MXPA06001414A - Metodo y dispositivo para incrementar el flujo de agente transdermico. - Google Patents

Abstract

Un miembro de microproyeccion poroso (20, 30, 40, 50) para insertarse en tejido biologico rodeado por fluido intersticial que tiene una pared que incluye superficies interior y exterior, la superficie exterior encerrando sustancialmente a la superficie interior; y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre la superficie interior, el miembro de microproyeccion estando adaptado para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con el tejido durante la insercion del miembro de microproyeccion en el tejido, el miembro de microproyeccion teniendo suficiente porosidad para permitir la migracion del fluido intersticial a traves de la pared del miembro de microproyeccion.

Description

GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, Published: ZW), Eurasian (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), — with intemational search report European (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, Fl, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PL, PT, RO, SE, SI, For two-letter codes and other abhreviations, refer to the "GuidSK, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, Cl, CM, GA, GN, GQ, ance Notes on Codes and Ahbreviations" appearing at ihe hegin-GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette.

MÉTODO Y DISPOSITIVO PARA INCREMENTAR EL FLUJO DE AGENTE TRANSDERMICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a dispositivos para suministro transdérmico y muestreo de agentes. Muy particularmente, esta invención se refiere al suministro transdérmico de agentes a través de la superficie corporal, así como el muestreo transdérmico de agentes de una superficie corporal, tal como glucosa, otros analitos corporales y sustancias de abuso, tales como alcohol y drogas ilícitas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El interés en el suministro transdérmico de agentes benéficos, especialmente agentes tales como péptidos de peso molecular alto, proteínas y oligonucleótidos y vacunas, al cuerpo humano por suministro a través de una superficie corporal continúa creciendo a medida que el número de los agentes médicamente útiles también crece y se hacen disponibles en grandes cantidades y en forma pura. Los términos "agente biológicamente activo", "agente", "sustancia" y "fármaco" se usan intercambiablemente aquí y ampliamente incluyen sustancias fisiológicamente o farmacológicamente activas para producir un efecto o efectos localizados o sistémicos en mamíferos, incluyendo humanos y primates, aves, animales que se usan como mascotas, para deporte o de granja, o para administrarse a animales de laboratorio, tales como ratones, ratas, cobayos, y similares. Los términos indicados también incluyen sustancias, tales como glucosa, otros analitos corporales que se encuentran en el tejido, fluido intersticial y/o sangre, alcohol, sustancias lícitas, y drogas ilícitas, etc., que se pueden muestrear a través de la piel. El suministro transdérmico de los agentes indicados enfrentan problemas significativos. Por ejemplo, en muchos casos, la tasa de suministro o flujo de dichos agentes a través de la piel es insuficiente para producir un efecto terapéutico deseado debido a su peso de tamaño/peso molecular grandes y/o incapacidad para pasar a través de vías naturales (poros, folículos pilosos, etc.) que existen en la piel. Asimismo, el flujo pasivo de moléculas de agente soluble en agua pequeñas (v.gr. , 200 a 500 daltons) a menudo es limitada. Un método para incrementar el suministro transdérmico de agentes es mediante la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal, que comúnmente se refiere como "electrotransporte". Como es bien conocido en la técnica, "electrotransporte" se refiere generalmente al paso de un agente benéfico, v.gr., un fármaco o precursor de fármaco, a través de una superficie corporal, tal como la piel, membranas mucosas, uñas y similares. El transporte del "agente es inducida o incrementada por la aplicación de un potencial eléctrico, que da por resultado la aplicación de corriente eléctrica que suministra o incrementa el suministro del agente. El electrotransporte de agentes a través de una superficie corporal se puede lograr de varias maneras. Un procedimiento de electrotransporte ampliamente usado, iontoforesis, implica el transporte eléctricamente inducido de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de procedimiento de electrotransporte, implica el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico.

La electroporación, otro tipo más de electrotransporte, implica el paso de un agente a través de poros formados al aplicar un pulso eléctrico de voltaje alto a una membrana. En muchos casos, más que uno de estos procedimientos puede estar ocurriendo simultáneamente a diferentes grados. Por consiguiente, al término "electrotransporte" se da aquí su más amplia interpretación posible, para incluir el transporte eléctricamente inducido o incrementado de por lo menos un agente cargado o no cargado, o mezclas del mismo, independientemente del mecanismo(s) específico(s) por el cual el agente está realmente siendo transportado. El suministro de electrotransporte generalmente incrementa el suministro de agente, particularmente especies de peso molecular grande (v.gr., polipéptidos), relativo a suministro transdérmico pasivo o no eléctricamente asistido. Sin embargo, incrementos adicionales en tasas de suministro transdérmico y reducciones en degradación de polipéptido durante el suministro transdérmico son altamente deseables.

Un método para incrementar la tasa de suministro transdérmico de agente implica el pretratamiento de la piel con, o co-suministrando con el agente benéfico, un incremento de penetración de la piel. El término "incrementador de penetración " se usa ampliamente aquí para describir una sustancia que, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual el agente se suministra, incrementa su flujo a través de la misma. El mecanismo puede implicar una reducción de la resistencia eléctrica de la superficie corporal al paso del agente a través de la misma, un incremento en la permeselectividad y/o permeabilidad de la superficie corporal, la creación de vías hidrofílicas a través de la superficie corporal, y/o una reducción en la degradación del agente (v.gr., degradación por enzimas de la piel) durante el electrotransporte. También ha habido muchos intentos para alterar mecánicamente la piel a fin de incrementar el flujo transdérmico, tal como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,814,097 expedida a Ganderton et al., 5,279,544 expedida a Gross et al., 5,250,023 expedida a Lee et al., 3,964,482 expedida a Gerstel et al., Patente de E.U.A. No. Re 25,637 expedida a Kravitz et al. Y publicación del PCT No. WO 96/37155. Los dispositivos descritos típicamente utilizan estructuras tubulares o cilindricas generalmente, aunque Gerstel describe el uso de otras formas, para perforar la capa externa de la piel. Los elementos perforadores descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente desde un miembro plano delgado, tal como una almohadilla o lámina de metal.

