción 1a. En el paso (8), la 1/-/-imldazo[4,5-c]quinoIina susíiíuida con ceíona de Fórmula Xll se oxida a un N-óxido de Fórmula Xlll según se describe en el paso (7) del Esquema de reacción 1a. En el paso (9), el N-óxido de Fórmula Xlll se amina según se describe en el paso (8) del Esquema de reacción 1a para dar la 1H-imidazo[4,5-c]quinolin.4-amina susíiluida con ceíona de Fórmula la. Los ejemplos 15-18 represenían los compuesíos de Fórmula la preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 4.
Esquema de Reacción 4 le (9) Esquema de Reacción 5 En el Esquema de reacción 5, una 1 /-/-¡midazo[4,5-c]quinolina de Fórmula XXV, preparada según se describe en los pasos (1 ) a (3) del Esquema de reacción 5, se convierte en un compuesto de Fórmula Ib. En el paso (1), la 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula XXV se oxida a un N-óxido como en el paso (7) del Esquema de reacción 1a para formar un compuesto de Fórmula XXVIII. En el paso (2), el ?/-óxido de Fórmula XXVIII se amina como en el paso (8) del Esquema de reacción 1a para dar la 1 -/-¡midazo[4,5-c]quinolin-4-amina susíifuida con ésíer de Fórmula Ib. El producto o su sal acepíable para uso farmacéuíico se puede aislar uíilizando méíodos convencionales. Los compuesíos de Fórmula Ib son acíivos de acuerdo con la preseníe invención y se pueden uíilizar en los méíodos de la preseníe invención. Los ejemplos 26, 27 y 28 represenían los compuesíos de Fórmula Ib preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 5 Esquema de reacción 6 Las ceíonas de Fórmula l-3b se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 6, donde RM, R2, RA-, RB-, y X son según se definió aníeriormeníe y Ph es fenilo. En el paso (1) del Esquema de reacción 6, una 2,4- dicloro-3-niíropiridina de Fórmula XXX se hace reaccionar con un amino éster de fórmula H2N-X-C(O)-O-alquilo o su clorhidrato para formar una 2-cloro-3-niíropiridina de Fórmula XXXI. La reacción se lleva a cabo convenientemente combinando un amino ésler de Fórmula H2N-X-C(O)-O-aIquilo - HCl y una 2,4-dicloro-3-nltropiridina de Fórmula XXX en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente inerte tal como /\., V-dimet¡lformamida (DMF). La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente, y el producto puede aislarse a partir de la mezcla de reacción utilizando métodos convencionales. Muchas 2,4-dicloro-3-nitropiridinas de fórmula XXX son conocidas y se pueden preparar fácilmente utilizando métodos de síntesis conocidos. (Ver, por ejemplo, Dellaria et al, Patente Estadounidense. No. 6.525.064 y las referencias mencionadas en la misma) En el paso (2) del Esquema de reacción 6, una 2-cIoro-3-nitropiridina de Fórmula XXXI se hace reaccionar con una azida de metal alcalino para dar una 8-n¡troteírazolo[1 ,5-a]pir¡d¡n-7-amina de Fórmula XXXII. La reacción se puede llevar a cabo combinando el compuesto de Fórmula XXXI con una azida de metal alcalino, por ejemplo, azida sódica, en un solvente adecuado tal como acetoniírilo/agua, preferentemente 90/10 de acetonitrilo/agua, en presencia de cloruro de cerio lll, preferentemente cloruro de cerio lll hepíahidrato. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo calentando, por ejemplo, a íemperaíura de reflujo. Alternaíivameníe, la reacción se puede llevar a cabo combinando el compuesío de Fórmula XXXI con una azida de meíal alcalino, por ejemplo, azida sódica, en un solveníe adecuado íal como DMF y caleníando, por ejemplo a aproximadameníe 50-60°C, opcionalmeníe en presencia de cloruro de amonio. El producío se puede aislar de la mezcla de reacción uíilizando métodos convencionales. En el paso (3) del Esquema de reacción 6, una 8-niíroíeírazolo[1 ,5-a]piridin-7-amina de Fórmula XXXVI se reduce para dar íeírazolo[1 ,5-a]piridin-7,8- diamina de Fórmula XXXIII. La reducción se puede llevar a cabo por hidrogenación uíilizando un caíalizador heterogéneo convencional, por ejemplo, plaíino sobre carbón o paladio sobre carbón. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparaío Parr en un solvente adecuado tal como acetoniírilo o acetaío de etilo. EL producto se puede aislar de la mezcla de reacción uíilizando métodos convencionales. Alternaíivameníe, la reducción se puede llevar a cabo uíilizando la reducción de diíionifo sódico de una a dos fases descripía en el paso (2) del Esquema de reacción 1a. En el paso (4) del Esquema de reacción 6, una íeírazolo[1 ,5-a]piridin-7,8-diamina de Fórmula XXXIII se hace reaccionar con un equivalente de ácido carboxílico para dar una 7 -/-¡midazo[4,5-c]tetrazolo[1 ,5-a]pir¡dina de Fórmula XXXIV. La reacción se puede llevar a cabo según se describe en el paso (3) del Esquema de reacción 1a, y el producto se puede aislar de la mezcla de reacción uíilizando méíodos convencionales. En el paso (5) del Esquema de reacción 6, el grupo ésíer de la 7H-imidazo[4,5-c]íeírazolo[1 ,5-a]p¡r¡dina de Fórmula XXXIV se convierte en una amida de Weinreb para dar una 7H-imidazo[4,5-c]íefrazolo[1 ,5-a]pir¡dina de Fórmula XXXV. La conversión se puede llevar a cabo según lo descripío en el paso (4) del Esquema de reacción 4, y el producto se puede aislar de la mezcla de reacción utilizando méíodos convencionales. En el paso (6) del Esquema de reacción 6, la amida de Weinreb de Fórmula XXXV se írató con un reactivo de Grignard de Fórmula Ri.-iMgHaluro para formar una cetona de Fórmula XXXVI. La reacción de Grignard se puede llevar a cabo según se describe en el paso (5) del Esquema de reacción 1a, y el producío se puede aislar de la mezcla de reacción uíilizando méíodos convencionales.
En el paso (7) del Esquema de reacción 6, una 7 -/-imidazo[4,5-c]íeírazolo[1 ,5-a]piridina de Fórmula XXXVI se hace reaccionar con írifenilfosfina para formar un /V-trifenilfosfinil intermediario de Fórmula XXXVII. La reacción con trifenilfosfina se puede efectuar en un solvente adecuado tal como tolueno o 1,2-diclorobenceno bajo atmósfera de nitrógeno con calentamiento, por ejemplo a temperatura de reflujo. El producto se puede aislar de la mezcla de reacción uíilizando méíodos convencionales. En el paso (8) del Esquema de reacción 6, un N-írifenilfosfinil intermediario de Fórmula XXXVII se hidroliza para dar una 1H-¡midazo[4,5-c]piridin-4-amina susíiíuida con ceíona de Fórmula I-3b. La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos generales bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo calentando en un alcanol ¡nferior en presencia de un ácido. El producto se puede aislar de la mezcla de reacción utilizando méíodos convencionales como el compuesío de Fórmula l-3b o como su sal acepíable para uso farmacéuíico.
Esquema de Reacción 6 Esquema de reacción 7 Las ceíonas de Fórmula I-4b se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de reacción 7, en el cual Rb es alquilo, alcoxi o -N(R9)2 y R2 , R-i-ib y Xb son subconjuníos de R2, RM y X según se definió aníeriormente que no incluyen aquellos sustiíuyeníes que un experto en ía íécnica reconocería como suscepíibles a la reducción en las condiciones de hidrogenación acidas de la reacción. Esíos grupos suscepíibles incluyen, por ejemplo, grupos alquenilo, alquinilo, y arilo y grupos portadores de susíiíuyentes niíro. En el paso (1) del Esquema de Reacción 7, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula Xlb se convierte en una 1/-/-im¡dazo[4,5-cjqu¡nolin-4-amina de Fórmula XXXVIlIb. La conversión se puede llevar a cabo según se describe en los pasos (7) y (8) del Esquema de reacción 1 a, y el producío se puede aislar de la mezcla de reacción uíilizando métodos convencionales. En el paso (2) del Esquema de reacción 7, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula XXXVIllb se reduce a una 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula XXXlXb. La reacción se lleva a cabo convenientemente en condiciones de hidrogenación heterogéneas agregando óxido de plaíino (IV) a una solución del compuesío de Fórmula XXXVIllb en ácido írifluoroacéíico y colocando la reacción bajo presión de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en un aparato Parr a íemperatura ambiente. El producío se puede aislar de la mezcla de reacción utilizando métodos convencionales. En el paso (3) del Esquema de reacción 7, la 6,7,8,9-teírahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina sustiíuida con alcohol de Fórmula XXXlXb se oxida a una 6,7,8,9-feírahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina susíiíuida con ceíona de Fórmula l-4b. La oxidación se puede llevar a cabo según se describe en el paso (4) del Esquema de reacción 1a. El producío o su sal acepíable para uso farmacéuíico se puede aislar por méíodos convencionales.
Esquema de Reacción 7 XXXlXb R?-ib (3) Composiciones Farmacéuíicas y Acíividad Biológica Las composiciones farmacéuíicas de la ¡nvención coníienen una caníidad íerapéuíicameníe efecíiva de un compuesío o sal de la invención, como se describió aníeriormeníe, en combinación con un vehículo acepiable para uso farmacéulico. Los lérminos "una caníidad íerapéuíicameníe efecíiva" y "caníidad efecíiva" significan una caníidad del compuesío que sea suficiente para inducir un efecío íerapéuíico o profilácíico, íal como la inducción de ciíoquinas, la ¡nmunomodulación, la acíividad aníiíumoral y/o la acíividad aníiviral. Aunque la caníidad exacfa del compuesío aciivo o la sal usados en una composición farmacéuíica de la ¡nvención variará de acuerdo con factores conocidos por aquellos especialisías en ei arte, íal como la naturaleza física y química del compuesto o de la sal, la naíuraleza del vehículo y el régimen de posología propuesto, se aníicipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente componente acíivo para proveer una dosis de aproximadameníe 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) hasía alrededor de 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), prefereníemeníe alrededor de 10 microgramos por kilogramo (µg/kg) hasía alrededor de 5 mg/kg, del compuesío o la sal al individuo. Puede usarse una variedad de formas de dosificación, íal como comprimidos, pastillas, cápsulas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches íransdérmicos, parches íransmucosales y similares. Los compuestos o las sales de la ¡nvención pueden administrarse como agente terapéuíico único en el régimen de íraíamienío, o los compuestos o las sales de la ¡nvención pueden adminisírarse en combinación con otro o con otros componentes activos, incluyendo modificadores adicionales de la respuesta inmune, antivirales, antibióíicos, aniicuerpos, proteínas, pépíidos, oligonucleóíidos, etc. Los compuestos o las sales de la invención demostraron inducir la producción de ciertas ciíoquinas en experimentos realizados de acuerdo con el ensayo indicado a coniinuación. Esíos resulíados indican que los compuesíos o las sales son úíiles como modificadores de la respuesía inmune que pueden modular la respuesta inmune en una cantidad de modos diferentes, tornándolos útiles para el íraíamienío de una caníidad de trastornos. Las citoquinas, cuya producción puede ser inducida mediante la administración de los compuesíos o las sales de la ¡nvención, generalmente incluyen al interferón-s (IFN-s) y/o el facíor-s de necrosis íumoral (TNF-s) como así íambién determinadas inierleuquinas (IL). Las citoquinas, cuya biosíníesis puede ser inducida medianíe los compuesíos o las sales de la invención incluyen IFN-s, TNF-s, IL-1 , IL-6, IL-10 e IL-12, y una variedad de oirás ciíoquinas. Eníre oíros efecíos, estas y otras citoquinas pueden inhibir la producción de virus y el crecimienío de células tumorales, convirtiendo los compuesíos o las sales en útiles para el traiamiento de enfermedades virales y enfermedades neoplásicas. En consecuencia, la ¡nvención brinda un méíodo para inducir la biosíniesis de citoquinas en un animal que comprende adminisírar una caníidad efectiva de un compuesto o una sal o una composición de la ¡nvención al animal. El animal al que se administra el compuesto o la sal o una composición para la inducción de la biosíntesis de citoquinas, puede tener una enfermedad como describe más abajo, por ejemplo una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica, y la administración del compuesío o la sal puede brindar un tratamiento terapéutico. De modo altemaíivo, el compuesío o la sal puede adminisírarse al animal aníes de que éste adquiera la enfermedad, de modo que el compuesto o la sal pueden brindar un traíamiento profiláctico. Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos o las sales de la ¡nvención pueden afectar otros aspectos de la respuesia inmune innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de células matadoras naíurales, un efecto que puede darse a causa de la inducción de las ciíoquinas. Los compuestos o las sales pueden asimismo acíivar macrófagos, que a su vez esiimulan la secreción de óxido níírico y la producción de ciíoquinas adicionales. Además, los compuesíos o las sales pueden causar proliferación y diferenciación de linfociíos B. Los compuesíos o las sales de la ¡nvención puede asimismo íener un efecío sobre la respuesía inmune adquirida. Por ejemplo, la producción de la ciíoquina IFN-? de células T ayudantes lipo 1 (TH1 ) puede ser inducida indirecíamente y la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 y IL-13 de células T ayudantes tipo 2 (TH2) puede ser inhibida mediante la administración de los compuestos o las sales. Ya sea para la profilaxis o el traíamiento terapéutico de una enfermedad, y para lograr la inmunidad innata o adquirida, el compuesto o la sal o una composición pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más componentes activos, como en, por ejemplo, un adyuvante de vacuna. Cuando es adminisírado con otros componentes, el compuesto o la sal y oíro componente o componentes pueden ser administrados en forma separada, juntos pero de modo independiente, tal como en una solución; o juntos y asociados con otro, tal como: (a) en unión covalente o (b) asociados en forma no covalente, es decir, en una suspensión coloidal. Las condiciones para las cuales los compuesíos o las sales aquí ideníificados pueden usarse en los íraíamientos incluyen, pero sin limitación: (a) enfermedades virales tal como, por ejemplo, enfermedades resultaníes de infecciones causadas por un adenovirus, un virus de herpes (es decir, VSH-l, VSH-II, VMC o VZV), un poxvirus (es decir, un ortopoxvirus tal como el de la viruela varióla o vaccinia, o molluscum contagiosum), un picornavirus (es decir, rinovirus o eníerovirus), un ortomixovirus (por ejemplo el virus de la influenza), un paramixovirus (por ejemplo el virus de la parainfluenza, virus del sarampión, virus de las paperas y virus sincicial respiratorio (RSV)), un coronavirus (por ejemplo el SARS), un papovavirus (por ejemplo un virus de papiloma, tal como aquellos que causan verrugas genitales, verrugas comunes o verrugas plantares), un hepadnavirus (por ejmplo el virus de la hepatiíis B), un flavivirus (por ejmplo el virus de la hepaíiíis C o el virus del Dengue), o un reírovirus (por ejmplo un lenílvirus tal como el VIH); (b) enfermedades bacterianas, íal como, por ejemplo, enfermedades resulíaníes de infecciones a causa de bacterias de, por ejemplo, el género Escherichia, Eníerobacíer, Salmonella, Síafilococcus, Shigella, Lisíeria, Aerobacíer, Helicobacíer, Klebsiella, Proíeus, Pseudomonas, Sírepiococcus, Chlamydia, Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Closíridium, Bacillus, Corynebacíerium, Mycobacíerium, Campilobacíer, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemofilus o Bordeíella; (c) otras enfermedades infecciosas, como clamidia, enfermedades fúngicas, incluyendo pero sin limitación, candidiasis, aspergillosis, hisíoplasmosis, meningiíis por cripíococos, o enfermedades parasitarias, incluyendo pero sin limitación, malaria, pneumocystis carnii pneumonía, leishmaniasis, cripíosporidiosis, íoxoplasmosis e infección por íripanosomas; (d) enfermedades neoplásicas, íales como neoplasias iníraepiteliales, displasia cervical, queratosis actínica, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias incluyendo, pero sin limiíación, leucemia mielógena, leucemia linfocííica crónica, mieloma múlíiple, linfoma no Hodgkin, linfoma cuíáneo de células T, linfoma de células B y leucemia de células pilosas, y otros cánceres; y (e) enfermedades atópicas, mediadas por TH2, íales como la dermaíiíis aíópica o eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica, lupus eritematoso sistémico, trombociíemia esencial, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, lupus discoide, alopecia areata, inhibición de formación de queloide y otros íipos de cicaírización, incluyendo heridas crónicas). Además, los IRMs de la preseníe invención pueden ser útiles como un adyuvante de vacunas para su uso conjuntamente con cualquier material que aumente la respuesta inmune, ya sea humoral y/o mediado por células, tal como, por ejemplo, ¡nmunógenos vivos virales, bacterianos o parasiíarios; ¡nmunógenos inactivados virales, derivados de íumores, protozoarios, derivados de organismos, fúngicos o bacterianos, toxoides o toxinas; auío-aníígenos; polisacáridos, proíeínas, glicoproíeínas, pépíidos, vacunas celulares, vacunas de ADN; proíeínas recombinaníes; glicoproíeínas; pépíidos; y similares, para su uso en conexión con, por ejemplo, BCG, cólera, peste, íifoidea, hepaíitis A, hepatitis B, hepatiíis C, influenza A, influenza B, parainfluenza, polio, rabia, sarampión, paperas, rubéola, fiebre amarilla, tétenos, difteria, hemofilus influenza b, tuberculosis, vacunas meningocóxicas y pneumocóxicas, adenovirus, VIH, viruela aviar, citomegalovirus, dengue, leucemia felina, peste de aves de corral, VSH- y VSH-2, cólera porcina, encefalitis japonesa, virus respiratorio sincicial, rotavirus, virus de papiloma, fiebre amarilla y enfermedad de Alzheimer. Los IRMs pueden ser particularmente útiles en individuos con la función inmune comprometida. Por ejemplo, los compuesíos IRM pueden ser usados para tratar las infecciones oportunísticas y los tumores que se presentan luego de la supresión de la inmunidad mediada por células, por ejemplo, pacientes transplantados, pacientes oncológicos y pacientes de VIH. Así, una o más de las enfermedades o tipos de enfermedades anteriores, por ejemplo, una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica puede ser iratado en un animal con necesidad de ello (que presenta la enfermedad) al administrar una cantidad terapéuticameníe efeciiva de un compuesto o una sal de la ¡nvención al animal. Una cantidad de un compuesto o una sal efectiva para inducir la biosíntesis de la citoquina es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una caníidad de una o más ciioquinas tales como, por ejemplo, IFN-a, TNF-a, I L-1 , IL-6, IL-10 y IL-12, aumentada (inducida) por sobre un nivel basal de tales citoquinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en el arte, pero se espera que sea una dosis de aproximadameníe 100 ng/kg hasía aproximadamenie 50 mg/kg, preferentemente aproximadamente 10 µg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg.
