MXPA06000887A

MXPA06000887A - Imidazo-pirimidinas y triazolo-pirimidinas: ligandos del receptor de benzodiazepina.

Info

Publication number: MXPA06000887A
Application number: MXPA06000887A
Authority: MX
Inventors: Yuelian Xu
Original assignee: Neurogen Corp
Priority date: 2003-07-25
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2006-04-19
Also published as: DE602004004143T2; EP1648899A2; WO2005012306A3; ES2278345T3; WO2005012306A2; CA2537331A1; AR045117A1; BRPI0412908A; DK1648899T3; PT1648899E; DE602004004143D1; US20050038043A1; EP1648899B1; HK1089446A1; NZ544262A; IL173265A0; JP2007500130A; TW200524937A; AU2004261591A1; CY1107565T1

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), como metodos para su preparacion, las variables Z1, Z2, Z3, R4, R5, R6, R7, R8 Y Ar en la formula anterior se definen en la presente. Estos compuestos pueden usarse para modular el ligando que se une a los receptores GABAA in vivo o in vitro, y son particularmente utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC) en humanos, animales de compania domesticados y animales de ganado. Los compuestos proporcionados en la presente pueden administrase solos o en combinacion con uno o mas de otros agentes del SNC para potenciar los efectos de otros agente(s) del SCN. Se proporcionan las composiciones farmaceuticas y los metodos para tratar estos trastornos, asi como los metodos para usar estos ligandos para detectar los receptores GABAA ( por ejemplo, estudios de localizacion del receptor).

Description

IMIDAZO-PIRIMIDINAS Y TRIAZOLO-PIRIMIDINAS : LIGANDOS DEL RECEPTOR DE BENZODIAZEPINA CAMPO DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se relaciona con imidazopirimidinas y triazolopirimidinas que tienen propiedades farmacológicas útiles. La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y con el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) . ¦ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La superfamilia del receptor GABAA representa una de las clases de receptores a través de las cuales actúa el principal neurotransmisor inhibidor el ácido ?-aminobutirico (GABA) . Ampliamente, aunque de manera desigual, se distribuye a través de todo el cerebro de mamíferos, GABA media muchas de sus acciones por medio de la interacción con un complejo de proteínas llamado el receptor GABA&, que causa la alteración en la conductancia del cloruro y la polarización de membrana. Una variedad de fármacos, incluyendo las benzodiazepinas ansiolíticas y sedantes, también unen a este receptor. El receptor GABAA comprende un canal de cloruro que se abre en respuesta a GABA, permitiendo que el cloruro entre a la célula. Este, en cambio, efectúa una disminución de la actividad neuronal ' a través de la hiperpolarización del potencial de la membrana celular.

REF. : 168974 Los receptores GABAA están compuestos de cinco subunidades de proteínas . Se han clonado diferentes ADMcs para estas unidades del receptor GABAA y se han determinado sus estructuras primarias . Mientras que estas subunidades comparten un motivo básico de 4 hélices de extensión de membrana , hay suficiente diversidad de secuencia para clasificarlas en varios grupos . Hasta la fecha , se han; clasificado por lo menos seis subunidades OÍ , tres ß , tres ?, una e , una d y dos p . Los receptores de GABAA nativos están compuestos por lo regular de dos subunidades , dos subunidades ß y una subunidad ?. Varias líneas de evidencia (tales como di stribución de mensaj e , localización del genoma y resultados del estudio bioquímico) sugieren que las combinaciones principales del receptor que se presentan de manera natural son ß2?2 ? r ??3 ß3?2 y a? ß3?2 · Los sitios de unión del receptor GABAA para GABA (dos por complej o receptor) se forman por aminoácidos de las 1 subunidades OÍ y ß . Los aminoácidos de las subunidades . y ß juntos forman un sitio de benzodiazepina por receptor, en el cual las benzcdiazepinas ej ercen su actividad farmacológica. Además, el receptor GABAA contiene sitios de interacción para otras diferentes clases de fármacos . Estos incluyen un sitio de unión de esteroide, un sitio de picrotoxina y un sitio de barbiturato . El sitio de benzodiazepina del receptor GABAA es un sitio distinto en el complejo receptor que no se traslapa con los sitios para otras clases de fármacos o GABA .

