MXPA06002434A - Metodo de elaboracion de thip. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se relaciona con un nuevo metodo para la preparacion de gaboxadol (THIP), que sirve para el tratamiento de los trastornos del sueno. En particular, un metodo para la preparacion de THIP que comprende la reaccion de un compuesto de la formula (8b) o una sal del mismo con un acido, tipicamente un acido mineral, para obtener THIP como sal por adicion de acido. La presente invencion se relaciona asimismo con varios intermediarios.
Description
MÉTODO DE ELABORACIÓN DE THIP
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un nuevo método de elaboración del compuesto 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5, -c9] piridin-3-ol (THIP) que recibe el nombre de INN Gaboxadol, y también con nuevos intermediarios, tales como el isoxazolo [5, 4-c] iridin-3-ol (HIP) , utilizado en este método.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
i Los receptores del importantísimo neurotransmisor inhibitorio ácido gammaaminobutírico (GABA) se dividen en dos clases principales: los receptores GABA¾, que son miembros de la superfamilia de canal iónico activado por ligando; y los receptores GABAB, que son receptores acoplados a la proteína G. En diversas afecciones clínicas, se ha formulado la hipótesis de que la hipoactividad del sistema inhibitorio del GABA es el mecanismo subyacente de la patología en cuestión. Entre estas afecciones se cuentan la epilepsia, ansiedad, estrés, trastornos del sueño y dolor. Sin embargo, si bien los moduladores positivos del complejo receptor GABA¾, como por ejemplo las benzodiazepinas, son muy eficaces en una cantidad de circunstancias, existe un consenso general en el sentido de que las benzodiazepinas no selectivas producen tantos efectos colaterales que se necesitan compuestos que sustituyan los fármacos utilizados en la actualidad (Costa and Guidotto Trends Phanaacol. Sci . 1996, 17, 192-200). La presente invención presenta compuestos no esferoides y no benzodiazepinicos que interactúan directamente con el sitio de reconocimiento en el receptor GABA¾ como agonistas, que tienen efectos favorables en estados patológicos relacionados con la activación neuroesteroidea reducida. El tratamiento de las enfermedades, entre las que se incluye el síndrome premenstrual, la depresión posparto y los trastornos disfóricos relacionados con la postmenopausia, es considerablemente más favorable con los agonistas de GABAA que con benzodiazepinas y neuroesteroides, que producen tolerancia tras un corto período de tratamiento. El potente agonista del GABA 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5, 4-c9] piridin-3-ol (THIP) ha sido descrito en EP 000 338 Bl, donde se describe asimismo un método para elaborar el compuesto. El THIP es útil para el tratamiento de los trastornos del sueño, como se describe en EP 840601 Bl .
Definiciones . El término "un" utilizado en este contexto está destinado a indicar - "uno o más de uno" o "por lo menos uno", excepto en los casos en que el texto indica claramente que significa uno. El término "alquilo Ci-4" "alquilo Cx-6" o "alquilo C1-12" empleado en este contexto, se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a cuatro, de uno a seis, o de uno a doce átomos de carbono inclusive, respectivamente, incluyendo, - aunque sin limitarse a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo. El término "alcoxi Ci-e" o "alcoxi C1-12" utilizado en este contexto, designa a aquellos grupos en los cuales el alquilo Ci~6 o alquilo C~i2 es como se lo definiera anteriormente y está ligado por el oxigeno, incluyendo, aunque sin limitarse a metoxi, etoxi, 1-propoxi, 1-butoxi. El término "alquenilo C2-6" o "alquenilo C2-12" utilizado en este contexto, se refiere a los grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, o de dos a doce átomos de carbono, respectivamente, y que incluyen un doble enlace, entre los que se incluyen, aunque sin limitación, etenilo, propenilo, y butenilo. El término "alquileno Ci_6" utilizado en este contexto se refiere a un grupo alquileno ramificado o -no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, incluyendo, aunque sin limitarse a metileno, y etileno. El término "cicloalquilo C3-8" utilizado en este contexto designa un carbociclo monociclico o biciclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono inclusive, incluyendo, aunque sin limitarse a ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo C3-8" utilizado en este contexto designa a un carbociclo monociclico o biciclico con tres a ocho átomos de carbono inclusive y que incluye un doble enlace. El término "cloroformiato de alquilo Ci_12" designa a aquellos grupos en los cuales el alquilo C1-12, como por ejemplo alquilo C1-6, es como se definiera anteriormente y es la porción éster de un cloroformiato, incluyendo, aunque sin limitarse a cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo. El término "acilo" utilizado en este contexto se refiere a formilo, alqu (en/in) ilcarbonilo Ci_6, arilcarbonilo, aril-alqu (en/in) ilcarbonilo Ci_6, cicloalqu (en) ilcarbonilo C3-8 o a un grupo cicloalqu (en) il-C3-8alqu (en/in) il-Ci_6~carbonilo . La expresión "alqu (en/in) ilo Ci_6" significa un grupo alquilo