La ¡nvención asimismo provee un método para tratar una infección viral en un animal y un método para íratar una enfermedad neoplásica en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición de la ¡nvención al animal. Una cantidad efectiva para traíar o inhibir una infección viral, es una caniidad que causará una reducción en una o más manifestaciones de la infección viral, tal como lesiones virales, carga viral, índice de producción de virus y la mortalidad en comparación con animales de control que no recibieron íratamienío. La caníidad precisa que es efecíiva para tal íratamiento variará de acuerdo con factores conocidos en el arte, pero se espera que sea una dosis de alrededor de 100 ng/kg hasta alrededor de 50 mg/kg, preferentemente alrededor de 10 µg/kg hasía alrededor de 5 mg/kg. Una caníidad de un compuesío o una sal efectiva para tratar un estado neoplásico, es una cantidad que causará una reducción del tamaño del tumor o en la caníidad de focos íumorales. Nuevamente, la cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en el arte, pero se espera que sea una dosis de alrededor de 100 ng/kg hasta alrededor de 50 mg/kg, preferentemente alrededor de 10 //g/kg hasta alrededor de 5 mg/kg. EJEMPLOS Los objetos y las ventajas de esta invención son además ilusirados por los siguientes ejemplos, pero los materiales particulares y las cantidades de los mismos indicadas en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, no tienen el propósito de limitar indebidamente esta ¡nvención.
Ejemplo 1 4-(4-Amino-2-buíil-1 -/-¡m¡dazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-1-fenilbuían-1-ona Paso l: A una mezcla agiíada de 4-cloro-3-niiroquinolina (100.0 g, 479 mmol) y trietilamina (72.8 g, 719 mmol) en dicloromeíano (700 ml) se agregó gofa a goía 4-amino-1 -butanol (42.7 g, 479 mmol). Luego de completado el agregado, se agregó agua (500 ml) a la mezcla de reacción para producir el precipitado del producto. Se agregó más agua (2 I), y la mezcla se agitó hasta el día siguiente y luego se filíró. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a presión reducida, y se combinó con el producío aislado por filtración para obíener 4-(3-niíroquinolin-4-iIamino)buían-1-ol (113 g) como un sólido color amarillo brillante. Paso 2: A una solución agiíada de 4-(3-niíroquinolin-4-iIamino)butan-1-ol (70.0 g, 268 mmol) y trieíilamina (54.2 g, 536 mmol) en cloroformo (900 ml) se agregó cloruro de fer-bulildimeíilsililo (TBDEMCI, 60.6 g, 402 mmol). Luego de 3,5 horas, se agregaron írieíilamina adicional (19.0 g, 188 mmol) y TBDEMCI (20.2 g, 134 mmol) y la mezcla se agiíó hasía el día siguiente. Luego del agregado de más TBDEMCI (4.0 g, 27 mmol), se había completado la reacción según se determinó mediante cromatografía de capa fina (TLC). Se agregó cloroformo (900 mi) y la mezcla se lavó sucesivamente con 360 ml cada vez de una solución 0,10 N ácido clorhídrico, una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio, y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio; se filtró; y se evaporó el solvente para brindar una mezcla de [4-(íer-butildimeí¡isiIaniloxi)buí¡l](3-n¡íro-qu¡noI¡n-4-iI)am¡na y ter-buíildimeíil-silanol (117 g íoíal, aproximadameníe 65:35 mokmol) que se usó en el próximo paso sin purificación ulterior. Paso 3: La mezcla de [4-(rer-buí¡Idimeíils¡Ianiloxi)buíil](3-niíro-quinolin-4-il)amina y fer-buíildimeíilsilanol (110 g) del Paso previo se disolvió en tolueno (880 ml) y se colocó en un recipiente de hidrogenación Parr junio con caíalizador de platino 5% sobre carbón (3,0 g). El recipiente se presurizó a 50 psi (3,4 x 10^ Pa) hidrógeno y se agiíó en el dispositivo Parr durante 1.5 horas, agregando ocasionalmente hidrógeno adicional para mantener la presión de 50 psi (3,4 x 10^ Pa). Luego de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró a través del agente filtrante CELITE y se concentró a presión reducida para obtener /^-^-(.er-buíildimeíiIs¡lanilox¡)buí¡l]quinolin-3,4-d¡amina como aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 4: Una solución de ? '^-ííer-buíildimeíilslIaniloxiJbuíiljquinolina-S^-diamina (62.9 g, 182 mmol) y ortovaleraío de írimetilo (45.2 g, 278 mmol) en tolueno (200 mi) se calentó a reflujo' durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida para obíener 2-buíiI-1-[4-(.er-buíildimeíilsilan¡lox¡)buíil]-1 -/-imidazo[4,5-c]quinolina como un aceiíe que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 5: Se disolvieron la 2-buíll-1-[4-(íer-buíildimeíilsilan¡loxi)buí¡l]-1H-im¡dazo[4,5-cjquinolina del Paso previo y fluoruro de íeírabuíilamonio (142 mi de una solución 1 M en íeírahidrofurano) en tetrahidrofurano (THF) (400 ml) y se agitó durante 1 hora, luego se conceníró a presión reducida para obíener 4-(2-butil-1 H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)buían-1-ol (20.0 g) como un sólido marrón claro luego de la cromaíografía en gel de sílice (elución con 10% de meíanol en dicloromeíano). Paso 6: Una solución de dimeíil sulfóxido (DEMO, 7.88 g, 101 mmol) en dicloromeíano (130 ml) se enfrió en un baño de hielo seco/aceíona y se agitó. Se agregó cloruro de oxalilo (9.40 g, 74 mmol) gota a gota, seguido de una solución de 4-(2-bul¡l-1 -/-¡midazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)buían-1-ol (20.0 g, 67.3 mmol) en dicloromeíano (320 mi). Luego de cinco minuíos se agregó trietilamina (20.42 g, 202 mmol) y se permitió que la mezcla sé caliente a temperatura ambiente. Luego del agregado de cloroformo (500 ml), la mezcla se lavó sucesivamente con una solución saíurada de cloruro de amonio (200 ml) y una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio (200 ml), se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró, y se conceníró formando un sólido oscuro. Esíe sólido se suspendió en éter dietílico hasta que resultó un sólido fino. El producío se filíró y se secó para obíener 4-(2-buíil-1H-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-¡l)buíiraldehído (17.9 g) como un sólido marrón claro. Paso 7: A una solución agiíada de 4-(2-buíil-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)buíiraldehído (8,0 g, 27,1 mmol) en THF anhidro (270 ml) se agregó goía a goía una solución de bromuro de fenilmagnesio (27,08 ml de una solución 1 M en THF). Luego de 30 minutos, se desacíivó la solución con cloruro de amonio saíurado (100 ml), se diluyó con aceíaío de eíilo (300 ml), y se separaron las capas. La solución orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró, y se conceníró formando un aceiíe color naranja claro. La cromaíografía en gel de sílice (elución con 5% meíanol en dicloromeíano) suminisíró 4-(2-buíil-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-feniIbuían-1-oI (4.3 g) como un sólido gomoso, color naranja claro. Paso 8: Una solución de DEMO (1.35 g, 17.3 mmol) en diclorometano (22 ml) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se agitó. Se agregó cloruro de oxalilo (1.61 g, 12.7 mmol) gota a gota, seguido de una solución de 4-(2-butil-1 H-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-¡l)-1-fen¡Ibuían-1-ol (4.3 g, 11.5 mmol) en dlcloromefano (55 ml). Luego de cinco minutos, trietilamina (3.49 g, 34.5 mmol) y se permilió que la mezcla caleníara a íemperaíura ambiente. Luego del agregado de cloroformo (300 ml), la mezcla se lavó sucesivamente con una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró, y se conceníró para obtener 4-(2-buíil-1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-iI)-1-fenilbuían-1-ona (4.15 g) como un sólido blanquecino. Paso 9: A una solución agiíada de 4-(2-buíil-1/-/-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-1-fenilbuían-1-ona (4.15 g, 11.2 mmol) en cloroformo (56 ml) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA, aproximadameníe 77% pureza, 2.75 g, 12.3 mmol) en porciones duraníe un período de varios minuíos. Luego de 1 hora, no se había compleíado la reacción como indicado por la TLC, de modo que se agregó una carga adicional de m-CPBA (1 ,0 g). Luego de agiíar duraníe 30 minuíos, la mezcla se diluyó con cloroformo (200 ml), se lavó sucesivamente con una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró, y se conceníró para obíener 4-(2-buiil-5-oxido-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-1-fenilbuian-1-ona como un aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 10: A una mezcla agitada vigorosamente de 4-(2-butil-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-fenllbuían-1-ona del Paso previo en dicloromeíano (49 ml) e hidróxido de amonio (16 ml) se agregó cloruro de p-íoluensulfonilo (2.34 g, 12.3 mmol) en porciones duraníe varios minuíos. Luego de 15 minuíos la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 ml) y solución saíurada acuosa de bicarbonaío de sodio (100 ml). Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó nuevamente con una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio (100 ml).
Las porciones acuosas luego se re-exírajeron con cloroformo (50 ml). Se combinaron los orgánicos, se secó sobre sulfato de sodio, se filíró, y se conceníró formando un sólido color amarillo oscuro. El sólido color amarillo oscuro se suspendió en éíer dieíílico y se filíró para formar un fino sólido blanquecino. Este sólido se recristalizó a partir de ?/,?/-dimeíilformamida (DMF) y agua para obíener 4-(4-amino-2-buíil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-fen¡lbuían-1-ona como un sólido blanquecino esponjoso, pf 178-180 °C. EM (APCI) m/z 387 (M + H)+; Anal. cale, para C24H26N4O: C, 74.58; H, 6.78; N, 14.50. Experimeníal: C, 74.45; H, 6.77; N, 14.47. Ejemplo 2 5-(4-Amino-2-buíil-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)penían-2-ona Los pasos 1-6 se realizaron como se describió previamente para la Preparación del Ejemplo 1. Paso 7: El méíodo general descripío en el Paso 7 del Ejemplo 1 se uíilizó para la reacción de 4-(2-buíil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)buíiraldehído (8.5 g, 28.8 mmol) con bromuro de meíilmagnesio (20.6 ml de una solución 1,4 M en tolueno/THF, 28.8 mmol) para obtener 5-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolln-1-¡!)penían-2-ol (3.54 g) como un sólido blanquecino luego de la cromatografía en gel de sílice (elución con 5% de metanol en diclorometano). Paso 8: El método general descripto en el Paso 8 del Ejemplo 1 se utilizó para oxidar 5-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)penían-2-ol (3,54 g, 11.4 mmol) con DEMO (1.33 g, 17.1 mmol), cloruro de oxalilo (1 ,59 g, 12.5 mmol), y írieíilamina (3.45 g, 34.1 mmol) para obíener 5-(2-buíil-1H-imidazo[4,5-c]quinoI¡n-1-il)penfan-2-ona (2.15 g) como un sólido oscuro. Pasos 9 y 10: El método general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para amlnar 5-(2-buíiI-1H-im¡dazo[4,5-c]qu¡nolin-1-¡I)penian-2-ona (2.15 g, 6.95 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (1.71 g, 7.64 mmol) para obtener- 5-(2-buí¡l-5-oxido-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)penían-2-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (1.46 g, 7.64 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (10 ml) para obíener 5-(4-amino-2-buíil-1/-/-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)penían-2-ona como un sólido blanquecino, pf 173-176 °C. EM (APCI) m/z 325 (M + H)+; Anal. cale, para C19H24N4O: C, 70.34; H, 7.46; N, 17.27. Experimenial: C, 70.24; H, 7.37; N, 17.25.
Ejemplo 3 4-(4-Amino-1H-im¡dazo[4,5-c]qu¡noI¡n-1-il)-1-feniIbuían-1-ona Los pasos 1-3 se realizaron como se describió previamente para la Preparación del Ejemplo 1. Paso 4: Una mezcla de -^-(íer-buíildimeíilsilanilox buíiljquinoIina-S^-diamina (101 g, 293 mmol) y ortoformaío de trietilo (43.4 g, 293 mmol) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida para obíener 1-[4-(íer-buíildimeíilsilaniloxi)buíil]-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina como un aceite que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 5: La 1-[4-(íer-but¡ldimeiilsiIanilox¡)butil]-1/-/-imidazo[4,5-c]quinoI¡na (46.0 g, 129 mmol) del Paso previo y fluoruro de teírabuíilamonio (142 ml de una solución 1 M en THF) se disolvieron en THF (400 ml) y se agitó duraníe 1 hora, luego se conceníró a presión reducida para obtener 4-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)buían-1-ol (20.0 g) como un sólido marrón claro luego de la cromatografía en gel de sílice (elución con 10% meianol en dicloromeíano). Paso 6: El méíodo general descripío en el Paso 6 del Ejemplo 1 se uíilizó para oxidar 4-(1H-im¡dazo[4,5-c]quinoI¡n-1-il)buían-1-ol (20.0 g, 82.9 mmol) con DEMO (48.6 g, 620 mmol), cloruro de oxalilo (58.0 g, 456 mmol), y írieíilamina (126 g, 1.25 mol) para obíener 4-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)buíiraldehído (10.0 g) como un aceiíe color naranja claro luego de la cromatografía en gel de sílice (elución con 10% meíanol en dicloromeíano) seguido de un breve íraíamienío con ácido írifluoroacético (0.10 g, 1 mmol) en una mezcla de THF (50 ml) y agua (20 rnl). Paso 7: El méíodo general descripío en el Paso 7 del Ejemplo 1 se uíilizó para la reacción de 4-(1/-/-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)buiiraIdehído (7.94 g, 33.2 mmol) con bromuro de fenilmagnesio (33.2 ml de una solución 1 M en THF, 33.2 mmol) para obíener 4-(1 /-/-¡midazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-1-fenilbuían-1-oI (7.2 g) como un sólido blanquecino que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 8: Medianíe e1 méíodo general descripto en el Paso 6 del Ejemplo 1 , se oxidó 4-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡l)-1-fenilbuían-1-ol) (7.2 g, 22.7mmol) con DEMO (2.70 g, 34.0 mmol), cloruro de oxalilo (3.20 g, 25.0 mmol), y írieíilamina (6.90 g, 68.1 mmol) para obíener 4-(1/-/-¡midazo[4,5-c]qu¡nolin-1-¡l)-1-fenilbuían-1-ona (4.08 g) como un sólido color amarillo claro luego de la cromatografía en gel de sílice (elución con 10% de metanol en diclorometano). Paso 9: El método general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 4-(1/-/-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-1-feniIbuían-1-ona (4.08 g, 12.9 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (3.20 g, 14.2 mmol) para obíener 4-(5-oxido-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-fenilbuían-1-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonllo (2.71 g, 14.2 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (22 mi) para obíener 4-(4-amino-1 H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-1-fenilbuían-1-ona) como agujas blancas, pf 209-211 °C. EM (APCI) m/z 331 (M + H)+; Anal. cale, para C20H18N O: C, 72.71 ; H, 5.49; N, 16.96. Experimental: C, 72.60; H, 5.39; N, 16.98. Ejemplo 4 6-(4-Amino-2-but¡l-1/-/-ím¡dazo[4,5-c]quinoI¡n-1-iI)-1-fenilhexan-1-ona Paso 1 : A una mezcla agiíada de 4-cloro-3-niíroquinoIina (50.0 g, 240 mmol) y trietilamina (36.4 g, 360 mmol) en diclorometano (370 ml) se agregó 6-amlno-1-hexanol (28.1 g, 240 mmol) en porciones durante un período de diez minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 35 minutos, se enfrió, y se diluyó con cloroformo (300 ml). La solución se lavó sucesivamente con agua (200 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi), y salmuera (200 ml); se secó sobre sulfato de sodio; se filtró; y se concentró formando un sólido color amarillo brillante, 6-(3-nitroquinoIin-4-ilamino)hexan-1-ol (68.3 g), que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 2: El alcohol a partir del Paso 1 , 6-(3-niíro-quinolin-4-ilamino)héxan-1-ol (10.0 g, 34.6 mmol), se oxidó medianíe el método general descripto en el Paso 6 del Ejemplo 1 con DEMO (4.05 g, 51.8 mmol), cloruro de oxalilo (4.83 g, 38.0 mmol), y trieíilamina (10.5 g, 104 mmol) para obtener 6-(3-niíroquinolin-4-ilamino)hexanal (9.9 g) como un sólido color amarillo brillante que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional.
