MXPA06001090A - Agentes de imagenologia de peptido biciclico. - Google Patents
Agentes de imagenologia de peptido biciclico.Info
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Abstract
La invencion se refiere a compuestos de formula (I): y su uso como vectores enfocadores que se unen a receptores asociados con angiogenesis. Tales compuestos pueden ser usados de esta manera para diagnostico o terapia de, por ejemplo, enfermedades malignas, enfermedades del corazon, endometriosis, enfermedades relacionadas con inflamacion, artritis reumatoide y sarcoma de Kaposi.
Description
AGENTES DE I AGENOLOGIA DE PEPTIDO BIC ICLICO
La presente invención se refiere a nuevos com puestos basados en péptidos y su uso para técn icas de imagenolog ía diagnósticas, tales como tomografía de emisión de fotones simple (SPECT) o tomografía de emisión de positrones (PET) . De m anera más específica, la invención se refiere al uso de tales compuestos basados en péptidos como vectores enfocadores que se unen a receptores asociados con angiogénesis , en particular recetores de integri na , por ejemplo, el receptor de integ rina a?ß3. Tales com puestos puede ser usados de esta manera para diagnóstico o terapia de, por ejemplo, enfermedades malig nas , enfermedades del corazón, endometriosis, enfermedades relacionadas con inflamación , artritis reumatoide y sarcoma de Kaposi . Los nuevos vasos sang u íneos pueden ser form ados por dos mecanismos diferentes : vasculogénesis o angiogénesis . La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sang uíneos al ram ificarse a partir de vasos existentes. El estímulo primario para este proceso puede ser su ministro inadecuado de nutrientes y oxígeno (h ipoxia) a células en un tejido . Las células pueden responder al secretar factores angiogénicos, de los cuales hay muchos; un ejemplo, el cual es referido frecuentemente, es el factor de crecim iento endotelial vascular (VEGF) . Estos factores inician la secreción de enzim as proteol ígicas que rompen las proteínas de la membrana de base, así como inhibidores que lim itan la acción de estas enzim as potencialmente dañinas. El otro efecto prominente de factores ang iogén icos es provocar que las células endoteliales migren y se dividan.
Las células endoteliales q ue están unidas a la membrana de base, la cual forma una lámina continua alrededor de los vasos sanguíneos en el lado contralumenal , no experimentan mitosis. El efecto com binado de pérdida de unión y señales de los receptores de factores angiogéneicos es provocar que las células endoteliales se m uevan , multipl iquen y rearreglen por s í m ismas, y finalmente sintetizan una membrana de base alrededor de los n uevos vasos. La angiogénesis es prominente en el crecim iento y remodelación de tejidos, incluyendo procesos de curación de heridas e inflamatorios. Los tumores deben iniciar la angiogénesis cuando alcanzan un tamaño milimétrico con el fin de mantener su velocidad de crecim iento . La angiogénesis es acompañada por cambios característicos en cél ulas endoteliales y su ambiente. La superficie de estas células es remodelada en la preparación para la m ig ración y las estructuras crípticas están expuestas donde se degrada la mem brana de base, además de la variedad de proteínas que están invol ucradas para efectuar y controlar la proteólisis . En el caso de los tumores, la red de vasos sanguíneos resulta nte es usualmente desorganizada , con la formación de ensortijamientos agudos y también uniones arteriovenosas. La inhibición de ang iogénesis también es considerada una estrategia prometedora para terapia antitumor. Las transformaciones que acom pañan la angiogénesis también son m uy prometedoras para diag nóstico, siendo un ejemplo una enfermedad maligna, pero el concepto también muestra una gran promesa en inflamación y una variedad de enfermedades relacionadas con inflamación , incluyendo aterosclerosis, los macrófagos de lesiones
ateroscleróticas tempranas siendo fuentes potenciales de factores angiogéncios. Muchos ligandos involucrados en adhesión celular contienen la secuencia de tripéptido arg inina-g licina-ácido aspártico (RGD) . La secuencia RGD parece actuar como un sitio de reconocim iento primario entre los ligandos que presentan esta secuencia y receptores en la superficie de células . Generalmente se cree que las interacciones secundarias entre el ligando y receptor intensifican la especificidad de la interacción. Estas interacciones secundarias pudieran tener lugar entre porciones del ligando y receptor que están i nmediatamente adyacentes a la secuencia RGD o a sitios que son distantes de la secuencia RGD. El enfocado e im agenolog ía eficientes de receptores de i nteg rina asociados con angiogénesis in vivo demanda, por lo tanto , un vector basado en RG D de alta afinidad, selectivo, que sea qu ímicamente fuerte y estable. Adicion almente , la ruta de excreción es un factor importante cuando se diseñan agentes de imagenología con el fin de red ucir problemas con el fondo. WO 03/006491 describe compuestos basados en péptido q ue enfocan receptores de integrina asociados con angiogénesis . Sin em bargo, existe la necesidad de tales com puestos basados en péptidos adi cionales q ue tengan uti lidad para técnicas de imagenología diag nósticas, tales como S PECT y PET, así como para tratamiento terapéutico. En particular, existe la necesidad de compuestos basados en péptido ten iendo mayor estabilidad a las condiciones de reacción usadas para introducir una porción reportadora, tal como un radionúclido.
