MXPA06001485A - Procedimiento para la preparacion de derivados de feniltetrazol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de feniltetrazol.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparacion de derivados de feniltetrazol de la formula (ver formula (II)) en la cual R e Y son como se definen en la descripcion, por ortometalacion directa de (tetrazol-5-il)benceno; los compuestos de la formula (II) son intermediarios utiles par ala preparacion en antagonistas de angiotensina II.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE FENILTETRAZOL
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de feniltetrazol sustituidos, útiles como intermediarios para la preparación de antagonistas de angiotensina II.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se usa los antagonistas de angiotensina II, por ejemplo, en el tratamiento de hipertensión, ansiedad, glaucoma e insuficiencia cardiaca. Varios de estos compuestos están caracterizados por una porción de difeniltetrazoi y pueden estar representados por la siguiente fórmula (I)
(l) en la cual Z es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; y un residuo amino.
Preferiblemente, el residuo Z tiene los siguientes significados, los cuales identifican los antagonistas específicos de angiotensina II: 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1-il (losartán); 2-etoxi-7-carboxi-1 H-bencimidazol-1-il (candesartán); 2-butil-1 ,3-d¡aza-spiro[4,4]non-1-en-4-on-3-il (irbesartán); y (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-ll)-N-pentanoilamino (valsartán). Los intermediarios esenciales para la preparación de compuestos de la fórmula (I) son los feniltetrazoles 2-sustituidos de la fórmula
(II)
en la cual R es hidrógeno, un grupo protector o un grupo salificador e Y es un grupo -B(OR4)2, en que cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6,' o un grupo ZnX, en que X es un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo. Se conocen varios procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (II). Por ejemplo, el procedimiento expuesto en U.S. 5,039,814 o en WO 93/10106 comprende la ortolitlación del feniltetrazol y la reacción subsiguiente de transmetalacion. Los principales inconvenientes de dicho procedimiento estriban en la necesidad de usar un compuesto de organolitio, es decir un compuesto que requiere precauciones especificas de seguridad, cuando se usa a escala industrial, debido a su alta inflamabilidad y reactividad. El documento WO 99/01459 resuelve en parte los problemas que derivan del uso de compuestos de organolitio, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III)
(III)
en la cual R es como se define anteriormente, con un reactivo de Grignard de la fórmula RrMgX en la cual Ri es alquilo de C1-C6 o bencilo y X es como se define anteriormente; en presencia de cantidades catalíticas de una amina secundaria, que actúa como disgregante del reactivo de Grignard; obteniendo así un compuesto de la fórmula (IV)
en la cual R y X son como se definen anteriormente. Este compuesto es sin embargo difícilmente reactivo y no se puede usar como tal en reacciones de "acoplamiento cruzado" para la preparación de compuestos de la fórmula (I). Por lo tanto, se somete este compuesto a una reacción de transmetalación, de acuerdo con procedimientos conocidos, para obtener un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente, el cual es mucho más reactivo. El uso de un reactivo de Grignard, en comparación con un compuesto de organolitio, es indudablemente más seguro, pero no obstante potencialmente peligroso a escala industrial y requiere no obstante procedimientos específicos. Es evidente por lo tanto que hay necesidad todavía de un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de la fórmula II, en particular un procedimiento que no requiera el uso de reactivos de Grignard.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se ha descubierto ahora un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (II) que no implica el uso de reactivos de Grignard y es por lo tanto más seguro; además, este procedimiento es más ventajoso desde el punto de vista industrial, ya que provee mayores rendimientos, es menos costoso e implica menos pasos de preparación. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (II)
en la cual R es hidrógeno, un grupo protector o un grupo salificador e Y es un grupo -B(OR4)2, en que cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de C Ce; o un grupo -ZnX, en que X es un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo; el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (V)
en la cual R es como se define anteriormente, y R2 y R3, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alquilo de CrC6 recto o ramificado, cicloalquilo de C3-C6, trialquilsililo, o R2 y R3 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico, saturado, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; ya sea con un compuesto de la fórmula (VI) ZnX2 (VI) en la cual X es como se define anteriormente; o con un compuesto de la fórmula (Vía) B(OR'4)3 (Vía) en la cual R'4 es independientemente alquilo de C1-C6, y, si se desea, la hidrólisis subsiguiente del éster borónico resultante de la fórmula (II). El término "grupo protector R" significa un grupo protector con anillo de tetrazol conocido en la técnica, preferiblemente un alquilo de CrC6 recto o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos fenilo, a su vez opcionalmente sustituidos, por ejemplo con alcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C4. Los ejemplos preferidos de R son ter-butilo, para-metoxibencilo, tritilo y 1-met¡I-1-fenilet¡lo, prefiriéndose particularmente el último. El término "grupo salificador R" significa, por ejemplo, un metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente sodio, potasio o magnesio, más preferiblemente sodio. Cuando R2 y R3 son grupos alquilo de Ci-C6, son preferiblemente grupos alquilo de Ci-C6, más preferiblemente isopropiio, sec-butilo, ter-butilo, muy