Paso 3: Mediante el método general descripto en el Paso 7 del Ejemplo 1, se produjo la reacción de 6-(3-niíroquinolin-4-ilamino)hexanal (9.9 g, 34.5 mmol) con bromuro de fenilmagnesio (36.2 ml de una solución 1 M en THF, 36.2 mmol) para obíener 6-(3-niíroquinoIin-4-¡lamino)-1-fenilhexan-1-oI (4.4 g) como un sólido color amarillo brillante luego de la cromaíografía en gel de sílice (elución con acetato de etilo y hexano, 1:1, volumen.volumen). Paso 4: A través del método general descripto en el Paso 6 del Ejemplo 1 , se oxidó 6-(3-niíroquinoIin-4-ilamino)-1-fen¡lhexan-1-ol (4.0 g, 11 mmol) con DEMO (1.28 g, 16.4 mmol), cloruro de oxalilo (1.53 g, 12.0 mmol), y írieíilamina (3.32 g, 32.8 mmol) para obíener 6-(3-niiroquinolin-4-ilamino)-1-feniIhexan-1-ona (2.27 g) como cristeles color naranja claro luego de la recrisíalización de acetato de etilo. Paso 5: Una mezcla de 6-(3-nitroqu¡nol¡n-4-ilamino)-1-fen¡lhexan-1-ona (2.27 g, 6.25 mmol) y catalizador de plaíino al 5% sobre carbón (0.50 g) en tolueno (60 ml) se hidrogenó en un agitador Parr a 50 psi (3.4 x 105 Pa) duraníe 3 horas. Luego de la filtración a través del agente filíraníe C ÉLITE y conceníración a presión reducida, se obíuvo 6-(3-aminoquinolin-4-ilamino)-1-fenilhexan-1-ona (2.09 g) como un aceite color amarillo oscuro que se usó direcíamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 6: Una solución de 6-(3-aminoquinolin-4-ilamino)-1-fenilhexan-1-ona (2.09 g, 6.25 mmol) y ortovalerato de trimeíilo (1.52 g, 9.37 mmol) en íolueno (50 ml) se caleníó a reflujo uíilizando una írampa de Dean-Síark duraníe 2 horas, luego se conceníró a presión reducida para obíener 6-(2-buíil-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-1-fenilhexan-1-ona (2.19 g) como un aceiíe rojo oscuro que se usó direcíamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Pasos 7 y 8: El método general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 6-(2-buíil-1_-/-¡m¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-fen¡Ihexan-1-ona (2.19 g, 5.48 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (1.35 g, 6.03 mmol) para obtener 6-(2-butil-5-oxido-1/-/-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-fen¡lhexan-1-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (1.15 g, 6.03 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (9 ml) para obíener 6-(4-amino-2-buí¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qulnolin-1-il)-1-fen¡lhexan-1-ona (0.50 g) como un sólido blanco luego de la cromatografía en gel de sílice (elución con 10% meíanol en dicloromeíano) y la recrisíalización de eíanol, pf 149-151 °C. EM (APCI) m/z 415 (M + H)+; Anal. cale, para C26H30N4O: C, 75.33; H, 7.29; N, 13.52. Experimeníal: C, 75.14; H, 7.13; N, 13.48. Ejemplo 5 6-(4-Amlno-1H-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-1-fenilhexan-1-ona Paso l: A íravés del méíodo general descripío en el Paso 6 del Ejemplo 4, una solución de 6-(3-aminoquinolin-4-ilamino)-1-fenilhexan-1-ona (2.76 g, 8.25 mmol), ortoformiaío de irimelilo (1.5 g, 9.9 mmol), y clorhidrato de piridina (95 mg, 0.83 mmol) en íolueno (26 ml) se caleníó a reflujo uíilizando una írampa de Dean-Síark duranfe 2 horas, luego se conceníró a presión reducida para obíener 6-(1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-¡l)-1-fenilhexan-1-ona como aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 2: El méíodo general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 6-(1/- -imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-fenilhexan-1-ona (2.0 g, 5.8 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (1.44 g, 6.41 mmol) para obtener 6-(5-oxido-1 -imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡I)-1-fenilhexan-1-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (1.22 g, 6.41 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (10 ml) para obíener 6-(4-am¡no-1 -/-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-1-fenilhexan-1-ona (0.29 g) como un sólido blanquecino luego de la cromaíografía en gel de sílice (elución con 5% de meíanol en dicloromeíano) y la recrisíalización de dicloroeíano, pf 163-165°C. EM (APCI) m/z 359 (M + H)+; Anal. cale, para C22H22N4O: C, 73.72; H, 6.19; N, 15.63. Experimeníal: C, 73.66; H, 5.88; N, 15.55. Ejemplo 6 2-Meíil-1 -[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propiI]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina Paso 1 : El méíodo general descripío en el Paso 1 del Ejemplo 1 se uíilizó para la reacción de 4-cIoro-3-niíroquinolina (45.0 g, 216 mmol), 3-(2-meíil-[1,3jd¡oxolan-2-il)propilamina (37.0 g, 255 mmol, preparada como se describe en la publicación PCT WO 01/51486) y írieíilamina (37.0 g, 366 mmol) en dicloromeíano durante 15 horas para obtener [3-(2-metiI-[1 ,3]dioxoIan-2-il)propil]-(3-n¡íroquinolin-4-il)am¡na (44.1 g) como un sólido amarillo luego de la recrisíalización de una mezcla de tolueno/hexano. Paso 2: El producto a partir del paso anterior, [3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil](3-niíro-quinol¡n-4-il)am¡na (29.5 g, 93.0 mmol), se agiíó con ditionita de sodio (67.0 g, aproximadameníe 85% pureza), carbonato de potasio (51.4 g, 372 mmol), y dibromuro de etil viologen (0.37 g, 1 mmol) en una mezcla de dlclorometano y agua (375 ml cada vez) duraníe 15 horas. Luego se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó sucesivameníe con una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio y agua (250 mi cada vez), se secó sobre carbonaío de poíasio, se filtró, y se concentró a presión reducida para obtener ?/ -[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-propiI]quinolina-3,4-diamina (26.0 g) como un sólido oscuro que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 3: Una solución de ?y4-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)propil]quinoIina-3,4-diamina (6.20 g, 21.6 mmol), ortoaceíaío de írieíilo (3.10 g, 25.8 mmol) y p-íoluensulfonaío de piridinio (0.18 g, 0.71 mmol) en íolueno (250 ml) se calentó a reflujo utilizando una trampa de Dean-Stark durante 2 horas, eliminando periódicamente el desfilado medianíe drenaje, agregando íolueno fresco a la mezcla de reacción. La solución se conceníró a presión reducida, y el residuo se agregó a dicloromeíano (150 ml), se lavó sucesivamente con una solución acuosa saíurada de bicarbonato de sodio y agua (100 ml cada vez), se secó sobre carbonaío de poíasio, se filíró, y se conceníró a presión reducida para obíener 2-metil-1-[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-iI)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (6.70 g) como aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 4: El méíodo general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 2-meíil-1-[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-1/-/-imidazo[4,5-cjquinolina (6.70 g, 21.5 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (9.4 g) para obíener 2-meíil-1 -[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxoIan-2-il)-propil]-5-oxido-1 -/-imidazo[4,5-cjquinolina seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (7.20 g, 37.8 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (100 ml) para obtener 2-metil-1-[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxoIan-2-il)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (3.9 g) como un sólido blanquecino luego de la recrisíalización de íolueno, pf 193-195°C. EM (APCI) m/z 327 (M + H)+; Anal. cale, para C.sH^O;.: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.17. Experimeníal: C, 66.07; H, 6.58; N, 16.91. Los Ejemplos 7, 8, 9, y 10 se prepararon a íravés del méíodo general previameníe descripío para el Ejemplo 6, donde el oríoésíer o el cloruro de ácido descriíos a coníinuación susíiíuyeron al ortoaceíato de trieíilo en el Paso 3 de la síntesis. Ejemplo 7 2-Eíil-1 -[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina Mediante el uso de ortopropionaío de írieíilo en el Paso 3 del Ejemplo 6, se preparó 2-eíil-1 -[3-(2-meiil-[1 ,3]dioxolan-2-il)prop¡I]-1 H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-4-amina. pf 195-196.5°C.
EM (APCl) m/z 341 (M + H)+; Anal. cale, para C19H24N O2: C, 67.04; H, 7.11; N, 16.46. Experimental C, 66.77; H, 7.20; N, 16.41. Ejemplo 8 1 -[3-(2-Meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)prop¡l]-2-propil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolln-4-am¡na Al utilizar ortobutiraío de írimeíilo en el Paso 3 del Ejemplo 6, se preparó 1-[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina, pf 184-186°C. EM (APCl) m/z = 355 (M+H)+; Anal. cale, para C20H26N4O2: C, 67.77; H, 7.39; N, 15.81. Experimeníal C, 67.55; H, 7.45; N, 15.74. Ejemplo 9 2-BuíiM -[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinoIin-4-amina Al uíilizar ortovaleraío de írimeíilo en el Paso 3 del Ejemplo 6, se preparó 2-butil-1-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-¡l)prop¡l]-1/-/-¡midazo[4,5-c] quinolin-4-amina, pf 169-171.5 °C. EM (APCl) m/z = 369 (M+H)+; Anal. cale, para C21H28N4O2-0.9 H2O: C, 68.17; H, 7.67; N, 15.14. Experimeníal C, 67.84; H, 7.69; N, 14.99.
Ejemplo 10 2-Eioximeíil-1 -[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amina Al utilizar cloruro de etoxiaceiilo (1.1 equivalentes) y trieíilamina (1.1 equivaleníes) en lugar de ortoaceíaío de trieíilo y p-íoluensulfonato de piridinio en el Paso 3 del Ejemplo 6, se preparó 2-etoximeiil-1-[3-(2-metil-[1,3]dioxoIan-2- il)propil]-1 -/-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, pf 150-152CC. EM (APCl) m/z 371 (M + H)+; Anal. cale, para C2oH26N4O3: C, 64.84; H, 7.07; N, 15.12. Experimental: C, 64.65; - H, 7.13; N, 15.01. Ejemplo 11 5-(4-Amino-2-meíiI-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)penían-2-ona Se agregó ácido clorhídrico concenirado (3 ml) a 2-meíil-1-[3-(2-meíil- [1 ,3]dioxolan-2-ll)propil]-1 V-¡midazo[4,5-c]qu¡nolin-4-amina (1.0 g, 2.7 mmol), y la mezcla se agiíó durante algunos minutos hasta formar una solución. Luego se agregó agua (5 ml) y la solución se agitó durante una hora a temperaíura ambieníe. Luego del agregado de dicloromeíano (75 ml) y agua (25 mi), la solución se tornó básica al agregar leníameníe carbonaío de poíasio (10.0 g). Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saíurada de bicarbonato de sodio (25 ml), se secó sobre carbonato de poíasio, se filíró, y se concepíró a presión reducida para obíener 5-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)pentan-2-ona, pf 194-196°C. EM (APCl) m/z 283 (M + H)+; Anal. cale, para C16H-?8N4O-0.44 H2O: C, 66.20; H, 6.56; N, 19.30. Experimental: C, 66.23; H, 6.52; N, 19.35. Los Ejemplos 12, 13, 14 se prepararon a través del método general previamente descripto para el Ejemplo 11 por hidrólisis catalizada por ácido del cetal apropiado. Ejemplo 12 5-(4-Amino-2-etil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)pentan-2-ona Se hidrolizó 2-EtiI-1-[3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propiI]-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina a 5-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c] quinoIin-1-il)pentan-2- ona, pf 206-208°C. EM (APCl) m/z = 297 (M+H)+; Anal. cale, para C17H20N4O: C, 68.90; H, 6.80; N, 13.9. Experimental C, 68.66; H, 6.84; N, 18.62.
Ejemplo 13 5-(4-Amino-2-propil-1/--im¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l)penían-2-ona Se hidrolizó 1-[3-(2-Meiil-[1 ,3]dioxo!an-2-il)propil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]qu¡noIin-4-amina a 5-(4-amino-2-propiI-1H-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)penían-2-ona, pf 176-177°C. EM (APCl) m/z = 311 (M+H)+; Anal. cale, para C18H22N4O-0.0125 CH2CI2: C, 69.46; H, 7.13; N, 17.99. Experimeníal C, 69.12; H, 7.15; N, 17.71. Ejemplo 14 5-(4-Amino-2-eíox¡meí¡l-1/-/-¡midazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-il)penían-2-ona Se hidrolizó 2-Etoximetil-1-[3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina a 5-(4-amino-2-eíoximeíiI-1 H-lmidazo[4,5-c]quinolin-1-il)penían-2-ona, pf 173-175°C. EM (APCl) m/z 327 (M + H)+; Anal. cale, para dsH^N^: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.17. Experimeníal: C, 66.05; H, 6.94; N, 16.89.