Más recientemente, se han hecho intentos para anclar los elementos perforadores delgados de esos dispositivos en la piel a fin de mantener las vías de transmisión de fármaco abiertas, esas vías se cortan a través del estrato córneo por las microproyecciones. Véase, por ejemplo, publicación del PCT No. WO 97/48440. Infortunadamente, debido al tamaño extremadamente pequeño de las microproyecciones, la formación de las barbas y elementos de anclaje similares sobre las microproyecciones es técnicamente desafiante y se añade al costo. Las disposiciones de microproyección descritas en la publicación de PCT No. WO 97/48440 están en la forma de una lámina de metal delgada que tiene una pluralidad de aberturas de transmisión de agente a través de la misma. La lámina tiene una superficie proximal a la piel y una superficie distal. Una pluralidad de microproyecciones grabadas y perforadas con microproyecciones se extienden aproximadamente en forma perpendicular desde la superficie distal a la piel de la lámina. Un depósito adaptado para contener (en el caso de suministro de agente) o recibir (en el caso de muestreo de agente) el agente se coloca sobre la superficie distal a la piel de la lámina. La disposición de microproyección y el depósito de agente después se pasan sobre la superficie de la piel y se mantienen sobre la piel usando una cubierta de adhesivo o medios de aseguramiento similares, como se muestra en la figura 1 de la publicación No. WO 97/48440. Como se ilustra en la figura 1 y como se describe con detalle en la publicación indicada, el miembro de lámina 6, que tiene las microproyecciones 4 extendiéndose desde una superficie distal a la piel de la misma, se coloca sobre la piel con las microproyecciones 4 penetrando la superficie de la piel. El depósito de agente 27 se muestra sobre el lado distal a la piel de la lámina 6. La estructura es mantenida en su lugar sobre la piel 30 por una cubierta 3 que tiene adhesivo revestido sobre por lo menos las superficies periféricas 9 de la misma. Además, las microproyecciones se pueden configurar para incluir varios elementos de retención de la piel, que también ayudan a retener las microproyecciones dentro de la piel. El depósito de agente 27 del dispositivo mostrado en la figura 1 está generalmente compuesto de materiales elásticos suaves tales como geles. Dichos materiales elásticos suaves, e incluso fluidizables, se prefirieron para usarse junto con el miembro de lámina 6 ya que el material de gel podría fluir fácilmente hacia las aberturas del miembro de lámina 6 a fin de entrar en contacto directo con la piel 30. Como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10/045,842 y Publicaciones de Patente de E.U.A. Nos. 2002/0193729,2002/0177839 y 2002/0128599, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad, es posible tener el agente activo que ha de ser suministrado revestido sobre las microproyecciones en vez de estar contenido en un depósito físico. Esto elimina la necesidad de un depósito físico separado y el desarrollo de una formulación o composición de agente específicamente para el depósito. Un inconveniente de sistemas de microproyección revestidos es sin embargo el riesgo de desplazar físicamente el revestimiento de las microproyecciones durante la inserción de las microproyecciones en y hacia la piel (es decir, estrato córneo). A medida que las microproyecciones son insertadas en la piel, el tejido de la piel empujará y frotará contra las microproyecciones y cualquier revestimiento que se haya colocado sobre la misma. Por io tanto, es posible desalojar algo o todo el revestimiento por lo que algo o todo el revestimiento no es insertado en la piel, no expuesto a fluido intersticial y no disuelto y, por lo tanto, no hecho disponible para liberarse en la piel. Un ejemplo de disposición de microproyecciones de la técnica anterior se muestra en la figura 1. La disposición de microproyecciones 10 está compuesta de una lámina 14 con microproyecciones 12 que han sido formadas o grabadas de la lámina 14. El procedimiento de grabado o procedimiento de formación forma microproyecciones 12 y aberturas 16. Las microproyecciones 12 son después dobladas hacia afuera del plano de la lámina 14. Como se muestra en la figura 1 , no hay superficies sobre ninguna de las microproyecciones 12 que sean protegidas. Si la disposición de microproyecciones 10 es colocada sobre e insertada dentro de la superficie corporal, todas las caras de las microproyecciones 12 serán por lo tanto expuestas a contacto con la superficie corporal y el tejido subyacente. Si las microproyecciones 12 tienen un revestimiento 18 dispuesto sobre las mismas, como se muestra en la figura 2, entonces dicho contacto podría desalojar y perturbar los revestimientos 18. Esto podría dar por resultado una cantidad sustancial del agente que no es depositado lo suficientemente lejos dentro del tejido en donde estaría en contacto con fluidos intersticiales. Sin dicho contacto, poco, si acaso lo hay, del agente en el revestimiento sería liberado y estaría disponible para el receptor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención sustancialmente reduce o supera las limitaciones de los sistemas de microproyecciones revestidas de la técnica anterior al suministrar por vía transdérmica un agente biológicamente activo usando una disposición de microproyecciones que tiene una pluralidad de microproyecciones, por lo menos una de las microproyecciones teniendo una región interior que es revestida con un revestimiento sólido, sustancialmente seco que contiene por lo menos un agente biológicamente activo, en donde las microproyecciones pueden ser insertadas dentro y a través del tejido (o estrato córneo) sin exponer sustancialmente el revestimiento a contacto físico con el tejido. El agente biológicamente activo se selecciona para que sea suficientemente potente para ser efectivo cuando es suministrado desde un revestimiento sólido sobre una pluralidad de microproyecciones perforadoras de la piel. El revestimiento preferiblemente tiene suficiente solubilidad en agua de tal manera que cuando las microproyecciones están dispuestas dentro del tejido del paciente el revestimiento es fácilmente y rápidamente disuelto, liberando así el agente biológicamente activo.

Una modalidad de esta invención por lo tanto comprende un 1 miembro de microproyección que tiene superficies interior y exterior, la superficie exterior encerrando sustancialmente a la superficie interior; y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre la superficie interior, el miembro de microproyección estando adaptado para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con la superficie corporal durante la inserción del miembro de microproyección dentro de la superficie corporal. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección incluye una ranura sustancialmente longitudinal.

En otra modalidad, el miembro de microproyección incluye una pluralidad de perforaciones que se extienden a través de las superficies exterior e interior. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección está construido de un material seleccionado del grupo que consiste de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel-titanio y materiales biocompatibles similares.

En otra modalidad, el miembro de microproyección está construido de un material no conductor.

En una modalidad más de la invención, el miembro de microproyección es revestido con un material no conductor. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección tiene una longitud menor que aproximadamente 1000 mieras. Preferiblemente, el revestimiento biocompatible se produce al aplicar una formulación de revestimiento sobre el miembro de microproyección. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de una hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogo de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), un análogo de ACTH, calcitonina, vasopresina, deamino [VaI4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), ¡nterleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinaotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil] carbonil]-L-hidtidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol, hirulog, interferón, interleucina, menotropinas, oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, Inhibidor de aclaramiento de ANP, antagonista de angiotensina 11, agonista de hormona antidiurética, antagonista de bradiquinina, ceredasa, CSI, péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmento FAB, supresor de péptido de IgE, IGF-1 , factor neurotrófico, factor estimulante de colonias, hormona paratiroidea y agonista, antagonista de hormona paratiroidea, antagonista de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidor de renina, timosina alfa-I, trombolítico, FNT, análogo de antagonista de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosán, oligonucleótido y derivados de oligonucleótido, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, y RWJ-671818. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento ¡ncluye por lo menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacuna de la influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de paperas, vacuna de varicela, vacuna de viruela, vacuna de hepatitis, vacuna de tos ferina, vacuna de difteria, vacuna de proteína recombinante, vacuna de ADN y vacuna de cáncer terapéutica. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, dodecilsulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetilamonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos y otros derivados de sorbitán. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) y etilhidroxi-etilcelulosa (EHEC). En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de almidón hidroxietílico, dextrano, alcohol poli(vinílico), óxido de poli(etileno), metacrilato de poli(2- hidroxietilo), poli(n-vinilpirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un vehículo biocompatible seleccionado del grupo que consiste de albúmina humana, albúmina humana biomanipulada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente estabilizador seleccionado del grupo que consiste de un azúcar reductor, azúcar no reductor y polisacárido. Preferiblemente, el azúcar no reductor se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa. Preferiblemente, el polisacárido se selecciona del grupo que consiste de dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Preferiblemente, el azúcar reductor se selecciona del grupo que consiste de apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, primeverosa, vicianosa, rutinosa, scillabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un vasoconstrictor seleccionado del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. En otra modalidad más de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un modulador de abertura de vía seleccionado del grupo que consiste de un agente osmótico, un compuesto zwiteriónico y un agente anti-inflamatorio. Preferiblemente, el agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de sal de disodio de 21 -fosfato de betametasona, fosfato de 21-disodio de triamcinolona acetonida, clorhidrato de hidrocortamato, sal de disodio de 21-fosfato de hidrocortisona, sal de disodio de 21-fosfato de metilprednisolona, sal de sodio de succinato de metilprednisolona, fosfato disódico de parametasona y sal de sodio de 21 -succinato de prednisolona. En una modalidad de la invención, el modulador de abertura de vía comprende un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, sal de citrato, sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente solubilizante/formador de complejo seleccionado del grupo que consiste de alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, éter sulfobutílico-alfa-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina, y éter sulfobutílico-gamina-ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina y éter sulfobutílico-7-beta-ciclodextrina. En una modalidad preferida, la formulación de revestimiento tiene una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoises y mayor que 3 centipoises. Preferiblemente, el revestimiento tiene un espesor menor que 100 mieras. De conformidad con una modalidad adicional de la invención, se provee una microproyección para insertarse en tejido biológico rodeado por fluido intersticial, la microproyección comprendiendo un miembro de microproyección poroso que tiene una pared que incluye superficies ¡nterior y exterior, la superficie exterior encerrando sustancialmente a la superficie ¡nterior; y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre la superficie ¡nterior, el miembro de microproyección estando adaptado para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con el tejido biológico durante la inserción del miembro de microproyección en el tejido, el miembro de microproyección teniendo suficiente porosidad para permitir migración del fluido intersticial a través de la pared del miembro de microproyección. En una modalidad preferida, el miembro de microproyección está construido de un material cerámico. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección tiene una punta cerrada e incluye una pluralidad de perforaciones que se extienden a través de las superficies exterior e interior. En una modalidad de la invención, el miembro de microproyección incluye por lo menos una abertura dispuesta próxima a la punta cerrada. En una modalidad preferida, el miembro de microproyección tiene una longitud menor que aproximadamente 1000 mieras. Preferiblemente, el revestimiento biocompatible se produce al aplicar una formulación de revestimiento sobre el miembro de microproyección. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de una hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogo de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), un análogo de ACTH, calcitonina, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinaotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-hidtidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol, hirulog, interferón, interleucina, menotropinas, oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, Inhibidor de aclaramiento de ANP, antagonista de angiotensina II, agonista de hormona antidiurética, antagonista de bradiquinina, ceredasa, CS!, péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmento FAB, supresor de péptido de lgE, 1GF-1 , factor neurotrófico, factor estimulante de colonias, hormona paratiroidea y agonista, antagonista de hormona paratiroidea, antagonista de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidor de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, FNT, análogo de antagonista de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinaux, ardeparina, dalteparina, defibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosán, oligonucleótido y derivados de oligonucleótido, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, y RWJ- 671818. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacuna de la influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de paperas, vacuna de varicela, vacuna de viruela, vacuna de hepatitis, vacuna de tos ferina, vacuna de difteria, vacuna de proteína recombinante, vacuna de ADN y vacuna de cáncer terapéutica.