preferiblemente isopropiio. Cuando R2 y 3 son grupos cicloalquilo de C3-C3, son preferiblemente ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando R2 y R3 son grupos de alquilsililo, son preferiblemente trimetilsililo. Cuando R4 es un grupo alquilo de C1-C6, es preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4 recto o ramificado, más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropiio, sec-butilo, ter-butilo, muy preferiblemente metilo, etilo, o isopropiio. El término "anillo heterocíclico", como se define anteriormente, significa preferiblemente piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina, más preferiblemente 2,2,6,6-tetrametilpiperidina. Se lleva a cabo la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) o (Vía) típicamente en un solvente de éter, preferiblemente, éter etílico, dioxano, éter metil-ter-butílico, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, o mezclas de los mismos con solventes apolares, preferiblemente hexano, heptano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno, más preferiblemente tetrahidrofurano. La relación estequiométrica de un compuesto de la fórmula (VI) ó (Vía) a un compuesto de la fórmula (V) varía de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0, preferiblemente de 1.1 a 3.0. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los tiempos de reacción dependen de la temperatura y se monitorea el progreso de la reacción mediante métodos analíticos convencionales. Se puede llevar a cabo la hidrólisis de un éster borónico de la fórmula (II) para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula (II), en la cual R4 es hidrógeno, de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo mediante la adición de un ácido mineral u orgánico, en particular ácido fosfórico, clorhídrico o acético, a la mezcla de reacción. Los compuestos de la fórmula (II), en la cual R4 es un grupo 1-metil-1-fenil-etilo e Y es un grupo -B(OR4)2, en el cual R4 es como se define anteriormente, son novedosos y son un objeto adicional de la invención. Los ejemplos preferidos son aquéllos en los cuales cada R4 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo. Se prefieren particularmente los siguientes compuestos: • ácido 2-[2-(1-metil-1-fenil-et¡l)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico;
• éster metílico del ácido 2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico; y • éster isopropílico del ácido 2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-¡l]-fenilborónico. Los compuestos de la fórmula (V) son novedosos y son un objeto adicional de la presente invención. Los ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula (V) son: • 2-[2-t-butil-2H-tetrazol-5-il]-fenil- magnesio-diisopropilamida; • 2-[2-sodio-2H-tetrazol-5-il]-fenil- magnesio-diisopropilamida; y • 2-[2-metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil-magnesio-diisopropilamida, en particular el último. Se pueden preparar los compuestos (V) mediante la reacción de compuestos de la fórmula (III)
(III)
en la cual R es como se define anteriormente, con compuestos de la fórmula (VII) Mg(NR2R3)2 (VII) en la cual F¾ y R3 son como se definen anteriormente. Se lleva a cabo la reacción entre un compuesto de la fórmula (III) y un compuesto de la fórmula (VII) típicamente en un solvente de éter, por ejemplo éter etílico, dioxano, éster metil-ter-butílico, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, o mezclas de los mismos con solventes apolares, preferiblemente hexano, heptano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno, más preferiblemente tetrahidrofurano. La relación estequiométrica de un compuesto de la fórmula (VII) a un compuesto de la fórmula (III) varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3.0, preferiblemente de 1.0 a 2.0. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a la temperatura de reflujo. Los tiempos de reacción dependen de la temperatura y se monitorea el progreso de la reacción mediante métodos analíticos convencionales. Se hacer reaccionar luego el compuesto resultante de la fórmula (V), el cual se puede aislar opcionalmente, con un compuesto de la fórmula (VI) o (Vía). Se pueden obtener los compuestos de la fórmula (VII) de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en DE 100 61 317. Preferiblemente, se hacen reaccionar los compuestos resultantes de la fórmula (VII) con compuestos de la fórmula (Mi) sin ser aislados. Un objeto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (V) para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) (l) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual Z es un heterociclo opcionalmente sustituido, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; o un residuo amido. Preferiblemente, se usa un compuesto de la fórmula (V) para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la cual Z se selecciona entre: 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1-ilo; 2-etoxi-7-carbox¡-1 H-bencimidazoM -ilo; 2-butil-1 ,3-diaza-spiro[4,4]non-1-en-4-o-3-ilo y (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoilamino, muy preferiblemente 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-imidazol-1 -ilo. Se puede llevar a cabo por ejemplo la preparación de un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula (II), de acuerdo con EP 846117 ó WO 95/32962. Los siguientes ejemplos ¡lustran más detalladamente la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de cloruro de 2-[2-í1-metii-1-fenii-etil)-2H-tetrazol-5-in-fenSl- zinc (II)
Se somete el reflujo durante 3 horas una mezcla de 2-(1-metil-1-fenll-2H-tetrazol (5.0 g; 20.3 mmoles) y magnesio-diisopropilamida (solución a 0.75 M en THF; 40 mi). Se emplea subsiguientemente la mezcla y se diluye con una solución de cloruro de zinc (5.4 g; 40.0 mmoles) en THF (29 mi). Se somete a reflujo la mezcla resultante durante 2 horas adicionales. El análisis 1H-RMN, después de un tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión a organozinc superior a 96%.