Ejemplo 15 7-(4-Amino-2-propil-1/-/-¡midazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)heptan-2-ona Paso 1: Se preparó clorhidraío de 6-aminocaproaío de eíilo a partir de ácido 6-aminocaproico, cloruro de tionilo, y etanol mediante el método general de C. Temple, Jr., R.D. Elliott, y J.A. Monígomery, J. Med. Chem., 1988, 31, 697-700. El método general descripto en el Paso 1 del Ejemplo 1 se utilizó para la reacción de la 4-cIoro-3-niíroquinolina (41.7 g, 200 mmol), clorhidraío de 6-aminocaproato de etilo (46.9 g, 240 mmol) y trietilamina (50.6 g, 500 mmol) en diclorometano durante 15 horas para obtener 6-(3-nitroquinolin-4-ilamino)hexanoaío de eíilo (60.6 g) como un sólido color amarillo. Paso 2: Un recipiente de hidrogenación Parr se cargó con 6-(3-niíroquinolln-4-ilamino)hexanoaío de eíilo (14.4 g, 43.2 mmol), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (1.0 g), y eíanol (250 ml); se colocó en un agitador Parr; y se presurizó el sistema a 40 psi (2.7 x 105 Pa) hidrógeno. Luego de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se filtró a íravés del agente filtrante CELITE y se concentró a presión reducida para obíener 6-(3-aminoquinoIin-4-¡lam¡no)hexanoato de etilo como aceite oscuro (9.8 g) que se usó directameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Este paso se repitió varias veces para obtener maíerial para el paso siguiente. Paso 3: Una solución de 6-(3-aminoquinolin-4-ilamino)hexanoato de etilo (34.3 g, 114 mmol), oríobutiraío de írimeíilo (19.5 g, 131 mmol), y p-íoluensulfonaío de piridinio (1.0 g, 4.0 mmol) en íolueno (250 ml) se caleníó a reflujo utilizando una trampa de Dean-Síark duraníe 5 horas, eliminando periódicamente el desfilado medianíe drenaje, agregando íolueno fresco a la mezcla de reacción. La solución se conceniró a presión reducida, y el residuo se agregó a dicloromeíano (150 ml), se lavó sucesivamente con una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio y agua (100 ml cada vez), se secó sobre carbonato de potasio, se filíró, y se conceníró a presión reducida para obíener 6-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-¡I)hexanoaío de eíilo (36.0 g) como aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 4: A una solución de 6-(2-propiI-1/- -imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)hexanoaío de eíilo (39.0 g, 110 mmol) en eíanol (100 ml) se agregó una solución de hidróxido de sodio (5.73 g, 143 mmol) en agua (100 ml). Luego de agiíar a íemperaíura ambieníe hasía el día siguiente, se eliminaron los voláíiles a presión reducida, el residuo se mezcló con agua (200 ml), la solución se lavó con dicloromeíano (3 x 75 ml) y luego se acidificó hasía alrededor de pH 6. La mezcla acuosa se extrajo, con dicloromeíano (3 x 75 mi), y luego las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfaío de magnesio, se filíró, y se conceníró a presión reducida para obíener ácido 6-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexanoico (31.0 g) como un sólido que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 5: A una solución de ácido 6-(2-propil-1 -/-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)hexanoico (31.0 g, 95.3 mmol) en dlcloromeíano (200 mi) en un baño de hielo se agregó cloruro de oxalilo (21.9 g, 172 mmol) gota a goía duraníe un período de 30 minutos. La mezcla de reacción luego se agiíó duraníe una hora a íemperaíura ambieníe, luego se conceníró a presión reducida, y se agregaron diclorometano (400 ml) y clorhidrato de ?/,O-dimeíilhidroxilam¡na (18.6 g, 190 mmol) al residuo seguido del agregado goía a goía de írieíilamina (38.5 g, 380 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente hasta el día siguiente, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera (100 ml cada vez), se secó sobre carbonaío de poíasio, se filíró, y se conceniró a presión reducida para obtener ?/-meíoxi-?/-meíil-6-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexanamida (28.0 g) como aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 6: A una solución de ?/-meíox¡-/V-meíiI-6-(2-propil-1 /- -¡midazo[4,5-c]quinoIin-1-il)hexanamida (22.0 g, 59.7 mmol) en cloroformo (20 ml) y THF (200 ml) en un baño de hielo se agregó goía a goía una solución de bromuro de meíilmagnesio (40 ml de una solución 3 M en éíer dietílico, 120 mmol). Luego de 1 hora se agregó otra carga de bromuro de meíilmagnesio (40 ml de una solución 3 M en éter dietílico, 120 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 1 hora más y luego se desacíivó la reacción medianíe el agregado de una solución al 10% de ácido clorhídrico (alrededor de 10 ml). La mezcla se conceníró a presión reducida, el residuo se mezcló con dicloromeíano (200 ml), y la solución se lavó sucesivameníe con una solución acuosa saíurada de bicarbonaío de sodio y salmuera (100 ml cada vez), se secó sobre carbonaío de potasio, y se filíró. La solución se conceníró a presión reducida y se cromaíografió en gel de sílice (elución con meíanol 3% en dicloromeíano) para obíener 7-(2-propil-1H-¡midazo[4,5-c] quinolin-1-il)hepían-2-ona (12.6 g) como un aceiíe que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 7: El método general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para a inar 7-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-¡l)hepían-2-ona (5.0 g, 15.5 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (8.0 g) para obíener 7-(5-oxido-2-propil-1 -/-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hepían-2-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (4.42 g, 23.2 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (50 ml) para obíener 7-(4-amino-2-propil-1/- -¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nolin-1-iI)hepían-2-ona) como un sólido blanquecino luego de la recrisíalización de una mezcla de aceíoniírilo, acetaío de eíilo y hexano, pf 161-163°C. EM (APCl) m/z = 339 (M+H)+; Anal. cale, para C20H26N O: C, 70.98; H, 7.74; N, 16.55. Experimental C, 70.62; H, 7.91 ; N, 16.37. Ejemplo 16 Clorhidrato de 12-(4-Amino-2-prop¡l-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-1-feniIdodecan-1-ona Paso 1: Se preparó clorhidraío de 12-aminododecanoaío de eíilo a partir de ácido 12-aminododecanoico, cloruro de íionilo y eíanol medianíe el método general de C. Temple, Jr., R.D. Elliotí, y J.A. Monígomery, J. Med. Chem., 1988, 31, 697-700. El méíodo general descripío en el Paso 1 del Ejemplo 15 se uíilizó para la reacción de 4-cloro-3-niíroquinolina (15.5 g, 74.4 mmol), clorhidrato de 12-aminododecanoaío de eíilo (25.0 g, 89.3 mmol), y trietilamina (18.8 g, 186 mmol) en dicloromeíano duraníe 15 horas para obíener 12-(3-niíroquinolin-4-ilamino)dodecanoaío de eíilo (30.0 g) como un sólido amarillo que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 2: El méíodo general descripto en el Paso 2 del Ejemplo 15 se uíilizó para reducir 12-(3-n¡íroquinoiln-4-¡lam¡no)dodecanoaío de etilo (30.0 g, 77.0 mmol) para obtener 12-(3-aminoquinolin-4-ilam¡no)dodecanoato de eíilo (30.4 g) como un sólido que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 3: El método general descripto en el Paso 3 del Ejemplo 15 se uíilizó para el ciclado de 12-(3-aminoquinolin-4-ilamino)dodecanoaío de eíilo (30.4 g, 78.8 mmol) medianíe la reacción con ortobuíiraío de írimeíilo (13.4 g, 90.6 mmol) para obíener 12-(2-propil-1 - -imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)dodecanoaío de etilo (32.1 g) como un sólido que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Pasos 4 y 5: El método general descripto en el Paso 4 del Ejemplo 15 se uíilizó para obíener ácido 12-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il) dodecanoico (33.6 g) que se convirtió en ? -meíox¡-A/-meí¡l-12-(2-propil-1H-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1- ¡l)dodecanamida (36.8 g) A íravés del méíodo general descripío en el Paso 5 del Ejemplo 15. Paso 6: El méíodo general descripto en el Paso 6 del Ejemplo 15 se uíilizó para la reacción de /V-meíoxi-?.-meíil-l 2-(2-propil-1 H-imidazo[4,5-c]qu¡noI¡n-1-il)dodecanamida (6.0 g, 13.3 mmol) con bromuro de fenilmagnesio (26.5 mmol, 26.5 mi de una solución 1 M en THF) para obtener 1-fenil-12-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)dodecan-1-ona (6.0 g).
Paso 7: El método general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 1-fenil-12-(2-propiI-1 H-imidazo[4,5-c]quinoI¡n-1-il)dodecan-1-ona (6.0 g, 12.8 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (8.18 g) para obíener 12-(5-oxido-2-propil-1 W-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)-1-fenildodecan-1-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfoniio (3.65 g, 19.2 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (40 ml). El producío se disolvió en una mezcla de eíanol y éíer dieíílico, y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno (1 equivalente de una solución 1 ,0 M en éíer dieíílico). Se formó un precipiíado, y los solveníes se eliminaron a presión reducida. El sólido resulíaníe se recrisíalizó a partir de una mezcla de isopropanol y hexano para obtener clorhidrato de 12-(4-amino-2-propiI- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-1-fenildodecan-1-ona como un sólido blanquecino, pf 195-196°C. EM (APCl) m/z = 485 (M+H)+; Anal. cale, para C31H40N4O'1 .20 HCI-0.17 H2O: C, 70.05; H, 7.87; N, 10.52.
Experimental C, 69.97; H, 7.70; N, 10.46. Ejemplo 17 1-(4-Amino-2-propi!-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-6-metilheptan-4-ona Paso 1 : El método general descripto en el Paso 1 del Ejemplo 15 se uíilizó para la reacción de 4-cIoro-3-niíroquinolina (49.6 g, 238 mmol), clorhidraío de 4- aminobuiiraío de eíilo (43.8 g, 262 mmol), y írietilamina (36.1 g, 357 mmol) en dicloromeíano duraníe 15 horas para obíener 4-(3-n¡íroquinoI¡n-4-ilamino)butirato de etilo (63.8 g) como un sólido amarillo que se usó directameníe en el. próximo Paso sin purificación adicional. Paso 2: El método general descripto en el Paso 2 del Ejemplo 6 se utilizó para reducir 4-(3-nitroqu¡nolin-4-ilam¡no)but¡raío de etilo (37.0 g, 122 mmol) para obtener 4-(3-aminoqu¡nol¡n-4-ilamino)butiraío de eíilo (24.9 g) como aceiíe oscuro que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 3: El méíodo general descripío en el Paso 3 del Ejemplo 15 se utilizó para la ciclación de 4-(3-aminoquinoIin-4-ilamino)butirato de etilo (18.0 g, 65.9 mmol) mediante la reacción con ortobutiraío de írimeíilo (10.4 g, 70.2 mmol) para obíener 4-(2-propil-1H-lmidazo[4,5-c]quinolin-1-il)but¡rato de eíilo (14.2 g) como un sólido luego de la cromatografía en gel de sílice (elución con meíanol 5% en dicloromeíano). Paso 4: Una solución de írimeíilaluminio en íolueno (80 ml de una solución 2 M, 160 mmol) se agregó gota a goía a una suspensión agiíada de clorhidraío de N,0-dimeíilhidroxilamina (15.6 g, 160 mmol) en diclorometano (150 ml) a 0°C. Luego de 15 minutos, el matraz de la reacción se retiró del baño y la solución se agitó durante 15 minuíos a íemperaíura ambieníe. El maíraz luego se enfrió en un baño de hielo, y se agregó rápidamente goía a goía una solución de 4-(2-propiM H-imidazo^.d-cjquinolln-l-i buílraío de eíilo (34.7 g, 107 mmol) en diclorometano (100 ml). Luego de 15 minutos, Se retiró el baño de hielo y la solución calentada a reflujo produjo una considerable evolución de gas. Luego de 20 horas, una solución al 10% de ácido clorhídrico en agua (15 ml) se agregó lentamente, seguido de una solución saíurada de bicarbonaío de sodio en agua (50 ml). Se separaron las capas, y la mezcla acuosa se exírajo con diclorometano (2 x 50 mi). Se lavaron las soluciones orgánicas combinadas sucesivamente con una solución al 5% de hidróxido de sodio en agua (2 x 50 ml) y una solución saturada de bicarbonaío de sodio en agua (1x 50 mi), se secó sobre carbonato de potasio, se filtró, y se conceníró a presión reducida para obíener A/-meíoxi-A/-meíil-4-(2-propil-1H-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-il)buí¡ram¡da (35.9 g) como aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 5: A una solución agiíada de ?/-meíoxi-?/-meíil-4-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)buíiramida (4.80 g, 14.1 mmol) en THF (100 mi) en un baño de hielo seco/isopropanol se agregó una solución de cloruro de isobuíilmag'nesio (28 mi de una solución 2 M en éíer dieíílico, 56 mmol) durante un período de varios minutos. Luego de completar el agregado, se retiró el matraz de reacción del baño frío y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperaíura ambieníe. Se agregó leníameníe una solución al 10% de ácido clorhídrico en agua (3 ml), seguido de una solución saíurada de bicarbonaío de sodio en agua (15 ml) y dicloromeíano (100 ml). Se separaron las capas, se exírajo la fase acuosa con dicloromeíano (1 x 75 mi), y los orgánicos combinados se secaron sobre carbonaío de poíasio, se filíraron y se conceníraron a presión reducida. Luego de la cromaíografía en gel de- sílice (elución con meíanol 5% en dicloromeíano) se obíuvo 6-me.il-1-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)hepían-4-ona (2.40 g) como un aceiíe. Paso 6: El méíodo general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 6-meíil-1-(2-propiI-1/- -¡midazo[4,5-c]quinoI¡n-1-il)hepían-4-ona (2.40 g, 7.10 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (3.9 g) para obíener 6-meíil-1-(5-ox¡do-2-prop¡I-1H-¡m¡dazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)hepfan-4-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (2.0 g, 10.5 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (75 mi) para obíener 1-(4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-6-meí¡Ihepían-4-ona como crisíales color tostado luego de la recristalización de metano] acuoso, pf 136-138°C. EM (APCl) m/z 353 (M + H)+; Anal. cale, para C21H28N O: C, 71.56; H, 8.01; N, 15.90. Experimental: C, 71.33; H, 8.09; N, 15.69. Ejemplo 18 1-(4-Amino-2-prop¡l-1 -/-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)decan-4-ona Pasos 1 a 4: El método general descripío en los Pasos 1 a 4 del Ejemplo 17 se uíilizó para preparar /V-meíox¡-/V-meí¡l-4-(2-propil-1/-.-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)buliramida. Paso 5: El méíodo general descripío en el Paso 5 del Ejemplo 17 se uíilizó para la reacción de ?/-meíoxi-/V-metiI-4-(2-prop¡I-1 H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1 -il)butiramida (6.10 g, 17.9 mmol) con bromuro de p-hexilmagnesio (13.5 ml de una solución 2 M en éíer dieíílico, 27 mmol) para obtener 1-(2-propil-1 -/-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)decan-4-ona (6.10 g) como un aceiíe amarillo que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 6: El método general descripto en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 1-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)decan-4-ona (6.10 g, 17.2 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (8.50 g) para obíener 1-(5-oxido-2- propil-1H-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-¡l)decan-4-ona seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (4.90 g, 25.8 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (100 ml) para obíener 1-(4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)decan-4-ona) como un sólido blanco luego de la recrisíalización de meíanol acuoso, pf 111-113DC. EM (APCl) m/z 381 (M + H)+; Anal. cale, para C23H32N4O: C, 72.59; H, 8.48; N, 14.72. Experimental: C, 72.53; H, 8.59; N, 14.63. Ejemplo 19 6-(4-Am¡no-2-propiI-1 /-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)-W-meíoxi-?-meí¡lhexanamlda Pasos 1 a 5: El méíodo descripío en los Pasos 1 a 5 del Ejemplo 15 se uíilizó para preparar ?/-meíoxi-/V-meíil-6-(2-propil-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)hexanamida.
Paso 6: El méíodo general descripto en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar V-meíoxi-?/-meíil-6-(2-propil-1 /-/-imidazo[4,5-c]quino!in-1 -il)hexanamida (4.01 g, 10.9 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (6.13 g) para obíener ?/-meíoxi-/V-meiil-6-(5-oxido-2-propiI-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)hexanamida seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (2.53 g, 13.3 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (40 mi) para obtener 6-(4-amino-2-propil-1 --imidazo[4,5-c]quinolin-1 -¡I)- V-meíoxi-?/-meíilhexanamida) como un sólido blanquecino luego de la recristalización de una mezcla de acetaío de etilo y hexano, pf 134-135°C. EM (APCl) m/z = 384 (M+H) +; Anal. cale, para C21H29N5O2O.023 C4H8O2: C, 65.71; H, 7.63; N, 18.17.
Experimental C, 65.44; H, 7.77; N, 17.88. Ejemplo 20 4-(4-Amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1.-il)-?/-metoxi-/V-meí¡lbuíiram¡da Pasos 1 a 4: El método de los Pasos 1 a 4 del Ejemplo 17 se utilizó para preparar N-meíox¡-?/-meíil-4-(2-propil-1 H-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1 -il) buíiramida. Paso 5: El méíodo general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar V-meíox¡-?.-meí¡l-4-(2-propil-1H-¡midazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)buíiramida (7.4 g, 21.7 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (9.50 g) para obíener N-meíoxi-A/-meíil-4-(5-oxido-2-prop¡l-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)buíiramida seguido de la reacción con cloruro de p-toluensulfonilo (7.20 g, 37.8 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (200 ml) para obtener 4-(4-amino-2-propil-1 H- ¡midazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-¡l)-?.-meíoxi-?/-metil-butiramida como crisíales blancos luego de la recrisíalización de meíanol acuoso, pf 163-165°C. EM (APCl) m/z 356 (M + H)+; Anal. cale, para C?9H25N5O2: C, 64.20; H, 7.09; N, 19.70. Experimeníal: C, 64.10; H, 6.91 ; N, 19.57.