En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido mélico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido giutarático, ácido ¡tacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracríiico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, dodecilsulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetilamonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos y otros derivados de sorbitán. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) y etilhidroxi-etilcelulosa (EHEC). En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de almidón hidroxietílico, dextrano, alcohol poli(vinílico), óxido de poli(etileno), metacrilato de poli(2- hidroxietilo), poli(n-vinilpirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento ¡ncluye por lo menos un vehículo biocompatible seleccionado del grupo que consiste de albúmina humana, albúmina humana biomanipulada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente estabilizador seleccionado del grupo que consiste de un azúcar reductor, azúcar no reductor y polisacárido. Preferiblemente, el azúcar no reductor se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa. Preferiblemente, el polisacárido se selecciona del grupo que consiste de dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Preferiblemente, el azúcar reductor se selecciona del grupo que consiste de apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mannosa, tagatosa, primeverosa, vicianosa, rutinosa, scilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un vasoconstrictor seleccionado del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. En otra modalidad más de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un modulador de abertura de vía seleccionado del grupo que consiste de un agente osmótico, un compuesto zwiteriónico y un agente anti-inflamatorio. Preferiblemente, el agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de sal de disodio de 21 -fosfato de betametasona, fosfato de 21 -disodio de triamcinolona acetonida, clorhidrato de hidrocortamato, sal de disodio de 21 -fosfato de hidrocortisona, sal de disodio de 21 -fosfato de metilprednisolona, sal de sodio de succinato de metilprednisolona, fosfato disódico de parametasona y sal de sodio de 21-succinato de prednisolona. En una modalidad de la invención, el modulador de abertura de vía comprende un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, sal de citrato, sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente solubilizante/formador de complejo seleccionado del grupo que consiste de alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa- ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, éter sulfobutílico-alfa-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina, y éter sulfobutílico-gamina-ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina y éter sulfobutílico-7-beta-ciclodextrina. En una modalidad preferida, la formulación de revestimiento tiene una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoises y mayor que 3 centiposes. Preferiblemente, el revestimiento tiene un espesor menor que 100 mieras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista en perspectiva de una disposición de microproyecciones de la técnica anterior que no incorpora ninguna característica protectora; La figura 2 es una vista en perspectiva de una disposición de microproyecciones de la técnica anterior que es similar a la disposición mostrada en la figura 1 , que tiene un revestimiento de agente; La figura 3A es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención en donde la microproyección tiene una configuración similar a una aguja hueca estándar y una ranura longitudinal; La figura 3B es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención en donde la microproyección tiene una configuración similar a una aguja hueca estándar y una pluralidad de perforaciones que se extienden a través de las paredes; La figura 3C es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención en donde la microproyección comprende un material cerámico poroso que tiene una configuración similar a una aguja hueca estándar; La figura 3D es una vista en perspectiva de otra modalidad de la presente invención en donde la microproyección comprende un material cerámico poroso que tiene una configuración similar a una aguja hueca estándar; La figura 4 es una vista en planta superior de una lámina, que ilustra una pluralidad de microproyecciones que han sido grabadas de la lámina y antes de que las microproyecciones sean dobladas perpendiculares a la lámina de conformidad con la invención; La figura 5 es una vista en perspectiva de la lámina mostrada en la figura 4 en donde las microproyecciones han sido dobladas sustancialmente perpendiculares al plano de la lámina de conformidad con la invención; La figura 6 es una vista en planta superior de otra lámina plana, que ilustra una pluralidad de microproyecciones que tienen ranuras grabadas en el cuerpo de las microproyecciones de conformidad con la invención; La figura 7 es una vista en perspectiva de la lámina mostrada en la figura 6 en donde las microproyecciones han sido dobladas sustancialmente perpendiculares al plano de la lámina de conformidad con la invención; La figura 8 es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención que es similar a la modalidad mostrada en la figura 5, pero que también ¡ncluye una grapa de soporte fijada entre las puntas de cada par de microproyecciones; La figura 9 es una vista en perspectiva de una modalidad de la presente invención, similar a la modalidad mostrada en la figura 7, pero que también incluye una grapa de soporte fijada entre las puntas de cada par de microproyecciones; La figura 10A es una vista en planta de una modalidad de la presente invención, que muestra una lámina plana que tiene una pluralidad de grupos de pequeños agujeros grabados en la lámina plana; y La figura 10B es una vista en perspectiva de la lámina plana mostrada en la figura 10A después de que la lámina ha sido modificada para formar una pluralidad de microproyecciones centradas alrededor de agrupaciones de agujeros pequeños.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, cabe entender que esta invención no se limita a materiales, métodos o estructuras particularmente ¡lustrados ya que, desde luego, estos pueden variar. Por lo tanto, aunque un número de materiales y métodos similares o equivalentes a aquellos descritos aquí se pueden usar en la práctica de la presente invención, los materiales y métodos preferidos se describen aquí. También cabe entender que la tecnología usada aquí es para el propósito de describir modalidades particulares de la invención únicamente y no se pretende que sea limitante. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica al cual está dirigida la invención. Además, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente aquí citadas, ya sea anteriormente o posteriormente, se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Finalmente, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el", "la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido determine claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" incluye dos o más de esos agentes; la referencia a "una microproyección" incluye dos o más de esas microproyecciones y similares.

Definiciones El término "superficie corporal", como se usa aquí, se refiere generalmente a la piel, membranas mucosas y uñas de un animal o humano, y la superficie exterior de una planta. El término "transdérmico", como se usa aquí, significa el suministro de un agente en y/o a través de la piel para terapia local o sistémica. El término "flujo transdérmico", como se usa aquí, significa la tasa de suministro transdérmico. El término "co-suministro", como se usa aquí, significa que un agente(s) complementario se administra por vía transdérmica ya sea antes de que el agente sea suministrado, antes y durante el flujo transdérmico del agente, durante el flujo transdérmico del agente, durante y después del flujo transdérmico del agente, y/o después del flujo transdérmico del agente. Además, dos o más agentes biológicamente activos se pueden formular en las formulaciones de revestimiento de la invención, dando por resultado el co-suministro de los agentes biológicamente activos. Los términos "agente biológicamente activo" y "agente", como se usan aquí, se refieren a una composición de material o mezcla que contiene un fármaco que es farmacológicamente efectivo cuando se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Ejemplos de dichos agentes activos incluyen, sin limitación, compuestos de peso molecular bajo, polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos.