Ci~6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6- La expresión "cicloalqu (en) ilo C3-8" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8. El término "arilo" utilizado en este contexto se refiere a sistemas aromáticos carbociclicos tales como fenilo y naftilo. El término "heteroarilo" utilizado en este contexto se. refiere a sistemas aromáticos de 5 a 6 miembros que contienen de '1 a 5 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, como por ejemplo anillos monocíclicos de 5 miembros tales como oxatiazoles, dioxazoles, ditiazoles, oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, isoxazoles, oxazoles, isotiazoles, tlazoles, imidazoles, pirazoles, pirróles, furano(s) o tiofeno(s), por ejemplo, 3H-1 , 2 , 3-oxatiazol, 1, 3, 2-oxatiazol, 1,3,2-dioxazol, 3H-1, 2, 3-ditiazol, 1, 3, 2-ditiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, lfí-1, 2, 3-triazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, lH-imidazol, lH-pirazol, 1H-pirrol, furano o tiofeno, o bien anillos monocíclicos de 6 miembros tales como oxatiazinas, dioxazinas, ditiazinas, oxadiazinas, tiadiazinas, triazinas, oxazinas, tiazinas, pirazinas, piridazinas, pirimidinas, oxatiinas, dioxinas, ditiinas, piridinas, piranos o tiinas, por ejemplo 1,2,3-oxatiazina, 1, 2 , 4-oxat.iazina, 1, 2, 5-oxatiazina, 1,4,2-oxatiazina, 1, , 3-oxatiazina, 1, 2, 3-dioxazina, 1,2,4-dioxazina, 4H-1, 3, 2-dioxazina, 1, , 2-dioxazina, 2H-1,5,2-dioxazina, 1, 2, 3-ditiazina, 1, 2, -ditiazina, H-1,3,2-ditiazina, 1, 4 , 2-ditiazina, 2H-1 , 5 , 2-ditiazina, 2#-l,2,3-oxadiazina, 2H-1, 2 , 4-oxadiazina, 2H-1, 2 , 5-oxadiazina, 2H-1, 2, 6-oxadiazina, 2H-1, 3,.4-oxadiazina, 2ff-l, 2, 3-tiadiazina, 2H-1, 2, 4-tiadiazina, 2H-1, 2, 5-tiadiazina, 2#-1,2,6-tiadiazina, 2H-1 , 3, 4-tiadiazina, 1, 2, 3-triazina, 1,2,4-triazina, 2?-1, 2-oxazina, 2H-l,.3-oxazina, 2H-1, -oxazina, 2iT-l, 2-tiazina, 2H-1, 3-tiazina, 2H-1, 4-tiazina, pirazina, piridazina, pirimidina, 4fí-l, 3-oxatiina, 1, 4-oxatiina, 4H-1,3-dioxina, 1,4-dioxina, 4H-1 , 3-ditiina, 1, 4-ditiina, piridina, 2ií-pirano o 2H-tiina. En el presente contexto, se utiliza el término "acidificación" para referirse al agregado de ácido a la mezcla de reacción para ajustar el pH a menos de pH 6.5. El término "grupo saliente" utilizado en la presente es una expresión muy conocida por el químico experto, contándose entre los ejemplos los halógenos tales como Br, Cl, I, o mesilato o tosilato. El término "una sal" empleado en este contexto pretende indicar cualquier sal que un determinado compuesto pueda formar, y habitualmente ha de comprender sales por adición de ácido, si bien' los compuestos pueden formar también otras sales con bases, tales como sales de metal, por ejemplo sales de sodio, y sales de amonio; por ejemplo sales de aminas, tales como trietilamina . El término' "una sal por adición de ácido" empleado en este contexto pretende indicar cualquier sal por adición de ácido que un compuesto especifico pueda formar ante la reacción del compuesto con el ácido en un solvente, como es del conocimiento de las personas expertas en la técnica. Son ejemplos adecuados el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Otros ejemplos adecuados son las sales orgánicas tales como- las del ácido acético, propiónico, glicólico, oxálico, malónico, succínico, cítrico y demás. El término "agente reductor suave" utilizado en la presente es una expresión muy conocida por el químico experto, y se hace referencia a Brown, H. C; Krishnamurthy; Tetrahedron, 35, 1979, páginas 567-607. Son ejemplos adecuados los borohidruros . El término "un nucleófilo" utilizado en la presente es una expresión muy conocida por el químico experto, y se hace referencia a "Advanced Organic Chemistry" (3a edición), Jerry March, Wiley-Interscience . El término "nucleófilo suave" utilizado en este contexto también ha sido definido en "Advanced Organic Chemistry" (3a edición) , Jerry March, Wiley-Interscience . Son ejemplos adecuados Cl", Br", I", o NC-S". El término "un agente deshidratante" utilizado en la presente es una expresión muy conocida por el químico experto, y está destinado a cubrir agentes, tales como cloruro de tionilo, un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo, o una carbodiimida tal como DCI/DCC.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un novedoso método para elaborar el compuesto 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5, -c9] piridin-3-ol (THIP). En un aspecto, la presente invención se relaciona con un método para la preparación de THIP que comprende los siguientes pasos: a) la reacción de un compuesto de la fórmula
(2)
con un agente de alquilación de la fórmula
en la cual R2 y R3 son independientemente seleccionados entre H, alquilo 0?-?2, alquenilo 02-12/· cicloalquilo 03-3, cicloalquenilo C3-8, acilo, arilo, o heteroarilo, optativamente sustituido con un alquilo C3.-12, alcoxi C1-12, o arilo; y L es un grupo saliente, para obtener una sal cuaternaria de la fórmula
(4)
en la cual L, R2 y R3 son somo se los definiera anteriormente, b) la reacción de la sal cuaternaria de (4) con un agente reductor suave para obtener un compuesto de la fórmula (5 )
en la cual R2 y R3 son somo se los definiera anteriormente, c) la reacción de un compuesto de la fórmula
(5) con un reactivo de la fórmula (6a) .
