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MXPA06001139A - Combinacion de principio activo que comprende un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico y un modulador del canal del ion potasio. - Google Patents

Combinacion de principio activo que comprende un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico y un modulador del canal del ion potasio.

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MXPA06001139A
MXPA06001139A MXPA06001139A MXPA06001139A MXPA06001139A MX PA06001139 A MXPA06001139 A MX PA06001139A MX PA06001139 A MXPA06001139 A MX PA06001139A MX PA06001139 A MXPA06001139 A MX PA06001139A MX PA06001139 A MXPA06001139 A MX PA06001139A
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MX
Mexico
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combination
medicament
active ingredient
prophylaxis
manufacture
Prior art date
Application number
MXPA06001139A
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English (en)
Inventor
Helmut-Heinrich Buschmann
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Esteve Labor Dr
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Publication date
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Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion de principio activo que comprende al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico y al menos un modulador del canal ionico de potasio, un medicamento que comprende dicha combinacion de principio activo, una formulacion farmaceutica que comprende dicha combinacion de principio activo y el uso de dicha combinacion de principio activo para la fabricacion de un medicamento.

Description

COMBINACIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO QUE COMPRENDE UN COMPUESTO 2,5-D H DROX BENCENOSULFÓN CO Y UN MODULADOR DEL CANAL DEL ION POTASIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación de principio activo que comprende al menos un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfónico y al menos un modulador del canal iónico de potasio, un medicamento que comprende dicha combinación de principio activo, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de principio activo y el uso de dicha combinación de principio activo para la fabricación de un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales del ion potasio (K+) desempeñan un papel crucial en muchos procesos fisiológicos, por ejemplo en la regulación del tono vascular. En consecuencia, los principios farmacológicamente activos que actúan como moduladores de la actividad del canal de K+, como los abridores del canal de K+ o los bloqueadores del canal de K+, han conseguido una importante relevancia en el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el canal de K+, tales como enfermedades vasculares, diabetes o hipercolesterolemia .
Mientras que los moduladores convencionales del canal de K+ son eficaces en el tratamiento de tales trastornos relacionados con el canal de K+, en algunos casos muestran efectos secundarios no deseados, que van desde efectos molestos como la cefalea hasta casos con un riesgo para la vida, como las cardiomiopatías .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por tanto, fue objeto de la presente invención proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con el canal del ión potasio (K+) , que preferiblemente no muestre los efectos secundarios no deseados de los moduladores de + conocidos o que dichos efectos sean al menos frecuentes en menor grado y/o menos pronunciados. Sorprendentemente, se ha encontrado que la eficacia farmacológica de los moduladores del canal de K+ puede incrementarse mediante su administración en combinación con uno o más compuestos 2 , 5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general I presentada a continuación. En consecuencia, la dosis del modulador del canal de K+ puede reducirse, produciéndose menos efectos secundarios no deseados, menos pronunciados hasta incluso ninguno. Así, un aspecto de la presente invención es una combinación de principio activo que comprende al menos un compuesto 2 , 5-dihidroxibencenosulfónico de fórmula general I, en la que R representa H o S03~, M representa al menos un catión, n representa 1 ó 2 , m representa 1 ó 2 , opcionalmente en forma de un solvato farmacéuticamente aceptable, y (B) al menos un modulador del canal de K+. El catión M en los compuestos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general I puede ser cualquier catión fisiológicamente aceptable conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, de P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Editores), "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selections and Use", Verlag Helvética Chimica Acta, Zürich, Suiza, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002. La descripción bibliográfica correspondiente se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la presentación. Los expertos en la técnica entienden que el catión M debe seleccionarse de tal manera que la carga global del compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfónico de fórmula general I sea neutra.