Ejemplos adicionales de "agentes biológicamente activos" incluyen, sin limitación, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprólido, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoietina (EPO), factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidiniljcarbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador del factor de crecimiento derivado de plaquetas, cimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activados de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de aclaramiento de ANP, antagonistas de angiotensina 11, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores de péptido de IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores estimulantes de colonia, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, FNT, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, y RWJ-671818. Los agentes biológicamente activos indicados también pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o no irritantes, sales farmacéuticamente aceptables. Además, se pueden utilizar derivados simples de los agentes activos (tales como éteres, esteres, amidas, etc.), que son fácilmente hidrolizados a pH corporal, enzimas, etc.. El término "agente biológicamente activo", como se usa aquí, también se refiere a una composición de material o mezcla que contiene una "vacuna" u otro agente inmunológicamente activo o un agente que es capaz de activar la producción de un agente inmunológicamente activo, y que es directamente o indirectamente efectivo inmunológicamente cuando se administra en una cantidad inmunológicamente efectiva. El término "vacuna", como se usa aquí, se refiere a vacunas convencionales y/o comercialmente disponibles, incluyendo pero sin limitarse 7a vacuna de la influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de paperas, vacuna de varicela, vacuna de viruela, vacuna de hepatitis, vacuna de tos ferina, vacuna de difteria, vacuna de proteína recombinante, vacuna de ADN y vacuna de cáncer terapéutico. El término "vacuna" por lo tanto incluye, sin limitación, antígenos en forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus debilitados o muertos tales como citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de papiloma humano, virus de rubéola y varicela zoster, bacterias debilitadas o muertas tales como Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, estreptocosos del grupo A, Legionella pneumophila, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, y Vibrio cholerae y mezclas de las mismas. Cabe entender que más de un agente biológicamente activo se puede incorporar en las formulaciones de revestimiento y revestimientos producidos a partir de las mismas de esta invención, y que el uso del término "agente biológicamente activo" o ("agente activo") de ninguna manera excluye el uso de dos o más de dichos agentes activos. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "tasa biológicamente efectiva" se deberá usar cuando el agente biológicamente activo sea un agente farmacéuticamente activo y se refiera a la cantidad o tasa del agente farmacológicamente activo necesario para efectuar el resultado terapéutico deseado, a menudo benéfico. La cantidad de agente activo utilizada en los revestimientos de la invención será la cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para lograr el resultado terapéutico deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente farmacológicamente activo particular que se esté suministrando, el sitio de suministro, la severidad de la condición que se esté tratando, el efecto terapéutico deseado y la cinética de liberación para suministrar el agente del revestimiento hacia tejidos de la piel. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "tasa biológicamente efectiva" también se deberá usar cuando el agente biológicamente activo sea un agente ¡nmunológicamente activo y se refiere a la cantidad o tasa de agente inmunológicamente activo necesaria para estimular o iniciar el resultado inmunológico deseado, con frecuencia benéfico. La cantidad del agente inmunológicamente activo utilizada en los revestimientos de la invención será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad del agente activo necesaria para lograr el resultado inmunológico deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente inmunológicamente activo particular que se esté suministrando, el sitio de suministro y la disolución y cinética de liberación para suministrar el agente activo a los tejidos de la piel. Los términos "agente" y "sustancia", como se usa aquí, también incluyen sustancias tales como glucosa, otros analitos corporales que se encuentran en el tejido, fluidos intersticiales y/o sangre, alcohol, sustancias lícitas, y drogas ilícitas, etc., que se pueden muestrear a través de la piel.

El término "microproyecciones", como se usa aquí, se refiere a elementos perforados que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo en la capa de epidermis subyacente, o capas de epidermis y dermis de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y muy particularmente un humano. El término "microproyección" por lo tanto incluye dichas proyecciones a menudo referidas como microcuchillas, lanzas, microagujas, etc. Como se describe aquí con detalle, en una modalidad de la invención, las microproyecciones preferiblemente tienen una longitud de proyección de menos de 1000 mieras, muy preferiblemente menos de 250 mieras. El término "disposición de microproyecciones", como se usa aquí, se refiere a una pluralidad de microproyecciones dispuestas en una disposición para perforar el estrato córneo. Como se describe aquí con detalle, la disposición de microproyecciones se puede formar grabando o troquelando una pluralidad de microproyecciones de una lámina delgada y doblando o plegando las microproyecciones hacia afuera del plano de la lámina para formar una configuración. Los términos "revestimiento biocompatible" y "revestimiento", como se usa aquí, se refieren a una composición que se utiliza para revestir las microproyecciones. En por lo menos una modalidad de la invención, el revestimiento ¡ncluye por lo menos un agente activo en el mismo y, opcionalmente, un vehículo biocompatible. De conformidad con la invención, el revestimiento se selecciona para sus propiedades de adhesión, sus propiedades de estabilización, su capacidad para disolverse rápidamente dentro de la capa de epidermis y su incapacidad para formar estructura que retiene agentes solubles y agentes insolubles cuando se secan sustancialmente sobre las microproyecciones. Como se indicó anteriormente, en una modalidad, la presente invención comprende un dispositivo para formar una micro-ranura a través del estrato córneo para suministrar transdérmicamente un agente biológicamente activo hacia y a través del estrato córneo o muestrear un agente a través del estrato córneo, el dispositivo incluyendo un miembro de microproyección que tiene regiones exterior e interior, la región ¡nterior teniendo un revestimiento biocompatible dispuesto sobre la misma, el revestimiento incluyendo por lo menos un agente, el miembro de microproyección estando adaptado para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con el estrato córneo durante la inserción de la microproyección en el estrato córneo. En otra modalidad de la invención, el dispositivo comprende una pluralidad de microproyecciones, cada una de las microproyecciones teniendo una región ¡nterior que es revestida con un revestimiento sólido, sustancialmente seco que contiene por lo menos un agente biológicamente activo, en donde las microproyecciones se pueden insertar en y a través del tejido (o estrato córneo) sin exponer sustancialmente el revestimiento a contacto físico con el tejido. Haciendo referencia a hora a la figura 3A, se muestra una modalidad de una microproyección 20 que se puede utilizar dentro del alcance de la presente invención. Como se ilustra en la figura 3A, la microproyección 20 tiene una forma que es similar a una aguja de jeringa hueca estándar. La microproyección 20 también incluye una ranura 22 que se extiende hacia atrás desde la punta 24. De conformidad con la invención, la ranura 22 se puede extender parcialmente o completamente sobre la longitud de la microproyección 20. En una modalidad preferida, la ranura 22 se extiende longitudinalmente, como se muestra en la figura 3A, y está preferiblemente dispuesta sustancialmente paralela al eje longitudinal de la microproyección 20. En modalidades adicionales, no mostradas, la ranura 22 se puede extender espiralmente o sustancialmente en forma perpendicular al eje longitudinal. En las modalidades indicadas, también se puede utilizar más de una ranura. De conformidad con la invención, una formulación de revestimiento (descrita con detalle más adelante) está dispuesta sobre la región ¡nterior 26 de la microproyección 20 y se seca para formar un revestimiento sólido 28. Cuando la microproyección revestida 20 es insertada en la piel (es decir, dentro y/o a través del estrato córneo), el contacto de la piel y tejido subyacente con el revestimiento es sustancialmente restringido; la ranura 22 proveyendo medios para los cuales el fluido intersticial del tejido circundante puede entrar en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo.

