MXPA06002997A - Novedosos compuestos heterociclicos como inhibidores- hsp90. - Google Patents

Abstract

Se describen novedosos compuestos heterociclicos y se demuestra que tienen utilidad como agente inhibidor de proteina de choque termico 90 (HSP90 = Heat Shock Protein 90). Tambien se describen metodo de sintesis y uso de dichos compuestos.

Description

NOVEDOSOS COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES- HSP90 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere en general a compuestos heterocíclicos y relacionados, y a su utilidad de amplio espectro, por ejemplo para inhibir proteína de choque térmico 90 (HSP90 = heat shock protein 90) , para de esta manera tratar o evitar enfermedades mediadas por HSP90. ANTECEDENTES HSP90s son proteínas chaperonas ubicuas que están involucradas en el plegado, activación y ensamblado de un amplio intervalo de proteínas, incluyendo proteínas clave involucradas en transducción de señal, control de ciclo celular y regulación de transcripción. Los investigadores han reportado que las proteínas chaperonas HSP90 están asociadas con importantes proteínas de señalización, tales como los receptores de hormona esteroidal y proteína cinasas, incluyendo, por ejemplo Raf-1, EGFR, cinasas familia v-Src, Cdk4, y ErbB-2 (Buchner J. TIBS 1999, 24, 136-141; Stepanova, L. y colaboradores, Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai, K. y colaboradores, ". Biol . Chem. 1996, 271, 22030-4) . Además estudios indican que ciertos co-chaperones, por ejemplo HSP70, p6?/Hop/Stil, Hip, Bagl, HSP40/Hdj2/Hsj 1, inmunofilinas, p23, y p50, pueden ayudar a HSP90 en su función (ver por ejemplo, Caplan, A. Trends en Cell Biol . 1999, 9, 262-68) . Antibióticos de ansamicina, por ejemplo herbimicina A (HA) , geldanamicina (GM) , y 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) , se considera que ejercen sus efectos anticancerosos por enlace fuerte de la cavidad de extremo N de HSP90, de esta manera desestabilizando substratos que normalmente interactúan con HSP90 (Stebbins, C. y colaboradores, Cell 1997, 89, 239-250). Esta cavidad está altamente conservada y tiene débil homología con el sitio de enlace ATP de DNA girasa (Stebbins, C. y colaboradores, supra; Grenert, J. P. y colaboradores, J. Biol . Chem. 1997, 272, 23843-50) .

Además, ATP y ADP ambos han mostrado que ligan esta cavidad con baja afinidad y tienen débil actividad ATPasa (Proromou, C. y colaboradores, Cell 1997, 90, 65-75; Panaretou, B. y colaboradores, EMBO J. 1998, 27; 4829-36) . Estudios in vi tro e in vivo han demostrado que la ocupación de esta cavidad N-terminal por ansamicinas y otros inhibidores HSP90 alteran la función HSP90 e inhiben plegado de proteína. A altas concentraciones, las ansamicinas y otros inhibidores HSP90 han mostrado que evitan enlace de substratos de proteína con HSP90 (Scheibel, T. H. y colaboradores, Proc . Nati . Acad. Sci . USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T. W. y colaboradores, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell, L. , y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328) . Las ansamicinas también se ha demostrado que inhiben el desprendimiento dependiente de ATP de substratos de proteína asociados a chaperona (Schneider, C. L. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci., USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzino y colaboradores, J". Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587) . En cualquier evento, los substratos se degradan por un proceso dependiente de ubicuitina en el proteasoma (Schneider, C. L., supra; Sepp-Lorenzino, L. , y colaboradores, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell, L. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328). La desestabilización de substrato HSP90 ocurre en células de tumor y no-transformadas igualmente y se ha mostrado que es especialmente efectiva en un sub-conjunto de reguladores de señalización, por ejemplo Raf (Schulte, T. W. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 655-9 Schulte, T. W. , y colaboradores, ". Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8), receptores esteroides nucleares (Segnitz, B.; U. Gehring J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith, D. F. y colaboradores, Mol. Cell Biol. 1995, 15, 6804-12), v-Src (Whitesell, L., y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328) y ciertas tirosina cinasas transmembrana (Sepp-Lorenzino, L. y colaboradores, J. Biol . Chem. 1995, 270, 16580-16587) tales como receptor EGF (EGFR) y HER2/Neu (Hartmann, F., y colaboradores, Int. J. Cáncer 1997, 70, 221-9; Miller, P. y colaboradores, Cáncer Res. 1994, 54, 2724-2730; Mimnaugh, E. G. , y colaboradores, J. Biol. Chem. 1996, 271, 22796-801; Schnur, R. y colaboradores, J. Med. Chem. 1995, 38, 3806-3812), CDK4, y mutante p53. Erlichman y colaboradores, Proc. AACR 2001, 42, abstract 4474. La pérdida inducida por ansamicina de estas proteínas lleva a la ruptura selectiva de ciertas rutas regulatorias y resulta en freno de crecimiento en fases específicas del ciclo celular (Muise-Heimericks, R. C. y colaboradores, J. Biol. Chem. 1998, 273, 29864-72), y apoptosis, y/o diferenciación de células así tratadas (Vasilevskaya, A. y colaboradores, Cáncer Res., 1999, 59, 3935-40). Las ansamicinas de esta manera mantienen grandes esperanzas para el tratamiento y/o prevención de muchos tipos de cánceres y desórdenes proliferativos, y también prometen como antibióticos tradicionales. Sin embargo, su insolubilidad relativa les hace difíciles de formular y administrar, y no se sintetizan fácilmente y actualmente, al menos en parte, deben generarse a través de fermentación. Además, la toxicidad limitante de dosis de ansamicinas es hepática.

Además de actividad anti-cáncer y antitumorgénica, inhibidores de HSP90 también se han implicado en una amplia variedad de otras utilidades, incluyendo uso como agentes anti-inflamatorios, agentes anti-enfermedad infecciosa, agentes para tratar autoinmunidad, agentes para tratar choque, isquemia, esclerosis múltiple, desórdenes cardíacos, desórdenes relacionados con el sistema nervioso central y agentes útiles para promover regeneración de nervios (Ver, por ejemplo Rosen y colaboradores, WO 02/09696 (PCT/US01/23640) ; Degranco y colaboradores, WO 99/51223 (PCT/US99/07242) ; Gold, patente de los E.U.A. No. 6,210,974 Bl; DeFranco y colaboradores, patente de los E.U.A. No. 6,174,875. Superponiéndose en cierta medida con lo anterior, hay reportes en la literatura que los desórdenes fibrogenéticos incluyen pero no están limitados a escleroderma, polimiocitis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis hepática, formación de queloide, nefritis intersticial, y fibrosis pulmonar también pueden tratarse con inhibidores de HSP90. Strehlow, WO 02/02123 (PCT/US01/20578) . Aún más, modulación HSP90, moduladores y sus usos se reportan en las solicitudes PCT/US03/04283 , PCT/US02/35938, PCT/US02/16287, PCT/US02/06518 , PCT/US98/09805 , PCT/USOO/09512, PCT/US01/09512 , PCT/US01/23640 , PCT/US01/46303, PCT/USOl/46304 , PCT/US02/06518 , PCT/US02/29715, PCT/US02/35069 , PCTUS02/35938 , PCT/US02/39993, solicitudes Nos. de Serie de los E.U.A. 60/293, 246, 60/371, 668, 60/335, 391, 60/128, 593, 60/337, 919, 60/340, 762, 60/359, 484 y 60/331, 893. Recientemente, derivados purina que muestran actividad inhibitoria HSP90 se han reportado, por ejemplo en PCT/US02/35069 y PCT/US02/36075. Porciones purina son bioisoésteres bien aceptados para una variedad de dianas moleculares dependientes de ATP, ver JP 10025294; patente de los E.U.A. No. 4,748,177; patente de los E.U.A. No. 4,772,606; patente de los E.U.A. No. 6,369,092; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; patente europea 0178178; Eur. J. Med. Chem. 1994, 29 (1) , 3-9; y J. Het . Chem. 1990, 27 (5), 1409. Sin embargo, compuestos que tienen la potencia deseada, selectividad y propiedades farmacéuticas requeridas para una efectiva inhibición HSP90 in vivo, aún no se han reportado. Por lo tanto, tienen una necesidad por adicionales inhibidores HSP90 novedosos y potentes que satisfacen los demandantes criterios biológicos y farmacéuticos requeridos para avanzar hacia pruebas clínicas humanas . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos heterocíclicos, particularmente a compuestos heterocíclicos y análogos relacionados que muestran amplia utilidad, por ejemplo al inhibir HSP90 y tratar y evitar enfermedades que dependen de HSP90. En un aspecto, la invención comprende los compuestos heterocíclicos y análogos relacionados como se especifica a continuación en las Fórmulas A, I, IA-E, II, IIA-D, III, IIIA-B, Y I y IVA y compuestos heterocíclicos que se producen por un proceso de la invención. También se incluyen en el alcance de la presente invención formas estereoisoméricas, incluyendo los enantiómeros y diastereómeros individuales, mezclas racémicas, y mezclas diastereoméricas, así como polimorfos, solvatos, esteres, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de estos compuestos. Estereoisómeros de los compuestos de la presente invención pueden aislarse por técnicas de resolución estándar tales como por ejemplo, cristalización fraccional y cromatografía en columna quiral . En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula A, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diastereómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, que muestran utilidad para inhibir HSP90 y/o tratar de evitar enfermedades que dependen de HSP90.

Fórmula A Diversos géneros y subgéneros de compuestos de la Fórmula A que están dentro del alcance de la invención se ilustran en la FIGURA 1. Particularmente, la invención proporciona compuestos de las Fórmulas I-IV. i p m xv En otro aspecto, la invención proporciona compuestos, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diastereómero, enantiómero, sal o su prodroga farmacéuticamente aceptable, que muestran utilidad para inhibir HSP90 y/o tratar y evitar enfermedades que dependen de HSP90, que se preparan por el proceso que comprende : reaccionar un compuesto de la Fórmula Y y un compuesto de la Fórmula Z, en donde: Y se representa por cualquiera de las siguientes fórmulas : Z es L1-R-R5. En otro aspecto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, en particular los compuestos de las Fórmulas A, I, II, III y IV y análogos relacionados, y compuestos formados por el proceso de la invención, y sus polimorfos, solvatos, esteres, tautómeros, diastereómero, enantiómeros, sales y sus prodrogas farmacéuticamente aceptables, y uno o más excipientes farmacéuticos, para utilizar en el tratamiento o prevención de enfermedades que dependen de HSP90. En otro aspecto, la invención caracteriza un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, al administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas A, I, II, III o IV, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diastereómero, enantiómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar a un individuo que tiene un desorden, seleccionado del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, desórdenes autoinmunes, ataque, isquemia, desórdenes cardíacos, desórdenes neurológicos, desórdenes fibrogenéticos, desórdenes proliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cánceres, carcinomas, desórdenes metabólicas y enfermedades malignas . Todavía en otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un individuo que tiene un desorden fibrogenético, tal como por ejemplo, escleroderma, polimiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis del hígado, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar. En otra modalidad, la invención proporciona una terapia de combinación que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas A, I, II, III o IV y análogos relacionados, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diastereómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de los aspectos o modalidades precedentes, y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo de agente citotóxico, agentes anti-angiogenesis y agentes anti-neoplásícos. El agente anti-neoplásico puede seleccionarse del grupo de agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxinas enzimas antineoplásicas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantroñas, complejos de coordinación de platino, modificadores de respuesta biológica e inhibidores de crecimiento, agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, y factores de crecimiento hematopoyético. Cualquiera de los aspectos y modalidades descritos anteriormente de la invención pueden combinarse cuando sea práctico. Los compuestos individuales, métodos y composiciones preescritos no impiden la utilización de otras etapas y agentes no especificados, y aquellos con destreza ordinaria en la especialidad apreciarán que adicionales etapas y compuestos también pueden combinarse en forma útil dentro del espíritu de diversos aspectos y modalidades de la invención. Ventajas de la invención dependen del aspecto y modalidad específicos y pueden incluir uno o más de: facilidad de síntesis y/o formulación, solubilidad e IC50 respecto a compuestos previamente existentes en iguales o diferentes clases de inhibidores HSP90. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 muestra diversos géneros y subgéneros ilustrativos de la Fórmula A. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS I. DEFINICIONES Un "derivado o prodroga farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéutica aceptable de un compuesto de esta invención, que al administrar a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o su residuo farmacéuticamente activo. Derivados o prodrogas particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención, cuando estos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que el compuesto administrado oralmente se absorba más fácilmente en la sangre) o que permiten suministro de un compuesto padre a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) . Una "sal farmacéuticamente aceptable" puede prepararse para cualquier compuesto de la invención que tenga una funcionalidad capaz de formar una sal, por ejemplo una funcionalidad ácido o base. Sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de ácidos y bases, orgánicos o inorgánicos. Compuestos de la invención que contienen uno o más grupos funcionales básicos, por ejemplo amino o alquilamino, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables . Estas sales pueden prepararse in si tu durante aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o reaccionar por separado una forma purificada de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico conveniente, y aislar la sal así formada. Ejemplos de sales de ácidos convenientes incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecampato. Otros ácidos, tales como oxálico, mientras que por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Ver, por ejemplo, Berge y colaboradores, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci . 1977, 66: 1-19. Compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos funcionales acídicos son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refieren a sales de adición base orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales igualmente pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base conveniente, tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, con amoníaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Sales alcalinas o alcalina terreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y semejantes. Ejemplos ilustrativos de algunas de las bases que pueden emplearse incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, N+(C?_4 alquilo) 4, y semejantes. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y semejantes. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos aquí descritos . Productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por esta cuaternización. Ver, por ejemplo Berge y colaboradores, arriba. Prodrogas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitadas a, esteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados N-acilo, derivados N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, fosfato esteres, sales de metales y sulfonato esteres. Posiciones adecuadas para derivatización de los compuestos de la invención para crear "prodrogas" incluyen pero no están limitadas a substitución 2-amino. Aquellos con destreza ordinaria en la especialidad tienen el conocimiento y medios para lograr esto sin indebida experimentación. Diversas formas de prodrogas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo de estos derivados de prodroga, ver e.g., a) Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; b) Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; y c) Bundgaard, H. , Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. Cada una de las cuales aquí se incorporan por referencia. El término "prodrogas" como se emplean aquí, incluye pero no está limitado a, los siguientes grupos y combinaciones de estos grupos : Prodrogas amina : Prodrogas hidroxi : Aciloxialquil esteres; Alcoxicarboniloxialquil esteres; Alquil esteres; Aril esteres,- y Esteres que contienen disulfuro.

El término "alquilo" solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena recta opcionalmente substituido, o de cadena ramificada opcionalmente substituido, que tiene de uno a aproximadamente treinta átomos de carbono, más preferible uno a doce átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ter-amilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y semejantes. El término "cicloalquilo" abarca radicales alquilo cíclicos que incluyen radicales alquilo monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, y multicíclicos superiores, en donde cada porción cíclica tiene de tres un aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y semejantes. Un "alquilo inferior" es un alquilo más corto, por ejemplo uno que contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. El término "alquenilo", solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta opcionalmente substituido o cadena ramificada opcionalmente substituido, que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente treinta átomos de carbono, más preferibles dos a aproximadamente dieciocho átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1, 3-butadienilo y semejantes. El término "cicloalquenilo" se refiere a radicales alquenilo cíclicos que incluyen radicales monocíclicos, bicíclícos, tricíclicos y alquenilo multicíclicos superiores en donde cada porción cíclica contiene de tres un aproximadamente ocho átomos de carbono. Un "alquenilo inferior" se refiere a un alquenilo que tiene de dos a aproximadamente seis átomos de carbono . El término "alquinilo" solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta opcionalmente substituido o de cadena ramificada opcionalmente substituido que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono con de dos a aproximadamente treinta átomos de carbono, más preferible de dos a aproximadamente doce átomos de carbono, de dos aproximadamente seis átomos de carbono, así como aquellos que tienen dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1, 3-butadiinilo y semejantes. El término "cicloalquinilo" se refiere a radicales alquinilo cíclicos que incluyen radicales alquinilo monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos y multicíclicos superiores en donde cada porción cíclica tiene de tres un aproximadamente ocho átomos de carbono. Un "alquinilo inferior" se refiere a un alquinilo que tiene de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los términos "heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo" incluyen estructuras alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente substituidas, como se describe anteriormente, y que tienen uno o más átomos de cadena de esqueleto seleccionados de un átomo diferente a carbono, por ejemplo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o sus combinaciones . El término "cadena de carbonos" abarca cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo, heteroalquenilo, o heteroalquinilo, que son lineales, cíclicos, o cualquier combinación de los mismos. Si la cadena es parte de un enlazador y ese enlazador comprende uno o más anillos como parte de la estructura principal núcleo, para propósitos de calcular la longitud de cadena, la "cadena" solo incluye aquellos átomos de carbono que componen la parte inferior o superior de un anillo determinado y no ambas, en donde la parte inferior y superior de el o los anillos no son equivalentes en longitud, la distancia más corta deberá emplearse para determinar la longitud de cadena. Si la cadena contiene heteroátomos como parte de la estructura principal, estos átomos no se calculan como parte de la longitud de cadena de carbono . El término "anillo con miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica, incluyendo sistemas de anillo fusionados aromáticos, heteroaromáticos, alicíclicos, heterocíclicos y policíclicos como se describe a continuación. El término "con miembro" se entiende que denote el número de átomos de esqueleto que constituyen el anillo. De esta manera, por ejemplo piridina, pirano y pirimidina son anillos de seis miembros y pirrol, tetrahidrofurano y tiofeno son anillos de cinco miembros . El término "arilo" solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo aromático opcionalmente substituido de seis a aproximadamente veinte átomos de anillo e incluye anillos mono-aromáticos y anillos aromáticos fusionados. Un radical de anillo aromático fusionado contiene de dos a cuatro anillos fusionados, en donde el anillo de conexión es un anillo aromático, y los otros anillos individuales dentro del anillo fusionado pueden ser aromáticos, heteroaromáticos, alicíclicos o heterocíclicos. Además, el término arilo incluye anillo mono-aromático y anillos aromáticos fusionados que contienen de seis a aproximadamente doce átomos de carbono, así como aquellos que contienen de seis a aproximadamente diez átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo incluyen sin limitación, sistemas de anillo fenilo, naftilo, antrilo, crisenilo y benzopirenilo. El término "arilo inferior" se refiere a un arilo que tiene seis a aproximadamente diez carbonos de anillo en el esqueleto, por ejemplo sistemas de anillo fenilo y naftilo. El término "heteroarilo" se refiere a radicales aromáticos opcionalmente substituidos que contienen de aproximadamente cinco a aproximadamente veinte átomos de anillo de esqueleto, y en donde uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo tal como por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio y fósforo. El término heteroarilo incluye radicales mono-heteroarilo opcionalmente substituidos y radicales heteroarilo fusionados que tienen cuando menos un heteroátomo (por ejemplo, quinolina, benzotiazol) . Un radical heteroarilo fusionado puede contener de dos a cuatro anillos fusionados y en donde el anillo de conexión es un anillo heteroaromático, los otros anillos individuales dentro del sistema de anillo fusionado pueden ser aromáticos, heteroaromáticos, alicíclicos o heterocíclicos. El término heteroarilo también incluye mono-heteroarilos o heteroarilos fusionados que tienen de cinco a aproximadamente doce átomos de anillo en el esqueleto, así como aquellos que tienen de cinco a aproximadamente diez átomos de anillo en el esqueleto. Ejemplos de heteroarilos incluyen sin limitación, furanilo, benzofuranilo, cromenilo, piridilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazol, benzimidazol, benzoxazoles, benzotiadiazol, benzoxadiazol, benzotriazol, quinolinas, isoquinolinas, índoles, purinilo, indolizinilo, tienilo y semejantes y sus óxidos. El término "heteroarilo inferior" se refiere a un heteroarilo que tiene cinco a aproximadamente diez átomos de esqueleto de anillo, por ejemplo piridilo, tienilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo o furanilo. El término "alicíclico" solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo no aromático saturado o insaturado opcionalmente substituido que contiene de tres un aproximadamente veinte átomos de anillo. El término alicíclico incluye radicales mono-alicíclicos y alicíclicos fusionados. Un alicíclico fusionado puede contener de dos a cuatro anillos fusionados, en donde el anillo de conexión es un anillo alicíclico, y los otros anillos individuales dentro del radical alicíclico fusionado pueden ser aromáticos, heteroaromáticos, alicíclicos y heterocíclicos. El término alicíclico también incluye radicales mono-alicíclicos y alicíclicos fusionados que contienen de tres un aproximadamente doce átomos de carbono, así como aquellos que contienen de tres un aproximadamente diez átomos de carbono. Ejemplos de alicíclicos incluyen sin limitación sistemas de anillo ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclopentadienilo, indanilo, y ciclooctatetraenilo. El término "alicíclico inferior" se refiere a un alicíclico que tiene tres aproximadamente diez átomos de esqueleto de anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, decalinilo, y ciclohexilo. El término "heterocíclico" se refiere a radicales de anillo no aromático saturados o insaturados opcionalmente substituidos, que contienen de cinco a aproximadamente veinte átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos de anillo son heteroátomos tales como por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo. El término alicíclico incluye radicales de anillo mono-heterocíclico y heterocíclico fusionados. Un radical heterocíclico fusionado puede contener de dos a cuatro anillos fusionados cuando el anillo de conexión es un heterocíclico, y los otros anillos individuales dentro del radical heterocíclico fusionado puede ser aromáticos, heteroaromáticos, alicíclicos o heterocíclicos. El término heterocíclico también incluye radicales mono-heterocíclicos y alicíclicos fusionados que tienen de cinco a aproximadamente doce átomos de esqueleto anillo, así como aquellos que tienen de cinco a aproximadamente diez átomos de esqueleto anillo. Ejemplos de heterocíclicos incluyen sin limitación, tetrahidrofuranilo, benzodiazepinilo, tetrahidroindazoleilo, dihidroquinolinilo, y semejante. El término "heterocíclico inferior" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico que tiene cinco a aproximadamente diez átomos de esqueleto de anillo, por ejemplo dihidropiranilo, pirrolidinilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo, y semejantes. El término "alquilarilo" o "aralquilo" solos o en combinación, se refieren a un radical arilo como se definió anteriormente en donde un átomo H se reemplaza por un radical alquilo como se definió anteriormente, tal como por ejemplo tolilo, xililo y semejantes. El término "arilalquilo" solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente en donde un átomo H se reemplaza por un radical arilo como se definió anteriormente, tal como por ejemplo benzilo, 2-feniletilo y semejantes. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente en donde un átomo H se reemplaza por un radical heteroarilo como se definió anteriormente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido. El término "alcoxi" solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, alquil-O-, en donde el término alquilo se define como con anterioridad.

Ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y semejantes. El término "ariloxi" solo o en combinación se refiere a un radical aril éter en donde el término arilo se definió como con anterioridad. Ejemplos de radicales ariloxi incluyen fenoxi, benziloxi y semejantes. El término "alquiltio" solo o en combinación, se refiere a un radical alquiltio, alquil-S-, en donde el término alquilo es como se definió anteriormente . El término "ariltio" solo o en combinación, se refiere a un radical ariltio, aril-S-, en donde el término arilo es como se definió anteriormente . El término "heteroariltio" se refiere al grupo heteroarilo-S-, en donde el término heteroarilo es como se definió anteriormente. El término "acilo" se refiere a un radical -C (O) R en donde R incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alicíclicos, heterocíclicos, arilalquilo o heteroarilalquilo en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocícico, arilalquilo o heteroaril alquilo pueden estar opcionalmente substituidos . El término "aciloxi" se refiere al grupo éster -OC(0)R, en donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alicíclicos, heterocíclicos, arilalquilo, o heteroarilalquilo en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alicíclicos, heterocíclicos, arilalquilo o heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente substituido. El término "carboxi esteres" se refiere a -C (O) OR en donde R es alquilo, arilo o arilalquilo, en donde los grupos alquilo, arilo y arilalquilo pueden estar opcionalmente substituidos . El término "carboxamido" se refiere a en donde cada uno de R y R' se eligen independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclicos, heterocíclicos, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclicos, heterocíclicos o arilalquilo pueden estar opcionalmente substituidos.

El término "oxo" se refiere a =0. El término "halógeno" incluye F, Cl, Br y I. Los términos "haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo y haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi, como se describió anteriormente, que están substituidas con uno o más de flúor, cloro, bromo o yodo, o con sus combinaciones. Los términos "perhaloalquilo, perhaloalquiloxi y perhaloacilo" se refieren a radicales alquilo, alquiloxi y acilo como se describió anteriormente, que todos los átomos H están substituidos con flúor, cloro, bromo o yodo o sus combinaciones . Los términos "cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, alquilo, alquinilo, alquenilo, haloalquilo, y heteroalquilo" incluyen grupos opcionalmente substituidos cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, alquilo, alquinilo, alquenilo, haloalquilo y heteroalquilo. Los términos "alquilamino", se refiere al grupo NHR en donde R se elige independientemente de alquilo. Los términos "dialquilamino", se refiere al grupo NRR1 en donde R y R' son alquilo. El término "sulfuro" se refiere a un átomo de azufre ligado covalentemente a dos átomos; el estado de oxidación formal de azufre es (II) . El término "tioéter" puede emplearse en forma intercambiable con el término "sulfuro" . El término "sulfóxido" se refiere a un átomo azufre ligado covalentemente a tres átomos, al menos uno de los cuales es un átomo de oxígeno; el estado de oxidación formal del átomo de azufre es (IV) . El término "sulfona" se refiere a un átomo de azufre ligado covalentemente a cuatro átomos, al menos dos de los cuales son átomos de oxígeno; el estado de oxidación formal del átomo de azufre es (VI) . Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede pero no requiere ocurrir, y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancia ocurre e instancias en donde no . Por ejemplo, "arilo opcionalmente mono- o di-substituido con un alquilo", significa que el alquilo puede pero no requiere estar presente, o que ya sea un alquilo o dos pueden estar presentes y la descripción incluye situaciones en donde el arilo está substituido con uno o dos alquilos y situaciones en donde el arilo no está substituido con un alquilo. Grupos "opcionalmente substituidos" pueden estar substituidos o sin sustituir. Los substituyentes de un grupo "opcionalmente substituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más substituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o subconjuntos designados de los mismos: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi inferior, ariloxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, alquiltio, ariltio, heteroariltio, oxo, oxa, carbonil (-C(O)), carboxiésteres (-C(O)OR), carboxamido (-C(0)NH2), carboxi, aciloxi, -H, halo, -CN, -N02, -N3, -SH, -OH, -C(0)CH3, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, esteres, amidas, fosfonatos, ácido fosfónico, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, tioamidas, tioalquilos . Un grupo opcionalmente substituido puede estar sin substituir (por ejemplo -CH2CH3) , totalmente substituido (por ejemplo, -CF2CF3) , monosubstituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o substituido a un nivel en cualquier punto entre totalmente substituido y monosubstituido (por ejemplo, -CH2CF3) . El término "piridina-1-oxi" también significa "piridina-N-oxi" .

Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas . El alcance de la presente invención se pretende que cubra todos los isómeros per se, al igual que mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) por igual. Además, es posible utilizar técnicas bien conocidas para separar las diversas formas y algunas modalidades de la invención pueden caracterizar especies purificadas o enriquecidas de un enantiómero o diaesterómero determinado. Una "composición farmacológica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos aquí descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, con otros componentes químicos tales como portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables . El propósito de una composición farmacológica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. La frase "portador farmacéuticamente aceptable" como se emplea aquí significa un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo, tal como un relleno, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante líquido o sólido, involucrado en transportar o llevar el agente presente del sujeto de un órgano o porción del cuerpo, a otro órgano o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo al paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptable incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y celulosa acetato; (4) tragacanto pulverulento; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y cera para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilen glicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilen glicol; (12) esteres, tales como etil oleato y etil laurato; (13) agar; (14) agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) salino isotónico; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de amortiguador fosfato; y (21) otras substancias compatibles no-tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Un portador fisiológicamente aceptable no deberá provocar irritación significante a un organismo y no abrogar la actividad biológica y propiedades del compuesto administrado. Un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte agregada a una composición farmacológica para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Ejemplos de excipientes incluyen pero no están limitados a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilen glicoles. Una "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa una cantidad que es capaz de proporcionar un efecto terapéutico y/o profiláctico. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efecto terapéutico y/o profiláctico, por supuesto será determinada por las circunstancias particulares que circundan el caso, incluyendo por ejemplo el compuesto específico administrado, la ruta de administración, la condición a tratar y el individuo que se trata. Una dosis diaria típica (administrada en dosis sencillas o divididas) contendrá un nivel de dosis desde aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50-100 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de la invención. Dosis diarias preferidas en general estarán desde aproximadamente 0.05 mg/^9 a aproximadamente 20 mg/kg e idealmente desde aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Factores tales como velocidad de liberación, vida media y dosis máxima tolerada (MTD = m ximum tolerated dose) tiene que ser determinados pero una persona con destreza ordinaria en la especialidad puede determinarlas utilizando procedimientos estándar. En algunas modalidades de método, el efecto terapéutico preferido es la inhibición, en cierta medida del crecimiento de células características de un desorden proliferativo, por ejemplo cáncer de pecho. Un efecto terapéutico también normalmente, aunque no requiere aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas diferentes un crecimiento celular o el tamaño de la masa celular. Un efecto terapéutico puede incluir, por ejemplo uno o más de 1) una reducción del número de células; 2) una reducción del tamaño de células; 3) inhibición (es decir frenado en cierta medida, de preferencia detener) de la infiltración celular en órganos periféricos, por ejemplo en la instancia de metástasis de cáncer; 3) inhibición (es decir, frenado en cierta medida, de preferencia detener) la metástasis de tumor; 4) inhibición, en cierta medida de crecimiento celular; y/o 5) alivio en cierta medida de uno o más de los síntomas asociados con el desorden. Como se emplea aquí, el término IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición de 50% de respuesta máxima en un ensayo que mide esta respuesta. En algunas modalidades de método de la invención, el valor "IC50" de un compuesto de la invención puede ser mayor para células normales que para células que exhiben un desorden proliferativo, por ejemplo células de cáncer de pecho. El valor depende del ensayo empleado. Por una "norma" se entiende un control positivo o negativo. Un control negativo en el contexto de niveles de expresión HER2 es, por ejemplo una muestra que posee una cantidad de proteína HER2 que se correlaciona con una célula normal . Un control negativo también puede incluir una muestra que no contiene proteína HER2. Por contraste, un control positivo contiene proteína HER2 , de preferencia en una cantidad que correlaciona con sobre-expresión como se encuentra en desórdenes proliferativos, por ejemplo cánceres de pecho. Los controles pueden ser de muestras de células o de tejido, o de otra forma contener ligando purificado (o ligando ausente) , inmovilizado o de otra forma. En algunas modalidades, uno o más de los controles pueden estar en la forma de "una barra de inmersión" para diagnóstico. Por "hacer blanco selectivo" se entiende a afectar un tipo de célula en una mayor proporción que otra, por ejemplo en el caso de células con niveles HER2 altos, en oposición a relativamente bajos o normales. II. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Compuestos de la invención y sus polimorfos, solvatos, esteres, tautómeros, diastereómeros, enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas muestran utilidad para inhibir HSP90 y tratar y evitar enfermedades que dependen de HSP90. Una modalidad de los compuestos de la invención son de la Fórmula A: Á o un polimorfo, solvato, éster, tautómero, diastereómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o -CR6; X3 es nitrógeno o -CR3 en donde R3 es hidrógeno, OH, un tautómero ceto, -OR8, -CN, halógeno, alquilo inferior o -C(0)R9; X4 es nitrógeno o un grupo CR6 en donde X3 es nitrógeno, y X4 es -CR6R7 cuando X3 es -CR3; R1 es halógeno, -OR8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), - S02-, o -S02N-; y R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, cada uno de los cuales es opcionalmente bi- o tricíclico y opcionalmente substituido con H, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi , perhaloacilo, -N3, -SR8, -OR8, -CN, C02R9, -N02, o -NR8R10; con las condiciones de que : el compuesto no se encuentra o describe en una o más de JP 10025294; patente de los E.U.A. No. 4, 748, 177; patente de los E.U.A. No. 4,748,177; patente de los E.U.A. No. 6,369,092; WO 00/06573; WO02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; Eur. J. Med. Chem, 1994, 29(1), 3-9; y J. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409; -R4R? no es una ribosa o su derivado o un azúcar o su derivado; -R4R? no es un fosfonato o ácido fosfónico, o un grupo substituido con un fosfonato o ácido fosfónico; y cuando R4 es (CH2)n cuando n= 0 o 1 , en donde R4 y R5 no se conectan con ' O ' , por ejemplo -CH2-0-CH2- o -CH2-CH2-0-CH2- . En una modalidad del compuesto, su tautómero, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o prodroga de la Fórmula A, Xx y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o -CRS; R1 es halógeno, -OR8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R3 es hidrógeno, -OH o cetotautómero, -OR8, halógeno, -CN, alquilo inferior o -C(0)R9; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02-, o -S02N-; y R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, cada uno de los cuales es opcionalmente bi- o tricíclico y opcionalmente substituido con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02 o -NR8R10; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior o -(CO)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o OR11; R11 es alquilo inferior o arilo inferior; y R10 es hidrógeno o alquilo inferior. En una modalidad, el compuesto, su tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o prodroga de la Fórmula A, R1 se elige de halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior y C?_ alquilo; y R2 es - NH2; R3 es hidrógeno . En otra modalidad, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3.

En otra modalidad, R1 se elige de halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior o Cx_4 alquilo; opcionalmente, R2 es NH2. En otra modalidad, R4 es -CH2-. En otra modalidad, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3, R1 se elige de halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior y C?_4 alquilo, y R2 es opcionalmente NH2. En otra modalidad, R1 es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_4 alquilo; y R2 es opcionalmente NH2, R4 es -(CH2)-, y R5 es fenilo, benzilo o piridilo, todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8 (o éteres cíclicos tales como metilendioxi) , -CN, -C02R9, -N02, o -NR8R10; R es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior o -(C0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o -OR11; R11 es alquilo inferior o arilo inferior; y R10 es hidrógeno o alquilo inferior. En otras modalidad R1 es halógeno, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H o halógeno, y R5 es fenilo opcionalmente substituido con H, halógeno, Cx_4 alquilo, Cx_4 alcoxi, C?-4 alquiltio, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, -CN, -N02, -NH2 o -C02R1X.

En otra modalidad, R1 es halógeno, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H, y R5 es 2-halo-3, 5-dimetoxifenilo opcionalmente substituido con H, halógeno, L-4 alquilo, C?-4 alcoxi, C?_ alquiltio, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, -CN, -N02, -NH2, o -C02R1:L en la posición para (4-) . En otra modalidad, R1 es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenilo. En otra modalidad, R1 es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo. En otras modalidades, R5 se elige de 2-yodo-3, 4, 5-trimetoxifenilo, 2-flúor-3, 4, 5-trimetoxifenilo o 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo. Cualquiera de las modalidades anteriores puede combinarse cuando sea factible y apropiado. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I : o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: X1 y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o -CR6; Ri es halógeno, -0R8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R.3 es hidrógeno, OH o un ceto tautómero, -0R8, halógeno, -CN, alquilo inferior o -C(0)R9; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C (O) , -C(S), - S02- o -S02N-; Rs es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -NR8R10, -N3, o -C(0)R9; R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclico, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, o -NR9R10; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(CO)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R?0 o -ORn; Rio es hidrógeno o alquilo inferior; y Rn es alquilo inferior o arilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula I, o un tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o Cl alquilo; y R2 es NH2.

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, o un tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_4 alquilo; y R2 es NH2; R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, x es halógeno; R2 es NH2; y R4 es -CH2-. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula IA: o su tautómero, sal ó prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: Xi y X son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o un grupo -CR6; Rx es halógeno, -OR8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(0), -C(S), -S02- o -S02N-; R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclico, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, C02R9, -N02, o -NR8R10; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, - OR8, -NR8R10, -N3, -CN, -C(0)R9, o tomados juntos con R7 son carbonilo (C=0) ,- R7 es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo inferior o tomados junto con R6 son -C(O); R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(CO)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o -OR11; R10 es hidrógeno o alquilo inferior, y R11 es alquilo inferior o arilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?-4 alquilo; y R2 es NH2.

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_4 alquilo; y R es NH2; R4 es -(CH2)n-, y en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno; R2 es NH2, R4 es -CH2- . En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula IB : ?B o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diaesterómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R° es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, y -NHR8, R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior,-R2 es -NHR8; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, - C(0)OH, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos, R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, - C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, pernaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R° o R3 es -OH o -SH, el compuesto puede existir como el correspondiente (tio) ceto tautómero o una mezcla de ceto-enol tautómeros; R4 es -CHR12-, -CÍO)-, -C(S)-, -S(0)- o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, - NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, cada uno del grupo arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico es monocíclico o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH, o -CN; R1 es halógeno; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9 . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R3 es hidrógeno, halógeno, OR8, SR8, NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, o heteroarilo inferior. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R° es hidrógeno, halógeno o -CN; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es -CH2-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH o -CN; R1 es halógeno; R2 es -NH2, R3 es hidrógeno, halógeno, -OR8, -SR8, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo, arilo inferior, o heteroarilo inferior, en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene al menos tres substituyentes .

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2 y R5 es un piridilo que tiene al menos dos substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene al menos dos substituyentes. Otra modalidad de la invención son compuestos de la Fórmula IC: IC o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R° es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN o -NHR8; R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -CHR12-, -C (O)-, -C(S)-, -S (0) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes , el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes , el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, cuando R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior,- R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R° y R10 cuando se toman juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IC, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno o alquilo inferior; R4 es -CHR12-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IC, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R° es hidrógeno o -N LMH?RJ 88,, R J 1 e esa h iiactl-óugyetinxio?,, --OuRss.11,, --SaRi?1- o alquilo inferior; R ,10 es hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IC, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga f rmacéuticamente aceptable, R° es hidrógeno; R1 es halógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes; y R10 es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IC, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cloro o bromo, R5 es fenilo, piridilo o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) cada uno de R5 tiene al menos dos substituyentes. Otra modalidad de la invención son compuestos representados por la Fórmula ID: ID o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -N2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, C(0)R9, -C(0)OH, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde : los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, - CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S (0) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y 5 los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, ?o heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, 15 perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas 20 y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9,- R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, cuando R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.

En una modalidad de los compuestos de la Fórmula ID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR8, -SR8, -NR8R8, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, o heteroarilo inferior, en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes, y R10 es hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula ID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes; y R1 es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula ID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno; R3 es hidrógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes; y R1 es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula ID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde i es cloro o bromo, R5 es fenilo, piridilo o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) , cada uno de los cuales tiene al menos dos substituyentes. Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula IE : o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, - C(0)0H, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, - C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S (0) - o -S02~; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, - OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior,-R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.

En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IE, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno; R4 es -CH2-, R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IE, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R5 es fenilo, piridilo o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) , cada uno de los cuales tiene al menos dos substituyentes . También habrá de entenderse que cualquiera de las modalidades anteriores pueden ser combinadas en donde sea factible y apropriado. Especies ilustrativas de los compuestos de la Fórmula IB son descritas en la TABLA 1. Prodrogas que pueden emplearse con el compuesto, incluyen pero no están limitadas a aquellas en la sección de definición anterior. B. Compuestos de la Fórmula II En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula II : o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diaesteromero, enantiómero, sal o prodroga f rmacéuticamente aceptable, en donde : X y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o -CR6; Ri es halógeno, -0R8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8R?0; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02- , o -S02N-; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, - OR8, -NR8R?o, -N3, -CN, o -C(0)R9; R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tri- cíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -0R8, - CN, -C02R9, -N02, o -NR8R?o; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o - (CO)Rg; Rg es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R?0 o -ORn; Rio es hidrógeno o alquilo inferior, n es alquilo inferior o arilo inferior.

En una modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?-4 alquilo; y R2 es NH2. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_4 alquilo; y R2 es NH2,\ R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, i es halógeno; R2 es NH2, R4 es -CH2- . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -(CH2)-; R5 es fenilo, bencilo, o piridilo, y independentemente está opcionalmente substituido con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8 (o éteres cíclicos tales como metilendioxi), -CN, -C02R9, -N02, o - NR8R10; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior o -(CO)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o -OR11; R11 es alquilo inferior o arilo inferior; y R10 es hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, Rd es H o halógeno, Rs es fenilo opcionalmente substituido con H, halógeno, C?_4 alquilo, C?_ alcoxi, C?_4 alquiltio, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, -CN, -N02, -NH2 o -C02R1:L. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H, en donde R5 es 2-halo-3, 5-dimetoxifenilo opcionalmente substituido con H, halógeno, C?_4 alquilo, C?- alcoxi, C?_4 alquiltio, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, -CN, -N02, -NH2, o -C02R1:L en la posición para (4-) . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R es 2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro, R2 es -NH2, R4 CH2, R6 es H y R? es 2-yodo-3, 4, 5-trimetoxifenilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-fluoro-3, 4, 5-trimetoxifenilo . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H, y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H, y Rs es 2-yodo-3, 4, 5-trimetoxifenilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-yodo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es bromo, R es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-fluoro-3, 4, 5-trimetoxifenilo. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo y R5 es 2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenilo . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro, R2 es NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo, y R5 is2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo y R5 es 2-cloro-3, 4, 5-tri etoxifenilo . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula II, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo . En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula IIA: o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R4 es -(CH2)n en donde n = 0-3, -C(0), -C(S), -S02- o -S02N-; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, - 0R8, -NR8R?o, -N3, -CN o C(0)R9; R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -0R8, -CN, -C02R9, -N02, o -NR8R?0; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(C0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R?0 o ORu; Rio es hidrógeno o alquilo inferior; y u es alquilo inferior o arilo inferior.

En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IIA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?-4 alquilo; y R2 es NH2. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?-4 alquilo; y R2 es NH2; R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIA, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno; R2 es NH , R4 es -CH2-. En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula IIB: ra HB en donde : Ri es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8R?o; R4 es -(CH2)n-/ en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02- or-S02N-; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, - OR8, -NR8R10, -N3, -CN o -C(0)R9; R5 es alquilo, arilo, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, - OR8, -CN, - C02R9, -N02, o -NR8R10; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(CO)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o -OR11; R10 es hidrógeno o alquilo inferior, R11 es alquilo inferior o arilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IIB, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o CL_4 alquilo; y R2 es -NH2. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIB, o tautómero, sal o prodroga f rmacéuticamente aceptable del mismo, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIB, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_ alquilo; y R es NH2; R4 es - (CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIB, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno; R2 es -NH2; y R4 es -CH2-. En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula IIC: o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior,- R2 es -NR8R10¡ R4 es -CHR12- R3 es hidrógeno, halógeno, o -CN; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, - N3, -SR8, OR8, -CN, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, fosfonato y ácido fosfónico; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11; R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que cuando R5 es arilo, R5 no es un ciclopentadieno órgano-metálico; cuando R5 es fenilo, los substituyentes no son 3, 5 di-halo; cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3; cuando Rs es heterocíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3 o el sistema de anillo no es una pirrolidina tetra-substituida. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula IID, que son compuestos de la Fórmula IIC en donde R4 es -CH2-, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diaestereómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R3 es hidrógeno, halógeno, o -CN; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes , el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, - N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, fosfonato y ácido fosfónico; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11; R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; siempre que cuando R5 es arilo, R5 no es un ciclopentadieno órgano-metalico; cuando R5 es fenilo, los substituyentes no son 3, 5 di-halo; cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3; cuando R5 es heterocíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3 o el sistema de anillo no es una pirrolidina tetra-substituida. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno o metilo; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9.

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R es -NH2 y R3 es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico, el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es cloro o bromo, R2 es -NH , y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes .

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R es un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico es monocíclico o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es halógeno o metilo; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C (O)R9. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde Ri es halógeno.

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es -NH2 y R3 es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico, el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, en donde cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes .

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es an 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes . Habrá de entenderse que cualquiera de las modalidades anteriores puede combinarse cuando sea factible y apropiado, En otra modalidad, la invención proporciona compuestos, o sus polimorfos, solvatos, esteres, tautómeros, sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables, preparados por el proceso que comprende: reaccionar un compuesto de la fórmula Y y un compuesto de la fórmula Z, en donde: Y es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas : y y Z es Lx-R-R5; en donde: L1 es halógeno, NR8R10, triflato, tosilato, o mesilato; R4 es -CHR12-R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes , el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes , cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes , el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C (0) R9, -N02, -NR8R10, fosfonato y ácido fosfónico; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11; Rio es independentemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es independentemente hidrógeno o alquilo inferior; R21 es halógeno, alquilo inferior o -OH; R es hidrógeno, halógeno, o -CN; R24 es -NH2, -N02 o -NO; R25 es halógeno o -OH; R26 es -C (O) NH2 o C (O) OEt; y R27 es -NH2, -OH o halógeno; siempre que: cuando R5 es arilo, R5 no es un ciclopentadieno órgano-metálico; cuando R5 es fenilo, los substituyentes no son 3, 5 di-halo; cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo sp3 tetra-sustituidos; o cuando R5 es heterocíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo sp3 tetra-sustituidos o el sistema de anillo no es una pirrolidina tetra- substituida. En una modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, opcionalmente mono- o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -CH2- . En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, L1 es -Cl, -Br o NH2; R5 es arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Y es una purina substituida. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, la reacción se realiza en un solvente que comprende un miembro seleccionado del grupo de DMF, THF y DMSO. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, la reacción se realiza en un solvente que comprende DMF. Compuestos para utilizar en el método de tratamiento son inhibidores de HSP90 de la siguiente Fórmula IIC, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde : Ri es halógeno, -OR11, -SR11, -NHR8, hidrógeno, o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R3 es hidrógeno, halógeno, -N3, o -CN; R4 es -(CHR12)n- en donde n = 0, 1 o 2, -C(0)-, - C(S) -, o -S(0) -; R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR8, -oR8, -CN, -C (0)R9, -N02, o -NR8R10; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11; R10 es independentemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior,-siempre que : -R4R? no es una ribosa o su derivado, o un azúcar o su derivado; -R4R5 no es un fosfonato o ácido fosfónico, o está substituido con fosfonato o ácido fosfónico; y cuando R4 es -(CH2)n- en donde n= 1 o 2, entonces R4 y R5 no están conectados a través de un enlace éter. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, R3 es hidrógeno, halógeno o -CN; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, fosfonato, o ácido fosfónico. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno o metilo y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, R2 es -NH2 y R3 es hidrógeno. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, R4 es -CH2. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, en donde Rx es halógeno; R2 es -NH ; R3 es hidrógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo y heteroarilo, los grupos arilo y heteroarilo son monocíclicos o bicíclicos, el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2, y Rs es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIC para el método de la invención, Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes. Habrá de entenderse que cualquiera de las modalidades anteriores puede combinarse cuando sea factible y apropiado. Compuestos de la invención que se basan en la siguiente Fórmula IIC tiene especies ilustrativas como se describe en la TABLA II. Prodrogas adecuadas que pueden emplearse por los compuestos incluyen, aunque no están limitadas a, aquellas citadas en la sección de Definición. C. COMPUESTOS DE LA FÓRMULA III En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula III: o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde i y 2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o CRß; Ri es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8R?o; R3 es hidrógeno, -OH o ceto tautómero, -0R8, halógeno, -CN, alquilo inferior o -C(0)R9; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02- o -S02N-; R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, - CN, -C02R9, -N02 o -NR8R?o; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior o -(C0)R9; Rg es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R?0 o ORX?; Rii es alquilo inferior o arilo inferior; y Rio es hidrógeno o alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula III, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Rx es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_ alquilo; y R2 es NH2. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula III, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -(CH2)n, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula III, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ra es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C_ alquilo; y R2 es NH2; y R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula III, o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R% es halógeno; R2 es NH2, y R4 es -CH2- . Una modalidad de los compuestos con base en la Fórmula III son compuestos de la Fórmula IIIA: o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diaesterómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde : R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -ORB, -CN, -C(0)R9, - C02H, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos; R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-2 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, - C(0)OH, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, arbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(0)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, - C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R2 es -NH2; R3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior, y R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; y R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es - (CH2)-, R? es arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico, cada uno de arilo, heteroarilo alicíclico o heterocíclico groups es monocíclico o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno; R2 es -NH2/- R3 es hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -NR8R10, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, y R? es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, y Rs es an 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes. Habrá de entenderse que cualquiera de las modalidades anteriores puede combinarse cuando sea factible y apropiado. Otras modalidades de compuestos basados en la Fórmula III, son compuestos de la Fórmula IIIB: o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R4 es -CHR12-, -C(0), -C(S), -S(0)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, - N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9,-R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior.

