MXPA06005824A

MXPA06005824A - Pirazolopirimidinas.

Info

Publication number: MXPA06005824A
Application number: MXPA06005824A
Authority: MX
Inventors: Carol Winslow
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2006-08-11
Also published as: GB0327323D0; CA2545196A1; BRPI0416678A; ATE387449T1; WO2005049617A1; ES2300849T3; DE602004012146T2; US20070105877A1; DE602004012146D1; EP1689752A1; JP2007512317A; EP1689752B1

Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula (I)).

Description

P1RAZOLOPIRIMID1NAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una serie de 5.7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas novedosas, que son inhibidoras de la fosfodiesterasa tipo 5 específica del monofosfato cíclico de guanilato (cGMP) (denominadas en lo sucesivo como inhibidores de la PDE-5) que son útiles en el tratamiento de la hipertensión y otros trastornos, a procedimientos para su preparación, intermedios utilizados en su preparación, a composiciones que los contienen y los usos de dichos compuestos y composiciones. i) Hipertensión La presión sanguínea (BP) se define mediante varios parámetros hemodinámicos tomados bien aislados o bien en combinación. La presión sanguínea sistólica (SBP) es el pico en la presión arterial alcanzado cuando el corazón se contrae. La presión sanguínea diastólica es la presión arterial mínima alcanzada cuando el corazón se relaja. La diferencia entre la SBP y la DBP se define como la presión por pulso (PP). Se ha definido la hipertensión, ó BP elevada, como una SBP de por lo menos 140 mm de Hg y/o una DBP de por lo menos 90 mm de Hg. Según esta definición, la frecuencia de la hipertensión en los países desarrollados es de aproximadamente el 20% de la población adulta, alcanzando aproximadamente del 60 al 70% de aquellos que tienen 60 años o más, aunque una fracción significativa de estos sujetos hipertensos tienen una BP normal cuando se mide en un entorno no clínico. Aproximadamente el 60% de esta población anciana hipertensa tiene hipertensión sistólica aislada (ISH), es decir, tienen una SBP elevada y una DBP normal. La hipertensión se asocia con un riesgo aumentado de ataque cerebral, infarto al miocardio, fibrilación atrial, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular periférica y deterioro renal (Fagard, R. H.; Am. J. Geriatric Cardiology 11 (1), páginas 23-28, 2002; Brown, M. J. y Haycock, S.; Drugs, 59 (Suplemento 2), páginas 1-12, 2000). La patofisiología de la hipertensión es el tema de un debate continuo. Aunque generalmente se está de acuerdo en que la hipertensión se produce por un desequilibrio entre el gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica, y que la mayoría de los sujetos hipertensos tienen un gasto cardiaco anormal y una resistencia periférica aumentada, existen dudas sobre cuál parámetro cambia primero (Beevers, G. et al.; B. M. J. 322, páginas 912-916, 2001 ). A pesar del gran número de fármacos disponibles en varias categorías farmacológicas, incluyendo diuréticos, antagonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) y antagonistas del receptor de la angiotensina, todavía no se ha satisfecho la necesidad de un tratamiento eficaz de la hipertensión. ¡i) Inhidores de las PDE-5 Las células endoteliales vasculares segregan óxido nítrico (NO).

Este actúa sobre las células del músculo liso vascular y producen la activación de la guanilato ciclasa y la acumulación del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). La acumulación de cGMP provoca que los músculos se relajen y los vasos sanguíneos se dilaten. Esta dilatación reduce la resistencia vascular y produce de este modo una redución de la presión sanguínea. El cGMP se inactiva por hidrólisis a 5'-monofosfato de guanosina (GMP) por una fosfodiesterasa específica del cGMP. Una fosfodiesterasa importante ha sido identificada como la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5). Los inhibidores de la PDE-5 disminuyen el índice de hidrólisis del cGMP y potencian de este modo las acciones del óxido nítrico. Se ha informado que los inhibidores de la PDE-5 en varias clases químicas, incluyendo: pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-onas (por ejemplo, las solicitudes de patente internacional publicadas WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 y WO 01/27113); pirazolo[3.4-d]pirimid¡n-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149); pirazolo[4,3-d]pirimidinas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 01/18004); quinazolin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095); pirido[3.2-d]pirimidin-4-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661 ); purin-6-onas (por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453); hexahidro-pirazinop'.l '^.ljpirido -blindol-l ^-dionas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 95/19978) e imidazo[5.1-f][1.2.4]triazinonas (por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 99/24433). Aunque se han sugerido como agentes para el tratamiento de estados relacionados con ella, tales como la angina, los inhibidores de la PDE-5 aún no han sido adoptados para el tratamiento de la hipertensión. Se conocen inhibidores de la PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, por ejemplo: sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo. Existe una demanda de nuevos inhibidores de la PDE-5, particularmente con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas. Los compuestos proporcionados en la presente descripción son inhibidores de la PDE-5 potentes que tienen una selectividad mejorada in vitro y/o una vida media prolongada in vivo. Los documentos WO 02/00660 y WO 01/18004 describen las pirazolo[4,3-d]pir¡midinas con un efecto inhibidor de la PDE-5 que se pueden utilizar para tratar trastornos del sistema cardiovascular. Consecuentemente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): en la que: R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo de C C2; R3 y R4 son, cada uno de ellos independientemente, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C2-C8 ó cicloalquilo de C3-C10 cada uno de ellos sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó RE que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9 ó hidrógeno; ó -NR3R4 forma RF, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R10; R5 es -Y-CONR15R16; R6, que puede estar unido en N1 ó N2, es alquilo de CrC6, haloalquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 ó alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con alcoxi de C-?-C6, haloalcoxi de C-?-C6 ó un grupo cíclico seleccionado entre RJ, R?, RL y RM, o R6 es R , cicloalquilo de C3-C7 ó halocicloalquilo de C3 -C7, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con un alcoxi de C C6 ó haloalcoxi de C C6l ó R6 es hidrógeno; R7 es halo, alquilo de C C6, haloalquilo de C-pCß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, halocicloalquilo de C3-C-|0, fenilo, OR12, OC(0)R12, N02, NR12R13, NR 2C(O)R13, NR12C02R14, C(0)R12, CO2R12, CONR12R13 ó CN; R8 es halo, fenilo, alcoxi de CrC6-fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG ó RH, los dos últimos de los cuales están sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9; R9 es alquilo de C C6, haloalquilo de C C6 ó CO2R12; R10 es halo, cicloalquilo de C3-C10, halocicloalquilo de C3-C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo de C C6 ó haloalquilo de C Ce, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con R11; R11 es fenilo, NR12R13 ó NR12CO2R14; R12 y R13 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, alquilo de CrC6 ó haloalquilo de C C6; R14 es alquilo de CrC6 ó haloalquilo de C C6; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, haloalquilo de C C6, alquilo de CrC6 sustituido de manera opcional con: R17 -NR18R19, -C02 R20, -CONR21R22, R23 ó fenilo sustituido de manera opcional con: halo, alquilo de C C6 ó R17, cicloalquilo de C3-C7 sustituido de manera opcional con: alquilo de CrC6, R17 ó -NR18R19, y R23; ó NR 5R16 constituye un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que pueden estar sustituidos de manera opcional adicionalmente con R17, haloalquilo de CrC6, -CO2R20, -CONR21R22, oxo ó alquilo de C C6 sustituido de manera opcional con R17; R17 es hidroxi, alcoxi de CrC6, (haloalquil de CrC6)-oxi o cicloalquil de C3-C7-ox¡; R18 y R19 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno y alquilo de CrCß! ó -NR18R19 constituye un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R20 es hidrógeno o alquilo de CrCe; R21 y R22 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de CrC6, haloalquilo de CrC6 y cicloalquilo de C3-C7; ó -NR21R22 constituye un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R23 es un anillo de 3 a 8 miembros que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar sustituido de manera opcional con uno o más grupos alquilo de C Ce, siempre que el grupo R23 esté unido a la molécu/a precursora mediante un enlace covalente a un átomo de carbono de dicho anillo; RA y RJ son, cada uno de ellos independientemente, un grupo cicloalquilo de C3-C?0 o cicloalquenilo de C3-C10, cada uno de los cuales puede ser bien monocíclico o bien, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado bien con (a) un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y R? son, cada uno de ellos independientemente, un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar condensado con (a) un anillo cicloalquilo de C5-C7 ó cicloalquenilo de C5-C7, (b) un anillo héteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar condensado con un grupo cicloalquilo de C5-C7 ó cicloalquenilo de C5-C7, o un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD y RM son, cada uno de ellos independientemente, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar condensado adicionalmente con (a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) un anillo cicloalquilo de C5-C ó cicloalquenilo de C5-C7; (c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un anillo bencénico; RE, RF y RG son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico saturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente, alquenilo de CrCß ó cicloalquenilo de C3-C ; uno de sus tautómeros o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. Como se utiliza en la presente descripción, alquilenilo indica una unidad alquil-m,n-diilo en donde m y n son el mismo o diferente, tales como metileno (-CH2), etileno (-CH2CH2) y propano-1.2-diilo (-CH(CH3)CH2-). Como se utiliza en la presente descripción, cicloalquilenilo indica una unidad cicloalquil-m.n-dülo, en donde m y n son el mismo o diferente, tales como ciclopropano-1.1-diilo y ciclohexano-1.4-diilo. A no ser que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alcoxi puede ser lineal o ramificado y contiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 y particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi. A no ser que se indique de otro modo, un grupo alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado y contiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 y particularmente de 2 a 4 átomos de carbono y puede contener hasta 3 enlaces dobles o triples que pueden estar conjugados. Los ejemplos de alquenilo y alquinilo incluyen vinilo, alilo, butadienilo y propargilo. A no ser que se indique de otro modo, un grupo cicloalquilo o cicloalcoxi puede contener de 3 a 10 átomos en el anillo, puede ser monocíclico o, cuando existe una cantidad adecuada de átomos en el anillo, policíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y adamantilo. A no ser que se indique de otro modo, un grupo cicloalquenilo puede contener de 3 a 10 átomos en el anillo, puede ser bien monocíclico o bien, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico y puede contener hasta 3 enlaces dobles. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo y ciclohexenilo. Arilo incluye fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo. A no ser que se indique de otro modo, un grupo heteroalicíclico contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos son oxiranilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo. A no ser que se indique de otro modo, un grupo heteroarilo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, hasta 4 de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo y triazinilo. Además, el término heteroarilo incluye grupos heteroarilo condensados, por ejemplo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolpiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo. Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo. Haloalquilo incluye monohaloalquilo, polihaloalquilo y perhaloalquilo, tales como 2-bromoetilo, 2.2.2-trifluoroetilo, clorodifluorometilo y triclorometilo. Haloalcoxi incluye monohaloalcoxi, polihaloalcoxi y perhaloalcoxi, tales como 2-bromoetox¡, 2.2.2-trifluoroetoxi, clorodifluorometoxi y triclorometoxi. Halocicloalquilo incluye monohalocicloalquilo, polihalocicloalquilo y perhalocicloalquilo. A no ser que se indique de otro modo, el término sustituido significa sustituido con uno o varios grupos definidos. En el caso en el que se seleccionen grupos a partir de una cantidad de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. En una modalidad preferida, R1 es RA, que puede estar sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7; y RA es un grupo cicloalquilo de C3-C 0, que puede ser bien monocíclico o bien, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico, que puede estar condensado bien con (a) un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o bien con (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, RA es un grupo cicloalquilo de C3-C8 monocíclico. Más preferentemente, RA es un grupo cicloalquilo de Cs-C7 monocíclico. Más preferentemente, RA es ciclopentilo o ciciohexilo. En otra modalidad preferida, R1 es RB, que puede estar sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7. Preferentemente, RB es fenilo. En otra modalidad preferida, R1 es Rc que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7. Preferentemente, Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferentemente, Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Más preferentemente, Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En otra modalidad preferida, R1 es RD que puede estar sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7. Preferentemente, RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferentemente, RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y de manera opcional hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno. Más preferentemente, RD es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo. Más preferentemente, RD es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo. Preferentemente, R7 es halo, alquilo de CrC6, haloalquilo de C C6, OR12 ó CONR12R13. Más preferentemente, R7 es halo, alquilo de C C3, alcoxi de C C3, hidroxi ó CONH-(alquilo de C C3).

Más preferentemente, R7 es flúor, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi ó CONHMe. Preferentemente, R2 es hidrógeno o metilo. Más preferentemente, R2 es hidrógeno. Preferentemente, R3 es hidrógeno, alquilo de CrC6 que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó RE que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo polícíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferentemente, R3 es hidrógeno, alquilo de CrC que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó RE que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9; y en el que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad preferida, R3 es RE, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9 y en el que RE es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno. Más preferentemente, RE es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

En otra modalidad preferida, R3 es alquilo de CrC4, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8 y en el que R8 es halo, fenilo, alcoxi de C C6-fenilo OR12, NR12R13, NR12C02R14, C02R12, CONR12R13, RG ó RH, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con uno o más grupos R9. Más preferentemente, R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NHCO^Bu, NMeCO2'Bu, CO2H, CONHMe, RG ó RH, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con uno o más grupos R9. En una modalidad preferida, R8 es RG, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9 y en el que RG es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferentemente, RG es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno. Más preferentemente, RG es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo. En otra modalidad, R8 es RH, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9 y en el que RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno. Más preferentemente, RH es pirazolilo. Preferentemente, R9 es metilo ó CO2lBu.

En otra modalidad preferida, R3 es hidrógeno o alquilo de CrC4, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó R3 es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8, en el que R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, NMeCO2*Bu, C02H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo, los últimos cuatro de los cuales están sustituidos de manera opcional con uno o más grupos R9 y en el que R9 es metilo ó CO2'Bu. En una modalidad preferida, R4 es hidrógeno, alquilo de CrC6, haloalquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6 ó alquinilo de C2-C6. Más preferentemente, R4 es hidrógeno, alquilo de C C6 ó haloalquilo de CrCe. Más preferentemente, R4 es hidrógeno, metilo o etilo. En otra modalidad preferida, -NR3R4 forma RF, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R10 y en el que RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y de manera opcional otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre. Más preferentemente, RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, sistema de anillo saturado policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, que contiene por lo menos uno o dos átomos de nitrógeno y de manera opcional otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre. Más preferentemente, RF se elige entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, homopiperazinilo, 2.5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo, 3.8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3.8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 1.4-diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo y 1.4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilo. Preferentemente, R10 es halo, OR12, - NR12R13, NR12CO2R14, C02R13, oxo, alquilo de C C6 ó haloalquilo de CrCß, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con R11. Más preferentemente, R10 es halo, metilo, etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, CO2H, CO^Bu, oxo, bencilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, CH2NMe2 ó -C^NMeCO^Bu. Preferentemente, R5 es -CONR15R16, es decir, un grupo -Y-CONR15R16 en el que Y es un enlace covalente. Preferentemente, R15 y R16 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo de CrCß sustituido de manera opcional con R17, -NR18R19, -CO2R20, -CONR21R22, R23 ó fenilo sustituido de manera opcional con halo, alquilo de CrC6 ó R17, cicloalquilo de C3-C7 y R23, ó NR15R16 constituye un anillo de 5 a 7 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, y que puede estar sustituido de manera opcional adicionalmente con R17, -CO2R20, -CONR21R22 ó alquilo de CrC6 sustituido de manera opcional con R17. Más preferentemente, R15 y R16 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo de Cr C6 sustituido de manera opcional con R17 ó -NR18R19. Preferentemente, R17 es hidroxi, alcoxi de CrC6 o cicloalquiloxi de C3-C7. Preferentemente, R21 y R22 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo de CrCß y cicloalquilo de C3-C7, ó -NR21R22 constituye un anillo de 5 a 8 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno y oxígeno. Preferentemente, R23 es un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, cuyo anillo puede estar sustituido de manera opcional con uno o más grupos alquilo de CrC6. Preferentemente, R6 está colocado en N1 para dar el compuesto de fórmula (IA): En una modalidad alternativa de la presente ¡nvención, R6 puede estar colocado en N2 para dar el compuesto de fórmula (lB): Preferentemente, R6 es alquilo de C C6 o haloalquilo de CrC6, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con alcoxi de C C6, haloalcoxi de CrC6 o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, ó R6 es RN ó hidrógeno; RJ es un grupo cicloalquilo de C3-C7 monocíclico; RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 4 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferentemente, R6 es alquilo de C C4 ó haloalquilo de C C4, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con alcoxi de d-C4, haloalcoxi de C C ó un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, ó R6 es RN ó hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene bien 5 ó bien 6 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferentemente, R6 es alquilo de d-C4 ó haloalquilo de C C , cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con alcoxi de C?-C4 ó un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, ó R6 es R ó hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene bien 5 o bien 6 átomos en el anillo que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Más preferentemente, R6 es alquilo de C C ó haloalquilo de C C , cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con alcoxi de d-C4, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, ó R6 es hidrógeno o tetrahidropiranilo. Más preferentemente, R6 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo, 2.2.2-trifluoroetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o piridinilmetilo. Las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula (I) son aquellas que incorporan dos o más de las preferencias anteriores. Preferentemente, R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo de CrC2; R3 es hidrógeno, alquilo de C C4 que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó RE que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9; R4 es hidrógeno, alquilo de CrC6 ó haloalquilo de CrC6; ó -NR3R4 forma RF, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R10; R6 es alquilo de C C4 ó haloalquilo de C C , cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con alcoxi de CrC , haloalcoxi de C C ó un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, ó R6 es RN ó hidrógeno; R7 es halo, alquilo de C C6, haloalquilo de CrCß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C?o, halocicloalquilo de C3-C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(0)R12, CO2R12, CONR12R13 ó CN; R8 es halo, fenilo, alcoxifenilo de C C6, OR12, OC(O)R12, N02, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG ó RH, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con uno o más grupos R9; R9 es alquilo de CrC6, haloalquilo de C C6 ó C02R12; R10 es halo, cicloalquilo de C3-C-|0, halocicloalquilo de C3-C-?0, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo de C C6 ó haloalquilo de CrC6, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con R11; R11 es fenilo, NR12R13 ó NR12CO2R14; R12 y R13 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, alquilo de CrC6 ó haloalquilo de CrC6; R14 es alquilo de CrCß ó haloalquilo de CrC6; RA es un grupo cicloalquilo de CrCe monocíclico; RB es fenilo; Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 8 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RE es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RF y RG son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RJ es ciclopropilo o ciclobutilo; RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente.