Por lo tanto , de acuerdo con un primer aspecto de la invención, proporciona un compuesto de fórmula (I):
en donde R2 es
en donde b es un entero desde 0 hasta 1 0 ; R3 es un puente de alquileno de C -4 o alquenileno de C2-4 ; Wt está ausente o representa una porción separadora, la cual es un grupo hidrocarbilo de C1 -30 que opcionalmente incl uye 1 a 1 0 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, y de preferencia es derivado de ácido g lutárico y/o succínico y/o una unidad basada en polietilenglicol y/o una unidad de Fórm ula:
es un agente antineoplástico, u n agente quelante o una porción portadora. Agentes quelantes adecuados , Z-, incluyen aquéllos de Fórmula A
(A) donde: cada R1A, R2A, R3A y R4A es independientemente un grupo RA; cada grupo RA es independientemente H o alquilo de C1-10l alquilarilo de C3.10, alcoxialquilo de C2-10,, hidroxialquilo de C1-10, alquilamina de Ci.i0, fluoroalquilo de C -10, o 2 o más grupos RA, junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico, heterocíclico, saturado o insaturado, o Z-i puede representar un agente quelante dado por la fórmula (i), (ii), (iii) o (iv)
«) (iv)
Un ejemplo preferido de un agente quelante es representado por la fórmula (v).
(v) Los compuestos de fórmula (I) que comprenden agentes quelantes de Fórmula A pueden ser radioetiquetados para dar una buena pureza radioquímica (RCP), a temperatura ambiente, bajo condiciones acuosas a pH casi neutral. El papel de la porción separadora W-¡ es disanciar Z-, del sitio activo del componente de péptido. Por ejemplo, la porción separadora Wi puede distanciar un agente antineoplástico o agente quelante voluminoso del sitio activo del péptido. Ejemplos adicionales de agentes quelantes adecuados Z-¡ son descritos en US-A-4647447, WO89/00557, US-A-5367080, US-A-5364613 e incluyen adicionalmente aquéllos definidos en la Tabla I.
Tabla 1 : Clase de Estructura Definiciones ligando Amineoxima Y 1 -8 puede ser H, alquilo, arilo Y4 Y o combinaciones de los mismos r x ' . |jm' ^ . n' y Y4 o Y5 contiene una funcionalidad adecuada de manera que puede ser OH OH conjugada al vector de péptido - por ejemplo, de preferencia alquilamina, alquilsulfuro, alcoxi, alquil carboxilato, arilamina, aril sulfuro o a- haloacetilo X=C o N cuando m'=n'=1 X=N cuando m' = n'=2 Tipo MAG3 P = grupo protector (de preferencia benzoilo, acetilo, EOE); Y1 , Y2 contiene una
C02H funcionalidad adecuada de manera que puede ser conjugada al vector de péptido; de preferencia H (MAG3) o la
cadena lateral de cualquier aminoácido, en cualquier forma L o D. Ligandos tipo Y1 , Y2, Y3 - contiene una G4 funcionalidad adecuada, de manera que puede ser conjugada al vector de péptido;
de preferencia H, o la cadena lateral de cualquier aminoácido, ya sea en forma L o D. Ligandos de Y1 -Y6 puede ser H, alquilo, tetra-amina arilo o combinaciones de los mismos Donde los grupos Y1 -6 contienen una o más porciones funcionales de manera que el
quelato puede ser conjugado al vector - por ejemplo, de preferencia alquilamina, alquilsulfuro, alcoxi, alquil carboxilato, arilamina, aril sulfuro o a-haloacetilo
Ligandos tipo Y1 -5 puede ser H, alquilo, arilo ciclama o combinaciones de los mismos Y donde los grupos Y1 -5 contienen una o más porciones funcionales, de manera que el quelato puede ser conjugado al
vector - por ejemplo, de preferencia, alquilamina, alquilsulfuro, alcoxi, alquil carboxilato, arilamina, aril sulfuro o a-haloacetilo Diaminodi- Y1 , Y2 - ?, alquilo, arilo fenol Y donde los grupos Y1 o Y2 contienen una porción funcional de manera que el quelato puede ser conjugado al vector - por
ejemplo, de preferencia alquilamina, alquilsulfuro, alcoxi, alquil carboxilato, arilamina, aril sulfuro o cc- haloacetilo W=C, N m'=n'=1 o 2
En un aspecto de la presente invención, Z1 es representado por un agente antineoplástico. En este aspecto, el compuesto de fórmula (I)
enfocará un sitio angiogéico asociado con cáncer y llevará el agente antineoplástico al área enferma. El agente antineoplástico puede ser representado por ciclofosfamida, clorambucil, busulfan, metotrexato, citarabina, fluorouracilo, vinbiastina, paclitaxel, doxorubicina, daunorubicina, etopósido, tenipósido, cisplatina, amsacrina, docetaxel, per también puede usarse un amplio rango de otros agentes antineoplásticos.