En un mecanismo alostérico. clásico, la unión de un fármaco al sitio de benzodiazepina altera la afinidad del receptor GABA por GABA. Las benzodiazepinas y los fármacos relacionados que mejoran la capacidad de GABA de abrir los canales del receptor de GABAA son conocidos como agonistas o agonistas parciales, dependiendo del nivel del mejoramiento de GABA. Otras clases de fármacos, tales como los derivados de ß-carbolina, que ocupan el mismo sitio y modulan de manera negativa la acción de GABA son llamados agonistas inversos. Estos compuestos que ocupan el mismo sitio, y que tienen poco efecto o no tienen sobre la actividad de GABA, pueden bloquear la acción de los agonistas o los agonistas inversos y de esta manera, se refieren como antagonistas del receptor GABAft. Se reconocieron anteriormente los efectos moduladores alostéricos importantes de los fármacos que actúan en el sitio de benzodiazepina, y la distribución de las actividades en diferentes subtipos del receptor ha sido un área de intenso descubrimiento farmacológico. Los agonistas que actúan en el sitio de benzodiazepina se conoce que exhiben efectos ansioliticos , sedantes, anticonvulsivos e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio provocan efectos ansioliticos, mejoramiento cognoscitivo y proconvulsivos . Mientras que las benzodiazepinas han tenido un largo uso farmacológico, estos compuestos pueden exhibir una variedad de efectos secundarios indeseados. Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de agentes terapéuticos adicionales que modulen la activación y/o la actividad del receptor GABA¾. La presente invención satisface esta necesidad, y proporciona las ventajas relacionadas adicionales. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona imidazopirimidinas y triazolopirimidinas de la Fórmula I: asi como las . sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en donde: i es nitrógeno o CRi; Z2 es nitrógeno o CR2; Z3 es nitrógeno o CR3; y por lo menos uno (pero no más de dos) de Zi, Z2 y Z3 son nitrógeno; Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: (a) hidrógeno, halógeno, nitro y ciano; y (b) grupos de la fórmula: en donde : L es un enlace o alquileno Ci-Ce O o II II decir, -C- ) , C(=0)0 (es decir, -C-0- ) , C(=0)N(RB) (es O RB RBO II \° I II decir, -C-N- ) , N(RB)C(=0) (es decir, -N-C- ) , s(0)m (es decir, - O II 00 O O RB S-, —S- o -S-), CH2C(=0), S(0)mN(RB) (es decir, -S-N- ) o N(RB)S(0)m (es decir, ; en donde m es 0 , 1 ó 2 ; y RA y cada uno de RB se seleccionan independientemente de: (i) hidrógeno; y (ii) alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8( alquinilo C2-C8, cicloalquilo (C3-C8) alquilo C0-C4, (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) alquilo C0-C4, (arilo C6~Cao) alquilo C0-C2 y (heteroarilo de 5 a 10 miembros) alquilo C0-C , cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, y se sustituye de preferencia con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, alcanoilo ^-C^, mono y di (alquilo Ci-C4) amino, haloalquilo Ci-C4 y haloalcoxi Ci~C4; R5 es : (a) hidrógeno, halógeno o ciano; o (b) alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi QL-C4, o mono o di- (alquilo Ci-C ) amino, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, y se sustituye de preferencia con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Q1.-C4, haloalquilo C3.-C2, haloalcoxi ?!-02, mono y di-(alquilo CX-C ) amino, cicloalquilo C3-C8, fenilo, fenil alcoxi o Ca-C4 y heteroarilo de 5 ó 6 miembros; ¾ y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno; RB representa 0 , 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo Ci~C4, alcoxi C1-C4, mono y di (alquilo C1-C4) amino, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi Ci-C2; y Ar representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, y se sustituye de preferencia con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo ¾.-(8/ alquenilo Ci-C8, alquinilo ? -Cs, alcoxi Ca-C8, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C7) alcoxi 1.-C4, alquiléter Cx-Ca, alcanona Ci-Cs, alcanoilo Ci-Cs, (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) alquilo C0-C4, haloalquilo ¾-08, haloalcoxi Ci-C8, oxo, hidroxialquilo Ci-C8, aminoalquilo Ci-C8 y mono y di- (alquilo Ci-C8) aminoalquilo C0-C8- Entre algunos aspectos, estos compuestos son moduladores del receptor GABAA proporcionados en la presente, que modulan la activación del receptor GABAA y/o la transducción de señal mediada por el receptor GABAA. Estos moduladores del receptor GABAA son de preferencia ligandos del receptor GABAA de alta afinidad y/o selectividad y actúan como agonistas, agonistas inversos o antagonistas de los receptores de GABAA, tales como receptores de GABAA de humano. Como tales, son útiles en el tratamiento de diferentes trastornos del SNC. Dentro de aspectos adicionales, la presente invención proporciona composiciones f rmacéuticas que comprenden uno o más compuestos o sales como se describió anteriormente, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan preparaciones farmacéuticas envasadas, que comprenden tal composición farmacéutica en un recipiente y las instrucciones para el uso de la composición para tratar a un paciente que sufre de un trastorno del SNC, tales como ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención, esquizofrenia o un trastorno cognoscitivo, tales como pérdida de memoria a corto plazo o demencia de Alzheimer . La presente invención proporciona además, dentro de otros aspectos, métodos para el tratamiento de pacientes que sufren de algunos trastornos del SNC, tales como ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención, esquizofrenia o un trastorno cognoscitivo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describió anteriormente. También se proporcionan métodos para mejorar la memoria a corto plazo en un paciente, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describió anteriormente. También se abarca por la presente invención el tratamiento de humanos, animales de compañía domesticados (mascotas) o animales de ganadería que sufren de algunos trastornos del SNC con un compuesto como se proporciona en la presente. . En un aspecto separado, la invención proporciona métodos para potenciar la acción de otros compuestos activos del SNC. Estos métodos comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de la Fórmula I en conjunto con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de otro compuesto activo del SNC. La presente invención se relaciona además con el uso de los compuestos de Fórmula I como sondas para la localización de los receptores de GABAA en una muestra (por ejemplo, una sección de tejido). En algunas modalidades, los receptores de GABAA se detectan usando autorradiografía . Además, la presente invención proporciona métodos para determinar la presencia o ausencia del receptor de GABAA en una muestra, que comprende las etapas de: (a) poner en contacto una muestra con un compuesto como se describió anteriormente, bajo condiciones que permitan la unión del compuesto al receptor GABAa; (b) remover el compuesto que no se une al receptor GABAA Y (c) detectar el compuesto unido al receptor GABAA . En aún otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos descritos en la presente, incluyendo los intermediarios. Estos y otros aspectos de la presente invención llegarán a ser evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se estableció anteriormente, la presente invención proporciona imidazopirimidinas y triazolopirimidinas de la Fórmula I, incluyendo imidazo [1 , 5-c] pirimidinas , imidazo [1,2-c] pirimidinas , [1 , 2 , 4] triazolo [4 ,-3-c] piridiminas y [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-c] irimidinas . Algunos compuestos preferidos que se unen al receptor GABAA, de preferencia con alta selectividad; más preferentemente estos compuestos proporcionan además la modulación benéfica de la función cerebral . Sin desear estar relaciona con ninguna teoría de operación particular, se cree que esta interacción de estos compuestos con el sitio de benzodiazepina del receptor GABAA resulta en los efectos farmacológicos de estos compuestos . Estos compuestos pueden usarse in vi tro o in vivo para determinar la localización de los receptores GABAA O modular la actividad del receptor GABAA en una variedad de contextos.