en la cual R' es alquilo C1-12 , alquenilo C2-12 / cicloalquilo C3-8 , cicloalquenilo C3-8 , acilo o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12 , alcoxi C1-12 o arilo, X es un grupo saliente, Y es O o S, i ' es O, S o. alquilo C1- 5 , optativamente seguida por la reacción con un nucleófilo, para obtener una mezcla de un compuesto de la fórmula (7a) y un compuesto de (7b)
en las cuales Y, Z y R' son somo se los definiera anteriormente, d) la reacción de la mezcla de (7a) y (7b) con un nucleófilo, seguida por acidificación, para obtener un compuesto de la fórmula (8a)
en la cual Y, Z y R' son somo se los definiera anteriormente, e) . la reacción de un compuesto de la fórmula
(8a) con un ácido para obtener THIP como sal por adición de ácido. i En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para la preparación de THIP, en el cual los pasos a y b son somo se los definiera anteriormente, que comprende los siguientes pasos adicionales : c2) la reacción de un compuesto de la fórmula (5) con un reactivo de la fórmula (6b) =W W (6b) en la cual R es alquilo C1-12 , alquenilo C2-12 , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8V acilo o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12 , alcoxi C1-12 o arilo, U es o CR1, donde R1 es H o R, es O, S o NR4, donde R4 es H o R, optativamente seguida por la reacción con un nucleófilo, para obtener una mezcla de un compuesto de la fórmula (7c) y un compuesto de (7d)
en las cuales R es alquilo i-12, alquenilo C2-i2 r cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, acilo o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo Ci-i2, alcoxi C1-12 ° arilo, U' es NH o CHR1, donde R1 es H o R, W es 0, S o NR4, donde R4 es H o R, d2) la reacción de la mezcla de (7c) y (7d) con un nucleófilo, seguida por - acidificación, para obtener un compuesto de la fórmüla (8b)
en la cual W, U' y R son somo se - los definiera anteriormente, e2) la reacción de un compuesto de la fórmula (8b) con un ácido para obtener THIP en forma de sal por adición de ácido. El compuesto de la fórmula (2)
es novedoso y se lo puede preparar mediante los pasos que comprenden: reacción de un compuesto de la fórmul
en la cual R" es alquilo Ci-C4 (tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo) , ' con un clorhidrato de hidroxilamina y una base tal como NaOH, para .obtener un compuesto de la fórmula (10)
y ii) la reacción del compuesto de la fórmula (10) con un agente deshidratante para obtener (2) . La base debe ser lo suficientemente fuerte para ajustar el pH a > 9, preferentemente > 10. Los compuestos típicos de la fórmula (9) son 3-hidroxi-isonicotinato de metilo y etilo, que han sido descritos en (Contribución No. 240 de los laboratorios de investigación de Hoffmann-La Roche Inc.), Synthetic Tuberculostats . II, páginas 547-554, de H. Herbert Fox. El compuesto 3,W-dihidroxi-isonicotinamida (10) ha sido descrito por Ceskoslov. en Farm. 11, 1962, páginas 76-79, y en Acta Facultatis Pharmaceuticae Bohemoslovenicae TOM. IV. 1962, páginas 65-91. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para la preparación del compuesto de la fórmula (2), que comprende la reacción del compuesto de la fórmula (10)
con un agente deshidratante para obtener (2) . En una modalidad, el agente deshidratante es seleccionado entre un cloruro de tionilo, un cloroformiato o una carbodiimida. Los agentes de deshidratación típicos son cloruro de tionilo, cloroformiato de isobutilo, y DCI/DCC. En consecuencia, la presente invención se relaciona asimismo con un compuesto de la fórmula (2)
o una sal del mismo. En una modalidad, la sal es una sal por adición de ácido, tal como, una sal de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. En otra modalidad, se trata de la base libre. En el paso a, del presente método, la reacción se lleva a cabo, típicamente, en un solvente orgánico. En una modalidad, el paso a se lleva a cabo en un solvente polar, tal como NMP. En el agente de alquilación de la fórmula (3), R2 y R3 son independientemente seleccionados entre H, alquilo Ci~i2r alquenilo i-12, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3.8r acilo, arilo o heteroarilo, optativamente sustituido con un alquilo ??-?2, alcoxi i-12' o arilo y L es un grupo saliente, por ejemplo Br, Cl, I, OMs o OTs. Cuando R2 y R3 son independientemente seleccionados entre alquilo ' ¾-12, alquenilo \-v¿, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, acilo, arilo o heteroarilo, cada uno de estos sustituyentes puede estar optativamente sustituido con un alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo. En otra modalidad, uno de R2 y R3 es H y el otro es como se lo definiera anteriormente. Típicamente, R2 y R3 son independientemente seleccionados entre H, metilo, etilo, alilo, fenacilo, fenilo o metoxifenilo'. Típicamente, L es seleccionado entre Br, Cl, I, OMs o OTs. Los ejemplos de agentes de alquilación son seleccionados entre Mel, EtI, BzBr, p-CH3OC6H4CH2Br, alilBr, y los correspondientes mesilatos (OMs) y tosilatos (OTs) .
En el paso b del presente método, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico o inorgánico, o mezclas de los mismos. En una modalidad, el paso b se lleva a cabo en alcohol y agua, como por ejemplo etanol acuoso . Típicamente, el agente reductor suave empleado en el paso b es seleccionado entre LiBH4 y NaBH4. En el paso c, una alternativa consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5) con un reactivo de la fórmul (6a)
•en la cual R' es alquilo C1-12, alquenilo C2-12A cicloalquilo C3-.8, cicloalquenilo C3-8, acilo o arilo. optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo, X es un grupo saliente, Y es 0 o S, y Z es 0, S o alquilo Ci~6. Cuando Z es alquilo C3.-6, puede ser necesaria, además, la reacción con un nucleófilo tal como Cl", Br~, I" o NC-S". En una modalidad, R' es alquilo Ci-6, alquenilo C2- 6 , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_8r acilo o fenilo optativamente sustituido con un alquilo ??-e, alcoxi Ci_6 o fenilo, X es seleccionado entre Cl, Br, I, . Y es 0, y Z es 0. Específicamente, el reactivo de la fórmula (6a) es seleccionado ¦ entre cloroformiato de alquilo Ci-12 o clorotiolformiato de alquilo ?-?2, típicamente cloroformiato de alquilo Ci-6, tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, o clorotiolformiato de alquilo Ci~6 tal como clorotiolformiato de etilo. Otra alternativa, en el paso c, consiste en proteger primero un compuesto de la fórmula (5) como carbonato ' o carbamato, tal como carbonato/carbamato de 2, 2, 2-tricloroetilo o t-butilo, y luego hacerlo reaccionar con el reactivo de la fórmula (6a), para obtener una mezcla de un compuesto de la fórmula (7a) y un compuesto de la fórmula (7b) . En el paso c2, una alternativa es la reacción de un compuesto de la fórmula (5) con un reactivo de la fórmula (6b)
en la cual R es alquilo x-i2r alquenilo C2-i2r cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-3, acilo o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo Ci-i2, alcoxi Ci-12 o arilo, U es N o CR1, donde R1 es H o R, W es O, S o NR4, donde R4 es H o R, optativamente seguida por la reacción con un nucleófilo tal como Cl~, Br", I" o NC-S", para obtener una mezcla de un compuesto de la fórmula (7c) y un compuesto de la fórmula (7d)