Haciendo referencia ahora a la figura 3B, se muestra otra modalidad de una microproyección 30 de la invención. Como se ilustra en la figura 3B, la microproyección 30 tiene una forma similar a la microproyección 20 mostrada en la figura 3A. Sin embargo, en esta modalidad, en lugar de una ranura, la microproyección 30 ¡ncluye una pluralidad de perforaciones 32 que se extienden a través de la pared 34 de la microproyección 30. Como se ilustra en la figura 3B, la región interior 36 es revestida similarmente con una formulación de revestimiento para formar un revestimiento sólido 28. De conformidad con la invención, cuando la microproyección revestida 30 es insertada en la piel, el contacto con la piel y tejido subyacente con el revestimiento es restringido similarmente en forma sustancial; las perforaciones 32 en la pared 34 de la microproyección 30 proveen medios por los cuales el fluido intersticial del tejido circundante puede entrar en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. En una modalidad, las microproyecciones 20, 30 son construidas de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel-titanio o materiales biocompatibles similares. En otra modalidad, las microproyecciones 20, 30 son construidas de un material no conductor, tal como un polímero. Alternativamente, las microproyecciones 20, 30 pueden ser revestidas con un material no conductor, tal como Parylene®, o un material hidrofóbico tal como Teflon®, silicio u otro material de baja energía.

Preferiblemente, las microproyecciones 20, 30 tienen una longitud que es menor que aproximadamente 1000 mieras, muy preferiblemente, menor que aproximadamente 500 mieras y un diámetro externo en el intervalo de aproximadamente 20-200 mieras. De conformidad con la invención, las formulaciones de revestimiento aplicadas a las microproyecciones 20, 30 para formar un revestimiento biocompatible sólido 28 pueden comprender formulaciones acuosas y no acuosas. En por lo menos una modalidad, el revestimiento biocompatible 28 incluye por lo menos un agente biológicamente activo que puede comprender, sin limitación, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprólido, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, desamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoietina (EPO), factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador del factor de crecimiento derivado de plaquetas, cimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activados de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de aclaramiento de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores de péptido de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonia, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, FNT, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, y RWJ-671818. El agente biológicamente activo puede incluir además vacunas convencionales y/o comercialmente disponibles, incluyendo pero sin limitarse a vacuna de la influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de paperas, vacuna de varicela, vacuna de viruela, vacuna de hepatitis, vacuna de tos ferina, vacuna de difteria, vacunas de proteína recombinante, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéutico, v.gr., antígenos en forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus debilitados o muertos tales como citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de papiloma humano, virus de rubéola y varicela zoster, bacterias debilitadas o muertas tales como Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, estreptocosos del grupo A, Legionella pneumophila, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, y Vibrio cholerae y mezclas de las mismas. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento ¡ncluye por lo menos un regulador de pH. Ejemplos de dichos reguladores de pH incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido mélico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalilíco, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido Ohidroxibutírico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina o mezclas de los mismos. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo, que puede ser zwiteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico o no iónico, incluyendo sin limitación lauroanfoacetato de sodio, dodecilsulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetilamonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitán, tales como laurato de sorbitán, y alcoholes alcoxilados tales como laureth-4. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades anfifílicas, que puede comprender sin limitación derivados de celulosa tales como hidroxietilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de: almidón hidroetílico, dextrano, alcohol poli(vinílico), óxido de poli(etileno), metacrilato de poli(2-hidroxietilo), poli(n-vinilpirrolidona), polietilenglicol y métodos de los mismos, y polímeros similares. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye un vehículo biocompatible que puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana biológicamente manipulada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosan, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. En otra modalidad, la formulación de revestimiento incluye un agente estabilizador, que puede comprender sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido o un azúcar reductor. Los azúcares no reductores adecuados para usarse en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, estaquiosa o rafinosa. Los polisacáridos adecuados para usarse en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina. Los azúcares reductores adecuados para usarse en los métodos y composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como, por ejemplo apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, y similares; y disacáridos tales como, por ejemplo, primeverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa, y turanosa, y similares. En otra modalidad, la formulación de revestimiento ¡ncluye un vasoconstrictor que puede comprender sin limitación amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de los mismos. Los vasoconstrictores más preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento ¡ncluye por lo menos un "modulador de abertura de vía", que puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (v.gr., cloruro de sodio), compuestos zwiteriónicos (v.gr., aminoácidos), y agentes antiinflamatorios tales como sal de disodio de 21 -fosfato de betametasona, fosfato de 21-disodio de triamcinolonacetonida, clorhidrato de hidrocortamato, sal de disodio de 21 -fosfato de hidrocortisona, sal de disodio de 21 -fosfato de metilprednisolona, sal de disodio de 21 -succinato de metilprednisolona, fosfato de disodio de parametasona y sal de sodio de 21 -succinato de prednisolona, y anticoagulantes tales como ácido cítrico, sales de citrato (v.gr., citrato de sodio), sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA. En otra modalidad más de la invención, la formulación de revestimiento ¡ncluye un agente solubilizante/formador de complejo, que puede comprender alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropilbeta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, éter sulfobutílico-alfa-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina, y éter sulfobutílico-gamma-ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropilbeta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y éster sulfobutílico-7-beta-ciclodextrina.