En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos; y R9 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R4 es -CH2-, es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, R5 es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes.

En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IIIB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, R5 es an 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridílo) que tiene 3 a 5 substituyentes. Habrá de entenderse que cualquiera de las modalidades anteriores pueden combinarse cuando sea factible y apropiado. Otras modalidades de los compuestos de la invención con base en la Fórmula III son los compuestos, o sus polimorfos, solvatos, esteres, tautómeros, sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables, preparados por el proceso que comprende: reaccionar un compuesto de la fórmula Y y un compuesto de la fórmula Z, en donde: Y es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas : Z is Lx-R4-R5; en donde: L1 es halógeno, -NR8R10, triflato, tosilato, o mesilato; R4 es - (CHR12)-, -C(0), -C(S), -S(O)-, o -S02-; es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R? son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R21 es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R22 es -NR8R10; R23 es hidrógeno, -OH o su cetotautómero, -OR8, halógeno, -CN, alquilo inferior, arilo inferior o -C(0)R9; R24 es -CHO, -NH2, -N02 o -NO; R25 es halógeno o -OH; R26 es -C (0) NH2 o C (0) 0Et ; y R27 es -NH2, -OH o halógeno. En una modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, opcionalmente mono- o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos de la invención que son preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, L1 es -Cl, -Br o -NH2; R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo. En otra modalidad de los compuestos de la invención que son preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Y es un pirazolopirimidina . En otra modalidad de los compuestos de la invención que son preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, la reacción se efectúa en un solvente que comprende un miembro seleccionado del grupo de DMF, THF y DMSO. En otra modalidad de los compuestos de la invención que son preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, la reacción se efectúa en un solvente que comprende DMF. Habrá de entenderse que cualesquiera de las modalidades anteriores pueden combinarse cuando sea factible y apropiado. Especies ilustrativas de los compuestos de la invención basados en la Fórmula IIIA, en donde R2 =-NH2 son descritos en la TABLA III . Prodrogas que pueden emplearse por esos compuestos incluyen, pero no está limitadas a, aquellos citados en la sección de Definición. D. Compuestos de la Fórmula IV En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula IV: o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, diaesterómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde : Xi y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o CRS; i es halógeno, -OR8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8R?o; R4 es -CH2n- en donde n = 0-3, -C (O) , -C(S), -S02-, o -S02N-; R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclico, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -0R8, - CN, -C02R9, -N02, o -NR8R?0; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferioror- (CO)R9; Rg es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R?0 o -ORu; Raa es alquilo inferior o arilo inferior; y Rio es hidrógeno o alquilo inferior. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IV, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_4 alquilo; y R2 es -NH2. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IV, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_4 alquilo; y R2 es -NH2; R4 es -CH2-, -C(0), -C(S), -S02- .

En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IV, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno o C?_4 alquilo; y R2 es NH2, R4 es -CH2- . En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IV, su tautómero, sal o prodroga f rmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, o C?_4 alquilo; y R2 es NH2, R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3. En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IV, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -C (0) o -CH2-; R1 es halógeno, alcoxi inferior o C?_4 alquilo; y R2 es NH2NH2. En otra modalidad de compuestos basados en la Fórmula IV son compuestos de la Fórmula IVA: o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diaestereómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8, R4 es -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, - C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perlialoacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R4 es -CHR12-, -C(0)-, - C(S)-, -S(O)- o -S02-; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene ningunos átomos de anillo sp3 tetra-substituidos .

En una modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diaestereómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico es monocíclico o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diaestereómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno; y R2 es - NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es alquilo inferior. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es - CHa-. En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es halógeno; R2 es -NH2, R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Ri es cloro o bromo, R2 es -NH , y R5 es un fenilo que tiene al menos tres substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2 y R5 es un piridilo que tiene al menos dos substituyentes . En otra modalidad de los compuestos de la Fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene al menos dos substituyentes. Habrá de entenderse que cualquiera de las modalidades anteriores puede combinarse cuando sea factible y apropiado. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos, o sus polimorfos, solvatos, esteres, tautómeros, sales o prodrogas farmacéuticamente aceptables, preparados por el proceso que comprende: reaccionar un compuesto de la fórmula Y y un compuesto de la fórmula Z, en donde: Y es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas : y Z es L1-R4-R5; en donde: L1 es halógeno, -NR8R10, triflato, tosilato, o mesilato; R4 es -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, - C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9, R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R21 es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R22 es -NR8R10; R24 es -NH2, -N02 O -NO; R25 es halógeno o -OH; R2S es -C(0)NH2 o C(0)OEt; y R27 es -NH2, -OH o halógeno; siempre que cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene ningunos átomos de carbono de anillo sp3 tetra-substituidos . En una modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, L1 es -Cl, -Br o -NH2; R5 es arilo o heteroarilo. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R4 es -CH2-. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, opcionalmente mono- o bicíclico. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, L1 es -Cl, -Br o -NH2; R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Y es una triazolopirimidina. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Y es un triazol. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, Y es un pirimidina. En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, la reacción se realiza en un solvente que comprende un miembro seleccionado del grupo de DMF, THF y DMSO .

En otra modalidad de los compuestos preparados por el proceso de la invención, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, la reacción se realiza en un solvente que comprende DMF. Habrá de entenderse que cualquiera de las modalidades anteriores pueden combinarse, cuando sea factible y apropiado. Especies illustrativas de los compuestos de la invención que se basan en la Fórmula IVA son descritas en la TABLA . Prodrogas que pueden emplearse por estos compuestos incluyen, pero no están limitadas a, aquéllas citadas en la sección de Definición. TABLA I: Compuestos Ejemplares con base en Fórmula IA Compuestos de interés en la Tabla 1 son: 2, 3, 17, 18, 27, 28, 62, 63, 77, 78, 92,93, 129, 130, 238, 239, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 267, 268, 287, 288, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 312, 313, 332,333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 351, 352, 365, 366, 384, 385, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 417, 418, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 450, 451, 464, 465, 483, 484, 497, 498, 530, 531, 549, 550, 562, 563, 574, 575, 577, 578, 589, 590, 592, 593, 604, 605, 607, 608, 619, 620, 755, 756, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 780, 781, 800, 801, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 825, 826, 845, 846, 863, 864, 865, 866, 875, y 876 (con los selectos que son 17, 18, 27, 28, 62, 63 77, 78, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 267, 268, 287, 288, 291, 292, 293, 294, 295, 312, 313, 431, 432, 755, 756, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 800, y 801.) TABLA 2. COMPUESTOS EJEMPLARES DE LA INVENCIÓN, DE LA FÓRMULA IIC Compuestos de interés en Tabla 2 es: 2, 3, 11, 44, 82, 83, 242, 243, 245, 248, 249, 254, 255, 260, 266, 272, 273, 278, 279, 284, 286, 287, 308, 309, 343, 348, 349, 354, 366, 367, 372, 373, 671 y 697 (with those selected being 2, 242, 243, 248, 254, 260, 266, 272, 278, 284, 386, 287, 308, 343, 348, 349, 354, 372, 373, 671 y 697.) TABLA 3: COMPUESTOS EJEMPLARES DE LA FÓRMULA IIIA, R2 Es = NH2 Compuestos de interés en la Tabla 3 son: 1, 2, 3 16, 17, 18, 27, 28, 47, 48, 62, 63, 77, 78, 92, 93, 97, 98, 129, 130, 242, 243, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 267, 268, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 312, 313, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 351, 352, 365, 367, 368, 369, 370, 384, 385, 398, 399, 400, 401, 417, 418, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 439, 440, 450, 451, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 483, 484, 497, 498, 530, 531, 550, 551, 563, 564, 575, 576, 578, 579, 590, 591, 593, 594, 605, 606, 608, 609, 620, 621, 721, 722, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 746, 747, 766, 767, 791, 792, 811, 812, 823, 824, 825, 826, 839, 840, 853, 854, 867, y 868, , y los compuestos más preferidos son 242, 243, 245, 246, 247, 248, 267, 268, 287, 288, 312, 313, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 365, 369, 398, 417, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 450, 451, 464, 465, 483, y 484. TABLA 4: COMPUESTOS EJEMPLARES DE LA FÓRMULA IV Compuestos de interés en Tabla 4 son: compuestos 2, 3, 13, 82, 83, 162, 163, 168, 169, 174, 175, 180, 181, 186, 187, 192, 193, 198, 199, 204, 205, 210, 211, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 250, 251, 262, 263, 268, 269, 274, 275, 280, 281, 286, 287, 292, 293, 298, 299, 304, 305, 310, 311, 316, 317, 328, 329, 338, 372, 373, 380, y 381 (con los selectos que son 162, 163, 168, 169, 174, 175, 180, 181, 186, 187, 192, 193, 198, 199, 204, 205, 228, 229, 262, 263, 268, 269, 274, 275, 280, 281, 286, 287, 292, 293, 316, 317, 328, y 329.) III. Síntesis de los compuestos de la Invención Síntesis de compuestos de la presente invención puede lograrse por diversos métodos conocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos en, por ejemplo, Montgomery, <J. Med. Pharm. Chem. , 1962, 5, 15-24; Sircar, patente de los E.U.A. No. 4,772,606, 1988; Sircar, patente de los E.U.A. No. 4,748,177, 1988; Hans, patente de los E.U.A. No. 5,110,818, 1992; Gillespie, publicación del PCT No. WO 02/055521; Matsuda, JP 10025294 A2 , 1998; Hans, patente de los E.U.A. No. 5,110,818, 1992 y Publicación de los E.U.A. No. US2003/0078413. La síntesis de las diversas modalidades de la invención, se ilustra. El proceso es aplicable a otros subgéneros. A. Síntesis de compuestos de la Fórmula I y Análogos Relacionados Los compuestos de la Fórmula I y análogos relacionados de la presente invención pueden ser sintetizados por diversos métodos conocidos en la técnica. De manera ilustrativa, la estrategia para la síntesis de pirrolopirimidinas se resume en el Esquema 1 y consiste de tres partes: (1) construir el sistema bicíclico, partiendo de cualquiera de una piridina, una pirimidina, un pirrol, o un precursor acíclico (2) agregar el grupo R5-R4-, y (3) elaborar adicionalmente los sistemas de anillo. De manera importante, una persona con destreza en la especialidad reconocerá que la secuencia de eventos no necesariamente es (1) - (2) - (3) , y que estos eventos pueden ser intercambiados, siempre que no haya incompatibilidad entre los reactivos y los grupos funcionales específicos al punto en cuestión.

Esquema 1 También, los materiales de partida o los intermediarios de la Fórmula 1, 4, 5, y I pueden existir en formas tautómericas como se muestra en la Fig. 1, y ambas formas se emplean en forma indiscriminada en esta patente .

Figura 1 1. Ensamblado de la pirrólo [2, 3-d] pirimidina 1.1. Ensamblado de los pirrólo [2, 3-d] pirimidina partiendo de una pirimidina. Los compuestos de la Fórmula 4 pueden ser preparados a partir de pirimidinas como se resume en el Esquema 2. Por ejemplo: PARTIENDO DE UNA PIRIMIDINA MÉTODOS PARA PREPARAR EL ANILLO DE 5-MIEMBROS DEL COMPUESTO (4) POR FORMAPOR FORMACIÓN CIÓN DEL DEL ENLACE C-N ENLACE C-C o P "»BtH.B0M > m Método POR FORMACIÓN EN UN H GH ° 1,1 2 RECIPIENTE DE LOS ENLACES — 4 C-N Y C-C o 4 o — > 4 > 4 — 4 Z=Ts,EtC02, etc.

Esquema 2 Método 1.1.1 Los compuestos de la Fórmula 4 pueden elaborarse por ciclización intramolecular de un aldehido o cetona, posiblemente protegido, como en la Fórmula 6.

(Ver, J. Davoll, J. Chem. Soc . 1960, 131; J. A.

Montgomery, J. Chem . Soc . 1967, 665; G. Cristalli, J.

Med. Chem. 1988, 31, 390; T. Miwa, J. Org. Chem . 1993, 58, 1696; D. M. Williams, J. Chem . Soc . , Perkin Trans 1, 1997, 1171) . Método 1.1.2 Los compuestos de la Fórmula 4, en donde R3 es H, R6 es Cl, y R7 es NH2 pueden ser preparados por tratamiento del compuesto de la Fórmula 7 en donde R es un halógeno o un grupo saliente, con amoníaco. Similarmente, compuestos de la Fórmula I en donde R3 es H, R1 es Cl, R2 es NH2 pueden ser preparados por tratamiento del compuesto de la Fórmula 7 en donde R es un halógeno o grupo saliente con R5-R-NH2 en butanol al reflujo en la presencia de una base tal como 2C03, Cs2C03i-PrNEt2. (A. B. Reitz R Med. Chem. 1994, 37, 3561). Compuestos de la Fórmula 7 pueden a su vez ser preparados como se ilustra por G. W. Craig J". Prakt . Chem. 2000, 342, 504 y M. Semonsky Coll. Czech . Chem. Commun . 1980, 45, 3583) . Método 1.1.3 Los compuestos de la Fórmula 4 pueden obtenerse por tratamiento de una a -halocetona de la Fórmula 8 en donde X es un halógeno con amoníaco o su equivalente sintético. Método 1.1.4 Los compuestos de la Fórmula 4 en donde R° es metilo, pueden obtenerse por una migración de doble enlace/ciclización intramolecular mediada por Pd en tándem de alquenos de la Fórmula 9 (S. E. Watson, Synth . Commun. 1998, 28, 3885) . Método 1.1.5 Los compuestos de la Fórmula 4 en donde R3 es H pueden obtenerse por ciclización intramolecular mediada por Pd de alquinos de la Fórmula 10, en donde Z es un grupo que retira electrones, tal como por ejemplo, tosil-, o EtC002- . Método 1.1.6 Los compuestos de la Fórmula 4 en donde R3 es AcO-pueden obtenerse por acilación intramolecular Friedel-Crafts de precursores de la Fórmula 11 (E. D. Edstrom, ". Org. Chem. 1993, 58, 403) . Método 1.1.7 El compuesto de la Fórmula 4, en donde R° es H, R6 es OH, y R7 es NH2, pueden ser preparados al tratar el compuesto de la Fórmula 12 con un a -haloaldehído de la Fórmula R3-CHX-CHO. Ver, D. M. Williams, J.Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 1171; C. J. Barnett, Org. roc . Res . Devop . 1999, 3, 184; A. Gangjee, J. Med. Chem. 2001, 44 , 1993. Método 1.1.8 Los compuestos de la Fórmula 4, en donde R6 es OH y R7 es NH2 pueden obtenerse por tratamiento del compuesto de la Fórmula 13 con un aldehido de la fórmula R3-CH0. Ver, A. Gangjee, J". Med. Chem. 2003, 46, 591; E.

C. Taylor, Heterocycles 1996 , 43 , 323. 1.2: Ensamblado de los pirrólo [2 , 3-d] pirimidina partiendo de un pirrol Los compuestos de la Fórmula 4 también pueden prepararse a partir de pirróles de la Fórmula 2. Hay una variedad de métodos por los cuales puede formarse el anillo de seis miembros (por ejemplo There es una variedad de métodos por which the 6-membered ring can be formed (por ejemplo R. J. Bontems, J". Med. Chem, 1990, 33 , 2174 y references de ahí) . Por ejemplo: Esquema 3 Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es -CN y R14 is R-NH-CR7=N- pueden ser ciclizados y rearreglados para dar compuestos de la Fórmula 4 en donde R6 es R-NH- . Ver, E. C. Taylor, J.Am. Chem. Soc . 1965, 87, 1995. Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es -CN y R14 es -NH2 pueden ser tratados con tiourea, guanidina, o cloroformamidina para dar compuestos de la Fórmula 4 en donde R6 es -NH2 y R7 es -NH2. Ver, H. Kosaku, Heterocycles , 2001, 55, 2279; A. Gangjee, Patente de los E.U.A. 5,939,420 (1999). Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es -CN y R14 es -NH2 pueden tratarse con formamidina acetato para dar compuestos de la Fórmula 4 en donde R6 es -NH2 y R7 es H (J. A. Montgomery, J. Chem. Soc. 1967 , 665) . La misma transformación puede lograrse por tratamiento con DMF-DMA o un ortoéster tal como (EtO)3CH, seguido por tratamiento con amoníaco. Ver, E. C. Taylor, J. Am. Chem. Soc, 1965, 87, 1995.

Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es -CN y R14 es -NH2 pueden ser tratados con ácido fórmico para dar compuestos de la Fórmula 4 en donde Rs es -OH y R7 es H (K. A. M. El-Bayouki, J. Client . Res . Miniprint, 1995, 1901) . Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es - C02NH2 y R14 es -NH2 pueden tratarse bajo condiciones Vilsmeyer-Haack (DMF/P0C13) para dar compuestos de la Fórmula 4 en donde R6 es OH o Cl y R7 es H. Ver, K. A. M. El-Bayouki, J". Chem. Res . Miniprint, 1995, 1901. Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es - C0NH2 y R14 es -NH2 pueden ser tratados con CS2 o EtOCS2K para dar compuestos de la Fórmula 4 en donde R6 es -OH y R7 es-SH. Ver, S. M.Bennett, J. Med . Chem. 1990, 33 , 2162. 1.3. Ensamblado de los pirrólo [2 , 3-d] pirimidina partiendo de un precursor acíclico Los compuestos de la Fórmula 14 pueden ser preparados a partir de un precursor acíclico como se establece en el Esquema 4 (T. Miwa, J". Med. Chem. 1991, 34, 555) .

Esquema 4 2. Incorporación del fragmento -R -R 2.1. Alquilación de compuestos de la Fórmula 4 Compuestos de la Fórmula 4 pueden alquilarse en la presencia de una base tal como K2C03, NaH, Cs2C03, DBU etc. con/sin la presencia de un catalizador tal como Nal, KI, (Bu)3NI etc., y en un solvente polar tal como DMF, THF, DMSO etc. utilizando electrófilos tales como L1-R4-R5 en donde L1 es un grupo saliente. Ver Esquema 5. Los grupos salientes incluyen pero no están limitados a, por ejemplo, halógeno, triflato, tosilato, mesilato, trifenilofosfonio (generated bajo condiciones Mitsunobu, por ejemplo PPh3/DEAD) etc. Ver Kasibhatla, publicación del PCT número WO 03/037860.

Base, solvente polar 0 varias etapas Esquema 5 2.2. Preparación de electrófilos Lx-R-R5 en donde L1 es un grupo saliente 2.2.1. Síntesis de electrófilo tipo bencilo Fig. 2 Los electrófilos puede ser preparado a partir de los derivados de benceno substituidos utilizando diversos métodos reportados en la literatura, ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4o edición; Larock, Comprehensive Organic Trans formations , 1989, VCH, New York. Por ejemplo the compounds en donde L1 es Br puede prepararse por reducción del correspondiente ácido benzoico o benzaldehído, seguido por halogenoación.

Estos derivados bencilo también pueden prepararse por oxidación bencílica o halogenación bencílica. Mayor modificación del anillo bencilo ring puede realizarse antes o después de la etapa de alquilación de pirrólo [2 , 3-d] pirimidina. 2.2.2. Síntesis de electrófilo tipo piridil metilo Estos compuestos pueden ser preparados a partir de muchos métodos reportados en la literatura. Morisawa, J. Med . Chem. 1974, 17, 1083; Klaus, W., J. Med. Chem. 1992, 35, 438; Abra ovitch, R. A. ; Smith, E. M. "Pyridine-1-oxide in Pyridine and its Derivatives, " en The Chemistry of Heterocyclic compounds ,-Weissberger, A., Taylor, E. C, Eds.; John Wiley, New York, 1974, Pt . 2, ppl-261; Jeromin, G. E., Chem. Ber. 1987, 120, 649. Blanz, E. J. , J". Med. Chem. 1970, 13, 1124; Smith, Kline y French, Solicitud EP EP0184322, 1986; Abblard, J., Bull. Soc . Chim. Fr. 1972, 2466; Fisher, B. E., The Structureof Isomaltol. J". Org Chem. 1964, 29, 776. De Cat, A., Bull . Soc. Chim. Belg. 1965, 74, 270; Looker, J. H., J. Org. Chem. 1979, 44, 3407. Ackerman, J. F. Ph. D. Dissertation, University de Notre Dame, June, 1949. Estos métodos pueden aplicarse a la síntesis de quinolina, y compuestos tipo isoquinolinas . 2.3. Incorporación del fragmento -R-R5 por substitución nucleofílica. En algunos casos, el grupo -R4-Rs group puede agregarse antes que se construya el anillo bicíclico pirrólo [2 , 3-d] pirimidina, y esto además se detalla a contiuación (párrafo 4, esquemas 8 y 9) . En estos casos, el grupo -RR5 puede agregarse por una substitución nucleofílica aromática utilizando NH2-R4-R5. El compuesto NH2-R4-R5 se obtiene al tratar Lx-R4-R5 con amoníaco a temperaturas de 20-160 grados C en un recipiente a presión. Las aminas correspondientes en donde L1 es -NH2 pueden prepararse por una variedad de métodos, por ejemplo a partir de compuestos en donde L1 es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, tosilato, mesilato etc. utilizando amoníaco o con azida de sodio seguido por hidrogenación. 3. Mayor elaboración de los sistemas de anillo 3.1. Interconversiones de grupo funcional de R° Los compuestos de Fórmula IA, en donde R° es H pueden oxidarse a compuestos de la Fórmula I en donde R° es -OH con tribromuro de piridinio o tribromuro de piridinio soportado en polímero en mezcla de ter-butanol/ácido acético seguido por reducción de zinc. Ver, C. Liang, Patente de los E.U.A. 6,610,688 (2000); L. Sun, Bioorg Med. Chem Lett . , 2002, 12, 2153. Compuestos de la Fórmula I, en donde R° es H pueden tratarse bajo condiciones Mannich (HCHO + HNRR') para dar compuestos de la Fórmula IA en donde R° es -CH-NRR1. Ver F. Seela, Synthesis, 1997, 1067. Compuestos de la Fórmula IA, en donde R° es H pueden litiarse y tratarse con electrófilos (por ejemplo, I2, ArCHO) para proporcionar compuestos de la Fórmula IA en donde R° es, por ejemplo- I o -CH(0H)Ar. Ver, E.

Bisagni, Tetrahedron, 1983, 39, 1777; T, Sakamoto, Tetrahedron Lett . 1994, 35, 2919; T. Sakamoto, J". Chem. Soc . , Perkin Trans 1, 1996, 459. 3.2. Interconversiones del grupo funcional de R1 Compuestos de la Fórmula IA, en donde R1 es OH, pueden convertirse en haluros utilizando condiciones standard P0C13, POBr3 etc. con/sin una base tal como Et3N, N,N-dimetilaniline, (i-Pr)2NEt etc. y con/sin un catalisador tal como BnEt3N+Cl", en solventes polares tales como CH3CN, CH2C12 etc. Métodos relacionados incluyen, pero no están limitados a, S0C12/DMF (M. J. Robins, Can. J. Chem. 1973, 12, 3161), PPh3/CCl4 (L. De Napoli, J. Chez . Soc . Perkin Trans 1 , 1994, 923), HMPT/CC14 o HMPT/NBS (E. A. Veliz, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695) o PPh3/l2 (X. Lin, Org. Letters, 2000, 2, 3497) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R1 es -NH2, pueden convertirse en haluros por una reacción Balz-Schiemann (F) o reacción Sandmeyer (Cl, Br, I) mediante un agente de nitrosilación (NaN02/H+, NOBF4, RO O) y un donador de halógeno (BF4", CuX , SbX3 en donde X es halógeno) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R1 es alquilo puede ser preparado a partir de compuestos de la Fórmula 4 en donde R1 es halógeno y trialquilo aluminum o dialquil zinc (A. Holi, J. Med . Chez . 1999, 42, 2064) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R1 es un haluro pueden convertirse a compuestos en donde R1 es -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 con reactivos standard, por ejemplo , NH3, NaOH, tiourea, R80-, R8S-, con o sin un catalizador (por ejemplo Pd, Ni, Cu, ácido de Lewis, H+) (por ejemplo, B. G. Ugarkar, J". Med . Chem. 2000, 43, 2883-2893 y 2894-2905) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R1 es halógeno u otro grupo saliente pueden tratarse con amoníaco para proporcionar compuestos de la Fórmula IA en donde R1 es -NH2 (F. Seela, Liebigs . Ann . Chers . 1985, 315) . 3.3. Interconversiones de Grupo funcional de R2 Compuestos de la Fórmula IA, en donde R2 es -NH2 pueden protegerse temporalmente, por ejemplo como una amida (Ac20, PivCl) , un carbamato (tBoc)20) o amidina (DMF-DMA) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R2 es -NH2 pueden convertirse en haluros por una reacción Balz-Schiemann (F) o Sandmeyer (Cl, Br, I) mediante un agente de nitrosilación (NaN02/H+, N0BF4, ROÑO) y un donador de halógeno (BF4", CuX2, SbX3) .

Compuestos de la Fórmula IA, en donde R2 es un haluro pueden convertirse a compuestos en donde R2 es -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 con reactivos standard, por ejemplo NH3, NaOH, tiourea, R8OX R8S", con o sin un catalizador (por ejemplo Pd, Ni, Cu, ácido de Lewis, H+) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R2 es -SH pueden convertirse en haluros (Br2) . Tamben pueden oxidarse (por ejemplo, H202) y tratarse con amoníaco para dar un grupo -NH2 (S. M.Bennett, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R2 es un sulfuro, por ejemplo, MeS-, pueden convertirse a una sulfona, por ejemplo MeS02~, y desplazarse con un nucleofilo, por ejemplo NH3 o NH2-NH2, N3-, CN- . 3.4. Interconexiones del grupo funcional de R3 Compuestos de la Fórmula IA, en donde R3 es H, pueden halogenarse (J. F. Gerste, J. Chem. Soc. 1969, 207) y funcionalizarse adicionalmente por reacciones catalizadas con Pd ((a) acoplamiento Sonogashira: E. C. Taylor et al , Tetrahedron, 1992, 48, 8089; (b) carboxilación: J. W. Pawlik, J. Heterocycl . Chem. 1992, 29, 1357; (c) acoplamiento Suzuki: T. Y. I Wu, Org. Lett . , 2003, 5, 3587) o por adición de nucleofilos (por ejemplo hidrazina, B. M. Lynch, Can . J. Chem. 1988, 66, 420) .

Compuestos de la Fórmula IA en donde R3 es -CHO puede someterse a oxidación Bayer- Villiger para proporcionar compuestos de la Fórmula IA en donde R3 es -0-CHO. Este último puede hidrolizarse a R3 es -OH.n (A. S. Bourlot, E. Desarbre, J. Y. Merour Synthesis 1994, 411) Compuestos de la Fórmula IA, en donde R3 es H pueden tratarse bajo condición Mannich (HCHO + HNRR') para dar compuestos de la Fórmula IA en donde R3 es -CH-NRR' (F. Seela, Synthesis, 1997, 1067) Compuestos de la Fórmula IA, en donde R3 es - CH2-NBn2 pueden obtenerse por reacción Mannich y además tratarse con una anilina en la Fórmula NH2-Ar para dar compuestos de la Fórmula IA en donde R3 es -CH2-NH-Ar (D. C. Miller, J. Med. Chem. 2002, 45, 90) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R3 es Br pueden metalarse con BuLi, y tratarse con un electrófilo tal como Mel para dar un compuesto de la Fórmula IA, en donde R3 es metilo. Compuestos de la Fórmula IA, en donde R1 es -Cl y R3 es -Br pueden someterse a metalación selectiva en R3 (J. S.Pudlo, J*. Med. Chem. 1990, 33 , 1984) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R° es -OH y R3 es H pueden ser monalquilados o bis-alquilados para dar compuestos de la Fórmula ID, en donde R1 es un grupo alquilo. La alquilación puede efectuarse en la presencia de una base tal como KHMDS, LHMDS, LDA etc. con/sin la presencia de un catalizador tal como Nal, KI, (Bu) 3NI etc., y en un solvente polar 'tal como THF, DMSO etc. utilizando electrófilos tales como Lx-R3 en donde L1 es un grupo saliente. Grupos salientes incluyen pero no están limitados a, por ejemplo, halógeno, triflato, tosilato o mesilato.

ESQUEMA 6 Compuestos de la Fórmula IA, en donde R° es H y R3 es H pueden oxidarse a compuestos de la Fórmula 16/IE, con un reactivo oxidante tal como tetróxido de rutenio en un solvente binario tal como acetonitrilo/agua. (G. W. Gribble Org. Prep . Proced. Int . 2001, 33 (6) , 615) . Compuestos de la Fórmula IA, en donde R° es -OH y R3 es H pueden oxidarse a compuestos de la Fórmula IC, en donde R3 es un grupo oxo con un reactivo oxidante tal como dióxido de selenio u oxígeno en la presencia de un catalizador de cobalto (III). (Oxidación de Se02: Romeo Helv. Chim. Acta . 1955, 38, 463, 465. Oxidación de oxígeno: A. Inada Heterocycles 1982, 19, 2139) . 3.5. Mayor elaboración de R5 R5, especialmente cuando es arilo o heteroarilo, además puede modificarse según se requiera por ejemplo por halogenación, nitración, acoplamiento con paladio de halógeno, alquilación/acilación Friedel-Crafts, etc. o estas modificaciones también pueden realizarse antes de alquilación, ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry. Los anillos heteroaromáticos también pueden oxidarse a sus N-óxidos correspondientes utilizando diversos agentes oxidantes tales como H202, 03, MCPBA etc. en solventes polares tales como CH2C12, CHC13, CF3COOH etc. Ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, Capítulo 19. Ejemplos de modificaciones se sugieren en el Esquema 7.

ESQUEMA 7 4. Permutaciones del orden de eventos Como se mencionó anteriormente, los eventos (1) armado de sistema bicíclico (2) agregar la porción R5-R4-, y (3) mayor elaboración de los sistemas de anillo, no necesariamente tienen que realizarse en la secuencia (1) - (2) - (3) , y puede ser benéfico en proceder en una secuencia diferente. Método 4.1. Esquema 8 muestra una síntesis en la que el orden de eventos no es (1)- (2)- (3), sino (2) - (1)- (3).

Primero, Rs se agrega mediante una substitución nucleofílica aromática, luego se construye el sistema bicíclico y finalmente se elabora.

Esquema 8 Método 4 . 1 .1 El compuesto de la Fórmula 18 , en donde R1 es Cl y R2 es NH2 , puede prepararse al tratar el compuesto de la Fórmula 17 con R5-R4-NH2 en butanol al refluj o en la presencia de una base tal como K2C03, Cs2C03 o iPrNEt2. (A. B. Reitz J. Med. Chem. 1994, 37, 3561) . Método 4.1.2 El compuesto de la Fórmula 19, en donde R1 es Cl y R2 es NH2, pueden prepararse por reflujo del compuesto de la Fórmula 18 en cloroformop o dicloroetano en la presencia de un reactivo de halogenación tal como bromo, N-bromosuccinimida, yodo o N-yodosuccinimida y un ácido tal como ácido acético o ácido p-toluensulfónico. (A. P. Phillips J. Am. Chem . Soc. 1952, 74, 3922) . Método 4.1.3 El compuesto de la Fórmula 20, en donde R1 es Cl y R2 es NH2, puede prepararse al acoplar el compuesto de la Fórmula 19 con trimetilsililacetileno bajo condiciones Sonogashira seguidas por hidroboración utilizando diclorohexilborano y oxidación utilizando peróxido de hidrógeno en la presencia de hidróxido de sodio. (Sonogashira coupling: E. C. Tailor Tetrahedron, 1992, 48, 8089. Hidroboración/oxidación : G. Zweifel J. Am. Chem. Soc . 1976, 98, 3184) . Método 4.1.4 El Compuesto de la Fórmula 21, en donde R1 es Cl y R2 es NH2, pueden prepararse al calentar el compuesto de la Fórmula 20 en un solvente aprótico polar tal como THF, DME o dioxano en la presencia de cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, cloruro de mesilo o alquil cloroformeato y una base tal como iPrNEt2 o piridina. También puede prepararse al tratar el compuesto de la Fórmula 20 con reactivos de acoplamiento tales como DCC/HOBt, DCC/DMAP o EDCl/HOBt. (R. C. Larock Comprehensive Organic Trans formations Second Edition, pl870) . Método 4.2 De nuevo, como se mencionó anteriormente, los eventos (1) armado del sistema bicíclico (2) agregar la porción R5-R4-, y (3) mayor elaboración de los sistemas de anillo no necesariamente tienen que realizarse en la secuencia (1)- (2)- (3), y puede ser benéfico el proceder en una secuencia diferente . Para propósitos ilustrativos, el Esquema 9 muestra una síntesis putativa en donde el orden de eventos no es (l)-(2)-(3), sino (2) - (1) - (3) . Primero, R5 se agrega mediante una substitución nucleofílica aromática, luego el sistema bicíclico se construye y finalmente se elabora.

Esquema 9 Método 4.3 Para propósitos ilustrativos, el Esquema 10 muestra una síntesis putativa en donde el orden de eventos no es (l)-(2)-(3), sino (1) - (3) - (2) - (3) . Primero, el anillo bicíclico se construye, después se elabora y posteriormente se agrega a la porción R4-R5, y finalmente el sistema de anillo bicíclico se elabora adicionalmente (desprotección) .

Esquema 10 También, si R5 por ejemplo es una piridina, puede convertirse en un N-óxido ya sea antes o después de la alquilación. B. Síntesis de Compuestos de la Fórmula II (Imidazolopiridinas y Aminopu inas) y Análogos Re1acionados Los compuestos de la Fórmula II pueden sintetizarse por diversos métodos conocidos en la especialidad. Una estrategia general para la síntesis de aminopurinas (Fórmulas IIC ylID) se establece en el Esquema 11. Otros miembros de compuestos de la Fórmula II también pueden sintetizarse siguiendo esta ruta. Habrá de entenderse que otros métodos también pueden emplearse .

Método 2 Esquema 11 Los materiales de partida o los intermediarios de la Fórmula 2 , o/y 4 puede existir en formas tautoméricas como se muestra en la Figura 4. Ambas formas se describen en forma indiscriminada en las especificaciones .

Fig 4 1. Método 1 : De purinas : Los compuestos de la Fórmula IIC (ver, Esquema 12) pueden sintetizarse a partir de heterociclo de partida comercialmente disponible, por ejemplo compuestos de la Fórmula 2 en donde R6 es -Cl, -Br o -OH, R7 es -NH2 y R8 es -H están comercialmente disponibles de Aldrich, AlfaAesar, etc. De acuerdo con esto, la Fórmula 2 puede alquilarse en la presencia de una base tal como K2C03, NaH, Cs2C03, DBU etc. con/sin la presencia de haluro tal como Nal, KI, (Bu) 3NI etc., y en un solvente polar tal como DMF, THF, DMSO etc. utilizando electrófilos tales como L1-R4-R5 en donde L1 es un grupo saliente. Grupos salientes incluyen pero no están están Esquema 12 limitados a, por ejemplo, halógeno, triflato, tosilato, mesilato etc. Ver Kasibhatla, publicación PCT número WO 03/037860. Compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es -OH pueden convertirse en haluros utilizando condiciones estándar P0C13, POBR3 etc. con/sin la presencia de base tal como Et3N,N,N-dietilanilina, (i-pr)2NEt etc. en solventes polares tales como CH3CN,CH2C12 etc. Los compuestos de la Fórmula IIC, en donde R1 es -OR11, -SR11, o -NHR8 en donde R11 es alquilo, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9, en donde R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, también pueden prepararse a partir de los compuestos de la Fórmula IIC en donde R1 es halógeno que reacciona con HOR11, HSR11 o NH2R8 en la presencia de una base tal como K2C03 o NaH y un solvente polar tal como DMF o THF. Compuestos de la Fórmula IIC en donde R8 es -C(0)R9 pueden prepararse en donde R1 es hidroxilo por acilación simple. Compuestos de la Fórmula IIC en donde R1 es alquilo pueden prepararse a partir de compuestos de la Fórmula II en donde R1 es halógeno y trialquil aluminio o dialquil zinc. (See Holy, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064) . Rs especialmente cuando es arilo o heteroarilo, puede además modificarse según se requiera, por ejemplo por halogenación, nitración, acoplamiento de paladio de halógeno, alquilación/acilación de Friedel-Crafts, etc. o estas modificaciones también pueden realizarse antes de alquilación, ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry. Los anillos heteroaromáticos también pueden oxidarse a sus N-óxidos correspondientes utilizando diversos agentes oxidantes tales como H202, 03, MCPBA etc. en solventes polares tales como CH2C12, CHC13, CF3C00H etc. Ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, Capítulo 19. Compuestos de la Fórmula IIC en donde R3 es halógeno, pueden prepararse a partir de las Fórmulas 1 o 2 utilizando agentes de halogenación tales como Br2, NBS, NCS, NIS etc. en solventes polares tales como DMF, agua, o una solución amortiguadora conveniente. Ver Herdewijn, J. Med. Chem. 1995, 38, 3838. En forma alterna, compuestos de la Fórmula 2 en donde R8 es yodo también pueden elaborarse utilizando procedimientos conocidos en la literatura, por ejemplo Burger, J. Org. Chem. 2000, 65, 7825. Estos además pueden modificarse según se requiera; por ejemplo, en donde R3 es -N3, o -CN al reaccionar con una azida tal como NaN3, LiN3 etc. o cinida tal como KCN o NaCN en solventes tal como DMF, DMSO etc. Ver Halbfinger, J. Med. Chem. 1999, 42, 1625; Jacobson, J. Med . Chem . 1999, 42 , 5325. 2. Método 2 : A partir de Pirimidinas Compuestos de la Fórmula IIC también pueden prepararse a partir de pirimidinas substituidas de la Fórmula 5 (ver, Esquema 13) . De acuerdo con esto, la reacción de compuestos comercialmente disponibles de la Fórmula 5, en donde R16 es hidrógeno o -N02, (ver J. Chem. Soc. 1962, 4186, para la preparación del compuesto R16 = -N02) con NH2-R4-R5 en solventes tales como EtOH, BuOH etc. en presencia Esquema 13 de bases orgánicas tales como Et3N, (i-pr)2NEt etc. seguido por nitrosación (en donde R16 = -H) utilizando ácido nitroso, después reducción con ditionito de sodio o Zn/HCOOH etc. de la Fórmula 6 (R1S =-N0 o -N02) para dar compuestos de la Fórmula 6 en donde R16 es -NH2. Condensación de la Fórmula 6, en donde R16 es -NH2 utilizando condiciones estándar tales como trietilortoformeato, ácido fórmico, bromuro de cianógeno etc. como se describe en J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircar, patente de los E.U.A. No. 4,748,177,1988; y Dang, WO 98/39344, seguido por reacción con P0C13 para dar compuestos de la Fórmula II, Esquema 13. Estos compuestos de la Fórmula IIC también pueden ser modificados adicionalmente según sea necesario. Similarmente, compuestos de la Fórmula IIC también pueden sintetizarse a partir de la Fórmula 7, 2amino-4, 6-dicloro pirimidina (ver Esquema 14). Reacción de la Fórmula 7 con NH2-R4-R5 en solventes tales como EtOH, BuOH etc. en presencia de bases orgánicas tales como Et3N, (ipr)2Net, etc. seguido por reacción con sal de diazonio preparada a partir de 4-cloroanilina Esquema 14 y NaN02 en HCl acuoso para dar el compuesto de la Fórmula 8, en donde R16 es azo- (4-clorobenzeno) . Reducción del compuesto azo con zinc en ácido acético para dar compuestos de la Fórmula 8, en donde R16 es -NH2. (Ver, Meier, patente de los E.U.A. No. 5,204,353 (1993)). Condensación de estos compuestos utilizando condiciones estándar tales como trietilortoformeato, ácido fórmico, bromuro de cianógeno, etc. como se describe en J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircar, patente de los E.U.A. No. 4,748, 177,1988, y Dang, WO 98/39344, seguido por reacción con P0C13 para dar compuestos de la Fórmula IIC, Esquema 14. Estos compuestos de la Fórmula IIC pueden ser modificados adicionalmente según sea necesario. Igualmente, compuestos de la Fórmula 8 en donde R16 es NH2 pueden elaborarse a partir de la 2,5-diamino-4, 6-dihidroxi pirimidina comercialmente disponible como se describe en Daluge, patente de los E.U.A. No. 5,917,042 (1999), Ver Esquema 15.

Esquema 15 3. Método 3 : A partir de imidazoles Compuestos de la Fórmula IIC también pueden prepararse a partir de los imidazoles substituidos como se ilustra en el Esquema 6. De acuerdo con esto, compuestos de la Fórmula 4, en donde R14 es NH2,R13 es C(0) NH2 y R15 es H, pueden ser alquilados en la presencia de una base tal como KOH, NaOH, K2C03, NaH, Cs2C03, DBU etc. con/sin la presencia de haluro tal como Nal, KI, (Bu)3NI etc., y en un solvente polar tal como DMF, THF, DMSO etc. utilizando electrófilos tales como L1-R4-R5 en donde L1 es un grupo saliente. Grupos salientes incluyen pero no están limitados a, por ejemplo halógeno, triflato, tosilato, mesilato etc. para dar compuestos de la Fórmula 10. El cierre de anillo puede lograrse utilizando muchos métodos reportados en la literatura, Alhede, J. Org. Chem. , 1991, 2139 y referencias ahí citadas para dar guaninas de la Fórmula II, en donde R1 es OH. Estos compuestos pueden convertirse a los 11 Esquema 16 compuestos de la Fórmula II , en donde R1 es Cl utilizando P0C13 como se describió previamente. Ventajosamente, estas etapas pueden invertirse como se ilustra en el Esquema 16 mediante la Fórmula 11. En forma alterna, también podemos construir estos anillos 2-aminopirimidina de la Fórmula 4, en donde R14 es -OH o haluro, R13 es -C(0)OEt y R15 es -H al reaccionar con hidrocloruro de guanidina como se describe en Chowdhury, J. Med. Chem. 1999, 42, 4300. Preparación de electrófilos Lx-R-R5 en donde L1 es un grupo saliente y nucleófilos NH2-R-R5 Síntesis de electrófilo tipo bencilo: Electófilo tipo bencilo (Figura 2 arriba) pueden prepararse como se describió anteriormente en la Sección III. A. 2.2.1 utilizando diversos métodos reportados en la literatura, ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición; Larock, Comprehensive Organic Trans formations , 1989, VCH, New York. Por ejemplo Lx es -Br puede prepararse por reducción seguida por halogenación del ácido benzoico o derivados aldehidos. Estos derivados bencilo también pueden prepararse por oxidación benzílica o halogenación benzílica. Mayor modificación del anillo bencilo puede realizarse antes o después de las aminas correspondientes en donde Lx es -NH2 pueden prepararse a partir de compuestos en donde Li es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, tosilato, mesilato etc. utilizando amoníaco. Síntesis de electrófilo tipo piridil metilo: Electrófilos tipo piridil metilo pueden prepararse a partir de muchos métodos reportados en la literatura incluyendo aquellos identificados en la Sección III. A. 2.2.2. Mayor modificación del anillo piridilo puede realizarse después de la alquilación de purina ver Esquema 16.

D. Síntesis de Compuestos de la Fórmula III (Pirazolpiri idinas y Análogos Relacionados) Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por diversos métodos conocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos en, por ejemplo, Gillespie, en la publicación PCT No. WO 02/055082; Dempcy, publicación de los E.U.A. No. US 2003/0078413 Al. Para la síntesis de compuestos de las Fórmulas III, IIIA y IIIB, se establece una estrategia general en el Esquema 17 y consiste de tres partes: (1) construir el sistema bicíclico, partiendo ya sea de una piridina o un pirazol, (2) agregar el grupo R4-R5, y (3) elaborar adicionalmente los sistemas de anillo. De manera importante, una persona con destreza en la técnica reconocerá que la secuencia de eventos no necesariamente es (l)-(2)-(3), y que estos eventos pueden ser intercambiados siempre que no haya incompatibilidad entre los reactivos y los grupos funcionales específicos al punto en cuestión.

Esquema 17 También, los materiales de partida y los intermediarios de las Fórmulas 1, 2, 3, o 4 pueden existir en formas tautoméricas como se ilustra en la Figura 5, y ambas formas se emplean en forma indiscriminada en esta patente.