DESCRIPCIÓN QUÍMICA Y TERMINOLOGÍA En general, los compuestos proporcionados en la presente se describen usando la nomenclatura estándar. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, deberla entenderse que (a menos que se especifique lo contrario) se abarcan todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Se incluyen todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la forma estereoquímica específica o la forma isomérica se indique específicamente. Los isómeros geométricos de las olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la . presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans también se contemplan y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. También se contemplan los compuestos en los que se reemplazan uno o más átomos con un isótopo (es decir, un. átomo que tiene el mismo número atómico pero un número de masa diferente) . A manera de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 1C, 13C y 14C. Algunos compuestos se describen en la presente usando la fórmula general incluyendo variables . A menos que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de otras variables, y cualquier variable que se presente más de una vez dentro de una fórmula se define independientemente cada que se presenta. De esta manera, por ejemplo, si se describe un grupo como sustituido con 0-2R*, entonces el grupo puede ser insustituido o sustituido con hasta dos grupos R* y R* cada que se presenta se selecciona independientemente de la definición de R* . Además, sérá evidente que las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si estas combinaciones resultan en un compuesto estable (es decir, un compuesto que puede aislarse, caracterizarse y probarse para su actividad biológica) . Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal cida o básica de un compuesto, esta forma salina es apropiada para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos o animales sin toxicidad excesiva o carcinogenicidad, y de preferencia, sin irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación. Estas sales incluyen sales de ácidos minerales y orgánicos o residuos básicos tales como aminas, asi como sales alcalinas u orgánicas de los residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos . Las sales f rmacéuticas específicas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos, tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluensulfónico, metansulfónico, bencen sulfónico, etan disulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, yodhídrico, fenilacético, alcanoico tales como acético, HOOC- (CH2) n-COOH en donde" n es 0-4, y similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los experimentados en la técnica reconocerán las sales farmacéuticamente aceptables adicionales para los compuestos proporcionados en la presente, incluyendo los listados por Remington's Pha.rma.ceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, ??, p. 1418 (1985) . En general, una sal acida o básica farmacéuticamente aceptable puede sintetizarse a partir de un compuesto padre que contiene un radical básico o ácido por cualquier método químico convencional. En forma breve, estas sales pueden prepararse naciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefiere el uso de los medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Será evidente que cada compuesto de la Fórmula I puede, pero no necesariamente, formularse como un hidrato, solvato o complejo no covalente. Además, las diferentes formas y polimorfas cristalinas están dentro del alcance de la presente invención. También se proporcionan en la presente profármacos de los compuestos de la Fórmula I . Un "profármaco" es un compuesto que no puede satisfacer completamente los requerimientos estructurales de los compuestos proporcionados en la presente, pero se modifica in vivo, después de la administración a un paciente, para producir un compuesto de la Fórmula I, u otra fórmula proporcionada en la presente. Por ejemplo, un profármaco puede ser un derivado acilado de un compuesto como se proporciona en la presente. Los profármacos incluyen los compuestos en donde los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se enlazan a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente mamífero, se corta para formar un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina dentro de los compuestos proporcionados en la presente. Los profármacos de los compuestos proporcionados en la presente pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos, de tal manera que las modificaciones se cortan in vivo para producir los compuestos padre . Un "sustituyente" como se usa en la presente, se refiere a una proción molecular que se enlaza de manera covalente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un "sustituyente de anillo" puede ser una porción, tal como un grupo halógeno, alquilo,. grupo haloalguilo u otro sustituyente descrito en la presente, que se enlace de manera covalente a un átomo (de preferencia un átomo de carbono o nitrógeno) que es un miembro de anillo. El término "sustitución" se refiere a reemplazar un átomo de hidrógeno en una estructura molecular con un sustituyente como se describió anteriormente, de modo que no se exceda la valencia en el átomo designado, y de modo que un compuesto químicamente estable (es decir, un compuesto que puede aislarse, caracterizarse y probarse para su actividad biológica) resulte de la sustitución. Cuando un sustituyente es oxo (es decir =0) , entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando se sustituyen los radicales aromáticos con un grupo oxo, el anillo aromático se reemplaza por el anillo parcialmente insaturado correspondiente. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido con oxo es una piridona. La frase "sustituido opcionalmente" indica que un grupo puede ser insustituido o sustituido en uno o más de cualquiera de las posiciones disponibles, por lo regular las posiciones 1, 2, 3, 4 ó 5, por uno o más sustituyentes apropiados tales como los descritos en la presente. La sustitución opcional también se indica por la frase "sustituido con 0 a X sustituyentes", en la que X es el número máximo de sustituyentes.

Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente . Por ejemplo, -CON¾ se enlaza a través del átomo de carbono. Como se usa en la presente, "alquilo" se pretende que incluye los grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada; en donde se especifique, este grupo tiene el número indicado de átomos de carbono. De esta manera, el término alquilo Ci-C3, como se usa en la presente, indica un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "alquilo C0-C" se refiere a un enlace o un grupo alquilo Cx-C4. Los grupos, alquilo incluyen los grupos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono (alquilo Q¡.~C8) , de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-C6) y de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo Ci-C4) , tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo„ isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo . En algunas modalidades, los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo y 3 -pentilo. "Aminoalquilo" es un grupo alquilo como se define en la presente sustituido con uno o más sustituyentes -?¾· "Hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se define en la presente sustituido con uno o más sustituyentes -OH. "Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles carbono-carbono , tales como etenilo y propenilo. Los grupos alquenilo incluyen los grupos alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C3 y alquenilo C2-C (que tienen de 2 a 8, 2 a 6 ó 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente), tales como etenilo, alilo · o isopropenilo . "Alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que comprenden uno o más enlaces triples carbono-carbono . Los grupos alquinilo incluyen los grupos alquinilo C2-C3, alquinilo C2-C5 y alquinilo C2-C , que tienen de 2 a 8, 2 a 6 ó 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquinilo incluyen, por ejemplo, los grupos tales como etinilo y propinilo. Por "alcoxi" como se usa en la presente, se entiende un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como se describió anteriormente enlazado por medio de un puente de oxígeno. Los grupos alcoxi incluyen los grupos alcoxi Cx-Ce y alcoxi (¼.-¾, que tienen de l a 6 ó l a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi son grupos alcoxi específicos. De manera similar "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como describió anteriormente enlazado por medio de un puente de azufre. Un "cicloalquilo" es un grupo cíclico saturado parcialmente saturado en el que todos los miembros del anillo son carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptllo, ciclooctilo, norbornilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, y las variantes parcialmente saturadas de cualquiera de los anteriores, tales como ciclohexenilo . Estos grupos contienen típicamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo; en algunas modalidades, estos grupos tienen de 3 a 7 átomos de carbono del anillo (es decir, cicloalquilo C3-C7) . Si se sustituye, cualquier átomo de carbono . del anillo puede enlazarse en cualquier sustituyente indicado. En el término " (cicloalquil) alquilo" , "cicloalquilo" y "alquilo" son como se definen anteriormente, y el punto de unión es en el grupo alquilo. Algunos de estos grupos son (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C4, en el que el grupo cicloalquilo se enlaza por medio de un enlace directo o a alquilo Cx~C4. Este término abarca, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo . De manera similar, " (cicloalquilo C3-C7) alcoxi Cx-Q" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C7 enlazado por medio de un alcoxi Ci-C4. El término "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente enlazado por medio de un puente de carbonilo. Los grupos alcanoilo incluyen los grupos alcanoilo C2-C8/ alcanoilo C2-C6 y alcanoilo C2-C4, que tienen de 2 a 8, 2 a 6 ó 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, "alcanoilo ¾" se refiere a ~(C=0)-H, que (junto con alcanoilo C2-C8) se abarca por el término "alcanoilo Ci-C8" . Etanoilo es alcanoilo C2. El término "oxo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo ceto (C=0) . Un grupo oxo que es un sustituyente de un anillo no aromático resulta en una conversión de -C¾ a -C(=0)-. Será evidente que la introducción de un sustituyente oxo en un anillo aromático destruye la aromaticidad. Una "alcanona" es un grupo cetona en el que los átomos de carbono están en un arreglo de alquilo lineal o ramificado. "Alcanona C3-CB" , "alcanona C3-Ce" y "alcanona C3-C " se refieren a una alcanona que tiene de 3 a 8 , 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. ? manera de ejemplo, un grupo alcanona C3 tiene la estructura -CH2- (C=0) -CH3. De manera similar, "alquil éter" se refiere a un sustituyente de éter .lineal o ramificado enlazado por medio de un enlace carbono-carbono . Los grupos alquil éter incluyen los grupos alquiléter C2-C8, alquiléter C2-Ce y alquiléter C2-C4, que tienen 2 a 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. A manera de ejemplo, un grupo alquiléter C2 tiene la estructura -CH2-0-CH3. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi enlazado por medio de un grupo carbonilo (es decir, un grupo que tiene la estructura general -C (=0) -O-alquilo) . Los grupos alcoxicarbonilo incluyen los grupos alcoxicarbonilo C2-C8, C2-C6 y C2-C4, que .tienen de 2 a 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente, "alcoxicarbonilo Cx" se refiere a -C(=0)-OH, que se abarca por el término "alcoxicarbonilo Cx-C8" . Estos grupos también pueden referirse como los grupos carboxilato de alquilo. Por ejemplo, carboxilato de metilo se refiere a -0(=0)-0-0¾ y carboxilato de etilo se refiere a-C(=0) -O-CH2CH3. El término "carboxamido" se refiere a un grupo amida (es decir, - (C=0) ¾) . "Alquilamino" se refiere a un sustituyente de amina secundaria o terciaria que tiene la estructura general -NH-alquilo o -N (alquilo)' (alquilo) , en donde cada alquilo puede ser el mismo o diferente. Estos grupos incluyen, por ejemplo, los grupos mono y di- (alquilo ¾-06) amino, en los que cada alquilo puede ser el mismo o diferente y