En otra modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye por lo menos un solvente no acuoso tal como etanol, isopropanol, metanol, propanol, butanol, propilenglicol, sulfóxido de dimetilo, glicerina, N,N-dimetiiformamida y polietilenglicol 400. Preferiblemente, las formulaciones de revestimiento tienen una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoises y mayor que 3 centipoises. En una modalidad de la invención, el espesor del revestimiento biocompatible es menor que 100 mieras, muy preferiblemente, menor que 50 mieras, como se midió a partir de la superficie de microproyección. Haciendo referencia ahora a la figura 3C, se muestra otra modalidad de una microproyección 40 de la invención. De conformidad con la invención, la microproyección 40 tiene una forma y tamaño similares a las microproyecciones 20, 30 mostradas en las figuras 3A y 3B. Sin embargo, en esta modalidad, la microproyección 40 está formada de un material cerámico o similar. Preferiblemente, el material cerámico presenta una alta energía de superficie y tiene una porosidad total en el intervalo de aproximadamente 10-80%. En una modalidad de la invención, el material cerámico tiene un tamaño de poro promedio en el intervalo de aproximadamente 0.5-50 mieras. En la modalidad mostrada en la figura 3C, la porosidad indicada es facilitada (o incrementada) mediante una pluralidad de ranuras 42. Como lo apreciará un experto en la técnica, la porosidad deseada también se puede lograr por otros medios de fabricación convencionales. Como lo apreciará un experto en la técnica, las características de porosidad y/o tamaño de poro del material cerámico usado en la fabricación de las microproyecciones de cerámica se pueden seleccionar con base en la formulación de revestimiento utilizada y/o las características moleculares del agente particular que se está suministrando. Como se ilustra en la figura 3C, la región interior 44 de la microproyección 40 es revestida de manera similar con una formulación de revestimiento para formar un revestimiento sólido 28. De conformidad con la invención, cuando la microproyección revestida 40 es insertada en la piel, el contacto con la piel y tejido subyacente con el revestimiento es sustancialmente restringida de manera similar; el material cerámico poroso provee medios por los cuales el fluido intersticial del tejido circundante puede entrar en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. El agente liberado se difundirá entonces desde la región interior 44 de la microproyección 40, ya sea de regreso a través de la pared de cerámica porosa o a través de la abertura 46 en el extremo de la microproyección 40. i Como se ilustra en la figura 3C, la región interior 44 de la microproyección 40 es revestida de manera similar con una formulación de revestimiento para formar un revestimiento sólido 28. De conformidad con la invención, cuando la microproyección revestida 40 es insertada en la piel, el contacto con la piel y tejido subyacente con el revestimiento es sustancialmente restringida de manera similar; el material cerámico poroso provee medios por los cuales el fluido intersticial del tejido circundante puede entrar en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. El agente liberado se difundirá entonces desde la región interior 44 de la microproyección 40, ya sea de regreso a través de la pared de cerámica porosa o a través de la abertura 46 en el extremo de la microproyección 40. De conformidad con la invención, la formulación de revestimiento aplicada a la microproyección 40 para formar el revestimiento sólido puede comprender de manera similar cualquiera de las formulaciones de revestimiento antes mencionadas. El agente activo puede comprender de manera similar cualquiera de los agentes antes mencionados. Haciendo referencia ahora a la figura 3D, se muestra otra modalidad más de una microproyección 50 de la invención, que se forma preferiblemente de manera similar a partir de un material cerámico poroso. De conformidad con la invención, la microproyección 50 tiene una forma y tamaño similares que la microproyección 30, como se muestra en la figura 3B, incluyendo una pluralidad de perforaciones 52. Sin embargo, en esta modalidad, la microproyección 50 incluye un borde de perforación sólido 54 y una o más aberturas 56 dispuestas próximas al borde de perforación 54 para ayudar en la disolución del revestimiento 28 dispuesto en la región interior de la microproyección 50. De conformidad con la invención, las aberturas 56 pueden comprender varias formas y tamaños para lograr la introducción deseada de fluido(s) intersticial y liberación del agente(s) contenido en el revestimiento. En una modalidad preferida, las aberturas 56 tienen forma curvilínea o forma de valva de concha. Como se ilustra en la figura 3D, la región interior de la microproyección 50 es similarmente revestida con una formulación de revestimiento para formar un revestimiento sólido 28. De conformidad con la invención, cuando la microproyección revestida 50 es insertada en la piel, el contacto con la piel y tejido subyacente con el revestimiento es sustancialmente restringida de manera similar; las perforaciones 52, aberturas 56 y material cerámico poroso proveyendo medios por los cuales el fluido intersticial del tejido circundante puede entrar en contacto con el revestimiento 28, disolviendo así el revestimiento 28 y liberando cualquier agente dispuesto en el mismo. El agente entonces se difundirá desde la región interior de la microproyección 50, ya sea de regreso a través de las perforaciones 52, aberturas 56 o paredes cerámicas porosas de la microproyección 50. De conformidad con la invención, la formulación de revestimiento aplicada a la región interior 50 para formar el revestimiento sólido puede comprender de manera similar cualquiera de las formulaciones de revestimiento antes mencionadas. El agente activo puede comprender de manera similar cualquiera de los agentes antes mencionados. Preferiblemente, las microproyecciones 40, 50 tienen una longitud menor de aproximadamente 1000 mieras, muy preferiblemente menor que aproximadamente 500 mieras y un diámetro externo en el intervalo de 20-200 mieras. Haciendo referencia ahora a la figura 4, se muestra la primera fase en la fabricación de una segunda modalidad general de la invención. Una disposición de microproyección 60A se forma inicialmente a partir de una lámina delgada 61 grabando cualquier material para proveer aberturas 68. Como se muestra en la figura 4, próximas a las aberturas grabadas 68 están las microproyecciones 62 y 64. En esta etapa, las microproyecciones 62 y 64 están ubicadas aún en el plano de la lámina 61. Haciendo referencia ahora a la figura 5, se muestra la disposición de microproyecciones 60B con las microproyecciones 62 y 64 dobladas hacia afuera del plano de la lámina 61 y separadas una de otra por un espacio 66. Como se ilustra en la figura 5, las microproyecciones 62, 64 son preferiblemente dobladas sustancialmente perpendiculares a la lámina 61 y están dispuestas sustancialmente paralelas unas a otras. Como se ilustra adicionalmente en la figura 5, las microproyecciones 62 y 64 incluyen caras internas 67a, 67b, que miran una hacia otra, y superficies externas 65a, 65b. En una modalidad preferida de la invención, después de que las microproyecciones 62, 64 son dobladas hacia afuera de la lámina 61 , una formulación de revestimiento se aplica a por lo menos una, muy preferiblemente, ambas de las superficies internas 67a, 67b de las microproyecciones 62, 64 para formar un revestimiento sólido. De conformidad con la invención, el revestimiento es protegido de ser desalojado o desgastado a medida que las microproyecciones 62, 64 son insertadas en la piel. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de revestimiento se aplica a cada microproyección 62 y 64 antes de que las microproyecciones 62, 64 sean dobladas hacia afuera del plano de la lámina 61. En una modalidad contemplada adicional de la invención, la formulación de revestimiento también se aplica a las superficies externas 65a, 65b de las microproyecciones 62, 64 para formar un revestimiento adicional sobre las mismas. Haciendo referencia ahora a las figuras 6 y 7, se muestra la formación de una modalidad adicional de una disposición de microproyecciones de la invención. Como se ilustra en la figura 6, la disposición de microproyecciones 70A se forma de manera similar grabando aberturas 78 en una lámina delgada de material 71. Dispuestas próximas a las aberturas 78 están las microproyecciones 72, 74. Haciendo referencia ahora a la figura 7, las microproyecciones 72, 74 son similarmente dobladas sustancialmente perpendiculares al plano de la lámina 71 con superficies internas 77a, 77b mirando una a otra. Como se ilustra en las figuras 6 y 7, cada microproyección 72, 74 incluye por lo menos una, preferiblemente una pluralidad de aberturas 79 que están dispuestas en el cuerpo de cada microproyección 72, 74. De conformidad con la invención, las aberturas 79 pueden comprender varias formas y tamaños. En una modalidad preferida, las aberturas son de forma sustancialmente rectangular. En una modalidad preferida de la invención, después de que las microproyecciones 72, 74 son dobladas hacia afuera de la lámina 71, una formulación de revestimiento se aplica de manera similar a por lo menos una, muy preferiblemente ambas de las superficies internas 77a, 77b de las microproyecciones 72 y 74 para formar un revestimiento sólido. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de revestimiento se aplica a cada microproyección 72 y 74 antes de que las microproyecciones 72, 74 sean dobladas hacia afuera del piano de la lámina 71. De conformidad con la invención, las aberturas 79 facilitan el contacto de fluido intersticial del cuerpo con el revestimiento después de que la disposición de microproyección 70B ha sido insertada en la piel. Las aberturas 79 facilitan además la disolución del revestimiento en el espacio protegido entre las microproyecciones 72, 74 que se define por las superficies internas 77a, 77b y la liberación del revestimiento que contiene agente en el cuerpo. En una modalidad contemplada adicional de la invención, la formulación de revestimiento también se aplica a las superficies externas 75a, 75b de las microproyecciones 72, 74 para formar un revestimiento adicional sobre las mismas. Haciendo referencia ahora a la figura 8, se muestra otra modalidad de una disposición de microproyecciones 60C de la invención.

Como se ilustra en la figura 8, la disposición de microproyecciones 60C es similar a la disposición 60B mostrada en la figura 5. Sin embargo, en esta modalidad, la disposición 60C incluye una grapa 80, que está preferiblemente fijada a las puntas de las microproyecciones 62 y 64. De conformidad con la invención, la grapa 80 provee rigidez estructural adicional que ayuda a mantener la distancia entre la superficies internas 67a, 67b entre las microproyecciones 62, 64 (es decir, espacio 66). Haciendo referencia ahora a la figura 9, se muestra otra modalidad más de una disposición de microproyecciones 70C de la invención. Como se ¡lustra en la figura 9, la disposición de microproyecciones 70C es similar a la disposición 70B mostrada en la figura 7 y de manera similar incluye una grapa 80, que es preferiblemente fijada a las puntas de las microproyecciones 72 y 74. El espacio 66 entre las microproyecciones 62, 64 y 72, 74 está dimensionada preferiblemente de tal manera que el par de microproyecciones (v.gr., 62, 64) actúan como un solo dispositivo de penetración y que no hay "centrado", es decir, no hay inserción de tejido entre las microproyecciones a medida que las microproyecciones son insertadas en la piel. Típicamente, el espacio 66 entre pares respectivos de microproyecciones está en el intervalo de aproximadamente 25 mieras a 250 mieras. Preferiblemente, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 tienen una longitud menor que aproximadamente 1000 mieras, muy preferiblemente menor que aproximadamente 500 mieras.