La presente invención incluye el uso de una mezcla de al menos dos de los compuestos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos de la fórmula general I mencionados anteriormente, así como sales mezcladas de estos compuestos, es decir, compuestos con diferentes cationes M y/o diferentes residuos 2,5-di idroxibencenosulfónicos como componente (A) . Preferiblemente, el (los) catió (es) M de los compuestos 2, 5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general I se selecciona (n) del grupo que consiste en Ca2+, Mg2+, Na+, K+ y [NH4-XRX]+, en la que x es O, 1, 2, 3 ó 4 R representa un radical alquilo Ci_ ramificado o lineal . Si x es superior a l, es decir, si dos o más radicales alquilo están presentes en el catión [NH4_XRX]+, pueden ser idénticos o diferentes, prefiriéndose radicales alquilo idénticos . Preferiblemente, la combinación de principio activo de la presente invención puede comprender uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en 2,5-di idroxibencenosulfonato de calcio (dobesilato de calcio) , 2, 5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato) y 2, 5-dihidroxibenceno-l,4-disulfonato de bis (dietilamina) (persilato) . De manera particularmente preferible según la presente invención, se usa 2 , 5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (dobesilato de calcio) para la combinación del principio activo. Los compuestos 2 , 5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general I utilizados de manera inventiva, también pueden estar en forma de solvatos, particularmente en forma de hidratos. La fabricación de los compuestos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general I, así como sus solvatos, puede conseguirse con el uso de los reactivos y métodos conocidos por los expertos en la técnica. La fabricación de 2 , 5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (dobesilato de calcio) y 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato) se conoce, por ejemplo, de "The Merck Index" -13 edición, Merck & Co., R. Rahway, Nueva Jersey., EE.UU., 2001. Dicha descripción bibliográfica se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción. La fabricación de 2 , 5-dihidroxibenceno-l, 4-disulfonato de bis (dietilamina) (persilato) se conoce por ejemplo de la patente francesa FR 73/17709 (publicación número 2.201.888). La descripción respectiva se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción. Según la presente invención, cualquier modulador del canal de K+ conocido puede usarse en la combinación inventiva de principio activo como componente (B) . Es bien conocido por los expertos en la técnica que existen diferentes tipos y subtipos de canales de K+, por ejemplo, de Christopher G. Sobey "Potassium Channel Function in Vascular Disease" , Arterioscler. Throm. Vasc. Biol . , Enero de 2001, páginas 28 y siguientes, que se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción. Generalmente, los diferentes moduladores del canal de K+ muestran una actividad diferente para los diferentes canales de K+. Puede probarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, para cuyo canal de K+ un modulador del canal de + determinado muestra la mejor actividad. Preferiblemente, el modulador del canal de K+ según el componente (B) de la combinación inventiva de principio activo puede ser un abridor del canal de K+. Los expertos en la técnica conocen bien los abridores del canal de K+ que pueden usarse como componente (B) así como los métodos para su preparación. Preferiblemente, la combinación inventiva de principio activo comprende uno o más abridores del canal de + seleccionados del grupo que consiste en derivados bencimidazol de fórmula general I, en la que X representa O , S o NCN, Y representa O o S, R1 representa hidrógeno, NH2 o alquilo Ci-6 ramificado o lineal , R2, R3, R4, R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3/ N02 , NH2, OH , alcoxilo Ci-6 , C (=0)-fenilo o S02NRARB, en el que RA y RB, idénticos o diferentes, representan H o alquilo C i_6 , R6 representa hidrógeno o N02 , R7 representa hidrógeno, halógeno, fenilo, CF3 o N02 < o R8 representa hidrógeno o N02 , o R6 y R7 o R7 y Rs junto con los dos átomos puente de carbono del anillo de fenilo forman un anillo carbocíclico C4-7, que puede ser saturado, insaturado o aromático, R9 es hidrógeno, halógeno, N02 o S02NRARB, en el que R¾ y RB, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo opcionalmente en forma de una sal correspondiente, o un solvato correspondiente de la misma, preferiblemente el derivado de bencimidazol de fórmula general I es 1- [2-hidroxi-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (NS1619) , 6-amino-l,2-dihidro-l-hidroxi-2-imino-4-piperidinopirimidina (minoxidil) , (R) - (-) -2- [4- (4-metil-6-oxo-l, 4 , 5 , 6 , -tetrahidropiridacin-3-il) fenilhidrazono] propanodinitrilo (levosimendan) , éster etílico del ácido N- [2-amino-4- (4-fluorobencilamino) fenil] carbámico (retigabina) , (-) -3- [5-oxo-2- (trifluorometil) -1, 4 , 5 , 6, 7, 8-hexahidroquinolin- (S) -il]benzonitrilo (ZD-0947) , 2-amino~5- (2-fluorofenil) -4-metil-lH-pirrol-3-carbonitrilo (NS-8) , (3S, 4R) -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-4- (2-oxopiperidin-l-il) -N-fenil-l-benzopiran-6-sulfonamida (KCO-912) , (6-cloro-3- (1-metilciclopropilamino) -4H-tieno [3 , 2-e] [1,2,4] tiadiacina-1,1-dióxido (NN-414) , ABT-598, clorhidrato de iptakalim, pinacidil, cromakalim, levcromakalim, aprikalim, nitrato-éster de N- (2-hidroxietil) iridin-3 -carboxamida (nicorandil) , (+) - (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6- (trifluorometil) -2H-indol-2-ona y ( (3S) - (+) - (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6- (trifluorometil) -2H-indol-2-ona (igualmente conocida como BMS-204352) . Más preferiblemente, el NS1619 y/o el pinicidil se usan como abridores del canal de K+ en la combinación de principio activo según la presente invención. La fabricación de los abridores del canal del ion potasio anteriormente indicados, se conoce bien por los expertos en la técnica, por ejemplo, para los derivados de bencimidazol del documento EP 0 477 818 A2, incorporado en el presente documento como referencia y que forma parte de la descripción. Preferiblemente, la combinación inventiva de principio activo, comprende el componente (A) en una cantidad de 0,1 µ? a 100 µ?, más preferiblemente de 1 µ? a 10 µ? y el componente (B) en una cantidad de 0,001 µ? a 100 µ?, más preferiblemente de 0,01 µ? a 10 µ?. También preferiblemente, la combinación inventiva de principio activo comprende el componente (A) en una cantidad de 10 mg a 1000 mg, preferiblemente 50 mg a 500 mg, y el componente (B) en una cantidad de 1 mg a 100 mg, preferiblemente 5 mg a 50 mg.