Las porciones reportadoras (Z^ en los compuestos de fórmula (I) pueden ser cualquier porción capaz de detección ya sea directa o indirectamente en un procedimiento de imagenología diagnóstico in vivo. Se prefieren porciones reportadoras que emitan o provoquen que se emita radiación detectable (por ejemplo, un radionúclido, tal como un radionúclido emisor de positrones). Para imagenología de resonancia magnética (MR), la porción reportadora será ya sea un isótopo de giro nuclear no de cero (tal como 19F) o un material teniendo giros de electrones no apareados y de ahí propiedades paramagnéticas, superparamagnéticas, ferrimagnéticas o ferromagnéticas; para imagenología luminosa, la porción reportadora será un dispersor de luz (por ejemplo, una partícula coloreada o no coloreada), un absorbedor de luz o un emisor de luz; para imagenología magnetométrica el reportador tendrá propiedades magnéticas detectables; para imagenología de impedancia eléctrica la porción reportadora afectará la impedancia eléctrica; y para centellografía, SPECT, PET y similares, la porción reportadora será un radionúclido. De manera general, la porción reportadora puede ser (1) un agente quelante como se define antes, quelado a un metal o ión conteniendo
metal poliatómico (es decir, TcO, etc), donde el metal es un metal de número atómico alto (por ejemplo, número atómico mayor que 37), una especie paramagnética (por ejemplo, un metal de transición o lantánido), o un isótopo radioactivo, (2) una especie no metálica unida covalentemente, la cual es un sitio de electrón no apareado (por ejemplo, un oxígeno o carbono en un radical libre persistente), un no metal de número atómico alto, o un radioisótopo, (3) un racimo poliatómico o cristal conteniendo átomos de número atómico alto, que exhiben comportamiento magnético cooperativo (por ejemplo, superparamagnetismo, ferrimagnetismo o ferromagnetismo) o conteniendo radionúclidos. Las porciones reportadoras de metales quelados son seleccionadas de preferencia del grupo: 90Y, 99mTc, 1 1ln, 47Sc, 67Ga, 68Ga, 51Cr, 177mSn, 62Cu, 167Tm, 97Ru, 88Re, 177Lu, 99Au, 203Pb y 141Ce y son queladas a un grupo quelante como se define antes. Los métodos para metalizar cualquier agente quelante presente se encuentran dentro del nivel de habilidad en la técnica. Los metales pueden ser incorporados en un agente quelante por cualquiera de tres métodos generales: incorporación directa, síntesis de plantilla y/o transmetalización. Se prefiere la incorporación directa. De esta manera, es deseable que el ion metálico forme complejo fácilmente con el agente quelante, por ejemplo, al meramente exponer o mezclar una solución acuosa de la porción conteniendo agente quelante con una sal de metal en una solución acuosa, que tiene de preferencia un pH en el rango de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 11. La sal
puede ser cualquier sal, pero de preferencia la sal es una sal soluble en agua del metal, tal como una sal de halógeno y más preferiblemente tales sales son seleccionadas con el fin de no interferir con la unión del ión de metal con el agente quelante. La porción conteniendo agente quelante está de preferencia en solución acuosa a un pH de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 9, más preferiblemente entre pH aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8. La porción conteniendo agente quelante puede mezclarse con sales amortiguadoras, tales como citrato, carbonato, acetato, fosfato y borato, para producir el pH óptimo. De preferencia, las sales amortiguadoras son seleccionadas con el fin de no interferir con la unión subsecuente del ión metálico al agente quelante. Los siguientes isótopos o pares de isótopos pueden ser usados tanto para imagenología como terapia sin tener el cambio de metodología de radloetiquetado o agente quelante: 47Sc2-i; 141Ce58; 88Re75; 177Lu7i; 199Au79; 47Sc21; 131l53; 67Cu29; 131l53 e 123l53; 188Re75 y 99mTc43; 90Y39 y 87Y3S; 47Sc21 y 44Sc21; 90Y39 e 123l53; 46Sm62 y 1S3Sm62; y 90Y39 e 111ln49. Los reportadores atómicos no metálicos preferidos incluyen radioisótopos tales como 123l, 131l y 18F, , así como átomos de giro nuclear no de cero tal como 19F, y átomos pesados tales como I. En un aspecto preferido de la invención, ? en el compuesto de fórmula (I) comprende un radionúclido emisor de positrones incorporado ya sea como un grupo protésico o mediante reacciones de substitución o adición, o mediante quelación. Los radionúclidos emisores de positrones adecuados para este propósito incluyen 11C, 8F, 50, 13N, 75Br, 122l, 124l, 82Rb, 68Ga y 62Cu, de los cuales se prefieren 1 C y 18F. El compuesto
resultante de fórmula (I) puede ser usado de esta manera en imagenología de tomografía de emisión de positrones (PET). Por io tanto, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (la):
donde es ya sea un enlace o es
en donde a es un entero desde 1 hasta 30; R2 es
en donde b es un entero desde 0 hasta 10; R3 es un puente de alquileno de C1-4 o alquenileno de C2-4; el Enlazador es un grupo hidrocarbilo de Ci-30 incluyendo opcionalmente 1 a 10 heteroátomos. En los compuestos de fórmula (la): R3 es de preferencia alquielno de C1-4, y más preferiblemente -CH2-;
a es de preferencia un entero desde 1 hasta 10 y es muy preferiblemente
5; b es de preferencia . En la fórmula (la), el Enlazador es un grupo hidrocarbilo de C1-30 incluyendo opcionalmente 1 a 10 heteroátomos, tal como oxígeno o nitrógeno y puede ser elegido para proporcionar buena farmacocinética in vivo, tal como características de excreción favorable. Los grupos enlazadores adecuados incluyen cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo, anillos aromáticos, poliaromáticos y heteroaromáticos y polímeros comprendiendo subunidades de etilenglicol, aminoácido o carbohidrato. El enlazador es seleccionado de preferencia de (II), (III) y (IV): -(CH2CH20)n-(CH2)m- (l¡)
-(GH2)P (III)
en donde: n es un entero de 1 a 20; m es un entero de 1 a 10; p es un entero de 1 a 20; q es un entero de 0 a 4; r es un entero de 1 a 10. En la fórmula (II), n es normalmente 2 a 6, adecuadamente 3 y m es normalmente 1 a 4, adecuadamente 2. En la fórmula (III), p es normalmente 1 a 6, adecuadamente 3.
En l a fórmula (IV) , el g rupo -(CH2)q- está unido adecuadamente en la posición para en relación al grupo am id a, q es normalmente 0 a 4, adecuadamente 1 y r es norm almente 1 a 4, adecuadamente 2. Como se muestra en el ensayo de unión de com petencia in vitro más adelante, los compuestos de fórmula (I) y (l a) se unen a los receptores asociados con la angiogénes is. Estos compuestos pueden ser así útiles para tratamiento, diagnóstico in vivo e ¡magenolog ía de enfermedades y condiciones asociadas con la angiogénesis . El término "enfermedades y condiciones asociadas con angiogénesis" incluye aq uéllas enfermedades y condiciones referidas más adelante. La referencia también se hace a este respecto a WO 98/47541 .