en las cuales U' , W y R son somo sé los definiera anteriormente. En una modalidad, R es alquilo Ci-e, alquenilo C2-e, cicloalquilo Cz-ß, cicloalquenilo C3-8, acilo o fenilo optativamente sustituido con un alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6 o fenilo, U' es NH o CHR1, donde R1 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ cicloalquilo C3-8/ cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo C1-6, alcoxi Cx-6 o fenilo, es 0, S o NR4, donde R4 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2- 6 , cicloalquilo C3-.8,. cicloalquenilo C3-8, acilo o fenilo optativamente sustituido con un alquilo Ci-6, alcoxi Cx-6, o fenilo, y el nucleófilo es seleccionado entre Cl~, Br~, I" o NC-S". Específicamente, el reactivo de la fórmula (6b) es seleccionado entre un isocianato tal como isocianato de isopropilo o isocianato de fenilo,' o un isotiocianato tal como isotiocianato de fenilo, o bien un ceteno. En el paso d se hace reaccionar la mezcla de (7a) y (7b) con un nucleófilo, típicamente un nucleófilo suave, para luego proceder a la acidificación, para obtener un compuesto de la fórmula (8a)
en la cual Y, Z y R' son somo se los definiera anteriormente. En una modalidad, el nucleófilo suave es amoníaco, una amina, una diamina, un tiol, un tiolato, un sulfuro en un solvente, tal como una solución acuosa u orgánica. Entre los ejemplos de nucleófilos suaves se cuentan el amoníaco acuoso, metilamina y etilendiamina. El paso de acidificación se puede llevar a cabo con un ácido acuoso, ajustando el pH a„< 5. En otras modalidades, la acidificación se lleva a cabo ajustando el pH a <4, típicamente = 3,. tal como a <2, y el pH es por ejemplo de aproximadamente 1. Típicamente, el ácido acuoso es un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Como se mencionara anteriormente en el paso d, el nucleófilo es una solución acuosa u orgánica. De preferencia, después de la reacción con el nucleófilo se separa la fase acuosa, y luego se procede a la acidificación de acuerdo con lo esbozado anteriormente, y a la extracción en una fase orgánica, por ejemplo acetato de etilo. Este paso de purificación produce un compuesto de la fórmula (8a) o una sal del mismo con un grado de pureza muy elevado, típicamente de más de 98 %, como por ejemplo superior a 99 % de acuerdo con la HPLC (tal como la HPLC del Método analítico descrito más adelante) . En el paso d2, se hace reaccionar la mezcla de (7c) y (7d) con un nucleófilo, típicamente un nucleófilo suave, y luego se lleva a cabo la acidificación para obtener un compuesto de la fórmula (8b)
en la cual U' , W y R son sonto se los definiera anteriormente. En una modalidad, el nucleófilo suave es amoníaco, una amina, una diamina, un tiol, un tiolato, un sulfuro en un solvente, como por e emplo una solución acuosa u orgánica. Entre los ejemplos de nucleófilos suaves se cuentan el amoníaco acuoso, metilamina y etilendiamina . El paso de acidificación se puede llevar a cabo con un ácido acuoso ajustando el pH a <5. En otras modalidades, la acidificación se lleva a cabo ajustando el pH a <4, típicamente a <3, tal como <2, por ejemplo el pH es de aproximadamente 1. Típicamente, el ácido acuoso es un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico . Como se mencionara anteriormente en el paso d (o d2) , el nucleófilo se encuentra en solución acuosa u orgánica. De preferencia, después de la reacción con el nucleófilo se separa la fase acuosa, y luego se procede a la acidificación de acuerdo con lo esbozado anteriormente, y a la extracción en una fase orgánica, por ejemplo acetato de etilo. Este paso de purificación produce un compuesto de la fórmula (8a) (u (8b) ) o una sal del mismo con un grado' de pureza muy elevado, típicamente de más de 98 %, como por ejemplo superior a 99 % de acuerdo con la HPLC (tal como la HPLC del Método analítico descrito más adelante) . En el paso e (o e2) , se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (8a) (u (8b) ) o una sal del mismo con un ácido, generalmente un ácido mineral, para obtener THIP en forma de sal por adición de ácido. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente orgánico, tal como un ácido carboxilico orgánico, por ejemplo ácido acético. Entre los ejemplos de ácidos minerales adecuados se cuentan el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. En consecuencia, otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para la -preparación de THIP, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (8a) o una sal del mismo.
en la cual PJ es alquilo Ci-i2, alquenilo C2-i2, cicloalquilo C3-3, cicloalquenilo C3_8r acilo o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo Ci-i2, alcoxi Ci-12 o arilo, . Y es O o S y Z es O, S o alquilo Ci-g, con un ácido, típicamente un ácido mineral, para obtener THIP en forma de sal por adición de ácido. La reacción se lleva a cabo habitualmente en un solvente orgánico, tal como un ácido carboxilico orgánico, por ejemplo . ácido acético. Entre los ejemplos de ácidos minerales adecuados se cuentan el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Dado que un compuesto de la fórmula (8a) es un intermediario que sirve para la preparación de THIP, constituye un aspecto de la presente invención. Por consiguiente, la presente -invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (8a)
en la cual R' es alquilo C1-3.2, alquenilo C2-i2f cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_s, acilo o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo, Y es O o 3, Z es O, S o alquilo Ci~6 o una sal del mismo. En una modalidad, R' es alquilo C1-5, alquenilo 2~6r cicloalquilo . C3-.8, cicloalquenilo C3-8, acilo o fenilo optativamente sustituido con un alquilo C1-6, alcoxi Ci_6 o fenilo. En otra modalidad, Y es 0. En otra modalidad Z es 0. En otra de las modalidades, Y y Z son 0, y R' es seleccionado entre cualesquiera de los sustituyentes mencionados tales como alquilo Ci~6 o bencilo. Además, otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para la preparación de THIP que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (8b) o una sal del mismo
en la cual R es alquilo C1-12, alquenilo C2-i2, ci-cloalquilo C3-8/ cicloalquenilo C3-8/ acilo o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12, alcoxi C!_i2 o arilo, U' es NH o CHR1, donde R1 es H, alquilo d-6, alquenilo C2-s, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8/ acilo o fenilo optativamente sustituido con un alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6 o fenilo, W es 0, S o NR4, donde R4 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo 0?-6, alcoxi Ci-6/ o fenilo, con un ácido, típicamente un ácido mineral, para obtener THIP én forma de sal por adición de ácido. La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente orgánico tal como un ácido carboxílico · orgánico. Entre los ejemplos de ácidos minerales adecuados se cuentan el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Dado que un compuesto de la fórmula (8b) es un intermediario que sirve para la' preparación de THIP, constituye otro aspecto de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (8b) .