Más preferentemente, R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo de C C2; R3 es hidrógeno, alquilo de C C4 que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó RE, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9; R4 es hidrógeno, alquilo de C C6 ó haloalquilo de C C6; ó -NR3R4 forma RF, que está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R10; R6 es alquilo de C C ó haloalquilo de CrC4, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con alcoxi de C C4, haloalcoxi de C C o un grupo cíclico seleccionado entre RJ, RL y RM, ó R6 es RN o hidrógeno; R7 es halo, alquilo de CrC6, haloalquilo de CrC6, OR12 ó CONR12R13; R8 es halo, fenilo, alcoxifenilo de C C6, OR12, NR12R13, NR1l2CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG ó RH, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con uno o más grupos R9; R9 es alquilo de CrC6, haloalquilo de CrC6 ó CO2R12; R10 es halo, cicloalquilo de C3-C-?0, halocicloalquilo de C3-C-?0, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12C02R14, C(Q)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo de C C6 ó haloalquilo de C?-C6> los dos últimos de los cuales están sustituido de manera opcional con R11; R11 es fenilo, NR12R13 ó NR12CO2R14; R12 y R13 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, alquilo de CrC6 ó haloalquilo de CrC6; R14 es alquilo de CrC6 o haloalquilo de CrCß; R15 y R16 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido de manera opcional con R17, -NR18R19, -C02R20, -CONR21R22, R23 ó fenilo sustituido de manera opcional con halo, alquilo de C C6 ó R17, cicloalquilo de C3-C7 y R23, ó NR15R16 constituye un anillo de 5 a 7 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, y que puede estar sustituido de manera opcional además con R17, -C02R20, -CONR21R22 o alquilo de C?.C6 sustituido de manera opcional con R17; R17 es hidroxi, alcoxi de CrCß o cicloalquiloxi de C3-C7; R21 y R22 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C C6 y cicloalquilo de C3-C , ó -NR21R22 constituye un anillo de 5 a 8 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno y oxígeno; R23 es un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, cuyo anillo puede estar sustituido de manera opcional con uno o más grupos alquilo de CrCe; RA es un grupo cicloalquilo de C5-C7 monocíclico; RB es fenilo; Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y de manera opcional hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; RE es un sistema de anillo saturado monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que contiene un átomo de nitrógeno; RF es un sistema de anillo saturado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y de manera opcional otro átomo seleccionado entre oxígeno y azufre; RG es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno; RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente. Los compuestos más preferidos son: 1-(2-etoxietil)-N-etil-5-(etilamino)-7-(4-metilp¡ridin-2-ilamino)-1/y-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 5-(dimetilamino)-1 -(2-etoxietil)-N-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-3-carboxam¡da, 5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-N-(2-(metilamino)etil)-7-(4-metilp¡ridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 5-(dimetilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpir¡d¡n-2-ilam¡no)-1 H pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 5-(dimetilamino)-1-(2-etox¡etil)7-(4-metilp¡ridin-2-ilamino)-N-(piperidin-4-il)- 1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-N-(2-metoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, Acido (2R)-2-{[5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpir¡din-2-ilamino)-1H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-3-carbonil]am¡no}prop¡ón¡co, Acido 3-{[5-(dimetilamino)-1-(2-etox¡etil)-7-(4-metilpir¡din-2- ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carbonil]amino}propiónico, 1-(2-etoxietil)-N-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilam¡no)-5-(piperazin-1-il)-1 /- -pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 1 -(2-etoxietil)-?-metil-5-((3R)-3-metilp¡perazin-1 -il)-7-(4-met¡lpiridin-2-il-amino)-1 H pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 1-(2-etoxietil)-?-etil-5-((3R)-3-metilpiperazin-1-il)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1/- -pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 1-(2-etoxietil)-5-(etiIamino)-?-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 / -pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-3-carboxamida, 1 t(2-etoxiet¡l)-N-(2-metoxietil)-5-(metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-?-(2-hidroxietiI)-7-(4-metilpiridin-2-¡l-amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-3-carboxamida, 1-(2-etoxietil)-5-(etilamino)-?-(2-metoxietil)-7-(4-metilpirid¡n-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pir¡midin-3-carboxamida, 1-(2-etoxietil)-5-(?-(2-h¡droxietil)-?-metilamino)-?-metil-7-(4-met¡l-piridin-2-iIamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-3-carboxamida, 1-(2-etoxietil)-5-((2-metoxietil)amino)-?-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 7-(ciclohexilamino)-1 -(2-etoxietil)-?-metil-5-((3R)-3-metilpiperazin-1 -il)-1 rY-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxam¡da, y 1-(2-etoxietil)-?-metil-5-[?-met¡l-?-((3S)-1-metilpirrolidin-3- il)amino]-7-(4-metilpiridin-2-ilam¡no)-1 H-p¡razolo[4,3-d]pirim¡din-3-carboxamida y sus tautómeros y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición acida y sales de base. Las sales de adición acida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando entre sí soluciones del compuesto de fórmula (I) y del ácido o base deseada, según sea adecuado. La sal puede precipitarse a partir de una solución y puede recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a prácticamente no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma solvatada como en forma no solvatada. El término "solvato" se utiliza en la presente descripción para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua. Dentro del alcance de la invención están incluidos complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos antes mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de fórmula (l) incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos y a los solvatos y complejos de sus sales. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido en la parte precedente de este texto, polimorfos, profármacos e isómeros (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen a continuación y los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados. Como se ha expuesto, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en el texto que antecede. También están dentro del alcance de la ¡nvención los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, algunos derivados de compuestos de fórmula (I) que tienen poca o no tienen actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella)' y ' Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)'. Los profármacos de acuerdo con la ¡nvención se pueden producir, por ejemplo, sustituyendo grupos funcionales adecuados presentes en los compuestos de fórmula (I) por algunos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), uno de sus esteres, por ejemplo, sustitución del hidrógeno por alquilo de (CrCs); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), uno de sus éteres, por ejemplo, sustitución del hidrógeno por alcanoiloxi etilo de (CrC6); y (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional amino primario o secundario (-NH2 ó -NHR donde R ? H), una de sus amidas, por ejemplo, sustitución de uno o ambos hidrógenos por alcanoilo de (CrC?o)- En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y los ejemplos de otros tipos de profármacos. Finalmente, algunos compuestos de fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, se puede producir isomería tautomérica ("tautomería"). Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de ¡somería. Dentro del alcance de la presente ¡nvención están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de ellos. También están incluidas las sales de adición de ácidos o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato ó DL-arg¡nina. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para preparar/aislar enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se pueden hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, con un ácido o base, tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla de diastereoisómeros resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o ambos de los diastereoisómeros se puede convertir en el(Ios) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s), por medios conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) se pueden obtener enriquecidos en uno de los enantiómeros, utilizando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene ¡sopropanol del 0 al 50%, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente el 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados de estereoisómeros se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables, en los que uno o más átomos se sustituyen por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentran normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Algunos compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de sustrato y/o fármaco. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono 14, es decir 14C, son especialmente útiles para este propósito ya que se incorporan fácilmente y se dispone de medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requisitos de dosis reducidos, y por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 15F 5O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de un receptor por un sustrato.

Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas, utilizando reactivos isotópicamente marcados adecuados en lugar de los reactivos no marcados previamente utilizados. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona y d6-DMSO. Los compuestos de la ¡nvención destinados al uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito se puede usar secado por radiofrecuencia o microondas. Los compuestos de fórmula (!) son inhibidores de la PDE-5. Consecuentemente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o uno de sus tautómeros, sales o solvatos, como un agente farmacéutico, y particularmente como un agente terapéutico para el tratamiento de un estado en el que se sabe, o se puede demostrar, que la inhibición de la PDE-5 produce un efecto benéfico.

El término "tratamiento" incluye tratamiento paliativo, curativo y profiláctico. Los estados adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención, incluyen hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada con diabetes, hipertensión asociada con aterosclerosis e hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaco congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variable (Prinzmétal)), ataque cerebral, enfermedad de la arteria coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, estados de permeabilidad de los vasos sanguíneos reducida (tales como después de una angioplastia coronaria percutánea), enfermedad vascular periférica, aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a los nitratos, diabetes, disminución de la tolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculino, impotencia, trastornos de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno del dolor sexual femenino, trastorno de disfunción orgásmica sexual femenino y disfunción sexual debida a daño en la médula espinal), contracciones prematuras, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome del ovario policístico, hiperplasia prostética benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, tratamos de la motilidad intestinal (incluyendo síndrome del colon irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoríosis, necrosis de la piel, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metástasis, alopecia, esófago de cascanueces, fisura anal y hemorroides. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus tautómeros, sales o solvatos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tales estados. Los compuestos de la presente ¡nvención se pueden usar solos o combinados con otros agentes terapéuticos. Cuando se utilizan combinados con otro agente terapéutico, la administración de los dos agentes puede ser simultánea o secuencial. La administración simultánea incluye la administración de una forma de dosificación única que comprende tanto a los agentes como la administración de los dos agentes en formas de dosificación separadas esencialmente al mismo tiempo. La administración secuencial incluye la administración de los dos agentes según programas diferentes con tal de que haya una superposición en los períodos durante los que se proporciona el tratamiento. Los agentes adecuados con los que los compuestos de fórmula (!) pueden administrarse conjuntamente incluyen aspirina, antagonistas del receptor de la angiotensina II (tales como losarían, candesartán, telmisartán, valsarían, irbesartán y eprosartán), bloqueadores del canal del calcio (tal como amiodipina), bloqueadores beía (es decir, aníagonisías del receptor adrenérgico beta, tales como sotalol, proporanolol, timolol, antenolol, carvedilol y metoprolol), CU 027, antagonistas del receptor CCR5, imidazolinas, activadores de la guanilato ciclasa soluble (sGCa), ageníes anti-hipertensivos, diuréticos (tales como hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas adrenérgicos alfa (tales como doxazosina), inhibidores de la ACE (enzima convertidora de la angiotensina) (tales como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas del receptor de la aldosíerona (lales como eplerenona y espironolacíona), inhibidores neutrales de la endopeptidasa, ageníes anfidiabéíicos [íales como insulina, sulfonilureas (tales como gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y pioglitazona) y metformina], agentes disminuidores del colesterol (tales como atorvastatina, pravastatina, lovasíatina, simvastatina, clofibrato y rosuvastatina) y ligandos alfa-2-delta (tales como gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R.5R.6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-iImetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S.4S)-(1-aminometil-3.4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1 a.3a.5a)-(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acéíico, ácido (3S.5R)-3-aminomeíil-5-metil-octanóico, ácido (3S.5R)-3-amino-5-meíil-hepíanóico, ácido (3S.5R)-3-amino-5-meíil-nonanóico y ácido (3S.5R)-3-amino-5-mefil-octanóico]. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos o combinación con otro u otros compuestos de la invención o combinados con otro u otros fármacos más (o como cualquiera de sus combinaciones).

Generalmente, se administrarán como una formulación asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en este íexto para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran parte de factores tales como el modo particular de adminisíración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y esíabilidad y la naíuraleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuficas adecuadas para suministrar los compuestos de la preseníe invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación se pueden enconírar, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a edición (Mack Publishing Company, 1995). Los compuesíos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, a fin de que el compuesto ingrese al tracto gasíroiníesíinal, o se puede emplear la adminisíración bucal o sublingual, medianíe la cual, el compuesto ingresa al torreníe sanguíneo direcíameníe desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la adminisíración oral incluyen formulaciones sólidas lales como comprimidos, cápsulas que coníienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), chicles, mulíi- y nanopartículas, geles, disoluciones sólidas, liposomas, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden utilizar como rellenos en cápsulas blandas o duras, y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilénglicol, propilénglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más ageníes emulsionantes y/o ageníes de suspensión. Las formulaciones líquidas, íambién se pueden preparar por redisolución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuesíos de la invención fambién se pueden usar en formas de dosificación de solución rápida y disgregación rápida íales como las descriías en Expert Opinión in Terapeutic Patents, 11 (6), páginas 981-986 de Liang y Chen (2001). Para formas farmacéuíicas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede consfiíuir del 1% en peso al 80% en peso de la forma dosificación, más íípicamenfe del 5% en peso al 60% en peso de la forma farmacéuíica. Además del fármaco, los comprimidos coníienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregraníes incluyen almidónglicolaío sódico, carboximeíilcelulosa sódica, carboximeíilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustiluida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelafinizado y alginaío sódico. Generalmente, el disgregante consíituirá del 1 % en peso al 25% en peso, preferentemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma farmacéutica. Generalmente se utilizan aglutinantes para proporcionar cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglomerantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilénglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipopilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos, íambién pueden contener diluyeníes, tales como lactosa (monohidrato, monohidraío secado por pulverización, anhidra y similares), maniíol, xilitol, dexírosa, sacarosa, sorbiíol, celulosa microcrisíalina, almidón y fosfato calcico dihidrafado. Los comprimidos también pueden contener de manera opcional agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y ligantes tales como dióxido de silicio y íalco. Cuando esíán presentes, los agentes de superficie activa pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los ligantes pueden comprender del 0.2% en peso al 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente íambién coníienen lubricantes tales como esíearaío de magnesio, esíearaío calcico, esíearaío de zinc, esíearilfumaraío sódico y mezclas de eslearaío de magnesio con laurilsulfafo sódico. Los lubricantes generalmente consf ¡luyen del 0.25% en peso al 10% en peso, preferentemente del 0.5% en peso al 3% en peso del comprimido.

Otros posibles ingredientes incluyen aníioxidaníes, colorantes, ageníes saborizaníes, conservadores y ageníes para ocullar el sabor. Los comprimidos de ejemplo coníienen hasía aproximadamente el 80% del fármaco, desde aproximadamente el 10% hasía aproximadamente el 90% en peso de agluíinaníe, desde aproximadamente el 0% en peso hasta aproximadamente el 85% en peso de diluyente, desde aproximadameníe el 2% en peso hasía aproximadamente el 10% en peso de disgregante y desde aproximadamente el 0.25% en peso hasta aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas para los comprimidos pueden comprimirse directamente o por medio de un rodillo para formar los comprimidos. Como alíernaíiva, las mezclas o porciones de mezclas para los comprimidos pueden granularse en húmedo, en seco o en esfado fundido, congelarse en esíado fundido o eximirse antes de formar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede esfar recubierta o no recubierta; incluso puede esfar encapsulada. La formulación de comprimidos se plantea en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para adminisíración oral se pueden formular para liberación inmediaía y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación refardada, sostenida, por pulsos, conírolada, dirigida y programada. En la Patente de E.U.A. No. 6.106.864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención. En Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), páginas 1-14 (2001 ) se encueníran deíalles de oirás íecnologías de liberación adecuadas íales como dispersiones de alta energía y partículas osmóíicas y recubiertas. En el documento WO 00/35298 se describe el uso de una goma de mascar para conseguir liberación controlada. Los compuestos de la invención, también se pueden adminisírar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración pareníeral incluyen intravenosa, intra-arterial, intraperiíoneal, infralecal, iníraveníricular, infraureíral, iníraesíernal, ¡nfracraneal, iníramuscular y subcuíánea. Los disposiíivos adecuados para la adminislración pareníeral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones pareníerales íípicameníe son disoluciones acuosas que pueden contener excipientes íales como sales, carbohidratos y ageníes reguladores de pH (preferentemente a un pH de 3 a 9), aunque para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usarse junio con un vehículo adecuado íal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede realizar fácilmente utilizando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de disoluciones pareníerales se puede aumeníar uíilizando técnicas de formulación adecuadas, íales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la ¡nvención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixolrópico para administración como un depósito implaniado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen síenís recubiertos con fármacos y microesferas de PGLA. Los compuesíos de la ¡nvención íambién se pueden admínisírar por vía tópica en la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o por vía transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cuíáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos fípicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilénglicol y propilénglicol. Se pueden incorporar poíenciadores de la peneíración, véase por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (ocfubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo. Powderject™, Bioject™, eíc). Las formulaciones para adminisíración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediaía y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación reíardada, sosíenida, por pulsos, conírolada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención íambién se pueden adminisfrar por vía iníranasal o por inhalación, íípicamenle en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o como partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o una pulverización en aerosol a paríir de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador uíilizando elecírohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelenle adecuado, fal como 1.1.1.2-leírafluoroelano o 1.1.1.2.3.3.3-hepíafluoropropano. Para uso ¡nlranasal, el polvo puede comprender un ageníe bioadhesivo, por ejemplo, quiíosán o ciclodexlrina.