Las enfermedades y condiciones asociadas con la angiogénesis incluyen formas diferentes de cáncer y metástasis, por ejemplo, cáncer de pecho, piel , colorrectal, pancreático, de próstata, pulmón u ovario. Otras enfermedades y condiciones asociadas con la angiogénesis son inflamación (por ejemplo, inflamación crónica), aterosclerosis , artritis reumatoide y gingivitis . Enfermedades y condiciones adicionales asoci adas con la angiogénesis son m alform aciones arteriovenosas, astrocitomas, coriocarcinomas, g lioblastomas, g liomas, hemangiomas (niñez, capilares) , hepatomas, endometrio hiperplástico, miocardio isquém ico, endometriosis, sarcom a de Kaposi , degeneración macular, melanoma, neuroblastomas, enfermedad de arterias periféricas ocluyentes, osteoartritis , psoriasis, retinopatía (diabética, proliferadora) , escleroderma, seminomas y colitis ulcerativa.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) para usarse en medicina, en particular en el diagnóstico o imagenología ¡n vivo, por ejemplo, por PET, de una enfermedad o condición asociada con angiogénesis. En la alternativa, se proporciona un método para diagnóstico o imagenolgía ¡n vivo de una enfermedad o condición asociada con angiogénesis, el cual comprende el paso de administrar un compuesto de fórmula (I) o (la) a un cuerpo humano o animal, seguido por la generación de una imagen, adecuadamente una imagen de PET, de parte o todo ese cuerpo. Además, se proporciona un método para tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la angiogénesis, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un cuerpo humano o animal. Los compuestos de fórmula (I) o (la) son administrados de preferencia en una formulación radiofarmacéutica. Una "formulación radiofarmacéutica" es definida en la presente invención como una formulación que comprende un compuesto de fórmula (I) o (la) en una forma adecuada para administración a un mamífero, tal como un humano. La administración es realizada de preferencia mediante inyección de la formulación radiofarmacéutica como una solución acuosa. Tal formulación radiofarmacéutica puede contener opcionalmente, ingredientes adicionales tales como amortiguadores, solubilizantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ciclodextrinas o surfactantes tales como Pluronic, Tween o fosfolípidos), estabilizantes o antioxidantes farmacéuticamente aceptables (tales como ácido ascórbico, ácido gentisico o ácido para-aminobenoico) o
agentes voluminosos para liofilización (tal como cloruro de sodio o manitol). La formulación radiofarmacéutica es administrada en una cantidad que da una imagen confiable, considerando la naturaleza de la enfermedad o condición siendo investigada, tamaño del paciente, y otros factores tales como sería evidente para una persona experta en la técnica. Donde la porción reportadora comprende un metal, generalmente dosis desde 0.001 hasta 5.0 mmoles de ión de metal de imagenología quelado por kilogramo de peso corporal del paciente son efectivas para alcanzar una imagen confiable. Para PET, una cantidad adecuada del compuesto de fórmula (I) o (la) es 0.1 a 100 mCi, de preferencia 1 a 20 mCi. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación radiofarmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (la) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una sal del mismo, junto con uno o más auxiliares, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Una dosis terapéutica efectiva de un compuesto de fórmula (I) dependerá de la condición y paciente siendo tratado, pero en general estará en el rango de 1 pmol/Kg a 1 mmol/Kg de peso corporal. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando métodos de síntesis orgánica incluyendo metodología de fase sólida de Merrifield empleando un sintetizador de péptido automatizado (J. Am. Chem. Soc, 85:2149 (1964)) y métodos análogos a aquéllos descritos en WO 03/006491. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser purificados usando
cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC). Un compuesto de fórmula (la) puede ser preparado a partir del compuesto correspondiente de fórmula (V):
en donde R\ R2 y R3 son como se define para el compuesto de fórmula (I) y X es un grupo que sale seleccionado de cloro, bromo y yodo, y de preferencia es cloro; mediante reacción con el compuesto apropiado de formula (VI):
F-(Enlazador)-SH (VI)
en donde el Enlazador es como se define para el compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (V) son novedosos y así representan un aspecto adicional de la presente invención. La reacción de compuestos de fórmulas (V) y (VI) puede realizarse usando las metodologías descritas en la solicitud de patente internacional WO 03/080544. En términos generales, la reacción puede ser efectuada en un solvente adecuado, por ejemplo, en un amortiguador acuoso en el rango de pH de 5 a 11, y a una temperatura no extrema desde 5 hasta
70°C, de preferencia a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse mediante métodos estándares de síntesis de péptido, por ejemplo, síntesis de péptido de fase sólida, por ejemplo, como se describe en Atherton, E. y Sheppard, R.C.; "Solid Phase Synthesis" (Síntesis de fase sólida); IRL Press: Oxford, 1989. WO 03/006491 también describe la sintesis de péptidos análogos y a este respecto, se incorpora en la presente por referencia. La incorporación del grupo de puenteo R3 puede efectuarse mediante reacción del péptido correspondiente conteniendo dos grupos tiol libres, con el dicloroalcano o dicloroalqueno relevante (tal como diclorometano cuando R3 va a ser metileno). La incorporación del grupo "X-CH2C(0)-" en un compuesto de fórmula (V) puede lograrse mediante reacción del extremo N o un aminoácido conteniendo amina, de preferencia lisina, del péptido con el reactivo de fórmula (VII):
X-CH2C(0)Z (VII)
bajo condiciones estándares para formación de enlace de péptido; en donde x es como se define para el compuesto de fórmula (V) y Z es -OH o un grupo activante adecuado, tal como, cloro, bromo, fluoro, -OC(0)CH2-X, en donde X es como se define para el compuesto de fórmula (V), o cuando Z es -OH el ácido puede ser activado usando agentes in situ, tales como, hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU) o N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU).