En una modalidad preferida de la invención, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 son construidas de acero inoxidable, titanio, aleación de níquel-titanio o un material biocompatible similar. Alternativamente, las microproyecciones 62, 62, 72, 74 se pueden revestir con un material no conductor tal como Parylene®, o un material hidrofóbico tal como Teflon®, silicio u otro material de baja energía. En una modalidad contemplada adicional, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 se forman a partir de un material no conductor, tal como un polímero. De conformidad con la invención, la formulación de revestimiento se puede aplicar a las microproyecciones 62, 64, 72, 74 mediante una variedad de métodos conocidos. Un método de revestimiento de este tipo comprende revestimiento por inmersión. El revestimiento por inmersión se puede describir como un medio para revestir las microproyecciones al sumergir parcialmente o totalmente las microproyecciones 62, 64, 72, 74 en una solución de revestimiento. Mediante el uso de una técnica de inmersión parcial, es posible limitar el revestimiento a únicamente las puntas de las microproyecciones 62, 64, 72, 74. Un método de revestimiento adicional comprende un revestimiento con rodillo, que utiliza un mecanismo de revestimiento con rodillo que limita de manera similar el revestimiento a las puntas de las microproyecciones 62, 64, 72, 74. El método de revestimiento con rodillo se describe en la solicitud de E.U.A. No. 10/099,604 (Pub. No. 2002/0132054), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Como se describe con detalle en la solicitud indicada, el método de revestimiento con rodillo provee un revestimiento suave que además restringe el revestimiento de ser desalojado de las microproyecciones 62, 64, 72, 74 durante la perforación de la piel. De conformidad con la invención, las microproyecciones 62, 64, 72, 74 además pueden incluir medios adaptados para recibir y/o incrementar el volumen de revestimiento 35, tal como ranuras (no mostradas), irregularidades de superficie (no mostradas) o modificaciones similares, en donde el medio provee área de superficie incrementada sobre la cual se puede depositar una cantidad mayor de revestimiento. Un método de revestimiento adicional que se puede utilizar dentro del alcance de la presente invención comprende revestimiento por aspersión. De conformidad con la invención, el revestimiento por aspersión puede abarcar formación de una suspensión en aerosol de la composición de revestimiento. El revestimiento por patrón también se puede utilizar para revestir las microproyecciones 62, 64, 72, 74. El revestimiento por patrón se puede aplicar usando un sistema de suministro para colocar el líquido depositado sobre la superficie de microproyección. Ejemplos de despachadores de líquido dosificados por precisión adecuados se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,916,524; 5,743,960; 5,741,554; y 5,738,728; que se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Las formulaciones o soluciones de revestimiento de microproyección también se pueden aplicar usando tecnología de inyección de tinta mediante el uso de despachadores de válvula de solenoide conocidos, medios motrices de fluido opcionales y medios de colocación que generalmente son controlados mediante el uso de un campo eléctrico. Otra tecnología de suministro de líquidos de la industria de impresión o tecnología de suministro de líquidos similar conocida en la técnica se puede usar para aplicar el revestimiento por patrón de esta invención. De conformidad con la invención, la formulación de revestimiento aplicada a las microproyecciones 62, 64, 72, 74 para formar el revestimiento sólido puede comprender de manera similar cualquiera de las formulaciones de revestimiento antes mencionadas. El agente activo puede comprender de manera similar cualquiera de los agentes antes mencionados. Haciendo referencia ahora a la figura 10A, se muestra el primer paso en la formación de otra modalidad de la presente invención. La lámina 90 es inicialmente grabada, troquelada o sometida a barrenado con láser para formar una o más agrupaciones 94 de pequeñas aberturas 92. De conformidad con la invención, las aberturas pueden comprender varios tamaños y formas. El segundo paso comprende la deformación o estiramiento de regiones de lámina 90 próximas a las agrupaciones 94 para formar una o más microproyecciones 96. Una formulación de revestimiento es después colocada preferiblemente en el interior de una o más de las microproyecciones 96. La formulación se seca para formar un revestimiento sólido a lo largo de la superficie interior de una o más de las microproyecciones 96. Como lo reconocerá un experto en la técnica, cuando las microproyecciones revestidas 96 son insertadas en el tejido, el revestimiento es protegido y no expuesto a contacto físico con el tejido circundante, las aberturas 92 en la microproyección 96 permiten la disolución subsecuente del revestimiento por el fluido intersticial. En modalidades contempladas adicionales de la invención, la formulación de revestimiento también se puede aplicar a la superficie exterior de las microproyecciones 96. Aunque las agrupaciones 94 se muestran en la figura 10A comprenden una disposición circular de aberturas 92, las aberturas 92 y disposiciones de las mismas pueden comprender varios tamaños y configuraciones. Claramente, la forma circular es más eficiente, ya que permite que todas las aberturas 92 sean incorporadas en la microproyección 96. Aunque no se muestra, el área de la lámina 90 que se deforma para crear cada microproyección 96 podría ser más grande en área que cualquier agrupación específica 94. Esto daría por resultado aberturas 92 que estén dispuestas únicamente cerca de la punta de la microproyección 96. Preferiblemente, la microproyección 96 tiene una longitud menor que aproximadamente 1000 mieras, muy preferiblemente, menor que aproximadamente 500 mieras y un diámetro máximo menor que 200 mieras, muy preferiblemente menor que 100 mieras. Aunque el diseño general de la invención aquí descrito está dirigido a un diseño de microproyección que protege un revestimiento que contiene un agente que ha de ser suministrado, la invención también se puede utilizar junto con el muestreo de un fluido corporal, tal como fluido intersticial. El agente contenido en el revestimiento podría ser uno que incremente la producción de un material deseado, tal como pilocarpina para incrementar la producción de sudor para prueba de fibrosis quística, y/o uno de los agentes anticoagulantes o anticicatrizantes antes mencionados. Como lo apreciará un experto en la técnica, las microproyecciones de la presente invención se pueden utilizar con dispositivos y sistemas transdérmicos pasivos, tales como los sistemas transdérmicos pasivos descritos en las patentes Nos. 6,050,988, 6,083,196, 6,230,051 y 6,219,574, y sistemas transdérmicos activos tales como los sistemas descritos en las patentes Nos. 5,147,296, 5,080,646, 5,169,382 y 5,169,383; cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Varias modificaciones y alteraciones a esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Cabe entender que esta invención no está diseñada para ser inadecuadamente limitada por las modalidades ilustrativas y ejemplos expuestos aquí y que dichos ejemplos y modalidades se presentan a manera de ejemplo únicamente con el alcance de la invención diseñado para ser limitado únicamente por las reivindicaciones expuestas aquí como sigue.

Claims (50)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una microproyección para insertarse en una superficie biológica, que comprende: un miembro de microproyección que tiene superficies interior y exterior, dicha superficie exterior encerrando sustancialmente la superficie interior; y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre la superficie interior, dicho miembro de microproyección estando adaptado para restringir sustancialmente el contacto de dicho revestimiento con la superficie corporal durante la inserción del miembro de microproyección en la superficie corporal.

2.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho miembro de microproyección ¡ncluye una ranura sustancialmente longitudinal.

3.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho miembro de microproyección incluye una pluralidad de perforaciones que se extienden a través de dichas superficies exterior e interior.

4.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho miembro de microproyección está construido de un material seleccionado del grupo que consiste de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel-titanio y materiales biocompatibles similares.

5.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho miembro de microproyección está construido de un material no conductor.

6.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho miembro de microproyección es revestido con un material no conductor.

7.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho miembro de microproyección tiene una longitud menor que aproximadamente 1000 mieras.

8.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho revestimiento biocompatible se produce al aplicar una formulación de revestimiento sobre el miembro de microproyección.

9.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de una hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogo de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), un análogo de ACTH, calcitonina, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (1L-10), glucagon, factor liberador de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinaotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-hidtidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol, hirulog, interferón, ¡nterleucina, menotropinas, oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, Inhibidor de aclaramiento de ANP, antagonista de angiotensina 11, agonista de hormona antidiurética, antagonista de bradiquinina, ceredasa, CSI, péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmento FAB, supresor de péptido de IgE, 1GF-1, factor neuroírófico, factor estimulante de colonias, hormona paratiroidea y agonista, antagonista de hormona paratiroidea, antagonista de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidor de renina, timosina alfa-1 , trombolítico, FNT, análogo de antagonista de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinaux, ardeparina, dalteparina, defibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosán, oligonucleótido y derivados de oligonucleótido, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, y RWJ-671818.

