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MX2012005711A - Soluciones de inhalacion. - Google Patents

Soluciones de inhalacion.

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Publication number
MX2012005711A
MX2012005711A MX2012005711A MX2012005711A MX2012005711A MX 2012005711 A MX2012005711 A MX 2012005711A MX 2012005711 A MX2012005711 A MX 2012005711A MX 2012005711 A MX2012005711 A MX 2012005711A MX 2012005711 A MX2012005711 A MX 2012005711A
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MX
Mexico
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pharmaceutically acceptable
inhaler according
pharmaceutical composition
inhaler
actuator
Prior art date
Application number
MX2012005711A
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English (en)
Inventor
Amar Lulla
Geena Malhotra
Original Assignee
Cipla Ltd
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Publication date
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Application filed by Cipla Ltd filed Critical Cipla Ltd
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Abstract

Se describe un inhalador para una formulación de inhalación que comprende un contenedor que contiene una composición farmacéutica bajo presión; una válvula de medición para medir una dosis medida de la composición desde el contenedor para administración a un paciente en necesidad de la misma; y un actuador para actuar la descarga de la dosis medida al paciente en donde el actuador incluye un orificio de descarga que tiene un diámetro en el intervalo de 0.2 to 0.4 mm; y en donde la composición farmacéutica comprende una agente anticolinérgico y una propelente farmacéuticamente aceptable.

Description

SOLUCIONES DE INHALACIÓN CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a soluciones de inhalación presurizadas y al procedimiento de preparación de las mismas y su uso para el tratamiento de asma, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otros trastornos respiratorios.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA ANTERIOR El conocimiento de tamaño y distribución de partículas producidas de formulaciones de aerosol es importante no solamente desde el punto de vista de optimización de producto sino también de las características de inhalación potenciales tales como ciertos diseños de accionador, características de válvula, propiedades del bote, etc.
La administración de formulaciones de aerosol de medicamentos por medio de inhaladores presurizados, de dosis medidas (MDI) se usa ampliamente en terapia, tal como en el tratamiento enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y asma. Comparado con la administración oral, la inhalación proporciona un comienzo de acción más rápido mientras se minimizan los efectos secundarios sistémicos. Las formulaciones de aerosol se pueden administrar por inhalación a través de la boca o por vía tópica por aplicación a la mucosa nasal.
Las formulaciones para administración de aerosol mediante MDI pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones en solución ofrecen la ventaja de ser de naturaleza homogéneas, con el medicamento y el excipiente completamente disueltos en el vehículo propulsor. Las formulaciones en solución también obvian los problemas de estabilidad física asociados a las formulaciones en suspensión y de esta manera segura la administración de la dosificación uniforme más consistente mientras también se elimina la necesidad de tensoactivos.
La administración de formulaciones en solución de aerosol mediante MDI depende de la fuerza propulsora del sistema propulsor usado en esta fabricación. Tradicionalmente, el propulsor comprendía una mezcla de clorofluorocarbonos (CFC) para proporcionar la solubilidad deseada, presión de vapor, y estabilidad de la formulación. Sin embargo, ya que se ha establecido en años recientes que los CFC son ambientalmente peligrosos debido a que contribuyen al agotamiento de la capa de ozono de la tierra, es deseable sustituir los propulsores de hidrofluorocarbonos (HFC) ambientalmente seguros u otros propulsores no clorados para los propulsores CFC ambientalmente peligrosos en formulaciones de inhalación en aerosol. Por ejemplo, Patente de Estados Unidos N° 4.174.295 describe el uso de sistemas propulsores que constan de combinaciones de HFC, que también pueden contener un componente hidrocarbonado saturado, adecuado para la aplicación en los campos de productos del hogar tales como lacas de pelo, productos antitranspirantes, perfumes, desodorantes, pinturas, insecticidas y similares.
Muchas de estas aplicaciones, en las que se usan HFA como propulsor, proponen la adición de uno o más adyuvantes que incluyen compuestos que actúan como codisolventes, agentes tensoactivos que incluyen tensoactivos fluorados y no fluorados, agentes de dispersión incluyendo alqulpolietoxilatos y estabilizantes.
La eficacia de un dispositivo aerosol, por ejemplo un MDI, es una función de la dosis depositada en el sitio apropiado en los pulmones. La deposición está afectada por diversos parámetros, de los cuales el más importante son las Dosis de Partículas Finas (FPD) y el tamaño de partícula aerodinámica. Las partículas sólidas y / o gotas en la formulación de aerosol se pueden caracterizar por su diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD, el diámetro alrededor del que los diámetros aerodinámicos medios de masa se distribuyen igualmente). La FPD proporciona una medida directa de la masa de partículas dentro de un intervalo de tamaño especificado y está relacionado con la eficacia del producto.
En la solicitud internacional N° PCT/EP98/03533 presentada el 6 de octubre de 1998 el solicitante describe composiciones en solución para uso en un inhalador de aerosol, que comprende un material activo, un propulsor que contiene hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente y comprendiendo además un componente de baja volatilidad para incrementar el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de las partículas de aerosol en la actuación del inhalador.
El documento WO 98/34596 describe composiciones en solución para uso en un inhalador de aerosol, que comprende un material activo, un propulsor que contiene un hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente y comprendiendo además un componente de baja volatilidad para incrementar el diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de las partículas de aerosol en la actuación del inhalador. Dicha aplicación no aborda el problema técnico de la estabilidad química del principio activo sino que se refiere a la distribución del fármaco a los pulmones.
El uso amplio de estas formulaciones está limitado por su inestabilidad química, provocando la formación de los productos de degradación.
La patente de Estados Unidos N° 5. 676. 930 propone el uso de ácidos como estabilizantes evitando la degradación química del principio activo en formulaciones de solución en aerosol que comprende HFA. Entre los medicamentos seleccionados se describe bromuro de ipratropio, para los que se suministran muchos ejemplos de composición, en los que el principio activo está en combinación con un ácido orgánico o inorgánico.
Los documentos W096/32099, W096/32150, W096/32151 y W096/32345 describen inhaladores de dosis medida para la administración de diferentes principios activos en suspensión en el propulsor, en los que las superficies internas del inhalador están parcial o completamente revestidas con uno o más polímeros de fluorocarbono opcionalmente en combinación con uno o más polímeros no de fluorocarbono.
También es ampliamente conocido que las formulaciones de aerosol del tipo anteriormente mencionado a menudo están ampliamente influenciados por la reducción del tamaño de partícula, por reducción de la concentración del fármaco, por inclusión de aditivos como tensoactivos en la formulación, por incremento de la presión de vapor y por lo tanto desempeñan un papel principal en la identificación de la eficacia terapéutica que se va a lograr en pacientes como se describe en Journal of Pharmceutical Sciences Vol. 58, No. 4, abril 1969 titulado "Influence of formulación on Aerosol Particle Size" por Polli el. al.
Sales de amonio cuaternario anticolinérgicas, tales como bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio y bromuro de bromuro de ipratropio, se prescriben usualmente en la forma de formulaciones inhaladoras, para pacientes que padecen trastornos respiratorios, debido a sus acciones broncodilatadoras, antisecretoras y preventivas de broncoespasmos.
Dichos fármacos, particularmente el bromuro de ipratropio, induce menos broncodilatación activa que los beta.2-agonistas convencionales, pero proporcionan respuesta máxima mayor y duración más larga de acción. Dichas características les hace particularmente adecuados para para el tratamiento crónico mejor que para el agudo (Ferguson G. et al. N Engl J Med 1993,328,.1017 - 1022).
Aunque la dosis individual óptima para la administración de bromuro de ipratropio en el tratamiento de COPD se ha establecido que es 0,4 rng (Gross N Jet al Am Rev Respir Dis 1989, 139, 1188 - 1191), la dosificación mediante inhaladores de dosis medidas presurizadas todavía no se ha establecido inequívocamente. Sin embargo algunos autores (Ferguson G. et al, passirn) han sugerido que el tratamiento de dicha enfermedad puede beneficiarse del uso de dosis más altas que las recomendadas (54 - 109 rnicrogramos). Estudios recientes (Ikeda A et al. Thorax 1996,51 , 48 - 53; Shivaram U et al. Resp Med 1997, 91 , 327 - 334; Wood F et al. Amer J Resp Crit Care Med 1999, 159, A 523) han demostrado que la administración de dosis individuales que varían entre 80 y 320 10 rnicrogramos es beneficiosa para la mejora en la función pulmonar, carga máxima y consumo de oxígeno.
Sin embargo, ninguna de la técnica anterior enseña la reducción de la dosis del compuesto activo a administrar a través de inhaladores de dosis medidas sin comprometer el FPD de las partículas / partículas de aerosol en la formulación requerida que se acentúa particularmente en los parámetros como se describe en la solicitud internacional N° PCT/EP98/03533. Particularmente, sorprendentemente se encontró que la administración de formulación inhalable de aerosol en la forma de solución que comprende un compuesto activo a través de un accionador de orificio pequeño que da como resultado la FPD deseada de las partículas /partículas de aerosol activas.
Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar una formulación inhalable de aerosol presurizada que logre la FPD deseable de las partículas /partículas de aerosol en dicha formulación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación inhalable de aerosol que comprende una cantidad eficaz de un(os) compuesto(s) activo(s) o sus sales fisiológicamente aceptables junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto es proporcionar un procedimiento para la preparación de una formulación inhalable que comprende una cantidad eficaz de un(os) compuesto(s) activo(s) o sus sales fisiológicamente aceptables junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de asma, COPD o trastornos respiratorios relacionados que comprende la administración de una cantidad eficaz de un(os) compuesto(s) activo(s) o sus sales fisiológicamente aceptables junto con excipientes farmacéuticamente aceptables..
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una solución de inhalación que comprende i) un anticolinérgico seleccionado entre el grupo que consta de tiotropio, ipratropio, oxitropio, aclidinio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables ii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una solución de inhalación que comprende tiotropio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende un propulsor HFC y un codisolvente.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de administración de una solución de inhalación que comprende tiotropio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende un propulsor HFC y un codisolvente administrado a través de un inhalador de dosis medida De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona una solución de inhalación que comprende tiotropio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables y otro principio activo que comprende agonistas beta adrenérgicos y / o corticosteroides con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende un propulsor HFC y un codisolvente administrado a través de un inhalador de dosis medida.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para fabricar una solución de inhalación que comprende tiotropio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una realización particularmente preferida de la invención se proporciona un inhalador para una formulación de inhalación, que comprende un bote que contiene una composición farmacéutica bajo presión; una válvula reguladora para medir una dosis medida de la composición del bote para la administración a un paciente en necesidad del mismo; y un accionador para impulsar la descarga de la dosis medida al paciente; en el que el accionador incluye un orificio de descarga que tiene un diámetro en el intervalo de 0,2 a 0,4 mm; y en el que la composición farmacéutica comprende un agente anticolinérgico y un propulsor farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La Fig. 1 es una vista en sección transversal de una realización de un inhalador de acuerdo con la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describe en el presente documento, sorprendentemente los inventores han encontrado que la administración de una formulación inhalable de aerosol presurizada en la forma de una solución que comprende un compuesto activo a través de un accionador de orificio pequeño da como resultado la FPD deseada de las partículas activas / partículas de aerosol.
El accionador de orificio pequeño de manera ventajosa tiene un diámetro de orificio que varía entre 0,2 mm y 0,4 mm. Preferiblemente el diámetro está entre 0,2 mm y 0.33 mm, más preferiblemente 0,28 mm a 0,33 mm.
La solución inhalable, de acuerdo con la presente invención, puede comprender uno o más agentes anticolinérgicos que comprende tiotropio, ipratropio, oxitropio, aclidinio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables.
Una sal preferida es la sal bromuro, especialmente las sales bromuro de tiotropio, ipratropio, oxitropio y aclidinio. En una realización particularmente preferida, de acuerdo con la presente invención, la solución de inhalación puede comprender tiotropio o una sal del mismo, lo más preferiblemente bromuro de tiotropio, como el compuesto activo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender uno o más propulsores HFC, codisolventes, componente de baja volatilidad, estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de ajuste de pH, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, agentes tensioactivos o sus mezclas.
Una pequeña cantidad de agua (hasta aproximadamente el 1 % en peso) también puede estar presente en el sistema propulsor/codisolvente.
Propulsores HFC adecuados son los que, cuando se mezclan con el (los) codisolvente(s), forman un sistema propulsor homogéneo en el que se puede disolver una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento. El propulsor HFC debe ser toxicológicamente seguro y debe tener una presión de vapor que sea adecuada para permitir que el medicamento se administre mediante un MDI presurizado. De manera adicional, el propulsor HFC debe ser compatible con los componentes del dispositivo MDI (tales como contenedores, válvulas, y empaquetaduras de sellado, etc.) que se emplea para administrar el medicamento. Propulsores HFC preferidos son 1,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFC134(a)) y 1,1 ,1 ,2,3,3,3,-heptafluoropropano (HFC-227). HFC-134(a) es particularmente preferido. Otros ejemplos de propulsores HFC son HFC-32 (difluorometano), HFC-143(a) (1 ,1 ,1-trifluoroetano), HFC-134 (1 ,1 ,2,2- tetrafluoroetano), y HFC-152a (1 ,1-difluoroetano).
Será evidente para los expertos en la técnica que los propulsores hidrocarbonos no halogenados se pueden usar en lugar de propulsores HFC en la presente invención. Ejemplos de hidrocarbonos no halogenados son hidrocarbonos saturados, incluyendo propano, n-butano, e isobutano, y éteres, incluyendo dietil éter.
También será evidente para los expertos en la técnica que aunque se prefiere el uso de un único propulsor HFC, una mezcla de dos o más propulsores HFC, o una mezcla de al menos un propulsor HFC y uno o más propulsores no CFC, se puede emplear en la formulación de solución de aerosol de la presente invención.
Codisolventes adecuados que se pueden emplear en la solución de inhalación puede comprender uno o más codisolventes polares tales como alcoholes y polioles alifáticos C2-6, por ejemplo etanol, isopropanol, propilenglicol. El codisolvente está preferiblemente presente en una cantidad entre el 15 - 20 % en peso de la formulación.
De manera adecuada, el componente de baja volatilidad que se puede emplear en la solución de inhalación puede comprender un poliol preferiblemente, glicerol, miristato de isopropilo. El componente de baja volatilidad puede estar presente en un intervalo del 0,5 - 1 % de la formulación.
De manera adecuada la solución de inhalación puede comprender otras sustancias, por ejemplo, alcoholes de polioxietileno, y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno; De manera adecuada los conservantes que se pueden emplear en la solución de inhalación pueden estar presentes en un intervalo del 0,01 - 0,03 % de la formulación. El conservante que se puede emplear en la solución de inhalación puede comprender cloruro de benzalconio De manera adecuada los agentes quelantes que se pueden emplear en la solución de inhalación puede estar presente en un intervalo del 0,0002 - 0,001 % de la formulación. Los agentes quelantes que se pueden emplear en la solución de inhalación pueden comprender EDTA De manera adecuada, el agente de ajuste de pH que se puede emplear en la solución de inhalación puede comprender ácidos orgánicos o inorgánicos por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, etc.
Se pueden emplear uno o más agentes tensoactivos que pueden servir para estabilizar las soluciones de inhalación y proporcionan lubricación al sistema de válvulas del inhalador de dosis medida. Alguno de los tensoactivos más comúnmente empleados pueden comprender aceites (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc), fosfolípidos tales como lecitinas, ácidos tales como ácido oleico.
Las soluciones de inhalación, de acuerdo con la presente invención, pueden además comprender uno o más principios activos seleccionados entre agonistas beta adrenérgicos o corticosteroides o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la solución inhalable puede comprender un agente anticolinérgico o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos, preferiblemente, tiotropio, ipratropio, oxitropio, aclidinio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables, más preferiblemente bromuro de tiotropio a usar con un inhalador de dosis medida presurizado, que comprende una válvula reguladora y un accionador de orificio pequeño que varía entre 0,2 mm y 0,4 mm de diámetro (preferiblemente 0,2 a 0,33 mm, más preferiblemente 0,28 a 0,33 mm) caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas activas / partículas de aerosol.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la solución inhalable puede comprender tiotropio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables, más preferiblemente bromuro de tiotropio a usar con un inhalador de dosis medida presurizado, en el que dicha concentración de tiotropio corresponde a dosis individuales que varían entre 2,5 microgramos y 18 microgramos, preferiblemente 2,5 y 15 microgramos, más preferiblemente 4,5 y 9 microgramos, caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas activas / partículas de aerosol.
Preferiblemente, la solución inhalable puede comprender bromuro de tiotropio que tiene una dosis individual que varía entre 2,5 microgramos y 18 microgramos, preferiblemente 2,5 y 15 microgramos, más preferiblemente 4,5 a 9 microgramos, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende uno o más codisolventes, componente de baja volatilidad, propulsores HFC o sus mezclas a usar con inhalador de dosis medida que comprende una válvula reguladora accionador de pequeño orificio que varía entre 0,2 mm y 0,4 mm de diámetro (preferiblemente 0,2 a 0,33 mm, más preferiblemente 0,28 a 0,33 mm) caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas activas / partículas de aerosol.
Preferiblemente, la solución inhalable puede comprender un agente anticolinérgico o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos, preferiblemente, tiotropio, ipratropio; oxitropio; aclidinio o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros.-isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos, más preferiblemente bromuro de tiotropio y uno o más de agente (s) beta adrenérgico (s) o corticosteroides o ambos a usar con un inhalador de dosis medida presurizado que comprende una válvula reguladora y accionador de orificio pequeño que varía entre 0,2 mm y 0,4 mm diámetro (preferiblemente 0,2 a 0,33 mm, más preferiblemente 0,28 a 0,33 mm) caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas activas / partículas de aerosol.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la solución inhalable puede comprender tiotropio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables, más preferiblemente bromuro de tiotropio y uno o más de agente (s) beta adrenérgico (s) o corticosteroides o ambos a usar con un inhalador de dosis medida presurizado a usar con un inhalador de dosis medida presurizado, en el que dicha concentración de tiotropio corresponde a dosis individuales que varían entre 2,5 microgramos y 18 microgramos, preferiblemente 2,5 y 15 microgramos, más preferiblemente 4,5 a 9 microgramos, caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas activas / partículas de aerosol.
Preferiblemente, la solución inhalable puede comprender bromuro de tiotropio que tiene una dosis individual que varía entre 2,5 microgramos y 18 microgramos, preferiblemente 2,5 a 15 microgramos, más preferiblemente 4,5 a 9 microgramos, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y uno o más de agente(s) beta adrenérgico(s) o corticosteroides o ambos con uno o más codisolventes, componente de baja volatilidad, propulsores HFC o sus mezclas a usar con inhalador de dosis medida que comprende una válvula reguladora y accionador de orificio pequeño que varía entre 0,2 mm y 0,4 mm diámetro (preferiblemente 0,2 a 0,33 mm, más preferiblemente 0,28 a 0,33 mm) caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas / partículas de aerosol activas.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento de administración de un agente anticolinérgicoo sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos preferiblemente, tiotropio, ipratropio, oxitropio, actidinio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables, más preferiblemente bromuro de tiotropio con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende propulsores HFC, codisolventes, componente de baja volatilidad, estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de ajuste de pH, agentes tensioactivos o sus mezclas, a usar, usados con inhalador de dosis medida que comprende una válvula reguladora y un accionador de orificio pequeño que varía entre 0,2 mm y 0,4 mm diámetro (preferiblemente 0,2 a 0,33 mm, más preferiblemente 0,28 a 0,33 mm) caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas activas / partículas de aerosol.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento de administración de tiotropio o sus sales, solvatos, tautómeros, derivados, enantiómeros, isómeros, hidratos, profármacos o sus polimorfos farmacéuticamente aceptables, más preferiblemente bromuro de tiotropio y uno o más de agente(s) beta adrenérgico(s) o corticosteroides o ambos a usar con un inhalador de dosis medida presurizado, en el que dicha concentración de tiotropio corresponde a dosis individuales que varían entre 2,5 microgramos y 18 microgramos, preferiblemente 2,5 a 15 microgramos, más preferiblemente 4,5 a 9 microgramos, caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas activas / partículas de aerosol.