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento que comprende una combinación inventiva de principio activo y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar . Dicho medicamento es particularmente adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual masculina, preferiblemente la disfunción eréctil, la disfunción sexual femenina, la hipertensión, la diabetes mellitus de tipo I, la diabetes mellitus de tipo II, la hipercolesterolemia, la inestabilidad vesical, la incontinencia urinaria, el asma, la lesión isquémica, la insuficiencia isquémica cerebral, enfermedades cardiovasculares, el parto prematuro o la detención del parto como preparación para la cesárea, estimulación del crecimiento capilar, la epilepsia, los trastornos gastrointestinales que incluyen úlceras y dispepsia, espasmos, inflamaciones, enfermedades inflamatorias y/o cáncer. La indicación para la incontinencia urinaria incluye también las indicaciones para la micción urgente (incontinencia por urgencia) , hiperreflexia, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia mixta y enuresis, así como otras conocidas por los expertos en la técnica.
Para una descripción más detallada de estas definiciones y una estandarización de la terminología, se hace referencia a Abrams et al . , Neurology and Urodynamics 21:167-178 (2002). La parte correspondiente de la descripción se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción. Otro aspecto de la presente invención es el uso de una combinación inventiva de principio activo para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual masculina, preferiblemente la disfunción eréctil, la disfunción sexual femenina, la hipertensión, la diabetes mellitus de tipo I, la diabetes mellitus de tipo II, la hipercolesterolemia, la inestabilidad vesical, la incontinencia urinaria, el asma, la lesión isquémica, la insuficiencia isquémica cerebral, enfermedades cardiovasculares, el parto prematuro o la detención del parto como preparación para la cesárea, como estimulación del crecimiento capilar, la epilepsia, los trastornos gastrointestinales que incluyen úlceras y/o la dispepsia, espasmos, inflamaciones, enfermedades inflamatorias y/o cáncer. Los expertos en la técnica entienden que los componentes (A) y (B) de la combinación de principio activo según la presente invención, pueden administrarse simultánea o secuencialmente uno con otro, pudiendo administrarse en cada caso los componentes (A) y (B) por idénticas o distintas vías de administración, por ejemplo, oral o parenteral . Preferiblemente, ambos componentes (A) y (B) se administran simultáneamente en una misma forma de administración. Otro aspecto de la presente invención son las formulaciones farmacéuticas en diferentes formas farmacéuticas que comprenden una combinación inventiva de principio activo y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos uno auxiliar. Como bien saben los expertos en la técnica, las formulaciones farmacéuticas pueden, dependiendo de su vía de administración, contener igualmente una o más sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención pueden producirse según los procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, de los índices de materias de: "Pharmaceutics : the Science of Dosage Forms", segunda edición, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology" , segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" , Lachman L. , Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones correspondientes se incorporan en el presente documento como referencia y forman parte de la descripción. En una realización preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica es adecuada para la administración oral . Si la formulación farmacéutica es adecuada para la administración oral, puede estar preferiblemente en forma de un comprimido, una cápsula o una suspensión.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La formulación farmacéutica para administración oral de la presente invención, también puede estar en forma de multipartículas , preferiblemente perlas o granulos, que opcionalmente se comprimen en un comprimido, se introducen en una cápsula o se suspenden en un liquido adecuado. Los líquidos adecuados se conocen por los expertos en la técnica. En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida. Al incorporar uno o ambos de estos componentes al menos parcial o completamente en una forma de liberación sostenida, es posible prolongar la duración de su efecto, permitiendo los efectos beneficiosos de dicha forma de liberación sostenida, por ejemplo, el mantenimiento de concentraciones constantes en la sangre. Las formas adecuadas de liberación sostenida, así como los materiales y métodos para su preparación, se conocen por los expertos en la técnica, por ejemplo, de los índices de materias de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, ?.?. (Eds . ) , Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Ratón (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J. , "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las respectivas descripciones bibliográficas se incorporan como referencia y forman parte de la descripción. Si la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos uno de los componentes (?) y (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida, dicha liberación sostenida puede conseguirse preferiblemente por la aplicación de al menos un recubrimiento o una matriz que comprenda al menos un material de liberación sostenida. El material de liberación sostenida se basa preferiblemente en un polímero semisintético o sintético, natural, no hidrosoluble, opcionalmente modificado, o en una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso semisintético o sintético, natural o en una mezcla de al menos dos de los componentes anteriormente mencionados . Los polímeros no hidrosolubles que se usan para producir el material de liberación sostenida se basan preferiblemente en una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de los poli (met) acrilatos, más preferiblemente poli (met) acrilatos de alquilo (¾_ ) , poli (met) acrilatos de dialquilamino (Ci-4) alquilo (Ci_ ) y/o copolímeros o mezclas de los mismos, y particularmente muy preferiblemente copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una relación molar monomerica de 2:1 (Eudragit NE30D"") , copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de etilo-cloruro de trimetilamonio con una relación molar monomerica de 1:2:0,1 (Eudragit RS®) , copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de etilo-cloruro de trimetilamonio con una relación molar monomérica de 1:2:0,2 (Eudragit Kl ) , o una mezcla de al menos dos de los copolímeros anteriormente citados. Estos materiales de recubrimiento están comercialmente disponibles como dispersiones acuosas de látex al 30% en peso., es decir, como Eudragit RS30DS, Eudragit NE30?@ o Eudragit RL30D¾, y también pueden utilizarse como tales para fines de recubrimiento . En otra realización, el material de liberación sostenida se basa en derivados de celulosa no hidrosolubles, preferiblemente alquilcelulosa, particularmente preferible etilcelulosa o ésteres de celulosa, por ejemplo, acetato de celulosa. Las dispersiones acuosas de etilcelulosa están comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo las marcas Aquacoat@ o Surelease". Como ceras, grasas o alcoholes grasos, semisintéticos o sintéticos, naturales, el material de liberación sostenida puede basarse en cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol cetilestear lico o una mezcla de al menos dos de estos componentes Los polímeros de material de liberación sostenida anteriormente indicados, pueden comprender también un plastificante convencional fisiológicamente aceptable, en cantidades conocidas por los expertos en la técnica. Ejemplos de plastificantes adecuados son los diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico alifático o aromático C6-C40 y un alcohol alifático Ca-C8, por ejemplo, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo, esteres hidrófilos o lipófilos del ácido cítrico, por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles, propilenglicoles, ésteres de glicerol, por ejemplo, triacetina, Myvacet° (mono y diglicéridos acetilados, C23H44O5 a C25H4707) , triglicéridos de cadena media (Miglyol"8) , ácido oleico o mezclas de al menos dos de los dichos plastificantes . Las dispersiones acuosas de Eudragit RS y opcionalmente de Eudragit KL@ contienen preferiblemente citrato de trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno o más plastificantes en cantidades de, por ejemplo, 5 al 50% en peso, en función de la cantidad de polímero (s) utilizado (s) . El material de liberación sostenida también puede contener otras sustancias convencionales auxiliares conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, lubricantes, pigmentos coloreados o tensioactivos.
La formulación farmacéutica de la presente invención también puede comprender al menos uno de los componentes (A) y (B) cubierto con una forma de recubrimiento entérica que se disuelve como una función del pH. Debido a este recubrimiento, parte de o toda la formulación farmacéutica puede atravesar el estómago sin disolverse, y los componentes (A) y/o (B) se liberan únicamente en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5. El recubrimiento entérico puede basarse en cualquier material entérico conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, en copolímeros del ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica de 1:1 (Eudragit L®) , copolímeros del ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica de 1:2 (Eudragit Ss ), copolímeros del ácido metacrílico/ acrilato de etilo con una relación molar monomérica de 1:1 (Eudragit ?_30?-55T) , copolímeros del ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una relación molar monomérica de 7:3:1 (Eudragit FSS) , laca, acetato-succinatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalatos de celulosa o una mezcla de al menos dos de estos componentes, que de manera opcional también pueden utilizarse en combinación con los poli (met) acrilatos no hidrosolubles anteriormente indicados, preferiblemente en combinación con Eudragit ??30?F y/o Eudragit Rlf y/o Eudragit RS® . Los recubrimientos de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, de Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (segunda edición) , Satas, D. y Tracton, A.A. (Eds) , Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2001), 863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", S arbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2001), 455-468; Leopold, C.S., "Coated dosage forms for colon- specific drug delivery" , Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter, S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed.), John iley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol . 1, 299-311. Las respectivas descripciones se incorporan como referencia y forman parte de la descripción. En otra realización, la formulación farmacéutica de la presente invención contiene uno o ambos de componentes (A) y (B) no sólo en forma de liberación sostenida, sino también en forma no retardada. Mediante combinación con la forma de liberación inmediata, puede conseguirse una dosis inicial elevada para la rápida aparición del efecto beneficioso. La liberación lenta de la forma de liberación sostenida, evita así que el efecto beneficioso disminuya. Tal formulación farmacéutica es particularmente útil para el tratamiento de problemas agudos de salud. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante una formulación farmacéutica que tenga al menos un recubrimiento de liberación inmediata que comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) para dar una rápida aparición del efecto beneficioso tras su administración al paciente . En otra realización preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica es adecuada para administración parenteral, preferiblemente administración intravenosa . Métodos farmacológicos: Métodos in vitro: Reactividad vascular de las arterias humanas de resistencia peniana Las pequeñas arterias penianas, las arterias helicinas (diámetro de la luz de 150 - 400 µp?) , que constituyen las ramas terminales de las arterias profundas penianas, se diseccionan mediante eliminación cuidadosa del tejido trabecular adherente, y segmentos de anillos arteriales (de 2 mm de longitud) y posteriormente se montan en dos cables de 40 pm en miógrafos microvasculares de Halpern-Mulvany (J.P. Trading, Aarhus, Dinamarca) para el registro de la tensión isométrica. Los vasos se dejan equilibrar durante 30 minutos en una solución salina fisiológica (SSF) con la siguiente composición (mmo/l) : NaCI 119, KCI 4,6, CaCl2 1,5, MgCl2 1,2, NaHC03 24,9, glucosa 11, KH2P04 1,2, EDTA 0,027 a 37°C, gasificado continuamente con una mezcla de un 95% de 02/5% de C02 para mantener un pH de 7,4. Bajo una presión transmural de 100 mmHg (Li00) , se determinan in si tu la tensión pasiva y la circunferencia interna de los segmentos vasculares cuando se relajan. A continuación, las arterias se disponen en una circunferencia interna equivalente a un 90% de Lioo, en la que el desarrollo de la fuerza estaba próximo al máximo (Mulvany & Halpern. Circ. Res. 41: 19-26,1977) . Entonces, las preparaciones se exponen a 125 mM de K+ (KSSF, sustitución equimolar de NaCI para KCI en SSF) y se mide la respuesta contráctil . Las arterias se contraen con 1 umol/l de norepinefriña (aproximadamente un 80% de KSSF indujo la contracción) y las respuestas de relajación se evalúan mediante adiciones acumulativas de compuestos a las cámaras . Los segmentos arteriales que se consideran como carentes de endotelio funcional no se relajan con un 10 µp???/? de acetilcolina. Arterias de resistencia mesentéricas de rata Se sacrifican ratas Sprague-Dawley con pesos de 300-400 g mediante inhalación de C02. Se extrae el mesenterio y se introduce en SSF. Las arterias mesentéricas de tercera rama se diseccionan bajo un microscopio óptico, eliminando el tejido conectivo y se montan como preparaciones de anillo en miógrafos microvasculares de Halpern-Mulvany. El registro de la tensión isométrica se realiza según se describe para las arterias humanas de resistencia peniana. Efectos del dobesilato de calcio sobre la relajación inducida mediante activación del canal de K(ATP) en arterias penianas humanas: Se contraen segmentos arteriales con 1 µp???/l de norepinefriña (NE) y, cuando alcanza una meseta estable, las arterias se exponen al abridor de canales (K(ATP)) de K+ sensibles a ATP, pinacidil (1 nM a 1 mM) . Se hace referencia a la parte correspondiente de la descripción de Arena & Kass. Circ. Res., 65: 436-445, 1989, que forma parte de la descripción. Entonces, las arterias se lavan y, tras un periodo de equilibración, se tratan o no (controles) con dobesilato de calcio (10 µ?) durante 30 min. En este momento, se evalúan nuevamente las respuestas al pinacidil en arterias que se contraen con NE. Efectos del dobesilato de calcio sobre la relajación inducida mediante activación del canal de K+ activado por Ca 2+ en arterias penianas humanas Se contraen segmentos arteriales con 1 mol/l de norepinefriña (NE) y, cuando se alcanza una meseta estable, las arterias se exponen a acetilcolina (ACh; 1 nM a 10 µ?) para demostrar la presencia de endotelio. Tras un periodo de lavado y equilibración, las preparaciones que se relajaron en respuesta a ACh vuelven a contraerse con NE y se exponen a adiciones acumulativas del activador del canal (K(ca)) de K + activado por Ca 2+, NS1619 (1 nM a 10 µ?) . Se hace referencia a la parte correspondiente de la descripción de Olesen et al. Eur. J. Pharmacol . , 251: 53-59, 1994, que forma parte de la descripción. Después, se lavan las arterias y, tras un periodo de equilibración, se tratan o no (controles) con dobesilato de calcio (10 µ?) durante 30 minutos. En este momento, se evalúan nuevamente las respuestas a NS1619 en arterias que se contraen con NE. Efectos del dobesilato de calcio sobre la relajación inducida mediante activación del canal de K+ activado por Ca * en arterias mesentéricas de rata Se contraen segmentos arteriales con 1 µp??/? de norepinefriña (NE) y, cuando se alcanza una meseta estable, las arterias se exponen a ACh (1 nM a 10 µ?) para probar la presencia de endotelio. Tras un periodo de lavado y equilibración, las preparaciones que se relajaron en respuesta a ACh vuelven a contraerse con NE y se exponen a adiciones acumulativas del activador del canal de K+ activado por Ca+, NS1619 (1 nM a 10 µ?) . Después, las arterias se lavan y, tras un periodo de equilibración, se tratan o no (controles) con dobesilato de calcio (10 µ?) durante 30 minutos. En este momento, se evalúan de nuevo las respuestas a NS1619 en arterias que se contraen con NE. Los expertos en la técnica entienden que los métodos f rmacológicos descritos anteriormente para el dobesilato de calcio como componente (A) y pinacidil o NS1619 como componente (B) pueden llevarse a cabo de forma análoga para otros componentes (A) y/o (B) . Métodos