El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador coníiene una solución o suspensión del (de los) compuesío(s) de la invención que comprende, por ejemplo, eíanol, eíanol acuoso o un agente allernalivo adecuado para dispersar, disolver o prolongar la liberación del principio acíivo, un propelenle(s) como solvente y un agente tensioacfivo opcional, íal como frioleaío de sorbiíán, ácido oléico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación en polvo seco o en suspensión, el producto farmacéuíico se microniza hasta un tamaño adecuado para el suminisíro por inhalación (íípicameníe menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir por cualquier méíodo de íriíuración adecuado, fal como molino de chorro en espiral, molino de chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrífico para formar nanopartículas, homogeneización de alia presión o secado por pulverización. Las cápsulas (elaboradas, por ejemplo, de gelafina ó HPMC), ampollas y cartuchos para usar como un inhalador o ¡nsuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada, íal como lactosa o almidón, y un modificador de desempeño, íal como l-leucina, manilol o esíearaío magnésico. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrafo, preferentemente ésía úlíima. Oíros excipientes adecuados incluyen dexírano, glucosa, malíosa, sorbiíol, xiliíol, fructosa, sacarosa y írehalosa. Una formulación en solución adecuada para utilizarla en un atomizador que uíiliza elecírohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 10 mg del compuesío de la invención por cada accionamiento y el volumen por accionamiento puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, eíanol y cloruro sódico. Los solventes alíernaíivos que pueden uíilizarse en lugar del propilénglicol incluyen glicerol y polietilénglicol. Pueden añadirse sabores adecuados, tales como meníol y levomenfol, o edulcorantes, íales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención desíinadas para la administración por inhalación/iníranasal. Las formulaciones para adminisíración por inhalación/iníranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediato, y/o modificada uíilizando, por ejemplo, poli(ácido DL-lácfico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o inhalación que contiene de 1 µg a 20 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria toíal íípicamenle esíará en el iníervalo de 1 µg a 80 mg, que se puede adminisírar en una sola dosis o más habitualmeníe, en dosis divididas a lo largo del día. Los compuesíos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base para supositorio tradicional, pero se pueden utilizar diferentes alternativas, según sea adecuado. Las formulaciones para administración recial/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediaía y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación reíardada, sosíenida, por pulsos, conírolada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención lambién se pueden adminislrar direcfameníe en los ojos o en el oído, íípicameníe en forma de golas de una suspensión o solución micronizada en solución salina esíéril, de pH ajustado e isotónica. Oirás formulaciones adecuadas para adminisíración ocular y audiíiva incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesículas, íales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero lal como un poli(ácido acrílico) reíiculado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmeíilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, junio con un conservador tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también se pueden suministrar por iontoforesis.

Las formulaciones para administración ocular/auditiva se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilénglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de solución, ocultamienfo del sabor, biodisponibilidad y/o esíabilidad para su uíilización en cualquiera de los modos de adminisíración mencionados anteriormente. Por ejemplo, se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodexlrina en general son úíiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de adminisíración. Se pueden usar íanfo complejos de inclusión como de no inclusión. Como allemaíiva para dirigir la formación del complejo con el fármaco, se puede usar la ciclodexírina como un adifivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyeníe o solubilizante. Las más usadas para estos propósitos son alfa-, befa- y gamma ciclodexírinas, de las que pueden enconlrarse ejemplos en las Soliciludes de las Patentes Internacionales Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. En la medida en que puede ser conveniente adminisírar una combinación de compuesíos acfivos, por ejemplo, con el propósito de írafar una enfermedad o eslado particular, esíá denfro del alcance de la preseníe invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuficas, una de las cuales por lo menos coníiene un compuesío de acuerdo con la invención, en forma de un equipo adecuado para la administración conjunta de las composiciones. Por lo íanío, el equipo de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuíicas separadas, por lo menos una de las cuales confiene un compuesío de fórmula ... de acuerdo con la invención, y medios para" mantener separadas dichas composiciones, fales como un contenedor, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividida. Un ejemplo de dicho equipo es el paqueíe blísíer corriente usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y los similares. El equipo de la ¡nvención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y pareníeral, para adminislrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación difereníes, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del fraíamienío, el equipo comprende íípicameníe insírucciones para la adminisfración y puede disponer de un denominado recordatorio. Para la adminisíración a pacientes humanos, la dosis diaria íofal de los compuesíos de la invención eslá lípicameníe deníro del iníervalo de 0.1 mg a 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de adminislración. Por ejemplo, la adminislración oral puede requerir una dosis diaria íoíal desde 0.1 mg hasfa 500 mg, mieníras una dosis infravenosa puede requerir solamente desde 0.01 mg hasía 50 mg. La dosis diaria íoíal se puede adminisírar en una sola dosis o en dosis divididas. Esías dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que pesa aproximadameníe de 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyos pesos estén fuera de esíe intervalo, íales como niños y personas de edad avanzada. Los compueslos de la invención se pueden preparar de varias maneras, de forma conocida. En los siguientes esquemas de reacción y en el texto a continuación, a menos que se indique de oíra manera, R1 y R6 son como se han definido en el primer aspecto. Esíos procedimientos conslifuyen los aspectos adicionales de la invención. a) Los compuesíos de fórmula (I) se pueden preparar a paríir de los monocloruros correspondientes de fórmula (ll) por reacción con HNR3R4 como se ilusíra en el Esquema 1. b) ESQUEMA 1 (») (I) Se agiía a temperaíura elevada una solución del monocloruro (II) y la amina HNR3R4 en un solvente aprótico dipolar adecuado, durante eníre 1 y 24 horas. Los solventes adecuados incluyen sulfóxido de dimeíilo, dimetilformamida y N-metilpirrolidinona. De manera opcional se puede incluir un exceso de una amina íerciaria, íal como N-efildiisopropilamina, N-meíilmorfolina o írieíilamina, y/o una fuente de fluoruro, íal como fluoruro de cesio o fluoruro de teíraeíilamonio. A veces es necesario realizar la reacción a presión elevada en un recipiente cerrado, particularmente cuando la amina HNR3R4 ó el solvente son voláíiles. Preferentemente, el monocloruro se traía con 3-5 equivalentes de la amina HNR3R4 y 3-5 equivalentes de N-etildiisopropilamina en sulfóxido de dimelilo ó N-metilpirrolidinona, de manera opcional en presencia de fluoruro de cesio o fluoruro de telraetilamonio, a una temperatura de 80-125°C durante 12-18 horas. Se apreciará que cualquier grupo funcional en HNR3R4, y particularmente cualquier grupo amina primaria o secundaria, pueden necesifar ser protegidos con el fin de permiíir que esía reacción discurra safisfacíoriameníe. En íal caso, o cuando existe un grupo funcional en ofra parte de la eslructura de (I) que esté protegido, íal como un grupo amino en R1 ó R5, la elapa final de la síntesis será una eíapa de desprofección. Por ejemplo, si existe un grupo amino protegido por un grupo BOC, entonces se uíilizará un íraíamienío con ácido (íal como cloruro de hidrógeno en dioxano o ácido frifluoroacéíico). Si el grupo protector de la amina preferido es el benciloxicarbonilo, la eíapa de desproíección puede ser una hidrogenolisis. De forma similar, cualquier ácido carboxílico protegido como éster se puede desproteger por métodos adecuados, fales como frafamienlo con ácido frifluoroacéíico (para esteres lerbufílicos) o hidrogenólisis (para ésíeres bencílicos). b) Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (lll) por reacción con HNR15R16 como se mueslra en el Esquema 2.

ESQUEMA 2 (II (II) Se íraía una solución del ácido (lll) y la amina HNR15R16 en un solveníe adecuado con un ageníe de condensación, de manera opcional en presencia de 1-hidroxibenzoíriazol (HOBT) (ó 1-hidroxi-7-azabenzofriazol (HOAT)) y una base de amina íerciaria, íal como íriefilamina, N- etildiisopropilamina ó 4-(dimet¡lamino)piridina, a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. Los solventes adecuados incluyen acetoniírilo, dicloromeíano, dimelilformamida, acetato de etilo, N-meíilpirrolidinona, lelrahidrofurano y sus mezclas. Los ageníes de condensación adecuados incluyen: l .l'-carbonildiimidazol, carbodiimidas íales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-(3-dimeíilaminopropil)-1-eíilcarbodiimida (WSCDI); sales de uranio, íales como hexafluorofosfaío de O-(benzotriazol-1-¡l)-1.1.3.3-fetrameíiluronio (HBTU) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzofriazol-1-il)-1.1.3.3-teíramefiluronio (HATU); sales de fosfonio, íales como hexafluorofosfalo de 1-benzoíriazoliloxilris(dimeíilamino)fosfonio (BOP) y hexafluorofosfato de 1-benzolriazolilox¡íris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP); cloruro difenilfosfínico (Dpp-CI) y cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-CI). Alternativamente, el ácido se puede convertir en un derivado más reacíivo íal como el cloruro ácido, por ejemplo mediante fraíamienío con cloruro de íionilo o cloruro de oxalilo. El derivado reacíivo se hace reaccionar entonces con la amina HNR15R16 en un solveníe adecuado en presencia de una base de amina íerciaria, íal como trieíilamina, N-eíildiisopropilamina ó 4-(dimeíilamino)piridina. Los solventes adecuados incluyen dicloromeíano y dimelilformamida. Las íransformaciones de ios Esquemas 2 y 1 se pueden realizar convenientemente de forma secuencial sin aislamiento del intermedio de fórmula (II). Por lo íanío, los compuestos de fórmula (lll) se pueden traíar con una amina HNR15R16 a temperaíura ambieníe en la presencia de l .l'-carbonildiimidazol y luego se puede añadir una segunda amina HNR3R4 y la mezcla de reacción se puede caleníar a una temperaíura de 120°C de forma que se obtengan los compuesíos de fórmula (I) direcíamenle. c) Los compuesíos de fórmula (lll) se pueden preparar a partir de los ésíeres de fórmula (IV) correspondientes en los que RA es un grupo alquilo (particularmente un grupo meíilo, eíilo o íer-bufilo) o un grupo bencilo, como se ilusíra en el Esquema 3.

ESQUEMA 3 (IV} ÍIII J Cuando RA es meíilo o eíilo, la conversión se puede realizar convenienfementemeníe fralando el compuesío de fórmula (IV) con un hidróxido de mefal alcalino, íal como hidróxido de litio, sodio o potasio, en un solvente adecuado a una femperaíura de eníre aproximadameníe 10°C y el punto de ebullición del solveníe. Los solventes adecuados incluyen agua, meíanol, eíanol y mezclas de agua con metanol, etanol, leírahidrofurano y dioxano. Cuando RA es fer-bulilo la conversión se puede realizar íraíando el compuesío de fórmula (IV) con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacéíico, en un solvente adecuado a una íemperalura eníre 0°C y la íemperaíura ambieníe. Los solventes adecuados incluyen dioxano y diclorometano. Cuando RA es bencilo, la conversión se puede realizar convenientemente traíando el compuesío de fórmula (IV) con un hidróxido de metal alcalino como se ha descrito aníeriormente, o por hidrogenólisis uíilizando hidrógeno molecular o un donante de hidrógeno adecuado, íal como formato de amonio en la presencia de un caíalizador de un meíal de íransición o de una sal de un metal de transición, tal como paladio sobre carbón, en un solvente adecuado, tal como metanol. d) Los compuesíos de fórmula (IV) se pueden preparar de forma general a partir de los correspondieníes dicloruros de fórmula (V) por reacción con HNR1R2 como se ilusíra en el Esquema 4.

ESQUEMA 4 (V) (IV) Una solución del dicloruro (V), la amina HNR1R2 y un exceso de una amina terciaria, íal como N-eíildiisopropilamina, N-meíilmorfolina o írieíilamina, en un solvente apróíico dipolar adecuado se agite, a femperalura ambieníe o a íemperalura elevada durante entre 1 y 24 horas. Los solventes adecuados incluyen díclorometano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona. Se apreciará que cualquier grupo funcional en HNR1R2, y particularmente cualquier grupo amino primario o secundario, puede necesitar estar protegido con el fin de permitir que esta reacción discurra satisfactoriamente. Preferentemente, el monocloruro se íraía con 3-5 equivalentes de la amina HNR1R2 y 3-5 equivalentes de N-eíildiisopropilamina en sulfóxido de dimeíilo o una mezcla de sulfóxido de dimefilo y N-meíilpirrolidinona a una íemperafura de 30-90°C duraníe 1-18 horas. Allernafivameníe, se traía una solución de la amina HNR1R2 en un solveníe adecuado con buíil-liíio o hexameíildisilazida de sodio a baja lemperaíura, y se añade el dicloruro a la solución resulíante. Los solventes adecuados incluyen íeírahidrofurano, dioxano y N-melilpirrolidinona. En algunos casos, particularmente cuando Y es un enlace covaleníe y la amina HNR1R2 es sólo débilmente nucleofílica, la íransformación direcla de los compuestos de fórmula (V) en los compuestos de fórmula (IV) no da resultados satisfactorios y se puede emplear una vía alíernafiva más indirecto.. Esía vía se describe en la parte z) a coníinuación. e) Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de las correspondientes pirazolopirimidindionas de fórmula (VI) como se ilusíra en el esquema 5. ESQUEMA 5 La diona se íraía con un gran exceso de un reacíivo clorante adecuado, íal como oxicioruro de fósforo (POCI3) o dicloruro de fenilfosfonílo (PhP(O)CI2) en la presencia de una amina íerciaria, íales como N-eíildiisopropilamina, N-mefilmorfolina, trieíilamina o N,N-d¡meíilanilina a temperaíura elevada durante 8-48 horas. De manera opcional, se puede añadir dimelilformamida como caíalizador. Alternativamente, la diona se traía con POCI3 ó PhP(O)CI2 en un solvente adecuado en la presencia de cloruro de tetraalquilamonio, tal como cloruro de tetraetilamonio, a temperaíura elevada. Los solventes adecuados incluyen acetonitrilo y propionitrilo. Preferentemente, la diona se íraía con 10-30 equivaleníes de POCI3 y 3-5 equivaleníes de cloruro de lelraeíilamonio en propioniírilo a reflujo durante 4-18 horas. f) Los compuesíos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de las correspondientes aminoamidas de fórmula (Vil) como se ilusfra en el Esquema 6.

ESQUEMA 6 ÍVfl) (VI) Una solución de la pirazoicarboxamida (Vil) y fosgeno o uno de sus equivalentes, íales como l .l'-carbonildiimidazol, cloroformaío de íricloromelilo o carbonato de bis(íricloromeíilo), en un solveníe adecuado, se agiía a una íemperalura eníre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solveníe, de manera opcional a presión elevada, duraníe eníre 2 y 18 horas. Los solventes adecuados incluyen acefonifrilo, dicloromeíano y dimefilformamida. Preferentemente, se agita a una íemperaíura de 70°C a 90°C durante 18 horas una solución de la diona y 1 equivaleníe de carbonildiimidazol en dimefilformamida. g) Los compuestos de fórmula (Vil) se pueden preparar a partir de las correspondientes niíroamidas de fórmula (VIII) como se ilusíra en el Esquema 7. ESQUEMA 7 (VIH) (vil) La reducción del grupo niíro se puede realizar, por ejemplo, por hidrogenación por íransferencia o catalííica o por reducción con un mefai soluble. Para la hidrogenación por íransferencia, el compuesío niíro se hace reaccionar con un donador de hidrógeno adecuado, íal como formato de amonio o ciclohexeno, en un solveníe polar, íal como íetrahidrofurano, metanol o etanol, en la presencia de un metal de íransición o un catalizador de una sal de meíal de íransición, íal como paladio o hidróxido de paladio (II), de manera opcional a íemperaíura y presión elevadas. Para la hidrogenación caíalítica, una solución del compuesío nitro en un solvente polar, tal como teírahidrofurano, metanol o etanol, se agita en aímósfera de hidrógeno en presencia de un caíalizador de un meíal de íransición o de una sal de un meíal de íransición, íal como paladio o hidróxido de paladio (II), de manera opcional a lemperalura y presión elevadas. El cafalizador puede esíar en solución (caíálisis homogénea) o en suspensión (caíálisis heterogénea). Para la reducción por un mefal soluble, el compuesío niíro se íraía con un mefal reactivo adecuado, tal como zinc o esíaño, en la presencia de un ácido, lal como ácido acéíico o ácido clorhídrico. También se pueden uíilizar otros agentes reductores, tal como cloruro de esíaño (II). h) Los compuesíos de fórmula (Vil) se pueden preparar a partir de los correspondientes niíroésíeres de fórmula (IX) como se iluslra en el Esquema 8.