puede contener de 1 a 6 átomos de carbono, asi como los grupos mono y di- (alquilo L-CI) amino . Alquilaminoalquilo se refiere a un grupo alquilamino enlazado por medio de un grupo alquilo (es decir un grupo que tiene la estructura general alquilo-NH-alquilo o alquilo-N (alquilo) (alquilo) ) . Estos grupos incluyen, por ejemplo, mono- y di- (alquilo Ci-C8) amino Cx-Caalquilo, en los que cada alquilo puede ser el mismo o diferente. "Mono- o di-(alquilo Cx-Ca) amino CQ-C8alquilo" se refiere a un grupo mono-o di- (alquilo Ci-C8) amino enlazado por medio de un enlace directo o un grupo alquilo Ci-C8. Los siguientes son grupos alquilaminoalquilo representativos : El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Un '"haloalquilo" es un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal, sustituido con 1 o más átomos de halógeno (es decir, los grupos "haloalquilo Ci-Ce" tienen de 1 a 8 átomos de carbono; los grupos haloalquilo C1-C2" tienen de 1 a 2 átomos de carbono) . Ejemplos de los grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, mono-, di- o trifluorometilo; mono-, di- o triclo.rometilo; mono-, di-, tri-, tetra- o penta-fluoroetilo; y mono-, di-, tri-, tetra- o penta-cloroetilo. Los grupos haloalquilo tipicos son trifluorometilo y difluorometilo . El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo haloalquilo como se definió anteriormente enlazado por medio de un puente de oxigeno. Los grupos "haloalcoxi Ci-Ce" tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "arilo" indica grupos aromáticos que contienen únicamente carbono en el anillo (s) aromático. Estos grupos aromáticos pueden sustituirse adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no de carbono. Los grupos arilo tipicos contienen 1 a 3 anillos separados, fusionados, espiro o colgantes y de 6 a aproximadamente 18 átomos del anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo . Los grupos arilo preferidos son los grupos de 6 a 12 miembros, tales como fenilo, naftilo (incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y bifenilo. Los grupos arilalquilo son los grupos arilo enlazados por medio de un grupo alquilo; los grupos arilalcoxi son los grupos arilo enlazados por medio de un radical alcoxi . Por ejemplo, fenil alcoxi ' C -C2 se refiere a benciloxi o feniletoxi (también conocido como fenetiloxi) . El término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" se usa para indicar los grupos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos que tienen 1 ó 2 anillos, con 3 a 8 átomos en cada anillo, y en por lo menos un anillo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente (es decir, oxígeno, azufre o nitrógeno) . El anillo heterocíclico puede enlazarse por medio de cualquier heteroátomo del anillo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable, y puede sustituirse sobre el o los átomos de carbono y/o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Cualquiera de los heteroátomos de nitrógeno y/o azufre pueden oxidarse opcionalmente, y cualquier nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. Algunos de los heterociclos son "heteroarilo" (es decir, comprenden por lo menos un anillo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo carbonos los átomos restantes en el anillo) , tales como grupos monocíclicos de 5 a 7 miembros y grupos bicíclicos de 7 a 10 miembros. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí; de preferencia el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor de 1, 2 ó 3, más preferentemente no mayor de 1 ó 2 y más preferentemente no mayor de 1. Ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridazínilo, pirazi ilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Los grupos heteroarilo bicíclicos pueden, pero no necesariamente, contener un anillo saturado además del anillo aromático (es decir, un grupo tetrahidrcquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo) . Un heteroarilo de "5- ó 6 miembros" es un heteroarilo monocíclico que tiene 5 6 6 miembros del anillo. Otros heterociclos se refieren en la presente como "heterocicloalquilo" (es decir, heterociclos saturados o parcialmente saturados) . Los grupos heterocicloalquilo tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos del anillo y más típicamente de 3 a 7 (o de 5 a 7) átomos en el anillo. Ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Un grupo alquilo C0-C4 (heterocicloalquilo de 3- a 6 mieiTibros) es un grupo heterocicloalquilo que tiene de 3 a 6 mierribros del anillo que se enlaza por medio de un enlace directo o un grupo alquilo 0?-04. Ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen los grupos morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.

Los términos "receptor GABAA" y "receptor de benzodiazepina" se refieren a un complejo de proteína que se enlaza de manera detectable a GABA y media una alteración dependiente de la dosis en la conductancia de cloruro y la polarización . de membrana. En general, se prefieren los receptores que comprenden las subunidades del receptor GABAA de mamíferos (especialmente humano o rata) que se presentan naturalmente, aunque las subunidades pueden modificarse con la condición de que cualquiera de las modificaciones no inhiban sustancial ente la capacidad del receptor de unir GABA (es decir, por lo menos 50% de la afinidad de unión del receptor para que se retenga GABA) . La capacidad de unión de un receptor GABA¾ candidato para GABA puede evaluarse usando una prueba de unión de ligando estándar como se proporciona en la presente. Será evidente que hay una variedad de subtipos del receptor GABAA que caen dentro del alcance del término "receptor GABAA" . Estos subtipos incluyen, pero no se limitan a, los subtipos del receptor 2ß3?2, a3ß3?2, a5ß3?2 y «?ß2?2· Los receptores GABAA pueden obtenerse de una variedad de fuentes, tales como de preparaciones de corteza de rata o de células que expresan los receptores GABAA clonados de humano. Los subtipos particulares pueden prepararse fácilmente usando las técnicas estándares (por ejemplo, introduciendo ARNm que codifica las subunidades deseadas en una célula hospedera, como se describe en la presente) .