in vivo: La actividad in vivo de la combinación de principio activo se prueba según se describe en la referencia de Saénz Tejada et al. en International Journal of Impotence Research 2003, 15, 90-93 bajo "Methods - Erectile responses to cavernosal nerve stimulation in anaesthetized rats", que se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción. La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención. Ejemplos: Ejemplo 1: Cápsula de gelatina dura que comprende dobesilato de calcio y NS1619 Dobesilato de calcio 100 mg NS1619 30 mg Celulosa 0,023 g Estearato de magnesio 0,007 g Dióxido de silicio coloidal 0,005 g Peso total 0,165 g Las cantidades previamente mencionadas de dobesilato de calcio, NS1619, celulosa, esterato de magnesio y dióxido de silicio coloidal se mezclaron completamente en un agitador convencional y se introdujeron a continuación en una cápsula convencional de gelatina dura. Ej em lo 2 : Comprimido que comprende dobesilato de calcio y pinacidil Dobesilato de calcio 100 mg Pinacidil 30 mg Almidón de maíz 0,0650 g Lactosa 0,0520 g Povidona K-30 0,0175 g Monohidrato de ácido cítrico 0,0125 g Estearato de magnesio 0,0020 g Bisulfito de sodio 0,0010 g Peso total 0,28 g Las cantidades anteriormente indicadas de dobesilato de calcio, pinacidil, almidón de maíz, lactosa, povidona K-30, monohidrato de ácido cítrico, estearato de magnesio y bisulfito de sodio se mezclaron completamente en un agitador convencional y después se comprimieron en un comprimido, en una prensa de compresión convencional. Métodos y datos farmacológicos: Tejidos penianos humanos: Se obtuvieron biopsias de tejido peniano de varones impotentes que dieron su consentimiento informado en el momento de la inserción de la prótesis peniana. Los tejidos se mantuvieron a 4-6° C en solución M-400 (composición por 100 mi: manitol, 4,19 g; K¾P04, 0,205 g; K2HP04-3H20, 0,97 g; KCI, 0,112 g; NaHC03, 0,084 g) hasta su uso, que fue de entre 2 y 16 horas tras la extracción. La parte correspondiente de Angulo et al., Br. J. Pharmacol, 136: 23-30, 2002 se incorpora en el presente documento como referencia y forma parte de la descripción. Fármacos y materiales: Se obtuvo norepinefriña (arterenol) , acetilcolina y NS1619 de Sigma Chemical Co. (St. Louis, O) . RBI (Natwick, MA) suministró Pinacidil. Los Laboratorios del Dr. Esteve (Barcelona, España) proporcionaron dobesilato de calcio (DOBE) (dihidroxi-2 , 5-bencenosulfonato de calcio, DoxiunT) . Los fármacos se disolvieron en agua desionizada, salvo NS1619, que se disolvió a una concentración de 10 mmol/l en D SO. Las diluciones posteriores se realizaron en agua desionizada. Análisis de datos Las respuestas de relajación se expresan como porcentaje de la relajación total (pérdida de tono) inducida mediante la adición de 0,1 mmol/l de papaverina HCI a las cámaras al final del experimento. Todos los datos se expresan como media ± error estándar. Las curvas completas de concentración-respuesta se obtuvieron y compararon con una prueba estadística de análisis de varianza de dos factores (ANOVA) usando el programa "StatView" para ordenadores Apple. El efecto del dobesilato de calcio sobre la relajación de las arterias de resistencia penianas humanas inducido mediante pinacidil y en las arterias de resistencia penianas humanas y en las arterias de resistencia mesentéricas de rata mediante NS1619 se determinó según lo anteriormente descrito . Se observó que el dobesilato de calcio potencia de manera importante la relajación de las arterias humanas de resistencia peniana inducida mediante activación de los canales de ?(???) con pinacidil. Además, el dobesilato de calcio potencia fuertemente las respuestas relajantes inducidas mediante activación del canal de (Ca) en las arterias humanas de resistencia peniana. Este último efecto también se ha observado en las arterias de resistencia mesentéricas de rata, en las que existe relajación mediada por EDHF (Endothelium-derived-hyperpolarization factor: factor hiperpolarizante derivado del endotelio) . Por tanto, el dobesilato de calcio aumenta la eficacia de los abridores del canal de + y por tanto de los canales de K+, particularmente los canales de (Ca> . La respuesta eréctil a la estimulación eléctrica nerviosa cavernosa en ratas diabéticas anestesiadas se determinó tal como se describe anteriormente. Se ha encontrado que el dobesilato de calcio (10 mg/kg, administración intravenosa) y el abridor del canal de K+ NS1619 (0,3 mg/kg o 5 mg/kg, administración intravenosa) , si se administran en solitario, no modifican la respuesta eréctil en ratas diabéticas. Si una combinación inventiva de principio activo comprende dobesilato de calcio (10 mg/kg) y el abridor del canal de K+ NS1619 (0,3 mg/kg ó 5 mg/kg) se administra intravenosamente a ratas diabéticas, se observa una mejora importante de la respuesta eréctil en ratas diabéticas. Por tanto, se observa un efecto sinérgico para la combinación de principio activo según la presente invención.

Claims (45)

  1. REIVINDICACIONES 1. Combinación de principio activo que comprende (A) al menos un compuesto 2 , 5-dihidroxibencenosulfónico de fórmula general I, en la que R representa H o S03~, M representa al menos un catión, n representa 1 ó 2, m representa 1 ó 2, opcionalmente en forma de un solvato farmacéuticamente aceptable, y (B) al menos un modulador del canal del ion potasio (K+)
  2. 2. Combinación de principio activo según la reivindicación 1, caracterizada porque el (los) catión (es) M se selecciona (n) del grupo que consiste en Ca2+, Mg2+, Na+, K+ y [NH4.XRX]+ con lo cual es O, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo Ci_ ramificado o lineal que puede ser el mismo o diferente para x>l.