ESQUEMA 8 (IX) (XJ fxn ívnn El ésfer meíílico de los compuesíos de fórmula (IX) se puede hidrolizar en condiciones básicas como se describe en el apartado c) anterior. En algunas modalidades de Y, la elección de RA esíará limitada a aquellos grupos que forman esteres que son resistentes a la hidrólisis alcalina, fales como grupos alquilo ramificados. El ácido (X) se convierte entonces en el correspondiente cloruro de ácido (XI) mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y dimetilformamida en un solvente adecuado, tal como diclorometano, o con cloruro de íionilo. Finalmente, se traía una solución del cloruro de ácido en un solvente adecuado, lal como dicloromeíano, tetrahidrofurano o dioxano, con amoniaco gaseoso o con amoniaco acuoso para obtener la amida de fórmula (VIII).

En las modalidades (IXA) en los que Y es un enlace covalenle y RA es un grupo metilo, la utilización de un equivalente de hidróxido metálico lleva a la hidrólisis quimioselectiva del grupo éster adyacente al susíiíuyeníe R6 (Chambers, D. et al., J. Org. Chem. 50, páginas 4736-4738, 1985), como se ilustra en el Esquema 8A.

ESQUEMA 8A (IXA) ( ?) i) Los compuestos de fórmula (IXB), en los que R6A es cualquier grupo de acuerdo con R6 excepto hidrógeno, es decir, los compuestos de fórmula (IX) excepto aquellos en los que R6 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de los correspondientes esteres de fórmula (IXC), es decir, los compuesíos de fórmula (IX) en los que R6 es hidrógeno, como se ilustra en el Esquema 9.

ESQUEMA 9 El compuesío de fórmula (IXC) se íraía con una base, fal como un carbonato o bicarbonato de meíal alcalino, por ejemplo, carbonato de poíasio o carbonato de cesio, o una amina íerciaria, por ejemplo, írieíilamina, diisopropileíilamina o piridina, y el cloruro (R6A-CI), bromuro ( R6A-Br), yoduro (R6A-I), mesilaío (R6A-OSO2CH3) o íosilaío (R6A-OSO2Tol) adecuados en un solveníe adecuado a una lemperaíura entre -70°C y 100°C. Los solventes adecuados incluyen éteres, lales como íeírahidrofurano y dioxano, dimefilformamida y acetonitrilo. También se pueden utilizar bases más fuertes, íales como hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio y hexameíildisilazida de sodio o de poíasio. Alíernaíivameníe, la íransformación se puede obtener utilizando la reacción de Milsunobu en la que se íraía una solución del compuesío de fórmula (IXC) y el alcohol R6A-OH adecuado, en un solvente adecuado, con trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, lal como azodicarboxilaío de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo. Un solvente preferido es tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperaíura entre -10°C y la temperatura ambiente. Cuando la reacción da una mezcla de los productos N1- y N2-alquilados, éstos se pueden separar utilizando técnicas convencionales. j) El compuesío de fórmula (IXC) en la que RA es metilo e Y es un enlace covalente se describe en la solicííud de Patente internacional publicada WO00/24745 (véase la preparación 2, página 48). Oíros compuestos de fórmula (IX), y particularmente los compuestos de fórmula (IXC), se pueden preparar en dos etapas a partir de los diácidos de fórmula (XII), como se muestra en el Esquema 10.

ESQUEMA 10 ( fi) {xm) íix) En la primera etapa, los compuestos de fórmula (XII) se tratan con un agente nitrante, tal como ácido nítrico o una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico, para obtener los compuestos de fórmula (XIII). En la segunda etapa, se esterifican los dos grupos ácido carboxílico. Cuando RA es meíilo, esto se realiza convenientemente en una única operación. Cuando RA es distinto de metilo son necesarias dos sub-etapas, y el orden en el que los dos grupos se eslerifican dependerá de la naturaleza de Y y R6. Las condiciones adecuadas para formar esteres son bien conocidas en la técnica. Cuando RA es meíilo, un méíodo preferido es fraíar el diácido con cloruro de íionilo de forma que se forme el bis-cloruro y luego se hace reaccionar éste con metanol. k) Algunos compuestos de fórmula (XII) están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, en particular aquellos en los que Y es un enlace covalente. Los compuesíos de fórmula (XII) que no están disponibles comercialmente se pueden preparar como se mueslra en los Esquemas 11 a 13, en los que RA es como se ha definido en el apartado j) anterior.

ESQUEMA 11 El mélodo mosírado en el Esquema 11 es la síntesis de Knorr de pirazoles. Se hace reaccionar una 1.3-dicetona de fórmula (XIV) con hidrazina para dar un pirazol de fórmula (XVA), O con una hidrazina sustiíuida, R6A-NHNH2, para dar un pirazol de fórmula (XVB). Los pirazoles de fórmula (XVB) también se pueden obtener por N-alquilación de los correspondientes pirazoles de fórmula (XVA) según los métodos descritos en el apartado i) anterior. La hidrólisis de los grupos éster como se ha descriío en el apartado c) anterior que proporciona eníonces los compuesíos de fórmula (Xll). Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar a partir de las correspondieníes melilcelonas de fórmula (XVI) utilizando una condensación cruzada de Claisen como se muesíra en el Esquema 12.

ESQUEMA 12 Se hace reaccionar una meíilceíona de fórmula (XVI) con oxalaío de dimeíilo en un solveníe adecuado en presencia de una base adecuada. Los solventes adecuados incluyen éteres, fales como íeírahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, fer-buíóxido de poíasio y diisopropilamida de litio. Alternaíivamenfe, se puede uíilizar mefóxido de sodio como la base y meíanol como el solveníe.

ESQUEMA 13 + HaC0. .Y^N2 0 (XV1I1) El método mostrado en el Esquema 13 es la síntesis de Pechmann de pirazoles. Se combinan un compuesto diazo y un aceíileno para producir un pirazol de fórmula (XVA). Cuando Y es distinto de un enlace covalente se pueden considerar dos variantes del método. Se puede combinar un acelileno de fórmula (XVII) con diazoacetato de meíilo o se puede combinar un compuesto diazo de fórmula (XVIII) con propiolaío de mefilo. El producío de reacción inicial (XVA) se puede hacer reaccionar como se ha descrito aníeriormeníe. Como allernaíiva a las eíapas descriías en los apartados a) a c) anteriores, se pueden elaborar los compuestos de fórmula (IV) para obtener los compuesíos de fórmula (I) mediante el siguiente método. I) Los monocloruros de fórmula (IV) se pueden convertir en las diaminas de fórmula (XIX) como se muesíra en el Esquema 14.

ESQUEMA 14 (IV) (XIX) La fransformación se puede realizar utilizando los métodos descritos en el apartado a) anterior. m) Los ésíeres de fórmula (XIX) se pueden convertir en los ácidos de fórmula (XX) como se muestra en el Esquema 15.

ESQUEMA 15 (XIX) (XX) La transformación se puede realizar utilizando los métodos descriíos en el apartado c) anterior. n) Los ácidos de fórmula (XX) se pueden convertir en los compuesíos de fórmula (I) como se muesíra en el Esquema 16.

ESQUEMA 16 (XX) tt) La íransformación se puede realizar utilizando los métodos descritos en el apartado b) anterior. o) En algunas modalidades de los compuestos de fórmula (I), el grupo R6 puede no ser compafible con los méíodos de síntesis descriíos aníeriormente. Una alíernaíiva en esfas circunsíancias es infroducir el grupo R6 en una efapa posterior, como se indica en el Esquema 17.

ESQUEMA 17 de) Un compuesío de fórmula (lc), es decir, un compuesío de fórmula (I) en el que R6 es hidrógeno se puede alquilar uíilizando los métodos descriíos en el apartado j) anterior. La reacción producirá generalmente una mezcla del compuesto N1-alquilado (lD) y el isómero alquilado en N2 (lE). Estos se pueden separar y purificar mediante los métodos convencionales. La utilización de ageníes alquilantes más reacíivos íiende a favorecer la alquilación en la posición N2. Se apreciará que la reacción de alquilación para infroducir R6A, también se puede realizar en otras etapas de la secuencia de síntesis. Además de los métodos descriíos anteriormeníe, algunos compueslos de las fórmulas generales (lll) y (IV) se pueden preparar por transformación del sustituyeníe en la posición C3 de la pirazolopirimidina, como se muestra adicionalmente a continuación. Se apreciará que las transformaciones de síntesis planteadas, también se pueden utilizar en la fransformación de los sustiíuyentes en C3 de los compuesíos en cualquier olra etapa de la secuencia de síntesis. p) Los compuestos de fórmula (IVA), es decir, los compuestos de fórmula (IV) en los que Y es CH2, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondieníes de fórmula (IIIA), es decir, los compuesíos de fórmula (lll) en los que Y es un enlace covalente, mediante un método de homologación de un carbono, tal como la reacción de Arndí-Eisfert mosfrada en el Esquema 18.

ESQUEMA 18 H (ip?) (iv ) El ácido carboxílico se convierte en un intermedio reactivo fal como el cloruro de ácido (por reacción con cloruro de oxalilo) o un anhídrido mixto (por reacción con cloroformaío de isobuíilo). El intermedio se hace reaccionar con diazomelano para obtener una a-diazocetona. Esfa se traía con óxido de plata en presencia de RA-OH para obtener el éster homologado de fórmula (IVA). q) Los compuestos de fórmula (lllB), es decir, los compuestos de fórmula (lll) en los que Y es CH2 se pueden preparar a partir de los correspondieníes niírilos de fórmula (XXI) mediante el método mosírado en el ESQUEMA 19 (XX!) (II|ß> El niírilo se puede hidrolizar mediante el írafamiento con ácidos minerales acuosos, tal como ácido clorhídrico, de manera opcional a elevada temperatura. r) Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de los cloruros correspondieníes de fórmula (XXII) mediante el método moslrado en el Esquema 20.

ESQUEMA 20 El cloruro se íraía con un cianuro mefálico, tal como cianuro de sodio o cianuro de potasio, en un solveníe adecuado, íal como sulfóxido de dimeíilo, dimefilformamida o etanol. s) Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar a partir de los alcoholes correspondieníes de fórmula (XXIII) mediante el método mostrado en el Esquema 21.

ESQUEMA 21 (XXIH) POXH) Se íraía el alcohol con cloruro de tionilo o con una mezcla de trifenilfosfina y bien N-clorosuccinimida o bien teíraclorometano. í) Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar a partir de los esteres correspondieníes de fórmula (IVB), es decir, los compuestos de acuerdo con la fórmula (IV) en los que Y es un enlace covalente, o a partir de los ácidos correspondientes de fórmula (IIIA) mediante el método mosírado en el Esquema 22. ESQUEMA 22 ÍIVS) Los ácidos de fórmula (IIIA) y los ésíeres de fórmula (IVB) se pueden reducir a los alcoholes de fórmula (XXIII) medianíe el íraíamienfo con hidruro de litio aluminio en un solveníe adecuado a una lemperaíura eníre 0°C y el punto de ebullición del solveníe. Los solventes adecuados incluyen éteres, íales como tetrahidrofurano. Los ácidos también se pueden reducir mediante traíamienlo con cloroformato de isobuíilo y una base de amina terciaria para obtener un anhídrido mixto, seguido por reacción con borohidruro de sodio. Los esteres también se pueden reducir mediante íratamienío con hidruro de diisobuíilaluminio o borohidruro de liíio. u) Los compuestos de fórmula (IVC), es decir, los compuestos de fórmula (IV) en los que Y es -CH2CH2, se pueden preparar a partir del correspondiente ésler de acrilaío de fórmula (XXIV) mediante el método mostrado en el Esquema 23.

ESQUEMA 23 La reducción del doble enlace carbono-carbono de (XXIV) para producir los compuestos de fórmula (IVC) se puede realizar mediante hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno molecular en la presencia de un catalizador de un meíal de íransición, íal como paladio, platino o níquel. Cuando RA es bencilo, se pueden elegir las condiciones de forma que solo se reduce el doble enlace o la reducción se acompaña por escisión hidrogenolítica del éster para dar el ácido carboxílico. Los acrilatos de fórmula (XXIV) también se pueden tralar con reactivos de alquil-cobre para dar análogos de los compuestos de fórmula (IVC) en los que un sustiíuyente alquilo se iníroduce sobre el átomo de carbono adyaceníe al sisíema de anillo pirazolopirimidina, o con un iluro de sulfonio o un equivalente de carbeno para dar un derivado 2-(p¡razolopirimidinil)-ciclopropano-1 -carboxilato. r) Los compuestos de fórmula (XXIV) se pueden preparar a partir de los aldehidos correspondieníes de fórmula (XXV) mediante el método mostrado en el esquema 24.

ESQUEMA 24 El aldehido de fórmula (XXV) se puede convertir en el éster de acrilato de fórmula (XXIV) mediante reacción con un reactivo fosforoso según los protocolos de las reacciones de Wittig, Horner o Wadsworth-Horner-Emmons. El reacíivo se prepara íraíando una sal de írifenilfosfonio Ph3P+CH2CO2RA.X" (Wittig), un óxido de fosfina Ph2P(0)CH2CO2RA (Horner), o un fosfonato (EtO)2P(O)CH2CO2RA (Wadsworth-Horner-Emmons), con una base íal como buíil-lilio, una dialquilamida de litio o un alcóxido de metal alcalino, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El méíodo no esíá limitado a la preparación de esteres de acrilato no susíituidos en a. La uíilización de un reactivo fosforoso alquil-sustituido tal como Ph3P+CH(R)CO2RA.X' ó el óxido de fosfina o fosfonaío equivalente, en el que R es alquilo, provoca acceso al derivado acrilaío de a-alquilo de correspondiente. La conversión de los aldehidos de fórmula (XXV) en los esteres de acrilato de fórmula (XXIV) también se puede obtener por reacción de un derivado malonato según el método de la condensación de Knoevenagel. w) Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden preparar a partir de los ésíeres de fórmula (IVB) o más preferentemente los alcoholes correspondientes de fórmula (XXIII) mediante los métodos mosírados en el Esquema 25.

ESQUEMA 25 La reducción de los esteres de fórmula (IVB) se puede obtener utilizando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en un solvente adecuado a una temperatura de menos de 0°C, preferentemente menos de -60°C. Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos, tales como pentano, hexano y tolueno, ésíeres tales como hidrofurano y sus mezclas. La oxidación de los alcoholes de fórmula (XXIII) se puede obtener uíilizando un reacíivo de cromio (VI) lal como clorocromaío de piridinio, un reactivo de yodo hipervalente, íal como periodinano de Dess- Martin, o una combinación de per-ruíenalo de íeíra-N-propilamonio y N-óxido de N-meíilmorfolina en un solveníe adecuado a una íemperafura de entre 0°C y la temperalura ambieníe. Los solventes adecuados incluyen dicloromefano. x) Los aldehidos de fórmula (XXV) se pueden convertir en los esteres de fórmula (IVA) como se muesíra en el Esquema 26.

ESQUEMA 26 El aldehido se írata con meíilmercaptometil-sulfóxido de meíilo (CH3SCH2S(O)CH3) y írifón B en íeírahidrofurano para dar el intermedio (XXVI) que se traía con el alcohol RA-OH adecuado y cloruro de aceíilo para obíener el ésler de fórmula (IVA). Este método es particularmente úíil cuando RA es meíilo. y) Los compuestos de fórmula (IVC) se pueden preparar también a partir de los correspondientes cloruros de fórmula (XXII) medianíe el método mosírado en el Esquema 27.