Ejemplo 21 Clorhidraío de 12-(4-Amino-2-propil-1 /-_-imidazo[4,5-c]quinoIin-1 -il)-?/-meíoxi-?-meíildodecanamida Pasos 1 a 5: El méíodo de los Pasos 1 a 5 del Ejemplo 16 se uíilizó para preparar N-meíoxi-?/-meíil-12-(2-prop¡I-1 /-_-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il) dodecanamida. Paso 6: Los méíodos generales descriíos en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 y Paso 7 del Ejemplo 16 se uíilizó para aminar ?/-meíoxi-?/-meíil-12-(2-propil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)dodecanamida (4.01 g, 8.86 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (6.13 g) para obíener ?/-metoxi-?/-metil-12-(5-oxido-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)dodecanamida seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (2.53 g, 13.3 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (40 ml) para obtener clorhidraío de 2-(4-amino-2-propil-1H-imidazot4,5-c]quinol¡n-1-iI)-?/-meíoxi-A/-meí¡ldodecanamida como un sólido blanquecino luego de la recrisíalización del clorhidraío de isopropanol, pf 156-158CC. EM (APCl) m/z = 468 (M+H)+; Anal. cale, para C27H 1N5O2-1.20 HCl: C, 63.41; H, 8.31; N, 13.69. Experimeníal C, 63.44; H, 8.24; N, 13.74.
Ejemplo 22 1 -[2,2-Dimetil-3-(2-meiil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-2-mei¡I-1 /-/-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amina Paso 1 : Una mezcla de niíromeíano (36.3 g, 0.59 mol), óxido de mesiíilo (53.0 g, 0.54 mol), y 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno (DBU, 1.5 g, 10 mmol) se dejó reposar a íemperaíura ambieníe duraníe 14 días. Luego se agregó dicloromeíano (150 ml) y la solución se lavó con una solución al 10% de ácido clorhídrico (3 x 35 ml), se secó sobre carbonato de poíasio y se filíró. La solución de dicloromeíano de 4,4-dimeíil-5-niíropenían-2-ona se utilizó directamente en el próximo paso sin purificación adicional. Paso 2: La solución agitada de 1 ,2-bis(trimetiIsililoxi)etano (26.5 g, 128 mmol) en dicloromeíano (50 ml) se enfrió -en un baño de hielo seco/isopropanol y se agregó írifluoromeíanosulfonaío de írimeíilsiülo (2.2 g, 1.0 mmol), seguido de la solución de dicloromeíano de 4,4-dimeíil-5-niíropenían-2-ona (50 ml, 19.0 g, 119 mmol) a partir del paso aníerior. Luego de 30 minuíos, se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la solución se calentara a íemperaíura ambieníe. La solución se filíró a íravés de un íaco de carbonaío de potasio y se concentró a presión reducida para obíener 2-(2,2-dimeíii-3-n¡íropropil)-2-meí¡l-[1,3]dioxolano (23.5 g) como aceite oscuro que se usó directameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 3: Un recipiente de hidrogenación Parr se cargó con 2-(2,2-dimeíil-3-niíropropil)-2-meíiI-[1 ,3]dioxolano (23.1 g, 113 mmol), catalizador de platino al 5% sobre carbón (3.0 g) y etanol (250 mi); se colocó en un agitador Parr; y se presurizó el sisíema a 50 psi (3.4 x 10^ Pa) de hidrógeno. Luego de agiíar duraníe 24 horas, la mezcla de reacción se filíró a íravés dei ageníe filtrante CELITE y se conceníró a presión reducida para obtener 2,2-dimetil-3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)propilamina (19.8 g) como un aceite que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 4: El método general descripto en el Paso 1 del Ejemplo 1 se utilizó para la reacción de 4-cIoro-3-niíroquinolina (21.8 g, 104 mmol), 2,2-dimetil-3-(2-met¡l-[1,3]dioxolan-2-il)propilamina (19.8 g, 114 mmol) y trieíilamina (15.2 g, 150 mmol) en dicloromeíano durante 75 horas para obtener [2,2-dimetil-3-(2-metil-[1,3]dioxoIan-2-il)prop¡l]-(3-niíroquinolin-4-¡l)am¡na (35.9 g) como un sólido amarillo que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 5: El méíodo general descripto en e! Paso 2 del Ejemplo 6 se uíilizó para reducir [2l2-dimeíiI-3-(2-meíil-[1l3]dioxolan-2-il)prop¡l]-(3-niíroquinolin-4-il)amina (35.9 g, 104 mmol) para obíener ?/*-[2,2-dimetiW-(2-met¡l-[1,3]d¡oxolan-2- ¡I)propil]quinollna-3,4-diamina (25.2 g) como aceiíe oscuro que se usó directameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 6: El méíodo general descripío en el Paso 3 del Ejemplo 6 se uíilizó para la ciclación de ?/4-[2,2-dimeiil-3-(2-meiil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]quinolina-3,4-diamina (8.0 g, 25.4 mmol) medianíe la reacción con ortoaceíaío de írimeíilo (3.6 g, 30 mmol) para obtener 1-[2,2-dimeíil-3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-2-meí¡l-1/-/-¡midazo[4,5-c]quinolina (5.80 g) como un sólido luego de la cromaíografía en gel de sílice (elución con una solución de 7% meíanol en dicloromeíano que , contenía alrededor de 5 ml de una solución de hidróxido de amonio por liíro de eluyente). Paso 7: El método general descripto en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se utilizó para aminar 1-[2,2-dimetil-3-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propll]-2-metiI-1H-imidazo[4,5-c]quino!ina (5.80 g, 17.1 mmol) medianíe la reacción con m-CPBA (7.5 g) para obtener 1-[2,2-d¡meíil-3-(2-meiil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-2-meíil-5-oxido-1H-imidazo[4,5-c]quinolina seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (5.7 g, 30 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (150 ml) para obíener 1-[2,2-d¡metil-3-(2-metil-[1',3]dioxolan-2-il)propil]-2-metiI-1 -- ¡midazo[4,5-c] quinolln-4-amina como un sólido marrón claro luego de la recrisíalización de una mezcla de aceíoniírilo, meíanol, y agua, pf 209-211°C.
EM (APCl) m/z 355 (M + Hf; Anal. cale, para C20H26N4O2: C, 67.77; H, 7.39; N, 15.81. Experimental: C, 67.68; H, 7.62; N, 15.87. Ejemplo 23 1 -[2,2-D¡meíil-3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-2-propil-1 H-imidazo[4,5-c]-quinoün-4-amina Los pasos 1 - 5 fueron los mismos qué los descripíos para el Ejemplo 22. Paso 6: El méíodo general descriplo en el Paso 6 del Ejemplo 22 se uíilizó para la ciclación de ?/4-[2,2-dimeíil-3-(2-meíil-[1 ,33dioxolan-2-il)propil]quinolina-3,4- diamina (9.1 g, 28.9 mmol) medianíe la reacción con ortobutiraío de trimetilo (4.4 g, 30 mmol) para obíener 1-[2,2-dimeíil-3-(2-meíil-[1,3]dioxoIan-2-il)propil]-2-propil-1W-imidazo[4,5-c]quinolina (3.10 g) como un sólido luego de la cromaíografía en gel de sílice (elución con una solución de meíanol 7% en dicloromeíano que contenía alrededor de 5 ml de una solución de hidróxido de amonio por liíro de eluyeníe). Paso 7: El méíodo general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se utilizó para aminar 1-[2,2-dimeíil-3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3.10 g, 8.44 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (3.70 g) para obtener 1-[2,2-dimetil-3-(2-metil-[1 ,3]dioxoIan-2-il)propil]-5-oxido-2-propil-1 --lmidazo[4,5-c]quinol¡na seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (2.80 g, 14.7 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (100 mi) para obíener 1-[2,2-dimeíil-3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)prop¡l]-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-4-amina como agujas blanquecinas luego de la recristalización de meíanol acuoso, pf 186-188°C. EM (APCl) m/z 383 (M + H)+; Anal. cale, para C22H30N4O2: C, 69.08; H, 7.91; N, 14.65. Experimental: C, 69.03; H, 8.15; N, 14.60. Ejemplo 24 5-(4-Amino-2-meíil-1 H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1 -il)-4,4-d¡mef ¡lpenlan-2-ona Medianíe el méíodo general del Ejemplo 11 , se hidrolizó 1-[2,2-dimeíil-3-(2-meí¡l-[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-2-meíil-1/-/-¡midazo[4,5-c] quinoiin-4-amina con ácido clorhídrico acuoso para obíener 5-(4-amino-2-meíil-1 Y-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-iI)-4,4-dimetilpenían-2-ona como un sólido marrón claro luego de la recrisíalización de aceíoniírilo acuoso, pf 223-225°C. EM (APCl) m/z 311 (M + H)+; Anal. cale, para C^H^O: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05. Experimental: C, 69.64; H, 7.42; N, 18.04. Ejemplo 25 5-(4-Amino-2-propil-1 -/-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-¡l)-4,4-dimeti!penían-2-ona Medianíe el méíodo general del Ejemplo 11 , se hidrolizó 1-[2,2-dimeíil-3-(2-meíil-[1 ,3]dioxolan-2-il)prop¡l]-2-propiI-1/-/-¡midazo[4,5-c] quinolin-4-amina con ácido clorhídrico acuoso para obtener 5-(4-amino-2-propiI-1/- -imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)-4,4-dimeíilpenian-2-ona como un sólido marrón claro luego de la recristalización de aceíoniírilo acuoso, pf 178-180°C. EM (APCl) m/z 339 (M + H)+; Anal. cale, para C20H26N4O: C, 70.97; H, 7.74; N, 16.55. Experimeníal: C, 70.80; H, 7.89; N, 16.66.
Ejemplo 26 3-(4-Amino-2-propil-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -iI)propionaío de eíilo Paso 1 : El méíodo general descripío en el Paso 1 del Ejemplo 1 se utilizó para la reacción de 4-cloro-3-niíroquinoIina (45.3 g, 217 mmol), clorhidraío del eiilésíer de la ß-alanina (40.0 g, 240 mmol), y írieíilamina (54.8 g, 542 mmol) en diclorometano durante 15 horas para obtener 3-(3-nitroquinolin-4-iIamino)propionaío de eíilo (62.0 g) como un sólido color amarillo. Paso 2: El méíodo general descripto en el Paso 2 del Ejemplo 6 se utilizó para reducir 3-(3-nitroquinolin-4-iIamino)propionaío de etilo para obíener 3-(3-aminoquinoIin-4-iIam¡no)propionaío de eíilo (40.2 g) como aceiíe oscuro que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 3: El méíodo general descripío en el Paso 3 del Ejemplo 15 se utilizó para la ciclación de 3-(3-aminoquinoI¡n-4-ilamino)propionaío de etilo (11.0 g, 42.4 mmol) medianíe la reacción con ortobuíiraío de írimetilo (7.22 g, 48.7 mmol) para obíener 3-(2-prop¡l-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-il)propionato de etilo (10.6 g) como aceite oscuro que se usó directameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 4: El méíodo general descripto en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se utilizó para aminar 3-(2-propil-1W-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)prop¡onato de etilo (3.30 g, 10.6 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (4.63 g) para obtener 3-(5-oxido-2-prop¡l-1H-¡midazo[4,5-c]quinol¡n-1-¡l)propionato de etilo seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (3.53 g, 18.6 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (50 mi) para obíener 3-(4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)propionato de etilo como un sólido blanquecino luego de la recristalización de metanol acuoso, pf 156-157CC. EM (APCl) m/z = 327 (M+H)+; Anal. cale, para C, 66.24; H, 6.79; N, 17.16. Experimeníal C, 65.98; H, 6.96; N, 17.29. Ejemplo 27 imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)buíiraío de eíilo El méíodo general descripto en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se utilizó para aminar etilo 4-(2-propil-1H-im¡dazo[4,5-c]quinoIin-1-¡l)buíirato (8.20 g, 25.2 mmol, disponible a partir del Paso 3 del Ejemplo 17) mediante la reacción con m-CPBA (14.1 g) para obíener 4-(5-oxido-2-propil-1/-/-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)buíiraío de etilo seguido de la reacción con cloruro de p-toluensulfonilo (8.40 g, 44.1 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (150 ml) para obtener 4-(4-am¡no-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butirato de etilo como un sólido blanquecino luego de la recristalización-de metanol acuoso, pf 154-156°C. EM (APCl) m/z = 341 (M+H)+; Anal. cale, para C19H24N4O2: C, 67.04; H, 7.11 ; N, 16.46. Experimental C, 66.68; H, 6.87; N, 16.51.
Ejemplo 28 6-(4-amino-2-propil-1 /-/-¡midazo[4,5-c]quinol¡n-1 -il)hexanoaío de etilo El méíodo general descripto en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 6-(2-propiI-1/- -im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexanoato de etilo (6.30 g, 17.8 mmol, disponible a partir del Paso 3 del Ejemplo 15) mediante la reacción con m-CPBA (13.1 g) para obtener 6-(5-ox¡do-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡l)hexanoaío de eíilo seguido de la reacción con cloruro de p-ioluensulfonilo (4.58 g, 24.0 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (60 ml) para obíener 6-(4-amino-2-propil-1H-¡m¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)hexanoaío de eíilo como un sólido color tostado luego de la recrisíalización de meíanol acuoso, pf 112-113°C. EM (APCl) m/z = 369 (M+H)+; Anal. cale, para C21H28N4O2'1.0 H2O: C, 67.77; H, 7.69; N, 15.05. Experimeníal C, 67.39; H, 7.73; N, 14.79. Ejemplo 29 1-(2,2-Dieíox¡eíil)-2-propii-1H-¡midazo[4,5-c]quinolln-4-amina El méíodo general descripío en el Paso 1 del Ejemplo 1 se utilizó para, la reacción de 4-cloro-3-niíroquinolina (20.9 g, 100 mmol), dietil acetal del aminoaceíaldehído (14.4 g, 110 mmol) y írieíilamina (12.6 g, 125 mmol) en diclorometano durante 15 horas para obtener (2,2-d¡etoxieíil)-(3-n¡íroqu¡noIin-4-il)amina (29.7 g) como un sólido color amarillo. Paso 2: El méíodo general descripío en el Paso 2 del Ejemplo 6 se uíilizó para reducir (2,2-dieiox¡eí¡l)-(3-nilroquinolin-4-¡l)am¡na para obíener ?/4-(2,2-d¡eíoxieíil)quinolina-3,4-d¡amina (26.5 g) como aceiíe oscuro que se- usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 3: El método general descripto en el Paso 3 del Ejemplo 15 se utilizó para la ciclación de /V4-(2,2-dietoxieí¡I)quinol¡na-3,4-diam¡na (26.5 g, 96.2 mmol) medianíe la reacción con oríobuíiraío de írimeíilo (15.9 g, 107 mmol) para obtener 1-(2,2-dieíox¡eí¡l)-2-prop¡l-1H-¡midazo[4,5-c]quinol¡na (25.4 g) como aceiíe oscuro que se usó direcíameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 4: El méíodo general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 1-(2,2-dieioxietil)-2-propil-1H-imidazo[4I5-c]q?inoiina (4.50 g, 13.7 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (6.0 g) para obíener 1-(2,2-dieioxieiil)-5-ox¡do-2-prop¡l-1H-im¡dazo[4,5-c]qu¡nolina seguido de la reacción con cloruro de p-ioluensulfonilo (4.60 g, 24.1 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (130 ml) para obíener 1-(2,2-dieíoxieíil)-2-propil-1/-/-¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nol¡n-4-amina como un sólido blanquecino luego de la recrisialización de meíanol acuoso, pf 148-150°C. EM (APCl) m/z = 343 (M+H)+; Anal. cale, para C?9H26N4O2: C, 66.64; H, 7.65; N, 16.36. Experimental C, 66.62; H, 7.80; N, 16.43 Ejemplo 30 1-(3,3-Dietoxipropil)-2-propil-1/--¡m¡dazo[4,5-c]qu¡n?l¡n-4-amina Paso 1: El método general descripto en ei Paso 1 del Ejemplo 1 se utilizó para la reacción de 4-cloro-3-nitroquinolina (20.3 g, 97.1 mmol), 1-amino-3,3-dieioxipropano (25.0 g, 116 mmol) y írieíilamina (33.8 g, 333 mmol) en dicloromeíano duraníe 15 horas para obíener (3,3-dieíoxipropiI)-(3-nitroqu¡nol¡n-4-il)amina (30.5 g) como un sólido color amarillo. Paso 2: El méíodo general descripto en el Paso 2 del Ejemplo 6 se utilizó para reducir (3,3-dieíoxiprop¡l)-(3-n¡íroquinoIin-4-¡l)amina para obíener N -(Z,3-dieíoxipropiI)quinolina-3,4-diamina (20.7 g) como aceiíe oscuro que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 3: El méíodo general descripío en el Paso 3 del Ejemplo 15 se uíilizó para la ciclación ?/^S.S-dieíoxipropilJquinolina-S^-diamina (20.7 g, 71.5 mmol) medianíe la reacción con oríobuíiraío de írimeíilo (13.2 g, 89.4 mmol) para obíener 1-(3,3-dieíoxipropil)-2-propil-1 V-imidazo[4,5-c] quinolina (22.3 g) como aceiíe oscuro que se usó direclameníe en el próximo Paso sin purificación adicional. Paso 4: El método general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se uíilizó para aminar 1-(3,3-dietox¡proil)-2-propil-1H-¡midazo[4,5-c]qu¡nolina (4.50 g, 13.2 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (5.3 g) para obtener 1-(3,3-dieíoxiprop¡I)-5-oxido-2-prop¡l-1f -¡m¡dazo[4,5-c]qu¡nolina seguido de la reacción con cloruro de p-toluensulfonilo (4.89 g, 25.7 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (40 ml) para obtener 1-(3,3-d¡etoxipropil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-4-amina como agujas grises luego de la recrisíallzación de metanol, pf 148-150°C. EM (APCl) m/z = 357 (M+H)+; Anal. cale, para C20H28N4O2: C, 67.39; H, 7.92; N, 15.72. Experimental C, 67.24; H, 8.05; N, 15.70. Ejemplo 31 1-[2,2-Dimeí¡l-3-(2-meí¡l[1 ,3]dioxoIan-2-il)prop¡I]-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinoIin-4-amina Pasos 1 - 5 fueron los mismos que los descripíos para Ejemplo 22. Paso 6: El méíodo general descripto en el Paso 6 del Ejemplo 22 se uíilizó para la ciclación de A/4-[2,2-dimeiiI-3-(2-metil-[1 ,3]dioxoIan-2-¡l)prop'l]qu¡nolina-3,4-diamina (8.1 g, 25.7 mmol) mediante la reacción con ortoformaio de írimetilo (3.3 g, 10 mmol) para obtener 1-[2,2-dimetiI-3-(2-metil[1 ,3]dioxolan-2-il)propii]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (8.8 g) como un aceiíe que se usó directamente en el próximo Paso sin purificación adicional.