Un "agonista" de un receptor GABAA es un compuesto que mejora la actividad de GABA en el receptor GABAA. Los agonistas también pueden, pero no necesariamente, mejorar la unión de GABA al receptor GABAA. La capacidad de un compuesto de actuar como un agonista GABAA puede determinarse usando una prueba electrofisiológica, tal como la prueba proporcionada en el Ejemplo 7. Un "agonista inverso" de un receptor GABAA es un compuesto que reduce la actividad de GABA en el receptor GABAA. Los agonistas inversos, pero no necesariamente, también pueden inhibir la unión de GABA al receptor GABAA. La reducción de la actividad del receptor GABA¾ inducida por GABA puede determinarse a partir de una prueba electrofisiológica tal como la prueba del Ejemplo 7. Un "antagonista" de un receptor GABAA, como se usa en la presente, es un compuesto que ocupa el sitio de benzodiazepina del receptor GABAA, pero no tiene efecto detectable sobre la actividad de GABA en el receptor GABAA. Estos compuestos pueden inhibir la acción de los agonistas o agonistas inversos. La actividad antagonista del receptor GABAA puede determinarse usando una combinación de una prueba de unión del receptor GABAA, tal como la prueba proporcionada en el Ejemplo 6, y una prueba funcional apropiada, tal como la prueba electrofisiológica proporcionada en el Ejemplo 7 en la presente.

Un "modulador del receptor GABAA" es cualquier compuesto que actúa como un agonista del receptor GABAA, agonista inverso o antagonista. En algunas modalidades, tal modulador puede exhibir una afinidad constante (¾.) menor de 1 micromolar en una prueba de unión de radioligando del receptor GABAA o un EC50 menor de 1 micromolar en una prueba electrofisiológica . En otras modalidades, un modulador del receptor GABAA puede exhibir una afinidad constante o EC50 menor de 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM ó 5 nM. Un modulador del receptor GABAA se dice que tiene una "afinidad mayor" si ¾ en el receptor GABAA es menor de 1 micromolar, de preferencia menor de 100 nanomolar o menor de 10 nanomolar. Una prueba representativa para determinar ¾ en el receptor GABAA se proporciona en el Ejemplo 6, en la presente. Será evidente que la K± puede depender del subtipo receptor usado en la prueba. En otras palabras, un compuesto con alta afinidad puede ser de "subtipo específico" (es decir, i es de por lo menos 10 veces mayor para un subtipo que para otro subtipo) . Estos compuestos se dice que tienen alta afinidad para el receptor GABAA si K¿ para al menos un subtipo del receptor GABAA satisface cualquiera de los criterios anteriores. Un modulador del receptor GABAA se dice que tiene "mayor selectividad" si se une a por lo menos un subtipo del receptor GABAA con una ¾ que es por lo menos 10 veces inferior, de preferencia por lo menos 100 veces menor, que la Ki para la unión a otros (es decir, no GABAA) receptores unidos a membrana. En particular, un compuesto que exhibe alta selectividad deberla tener una Kj. que es por lo menos 10 veces mayor en los siguientes receptores que un receptor GABAA: serotonina, dopamina, VR1 , C5a, MCH, NPY, CRF, bradiquinina y taquiquinina. Las pruebas para determinar K± en los otros receptores pueden realizarse usando los protocolos de prueba de unión estándares, tales como usando una prueba de unión del receptor de membrana comercialmente disponible (por ejemplo, las pruebas de unión disponibles en MDS PHARMA SERVICES, Toronto, Canadá y CEREP, Redmond, WA) . Un "trastorno del SNC" es una enfermedad o condición del sistema nervioso central que es sensible a la modulación del receptor GABAA en el paciente.. Estos trastornos incluyen trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, agorafobia, fobia social, fobias especificas, distimia, trastornos de ajuste, ansiedad de separación, ciclotimia y trastorno de ansiedad generalizada) , trastornos de estrés (por ejemplo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés de ansiedad aguda previsora y trastorno de estrés agudo) , trastornos depresivos (por ejemplo, depresión, depresión atípica, trastorno bipolar y fase deprimida del trastorno bipolar) , trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio primario, trastorno del sueño del ritmo circadiano, ¦ disomnia NOS, parasomnias incluyendo trastorno de pesadillas, trastorno de terror del sueño, trastorno de sueño secundarios por depresión, ansiedad y/u otros trastornos mentales y trastorno del sueño inducido por sustancias) , trastornos cognoscitivos (por ejemplo, daño cognoscitivo, daño cognoscitivo moderado (MCI, por sus siglas en inglés) , declinación cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD, por sus siglas en inglés) , esquizofrenia, daño cerebral traumático, síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson y ataque) , demencia asociada con SIDA, demencia asociada con depresión, ansiedad o psicosis, trastornos por déficit de atención (por ejemplo, trastorno por déficit de atención y déficit de atención y trastorno de hiperactividad) , trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia) , sobredosis de benzodiazepina y adicción de fármacos y alcoholismo. Un "agente del SNC" es cualquier fármaco usado para tratar o prevenir un trastorno del SNC o inducir o prolongar el sueño en un paciente saludable. Los agentes del SNC incluyen, por ejemplo: moduladores del receptor GABAA, agonistas y antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, 5-HTia) e inhibidores de la recaptáción de serotonina (SSRIs) ; antagonistas del receptor de neuroquinina; antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRFX) ,· agonistas del receptor de melatonina; agonistas nicotínicos; agentes muscarinicos ; inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas , del receptor de dopamina. Una "cantidad terapéu icamente efectiva" (o dosis) en una cantidad que, una vez que se administra al paciente, resulta en un beneficio para el paciente discernible (por ejemplo, disminución de uno o más síntomas de un trastorno del SNC o un efecto deseado en el sueño) . En general, esta cantidad o dosis resulta en una concentración de un compuesto en el fluido cerebroespinal que es suficiente para inhibir la unión del ligando del receptor GABAA al -receptor GABAA in vi tro, como se determina usando la prueba descrita en el Ejemplo 6. Será evidente que la cantidad terapéuticamente efectiva para un compuesto dependerá de la indicación para la cual el compuesto se administra, así como