ESQUEMA 27 El cloruro de fórmula (XXII) se hace reaccionar con un malonato de dialquilo (RAO2C)2CH2 y una base en un solveníe adecuado. Típicamente, la base es un alcóxido de metal alcalino, tal como eíóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, y el solvente es un alcohol, tal como etanol, o un éter, tal como teírahidrofurano. Preferentemente, la base y el solveníe se seleccionan de forma que se reduce al mínimo la íransesíerificación con el malonato reacíivo y el intermedio (XXVII). Por ejemplo, cuando el reactivo es malonato de dietilo, la base es preferentemente etóxido de sodio y el solvente es eíanol. El intermedio (XXVII) se descarboxila entonces para dar el producto (IVC). Esto se puede conseguir por hidrólisis selectiva utilizando un equivaleníe de un hidróxido de meíal alcalino, íal como hidróxido de sodio, seguido por acidificación o por cualquier otro método conocido en la técnica. El método no se limiía a malonaíos siméíricos. Por ejemplo, la ufilización de metilmalonalo de ter-butilo daría un intermedio (XXVII) en el que un RA es metilo y el otro es íer-buíilo. Eligiendo las condiciones adecuadas, se podría entonces controlar la descarboxilación para dar el producto (IVA) en el que RA es bien ter-butilo o bien metilo. El método se puede extender a malonatos susíiíuidos (RA02C)2CHR, en los que R es un grupo alquilo. Esto permite obtener compuestos análogos a (IVC) en los que el grupo R es un sustiíuyeníe sobre el átomo de carbono adyaceníe al grupo RAO2C. Esíos compuestos, también se pueden preparar por alquilación del intermedio (XXVII) con R-Br ó R-l en presencia de una base de alcóxido de meíal alcalino. z) Como se ha mencionado en el apartado d) anterior, la reacción de los compuestos de fórmula (VA), es decir, los compuestos de fórmula (V) en los que Y es un enlace covalente, con aminas HNR1R2 débilmente nucleofílicas a veces no tiene un alio rendimiento. Una vía alternativa es la que se muestra en los Esquemas 28A y 28B.

ESQUEMA 28A A) (xxvni? Los esteres de fórmula (VA) se pueden reducir a los alcoholes de fórmula (XXVIII) de acuerdo con los métodos descritos en el apartado t) anterior. Un méíodo preferido es la reducción con hidruro de diisobuíilaluminio a una íemperafura eníre -20°C y 0°C. El alcohol primario se protege entonces para dar los compuestos de fórmula (XXIX), en los que PG es un grupo protector del alcohol. Un grupo protector preferido es un grupo trialquilsililo, particularmente un grupo ter-buíildimefilsililo. Los compuestos de fórmula (XXIX) se hacen reaccionar entonces con una amina HNR R2 de acuerdo con los métodos descritos en la parte d) anterior para obíener los compuestos de fórmula (XXX).

ESQUEMA 28B (XXXI)) (XXXI 11) (XXA Los compuestos de fórmula (XXX) se desprotegen para obtener los alcoholes primarios de fórmula (XXXI) utilizando las condiciones adecuadas. Cuando PG es un grupo trialquilsililo, éste se puede eliminar medíante íraíamienío con una sal de fluoruro, tal como fluoruro de tetrabuíilamonio. El grupo -NR3R4 se iníroduce eníonces de acuerdo con los méíodos descritos en el apartado a) anterior para proporcionar los compuestos de fórmula (XXXII). El alcohol primario se oxida como se describe en el apartado w) anterior para proveer los aldehidos de fórmula (XXXIII). Un agente oxidante preferido es el periodinano de Dess-Martin. Finalmente, los aldehidos de fórmula (XXXIII) se oxidan para obtener los ácidos de fórmula (XXA), es decir, los compuestos de fórmula (XX) en los que Y es un enlace covalente. Los agentes de oxidación adecuados incluyen permanganato de potasio, reactivo de Jones y cloriío de sodio. Un método preferido es traíar los aldehidos con clorito de sodio, dihidrógenofosfato de sodio y 2-metil-2-buteno en ter-butanol a femperaíura ambieníe duraníe aproximadameníe 1 hora. Los siguientes compuestos constiíuyen aspectos adicionales de la presente invención: un compuesío de fórmula (II) ( en el que R1, R2, R5 y R6 son como se han definido anteriormeníe; y un compuesío de fórmula (lll) ("O en el que R1, R2 y R6 son como se han definido anteriormente. La invención se ilusíra adicionalmeníe con los siguientes ejemplos que no son limitaníes. Los punios de ebullición se deíerminaron mediante un dispositivo de cálculo del punto de ebullición Gallenkamp uíilizando íubos capilares de vidrio y no están corregidos. A menos que se indique de otro modo, todas las reacciones se realizaron en aímósfera de niírógeno, uíilizando los solventes anhidros disponibles comercialmeníe. "Amoniaco 0.88" se refiere a una solución acuosa de amoniaco con una densidad relativa de aproximadamente 0.88 disponible comercialmente. La cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice (60 F254) de Merck con el dorso de vidrio revestido previamente, y la cromatografía en columna de gel de sílice se realizó utilizando gel de sílice de 40-63 µm (gel de sílice 60, Merck). La cromatografía de intercambio iónico se realizó utilizando la resina de intercambio iónico especificada que había sido lavada previamente con agua desionizada. Los espectos de RMN de protón se midieron con un especlrómetro Varian Inova 300, Varian Inova 400 ó Varian Mercury 400 en los solventes especificados. En los espectros de RMN, solo se indican los protones no intercambiables que parecen distintos a los picos del solvente. Los espectros de masas de baja resolución se recogieron bien medianíe un disposiíivo Fisons Trio 1000, utilizando ionización positiva por termopulverización, o bien mediante un Finnigan Navigator, utilizando ionización positiva o negaíiva por elecfropulverización. Los especfros de masas de alfa resolución se recogieron mediante un dispositivo Bruker Apex 11 FT-MS utilizando ionización positiva por electropulverización. Los análisis de combustión se realizaron en un aparato Exeíer Analyíical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex. Las rotaciones ópíicas se determinaron a una íemperaíura de 25°C uíilizando un polarímeíro Perkín Elmer 341 ufilizando los solventes y las conceníraciones especificadas. Los compuestos de ejemplo designados como isómeros ópticos (+) o (-) se asignan en función del signo de la rotación óptica cuando se determinan en un solvente adecuado.

Abreviaturas, definiciones y glosario AcOH ácido acético Amberlyst® 15 resina de intercambio iónico, disponible en Aldrich Chemical Company APCI ionización química a presión afmosférica Arbocel™ agente de filtración, de J. Retíenmaier & Sohne, Alemania atm presión en aímósferas (1 atm = 760 Torr = 101.3 kPa) Bioíage TM cromatografía realizada utilizando un cartucho de gel de sílice Flash 75 de Bioíage, Reino Unido BOC íer-buíoxicarbonilo an ancho concenfración uíilizada para las medidas de la roíación óplica en g por 100 ml (1 mg/ml es 0.10c) caí caíalííico CBz benciloxicarbonilo CDI N,N-carbonildiimidazol D doblete DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida DCM dicloromeíano dd doblete de dobletes DEAD azodicarboxilaío de dietilo Degussa®101 10% por peso de paladi Degussa tipo E101 , disponible en Aldrich Chemical Company Dess-Martin periodinano de 1.1.1-triaceíoxi-1.1-dihidro-1.2-benciodoxol 3(1 H)-ona Develosil columna HPLC suministada por Phenomenex - elaborada por Combi-RP C30 Nomura Chemical Co. compuesío por partículas esféricas de sílice (lamaño 3 µm ó 5 µm) que íiene una superficie enlazada químicamente de cadenas de C30. Estes partículas esfán empaqueíadas en columnas de acero inoxidable con dimensiones de 2 cm diámetro interno y 25 cm de longiíud. DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DIVISO sulfóxido de dimetilo Dowex' resina de intercambio iónico, de Aldrich Chemical Company ee exceso enantiomérico Eí3N triefilamina ElOAc acetato de etilo EiOH etanol HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HRMS espectroscopia de masas de alta resolución (barrido de ionización posiíiva por elecíropulverización) Base de Hünig N-elildüsopropilamina Hyflo ,TM Hyflo supercel®, de Aldrich Chemical Company KHMDS b¡s(trimeí¡lsilil)am¡da de potasio liq líquido LRMS espectroscopia de masas de baja resolución (barrido con ionización positiva por electropulverización o íermopulverización) LRMS (ES") espectroscopia de masas de baja resolución (barrido con ionización negativa por electropulverización) m mulíipleta m/z pico del especíro de masas gel MCI TM polímero de alia porosidad, CHP20P 75-150µm, de Miísubishi Chemical Corporation MeOH metanol; Mukaiyama reactivo de yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio NaHMDS b¡s(trimetilsilil)amida sódica NMM N-metilmorfolina NMO N-óxido de 4-metilmorfolina NMP 1 -metil-2-pirrolidinona Phenomenex columna de HPLC suministrada por Phenomenex. Compuesta por Luna C?8 por partículas esféricas de sílice (tamaño 5 µm ó 10 µm) que tiene una superficie químicamente enlazada con cadenas C18. Estas partículas se empaqueten en una columna de acero inoxidable con las dimensiones 2.1 cm diámetro interno y 25 cm de longiíud. psi libras por pulgada cuadrada (1 psi = 6.9 kPa) PyBOP® hexafluorofosfato de benzotriazol- - iloxitris(pirrolid¡n)fosfonio PyBrOP® hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio c cuarteta Rf factor de retención sobre TLC s singlela Sep-Pak® cartucho C?8 de gel de sílice en fase inversa, Waters Corporation í íripleta TBDMS-CI íert-butildimefilclorosilano TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina TMS-CI clorotrimetilsilano WSCDI hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropilo)-3- etilcarbodiimida desplazamiento químico Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I): PREPARACIÓN 1 1 -(2-Etoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo Se añadieron carbonato de potasio (1.32 g, 9.57 mmoles) y bromuro de 2-etoxieíilo (1.18 ml, 9.57 mmoles) a una solución de 4-niíro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimeíilo (EP1241170, pg. 50, preparación 10) (2 g, 9.57 mmoles) en N,N-dimeíilformamida (35 ml) y la mezcla de reacción se agiíó a temperalura ambieníe duraníe 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió enlre aceíafo de eíilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se conceníró al vacío. El producío bruío se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:aceíato de eíilo de 100:0 a 70:30 en incrementos del 10% para producir el producto del tífulo, 1.63 g.

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.07 (t, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.73 (í, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 302, [MH]+.

PREPARACIÓN 2 1-Metil-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo Una solución de 4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (EP1241170, pg. 50, preparación 10) (30 g, 0.131 moles) en N,N-dimetilformamida (250 ml) se trató con carbonato de cesio (42.66 g, 0.130 moles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después se trató con sulfato de dimetilo (12.39 ml, 0.130 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperaíura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre dicloromeíano (550 ml) y agua (550 ml), y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 450 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para obtener el producto del fífulo como un sólido blanco, 28.51g. RMN 1H (DMSO-De, 400 MHz) d: 3.83 (m, 6H), 4.12 (s, 3H). MS APCI + m/z 244, [MH]+.

PREPARACIÓN 3 1-isobutil-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dícarboxilato de dimetilo 4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarbox¡laío de dimetilo (EP 1241170, pg. 50, preparación 10) (12.5 g, 54.6 mmoles), 2-metil-1 -propanol (4.95 g, 60 mmoles) y írifenilfosfina (15.72 g, 60 mmoles) se disolvieron en letrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se reacción se enfrió a una temperatura de 0°C en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (12.12 g, 60 mmoles), se permitió que volviera a temperaíura ambieníe y luego se agiíó a íemperaíura ambiente duraníe 18 horas. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y el residuo se disolvió en pentano:aceíato de eíilo 3:1 (300 ml). Los sólidos formados se filtraron y la fase orgánica se separó y se adsorbió sobre sílice. Esta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:aceíato de efilo 9:1 para obtener el producto del título. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 0.93 (d, 6H), 2.26 (m, 1 H), 3.93 (2xs, 6H), 4.41 (m, 2H). MS APCI + m/z 286, [MH]+.

PREPARACIÓN 4 4-nitro-1-(2-Propoxietil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo 4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimelilo (EP1241170, pg. 50, preparación 10) (15 g, 60 mmoles), 2-propoxiefanol (8.2 g, 70 mmoles) y írifenilfosfina (18.9 g, 70 mmoles) se disolvieron en íeírahidrofurano (150 ml) y la mezcla se reacción se enfrió a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (14.2 ml, 70 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 3 horas antes de dejar que se calentara a temperalura ambieníe. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano 15:85 para producir el producto del título. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 0.82 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.34 (í, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.91 (m, 6H), 4.76 (í, 2H). MS APCI+ m/z 316, [MH]\ PREPARACIÓN 5 3-Metil éster del ácido 1-(2-etox¡etil)-4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxflico El diéster de la preparación 1 (1.63 g, 5.4 mmoles) se añadió a una solución de hidróxido de potasio (300 mg, 5.9 mmoles) en metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duraníe 18 horas. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y el residuo se disolvió en agua (100 ml) y se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir el producío del ííiulo, 1.34 g. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.07 (t, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.80 (í; 2H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (í, 2H) MS APCI+ m/z 288 [MH]+.

PREPARACIÓN 6 A 8 Los siguieníes compuesíos se prepararon medianíe un método similar al descrito para la preparación 5 utilizando el diéster adecuado.

PREPARACIÓN 9 5-carbamoil-1 -(2-etoxietil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se añadió lenfamente cloruro de oxalilo (15.7 ml, 190 mmoles) a una solución del ácido carboxílico de la preparación 5 (17.1 g, 59.5 mmoles) en dicloromeíano (300 ml). Se añadió luego N,N-dimefilformamida (46 µl, 6 mmoles) y la mezcla de reacción se agiíó duraníe 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se hizo azeótropo con diclorometano (3 x 200 ml). El producto se disolvió en tetrahidrofurano (300 ml), se enfrió en hielo, se trató con una solución de amoniaco 0.88 (200 ml) y se agitó duraníe 18 horas a íemperaíura ambieníe. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y el residuo se repartió eníre agua (200 ml) y aceíaío de efilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar el producto bruto que se íriíuró en éter para dar el producto del tífulo, 8.2 g. RMN 1H (DMSO-De, 400 MHz) d: 1.03 (í, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.70 (í, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36 (t, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.46 (m, 1 H). MS APC1+ m/z 287, [MH]+.

PREPARACIONES 10 A 12 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un méfodo similar al descrito para la preparación 9 utilizando el ácido carboxílico adecuado.

PREPARACIÓN 13 4-amino-5-carbamoil-1-(2-etoxietil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se añadió hidróxido de paladio (II) sobre carbono (1 g) a una solución del compuesto nlíro de la preparación 9 (8.2 g, 28.6 mmoles) en meíanol (300 ml). Se añadió formato de amonio (8.8 g, 0.14 moles) en porciones a la mezcla de reacción durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío y se hizo azeóíropo con tolueno para dar el producto del título, 7.3 g. RMN H (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1.04 (t, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.66 (í, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.12 (m, 2H), 7.50 (m, 2H). MS APCI+ m/z 257, [MH]+.

PREPARACIONES 14 A 16 Los siguieníes compuesíos se prepararon medianíe un méíodo similar al descrilo para la preparación 13 uíilizando el ésfer adecuado.

PREPARACIÓN 17 1-(2-Etox¡etil)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3- carboxilato de metilo Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (5.54 g, 34.2 mmoles) a una solución de la amida de la preparación 13 (7.3 g, 28.5 moles) en N,N-dimetilformamida (250 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a una temperatura de 90°C durante 1.8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperaíura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se sometió a ultrasonidos en acetona (200 ml) y se concenlró al vacío para dar el producto del tííulo, 5.3 g. RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz) d: 0.99 (t, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.77 (f, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (t, 2H). MS ES- m/z 281 [M-H]+.

PREPARACIONES 18 A 20 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un méíodo similar al descrilo para la preparación 17 uíilizando el ésfer adecuado.

PREPARACIÓN 21 5,7-dicloro-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolor4,3-dlpirimidina-3-carboxilato de metilo Se añadieron oxicioruro fosforoso (6.5 ml, 70 mmoles) y cloruro de íelraetilamonio (3.47 g, 21 mmoles) a una solución de la diona de la preparación 17 (1.97 g, 7 mmoles) en propionifrilo (28 ml) y la mezcla de reacción se someíió a reflujo durante 4 horas. Se añadió oxicioruro de fósforo adicional (2.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó luego a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió nuevamente en propionitrilo (50 ml) y oxicioruro de fósforo (6.5 ml) y se agitó a reflujo durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y el residuo se repartió eníre diclorometano (300 ml) y agua (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de eíilo:peníano de 100:0 a 25:75 para dar el producto del título, 1.98 g.

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.03 (t, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t, 2H). MS APCI+ m/z 319, [MH]+.

PREPARACIONES 22 A 24 Los siguientes compueslos se prepararon por un método similar al descrito para la preparación 21 utilizando el ésíer adecuado.

PREPARACIÓN 25 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolof4,3- cflpirimidin-3-carboxilato de metilo Se añadió 2-amino-4-meíilpiridina (1.34 g, 12.4 mmoles) a una solución del compuesto diclorado de la preparación 21 (1.98, 6.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 35°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (500 ml) y las fases orgánicas se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano:acefoniírilo 98:2. Las fracciones adecuadas se concentraron al vacío, se trituraron con éter (50 ml), se filtraron y el sólido se secó para dar el producto del título, 1.2 g. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.06 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (m, 2H), 6.98 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.50 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 391 , [MHf.

PREPARACIONES 26 A 30 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar al descrito en la preparación 25 utilizando la amina HNR1R2 y el compuesto clorado adecuados.