  3. 3. Combinación de principio activo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula general I es 2 , 5-dihidroxibencenosulfato de calcio (dobesilato de calcio) .
  4. 4. Combinación de principio activo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula general I es 2 , 5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamina (etamsilato) .
  5. 5. Combinación de principio activo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula general I es 2 , 5-dihidroxibenceno-l, 4-disulfonato de bis (dietilamina) (persilato) .
  6. 6. Combinación de principio activo según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el modulador del componente (B) es un abridor de los canales de +.
  7. 7. Combinación de principio activo según la reivindicación 6, caracterizada porque el abridor del canal de K+ se selecciona del grupo que consiste en derivados de bencimidazol de fórmula general I, 1, en la que X representa O, S o NCN, Y representa O o S, R1 representa hidrógeno, NH2 o alquilo Ci_6 ramificado o lineal, R2, R3, R4, R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CF3, N02, NH2í OH, alcoxilo x,e, C(=0) -fenilo o S02NRARB, en el que RA y RB, idénticos o diferentes, representan H o alquilo C i_6, R6 representa hidrógeno o N02, R7 representa hidrógeno, halógeno, fenilo, CF3 o N02, o R8 representa hidrógeno o N02, o R6 y R7 o R7 y R8 junto con los dos átomos puente de carbono del anillo de fenilo forman un anillo carbocíclico C -7, que puede ser saturado, insaturado o aromático, R9 es hidrógeno, halógeno, N02 o S02NRARB, en el que RA y RB idénticos o diferentes representan hidrógeno o alquilo Ci_6, opeionalmente en forma de una sal correspondiente, o un solvato correspondiente de la misma, preferiblemente 1- [2-hidroxi-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (NS1619) , 6-amino-l,2-dihidro-1-hidroxi-2 -imino-4 -piperidinopirimidina (minoxidil) , (R) - ( - ) -2- [4- (4-metil-6-oxo-l , , 5 , 6, -tetrahidropiridacin-3-il) fenilhidrazono] propanodinitrilo (levosimendan) , éster etílico del ácido N- [2-amino-4- (4-fluorobencilamino) fenil] carbámico (retigabina) , (-) -3- [5-oxo-2- (trifluorometil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidroquinolin-4 (S) -il]benzonitrilo (ZD-0947) , 2-amino-5- (2-fluorofenil) -4-metil-lH-pirrol-3-carbonitrilo (NS-8) , (3S, 4R) -3 -hidroxi-2, 2-dimetil-4- (2 -oxopiperidin-l-il) -N-fenil-l-benzopiran-6-sulfonamida ( CO-912) , (6-cloro-3 - (1-metilciclopropilamino) -4H-tieno [3 , 2-e] [1,2,4] tiadiacina-1,1-dióxido (NN-414) , ABT-598, clorhidrato de iptakalim, pinacidil, cromakalim, levcromakalim, aprikalim, nitrato-éster de N- (2-hidroxietil) piridin-3 -carboxamida (nicorandil) , (+) - (5~cloro-2-metoxifenil) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6- (trifluorometil) -2H-indol-2-ona y ( (3S) - (+) - (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil) -2H-indol-2-ona (BMS-204352) , preferiblemente del grupo que consiste en pinacidil y NS1619.
  8. 8. Combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque comprende el componente (A) en una cantidad de 0,1 µ? a 100 µ?, más preferiblemente de 1 ? a 10 µ?.
  9. 9. Combinación de principio activo según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende el componente (B) en una cantidad de 0,001 µ? a 100 µ?, más preferiblemente 0,01 pM a 10 µ?.
  10. 10. Medicamento que comprende una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y opcionalmente al menos otro principio activo y/u opcionalmente al menos un auxiliar.
  11. 11. Medicamento según la reivindicación 10 para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual masculina, preferiblemente la disfunción eréctil, la disfunción sexual femenina, la hipertensión, · diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, hipercolesterolemia, inestabilidad vesical, incontinencia urinaria, el asma, la lesión isquémica, insuficiencia isquémica cerebral, enfermedades cardiovasculares, el parto prematuro o para detener el parto como preparación para la cesárea, alopecias, la epilepsia, los trastornos gastrointestinales que incluyen úlceras y dispepsia, espasmos, preferiblemente espasmos gastrointestinales, trastornos inflamatorios, preferiblemente inflamación gastrointestinal y/o cáncer.
  12. 12. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual masculina, preferiblemente la disfunción eréctil.
  13. 13. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la disfunción sexual femenina.
  14. 14. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertensión.
  15. 15. Uso de una combinación de principio activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I y/o la diabetes mellitus de tipo II .
  16. 16. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipercolesterolemia.
  17. 17. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la inestabilidad vesical .
  18. 18. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria.
  19. 19. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del asma.
  20. 20. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la lesión isquémica.
  21. 21. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la insuficiencia isquémica cerebral .
  22. 22. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares .
  23. 23. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del parto prematuro.
  24. 24. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para detener el parto como preparación para la cesárea.
  25. 25. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de alopecias .