EJEMPLO 2 Preparación de cloruro de 2-r2-tritil-2H-tetrazol-5-¡n-fenil-magnesio diisopropilamida (V)
Se sometió a reflujo durante 3 horas una mezcla de 1-tritil-5-feniI-2H-tetrazol (7.9 g; 20.3 mmoles) y magnesio-diisopropilamida (solución a 0.75 M en THF; 40 mi). El análisis H-RMN, después de un tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión al 67% a organomagnesio.
EJEMPLO 3 Preparación de cloruro de 2-r2-t-butii-2H-tetrazol-5-in-fenil-maqnesio diisopropilamida (V)
Se sometió a reflujo durante 3 horas a una mezcla de 1-t-butil-5-feniI-2H-tetrazol (4.1 g; 20.3 mmoles) y magnesio-diisopropilamida (solución a 0.75 M en THF; 40 mi). El análisis H-R N, después de un tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión al 75% a organomagnesio.
EJEMPLO 4 Preparación de cloruro de 2-r2-sodio-2H-tetrazol-5-in-fen¡l-magnesio diisopropilamida (V)
Se sometió a reflujo durante 3 horas a una mezcla de sal de 5-fenil-2H-tetrazol sodio (3.4 g; 20.3 mmoles) y magnesio-diisopropilamida (solución a 0.75 M en THF; 40 mi). El análisis 1H RMN, después de un tratamiento con agua deuterada, evidencia una conversión al 75% a organomagnesio.
EJEMPLO 5 Preparación de 2-Í2-Í1 -metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il¾-fenil)-maqnesio- isopropilamida (V)
Se carga un reactor de 2 litros con 600 mi de una solución a 0.75
M de magnesio-diisopropilamida y 100 g de 2-(1 -metil-1 -fenil-etil)-5-fenil-2H-tetrazol. Se somete a reflujo la mezcla durante 4 horas, se siembra luego la reacción con 1 g de 2-(2-( -metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-iI)-fenil)-magnesio-isopropilamida y se somete al reflujo luego durante 16 horas adicionales. Se enfría la mezcla resultante a 20-30°C, se filtra por succión bajo atmósfera inerte, se lava luego con THF para proveer 102 g de 2-(2-( 1 -metil-1 -fen il-etil)-2H-tetrazol-5-¡l)-fenil)-magnesio-isopropilamida. 1H RMN (CD3OD), (d, ppm): 8.15 (1H, m); 7.43 (3H, m); 7.31 (3H, m); 7.18 (2H, d); 2.91 (2H, set); 2.20 (6H, s); 1.02 (12H, d).
EJEMPLO 6 Preparación de ácido 2-(2-(1 -metil-1 -fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)- borónico (II)
Se carga un reactor de 2 litros con 102 g de 2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-magnesio-isopropilamida y 250 mi de THF. Se enfría la suspensión a 0-5°C y se le añade 58.3 g de borato de trimetilo en 20 minutos. Se calienta luego la mezcla gradualmente a temperatura ambiente, se deja bajo agitación por lo menos durante 2 horas, se diluye luego a pH 2.5-3 con ácido fosfórico. Se calienta la solución resultante a 30-35°C y se mantiene a esa temperatura durante 2 horas, se interrumpe luego la agitación y se desecha la fase acuosa. Se añaden 250 mi de agua a la fase orgánica y se concentra la mezcla resultante al vacío para remover el THF. Se diluye la mezcla resultante con 60 mi de tolueno y se deja bajo agitación a temperatura ambiente por lo menos durante 3 horas. Se filtra el producto precipitado y se lava con agua y tolueno. Después de secar a 60°C al vacío, se obtiene 60 g de ácido 2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-borónico. 1H RMN (DMSO de), (d. ppm): 8.00 (2H, s); 7.90 (1H, m); 7.48
(3H, m); 7.31 (3H, m); 7.18 (2H, d); 2.15 (6H, s).