PREPARACIÓN 31 5-cloro-7-(ciclopentilamino)-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolor4,3-dlpir¡mid¡na-3- carboxilato de metilo Se añadió gota a gota ciclopentilamina (4.64 ml, 47 mmoles) a una solución enfriada en hielo del compuesto diclorado de la preparación 21 (3.0 g, 9.4 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8 ml). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y la mezcla se lavó con agua (x2). La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (25:75 hasta 50:50) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 2.3 g. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.17 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.50 (m, 1 H), 4.70 (í, 2H), 7.35 (br, d, 1 H). MS ED+ m/z 382 [MHf.

PREPARACIÓN 32 5-cloro-7-(ciclohexilamino)-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolo[4,3-dlpirimidina-3- carboxilato de metilo Se disolvió el compuesto diclorado de la preparación 21 (2.50 g, 7.84 mmoles) en íetrahidrofurano (10 ml) y la solución se írató goía a gofa con una solución de ciclohexilamina (4.48 ml, 39.20 mmoles) en lefrahidrofurano (10 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción a temperaíura ambieníe durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y se agitó durante 1 hora. La capa en acetato de etilo se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se triluró con éter para dar 2.25 g del producto deseado. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.18 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.53-1.75 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (í, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.12 (m, 1 H), 4.70 (í, 2H), 7.20 (d, 1 H). MS ED + m/z 382 [MHf.

PREPARACIÓN 33 Acido 5-cloro-1-isobutil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolor4,3- dlpirimidin-3-carboxílico El ésíer de la preparación 26 (1.00 g, 2.67 mmoles) y una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (5.34 ml, 5.34 mmoles) se disolvieron en dioxano (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y el residuo se disolvió en agua (10 ml) y se acidificó con una solución de ácido cítrico 1 M. El precipitado formado se filtró y se secó en estufa a una temperatura de 55°C durante 18 horas para dar el producto del título. RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz) d: 0.83 (d, 6H), 2.21 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 4.65 (m, 2H), 6.93 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 361 , [MH]+.

PREPARACIONES 34 A 38 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación 33 utilizando el éster adecuado.

RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz) d: 0.99 (t, 3H), 1.59 (m, 38 W-H), 1.72 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.74 (t, 2H), .41 (m, 1 H), 4.74 (t, 2H), 7.35 (d, 1 H).

PREPARACIÓN 39 5-cloro-1-(2-etoxietil)-N-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolor4,3- dlpirimidin-3-carboxamida Se añadió el ácido carboxílico de la preparación 34 (753 mg, 2.0 mmoles) a una solución de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (297 mg, 2.20 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-eíilcarbodiimida (421 mg, 2.2 mmoles) y N-elildiisopropilamina (383 µl, 2.2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución 8M de metilamina en etanol (380 µL, 3.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperalura ambieníe durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en dicloromeíano (100 ml), se lavó con agua (100 ml), una solución de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y una solución 1 M de ácido cítrico (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol de 100:0 a 97:3 para dar el producto del título, 450 mg. RMN H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.18 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.96 (t 2H), 4.77 (t, 2H) 4.99 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 390, [MH]+.

PREPARACIÓN 40 5-cloro-1-isobutil-N-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolor4,3 cppirimidin-3-carboxamida Se trató una solución del ácido carboxílico de la preparación 33 (360 mg, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) con hidrato de 1-hidroxibenzoíriazol (149 mg, 1.10 mmoles), N-efildiisopropilamina (260 µl, 1.5 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (215 mg, 1.10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución 8M de metilamina en etanol (38 µL, 1.10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se repartió eníre aceíato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con díclorometano:metanoI de 100:0 a 98:2 para dar el producto del título como un sólido amarillo, 360 mg. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: Rotámeros 0.91 (2xd, 6H), 2.38+2.47 (2xs, 3H), 2.43 (m, 1 H), 2.97+3.11 (2xd, 3H), 4.71+4.76 (2xm, 2H), 7.42-7.65 (m, 3H). MS APCI+ m/z 374, [MH]+.

PREPARACIÓN 41 5-cIoro-N-(2-(dimetilamino)et¡l)-1-isobutil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1A/- pyrazolof4,3-o/]pirimidina-3-carboxamída El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito para la preparación 40 utilizando N,N-dimetiletilendiamina y el ácido de la preparación 33 para dar el producto como un sólido amarillo con un rendimiento del 88%. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 0.90 (d, 6H), 2.36-2.44 (m, 9H), 2.55 (m, 1 H), 2.66 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 6.65 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 431 , [MH]+.

PREPARACIÓN 42 5-cloro-1-(2-etoxietin-N-(2-hidroxietil)-7-(4-metilpirídin-2-ilamino)-1H- pirazolof4,3-dlpirimidin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en la preparación 40 utilizando 2-aminoetanol y el ácido de la preparación 34. RMN H (CD3OD, 400MHz) d: 1.10 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.96 (m, 1 H), 7.56 (m, 1H), 8.12 (m, 1 H). MS APCÍ+ m/z 420, [MH]' PREPARACIÓN 43 5-cloro-1-(2-etoxietil)-N-(2-metoxietil)-7-(4-metilpiriditt?-2-ilamino)-1H- pirazolor4,3-dlpirimidin-3-carboxamida El compuesto del tííulo se preparó medianíe un méfodo similar al descriío en la preparación 40 ufilizando 2-meloxiefilamina y el ácido de la preparación 34. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.07 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 6.97 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 44 (2-{f5-Cloro-7-(ciclopentilamino)-1-(2-etoxietil)-1H-pirazolof413- dlipirimidin-3-carboninamino}etil)carbamato de ter-butilo El ácido de la preparación 38 (353.8 mg, 0.80 mmoles) se puso en suspensión en N,N-dimetilformamida (6 mi) y la solución se íraíó con N,N'-carbonildiimidazol (208 mg, 1.28 mmoles) y se agitó a íemperafura ambiente durante 1 hora. La solución se trató con el éster ter-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico (160.2 mg, 1.28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en dicloromefano y se lavó con agua (x2) y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el producto del título como un aceite incoloro. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.12 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.89 (t, 2H), 4.50 (m, 1 H), 4.76 (í, 2H).

PREPARACIONES 45 A 49 Los siguientes compuesíos se prepararon mediante un método similar al descriío en la preparación 44 uíilizando el ácido y la amina HNR15R16 adecuados.

• Las preparaciones 47 y 48 no se purificaron por cromatografía en columna. • En las preparaciones 48 y 49 se utilizó una solución 8M de metilamina en etanol para dar la amina HNR16R16.

PREPARACIÓN 50 [517-dicloro-1-(2-etoxietil)-1 H-pirazolof4,3-dlpirimidina-3-ipmetanol El compuesto diclorado de la preparación 21 (2.4 g, 7.52 mmoles) se disolvió en letrahidrofurano (60 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de -78°C. Se añadió gota a gofa DIBAL (37.6 ml, 37.6 mmoles) en íeírahidrofurano (20 ml) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agiíó a una lemperaíura de -78°C durante 10 minutos y luego a una lemperafura de -10°C duraníe 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a una íemperaíura de -78°C, la reacción se deíuvo con una solución de cloruro de amonio (25 ml) y se dejó que volviera a lemperalura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dicloromeíano (200 ml) y agua (100 ml) y la solución se filtró a través de ArBOCel®, lavando a través de dicloromefano (2x100ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:meíanol 99:1 para dar el producto del título, 1.67 mg. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.08 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H). MS APCI+ m/z 291 , [MHf.

PREPARACIÓN 51 3-(ter-butildimetilsililoximetil)-5 -dicloro-1-(2-etoxietil)-1fí-pirazolor4,3- o/lpirimidina El alcohol de la preparación 50 (1.32 g, 4.53 mmoles) se disolvió en dicloromeíano (25 ml) y la solución se íraíó con imidazol (339 mg, 4.98 mmoles) y luego con cloruro de fer-butildimetilsililo (750 mg, 4.98 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con una solución de carbonato de potasio al 10% (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:mefanol 99:1 para dar el producío del título, 1.56 mg. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.94 (s, 2H). MS APCI+ m/z 405, [MH]+.

PREPARACIÓN 52 N-r3-ter-butilmet¡lsililoximetil)-5-cloro-1-(2-etoxiet¡l)-1tf-pirazolor4.3- d1pirimidin-7-¡npirimidin-4-ilamina Se disolvió pirimidin-4-ilamina (1.10 g, 11.55 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y la solución se trató con hexametildisilazida de sodio (2.12 g.11.55 mmoles) y se agitó a temperafura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se íraíó con una solución del compuesío diclorado de la preparación 51 (1.56 g, 3.85 mmoles) en íetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a íemperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con cloruro de amonio (200 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:meíanol 97:3 para dar el producío del título, 830 mg. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 0.00 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 1.08 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.80(m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 8.33 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 464, [MH]+.

PREPARACIÓN 53 N-r3-ter-butilmetilsililoximetil-5-cloro-1-(2-etoxietil)-1tf-pirazolof4,3- dlpirimidin-7-illpiriazin-2-ilamina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en la preparación 52 utilizando aminopirazina. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 0.18 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.21 (t, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 9.77 (m, 1 H), 10.17 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 54 r5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H-pirazolor4,3-d1pirimidin- 3-ipmetanol El alcohol protegido de la preparación 52 (2.0 g, 1.76 mmoles) se disolvió en fetrahidrofurano (40 ml) y la solución se fraíó con una solución 1 M de fluoruro de teírabutilamonio en letrahidrofurano (8.63 ml). La mezcla de reacción se agitó duraníe 90 minutos a temperatura ambiente y luego se trató con solución de fluoruro de tetrabutilamonio (4.32 ml) y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetaío de eíilo (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con dicloromefano:mefanol 99:1 para dar el producto del íítulo, 1.25 mg. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.26 (t, 3H), 3.70 (q, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 8.51 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 350, [MH]+.

PREPARACIÓN 55 f5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirazin-2-ilamino) -1H-pirazolof4,3-d1pirimidin-3- illmetanol El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en la preparación 54 uíilizando alcohol protegido de la preparación 53. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.80 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 8.34 (m, 2H), 9.80 (m, 1 H), 10.22 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 56 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirazin-2-ilamino) -1H-pirazolor4,3-d1pirimidin-3- carbaldehído El alcohol de la preparación 55 (251 mg, 0.72 mmoles) se disolvió en dicloromeíano (12 ml) y la solución se enfrió a una temperaíura de 0°C en un baño de hielo. Se añadió periodinano de Dess Martin (456 mg.1.08 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambiente duraníe 2 horas. La mezcla de reacción se írató con una solución saturada de tiosulfaío de sodio en agua (7.8 ml) y luego con solución saíurada de hidrógenocarbonaío de sodio (7.8 ml) y éter (7.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, las fases orgánicas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:meíanol 99:1 para dar el producío del íítulo, 200 mg. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22 (t, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.22 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 9.77 (m, 1 H), 10.35 (m, 1H).

PREPARACIÓN 57 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1 H-pirazolof4,3-dlpirimidin- 3-carbaldehído Esíe compuesío se preparó mediante un método similar al descriío en la preparación 56 ulilizando el alcohol de la preparación 54. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.23 (l, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.06 (í, 2H), 4.93 (m, 2H), 8.36 (m, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 9.77 (m, 1 H), 10.37 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 58 Ácido 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino) -1H-pirazolo|;4,3- dlpirimidin-3-carboxílico El aldehido de la preparación 57 (220 mg, 0.63 mmoles) se disolvió en íer-butanol (40 ml) y la solución se írató con una solución 2M de 2-metil-2-buíeno en teírahidrofurano (44 ml). La solución se agiíó a temperatura ambiente y se írató gofa a goía con una solución de cloriío de sodio (683 mg, 7.59 mmoles) y dihidrógeno-oríofosfalo de sodio (699 mg, 5.82 mmoles) en agua (8 ml) durante 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a temperaíura ambieníe duraníe 30 minutos. Se añadieron agua (40 ml) y diclorometano (40 ml) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase acuosa se extajo con diclorometano (2 x 40 ml) y luego la fase acuosa se acidificó a un pH 3 y se extrajo una vez más con diclorometano (2 x 40 ml). Estas fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano:metanol 97:3 y luego con diclorometano:metanol:ácido acético 85:15:1 para dar el producto del título, 194 mg. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.20 (t, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.01 (f, 2H), 4.92 (í, 2H), 8.42 (m, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 8.87 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 364, [MH]+.

PREPARACIÓN 59 Ácido 5-cloro-1-(2-etoxietil)-7-(pirazin-2-ilamino)-1H-pirazolor4,3- dlpirimidin-3-carboxílico El compuesto del íífulo se preparó medianíe un método similar al descriío en la preparación 58 utilizando el aldehido de la preparación 56. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.20 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 8.36 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 9.60 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 364, [MHf.

PREPARACIÓN 60 (3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1 -carboxilato de ter-butilo Se disolvieron (3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1 g, 5.37 mmoles) y trieíilamina (1.38 ml.10.00 mmoles) en diclorometano (15 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución se trató luego con dicarbonato de butilo (1.75 g, 8.00 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperalura ambieníe duraníe 18 horas. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con peníano:aceíafo de efilo 80:20 para producir el producío del íííulo como un sólido blanco, 1.25. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.39 (s, 18H), 1.81 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H). MS ED + m/z 309 [MNaf .

PREPARACIÓN 61 (3R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1 -carboxilato de ter-butilo Esíe compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en la preparación 60 uíilizando (3R)-3-(íer-bufoxicarbonilamino)pirrolidina. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.37 (s, 18H), 1.79 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H). MS ES + m/z 309 [MNa]+.

PREPARACIÓN 62 (3S)-N.1-dimetil-3-pirrolidinilamina Se añadió gota a gofa una solución de hidruro de litio y aluminio (17 ml, 16.89 mmoles) en teírahidrofurano (10 ml) a una solución agitada de la pirrolidina de la preparación 60 (600 mg, 2.09 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a una temperatura de 0°C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C, con un baño de hielo, y luego se detuvo la reacción por adición de una solución de sulfato de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y la fase acuosa se lavó con acetaío de eíilo adicional. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se conceníraron al vacío para producir el producío del íííulo, 60 mg. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) d: 2.25-2.46 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.73-4.08 (m, 4H). MS APCI+ m/z 115 [MHf PREPARACIÓN 63 (3R)-N.1-dimetil-3-pirrolidinilamina Este compuesío se preparó medianíe un méíodo similar al descriío en la preparación 62 utilizando la pirrolidina de la preparación 61. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 2.23-2.47 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.74-4.06 (m, 4H). MS APCI+ m/z 115, [MH]+.

PREPARACIÓN 64 f3S)-(1-meti-3-pirrolidin)carbamato de ter-butilo Se disolvió (3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina (2.0 g, 10.75 mmoles) en dicloromeíano (100 ml) y la solución se íraíó con una solución acuosa de formaldehído al 37% (3.5 ml, 43 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos a íemperaíura ambieníe y después se íraíó con íriacetoxiborohidruro de sodio (4.53 g, 21.1 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml) y se separaron las dos fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se conceníró al vacío para dar el producío del título. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.42 (s, 9H), 1.63 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 2.51 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.80 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 65 Hidrocloruro de (3S)-1-IVIetil-3-pirrolidinilamina Se disolvió el producto de la preparación 64 (2.13 g, 10.65 mmoles) en una mezcla de ácido írifluoroacético al 30% (en volumen) en diclorometano (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 1 hora. La mezcla de reacción se conceníró al vacio y el residuo se recogió en meíanol (50 ml) y se írató con cloruro de hidrógeno 2M en éíer (10 ml). La solución se conceníró al vacío, se volvió a disolver en metanol (50 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 2M en éter adicional (10 ml). La solución se conceníró al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el producto del tííulo.

RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 2.23 (m, 1H), 2.63 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 3.40-3.92 (m, 4H), 4.18 (m, 1 H).

EJEMPLO 1 1-(2-etoxietil)-N-etil-5-(etilamino)-7-(piridin-2-ílamino)-1tf-pirazolo[4,3- dlpirimidin-3-carboxamida Se disolvió el éster de la preparación 30 (80 mg, 0.21 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (1 ml) y la solución se trató con etilamina (530 µL, 1.05 mmoles) y N-etildiisopropilamina (180 µL, 0.98 mmoles). La mezcla de reacción se caleníó a una íemperaíura de 120°C duraníe 18 horas y luego se íraíó con etilamina adicional (29 µL, 0.53 mmoles) antes de calenlar duraníe 2 horas adicionales a una íemperatura de 120°C. La mezcla de reacción se recogió en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (3 x 150 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco de 100:0:0 a 97:2:1 para dar el producto del título como un aceite amarillo, 20 mg. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.07 (t, 3H), 1.27 (m, 6H), 3.41-3.60 (m, 6H), 3.90 (t, 2H), 4.81 (m, 2H), 7.06 (t, 1 H), 7.78 (t.1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 399, [MHf.

EJEMPLO 2 N-metil-5-(metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilam?ino)-1-(2-propoxietil)-1H- pirazolof4,3-d1pirimidin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando una solución 8M de metilamina en etanol y el éster de la preparación 28. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 0.77 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 8.11 (m, 2H). MS ED + m/z 399 [MHf.

EJEMPLO 3 1-(2-etoxietil)-N-metil-5-(metilam¡no)-7-(4metilpiridin-2-ilamino)-1tf- pirazolo[4,3-d1pirimidin-3-carboxamida El compuesío del íítulo se preparó mediante un método similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando una solución 8M de metilamína en eíanol y el éster de la preparación 25. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.18 (í, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 6.90 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.27 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 385, [MHf. EJEMPLO 4 H-( 2-Etoxietil) -7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-5-(pirrolidin-1-il)-3-(pirrolidin- 1 -carbonil-1 H-pirazolof4,3-d1pirim»dina Se disolvió el éster de la preparación 25 (100 mg, 0.25 mmoles) en una mezcla de N-etildiisopropilamina (220 µL, 1.25 mmoles), pirrolidina (60 µL, 0.75 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a una temperaíura de 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró luego al vacío y el residuo se recogió en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano.-metanol de 100:0 a 90:10 para dar el producto del fífulo. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.10 (t, 3H), 1.90-2.08 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 3.62 (m, 8H), 3.80 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 465 [MHf .

EJEMPLOS 5 A 49 Los compuestos de los ejemplos 5 a 49 se prepararon mediante el método general siguiente: El ácido carboxílico adecuado de las preparaciones 34, 35, 36, 58, y 59 (1 eq) se disolvió en 1-metil-2-pipirrolidinona (6 ml mmol"1) y la solución se trató con N,N'-carbonildiimidazol (1.1 eq) y N-etildiisopropilamina (1.1 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se añadió la amina HNR15R16 adecuada (1.1-1.2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió la amina HNR3R4 adecuada (2.5-3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a una temperaíura de 120°C duraníe 5 horas. La mezcla de reacción se concenfró al vacío y el residuo se purificó por HPLC en una columna Phenomenex Luna® C-I8 5 µm, eluyendo con dimetilamina al 0.1 % en agua:acetonilrilo de 95:5 a 5:95, o, en el caso de los ejemplos 14, 20, 21 , 22, 23, 27, 28, 33, 36, 37, 42, 44, 46 y 48, por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:melano (100:0 a 95:5) para dar el produelo del título.

Notas sobre los ejemplos 5-49 * En los Ejemplos 5, 6, 7, 14, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 36, 42 y 43 se ufilizó una solución de metilamina en etanol para obíener la amina HNR15R16 y/o HNR3R4. * En los Ejemplos 27 y 29 se utilizó piperazin-1 -carboxilato de íer-butilo como amina HNR3R4. * En los Ejemplos 18 y 43 se ufilizó piperazin-1-carboxilaío de fer-butilo como amina HNR15R16. * En los Ejemplos 7, 12, 34, 35, 39 y 41 se uíilizó 4-amínopiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo como amina HNR15R16. * En los Ejemplos 9, 13, 15, 24, 25, 40 y 49 se utilizó (2-aminoeíil)-carbamato de fer-butilo como amina HNR15R16. En los Ejemplos 5, 10 y 16 se utilizó N-(2-aminoetil)-N-mefilcarbamaío de fer-bufilo como amina HNR15R16. * En el Ejemplo 20 se utilizó éster ter-bufílico de glicina como amina HNR15R16. * En el Ejemplo 21 se uíilizó ésíer íer-buíílico de L-alanina (Chem. Pharm. Bull., 1978, 26 (3), 803-808) como amina HNR15R16. * En el Ejemplo 22 se uíilizó éster ter-butílico de D-alanina (Chem. Pharm. Bull., 1978, 26 (3), 803-808) como amina HNR15R16. * En el Ejemplo 23 se utilizó éster íer-buíílico de ß-alanina (Chem. Bio. Chem., 2001 , 2, 171-179, compuesío 9) como amina HNR15R16.

*Previamente a la cromaírografía en columna, estos ejemplos se traíaron con una solución de ácido írifluoroacéíico en dicloromeíano (0.5 ml), se aguaron a temperaíura ambienle duraníe 6 horas y se conceníraron al vacío. El residuo se purificó eníonces medianíe cromatografía en columna sobre gel de sílice como se ha descrito anteriormeníe.

EJEMPLO 50 1-(2-etoxietil)-5-(etilamino)-N-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1tf- pirazolor4,3-d]pirimidin-3-carboxamida El ácido carboxílico de la preparación 34 (50 mg, 0.13 mmoles) se disolvió en 1-meíil-2-pirrolidinona (1 ml) y la solución se írató con N,N'-carbonildiimidazol (24 mg, 0.15 mmoles) y N-elildiisopropilamina (25 µL, 0.15 mmoles). La solución se agitó luego a temperaíura ambieníe duraníe 45 minutos aníes de íraíarla con una solución 8M de mefilamina en etanol (19 µL) y se agitó a temperaíura ambieníe durante 1 hora. Se añadieron etilamina (20.25 mg, 0.45 mmoles) y N-eíildiisopropilamina adicional (25 µL, 0.15 mmoles) y la mezcla de reacción se caleníó a una íemperatura de 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC en una columna Phenomenex Luna® C?8 5 µM eluyendo con dietilamina al 0.1% en agua:acetonitrilo de 90:10 a 5:95 para obtener el producto del íítulo. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.08 (í, 3H), 1.29 (í, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.79 (í, 2H), 6.95 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H). MS ES + m/z 399 [MHf.

EJEMPLO 51 7-(cicloper?t¡lamino)-5-(dimetilamino-1-2-etoxietil)-N-(2-(metilamino)etil)- 1 H-pirazolof4,3-d1 pirimidin-3-carboxamida Una suspensión del ácido carboxílico de la preparación 38 (70 mg, 0.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) se trató con N,N'-carbonildiimidazoI (35.6 mg, 0.22 mmoles) y N-eíildiisopropilamina (38 µL, 0.22 mmoles) y se selló en un ReacliVial™ durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió N-(2-aminoefil)-N-meíilcarbamaío de ter-buíilo (58 µl, 0.32 mmoles) y N,N'-carbonildiimidazol adicional (18 mg, 0.11 mmoles) y se continuó la agifación duraníe 1 hora. La mezcla de reacción se disolvió en dicloromeíano (30 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y luego con salmuera safurada (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite incoloro. El aceite resultaníe se disolvió en sulfóxido de dimeíilo (2 ml) y se íraíó con N-eíildiisopropilamina (104 µL, 0.6 mmoles) y una solución de dimeíilamina 5.6M en eíanol (107.2 µL, 0.6 mmoles) anles de sellarlo en un ReactiVial™ y calenfar a una temperafura de 120°C duraníe 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó otra vez con diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un aceite incoloro. El aceife resulíaníe se volvió a disolver en dicloromeíano (1 ml) y se írató con ácido írifluoroacético (1 ml) aníes de agiíar a tempeíura ambieníe duraníe 2 horas. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y el aceife resulíaníe se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:meíanol:amoniaco 0.88 90:10:1 para dar un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.10 (i, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.47 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.36 (1 , 2H), 4.62 (m, 2H) 6.74 (m, 1H), 9.03 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 419, [MHf.

EJEMPLO 52 7-(ciclopentilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(etilamino)-N-(2-(metilamino)etil)-1H- pirazolof4,3-d1 pirimidin-3-carboxamida El compuesío del íííulo se preparó medianíe un méíodo similar al descrito en el ejemplo 51 utilizando N-(2-aminoeíil)-N-melilcarbamaío de íer-buíilo y etilamina. RMN H (CDCI3, 400 MHz) d: 1.13 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.53 (q, 2H), 3.63 (í, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.43 (m, 1 H), 4.62 (í, 2H). MS APCI + m/z 419 [MHf.

EJEMPLO 53 7-(ciclopentilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-N-(2- metilamino)etil-1 H-pirazolor4,3-d1pirimidin-3-carboxamida El compuesío del íííulo se preparó mediante un método similar al descriío en el ejemplo 51 uíilizando N-(2-aminoeíil)-N-meíilcarbamaío de ter-butilo y N-etil-meíilamina. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.13 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (t, 2H) 3.17 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.63 (í, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.42 (m, 1 H), 4.63 (t, 2H). MS APCI+ m/z 433, [MH]+.

EJEMPLO 54 7-(ciclopentilamino)-1-(2-etoxietil)-N-etil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo 1 ,3-dl pirimidin-3-carboxamida El compuesto del tííulo se preparó medianíe un méfodo similar al descriío en el ejemplo 51 uíilizando eíilamina y piperazin-1-carboxilaío de ter-butilo. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.11 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.93 (m, 4H) 3.53 (m, 2H), 3.81 (m, 4H) 3.85 (m, 2H), 4.41 (m, 1 H), 4.63 (m, 2H). MS ED + m/z 431 [MHf.

EJEMPLO 55 1-(2-etoxietil)-N-isopropil-5-(N-isopropil-N-met¡lamino)-N-metil-7-(4- metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolor4,3-d1pirímidin-3-carboxamida El ácido carboxílico de la preparación 34 (440 mg, 1.17 mmoles) e isoprilmefilamina (1.21 ml, 11.67 mmoles) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a una íemperaíura de 120°C duraníe 12 horas. La mezcla de reacción se conceníró al vacío y el residuo se recogió en una solución se carbonato de sodio (1 ml) y se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución de cloruro de amonio (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetona (5 x 30 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con agua:metanol de 90:10 a 0:100. El producto crudo se lavó con diclorometano (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el produelo del íííulo. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.10 (m, 3H), 1.30 (m, 12H), 2.40 (s, 3H), 3.03 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.90 (í, 2H), 4.78 (m, 2H), 6.97 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 469, [MHf .

EJEMPLOS 56 A 64 Los compuesíos de los ejemplos 56 a 64 se prepararon medianíe el método general siguiente: La amida adecuada de las preparaciones 39, 40, 4 , 42 y 43 (70 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (1.4 ml) y se trató con N-etildiisopropilamina (0.16 ml, 0.9 mmoles) y la amina HNR3R4 adecuada (0.92 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a una temperaíura de 100°C durante 18 horas antes de dejarla enfriar y lavarla con agua (3 x 25ml) y diclorometano (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol de 100:0 a 95:5 para dar el producto deseado.

EJEMPLO 65 7-(ciclopentílamino)-5-(dimetilamino)-N-(2-(dimetilamino)et¡l)-1-(2- etoxietil)-1H-pirazolof4,3-d1pirimidin-3-carboxamida Una solución de la amida de la preparación 46 (55 mg, 0.13 mmoles) y dimetilamina (solución 5.6M en etanol) (93 µl, 0.52 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) se selló en un ReactiVial™ y se calentó a una temperafura de 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (2 x 15 ml) y luego con salmuera (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite incoloro que cristalizó al reposar. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 97:3:0.25 para dar un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.13 (t, 3H); 1.59-1.72 (m, 4H); 1.80 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.60 (í, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.86 (í, 2H), 4.44 (m, 1 H), 4.62 (t, 2H). MS APCI+ m/z 433, [MHf.

EJEMPLOS 66 A 71 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método similar al descrito en el ejemplo 65 utilizando la amina HNR3R4 adecuada y el compuesto clorado adecuado de las preparaciones 46, 47, 48 y 49.

En los ejemplos 68 a 71 íambién se añadió N-eíildiisopropilamina (0.39 mmoles) a la solución de sulfóxido de dimelilo.

EJEMPLO 72 7-(ciclohexilamino)-1-(2-etoxietil)-N-metil-5-rN-metil-N-((3S)-1- metilpirrolidin-3-il)amino1-1H-pirazolor4,3-d1pirimidin-3-carboxamida Se disolvieron en 1-metil-2-pirrolidinona (1.5 ml) la amida de la preparación 49 (100 mg, 0.26 mmoles), la amina de la preparación 62 (246 mg, 1.30 mmoles), N-elildiisopropilamína (450 µl, 2.58 mmoles) y fluoruro de tefraetilamonio (39 mg, 0.26 mmoles) y la mezcla de reacción se agiíó a una íemperatura de 180°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con d¡clorometano:metanol:amoniaco 0.88 98:2:0.25 para dar el producto del íítulo como un sólido blanco, 15 mg. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.11 (í, 3H), 1.22-1.32 (m, 5H), 1.75 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.57-2.91 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 3.56 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.04 (m, 1 H), 4.60 (m, 2H), 5.56 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 459, [MHf.

EJEMPLO 73 1-(2-etoxietil)-N-metil-5-rN-metil-N-((3S)-1-metilpirrolidin-3-il)amino1-7-(4- metilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolof4,3-dlpirímidin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante un méfodo similar al descrito en el Ejemplo 72 utilizando la amida de la preparación 39 y la amina de la preparación 63. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.11 (t, 3H), 1.90-2.90 (m, 12H), 3.05 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 5.54 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.24 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 468, [MHf .

EJEMPLO 74 1-(2-etoxietil)-N-metil-5-((3S)-3-(1-met¡lpirrolidin-3-il)amino-7-(4- metilpiridin-2-ilamino)-1H pirazolor4,3-d1pirimidin-3-carboxamida El compuesío del íítulo se preparó medianíe un méíodo similar al descriío en el ejemplo 72 ufilizando la amida de la preparación 39 y la amina de la preparación 65. RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.08 (t, 3H), 1.96 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.79 (m, 1 H), 3.89 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 6.93 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.44 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 454, [MHf.

EJEMPLO 75 7-(cíclopentilamino)-5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-N-(piperidin-4-il)-1H- p«razolor4,3-d1p¡rimidin-3-carboxamida Una solución de la amida de la preparación 45 (60 mg, 0.11 mmoles) y dimetilamina (solución 5.6M en eíanol) (80.4 µl, 0.45 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) se calentó en un ReacfiVial™ sellado y se calentó a una temperatura de 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y la mezcla se lavó con agua (x2) y salmuera (x2).

Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo que se volvió a disolver en diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) antes de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se volvió a disolver en dicloromeíano y se lavó con una solución de carbonato de sodio, salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solveníe se eliminó al vacío y el aceiíe resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:meíanol 98:2 a 95:5 a 90:10:1 para dar el producío del título.

RMN 1H (CD3OD, 400MHz) d: 1.13 (í, 3H).1.64 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 3.19 (s, 8H), 3.53 (m, 2H), 3.86 (í, 2H), 4.10 (m, 1 ,H), 4.44 (m, 1H), 4.63 (í, 2H). MS APCI+ m/z 445, [MHf.

EJEMPLOS 76 A 82 Los siguientes compuestos se prepararon mediante un méíodo similar al descriío en el Ejemplo 75 uíilizando la amina HNR3R4 adecuada y el compuesto clorado adecuado de las preparaciones 44, 45, 47 y 48.

* En los Ejemplos 81 y 82 se uíilizó piperazin-1 -carboxilato ter-buíiílico como amina HNR3R4.

EJEMPLO 83 1-lsobutil-N-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-5-(piperazin-1-il)-1H- pirazolor4,3-d1pirimidin-3-carboxamida Se disolvió el compuesto del ejemplo 64 (20 g, 0.04 mmoles) en una mezcla de ácido trifluoroacético (500 µL) y diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se repartió entre aceíato de eíilo (10 ml) y una solución 2M de carbonato de sodio (10 ml). La fase acuosa se exírajo con aceíaío de etilo (10 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se conceníraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con dicloromeíano:meíanol:amoniaco de 95:5:0 a 95:5:0.5 para dar el producío del título, 10 mg. RMN 1H (CDOD, 400MHz) d: 0.92 (d, 6H), 2.29 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 6.97 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 8.16 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 424, [MHf.