  26. 26. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
  27. 27. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos gastrointestinales que incluyen úlceras y dispepsia.
  28. 28. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de espasmos gastrointestinales .
  29. 29. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos inflamatorios.
  30. 30. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la inflamación gastrointestinal .
  31. 31. Uso de una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer.
  32. 32. Formulación farmacéutica que comprende una combinación de principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos un auxiliar .
  33. 33. Formulación farmacéutica según la reivindicación 32, caracterizada porque es adecuada para la administración oral .
  34. 34. Formulación farmacéutica según la reivindicación 33, caracterizada porque el medicamento está en forma de comprimido, cápsula o suspensión.
  35. 35. Formulación farmacéutica según la reivindicación 33, caracterizada porque está en forma de multipartículas, preferiblemente perlas o gránulos, opcionalmente comprimidos en un comprimido, que se introducen en una cápsula o que se suspenden en un líquido adecuado.
  36. 36. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, caracterizada porque comprende el componente (A) y/o el componente (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida.
  37. 37. Formulación farmacéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque tiene al menos un recubrimiento o matriz que comprende al menos un material de liberación sostenida.
  38. 38. Formulación farmacéutica según la reivindicación 37, caracterizada porque el material de liberación sostenida se basa en un polímero semisintético o sintético, natural, no hidrosoluble, opcionalmente modificado, o en una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso semisintético o sintético, natural, o en una mezcla de al menos dos de los componentes anteriormente mencionados .
  39. 39. Formulación farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque el polímero no hidrosoluble se basa en una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de los poli (met) acrilatos, poli (met) acrilatos de dialquilamino (Ci_4) alquilo (C i_4) y/o copolímeros de los mismos o una mezcla de al menos dos de los polímeros anteriormente mencionados.
  40. 40. Formulación farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque los polímeros no hidrosolubles son derivados de celulosa, preferiblemente alquilcelulosa, y más preferiblemente, etilcelulosa o esteres de celulosa.
  41. 41. Formulación farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque la cera es cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina o una mezcla de al menos dos de estos componentes .
  42. 42. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, caracterizada porque los polímeros se usan en combinación con uno o más plastificantes .
  43. 43. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 42, caracterizada porque comprende al menos un recubrimiento entérico.
  44. 44. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 43, caracterizada porque comprende al menos un recubrimiento de liberación inmediata que comprende el componente (A) y/o el componente (B) .
  45. 45. Formulación farmacéutica según la reivindicación 32, adecuada para la administración parenteral, preferiblemente la administración intravenosa.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2238924B1 (es) 2004-02-17 2006-12-01 Investread Europa, S.L. Uso del acido 2,5-dihidroxibencenosulfonico, en la fabricacion de medicamentos de aplicacion en el tratamiento de enfermedades angiodependientes.
US20070149618A1 (en) 2004-02-17 2007-06-28 Action Medicines, S.L. Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis
US20080125485A1 (en) * 2004-02-17 2008-05-29 Action Medicines Use of 2,5-Dihydroxybenzene Derivatives for Treating Actinic Keratosis
EP1676573A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Phamaceutical composition comprising a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic-compound, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor
WO2008020042A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Action Medicines, S.L. Use of 2, 5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of tissue reactive diseases
WO2008020028A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Action Medicines, S.L. 2,5 dihydroxybenzene compounds for the treatment of rosacea
EP2054051B1 (en) 2006-08-16 2013-02-27 Amderma Pharmaceuticals, Llc Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for treating actinic keratosis
US9012692B2 (en) 2008-01-03 2015-04-21 AmDerma Pharmaceuticals, LLC Processes for the preparation of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid salts
CN102170879B (zh) * 2008-07-18 2014-03-05 威朗国际制药公司 调控释放制剂及其应用方法
SG181827A1 (en) * 2010-01-20 2012-07-30 Glaxo Group Ltd Novel retigabine composition
CN104000792A (zh) * 2014-04-15 2014-08-27 安徽万邦医药科技有限公司 一种瑞替加滨胃内漂浮型缓释片及其制备方法
MX2019009985A (es) * 2017-02-24 2019-10-09 Ovid Therapeutics Inc Metodos para tratar trastornos convulsivos.
CN114601816B (zh) * 2021-10-09 2022-09-02 北京惠之衡生物科技有限公司 一种羟苯磺酸钙胶囊组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
EP0954298B1 (fr) * 1996-04-03 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derives 2,5-dihydroxybenzenesulfoniques pour le traitement de la dysfonction sexuelle
JP2004508279A (ja) * 2000-01-26 2004-03-18 シーダース　シナイ　メディカル　センター 薬剤を異常脳領域及び／又は悪性腫瘍にデリバリーするためにカリウムチャンネル活性化を用いる方法
KR20010076961A (ko) * 2000-01-29 2001-08-17 김제종 성기능장애 예방 및 치료용 약제
GB0021487D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Pfizer Ltd Pharmaceutical
ES2180446B1 (es) * 2001-07-02 2004-01-16 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de acidos 2,5-dihidroxibencenosulfonicos en la elaboracion de un medicamento para potenciar el efecto de otros farmacos en el tratamiento de la disfuncion erectil.

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