EJEMPLO 7 Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H tetrazol-5-il)-fenil)-borónico (18)
Se carga con reactor de 2 litros con 102 g de 2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-magnesio-isopropilamida y 250 mi de THF. Se enfría la suspensión a 0-5°C y se le añade 58.3 g de borato de trimetilo, en 20 minutos. Se calienta luego la mezcla gradualmente a temperatura ambiente, se deja bajo agitación por lo menos durante 2 horas, se diluye luego con agua y tolueno. Se desecha la fase acuosa y se evapora la fase orgánica a un residuo. Se obtienen 70 g de un aceite que consiste en éster metílico del ácido 2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-borónico. 1H R N (DMSO, d6), (d, ppm): 7.90 (1 H, m); 7.48 (3H, m); 7.31 (3H, m); 7.18 (2H, d); 3.17 (6H, s); 2.15 (6H, s). Siguiendo el mismo procedimiento, se obtiene éster isopropííico del ácido 2-(2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il)-fenil)-borónico.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) en la cual R es hidrógeno, un grupo protector o un grupo salificador e Y es un grupo -B(OR4)2, en que cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6; o un grupo -ZnX, en que X es un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo; caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (V) (V) en la cual R es como se define anteriormente, y F¾ y R3, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, son alquilo de C1-C6 rectos o ramificados, cicloalquilo de C3-C6, trialquilsililo, o R2 y R3, tomados juntos con el átomo de nitrógeno ai cual están enlazados, forman un anillo heterocíclico, saturado, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; ya sea con un compuesto de la fórmula (VI) ZnX2 (VI) en la cual X es como se define anteriormente; o con un compuesto de la fórmula (Vía), B(OR'4)3 (Vía) en la cual cada R'4 es independientemente alquilo de C1-C6 y, si se desea, la hidrólisis subsiguiente de éster borónico resultante de la fórmula (II). 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la relación estequiométrica de un compuesto de la fórmula (VI) o (Vía) a un compuesto de la fórmula (V) varía de 1.0 a 5.0. 3 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la relación estequiométrica de un compuesto de la fórmula (VI) o (Vía) a un compuesto de la fórmula (V) varía de 1.1 a 3.0. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque se lleva a cabo la reacción en un solvente de éter o mezclas de los mismos con un solvente apolar, a una temperatura que varía de 20°C a la temperatura de reflujo. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se prepara un compuesto de la figura (V) mediante la reacción entre un compuesto de la fórmula (III) en la cual R es como se define en la reivindicación 1 , con un compuesto de la fórmula (VII) Mg(NR2R3)2 (VII) en la cual R2 y R3 son como se definen en la reivindicación . 6 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la relación estequiométrica de un compuesto de la fórmula (VII) a un compuesto de la fórmula (III) varía de 0.5 a 3.0. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la relación estequiométrica de un compuesto de la fórmula (VII) a un compuesto de la fórmula (III) varía de 1.0 a 2.0. 8.- Un compuesto de la fórmula (II), como se define en la reivindicación 1 , caracterizado porque R es un grupo 1-metil-1-fenil-etilo e Y es un grupo -B(OR4)2, en el cual R4 es como se define en la reivindicación 1. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque cada R4 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque consiste en: ácido 2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico; éster metílico del ácido 2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico; éster isopropropílico del ácido 2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenilborónico. 11. - Un compuesto de la fórmula (V) en la cual R, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque consiste en 2-[2-t-butil-2 H-tetrazol-5-i l]-fen ii-magnesio-diisopropilamida; 2-[2-sodio-2H-tetrazol-5-il]-fenil-magnesio-diisopropilamida; o 2-[2-(1-metil-1-fenil-etil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil-magnesio-díisopropilamida. 13. - El uso del compuesto de la fórmula (V) como se define la reivindicación 11 ó 12, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) (l) en la cual Z es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; o un residuo amido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el compuesto de la fórmula (I) el residuo Z se selecciona entre: 2-butil-4-cloro-5 hidroximetil-imidazol-1-ilo; 2-etoxi-7-carboxi-1H-bencimidazol-1-ilo; 2-butil-1 ,3-diaza-spiro[4,4]non-1 -en-4-on-3-ilo y (S)-N-(1 -carboxi-2-metilprop-1 -il)-N-pentanoilamino.
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