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante métodos estándares, tales como aquéllos descritos en la solicitud de patente internacional WO 03/080544, por ejemplo, del grupo correspondiente de fórmula (Vía):
L-(Enlazador)-SR (Vía)
en donde L es un grupo que sale, tal como p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato, o metanosulfonato, y el Enlazador es como se define para el compuesto de fórmula (VI) y R es hidrógeno o un grupo protector de tiol; mediante reacción con [ 8F]-fluoruro acuoso producido por ciclotrón, pre-activado adecuadamente mediante evaporación a partir de una base (por ejemplo, de tetrabutilamonio o K2C03/Kryptofix-222), en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, N,N-d¡metilformam¡da o sulfóxido de dimetilo, normalmente a temperatura elevada, por ejemplo 60 a 120°C, seguido por remoción de cualquier grupo protector de tiol usando métodos estándares. Los compuestos de fórmula (VI) en los cuales en Enlazador es de fórmula (II) puede prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (Vlb):
L-(CH2CH20)n-(CH2)m-SR (Vlb)
en donde L es un grupo que sale tal como p-toluenosulfonato,
trifluorometanosulfonato o metanosulfonato y n y m son como se define para la fórmula (II) y R es hidrógeno o un grupo protector de tiol; mediante reacción con [18F]-fluoruro acuoso producido por ciclotrón, pre-activado adecuadamente mediante evaporación de una base (por ejemplo, de tetrabutilamonio o K2C03/Kryptofix-222), en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, normalmente a temperatura elevada, por ejemplo 60 a 120°C, seguido por remoción de cualquier grupo protector de tiol usando métodos estándares. Los compuestos de fórmula (VI) en la cual el Enlazador es de fórmula (III) pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (Vlc):
L-(CH2)P-SR (Vlc)
en donde L es un grupo que sale tal como p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato o metanosulfonato, y p es como se define para la fórmula (III) y R es hidrógeno o un grupo protector de tiol; mediante reacción con [18F]-fluoruro acuoso producido por ciclotrón, pre-activado adecuadamente mediante evaporación de una base (por ejemplo, de tetrabutilamonio o K2C03/ ryptofix-222), en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, ?,?-dimetiiformamida o sulfóxido de dimetilo, normalmente a temperatura elevada, por ejemplo 60 a 120°C, seguido por remoción de cualquier grupo protector de tiol usando métodos estándares. Los compuestos de fórmula (VI) en los cuales el Enlazador es de formula (IV) pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de
fórmula (Vid):
en donde L' es un grupo que sale tal como yodo, p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato o metanosulfonato y cuando q es 0, L' puede ser nitro o una sal de yodonio o amonio, y q y r son como se define para la fórmula (IV) y R es higrógeno o un grupo protector de tiol; mediante reacción con [18F]-fiuoruro acuoso producido por ciclotrón, pre-activado adecuadamente mediante evaporación de una base (por ejemplo, de tetrabutüamonio ó K2C03/Kryptofix-222), en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, normalmente a temperatura elevada, por ejemplo 60 a 120°C, seguido por remoción de cualquier grupo protector de tiol usando métodos estándares. En las fórmulas (Vía), (Vlb), (Vlc) y (Vid), grupos protectores de tiol adecuados incluyen (Fenil)3C-(tritilo) y otros como pueden encontrarse descritos en Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, publicados por John Wiley & Sons Inc. La remoción de tales grupos protectores de tiol puede ser efectuada mediante métodos estándares, tales como aquéllos descritos en Greene. Por ejemplo, donde R es trifilo, el tiol libre puede ser formado mediante tratamiento con ácido diluido, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un solvente clorado, tal como diclorometano. En un aspecto preferido, los compuestos de formulas j(Vla), (Vlb), (Vlc) y (Vid) pueden unirse a un soporte sólido, tal como perlas de
pol ímero o recubrimientos , por ejemplo, una resina de tritilo o clorotritilo . En este aspecto, los reactivos en exceso y subproductos de la reacción de radio-fluoración pueden separarse del producto unido a pol ímero mediante lavado. Usando los métodos de desprotección como se describe antes, efectos de corte del com puesto de fórmula (VI) del soporte sólido. Esta aproximación puede ser particu larmente adecuada para producción automatizada de los compuestos de form ula (VI). De manera alternativa, los subproductos de desprotección de tiol , donde sean insol ubles en la mezcla de reacción , pueden ser removidos mediante filtración. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención , se proporciona un conj u nto para la preparación de u n péptido radiofluorado de fórmula (I) que com prende un grupo protésico de fórmu la (Vía) , (Vl b), (Vlc) o (Vid) y un péptido activado de fórm ula (V) . En uso del conju nto, el compuesto de fórmula (Vía) , (Vl b) , (Vlc) o (Vi d) sería convertido al compuesto correspondiente de fórmula (VI) usando los métodos descritos antes. De preferencia , el compuesto de fórm ula (VI) o un precursor protegido de tiol de cualquiera de los mismos, puede separarse de los reactivos de desecho al pasar la mezcla de reacción a través de un cartucho de extracción de fase sólida (SPE) . El cartucho de SPE puede comprender un coj ín de grafito o fase estacionaria de C 8. Cualquier grupo protector de tiol puede ser removido , por ejemplo, mediante ad ición de un ácido tal como ácido trifluoroacético. Donde el grup tiol en el compuesto de fórmula (VI) es protegido con un grupo h idrofóbico, tal como un g rupo tritilo, la desprotección puede ser efectuada convenientemente en el cartucho de SPE, por lo cua l el g rupo protector de
tí o I hidrofóbico (tal como tritilo), permanece unido en la fase estacionaria mientras que el grupo protésico etiquetado de fórmula (VI) es levigado en alta pureza y rendimiento. El compuesto de fórmula (VI) sería adicionado entonces al compuesto de fórmula (V) o el cual puede ser disuelto adecuadamente en amortiguador acuoso (pH 7-11). Después de la reacción a una temperatura no extrema durante 1 a 60 minutos, el péptido etiquetado puede ser purificado, por ejemplo, mediante SPE y recolectado.
La invención es ilustrada a manera de los siguientes Ejemplos, en los cuales estas abreviaturas son usadas a todo lo largo:
DCM: diclorometano TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3- tetrametiluronio Boc: ter-butoxi-carbonilo Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo TIS: triisopropilsilano
Ejemplos Ejemplos 1: Preparación de un péptido conteniendo RGD etiquetado con 3-fluoro-propilsulfanilo
Compuesto de título:
1a) Síntesis de 3-tritilsulfanil-propan-1-ol
El cloruro de tritilo (27.9 mg, 0.1 mmol) y trietilamina (49 µ?, 0.5 mmol) se disolvieron en DC (2 mi) antes de que se adicionara 3-mercapto-1 -propanol (9 µ?, 0.1 mmol). La DCM se evaporó bajo presión reducida después de 6 horas y el producto crudo se purificó mediante cromatografía preparatoria de fase inversa (columna Vydac 218TP1022; solventes A=agua/0.1% TFA y B=CH3CN/0.1% TFA; gradiente 30-70%B sobre 40 min; flujo 10 ml/minuto; detección a 254 nm). Se obtuvo un rendimiento de 6 mg de material purificado (HPLC analítica: columna Phenomenex Luna C18,00B-4251-E0; solventes: A=agua/0.1% TFA y B=CH3CN/0.1% TFA; gradiente 30-70% B sobre 10 min; flujo 1.0 ml/minuto; tiempo de retención 7.73 minutos detectado a 214 y 254 nm). Estructura verificada por NMR.
1b) Síntesis de 3-tritilsulfanil-propil éster de ácido metanosulfónico
Se adicionó cloruro de mesilo (6 µ?, 0.075 mmol) a una solución de 3-tritilsulfanil-propan-1-ol (5 mg, 0.015 mmol) y trietilamina (32 µ?, 0.23 mmol) en THF (1 mi). Después de 30 minutos, se evaporó THF bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio en agua, una solución saturada de cloruro de sodio y se secó con MgS04. Un rendimiento de 10 mg fue obtenido después de la evaporación bajo presión reducida (HPLC analítica: columna Lna C18, 00B-4251-E0:solventes: A = agua/0.1% TFA y B= CH3CN/0.1% TFA; gradiente 40-80% B sobre 10 min; flujo 1.0 ml/minuto; tiempo de retención 7.12 minutos detectado a 214 y 254 nm). La estructura se verificó mediante NMR.
1c) Síntesis de (3-fluoro-propilsulfanil)trifenilmetano
Se disolvieron fluoruro de potasio (1.4 mg, 0.024 mmol) y Kryptofix
222 (9.0 mg, 0.024 mmol) en acetonitrilo (0.2 mi) (Calentamiento). Se adicionó 3-tritilsulfanil-propil éster de ácido metanosulfónico (5 mg, 0.012 mmol) en acetonitrilo (0.2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80 grados durante 90 minutos. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparatoria de fase inversa (columna Vydac 218TP1022;
solventes A= agua/0.1% TFA y B= CH3CN/0.1% TFA; gradiente 40-90% B sobre 40 min; flujo 10 ml/minuto; detección a 254 nm). Se obtuvo un rendimiento de 2 mg de material purificado (HPLC analítica: columna Phenomenex Luna C18, 00B-4251-E0: solventes: A=agua/0.1% TFA y B=CH3CN/0.1% TFA; gradiente 40-80% B sobre 10 min; flujo 1.0 ml/minuto; tiempo de retención 8.2 minutos detectado a 214 y 254 nm). La estructura se verificó mediante NMR.
1d Síntesis de resina Fmoc-Lvs(Boc)-Cvs(StBu)-ArqfPmc)-Gly-Asp(OtBu)-Cvs(StBu)-Phe-Cys(Trt)-Rink Amide AM La secuencia de péptido de título se sintetizó en un sintetizador de péptido automático ABI 433A con resina Rink Amide AM en una escala 0.1 mmol usando cartuchos de aminoácido de 1 mmol. Los aminoácidos se pre-activaron usando HBTU antes del acoplamiento.
1e Síntesis de resina Fmoc-Lvs(Boc)-ciclorCvs(CH7)-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-Cvs]-Phe-Cvs(Trt)-Rink Amide AM 0.05 mmol de la resina de peptidilo preparada como se describe en 1d) se trató con una solución de 346 µ? de tributilfosfina, 100 µ? de agua y 2 mi de dimetilformamida. Los reactivos fueron removidos después de 90 minutos y la resina se lavó con dimetilformamida y diclorometano. La resina se trató entonces con una solución de 63 mg de fluoruro de tetrabutilamonio y 2 mi de diclorometano. Los reactivos se removieron mediante filtración después de 2 horas y la resina se lavó varias veces con diclorometano.
1f) Síntesis de CI-CH?CO-Lvs-cicloíCvs(CH)-Arg-Glv-Asp-Cvs1-Phe-Cys-
Se removió el grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo de la resina de peptidilo de 1e) y la N-terminal cioroacetilada usando anhídrido de ácido cloroacético. La remoción simultánea de péptido y grupos protectores de cadena lateral de la resina se realizó entonces en 5 mi de ácido trifluoroacético (TFA) conteniendo 2.5% de tri-isopropilsilano y 2.5% agua durante una hora y cuarenta minutos. Después de la elaboración se obtuvieron 27 mg de péptido crudo (HPLC analítica: gradiente, 0-40% B sobre 10 min donde A = H20/=.1% TFA y B = CH3CN/0.1% TFA; 1 ml/min; columna, Phenomenex Luna 3µ C18 (2) 50 x 4.6 mm; detección, UV 214 nm; tiempo de retención de producto, 7.79 min). La caracterización de producto adicional se realizó usando espectrometría de masa de electroatomización: esperada, M+H a 1018.3, encontrado, a 1018.3.).
1g) Síntesis de ciclofCHpCO-Lys-ciclorCvsfCH^-Arg-GIv-Asp-Cvsl-Phe- Cvs-NH,
27 mg de producto de péptido preparado como se describe en 1f) se disolvió en agua/acetonitrilo. La mezcla se ajustó a pH 8 con solución de amoníaco y se agitó durante 2 horas Después de la liofilización se obtuvieron 26 mg del producto deseado. La purificación mediante HPLC preparatoria (columna Phenomenex Luna 5 µ C18 (2) 250 x 21.20 mm) de la materia prima se realizó usando 0-30% B, donde A = H2O/0.1% TFA y B = CH3CN/0.1% TFA; flujo, 1 ml/min; columna, Phenomenex Luna 3µ C18 (2) 50 x 4.6 mm; detección, UV 214 nm; tiempo de retención de producto, 7.00 min). Se realizó caracterización de producto adicional usando espectrometría de masa de electroatomización: esperado, +H a 982.4, encontrado, a 982.3).
1h) Síntesis de ciclof-CH CO-LvsfCI-CHgCO-amino-PEG^ciclofCvsfCHg)- Arg-Gly-Asp-Cvsl-Phe-Cys-NH?
9 mg de péptido preparado como se describe en 1g), 34 mg de
anhídrido de Boc-amino-PEG y 7 µ? de N-metilmorfolina se disolvieron en 1 mi de dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió al adicionar una solución de 25 µ? de N-metilmorfolina y 2 mi de agua ( H ~ 9). La mezcla se agitó durante 2 horas, entonces se evaporó a sequedad. El residuo se trató con una solución de 5 mi de TFA conteniendo 2.5% tri-isopropilsilano y 2.5% agua durante una hora. Se evaporó TFA a vacío, se adicionó dietil éter al residuo y el precipitado resultante se lavó con dietil éter y se secó con aire. El precipitado se disolvió en 3 mi de dimetilformamida junto con 8 mg de anhídrido de ácido cloroacético y 9 µ? de N-metilmorfolina y la mezcla se agitó durante unos 60 minutos adicionales. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. La purificación mediante HPLC preparatoria (columna Phenomenex Luna 5µ C18 (2) 250 x 21.20 mm) de la materia prima se realizó usando 5-50% B, donde A = H2O/0.1% TFA y B = CH2CN/0.1% TFA, sobre 40 min a una velocidad de flujo de 10 ml/min. Después de la liofilización, se obtuvieron 5 mg de material puro. (HPLC analítica: Gradiente, 5-50% B sobre 10 minutos, donde A = H2O/0.1 TFA y B = CH3CN/0.1% TFA; flujo, 1 ml/min; columna, Phenomenex Luna 3µ C18 (2) 50 x 4.6 mm; detección, UV 214 nm; tiempo de retención de producto, 7.08 min). Se realizó caracterización de producto adicional usando espectrometría de masa de electroatomización: esperado, +H a 1436.5, encontrado, a 1436.0).
1 i) Conjugación de sitio específico al péptido modificado con cloroacetilo
El grupo tritilo de (3-fluoro-propilsulfanil)trifenilmetano (2.0 mg,
0.006 mmol) descrito en 1c) se cortó con TFA (100 µ?) en la presencia de TIS (10 µ?) y agua (10 µ?) (5 minutos). La mezcla se diluyó con 250 µ? de agua y 250 µ? de acetonitrilo ante una solución de c[CH2CO-Lys(CICH2CO-amino-PEG)-c[Cys(CH2)-Arg-Gly-Asp-Cys]-P e-Cys]-NH2 (4.0 mg, 0.003 mmol) de 1h) en 500 µ? de agua y se adicionaron 500 µ? de acetonitrilo y el pH se ajustó a 10 con amortiguador de carbonato de potasio (ca 400 µ?). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 50 minutos. La mezcla de reacción se extinguió con TFA y se purificó usando cromatografía preparatoria de fase inversa (columna Phenomenex, C18, 00G-4253-N0; solventes A = agua /0.1% TFA y B= CH3CN/0.1% TFA; gradiente 10-50% B sobre 10 min; flujo 1.0 ml/minuto; tiempo de retención 13.20 minutos detectado a 214 y 254 nm). Se realizó caracterización adicional usando espectrometría de masa, dando valor de m/z 1494.1. [M-H+] como se esperaba para el producto deseado.
Ejemplo 2: Preparación de un péptido conteniendo RGD etiquetado con 3-f18F1-fluoro-propilsulfanilo Compuesto de título
2a) Preparación de sintón de 8F: f3-f18F1fluoro-propilsulfanil)trifenilmetano
A un vial de Wheaton (2 mi) cargado con Kryptofix® 222 (10 mg), carbonato de potasio (1 mg disuelto en 50 µ? de agua) y acetonitrilo (0.8 mi), se adicionó agua conteniendo flúor-18 (10 mCi, 1 mi). El solvente se removió al calentar a 110°C durante una hora bajo una corriente de nitrógeno. Se adicionó acetonitrilo anhidro (0.5 mi) y nuevamente se evaporó como antes. Este paso se repitió dos veces. El vial se enfrió a temperatura ambiente seguido por inyección de una solución de mesilato preparada como se describe en el Ejemplo 2b) (1 mg) en DMSO anhidro (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 5 min y se analizó mediante HPLC (gradiente 1, rendimiento radioquímico 90%). La mezcla de reacción se diluyó con DMSO/agua (1:1 v/v, 0.15 mi) y se cargó sobre un cartucho SepPak-Plus ('018, Waters) que se había acondicionado (10 mi de acetonitrilo, 20 mi de agua). El cartucho se lavó con agua (10 mi) y el producto se levigó usando acetonitrilo. La pureza radioquímica fue 99%.
2b) Conjugación de sitio específico al péptido modificado con cloroacetilo
La desprotección de (3-[ 8F]fluoro-propilsulfanil)trifenilmetano, preparado como se describió en 2a) y reacción subsecuente con el péptido modificado con cloroacetilo, preparado como se describe en 1 h) es efectuado usando métodos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 1 ¡).
Datos biológicos Usando preparaciones de membrana celular conocidas para expresar el receptor de integrina a?ß3, se realizaron estudios de unión competitiva usando 125l-equistatina y los péptidos etiquetados con F como ligando competidor. Se obtuvieron curvas de unión y las K¡ se calcularon usando el prog rama de cómputo PrismMR. El compuesto del Ejemplo "! , tuvo una K¡ de 7 nmol.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES mpuesto de fórmula (I): en donde R2 es en donde b es un entero desde 0 hasta 10; R3 es un puente de alquileno de 01-4 o alquenileno de C2-4; W-? está ausente o representa una porción separadora, la cuales un grupo hidrocarbilo de C1-30 que opcionalmente incluye 1 a 10 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre, y de preferencia es derivado de ácido glutárico y/o succínico y/o una unidad basada en polietilenglicoi y/o una unidad de Fórmula: Z† es un agente antineoplástico, un agente quelante o una porción reportadora.
- 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Zi es una porción reportadora que comprende un radionúclido.
- 3. Un compuesto de fórmula (la): en donde R1 es ya sea un enlace o es en donde a es un entero desde 1 hasta 30; R2 es en donde b es un entero desde 0 hasta 10; R3 es un puente de alquileno de C1-4 o alquenileno de C2-4; el Enlazador es un grupo hidrocarbilo de C -30 incluyendo opcionalmente 1 a 10 heteroátomos.
- 4. Un compuesto de fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual: R3 es alquileno de C -4; a es un entero desde 1 hasta 10; y b es 1. 5. Un compuesto de fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el cual: R3 es -CH2-; y a es
- 5.
- 6. Un compuesto de fórmula (la) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la cual el Enlazador es seleccionado de (II), (III) V (IV): (CHaCHzO^CHa), en donde: n es un entero de 1 a 20; m es un entero de 1 a 10; p es un entero de 1 a 20; q es un entero de 0 a 4; r es un entero de 1 a 10.
- 7. Un compuesto de fórmula (la) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, el cual es:
- 8. Un compuesto de fórmula (I) o (la) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usarse en medicina, en particular en el diagnóstico o ¡magenología in vivo, por ejemplo mediante PET, de una enfermedad o condición asociada con angiogénesis.
- 9. Un método para diagnóstico o ¡magenología in vivo de una enfermedad o condición asociada con angiogénesis, el cual comprende el paso de administrar un compuesto de fórmula (I) o (la) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 a un cuerpo humano o animal, seguido por la generación de una imagen, adecuadamente una imagen de PET, de parte o todo ese cuerpo.
- 10. Una formulación radiofarmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (la) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 11. Un método para preparar un compuesto de fórmula (la) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, el cual comprende la reacción del compuesto correspondiente de fórmula (V): en donde R1, R2 y R3 son como se define para el compuesto de fórmula (la) y X es un grupo que sale seleccionado de cloro, bromo y yodo y de preferencia es cloro; mediante reacción con el compuesto apropiado de fórmula (VI): 18F-(Enlazador)-SH (VI) en donde el Enlazador es como se define para el compuesto de fórmula (la). 12. Un compuesto de fórmula (V) como se define en la reivindicaciónl 1. 13. Un conjunto para la preparación de un péptido radiofluorado de fórmula (la) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, que comprende: (i) un compuesto de fórmula (Vía) L-(Enlazador)-SR (Vía) en donde L es un grupo que sale tal como p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato o metanosulfonato, el Enlazador es un grupo hidrocarbilo de C1-30 que opcionalmente incluye 1 a 10 heteroátomos; R es hidrógeno o un grupo protector de tiol; y (¡i) un péptido activado de fórmula (V) como se define en la reivindicación 11. 14. Un conjunto de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende: (i) un compuesto de fórmula (Vlb), (Vlc) o (Vid): L-(CH2CH20)n-(CH2)m-SR (Vlb) L-(CH2)P-SR (Vlc) n es un entero de 1 a 20; m es un entero de 1 a 10; p es un entero de 1 a 20; q es un entero de 0 a 4; r es un entero de 1 a 10; L es un grupo que sale tal como p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato o metanosulfonato; L' es un grupo que sale, tal como yodo, p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato, o metanosulfonato y cuando q es 0, L' puede ser nitro o una sal de yodonio o amonio, R es hidrógeno o un grupo protector de tiol; y (ii) un péptido activado de fórmula (V) como se define en la reivindicación
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