Paso 7: El método general descripío en los Pasos 9 y 10 del Ejemplo 1 se utilizó para aminar 1-[2,2-dimeiil-3-(2-metil[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-1H-¡midazo[4,5-cjquinolina (8.8 g, 27 mmol) mediante la reacción con m-CPBA (11.8 g) para obtener 1-[2,2-dimet¡l-3-(2-meí¡l-[1,3]dioxoIan-2-¡l)propil]-5-oxido-1rV-imidazo[4,5-cjquinolina seguido de la reacción con cloruro de p-íoluensulfonilo (9.1 g, 48 mmol) y una solución de hidróxido de amonio (100 ml) para obíener 1-[2,2-dimeíil-3-(2-meíil[1 ,3]dioxolan-2-il)propil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina como un sólido marrón claro luego de la cromaíografía en gel de sílice (elución con una solución de 7% meíanol en dicloromeíano que coníenía alrededor de 5 ml de una solución de hidróxido de amonio por liíro de eluyeníe) y la recrisíalización de metanol acuoso, pf 153-155°C. EM (APCl) m/z 341 (M + H)+; Anal. cale, para C19H24N O2: C, 67.04; H, 7.11; N, 16.46. Experimeníal: C, 66.76; H, 7.39; N, 16.41. Ejemplo 32 5-(4-Amino-1_--imidazo[4,5-c]quinolln-1-il)-4,4-dimeíilpenían-2-ona Medianíe el méíodo general del Ejemplo 11, se hidrolizó 1-[2,2-dimetil-3-(2-meíil-[1 ,3]dioxoian-2-il)propil]-1H-¡midazo[4,5-c]qu¡nol¡n-4-amina con ácido clorhídrico acuoso para obíener 5-(4-amino-1H-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4,4-dimeíilpenían-2-ona como un sólido color amarillo claro luego de la recrisíalización de meíanol acuoso, pf 214-216°C. EM (APCl) m/z 297 (M + H)+; Anal. cale, para C18H22N4O: C, 68.89; H, 6.80; N, 18.90. Experimental: C, 68.91; H, 6.85; N, 19.12. Ejemplo 33 5-(4-Amino-6,7-dimetil-2-prop¡l-1f.-¡midazo[4,5-c]piridin-1-il)pentan-2-o?a Paso 1 : Se íriíuraron 2,4-Dicloro-5,6-dimeíil-3-niíropiridina (135.0 g, 0.488 mol) y clorhidrato de 4-aminobuíiraío de eíilo (114.0 g, 0.683 mol) en N,N-dimeíilformamida (675 ml) (DMF) a 0°C. Se agregó írieíilamina (272.6 ml, 1.95 mol) para generar una suspensión color marrón. Luego de 15 minutos, se permitió que la mezcla de reacción calentara a íemperaíura ambieníe y la reacción se agiíó hasía el día siguiente. El análisis medianíe 1H RMN indicó que la reacción no se había compleíado. Se agregó una caníidad adicional de írieíilamina (102.2 ml, 0.73 mol) y clorhidraío de 4-aminobuíiraío de eíilo (35.28 g, 0.159 mol) en DMF (200 ml) a la mezcla de reacción y, se permitió la agiíación duraníe 24 horas adicionales. La mitad de la mezcla de reacción se agregó a maíraces separados y se agregó agua desionizada (3 l) a cada maíraz, agitando durante 1 hora. El precipitado resultante en cada matraz se cosecho mediante filíración y se secó a presión reducida. El producío en bruto se recrisíalizó de acetaío de eíilo y se filíró para dar 86.20 g de 4-[(2-cloro-516-d¡meíil-3-niírop¡r¡din-4-il)amino]buíirato de etilo como un sólido granular color amarillo. Paso 2: Se trituraron 4-[(2-cloro-5,6-dimetil-3-n¡íropirid¡n-4-il)amino]butirato de etilo (86.2 g, 0.276 mol), azida sódica (35.49 g, 0.552 mol), y cloruro de cerio hepíahidraío (50.86 g, 0.138 mol) en una mezcla 9:1 de aceíonitrilo:agua (1012 ml). La mezcla de reacción se agitó y se caleníó a reflujo durante 18 horas. La reacción se filtró y el filtrado color amarillo se concentró a presión reducida para eníregar 90.94 g de producto en bruto. El maíerial se trituró a 95°C con 360 ml acetaío de etilo y se filtró. El filtrado produjo crisíales color amarillo pálido a íemperaíura ambieníe para obíener 64.3 g de 4-[(5,6-dimeíil-8-nitroteírazolo[1 ,5-a]piridin-7-iI)amino]buíiraío de etilo como un sólido color amarillo. Paso 3: Se mezcló 4-[(5,6-d¡meí¡l-8-niíroíeírazolo[1 ,5-a]p¡rid¡n-7-iI)amino]buíiraío de etilo (64.3 g, 0.198 mol) con acetoniírilo (2 I) y paladio catalítico al 10% sobre carbón. La mezcla se colocó en un hidrogenador duraníe 72 horas y se filtró a través de una capa de auxiliar filíraníe CELITE. El filírado se conceníró a presión reducida para dar 58.2 g de 4-[(8-amino-5,6-d¡meíilíeírazolo[1 ,5-a]piridin-7-il)amlno]buíiraío de eíilo. Paso 4: Se agregó secuencialmeníe cloruro de piridinio (8.57 g, 74 mmol) y írimeíilésíer del ácido orto-rj-buíírico (34.6 ml, 217 mmol) a 4-[(8-amino-5,6-dimeí¡líeírazoIo[1 ,5-a]pir¡d¡n-7-il)amino]buíiraío de eíilo (58.2 g, 198 mmol) íriíurado en íolueno (1165 ml) y se caleníó a reflujo duraníe 0.5 horas. La mezcla de reacción se conceníró a presión reducida y se repartió eníre dicloromeíano y carbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se aisló, se conceníró a presión reducida, y se recrisíalizó 52.99 g de 4-(5,6-dimeíil-8-propil-1H-imidazo[4,5-c] íeírazolo[1 ,5-a]p¡ridin-7-¡l)buí¡raío de etilo sólido a paríir de aceíato de eíilo y se usó sin purificación adicional. Paso 5: Se suspendió 4-(5,6-dimeí¡I-8-propil-1H-¡m¡dazo[4,5-c]íeírazoIo [1 ,5-a]pirid¡n-7-il)butiraío de etilo (52.99 g, 0.153 mol) en etanol (550 mi) y se trató con una solución al 50% de hidróxido de sodio duraníe 0.5 horas. La reacción se conceníró a presión reducida, se maníuvo hasía el día siguiente y se disolvió en agua (250 ml). El pH se ajustó a 5 y el precipiíado blanco resultante se filíró. El residuo se íriíuró a íemperaíura ambieníe con meíanol (1 L) y se conceníró a presión reducida para obtener ácido 4-(5,6-d¡meíil-8-propil-1H-imidazo[4,5-c]íeírazolo[1 ,5-a]pirid¡n-7-¡l)buíírico que se utilizó sin oíra purificación. Paso 6: Se agregaron cinco gotas de N,N- dimeíilformamida (DMF) a ácido 4-(5,6-dimetil-8-prop¡l-1W-imidazo[4,5-c]teírazoIo[1,5-a]piridin-7-il)buíírico (36.22 g, 113.8 mmol) y dicloromeíano (725 ml). Se agregó cloruro de oxalilo (29.8 ml, 341.3 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. Luego de 10 minutos, la mezcla de reacción se conceníró a presión reducida para obtener cloruro de 4-(5,6-dlmetil-8-propil-1H-¡midazo[4,5-c]íeírazoIo[1,5-a]p¡ridin-7-il)buí¡rilo. Paso 7: Se íriíuró cloruro de 4-(5,6-Dimeíil-8-propiI-1/-/-¡m¡dazo[4,5-c]tetrazolo[1,5-a]pir¡d¡n-7-¡I)buíir¡lo (38.39 g, 114 mmol) con cloroformo (768 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregaron secuencialmeníe clorhidraío de ?/,O-dimeíilhidroxilam¡na (16.68 g, 171 mmol) y írieíilamlna (47.7 ml, 342 mmol, agregado goía a goía) a la mezcla de reacción y se agiíó duraníe 0.5 horas. La mezcla de reacción se agitó duraníe 10 minuíos adicionales luego del agregado de solución saíurada acuosa de bicarbonaío de sodio (400 ml). La fase orgánica se aisló, se secó sobre sulfaío de sodio, y se conceníró a presión reducida para obtener 40.01 g de 4-(5,6-dimeíil-8-propil-1H-im¡dazo[4,5-c]teírazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡I)- \/-meíoxi-N-meiilbutiramida como un aceite amarillo. Paso 8: Se agregó yoduro de meíilmagnesio (5.5 ml, 41.5 mmol) leníameníe goía a goía a una mezcla triturada de 4-(5,6-d¡meíil-8-propil-1H-¡midazo[4,5- c]íefrazolo[1 ,5-a]pirid¡n-7-¡l)- V-metoxi-N-metilbuíiramida (10.0 g, 27.7 mmol) y tetrahidrofurano (125 mi) a 0 °C. La reacción se calentó a íemperatura ambiente y la 1H RMN indicó que la reacción se encontraba incompleta luego de agitarse duraníe la noche. Se agregó una caníidad adicional de yoduro de metilmagnesio (5.5 ml, 41.5 mmol) a las 18 y 21.75 horas luego del agregado inicial. Una porción final de yoduro de metilmagnesio (3.6 ml, 27 mmol) se agregó a las 23 horas luego del agregado inicial y se permitió la reacción durante una hora adicional. Luego se efectuó el agregado de una solución acuosa 1 N de cloruro de hidrógeno (35 ml) para producir una suspensión color amarillo-naranja y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml), se lavó con bicarbonaío de sodio saíurado acuoso (100 ml), se secó sobre sulfato' de sodio y se conceníró a presión reducida para obtener 8.15 g de 5-(5,6-dimeíil-8-propil-1 /-.-¡midazo[4,5-c]tetrazolo[1 ,5-a]piridin-7-iI)penían-2-ona sin oíra purificación adicional. Paso 9: Se agregó írifenilfosfina (13.5 g, 51.5 mmol) a una mezcla de 5-(5,6-dimeíil-8-propil-1H-¡midazo[4,5-c]tetrazolo[1 ,5-a]piridin-7-il)pentan-2-ona (8.15 g, 25.8 mmol) y 1 ,2-dlclorobenzeno (163 ml) y se calentó a 133°C durante 13.5 horas. La temperaíura de reacción se aumentó incremeníalmeníe a 140°C durante 1.5 horas adicionales. Luego se agregó írifenilfosfina adicional (3.39 g, 12.9 mmol) y la reacción se caleníó duraníe una hora más. La solución color marrón oscuro resultante se enfrió a temperaíura ambiente y se conceníró a presión reducida. El residuo resulíaníe se disolvió en meíanol (150 ml) y se agregó ácido clorhídrico acuoso 1 N (75 ml) para producir una suspensión. La reacción se agitó a 40 °C durante una hora, luego de lo que se filtró la mezcla resultante, se conceníró a presión reducida, se disolvió en dicloromeíano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa acuosa se ajustó a pH 14 con bicarbonaío de sodio saíurado acuoso y una solución al 50% de hidróxido de sodio y el producto se extrajo en cloroformo (250 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para producir 4.61 g de un material sólido color marrón. El maíerial se recrisíalizó a partir de aceíoniírilo para eníregar 2.53 g del maíerial aislado. Se purificó una porción del material (1.22 g) medianíe cromaíografía en columna en un ¡nsírumenío BIOTAGE HORIZON de cromaíografía flash de alta resolución (eluyendo con cloroformo/meíanol/hidróxido de amonio (80/18/2):cIoroformo en proporciones a partir de 0:100 a 40:60) para obtener 0.81 g de 5-(4-amino-6,7-d¡meíil-2-prop¡l-1 - -imidazo[4,5-c]piridin-1-¡l)penían-2-ona como un polvo blanquecino, pf 148.5-149.5°C. 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d 5.58 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (m, J = 7.5 Hz, 4H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H; EM (APCl) m/z 289 (M + H)+; Anal. cale, para C20H26N6O2: C, 66.64; H, 8.39; N, 19.43. Experimeníal: C, 66.40; H, 8.63; N, 1944.
Compuestos Ejemplares Ciertos compuestos ejemplares, incluyendo algunos de aquellos previamente descritos en los Ejemplos, presenían las siguieníes Fórmulas (l-2a, I- 4a, y l-3a) en las cuales X, R2, y R se definen en la íabla inmediatamente a coníinuación. En esta íabla, cada línea representa un compuesto específico para cada sisíema cíclico.
INDUCCIÓN DE CITOQUINAS EN CÉLULAS HUMANAS Se ha hallado que ios compuestos de la ¡nvención inducen la biosíníesis de cííoquinas cuando se ensayan uíilizando el método descripío a continuación. Se utiliza un sisíema celular sanguíneo humano in viíro para deíerminar la inducción de ciíoquinas. La acíividad se basa en la medición del iníerferón y el facíor de necrosis íumoral (a) (IFN y TNF, respecíivameníe) secretados en medios de cultivo según lo describe Testerman eí al en "Cyíokine Inducíion by íhe Immunomodulaíors Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Setiembre, 1995). Preparación de la Sangre para Cultivo Se recolecta sangre íoíal de donantes humanos sanos mediante punción "venosa transfiriéndola a íubos herméticos con EDTA. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se separan de la sangre íoíal por cenírifugación en gradiente de densidad uíilizando H1STOPAQUE-1077. La sangre se diluye 1 :1 con solución salina amortiguada con fosfatos (DPBS) de Dulbecco o solución salina equilibrada de Hank (HBSS). La capa de PBMC se recolecta y se lava dos veces con DPBS o HBSS y se suspende nuevamente a razón de 4 x 106 células/ml en RPMI compleío. La suspensión de PBMC se agrega a placas de cultivo íisular esíériles de base plana de 48 pocilios (Costar,- Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen igual de medios compleíos de RPMI con contenido del compuesío de ensayo. Preparación del Compuesto Los compuesíos se solubilizan en dimeíil sulfóxido (DEMO). La conceníración de DEMO no debe exceder una conceníración final de 1 % para la adición a los pocilios de cultivo. Los compuestos, en general, se ensayan a conceníraciones que varían de 30-0,014 µM.