ENSAYO Los compuestos de la invención son inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5 específica del monofosfato cíclico de guanilato (cGMP) (inhibidores de la PDE-5). Los compuestos preferidos adecuados para su utilización de acuerdo con la preseníe invención son inhibidores de la PDE-5 potentes y selectivos. Se pueden determinar las actividades inhibidoras de la PDE in vitro frente a las fosfodiesterasas del 3', 5'-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) y del 3',5'-monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) midiendo sus valores de Cl50 (la concentración de compuesío requerida para conseguir una inhibición de la actividad enzimática de 50%). Las enzimas PDE necesarias se pueden aislar a paríir de varias fuentes, incluyendo el corpus cavernosum humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esqueléíico humano y retina bovina, esencialmente mediante la modificación del método de Thompson, W. J. et al.; Biochemistry 18 (23), 5228-5237, 1979, como se ha descrito por Bailard S. A. et al.; J. Urology 159 (6), 2164-2171 , 1998. En particular, la PDE-5 específica del cGMP y la PDE-3 del cAMP inhibida por el cGMP se pueden obtener a partir del tejido del corpus cavernosum, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE-2 esíimulada por el cGMP, que se obtuvo a partir del corpus cavernosum; la PDE-1 dependieníe del calcio/calmodullna (Ca/CAM) a partir del ventrículo cardiaco humano; la PDE-4 específica del cAMP, a partir del músculo esquelético humano; y la PDE6 foío-receptora, de la relina bovina. Las fosfodiesíerasas 7-11 se pueden generar a partir de clones recombinantes humanos de longitud completa transfectados en células SF9. Se pueden realizar los ensayos ya sea utilizando una modificación del método "por lotes" de Thompson W. J. y Appleman M. M.; Biochemistry 10 (2), 311-316, 1971 , esencialmente como ha sido descrilo por Bailard S. A. et al.; J. Urology 159 (6), 2164-2171 , 1998, o bien utilizando un ensayo de centelleo por proximidad para la detección directa de AMP/GMP marcado con [3H] utilizando una modificación del protocolo descrito por Amersham pie con el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, para el ensayo de centelleo por proximidad se investigó el efecto de los inhibidores de la PDE analizando una cantidad fija de la enzima en la presencia de concentraciones de inhibidor variables y sustrato bajo, (cGMP ó cAMP en una relación entre sin marcar y marcado con [3H] de 3:1 , con una concentración de -1/3 Km o menos), de forma que IC50 ~ K¡. El volumen de ensayo final se completó hasta 10 µl con solución reguladora de ensayo [Tris-HCI 20mM pH 7.4, MgCI2 5mM y 1 mg/ml de albúmina de suero bovino]. Las reacciones se iniciaron con la enzima, se incubaron durante un período de 30-60 minutos a una íemperatura de 30°C para dar una renovación del sustrato <30% y se terminó con 50 µl de granulos SPA de silicato de iírio (que contenían 3 mM del nucleóíido cíclico sin marcar correspondiente para las PDEs 9 y 11 ). Las placas se volvieron a sellar y se agitaron duraníe 20 minuíos, después de lo cual se permiíió que los granulos sedimentaran en la oscuridad durante 30 minutos y luego se midieron con un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radioacíividad se convirtieron en porceníaje de acíividad de un control sin inhibición (100%) y se representaron contra la conceníración de inhibidor y los valores de la Cl50 del inhibidor uíilizando la operación ?it Curve' de Microsoft Excel. Todos los compuestos de la invención presenten una actividad frente a la PDE-5 de menos de 10.000 nM. Los valores de la Cl50 para los compuestos preferidos representativos se relacionan en el siguiente cuadro.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I): en la que: R1 es un grupo cíclico seleccionado entre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno ó alquilo de C C2; R3 y R4 son, cada uno de ellos independientemente, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Cs ó cicloalquilo de C3-C-10, cada uno de los cuales esíá susíiíuido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó RE que esíá susfituido de manera opcional con uno o más grupos R9, o hidrógeno; ó -NR3R4 forma RF que está sustiíuido de manera opcional con uno o más grupos R10; R5 es -Y-CONR15R16; R6, que puede esfar unido a N ó N2, es alquilo de C C6, haloalquilo de C C6, alquenilo de C2-C6 ó alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales está sustiíuido de manera opcional con alcoxi de C C6, haloalcoxi de

C-?-C6 ó un grupo cíclico seleccionado entre RJ, R?, R y RM, ó R6 es RN, cicloalquilo de C3-C ó halocicloalquilo de C3 -C7, cada uno de los cuales esíá susíiíuido de manera opcional con un alcoxi de CrC6 ó haloalcoxi de C-?-C6, ó R6 es hidrógeno; R7 es halo, alquilo de C C6, haloalquilo de C-?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C10, halocicloalquilo de C3-C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 ó CN; R8 es halo, fenilo, alcoxifenilo de C C6-, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG ó RH, los dos últimos de los cuales están sustiíuidos de manera opcional con uno o más grupos R9; R9 es alquilo de C-?-C6, haloalquilo de CrC6 ó C02R12; R10 es halo, cicloalquilo de C3-C10, halocicloalquilo de C3-C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo de C C6 ó haloalquilo de C C6, los dos úlíimos de los cuales están sustiluido de manera opcional con R11; R1 es fenilo, NR12R13 ó NR12CO2R14; R12 y R13 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, alquilo de CrC6 ó haloalquilo de C-?-C6; R14 es alquilo de C?-C6 ó haloalquilo de C C6; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, haloalquilo de CrC6, alquilo de C C6 sustiíuido de manera opcional con: R17, -NR18R19, -C02R20, -CONR21R22, R23 ó fenilo sustiíuido de manera opcional con: halo, alquilo de C C6 ó R17 cicloalquilo de C3-C7 susíituido de manera opcional con: alquilo de C Cß, R17 ó -NR18R19, y R23; ó NR15R16 consíituye un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heferoátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar sustifuido de manera opcional adicionalmeníe con R17, haloalquilo de CrC6, -C02R20, -CONR21R22, oxo o alquilo de C C6 sustiiuido de manera opcional con R17; R17 es hidroxi, alcoxi de CrC6, (haloalquil CrC6)ox¡ o cicloalquiloxi de C3-C7; Ríe y R19 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno y alquilo de CrC6; ó -NR18R19 constituye un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R20 es hidrógeno ó alquilo de C C6; R21 y R22 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de CrC6, haloalquilo de CrC6 y cicloalquilo de C3-C7; ó -NR21R22 constiluye un anillo de 3 a 8 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heíeroáíomos adicionales seleccionados eníre nifrógeno, oxígeno y azufre; R23 es un anillo saturado de 3 a 8 miembros que incluye por lo menos un heteroálomo seleccionado eníre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar sustiíuido de manera opcional con uno o más grupos alquilo de CrC6, con tal de que el grupo R23 esté unido a la molécula precursora mediante un enlace covalente a un átomo de carbono de dicho anillo; RA y RJ son, cada uno de ellos independientemente, un grupo cicloalquilo de C3-C10 ó cicloalquenilo de C3-C-|0, cada uno de los cuales puede ser bien monocíclico o bien, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado bien con (a) un anillo aromáíico monocíclíco seleccionado entre un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que coníiene hasfa íres heteroáíomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o bien con (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroáfomos seleccionados eníre niírógeno, oxígeno y azufre; RB y R? son, cada uno de ellos independientemente, un grupo fenilo o nafíilo, cada uno de los cuales puede esíar condensado con (a) un anillo cicloalquilo de C5-C7 ó cicloalquenilo de C5-C7, (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que coníiene hasfa tres heteroálomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, ó (c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasía fres heteroátomos seleccionados entre niírógeno, oxígeno y azufre; Rc, RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico, saturado o parcialmente insaíurado, que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo que puede estar condensado con un grupo cicloalquilo de C5-C7 ó cicloalquenilo de C5-C7 ó un anillo aromáíico monocíclico seleccionado entre un anillo bencénico y un anillo heteroaromáfico de 5 ó 6 miembros que coníiene hasfa tres heteroátomos seleccionados entre niírógeno, oxígeno y azufre; RD y RM son, cada uno de ellos independientemente, un anillo heteroaromáíico de 5 ó 6 miembros que coníiene hasía tres heteroáíomos seleccionados independientemente entre niírógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo puede estar condensado adicionalmente con (a) un segundo anillo heteroaromáíico de 5 ó 6 miembros que coníiene hasta tres heíeroátomos seleccionados enfre nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) anillo cicloalquilo de C5-C7 o cicloalquenilo de C5-C7; (c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta íres heíeroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un anillo bencénico; RE, RF y RG son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo saíurado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico que coníiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que por lo menos uno es un heteroáíomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasía tres heteroáíomos seleccionados independientemente eníre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente, alquenilo de C C6 ó cicloalquenilo de C3-C7; uno de sus tauíómeros o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. 2.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es RA, que está susti uido de manera opcional con uno o más grupos R7; y RA es un grupo cicloalquilo de C3-C10, que puede ser bien monocíclico o bien, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico, el cual puede estar condensado bien con (a) un anillo aromático monocíclico seleccionado enfre un anillo bencénico y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que coníiene hasía íres heteroáiomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o bien con (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasía íres heíeroáíomos seleccionados eníre niírógeno, oxígeno y azufre.

3.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es RB, Rc ó RD, cada uno de ellos sustituido de manera opcional con uno o más grupos R7, en el que: RB es fenilo, Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene eníre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroáíomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, RD es furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo, y R7 es flúor, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi ó CONHMe.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es hidrógeno o metilo.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 es hidrógeno o alquilo de C C4, el cual está sustiíuido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó R3 es azeíidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales esfá sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9, en donde: R8 es hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, NMeCO2lBu, CO2H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirazolilo, los cuatro últimos de los cuales esíán sustituido de manera opcional con uno o más grupos R9, y R9 es mefilo ó CO2-fBu.

6.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 es hidrógeno, meíilo o eíilo.

7.- El compuesío de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque -NR3R4 forma RF, que está sustiíuido de manera opcional con uno o más grupos R10, en los que: R se elige eníre azeíidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, homopiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]ocí-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]ocí-8-ilo, 1 ,4-diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo y 1 ,4-diazabicicIo[3.2.2]non-4-ilo, y R10 es halo, meíilo, eíilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH2, NHMe, NMe2, NHC02fBu, CO2H, CO^Bu, oxo, bencílo, -CH2NH2, -CH2NHMe, CH2NMe2 o - CHzNMeCO^Bu.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque: R15 y R16 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C C6 sustiíuido de manera opcional con R17, -NR18R19, -C02R20, -CONR21R22, R23 ó fenilo sustiíuido de manera opcional con halo, alquilo de C C6 ó R17, cicloalquilo de C3-C7 y R23, ó NR15R16 consíiíuye un anillo de 5 a 7 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heíeroátomos adicionales seleccionados entre niírógeno y oxígeno, y que puede ester sustituido de manera opcional además con R 7, -CO2R20, -CONR21R22 ó alquilo de CrCß susliíuido de manera opcional con R17; R17 es hidroxi, alcoxi de CrC6 ó cicloalquiloxi de C3-C7; R21 y R22 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C C6 y cicloalquilo de C3-C7, ó -NR21R22 constituye un anillo de 5 a 8 miembros que puede incluir de manera opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno y oxígeno; y R23 es un anillo saturado de 5 a 7 miembros que incluye por lo menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, anillo que puede estar sustituido de manera opcional con uno o más grupos alquilo

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R6 se sitúa sobre N1.

10.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque R6 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, eíoxipropilo, propoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, teírahidrofuranilmetilo, leírahidropiranilmeíilo, íetrahidropiranilo o piridinilmetilo.

11.- El compuesío de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo cíclico seleccionado enlre RA, RB, Rc y RD, cada uno de los cuales esíá sustiíuido de manera opcional con uno o más grupos R7; R7 es halo, alquilo de CrCß, haloalquilo de CrC6, OR12 ó CONR12R13; R8 es halo, fenilo, alcoxifenilo de C C6, OR12, NR12R13, NR12C02R14, C02R12, CONR12R13, RG ó RH, los dos últimos de los cuales están sustituidos de manera opcional con uno o más grupos R9; RA es un grupo cicloalquilo de C5-C7 monocíclico; RB es fenilo; Rc es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroáíomo seleccionado eníre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y de manera opcional hasta dos átomos de niírógeno adicionales en el anillo, o un anillo heíeroaromático de 6 miembros que incluye 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; Re es un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que conílene un átomo de niírógeno; RF es un sisíema de anillo safurado monocíclico o, cuando existe un número adecuado de átomos en el anillo, policíclico que coníiene eníre 3 y 10 átomos en el anillo que coníiene por lo menos un átomo de nitrógeno y de manera opcional otro átomo seleccionado eníre oxígeno y azufre; RG es un sistema de anillo monocíclico saturado que coníiene eníre 3 y 7 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroáíomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de C C que esíá susíiíuido de manera opcional con uno o más grupos R8, ó RE que esíá sustiíuido de manera opcional con uno o más grupos R9; R4 es hidrógeno, alquilo de CrC6 ó haloalquilo de CrCe; ó -NR3R4 forma RF, que esíá susíiíuido de manera opcional con uno o más grupos R10; R6 es alquilo de C C4 o haloalquilo de CrC4, cada uno de los cuales esfá susíiíuido de manera opcional con alcoxi de C C , haloalcoxi de C C4 ó un grupo cíclico seleccionado enfre RJ, RL y RM, ó R6 es RN ó hidrógeno; RJ es ciclopropilo o ciclobuíilo; RL y RN son, cada uno de ellos independientemente, un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales por lo menos uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RM es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; e Y es un enlace covalente.

12.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado entre: 1-(2-etoxieíil)-N-etil-5-(elilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirim¡d¡n-3-carboxamida, 5-(dimetilam¡no)-1-(2-eíoxietil)-N-metil-7-(4-meíilp¡r¡din-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-3-carboxamida, 5-(dimetilamino)-1 -(2-eíoxielil)-N-(2-(metilam¡no)et¡l)-7-(4-meíilpiridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 5-(dimeíilam¡no)-N-(2-(dimetilamino)eíil)-1 -(2-etox¡efil)-7-(4-metilp¡r¡din-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirímidin-3-carboxam¡da, 5-(dimetilamino)-1-(2-eíoxieíil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-N-(piperidin-4-¡l)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 5-(dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-N-(2-metoxieí¡l)-7-(4-meíilpirid¡n-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pir¡midin-3-carboxamida, ácido (2R)-2-{[5-(dimeíilamino)-1-(2-eíoxieíiI)-7-(4-mefilpirid¡n-2-¡lam¡no)-1 H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-3-carbonil]amino}propión¡co, ácido 3-{[5-(d¡metilamino)-1-(2-etoxiet¡l)-7-(4-mel¡lpiridin-2-¡lamino)-1 H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-3-carbon¡l]amino}prop¡ónico, 1-(2-eíoxietil)-N-mefil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-5-(piperaz¡n-1-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-3-carboxamida, 1-(2-eloxietil)-N-meíil-5-((3R)-3-metilpiperazin-1-il)-7-(4-meíilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-3-carboxamida, 1-(2-eíoxieíil)-N-efil-5-((3R)-3-metilpiperazin-1 -¡l)-7-(4-meíilpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirim¡d¡n-3-carboxamida, 1-(2-etoxielil)-5-(etilamino)-N-meíil-7-(4-metilpiridin-2-¡lam¡no)-1 H-plrazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, 1 -(2-etoxiel¡l)-N-(2-metox¡eíil)-5-(mefilam¡no)-7-(4-metilpiridin-2-¡lamino)-1 H-p¡razolo[4,3-d]pirimid¡n-3-carboxamida, 5-(d¡meíilamino)-1-(2-etoxielil)-N-(2-hidrox¡etil)-7-(4-meíilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-3-carboxamida, 1-(2-eíoxietil)-5- (eíilam¡no)-N-(2-meíoxiet¡l)-7-(4-meíilpiridin-2-ilamino)-1 H-p¡razolo[4,3-d]p¡rim¡din-3-carboxamida, 1-(2-eíoxieíil)-5-(N-(2-hidroxieí¡l)-N-metilamino)-N-metil-7-(4-meíilpiridin-2-¡lam¡no)-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rímid¡n-3-carboxam¡da, 1 -(2-etox¡etil)-5-((2-meíoxiet¡l)amino)-N-meíil-7-(4-metilp¡ridin-2-ilamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-3-carboxamida, 7-(ciclohexilamino)-1 -(2-eíoxief il)-N-meíil-5-((3R)-3-metilpiperazin-1-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida, y 1-(2-eíoxieíil)-N-metil-5-[N-metil-N-((3S)-1-metilpirrolidin-3-il)amino]-7-(4-met¡lpiridin-2-il-amino)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-carboxamida y sus tautómeros y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables, de dicho compuesto o teufómero.

13.- Una composición farmacéuíica que comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, o sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuíicamente acepíables, y un diluyenfe o un vehículo farmacéuticameníe aceptable.

14.- El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado seleccionado entre hipertensión (incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sisíólica aislada, hipertensión asociada con diabetes, hipertensión asociada con arteriosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca congesíiva, angina [incluyendo angina estable, Inestable y variable (Prinzmetal)], aíaque cerebral, enfermedad de la arteria coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, estados de permeabilidad de los vasos sanguíneos reducida (tales como después de una angioplastia coronaria percuíánea), enfermedad vascular periférica, arteriosclerosis, íolerancia inducida por niíratos, íolerancia a los niíraíos, diabetes, disminución de la íolerancia a la glucosa, síndrome meíabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno eréctil masculina, impotencia, trastorno de la excitación sexual femenina, disfunción del clítoris, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, írasíorno del dolor sexual femenino, írasfomo de disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a daño en la médula espinal), contracciones prematuras, pre-eclampsia, dismenorrea, síndrome del ovario policístico, hiperplasia prostáíica benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, trastornos de la motilidad intestinal (incluyendo síndrome del colon irritable), síndrome de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psoriasis, necrosis de la piel, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente dolor neuropático), cáncer, metásíasis, alopecia, esófago de cascanueces, fisura anal y hemorroides.

15.- El uso que se reclama en la Reivindicación 14, en donde la enfermedad o estado se elige entre hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada con diabetes, hipertensión asociada con arteriosclerosis e hipertensión renovascular.