en la cual R es, alquilo C1-12, alquenilo 02-?2 /· cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-.8, acilo o arilo optativamente sustituido con' uno o más alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo, U' es NH o CHR1, donde R1 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo ??-?, alcoxi C]_6 o fenilo, W es 0, S o NR4, donde R4 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/- cicloalquilo C3-.8, cicloalquenilo C3_s, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, o fenilo, o una sal del mismo. En una modalidad, R es alquilo Ci~6, alquenilo C2-6f cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6 o fenilo. En otra modalidad, W es .0 o S. En otra modalidad, W es NR4, donde R4 es H, alquilo Cx-6, alquenilo C2-e, cicloalquilo C3_ 8, cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6 o fenilo. En otra modalidad, U' es NH.
Parte Experimental Los siguientes ejemplos tienen por fin ilustrar diversas modalidades de la invención y no se los debe considerar restrictivos del alcance de la presente invención.
Reseña General del proceso de HIP a THIP
HPLC de Método Analítico Se llevaron a cabo análisis de HPLC de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación.
Preparación Estándar A una pequeña muestra (0.1 < mg < 1.0) se agregó alrededor de 1.2 mi de fase móvil, y se agitó la muestra hasta lograr la disolución completa.
Procedimiento Analítico Se inyectó la muestra, y se midió el área del pico deseado, al igual que el área total. Se calculó el análisis del producto según la siguiente fórmula:
% Ensayo = Área de la Muestra/Área total
En el siguiente Ejemplo A se describe un método para la preparación del intermediario isoxazolo [5, 4-c]piridin-3-ol (HIP)
Ejemplo ?
3,N-Dihidroxi-isonicotinamida A una suspensión agitada de 3-hidroxi-isonicotinato de metilo (176 g, .,15 mol) en agua/hielo (50/50, 1700 mi) , se agregó clorhidrato de hidroxilamina (127.9 g, 1.84 mol). La temperatura cayó a -5°C y luego se agregó una solución acuosa de NaOH (454 mi, 28 % p/v) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C durante la adición. Seguidamente se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por espacio de 1.5 h, para luego calentarla a 60 °C. A esta temperatura se ajustó el pH a 5.4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (10 M) , punto en el cual se forma un precipitado pesado. Luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y le siguió el enfriamiento a 5°C. A continuación se ajustó el pH a 4.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (10 M) y luego se lo agitó en frío por espacio de 1.5 h. Los cristales fueron separados por filtración, enjuagados con agua, (3 x 100 mi), secados en el filtro y luego secados adicionalmente a presión reducida y a 40 °C durante la noche para dar 3, -dihidroxi-isonicotinamida (169.3 g, 96 %; pureza por HPLC 98 %) en forma de sólido blanco. Datos de RMN: RMN XH (DMS0-d6, 250 MHz) d =- 7.55 (1H, d, J=6 Hz); 8.11 (1H, d, J=6 Hz) ; 8.32 (1H, s) , 9.56 (1H, s, pico amplio); 11.50 (1H, s, pico amplio) ppm.
Isoxazolo [5, 4-c]piridin-3-ol (HIP)
Método A A una suspensión agitada de 3, iV-dihidroxi-isonicotinamida (50 g, 0.32 mol) en DMF (300 mi), enfriada en un baño de agua a temperatura ambiente, se agregó carbonildiimidazol (DCI) (66.5 g, 0.41 mol). Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. ¦ Al día siguiente se eliminó el solvente bajo presión reducida a 70°C y se disolvió el residuo en ' agua y se lo enfrió sobre hielo. Se ajustó el pH de la solución (= 7.5) a 4.5 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico (alrededor de 65 mi, 10 M) . El producto buscado cristalizó en partículas pesadas de la solución. Se evaporó la suspensión a alrededor de 2/3 del volumen para eliminar los vestigios de DMF-, se la enfrió al hielo durante un par de horas y se la filtró. Los cristales así obtenidos fueron enjuagados dos veces con agua y dos veces con etanol y secados bajo presión reducida a 60°C durante la noche para dar isoxazolo [5, 4-c] piridin-3-ol (41.7 g,- 96 %) ; pureza por HPLC >99 %) en forma de sólido blanco. Datos de RMN: RMN XH (DMSO-d6, 250 MHz) d = 7.84 (1H, d, J=6 Hz); 8.53 (1H, d, J=6 Hz) ; 9.08 (1H, s) ppm.
Método B Se enfrió sobre un baño de hielo, a 5°C, una suspensión de 3, N-dihidroxi-isonicotinamida (168 g, 1.09 mol) en piridina (1600 mi) que había sido agitada vigorosamente por espacio de 15 min. para garantizar una suspensión uniforme. Se agregó por goteo cloruro de tionilo (241 g, 2.03 mol) en el curso de 1 hora, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C y se controlaba la reacción para detectar la presencia de material de partida sin reaccionar por medio de la prueba del ácido hidroxámico (se agregó FeCl3 al 5 % en HC1 1 M a una muestra de reacción en etanol; se producía un color magenta y había presencia de ácido hidroxámico) . Una vez completada la adición, se retiró el baño refrigerante y se dejó que la reacción entibiara a temperatura ambiente en un lapso de una hora. Se vertió la mezcla de reacción en 2 kg de hielo/agua con agitación vigorosa y se ajustó el pH a 3 con ácido clorhídrico acuoso concentrado (alrededor de 1.1 1, 10 M) . El compuesto del título cristalizó y la mezcla fue agitada sobre un baño de hielo por ' espacio de 2 horas. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con agua, etanol y éter dietílico y se lo secó bajo presión reducida a 60°C durante la noche para dar xsoxazolo [5, 4-c] piridin-3-ol (123 g, 83 %; pureza por HPLC >98 %) en forma de sólido blanco. Datos de RMN: RMN ½ (DMSO-d6, 250 MHz) d = 7.84 (1H, d, J=5 Hz); 8.53 (1H, d, J=6 Hz) ; 9.08 (1H, s) ppm.
Ejemplo 1
Bromuro de 6-bencil-3-hidroxi-isoxazolo [5, 4~c]piridin-6-io
A una solución agitada de isoxazolo [5, 4-c]piridin-3-ol (50.0 g, 367 mmol) en N P (100 mi) se agregó bromuro de bencilo (75.4 q, 441 mmol) rápidamente por goteo. Se agitó la solución espesa durante 24 h. Luego se agregó lentamente la mezcla a acetona (1.5 1) con agitación y se sembró la solución. Se continuó agitando a temperatura ambiente por espacio de 30 min. y luego durante 1 h más en un baño de hielo/agua. Se filtró la mezcla, se lavó el residuo con acetona y luego se secó al vacio para dar bromuro de 6-bencil-3-hidroxi-isoxazolo [5, 4-c] piridin-6-io (94.1 g, 83 %; HPLC: 91 % de pureza) en forma de sólido blanco cristalino. Datos de RMN: RMN XH (DMSO-d6, 500 MHz) d = 6.03 (2H, s) , 7.4-7.5 (3H, m) ,. 7.6 (2H, m) , 8^54 (1H, d, J = 6 Hz) , 9.03 (1H, d, J = 6 Hz), 10.15 (1H, s) ppm.
Ejemplo 2
6-Bencil-4,5, 6, 7-tetrahidro-isoxazolo [5, 4-c]piridin-3-ol
A una solución agitada de bromuro de 6-bencil-3-hidroxi-isoxazolo [5, 4-c] iridin-6-io (93 g, 303 mmol) en etanol/agua (500 ml/500 mi) se agrego NaBH<¡ (18.66 g, 494 mmol) cuidadosamente en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 35°C (¡Advertencia! ¡Espuma con .la adición!) Se agitó la mezcla durante 24 h. La mezcla fue filtrada y el residuo fue lavado con agua. Los filtrados combinados se evaporaron bajo presión reducida hasta que todo el etanol se hubo evaporado. Comenzó a precipitar un sólido y entonces se enfrió la mezcla en un baño de agua helada con agitación por espacio de 30 min. Se filtró la solución y se lavó el residuo con agua fria. Se secó el residuo para dar 6-bencil-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-isoxazolo [5, 4-c]piridin-3-ol (48.6 g, 70 %, HPLC 94 % de pureza) en forma de sólido amarillento. Después de cierto grado de evaporación adicional de las soluciones madre combinadas, una segunda cosecha dio 10.3 g más (HPLC: 97.7 % de pureza) . Datos de RMN: RMN XH (DMSO-d6, 500 MHz) d = 2.3 (2H, t, J=6 Hz), 2.67 (2H, t, J=6 Hz) , 3.45 (2H, s), 3.7 (2H, s) , 7.2-7.4 (5H, m), 11.3 (1H, s amplio) ppm.
Ejemplo 3
Bromhidrato de 4,5, 6,7-tetrahidro-isoxazolo [5r 4-c]piridin-3-ol
Método A A una solución agitada de 6-Bencil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-isoxazolo [5 , 4-c] iridin-3-ol (11.5 g, 50 mmol) y DMAP (0.61 g, 5 mmol) en acetato de etilo (100 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de (Boc)20 (16.4 g, 75 mmoL) en acetato de etilo (20 mi). Al cabo de 30 min. se agregó DIPEA (4.35 mi, 25 mmol) y cloroformiato de metilo (7.73 mi, 100 mmol) y se agitó la mezcla por espacio de 48 h. Se enfrió la mezcla en un baño de agua helada y se agregó una solución acuosa de amoniaco (25 % p/v, 120 mi) . Al cabo de 15 minutos se separó la fase acuosa, se ajustó el pH a 1.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (10 M) . Esta fase acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo, y estos extractos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporados bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en una solución de HBr gaseoso en ácido acético (33 % p/v, 30 mi) y se agitó la mezcla a 40°C por espacio de 6 horas. Luego se enfrió la mezcla en un baño de agua helada y se agregó etanol (90 mi) . Se formó un precipitado, y se agitó la mezcla en frío durante 1 h más. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con etanol frío y se lo secó para dar bromhidrato de 4, 5, 6, 7-tetrahidro-isoxazolo [-5, 4-c] piridin-3-ol (6.4 g, 58 ¾; HPLC >99 % de pureza) en forma de sólido blanco.
Método B A una solución agitada de 6-bencil- , 5, 6, 7-tetrahidro-isoxazolo [5, 4-c] piridin-3-ol (2.3 g, 10 mmol) en acetato de etilo (25 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó DIPEA (2.6 mi, 15 mmol) y cloroformiato de metilo (2.7 mi, 35 mmol) y se agitó la mezcla por espacio de 48 h. Se enfrió la mezcla en un bao de agua helada y se agregó una solución acuosa de amoníaco (25 % p/v, 30 mi). Al cabo de 15 minutos se separó la fase acuosa y se ajusto el pH a 1.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (10 M) . Esta fase acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo y estos extractos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporados bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en una solución de HBr gaseoso en ácido acético (33 % p/v, 6.3 mi) y se agito la mezcla a 40 °C por espacio de 6 horas. Luego se enfrió la mezcla en un baño de agua helada y se agregó etanol (25 mi) . Se formó un precipitado y se agitó la mezcla en frío durante 1 hora más. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con etanol frío y se lo secó para dar bromhidrato de 4, 5, 6, 7-tetrahidro-isoxazolo [5, 4-c] piridin-3-ol (1.35 g, 58 %, HPLC >99 % de pureza) en forma de sólido blanco. Otra cosecha dio 0.15 g más, por lo que el rendimiento total ascendió a 68 % (HPLC: > 99 % de pureza)-. Datos de RMN: RMN ½ (DMSO-d6, 500 MHz) d = 2.6 (2H, t, J=6 Hz), 3.35 (2H, t, J=6 Hz), 4.3 (2H, s), 9.5 (aprox. 2H, s amplio), aprox. 11.6 (aprox. 1H, s amplio) ppm.
Claims (37)
1. Método para la preparación de THIP que comprende los siguientes pasos: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (2) con un agente de alquilación de la fórmula (3) en la cual R2 . y R3 son independientemente seleccionados entre H, alquilo Q.y-y¿, alquenilo C2-12, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, acilo, arilo, o heteroarilo, optativamente sustituido con un alquilo C1-3.2, alcoxi Ci_i2, o arilo; y L es un grupo saliente, para obtener una sal cuaternaria de la fórmula (4) en la cual L, R2 y R3 son somo se los definiera anteriormente, b) la reacción de la sal cuaternaria de (4) con un agente reductor suave para obtener un compuesto de la fórmula (5) en la cual R2 y R3 son somo se los definiera anteriormente, c) la reacción de un compuesto de la fórmula (5) con un reactivo de la fórmula (6a) en la cual R' es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, . acilo, o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo Ci-i2, alcoxi Ci-i2r o arilo, X es un grupo saliente, Y es 0 o S, Z es 0, S o alquilo Ci-6, optativamente seguida por la reacción con un nucleófilo, para obtener una mezcla de un compuesto de la fórmula (7a) y un compuesto de (7b) en las cuales Y, Z y R' son somo se los definiera anteriormente, d) la reacción de la mezcla de (7a) y (7b) con un nucleófilo, seguida por acidificación, para obtener un compuesto de la fórmula (8a) en la cual Y, Z y R' son somo se los definiera anteriormente, e) la reacción de un compuesto de la fórmula (8a) con un ácido para obtener THIP como una sal por adición de ácido.
2. Método de acuerdo co la reivindicación 1, en donde el paso a) se lleva a cabo en un solvente polar, tal como NMP.
3. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, paso a) , en donde, en el agente de alquilación de la fórmula (3) , R2 y R3 son independientemente seleccionados entre H, metilo, etilo, alilo, fenacilo, fenilo, metoxifenilo y L es seleccionado entre Br, Cl, I, OMs o OTs.
4. Método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente de alquilación de la fórmula (3) es seleccionado entre Mel, EtI, BzBr, -CH3OC6H4CH2Br, alilBr, y los correspondientes mesxlatos (OMs) y tosilatos (OTs) .
5. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la reducción en el paso b) se lleva a cabo en alcohol y agua, tal como etanol acuoso.
6. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el agente reductor suave del paso b) es LiBH4 o NaB¾ .
¦ 7. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones l-ß, paso c) , en donde, en el reactivo de la fórmula (6a), R' es alquilo C1-12 , alquenilo C1-12 , cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-s, acilo, o arilo optativamente sustituido con un alquilo C1-12 , alcoxi C1-12 o arilo, X es seleccionado entre Cl, Br, I, Y es 0 o S Z es O o S.
8. Método de acuerdo con la reivindicación 7, paso c) , en donde el reactivo de la fórmula (6a) es seleccionado entre cloroformiato de alquilo C1-.12 , tal como cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, o clorotioformiato de etilo.
9. Método de acuerdo con la reivindicación 1, paso c) , en donde se protege, en primer lugar, un compuesto de la fórmula (5) como un carbonato o carbamato, tal como un carbonato/carbamato de t-butilo o de 2,2,2-tricloroetilo, y luego se lo hace reaccionar con el reactivo de la fórmula (6a) .
10. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, paso d) , en donde el nucleófilo es un nucleófilo suave, tal- como amoniaco acuoso,- una amina o diamina (tal como metilamina, etilendiamina) , tioles, tiolatos, sulfuros, en -una solución acuosa u orgánica.
11. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, paso d) , en donde a la reacción con un nucleófilo le sigue la acidificación por medio del ajuste del pH a <5.
12. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el paso d) , tras la reacción con el nucléofilo en una solución acuosa, se continúa con la separación de la fase acuosa, la acidificación con un ácido acuoso, y la extracción en una fase orgánica.
13. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde se purifica un compuesto de la fórmula (8a) o una sal del mismo mediante un proceso de extracción de una fase a otra.
14. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde se obtiene un compuesto de la fórmula (8a) con un elevado grado de pureza, superior a 98 %, preferentemente superior a 99 %, de acuerdo con la HPLC.
15. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el paso e) se lleva a cabo utilizando un ácido mineral.
16. Método para la preparación del compuesto de la fórmula (2 ) , que comprende la reacción del compuesto de la fórmula (10) con un agente deshidratante, para obtener un compuesto de la fórmula (2) .
Compuesto de la fórmula o una sal del mismo,
18. Método para la preparación de THIP que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (8a) o una sal del mismo en la cual R' es alquilo C1-12, alquenilo C1-12, cicloalquilo C3-8/ cicloalquenilo 3-sr acilo, o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12, alcoxi C1-12 o arilo, Y es O q S y Z es 0, S o alquileno Ci~6, con un ácido, típicamente un ácido mineral, para obtener THIP como una sal por adición de ácido.