Incubación La solución de compuesío de ensayo se agrega a 60 µM al primer pocilio que coníiene RPMI compleío y se realizan diluciones a uníercio en los pocilios. La suspensión de PBMC luego se agrega a los pocilios en un volumen igual, llevando las conceníraciones del compuesío de ensayo al rango deseado (30-0,014 µM). La concentración final de la suspensión de PBMC es 2 x 106 células/ml. Las placas se recubren con tapas plásticas esíériles, se mezclan suavemente y luego se incuban duraníe 18 a 24 horas a 37°C en una aímósfera de dióxido de carbono al 5%. Separación A coníinuación de la incubación las placas se cenírifugan durante 10 minuíos a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4°C. El sobrenadante de cultivo libre de células se elimina con una pipeta de polipropileno esíéril y se íransfiere a tubos de polipropileno esíériles. Las muesíras se mantienen entre -30 y -70°C hasta el análisis. Las muesíras se analizan para determinar el iníerferón (a) por el ensayo ELISA y para el facíor de necrosis íumoral (a) por el ensayo ELISA o IGEN. Análisis del Iníerferón (a) y del Factor de Necrosis Tumqral (a) por ELISA La conceníración del iníerferón (a) se determina por ELISA uíilizando un kit de Especies Múltiples Humano de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml. La concentración del factor de necrosis tumoral (a) (TNF) se determina utilizando kits de ELISA disponibles de Biosource International, Camarillo, CA. Alternaíivameníe, la concentración de TNF puede determinarse por el inmunoensayo ORIGEN M-Series y se lee en un analizador IGEN M-8 de IGEN International, Gaithersburg, MD. El inmunoensayo utiliza una capíura de TNF humano y un par de aníicuerpos de deíección de Biosource International, Camarillo, CA. Los resulíados se expresan en pg/ml. Las descripciones completas de las patentes, documentos de pateníes, y publicaciones mencionadas en la preseníe se incorporan como referencia en su totalidad como si cada una se incorporara en forma individual. Varias modificaciones y alteraciones a esía invención serán evidentes a los expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de la preseníe ¡nvención. Debe entenderse que esía invención no esíá limiíada indebidamente por las realizaciones ilustrativas y los ejemplos mencionados en la presente y que tales ejemplos y. realizaciones se presenían a modo del ejemplo sólo con la intención de que el alcance de la invención esíé limiíado únicamente por las reivindicaciones mencionadas a coníinuación.

Claims (4)

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula ( 1-1 ) 1-1 caracterizado porque: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; Z es -C(O)-; R?_? es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, -N(CH3) (OCH ), y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4, -NH-C(0)-R?-4. -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH-Ra-4, y -N3X R?-4 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -R4, -X' -R4, -X'-Y'-R4, y -x'-R5; X' es seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, y heteroarileno, en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno o heteroarileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -0-; Y' es seleccionado del grupo que consiste de: -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -O-C (O) -O, -N(R8)-Q'-, -C(R6)-N(RB)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, 10 heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, . heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y 15 alquilheteroarilenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, '20 heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, y alquinilo, oxo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: Re es seleccionado del grupo que consiste de =0 y =S; R es alquileno de C2- ; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; Rg es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Rio es alquileno de C3_8; A es seleccionado del grupo que consiste de -0-, -C(0)-, -S(O)0-2-,-CH2-, y -N(R4)-; Q' es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -, -S(0)2-, y -S (0) 2-N (R8) -; V es seleccionado del grupo que consiste de -C(R6)-, -0-C(R6)-, y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; RA y RB son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o RA y RB tomados conjuntamente forman ya sea un anillo de arilo fusionado que está no sustituido o sustituido por uno o más- grupos R, o un anillo saturado de 5 a 7 miembros fusionado que está no sustituido o sustituido por uno o más grupos Ra; R es seleccionado del grupo que consiste de: fluoro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; Ra es seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula (1-2): 1-2 caracterizado porque: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; Z es -C(O)-; R?_? es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, -N(CH3) (OCH3). y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4, -NH-C(0)-R?_4, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH-R?-4. y -N3; R?_4 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; y R es seleccionado del grupo que consiste de: fluoro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -X'-R4, -X'-Y'-R4, y -x'-R5; X' es seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, y heteroarileno, en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno o heteroarileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' es seleccionado del grupo que consiste de: -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -O-C (Re)-, -O-C (O) -O, -N(R8)-Q'-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, y alquinilo, oxo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: Re es seleccionado del grupo que consiste de =0 y =S; R7 es alquileno de C2_7; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; R9 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Rio es alquileno de C3-8; A es seleccionado del grupo que consiste de -0-, -C(0)-, -S(O)0-2-.-CH2-, y -N(R4)-; Q' es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -, -S(0)2-, y -S (0) 2-N (R8) -; V es seleccionado del grupo que consiste de -C(R6)-, -0-C(R6)~, y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un -compuesto de la fórmula (1-3):
1-3 caracterizado porque: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; Z es -C(0)-, -C(0)0-, o -C(-Q-R?_3)
2-; R?_? es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4. -NH-C(0)-R?_4, -NH-C 0)-NH2, -NH-C(0)-NH-R?-4, y -N3; con la condición que si Z es -C(0)-, entonces Ri-i puede también ser -N(CH3) (OCH3) ; con la condición adicional de que si Z es - C(0)0-, entonces R1-1 no es hidrógeno; con la condición adicional de que si Z es -C(0)0-, entonces X no incluye los grupos -0-; Q es 0 o S; R1-.3 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4. -NH-C(0)-R?-4, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH-R?-4, y -N3; o los grupos R?_3 pueden unirse conjuntamente para formar un sistema de anillo que comprende un anillo saturado o no saturado de 5, 6 o 7 miembros; R?-4 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -R4, -X'-RY -X'-Y'-R4, y -x'-Rs; X' es seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno y heteroarileno, en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno o heteroarileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' es seleccionado del grupo que consiste de: -S(O)0-2-, -S(0)2-N(Rß)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -O-C (R6)-, -O-C (O) -O, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C (R6) -N (R8) - -C(R6)-N(OR9)-, -N— Ry- -Q'- ^R^ R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo,. alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, y alquilheteroarilenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, y alquinilo, oxo; R5 es seleccionado del grupo que consiste de: Re es seleccionado del grupo que consiste de =0 y =S; R7 es alquileno de C2_7; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; R9 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; Rio es alquileno de C
3-8; A es seleccionado del grupo que consiste de -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, ~CH2-, y -N(R4)-; Q' es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -, -S(0)2-, y -S (O) 2-N (Rg) -; V es seleccionado del grupo que consiste de -C(Re)-, -O-C (R6)-, y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; RA' y RB' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula (la): la caracterizado porque: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-; n es un número entero de 0 a 4; R?-? es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, -N(CH3) (OCH3), y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4, -NH-C(0)-R?-4, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH-R?-4, y -N3; R1-.4 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; R es seleccionado del grupo que consiste de: fluoro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo substituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, halógeno, -N(R)2. -C (O) -alquilo de C?_?0, -C (O) -O-alquilo de Ci-io, -N(R3) -C (O) -C-alquilo de C?_?0, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) -arilo, y -C (O) -heteroarilo; en donde: Y es -O- o -S(O)0-2-; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C?_?o, y alquenilo de C2_?0; y Rg es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula (Id): Id caracterizado porque: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; n es un número entero de 0 a 4; R?-? es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-S02-R?_4, -NH-C(0)-R?_4, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH-R?_4, y -N3; Q es O o S; R1-3 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, -NH-SO2-R1-4, -NH-C(0)-R?-4, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH-R?_4. y -N3; o los grupos R?_3 pueden unirse conjuntamente para formar un sistema de anillo que comprende un anillo saturado o no saturado de 5, 6 o 7 miembros; R1-4 es seleccionado del grupo que consiste de: alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, alquilen-heteroarilo, y alquilo, arilo, alquilen-arilo, heteroarilo, o alquilen-heteroarilo sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, ciano, nitro, alcoxi, dialquilamino, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, y -N3; y R es seleccionado del grupo que consiste de: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y -N(Rg)2; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo substituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, halógeno, -N(R3)2, -C (O) -alquilo de C?_?o, -C (O) -O-alquilo de C?_?0, -N (R3) -C (O) -alquilo de C?-?o, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) -arilo, y -C (O) -heteroarilo; en donde: Y es -O- o -S(0)o-2~; y R3 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C?_?0, y alquenilo de C2_?0; y Rg es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula (le) : le caracterizado porque: X es alquileno opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; n es un número entero de 0 a 4; R es seleccionado del grupo que consiste de: fluoro, alquilo, alcoxi, haloalquilo, y -N(R9)2; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y-alquilo, alquilen-Y-alquenilo, alquilen-Y-arilo, y alquilo o alquenilo substituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, halógeno, -N(R3)2, -C (O) -alquilo de C?_?0, -C (O) -O-alquilo de C?_?0, -N (R3 ) -C (O) -alquilo de C?_?0, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0) -arilo, y -C (0) -heteroarilo; en donde: R3 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C?-?o, y alquenilo de C2-?0; y . Rg es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno- y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque RA- y RB' son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 8. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Z es -C(0)-. 9. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, 5 y 6, caracterizado porque n es 0. 10. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 5, caracterizado porque R?_3 es alquilo, o los grupos R?_3 se unen para formar un anillo de 5 miembros. 11. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 5, caracterizado porque cada Q es -0-. 12. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, 7, y 8, caracterizado porque R?_? es seleccionado del grupo que consiste de arilo, alquilo y -N(CH3)0CH3. 13. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, 7, y 8, caracterizado porque R?_? es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo e hidrógeno. 14. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque X es un alquileno de C?_6 o - (CH2) 2-
4-0- (CH2) ?_3-. 15. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque X es seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)?_6, - (CH2) -C (CH3) 2-, -(CH2)2-0-CH2-, -(CH2)3-0-CH2- y - (CH2) -C (CH3) 2-CH2- . 16. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, 7 y 8, caracterizado porque R?_? es seleccionado del grupo que consiste de alquilo y arilo. 17. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R?_? es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, .n-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciciohexilo, fenilo 4-clorofenilo y 2, 4-diclorofenilo. 18. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo. 19. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de grupo que consiste de hidrógeno, hidroximetilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, etoximetilo y 2-metoxietilo. 20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 21. Un método para inducir la biosintesis de citoquina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 al animal. 22. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 al animal. 23. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 al animal.
MXPA06005910A 2003-11-25 2004-11-24 Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos. MXPA06005910A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52496103P 2003-11-25 2003-11-25
US58013904P 2004-06-16 2004-06-16
PCT/US2004/039512 WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2004-11-24 Substituted imidazo ring systems and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06005910A true MXPA06005910A (es) 2006-08-23

Family

ID=34636529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06005910A MXPA06005910A (es) 2003-11-25 2004-11-24 Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US8691837B2 (es)
EP (1) EP1687307B1 (es)
JP (2) JP4891088B2 (es)
KR (1) KR101130928B1 (es)
AR (1) AR046781A1 (es)
AU (1) AU2004293078B2 (es)
BR (1) BRPI0416936A (es)
CA (1) CA2547020C (es)
IL (2) IL175915A0 (es)
MX (1) MXPA06005910A (es)
MY (1) MY161812A (es)
NZ (1) NZ547467A (es)
RU (1) RU2409576C2 (es)
SG (1) SG148201A1 (es)
WO (1) WO2005051317A2 (es)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
JP2007501251A (ja) 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物を使用する感染予防
AU2004266641A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
NZ545412A (en) * 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
US20050054665A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2005032484A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
MY146124A (en) 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
JP2007511535A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
WO2005066170A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517044A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
CA2559863A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
PL1789042T3 (pl) 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
US20110070575A1 (en) * 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
US7943609B2 (en) * 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
US8461174B2 (en) 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
AU2006213746A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
US8158794B2 (en) * 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CN101253173A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EP1922317A4 (en) * 2005-09-09 2009-04-15 Coley Pharm Group Inc N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS
US20090240055A1 (en) * 2005-09-23 2009-09-24 Krepski Larry R Method for 1H-Imidazo[4,5-C] Pyridines and Analogs Thereof
US8088790B2 (en) 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
PT2606047T (pt) 2010-08-17 2017-04-07 3M Innovative Properties Co Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária
CN103582640B (zh) 2011-06-03 2015-11-25 3M创新有限公司 肼基1h-咪唑并喹啉-4-胺以及由其制成的缀合物
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
SMT202000597T1 (it) 2013-01-07 2021-01-05 Univ Pennsylvania Composizioni e metodi per la cura del linfoma cutaneo cellule t
CN105814052B (zh) * 2013-12-09 2018-01-12 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2016183371A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for the treatment or prevention of ischemic tissue damage
CA2996213C (en) 2015-08-31 2023-10-03 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds
CN113402518B (zh) 2015-08-31 2023-08-22 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
MX2018012249A (es) 2016-04-19 2019-02-07 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de nlpr3.
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
CN109641920A (zh) 2016-08-26 2019-04-16 3M创新有限公司 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
JP7251893B2 (ja) 2018-02-28 2023-04-04 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｎ－１分枝基を有する置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
KR20200128116A (ko) 2018-02-28 2020-11-11 화이자 인코포레이티드 Il-15 변이체 및 이의 용도
BR112020022897A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-23 Pfizer Inc. anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos
JP7057843B2 (ja) 2018-05-23 2022-04-20 ファイザー・インク ＧＵＣＹ２ｃに特異的な抗体及びその使用
US11884662B2 (en) 2018-05-24 2024-01-30 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3887369B1 (en) 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3980415A1 (en) 2019-06-06 2022-04-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020250089A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
MX2022006578A (es) 2019-12-17 2022-07-04 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos.
WO2022011043A2 (en) * 2020-07-08 2022-01-13 Purdue Research Foundation Compounds, compositions, and methods for the treatment of fibrotic diseases and cancer
WO2022013775A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
KR20240087695A (ko) * 2021-08-30 2024-06-19 퍼듀 리서치 파운데이션 Car t-세포의 재생을 위한 접합체, 조성물 및 방법
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (366)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3412093A (en) 1965-12-21 1968-11-19 Delmar Chem New adenine derivatives and method for their preparation
DE1645976A1 (de) 1966-06-18 1971-01-21 Ajinomoto Kk Verfahren zur Herstellung von Adenosin und 2',3'-O-Isopropylidenadenosin
ZA704419B (en) 1969-07-21 1971-04-28 Ici Australia Ltd Injectable aqueous solutions of tetramisole
US3866508A (en) * 1970-09-21 1975-02-18 Elmer F Huslig Stick for playing percussion instruments
US3692907A (en) 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
US4006237A (en) 1973-10-11 1977-02-01 Beecham Group Limited Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
US3891660A (en) 1974-02-07 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
US3899508A (en) 1974-04-12 1975-08-12 Lilly Co Eli 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof
DE2423389A1 (de) 1974-05-14 1975-12-04 Hoechst Ag Arzneimittel mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6016438B2 (ja) 1976-10-14 1985-04-25 ウェルファイド株式会社 イミダゾキノリン誘導体
US4381344A (en) 1980-04-25 1983-04-26 Burroughs Wellcome Co. Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase
DE3204126A1 (de) 1982-02-06 1983-08-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyrazoloxazine, -thiazine, -chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4758574A (en) 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
US4563525A (en) 1983-05-31 1986-01-07 Ici Americas Inc. Process for preparing pyrazolopyridine compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JPS61112075A (ja) 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
US4668686A (en) 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
US4593821A (en) 1985-04-25 1986-06-10 Laros Equipment Company, Inc. Belt separator for blow molding parts
US4698346A (en) 1985-05-08 1987-10-06 Usv Pharmaceutical Corporation Thiazolo[5,4-h]quinoline compounds useful as anti-allergy agents
US4826830A (en) 1985-07-31 1989-05-02 Jui Han Topical application of glyciphosphoramide
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
HU197019B (en) 1985-11-12 1989-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
US4837378A (en) 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
JPS6310787A (ja) 1986-03-06 1988-01-18 Takeda Chem Ind Ltd ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
CA1287061C (en) 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
US5500228A (en) 1987-05-26 1996-03-19 American Cyanamid Company Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease
US4880779A (en) 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US4774339A (en) 1987-08-10 1988-09-27 Molecular Probes, Inc. Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5536743A (en) 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5736553A (en) 1988-12-15 1998-04-07 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
EP0385630B1 (en) 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
FI913202A7 (fi) 1989-11-02 1991-07-01 Pfeifer & Langen Menetelmä ja väline karstan muodostumisen estämiseksi jatkuvasti toimi vassa sokerinkiteytyslaitteissa
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5274113A (en) 1991-11-01 1993-12-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates
AU649673B2 (en) 1990-04-30 1994-06-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of arachidonic acid metabolism
EP0461040A1 (fr) 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ATE121088T1 (de) 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
MX9203481A (es) 1990-10-18 1992-07-01 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones.