Fig 5 1. Armado de la pirazol [3,4-d] pirimidina 1.1 Armado de la pirazol [3 , 4-d] pirimidina partiendo de la pirimidina 6 Método 1,1.4 ?- Oñ, OR, OAr, Cl» QCOR, benzotriazol Esquema 18 Los compuestos de la Fórmula 3 pueden prepararse a partir de pirimidinas como se establece en el Esquema 18. Por ejemplo: Método 1.1.1 El compuesto de la Fórmula 3, en donde Rd es -Cl, R7 es -NH2, y R3 es -H, se prepara fácilmente al tratar 2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-carbaldehido (Fórmula 1) con hidrazina, ver, F. Seela, Heterocycles 1985, 23, 2521; F. Seela, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602; y R. O. Dempcy, WO 03/022859. Método 1.1.2 Los compuestos de la Fórmula 3 , en donde R6 es Cl, R7 es NH2 y R3 es alquilo, arilo, o heteroarilo no se han reportado previamente . Pueden elaborarse al convertir un compuesto de la Fórmula 1 a un compuesto de la Fórmula 5 en dos etapas: i) Adición nucleofílica al grupo carbonilo; y ii) Oxidación del alcohol resultante. En una etapa subsecuente, el compuesto de la Fórmula 5 se convierte en el compuesto de la Fórmula 3 por reacción con hidrazina o su equivalente. Método 1.1.3 Los compuestos de la Fórmula 3 en donde R3 es NH2 pueden obtenerse por tratamiento de un nitrilo de la Fórmula 6 con hidrazina (Ver A. M. El-Reedy, Phosph, Sulf, Silic, 1989, 42, 231) . Los compuestos de la Fórmula 3 en donde R3 es OH pueden obtenerse por tratamiento de un nitrilo de la Fórmula 6 con hidrazina seguido por hidrólisis (Ver Ciba, Patente de UK884, 151 (1961)). Método 1.1.4 Los compuestos de la Fórmula 3 en donde R3 es OH pueden obtenerse por tratamiento de un ácido, éster, o éster activado (o su equivalente) de la Fórmula 7 con hidrazina (Ciba, Patente UK884, 151 (1961)). 1.2. Armado de pirazol de [3 , 4-d] pirimidina partiendo de un pirazol Los compuestos de la Fórmula 3 también pueden elaborarse a partir de pirazoles de la Fórmula 2 (Esquema 19) . Hay una variedad de métodos por los cuales el anillo de 6-miembros puede formarse (por ejemplo, R. J. Bontems, J. Med. Chem, 1990, 33 , 2174 y las referencias de ahí) . Por ejemplo: Esquema 19 Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es -CONH2 y R14 es NH2 pueden tratarse con Ph-CO-NCS para dar los compuestos de la Fórmula 3 en donde R6 es OH y R7 es NH2 (F. Babin, J. Heterocycl . Chem. 1983, 20, 1169) . Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es -CN y R14 es NH2 pueden tratarse con tiourea o guanidina para dar compuestos de la Fórmula 3 en donde R6 es NH2 y R7 es NH2 (H. Kosaku, Heterocycles, 2001, 55, 2279) . Compuestos de la Fórmula 2 en donde R13 es -C0NH2 y R14 es NH2 pueden tratarse con CS2 o EtOCS2K para dar compuestos de la Fórmula 3 en donde R6 es OH y R7 es SH (S. M. Bennett, J. Med. Chem. 1990, 33 , 2162) . 2. Incorporación del fragmento -R4-R4 2.1. Alquilación de Compuestos de la Fórmula 3 Compuestos de la Fórmula 3 pueden alquilarse en la presencia de una base tal como K2C03, NaH, Cs2C03, DBU etc. con/sin la presencia de un catalizador tal como Nal, KI, (Bu)3NI etc., y en un solvente polar tal como DMF, THF, DMSO etc. utilizando electrófilos tales como L1-R-R5 en donde L1 es un grupo saliente (Ver Esquema 20) . Grupos salientes incluyen pero no están limitados a, por ejemplo, halógeno, triflato, tosilato, mesilato, trifenilfosfonio (generado bajo condiciones Mitsunobu, por ejemplo PPh3/DEAD) etc. (Ver Kasibhatla, WO 03/037860) .

Esquema 20 2.2. Preparación de electrófilos L?-R4-RS en donde Lx es un grupo saliente y de nucleófilos NH2-R4-R5. 2.2.1. Síntesis de electrófilo tipo bencilo: Electrófilo tipo bencilo, (Figura 2, arriba). Las aminas correspondientes en donde L1 es NH2 pueden prepararse por una variedad de métodos, por ejemplo a partir de compuestos en donde L1 es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, tosilato, mesilato, etc. utilizando amoníaco, o con azida de sodio seguido por hidrogenación. 2.2.2. Síntesis de electrófilo tipo piridil metilo: Electrófilos tipo piridil metilo (Figura 3 arriba) pueden prepararse a partir de muchos métodos reportados en la literatura, incluyendo aquellos identificados en la Sección III. A.2.2.2. 3. Procesamiento Adicional de los Sistemas de Anillo 3.1. Interconversiones de grupo funcional de R1 Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R1 es -OH, pueden convertirse en haluros utilizando condiciones estándar P0C13, POBr3 etc. con/sin la presencoa de base tal como Et3N, N,N-dimetilanilina, (i-Pr)2NEt etc. y con/sin un catalizador tal como BnEt3N+Ci? en solventes polares tales como CH3CN, CH2C12 etc. Métodos relacionados incluyen, pero no están limitados a, S0C12/DMF (M. J. Robins, Can . J. Chem. 1973, 12, 3161), PPh3/CCl4 (L. De Napoli, J". Chem. Soc. Perkin Trans 1 , 1994, 923), HMPT/CC14 o HMPT/NBS (E. A. Veliz, Tetrahedron Lett, 2000, 41 , 1695) o PPh3/l2 (X. Lin, Org. Letters, 2000, 2, 3497) . Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R1 es -NH2, pueden convertirse en haluros por Balz-Schiemann (F) o reacción Sandmeyer ÍCl, Br, I) mediante un agente de nitrosilación (por ejemplo, NaN02/H+, NOBF4, ROÑO) y un donador de halógeno (en donde BFX CuX2, SbX3) en donde X es halógeno. Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R1 es alquilo pueden prepararse a partir de compuestos de la Fórmula 3 en donde R1 es halógeno y trialquil aluminio o dialquil zinc (A. Holy, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064) . Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R1 es un haluro, pueden convertirse a compuestos en donde R1 es -NH2, -OH, -SH, -OR, -SR con reactivos estándar, por ejemplo NH3 , NaOH, tiourea, RO-, RS", con o sin un catalizador (por ejemplo, Pd, Ni, Cu, ácido de Lewis, H+) , en donde R es alquilo inferior. 3.2. Interconversiones de grupo funcional de R2 Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R2 es -NH2 pueden protegerse temporalmente, por ejemplo como una amida (Ac20, PivCl, (tBoc)20) o una formamidina (DMF-DMA). Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R2 es -NH2 pueden convertirse en haluros por una reacción Balz-Schiemann (F) o Sandmeyer (Cl, Br, I) mediante un agente de nitrosilación (por ejemplo, NaN02/H+, NOBF , RO O) y un donador de halógeno (por ejemplo BF4X CuX2, SbX3) en donde X es un halógeno. Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R2 es un haluro, pueden convertirse a compuestos en donde R2 es -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 con reactivos estándar, por ejemplo NH3, NaOH, tiourea, R80", R8SX con o sin un catalizador (por ejemplo Pd, Ni, Cu, ácido de Lewis, H+) . Compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es -SH pueden convertirse en haluros (Br2) . También pueden oxidarse (por ejemplo H202) y tratarse con amoníaco para dar un grupo -NH2 (S. M. Bennett, J". Med. Chem. 1990, 33 , 2162) . Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R2 es un sulfuro, por ejemplo MeS-, pueden convertirse en una sulfona, por ejemplo MeS02", y desplazarse con un nucleófilo, por ejemplo NH3 o NH2-NH2, N3-, CN- . 3.3. Interconversiones de grupo funcional de R3: Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R3 es H, pueden convertirse a compuestos de la Fórmula IIIA en donde R3 es un halógeno (por ejemplo NCS, NBS, NIS, Br2, IC1, I2/KOH) (Ver F. Seela y colaboradores, Helv. Chim.

Acta 1999, 82, 105) . Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R3 es un halógeno, pueden funcionalizarse por reacciones catalizadas por Pd ((a) Acoplamiento Sonogashira: E. C. Taylor y colaboradores, Tetrahedron, 1992, 48, 8089. (b) carboxilación: J. W. Pawlik, J. Heterocycl . Chem. 1992, 29, 1357 (c) Suzuki coupling: T. Y. I Wu, Org. Lett . , 2003, 5, 3587) o por adición de nucleófilos (por ejemplo hidrazina, B. . Lynch, Can . J. Chem. 1988, 66, 420) Compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es un haluro, pueden convertirse en compuestos en donde R3 es -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 con reactivos estándar, por ejemplo NH3, NaOH, tiourea, R80", R8SX con o sin un catalizador (por ejemplo Pd, Ni, Cu, ácido de Lewis, H+) . Compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R3 es MeO pueden desmetilarse para proporcionar compuestos de la Fórmula IIIA, en donde R3 es OH (J. D. Anderson, J". Jíeterocysl. Chem. , 1990, 27, 439). 3.4. Mayor elaboración de R5 : R5 especialmente cuando es arilo o heteroarilo, puede ser modificado adicionalmente según se requiera, por ejemplo por halogenación, nitración, acoplamiento de paladio de halógeno, alquilación/acilación Friedel-Crafts, etc. o estas modificaciones también pueden realizarse antes de alquilación, ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry. Los anillos heteroaromáticos también pueden oxidarse a sus N-óxidos correspondientes utilizando diversos agentes oxidantes tales como H202, 03, MCPBA etc. en solventes polares tales como CH2C12, CHC13, CF3COOH etc. Ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, Capítulo 19. Ejemplos de modificaciones se sugieren en el Esquema 21.

ESQUEMA 21 4. Permutaciones del orden de eventos Como se mencionó anteriormente, los eventos (1) armado del sistema bicíclico (2) agregar la porción R5-R4, y (3) mayor elaboración de los sistemas de anillo no necesariamente tienen que realizarse en la secuencia de (l)-(2)-(3), y puede ser benéfico el proceder en una secuencia diferente. Para propósitos ilustrativos, el Esquema 6 muestra una síntesis putativa en donde el orden de eventos no es (l)-(2)-(3), sino (l)-(3)-(2).

Primero se prepara el sistema bicíclico, después se elabora, y finalmente R5 se agrega mediante una al uilación.

Esquema 22 Para propósitos ilustrativos, el Esquema 23 muestra una síntesis putativa en donde el orden de eventos no es (l)-(2)-(3), sino (2)-(l)-(3). Primero, el grupo R5 se agrega a una pirimidina mediante una substitución nucleofílica aromática, después el sistema de anillo bicíclico se construye, y finalmente una serie de interconversiones de grupo funcional produce el compuesto de la Fórmula IIIA.

P=Grupo Protector Esquema 23 También, si R5, por ejemplo es una piridina, puede convertirse a un N-óxido ya sea antes o después de alquilación. E. Síntesis de Compuestos de la Fórmula IV (Triazolopirimidinas y Análogos Relacionados) Los compuestos de la Fórmula IV y IVA (ver Esquema 24) de la presente invención pueden sintetizarse por diversos métodos conocidos en la especialidad, incluyendo aquellos descritos en, por ejemplo Parkanyi, ". Heterocyc. Chem. , 1990, 27 (5), 1409-13; Beauchamp, patente de los E.U.A. No. 4,714,701,1987; Meier, patente de los E.U.A. No. 5,204,353,1993. Gillespie, WO 02/055083; Peterson, J. Med. Chem. , 1990, 33 (4) , 1214-19. La estrategia de síntesis general se establece en el Esquema 1 y consiste de tres partes: (1) construir el sistema bicíclico, partir ya sea de una pirimidine o 1, 2,3-triazol, (2) agregar el grupo R5-R4-, y (3) elaborar adicionalmente los sistemas de anillo. De manera importante, una persona con destreza en la técnica reconocerá que la secuencia de eventos no es necesariamente (l)-(2)-(3), y que estos eventos pueden ser intercambiados, siempre que no haya incompatibilidad entre los reactivos y los grupos funcionales específicos al punto en cuestión.

Esquema 24 El material de partida y/o los intermediarios or ejemplo de las Fórmulas 1, 2 o/y 4 pueden existir en forma tautomérica, y ambas formas se describen en forma indiscriminada en las specificaciones . 1. Síntesis de Compuestos de la Fórmula IV A Partir de Pirimidinas 1.1 Método 1 Compuestos de la Fórmula IVA pueden prepararse a partir de los compuestos de pirimidinas substituidos comercialmente disponibles de la Fórmula 1 endonde R9 es -OH o halógeno, R10 es amino o amino protegido o cualquier grupo que puede convertirse en amino, tal como SMe, R11 es H o -N02, R12 es -Cl, (ver Esquema 25) al tratar con un agente de halogenación en exceso tal como P0C13, cloruro de oxalilo, o PC15, y un agente de formulación tal como DMF para dar compuestos de la Fórmula IVA en donde R9 es halógeno, y R12 es halógeno, seguido por desplazamiento de halógeno con un nucleófilo, tal como NH2-R-R5, en solventes tal como EtOH, tBuOH etc. en la presencia de bases orgánicas tales como Et3N, (i-pr)2NEt etc. para, dar un compuesto de la fórmula 2. La Fórmula 2 , en donde R11 es -N02 después puede reducirse con zinc y ácido fórmico o ditionito de sodio para dar compuestos de la Fórmula 2 en donde R11 es -NH2, ver Dempcy, publicación de los E.U.A. No. 2003/0078413 Al. Compuestos de la Fórmula IVA pueden después ser preparados por diazotización con un nitrito de metal alcalino?? tal como NaN02 en ácidos inorgánicos tales como HCl, seguido por ciclización in si tu . Ver Beauchamp, patente de los E.U.A. No. 4,714,701; Meier, patente de los E.U.A. No. 5,204,353. Estos compuestos de la Fórmula IVA pueden modificarse adicionalmente según sea necesario.

Esquema 25 Fórmula 2, en donde R11 es H, puede tratarse con sales de diazonio tales como sal de 4-cloroanilina diazonio preparada a partir de 4-cloroanilina y ácidos inorgánicos NaN02 tales como HCl para dar el análogo 5-azo pirimidina, que puede reducirse con polvo de zinc en solución de EtOH/AcOH (1:1) para dar compuestos de la Fórmula 2, en donde R11 es -NH2, ver Meier, patente de los E.U.A. No. 5,204,353. 1.2 Método 2 Esquema 26 También los compuestos de la Fórmula IVA pueden prepararse a partir de los compuestos diamino pirimidinas substituidos comercialmente disponibles de la Fórmula 1 en donde R9 es -OH o halógeno, R10 es amino o amino protegido o cualquier grupo que puede convertirse en amino, tal como SMe, R11 y R12 son -NH2, (ver Esquema 26) seguido por el método de diazotización descrito previamente en el Método 1 para dar compuestos de la Fórmula 4. La Fórmula 4 puede alquilarse en la presencia de una base tal como K2C03, NaH, Cs2C03, DBU etc. con/sin la presencia de haluro tal como Nal, KI, (Bu) 3NI etc., y en un solvente polar tal como DMF, THF, DMSO etc. utilizando electrófilos tales como L1-R4-R5 en donde L1 es un grupo saliente. Grupos salientes incluyen pero no están limitados a, por ejemplo halógeno, triflato, tosilato, mesilato etc. Ver Kasibhatla, PCT WO 03/037860. Compuesto de la Fórmula I también puede prepararse a partir de compuestos de la Fórmula D utilizando condiciones de alquilación Mítsunobu L1-R-R5 en donde L1 es hidroxilo. Ver Kozai, Chem. Pharm. Bull . , 1999, 47 (4) , 574-575) . 2. Síntesis de Compuestos de la Fórmula IV A Partir de Triazol Compuestos de la Fórmula IVA también pueden prepararse a partir de triazol substituido como se muestra en el Esquema 27. De acuerdo con esto, compuestos de la Fórmula 3, en donde R14 es -NH2, R13 es -C(0)NH2 y R15 es H (comercialmente disponible), pueden alquilarse en la presencia de una a base tal como KOH, NaOH, K2C03, NaH, Cs2C03, DBU etc. con/sin la presencia de un haluro tal como Nal, KI, (Bu) 3NI etc., y en solvente polar tal como DMF, THF, DMSO etc. utilizando electrófilos tales como L1-R-R5 en donde L1 es un grupo saliente. Grupos salientes incluyen pero no están limitados a, por ejemplo halógeno, triflato, tosilato, mesilato etc. para dar compuestos de la Fórmula 6. El cierre de anillo puede lograrse utilizando muchos métodos reportados en la literatura, Alhede, J". Org. Chem. , 1991, 2139 y las referencias ahí citadas para dar compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es -OH. Estos compuestos pueden convertirse a compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es -Cl utilizando P0C13 como se describió previamente. En forma alterna, también podemos construir a partir de la Fórmula 3, en donde R14 es -OH o haluro, R13 es -C (O) OEt al reaccionar con hidrocloruro de guanidina como se describió en Chowdhury, J. Med. Chem. 1999, 42, 4300.

Esquema 27 3. Preparación de electrófilos Lx-R4-R5 en donde Ll es un grupo saliente y nucleófilos NH2-R4-R5 Electrófilos de tipo bencilo (Figura 2 arriba) pueden prepararse como se describe previamente en la Sección III.A.2.2.1 Síntesis de electrófilo tipo piridil metilo: Electrófilo tipo piridina metilo (Figura 3 arriba) puede prepararse a partir de muchos métodos reportados en la literatura incluyendo aquellos identificados en la Sección III .A.2.2.2. El compuesto R-R5-NH2 se obtiene al tratar R4-R5-L1 con amoníaco a temperaturas de 20-160 grados C en un recipiente a presión, en donde L1 es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, tosilato, mesilato, etc. utilizando amoníaco, o con azida de sodio seguido por hidrogenació . 4. Mayor procesamiento de los sistemas de anillo. Estas modificaciones pueden realizarse en cualquier etapa dependiendo de la incompatibilidad de los grupos funcionales presentes . .1 Intßrconversiones de grupo funcional de R1 Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R1 es - OH, pueden convertirse en haluros utilizando condiciones estándar P0C13, POBR3 etc. con/sin una base tal como Et3N, N,N-dimetilanilina, (i-Pr)2NEt etc. y con/sin un catalizador tal como BnEt3N+Cl", en solventes polares tales como CH3CN, CH2C12 etc. Métodos relacionados incluyen pero no están limitados a, S0C12/DMF (M. J. Robins, Can . J. Chem. 2973, 12, 3161), PPh3/CCl4 (L. De Napoli, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 , 1994, 923) , HMPT/CCI4 o HMPT/NBS (E. A. Veliz, Tetrahedron Lett, 2000, 41 , 1695) o PPh3/l2 (X. Lin, Org. Letters, 2000, 2, 3497) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R1 es -NH2, pueden convertirse en haluros por una reacción Balz-Schiemann (F) o Sandmeyer (Cl, Br, I) mediante un agente de nitrosilación (NaN02/H+, N0BF4, ROÑO) y un donador de halógeno (BF4", CuX2, SbX3) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R1 es alquilo, pueden prepararse a partir de compuestos de la Fórmula 4 en donde R1 es halógeno y trialquil aluminio o dialquil zinc (A. Holy, J". Med. Chem. 1999, 42, 2064) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R1 es un haluro puede convertirse a compuestos en donde R1 es -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 con reactivos estándar, por ejemplo NH3, NaOH, tiourea, R80", R8S", con o sin un catalizador (por ejemplo Pd, Ni, Cu, ácido de Lewis, H+) (por ejemplo B. G. Ugarkar, J". Med. Chem. 2000, 43 , 2883-2893 y 2894-2905) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R1 es halógeno u otro grupo saliente, pueden tratarse con amoníaco para proporcionar compuestos de la Fórmula IVA en donde R1 es NH2 (F. Seela, Liebigs . Ann . Chem. 1985, 315) 4.2. Interconversiones de grupo funcional de R2 Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R2 es -NH2 pueden protegerse temporalmente, por ejemplo como una amida (Ac20, PivCl) , un carbamato (tBoc)20) o una amidina (DMF-DMA) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R2 es - NH2 pueden convertirse en haluros- por una reacción Balz-Schiemann (F) o Sandmeyer (Cl, Br, I) medíante un agente de nitrosilición (NaN02/H+, NOBF4, RO O) y un donador de halógeno (BF? CuX2, SbX3 en donde X es un halógeno) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R2 es un haluro pueden convertirse en compuestos en donde R2 es -NH2, -OH, -SH, -OR8, -SR8 con reactivos estándar, por ejemplo NH3, NaOH, tiourea, R8OX R8S", con o sin un catalizador (por ejemplo Pd, Ni, Cu, ácido de Lewis, H+) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R2 es - SH pueden convertirse en haluros (Br2) . También pueden ser oxidados (por ejemplo H202) y tratados con amoníaco para dar un grupo NH2 (S. M. Bennett, J". Med. Chem. 1990, 33 , 2162) . Compuestos de la Fórmula IVA, en donde R2 es un sulfuro, por ejemplo MeS", pueden convertirse en una sulfona, por ejemplo MeS02", y desplazarse con un nucleófilo, por ejemplo NH3 o NH2- NH2, N3", CN" . 4.3 Mayor elaboración de R5 R5 especialmente cuando es arilo o heteroarilo, puede ser modificado adicionalmente según se requiera, por ejemplo por halogenación, nitración, acoplamiento con paladio de halógeno, alquilación/acilación de Friedel- Crafts, etc. o estas modificaciones también pueden realizarse antes de alquilación, ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry. Los anillos heteroaromáticos también pueden oxidarse a sus N-óxidos correspondientes utilizando diversos agentes oxidantes tales como H202, 03; MCPBA etc. en solventes polares tales como CH2Cl2, CHC13, CF3COOH etc. Ver Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, Capítulo 19. Ejemplos de modificaciones sugieren en el Esquema 28. También, si R5 es por ejemplo una piridina, pueden convertirse a un N-óxido ya sea antes o después de alquilación.

Esquema 28 IV. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, DOSIFICACIÓN Y MODOS DE ADMINISTRACIÓN La presente invención se dirige al uso clínico de los heterocíclicos, en particular las pirazolopirimidinas y sus análogos relacionados de las Fórmulas A, I-IV, y sus polimorfos, solvatos, esteres, tautómeros, diastereómeros, enantiómeros, sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables, para utilizar en tratamiento o prevención de enfermedades que son dependientes de HSP90. Por ejemplo, un desorden un desorden tal como enfermedades inflamatorias, infecciones, desórdenes autoinmunes, ataque cerebral, isquemia, desorden cardíaco, desórdenes neurológicos, desórdenes fibrogenéticos, desórdenes proliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedad maligna. Los desórdenes fibrogenéticos incluyen pero no están limitados a escleroderma, polimiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis del hígado, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar. La presente invención caracteriza composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de las Fórmulas A, I-IV, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diastereómero, su sal farmacéuticamente aceptable o prodroga, de cualquiera de aspectos y modalidades precedentes y uno o más excipiente farmacéuticos . Aquellos con destreza ordinaria en la técnica están familiarizados con técnicas de formulación y administración que pueden emplearse con los compuestos y métodos de la invención, por ejemplo como se discute por Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (actual edición), Pergamon; y Remington's, Pharmaceutical Sciences (actual edición) , Mack Publishing Co . , Easton, PA. Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden administrarse ya sea solos o en combinación con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con prácticas farmacéuticas estándar. Los compuestos pueden administrarse en forma oral o parenteral, incluyendo las rutas de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica. Por ejemplo, las composiciones terapéuticas o farmacéuticas de la invención pueden administrarse localmente al área que requiere tratamiento. Esto puede lograrse por ejemplo, pero no en forma limitada a infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo crema, ungüento, inyección, catéter o implante, el implante elaborado por ejemplo a partir de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialastic o fibras. La administración también puede ser por inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de un tumor o tejido neoplástico o pre-neoplástico. Aún más, los compuestos o composiciones de la invención pueden suministrarse en una vesícula, por ejemplo un liposoma (ver, por ejemplo, Langer, Science 1990, 249, 1527-1533; Treat y colaboradores, Liposomes in the Th.era.py of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Bernstein y Fidler, Ed. , Liss, N. Y., pp. 353-365,1989). Los compuestos y composiciones farmacéuticas empleados en los métodos de la presente invención también pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, puede emplearse un bomba (ver, Sefton, 1987, CRC Crit . Ref . Biomed. Eng. 14:201; Buchwaid y colaboradores, Surgery, 1980, 88, 507; Saudek y colaboradores, N. Engl . J. Med. 1989, 321 , (574) . Adicionalmente, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad al agente terapéutico. (Ver, Goodson, Medical Applications of Controlled Reléase, 1984, 2, 115-138) . Las composiciones farmacéuticas empleadas en los métodos de la presente invención también pueden contener el ingrediente activo en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas de gelatina suave o dura o jarabes o elixires. Composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes selectos del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Tabletas que contiene el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas . Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como celulosa microcristalina, crosscarmeloso sodio, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona o acacia, y agentes lubricates, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o revestidas por técnicas conocidas para enmascarar el sabor de la droga o retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida sobre un más largo periodo. Por ejemplo, un material de enmascarado de sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetil-celulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material retardo en tiempo tal como etil celulosa o celulosa acetato butirato, pueden emplearse según sea apropiado. Formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas . Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto, y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietilen estearato, o productos de condensación de etilen óxido con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietilen sorbitol monooleato, o productos de condensación de etilen óxido con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, por ejemplo polietilen sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etil, o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartame. Suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes endulzantes tales como aquellos establecidos anteriormente y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado o alf -tocoferol . Polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersantes o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores . Agentes humectantes o dispersantes convenientes y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes . Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los compuestos y composiciones farmacéuticas empleados en los métodos de la presente invención también puede estar en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva, o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Agentes emulsificantes convenientes pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo lecitina de frijol soya, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol anhídridos, por ejemplo sorbitan monooleato y productos de condensación de los esteres parciales con etilen óxido, por ejemplo polioxietilen sorbitan monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, agentes saborizantes, conservadores y antioxidantes .

Jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilen glucol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, agentes saborizantes y colorantes y antioxidante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar e la forma de soluciones acuosas inyectables estériles . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite-en-agua inyectable estéril en donde el ingrediente activo se disuelve en la fase aceitosa. Por ejemplo, el ingrediente activo puede primero ser disuelto en una mezcla de aceite de soya y lecitina. La solución de aceite luego se introduce en una mezcla de agua y glicerol y procesa para formar una microemulsión. Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en la corriente sanguínea de un paciente con inyección de bolo local. En forma alterna, puede ser ventajoso el administrar la solución o microemulsión de manera tal que se mantenga una concentración en circulación constante del presente compuesto. A fin de mantener esta concentración constante, puede utilizarse un sistema de suministro intravenoso continuo. Un ejemplo de este dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUSTM modelo 5400. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación convenientes y agentes de suspensión que se han mencionado previamente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butan diol. Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier agente fijo suave puede emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la presente invención empleados en los métodos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal de la droga. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar los inhibidores con un excipiente no irritante conveniente, que es sólido a temperaturas ordinarias, pero en líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar la droga. Estos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilen glicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácidos grasos de polietilen glicol . Para uso tópico, pueden emplearse cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen un compuesto o composición de la invención. Como se emplea aquí, aplicación tópica puede incluir enjuagues bucales y gárgaras. Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos y dispositivos de suministro intranasales convenientes, o mediante rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos para piel bien conocidos por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la dosis de administración por supuesto será continua en vez de intermitente a través del régimen de dosificación.

Los métodos, compuestos y composiciones de la presente invención también pueden emplearse en conjunto con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se eligen por su utilidad particular contra la condición que se trata. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser útiles en combinación con agentes tipo tóxicos y anti-cáncer conocidos. Además, los presentes métodos y compuestos también pueden ser útiles en combinación con otros inhibidores de partes de la ruta de señalización que ligan los receptores de factor de crecimiento de superficie celular con señales nucleares que inician la proliferación celular. Los métodos de la presente invención también pueden ser útiles con otros agentes que inhiben angiogénesis y de esta manera inhiben el crecimiento e invasión de células de tumor, incluyendo pero no limitados a inhibidores de receptor VEGF, incluyendo ribozimas y receptores anti-sentido dirigidos a VEGF, angiostatina y endostatina. Ejemplos de agentes antineoplásticos que pueden emplearse en combinación con los compuestos y métodos de la presente invención incluyen en general , y según sea apropiado, agentes alquilantes, anti-metabolitos, epidofilotoxinas, enzimas antineoplásticas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantroñas, complejos de coordinación de platino, modificadores de respuesta biológica e inhibidores de crecimiento, agentes de terapia hormonal/anti-hormonal y factores de crecimiento hematopoyéticos . Clases ejemplares de antineoplásticos incluyen las antraciclinas, drogas vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleósidos citotóxicos, epotilonas, discodermolidas, teridinas, diinenos y podofilotoxinas . Miembros particularmente útiles de estas clases incluyen por ejemplo, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, ??metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinósido, podofilotoxina o derivados de podo-filotoxina tales como etoposido, etoposido fosfato o teniposido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, paclitaxel y semejantes. Otros agentes antineoplásticos útiles incluyen estramustina, carboplatina, ciclofosfamida, bleomicina, gemcitibina, ifosamida, melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topotecan, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol , interferonas e interieucinas.

Cuando un compuesto o composición de la invención se administra a un sujeto humano, la dosis diaria normalmente se determinará por el médico que receta, con la dosis que generalmente varía de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual así como la severidad de los síntomas del paciente. En una aplicación ejemplar, una cantidad conveniente de compuestos se administra a un mamífero que se somete a tratamiento de cáncer, por ejemplo cáncer de pecho. La administración típicamente ocurre en una cantidad de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal por día (administrada en dosis sencillas o divididas) , más preferible al menos aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis terapéutica particular puede incluir por ejemplo aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1000 mg del compuesto, de preferencia incluye por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria para preparación, puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0.1 mg a 1000 mg, de preferencia aproximadamente 1 mg a 300 mg, más preferiblemente 10 mg a 200 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La cantidad administrada variará dependiendo del valor IC50 particular del compuesto empleado y el juicio del médico a cargo, tomando en consideración factores tales como salud, peso y edad. En aplicaciones de combinación en donde el compuesto no es el único ingrediente activo, puede ser posible administrar menores cantidades de compuesto y aún tener efectos terapéutico o profiláctico. De preferencia, la preparación farmacéutica es en forma de dosis unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La dosis actual empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición tratada . La determinación de la dosis adecuada para una situación particular, está dentro de la destreza en la técnica. En general, se inicia tratamiento con dosis más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en pequeñas cantidades hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. La cantidad de frecuencia de administración de los compuestos y composiciones de la presente invención empleados en los métodos de la presente invención y si aplican otros agentes quimioterapéuticos y/o terapia de radiación, estará regulada de acuerdo con el juicio del médico a cargo, considerando factores como edad, condición y tamaño del paciente, así como la severidad de la enfermedad a tratar. El agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación puede (n) administrarse de acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será aparente para aquellos con destreza en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación puede variarse dependiendo de la enfermedad a tratar y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación en esta enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del médico con destreza, los protocolos terapéuticos (por ejemplo cantidades de dosis y tiempos de administración) pueden variarse, en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir agente anti-neoplásico o radiación) en el paciente y en vista de los resultados observados de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. También, en general, los compuestos de la invención no requieren ser administrados en la misma composición farmacéutica como un agente quimioterapéutico y pueden, debido a las diferentes características físicas y químicas, administrarse por una ruta diferente. Por ejemplo, los compuestos/composiciones pueden administrarse oralmente para generar y mantener buenos niveles en la sangre, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse en forma intravenosa. La determinación del modo de administración y lo recomendable de la administración cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está bien dentro del conocimiento de la persona con destreza. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después, con base en los efectos observados, la dosis, modo de administración y tiempos de administración pueden modificarse por el médico con destreza. La selección de compuestos particular (y cuando sea apropiado, agente quimioterapéutico y/o radiación) dependerá (n) del diagnostico de los médicos a cargo y su juicio de la condición del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos/composiciones de la invención (y cuando sea apropiado, agente quimioterapéutico y/o radiación) pueden administrarse concurrentemente (por ejemplo en forma simultánea, especialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la condición del paciente y la selección actual del agente quimioterapéutico y/o radiación administrada en conjunto (es decir dentro de un solo protocolo de tratamiento) con el compuesto/composición. En aplicaciones y usos de combinación, el compuesto/composición y el agente quimioterapéutico y/o radiación no requieren administrarse simultáneamente o esencialmente en forma simultánea, y el orden inicial de administración del compuesto/composición, y el agente quimioterapéutico y/o de radiación, pueden no ser importantes. De esta manera, los compuestos/composiciones de la invención pueden administrarse primero seguido por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o el agente quimioterapéutico y/o radiación puede administrarse primero seguido por la administración de los compuestos/composiciones de la invención. Esta administración alterna puede repetirse durante un solo protocolo de tratamiento. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, está bien dentro del conocimiento del médico con destreza después de evaluación de la enfermedad a tratar y la condición del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o radiación puede (n) administrarse primero, especialmente si es un agente citotóxico y luego el tratamiento se continúa con la administración de los compuestos/composiciones de la invención. Cuando se determina ventajosamente por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación y así hasta que se complete el protocolo de tratamiento. De esta manera, de acuerdo con la experiencia y conocimiento, el médico practicante puede modificar cada protocolo para la administración de un compuesto/composición para tratamiento de las necesidades del paciente individual, conforme avanza el tratamiento. El médico a cargo, al juzgar si el tratamiento es efectivo a la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente, así como signos más definidos tales como alivio de síntomas relacionados con la enfermedad, inhibición de crecimiento de tumor, encogimiento actual del tumor, o inhibición de metástasis. El tamaño de tumor puede medirse por métodos estándar tales como estudios radiológicos, por ejemplo exploración CAT o MRI y mediciones sucesivas pueden emplearse para juzgar si o no el crecimiento del tumor se ha retardado o incluso invertido. El alivio de síntomas relacionados con la enfermedad tales como dolor, y mejora en condición total también puede emplearse para ayudar a la efectividad del juicio en el tratamiento. V. ENSAYOS PARA DETERMINAR ENLACE HSP 90 Y EFECTO CORRIENTE ABAJO Una variedad de ensayos in vi tro e in vivo están disponibles para probar el efecto de los compuestos de la invención en HSP90. Ensayos de enlace competitivo HSP90 y ensayos funcionales pueden realizarse como se conoce en la técnica substituyendo los compuestos de la invención. Chiosis et al. Chemistry & Biology 2001, 8, 289-299, describe algunas de las formas conocidas en donde esto puede realizarse. Por ejemplo, ensayos de competencia utilizando por ejemplo geldana icina o 17-AAG como un inhibidor de enlace competitivo de HSP90, puede emplearse para determinar afinidad de HSP90 relativa de los compuestos de la invención al inmovilizar el compuesto de interés u otro inhibidor competitivo en una matriz de gel o sólida, pre-incubando HSP90 con el otro inhibidor, pasando la mezcla pre-incubada sobre el gel o matriz, y después medir la cantidad de HSP90 que retiene o no retiene el gel o matriz. Efectos corriente abajo también pueden evaluarse con base en el peso conocido de inhibición de HSP90 en función y estabilidad de diversos receptores esteroide y proteínas de señalización, incluyendo por ejemplo. Radl y HER2. Compuestos de la presente invención incluyen degradación dependiente de dosis de estas moléculas, que pueden medirse utilizando técnicas estándar. La inhibición de HSP90 también resulta en regulación ascendente de HSP90 y proteínas chaperonas relacionadas, que pueden ser medidas en forma similar. Actividad anti-proliferativa en diversas líneas celulares de cáncer también pueden medirse, al igual que diferenciación morfológica y funcional relacionada a inhibición de HSP90. Muchos tipos diferentes de métodos se conocen en la especialidad para determinar concentraciones de proteínas y medir o pronosticar el nivel de proteínas dentro de células y en muestras fluidas . Técnicas indirectas incluyen hibridización de ácido nucleico y amplificación utilizando por ejemplo reacción de cadena polimerasa (PCR = polymerase chain reaction) . Estas técnicas se conocen por la persona con destreza y discuuten por ejemplo por Sambrook, Fritsch & Maniatis "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Segunda edición, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N. Y., 1989; Ausubel, et al. " Current Protocols in Molecular Biology" , John Wiley & Sons, NY, 1994, y como se aplicó específicamente a la cuantificación detección y actividad relativa de HER2/Neu en muestras de pacientes, por ejemplo en las Patentes de los E.U.A. Nos. 4,699,877, 4,918,162, 4,968,603, y 5,846,749. Una breve discusión de dos técnicas genéricas que pueden emplearse sigue. La determinación de si las células expresan o contienen niveles elevados de HER2 , puede hacerse utilizando técnicas de anticuerpo bien conocidas tales como inmuno transferencia, radio inmuno ensayos, transferencia Western, inmuno precipitación, ensayos inmunosorbentes enlazados a enzima (ELISA) , y técnicas derivadas que utilizan anticuerpos dirigidos contra HER2. Como un ejemplo, expresión HER2 en células de cáncer de pecho pueden determinarse con el uso de un ensayo inmuno histoquímico, tales como la prueba Dako HercepMR (Dako Corp., Carpintería, CA) . La prueba Hercep™ es un ensayo de tinción de anticuerpo, diseñado para detectar sobre-expresión HER en especímenes de tejido de tumor. Este ensayo particular da grado a la expresión HER en cuatro niveles: 0, 1, 2 y 3, con el nivel 3 que representa el nivel más alto de la expresión HER2. Una cuantificación precisa puede mejorarse al emplear un sistema de formación de imagen celular automatizada (ACIS = Automated Cellular Imaging System) como se describe por Press, M. et al. Modern Pathology 2000,13, 225A.

Anticuerpos, policlonales o monoclonales, pueden adquirirse de una variedad de proveedores comerciales o puede fabricarse utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo como se describe por Harlow et al. en "Antibodies : A Laboratory Manual ", Segunda edición; Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N. Y., 1988. Sobre expresión de HER2 también puede determinarse a nivel de ácido nucleico, ya que hay una' alta correlación reportada entre sobre expresión de la proteína HER2 y amplificación del gen que la codifica. Una forma de probarlo es al utilizar RT-PCR. Las secuencias ADNc y genómica para HER son conocidas . Cebadores ADN específicos pueden generarse utilizando técnicas bien conocidas estándar, y después pueden utilizarse para amplificar plantilla ya presente en la célula. Un ejemplo de esto se describe por Kurokawa, H. et al. Cáncer Res . 2000, 60, 5887-5894. PCR puede estandarizarse tal que las diferencias cuantitativas se observan como entre células normales y anormales, por ejemplo células cancerosas y no cancerosas. Métodos bien conocidos que emplean por ejemplo densitometría, pueden emplearse para cuantificar y/o comparar niveles de ácido nucleico amplificados utilizando PCR.

Similarmente, pueden emplearse ensayos de hibridización fluorescente in si tu (FISH = fluorescent in situ hybridization) y otros ensayos, por ejemplo transferencia Northern y/o Southern. Estos se basan en hibridización de ácido nucleico entre el gen HER o ARNm, y una sonda de ácido nucleico correspondiente que puede diseñarse en una forma similar o igual como para cebadores PCR, anterior. Ver por ejemplo Mitchell MS, and Press M. F. Oncol . Suppl . 1999, 12 , 108-116. Para FISH, esta sonda de ácido nucleico puede conjugarse a una molécula fluorescente, por ejemplo fluoresceína y/o rodamina, que de preferencia no interfiere con hibridización y esta fluorescencia posteriormente puede medirse después de hibridización. Ver por ejemplo Kurokawa, H et al, Cáncer Res . 2000, 60, 5887-5894 (describiendo una sonda de ácido nucleico específica que tiene secuencia 5 ' -FAM-Ácido Nucleico-TAMRA-p-3 ' ) .

Enfoques basados en ACIS como se describió anteriormente pueden emplearse para hacer al ensayo más cuantitativo (de la Torre-Bueno, J. , et al. Modern Pathology 2000, 13, 221A) . Inmuno y detección de ácido nucleico también puede dirigirse contra proteínas diferentes a HSP90 y HER2 , estas proteínas sin embargo están afectadas en respuesta a inhibición de HSP90.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración solamente y no se pretenden limitantes de todo el alcance y espíritu de la invención. EJEMPLOS I. PREPARACIÓN DE PIRROLOPIRIMIDINAS Y ANÁLOGOS RELACIONADOS (COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I) A. Materiales y Métodos Los reactivos químicos empleados para crear los productos novedosos de la invención, a continuación todos están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl, USA. De otra forma, su preparación es fácil y conocida para una persona con destreza ordinaria en la técnica o se refiere o describe aquí . Los compuestos finales se purificaron usualmente por TLC preparativa (gel de sílice 60A Whatman Partisil PK6F) o cromatografía instantánea (gel de sílice 60 A, EMD Chemicals) utilizando EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2 como eluyentes . Rf ' s se midieron utilizando placas de TLC con gel de sílice (gel de sílice 60 A, EMD Chemicals) . Cromatogramas HPLC analíticos se obtuvieron utilizando una columna C18 (Agilent Zorbax300SB-C18 ; 5 mieras; 4.6 mm x 150 mm) . Se aplicó un gradiente entre el solvente A (0.1% TFA en H20) y solvente B (TFA 0.5% en CH3CN) aumentando la proporción de A linealmente de 5%(t=0) a 100% (t=7.00 minutos), con un gasto de flujo constante de 1 mL/minuto. Las muestras se diluyeron típicamente a 0.1-1 mg/mL en MeOH o CH3CN y los volúmenes de inyección típicamente fueron de 10 µL. La columna no se calentó y se efectuó detección de UV a 254 nm. Espectros """H-RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz. Los nombres químicos se generaron utilizando el soporte lógico Beilstein Autonom 2.1. B. Procedimientos Generales 1. Procedimientos Generales para preparar y manipular el anillo pirrólo [2, 3 -d] pirimidina Procedimiento General 1.1: Preparación de pirrólo [2 , 3-d] irimidinas (R° ? OH) Una suspensión de 4-diamino-6-hidroxipirimidina (6 mmol), AcONa (12 mmoles) y a -haloaldehído (6 mmoles) en CH3CN (20 mL) y H20 (20 mL) se agitó a 22-40 grados C durante la noche, con lo que los materiales de partida se disolvieron gradualmente y precipitó la pirrólo [2,3-d] pirimidina deseada. EL precipitado se recolectó por filtración y lavó (agua, acetonitrilo, éter) y secó al aire ((a) C. J. Barnett, Org. Proc . Res . Develop . 1999, 3, 184. (b) F. Seela, Liebigs Ann . Chem. 1987, 15) . Procedimiento general 1.2: Preparación de pirrólo [2, 3-d] pirimidinas (R° = OH) Una suspensión de etil éster de ácido (2-amino- 4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -acético, R5-R-NH2 y EtN (i-Pr) 2 en BuOH, se calienta al reflujo por 24 h, con lo que el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo después se disuelve en CH2C12 y se lava con solución de NaHC03 saturado y seca con Na2S04. El material crudo se purifica por TLC preparativa o cromatografía instantánea (EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2) para dar la pirrólo [3,4-d] pirimidin-6-ona pura. Procedimiento general 1.3: Alquilación de pirrólo [2 , 3-d] pirimidinas a N-7 Una suspensión de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina (1 mmol) , haluro de bencilo (1 mmol) y K2C03 o Cs2C03 (1-5 mmoles) en DMF seco (5 mL) se calienta 40 grados C por 3 a 10 h. Procesamiento (EtOAc) y purificación por TLC preparativa o cromatografía instantánea (EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2) dan por resultado el producto N-7 puro alquilado. Procedimiento general 1.4: Aminometilación de pirrólo [2,3- d] pirimidinas en C-5 NRQR9 Una solución de 2-amino-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ol, formaldehído (2-5 equiv.) -y HNR9R9 (2-5 equiv.) en ácido acético a 80% acuoso, se calienta en un tubo sellado a 60 grados C durante la noche, concentra, extrae en MeOH: CH2C12 (1:10), lava con NaHC03 saturado y concentrado. Ver H. Akimoto, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 . 1998, 1637. Procedimiento general 1.5: Alquilación de pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona en C-5 A una solución de pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona en THF a -78 grados C, se agrega una base tal como LDA, LHMDS o KHMDS y después de 30 minutos, el haluro de alquilo se agrega adicionalmente para dar pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-6-onas monoalquiladas y bisalquiladas, que se purificaron por TLC preparativa o cromatografía instantánea (EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2) . Procedimiento general 1.6: Oxidación de pirrólo [2 , 3-d] irimidinas a C-5 Una solución de 2-amino-4-cloro-pirrolo [3 , 4-d] pirimidin-6-ona y Se02 en dioxano se calienta al reflujo hasta terminar (1 h) , con lo que el solvente se retira bajo presión reducida. El crudo se purificada por TLC preparativa o cromatografía instantánea (EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2) para dar la 4-cloro-5-hidroxi-2-imino-2 , 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona pura. 2. Procedimientos generales para manipular el anillo piridina Procedimiento general 2.1: Preparación de piridina N-óxidos Una solución del derivado piridina (1 mmol) en diclorometano o cloroformo (5 mL) , se enfría mediante un baño de hielo, trata con m-CPBA (1.1 a 3 mmoles) en tres porciones y deja que caliente a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con diclorometano y lava con NaOH acuoso, seguido por agua. Secado (Na2S04) y concentración dan por resultado la piridina N-óxido. Procedimiento general 2.2: Preparación de 2- (acetoximetil) -piridinas Una solución de 2-metilpiridina N-óxido (1.0 mmol) en anhídrido acético (5 mL) se calienta a reflujo por 0.5 h. Procesamiento (EtOAc), secado (MgS04) , evaporación y purificación por TLC preparativa o cromatografía instantánea dan por resultado la 2- (acetoximetil) piridina. Procedimiento general 2.3: Preparación de 2- (hidroximetil) -piridinas Una suspensión del derivado 2-acetoximetil-piridina y K2C03 sólido en metanol se calienta a 50 grados C por 5-30 min. Evaporación, procesamiento (EtOAc) , y secado (MgS04) dan por resultado la 2- (hidroximetil) -piridina . Procedimiento general 2.4: Preparación de 2- (bromometil) -piridinas Una solución de 2- (hidroximetil) -piridina (1.0 mmol) y trifenil fosfina (1.2 mmoles) en diclorometano o cloroformo (5 mL) se enfria a 0 grados C. Una solución de CBr4 (1.5 mmoles) en diclorometano o cloroformo se agrega por gotas y la mezcla resultante se agita a 0 grados C por 0.5-1 h. Procesamiento seguido y purificación por cromatografía instantánea dan por resultado 2- (bromometil) -piridina. Procedimiento general 2.5: Preparación de 2- (aminometil) -piridinas El derivado 2- (clorometil) -piridina en una solución de amoníaco en MeOH se calienta a 100 grados C durante la noche, con lo que se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía instantánea (MeOH/CH2Cl2) para dar el derivado 2- (aminometil) -piridina. Procedimiento general 2.6: Preparación de 2- cloropiridinas Una suspensión de 2- (hidroximetil) -piridina (10 g) en P0C13 (30 mL) se agita a 110 grados C por 1.5 h.

El aceite viscoso resultante se enfría a temperatura ambiente y vacía en agua-hielo (500 g) . El pH se ajusta a 10 con KOH sólido. Procesamiento (CHC13) , secado (MgS04) y evaporación dieron la 2-cloropiridina, que se empleó sin purificación. Procedimiento general 2.7: Preparación de sales piridinio. Una solución de la piridina se calienta en MeOH hasta que se disuelve. Una solución metanólica de ácido (1.0 equiv de e . g. HCl, MsOH) se agrega y el solvente se evapora para dar la sal piridinio . 3. Procedimiento general para manipular anillos de benceno Procedimiento general 3.1: Halogenación de anillos benceno. Variante 1 : Una solución del compuesto aromático en MeOH/THF/amortiguador acetato (1N en cada uno de AcOH y AcONa) se trata con Br2 (1.3 -equiv) a temperatura ambiente por 5 min. Bromo en exceso y solvente se retiran en un evaporador rotatorio. Procesamiento (CHCl3) y cromatografía instantánea dan por resultado el bromobenceno deseado. Variante 2 : Una solución del compuesto aromático (7 mmoles) y n-halosuccinimida (NCS, NBS, o NIS, 1.06 equiv) en ácido acético (40 L) se calienta a 40-90 grados C por 0.3-1 h. Evaporación, procesamiento (EtOAc) y cromatografía instantánea, dan por resultado el benceno halogenado deseado. C. Preparación de Intermediarios Ejemplo 1. 2-Cloro-l-clorometil-3,4,5-trimetoxi-benceno El compuesto titular se obtiene por cloración de 5-clorometil-1,2, 3-trimetoxi-benceno con NCS de acuerdo con el procedimiento general 3.1. XH-RMN (CDC13) : d 6.82 (s, ÍH) , 4.70 (s, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) . Ejemplo 2. 2-Cloro-6-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina Etapa 1 : 2-Clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina-1-óxido El compuesto titular se obtiene por oxidación de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt : 4.46 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.05 (s, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . Etapa 2 : 2-Cloro-6-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina El compuesto titular se obtiene al tratar 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina-l-óxido con P0C13 de acuerdo al procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 6.757 min. XH-RMN (CDC13) : d 4.64 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . Ejemplo 3. 4-Cloro-2-clorometil-3, 5-dimetil-piridina El compuesto titular se obtiene al tratar 2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridin-4-ol (Tarbit, y colaboradores, WO 99/10326) con P0C13 en la misma forma que en el procedimiento general 2.6 (74% rendimiento) .

HPLC Rt: 5.54 min. ^-RMN (CDC13) : d 8 .24 (s, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . Ejemplo 4. 4-Bromo-2-bromometil-3, 5-dimetil-piridina 4-Bromo-2-bromometil-3, 5-dimetil-piridina se prepara por cualquiera de los siguientes tres métodos : Método 1 Etapa 1: 2,3, 5-Colidina N-óxido 2 , 3 , 5-Colidina N-óxido se obtiene por oxidación de 2, 3 , 5-colidina de acuerdo con el procedimiento general 2.1 en rendimiento de 70%. HPLC Rt : 3.96 min. ^?-RMN (CDC13) : d 8.03 (s, 1H) , 6.90 (s, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 2.31 (S, 3H) , 2.24 (s, 3H) . m/z (%) 138.2 (M+l, 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc) : 0.35. Etapa 2 : 4-Bromo-2, 3 , 5-colidina N-óxido 2 ,3 , 5-colidina N-óxido (1.3 g, 10 mmoles) y K2C03 (2.9 g, 20 mmoles) se suspenden en 10 mL de CC14.

Bromo (1 mL, 20 mmoles) se agrega por gotas y la mezcla de reacción se calentienta a reflujo por 2 h.

Procesamiento (EtOAc) y cromatografía instantánea (10% MeOH/EtOAc) dan por resultado el compuesto titular como un sólido (1.05 g, rendimiento 51%). HPLC Rt : 5.24 min.

XH-RMN (CDCI3) : d 8.06 (s, ÍH) , 2.56, (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . m/z (%) 216.2 (M+l, 100%), 218.2 (M+3 , 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc) : 0.45. Etapa 3 : 4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil éster de ácido acético 4-Bromo-2,3,5-colidina N-óxido (0.25 g, 11 mmoles) se disuelven en anhídrido acético (5 moles) y la solución se calienta a reflujo por 30 min. Procesamiento y cromatografía instantánea (50% Hexano/EtOAc) dan por resultado el compuesto titular (0.27 g, rendimiento 96%).

Rf (Hexano 50%/EtOAc) : 0.70. HPLC Rt : 4.76 min. XH-RMN (CDCI3) : d 8.26 (s, ÍH) , 5.27 (s, 2H) , 2 46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . Etapa 4: 4-Bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetanol Una suspensión de 4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin- 2-il metil éster de ácido acético (0.26 g, 1.0 mmol) y K2 C03 (exceso) en MeOH (5 mL) se calienta a 50 grados C por 15 min. Procesamiento (CHC13) , evaporación y filtración a través de un cojín de gel de sílice (eluyente: 100% EtOAc) dieron el compuesto titular como un sólido blanco (0.19 g, rendimiento 88%). Rf (50% Hexano/EtOAc): 0.5.

HPLC Rt: 3.80 min. ^-RM (CDCl3) : d 8.23 (s, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Etapa 5: 4-Bromo-2-bromometil-3 , 5-dimetil-piridina El compuesto titular se obtiene a partir de 4-bromo-3,5-dimetil-piridin-2-il metanol de acuerdo con el procedimiento general 2.4. HPLC Rt : 6.32 min. ^?-RMN (CDC13) : d 8.22 (s, ÍH) , 4.63 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . Método 2 : Etapa 1: 2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridin-4-ol El compuesto titular se obtiene al calentar hidrocloruro de 2-clorometil- -metoxi-3 , 5-dimetil-piridina en tolueno, como se describe en la patente por Tarbit, y colaboradores WO 99/10326. Etapa 2 : 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil piridiria Una mezcla de 2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridin- 4-ol (8.2 g, 47.8 mmoles) y POBr3 (60 g, 209 mmoles) se agita a 130 grados C por 3 h. El aceite viscoso resultante se enfría a temperatura ambiente y vacía sobre agua-hielo. El pH se ajusta a 10 con KOH sólido.

Procesamiento (CHC13) , secado (MgS04) y evaporación, dan por resultado el compuesto titular como un sólido púrpura (8.7 g, rendimiento 78%) que se emplea sin purificación. HPLC Rt: 6.03 min. ^-RM (CDC13) : 8.20 (s, ÍH) , 4.62 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . Método 3 : Etapa 1 : 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetilpiridina Una suspensión de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina (3.24 g, 14.6 mmoles) en PBr3 (8.0 mL, 85.1 mmol, 5.8 equiv.) se calienta a 80 grados C bajo nitrógeno. Una cantidad catalítica de DMF (0.50 mL, 6.4 mmoles, 0.44 equiv.) se agrega, con lo que la suspensión rápidamente viró a una solución naranja. Despés de 40 minutos, la reacción estaba incompleta como se juzga por HPLC. La temperatura se aumentó a 110 grados C y la reacción se prolongó por 30 min, en ese punto se completó. La mezcla se vació sobre hielo, viró a básica con NH0H acuoso concentrado y extrajo en EtOAc. El lavado con agua, secado (salmuera, MgS0) y concentración dieron el compuesto titular como un sólido rosa (1.51 g, 44%) que contiene 10% de una impureza por ^-RMN. El crudo se emplea sin mayor purificación. 1H-RMN (CDC13) d 8.19 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . D. Preparación de Compuestos Finales Ejemplo 5. 4-Cloro-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3d] pirimidin-2 -ilamina (F. Seela, Liebigs Ann . Chem. 1987, 15) con hidrocloruro de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt: 4.709 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.23 (s, ÍH) , 6.90 (m, 1H) , 6.38 (m 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) . Ejemplo 6. 7- (2-Bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -4-cloro- 7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3- d] pirimidin-2-ilamina con 2-bromo-l-clorometil-3,4, 5-trimetoxi-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.937 min. 1H-RMN (DMSO-dg): d 7.11 (mlH) , 6.73 (s, 2H) , 6.42 (s, ÍH) , 6.37 (m ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) . Ejemplo 7. 4-Cloro-7- (2-yodo-3 , 4, 5 -trimetoxi -bencil) -7H-pirrolo [2 , 3- d] pirimidin- 2 -ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina con 1-clorometil-2-yodo-3 , 4, 5-trimetoxi-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 7.069 min. aH-RMN (DMSO-d6) : d 7.08 (m 1H) , 6.74 (s, 2H) , 6.38 (m ÍH) , 6.36 (s, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) . Ejemplo 8. 4-Cloro-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2 -ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-2-ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3,5-ditnetil-piridina 1-óxido de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.079 min. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 8.18 (s, ÍH) , 7.29 ( , ÍH) , 6.68 (s, 2H) , 6.24 (m, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . ESI-MS 334.2 (M+l). Ejemplo 9. 4-Cloro-7- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2- ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina con 5-clorometil-1, 2, 3 -trimetoxi-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.036 min. XH-RMN (CDC13) : d 6.82 (m, ÍH) , 6.41 (s, 2H) , 6.40 (m, ÍH) , 5.36 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 3. 81 (s, 3H) , 3.78 (s, 6H) . Ejemplo 10. 4-Cloro-7- (6-cloro-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) - 7H-pirrolo [2,3-dlpirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2,3d] pirimidin-2-ilamina con 2-cloro-6-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.880 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 7.06 ( , ÍH) , 6.63 (s, 2H) , 6.32 ( , ÍH) , 5.29 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) . Ejemplo 11. 4-Cloro-7- (4-cloro-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3, 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.878 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.27 (s, 1H) , 6.89 ( , ÍH) , 6.40 ( , 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . Ejemplo 12. 4-Cloro-7- (2-cloro-4, 5-dimetoxi-bencil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3 , d] pirimidin-2-ilamina con 1-bromometil-2-cloro-4, 5-dimetoxi-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt -. 6.635 min. ^-RMN (CDCI3) : d 6.91 (m, ÍH) , 6.90 (s, ÍH) , 6.71 (s, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) . Ejemplo 13. 7- (4-Bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.072 min. """H-RMN (DMS0-d6) : d 8.15 (s, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.60 (s, ÍH) , 6.30 (m, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 14. 4-Cloro-7- (4-cloro-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2 -ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3d]pirimidin-2-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3, 5-dimetil-piridina 1-óxido de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.610 min. 2H-RMN (DMSO-d6) : d 8.36 (s, 1H) , 7.26 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 6.21 (m, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 15. 7- (4-Bromo-3,5-dimetil-l-oxi-piridin-2-il etil) -4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3 ,5-dimetil-piridina 1-óxido de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.734 min. XH-RMN (DMS0-d6) : d 8. 33 (s, ÍH) , 7.24 (m, 1H) , 6.69 (s, ÍH) , 6.25 (m, ÍH) , 5.47 (s, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . Ejemplo 16. 4-Cloro-7- (3, 5-dimetoxi-2-nitro-bencil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-djpirimidin-2-ilamina con 1-bromometil-4, 5-dimetoxi-2-nitro-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6345 min. ?-RMN (DMSO-d6) : d 1.13 (s, ÍH) , 7.16 (m, ÍH) , 6.72 (s, 2H) , 6.41 (s, ÍH) , 6.40 (m, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) . Ejemplo 17. 4-Cloro-7- (3,4-dicloro-bencil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2- ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3d] pirimidin-2-ilamina con 4-bromometil-1, 2-dicloro-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 7.148 min. ^?-RMN (DMS0-d6) : d 7.60 (m, ÍH) , 7.59 (m, 1H) , 7.25 (q, ÍH) , 7.12 (m, ÍH) , 6.71 (s, 2H) , 6.37 (q, ÍH) , 5.26 (s, 2H) . Ejemplo 18. 4-Cloro-7- (3, 5-dimetoxi-bencil) -7H-pirrólo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3d]pirimidin-2-ilamina con 1-clorometil-3 , 5-dimetoxi-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.423 min. XH-RMN (DMSO-dg) : d 7.21 (m, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 6.40 (m, 3H) , 6.34(m, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 3.68 (s, 6H) . Ejemplo 19. 4-Cloro-7- (2, 5-dimetoxi-bencil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2- ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2,3d] pirimidin-2 -ilamina con 2-clorometil-1, 4-dimetoxi-benceno de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.537 min. """H-RMN (DMSO-d6) : d 7.13 (m, 1H) , 6.85 (d, ÍH) , 6.82 (m, 1H) , 6.68 (s, 2H) , 6.35 (m, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) . Ejemplo 20. 4-Bromo-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2 -ilmetil) -7H- pirrolo[2, 3 -d]pirimidin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3d] pirimidin-2-ilamina (obtenida como se describe en F. Seela, Liebigs Ann. Chem. 1987, 15 para 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3d]pirimidin-2-ilamina, pero substituido P0C13 con POBr3) con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-pirimidina 1-óxido de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.158 min. ^?-RMN (DMSO-d6) : d 8.18 (s, ÍH) , 7.29 (m, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 6.15 (m, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 6.15 (m, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . Ejemplo 21. 4-Bromo-7- (4-cloro-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2 -ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-bromo-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.803 min. ^-RMN (DMSO-d6) : d 8.20 (s, ÍH) , 7.04 (m, ÍH) , 6.61 (s, 2H) , 6.21 (m, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . Ejemplo 22. 4-Bromo-7- (4-cloro-3,5-dimetil-l-oxi-piridin-2 -ilmetil) -7H- pirrólo [2, 3-d] pirimidin-2 -ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-bromo-7H-pirrolo [2,3d] pirimidin-2-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.688 min. aH-RMN (DMSO-d6) : d 8.35 (s, 1H) , 7.25 (m, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 6.15 (m, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 23. 4-Bromo-7- (4-bromo-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-bromo-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3,5-dimetil-piridina de acuerdo con el procedimiento general. 1.3. HPLC Rt .- 5.996 min. """H-RMN (DMSO-dg) : d 8.15 (s, 1H) , 7.05 (m, ÍH) , 6.61 (s, 2H) , 6.21 (m, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 24. 4-Bromo-7- (4-bromo-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2-ilmetil) -7H- pirrólo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-bromo-7H-pirrolo [2, 3d] pirimidin-2-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuexdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.798 min. XH-RMN (DMS0-d6) : d 8.33 (s, 1H) , 7. 24 (m, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 6.15 (m, ÍH) , 5.46 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . Ejemplo 25. 4-Bromo-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H- pirrólo [2, 3-dlpirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-bromo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-2-ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina, de acuerdo al procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 4.847 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 8.07 (s, 1H) , 7.03 (m, ÍH) , 6.60 (s, 2H) , 6.20 (m, ÍH) , 5.29 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . Ejemplo 26. 4-Bromo-7- (3, 5-dimetoxi-bencil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2- ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-bromo-7H-pirrolo [2, 3d] pirimidin-2-ilamina con 1-clorometil-3 , 5-dimetoxi-benceno de acuerdo al procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.490 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.20 (m, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 6.40 (s, ÍH) , 6.34 (s, 2H) , 6.23 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 3.69 (s, 6H) . Ejemplo 27. 4-Cloro-7- (3-metoxi-bencil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3d] pirimidin-2-ilamina con 1-clorometil-3-metoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 7.177 min. XH-RMN (DMS0-d6) : d 1 .26- 1 . IB (m, 2H) , 6.82- 6.80 (m, 1H) , 6.67 (s, ÍH) , 6.70-6. 67 (m, 3H) , 6.32-6. 30 (m, ÍH) , 5.20 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) . Ejemplo 28. 4-Cloro-7- (4-metoxi-bencil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-7H-pirrolo [2 ,3d] pirimidin-2-ilamina con 1-clorometil-4-metoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.889 min. 1H-RMN (DMSO-ds) : d 7.19-7. 16 (m, 3H) , 6.90- 6. 88 (m, 2H) , 6.69 (s, 2H) , 6.32-6. 30 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) . Ejemplo 29. N- [4-Cloro-5-yodo-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2 -ilmetil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-il] -2, 2 -dimetil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-2-il) -2, 2-dimetil-propionamida con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.812 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 10.20 (s, ÍH) , 8.13 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) . Ejemplo 30. N- [7- (4-Bromo-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il] -2,2-dimetil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-il) - 2,2-dimetil-propionamide con 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo al procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 7.630 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 10.21 (s, 1H) , 8.30 (s, ÍH) , 7.91 (s, 1H) , 5.59 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) . Ejemplo 31. N- [4-Cloro-5-yodo-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il] -2, 2-di etil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2 ,3-d] pirimidin-2-il) -2 , 2 -dimetil-propionamida (A. Gangjee, J". Med. Chem. 2003, 46, 591) con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.627 min. XH-RMN (DMS0-d6) : d 10.15 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.73 (s, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.21 (s, 9H) . Ejemplo 32. N- [7- (4-Bromo-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-2-il}-2,2-dimetil-propionamida El compuesto titular se obtuvo por alquilación de N- (4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-il)-2,2- dimetil-propionamide con 4-bromo-2- clorometil-3,5-dimetil-piridine 1-óxido, de acuerdo al procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.806 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 10.13 (s, 1H) , 8.30 (s, ÍH) , 7.74 (m, ÍH) , 6.52 (m, ÍH) , 5.62 (s, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.23 (s, 9H) . Ejemplo 33. N- [4-Cloro-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-dJpirimidin-2-il] -2,2-dimetil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-2-il) -2,2-di etil-propionamida con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt: 6.087 min. XH-NMR (CDC13) : d 8.18 (s, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 7.18 (m, 1H) , 6.49 (m, 1 H) , 5.50 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) . Ejemplo 34. N- [4-Cloro-7- (4-metoxi-3,5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirxmidin-2-il] -2,2-di etil -propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-2-il) -2,2-dimetil-propionamida con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.115 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.12 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.93 (m, ÍH) , 6.49 (m, 1 H) , 5.71 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) . Ejemplo 35. N- [4-Cloro-7- (4-cloro-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-2-il] -2,2-dimetil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-2-il) -2,2-dimetil-propionamida con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt: 6.761 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.23 (s, ÍH) , 8. 11 (s, 1H) , 7.15 (m, ÍH) , 6.50 (m, 1 H) , 5.71 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) . Ejemplo 36. N- [4-Cloro-7- (4-cloro-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5-yodo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il] -2, 2-dimetil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il) -2 , 2 -dimetil-propionamida con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt: 7.508 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.17 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 5.77 (s, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) . Ejemplo 37. N- [4-Cloro-7- (4-cloro-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2 -ilmetil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-il] -2,2-dimetil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il) -2,2-dimetil-propionamida con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 6.688 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.15 (s, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.87 (m, ÍH) , 6.47 (m, ÍH) , 5.77 (s, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) . Ejemplo 38. N- [4-Cloro-7- (4-cloro-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2-ilmetil) -5- yodo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il] -2, 2-dimetil-propionamida El compuesto titular se obtiene por alquilación de N- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il) -2, 2-dimetil-propionamida con 4-cloro-2-clorometil-3, 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 7.619 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.25 (s, 1H) , 8.13 (s, ÍH) , 7.33 (s, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) . Ejemplo 39. 4-Cloro-5- [ (dibencilamino) -metil] -7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2 -ilamina Etapa 2 de Etapa 1. {4-Cloro-5- [ (dibencilamino) -metil] - 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-il} -amida de ácido octanóico Una solución de {5- [ (dibencilamino) -metil] -4-oxo-4, 7-dihidro-3H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-2-il}-amida de ácido octanóico (1.0 g, 2 mmoles; J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1 1998, 1637), BnNEt3Cl (1.4 g, 4 mmoles), PhNMe2 (0.5 mL) y P0C13 (1.73 mL, 12 mmoles) en CH3CN (9.2 mL) se calienta a 100 grados C por 40 minutos y concentra. El residuo se vacía en agua-hielo y neutraliza con NaOH 2N, extrae con EtOAc (50 mLx3) y evapora para dar el compuesto titular (0.80 g, 76%). HPLC Rt : 6.868 min. XH-RMN (DMSO-de) : d 12.19 (s, 1H) , 10.49 (s, ÍH) , 1.45-7. 21 (m, 11H) , 3. 80 (s, 2H) , 3.59 (s, 4H) , 2. 41 (t, 2H) , 1, 56(m, 2H) , 1.27 (br s 8H) , 0.85 (t, 3H) .

Etapa 2. 4-Cloro-5- [ (dibencilamino) -metil] -7- (4- metoxi-3,5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] -pirimidin-2-ilamina Una suspensión de ácido octanóico {4-cloro-5-[ (dibencilamino) -metil] -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-2-il}-amida (150 mg, 0.30 mmol), 2-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina (56 mg, 0.30 mmol) y K2C03 (84 mg, 0.60 mmol) en DMF seco (1 mL) , se calienta a 45 grados C durante la noche. Después de procesamiento (EtOAc) y evaporación, el residuo se recupera en HCl 4N metanólico (1 mL) , agita a temperatura ambiente por 1 h, y neutraliza a pH 7 con NaOH 2N. Extracción con EtOAc (10 mLx3) , evaporación y purificación por TLC preparativa (MeOH/CH2Cl2 10: 1) dio el compuesto titular (70.5 mg, 45%). HPLC Rt: 5.362 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 8.05 (s, 1H) , 7.30-7. 22 (m, 10H) , 6.99 (s, ÍH) , 6.57s, 2H) , 5.27 (s 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.54 (s, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) .

Etapa 2c HCl, MeOH Ejemplo 40. 4-Cloro-7- (4-metoxi-3,5-dxmetxl-piridin-2-ilmetil) -5-fenilaminometil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina Etapa 1. (4-Cloro-5-fenilaminometil-7H- pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-il) -amida de ácido octanóico Una solución de {5- [ (dibencilamino) -metil] -4-oxo-4, 7-dihidro-3H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-2-il} -amida de ácido octanónico (2.42 g, 3 mmoles) y anilina (10 mL) , se calienta a 90 grados C en un tubo sellado durante la noche, concentra, filtra y lava con MeOH (2 mL x3) para dar el compuesto titular (1.1 g, 57%). HPLC Rt : 6.327 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 11.77 (s, 1H) , 11.47 (s, ÍH) , 11.37 (s, ÍH) , 7.05 (m, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 6.62 (m, 2H) , 6.52 (m, ÍH) , 5.58 (t, ÍH) , 4.31 (d, 2H) , 2.43 (t, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.27 (m, 8H) 0.86 (t, 3H) . Etapa 2. 4-Cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2- ilmetil) -5-fenilaminometil-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-2-ilamina Una solución de {4-cloro-5-fenilaminometil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il} -amida de ácido octanónico (270 mg, 0.68 mmol), BnNEt3Cl (0.48 g, 1.36 mmoles), PhNMe2 (0.17 mL) y POCl3 (0.59 mL, 4.08 mmoles) en CH3CN (3 mL) se calienta a 100 grados C por 40 min. y concentra. El residuo se vacía en agua-hielo y neutraliza con NaOH 2N, extrae con EtOAc (20 mL x 3) , evapora para dar 2-clorometil~4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina como un aceite crudo (282 mg) que se empleó sin purificación. Una suspensión de este crudo (282 mg, 0.68 mmol), 2 -clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina (140 mg, 0.68 mmol) y Cs2C03 (266 mg, 0.68 mmol) en DMF seco (1 mL) se calienta a 45 grados C durante la noche. Después de procesamiento (EtOAc) y evaporación, el residuo se recupera en HCl 4N metanólico (1 mL) , agita a temperatura ambiente por 1 hora, y neutraliza a pH 7 con NaOH 2N. Extracción con EtOAc (10 mL x 3) , evaporación y purificación por TLC preparativa (MeOH/CH2Cl2 10:1) dieron el compuesto titular (4.8 mg, 1.6%). HPLC Rt : 4.785 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.12 (s, ÍH) , 7.18 ( , 2H) , 6.75 (m, 2H) , 6.60 (s, ÍH) , 5.26 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 4.74 (S, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.16 (s 3H) . Ejemplo 41. 4-Cloro-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5- [ (metil-fenil-amino) -metil] -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2 -ilamina Etapa 2c HCl, MeOH Etapa 1 : (4-Cloro-5- [ (metil-fenil-amino) -metil] -7H- pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-il) -amida de ácido octanóico El compuesto titular se obtiene al tratar {5-[ (dibenzilamino) -metill] -4-oxo-4, 7-dihidro-3H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-il} -amida de ácido octanóico (2.42 g, 3 mmoles) y N-metilanilina (10 mL) como en la etapa 1 del ejemplo previo. HPLC Rt : 6.325 min. XH-RMN (DMSO-de) : d 11.73 (s, ÍH) , 11.47 (S, 1H) , 11.35 (S, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 6.78 (s, 2H) , 6.60 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 2.98 (S, 3H) , 2.43 (t, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 1.27 (m, 8H) , 0.86 (t, 3H) . Etapa 2: 4-Cloro-7-7 (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2- ilmetil) -5- [ (metil-fenil-amino) -metil] -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de {4-cloro-5- [ (metil-fenil-amino) -metil] -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-il} -amida de ácido octanóico con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina y desprotección con HCl 4N como en la etapa 2 del ejemplo previo. HPLC Rt: 4.844 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.20 (s, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.70-6.64 (m, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.15 (br s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Ejemplo 42. 4-Cloro-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -6-pirrolidin-l-ilmetil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2 -ilamina DMF, K2C03 después SNHC^MeOH Etapa 1 . (4-Cloro-6-pirrolidin-l-ilmetil-7H- pirrolo[2,3- d] pirimidin-2-il) -amida de ácido octanóico Una solución de (4-oxo-6-pirrolidin-l-ilmetil-4, 7-dihidro-3H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il) -amida de ácido octanóico (0.36 g, 1 mmol; J". Chem. Soc . Perkin Trans . 1 1998, 1637), BnNEt3Cl (0.70 g, 2 mmoles), PhNMe2 (0.25 mL) y P0C13 (0.86 mL, 6 mmoles) en CH3CN (5 mL) se calienta a 100 grados C por 40 min y concentra. El residuo se vacía en agua-hielo y neutraliza con NaOH 2N, extrae con EtOAc (50 mLx3) , y evapora para dar (4-cloro-6-pirrolidin-l-ilmetil-7H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-2-il) -amida de ácido octanóico como un crudo (0.33 g) que se utiliza sin purificación. HPLC Rt : 6.737 min. ?-RMN (CDC13) : d 11.60 (br s, ÍH) , 10.20 (br s, ÍH) , 6.38 (s, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.70 9s, 4H) , 1.86 (s, 4H) , 1.78 (t, 2H) , 1.32-1. 29 (m, 8H) , 0.90 (t, 3H) .

Etapa 2. 4-Cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin- 2-ilmetil) -6-pirrolidin-l-ilmetil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina Una suspensión de (4-cloro-6-pirrolidin-l-ilmetil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-2-il) -amida de ácido octanóico crudo (330 mg, 0.87 mmol), 2-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina (162 mg, 0.87 mmol) y K2C03 (121 mg, 0.87 mmol) en DMF seco (1 mL) se calienta a 45 grados C durante la noche . Después de procesamiento (EtOAc) y evaporación, el residuo se recupera en HCl metanólico 6N (1 mL) , agita a temperatura ambiente por 1 h, y neutraliza a pH 7 con NaOH 2N. Extracción con EtOAc (10 mLx3) , evaporación y purificación por TLC preparativa (MeOH/CH2Cl2 10:1) dieron por resultado 4-cloro-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -6-pirrolidin-l-ilmetil-7H- pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina (4.1 mg, rendimiento 1.0%). HPLC Rt : 6.092 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.09 (s, ÍH) , 6.31 (s, ÍH) , 5.55 (s, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.52 (brs, 2H) , 2.43 ( , 4H) , 1.76-1. 71 (m, 4H) . Ejemplo 43. 4-Cloro-5-isopropil-7- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Ac20; POC13 ; HC1 Etapa 1 . 3-Bromo-4-metil-pentanal Una mezcla de 4-metil-pentanal (8.60 g, 0.10 mol), ácido 5, 5-dibromobarbitúrico (DBBA, 17.15 g, 0.06 mol) , 40% HBr (2 mL) y HOAc (1 mL) en CH2C12 (180 mL) se agita a 25 grados C por 5 h. después de filtración, el filtrado se lava con Na2S03 1N, Na2 C03 y salmuera, seca con Na2 S04, y evapora para dar 3-bromo-4-metil-pentanal (8.76 g, 53%). XH-RMN (CDC13) : d 9.40 (s, 1H) , 4.40 (t, 1H) , 2.10 (m, ÍH) , 1.06 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) .

Etapa 2. 2-Amino-5-isopropil-3 , 7-dihidro- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-ona Una suspensión de 4-diamino-6-hidroxipirimidina (6.68 g, 50 mmoles), AcONa (8.3 g, 100 mmoles) y 3-bromo-4-metil-pentanal (8.76 g, 50 mmoles) en CH3CN (100 mL) y H20 (100 mL) , se agita a 25 grados C durante la noche, con lo que los materiales de partida gradualmente se disuelve y la pirrólo [2 , 3-d] pirimidina deseada precipita. El precipitado se recolecta por filtración y lava con MeOH para dar 2-amino-5-isopropil-3, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ona (3.80 g, 40%). HPLC Rt: 4.408 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 10.58 (s, ÍH) , 10.10 (s, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 5.97 (s, 2H) , 3.03 (7, 1H) , 1.20 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) . Etapa 3 . 4-Cloro-5-isopropil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina Una mezcla de 2-amino-5-isopropil-3 , 7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona y anhídrico acético (20 mL) se calienta al reflujo por 3 h y evapora. El residuo se trata con BnNEt3Cl (8.99 g, 40 mmoles), PhNMe2 (4.9 mL) y P0C13 (17 mL, 120 mmoles) en CH3CN (100 mL) a 100 grados C por 40 minutos y concentra. El residuo se vacía en agua-hielo y neutraliza con NaOH 2N, extrae con EtOAc (80 mL x 3) y evapora para dar un aceite que se digiere con HCl 4N metanólico (50 mL) a 50 grados C por 2 h. Después de enfriamiento y neutralización a pH 7 con NaOH 2N, el sólido se recolecta por filtración y seca para dar 4-cloro-5-isopropil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina (1.88 g, 45%). HPLC Rt : 5.796 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 11.170 (s, 1H) , 6.82 (s, ÍH) , 6.42 (s, 2H) , 3.24 (7, ÍH) , 1.25 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) . Etapa 4. 4-Cloro-5-isopropil-7- (4-metoxi-3 , 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-2-ilamina Una suspensión de 4-cloro-5-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2 -ilamina (105 mg, 0.5 mmol), 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina (93 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (85 mg, 0.6 mmol) en DMF seco (1 mL) , se calienta a 45 grados C durante la noche, procesamiento (EtOAc) , evaporación y purificación por TLC preparativa (MeOH/CH2Cl2 10:1) dieron 4-cloro-5-isopropil-7- (4-metoxi- 3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] -pirimidin-2-ilamina (36 mg) . HPLC Rt : 5.867 min. XH-RMN (DMSO-dg) : d 8.07 (s, 1H) , 6.74 (s, ÍH) , 6.51 (s, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 3.70OS, 3H) , 3.23 (7, ÍH) , 2.21 (s, 3H) , 2.15 (S, 3H) . Ejemplo 44. 4-cloro-7- (4-cloro-3-metil-piridin-2-ilmetil) -5-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4~cloro-5-isopropil-7H-pirrolo [2 ,3-d] pirimidin-2-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1. 3. HPLC Rt : 6.997 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.27 (s, 1H) , 6.61 (s, ÍH) , 5.33 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 3.35 (7, ÍH) , 2.35 (s, 6H) , 1.25 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) . Ejemplo 45. 4-Cloro-7- (4-cloro-3-metil-l-oxi- piridin-2-ilmetil) -5-isopropil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-5-isopropil-7H- pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina con 2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1. 3. HPLC Rt : 6.753 min. XH-RMN (DMS0-d6) : delta 8.37 (s, 1H) , 7.03 (s, ÍH) , 6.63 (s, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 3.20 (7, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) . Ejemplo 46. 4-Cloro-5- (2-isobutilamino-etil) -7- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] -pirimidin-2 -ilamina Etapa 5, AcjO Etapa s. Ar-CH2CI Etapa 9. Ma0H Etapa 10.XBAF Etapa 1. 4- (ter-Butil-difenil- silaniloxi) -butan-1- ol Una mezcla de tBuPh2SiCl (25 mL, 98 mmoles) , 1,4-butandiol (25 mL, 281 mmoles), iPrNEt2 (50 mL, 303 mmoles) y CH2C12 (50 mL) , se agita a temperatura ambiente por 14 h, concentra, diluye con dietil éter, lava con agua (3 x) y salmuera. Secado (Na2S0) y concentración producen el compuesto titular como un aceite claro (29.8 g, 93%) que se utiliza sin mayor purificación. Rf (EtOAc: hexano 1:4) 0.3. XH-RMN (CDC13) : delta 7.71 (dd, 4H) , 7.43 (m, 6H) , 3.74 (t, 2H) , 3.70 (q, 2H) , 2.10 (br. t, ÍH) , 1.69 (m, 4H) , 1.08 (s, 9H) . Etapa 2. 4- (ter-Butil-difenil-silaniloxi) - butiraldehído Una solución de 4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -butan-1-ol (29.8 g, 91 mmoles) en CH2C12 (70 mL) se agrega a un fango de PCC (21.5 g, 100 mmoles), celite (50 g) y CH2C12 (300 mL) . La mezcla se agita por 2 h a temperatura ambiente, y el celite se retira por filtración y lava con CH2C12 (300 mL) . Concentración y cromatografía (EtOAc/hexano 1:4) dan por resultado el compuesto titular como un aceite claro (22.2 g, 75%) . Rf (EtOAc: hexano 1:4) 0.7. XH-RMN (CDC13) : delta 9.82 (t, ÍH) , 7.68 (dd, 4H) , 7.41 (m, 6H) , 3.71 (t, 2H) , 2.57 (t, 2H) , 1.91 (q, 2H) , 1.07 (s, 9H) .

Etapa 3 . 2-Bromo-4- (ter-butil-difenil- silaniloxi) - butiraldehído Una mezcla de 4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -butiraldehído (22.2 g, 68 mmoles), ácido 5,5-dibro obarbitúrico (12.1 g, 43 mmoles) y CH2C12 (80 mL) se trata con HBr acuoso al 70% (1 mL, 14 mmoles) y agita a temperatura ambiente por 1 h. El sub-producto (ácido barbitúrico) se retira por filtración y lava con CH2C12 (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron (Na2S203 1N, NaHC03 al 5%, salmuera semi-saturada) y secan (Na2S04) . Concentración dio el compuesto titular como un aceite claro (25.3 g, 92%) que se utiliza sin mayor purificación. Rf (EtOAc : hexano 1:4) 0.7. XH-RMN (CDC13) : delta 9.55 (d, ÍH) , 7.68 (dd, 4H) , 7.41 (m, 6H) , 4.60 (ddd, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 2.35 (m, ÍH) , 2.10 (m, ÍH) , 1.07 (s, 9H) . Etapa 4. 2-Amino-5- [2- (ter-butil-difenil- silaniloxi) -etil] -3, 7-dihidro-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-4-ona El compuesto titular se obtiene al tratar 2-bromo-4- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -butiraldehído (25.3 g, 62 mmoles) con 2 ,4-diamino-6-hidroxipirimidina (10.2 g, 124 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general 1.1 (23.4 g, 87%). HPLC Rt : 6.981 min. XH-RMN (CDC13) : delta 10.67 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 7.55 (m, 4H) , 7.38 (m, 6H) , 6.37 (s, ÍH) , 5.98 (s, 2H) , 3. 86 (t, 2H) , 2.86 (t, 2H) , 0.95 (s, 9H) . Etapa 5. N- {7-Acetil-5- [2- (ter-butil-difenil- silaniloxi) -etil] -4-oxo-4, 7-dihidro-3H-pirrolo [2,3- d] -pirimidin-2-il } -acetamida Una solución de 2-amino-5- [2- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -3, 7-dihidro-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-4-ona (22.7 g, 52 mmoles) en Ac20 (200 mL) se calienta a 110 grados C por 2.5 h, concentra, diluye con tolueno (300 mL) y concentra de nuevo, para dar el compuesto titular como un aceite café crudo (27 g) que se utiliza sin mayor purificación. Se purifica una alícuota por cromatografía para caracterización. HPLC Rt : 8.349 min. XH-RMN (CDC13) : delta 11.77 (s, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) , 7.61 (dd, 4H) , 7.30 (m, 7H) , 6.37 (s, 1H) , 4.00 (t, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.04 (s, 9H) . Etapa 6. N- {7-Acetil-5- [2- (ter-butil-difenil- silaniloxi) -etil] -4-cloro-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-2-il } -acetamida Una solución de N- {7-acetil-5- [2- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -4-OXO-4, 7-dihidro-3H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il} -acetamida (26.4 g, 51 mmoles), BnNEt3Cl (23.2 g, 102 mmoles), PhNMe2 (19.6 mL, 153 mmoles) y POCl3 (9.3 mL, 77 mmoles) en CH3CN (100 mL) , se calienta a 80 grados C por 1.5 h. La mezcla se diluye con EtOAc (800 mL) , lava (NaHC03 saturado, salmuera) y concentra para dar el compuesto titular como un aceite (46 g) que se utiliza sin mayor purificación. Una alícuota se purifica por cromatografía para caracterización. HPLC Rt : 8.562 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.05 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.57 (dd, 4H) , 7.40 (m, 6H) , 3.99 (t, 2H) , 3.06 (t, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 1.04 (s, 9H) . Etapa 7. N- {5- [2- (ter-Butil-difenil- silaniloxi) - etil] -4-cloro-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-il} - acetamida Una solución de N- {7-acetil-5- [2- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -4-cloro-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-2-il} -acetamida cruda (46 g) en MeOH (150 mL) se trata con K2C03 (8.0 g, 58 mmoles) a temperatura ambiente por 15 minutos. Filtración, concentración y cromatografía (EtOAc/hexano 1:1) dan por resultado el compuesto titular como un aceite contaminado con PhNMe2 residual de la etapa 6. El aceite se diluye con EtOAc (40 mL) y trata con hexano (40 mL) , para obtener el producto deseado como un precipitado amarillo pálido (4.2 g, 16% sobre 3 etapas). HPLC Rt : 8.558 min. XH-RMN (CDC13) : delta 11.75 (br. s, ÍH) , 11.35 (br. s, 1H) , 7.60 (dd, 4H) , 7.37 (m, 6H) , 3.97 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 1.06 (s, 9H) .

Etapa 8. N- [5- [2- (ter-Butil-difenil- silaniloxi) - etil] -4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2- ilmetil) -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-2-il] -acetamida Una mezcla de N- {5- [2- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -etil-4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-2-il}-acetamida (344 mg, 0.70 mmol), hidrocloruro de 2-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina (175 mg, 0.77 mmol), K2C03 (516 mg, 3.7 mmoles) y DMF (3.0 mL) , se agita a temperatura ambiente durante la noche . Procesamiento (EtOAc/agua; salmuera) da por resultado el compuesto titular como un sólido blancuzco que se utiliza sin mayor purificación (516 mg, "115%"). HPLC Rt : 8.419 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.20 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.55 (dd, 4H) , 7.32 (m, 6H) , 7.04 (s, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 3.91 (t, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.06 (t, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 0.97 (s, 9H) . Etapa 9. 5- [2- (ter-Butil-difenil-silaniloxi) - etil] -4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2- ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-ilamina Una solución de N- [5- [2- (ter-Butil-difenil-silaniloxi) -etil] -4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2 ,3-d] pirimidin-2-il] -acetamida (511 mg) en THF (3 mL) y MeOH (3 mL) , se trata con NaOH 2M (3 mL) a 45 grados C por 1.5 h. Procesamiento y cromatografía (EtOAc/hexano 1:1) dan por resultado el compuesto titular como un polvo blanco (290 mg, 69% durante 2 etapas). HPLC Rt : 8.198 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.20 (s, ÍH) , 7.57 (dd, 4H) , 7.40 (m, 2H) , 7.32 (m, 4H) , 6.69 (s, ÍH) , 5.26 (s, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.00 (t, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 0.96 (s, 9H) . Etapa 10. 2- [2-Amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-5-il] -etanol Una solución de 5- [2- (ter-butil-difenil-silaniloxi) -etil] -4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamina (246 mg, 0.41 mmol) en THF (5 mL) se trata con TBAF (1N en THF, 0.5 mL, 0.50 mmol) a temperatura ambiente por 1 h. Procesamiento (EtOAc/agua, salmuera) dio el producto crudo como un aceite, que se diluye con dietil éter (15 mL) con lo que el producto deseado precipita de la solución como un polvo blanco (110 mg, 74%) . HPLC Rt : 4.474 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.21 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 3.87 (t, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.03 (t, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . Etapa 11 . 2- [2-amino-4- cloro-7- (4-metoxi-3 , 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico Una solución de 2- [2-amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il] -etanol (11. 6 mg, 0. 031 mmol) y Et3N (30 µl , 0.22 mmol) en THF (2 mL) , se trata con MsCl (11 µL, 0.14 mmol) a temperatura ambiente por 15 minutos para dar una solución del compuesto titular que se utiliza sin mayor purificación. En un experimento separado, el material se purifica por TLC preparativa (EtOAc 100%) . HPLC Rt: 4.765 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.22 (s, ÍH) , 6.80 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 4.42 (t, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.98 (t, 2H) , 2. 85 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) . Etapa 12. 4-Cloro-5- (2-isobutilamino-etil) -7- (4- metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -7H- pirrólo [2, 3-d]pirimidin-2-ilamina La solución de 2- [2-amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il-metii) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -etil éster de ácido metansulfónico en THF obtenido de la etapa 11, se diluye con i-BuNH2 (4 mL) y calienta a 50 grados C por 15 h. Concentración, procesamiento (EtOAc/NaHC03 sat . ; salmuera) y TLC preparativa (MeOH:Et3N: CH2C12 7:3:100) dieron el compuesto titular como un aceite incoloro (6 mg, 50 %) . HPLC Rt : 4.263 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.20 (s, ÍH) , 6.79 (s, ÍH) , 5.29 (s, 2H) , 4.97 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.04 (t, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 2.53 (d, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.85 (oct. , 1H) , 0.90 (d, 6H) . Ejemplo 47. 2-Amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3, 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -5,7-dihidro-pirrolo [2,3-d] -pirimidin- 6 -ona El compuesto titular se obtiene por condensación entre etil éster de ácido (2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -acético y C- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il) -metilamina de acuerdo con el procedimiento general 1.2. HPLC Rt : 4.893 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.07 (s, ÍH) , 5.03 (s, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) .

Ejemplo 48. 2-Amino-4-cloro-7- (4-cloro-3, 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -5,7-dihidro-pirrolo [2,3-d] -pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-pirrolo [2, 3d] pirimidin-6-ona con 2-clorometil- 4- cloro-3 , 5-dimetil-piridina de acuerdo con el procedimiento general 1.3. HPLC Rt : 5.367 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.09 (s, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . Ejemplo 49. 2-Amino-4-cloro-7- (3, 5-dimetil- 4-metoxi-l-oxi-piridin-2 -ilmetil) -5,7-dihidro-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por oxidación de 2-amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5, 7-dihidro-pirrólo [2,3-d] pirimidin-6-ona con m-CPBA, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt: 4.763 min. XH-RMN (DMSO-d6) : delta 8.01 (s, ÍH) , 7.01 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Ejemplo 50. 2-Amino-4-cloro-7- (4-cloro-3, 5- dimetil-1-oxi-piridin-2 -ilmetil) -5,7-dihidro-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por oxidación de 2-amino-4-cloro-7- (4-cloro-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona con m-CPBA de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt: 4.90 min. XH-RMN (CDC13/CD30D) : delta 7.96 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 51. 2 -Amino-4-cloro-7- (3,4, 5-trimetoxi- bencil) -5,7-dihidropirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por condensación entre etil éster de ácido (2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -acético y 3,4, 5-trimetoxi-benzilamina, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. HPLC Rt: 6.391 min. XH-RMN (CDC13) : delta 6.70 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 3.84 (s, 6H) , 3.81 (s, 3H) , 3.47 (s, 2H) . Ejemplo 52. 2-Amino-4-cloro-7- (2-bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -5,7-dihidropirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene al tratar 2-amino-4-cloro-7- (3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona con bromo en ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. HPLC Rt: 7.150 min. XH-RMN (CDC13) : delta 6.49 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) . Ejemplo 53. 2-Amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3, 5- dimetil-piridin-2 -ilmetil) -5-metil-5,7-dihidro-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por alquilación de 2-amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-6-ona con yodometano, de acuerdo con el procedimiento general 1.5. HPLC Rt: 4.091 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.01 (s, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.93 (d, 1H) , 4. 87 (d, ÍH) , 3.76 (s, 3H) , 3.51 (s, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) . Ejemplo 54. 2-Amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3, 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -5, 5-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por alquilación de 2-amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona con yodometano de acuerdo con el procedimiento general 1.5. HPLC Rt: 5.002 min. XH-RMN (CDCl3) : delta 8.02 (s, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.53 (s, 6H) . Ejemplo 55. 2-Amino-4-cloro-7- (2-bromo-3,4, 5-trimetoxi^-bencil) -5, 5-dimetil-5, 7 -dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por alquilación de 2-amino-4-cloro-7- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -5, 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona con yodometano, de acuerdo con el procedimiento general 1.5. HPLC Rt : 6.944 min. XH-RMN (CDC13) : delta 6.34 (s, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 1.52 (s, 6H) . Ejemplo 56. -Cloro-5-hidroxi-2-imino-7- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -2,7-dihidro-pirrólo [2,3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por oxidación de 2-amino-4-cloro-7- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -5, 7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona con dióxido de selenio, de acuerdo con el procedimiento general 1.6. HPLC Rt : 4.294 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.04 (s, ÍH) , 5.93 (s, ÍH) , 5.76 (s, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 3.765 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . Ejemplo 57. 4-Cloro-5-hidroxi-2-imino-7- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -2, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por oxidación de 2-amino-4-cloro-7- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -5, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona con dióxido de selenio, de acuerdo con el procedimiento general 1.6. HPLC Rt: 6.156 min. XH-RMN (CDC13) : delta 6.68 (s, 2H) , 6.12 (s, ÍH) , 5.93 (s, ÍH) , 4.84 (s, 2H) , 3.86 (s, 6H) , 3.83 (s, 3H) . Ejemplo 58. 4-Cloro-5-hidroxi-2-imino-7- (2- bromo-3,4,5-tri etoxi-bencil) -2, 7-dihidro-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-6-ona El compuesto titular se obtiene por oxidación de 4-cloro-5-hidroxi-2-imino-7- (2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -2 , 7-dihidro-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-6-ona, de acuerdo con el procedimiento general 1.6. HPLC Rt : 6.230 min. XH-RMN (CDC13) : delta 6.57 (s, ÍH) , 6.14 (s, ÍH) , 5.91 (s, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.78. (s, 3H) . EJEMPLOS DE BIOLOGÍA Ejemplo A. Ensayo de Enlace Competitivo rHSP90 Cinco microgramos de proteína rHSP90 purificada (Stressgen, BC, Canadá, #SPP-770) en salino amortiguado con fosfato (PBS) , se revisten en placas de 96 pozos por incubación durante la noche a 4 grados C. Proteína no ligada se retira y los pozos revestidos se lavan dos veces con 200 µL de PBS. Controles DMSO (considerado como muestras sin tratar) o compuestos de prueba luego se agregaron a diluciones de 100-30-10-3-1-0.3 µM (en PBS), las placas se mezclaron por 30 segundos en el agitador de placas y después se incubaron por 60 minutos a 37 grados C. Los pozos se lavaron dos veces con 200 µL de PBS, y geldanamicina biotinilada 10 µM (biotina-GM) se agregan e incuban por 60 minutos a 37 grados C. Los pozos se lavaron de nuevo dos veces con 200 µL de PBS, antes de la adición de 20 µg/mL estreptavidina-ficoeritrina (streptavidina-PE) (Molecular Probes, Eugene, OR) e incubación por 60 minutoas a 37 grados C. Los pozos se lavaron de nuevo dos veces con 200 µL de PBS. Unidades de fluorescencia relativa (RFU) se midieron utilizando un Espectrofluorómetro SpectraMax Gemini XS (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) con una excitación de 485 nm y emisión a 580 nm; se adquirieron datos utilizando el soporte lógico SOFTmax®PRO (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) . El fondo se definió como el RFU generado de los pozos que no fueron revestidos con HSP90 pero se trataron con biotina-GM y estreptavidina-PE. Las mediciones de fondo se substrayeron de cada muestra tratada con mediciones de biotina-GM y estreptavidina-PE antes de otro cálculo. Inhibición en por ciento de enlace para cada muestra se calcula de los valores de substrato de fondo como sigue : % de inhibición de enlace = [RFU sin tratar -RFU tratado] /RFU sin tratar] x 100. Ejemplo B. Ensayos de Enlace de Lisado Celular Lisados de células de carcinoma de pecho MCF7, se prepararon al dosificar en amortiguador de lisis (HEPES 20 mM, pH 7.3, EDTA 1 mM, MgCl2 5 M, KC1 100 mM) , después se incubaron con o sin el compuesto de prueba por 30 minutos a 4 grados C, seguido por incubación con biotina-GM enlazado a perlas magnéticas estreptavidina BioMag1111 (Qiagen) por 1 hr a 4 grados C. Los tubos se colocaron en una rejilla magnética y el sobrenadante no ligado se retiró. Las perlas magnéticas se lavaron tres veces en amortiguador de lisis e hirvieron por 5 minutos a 95 grados C en amortiguador de muestra SDS-PAGE. Las muestras se analizaron en geles de proteína SDS, y transferencias Western se realizaron por rHSP90. Bandas en Transferencias Western se cuantificaron utilizando el Bio-rad Fluor-S Multilmager, y se calculó el % de inhibición de enlace rHSP90 a la biotina-GM. La habilidad de enlace de lisado de compuestos selectos de la invención con base en el ensayo anterior, se resume en la Tabla 5. El IC50 reportado es la concentración del compuesto de prueba requerida para lograr 50% de inhibición del enlace de biotina-GM a rHSP90 en los usados de células MCF7. Ejemplo C. Ensayo de Degradación HER2 Células de carcinoma de pecho MCF7 (ATCC) se desarrollaron en medio Eagle modificado con Dulbecco (DMEM) que contiene suero bovino fetal al 10% (FBS) y HEPES 10 mM y revistieron en placas de 24 pozos (50% confluentes) . Veinticuatro horas después (las células son 65-70% confluentes) , compuestos de ensayo se agregaron e incubaron durante la noche por 16 h. Para los compuestos menos potentes, las cantidades agregadas fueron 100 µM, 30 µM, 10 µM y 1 µM, y para los compuestos más potentes las cantidades agregadas fueron 1 µM, 0.3 µM, 0.1 µM, 0.03 µM, 0.01 µM y 0.003 µM. Los pozos se lavaron con salino amortiguado con fosfato 1 mL (PBS) , y 200 µL de tripsina se agregan a cada pozo. Después de completa tripsinización, 50 µL de FBS se agregan a cada pozo. Después 200 µL de células se transfirieron a placas de 96 pozos. Las células se transfirieron con pipeta para obtener una suspensión celular sencilla. Las placas se centrifugaron a 2,500 rpm por 1 minuto utilizando una centrífuga de mostrador Sorvall Legend 1^ (Kendro Laboratory Products, Asheville, NC) . Las células luego se lavaron una vez en PBS que contiene BSA al 0.2% y azida de sodio 0.2% (amortiguador BA) . Anti HER2/conjugado con Ficoeritrina (PE) anticuerpo Neu/HER2 (Becton Dickinson, #340552) , o hemocianina anti-erizo de mar [KLH] conjugado con PE (Becton Dickinson, #340761) anticuerpo de control se agrega a una dilución de 1:20 y 1:40 respectivamente (concentración final fue 1 µg/mL) y las células se transfirieron con pipeta para formar una suspensión celular sencilla, e incubaron por 15 minutos. Las células se lavaron dos veces con 200 µL de amortiguador BA, y resuspendieron en 200 µL de amortiguador BA y transfirieron a tubos FACSCAN con 250 µL de amortiguador BA adicionales . Las muestras se analizaron utilizando un citómetro de flujo FACSCalibur"11 (Becton Dickinson, San José, CA) equipado con láser de ion Argón que emite 15 mW de 488nm de luz para excitación del fluorócromo PE. 10,000 eventos se recolectan por muestra. Un histograma de fluorescencia se genera y la intensidad de fluorescencia promedio (MFI = mean fluorescence intensity) de cada muestra se determina utilizando el soporte lógico Cellquest. El fondo se define como la MFI generada de células incubadas con IgG-PE de control, y se substrayeron de cada muestra teñida con el anticuerpo HER2/Neu. Células incubadas con DMSO siempre se realizan como controles sin tratar, ya que los compuestos se resuspendieron en DMSO. Por ciento de degradación de HER2 se calcula como sigue: % HER2 degradado = [ (MFl células sin tratar células - células MFl tratadas) /células MFl sin tratar] x 100 La capacidad de degradación de HER2 de compuestos selectos de la invención con base en este ensayo se resume en la Tabla 5. IC50 se define como la concentración en la cual hubo 50% de degradación de la proteína Neu/HER2. Ejemplo D: Ensayo MTS Ensayos MTS miden la citotoxicidad de derivados de geldanamicina. MTS (3- (4, 5-dimetiltiazol -2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H- tetrazolio es un colorante de tetrazolio que se convierte a un producto formazano por enzimas dehidrogenasa de células metabólicamente activas (Corey, A. y colabordores, "Use de an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay por cell growth assays inculture", Cáncer Commun . 1991, 3, 207-212). Las células se sembraron en placas de 96 pozos a 2000 células/pozo y se dejó que adhirieran durante la noche en medio Eagle modificado con Dulbecco suplementado con suero bovino fetal al 10%. El volumen de cultivo celular fue 100 µl . Números de células viables se determinaron al utilizar el ensayo de proliferación celular no radio activo acuoso Celltiter 96 AQueous (Promega, Madison Wl) . La solución MTS/PMS (fenazina metosulfato) se mezcla en una proporción de 20:1, y 20 µl se agrega por pozo a 100 µl de medio de cultivo. Después de 2-4 horas, la formación del producto formazano se mide a 490 nm de absorbancia utilizando un espectrofotó etro de placas de múltiples pozos . El fondo se determina al medir la Abs de 490 nm del medio de cultivo celular y MTS-PMS en la ausencia de células y se substrae de todos los valores . El por ciento de células viables se calcula como sigue: % células viables = (Abs a 490 nm de células tratadas/Abs a 490 nm de células sin tratar) x 100 El efecto de compuestos selectos de la invención en células de carcinoma de pecho MCF7 de acuerdo con el ensayo MTS, se resume en la Tabla 5. IC50 se define como la concentración del compuesto que dio lugar a 50% en número de células viables. TABLA 5. Actividades Biológicas de Pirrolopirimidinas (Fórmula I) Ej. Estructura Enlace HER2 MTS No. # de IC50 1C50 lisado (µM) (µM) (µM) ND 0 . 023 0 . 1 10 ND 0.25 0.6 3 11 0.09 0.08 0.2 S. Ej. Estructura Enlace HER2 MTS o. # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) (µM) 0.15 0.095 0.3 14 0.05 0.038 1.0 7 15 0.03 0.015 0.023 j. Estructura Enlace HER2 MTS # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) (µM) 21 ND 0.17 >10.0 22 ND 0.065 1.0 Ej, Estructura Enlace HER2 MTS # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) (µM) 45 ND 0.02 ND j. Estructura Enlace HER2 MTS # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) (µM) 43 ND 0.13 ND 52 ND 0.4 10.0 S . Ej . Estructura Enlace HER2 MTS No. # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) (µM) ND, no determinado. II. PREPARACIÓN DE AMINOPURINAS Y ANÁLOGOS RELACIONADOS (COMPUESTOS DE LA FÓRMULA II) A. Materiales y Métodos Los reactivos químicos empleados para crear los productos novedosos de la invención siguientes, todos están comercialmente disponibles, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl, USA. De otra forma, su preparación es fácil y conocida por una persona con destreza ordinaria en la técnica o su referencia o se describen aquí .

Los compuestos finales se purificaron usualmente por TLC preparativa (gel de sílice 60 A, Whatman Partisil P 6F) o cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Á, EMD Chemicals) utilizando EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl como eluyente. Rf ' s se midieron utilizando placas TLC de gel de sílice (gel de sílice 60A, EMD Chemicals) . Cromatogramas HPLC analíticos se obtuvieron utilizando una columna C18 (Agilent Zorbax 300SB-C18; 5 mieras; 4.6 mm x 150 mm) . Un gradiente se aplicó entre el solvente A (0.1% TFA en H20) y el solvente B (0.5% TFA en CH3CN) , aumentando la proporción de A linealmente de 5% (1=0) a 100% (t=7.00 min), con un gasto de flujo constante de 1 mL/min. Las muestras se diluyeron típicamente a 0.1-1 mg/mL en MeOH o CH3CN y los volúmenes de inyección típicamente fueron 10 µL. La columna no se calentó y se efectuó una detección de UV a 254 nm.

Espectros H-RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz. Los nombres químicos se generaron utilizando el programa o soporte lógico Beilstein Autonom 2.1. B. Procedimientos Generales 1. Procedimientos generales para manipular el anillo purina Procedimiento general 1.1: Alquilación de purinas en N-9 Una suspensión de la purina (3 mmoles) , (hetero) aril-CH2-haluro (3 mmoles, si se requiere puede agregarse en lotes) y K2C03 (3.3 mmoles) en DMF seco (15 mL) , se calentó a 40-60 grados C por 3 a 10 h. Procesamiento (EtOAc) y purificación por TLC prepartiva o cromatografía instantánea (EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2) dieron por resultado el producto alquilado N-9 puro. Procedimiento general 1.2: Halogenación de purinas en C-8 Una solución de purina en MeOH/THF/amortiguador de acetato (1N en cada uno de AcOH y AcONa) , se trató con Br2 (1.3-equiv. 1M en CHC13) a temperatura ambiente (a temperatura ambiente) por 16 h. Evaporación, procesamiento (EtOAc) , secado (MgS0) y- cromatografía instantánea dieron por resultado la 8-bromopurina deseada . Procedimiento General 1.3: Substitución nucleofílica de purinas en C-6 Para detalles, ver J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086. A) Derivados sulfañilo: Una suspensión de 6-cloropurina y tiolato de sodio o potasio en THF, se calentó a reflujo por 6-24 horas. Procesamiento (EtOAc) y cromatografía instantánea dieron por resultado la 6-sulfanilpurina deseada.

B) Derivados alcoxi: Una suspensión de 6-cloropurina y alcóxido en el alcohol apropriado, se calentó al reflujo por 1-16 horas antes de neutralizar con agua. Evaporación, procesamiento (EtOAc) , y cromatografía instantánea dieron por resultado la 6-alcoxipurina deseada. C) Derivados amino: Una solución de 6-cloropurina y alquilamina en MeOH se calienta en un tubo sellado a 100 grados C por 16 horas. Evaporación, procesamiento (EtOAc) , y cromatografía instantánea dieron por resultado la 6-alcoxipurina deseada. Procedimiento general 1.4: Metilación de purinas en C-6 Una suspensión de 6-cloropurina (0.2 mmol) y tetraquis (trifenilofosfino) - paladio (0.02 mmol) en THF seco (3 mL) , se trata con trimetilaluminio (2M en tolueno, 0.45 mmol) bajo nitrógeno. La solución resultante se calienta al reflujo por 3 h, enfría a temperatura ambiente, diluye con tolueno (5 mL) , y neutraliza con metanol (0.5 mL) , seguido por cloruro de amonio (1 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo por 2 h y filtró mientras que está caliente a través de un tapón de Celite. Evaporación y purificación por TLC preparativa dieron por resultado la 6-metilpurina. Ver J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086.

Procedimiento General 1.5: Deshalogenación reductiva de 6-halopurina El derivado 6-halo purina se disolvió en ácido acético y una cantidad catalítica de Pd/C al 5% se agregó, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 (.069 bar (1 psi) ) a temperatura ambiente por 1 h. , evaporación, y purificación dieron por resultado los derivados deshalogenados . Procedimiento General 1.6: Acetilación de 2-amino-purinas El derivado 2-amino purina se disolvió en anhídrido acético, se trata con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente por 1 h. El procesamiento (EtOAc) , evaporación, y purificación dieron por resultado la 2-acetamido-piridina. 2. Procedimientos Generales para manipular el anillo piridina Procedimiento General 2.1: Preparación de piridina N-óxidos Una solución del derivado piridina (1.0 mmol) en diclorometano o cloroformo (5 mL) , se enfrió mediante un baño de hielo, trató con m-CPBA (1.1 a 3 mmol) en tres porciones, y se deja que caliente a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano y lavó con NaOH acuoso, seguido por agua. Secado (Na2S04) y concentración dieron por resultado la piridina N-óxido. Procedimiento General 2.2: Preparación de 2- (acetoximetil) piridinas Una solución de la 2-metil piridina N-óxido (1.0 mmol) en anhídrido acético (5 mmol) se calentó a reflujo por 0.5 h. El procesamiento (EtOAc), secado (MgS04) , evaporación y purificación por TLC preparativa o cromatografía instantánea dieron por resultado la 2- (acetoximetil) piridina. Procedimiento General 2.3: Preparación de 2- (hidroximetil) piridinas Una suspensión de derivado 2-acetoximetil-piridina y K2C03 sólido en metanol se calentó a 50 grados C por 5-30 min. Evaporación, procesamiento (EtOAc) , y secado (MgS04) dieron por resultado la 2- (hidroximetil) piridina. Procedimiento General 2.4: Preparación de 2- (clorometil) piridinas Una suspensión de 2-hidroximetil-piridina (10 g) en POCl3 (30 L) fue agitada a 110 grados C por 1.5 h.

El aceite viscoso resultante se enfrió a temperatura ambiente y vació sobre agua-hielo (500 g) . El pH se ajustó a 10 con KOH sólido. El procesamiento (CHC13) , secado (MgS0) y evaporación, dieron la 2- (clorometil) piridina, usualmente como un aceite púrpura o sólido, que se empleó sin purificación. Procedimiento General 2.5: Preparación de 2-(bromometil) piridinas Una solución de 2- (hidroximetil) piridina (1.0 mmol) y trifenil fosfina (1.2 mmoles) en diclorometano o cloroformo (5 mL) se enfrió a 0 grados C. Una solución de CBr4 (1.5 mmoles) en diclorometano o cloroformo se agrega por gotas, y la mezcla resultante se agita a 0 grados C por 0.5-1 h. Procesamiento, seguido por purificación y por cromatografía instantánea dio por resultado la 2- (bromometil) piridina. Procedimiento General 2.6: O-alquilación de 3 -o 4-hidroxipiridinas Una mezcla de hidroxipiridina, haluro de alquilo (1.1 equiv.), base (K2C03, KOH o NaH 1.2-2 equiv.) y solvente (THF o DMF) fue agitada a 23-80 grados C por 5-30 min. El procesamiento (EtOAc) , secado (Na2S04) y evaporación dieron la 4- (alcoxi) piridina cruda, que fue purificada por TLC preparativa o cromatografía instantánea . Procedimiento General 2.7: Preparación de sales .

Método 1: La base libre (40 mmol) se calentó en MeOH (1: 6, 300 mL) hasta que se disuelve. Una solución de H3P0 en MeOH (40 mmol) se agregó por gotas a temperatura ambiente la mezcla se agita por 10 min., y el solvente se evaporó para dar el fosfato de piridinio como un sólido blanco vitreo. Los siguientes solventes también pudieron emplearse: THF, EtOH, o i-PrOH. Método 2: La base libre (50 mmoles) se calentó en i-PrOH (6 L) hasta que se disuelve. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución de HCl en i-PrOH (75 mmol) se agregó lentamente por gotas. El hidrocloruro cristaliza de la solución dentro de unos cuantos minutos, y se recolecta por filtración, lava (acetona) y seca. Las sales sulfato y mesilato también se prepararon de esta manera. Las sales hidrocloruro también pueden elaborarse al agregar CH3C0C1 a la solución alcohólica de la piridina o el derivado de base libre. Método 3 : A una suspensión de base libre (5 mmol) en MeOH (50 mL) se agregó una solución de ácido metansulfónico en MeOH (75 mmol) que se agregó lentamente por gotas. La mezcla quedó clara dentro de unos cuantos minutos, ante adición de i-PrOH (50-100mL) , la sal se precipitó y se recolectó por filtración, lavó con i-PrOH, éter y secó.

Estos métodos pueden aplicarse para preparar todas las otras sales . 3. Procedimiento General para manipular anillos de benceno Procedimiento General 3.1: Halogenación de anillos de benceno. Variante 1 : Una solución del compuesto aromático en MeOH/THF/amortiguador de acetato (1N en cada uno de AcOH y AcONa) se trató con Br2 (1.3 equiv) a temperatura ambiente por 5 min. El exceso de bromo y solvente se retiraron en un evaporador rotatorio.

Procesamiento (CHC13) y cromatografía instantánea dieron por resultado el bromobenceno deseado . Variante 2 : Una solución del compuesto aromático (7 mmoles) y N-halosuccinimida (NCS, NBS, o NIS, 1.06 equiv) en ácido acético (40 mL) se calentó a 40-90 grados C por 0.3-1 h. Evaporación, procesamiento (EtOAc) y cromatografía instantánea dieron por resultado el benceno halogenado deseado . Procedimiento General 3.2: Preparación de alcoholes bencílicos Derivados de ácido benzoico se redujeron a los alcoholes bencílicos correspondientes, de acuerdo con el procedimiento dado por Bhaskar et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 5964-5965. 4. Ejemplos Específicos Ejemplo 59. N-9 y N-7 alquilación de purinas. Una suspensión de depurina (28.4 mmoles), haluro de bencilo (28.7 mmoles) en DMF seco (80 mis) se trató con K2C03 (31.2 mmoles) a 70 grados C para extracción Mrs . con EtOAc y cromatografía EtOAc/Hexanos (1:1) dieron productos N9 y N-7 alquilados puros. Todo HPLC se realizó de acuerdo con los siguientes parámetros: Columna HPLC: Zorbax 300 SB-C 18, 5 mieras, 4.6 x 150 mm. Instrumento HPLC: Agillent 1100 Reactivo A HPLC : 0.1 % TFA/Agua Reactivo B HPLC: 0.05% TFA/CH3CN Método HPLC: 5% B a 100% B en 7 minutos. Se prepararon los siguientes compuestos de esta manera . 1.1 6-Cloro-9- (2 , 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.194 min. 1.2 6-Cloro-9- (4, 5-dimetoxi-2-nitro-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.194 min. 1.3 6-Cloro-9- (2 , 5-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.846 min. 1.4 6-Cloro-9- (2, 5-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.982 min. 1.5 6-Bromo-9- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ílamina.HPLC R. t. 4.947 min. 1.6 6-Cloro-9- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purina. HPLC R. t. 5.327 min 1.7 6-Cloro-9- (3 , 4 , 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 4.878 min. 1.8 6-Cloro-9- (2, 3 , 5-trifluoro-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.414 min. 1.9 6-Cloro-9- (3 , 5-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.074 min. 1.10 6-Cloro-9- (3 , 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.257 min. 1.11 9- (2-Bromo-3 , 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.026 min. 1.12 6-Cloro-9- (2, 6-dibromo-3, 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.022 min. 1.13 6-Cloro-9- (3 -metoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.136 min. 1.14 6-Cloro-9- (2 -cloro- ' 3 , 4-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2 -ilamina. HPLC R. t. 5.445 min. 1.15 6-Cloro-9- (2 , 4-dimetoxi-3-metil-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.435 min. 1.16 6-Cloro-9- (6-cloro-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina. HPLC R. t. 5.506 min. 1.17 6-Cloro-9- (4-metoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.067 min. 1.18 4-Cloro-l- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina. HPLC R. t. 5.683 min. 1.19 6-Bromo-9- (2-cloro-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.676 min. 1.20 6-Cloro-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 3.941. 1.21 9- (2-Bromo-4, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.458 min. 1.22 4-Cloro-l- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol [3, 4-d] pirimidin-6-ilamina. HPLC R. t. 4.464 min. 1.23 6-Cloro-9- (2 ,3-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.200 min. 1.24 6-Cloro-9- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 4.753 min. 1.25 Metil éster de ácido 4- (2-Amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -benzoico. HPLC R. t. 5.052 min. 1.26 6-Cloro-9- (2-fluoro-4 , 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 4.939 min. Ejemplo 60. Halogenación de purinas. A una solución de purina (6.6 mmoles) en amortiguador de acetato/MeOH/THF o ácido acético o diclorometano, bromo o N-clorosuccinimida o N-yodosuccinimida (8.7 mmoles) se agregó. Mientras que la bromación puede realizarse a temperatura ambiente, cloración y yodación pueden realizarse a 60 grados C hasta 90 grados C en 2 horas. Las mismas condiciones HPLC que se establecen en el Ejemplo 59 fueron utilizadas. Se prepararon los siguientes compuestos de esta manera : 2.1 8-Bromo-6-cloro-9- (2 , 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.150 min. 2.2 8-Bromo-6-cloro-9- (3 , 4-dimetoxi-2-nitro-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.040 min. 2.3 8-bromo-6-cloro-9- (3 , 4-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.878 min. 2.4 6-Cloro-9- (2-cloro-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.616 min. 2.5 6-Cloro-9- (2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.626 min. 2.6 6-Bromo-9- (2-bromo-3 , 4 , 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.793 min. 2.7 8-Bromo-9- (2-bromo-3 , 5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.720 min. 2.8 9- (2-Bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -6-metoxi-9H-purina. HPLC R. t. 5.987 min 2.9 9- (2, 6-Dibromo-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -6-metoxi-9H-purina. HPLC R. t. 6.676 min 2.10 9- (2-Bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-metoxi-9H-purina. HPLC R. t. 6.248 min 2.11 9- (2, 6-Dibromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-metoxi-9H-purina. HPLC R. t. 6.952 min 2.12 6, 8-Dicloro-9- (2 , 6-dicloro-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2 -ilamina. HPLC R. t. 6.859 min 2.13 6-Cloro-9- (2 , 6-dicloro-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.100 min. 2.14 6-Cloro-9- (2-yodo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) - 9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 5.887 min. Ejemplo 61. Desplazamiento de purinas 6-halogenadas. Purinas 6-halogenadas pueden reemplazarse por H, R, NHR, OR, SR utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en J". Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086. Las mismas condiciones HPLC que se establecieron en el Ejemplo 59 fueron empleadas. Se prepararon los siguientes compuestos de esta manera : 3.1 9- (3,4,5-Trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 4.123 min. 3.2 2-Amino-9- (2-bromo-3 ,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purina-6-tiol. HPLC R. t. 4.931 min. 3.3 2-Amino-9- (2-cloro-3 ,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-6-ol. HPLC R. t. 4.610 min. 3.4 9- (2 -Bromo-3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -6-etilsulfanil-9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 6.039 min. 3.5 6-Metoxi-9- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purina. HPLC R. t. 5.020 min. 3.6 9- (3, 4, 5-Trimetoxi-bencil) -9H-purin-6-ilamina. HPLC R. t. 4.248 min. 3.7 9- (3, 4, 5-Trimetoxi-bencil) -9H-purina-2, 6-diamina. HPLC R. t. 4.209 min. 3.8 9- (2-Bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-metoxi-9H-purin-2 -ilamina. HPLC R. t. 5.229 min. 3.9 9- (2-Bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -9H-purina-2, 6-diamina. HPLC R. t. 4.884 min. 3.10 6-Metoxi-9- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 4.489 min. 3.11 N- [9- (2-Bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -6-metoxi-9H-purin-2-il] -N-metilacetamida. HPLC R. t. 6.178 min. Ejemplo 62. Acilación de 2-amino-purinas 2-amino-purina puede acilarse en anhídrido acético con cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado o en ácido acético y cantidad catalítica de ácido nítrico fumante a temperatura ambiente. Las mismas condiciones HPLC que se establecieron en el Ejemplo 59 fueron empleadas .

Se prepararon los siguientes compuestos de esta manera : 4.1 N- [6-Cloro-9- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-il] -acetamida. HPLC R. t. 5.744 min. 4.2 N- [9- (2-Bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-il] -acetamida. HPLC R. t. 5.603 min. Ejemplo 63. N- [9- (2-Bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-il] -N-metilacetamida o metilación del compuesto 4.2. A una suspensión del compuesto 4.2 (Ejemplo 62 anterior) y yodometano en DMF, se agregó NaH. Extracción con EtOAc y cromatografía dieron por resultado 5. HPLC R. t. 6.177 min. Ejemplo 64. Síntesis de 6-metilo purinas El compuesto titular se obtuvo por purina (0.19 mmol) suspendida y tetraquis (trifenilofosfino) -paladio (0.019 mmol) en THF seco (3 mis) antes del tratamiento con trimetilaluminio (2M en tolueno, 0.44 mmol) bajo nitrógeno. La solución se refluja por 3 horas antes de enfriar a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con tolueno (5 mis) antes de neutralizar la reacción con metanol (0.5 mis) seguido por cloruro de amonio (1 mmole) . La mezcla se refluja por 2 horas y filtra mientras que está caliente, en Celite. Ver J". Med. Chem . , 1999, 42 (12) , 2064-2086.

Se prepararon los siguientes compuestos de esta manera : 6.1 9- (2-Cloro-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-metil-9H-purin-2-ilamina. HPLC R. t. 4.800 min. Ejemplo 65: 9- (4-Bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-il) -6-cloro-9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo alquilando 2-amino-6-cloropurina con 4-bromo-2-bromometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.301 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.19 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 5.41 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . m/z(%) 367.1 (M+l, 75%), 369.1 (M+3 , 100%), 371.1 (M+5, 25%) . El mismo agente de alquilación, 4-bromo-2-bromometil-3 , 5-dimetil-piridina, pudo prepararse por cualquiera de los siguientes tres métodos : Método 1 Etapa 1: 2 , 3 , 5-Colidin-N-óxido Oxidación de 2 , 3 , 5-colidina, de acuerdo con el procedimiento general dio 2.1 2,3,5- colidin-N-óxido.

Rendimiento: 70%. HPLC Rt : 3.96 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.03 (s, 1H) , 6.90 (s, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . m/z (%) 138.2 (M+l, 100%). Rf (20%MeOH/EtOAc) : 0.35. Etapa 2: 4-Bromo-2 , 3 , 5-colidin-N-óxido 2,3,5-colidin-N-óxido (1.3 g, 10 mmol) y K2C03 (2.9 g, 20 mmoles) se suspendieron en 10 mL de CC14.

Bromo (1 mL, 20 mmoles) se agregó por gotas, y la mezcla de reacción se calentó al reflujo por 2 h. El procesamiento (EtOAc) y cromatografía instantánea (10% MeOH/EtOAc) dieron por resultado el producto como un sólido (1.05 g, 51% rendimiento) . HPLC Rt : 5.239 min. 1H- RMN (CDCIs) : d 8.06(s, ?), 2.56 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . m/z (%) 216.2 (M+l, 100%), 218.2 (M+3 , 100%). Rf (20%MeOH/EtOAc) : 0.45. Etapa 3: 4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil éster de ácido acético 4-Bromo-2,3,5-colidin-N-óxido (0.25 g, 11 mmoles) se disolvió en anhídrido acético (5 mL) y la solución se calentó al reflujo por 30 min. Procesamiento y cromatografía instantánea (50% Hexano/EtOAc) dieron por resultado el producto (rendimiento 0.27 g, 96%). Rf (50% Hexano/EtOAc): 0.70. HPLC Rt : 4.759 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.26 (s, ÍH) , 5.27 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . Etapa 4: 4-Bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metanol Una suspensión de 4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil éster de ácido acético (0.26 g, 1.0 mmol) y K2C03 (exceso) en MeOH (5 mL) se calentó a 50 grados C por 15 min. El procesamiento (CHC13) , filtración a través de un cojín de gel de sílice (eluyente: 100% EtOAc) y evaporación dieron el compuesto titular como un sólido blanco (0.19 g, 88% rendimiento) . Rf (50% Hexano/EtOAc) : 0.5. HPLC Rt: 3.80 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.23 (s, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . Etapa 5: 4-Bromo-2-bromometil-3 , 5-dimetil-piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de 4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 6.323 min. 1H- RMN(CDC13):¿ 8.22 (s, ÍH) , 4.63 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . Método 2 : Etapa 1: 2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridin-4-ol El compuesto titular se obtuvo al seguir el procedimiento descrito en la patente de Tarbit, et al. WO 99/10326. Etapa 2: 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil piridina Una mezcla neta de 2 -clorometil-3 , 5-dimetil-piridin-4-ol (8. 2 g, 47.8 mmoles) y P0Br3 (60g, 209 mmoles) fue agitada a 130 grados C por 3 h. El aceite viscoso resultante se enfrió a temperatura ambiente y vació sobre agua-hielo. El pH se ajustó a 10 con KOH sólido. El procesamiento (CHC13) , secado (MgS04) y evaporación dieron por resultado el compuesto titular como un sólido púrpura (8.7 g, 78% rendimiento) que se empleó sin purificación. HPLC Rt : 6.028 min. 1H-RMN (CDCI3) : 8 .20 (s , ÍH) 4.62 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.38 (s , 3H) . Método 3 : EEttaappaa 11 :: 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil piridina Una suspensión de 2-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina (3.24 g, 14.6 mmoles) en PBr3 (8.0 ml, 85. 1 mmol, 5.8 equiv.) se calentó a 80 grados C bajo nitrógeno. Una cantidad catalítica de DMF (0.50 ml, 6.4 mmol, 0.44 equiv.) se agregó, con lo que la suspensión rápidamente viró a una solución naranja. Después de 40 min. , la reacción aún era incompleta como se juzgó por HPLC. La temperatura se elevó a 110 grados C y la reacción se prolongó por 30 min, en cuyo punto se completó. La mezcla se vació sobre hielo, viró a básica con NH4OH acuoso concentrado y extrajo en EtOAc. El lavado con agua, secado (salmuera, MgS0) y concentración dieron el compuesto titular como un sólido rosa (1.51 g, 44%) que contiene 10% de una impureza por XH-RMN. El crudo se utilizó sin mayor purificación. 1H-RMN (CDC13) d 8.19 (s, ÍH) , 4.59 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . Ejemplo 66: 9- (4-bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-il metil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina, sal fosfato El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 9- (4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina con H3P0 , de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt : 5.294 min. XH-RMN (de-DMSO) : d 8.12 (s, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 6.83 (s, 2H) , 5.47 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) Ejemplo 67: 9- (4-bromo-3,5-dimetil-piridin-2-il metil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina, sal de ácido clorhídrico El compuesto titular se obtuvo al tratar 9- (4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina con HCl, de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt: 5.294 min. aH-RMN (de-DMSO) : d 8.13 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 5.47 (s, 2H) , 5.47 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 68: 9- (4-bromo-3,5-dimetil-l-oxi-piridin-2-il metil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 9- (4-bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-il) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1.

HPLC Rt: 4.916 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.46 (s, ÍH) , 8. 07 (s, ÍH) , 5.57 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . Ejemplo 69: 6-bromo-9- ( -bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina Una mezcla de 6-bromo-9H-purin-2-ilamina (2.4 g, 11 mmol), 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil piridina (3.5 g, 15 mmol), K2C03 (2.07 g, 15 mmoles) y DMF (50 mL) es agitada a 50 grados C por 2 h. Procesamiento y cromatografía instantánea dieron el compuesto titular como un sólido blanco (2.6 g, 56 %) . HPLC Rt : 5.415 min. 1H-RMN (CDC13): 8.17 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . Ejemplo 70: 6-bromo-9- (4-bromo-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-il metil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 6-bromo-9- (4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil), de acuerdo con el procedimiento general 2.1 (52% rendimiento). Rf(100% EtOAc): 0.1. HPLC Rt : 4.978 min. 1H-RMN (CDC13):¿ 8.47 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 5.56 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . Ejemplo 71: 2- (2-Amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3,5-dimetil-piridin-4-ol El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 6-cloro-9H-purin-2-ilamina con 2-clorometil-3 , 5-dimetilpiridin-4-ol, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 3.624 min. XH-RMN (ds-DMSO) : d 8.07 (s, ÍH) , 7.47 (s, 1H) , 6.90 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 1 86 (s, 3H) . Ejemplo 72: 6-Cloro-9- (4-etoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por 0-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 , 5-dimetil-piridin-4-ol con yoduro de etilo utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.321 min. 1H-RMN (CDC13):£ 8.21 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.90 (q, 2H) , 2.31 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) , 1.44 (t, 3H) . Ejemplo 73: 9- (4-Alliloxi-3,5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por 0-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 , 5-dimetil-piridin-4-ol con cloruro de alilo utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.417 min. 1H-RMN (CDC13):£ 8.20 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 6.03-6. 10 (m, 1H) , 5.40-5. 44 (dd, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 5.29-5. 32 (dd, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 4.34-4. 36 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) . Ejemplo 74: 6-Cloro-9- [4- (2-etoxi-etoxi) -3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil] -9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por 0-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 , 5-dimetil-piridin-4-ol con cloruro de etoxietilo, utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.388 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.19 (s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 5.33 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.97-4. 00 (t, 2H) , 3.73-3. 76 (t, 2H) , 3.56-3. 61 (q, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.22-1. 26 (t, 3H) . Ejemplo 75: 6-Cloro-9- (4-isopropoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H- purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por O-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 , 5-dimetil-piridin-4-ol con yoduro de isopropilo, utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.571 min. 1H-RMN (CDCl3):¿ 8.17 (s, ÍH) , 7. 89 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.20 (m, ÍH) , 2.26 (s, 3H) 2. 22 (s, 3H) , 1.28-1. 30 (d, 3H) . Ejemplo 76: 6-Cloro-9- (4-ciclopropilmetoxi-3,5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) - 9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por 0-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3, 5-dimetil-piridin-4-ol con yoduro de ciclopropilmetilo utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.709 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.20 (s, ÍH) , 7.90 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 3.68-3. 70 (d, 2H) , 2.32 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) , 1.23-1. 31 (m, 1H) , 0.63-0. 68 (m, 2H) , 0. 30-0. 33 (m, 2H) . Ejemplo 77: 6-Cloro-9- [3, 5-dimetil-4- (3-metil-butoxi) -piridin-2-ilmetil] - 9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por O-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 , 5-dimetil-piridin-4-ol con 3-metilbutil bromuro, utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 5.425 min. XH-RMN (CDC13):£ 8.21 (s, ÍH) , 7.90 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.82-3. 86 (t, 2H) , 2.31 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) , 1.84-1. 91 (m, ÍH) , 1.71-1. 74 (q, 2H) , 1.00 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) . Ejemplo 78: 6-Cloro-9- (4-isobutoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por 0-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 , 5-dimetil-piridin-4-ol con isobutil bromuro, utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.321 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.21 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.58-3. 56 (d, 2H) , 2.30 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) . Ejemplo 79: 2- [2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3, 5-dimetil-piridin-4-iloxi] -etil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por O-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin- 9-ilmetil) -3, 5-dimetil-piridin-4-ol con 2-bromoetilo acetato, utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.103nain. XH-RMN (CDC13):^ 8.21 (s, 1H) , 7.90 (s, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 4.42 (t, 2H) , 4.05 (t, 2H) , 2.34 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) . Ejemplo 80: 3- [2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3, 5-dimetil-piridin-4-iloxi] -propil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por O-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 , 5-dimetil-piridin-4-ol con 2-cloropropil acetato, utilizando el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.414 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.21 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 3.90 (t, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) . Ejemplo 81: 6-Cloro-9- (3, 5-dimetil-4-propoxi-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por O-alquilación de 2- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3 ,5-dimetil-piridin-4-ol, de acuerdo con el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 4.644 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.21 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.80-3. 76 (t, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.07-1. 10 (t, 3H) . Ejemplo 82: 6-Cloro-9- (4-cloro-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina Etapa 1 : 4-Cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil piridina El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 2-clorometil-3/ 5-dimetil-piridin-4-ol con P0C13, de acuerdo con el procedimiento general 2.4 (74% rendimiento). HPLC Rt : 5.543 min. 1H-RMN (CDC13) : 8.24 (s, ÍH) , 4.71 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . Etapa 2 : 6-cloro-9- (4-cloro-3 , 5-dimetil-l-oxi- piridin-2-il metil) -9H-purin-2-ilamina Una mezcla de 6-cloro-9H-purin-2 -ilamina (7 g, 41 mmol), 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil piridina (8.2 g, 43 mmol) , K2C03 (10 g, 72 mmol) y DMF (200 mL) se calentó a 50 grados C por 2 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (200 mL) y el precipitado resultante se recolectó por filtración, lavó con agua, y secó para dar el compuesto titular como un sólido beige (11.7 g, 88 % rendimiento, 90% pureza). HPLC Rt .- 5.167 min. XH-RMN (CDC13):£ 8.24 (s, 1H) , 7.90 (s, ÍH) , 5.40 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . Ejemplo 83: 6-Cloro-9- (4-cloro-3, 5-dimetil-1-oxi-piridi -2-il metil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 6-cloro-9- (4-cloro-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1 (56% rendimiento). HPLC Rt : 4.813 min. XH-RMN (d6-DMSO): d 8.31 (s, ÍH) , 8.20 (s, 1H) , 6.91 (s, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . Ejemplo 84: 6-Cloro-9- (3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil éster de ácido acético El compuesto titular se preparó a partir de 2 , 3 , 5-colidin-N-óxido (ver ejemplo 1), de acuerdo con el procedimiento general 2.2. HPLC Rt : 2.916 min. XH-RMN (CDC13):¿ 8.30 (s, ÍH) , 7.33 (s, ÍH) , 5.22 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) . Etapa 2 : 3 , 5-Dimetil-piridin-2-il metanol El compuesto titular se obtuvo por desacetilación de 3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 2.3. HPLC Rt: 2.909 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.24 (s, ÍH) , 7. 30 (s, ÍH) , 4. 85 (amplio s, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 2. 33 (S, 3H) , 2.20 (s, 3H) . Etapa 3 : 2-Bromometil-3 , 5-dimetil piridina El compuesto titular se obtuvo de 3,5-dimetil-piridin-2-il metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 3.895 min. XH-RMN (CDC13) : d 8. 3 (s, ÍH) , 7.3 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.33 (S, 3H) .

Etapa 4 : 6-Cloro-9- (3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2 -bromometil-3 , 5-dimetil piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1.

HPLC Rt: 3.760 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.21 (s, ÍH) , 7.89 (s, 1H) , 7.30 (s, ÍH) , 5.32 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 2.36 .(s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . Ejemplo 85: 6-Bromo-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 6-bromo-9H-purin-2 -ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. PLC Rt : 4.138. XH-RMN (CDC13) : d 8.21 (s, 1H) , 7.91 (s, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . ). m/z (%) 363.2 (M+l, 100%), 365.2 (M+3, 100%). Ejemplo 86: 6-Bromo-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, sal fosfato El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 6-bromo-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina con H3P0 , de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt : 4. 138. XH-RMN (d6-DMS0) : d 8.07 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 6.84 (s, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . ). m/z (%) 363.2 (M+l, 100%), 365.2 (M+3, 100%). Ejemplo 87: 6-Bromo-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, sal hidrocloruro El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 6-bromo-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina con HCl, de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt : 4.138. XH-RMN (d6-DMSO) : d 8.44 (s, ÍH) , 8.26 (s, 1H) , 5.57 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) . Ejemplo 88: 6-Bromo-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2-ilmetil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 6-bromo-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt: 4.439 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.55 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 5.50 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . m/z (%) 379.1(M+1, 100%), 381.1 (M+3, 100%) . Ejemplo 89: 6-Cloro-9- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Método 1 El compuesto titular se obtuvo al alquilar 6-cloro-9H-purin-2-ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina (o su sal HCl) , de acuerdo con el procedimiento general 1.1. Método 2 El compuesto titular también se obtiene por O-metilación de 6-cloro-9- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, de acuerdo con el procedimiento 2.6 (KOH, Mel, DMF, 80 C, 5 min). HPLC Rt -. 3.980 min. XH-RMN(CDC13) : d 8.19 (s, 1H) , 7.88 (s, ÍH) , 5.32 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . Método 3 Etapa 1 : (4-Metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il) - metilamina Una solución de hidrocloruro de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, en amoníaco metanólico 7N se coloca en un recipiente a presión y a 100 grados C por 16 h. Concentración y cromatografía instantánea dieron el compuesto titular como un sólido verdoso (76% rendimiento). HPLC Rt : 3.773 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.19 (s, ÍH) , 4.35 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Etapa 2 : 6-Cloro-4- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2- ilmetil) - pirimidin-2,4, 5-triamina Una solución de , 6-dicloro-pirimidin-2, 5-diamina (ver Seela et al. Helv. Chim. Acta . 1986, 69, 1602-1613 y Patente de los E.U.A. No. 5,917 ,042) , 4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-il) -metilamina, y Et3N en butanol se calentó a reflujo por 1 h para dar el compuesto titular. HPLC Rt : 3.761 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.24 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.56-4. 55 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.00 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Etapa 3 : Síntesis de 6-cloro-9- (4-metoxi-3 , 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina La ciclización con trimetilortoformeato en presencia de ácido para preparar purinas puede realizarse. Ver reacción similar, ejemplo 48. Ejemplo 90: 6-cloro-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina, sal fosfato El compuesto titular se obtuvo tratando 6-cloro-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina con H3P0 , de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt : 4.003 min. H-RMN (dd-DMSO) : d 8.06 (s, ÍH) , 8.03 (s, 1H) , 6.83 (s, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) . Ejemplo 91: 6-Cloro-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, sal sulfato El compuesto titular se obtuvo con tratamiento de 6-cloro-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -9H-purin~2-ilamina con H2S04, de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt : 3.999 min. XH-RMN (d6-DMSO) : d 8.36 (s, ÍH) , 8.15 (s, 1H) , 5.52 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 92: 6-Cloro-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, sal hidrocloruro El compuesto titular se obtiene con tratamiento de 6-cloro-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina con HCl, de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt : 4.093 min. XH-RMN (ds-DMS0) : d 8.38 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) , 5.55 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2. 31 (s, 3H) . Ejemplo 93: 6-Cloro-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, sal mesilato El compuesto titular se obtuvo con tratamiento de 6-cloro-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -9H-purin-2-ilamina con MeS03H, de acuerdo con el procedimiento general 2.7. HPLC Rt : 4.093 min. XH-RMN (d6-DMSO):¿ 8.38 (s, ÍH) , 8.17 (s, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 2. 36 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . Ejemplo 94: N- [6-Cloro-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-il] -acetamida Una suspensión de 6-cloro-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina (80 mg, 0.25 mmol) en anhídrido de ácido acético (2.2 g) se trató con una gota de H2S0 concentrado y agitó a temperatura ambiente por 5 min. Procesamiento (EtOAc) , secado (MgS04) y evaporación dieron el compuesto titular como un sólido blanco. HPLC Rt : 4.093 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.20 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 5.46 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 95: 6-Cloro-9- (4-metoxi-3,5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 6-cloro-9- (4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt: 4.435 min. XH-RMN (CDC13) : 8.55 (s, ÍH) , 8. 06 (s, 1H) , 5.52 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . ). m/z (%) 335.1 (M+l, 100%), 337.KM+3, 34%) . Ejemplo 96: 6-Cloro-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-1-metoxi-piridinium-2-metil) -9H-purin-2-ilamina sal metil sulfato Una suspensión de 6-cloro-9- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina (0.2 g, 0.56 mmol) en DCM (10 ml) se calentó al reflujo. Dimetil sulfato (1.12 mmol) se agrega por gotas (Tarbit WO99/10326) y el calentamiento se continúa por 3h.

Filtración y lavado (acetona caliente) dieron el compuesto titular como un sólido beige. HPLC Rt : 3.379 min. XH-RMN (d6-DMSO) : d 9.68 (s, 1H) , 9.40 (s, ÍH) , 5. 85 (s, 2H) , 4.42 (s, 3H) , 4.15 (s, 3H) , 4.12 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) . Ejemplo 97: ß-Cloro-9- (6-cloro-4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Método 1 6-Cloro-9- (4-metoxi-3,5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina se trató con P0C13, de acuerdo con el procedimiento general 2.4. Cromatografía instantánea dio el compuesto titular como un sólido blanco. HPLC Rt : 5.741 min. 1H-RMN (CDC13) : d 7.94 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . Método 2 Etapa 1 : 2-Clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina- 1-óxido El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt : 4.462 min. XH-RMN (CDC13):£ 8.05 (s, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . Etapa 2 : 2-Cloro-6-clorometil-4-metoxi-3 , 5- dimetilpiridina El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 2-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetilpiridina-l-óxido con POCI3, de acuerdo con el procedimiento general 2.4. HPLC Rt: 6.757 min. XH-RMN (CDCI3) : d 4.64 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-Cloro-9- (6-cloro-4-metoxi-3 , 5-dimetil- piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 6-cloro-9H-purin-2-ilamina con 2-cloro-6-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. Ejemplo 98: 6-Cloro-9- (5-metoxi-4-metoximetil-6-metil-piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 3-acetoxi-5-hidroximetil-2-metil-piridin-4- ilmetil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo al seguir el procedimiento reportado por Morisawa et al. J.Med. Chem. 1974, 17, 1083-1086. HPLC Rt : 3.08 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.41 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) . Etapa 2 : 3-acetoxi-5-bromometil-2-metil-piridin-4- ilmetil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo a partir de 3-acetoxi-5-hidroximetil-2-metil-piridin-4-ilmetil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt: 5.332 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.43 (s, ÍH) , 5.22 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-Cloro-9- (5-acetoxi-4-acetoximetil-6- metil-piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 3-acetoxi-5-bromometil-2-metil-piridin-4-ilmetil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 4.498 min. XH-RMN (CDC13) : d 8. 42 (s, ÍH) , 7.74 (s, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2. 39 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) . Etapa 4 : 6-Cloro-9- (5-hidroxi-4-hidroximetil-6- etil-piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Una suspensión de 6-cloro-9- (5-acetoxi-4-acetoximetil-6-metil-piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina y K2C03 (exceso) en MeOH, se calentó a 50 grados C por 15 min. Filtración, procesamiento (EtOAc) y purificación por TLC preparativa dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 4.498 min. XH-RMN (d5-DMSO) d 8.08 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 6.95 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) . Etapa 5 : 6-Cloro-9- (5-metoxi-4-metoximetil-6-metil- piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Una mezcla de 6-cloro-9- (5-hidroxi-4-hidroximetil-6-metil-piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina, Mel, K2C03 (exceso) y DMF, se calentó a 50 grados C por 15 min. Procesamiento (EtOAc) , secado (MgS04) , evaporación, y purificación por TLC preparativa dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 5.446 min. XH-RMN (CDC13) d 8.35 (s, 1H) , 7.70 (s, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3. 80 (s, 3H) 2.59 (s, 3H) , 1.970 (s, 3H) . Ejemplo 99: Síntesis de 6-Cloro-9- (5-etoxi-4-hidroximetil-6-metil-piridin-3 -ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Una mezcla de 6-cloro-9- (5-hidroxi-4-hidroximetil-6-metil-piridin-3 -ilmetil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo previo) , EtI (exceso) , K2C03 (exceso) y DMF se calentó a 50 grados C por 15 min. Procesamiento (EtOAc) , secado (MgS04) , evaporación, y purificación por TLC preparativa dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 3.720 min.IH- RMN (CDC13) d 8.27 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 5.40 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.85 (d, 2H) , 4.50 (t, 1H) , 3.95 (q, 2H) , 2.51 (s, 3H) 1.45 (t, 3H) . Ejemplo 100: 6-Cloro-9- (3, 5-dimetil-4-amino-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina Etapa 1 : 2-Bromometil-3 , 5-dimetil-4-nitro-piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de (3, 5-dimetil-4-nitro-piridin-2-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 6.206 min. 1H-RMN (CDC13) d 8.46 (s, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . Etapa 2 : 6-Cloro-9- (3 , 5-dimetil-4-nitro-piridin-2- ilmetil) -9H-purin- 2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-3 , 5-dimetil-4-nitro-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1 HPLC Rt: 6.206 min. XH-RMN (CDC13) d 8.40 (s, ÍH) , 7.94 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-Cloro-9- (3 , 5-dimetil-4-amino-piridin-2- ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Una suspensión de 6-cloro-9- (4, 6-dimetil-5-nitro-piridin-3 -ilmetil) -9H-purin-2-ilamina y exceso de hidrosulfito de sodio (Na2S20) en metanol, se agita por 2 días a temperatura ambiente . El MeOH se evapora antes de extraer con EtOAc. Evaporación y purificación por TLC preparativa (100% EtOAc) dieron el compuesto titular. HPLC Rt: 3.544 min. XH-RMN (CDC13) d 8.05 (s, ÍH) , 7.83 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 2.12 (s, 6H) . Ejemplo 101: 6-Cloro-9- (3-metoxi-5-metoximetil-4-metil-piridin-2 -ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina Etapa 1 : 3 -Metoxi-5-metoximetil-2 , 4-dimetil-piridina El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de una solución de hidrocloruro de 5-hidroximetil-2, 4-dimetil-piridin-3-ol (1 g, 5.2 mmol) en DMF con Mel (2.28 g, 15 mmol) y NaH (0.6 g, 50 mmol) por 1 h a 0 grados C. HPLC Rt: 2.835 min. XH-RMN (CDC13) d 8.16 (s, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . Etapa 2 : 3 -Metoxi-5-metoximetil-2 , 4-dimetil-piridina 1-óxido El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 3-metoxi-5-metoximetil-2 , 4-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt : 4.181 min. XH-RMN (CDC13) d 8.18 (s, ÍH) , 4.39 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) . Etapa 3 : 3-metoxi-5-metoximetil-4-metil-piridin-2- ilmetil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 3-metoxi-5-metoximetil-2 , 4-dimetil-piridina 1-óxido con Ac20, de acuerdo con el procedimiento general 2.2. HPLC Rt: 4.062 min. XH-RMN (CDC13) d 8.32 (s, ÍH) , 5.27 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 2. 34 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . Etapa 4 : (3-Metoxi-5-metoximetil-4-metil-piridin-2- il) -metanol El compuesto titular se obtuvo a partir de 3-metoxi-5-metoximetil-4-metil-piridin-2-ilmetil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 2.3. HPLC Rt: 3.465 min. XH-RMN (CDCl3) 8.22 (s, ÍH) , 4.75 (d, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.20 (t, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) . Etapa 5 : 2-Bromometil-3-metoxi-5-metoximetil-4- metil-piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de (3-metoxi-5-metoximetil-4-metil-piridin-2-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 4.498 min. XH-RMN (CDC13) d 8.22 (s, 1H) , 4.695 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . Etapa 6 : 6-Cloro-9- (3-metoxi-5-metoximetil-4-metil- piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-3-metoxi-5-metoximetil-4-metil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 4.254 min. XH-RMN (CDC13) 8.210 (s, 1H) , 7.96 (s, ÍH) , 5.40 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . Ejemplo 102: 6-Cloro-9- (5-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina Etapa 1 : (5-Cloro-6-metoxi-piridin-3-il) -metanol (5, 6-Dicloro-piridin-3-il) -metanol se disolvió en una solución saturada de NaOMe en MeOH y calentó al reflujo durante la noche. Evaporación de MeOH, procesamiento (EtOAc) y evaporación dieron el compuesto titular XH-RMN (CDCl3) d 8.03 (d, 1H) , 7.72 (d, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) . Etapa 2 : 5-Bromometil-3-cloro-2-metoxi-piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de (5-cloro-6-metoxi-piridin-3-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. XH-RMN (CDC13) d 8.05 (d, 1H) , 7.70 (d, ÍH) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) . .Etapa 3: 6-Cloro-9- (5-cloro-6-metoxi-piridin-3- ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 5-bromometil-3-cloro-2-metoxi-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.256 min. XH-RMN (CDCl3) d 8.1 1 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) . Ejemplo 103: 6-cloro-9- (3, 4-dimetoxi-piridin-2 -ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con hidrocloruro de 2-clorometil-3 , 4-dimetoxilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 3.777 min. XH-RMN (CDC13):£ 8. 19 (d, ÍH) , 7.95 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) . Ejemplo 104: 6-cloro-9- (3-metoxi-6-metil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : (3-Metoxi-6-metil-piridin-2-il) -metanol El compuesto titular se obtuvo por O-metilación de 2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-ol, de acuerdo con el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 2.304 min. XH-RMN (CDC13) d 7.05-7. 11 (m, 2H) , 4.72-4. 71 (d, 2H) , 4.47-4. 49 (t, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) . Etapa 2 : 2-Bromometil-3-metoxi-6-metil-piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de (3-metoxi-6-metil-piridin-2-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 4.361. XH-RMN (CDC13) d 7.06-7. 12 (m, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3. 89 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-cloro-9- (3-metoxi-6-metil-piridin-2- ilmetil) -9H-purin- 2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-3-metoxi-6-metilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 3.777 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.92 (s, ÍH) , 7.11 (m, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) .

Ejemplo 105: 6-Cloro-9- (5-metoxi-4, 6-dimetil-piridin-3-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina Etapa 1 : (5-Metoxi-4, 6-dimetil-piridin-3-il) - metanol El compuesto titular se obtuvo por O-metilación de 5-hidroximetil-2 , 4-dimetil-piridin-3-ol, de acuerdo con el procedimiento general 2.6. HPLC Rt : 3.114 min. XH-RMN (CDC13) d 8.08 (s, ÍH) , 4.67 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.3 3 (s, 3H) . Etapa 2 : 5-Bromometil-3-metoxi-2 , 4-dimetil-piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de (5-metoxi-4, 6-dimetil-piridin-3-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 2.873. XH-RMN (CDCI3) d 8.22 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.764 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . Etapa 3: 6-Cloro-9- (5-metoxi-4, 6-dimetil-piridin-3- ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 5-bromometil-3-metoxi-2 , 4-metilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 3.7387 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.25 (s, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 5.39 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . Ejemplo 106: 9- (4-Metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con hidrocloruro de 2-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 3.434 min. XH-RMN (CDCl3):£ 8.75 (s, 1H) , 8.25 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . Ejemplo 107: 6-Cloro-9- (3, 5-dimetoxi-4-metil-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : (3 , 5-Dimetoxi-4-metil-fenil) -metanol El compuesto titular se obtuvo al reducir ácido benzoico 3 , 5-dimetoxi-4-metilo, como se describe por Bhaskar et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 5964-5965. HPLC Rt:5. 352. H-RMN (CDCl3) : d 6.58 (s, 2H) , 4. 68 (s, 2H) , 3.85 (s, 6H) , 2.10 (s, 3H) . Etapa 2 : 5-Bromometil-l, 3 -dimetoxi-2-metil-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (3 , 5-dimetoxi-4-metil-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 7.200. XH-RMN (CDC13):J 6.59 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-Cloro-9- (3 , 5-dimetoxi-4-metil-bencil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2~amino-6-cloropurina con 5-bromometil-l, 3-dimetoxi-4-metil benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.841 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.75 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.80 (s, 6H) , 2.09 (s, 3H) . Ejemplo 108: 9- (2-Bromo-3, 5-dimetoxi-4-metil-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por bromación de 6-cloro-9- (3, 5-dimetoxi-4-metil-bencil) -9H-purin-2-ilamina con bromo, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. HPLC Rt : 6.222 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.85 (s, ÍH) , 6.60 (s, ÍH) , 5.36 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . Ejemplo 109: 8-Bromo-9- (2-bromo-3, 5-dimetoxi-4-metil-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por bromación de 6-cloro-9- (3, 5-dimetoxi-4-metil-bencil) -9H-purin-2-ilamina con exceso de bromo, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. HPLC Rt : 7.040 min. XH-RMN (CDC13):¿ 5.88 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.57 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Ejemplo 110: 2, 6-Dicloro-9- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina (o su sal HCl) , de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 5.081 min. XH-RMN (CDC13):£ 8.30 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 5.50 (s, 2H) , 3. 80 (S, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 111: 8-butil-6-cloro-9- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 6-Cloro-N4- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) - pirimidin-2 , 4 , 5-triamina El compuesto titular se obtuvo al reflujar 4, 6-dicloro-pirimidin-2 , 5-diamina (ver Seela et al. Helv. Chem. Acta . 1986, 69, 1602-1613 y Patente de los E.U.A. No. 5,917,042), 3 , 4 , -5-trimetoxibencilamina, y Et3N en butanol o etanol por 1 a 14 h. HPLC Rt : 4.327 min. XH-RMN (CDC13):¿ 6.57 (s, 2H) , 5.65 (t, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.54 (d, 2H) , 3.86-3. 87 (d, 9H) . Etapa 2 : 8-Butil-6-cloro-9- (3 , 4 , 5-trimetoxi-bencil) - 9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo al seguir el procedimiento dado en WO 98/39344. HPLC Rt : 5.971 min. XH-RMN (CDC13):£ 6.34 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.77 (s, 6H) , 2.71-2. 75 (t, 2H) , 1.68-1. 74 (m, 2H) , 1.35-1. 41 (m, 2H) , 0.88-0. 92 (t, 2H) . Ejemplo 112: 6-Cloro-9- (3,4,5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 3 , 4, 5-trimetoxibencilo, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. El compuesto titular se obtiene también por tratamiento de una solución de 6-cloro-N-4- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -pirimidin-2,4,5-triamina en trietil ortoformeato con una cantidad catalítica de HCl a temperatura ambiente por 20 min. HPLC Rt : 4.906 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.76 (s, ÍH) , 6.51 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.84 (s, 6H) . Ejemplo 113: 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2,6- dimetoxi-fenil éster de ácido acético Etapa 1 : 4-hidroximetil-2 , 6-dimetoxi-fenil éster de ácido acético Una solución de 4-formil-2 , 6-dimetoxi-fenil éster ácido acético (25 mmoles) en MeOH (100 mL) se trata con NaBH (1 equiv.) a 0 grados C por 15 min. Después de neutralizar con acetona y evaporar el solvente, procesamiento (CH2C12) y evaporación dieron el compuesto titular como un sólido blanco (85% rendimiento) . Rf (en EtOAc/Hexano 1: 1): 0.5. XH-RMN(CDC13) : d 6.66 (s, 1H) , 4.68-4. 70 (d, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.74 (t, ÍH) . Etapa 2 : 3-bromo-4-hidroximetil-2 , 6-dimetoxi-fenil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por bromación de 4-hidroximetil-2, 6-dimetoxi-fenil éster de ácido acético en amortiguador AcOH/AcONa, de acuerdo con el procedimiento general 3. 1. Rf (EtOAc/Hexano 1: 3) : 0.2. XH-RMN (CDC13):<5 7.01 (s, ÍH) , 4.75-4. 76 (d, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3. 85 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.05 (t, ÍH) . Etapa 3 : 3-bromo-4-bromometil-2 , 6-dimetoxi-fenil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo a partir de 3-bromo-4-hidroxímetil-2, 6-dimetoxi-fenil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. Rf (EtOAc/Hexano 1: 3): 0.8. XH-RMN (CDC13) : d 6. 87 (s, ÍH) , 4.60 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . Etapa 4 : 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3- bromo-2,6- dimetoxi-fenil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 3-bromo-4-bromometil-2 , 6-dimetoxi-fenil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 5.081 min. XH-RMN (CDC13):£ 8.30 (s, 1H) , 8.17 (s, ÍH) , 5.50 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 114: 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2, 6-dimetoxi-fenol El compuesto titular se obtuvo por desacetilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2 , 6-dimetoxi-fenil éster de ácido acético (ver ejemplo previo) en NH3/MeOH, a temperatura ambiente por 0.5 h o K2C03 en metanol , de acuerdo con el procedimiento general 2.3. HPLC Rt : 4.912 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.85 (s, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) , 5.70 (s, ÍH) , 5.33 (s, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) . Ejemplo 115: 9- (2-bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por O-metilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2 , 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo previo) , de acuerdo con el procedimiento general 2.6. El compuesto titular también puede obtenerse por bromación de 6-cloro-9- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo 48) en amortiguador de acetato, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. HPLC Rt : 5.742 min. XH-RMN (CDC13) : d 1 . 85 (s, ÍH) , 6.66 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3. 87 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) . Ejemplo 116: 9- (4-aliloxi-2-bromo-3, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2, 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo 50) con 3-bromo-propeno en DMF en la presencia de K2C03 a 70 grados C por 0.25-1 h.

HPLC Rt: 6.309 min. XH-RMN(CDC13) : d 7.84 (s, ÍH) , 6.64 (s, 1H) , 6.00-6. 10(m, 2H) , 5.36-5. 36 (m, ÍH) , 5.31 (s, 2H) , 5.20-5. 21 (m, 2H) , 4.52-4. 54 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) . Ejemplo 117: 9- (2-bromo-4-clorometoxi-3, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H- purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2, 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo 50) con cloroyodometano en DMF en la presencia de K2C03 a 70 grados C por 0.25-1 h.

HPLC Rt: 6.109 min. XH-RMN(CDC13) : d 7.87 (s, 1H) , 6 . 66 (s, 1H) , 5.91 (s, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) . Ejemplo 118: 9- [2-bromo-4- (2-cloro-etoxi) -3, 5-dimetoxi-bencil] -6-cloro-9H- purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2 , 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo 50) con l-bromo-2-cloro-etano en DMF en la presencia de K2C03 a 70 grados C por 0.25-1 h. HPLC Rt : 6.285 min. XH-RMN (CDCl3) : d 7.86 (s, 1H) , 6.67 (s, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.22-4. 25 (t, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.77-3. 78 (t, 2H) 3.75 (s, 3H) .

Ejemplo 119: 9- (2-bromo-4-ciclopropilmetoxi-3,5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2 , 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo 50) con bromometil-ciclopropano en DMF en la presencia de K2C03 a 70 grados C por 0.25-1 h. HPLC Rt : 6.512 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.86 (s, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.83-3. 84 (d, 2H) , 3.77 (s, 3H) 1.27(m, ÍH) , 0.58-0. 62 (m, 2H) , 0.28-0.32(m, 2H) . Ejemplo 120: 9- (2-bromo-4-etoxi-3, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2, 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo 50) con EtI en DMF en la presencia de K2C03 a 70 grados C por 0.25-1 h. HPLC Rt : 6.112 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.84 (s, ÍH) , 6.65 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.04-4. 09 (q, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 1.32-1. 38 (t, 3H) . Ejemplo 121: 9- (2-bromo-3, 5-dimetoxi-4-propoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2, 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo 50) con PrI en DMF, en la presencia de K2C03 a 70 grados C por 0.25-1 h. HPLC Rt : 6.594 min. H-RMN (CDC13) : d 7.84 (s, 1H) , 6.65 (s, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.93-3. 97 (t, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 1.72-1. 81 (m, 2H) , 1.00-1. 04 (t, 3H) . Ejemplo 122: 9- (2-bromo-4-butoxi-3, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2, 6-dimetoxi-fenol (ver ejemplo 50) con Bul en DMF en la presencia de K2C03 a 70 grados C por 0.25-1 h. HPLC Rt : 6.594 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.84 (s, 1H) , 6.65 (s, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.97-4. 00 (t, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 1.68-1. 76 (m, 2H) , 1.44-1. 53 (m, 2H) , 0.94-0. 97 (t, 3H) . Ejemplo 123: 6-cloro-9- (3-metoximetoxi-6-metil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : (3-metoximetoxi-6-metil-piridin~2-il) - metanol El compuesto titular se obtuvo por O-alquilación de 2-hidroximetil-6-metil-piridin-3-ol con clorometilo metil éter, de acuerdo con el procedimiento general 2.6. 1H- RMN (CDC13) d 7.28-7.30 (d, 1H) , 6.98-7. 00 (d, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) . Etapa 2 : 2-Bromometil-3-metoximetoxi-6-metil- piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de (3-metoximetoxi-6-metil-piridin-2-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. XH-RMN (CDC13) d 7.32- 7. 40 (d ÍH) , 7.08-7. 10 (d, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-Cloro-9- (3-metoximetoxi-6-metil-piridin- 2-ilmetil)- 9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-3-metoximetoxi-6-metil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 3.884 min. XH-RMN (CDCl3) : d 7.92 (s, 1H) , 7.34-7. 36 (d, ÍH) , 7.05-7. 07 (d, ÍH) , 5.39 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) . Ejemplo 124: 3- (2-Amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3H-benzotiazol-2-tiona El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 3-clorometil-3H-benzotiazol-2-tiona, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.982 min. XH-RMN (ds-DMS0) : d 8.37 (s, 1H) , 8.25-8. 28 (d, ÍH) 7.79- 7.81 (d, ÍH) , 7.54-7. 56 (t, ÍH) , 7.39-7. 43 (m ÍH) , 7.20 (s, 2H) , 6.62 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H) . Ejemplo 125: 6-Cloro-9- (2, 5-dimetil-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-clorometil-1, 4-dimetil-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.920 min. XH-RMN (d6-DMS0) : d 8.10 (s, ÍH) , 7.10 (d, 1H) 7.04 (d, ÍH) , 6.95 (s, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 5.23, (s, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . Ejemplo 126: 6-Cloro-9-isoguinolin-1-ilmetil-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 1-bromometil-isoquinolina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 4.306 min. XH-RMN (d6-DMS0) : d 8.43-8. 45 (d, ÍH) 8. 27- 8.28 (d, ÍH) , 8.20 (s, 1H) , 8.03- 8.05 (d 1H) , 7.85-7. 89 (m, 1H) , 7.77-7. 82 (m, 2H) , 6.83 (s, 2H) , 6.04 (s, 2H) . Ejemplo 127: 9-benzo [1,2, 5] tiadiazol-5-ilmetil-6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 5-bromometil-benzo [1,2,5] tiadiazol, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 4.931 min. XH-RMN (d6-DMS0) : d 8.31 (s, 1H) , 8.11 (d, ÍH) , 7. 87 (br. s, 1H) , 7.70- 7.67 (dd, ÍH) , 6.98 (br, s, 2H) , 5.52 (s, 2H) . Ejemplo 128: 9- (l-metil-lH-benzotriazol-5-ilmetil) -6-cloro-9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 6-bromometil-l-metil-lH-benzotriazol, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 4.295 min. XH-RMN (de-DMSO) : d & . 29 (s, ÍH) , 7.95 (s, 1H) , 7.86-7. 84 (d, ÍH) , 7.55-7. 53 (dd, ÍH) , 6.97 (s, 2H) , 5.45 (s, 2H) , 4.3 (s, 3H) . Ejemplo 129: 6-cloro-9- (6-cloro-benzo [1, 2,5] tiadiazol-5-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 5-bromometil-6-cloro-benzo [1, 2 , 5] tiadiazol, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.400 min. XH-RMN (d6-DMSO) : d 8.45 (s, 1H) , 8.20 (s, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 6.97 (s, 2H) , 5.55 (s, 2H) . Ejemplo 130: 9-benzo [1,2,5] tiadiazol-4-ilmetil-6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 4-bromometil-benzo [1, 2 , 5] tiadiazol, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.027 min. XH-RMN (d6-DMSO) : d 8.26 (s, 1H) , 8.04-8.07 (d, ÍH) , 7.68-7. 64 (dd, ÍH) , 7.22-7.20 (dd, ÍH) , 6.93 (s, 2H) , 5.79 (s, 2H) . Ejemplo 131: 6-cloro-9- (6-fluoro-4a, 8a-dihidro-4H-benzo [1,3] dioxin-8-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 8-clorometil-6-fluoro-4a, 8a-dihidro-4H-benzo [1, 3] dioxina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 5.172 min. XH-RMN (CDC13):J 7.84 (s, 1H) , 6.92-6. 89 (dd, 1H) , 6.70-6. 67 (dd, ÍH) , 5.31 (s, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 4.90 (s, 2H) . Ejemplo 132: 1- [3- (2-Amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -4- etoxi-fenilo] -etanona El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -etañone, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 4.887 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.03-8. 02 (d, ÍH) , 7.97-7. 95 (dd, 1H) , 7.81 (s, ÍH) , 6.96-6. 93 (d, ÍH) , 5.25 (s, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) . Ejemplo 133: 6-cloro-9- (3-trifluorometoxi-bencil) -9H-puri -2-i1amina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 1-clorometil-3-trifluorometoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 5.965 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.76 (s, ÍH) , 7.39-7. 37 (t, ÍH) , 7.21-7. 15 (m, 3H) , 5.27 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) .

Ejemplo 134: 6-cloro-9- (2-fluoro-3-trifluorometil-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-2-fluoro-3-trifluorometil-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 4.841 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.83 (s, 1H) , 7.63-7. 59 (t, 1H) , 7.48- 7.45 (t, 1H) , 7.25-7. 22 (t, ÍH) , 5.36 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) . Ejemplo 135: 6-Cloro-9- (2-fluoro-4, 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1: (2-Fluoro-4 , 5-dimetoxi-fenil) -metanol Una solución de 2-fluoro-4, 5-dimetoxi-benzaldehído (6.0 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con NaBH4 (1.2 equiv.) a 0-23 C por 0.5 h. Después de neutralizar con acetona y evaporar el solvente, procesamiento (CH2C12) , secado (MgS0) y evaporación dieron el compuesto titular como un producto aceitoso crudo (94% rendimiento). 1H-RMN (CDC13) : d 6.90-6. 88 (d, 1H) , 6.61-6. 64 (d, ÍH) , 4.65-4. 63 (d, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.00-1.94 (t, 1H) . Etapa 2 : l-Bromometil-2-fluoro-4, 5-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (2-fluoro-4, 5-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. XH-RMN (CDC13) : d 6.84-6. 81 (d, ÍH) , 6.64-6. 61 (d, ÍH) , 4.52 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-Cloro-9- (2-fluoro-4 , 5-dimetoxi-bencil) - 9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-2-fluoro-4, 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 4.939 min. XH-RMN (CDCl3) : d 7.79 (s, ÍH) , 6.88-6. 85 (d, ÍH) , 6.69-6. 66 (d, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) . Ejemplo 136: 6-cloro-9- (2,3-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 1-Bromometil-2, 3-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (2, 3-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. XH-RMN (CDC13) : 7.02-7.08 (t, ÍH) , 6.95-6. 98 (dd, ÍH) , 6.87-6.91 (dd, ÍH) , 4.57 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) . Etapa 2 : 6-Cloro-9- (2, 3-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2- ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 1-bromometil-2 , 3-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.200. XH-RMN (CDC13) : d 7.81 (s, 1H) , 7.02-7. 08 (t, 1H) , 6.95-6. 98 (dd, ÍH) , 6.87- 6.91 (dd, ÍH) , 5.28 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3. 87 (s, 3H) . Ejemplo 137: 6-cloro-9- (3,4-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 4-Bromometil-l, 2-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (3 , 4-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. XH-RMN (CDC13) : d 6.95-6. 98 (dd, ÍH) , 6.92- 6.94 (d, ÍH) , 6.78-6. 81 (d, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) . Etapa 2 : 6-Cloro-9- (3 ,4-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2- ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 4-bromometil-1, 2-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 4.753. XH-RMN (CDC13) : d 7.71 (s, ÍH) , 6.87 (s, 2H) , 6.82 (s, ÍH) , 5.20 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3. 87 (s, 3H) . Ejemplo 138: 9- (2-cloro-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-metil-9H-purin-2-ilamina Una suspensión de 6-cloro-9- (2-cloro-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina, ver ejemplo 97) (0.2 mmol) y tetraquis (trifenilfosfino) -paladio (0.02 mmol) en THF seco (3 mL) , se trató con trimetilaluminio (2M en tolueno, 0.45 mmol) bajo nitrógeno y calentó a reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluye con tolueno (5 mL) y neutraliza con metanol (0.5 mL) seguido por cloruro de amonio (1 mmol) . La mezcla se calentó al reflujo por 2 h y filtró, mientras está caliente, en Celite. Ver J". Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086. TLC (100% EtOAc) Rf fue 0.2. HPLC Rt: 4.800 min. Ejemplo 139: 6-cloro-9- (2-cloro-4, 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : (2-Cloro-4 , 5-dimetoxi-fenil) -metanol El compuesto titular se obtuvo por cloración de (3 , -dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. XH-RMN (CDC13) : d 7.01 (s, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 4.75-4. 73 (d, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 1.95-1. 92 (t, ÍH) . Etapa 2 : l-Bromometil-2-cloro-4,5-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (2-cloro-4, 5-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. XH-RMN (CDC13) : d 6.92 (s, 1H) , 6.88 (s, ÍH) , 4.60 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) . Etapa 3 : 6-Cloro-9- (2-cloro-4, 5-dimetoxi-bencil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-2-cloro-4, 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.366 min. XH-RMN (CDCl3) : d 7.81 (s, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) . Ejemplo 140: 6-cloro-9-do-4, 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1: 4-Bromometil-1, 2-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (3 , 4-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. 1H-RMN (CDC13) : d 6.95-6.98 (dd, 1H) , 6.92- 6.94 (d, 1H) , 6.78-6. 81 (d, ÍH) , 4.51 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) . Etapa 2: 1-Bromómetil-2-yodo-4, 5-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo por yodación de 4-bromometil-1, 2-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. XH-RMN (CDC13) : d 7.04 (s, ÍH) , 6.95 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) . Etapa 3: 6-Cloro-9- (2-yodo-4, 5-dimetoxi-bencil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-2-yodo-4, 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.470 min. 1H-RMN (CDC13) : d 7.84 (s, ÍH) , 7.08 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) .

Ejemplo 141: 6-Bromo-9- (2-cloro-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 2-Cloro-l-clorometil-3 , 4, 5-trimetoxi- benceno El compuesto titular se obtuvo por cloración de 5-clorometil-l, 2,3- trimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. XH-RMN (CDC13) : d 6.82 (s, 1H) , 4.70 (s, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) . Etapa 2 : Síntesis de 6-cloro-9- (2-cloro-3 , 4, 5- trimetoxi-bencil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 6-bromoguanina con 2-cloro-1-clorometil-3 , 4, 5-trimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 5.676 min. 1H-RMN (CDC13) : d 7.82 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) . Ejemplo 142: 6-cloro-9- (6-cloro-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 5-cloro-6-clorometil-benzo [1,3] dioxol, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.506 min. XH-RMN (CDCl3) : d 7.81 (s, 1H) , 6.88 (s, ÍH) , 6.79 (s, ÍH) , 5.98 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) .

Ejemplo 143: 6-cloro-9- (2 , 4-dimetoxi-3-metil-bencil) -9H-purin-2-i1amina Etapa 1 : 1-Bromometil-2 , 4-dimetoxi-3-metil-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (2 , 4-dimetoxi-3-metil-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. Etapa 2 : 6-Cloro-9- (2 , 4-dimetoxi-3-metil-bencil) - 9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-2 , 4-dimetoxi-3-metil-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.433 min. XH-RMN (CDC13) : d 1 . 16 (s , ÍH) , 7.08-7. 06 (d, 1H) , 6.60- 6.62 (d, ÍH) , 5.20 (s, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . Ejemplo 144: 6-Cloro-9- (2-cloro-3,4-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2 -ilamina Etapa 1 : l-Bromometil-2-cloro-3 , 4-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (2-cloro-3 ,4-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. Etapa 2 : 6-Cloro-9- (2-cloro-3 , 4-dimetoxi-bencil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 1-bromometil-2-cloro-3 , 4-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.633 min. 1H-RMN (CDC13) : d 7.80 (s, ÍH) , 7.00-6. 98 (d, 1H) , 6.82-6. 79 (d, ÍH) , 5.31 (s, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3. 88 (s, 3H) . Ejemplo 145: 6-cloro-9- (3-metoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 1-bromometil-3 -metoxibenceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1.HPLC Rt: 5.136 min. 1H-RMN (CDCl3) : d 7.75 (s, 1H) , 7.30-7. 28 (m. ÍH) , 6.88-6. 85 (dd, 1H) , 6.84-6. 82 (dd, 1H) , 6.80-6. 79 (m, ÍH) , 5.28 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) . Ejemplo 146: 6-Cloro-9- (2, 6-dibromo-3,5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 2-Bromo-l-clorometil-3 , 5-dimetoxi-benceno y 2 , 4-dibromo-3-clorometil-l, 5-dimetoxi-benceno Bromación de l-clorometil-3 , 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 3.1 dio una mezcla de los dos compuestos titulares, que se separaron por cromatografía instantánea. XH-RMN de 2, 4-dibromo-3-clorometil-1, 5-dimetoxi-benceno (CDC13) : d 6.52 (s, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 3.93 (s, 6H) . 2-bromo-l-clorometil-3 , 5-dimetoxi-benceno 1H-RMN (CDC13) : d 6.67-6. 67 (d, 1H) , 6.47-6. 46 (d, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) .

Etapa 2 : 6-Cloro-9- (2 , 6-dibromo-3 , 5-dimetoxi- bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2 , 4-dibromo-3-clorometil-l, 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 6.022 min. XH-RMN (CDC13) : d 1 .46 (s, ÍH) , 6.64 (s, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.99 (s, 6H) . Ejemplo 147: 9- (2-Bromo-3, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromo-l-clorometil-3 , 5-dimetoxi-benceno (ver ejemplo previo, etapa 1) , de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 6.026 min. H-RMN (CDC13) : d 7.82 (s, 1H) , 6.48-6. 47 (d, ÍH) , 6.32-6. 32 (d, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3. 73 (s, 3H) . Ejemplo 148: 6-Cloro-9- (3, 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-clorometil-3 , 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1.

HPLC Rt: 5.257 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.79 (s, ÍH) , 6.44- 6. 42 (t, ÍH) , 6.41-6. 39 (d, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.80 (s, 6H) .

Ejemplo 149: N- [6-cloro-9- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-il] -acetamida Una solución de 6-cloro-9- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina en ácido acético se trató con HN03 fumante a 0 grados C por 15 min. Procesamiento y TLC preparativa (EtOAc: hexano 1: 1) dieron N- [6-cloro-9- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-il] -acetamida. HPLC Rt: 5.744 min. 1H-RMN (CDCl3) : d 8.09 (s, ÍH) , 6.58 (s, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 3. 85 (s, 3H) , 3.85 (s, 6H) , 2.43 (s, 3H) . Ejemplo 150: 6-Cloro-9- (2, 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-clorometil-2 , 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.291 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.82 (s, ÍH) , 6.85-6. 84 (d, ÍH) , 6.82-6. 82 (d, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) . Ejemplo 151: 8-Bromo-6-cloro-9- (2, 5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por bromación de 6-cloro-9- (2,5-dimetoxi-bencil) -9H-purin-2 -ilamina, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. HPLC Rt : 6.150 min. XH-RMN (CDC13) : d 6.83-6. 78 (m, 2H) , 6.37-6. 36 (d, ÍH) , 5.31 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 3. 83 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) . Ejemplo 152: 6-cloro-9- (4, 5-dimetoxi-2-nitro-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-4, 5-dimetoxi-2-nitro-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.194 min. XH-RMN (CDCl3) : d 7.98 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 6.79 (s, 1H) , 5.67 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) . Ejemplo 153: 8-Bromo-6-cloro-9- (4, 5-dimetoxi-2-nitro-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por bromación de 6-cloro-9- (4, 5-dimetoxi-2-nitro-bencil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo previo) , de acuerdo con el procedimiento general 1.2. HPLC Rt : 6.040 min. XH-RMN (CDC13):£ 7.74 (s, ÍH) , 6.13 (s, 1H) , 5.78 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) . Ejemplo 154: 6-cloro-9- (2, 5-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-1, 4-dicloro-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.846 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.82 (s, 1H) , 7.38-7. 36 (d, ÍH) , 7.28-7. 26 (dd, 1H) , 7.18-7.18 (d, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) . Ejemplo 155: 6-cloro-9- (2, 3, 5-trifluoro-bencil) -9H-purin- 2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-2 , 3 , 5-trifluoro-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 5.414 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.82 (s, ÍH) , 6.98-6. 89 (m, 1H) , 6.82-6. 75 (m. 1H) , 5.30 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) . Ejemplo 156: (2-Amino-6-cloro-purin-9-il) - (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -metanona Una solución de 6-cloro-9H-purin-2-ilamina en piridina se trató con cloruro de 3 ,4, 5-trimetoxibenzoilo a temperatura ambiente por 2 h. Procesamiento y purificación por TLC preparativa (EtOAc : hexano 1:1) dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 5.305 min. XH-RMN (CDC13):5 8.24 (s, ÍH) , 7.13 (s, 2H) , 5.36 (s, 23) , 3.99 (s, 3H) , 3.88 (s, 6H) . Ejemplo 157: N- [9- (2-Bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-il] -acetamida Una suspensión de 9- (2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina (ejemplo 51) en anhídrido acético se trató con un cantidad catalítica de H2S04 conc. a temperatura ambiente por 3 h. Procesamiento y purificación por TLC preparativa (EtOAc : hexano 9: 1) dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 5.603 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.20 (s, ÍH) , 8. 10 (s, ÍH) , 7.00 (s, ÍH) , 5.47 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3. 86 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) . Ejemplo 158: N- [9- (2-Bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-il] -N-metil-acetamida Una mezcla de N- [9- (2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-il] -acetamida y NaH en DMF fue agitada a temperatura ambiente por 15 min, antes de agregar Mel. La agitación se prolongó por 2 h a 50 grados C. Procesamiento y purificación por TLC preparativa (EtOAc: hexano 1:1) dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 6.422 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.20 (s, 1H) , 6. 80 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) . Ejemplo 159: 6-cloro-9- (3, 5-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : l-Bromometil-3 , 5-dicloro-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (3 , 5-dicloro-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. Etapa 2 : 6-cloro-9- (3 , 5-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-3 , 5-dicloro-benceno. HPLC Rt : 6.074 min. XH-RMN (Acetona-d6) : d 8.12 (s, ÍH) , 7.45-7. 43 (t, ÍH) , 7.72-7. 42 (d, 2H) , 6.30 (s, 2H) , 5.40 (s, 2H) . Ejemplo 160: 6-Cloro-9- (3,4-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 4-bromometil-l, 2-dicloro-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.982 min. XH-RMN (CDC13) : d 1 . 16 (s, ÍH) , 7.48-7. 45 (d, ÍH) , 7.40-7. 39 (d, ÍH) , 7.12- 7.10 (dd, ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) . Ejemplo 161: 8-Bromo-6-cloro-9- (3,4-dicloro-bencil) -9H-purin-2 -ilamina El compuesto titular se obtuvo por bromación de 6-cloro-9- (3,4-dicloro-bencil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo previo) , de acuerdo con el procedimiento general 1.2. HPLC Rt: 6.878 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.45-7. 43 (m, 2H) , 7.17-7. 14 (dd, ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) . Ejemplo 162: 6-Cloro-9- (2-cloro-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Cloración de 6-cloro-9- (3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2 -ilamina, de acuerdo con el procedimiento general 3.1 dio una mezcla del compuesto titular y de 6-cloro-9- (2 , 6-dicloro-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina. Los dos compuestos se aislaron por TLC preparativa. HPLC Rt : 5.626 min. XH-RMN (CDC13): 7.83 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 5.51 (s, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3. 80 (s, 3H) . Ejemplo 163: 6-Cloro-9- (2, 6-dicloro-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina Ver el ejemplo previo. HPLC Rt : 6.099 min. XH- RMN (CDC13):¿ 7.57 (s, ÍH) , 5.48 (s, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.92 (s, 6H) . Ejemplo 164: 2-Amino-9- (2-cloro-3,4,5-trimetoxi-bencil) - 9H-purin-6-ol El compuesto titular se obtuvo por calentamiento de una solución de 6-cloro-9- (2-cloro-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo 98) en HCl 1N por 4 h. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con EtOAc para dar el compuesto titular.

HPLC Rt: 4.603 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 7.82 (s, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 6.60 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) . Ejemplo 165: 6-Bromo-9- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin- 2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 6-bromoguanina con 3 -clorometil-3 ,4, 5-trimetoxi benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1.

HPLC Rt: 4.947 min. aH-RMN (CDC13) : d 7.80 (s, 1H) , 6.50 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.84 (s, 6H) . Ejemplo 166: 6-bromo-9- (2-bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purxn-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por bromación de 6-bromo-9- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo previo), de acuerdo con el procedimiento general 3.1. HPLC Rt : 5.793 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.88 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) . Ejemplo 167: 9- (2-Bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -6-etilsulfanil-9H-purin-2 -ilamina Una mezcla de 6-bromo-9- (2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo previo) , EtSH, K2C03 y THF, se colocó en un recipiente a presión y calentó a 70 grados C por 6 h. Procesamiento y purificación por TLC preparativa (EtOAc : hexano 1:1) dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 6.039 min. XH-RMN (CDC13):¿ 7.72 (s, 1H) , 6.62 (s, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3. 88 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.35- 3. 29 (q, 2H) , 1.44-1. 41 (t, 3H) . Ejemplo 168: 9- (2-bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -6-metoxi-9H-purin-2-ilamina Una solución de 9- (2-bromo-3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo 51) en MeOH se trató con MeONa al reflujo por 1 h. Procesamiento y purificación por TLC preparativa (EtOAc : hexano 1: 1) dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 5.229 min. 1H-RMN (CDC13) : d 1 . 69 (S , ÍH) , 6.58 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4. 88 (s, 2H) , 4.11 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) . Ejemplo 169: 9- (2-Bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purina-2, 6-diamina Una solución de 9- (2-bromo-3 ,4, 5-trimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo 51) en MeOH se trató con NH3 (7N en MeOH) en un recipiente a presión a 90 grados C por 16 h. Procesamiento y purificación por TLC preparativa (EtOAc : hexano 3:1) dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 4.884 min. XH-RMN (DMSO-d6):6 7.67 (s, ÍH) , 6.71 (s, 2H) , 6.60 (s, ÍH) , 5.84 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) . Ejemplo 170: 6-cloro-9- (2-yodo-3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por yodación de 6-cloro-9- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo 48), de acuerdo con el procedimiento general 3.1. HPLC Rt: 5.887 min. XH-RMN (CDCIs) : 8 7.87 (s, ÍH) , 6.67 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) . Ejemplo 171: 9- (2-bromo-3, 5-dimetoxi-4-metoximetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4- (2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil) -3-bromo-2 , 6-di etoxi-fenol (ver ejemplo 50) clorometil metil éter, de acuerdo con el procedimiento general 2.6 (NaOH, THF, a temperatura ambiente) HPLC Rt : 5.817 min. XH- RMN(CDC13): d 7.90 (s, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) . Ejemplo 172: 9-benzotiazol-2-ilmetil-6-cloro-9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-benzotiazol, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 5.055 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 8.34 (s, ÍH) , 8.09-8. 07 (dd, ÍH) , 7.98-7. 96 (d, ÍH) , 7.53- 7.50 (m, ÍH) , 7.47-7. 43 (m, ÍH) , 7.01 (s, 2H) , 5.81 (s, 2H) . Ejemplo 173: 6-cloro-9- (4-metoxi-bencil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 1-clorometil-4-metoxibenceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.067 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.69 (s, ÍH) , 7.22-7. 20 (d, 2H) , 6.88-6. 86 (d, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) . Ejemplo 174: 9- (2-bromo-4, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : (2-Bromo-4, 5-dimetoxi-fenil) -metanol El compuesto titular se obtuvo por bromación de (3 ,4-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. XH-RMN (CDC13) : d 7.03 (s, 11- 1), 7.03 (s, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) Etapa 2 : l-Bromometil-2-cloro-4 , 5-dimetoxi-benceno El compuesto titular se obtuvo a partir de (2-bromo-4, 5-dimetoxi-fenil) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. XH-RMN (CDC13) : d 7.03 (s, ÍH) , 6.94 (s, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) Etapa 3 : 9- (2-Bromo-4, 5-dimetoxi-bencil) -6-cloro-9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con l-bromometil-2-cloro-4, 5-dimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.458 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.84 (s, ÍH) , 7.08 (s, ÍH) , 6.93 (s, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) . Ejemplo 175: 6-Cloro-9- (4-yodo-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina Etapa 1 : 2 , 3 , 5-Colidin-N-óxido El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 2 ,3 , 5-colidina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1 (rendimiento 70%). HPLC Rt : 3.964 min. 1H-RMN (CDC13):£ 8.03 (s, ÍH) , 6.90 (s, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . m/z (%) 138.2 (M+l, 100%). Rf (20%MeOH/EtOAc) was 0.35. Etapa 2 : 2 , 3 , 5-Trimetil-4-nitro-piridina 1-óxido Una suspensión de 2 , 3 , 5-colidin-N-óxido (3.77 g, 28 mmol) en H2S04 conc. (8 mL) se enfrió a 0 grados C y HN03 fumante (5 mL, 100 mmol) se agregó por gotas. La solución transparente resultante se agitó a 100 grados C por 24 h, y enfrió a temperatura ambiente, vació en hielo, y el pH se ajustó a 10. Procesamiento (CHC13) , secado (MgS04) , y evaporación dieron el compuesto titular, (97% rendimiento, 97% pureza) . Rf (MeOH/EtOAc 1: 9): 0.7. HPLC Rt : 4.756 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.08 (s, ÍH) , 2.50 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . m/z (%) 183.KM+1, 100%) . Etapa 3 : Hidrocloruro de 2 , 3 , 5-trimetil-piridin-4- ilamina-1-óxido Una suspensión de 2 , 3 , 5-trimetil-4-nitro-piridina 1-óxido (4.2g, 23 mmol) y Pd/C al 10% (0.42 g) en HCl conc. acuoso/EtOH (1:11) se trató con H2 (4.14 bar (60 psi) ) a temperatura ambiente por 3 h. Filtración y evaporación dieron el compuesto titular como un sólido ligeramente amarillo. HPLC Rt : 4.756 min. XH-RMN (DMSO-d6):8 8.28 (s, ÍH) , 7.24 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) . m/z (%) 153.2 (M+l, 100%). Etapa 4 : 4-Yodo-2 , 3 , 5-trimetil-piridina-l-óxido Una solución de hidrocloruro de 2, 3 , 5-Trimetil-piridin-4-ilamina-l-óxido (1.9 g, 10 mmol) HBF4 (20 mmol) en agua (50 mL) se enfrió a 0 grados C. Una solución de NaN02 (0.76 g, 11 mmol) en agua (5 mL) se agregó por gotas para dar una solución amarilla obscura que gradualmente dio un precipitado dentro de 15 min. Yoduro de potasio (2.3 g, 1.39 x 10-2 mol) se agregó lentamente en varias porciones para dar un precipitado café obscuro . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 min, y luego se calentó a 60 grados C por 10 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 10. Procesamiento (CHC13) , secado (MgS04) , evaporación, y cromatografía instantánea dieron el compuesto titular. HPLC Rt : 5.579 min. XH-RMN(CDC13) : d 8.07 (s, ÍH) , 2.62 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . m/z (%) 264.1 (M+l, 100%). Etapa 5: 4-yodo-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 4-yodo-3, 5-dimetil-piridina 1-óxido con Ac20, de acuerdo con el procedimiento general 2.2. HPLC Rt : 2.913 min. XH- RMN(CDC13) : d 8.26 (s, ÍH) , 5.32 (s, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . m/z (%) 306.0 (M+l, 100%) . Etapa 6: (4-Yodo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il) -metanol El compuesto titular se obtuvo por deacetilación de 4-yodo-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil éster, de acuerdo con el procedimiento general 2.3. HPLC Rt: 3.773 min. XH-RMN (CDC13):¿ 8.15 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . m/z (%) 264.1 (M+l, 100%). Etapa 7 : 2-Bromometil-4-yodo-3 , 5-dimetil-piridina El compuesto titular se obtuvo a partir de (4-yodo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 5.957 min. XH-RMN (CDC13):¿ 8.14 (s, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) . m/z (%) 326.07 (M+l, 100%), 328.07 (M+l, 100%).

Etapa 8 : 6-Cloro-9- (4-yodo-3,5-dimetil-piridin-2- ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-4-yodo-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 5.361 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.08 (s, ÍH) , 7.86 (s, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .

Ejemplo 176: 6-cloro-9- (4-metil-quinolin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 2 , 4-Dimetil-quinolina 1-óxido: El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 2, -dimetil-quinolina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt : 4.489 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.89-8. 07 (dd, ÍH) , 8. 00-7.97 (dd, 1H) , 7.82-7. 79 (m, 1H) , 7.69-7. 65 (m, 1H) , 7.20 (s, ÍH) , 2.73 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) . Etapa 2 : 4-metil-quinolin-2 -ilmetil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 2,4-dimetil-quinolina-l-óxido con Ac20, de acuerdo con el procedimiento general 2.2. HPLC Rt : 3.158 min. Rf (EtOAc/Hexano 1:1) : 0.8. Etapa 3 : (4-Metil-quinolin-2-il) -metanol : El compuesto titular se obtuvo por desacetilación de 4-metil-quinolin-2-ilmetil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 2.3. HPLC Rt: 3.715 min. XH-RMN(CDC13) : d 8.08-8. 06 (dd, 1H) , 8.00-7. 97 (dd, ÍH) , 7.73-7. 69 (m, ÍH) , 7.57- 7.54 (m, ÍH) , 7.12 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.52 (s, ÍH) , 2.70 (s, 3H) . Etapa 4 : 2-bromometil-4-metil-quinolina: El compuesto titular se obtuvo a partir de (4-metil-quinolin-2-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 4.516 min. XH-RMN (CDC13):£ 8.07-8. 05 (dd, 1H) , 7.98-7. 96 (dd, ÍH) , 7.73-7.69 (m, ÍH) , 7.58-7.54 (m, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 4.66 (s, 2H) , 2.70 (s, 3H) . Etapa 5: 6-cloro-9- (4-metil-quinolin-2-ilmetil) -9H- purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2-bromometil-4-metil-quinolina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 4.387 min. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 8.31 (s, ÍH) , 8.11-8. 09 (dd, ÍH) , 7.90-7.88 (dd, ÍH) , 7.77-7.74 (m, ÍH) , 7.66-7. 62 (m, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 6.91 (s, 2H) 5.58 (s, 2H) , 2.68 (s, 3H) . Ejemplo 177: 6-Bromo-9- (4-metil-quinolin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 6-bromoguanina con 2-bromometil-4-metil-quinolina (ver ejemplo previo), de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 4.489 min. XH-RMN (DMSO-dß) : d 8 .21 (s, ÍH) , 8.06-8.04 (dd, ÍH) , 7.85-7.83 (dd, 1H) , 7.73-7.69 (m, ÍH) , 7.61-7.57 (m, ÍH) , 7.22 (s, ÍH) , 6.89 (s, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H) Ejemplo 178: 6-Bromo-9- (4-metil-l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 6-bromo-9- (4-metil-quinolin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina (ver ejemplo previo) , de acuerdo con el procedimiento general 2.1. HPLC Rt : 4.698 min. XH-RMN (DMSO-d6) : d 8.62-8. 60 (dd, ÍH) , 8.27 (s, 1H) , 8.12-8. 10 (dd, ÍH) , 7.88-7. 85 (m, 1H) , 7.79-7. 75 (m, ÍH) , 6.93 (s, 2H) , 6.89 (s, ÍH) 5.57 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H) . Ejemplo 179: 6-Cloro-9- (3, 5-dimetil-4-metilsulfanil-piridin-2 -ilmetil) -9H- purin-2-ilamina Etapa 1 : 2 , 3 , 5-Trimetil-4-metilsulfanil-piridina 1- óxido Una solución de 4-bromo-2 , 3 , 5-trimetil-piridina 1-óxido en THF se trató en un recipiente a presión con NaSMe a 110 grados C por 16 h. HPLC Rt : 5.303 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.07 (s, ÍH) , 2.57 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . Etapa 2 : 3 , 5-dimetil-4-metilsulfanil-piridin-2- ilmetil éster de ácido acético El compuesto titular se obtuvo por tratamiento de 2, 3 ,5-trimetil-4-metilsulfanil-piridina 1-óxido con Ac20, de acuerdo con el procedimiento general 2.2. HPLC Rt: 4.341 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.27 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) . Etapa 3 : (3 , 5-Dimetil-4-metilsulfanil-piridin-2- il) -metanol : El compuesto titular se obtuvo por desacetilación de 3 , 5-dimetil-4- metilsulfanil-piridin-2-ilmetil éster de ácido acético, de acuerdo con el procedimiento general 2.3. HPLC Rt : 3.921 min. Etapa 4 : 2-Bromometil-3 , 5-dimetil-4-metilsulfanilpiridina: El compuesto se obtuvo a partir de (3,5-dimetil-4-metilsulfanil-piridin-2-il) -metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 4.905 min.

XHRMN (CDC13):J 8.26 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) . m/z (%) : 246.13 (M+l, 96%), 248.09 (M+3 , 100%). Etapa 5 : 6-Cloro-9- (3 , 5-dimetil-4-metilsulfanil- piridin-2-ilmetil) - 9H-purin-2-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 2-amino-6-cloropurina con 2 -bromometil-3 , 5-dimetil-4-metilsulfanil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. HPLC Rt : 4.611 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.24 (s, ÍH) , 7.87 (s, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) .

Ejemplo 180: 6-Cloro-9- (7-cloro-benzotiazol-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : (2 ,3-dicloro-fenil) -acetamida Una solución de 2 , 3-dicloroanilina (5.00 g, 30.86 mmol) en piridina (20 ml) se enfrió a 0 grados C y trató con AcCl (4.85 g, 62 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a a temperatura ambiente por 1 h y luego concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etil acetato, lavó con ácido clorhídrico acuoso al 1%, agua y salmuera, y secó sobre MgS0 . La solución se concentró y recristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar (2, 3-dicloro-fenil) -acetamida (4.50 g, 22 mmol). HPLC Rt: 5.52 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.35 (br. s, ÍH) , 7.7 (ÍH), 7.24(1H), 7.23 (1H), 2.28 (s, 3H) . Etapa 2 : (2 , 3-dicloro-fenil) -tioacetamida Una solución de (2, 3-dicloro-fenil) -acetamida (4.50 g, 22 mmol) en tolueno (50 ml) se trató a temperatura ambiente con P2S5 (9.80 g, 22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 grados C por 1.5 h, enfrió a temperatura ambiente, y filtró. El sólido se lavó éter y los lavados se combinaron con el filtrado. Las soluciones combinadas se extrajeron dos veces con NaOH acuoso al 10%. Los extractos acuosos combinados se acidificaron a 0 grados C con HCl . El precipitado se recolectó y recristalizó a partir de etilo acetato/hexano para dar por resultado (2 , 3 -dicloro-fenil) -tioacetamida (3.40 g, 16 mmol). HPLC Rt : 5.91 min. XH-RMN(CDC13) : d 8.80 (br. s, 1H, NH) , 8. 5 (d, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.30 (t, ÍH) , 2.82 (s, 3H) . Etapa 3 : 7-Cloro-2-metil-benzotiazol Una solución de (2 ,3-dicloro-fenil) -tioacetamida (3.4 g, 15 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (25 ml) se trató con NaH (suspensión de aceite al 60%, 0.74 g, 19 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 150 grados C por 30 min. Procesamiento (EtOAc) , secado (salmuera, MgS04) , evaporación, y purificación por cromatografía instantánea dieron por resultado el compuesto titular (2.4 g, 13 mmol). HPLC Rt : 6.65 min. XH-RMN (CDC13) : d 7.87 (d, ÍH, J = 7.9 Hz, ph-H) , 7.44 (t, ÍH, J = 7.9 Hz, ph-H) , 7.35 (d, 1H, J = 8. 0 Hz, ph-H), 2.87 (s, 3H, CH3). Etapa 4 : 2-Bromometil-7-cloro-benzotiazol Una mezcla de 7-cloro-2-metil-benzotiazol (1.00 g, 5.45 mmol), N-bromosuccinimida (1.26 g, 7.08 mmol), benzoil peróxido (0.1 g) , y CC14 (10 mL se calentó al reflujo bajo irradiación de una lámpara UV por 14 h. La mezcla de reacción se enfrió y filtró para retirar la succinimida formada en al reacción, y el filtrado se evaporó a sequedad. El sólido resultante se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto titular (400 mg, l.Smmol). XH-RMN (CDC13) : 7.94 (d, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.42 (d, ÍH) , 4.82 (s, 2H, CH2) . HPLC Rt : 7.19 min.

Etapa 5 : 6-Cloro-9- (7-cloro-benzotiazol-2-ilmetil) - 9H-purin-2-ilamina Una mezcla de 2-bromometil-7-cloro-benzotiazol (60 mg, 0.2286 mmol), 2-amino-6-cloropurina (32 mg, 0.19 mmol), Cs2C03 (67.86 mg, 0.208 mmol), y DMF (2 ml) , se calentó a 40 grados C por 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró en un evaporador rotatorio. El sólido resultante se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto titular (50 mg, 0.14 mmol). HPLC Rt : 5.81 min. 1H-RMN (CDC13) : d 8.0 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 7.48 (t, 1H) , 7.43 (d, ÍH) , 5.69 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) . Ejemplo 181: 6-Cloro-9- (3,4, 5-trimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina Etapa 1 : 2 , 3 , 5-Colidin-N-óxido Ver Ejemplo 1, Método 1, etapa 1. Etapa 2 : 4-Bromo-2 , 3 , 5-colidin-N-óxido Ver Ejemplo 1, Método 1, etapa 2. Etapa 3 : 2 , 3, 4, 5-Tetrametil-piridina 1-óxido 4-Bromo-2 , 3 , 5-trimetil-piridina 1-óxido (2 g, 9.2 mmol) y tetraquis (trifenilofosfino) -paladio catalítico (80 mg, 4% en peso) en 20 mL de THF seco antes de tratamiento con trimetilaluminio (2M en tolueno, 15.2 mmol) bajo nitrógeno. La solución se calentó al reflujo por 3 h, diluyó con tolueno (20 mL) antes de neutralizar la reacción con 4 mL de metanol, seguido por cloruro de amonio (15 mmoles) . La mezcla se refluja por 2 h y filtró, mientras estaba caliente, en Celite. Ver J. Med.

Chem. 1999, 42(12), 2064-2086. HPLC Rt : 4.183 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.05 (s, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . Etapa 4 : 3,4, 5-trimetil-piridin-2-ilmetil éster de ácido acético El compuesto se obtuvo al disolver en anhídrido acético antes de llevar la reacción al reflujo por 0.5 h como se describe en el procedimiento general 2.2. Neutralizar la reacción con agua y extraer con cloroformo dieron por resultado el producto titular. HPLC Rt : 3.843 min. XH-RMN (CDCI3) : d 8.20 (s, ÍH) , 5.22 (s, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) . Etapa 5 : (3 ,4, 5-Trimetil-piridin-2-il) -metanol El compuesto se obtuvo por hidrólisis de 3,4, 5-trimetil-piridin-2-ilmetil éster de ácido acético en MeOH y K2C03 a 50 grados C por 0.5 h como se describe en el procedimiento general 2.3. Después de retirar MeOH, el residuo se disolvió en agua y extrajo con cloroformo. HPLC Rt: 3.405 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.18 (s, 1H) , 5.00 (S, ÍH) , 4.67 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) . Etapa 6: 2-bromómetil-3 , , 5-trimetil-piridina El compuesto se obtuvo por por la reacción de (3 , 4, 5-trimetil-piridin-2-il) -metanol con trifenil fosfina y tetrabromuro de carbono en diclorometano como se describe en el procedimiento general 2.5. HPLC Rt : 3.979 min. XH-RMN (CDC13) : d 8.18 (s, ÍH) , 4.63 (s, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . Etapa 7: 6-Cloro-9- (3 , 4, 5-trimetil-piridin-2- ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto se obtuvo al reaccionar 2-bromometil-3 ,4, 5-trimetil-piridina con 6-cloro-9H-purin-2-ilamina en la presencia de K2C03 a 50 grados C por 0.5 h como se describió en el procedimiento general 1.1. HPLC Rt: 3.903 min. XH-RMN (CDCl3) : d 8.18 (s, ÍH) , 7.84 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . Ejemplo 182: 6-Bromo-9- (3,4,5-trimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2 -ilamina El compuesto se obtuvo al reaccionar 2-bromometil-3, 4, 5-trimetil-piridina (ver ejemplo 117) con 6-bromo-9H-purin-2 -ilamina en la presencia de K2C03 en DMF por 0.5 h a 50 grados C como se describe en el procedimiento general 1.1. HPLC Rt6: 4.045 min. XH-RMN (CDC13):<5 8.18 (s, ÍH) , 7.85 (s, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 5.10 (S, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . Ejemplo 183: 6-Bromo-9- (3,4,5-trimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina El compuesto se obtuvo por la oxidación de 6-bromo-9- (3 , 4, 5-trimetil-piridin-2-ilmetil) -9H-purin-2-ilamina con m-CPBA en diclorometano, como se describe en el procedimiento general 2.1. HPLC Rt : 5.611 min. XH-RMN (CDC13) : d 9.13 (s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 5.91 (s, 2H) , 2.70 (S, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . EJEMPLOS DE BIOLOGÍA Las actividades biológicas de aminopurinas selectas se determinaron utilizando cuatro ensayos: la inhibición de enlace de geldamamicina biotinilada (biotina-GM) en rHSP90, la capacidad de enlace de lisado, la capacidad de degradación HER2 y la medición de citotoxicidad. Estos ensayos se han descrito en los Ejemplos A, B, C y D en las secciones previas. Las actividades biológicas se resumen en la Tabla 6. Tabla 6. Actividades Biológicas de Aminopurinas Selectas de la Fórmula II, en donde R3=H S. Ej.# Rs R Ensa- Enla- HER2 MTS No yo de ce de IC50 IC50 Enla- lisa- (µ ) ( µM) ce do Recom- (µM) binante (µM) j.# R° R Ensa- Enla- HER2 MTS yo de ce de IC50 IC50 Enla- lisa- ( µ ) ( µM) ce do Recom- (µM) binante S . E j . # R= Rx Ensa- Enla- HER2 MTS No yo de ce de IC50 ICS0 Enla- lisa- ( µM) (µM) ce do Recom- ( µM) binante (µM) 8 10 33 Cl ND ND 0.09 0.5 Me j.# R° Rx EnsaEnlaHER2 MTS yo de ce de IC50 IC50 Enlalisa(µM) (µM) ce do Recom(µM) binante (µM) S . E j . # R3 R Ensa- Enla- HER2 MTS No yo de ce de IC50 IC50 Enlalisa- (µM) (µM) ce do Recom- ( µM) binante (µM) 16 5 Br ND 0.008 0.014 0.02 18 111 0.003 0.009 0.02 S . E j . # R3 R1 Ensa- Enla- HER2 MTS o yo de ce de IC50 IC 50 Enlalisa(µM) (µM) ce do Recom(µM) binante 19 115 ND 0.060 ND S. Ej.# R5 Rx Ensa- Enla- HER2 MTS No yo de ce de IC50 IC50 Enla- lisa- ( µ M) ( µ M) ce do Recom- ( µM) binante ND = no determinado III. PREPARACIÓN DE PIRAZOLOPIRI IDINAS (FÓRMULA III) A. Materiales y Métodos Los reactivos químicos empleados para crear los productos novedosos de la invención siguientes, todos están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Milwau ee, Wl, USA. De otra forma, su preparación es fácil y conocida por una persona con destreza ordinaria en la técnica o es referida o descrita aquí . Los compuestos finales se purificaron usualmente por TLC preparativa (gel de sílice 60 Á, Whatman Partisil PK6F) o cromatografía instantánea (gel de sílice 60 Á, EMD Chemicals) utilizando EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2 como eluyentes . Rf ' s se midieron utilizando placas TLC de gel de sílice (gel de sílice 60Á, EMD Chemicals) . Cromatogramas HPLC analíticos se obtuvieron utilizando una columna C18 (Agilent Zorbax 300SB-C18; 5 mieras; 4.6 mm x 150 mm) . Se aplicó un gradiente entre el solvente A (TFA 0.1% en H20) y solvente B (0.5% TFA en CH3CN) aumentando la proporción de A linealmente de 5% (t=0) a 100 % (t=7.00 min), con un gasto de flujo constante de 1 mL/min. Las muestras se diluyeron típicamente a 0.1-1 mg/mL en MeOH o CH3CN y los volúmenes de inyección típicamente fueron 10 µL. La columna se calentó y se efectuó detección de UV a 254 nm. Espectros XH-RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz. Los nombres químicos se generaron utilizando el programa Beilstein Autonom 2.1. B. Procedimientos Generales 1. Procedimientos generales para preparar y manipular el anillo pirazol [3,4-d] pirimidina Procedimiento general 1.1: Alquilación de pirazol [3 , 4-d] pirimidinas en N-l 4-Cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina se prepara como se describe en Seela, F.; Stecker, H. Helv.

Chim. Acta 1986, 69, 1602-1613. Una suspensión de la 4-cloro-lH~pirazol [3 , 4-d]pirimidin-6-ilamina (1 mmol), haluro de bencilo (1 mmol) y K2C03 (1-3 mmoles) en DMF seco (5 mL) se agitó a 22-70 grados C por 0.5-16 h.

Procesamiento (EtOAc) y purificación por TLC preparativa o cromatografía instantánea (EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2) generaron el producto alquilado N-l puro. Procedimiento general 1.2: Preparación de 3- alquilo pirazol [3 , 4-d] pirimidinas Etapa 1 : 1- (2-Amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) - etanol Una suspensión fina de 2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-carbaldehído (3.0 g, 15 mmoles); (Seela, F.; Stecker, H. Helv. Chím. Acta 1986, 69, 1602) en THF, se enfrió a -78 grados C. Una solución de 3M de MeMgBr en THF (25 mL, 75 mmoles, 5 equiv.) se agregó durante 3 horas, manteniendo la temperatura interna a -78 grados C. La mezcla se agitó por 0.5 h adicionales, neutralizó con 100 ml H20, y neutralizó con HCl acuoso. Extracción (EtOAc) dio 1- (2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -etanol como un sólido amarillo pálido (2.5 g, 76%) que se empleó sin mayor purificación. Etapa 2 : 1- (2-Amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) - etanona 1- (2-Amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -etanol (2.0 g, 9.6 mmoles) se trató con Mn02 (20 g, 229 mmoles, 24 equiv.) en 1, 2-dicloroetano por 16 h a 70 grados C. Filtración sobre celite y concentración dieron 1- (2-Amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -etanona como un sólido naranja pálido (1.4 g, 6.7 mmoles, 71%), que se utiliza sin mayor purificación. Etapa 3 : 4-Cloro-3-metil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina 1- (2-Amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -etanona (200 mg, 0.97 mmol) se disuelve en CH2C12 y trata con hidrazina anhidra (31 mg, 0.97 mmol, 1 equiv.) a temperatura ambiente durante la noche . El precipitado se recolectó por filtración, lavó con CH2C12, disolvió en DMSO (0.5 mL) y dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (25 mL) . La capa orgánica se seca (salmuera, Na2S04) y concentra para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (95 mg, 0.52 mmol, 53%) . 2. Procedimientos generales para manipular el anillo piridina Procedimiento general 2.1: Preparación de piridina N-óxidos Una solución del derivado piridina (1.0 mmol) en diclorometano o cloroformo (5 mL) , se enfría mediante un baño de hielo, trata con m-CPBA (1.1 a 3 mmoles) en tres porciones, y deja que caliente a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con diclorometano y lava con NaOH acuoso, seguido por agua. Secado (Na2S0 ) y concentración dan por resultado la piridina N-óxido. Procedimiento general 2.2: Preparación de 2- (acetoximetil) - piridinas Una solución de 2-metilpiridina N-óxido (1.0 mmol) en anhídrido acético (5 mL) se calienta al reflujo por 0.5 h. Procesamiento (EtOAc), secado (MgS0) , evaporación y purificación por TLC preparativa o cromatografía instantánea dan por resultado la 2- (acetoximetil) piridina. Procedimiento general 2.3: Preparación de 2- (hidroximetil) - piridinas Una suspensión de derivado 2-acetoximetil-piridina y K2C03 sólido en metanol, se calienta a 50 grados C por 5-30 min. Evaporación, procesamiento (EtOAc) y secado (MgS04) dan por resultado la 2-hidroximetil piridina. Procedimiento general 2.4: Preparación de 2- (bromometil) -piridinas Una solución de 2- (hidroximetil) -piridina (1.0 mmol) y trifenil fosfina (1.2 mmoles) en diclorometano o cloroformo (5 mL) se enfría a 0 grados C. Una solución de CBr (1.5 mmol) en diclorometano o cloroformo se agrega por gotas y la mezcla resultante se agita a 0 grados C por 0.5-1 h. Siguieron procesamiento y purificación por cromatografía instantánea dando por resultado la 2- (bromometil) -piridina. Procedimiento general 2.5: Preparación de 2- cloropiridinas Una suspensión de 2- (hidroximetil) -piridina (10 g) en POCl3 (30 L) se agita a 110 grados C por 1.5 h. El aceite viscoso resultante se enfría a temperatura ambiente y vacía en agua-hielo (500 g) . El pH se ajusta a 10 con KOH sólido. Procesamiento (CHC13) , secado (MgS04) y evaporación dieron 2- (clorometil) -piridina, usualmente como un aceite púrpura o sólido, que se utiliza sin purificación. Procedimiento general 2.6: Preparación de sales piridinio Una solución de piridina se calienta en MeOH hasta que se disuelve. Una solución metanólica de ácido (1.0 equivalente de HCl, MeOH) se agrega y el solvente se evapora para dar la sal piridinio. 3. Procedimiento general para manipular anillos benceno Procedimiento general 3.1: Halogenación de anillos benceno. Variante 1 : Una solución del compuesto aromático en MeOH/THF/amortiguador de acetato (1N en cada uno de AcOH y AcONa) se trata con Br2 (1.3 equiv) a temperatura ambiente por 5 min. El exceso de bromo y solvente se retiró en un evaporador rotatorio. Procesamiento (CHC13) y cromatografía instantánea dieron el bromobenceno deseado. Variante 2 : Una solución del compuesto aromático (7 mmoles) y n-halosuccinimida (NCS, NBS, o NIS, 1.06 equiv) en ácido acético (40 mL) se calentó a 40-90 grados C por 0.3-1 h. Evaporación, procesamiento (EtOAc) y cromatografía instantánea dieron por resultado el benceno halogenado deseado. C. Preparación de intermediarios Ejemplo 184. 2-Cloro-1-clorometil-3, 4, 5-trimetoxi-benceno El compuesto titular se obtiene por cloración de 5-clorometil-l, 2 , 3-trimetoxi-benceno con NCS,, de acuerdo con el procedimiento general 3.1. XH-RMN (CDC13) : delta 6.82 (s, 1H) , 4.70 (s, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) . Ejemplo 185. 2-Cloro-6-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetil-piridina Etapa 1: 2-Clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina- 1-óxido El compuesto titular se obtuvo por oxidación de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. R.t.: 4.46 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.05 (s, ÍH) , 4.93 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . Etapa 2: 2-Cloro-6-clorometil-4-metoxi-3 , 5- dimetilpiridina El compuesto titular se obtuvo al tratar de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina-l-óxido con P0C13, de acuerdo con el procedimiento general 2.5. R.t.: 6.757 min. XH-RMN (CDC13) : delta 4.64 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . Ejemplo 186. 4-Cloro-2-clorometil-3, 5-dimetil-piridina El compuesto titular se obtuvo al tratar de 2-clorometil-3,5-dimetil-piridin-4-ol (Tarbit, et al . WO 99/10326) con P0C13, en la misma forma al procedimiento general 2.5 (74% rendimiento). R.t.: 5.54 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.24 (s, ÍH) , 4.71 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . Ejemplo 187. 4-Bromo-2-bromometil-3,5-dimetil-piridina 4-Bromo-2-bromometil-3 , 5-dimetil-piridina se prepara por cualquiera de los siguientes tres métodos : Método 1 Etapa 1 : 2 ,3 , 5-Colidin-N-óxido 2 ,3 , 5-Colidin-N-óxido se obtiene por oxidación de 2 , 3 , 5-colidina, de acuerdo con el procedimiento general 2.1 en 70% de rendimiento. R.t.: 3.96 min. XH-RMN (CDCI3) : delta 8.03 (s, ÍH) , 6.90 (s, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . m/z (%) 138.2 (M+l, 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc) : 0.35. Etapa 2 : 4-Bromo-2 , 3 , 5-colidin-N-óxido 2,3, 5-colidin-N-óxido (1.3 g, 10 mmoles) y K2C03 (2.9 g, 20 mmoles) se suspendieron en 10 mL de CC14.

Bromo (1 mL, 20 mmoles) se agrega por gotas y la mezcla de reacción se calienta a reflujo por 2 h. Procesamiento (EtOAc) y cromatografía instantánea (10% MeOH/EtOAc) dieron por resultado el compuesto titular como un sólido (1.05 g, 51% rendimiento). R.t.: 5.24 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.06 (s, ÍH) , 2.56 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . m/z (%) 216.2 (M+l, 100%), 218.2 (M+3 , 100%). Rf (20% MeOH/EtOAc) : 0.45. Etapa 3 : 4-Bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil éster de ácido acético 4-Bromo-2,3,5-colidin-N-óxido (0.25 g, 11 mmoles) se disuelve en anhídrido acético (5 mL) y la solución se calienta a reflujo por 30 min. Procesamiento y cromatografía instantánea (50% Hexano/EtOAc) dieron por resultado _ el compuesto titular (0.27 g, 96% rendimiento) . Rf (50% Hexano/EtOAc): 0.70. R.t.: 4.76 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.26 (s, ÍH) , 5.27 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . Etapa 4 : 4-Bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metanol Una suspensión de 4-bromo-3 , 5-dimetil-piridin-2-il metil éster de ácido acético (0.26 g, 1.0 mmol) y KC03 (exceso) en MeOH (5 mL) se calienta a 50 grados C por 15 min. Procesamiento (CHC13) , evaporación, y filtración a través de un cojín de gel de sílice (eluyente: 100% EtOAc) dieron el compuesto titular como un sólido blanco (0.19 g, 88% rendimiento). Rf (50% Hexano/EtOAc): 0.5. R.t.: 3.80 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.23 (s, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .

Etapa 5 : 4-Bromo-2 -bromometil-3 , 5-dimetil-piridina El compuesto titular se obtiene a partir de 4-bromo-3,5-dimetil-piridin-2-il metanol, de acuerdo con el procedimiento general 2.4. R.t.: 6.32 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.22 (s, ÍH) , 4.63 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) . Método 2 : Etapa 1 : 2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridin-4-ol El compuesto titular se obtiene al calentar hidrocloruro de 2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetil-piridina en tolueno, como se describe en la patente por Tarbit, et al . WO 99/10326. Etapa 2 : 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetilpiridina Una mezcla de 2 -clorometil-3 , 5-dimetil-piridin- 4-ol (8.2 g, 47.8 mmoles) y P0Br3 (60 g, 209 mmoles) se agita a 130 grados C por 3 h. El aceite viscoso resultante se enfría a temperatura ambiente y vacía sobre agua-hielo. El pH se ajusta a 10 con KOH sólido. Procesamiento (CHC13) , secado (MgS0) y evaporación dan por resultado el compuesto titular como un sólido púrpura (8.7 g, 78% rendimiento) que se utiliza sin purificación. R.t.: 6.03 min. XH-RMN (CDC13) : delta 8.20 (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . Método 3 : 4-Bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil piridina Una suspensión de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina (3.24 g, 14.6 mmoles) en PBr3 (8.0 ml, 85-1 mmoles, 5.8 equiv.) se calienta a 80 grados C bajo nitrógeno. Una cantidad catalítica de DMF (0.50 ml, 6.4 mmoles, 0.44 equiv.) se agrega, con lo que la suspensión rápidamente vira a una solución naranja. Después de 40 minutos, la reacción aún estaba incompleta como se juzgó por HPLC. La temperatura se elevó a 110 grados C y la reacción se prolongó por 30 min, en cuyo punto se completó. La mezcla se vació sobre hielo, viró a básica con NaHOH acuoso concentrado y extraj o en EtOAc . El lavado con agua, secado (salmuera, MgS04) y concentración dieron el compuesto titular como un sólido rosa (1.51 g, 44%) que contiene 10% de una impureza de XH-RMN. El crudo se empleó sin mayor purificación. XH-RMN (CDC13) : delta 8.19 (s, ÍH) , 4.59 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . D. Preparación de compuestos finales Ejemplo 188. 4-Cloro-l- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -1H-pirazol [3, 4-d] pirimidin- 6-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina (Ver, F. Seela, Heterocycles 1985, 23, 2521; F. Seela, Helv. Claim. Acta 1986, 69, 1602; R. O. Dempcy, PCT Publicación No. WO 03/022859) con 5-clorometil-1, 2 , 3-trimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t.: 5.68 min. aH-RMN (CDC13) : delta 7.93 (s, ÍH) , 6.59 (s, 2H) , 5.37 (br. s., 4H) , 3.84 (s, 6H) , 3.82 (s, 3H) . Ejemplo 189. 4-Cloro-l- (2-cloro-3, 4, 5-trimetoxi-bencil) -lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtuvo por alquilación de 4-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 2-cloro-l-clorometil-3 , 4, 5-trimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t.: 6.44 min. XH- RMN (CDC13) delta 7.95 (s, ÍH) , 6.36 (s, ÍH) , 5.51 (s, 2H) , 5.24 (br. s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) . Ejemplo 190. 4-Cloro-l- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol [3, 4-d] pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 4-cloro-lH-pirazol [3 ,4-d] pirimidin-6-ilamina (1.76 g) , hidrocloruro de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina (3.70 g) , K2C03 (5.17 g) , y DMF (20 ml) , se calienta a 80 grados C por 30 minutos, diluye con EtOAc, lava con agua y salmuera, concentra y purifica por cromatografía instantánea para dar el compuesto titular como un sólido blanco (0.57 g) .

R.t. 4.46 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.10 (s, ÍH) , 7.89 (s, 1H) , 5.53 (2H) , 5.24 (br. s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .

Ejemplo 191. 4-Cloro-l- (6 -cloro- -metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina (124 mg) , Cs2C03 (392 mg) y 2-cloro-6-clorometil-4-metoxi-3, 5-dimetil-piridina cruda (200 mg) en DMF (2 ml) , se calienta a 80 grados C por 1 h, diluye con EtOAc y lava con agua. Concentración y purificación por TLC preparativa (EtOAc) dieron el compuesto titular. R.t. 6.43 min. XH-RMN (CDC13) delta 7.86 (s, ÍH) , 5.48 (s, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . Ejemplo 192. 4-Cloro-l- (4-cloro-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -IH-pirazol [3, 4-d] pirimidin-6-ilamina Una mezcla de 4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina (158 mg) , 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina cruda (204 mg) , Cs2C03 (660 mg) y DMF, se calienta a 80 grados C por 1.5 h, diluye con EtOAc y lava con agua. El material crudo se concentra y suspende en MeOH/DCM. La filtración dio una mezcla 2:1 de regioisómeros que se purifican adicionalmente por placa en gel de sílice preparativa (EtOAc 100%) . El isómero mayor (menos polar) corresponde al compuesto titular.

R.t. 5.45 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.22 (s, 1H) , 7.90 (s, ÍH) , 5.57 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .

Ejemplo 193. 4-Cloro-l- (4-metoxi-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2 -ilmetil) -lH-pirazol [3,4-d]pirimidin-6-ilamina Una solución de 4-cloro-l- (4-metoxi-3 , 5-dímetil-piridin-2-ilmetil) -lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina (50 mg) en CH2C12 (2 ml) , se trata con m-CPBA (90 mg) por 10 minutos, diluye con CH2C12, lava con NaHC03 acuoso saturado, concentra y recristaliza a partir de CHCl3/Me0H para dar el compuesto titular como un sólido blanco. R.t. 4.87 min. XH-RMN (DMSO-d6) delta 8.06 (s, ÍH) , 7.89 (s, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Ejemplo 194. 4-Cloro-l- (3,4-dicloro-bencil) -1H-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 4-bromometil-1, 2-dicloro-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 6.89 min. XH-RMN (CDC13) delta 7.90 (s, ÍH) , 7.39-7.37 (m, 2H) , 7.26 (dd, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 5.20 (br. s, 2H) . Ejemplo 195. 4-Cloro-l- (2, 5-dimetoxi-bencil) -1H-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 2-clorometil-1,4-dimetoxibenceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 6.06 min. XH-RMN (CDC13) delta 7.94 (s, 1H) , 6. 85 (d, ÍH) , 6.75 (dd, ÍH) , 6.42 (dd, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) . Ejemplo 196. 4-Cloro-l- (4, 5-dimetoxi-2-nitro-bencil) -1H-pirazol [3, 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 1-bromometil-4,5-dimetoxi-2-nitro-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.99 min. XH-RMN (DMS0-d6) delta 8.06 (s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.38 (br. s, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 5.71 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) . Ejemplo 197. 1- (4-Bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-6-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.64 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.20 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 5.61 (s, 2H) , 5.21 (br. s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . Ejemplo 198. 1- (4-Bromo-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por oxidación de 1- (4-bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimídin-6-ilamina con m-CPBA, de acuerdo con el procedimiento general 2.1. R.t. 5.57 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.23 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.38 (s, 2H) , 5.64 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 199. 4-Cloro-l- (2,3, 6-trifluoro-bencil) -1H-pirazol [3, -d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-lH-pirazolo [3 ,4-d] pirimidin-6-ilamina con 2-bromometil-1, 3 , 4-trifluoro-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 7.12 min. XH-RMN (CDC13) delta 7.89 (s, ÍH) , 7.25-7. 05 (m, 1H) , 6.95- 6.85 (m, ÍH) , 5.53 (s, 2H) , 5.49 (br. s, 2H) . Ejemplo 200. 1- (2-Amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -etanol El compuesto titular se obtiene por tratamiento de 2-amino-4-cloro-pirimidin-5-carbaldehído con MeMgBr, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. R.t. 4.19 min. XH-RMN (DMS0-ds) delta 7.38 (s, ÍH) , 5.18 (bs, 2H) , 5.15 (m, 1H) , 3.56 (d, 3H) . Ejemplo 201. 1- (2-Amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -etanona El compuesto titular se obtiene por tratamiento de 1- (2-amino-4, 6-dicloropirimidin-5-il) -etanol con Mn02, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. R.t. 5.23 min. XH-RMN (DMSO-d6) delta 7.90 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) . Ejemplo 202. 4-Cloro-3-metil-lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por tratamiento de 1- (2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-il) -etanona con hidrazina, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. R.t. 4.61 min. XH-RMN (DMSO-ds) delta 11. 82 (s, 1H) , 8. 16 (bs, 2H) , 2.46 (s, 3H) . Ejemplo 203. 4-Cloro-3-etil-lH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por tratamiento de 2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-carbaldehído secuencial con EtMgCl, Mn02, e hidrazina, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. R.t. 4.55 min. XH-RMN (DMSO-dg) delta 12.84 (s, ÍH) , 7.07 (s, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 1.27-1. 23 (m, 3H) . Ejemplo 204. 4-Cloro-3-isopropil-lH-pirazolo [3,4-d] -pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene al tratar 2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-carbaldehído secuencialmente con i-PrMgCl, Mn02 e hidrazina, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. R.t. 6.10 min. XH-RMN (DMSO-d6) delta 12.86 (s, ÍH) , 7.06 (s, 2H) , 1.29 (d, 6H) . Ejemplo 205. 4-Cloro-3-fenil-lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por tratamiento de 2-amino-4, 6-dicloro-pirimidin-5-carbaldehído secuencialmente con PhMgCl, Mn02 e hidrazina, de acuerdo con el procedimiento general 1.2. R.t. 6.04 min. XH-RMN (DMSO-ds) delta 13.04 (s, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.46 (m, 3H) , 7.19 (bs, 2H) . Ejemplo 206. 4-Cloro-l- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -3-metil-lH-pirazol [3, 4-d] irimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-metil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 6.72 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.20 (s, 1H) , 5.47 (s, 2H) , 5.26 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . Ejemplo 207. 1- (4-Bromo-3,5-dimetil-l-oxi-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-3-metil-lH-pirazol [3, 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-metil-lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3,5-dimetilpiridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.90 min.

XH-RMN (DMSO-dg) delta 8.25 (s, 1H) , 7.29 (s, 2H) , 5.53 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . Ejemplo 208. 4-Cloro-l- (4-cloro-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2-ilmetil) -3-metil-lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-metil-lH-pirazol [3 , 4-d] irimidin-6-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3, 5-dimetil- piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.90 min. XH-RMN (DMSO-d6) delta 8.25 (s, ÍH) , 7.30 (s, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . Ejemplo 209. 4-Cloro-l- (4-cloro-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -3-metil-lH-pirazol [3,4-d]pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-metil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.63 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.23 (s, ÍH) , 5.51 (s, 2H) , 5.28 (br. s 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) . Ejemplo 210. 4-Cloro-3-metil-l- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-metil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 5-clorometil-l, 2 , 3-trimetoxi-benceno, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 6.72 min. XH-RMN (DMSO-ds) delta 7.30 (s, 2H) , 6.57 (s, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.62 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Ejemplo 211. 1- (4-Bromo-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) - 4-cloro-3-metil-lH- pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-metil-lH-pirazol [3 , 4-d]pirimidin-6-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetilpiridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.90 min. XH-RMN (DMS0-d6) delta 8.15 (s, ÍH) , 7.22 (s, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 2.42 (s, 6H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 212. 4-Cloro-3-etil-l- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -IH-pirazol [3, 4d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-etil-l-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 2 -clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 6.02 min. XH-RMN (DMSO) delta 8.04 (s, 1H) , 7.19 (br. s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.87-2.81 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.21 (m, 3H) .

Ejemplo 213. 4-Cloro-l- (4-cloro-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -3-etil-lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-etil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 4-cloro-2clorometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 6.90 min. XH-RMN (DMS0-d6) delta 8.18 (s, ÍH) , 7.21 (s, 1H) , 5.47 (s, 2H) , 2.87-2.81 (m, 2H) , 2.87-2.81 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.21 (m, 3H) . Ejemplo 214. 4-Cloro-3-isopropil-l- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2 -ilmetil) -lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-isopropil-l- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -IH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6~ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.75 min. XH-RMN (DMSO-ds) delta 8.02 (s, ÍH) , 7.17 (br. s, ÍH) , 5.40 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.26 (d, 6H) . Ejemplo 215. 4-Cloro-l- (4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -3-fenil-lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-fenil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 5.89 min. XH-RMN (DMSO-ds) delta 8.06 (s, ÍH) , 7.68-7.66 (m, 2H) , 7.47-7. 45 (m, 3H) , 7.32 (br. s, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 3.72 (S, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) . Ejemplo 216. 4-Cloro-l- (4-cloro-3, 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -3-fenil-lH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-fenil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 2-clorometil-4-metoxi-3 ,5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 6.80 min. XH-RMN (DMSO-de) delta 8.20 (s, ÍH) , 7.67-7.65 (m, 2H) , 7.47-7.45 (m, 3H) , 7.34 (br.s, 2H) , 5.61 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 217. 1- (4-Bromo-3,5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -4-cloro-3 -fenil-IH-pirazol [3,4-d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-fenil-lH-pirazol [3, 4-d]pirimidin-6-ilamina con 4-bromo-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 7.41 min. XH-RMN (DMSO-ds) delta 8.15 (s, ÍH) , 7.67 ( , 2H) , 7.46 (m, 3H) , 7.34 (br. s, 2H) 5.62 (s, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) . Ejemplo 218. 4-Cloro-l- (4-cloro-3, 5-dimetil-1-oxi-piridin-2-ilmetil) -3-fenil-lH-pirazol [3, -d] pirimidin-6-ilamina El compuesto titular se obtiene por alquilación de 4-cloro-3-fenil-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidin-6-ilamina con 4-cloro-2-clorometil-3 , 5-dimetil-piridina 1-óxido, de acuerdo con el procedimiento general 1.1. R.t. 7.50 min.

XH-RMN (DMSO-ds) delta 6 8.25 (s, ÍH) , 7.57 (s, 2H) , 7.42 (m, 5H) , 5.67 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . EJEMPLOS BIOLÓGICOS Las actividades biológicas de pirazolopirimidinas selectas se determinaron utilizando cuatro ensayos : la inhibición de enlace de geldamamicina biotinilada (biotina-GM) con rHSP90, la habilidad de enlace de lisado, la habilidad de degradación HER2 y la medida de citotoxidad. Estos ensayos se han descrito en Ejemplos A, B, C y D en las secciones previas. Las actividades biológicas se resumen en la Tabla 7. TABLA 7. Actividades Biológicas de Pirazolopirimidina S.No. Ej . Estructura Enlace HER2 MTS # de ICS0 IC50 lisado (µM) (µM) S.No. Ej . Estructura Enlace HER2 MTS # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) S.No. Ej . Estructura Enlace HER2 MTS # de ICS0 IC50 lisado (µM) (µM) S.No. Ej . Estructura Enlace HER2 MTS # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) S.No. Ej . Estructura Enlace HER2 MTS # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) S.No. Ej . Estructura Enlace HER2 MTS # de IC50 IC50 lisado (µM) (µM) (µM) ND = no determinado IV. PREPARACIÓN DE TRIAZOLOPIRIMIDINAS DE LA FÓRMULA IV A. Materiales y Métodos Los reactivos químicos empleados para crear los siguientes productos novedosos de la invención, todos están comercialmente disponibles por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl , USA. De otra forma su preparación es fácil y conocida por una persona con destreza ordinaria en la técnica o se refiere o describe aquí . Los compuestos finales se purificaron usualmente por TLC preparativa (gel de sílice 60 Á, Whatman Partisil PK6F) o cromatografía instantánea (gel de sílice 60 A, EMD Chemicals) utilizando EtOAc/hexano o MeOH/CH2Cl2 como eluyentes . Rf ' s se midieron utilizando placas TLC de gel de sílice (gel de sílice 60Á, EMD Chemicals) . Cromatogramas HPLC analíticos se obtuvieron utilizando una columna C18 (Agilent Zorbax 300SB-C18; 5 mieras; 4.6 mm x 150 mm) . Se aplicó un gradiente entre el solvente A (TFA 0.1% en H20) y solvente B (0.5% TFA en CH3CN) aumentando la proporción de A linealmente de 5% (t=0) a 100 % (t=7.00 min), con un gasto de flujo constante de 1 mL/min. Las muestras se diluyeron típicamente a 0.1-1 mg/mL en MeOH o CH3CN y los volúmenes de inyección típicamente fueron 10 µL. La columna se calentó y se efectuó detección de UV a 254 nm. Espectros XH-RMN se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz.

Los nombres químicos se generaron utilizando el programa Beilstein Autonom 2.1. B. Procedimientos Generales t ?mz + Procedimiento General 1: Desplazamiento de cloro con aminas Ref: Helv. Chim Acta . 1986, 69, 1602-1613; patente de los E.U.A. No. 5,917,042) Una mezcla de derivado benzilamina o derivado aminometil piridina (5.88 mmoles, 2.1 equivalentes), trietilamina (1 ml, 7.2 mmoles) y 4, 6-dicloro-pirimidin-2,5-diamina (0.5 g, 2.8 mmoles), se refluja en n-BuOH o etanol (10 mis) por 3 a 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se extre con CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua y secó con MgS0 para dar el producto crudo. Los derivados piridinilo se purificaron por cromatografía (100% EtOAc - 10% MeOH/EtOAc) , mientras que los bencil-derivados se emplearon sin mayor purificación. Procedimiento General 2: Ciclización para formar sistema de anillo triazolopirimidina A una solución de derivados 6-cloro-N-bencil-pirimidin-2 , 4, 5-triamina o derivados 6-cloro-N4-piridin-2-ilmetil-pirimidin-2, 4,5-triamina (0.57 mmol) en 25% HOAc/H20, una solución acuosa de NaN02 (1.2 equivalentes, 1 ml) se agrega por gotas a 0 grados C. La mezcla de reacción se agita por 15 minutos a temperatura ambiente y filtra el producto crudo y purifica por cromatografía en columna utilizando 75% EtOAc/Hexanos-100% EtOAc. Procedimiento General 3 : Halogenación de Anillo Aromático Una mezcla de derivados 7-cloro-3-bencil-3H- [1, 2 , 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina (0.57 mmol) y NCS (N-clorosuccinimida) o NBS (N-bromosuccinimida) o NIS (N-yodosuccinimida) (1.5 equivalentes) en 10 ml HOAc, se agita a 50 grados C por 1 a 15 horas para dar el producto halogenado correspondiente crudo que se purifica por cromatografía (50-75% EtOAc/Hexanos) . Procedimiento General 4 : Formación de N-óxido Una solución del derivado piridina (1 mmol) en diclorometano o cloroformo (5 mL) se enfría mediante un baño de hielo, se trata con m-CPBA. (1.1 a 3 mmoles) en tres porciones y se deja que caliente a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con diclorometano y lava con NaOH acuoso, seguido por agua. El secado (Na2S04) y concentración dan por resultado la piridina N-óxido.

Ejemplo 219. 7-Cloro-3- (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina Etapa 1 : Síntesis de 2-aminometil-4-metoxi- 3 , 5-dimetilpiridina : Una solución de 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina HCl (Aldrich 3.7 g, 16.6 mmoles) en NH3 7N/MeOH (Aldrich, 200 mis) se refluja en una bomba de acero por 15 horas. Se retira el solvente bajo presión reducida, el residuo se absorbe en MeOH al 5%/CH2Cl2 y filtra a través de una capa delgada de gel de sílice dando por resultado el producto con rendimiento de 76%. HPLC RT fue 2.850 min. XHRMN (CDC13) delta 8.18 (s, ÍH) , 4.32 (s,2H), 3.76 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Etapa 2 : Síntesis de 6-cloro-N4- (4-metoxi-3 , 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -pirimidin-2 , 4, 5- triamina Una mezcla de 4, 6-dicloro-pirimidin-2 , 5-diamina y 2-aminometil-4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridina, se calentó al reflujo en n-BuOH por 3 h, siguiendo el procedimiento general 1. HPLC RT fue 3.597 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.22 (s, ÍH) , 7.12 (br. t, ÍH) 4.61 (s, 2H) , 4.56-4.55 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.00 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) .

Etapa 3 : Síntesis de 7-cloro-3- (4-metoxi-3 , 5- dimetil-piridin-2-ilmetil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] -pirimidin-5-ilamina Una solución de 6-cloro-N4- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -pirimidin-2, 4, 5-triamina se trató con una solución acuosa fría de NaN02, siguiendo el procedimiento general 2. HPLC RT fue 3.597 min. XHRMN (CDC13) delta 8.22 (s, ÍH) , 7.12 (br. t, 1H) 4.61 (s, 2H) , 4.56-4.55 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.00 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Ejemplo 220. 7-Cloro-3- (4-metoxi-3, 5-dimetil-l-oxi-piridin-2-il) -3H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina El compuesto se obtiene por oxidación de 7-cloro-3- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) -3H- [1, 2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina (ver Ejemplo 1) con m-CPBA (ácido m-cloroperoxi benzoico) en cloruro de metileno siguiendo el procedimiento general 4. HPLC RT fue 4.780 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.02 (s, ÍH) , 5.90 (s, 2H) , 5.61 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . Ejemplo 221. 7-Cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina Etapa 1 : Síntesis de 6-cloro-N4- (4-metoxi- bencil) -pirimidin-2,4, 5-triamina: Una mezcla de 4, 6-dicloro-pirimidin-2 , 5-diamina y l-aminometil-4-metoxibenceno, se refluja en n-BuOH por 15 h, siguiendo el procedimiento general 1. HPLC RT fue 4.675 min. XH-RMN (CDC13) delta 7.29-7.27 (d, 2H) , 6.91-6.89 (d, 2H) , 5.62 (br. t, ÍH) 4.67 (s, 2H) , 4.56-4.54 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.74 (s, 2H) . Etapa 2 : Síntesis de 7-cloro-3- (4-metoxi- bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d]pirimidin-5- ilamina: Una solución de 6-cloro-N4- (4-metoxi-fenil) -pirimidin-2,4,5-triamina se trató con solución acuosa fría de NaN02, siguiendo el procedimiento general 2.

HPLC RT fue 5.784 min. XH-RMN (CDCl3) : delta 7.37-7.35 (d, 2H) , 6.86-6.84 (d, 2H) , 5.57 (s, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) . Ejemplo 222. Síntesis de 7-cloro-3-piridin-2-ilmetil-3H- [1, 2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina Etapa 1 : 6-cloro-N4-piridin-2-ilmetil- pirimidin-2 , 4 , 5-triamina Una mezcla de 4, 6-dicloro-pirimidin-2,5-diamina y 2-aminometil-piridina se refluja en n-BuOH por 15 h, siguiendo el procedimiento general 1. HPLC RT fue 2.573 min. XH-RMN (CDC13) delta 8.60-8. 59 (m, 1H) , 7.69-7. 66 (m, ÍH) , 7.31-7. 29 (m, ÍH) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 6.55 (br. t, ÍH) 4.63 (s, 2H) , 4.73-4.71 (d, 2H) , 1.84 (s, 2H) .

Etapa 2 : Síntesis de 7-cloro-3-piridin-2- ilmetil-3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5- ilamina: Una solución de 6-cloro-N4-piridin-2-ilmetil-pirimidin-2,4, 5-triamina se trató con una solución acuosa fría de NaN02, siguiendo el procedimiento general 2. XH- RMN (CDC13) : delta 8.60-8.59 (m, ÍH) , 7.71-7.67 (m, ÍH) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.22-7.20 ( , ÍH) , 5.81 (s, 2H) , 5.48 (s, 2H) . Ejemplo 223. Síntesis de 7-cloro-3- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina Etapa 1 : 6-cloro-N4- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) - pirimidin-2 , 4 , 5-triamina Una mezcla de 4, 6-dicloro-pirimidin-2 , 5-diamina y 1-aminometil-3 ,4-5-trimetoxibenceno en n-BuOH por 15 h, siguiendo por el procedimiento general 1. HPLC RT fue 4.458 min. XH-RMN (CDC13) delta 6.58 (s, 2H) , 5.62 (br. t, ÍH) 4.72 (s, 2H) , 4.56-4. 54 (d, 2H) , 3. 88 (s, 6H) , 3.86 (s, 3H) , 2.77 (s, 2H) . Etapa 2 : Síntesis de 7-cloro-3- (3 , 4, 5- trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5- d] pirimidin-5-ilamina) : Una solución de 6-cloro-N4- (3,4, 5-trimetoxi-bencil) -pirimidin-2 , 4, 5-triamina se trató con una solución acuosa fría de NaN02, siguiendo el procedimiento general 2. HPLC RT fue 5.755 min. XHRMN (CDC13) : delta 6.66 (s, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.80 (s, 6H) . Ejemplo 224. Síntesis de 7-cloro-3- (2-cloro-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina Cloración de 7-cloro-3- (3 ,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina) (CF 2137) con NCS (1.5 equivalentes), se realizó siguiendo el procedimiento general 3 para dar 7-cloro-3- (2-cloro-3,4,5-trimetoxi-bencill) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidin-5-ilamina: HPLC RT fue 6.244 min. XH-RMN (CDC13) : delta 6.53 (s, 1H) , 5.70 (s, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) . Ejemplo 225. 7-Cloro-3- (2, 6-dicloro-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1, 2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina Cloración de 7-cloro-3- (3 ,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina) con NCS (1.5 equivalentes) se realizó siguiendo el procedimiento general 3 para dar 7-cloro-3- (2, 6-dicloro-3,4,5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidin-5-ilamina: HPLC RT fue 6.616 min. XH-RMN (CDC13) : delta 5.81 (s, 2H) , 5.47 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.90 (s, 6H) .

Ejemplo 226. Síntesis de 7-cloro-3- (2-bromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina Bromación de 7-cloro-3- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina) con NBS (1.5 equivalentes), se realizó siguiendo el procedimiento general 3 para dar 7-cloro-3- (2-bromo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] -pirimidin-5-ilamina HPLC RT fue 6.541 min. XH-RMN (CDC13) : delta 6.52 (s, ÍH) , 5.74 (s, 2H) , 5.46 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) . Ejemplo 227. 7-Cloro-3- (2, 6-dibromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina (CF 2564) Bromación de 7-cloro-3- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina) con NBS (1.5 equivalentes), se realizó siguiendo el procedimiento general 3 para dar 7-cloro-3- (2 , 6-dibromo-3,4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] -pirimidin-5-ilamina: HPLC RT fue 6.923 min. XH-RMN (CDCI3) : delta 5.91 (s, 2H) , 5.51 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.93 (s, 6H) . Ejemplo 228. Síntesis de 7-cloro-3- (2-yodo-3,4,5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina El compuesto titular se obtuvo de yodación de 7-cloro-3- (3 , 4, 5-trimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo-[4, 5-d]pirimidin-5-ilamina) con NIS (1.5 equivalentes) siguiendo el procedimiento general 3. HPLC RT fue 6.497 min. XHRMN (CDC13) : delta 6.47 (s, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) . Ejemplo 229. Síntesis de 7-cloro-3- (3, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina Etapa 1 : 6-cloro-N4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) - pirimidin-2,4,5-triamina Una mezcla de 4, 6-dicloro-pirimidin-2 , 5-diamina y l-aminometil-3,5-dimetoxibenceno en n-BuOH por 15 h, siguiendo el procedimiento general 1. HPLC RT fue 4.835 min. XHRMN (CDC13) delta 6.46-6. 47 (d, 2H) , 6.38-6. 37 (d, 1H) , 5.67 (br. t, ÍH) 4.63 (s, 2H) , 4.53-4. 52 (d, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 2.72 (s, 2H) . Etapa 2 : Síntesis de 7-cloro-3- (3 , 5-dimetoxi- bencil) -3H- [1, 2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-Silamina: Una solución de 6-cloro-N4- (3 , 5-dimetoxi-bencil) -pirimidin-2,4, 5-triamina se trató con una solución acuosa fría de NaN02, siguiendo el procedimiento general 2. HPLC RT fue 6.185 min. XHRMN (CDC13) : delta 6.54-6.53 (d, 2H) , 6.41-6. 40 (d, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 3.78 (s, 6H) .

Ejemplo 230. Síntesis de 7-cloro-3- (2-cloro-3, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina El compuesto titular se obtuvo por cloración de 7-cloro-3- (3,5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-ilamina) con NCS (1.5 equivalentes) en ácido acético a 50 grados C por 1 h, siguiendo el procedimiento general 3. HPLC RT fue 6.467 min. XHRMN (CDC13) : delta 6.50-6.49 (d, 1H) , 6.18-6.17 (d, ÍH) , 5.77 (s, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) . Ejemplo 231. Síntesis de 7-cloro-3- (2-bromo-3,5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina El compuesto titular se obtuvo por brominación de 7-cloro-3- (3, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d]pirimidin-5-ilamina) con NBS (1.5 equivalentes) en ácido acético a 50 grados C durante 1 h, siguiendo el procedimiento general 3. HPLC RT fue 6.573 min. XH-RMN (ds-DMSO) : delta 7.74 (s, 2H) , 6.70-6. 69 (d, ÍH) , 6.23-6. 22 (d, 1H) , 5.63 (s, 2H) , 3. 87 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) . Ejemplo 232. Síntesis de 7-cloro-3- (2-yodo-3, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina El compuesto titular se obtuvo por yodación de 7-cloro-3- (3, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidin-5-ilamina) con NIS (1.5 equivalentes) en ácido acético a 50 grados C durante 1 h, siguiendo el procedimiento general 3. HPLC RT fue 6.739 min. XHRMN (ds-DMSO) : delta 7.75 (s, 2H) , 6.61-6. 60 (d, 1H) , 6.15-6. 14 (d, ÍH) , 5.58 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) . Ejemplo 233. Síntesis de 7-Cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina Etapa 1 : 6-cloro-N4- (2 , 5-dimetoxi-bencil) - pirimidin-2 , 4 , 5-triamina Una mezcla de 4, 6-dicloro-pirimidin-2 , 5-diamina y l-aminometil-2 ,5-dimetoxibenceno en n-BuOH por 15 h, siguiendo el procedimiento general 1. HPLC RT fue 4.601 min. XHRMN (CDC13) delta 6.91-6.90 (d, ÍH) , 6.82-6. 80 (m, 2H) , 5.82 (br. t, 1H) 4.62 (s, 2H) , 4.59-4. 58 (d, 2H) , 3. 85 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 2.75 (s, 2H) . Etapa 2: Síntesis de 7-cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina Una solución de 6-cloro-N4- (2 , 5-dimetoxi-bencil) -pirimidin-2 , 4, 5-triamina se trató con solución acuosa fría de NaN02, siguiendo el procedimiento general 2. HPLC RT fue 6.130 min. XHRMN (CDC13) : delta 6.84-6. 83 (m, 2H) , 6.64-6. 63 (d, 1H) , 5.67 (s, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) . Ejemplo 234. Síntesis de 7-cloro-3- (4-bromo-2,5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina El compuesto titular se obtuvo por brominación de 7-cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo- [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina) con NBS (1.5 equivalentes) en ácido acético a 50 grados C durante 1 h, siguiendo el procedimiento general 3. HPLC RT fue 6.438 min. XHRMN (CDC13) : delta 7.11 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 5.63 (s, 2H) , 5.57 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) . Ejemplo 235. Síntesis de 7-cloro-3- (3 -cloro-2, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-5-ilamina El compuesto titular se obtuvo por cloración de 7-cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d]pirimidin-5-ilamina) con NCS (1.5 equivalentes) en ácido acético a 50 grados C durante 1 h, siguiendo el procedimiento general 3. HPLC RT fue 6.392 min. XHRMN (CDC13) : delta 6.91-6.90 (d, 1H) , 6.67-6.66 (d, 1H) , 5.70 (s, 2H) , 5.43 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) . EJEMPLOS DE BIOLOGÍA Las actividades biológicas de triazolopirimidinas selectas se determinan utilizando cuatro ensayos: la inhibición de enlace de geldamamicina biotinilada (biotina-GM) con rHSP90, la capacidad de enlace de lisado, la capacidad de degradación de HER2 y la medida de citotoxicidad. Estos ensayos se han descrito en los Ejemplos A, B, C y D en las secciones previas . Las actividades biológicas se resumen en la Tabla 8. TABLA 8. Actividades Biológicas de Triazolopirimidinas Selectas de la Fórmula IV Et . Ej . # Estructura HER2 MTS No. IC50 IC50 (µM) (µM) Et . Ej . # Estructura HER2 MTS No . IC50 ICso (µM) (µM) j . # Estructura HER2 MTS IC50 IC50 (µM) (µM) Et . Ej . # Estructura HER2 MTS No. IC5o IC5o (µM) (µM) ND = no determinado Los ejemplos anteriores no son limitantes y simplemente son ilustrativos de diversos aspectos y modalidades de la presente invención. Todos los documentos citados aquí son indicativos de los niveles de destreza en la técnica a la cual se refiere la invención y se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Ninguno, sin embargo se admite como técnica previa. Una persona con destreza en la técnica fácilmente apreciará que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los objetivos y obtener los fines y ventajas mencionados, así como aquellos ahí inherentes . Los métodos y composiciones descritos que ilustran modalidades preferidas, son ejemplares, y no se pretenden como limitaciones en el alcance de la invención. Ciertas modificaciones y otros usos se les ocurrirán a aquellos con destreza en la técnica y están abarcados dentro del espíritu de la invención, como se define por el alcance de las reivindicaciones. La invención descrita aquí en forma ilustrativa convenientemente puede practicarse en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describan específicamente aquí . Los términos y expresiones que se han empleado, se utilizan como términos de descripción y no de limitación y no hay intención en el uso de estos términos y expresiones para excluir cualesquiera equivalentes de las características mostradas y descritas, o sus porciones. Se reconoce que diversas modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada. De esta manera, habrá de entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por modalidades preferidas, características opcionales, modificaciones y variaciones de los conceptos presentes descritos pueden ser recurridas por aquellos con destreza en la técnica y que dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de la invención, como se define por la descripción y las reivindicaciones anexas . Además, cuando características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush u otro agrupamiento de alternativas, por ejemplo, géneros, aquellos con destreza en la técnica reconocerán que la invención también se describe de esa manera en términos de cualquier miembro individual o sub-grupo de miembros de grupo o subgénero Markush, y exclusiones de miembros individuales como sea apropiado, por ejemplo por condición.

Claims (281)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula A:
2. A o su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: Xx y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o -CRe; X3 es nitrógeno o -CR3 en donde R3 es hidrógeno, OH, un tautómero ceto, -OR8, -CN, halógeno, alquilo inferior o -C(0)R9; X4 es nitrógeno o un grupo CR6 en donde X3 es nitrógeno, y X4 es -CRSR7 cuando X3 es -CR3; Rx es halógeno, -OR8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8RX0; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(0), -C(S), -S02-, o -S02N-; y Rs es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, cada uno de los cuales es opcionalmente bi- o tricíclico y opcionalmente substituido con H, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, o -NR8RX0; con las condiciones de que : el compuesto no se encuentra o describe en una o más de JP 10025294; patente de los E.U.A. No. 4, 748, 177; patente de los E.U.A. No. 4,748,177; patente de los E.U.A. No. 6,369,092; WO 00/06573; WO02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; Eur. J. Med. Chem, 1994, 29(1), 3-9; y J. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409; -R4R5 no es una ribosa o su derivado o un azúcar o su derivado; -R4R5 no es un fosfonato o ácido fosfónico, o un grupo substituido con un fosfonato o ácido fosfónico; y cuando R4 es (CH2)n cuando n= 0 o 1 , en donde R4 y R5 no se conectan con 'O ' . 2. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la Fórmula IIA: en donde : Xx y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o -CR6; Rx es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8RX0; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02- o -S02N-; Rs es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -0R8, -NR8R10, -N3, -CN o C(0)R9; R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, o -NR8R?0; 8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(C0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o ORn; R11 es alquilo inferior o arilo inferior; y Rxo es hidrógeno o alquilo inferior. 3. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, de la Fórmula IV:
3. IV en donde : Xx y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o CR6; Ri es halógeno, -0R8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8R?0; R es -CH2n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02-, o -S02N-; R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclico, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, ~SR8, -0R8, -CN, -C02Rg, -N02, o -NR8R?o; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior o -(C0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o -O n; Ru es alquilo inferior o arilo inferior; y Rxo es hidrógeno o alquilo inferior.
4. 4. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, que tienen la Fórmula III: en donde Xx y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o CRS; Rx es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8R?0; R3 es hidrógeno, -OH o ceto tautómero, -0R8, halógeno, -CN, alquilo inferior o C(0)R9; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02- o -S02N-; R? es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02 o -NR8R?o; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior o -(C0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o ORn; RX1 es alquilo inferior o arilo inferior; y R10 es hidrógeno o alquilo inferior.
5. 5. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula I : 1 en donde : Xx y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o -CR6; Rx es halógeno, -0R8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8RX0; R3 es hidrógeno, OH o un ceto tautómero, -0R8, halógeno, -CN, alquilo inferior o C(0)R9; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02- o -S02N-; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -NR8RX0, -N3, o -C(0)R9; R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclico, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -0R8, -CN, -C02R9, -N02, o -NR9RX0; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(C0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8RX0 o -ORxx; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; y R11 es alquilo inferior o arilo inferior.
6. 6. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula IIA:
7. ?A en donde: Rx es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R2 es -NR8RX0; R4 es -(CH2)n en donde n = 0-3, -C (O) , -C(S), -S02- o -S02N-; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -0R8, -NR8RX0, -N3, -CN o C(0)Rs; R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, o -NR8RX0; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(CO)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8RX0 o ORxx; Rxx es alquilo inferior o arilo inferior; y Rxo es hidrógeno o alquilo inferior. 7. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula IIB: en donde: Rx es halógeno, -OR , -SR o alquilo inferior; R2 es -NR8RX0; R4 es -(CH2)n-, en donde n = 0-3, -C (O) , -C(S), -S02-or-S02N- ; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -NR8RX0, ~N3, -CN o -C(0)R9; R5 es alquilo, arilo, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclicos, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, - OR8, -CN, - C02R9, -N02, o -NR8R10; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(CO)R9,-R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o -ORxx; R11 es alquilo inferior o arilo inferior; y Rxo es hidrógeno o alquilo inferior. 8. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula IA: en donde : Xx y X2 son iguales o diferentes y cada uno es nitrógeno o un grupo -CRS; Rx es halógeno, -OR8, -SR8, o alquilo inferior; R2 es -NR8RX0; R4 es -(CH2)n- en donde n = 0-3, -C(O), -C(S), -S02- o -S02N-; R5 es alquilo, aromático, heteroaromático, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente bi- o tricíclico, y todos opcionalmente substituidos con H, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C02R9, -N02, o -NR8R10; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -NR8RX0, -N3, -CN, -C(0)R9, o tomados juntos con R7 son carbonilo
8. (C=0) ; R7 es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo inferior o tomados junto con R6 son - C(0); R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -(CO)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR8R10 o -ORxx; R11 es alquilo inferior o arilo inferior; y Ro es hidrógeno o alquilo inferior.
9. 9. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, en donde Rx es halógeno, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H o halógeno, y R5 es fenilo opcionalmente substituido con H, halógeno, Cx_4 alquilo, Cx_4 alcoxi, CX- alquiltio, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, -CN, -N02, -NH2 o C02Rxx .
10. 10. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es halógeno, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, Rs es H, y R5 es 2-halo-3, 5-dimetoxifenilo opcionalmente substituido con H, halógeno, Cx_4 alquilo, Cx_ alcoxi, Cx_ alquiltio, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, -CN, -N02, -NH , o -C02Rxx en la posición para (4-) .
11. 11. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
12. 12. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
13. 13. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-yodo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
14. 14. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-fluoro-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
15. 15. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
16. 16. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-yodo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
17. 17. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es bromo, R2 es -NH , R4 es -CH2-, R6 es H y R5 es 2-yodo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
18. 18. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, Rs es H y R5 es 2-fluoro-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
19. 19. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo y R5 es 2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
20. 20. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es cloro, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
21. 21. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo y R5 es 2-cloro-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
22. 22. El compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, caracterizado porque Rx es bromo, R2 es -NH2, R4 es -CH2-, R6 es halo y R5 es 2-bromo-3, 4, 5-trimetoxifenilo.
23. 23. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2 y uno o más excipientes farmacéuticos .
24. 24. Un método para inhibir una HSP90, caracterizado porque comprende: contactar una célula que tiene un HSP90 con un compuesto, su tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, o composición farmacéutica de la reivindicación 2.
25. 25. Un compuesto representado por la fórmula I, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: en donde: R° es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, y -NHR8, Rx es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)OH, -N02, -NR8RX0, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tricíclicos, R8 y Rxo tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8RX0, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R° o R3 es -OH o -SH, el compuesto puede existir como el correspondiente (tio) ceto tautómero o una mezcla de ceto-enol tautómeros; R4 es -CHR12-, -CÍO)-, -C(S)-, -S (0) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8RX0, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y Rxo tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NRX0RX0, o -0RXX, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; Rxo es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; Rxx es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque cada uno de grupo arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico group es monocíclico o bicíclico.
27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25 o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH, o -CN; Rx es halógeno; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9 .
28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R3 es hidrógeno, halógeno, OR8, SR8, NR8RX0, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, o heteroarilo inferior.
29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R° es hidrógeno, halógeno o -CN; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es -CH2-.
30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH o -CN; R1 es halógeno; R2 es -NH2, R3 es hidrógeno, halógeno, -OR8, -SR8, -NR8RX0, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo, arilo inferior, o heteroarilo inferior, en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes .
31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene al menos tres substituyentes .
32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2 y R5 es un piridilo que tiene al menos dos substituyentes .
33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene al menos dos substituyentes .
34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: @@ p. 391
40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
45. 45 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 , en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
49. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
51. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
53. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
55. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
56. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
57. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
58. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
59. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
60. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
61. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
62. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
63. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
64. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
65. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
66. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
67. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
68. 68. Una composición farmacéutica gue comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula IB siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
69. IB en donde: R° es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, y -NHR8, R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)OH, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tricíclicos, R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R° o R3 es -OH o -SH, el compuesto puede existir como el correspondiente (tio) ceto tautómero o una mezcla de ceto-enol tautómeros; R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior. 69. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque: R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH, o -CN; R1 es halógeno; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9 .
70. 70. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque: R° es hidrógeno, halógeno o -CN; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es -CH2- .
71. 71. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque: R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH o -CN; R1 es halógeno; R2 es -NH2, R3 es hidrógeno, halógeno, -OR8, -SR8, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo, arilo inferior, o heteroarilo inferior, en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes .
72. 72. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, o su polimorfo, caracterizada porque: R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2 y R5 es un fenilo que tiene al menos tres substituyentes, un piridilo que tiene al menos dos substituyentes, o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene al menos dos substituyentes.
73. 73. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, que comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto de la Fórmula IB: IB o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R° es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, y -NHR8, R1 es halóugyetsnj.j?o?,, --OuRrv.11,, --SoRr'1- o alquilo inferior; R ->2 _es _ - MNTHIDR8 ; . R r>3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)OH, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos, R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R° o R3 es -OH o -SH, el compuesto puede existir como el correspondiente (tio) ceto tautómero o una mezcla de ceto-enol tautómeros; R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
74. 74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque: R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH, o -CN; R1 es halógeno; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9.
75. 75. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R3 es hidrógeno, halógeno, OR8, SR8, NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, o heteroarilo inferior.
76. 76. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R° es hidrógeno, halógeno o -CN; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es -CH2-.
77. 77. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R° es hidrógeno, halógeno, -SH, -OH o -CN; R1 es halógeno; R2 es -NH2, R3 es hidrógeno, halógeno, -OR8, -SR8, -NR8R8, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo, arilo inferior, o heteroarilo inferior, en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9,- R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes .
78. 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2 y R5 es un fenilo que tiene al menos tres substituyentes, un piridilo que tiene al menos dos substituyentes, o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene al menos dos substituyentes.
79. 79. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden mediado por HSP90 se elige del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, desórdenes autoinmunes, ataque cerebral, isquemia, desorden cardíaco, desórdenes neurológicos, desórdenes fibrogenéticos, desórdenes proliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedad maligna.
80. 80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el desorden fibrogenético se elige además del grupo de escleroderma, polimiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis del hígado, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.
81. 81. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque además comprende administrar al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo de agentes citotóxicos, agentes anti-angiogénesis y agentes anti-neoplásticos .
82. 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el agente anti-neoplástico como mínimo se elige de agentes alquilantes, anti-metabolitos, epidofilotoxinas, enzimas antineoplásticas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas , complejos de coordinación de platino, modificadores de respuesta biológica e inhibidores de crecimiento, agentes de terapia hormonal/anti-hormonal y factores de crecimiento hematopoyéticos .
83. 83. Un compuesto representado por la fórmula IC, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: en donde: R° es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN o -NHR8; R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -CHR12-, -C (O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, cuando R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R° y R10 cuando se toman juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.
84. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es halógeno o alquilo inferior; R4 es -CHR12-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes.
85. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R° es hidrógeno o -NHR8, R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior.
86. 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 84, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R° es hidrógeno; R1 es halógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes; y R10 es hidrógeno.
87. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es cloro o bromo, R5 es fenilo, piridilo o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) cada uno de los cuales tiene al menos dos substituyentes.
88. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
89. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
90. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga f rmacéuticamente aceptable:
91. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
92. 92. Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula IC siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: IC en donde: R° es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -SR8, -OR8, -CN o -NHR8; R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -CHR12-, -C (O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, cuando R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R° y R10 cuando se toman juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.
93. 93. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, que comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto de la Fórmula IC: IC en donde: R° es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, - SR8, -OR8, -CN o -NHR8; R1 es halógeno, --OvRn.11, , --SoRr11' alquilo inferior; R >2 e_s -NV?H-T2;. pR e„s„ -nCtHtpR12-, -C (O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, cuando R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R° y R10 cuando se toman juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.
94. 94. Un compuesto representado por la fórmula ID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: ID en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -N2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)0H, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CHR12-, -C (O) - , -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, • oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, cuando R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.
95. 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR8, -SR8, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, o heteroarilo inferior, en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes, y R10 es hidrógeno o alquilo inferior.
96. 96. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes; y R10 es hidrógeno.
97. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno; R3 es hidrógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes; y R10 es hidrógeno.
98. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es cloro o bromo, y R5 es fenilo, piridilo o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) , cada uno de los cuales tiene al menos dos substituyentes.
99. 99. Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula ID siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: ID en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)OH, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R4 es -CHR12-, -C (0) -, -C(S)-, -S(0)- o -S02~; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, cuando R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.
100. 100. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, que comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto de la Fórmula ID: ID en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)OH, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R4 es -CHR12-, -C (O) -, -C(S)-, -S(0)- o -S02-; Rs es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)0H, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos, opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, cuando R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un doble enlace exocíclico que está opcionalmente substituido, u opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N.
101. 101. Un compuesto representado por la fórmula IE, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: m en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -CHR12-, -CÍO)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
102. 102. El compuesto de conformidad con la reivindicación 101, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es halógeno; R4 es -CHR12-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes .
103. 103. El compuesto de conformidad con la reivindicación 102, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R5 es fenilo, piridilo o 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) , cada uno de los cuales tiene al menos dos substituyentes .
104. 104. Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula IE siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: IE en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenil inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior arilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
105. 105. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, que comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto de la Fórmula IE : m en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -' C(0)R9, -N02, -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
106. 106. Un compuesto representado por la fórmula IIC, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R4 es -CHR12-; R3 es hidrógeno, halógeno, o -CN; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, - N3, SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, fosfonato y ácido fosfónico; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11; R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que cuando R5 es arilo, R5 no es un ciclopentadieno órgano-metalico; cuando R5 es fenilo, los substituyentes no son 3, 5 dihalo; cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3; cuando R5 es heterocíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3 o el sistema de anillo no es una pirrolidina tetra-substituida.
107. 107. El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: x es halógeno o metilo; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9.
108. 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde : Rx es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico, el grupo arilo está substituido con 4 a .5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido.
109. 109. El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: Rx es halógeno; R2 es -NH2; R4 es alquilo inferior; R3 es hidrógeno; R? es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico, el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido.
110. 110. El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde : Ri es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes, un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes o un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) cada uno de los cuales tiene 3 a 5 substituyentes .
111. 111. Un compuesto representado por la fórmula IID, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable : HD en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R3 es hidrógeno, halógeno, o -CN; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, - N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, fosfonato y ácido fosfónico; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11; R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; siempre que cuando R5 es arilo, R5 no es un ciclopentadieno órgano-metálico; cuando R5 es fenilo, los substituyentes no son 3, 5 dihalo; cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3; cuando R5 es heterocíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3 o el sistema de anillo no es una pirrolidina tetra-substituida.
112. 112. El compuesto de conformidad con la reivindicación 111, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico es monocíclico o bicíclico.
113. 113. El compuesto de conformidad con la reivindicación 111, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno o metilo; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9.
114. 114. El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es halógeno.
115. 115. El compuesto de conformidad con la reivindicación 114, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es -NH2, R3 es hidrógeno.
116. 116. El compuesto de conformidad con la reivindicación 111, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico, el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido.
117. 117. El compuesto de conformidad con la reivindicación 111, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes .
118. 118. El compuesto de conformidad con la reivindicación 111, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes.
119. 119. El compuesto de conformidad con la reivindicación 111, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y Rs es un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes.
120. 120. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
121. 121. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del grupo siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
122. 122. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
123. 123. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
124. 124. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga f rmacéuticamente aceptable:
125. 125. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: @@p. 438
126. 126. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
127. 127. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
128. 128. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
129. 129. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
130. 130. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o ' prodroga farmacéuticamente aceptable :
131. 131. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
132. 132. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
133. 133. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
134. 134. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
135. 135. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
136. 136. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
137. 137. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
138. 138. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
139. 139. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
140. 140. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
141. 141. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
142. 142. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
143. 143. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
144. 14 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
145. 145. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116 , en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
146. 146. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
147. 147. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
148. 148. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
149. 149. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
150. 150. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
151. 151. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
152. 152. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
153. 153. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
154. 154. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
155. 155. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
156. 156. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
157. 157. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
158. 158. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
159. 159. El compuesto de conformidad con la reivindicación 116, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
160. 160. Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula IIC siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NR8R10; R4 es -CHR12-; R3 es hidrógeno, halógeno, o -CN; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, - N3, SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, fosfonato y ácido fosfónico; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11; R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que cuando R5 es arilo, R5 no es un ciclopentadieno órgano-metálico; cuando R5 es fenilo, los substituyentes no son 3, 5 dihalo; cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3; y cuando R5 es heterocíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo tetra-sustituidos sp3 o el sistema de anillo no es una pirrolidina tetra-substituida.
161. 161. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 160, en donde R4 es -CH2-.
162. 162. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 160, en donde: R1 es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico, el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido.
163. 163. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 161, en donde: Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R? se selecciona de un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes y un un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes y un un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) cada uno de los cuales tiene 3 a 5 substituyentes .
164. 164. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, que comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuesto de la Fórmula IIC: pc o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: Rx es halógeno, -OR11, -SR11, -NHR8, hidrógeno, o alquilo inferior; R2 es - NR8R10 : R3 es hidrógeno, halógeno, -N3 , o -CN; R4 es (CHR12)n- en donde n = 0, 1 o 2 , -C (O) - , -C (S) - , o -S (0) -; R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C (0)R9, -N02, o -NR8R10; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11; R10 es independentemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que: -R4R5 no es una ribosa o su derivado, o un azúcar o su derivado; -R4R5 no es un fosfonato o ácido fosfónico, o está substituido con fosfonato o ácido fosfónico; y cuando R4 es -(CH2)n- en donde n= 1 o 2 , entonces R4 y R5 no están conectados a través de un enlace éter.
165. 165. El método de conformidad con la reivindicación 164, en donde: R3 es hidrógeno, halógeno o -CN; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente substituidos con halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -N02, -NR8R10, fosfonato, o ácido fosfónico.
166. 166. El método de conformidad con la reivindicación 164, en donde: R es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, los grupos arilo y heteroarilo son monocíclicos o bicíclicos, el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido.
167. 167. El método de conformidad con la reivindicación 165, en donde R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes, un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes o un un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes.
168. 168. El método de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque el desorden mediado por HSP90 se elige del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, desórdenes autoinmunes, ataque cerebral, isquemia, desorden cardíaco, desórdenes neurológicos, desórdenes fibrogenéticos, desórdenes proliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedad maligna.
169. 169. El método de conformidad con la reivindicación 168, caracterizado porque el desorden fibrogenético se elige además del grupo de escleroderma, polimiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis del hígado, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.
170. 170. El método de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque además comprende administrar al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo de agentes citotóxicos, agentes anti-angiogénesis y agentes anti-neoplásticos .
171. 171. El método de conformidad con la reivindicación 170, caracterizado porque el agente antineoplástico como mínimo se elige de agentes alquilantes, anti-metabolitos, epidofilotoxinas, enzimas antineoplásticas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas , mitoxantronas , complejos de coordinación de platino, modificadores de respuesta biológica e inhibidores de crecimiento, agentes de terapia hormonal/anti-hormonal y factores de crecimiento hematopoyéticos .
172. 172. Un compuesto, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, preparado por el proceso que comprende: reaccionar un compuesto de la fórmula Y y un compuesto de la fórmula Z, en donde: Y es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas : y Z es L1-R4-R5; en donde: L1 es halógeno, NR8R10, triflato, tosilato, o mesilato; R4 es -CHR12-, R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con solo dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo ' inferior, alicíclico inferior, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, perhaloalquilo, perhaloalquiloxi, perhaloacilo, -N3, -SR8, -OR8, -CN, -C (0) R9, -N02, -NR8R10, fosfonato y ácido fosfónico; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo inferior, o -C(0)R9; R9 es alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11; Rx0 es independentemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es alquilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R21 es halógeno, alquilo inferior o -OH; R22 es -NR8R10; R23 es hidrógeno, halógeno, o -CN; R24 es -NH2, -N02 o -NO; R25 es halógeno o -OH; R2S es -C (O) NH2 o C (0) OEt; y R27 es -NH2, -OH o halógeno; siempre que: cuando R5 es arilo, R? no es un ciclopentadieno órgano-metálico,- cuando R5 es fenilo, los substituyentes no son 3, 5 di-halo; cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo sp3 tetra-sustituidos; o cuando R5 es heterocíclico, el sistema de anillo no contiene carbonos de anillo sp3 tetra-sustituidos o el sistema de anillo no es una pirrolidina tetra-substituida.
173. 173. El compuesto de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque R4 es -CH2- .
174. 174. El compuesto de conformidad con la reivindicación 173, caracterizado porque: L1 es -Cl, -Br o NH2; R5 es arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo está substituido con 4 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, cuando el heteroarilo está substituido con dos substituyentes, los dos substituyentes deben formar parte de un anillo fusionado opcionalmente substituido.
175. 175. El compuesto de conformidad con la reivindicación 174, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Y es una purina sustituida.
176. 176. El compuesto de conformidad con la reivindicación 173, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la reacción se realiza en un solvente que comprende un miembro seleccionado del grupo de DMF, THF y DMSO.
177. 177. El compuesto de conformidad con la reivindicación 175, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la reacción se realiza en un solvente que comprende DMF.
178. 178. Un compuesto representado por la fórmula IIIA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -ORB, -CN, -C(0)R9, -C02H, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos; R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-2 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)0H, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, arbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(0)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
179. 179. El compuesto de conformidad con la reivindicación 178 o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
180. 180. El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R2 es -NH2; R3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior, y R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; y R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
181. 181. El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -(CH2)-, R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico, cada uno de los grupos arilo, heteroarilo alicíclico o heterocíclico es monocíclico o bicíclico.
182. 182. El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, alquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -NR8R10, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcíonalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
183. 183. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes.
184. 184. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, y R5 es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes .
185. 185. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, y R5 es un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes .
186. 186. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
187. 187. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
188. 188. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
189. 189. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
190. 190. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
191. 191. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
192. 192. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
193. 193. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
194. 194. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
195. 195. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto es un miembro seleccionado del siguiente grupo, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
196. 196. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
197. 197. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
198. 198. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
199. 199. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
200. 200. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
201. 201. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
202. 202. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
203. 203. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
204. 204. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
205. 205. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
206. 206. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
207. 207. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
208. 208. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
209. 209. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
210. 210. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
211. 211. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
212. 212. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
213. 213. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
214. 214. El compuesto de conformidad con la reivindicación 182, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
215. 215. Una composición farmacéutica gue comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula IIIA siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable : en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -ORB, -CN, -C(0)R9, -C02H, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos; R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-2 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)OH, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, arbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CHR12-, -C(0), -C(S), -S(O)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclíco, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R1Q o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
216. 216. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 215, en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
217. 217. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 215, en donde: R1 es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior, o -NR8R10 en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CH2- y R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
218. 218. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 217, caracterizada porque R1 es cloro o bromo, y Rs es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes.
219. 219. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 217, caracterizada porque R1 es cloro o bromo, R5 es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes .
220. 220. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 217, caracterizada porque R1 es cloro o bromo, y R5 es un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes. 221. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, caracterizado porque comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IIA:
221. HA o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -SR8, -ORB, -CN, -C(0)R9, -C02H, -N02, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico, todos opcionalmente substituidos, en donde: los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico y heterocíclico son opcionalmente mono-, bi- o tricíclicos; cuando R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-2 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N, y los substituyentes opcionales en R3 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)R9, -C(0)0H, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, arbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CHR12-, -C(0), -C(S), -S(0)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior.
222. 222. El método de conformidad con la reivindicación 221, en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
223. 223. El método de conformidad con la reivindicación 221, en donde: R2 es -NH2; R3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, -CN, -NR8R10, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arílo inferior, heteroarilo inferior, alicíclico inferior, heterocíclico inferior, R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior, y cuando R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; y R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
224. 224. El método de conformidad con la reivindicación 221, en donde: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NH2; R4 es -(CH2)-, R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico, y cada uno de los grupos arilo, heteroarilo alicíclico o heterocíclico es monocíclico o bicíclico.
225. 225. El método de conformidad con la reivindicación 221, en donde: R1 es halógeno; R2 es -NH2; R3 es hidrógeno, halógeno, -SR8, -OR8, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -NR8R10, R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico.
226. 226. El método de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, y R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes.
227. 227. El método de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, y R5 es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes .
228. 228. El método de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R5 es un 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes .
229. 229. El método de conformidad con la reivindicación 221, caracterizado porque el desorden mediado por HSP90 se elige del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, desórdenes autoinmunes, ataque cerebral, isquemia, desorden cardíaco, desórdenes neurológicos, desórdenes fibrogenéticos, desórdenes proliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedad maligna.
230. 230. El método de conformidad con la reivindicación 229, caracterizado porque el desorden fibrogenético se elige además del grupo de escleroderma, polimiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis del hígado, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.
231. 231. El método de conformidad con la reivindicación 221, caracterizado porque además comprende administrar al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo de agentes citotóxicos, agentes anti-angiogénesis y agentes anti-neoplásticos.
232. 232. El método de conformidad con la reivindicación 231, caracterizado porque el agente antineoplástico como mínimo se elige del grupo de agentes alquilantes, anti-metabolitos, epidofilotoxinas, enzimas antineoplásticas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas , complejos de coordinación de platino, modificadores de respuesta biológica e inhibidores de crecimiento, agentes de terapia hormonal/anti-hormonal y factores de crecimiento hematopoyéticos .
233. 233. Un compuesto representado por la fórmula IIB, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable : ?B en donde: R1 es halógeno, -0R11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R4 es -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(0)-, o -S02-; R? es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C (O) OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior,- R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior.
234. 234. El compuesto de conformidad con la reivindicación 233, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos; y R9 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior.
235. 235. El compuesto de conformidad con la reivindicación 233, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R4 es -CH2-, y R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos.
236. 236. El compuesto de conformidad con la reivindicación 235, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, R5 es un fenilo que tiene 3 a 5 substituyentes.
237. 237. El compuesto de conformidad con la reivindicación 235, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, R? es un piridilo que tiene 3 a 5 substituyentes.
238. 238. El compuesto de conformidad con la reivindicación 235, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, R5 es an 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene 3 a 5 substituyentes .
239. 239. Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula IIB siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable : IDB en donde: R1 es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R4 es -CHR12-, -C(O), -C(S), -S(O)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo ' y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior. 63. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R4 es -CH2-, y R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos.
240. 240. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, que comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de uncompuesto de la Fórmula IIB: ?B o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es halógeno, - OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8; R4 es -CHR12-, -C(0), -C(S), -S(0)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de 0, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; y R1? es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior. 65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque: R1 es halógeno o alquilo inferior; R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; R4 es -CH2-, y R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, todos opcionalmente mono-, bi- o tri-cíclicos.
241. 241. Un compuesto, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, preparado por el proceso que comprende: reaccionar un compuesto de la fórmula Y y un compuesto de la fórmula Z, en donde: Y es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas : Z is L1-R4-R5; en donde: L1 es halógeno, -NR8R10, triflato, tosilato, o mesilato; R4 es - (CHR12)-, -C (O) , -C(S), -S(0)-, o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes en R5 son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10., arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior o -C(0)R9; R9 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10 o -OR11, R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior o heteroarilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R21 es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R22 es -NR8R10; R23 es hidrógeno, -OH o su cetotautómero, -OR8, halógeno, -CN, alquilo inferior, arilo inferior o -C(0)R9; R24 es -CHO, -NH2, -N02 o -NO; R25 es halógeno o -OH; R26 es -C(0)NH2 o C(0)OEt; y R27 es -NH2, -OH o halógeno.
242. 242. El compuesto de conformidad con la reivindicación 241, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, opcionalmente mono- o bicíclico.
243. 243. El compuesto de conformidad con la reivindicación 242, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque L1 es -Cl, -Br o -NH2; R4 es -CH2-; R5 es arilo o heteroarilo.
244. 244. El compuesto de conformidad con la reivindicación 242, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Y es una pirazolopirimidina.
245. 245. El compuesto de conformidad con la reivindicación 242, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la reacción se efectúa en un solvente que comprende un miembro seleccionado del grupo de DMF, THF y DMSO.
246. 246. El compuesto de conformidad con la reivindicación 242, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la reacción se efectúa en un solvente que comprende DMF.
247. 247. Un compuesto representado por la fórmula IVA, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diaesterómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, IVA en donde: Ri es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8, R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C (O) OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perlialoacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que cuando R? es alicíclico, el sistema de anillo no contiene ningunos átomos de anillo sp3 tetra-substituidos .
248. 248. El compuesto de conformidad con la reivindicación 247, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diaestereómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, alicíclico o heterocíclico es monocíclico o bicíclico.
249. 249. El compuesto de conformidad con la reivindicación 247, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, diaestereómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es halógeno; y R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C (O) R9.
250. 250. El compuesto de conformidad con la reivindicación 247, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es -CHR12.
251. 251. El compuesto de conformidad con la reivindicación 247, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R2 es -NHR8, en donde R8 es hidrógeno o -C(0)R9; y R4 es -CH2- .
252. 252. El compuesto de conformidad con la reivindicación 247, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo; R2 es -NH2, R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes.
253. 253. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porgue R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene al menos tres substituyentes .
254. 254. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2 y R5 es un piridilo que tiene al menos dos substituyentes .
255. 255. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene al menos dos substituyentes.
256. 256. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto es un miembro seleccionado del grupo siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
257. 257 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 252 , caracterizado porque el compuesto es un miembro seleccionado del grupo siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
258. 258. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto es un miembro seleccionado del grupo siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
259. 259. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto es un miembro seleccionado del grupo siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
260. 260. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto es un miembro seleccionado del grupo siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
261. 261. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto es un miembro seleccionado del grupo siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómeros, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
262. 262. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto está representado por la siguiente fórmula, , o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga f rmacéuticamente aceptable :
263. 263. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto está representado por la siguiente fórmula, , o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
264. 264. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto está representado por la siguiente fórmula, , o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable:
265. 265. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto está representado por la siguiente fórmula, , o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable :
266. 266. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos un compuesto representado por la Fórmula IVA siguiente, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: i es halógeno, -OR , -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8, R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S R5 es arilo, heteroarilo, alicíclico, en donde : el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclic-o está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C (O) OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perlialoacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamid s, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene ningunos átomos de anillo sp3 tetra-substituidos . 267. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 266, caracterizada porque R1 es halógeno; R2 es -NH , R4 es -CH2-; y Rs es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes . 268. Un método para tratar a un individuo que tiene un desorden mediado por HSP90, que comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IVA:
267. Fórmula IVA o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es halógeno, -OR11, -SR11 o alquilo inferior; R2 es -NHR8,
268. R4 es -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, -S (O) - o -S02-; Rs es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perlialoacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, y tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9; R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; y R4 es -CHR12-, -C(0)-, -C(S)-, -S(0)- o -S02-; y R12 es hidrógeno o alquilo inferior; siempre que cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene ningunos átomos de anillo sp3 tetra-substituidos.
269. 269. El método de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque R1 es halógeno; R2 es -NH2, R4 es -CH2-; y R5 es arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los arilo y heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está substituido con 3 a 5 substituyentes.
270. 270. El método de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque Rx es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es un fenilo que tiene al menos tres substituyentes.
271. 271. El método de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2 y R5 es un piridilo que tiene al menos dos substituyentes .
272. 272. El método de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque R1 es cloro o bromo, R2 es -NH2, y R5 es 1-oxi-piridilo (N-oxi-piridilo) que tiene al menos dos substituyentes .
273. 273. El método de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque el desorden mediado por HSP90 se elige del grupo de enfermedades inflamatorias, infecciones, desórdenes autoinmunes, ataque cerebral, isquemia, desorden cardíaco, desórdenes neurológicos, desórdenes fibrogenéticos, desórdenes proliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedad maligna.
274. 274. El método de conformidad con la reivindicación 273, caracterizado porgue el desorden fibrogenético se elige además del grupo de escleroderma, polimiositis, lupus sistémico, artritis reumatoide, cirrosis del hígado, formación de queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.
275. 275. El método de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque además comprende administrar al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo de agentes citotóxicos, agentes anti-angiogénesis y agentes anti-neoplásticos .
276. 276. El método de conformidad con la reivindicación 275, caracterizado porque el agente antineoplástico como mínimo se elige del grupo de agentes alquilantes, anti-metabolitos, epidofilotoxinas, enzimas antineoplásticas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas , complejos de coordinación de platino, modificadores de respuesta biológica e inhibidores de crecimiento, agentes de terapia hormonal/anti-hormonal y factores de crecimiento hematopoyéticos .
277. 277. Un compuesto, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, preparado por el proceso que comprende : reaccionar un compuesto de la fórmula Y y un compuesto de la fórmula Z, en donde: Y es representado por cualquiera de las siguientes fórmulas : Z es L1-R4-R5; en donde: L1 es halógeno, -NR8R10, triflato, tosilato, o mesilato; R4 es -CHR12-, -C(O)-, -C(S)-, - S (O) - o -S02-; R? es arilo, heteroarilo, alicíclico, o heterocíclico, en donde: el grupo arilo está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heteroarilo está substituido con 2 a 5 substituyentes, el grupo alicíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, el grupo heterocíclico está substituido con 3 a 5 substituyentes, y los substituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -SR8, -OR8, -CN, -C(0)OH, -C(0)R9, -N02 y -NR8R10, arilo inferior, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico inferior, arilalquilo, heteroarilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, diarilalquilamino, oxo, oxa, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, perhaloacilo, guanidina, piridinilo, tiofeno, furanilo, indol, indazol, fosfonatos, fosfatos, fosforamidas, sulfonatos, sulfonas, sulfatos, sulfonamidas, carbamatos, ureas, tioureas, tioamidas, en donde R8 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R8 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, o -C(0)R9, R9 es H, alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, arilo inferior, heteroarilo inferior, -NR10R10, o -OR11, en donde R10 y R10 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 3-7 átomos de anillo y opcionalmente 1-3 de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N; R10 es hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo inferior, arilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, R11 es alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior, heteroarilo inferior o arilo inferior; R12 es hidrógeno o alquilo inferior; R21 es halógeno, -OR8, -SR8 o alquilo inferior; R22 es -NR8R10; R24 es -NH2, -N02 o -NO; R25 es halógeno o -OH; R26 es -C(0)NH2 o C(0)OEt; y R27 es -NH2, -OH o halógeno; siempre que cuando R5 es alicíclico, el sistema de anillo no contiene ningunos átomos de carbono de anillo sp3 tetra-substituidos .
278. 278. El compuesto de conformidad con la reivindicación 276, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque L1 es -Cl, -Br o -NH2; R5 es arilo o heteroarilo.
279. 279. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R4 es -CH2- .
280. 280. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la reacción se realiza en un solvente que comprende un miembro seleccionado del grupo de DMF, THF y DMSO.
281. 281. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, o su polimorfo, solvato, éster, tautómero, enantiómero, sal o prodroga farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la reacción se realiza en un solvente que comprende DMF .