10.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacuna de la influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de paperas, vacuna de varicela, vacuna de viruela, vacuna de hepatitis, vacuna de tos ferina, vacuna de difteria, vacuna de proteína recombinante, vacuna de ADN y vacuna de cáncer terapéutica.

11.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido mélico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos.

12.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, dodeciisulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetilamonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos y otros derivados de sorbitán.

13.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) y etilhidroxi-etilcelulosa (EHEC).

14.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de almidón hidroxietílico, dextrano, alcohol poli(vinílico), óxido de poli(etileno), metacrilato de poli(2-hidroxietiio), poli(n-vin¡lpirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos.

15.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento ¡ncluye por lo menos un vehículo biocompatible seleccionado del grupo que consiste de albúmina humana, albúmina humana biomanipulada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa.

16.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente estabilizador seleccionado del grupo que consiste de un azúcar reductor, azúcar no reductor y polisacárido.

17.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque dicho azúcar no reductor se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa.

18.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque dicho polisacárido se selecciona del grupo que consiste de dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina.

19.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque dicho azúcar reductor se selecciona del grupo que consiste de apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mañosa, tagatosa, primeverosa, vicianosa, rutinosa, scillabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa.

20.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un vasoconstrictor seleccionado del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, ¡ndanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos.

21.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un modulador de abertura de vía seleccionado del grupo que consiste de un agente osmótico, un compuesto zwiteriónico y un agente antiinflamatorio.

22.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque dicho agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de sal de disodio de 21 -fosfato de betametasona, fosfato de 21 -disodio de triamcinolona acetonida, clorhidrato de hidrocortamato, sal de disodio de 21-fosfato de hidrocortisona, sal de disodio de 21-fosfato de metilprednisolona, sai de sodio de succinato de metilprednisolona, fosfato disódico de parametasona y sal de sodio de 21 -succinato de prednisolona.

23.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque dicho modulador de abertura de vía comprende un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, sal de citrato, sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA.

24.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente solubilizante/formador de complejo seleccionado del grupo que consiste de alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, éter sulfobutílico-alfa-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina, y éter sulfobutílico-gamina-ciclodextrina, los agentes solubilizantes/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina y éter sulfobutílico-7-beta-ci odextrina.

25.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento tiene una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoises y mayor que 3 centipoises.

26.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho revestimiento tiene un espesor menor que 100 mieras.

27.- Una microproyección para insertarse en tejido biológico rodeado por fluido intersticial, la microproyección comprendiendo: un miembro de microproyección poroso que tiene una pared que incluye superficies interior y exterior, la superficie exterior encerrando sustancialmente a la superficie ¡nterior; y un revestimiento biocompatible dispuesto sobre la superficie interior, el miembro de microproyección estando adaptado para restringir sustancialmente el contacto del revestimiento con el tejido biológico durante la inserción del miembro de microproyección en el tejido, el miembro de microproyección teniendo suficiente porosidad para permitir migración del fluido intersticial a través de la pared del miembro de microproyección.

28.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho miembro de microproyección está construido de un material cerámico.

29.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho miembro de microproyección tiene una punta cerrada e incluye una pluralidad de perforaciones que se extienden a través de las superficies exterior e interior.

30.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dicho miembro de microproyección incluye por lo menos una abertura dispuesta próxima a la punta cerrada.

31.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho miembro de microproyección tiene una longitud menor que aproximadamente 1000 mieras.

32.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho revestimiento biocompatible se produce al aplicar una formulación de revestimiento sobre el miembro de microproyección.

33.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de una hormona liberadora de hormona iuteinizante (LHRH), análogo de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH), un análogo de ACTH, calcitonina, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF), factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor liberador de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinaotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-hidtidil-L-prol¡namida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor liberador de factor de crecimiento derivado de plaquetas, quimopapaína, colecistocinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol, hirulog, interferón, interleucina, menotropinas, oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, Inhibidor de aclaramiento de ANP, antagonista de angiotensina II, agonista de hormona antidiurética, antagonista de bradiquinina, ceredasa, CSI, péptido relacionado con gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmento FAB, supresor de péptido de IgE, IGF-1 , factor neurotrófico, factor estimulante de colonias, hormona paratiroidea y agonista, antagonista de hormona paratiroidea, antagonista de prostaglandina, pentigétido, proteína C, proteína S, inhibidor de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, FNT, análogo de antagonista de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinaux, ardeparina, dalteparina, defibrótido, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosán, oligonucleótido y derivados de oligonucleótido, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, y RWJ- 671818.

34.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacuna de la influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna de la rabia, vacuna del sarampión, vacuna de paperas, vacuna de varicela, vacuna de viruela, vacuna de hepatitis, vacuna de tos ferina, vacuna de difteria, vacuna de proteína recombinante, vacuna de ADN y vacuna de cáncer terapéutica.

35.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un regulador de pH seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido mélico, ácido pirúvico, ácido tartárico, ácido tartrónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tricarbalílico, ácido malónico, ácido adípico, ácido citracónico, ácido glutarático, ácido itacónico, ácido mesacónico, ácido citramálico, ácido dimetilolpropiónico, ácido tíglico, ácido glicérico, ácido metacrílico, ácido isocrotónico, ácido crotónico, ácido angélico, ácido hidracrílico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina y mezclas de los mismos.

36.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente tensioactivo seleccionado del grupo que consiste de lauroanfoacetato de sodio, dodeciisulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetilamonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos y otros derivados de sorbitán.

37.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un material polimérico seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) y etilhidroxi-etilcelulosa (EHEC).

38.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un polímero hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de almidón hidroxietílico, dextrano, alcohol poli(vinílico), óxido de poli(etileno), metacrilato de poli(2- hidroxietilo), poli(n-vinilpirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos.

39.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un vehículo biocompatible seleccionado del grupo que consiste de albúmina humana, albúmina humana biomanipulada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosán, poliaminoácidos, sacarosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa.

40.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente estabilizador seleccionado del grupo que consiste de un azúcar reductor, azúcar no reductor y polisacárido.

41.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicho azúcar no reductor se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, trehalosa, estaquiosa y rafinosa.

42.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicho polisacárido se selecciona del grupo que consiste de dextrano, almidón soluble, dextrina e insulina.

43.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicho azúcar reductor se selecciona del grupo que consiste de apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, mannosa, tagatosa, primeverosa, vicianosa, rutinosa, scilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, soforosa y turanosa.

44.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un vasoconstrictor seleccionado del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos.

45.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un modulador de abertura de vía seleccionado del grupo que consiste de un agente osmótico, un compuesto zwiteriónico y un agente anti- inflamatorio.

46.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque dicho agente anti-inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de sal de disodio de 21 -fosfato de betametasona, fosfato de 21 -disodio de triamcinolona acetonida, clorhidrato de hidrocortamato, sal de disodio de 21 -fosfato de hidrocortisona, sal de disodio de 21 -fosfato de metilprednisolona, sal de sodio de succinato de metilprednisolona, fosfato disódico de parametasona y sal de sodio de 21 -succinato de prednisolona.

47.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque dicho modulador de abertura de vía comprende un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, sal de citrato, sulfato de dextrina sódico, aspirina y EDTA.

48.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento incluye por lo menos un agente solubilizante/formador de complejo seleccionado del grupo que consiste de alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina, glucosil-alfa-ciclodextrina, maltosil-alfa-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gamma-ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, éter sulfobutílico-alfa-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina, y éter sulfobutílico-gamina-ciclodextrina. Los agentes solubilizantes/formadores de complejo más preferidos son beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-beta- ciclodextrina y éter sulfobutílico-7-beta-ciclodextrina.

49.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicha formulación de revestimiento tiene una viscosidad menor que aproximadamente 500 centipoises y mayor que 3 centiposes.

50.- La microproyección de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho revestimiento tiene un espesor menor que 100 mieras.