US5248782A (en) 1990-12-18 1993-09-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
JP2955019B2 (ja) 1991-03-01 1999-10-04 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー １−置換、２−置換１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5342784A (en) 1991-04-12 1994-08-30 Mitsubishi Paper Mills Limited Electrophotographic lithographic printing plate
JPH04327587A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
US5187288A (en) 1991-05-22 1993-02-16 Molecular Probes, Inc. Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
TW300219B (es) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5378848A (en) 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
ES2105262T3 (es) 1992-05-18 1997-10-16 Minnesota Mining & Mfg Dispositivo de suministro de farmaco a traves de las mucosas.
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
TW251284B (es) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
AU679511B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
DE69314318T2 (de) 1993-04-27 1998-04-09 Agfa Gevaert Nv Verfahren zum Einfügen von einer Wasserumlöslichen Verbindung in eine hydrophile Schicht
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2131680C (en) 1993-09-17 2006-11-07 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
US5837809A (en) 1995-08-11 1998-11-17 Oregon Health Sciences University Mammalian opioid receptor ligand and uses
JPH07163368A (ja) 1993-12-15 1995-06-27 Hayashibara Biochem Lab Inc 組換えｄｎａとその組換えｄｎａを含む形質転換体
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6110923A (en) * 1994-06-22 2000-08-29 Biochem Pharma Inc. Method for treating cancer using novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
JP3468773B2 (ja) 1994-07-15 2003-11-17 ザ ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション 免疫調節オリゴヌクレオチド
US5612377A (en) 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9420168D0 (en) 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5571819A (en) 1994-11-22 1996-11-05 Sabb; Annmarie L. Imidazopyridines as muscarinic agents
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6071949A (en) 1995-03-14 2000-06-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
FR2732605B1 (fr) 1995-04-07 1997-05-16 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition destinee a l'induction d'une reponse immunitaire mucosale
US5766789A (en) 1995-09-29 1998-06-16 Energetics Systems Corporation Electrical energy devices
EP0778277B1 (en) 1995-12-08 2003-06-25 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5939047A (en) 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US5861268A (en) 1996-05-23 1999-01-19 Biomide Investment Limited Partnership Method for induction of tumor cell apoptosis with chemical inhibitors targeted to 12-lipoxygenase
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
CA2230808C (en) 1996-07-03 2006-08-15 Japan Energy Corporation A novel purine derivative
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US5955299A (en) 1996-09-27 1999-09-21 Incyte Pharmaceuticals, Inc. snRNP Sm proteins
CZ294563B6 (cs) 1996-10-25 2005-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
JPH10298181A (ja) 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
US6426334B1 (en) 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
ES2331622T3 (es) 1997-05-07 2010-01-11 Schering Corporation Proteinas receptoras humanas similares a toll, reactivos y metodos relacionados.
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
DE69838294T2 (de) 1997-05-20 2009-08-13 Ottawa Health Research Institute, Ottawa Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurekonstrukten
CA2291487A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 New Zealand Pastoral Agriculture Research Institute Limited Processes for production of immunoglobulin a in milk
US6123957A (en) 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
KR100528112B1 (ko) 1997-08-20 2006-03-17 소니 가부시끼 가이샤 원반형 기록 매체의 제조 장치 및 방법
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
DE69824195T2 (de) 1997-10-07 2005-06-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Dipyridoimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
US6121323A (en) 1997-12-03 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Bishydroxyureas
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6011253A (en) * 1998-03-31 2000-01-04 Lucent Technologies Inc. Methods and apparatus for analyzing polarization mode dispersion of an optical device
US6114058A (en) 1998-05-26 2000-09-05 Siemens Westinghouse Power Corporation Iron aluminide alloy container for solid oxide fuel cells
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US5962636A (en) 1998-08-12 1999-10-05 Amgen Canada Inc. Peptides capable of modulating inflammatory heart disease
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
WO2000019987A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 3M Innovative Properties Company Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
HU229441B1 (en) 1999-01-08 2013-12-30 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6294271B1 (en) 1999-02-12 2001-09-25 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Flip-chip type semiconductor device sealing material and flip-chip type semiconductor device
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
WO2000061765A2 (en) 1999-04-12 2000-10-19 Lexicon Genetics Incorporated Lipoxygenase proteins and polynucleotides encoding the same
EP1196558A1 (fr) 1999-06-08 2002-04-17 Aventis Pasteur Oligonucleotide immunostimulant
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
JP5268214B2 (ja) 1999-08-13 2013-08-21 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヌクレオシドの位置的修飾によるオリゴヌクレオチドＣｐＧ−媒体免疫刺激の変調
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
DK1223915T3 (da) 1999-10-29 2006-03-06 Nektar Therapeutics Törpulverpræparater med forbedret dispersivitet
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6313156B1 (en) 1999-12-23 2001-11-06 Icos Corporation Thiazole compounds as cyclic-AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
DE10001037C1 (de) 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
US20040023870A1 (en) 2000-01-21 2004-02-05 Douglas Dedera Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
GB0001704D0 (en) 2000-01-25 2000-03-15 Glaxo Group Ltd Protein
US6692745B2 (en) 2000-01-28 2004-02-17 Arogenics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of HIV-1 infection
SK11202002A3 (sk) 2000-02-09 2003-03-04 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Deriváty 1H-imidazopyridínu
JP2003528068A (ja) 2000-03-17 2003-09-24 コリクサ コーポレイション 新規両親媒性アルデヒドならびにアジュバントおよび免疫エフェクターとしてのそれらの使用
US20010046968A1 (en) 2000-03-23 2001-11-29 Zagon Ian S. Opioid growth factor modulates angiogenesis
PL357672A1 (en) 2000-03-30 2004-07-26 Shionogi & Co, Ltd. Novel process for producing fused imidazopyridine derivative and novel crystal form
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
DE10020465A1 (de) 2000-04-26 2001-11-08 Osram Opto Semiconductors Gmbh Strahlungsemittierendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement
AU2001264753A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 46638, a putative family member of human lipoxygenase
DE10029580C1 (de) 2000-06-15 2002-01-10 Ferton Holding Sa Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter
EP1303501B1 (en) 2000-07-13 2005-09-21 Alteon, Inc. Cyanomethyl substituted thiazoliums and imidazoliums and treatments of disorders associated with protein aging
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6900016B1 (en) 2000-09-08 2005-05-31 Applera Corporation Polymorphisms in known genes associated with inflammatory autoimmune disease, methods of detection and uses thereof
US6943240B2 (en) 2000-09-15 2005-09-13 Coley Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acids for high throughput screening of CpG-based immuno-agonist/antagonist
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
GB0023008D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
JPWO2002046479A1 (ja) 2000-12-07 2004-04-08 株式会社青山製作所 鋼材部品のベイキング処理方法
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
CA2598144A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
CA2430206A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6464654B1 (en) * 2001-01-22 2002-10-15 Julia S. Montgomery Massaging shoe device
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US20020182274A1 (en) 2001-03-21 2002-12-05 Kung-Ming Lu Methods for inhibiting cancer growth, reducing infection and promoting general health with a fermented soy extract
CA2444130C (en) 2001-04-17 2010-12-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Adenine derivatives
DE60141773D1 (de) 2001-04-20 2010-05-20 Inst Systems Biology Toll-ähnlichen-rezeptor-5-liganden und verwendungsverfahren
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
JP2005519849A (ja) 2001-06-15 2005-07-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 歯周病の治療用免疫応答調節剤
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US6756399B2 (en) 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
JPWO2003008421A1 (ja) 2001-07-16 2004-11-11 塩野義製薬株式会社 アミジン誘導体の製造方法
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
ES2367422T3 (es) 2001-10-09 2011-11-03 Amgen Inc. Derivados de imidazol como agentes antiinflamatorios.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
ES2318615T3 (es) 2001-11-16 2009-05-01 Coley Pharmaceutical Group, Inc. N-(4-(4-amino-2-etil-1h-imidazo(4,5-c)quinolin-1-il)butil)metanosulfonamida, una composicion farmaceutica que la comprende y uso de la misma.
EP1455789A4 (en) 2001-11-17 2008-02-13 Martinez Colon Maria IMIQUIMOD THERAPIES
EP1460067A4 (en) 2001-11-26 2005-12-07 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
MXPA04004966A (es) 2001-11-27 2006-03-21 Anadys Pharmaceuticals Inc Nucleosidos de 3-beta-d-ribofuranoziltiazol(4,5-d(pirimidina y uso de los mismos.
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6775514B2 (en) 2002-01-11 2004-08-10 Xerox Corporation Substrate size monitoring system for use in copier/printers
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
US20050281813A1 (en) 2002-02-14 2005-12-22 Nuvelo, Inc. Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
EP1478327B1 (en) 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
GB0206461D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
AU2003216851B2 (en) 2002-03-19 2008-04-17 Powderject Research Limited Imidazoquinoline adjuvants for vaccines
US20030185835A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
ES2734652T3 (es) 2002-04-04 2019-12-11 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
GB0207906D0 (en) 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
AU2003225054A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Yale University Toll-like receptor 11 and toll-like receptor 12
KR100621234B1 (ko) 2002-04-30 2006-09-13 유니젠 파아마슈티컬스,인크. 치료제로서 프리-비-링 플라보노이드와 플라반 혼합물의제형
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
WO2004009593A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Biogal Gyogyszergyar Rt. Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates
JP2004060458A (ja) * 2002-07-25 2004-02-26 Denso Corp 内燃機関用スタータ
AU2003254221A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Biogal Gyogyszergyar Rt. Preparation of 1h-imidazo (4,5-c) quinolin-4-amines via novel 1h-imidazo (4,5-c) quinolin-4-cyano and 1h-imidazo (4,5-c) quinolin-4-carboxamide intermediates
ES2355819T3 (es) 2002-08-15 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Composiciones inmunoestimuladoras y métodos para estimular una respuesta inmune.
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004041285A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
NZ540826A (en) 2002-12-20 2008-07-31 3M Innovative Properties Co Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
WO2004060319A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
MXPA05009488A (es) 2003-03-07 2005-12-14 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas.
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
ATE556711T1 (de) 2003-03-13 2012-05-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung der hautqualität
JP2006523452A (ja) 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP1608369B1 (en) 2003-03-28 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004244962A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110992A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US7410975B2 (en) 2003-06-20 2008-08-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Small molecule toll-like receptor (TLR) antagonists
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
EP1651035A2 (en) 2003-07-31 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
JP2007501251A (ja) 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物を使用する感染予防
AU2004266641A1 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
US7799800B2 (en) 2003-08-14 2010-09-21 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
AU2004268616B2 (en) 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
CA2551075A1 (en) 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
NZ545412A (en) 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
WO2005020995A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
US20050054665A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US7576068B2 (en) 2003-09-05 2009-08-18 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
US20050059072A1 (en) 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
CA2536530A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h-imidazo(4,5-c)quinolines and acid addition salts thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
MY146124A (en) 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
WO2005032484A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
WO2005041891A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
JP2007511535A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
CU23404A1 (es) 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
WO2005054237A1 (en) 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
CA2547085A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2005055932A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
US20050226878A1 (en) 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AU2004315771A1 (en) 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
JP2007530450A (ja) 2003-12-29 2007-11-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US20050239735A1 (en) 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
US20050158325A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
US20070167479A1 (en) 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
BRPI0510430A (pt) 2004-04-28 2007-10-30 3M Innovative Properties Co composições e métodos para vacinação mucosal
US20050267145A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US20070259907A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Prince Ryan B Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US20060045885A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M Method of eliciting an immune response against HIV
WO2006026470A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
PL1789042T3 (pl) 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
WO2006026760A2 (en) 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
WO2006029223A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
MX2007003078A (es) 2004-09-14 2007-05-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Compuestos de imidazoquinolina.
JP2008515928A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US20110070575A1 (en) 2004-12-08 2011-03-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods
JP2008523084A (ja) 2004-12-08 2008-07-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫賦活用合剤および方法
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AU2005323023A1 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US8461174B2 (en) 2004-12-30 2013-06-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005323024A1 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company Multi-route administration of immune response modifier compounds
ATE545010T1 (de) 2005-02-02 2012-02-15 Mocon Inc Instrument und verfahren zum detektieren und melden der grösse von lecks in hermetisch abgedichteten verpackungen
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
WO2006091394A2 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8093390B2 (en) 2005-02-11 2012-01-10 3M Innovative Properties Company Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds and methods
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006098852A2 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
US8158794B2 (en) 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
CN101175493A (zh) 2005-03-14 2008-05-07 3M创新有限公司 治疗光化性角化病的方法
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
US8168802B2 (en) 2005-04-01 2012-05-01 3M Innovative Properties Company Ring closing and related methods and intermediates
EP1863813A2 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006241166A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101253173A (zh) 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EP1922317A4 (en) 2005-09-09 2009-04-15 Coley Pharm Group Inc N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
US20090240055A1 (en) 2005-09-23 2009-09-24 Krepski Larry R Method for 1H-Imidazo[4,5-C] Pyridines and Analogs Thereof
US8088790B2 (en) 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
WO2007062043A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Coley Pharmaceutical Group Inc. Method of activating murine toll-like receptor 8
CN101330916A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 科勒制药集团公司 经取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其组合物及其方法
US20090246174A1 (en) 2005-12-28 2009-10-01 Rook Alain H Treatment for cutaneous t cell lymphoma
WO2007079171A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for hodgkin's lymphoma
WO2007079169A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute myeloid leukemia
WO2007079202A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute lymhoblastic leukemia
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
WO2007079146A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc Treatment for non-hodgkin's lymphoma
US20090306388A1 (en) 2006-02-10 2009-12-10 Pfizer Inc. Method for substituted ih-imidazo[4,5-c] pyridines
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007143526A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
WO2007149802A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
WO2008016475A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008036312A1 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Fungicidal methods using immune response modifier compounds
WO2008045543A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted 4h-imidazo [4, 5, 1-ij] [1, 6] naphthyridine-9-amines and their pharmaceutical use
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007512370A (ja) 2007-05-17
EP1687307A2 (en) 2006-08-09
EP1687307A4 (en) 2009-06-17
CA2547020C (en) 2014-03-25
US8691837B2 (en) 2014-04-08
KR101130928B1 (ko) 2012-04-12
US9765071B2 (en) 2017-09-19
JP4891088B2 (ja) 2012-03-07
BRPI0416936A (pt) 2007-01-16
SG148201A1 (en) 2008-12-31
KR20060125818A (ko) 2006-12-06
NZ547467A (en) 2010-06-25
US9328110B2 (en) 2016-05-03
AU2004293078A1 (en) 2005-06-09
AR046781A1 (es) 2005-12-21
WO2005051317A2 (en) 2005-06-09
IL218494A0 (en) 2012-04-30
US20160194322A1 (en) 2016-07-07
EP1687307B1 (en) 2016-01-06
RU2409576C2 (ru) 2011-01-20
US20070072893A1 (en) 2007-03-29
WO2005051317A3 (en) 2006-05-11
AU2004293078B2 (en) 2012-01-19
US20140194628A1 (en) 2014-07-10
MY161812A (en) 2017-05-15
CA2547020A1 (en) 2005-06-09
IL175915A0 (en) 2006-10-05
JP2012006976A (ja) 2012-01-12
RU2006118033A (ru) 2008-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06005910A (es) Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.
ES2384390T3 (es) Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados
KR100642702B1 (ko) 이미다조나프티리딘, 및 그의 시토킨 생합성 유발시의 용도
US7163947B2 (en) 1-Amino 1H-imidazoquinolines
KR20040105695A (ko) 아미드 치환된 이미다조피리딘
US20040186128A1 (en) Amide substituted imidazopyridines
JP2007502288A (ja) オキシム置換イミダゾ含有化合物
KR20050107497A (ko) 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린
EP1341790A2 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
WO2006093514A2 (en) Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2002239517A1 (en) Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
JP2008530113A (ja) オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
KR20030070048A (ko) 치환 이미다조피리딘
JP2007530579A (ja) アミド置換イミダゾピリジン、イミダゾキノリン、およびイミダゾナフチリジン
AU2012201044A1 (en) Substituted imidazo ring systems and methods

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration