MXPA06003393A

MXPA06003393A - Tratamiento de trastornos neurologicos relacionados con alteraciones del sueno de movimientos oculares rapidos (rem) con antagonistas de receptor npy y5.

Info

Publication number: MXPA06003393A
Application number: MXPA06003393A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey Scott Sprouse
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-13
Publication date: 2006-06-08
Also published as: TW200526214A; JP2007506731A; US20050119285A1; WO2005030210A1; EP1670471A1; BRPI0414804A; CA2540197A1

Abstract

Esta invencion se refiere a un procedimiento para tratar y prevenir trastornos neurologicos relacionados con alteraciones del sueno de movimientos oculares rapidos (REM) en un mamifero, que comprende administrar al mamifero una cantidad de un antagonista de receptor NPY Y5 que reduce eficazmente el sueno REM.

Description

TRATAM1ENTO DE TRASTORNOS NEUROLÓGICOS RELACIONADOS CON ALTERACIONES DEL SUEÑO DE MOVIMIENTOS OCULARES RÁPIDOS (REM) CON ANTAGONISTAS DE RECEPTOR NPY Y5 Campo de la invención Esta invención se refiere a un procedimiento para tratar y prevenir trastornos neurológicos relacionados con alteraciones del sueño de movimientos oculares rápidos (RÉ ) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un antagonista de receptor NPY Y5 que reduce eficazmente el sueño REM. Como se utiliza en la presente memoria, el término sueño REM se define como el periodo del sueño durante el que se observan movimientos oculares rápidos y las ondas cerebrales son rápidas y de bajo voltaje, como se observa en el registro del electroencefalograma (EEG). Antecedentes de la invención Durante el sueño, un mamífero experimenta dos tipos de sueño, REM y NREM (no REM), definidos por su morfología en el EEG. Durante el sueño REM, las ondas cerebrales son rápidas y de bajo voltaje; este periodo de sueño está asociado a movimientos oculares rápidos, de ahí el nombre, y a sueños, movimientos musculares involuntarios y respuestas autónomas irregulares tales como el ritmo cardiaco y la respiración. Estas últimas actividades dan cuenta de otra nomenclatura utilizada habitualmente, por ejemplo sueño paradójico o desincronizado. El sueño REM aparece 3-4 veces durante cada noche a intervalos de 80 a 120 minutos, durando cada aparición de 5 minutos a 1 hora. El sueño NREM se denomina también sueño de onda lenta y sincronizado, y se caracteriza por ondas cerebrales lentas de alto voltaje constituidas por cuatro etapas de profundidad sucesiva, y es un periodo de sueño sin sueños. Durante el sueño NREM, las actividades autónomas tales como el ritmo cardíaco y la presión sanguínea soh bajas y regulares. En los seres humanos, aproximadamente un 20% del sueño es sueño REM y un 80% es sueño NREM. Tanto el sueño REM como el sueño NREM son necesarios para la homeostasís y supervivencia de todos los mamíferos. Se han descrito anormalidades en la arquitectura del sueño, mantenimiento del sueño, continuidad deteriorada del sueño, fragmentación del sueño y distribución de las ondas cerebrales en muchos trastornos psiquiátricos del sueño y enfermedades psiquiátricas tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión unipolar, trastorno bipolar, trastornos afectivos estacionales, depresión invernal y distimia; trastorno disfórico premenstrual, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad generalizada, manía, pánico, trastorno del estrés postraumático, obesidad y trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia; fobiás, personalidad límite, esquizofrenia, demencia y disfunción cognitiva incluyendo enfermedad de tipo Alzheímer y Parkinson y enfermedad de Parkinson asociada a depresión, procesamiento de la memoria emocional, fibromialgia, artritis reumatoide y osteoartritis, trastornos del comportamiento del sueño REM, insomnio, hipersomnia, parasomnia, narcolepsia, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apnea del sueño, sonambulismo, enuresis nocturna, síndrome de las piernas inquietas, movimiento periódico de miembros en el sueño y trastornos convulsivos, incluyendo convulsiones nocturnas. Los trastornos relacionados con los ritmos circadianos están también asociados a alteraciones de sueño incluyendo desfase horario (jet lag), especialmente entre zonas horarias, síndrome de la fase de sueño retardada y adelantada por la luz artificial, trastorno de sueño-vigilia de no 24 horas y horarios laborales por tumos pueden estar mal sincronizados con los relojes circadianos internos. Como consecuencia de los horarios de la vida moderna, la degradación del rendimiento puede manifestarse en pérdida de destreza manual, reflejos, memoria, depresión invernal y fatiga general derivada de la falta de suficiente sueño. Las observaciones de los pacientes con depresión mayor, ansiedades relacionadas con la guerra, trastornos postraumáticos, estado de aflicción, pacientes suicidas con depresión, trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia, han indicado una frecuencia y duración aumentadas de las alteraciones debidas ai sueño REM y una reducción general de los estados de ondas lentas. La depresión mayor está asociada a alteraciones del sueño REM, en particular, a la desinhibición del sueño REM incluyendo acortamientos de la latencia REM (definida como el tiempo entre el inicio del sueño y la aparición del primer periodo REM) y a aumentos de la densidad REM, y aproximadamente un 90% de los pacientes con depresión mayor tienen alguna forma de anormalidad del sueño observada en el EEG. En consecuencia, se ha encontrado que la mayoría de los fármacos antidepresivos reducen el sueño REM a dosis terapéuticas (Winokur), y muchos médicos consideran el efecto beneficioso de un antidepresivo seleccionado sobre la supresión del sueño REM cuando escogen las opciones terapéuticas para tratar la depresión en los pacientes. El efecto de los fármacos antidepresivos sobre la supresión del sueño REM se ha mostrado para agentes representativos de las clases mecanísticas antidepresivas que incluyen antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ATC e ISRS se ha mostrado que producen una supresión inmediata (40-85%) y sostenida (30-50%) del sueño REM, mientras que los IMAO suprimen totalmente el sueño REM. Además, la privación total o parcial del sueño o el adelantamiento de la fase del ciclo de sueño son tratamientos eficaces en pacientes con depresión unipolar y otras formas de depresión incluyendo trastorno disfórico premenstrual. Por lo tanto, existe una fuerte correlación entre el sueño y las manipulaciones de los ciclos de sueño y los trastornos depresivos. ??????ß" uñá~ clara necesidad dé continuar ia búsqueda de nuevos y efectivos fármacos para el tratamiento y la prevención de trastornos del sueño REM. El neuropéptido Y (NPY), un neurotransmisor peptídico de 36 aminoácidos, es un miembro de la clase pancreática de neurotransmisores/neurohormonas que se ha mostrado que está presente en el sistema nervioso central y periférico y que media numerosas respuestas biológicas, incluyendo la ingesta de alimento, dolor, homeostasis, convulsiones, ansiedad, ingesta de alcohol, respuestas endocrinas, sueño, sedación, mediante receptores específicos de NPY (por ejemplo los receptores Y1, Y2, Y5). En animales de laboratorio, el NPY se ha mostrado que tiene actividad promotora del sueño, acorta la latencia del sueño, estimula el sueño NREM y modula la secreción de hormonas endocrinas asociadas al aumento del sueño REM. En seres humanos normales, la1 administración intravenosa de NPY potenciaba el periodo de tiempo de sueño y el sueño de etapa 2, reducía la latencia del sueño y el tiempo de vigilia y modulaba el sueña REM (Antonijevic et al., 2000). Por lo tanto, los agentes capaces de bloquear la unión al receptor de NPY y de inhibir la actividad de NPY se espera que modulen el sueño, incluido el sueño REM y NREM, en mamíferos que tienen trastornos neurológicos y del sueño. El documento WO 03/051356 da a conocer el uso de ciertos antagonistas de NPY Y5 para potenciar y mejorar la calidad del sueño mediante el aumento de la duración o la cantidad de sueño REM. Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan como referencia a la presente memoria en su totalidad. Sumario de la invención La presente invención proporciona un procedimiento de reducción del sueño REM en un mamífero, que comprende administrar a un mamífeiO uña cantidad de un antagonista de NPY Y5 que sea eficaz en la reducción del sueño REM. En una realización preferida, el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores, en la que X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo, yodo, trifiuorometilo, hidrógeno, ciano, alquilo C^-Ce, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C5-C6l éster, amido, arilo y heteroarilo. Lo más preferiblemente, el antagonista de NPY Y5 de fórmula I es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores. En otra realización preferida, el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores, en la que A es oxígeno o hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente N o CR^ en la que Ri se selecciona independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C-I-C6, alcoxi C^-Ce, alcoxi C-i- C6 sustituido con amino, mono- o dialquil Ci-C6-amino o alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C4) alquenilo C2-C6, cicloalquenilp C3-C7| alquinilo C2-C6, cicloalquinilo C3-C7, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi Ci-C6, mono- y dialquil Ci-C6-amino, aminoalquilo C-i-C6 y mono-y dialquil Ci-C6-aminoalquilo Ci-Ce, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores. Lo más preferiblemente, el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula Esta invención proporciona un procedimiento de tratamiento y prevención de trastornos neurológicos caracterizados por un excesivo sueño de movimientos oculares rápidos (REM) en mamíferos incluyendo seres humanos mediante la administración al mamífero de una cantidad de antagonisfa de receptor PY Y5"qüe es eficaz para reducir el sueño REM.

Los trastornos neurológicos caracterizados por anormalidades y/o un excesivo sueño de movimientos oculares rápidos (REM) que se contemplan para tratamiento por la presente invención incluyen muchos trastornos psiquiátricos y enfermedades psiquiátricas tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión unipolar, trastorno bipolar, trastornos depresivos afectivos estacionales, depresión invernal, distimia; trastorno disfórico premenstrual, pacientes suicidas con depresión; trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad generalizada, pánico, trastorno del estrés postraumático, obesidad y trastornos alimentarios incluyendo anorexia y buíimia, fobias, personalidad límite, trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia, demencia y disfunción cognitiva incluyendo enfermedad de tipo Alzheimer y Parkinson y enfermedad de Parkinson asociada a depresión, procesamiento de la memoria emocional, fibromialgia, artritis reumatoide y osteoartritis, narcolepsia, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, enuresis nocturna, síndrome de las piernas inquietas, trastornos relacionados con convulsiones y ritmos circadianos, incluyendo desfase horario (jet lag), especialmente entre zonas horarias. Se han reseñado reducciones de la latencia REM y aumentos de la densidad REM en depresión mayor y trastornos de estrés postraumático, incluyendo ansiedades relacionadas con la guerra. En una realización preferida, el trastorno es un trastorno de depresión seleccionado del grupo constituido por depresión mayor, depresión unipolar, trastorno bipolar, trastorno depresivo afectivo estacional, depresión invernal, distimia, pacientes suicidas con depresión, enfermedad de Alzheimer y Parkinson asociada a depresión. En una realización de la presente invención, el antagonista de NPY Y5 se administra al mamífero antes de experimentar el trastorno neurológico.

En otra realización, el antagonista de NPY Y5 se administra a un mamífero predispuesto a o con riesgo de experimentar trastornos neurológicos. Esta invención proporciona también un procedimiento para tratar trastornos neurológicos caracterizados por un excesivo sueño REM en un mamífero mediante la administración a un mamífero de una cantidad de un antagonista de NPY Y5 eficaz para reducir el sueño REM, en el que el antagonista es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores, en la que X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C5-C6, éster, amido, arilo y heteroarilo. En una realización preferida, el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores. Esta invención proporciona adicionalmente un procedimiento para tratar trastornos neurológicos caracterizados por un excesivo sueño REM en un mamífero mediante la administración al mamífero de una cantidad de un antagonista de NPY Y5, en el que el antagonista es un compuesto de fórmula II o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores; en la que A es oxígeno o l-fe. W, X, Y y Z son independientemente N o CR-i, en la que Ri se selecciona independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C-i-C6 sustituido con amino, mono- o dialquil Ci-C6-amino o alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil Ca-Cyalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C7, alquinilo C2-C6, cicloalquinilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi Ci-Ce, mono- y dialquil Ci-C6-amino, aminoalquilo C1-C6 y mono-y dialquil CrC6-aminoalquilo C1-C6. En una realización preferida, el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cü¾lqüierá los ahtériorés. Para compuestos que tienen centros asimétricos, todos los isómeros ópticos, racematos y mezclas de los mismos están abarcados en la presente invención. Cuando existe un compuesto en diversas formas tautoméricas, la invención no está limitada a uno cualquiera de los tautómeros específicos.

La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto o modulador como se describe anteriormente en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. En una realización del procedimiento anteriormente citado, el antagonista de NPY Y5 se administra al mamífero antes de experimentar el trastorno de sueño REM. En otra realización del procedimiento anteriormente citado, el antagonista de NPY Y5 se administra a un mamífero predispuesto a o con riesgo de experimentar trastornos de sueño REM. La presente invención proporciona un procedimiento para modular el sueño REM que comprende reducir la velocidad de movimientos oculares, reducir la densidad y latencia del sueño REM, desestabilizar el sueño REM y aumentar el sueño no REM y la consolidación del sueño total. En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento de reducción del sueño REM de manera relacionada con la dosis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un antagonista de NPY Y5 de fórmula I o II que es eficaz para reducir el sueño REM. "Latencia de REM" como se utiliza en la presente memoria designa el tiempo desde la primera aparición de sueño de la etapa 2 hasta la primera aparición de sueño REM. La expresión "densidad de REM" como se utiliza en la presente memoria designa el número de movimientos REM por unidad de tiempo y la cantidad de tiempo consumida en sueño REM. La expresión "latencia del sueño" como se utiliza en la presente memoria designa el tiempo desde apagar la luz o "caer dormido" hasta la primera aparición de sueño de la etapa 2. La expresión "desestabilización del sueño REM" como se utiliza en la presente memoria designa cualquier situación que interfiera adversamente con una latencia y densidad REM normales. La expresión "consolidación del sueño" como se utiliza en la presente memoria designa intervalos de sueño a lo largo de las 24 horas del día: aproximadamente cada 20 minutos, un animal de laboratorio completa un ciclo de sueño/vigilia, mientras que un ser humano consolida el sueño en un solo periodo al día, normalmente interrumpido sólo por intervalos muy cortos de vigilia. Descripción detallada de la invención Los compuestos de fórmula I y fórmula II pueden prepararse mediante los procedimientos sintéticos descritos y designados en el documento WO 02/48152, que se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad. Los compuestos representativos de fórmula I incluyen, pero sin limitación: 1'-(4-ferc-butilpiridilcarbamoil)espiroisobenzofuran-1,4'-piperidin-3-ona; 1'-(4-isopropilpir¡dilcarbamo¡l)espiroisobenzofuran-1,4'-piperidin-3-ona; 1'-(4-trifIuoromet¡piridilcarbamoil)espiroisobenzofuran-1 ,4'-piperidin- 3-ona. Los compuestos representativos de fórmula II incluyen, pero sin limitación: 1'-( H-benc¡midazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piper¡din]-3-ona; 1 '-(5-ciano-1 H-bencim¡dazol-2-il)esp¡ro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; 1 '-(5-acetil-1 W-bencim¡dazoÍ-2-¡l)espiro[¡sobenzofuran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; éster metílico de 1'-(5-carboxi-1H-bencim¡dazol-2- il)espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-í^-piridin-S-il-IH-bencimidazol^-ilJespiro^sobenzofuran-l,^- piperidin]-3-ona; 1 '-(5-met¡l-1 H-bentimidazol-2-il)espiro[isobehzofuran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; 1 '-(5-metox¡-1 W-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4 - piper¡d¡n]-3-ona; 1'-(5-cloro-1H-benc¡midazol-2-¡l)esp¡ro[¡sobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; , 1'-(5-fluoro-1H-bencim¡dazol-2-¡l)esp¡ro[¡sobenzofuran-1,4'-piper¡din]-3-ona; y '-ÍS-trifluorometH-IH-bencimidazol^-ilJespiroIisobenzofuran-l^'-piper¡din]-3-ona. Los compuestos representativos de fórmula II incluyen, pero sin limitación (1) 1'-(6-tr¡fluorometil-3H-imidazo[4,5- 3]p¡ridin-2-¡l)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(7-cloro-1 W-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran- ,4'-piperidin]- 3-ona; 1 '-(1 H-bencimidazol-2-il)esp¡ro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1'-(5-n-propilsulfonil-1H-bencim¡dazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1,4'-p¡per¡din]-3-ona; 1'-(5-ciano-1H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]- 3-ona; 1 '-(5-acetil-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzoftiran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; éster metílico de 1'-(5-carboxi-1H-bencimidazol-2- il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 11-(5'-pirazin-2-il-1 W-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-3-ona; 1'-(5'-piridin-3-il-1H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona; 1 '-(5-tr¡fluorometox¡-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-3-ona; 1 '-(5-metil-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; 1 '-(5-benzoil-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-3-ona; 1 '-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-cloro-1 - -bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; 6-bromo-7-cloro-2-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona-3 -im¡dazo[4,5-¿]piridina; 1 '-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; 1 '-(5-metilsulfonil-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1'-(5-oxazol-2-il-1H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-fenil-1 H~imidazo[4,5-ó]pirazin-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-3-ona; 1 '-(5-trifluorometil-1 H-benc¡midazol-2-¡l)espiro[¡sobenzofuran-1 ,4'- piperid¡n]-3-ona; 1 '-(5,7-dicloro-1 H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4'- píperidin]-3-ona¡ 1 '-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-2-iI)espiro[isobenzofuran-1 ,4'- piperidin]-3-ona; 1'-(5-trifluorometilsulfonil-1H-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran- 1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-bencimidazol-2-il)esp¡rot¡sobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-etoxi-1 W-bencimidazol-2-il)espiro[isobenzofuran-1 ,4 -piperidin]-3-ona; y 5-cloro-2-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Los compuestos de fórmula I y fórmula II que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I y II de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir simplemente esta última de nuevo en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, por ejemplo sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato, concretamente 1,1'-metilenbis-(2- hidroxi-3-naftoato). Los compuestos de fórmula I y II pueden utilizarse ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo diferentes agentes antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de monoaminaoxidasa (por ejemplo isocarboxazid, fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de 5-HT (por ejemplo fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), y/o con agentes antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de descarboxilasa periférica, por ejemplo benserazida o carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo bromocriptina, lisurida o pergolida). Pueden utilizarse también junto con acetilcolinesterasas tales como donepezil. Ha de entenderse que la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula I y II o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos. La actividad biológica de los compuestos antagonistas de NPY Y5 de la presente invención se determinó en estudios de sueño in vivo en experimentos de laboratorio descritos a continuación en la presente memoria. Los resultados presentados en la presente memoria mostraron que los antagonistas de receptor NPY Y5 de fórmula la y Ha afectaron al sueño (REM y RNEM) en un animal de laboratorio, mientras que el antagonista de NPY Y1 tenía sólo ligeros efectos sobre las variables del sueño. Los compuestos de la invención se administran generalmente en forma de composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con un excipiente o vehículo farmacéutico. El compuesto o principio activo puede formularse para administración oral, bucal, intramuscular, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación. Las formas adecuadas para administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales y formas sublinguales y bucales de administración. Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimido, el excipiente principal se mezcla con un excipiente farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco o goma arábiga. Los comprimidos pueden recubrirse con una sustancia adecuada como azúcar, de modo que se libere una cantidad dada del compuesto activo durante un periodo prolongado de tiempo. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de una solución, jarabe o suspensión. Dichos líquidos pueden prepararse mediante procedimientos convencionales utilizando ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina); vehículos no acuosos (por ejemplo alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo ácido sórbico).

Las formulaciones para administración parenteral mediante inyección o infusión pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas en forma de soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos. Las composiciones pueden formularse también en formulaciones rectales tales como supositorios o enemas de retención. Para administración ¡ntranasal o por inhalación, los compuestos se suministran en forma de una solución o suspensión a partir de pulverizador de bomba o un recipiente a presión con un propelente adecuado. En relación con el uso de compuestos de fórmulas I o II, ha de observarse que estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha administración puede llevarse a cabo en una única o múltiples dosis. Más particularmente, la composición puede combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, caramelos duros, polvos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones designadas anteriormente (por ejemplo depresión), es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse por ejemplo 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones designadas anteriormente (por ejemplo migraña) en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contenga de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Esta invención está basada en el descubrimiento de que los antagonistas de NPY Y5 pueden suprimir el sueño REM. En consecuencia, esta invención proporciona un procedimiento de tratamiento y prevención de trastornos del sueño caracterizados por REM en un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar al mamífero una cantidad de un antagonista de NPY Y5 eficaz para tratar y prevenir trastornos del sueño REM. La presente invención proporciona también un procedimiento para tratar y prevenir trastornos del sueño REM en un mamífero mediante la administración al mamífero que una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NPY Y5, en el de el antagonista de NPY Y5 son compuestos, de fórmula la y lia.

EJEMPLOS Consideraciones del estudio del sueño en ratas y seres humanos: El sueño de ratas y el sueño de seres humanos tienen todas las similitudes fundamentales necesarias para permitir utilizar la rata como modelo. En primer lugar, todos los compuestos que son hipnóticos en seres humanos tienen efectos hipnóticos en ratas, y todos los compuestos que son hipnóticos en ratas tienen efectos hipnóticos en seres humanos. En segundo lugar, tanto las ratas come7 los seres humanos exhiben una robusta modulación circadiana de la tendencia al sueño. En tercer lugar, el control "homeostático" del sueño comparte la similitud fundamental de que la pérdida de sueño aumenta la cantidad de EEG de baja frecuencia ("ondas delta") durante el sueño NREM compensatorio posterior. Es decir, la "profundidad" del sueño se caracteriza por la abundancia de sueño de onda lenta. La profundidad del sueño favorece la "continuidad del sueño" o la consolidación del sueño, que es el determinante principal de la calidad del sueño. En el contexto de esta última, se ha argumentado que las ondas lentas de EEG de mayor amplitud en el sueño NREM reflejan una función de "intensidad" de NREM debido a que la actividad de onda lenta en el sueño NREM aumenta en función de la duración de la vigilia anterior y es concomitante con la consolidación del sueño durante el sueño de línea base normal. En cuarto lugar, tanto en ratas como en seres humanos, todos los hipnóticos afectan al sueño NREM reduciendo la latencia del inicio del sueño, aumentando el tiempo de sueño, aumentando la profundidad y/o consolidación del sueño, o alguna combinación de estos efectos. En quinto lugar, durante el sueño conductual, se alternan el sueño NREM y REM en lo que puede llamarse el ciclo NREM-REM. Tanto en ratas como en seres humanos, la proporción de tiempo consumido en NREM frente a REM es de aproximadamente 4:1, y el sueño NREM precede siempre al REM (es decir, el REM no aparece normalmente al inicio de sueño). En sexto lugar, la mayoría de los hipnóticos reduce el sueño REM en cierto grado, y varias clases de hipnóticos suprimen fuertemente el sueño REM. Aunque se debate su relevancia, la supresión del REM se considera generalmente deseable en el caso de antidepresivos. Además, el efecto relativo de todas las clases de hipnóticos sobre el sueño REM es similar en ratas y en seres humanos. Existen dos diferencias principales en el sueño de ratas y seres humanos. En primer lugar, las ratas son activas de noche, mientras que los seres humanos son activos de día. Aunque notable, esta diferencia no tiene probablemente importancia per se para el ensayo de los efectos de fármacos hipnóticos. Sin embargo, es importante que para cada especie se tenga en cuenta la sincronización de la dosis respecto al periodo de sueño normal cuando se evalúe la eficacia hipnótica. La segunda diferencia es la longitud del intervalo de sueño, o lo que se denomina "continuidad del sueño". Los seres humanos consolidan el sueño en un solo periodo al día, normalmente interrumpido sólo por intervalos muy cortos de vigilia. Las ratas tienen intervalos de sueño durante las 24 horas del día; aproximadamente cada 20 minutos una rata completa un cíelo sueño/vigilia. Durante la noche (cuando la rata es activa), el sueño ocupa aproximadamente 1/3 de cada ciclo de 20 minutos y el sueño REM es raro. Durante el día (con luz), la rata duerme aproximadamente 2/3 de cada ciclo de 20 minutos. La longitud del intervalo de sueño es una medida extraordinariamente sensible de la somnolencia fisiológica y es un indicador preclínico importante de la eficacia soporífica en seres humanos. Medida del sueño por EEG: Para las medidas del sueño por EEG, se anestesiaron ratas Wistar macho adultas y se les implantó quirúrgicamente un implante craneal para registro crónico de electroencefalograma (EEG) y electromiograma (EMG). Se dejaron al menos tres semanas para que los anímales se recuperaran de ía cirugía. Se puso a su disposición alimento y agua a voluntad y la temperatura ambiente era de 24 ± 1°C. Se mantuvo un ciclo de luz-oscuridad de 24 h (LD 2:12) a lo largo del estudio utilizando luz fluorescente. La intensidad de la luz era de 35-40 lux de media a nivel medio dentro de la jaula. No se molestó a los animales durante dos días antes y después de cada tratamiento. Se determinaron el sueño y la vigilia utilizando un sistema informatizado de control fisiológico de sueño-vigilia. El sistema controlaba el EEG amplificado (x 10.000, paso de banda 1-30 Hz; velocidad de digitalización 100 Hz) y el EMG integrado (paso de banda 10-100 Hz, integración RMS) y medía a distancia la temperatura corporal, la actividad locomotora no específica y la actividad de bebida de 16 roedores simultáneamente. Se clasificaron los estados de excitación en línea como sueño NREM, sueño REM, vigilia o vigilia dominada por teta cada 10 segundos utilizando algoritmos de extracción de — las-características de periodo-y-amplitud de EEG y de asignación de rangos. Los modelos de estado de excitación por EEG mostrados individualmente y los criterios de EMG diferenciaron al sueño REM de la vigilia dominada por teta. La actividad locomotora y de bebida se registraron automáticamente como eventos discretos cada 10 segundos, y la temperatura corporal se registró cada minuto. La calidad de los datos se aseguró mediante una frecuente inspección en línea de las señales de EEG y EMG. Tratamiento con fármacos: Se administró un antagonista de receptor NPY Y1 a 5, 10, 20 ó 40 mg/kg en vehículo metilcelulosa al 0,25%. El antagonista de receptor NPY Y5 de fórmula la se administró a 5, 10, ó 40 mg kg y el antagonista de receptor NPY Y5 de fórmula lia se administró a 10 y 40 mg/kg (ambos en vehículo hidroxipropilbetaciclodextrina al 32%). Los fármacos y vehículos se administraron mediante sonda oral nasogástrica. Las ratas se asignaron aleatoriamente para recibir tratamiento en grupos paralelos. La duración del registro para el bioensayo fue de 30 horas antes y después del tratamiento. Transcurrieron al menos 7 días de "aclarado" entre cada tratamiento. Las variables registradas para las variables vigilia-sueño del EEG incluyeron NREM, REM, sueño total y duración de los intervalos de sueño y vigilia, y se definieron y computaron de la manera siguiente: • Vigilia, sueño NREM y sueño REM: porcentaje de tiempo en ese estado por hora o por intervalo de 5 min. • Acumulación del sueño total, sueño NREM; sueño REM, actividad locomotora y actividad de bebida: cambio acumulado posttratamiento frente a la línea base. Los cambios de los valores respecto a la línea base se computaron restando del valor posttratamiento el valor de línea base en el momento circadiano correspondiente. Los cambios respecto a los valores de línea base se acumularon después en periodos horarios y se representaron estos valores. • Intervalos de sueño, vigilia y sueño REM: intervalo más largo y el intervalo medio de sueño ininterrumpido cada hora, medido en minutos. "Interrupción" se define como 3 o más momentos de vigilia consecutivos de 10 segundos. Se lleva a cabo una cuantificación análoga para los intervalos de vigilia y sueño REM. La longitud del intervalo de sueño es de interés porque puede correlacionar la tendencia humana a despertarse periódicamente a lo largo de la noche (dichos despertares normalmente no se recuerdan), que a su vez se ha mostrado que es un factor importante determinante del valor reconstituyente del sueño en seres humanos. Las medidas preclínicas de la longitud del intervalo de sueño son también buenos indicadores de la eficacia soporífera en seres humanos. • Actividad locomotora: cuentas por hora o cuentas por periodos de 5 minutos. • Intensidad de la actividad locomotora: cuentas por minuto de actividad locomotora de vigilia definida por el EEG. Esta variable permite una evaluación de la actividad locomotora que es independiente de la cantidad de tiempo despierto, por tanto, puede utilizarse para cuantificar la especificidad de un efecto promotor de la vigilia o del sueño (Edgar el al., 1997). Modelo mixto de análisis estadístico: Se analizaron los efectos del tratamiento mediante un modelo mixto para datos de medidas repetidas. Los modelos mixtos se realizaron comparando cada tratamiento activo con vehículo. Para todos los modelos, los análisis se basaron en las horas post-tratamiento, ajustando cada hora a la correspondiente hora de línea base. El ajuste a la línea base tiene en cuenta cualquier diferencia entre los grupos durante la línea base. El modelo mixto incluye los efectos fijos de HORArTRATAMIENTO y la interaedón-TRATAMIENTO x HORA; RATAS se trataron como efectos aleatorios. Se modelizó una estructura de covarianza autorregresiva heterogénea. Esta estructura de covarianza es única para medidas repetidas en las que la varianza cambia con el tiempo y las medidas tomadas más cercanas en el tiempo están más altamente correlacionadas que las tomadas separadamente. Resultados: El antagonista del receptor de NPY Y5 de fórmula la (5, 10 y 40 mg/kg) redujo significativamente el sueño REM de manera relacionada con la dosis y aumentó el sueño NREM y la continuidad del sueño (longitud del intervalo de sueño). Después de 40 mg/kg, los efectos inhibidores del sueño REM y potenciadores del sueño NREM persistieron durante al menos 48 horas, y se siguieron observando 4,5 días después de la dosificación. La duración extremadamente larga de la acción observada para este compuesto parece correlacionarse con la exposición a fármaco. El antagonista de receptor NPY Y5 de fórmula lia (10 y 40 mg/kg) inhibía significativamente el sueño REM de forma dependiente de la dosis. Un antagonista de receptor NPY Y1 ensayado a 5, 10, 20 y 40 mg/kg tenía sólo ligeros efectos sobre las variables del sueño (Tabla 1).

Tabla 1 El "cambio máximo del sueño REM" es el tiempo acumulado J consumido en sueño REM en comparación con los controles de vehículo durante las primeras 24 horas después de la dosis de fármaco. Los valores negativos indican una reducción o una inhibición del sueño REM en minutos. Todos los valores indicados por * son estadísticamente diferentes a p< 0,025 (modelo mixto para medidas repetidas).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de reducción del sueño RE en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un antagonista de NPY Y5, siendo eficaz dicha cantidad para reducir el sueño REM.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores; en la que X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo, flúor, yodo, trifluorometilo, hidrógeno, ciano, alquilo CrC6, alcoxi Ci-C6> cicloalquilo C5-C6, éster, amido, arilo y heteroarilo.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula II o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores; en la que A es oxígeno o hidrógeno, W, X, Y y Z son independientemente N o CRi, en la que Ri se selecciona independientemente en cada aparición entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo d-Ce, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6 sustituido con amino, mono- o dialquil Ci-C6-amino o alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C7, alquinilo C2-C6, cicloalquinilo C3-C7, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C Cg, mono- y dialquil Ci-C6-amino, aminoalquilo Ci-C6 y mono- y dialquil C1-C6-aminoalquilo Ci-Ce.

4. Un procedimiento de tratamiento y prevención de trastornos neurológicos caracterizados por un excesivo sueño de movimientos oculares rápidos (REM) en un mamífero, comprendiendo dicho procedimiento administrar al mamífero una cantidad de un antagonista de NPY Y5, siendo eficaz dicha cantidad para reducir el sueño REM.

5. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el trastorno neurológico se selecciona del grupo de enfermedades psiquiátricas constituido por depresión, trastorno disfórico premenstrual, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad generalizada, pánico, trastorno del estrés postraumático, obesidad y trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia; fobias, personalidad límite, trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia, demencia y disfunción cognitiva incluyendo procesamiento de la memoria emocional, fibromialgia, artritis reumatoide y osteoartritis, insomnio, hipersomnia, parasomnia, narcolepsia, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, enuresis nocturna, síndrome de las piernas inquietas, trastornos convulsivos y trastornos relacionados con los ritmos circadianos, incluyendo desfase horario (jet lag), especialmente entre zonas horarias.

6. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el trastorno de depresión se selecciona del grupo constituido por depresión mayor, depresión unipolar, trastorno bipolar, trastornos depresivos afectivos estacionales, depresión invernal, distimia, pacientes suicidas con depresión, enfermedad de Alzheimer y de Parkinson asociada a depresión.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el antagonista de PY Y5 se administra al mamífero antes de experimentar el trastorno neurológico.

8. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de uno cualquiera de los anteriores, en la que X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidrógeno, ciano, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6l cic!oalquilo C5-C6, éster, amido, arilo y heteroarilo.

9. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula ll o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores, en la que A es oxígeno o hidrógeno; W, X, Y y Z son' independientemente N o CR-i, en la que Ri se selecciona independientemente en cada aparición en hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C C6 sustituido con amino, mono- o dialquil C-i-C6-amino o alcoxi ?t?ß, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, cicloalquenüo C3-C7, alquinilo C2-C6l cicloalquinilo C3-C7, haloalquilo C†-C6, haloalcoxi Ci-C6, mono- y dialquil Ci-C6-amino, aminoalquilo Ci-C6 y mono-y dialquil Ci-C6-aminoalquiIo Ci-C6.

10. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula 11" — Un -procedimiento de modulación del sueño REM que comprende reducir la velocidad de Jos movimientos oculares, reducir la densidad y latencia del sueño REM, desestabilizar el sueño REM y aumentar el sueño no REM y la consolidación del sueño total.