Compuesto de la fórmula en la cual R' es alquilo C1-12, alquenil cicloalquilo C3-8, ' cicloalquenilo C3-8, acilo, optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12 C1-12, o arilo, Y es 0 o S y Z es 0, S o alquilo 0?-6, o o una sal del mismo..
20. Método para la preparación de THIP que comprende los siguientes pasos : a) la reacción de un compuesto de .la fórmula (2) con un agente de alquilación de la fórmula (3) en la cual R2 y R3 son independientemente seleccionados entre H, alquilo i~12r alquenilo C2-i2, cicloalquilo C^-sr cicloalquenilo C3-8, aciló, arilo, o heteroarilo, optativamente sustituido con un alquilo Ci—3.2, alcoxi C\-i2, o arilo, y L es un grupo saliente, para obtener una sal cuaternaria de la fórmula (4) en la cual L, R2 y R3 son somo . se los definiera anteriormente , b) la reacción de la sal cuaternaria de (4) con un agente reductor suave para obtener un compuesto, de la fórmula ( 5 ) en la cual R2 y R3 son somo se _los definiera anteriormente , c'2) la reacción de un compuesto de la fórmula (5) con un reactivo de la fórmula (6b) W (6b) en la cual R es alquilo C1-12, alquenilo C2-3.2, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C3_8, acilo, o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12, alcoxi x-i2, o arilo, U es N o CR1, donde R1 es H, o R, 'es 0, S o NR4 donde R4 es H, o Rf optativamente seguida por la reacción con un nucleófilo, para obtener una mezcla de un compuesto de la fórmula (7c) y un compuesto de ( d) en las cuales R es alquilo C1-12, alquenilo C2-i2 cicloalquilo C3_g, cicloalquenilo C3-8 acilo, o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12, alcoxi Ci-i2r o arilo, U' es NH o CHR1, donde R1 es H, o R, W es 0, S o NR4, donde R4 es' H, o R, 62) la reacción de la mezcla de (7c) y (7d) con un nucleófilo, seguida por acidificación, para obtener un compuesto de la fórmula (8b) en la cual W, ü' y R son somo se los definiera anteriormente, e2) la reacción de un compuesto de la fórmula (8b) con un ácido para obtener THIP en forma de sal por adición de ácido.
21. Método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el paso a) se lleva a cabo en un solvente polar, tal como NMP.
22. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-21, paso a) , en donde, en el agente de alquilación de la fórmula (3) , R2 - y R3 son independientemente seleccionados entre H, metilo, etilo, alilo, fenacilo, fenilo, metoxifenilo y L es seleccionado entre Br, Cl, I, OMs, o OTs.
23. Método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el agente de alquilación de la fórmula (3) es seleccionado entre Mel, EtI, BzBr, -CH3OC6H4CH2Br, alilBr, y los correspondientes mesilatos (OMs) y tosilatos (OTs) .
24. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en donde la reducción en el paso b) se lleva a cabo en alcohol y agua, tal como etanol acuoso.
25. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-24, en donde el agente reductor suave del paso b) es LiBH4 o NaBH4.
. 26. Método de- acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-25, paso c2), en donde, en el reactivo de la fórmula (6b) R es alquilo C%-e, alquenilo C2-6r cicloalquilo C^- , cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo Ci-e, alcoxi C1-6, o fenilo, ü es N o CR1, donde R1 es H, alquilo Ci-6, alquenilo Cz-^r cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo . optativamente sustituido con un · alquilo Ci~6, alcoxi Ci_6, o fenilo, es O, S o NR4, donde R4 es H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, acilo, o fenilo optativamente sustituido con un alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o fenilo.
27. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-26, paso c2), en donde el nucleófilo e seleccionado entre Cl~, Br~, I" o NC-S".
28. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-26, paso c2) , en donde el reactivo de la fórmula (6b) es seleccionado entre un isocianato tal como isocianato de isopropilo o isocianato de fenilo, o un isotiocianato tal como isotiocianato de fenilo, o un ceteno.
29. Método de acuerdo con la reivindicación 20, paso c2) , en donde se protege, en primer lugar, un compuesto de la fórmula (5) como un carbonato o carbamato, tal como carbonato/carbamato de t-butilo o de 2,2,2-tricloroetilo, y luego se lo hace reaccionar con el reactivo de la fórmula (6b) .
30. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-29, paso d2), en donde el nucleófilo es un nucleófilo suave tal como amoniaco acuoso, una amina o diamina (tal como metilamina, etilendiamina) , tioles, tiolatos, sulfuros, en una solución acuosa u orgánica.
31. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-30, paso d2) , en donde a la reacción con un nucleófilo le sigue la acidificación por medio del ajuste del pH a 5.
32. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-31, en donde el paso d2) , tras la reacción con el nucléofilo en una solución acuosa, se continúa con la separación de la fase acuosa, la acidificación con un ácido acuoso, y la extracción en una fase orgánica.
33. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-32, en donde se purifica un compuesto de la fórmula (8b) o una sal del mismo mediante el proceso de extracción de una fase a otra.
34. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-33, en donde se obtiene un compuesto de la fórmula (8b)' con un elevado grado de pureza, superior a 98 %, preferentemente superior a 99 %, de acuerdo con la HPLC .
35. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-34, en donde el paso e2) se lleva a cabo utilizando un ácido mineral.
36. Método para la preparación de THIP que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (8b) o una sal del mismo en la cual R es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, cicloalquilo 3s, cicloalquenilo C3_8, acilo, o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C3-12, alcoxi Ci-12/ o arilo, U' es NH o CHR1, donde R1 es H, o R, W es O, S o N 4, donde R4 es H, o R, con un ácido, típicamente un ácido mineral,- para obtener THIP como una sal por adición de ácido.
37. Compuesto de la fórmula (8b) en la cual R es alquilo C1-12, alquenilo C2-12, cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8, acilo, o arilo optativamente sustituido con uno o más alquilo C1-12, alcoxi Ci-i2r o arilo, U' es NH o CHR1, donde R1 es H, o R, W es O, S o NR4, donde R4 es H, o R, o una sal del mismo.
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