Preferiblemente, se proporciona un procedimiento de administración de bromuro de tiotropio que tiene una dosis individual que varía entre 2,5 microgramos y 18 microgramos, preferiblemente 2,5 y 15 microgramos, más preferiblemente 4,5 a 9 microgramos, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprende uno o más cod ¡solventes, componente de baja volatilidad, propulsores HFC o sus mezclas a usar con inhalador de dosis medida que comprende una válvula reguladora y un accionador de orificio pequeño que varía entre 0,2 mm y 0,4 mm diámetro (preferiblemente 0,2 a 0,33 mm, más preferiblemente 0,28 a 0,33 mm) caracterizado por una FPD deseable de dichas partículas / partículas de aerosol activas.
Con referencia a la Fig. 1 una realización típica de la invención se describe en la forma de un inhalador de dosis medida (MDI) en general designado como 10 El inhalador 10 comprende un bote 12, que contiene una composición farmacéutica líquida 14 que comprende un agente anticolinérgico. Una copa de retención 24 también está presente con el bote, que acopla una válvula reguladora 18. Una fase gaseosa 16 presurizada está presente dentro del bote 12, cuya presión propulsa la composición 14 desde el bote 12 en dosis medidas, cuando la válvula reguladora 18 se abre por medio de un accionador 22.
La válvula reguladora 18 tiene una cámara de regulación 20 que contiene la dosis requerida de la composición 14. La válvula reguladora 18 sirve para administrar la dosis requerida de la composición, cuando es accionada por el accionador 22. Como se ha indicado anteriormente, la dosis requerida del agente anticolinérgico en la composición 14 es preferiblemente de 2,5 a 18 microgramos.
El accionador 22 lo hace funcionar un paciente para administrar la dosis requerida. La dosis fluye desde la cámara reguladora 20 a una cámara de expansión 26 del accionador 22, y a través de una boquilla del accionador 28. La expansión de la composición 14 en la cámara de expansión 26, seguido por flujo a través de la boquilla de accionador 28, forma una pulverización de alta velocidad 30 de la composición 14 para la administración al paciente.
La estructura del inhalador como se muestra en la Fig. 1 es convencional y su funcionamiento lo entenderían bien los expertos en la técnica. Sin embargo, los autores han encontrado que proporcionando a la boquilla del accionador 28 un diámetro en el intervalo de 0,2 a 0,4 mm, la dosificación requerida del agente anticolinérgico puede ser inferior a la esperada (en particular, 2,5 a 18 microgramos, preferiblemente 2,5 a 15 microgramos, más preferiblemente 4,5 a 9 microgramos,), pero todavía proporciona una FPD eficaz.
Ejemplos Los siguientes ejemplos son para el propósito de ilustración de la invención solamente y no se pretende de ninguna forma que limiten el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 Procedimiento de fabricación: 5 1) Se disolvió EDTA disódico en agua purificada 2) Se añade la solución anterior a etanol que contiene cloruro de benzalconio y glicerol y se ajustó el pH entre 2,7 y 3,1 con la ayuda de HCL 1 N 3) Se añadió bromuro de tiotropio monohidrato a la solución anterior y se mezcló hasta disolver seguido del llenado del bote y prensado con una válvula de regulación adecuada. 4) Se cargó propulsor HFA -134a de carga a través de la válvula.
Ejemplo II Procedimiento de fabricación: 1) El glicerol se disolvió en agua purificada y etanol. 2) Se ajustó el pH entre 2,7 y 3,1 con la ayuda de ácido cítrico anhidro. 3) Se añadió bromuro de tiotropio monohidrato a la solución anterior y se mezcló hasta disolver seguido del llenado del bote y prensado con una válvula de regulación adecuada. 4) Se cargó propulsor HFA -134a de carga a través de la válvula.
Ejemplo III Procedimiento de fabricación: 1) El agua purificada se disolvió en etanol. 2) Se ajustó el pH entre 2,7 y 3,1 con la ayuda de ácido cítrico anhidro. 3) Se añadió bromuro de tiotropio monohidrato a la solución anterior y se mezcló hasta disolver seguido del llenado del bote y prensado con una válvula de regulación adecuada 4) Se cargó propulsor HFA -134a de carga a través de la válvula.
Ejemplo IV Procedimiento de fabricación: 1) El ácido cítrico se disolvió en etanol para ajustar el pH entre 2,7 y 3,1. 2) Se añadió bromuro de tiotropio monohidrato a la solución anterior y se mezcló hasta disolver seguido del llenado del bote y prensado con una válvula de regulación adecuada. 4) Se cargó propulsor HFA -134a de carga a través de la válvula.
Ejemplo V Procedimiento de fabricación: 1) El agua purificada se disolvió en etanol. 2) Se ajustó el pH entre 2,7 y 3,1 con la ayuda de ácido cítrico anhidro. 3) Se añadió bromuro de tiotropio monohidrato a la solución anterior y se mezcló hasta disolver seguido del llenado del bote y prensado con una válvula de regulación ' adecuada. 4) Se cargó propulsor HFA -134a de carga a través de la válvula.
Ejemplo VI Procedimiento de fabricación: 1) El ácido cítrico se disolvió en etanol para ajustar el pH entre 2,7 y 3,1. 2) Se añadió bromuro de tiotropio monohidrato a la solución anterior y se mezcló hasta disolver seguido del llenado del bote y prensado con una válvula de regulación adecuada. 3) Se cargó propulsor HFA -134a de carga a través de la válvula.
Ejemplo VII Se llevaron a cabo una serie de ensayos para demostrar la eficacia del inhalador con un orificio en el intervalo de 0,2 a 0,4 mm.
Ensayo 1 NOMBRE DEL INHALADOR BR DE TIOTROPIO HFA (4,5 PRODUCTO: MCG/SP) 120MD TIPO DE BOTE: 19 mi ANODIZADO TIPO DE VÁLVULA: 50mcl PE Formulación: 15 % de Etanol + 0,5 % de agua + Ácido cítrico + HFA134a Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1. Los resultados de la masa de partículas finas (FPM) se determinaron mediante un impactador de cascada y los resultados se dan en microgramos.
Ensayo 2 NOMBRE DEL INHALADOR BR DE TIOTROPIO HFA (4,5 PRODUCTO: MCG/SP) 120MD TIPO DE BOTE: 19 ml ANODIZADO TIPO DE VÁLVULA: 50mcl PE Formulación: 15 % de Etanol + Ácido cítrico + HFA134a Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 2. Los resultados de la masa de partículas finas (FPM) se determinaron mediante un impactador de cascada y los resultados se dan en microgramos.
Ensayo 3 PRODUCTO DEL INHALADOR BR DE TIOTROPIO HFA (4,5 PRODUCTO: MCG/SP) 120MD TIPO DE BOTE: 19 mi ANODIZADO TIPO DE VÁLVULA: 50mcl PE Formulación: 15 % de Etanol + 0,5 % de agua + 1 % de glicerol + Ácido cítrico + HFA134a Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 3. Los resultados de la masa de partículas finas (FPM) se determinaron mediante un impactador de cascada y los resultados se dan en microgramos.
Ensayo 4 PRODUCTO DEL INHALADOR BR DE TIOTROPIO HFA (4,5 PRODUCTO: MCG/SP) 120MD TIPO DE BOTE: 19 mi ANODIZADO TIPO DE VÁLVULA 50mcl PE Formulación: 15 % de Etanol + 0,5 % de agua + BKC + EDTA disódico + HC1 1 N + HFA134a Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 4. Los resultados de la masa de partículas finas (FPM) se determinaron mediante un impactador de cascada y los resultados se dan en microgramos.
Tabla 1 *balance de masa Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversas sustituciones y modificaciones de la invención descrita en el presente documento sin salirse del espíritu de la invención. De este modo, se entenderá que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por medio de las realizaciones preferentes y características opcionales, los expertos en la técnica pueden realizar modificaciones y variaciones ,de los conceptos descritos en el presente documento y tales modificaciones y variaciones se consideran que caen dentro del alcance de la invención.
Se entenderá que la fraseología y terminología usada en el presente documento es con el propósito de descripción y no se debe considerar como limitante. El uso de "incluyendo," "que comprende," o "que tiene" y sus variaciones en el presente documento significa que abarca los artículos enumerados de aquí en adelante y sus equivalentes así como artículos adicionales.
Se debe indicar que, como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, las formas singular "uno (a)," "uno (a)" y "el (la)" incluyen referencias plurales salvo que el contexto claramente indique otra cosa.

Claims (14)

REIVINDICACIONES:
1 . Un inhalador para una formulación de inhalación, caracterizado porque comprende un bote que contiene una composición farmacéutica a presión; una válvula reguladora para medir una dosis medida de la composición del bote para la administración a un paciente que la necesita; y un accionador para impulsar la descarga de la dosis medida al paciente; en el que el accionador incluye un orificio de descarga que tiene un diámetro en el intervalo de 0,2 a 0,4 mm; y en el que la composición farmacéutica comprende un agente anticolinérgico y un propulsor farmacéuticamente aceptable.
2. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente anticolinérgico se selecciona entre tiotropio, ipratropio, oxitropio, aclidinio, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.
3. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente anticolinérgico es bromuro de tiotropio.
4. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, ó 3, caracterizado porque la válvula reguladora se configura para dispensar la dosis medida de la composición farmacéutica que contiene 2,5 a 18 microgramos del o de cada agente anticolinérgico.
5. Un inhalador de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el propulsor incluye uno o más propulsores HFC farmacéuticamente acéptables y / o uno o más propulsores hidrocarbonados farmacéuticamente aceptables.
6. Un inhalador de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición además incluye un codisolvente, que es preferiblemente un codisolvente polar.
7. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el codisolvente comprende uno o más alcoholes alifáticos y / o polioles alifáticos C2-6-
8. Un inhalador de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición farmacéutica además comprende uno o más agentes beta adrenérgicos
9. Un inhalador de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la composición farmacéutica además comprende uno o más corticosteroides.
10. Un inhalador para una formulación de inhalación, caracterizado porque comprende un bote que contiene una composición farmacéutica a presión; una válvula reguladora para medir una dosis medida de la composición desde el bote para la administración a un paciente que la necesita; y un accionador para impulsar la descarga de la dosis medida al paciente; en el que el accionador incluye un orificio de descarga que tiene un diámetro en el intervalo 0,2 a 0,4 mm; y en el que la composición farmacéutica comprende un tiotropio o una sal del mismo, uno o más propulsores HFC farmacéuticamente aceptables, y / o uno o más propulsores hidrocarbonados farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes beta adrenérgicos.
12. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 , caracterizado porque la composición farmacéutica comprende además uno o más corticosteroides.
13. El uso de un inhalador según cualquier reivindicación precedente en el tratamiento de un trastorno respiratorio.
14. El uso de un inhalador según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el tratamiento de asma y / o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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