de cualquier coadministración de otros agentes del SNC. Un "paciente" es cualquier individuo tratado con un compuesto proporcionado en la presente. Los pacientes incluyen humanos, así como otros animales vertebrados tales como animales de compañía y ganado. Los pacientes pueden estar afligidos de un trastorno del SNC, o pueden estar libres de tal condición, (es decir el tratamiento puede ser profiláctico o soporífico) . IMIDAZOPIRIMIDINAS Y TRIAZOLOPIRIMIDINAS Como se observó anteriormente, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I, con las variables como se describieron anteriormente, asi como las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Fórmula En algunos compuestos proporcionados en la presente, R8 representa 0 sustituyentes ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi Ci-C2. Ar, en algunos compuestos de la Fórmula I, · se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo Ci-C/i, alcoxi C1-C4, mono- o dialquilamino C1-C4, alcanoilo C2-C4, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C2, haloalquxlo C1-C2 y haloalcoxi Ci-C2. En algunas modalidades, Ar es fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 4 sustituyentes como se describió anteriormente, o sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C2 , haloalquilo Ci-C2 y haloalcoxi Ci-C2. Los grupos Ar representativos incluyen fenilo, piridilo (por ejemplor piridin-2-ilo) , tiazolilo (por ejemplo, 1, 3-tiazol-2-ilo) , tienilo (por ejemplo, tien-2-ilo) o piridazinilo (por ejemplo, piridazin-3-ilo) , cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, mono- o dialquilamino (Ci-C2) , alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; de preferencia cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo C1-C2, ciano y alcoxi C1-C2. Por ejemplo, los grupos Ar incluyen, pero no se limitan a, 2, 6-difluoro-fenilo, 2, 5-difluoro-fenilo, 5-fluoro-2-metil-fenilo, piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 3-ciano-piridin-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-hidroxi-piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-ciano-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo y 6-metoxi-piridin-2-ilo . Ri, R2, R3 y R en algunos compuestos, se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, halógeno o ciano; y (b) los grupos de la fórmula: en donde: (i) L es un enlace; (ii) G es un enlace, H, N(RB), O, C(=0)0 o C(=0); y (iii) Ra y B se seleccionan independientemente de (1) hidrógeno y (2) alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C2, (heterocicloalquilo de 3- a 7 miembros) alquilo C0-C2/ fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, ciano, amino, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2. Por ejemplo, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente, en algunos compuestos, de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-Cg, alquiléter C2-Ct¡, cicloalquilo C3-C , hidroxialquilo Ci-C , haloalquilo Cx-C2, haloalcoxi Ci-C2, alcoxicarbonilo Ci-CSí mono- y di - (alquilo ¾-¾) amino, fenilo y piridilo. Los grupos i y 4 representativos incluyen hidrógeno, metilo y etilo. Los grupos R2 representativos incluyen hidrógeno, ciano, carboxamido, alquilo C1-C , alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alquiléter C2-C4, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo Cx-C2, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fenilo y piridilo. En algunos compuestos de la Fórmula I, R5 es alquilo C -Ce, alquenilo C2~C5, alcoxi C1-C4 o mono- o dialquilamino Ci-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C2, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi C1-C2. Los grupos R5 representativos incluyen etilo, propilo, butilo, et xi y metoximetilo . ¾6 y en algunas modalidades, son ambos hidrógeno. Algunos compuestos de la Fórmula I satisfacen además la Fórmula II, en la que Zi es nitrógeno, Z2 es CR2 y Z3 es CR3: Fórmula II En algunos de estos compuestos, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ' ciano, carboxamido, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, fenilo, piridilo, carboxilato de metilo y carboxilato de etilo. En otros de estos compuestos: R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiléter C2-C6, hidroxialquilo QL-C4, haloalquilo Ci~C2, haloalcoxi Ci-C2, alcoxicarbonilo C1-C4, mono- y di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo y piridilo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C4, o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C2, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi Ci-C2; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno; R8 representa 0 6 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2 ; y/o Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2-tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi, alquilo C1-C2 , haloalquilo Ci-C2, ciano y alcoxi C1-C2 · Algunos compuestos de la Fórmula I satisfacen además la Fórmula III, en la que Zi y Z3 son nitrógeno y Z2 es CR2 : Fórmula I II En algunos compuestos, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7/ alquiléter C2-C4, hidroxialquilo Ci-C2, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fenilo y piridilo. En otros de estos compuestos : R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7 alquiléter C2-C6, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2 haloalcoxi Ci-C2, alcoxicarbonilo C1-C4, mono- y di- (alquil C1-C4) amino, fenilo y piridilo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 ; R5 es alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C4, o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi Ci-C2; RÉ y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, o halógeno; R8 representa 0 ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2; y/o Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2-tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, ciano y alcoxi C1-C2. ^Algunos compuestos de la fórmula I satisfacen además la Fórmula IV, en la que Z3. es CRi, Z2 es nitrógeno y Z3 es CR3: Fórmula IV En algunos de estos compuestos, R3 es hidrógeno o metilo. En otros de estos compuestos: Ri es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-C6; R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiléter C2-C6, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 , alcoxicarbonilo C1-C4, mono- y di- (alquilo Ci-C4)amino, fenilo y piridilo; R es hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C4, o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C2 , cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi Ci-C2; R.6 y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno; Rs representa 0 ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo Ci~C2 y alcoxi Ci-C2; y/o Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2- tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi, alquilo C1-C2 , haloalquilo Ci-C2, ciano y alcoxi Ci-C2. Algunos compuestos de la Fórmula I satisfacen además la Fórmula V, en la que Z\ y Z2 son nitrógeno y Z3 es CR3: Fórmula V En algunos de estos compuestos, R3 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxialquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiléter C2-C3, haloalquilo Ci-Cs, alcanoilo Ci-C3, piridilo o carboxamido. En otros de estos compuestos: R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, alquiléter C2-Cs, hidroxialquilo Ci-C4, haloalquilo Cx-C2r haloalcoxi Ci-C2, alcoxicarbonilo C1-C4, mono- y di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo y piridilo; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-C ; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C3, alcoxi C1-C4, o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustitüyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C2, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi Ci-C2; R6 y 7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno; R8 representa 0 ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi Cx-C2; y/o Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1 , 3 -tiazol-2 -ilo, 2-tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustitüyentes seleccionados independientemente de fluoro, hidroxi, alquilo Ci-C2, haloalquilo Cx-C2, ciano y alcoxi C1-C2. Los compuestos proporcionados en la presente alteran (modulan) de manera detectable el ligando que se une al receptor GABAA, como se determinó usando una prueba de unión del receptor in vitro. Las referencias en la presente a una "prueba de unión del ligando del receptor GABAA" se pretende que se refieran a la prueba de unión del receptor in vitro estándar proporcionada en el Ejemplo 6. En forma breve, puede realizarse una prueba de competición, en la que una preparación del receptor GABAA se incuba con un ligando marcado (por ejemplo, 3H) , tal como Flumazenil, y un compuesto de prueba no marcado. La incubación con un compuesto que modula detectablemente la unión del ligando al receptor GABAA resultará en una disminución o aumento en la cantidad de etiqueta unida a la preparación del receptor GABAA, con relación a la cantidad de la etiqueta unida en ausencia del compuesto. De preferencia, tal compuesto exhibirá una K¿ en el receptor GABAA menor de 1 micromolar, más preferentemente, menor de 500 nM, 100 nM, 20 nM ó 10 nM . El receptor GABAA usado para determinar la unión in vitro puede obtenerse de una variedad de fuentes, por ejemplo de preparaciones de corteza de rata o de células que expresan los receptores GABAA clonados de humano. En algunas modalidades, los compuestos preferidos tienen propiedades farmacológicas favorables, que incluyen biodisponibilidad oral (de modo que una dosis sub-letal o de preferencia una oral farmacéuticamente aceptable, de preferencia menor de 2 gramos, más preferentemente menor o igual a un gramo ó 200 mg, puede proporcionar un efecto in vivo detectable) , baja toxicidad (un compuesto preferido no es tóxico cuando se administra una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente) , efectos secundarios mínimos (un compuesto preferido produce efectos secundarios comparables a placebo cuando se administra una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto a un paciente) , unión de proteínas bajas en suero y una vida media in vitro e in vivo apropiada (un compuesto preferido exhibe una vida media in vivo permitiendo la dosificación Q.I.D., de preferencia una dosificación T.I.D., más preferentemente una dosificación B.I.D'. y más preferentemente una dosificación una vez al día) . También es deseable la distribución en el cuerpo a los sitios de la actividad de complemento (por ejemplo, los compuestos usados para tratar los trastornos del SNC penetrarán de preferencia la barrera hematocerebral , mientras que se prefieren, por lo regular, bajos niveles de los compuestos ' en el cerebro usados para tratar los trastornos periféricos) . Las pruebas de rutina que son bien conocidas en la técnica pueden usarse para valorar estas propiedades e identificar los compuestos superiores para un uso particular. Por ejemplo, las pruebas usadas para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de las células intestinales del humano, tales como las monocapas de células Caco-2. La penetración de la barrera hematocerebral de un compuesto en los humanos puede predecirse a partir de los niveles en el cerebro del compuesto en los animales de laboratorio en los que se administra el compuesto (por ejemplo, intravenosamente) . La unión de la proteína sérica puede predecirse a partir de las pruebas de unión de albúmina, tales como las descritas por Oravcová et al. (1996) Journal of Chromatography B 677: 1-27. La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia requerida de la dosificación. Las vidas medias in vi tro de los compuestos pueden predecirse a partir de las pruebas de la vida media microsomal como se describe por Kuhnz and Gieschen (1998) Drug Metabolism and Disposition 26:1120-21. Como se observó anteriormente, los compuestos preferidos proporcionados en la presente no son tóxicos. En general, el término "no tóxico" como se usa en la presente se entenderá en un sentido relativo y se pretende que se refiera a cualquier sustancia que ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos ("FDA", United States Food and Drug Administration) para la administración a mamíferos (de preferencia humanos) o, manteniendo con los criterios establecidos, es susceptible de aprobación por la FDA para la administración a mamíferos (de preferencia humanos) . Además, un compuesto no tóxico altamente preferido en general satisface uno o más de los siguientes criterios cuando se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva mínima o cuando se pone en contacto con las células a una concentración que es suficiente para inhibir la unión del ligando del receptor GABAA al receptor GABAA in vitro: (1) no inhibe sustancialmente la producción de ATP celular; (2) no prolonga significativamente los intervalo QT cardiacos; (3) no causa alargamiento sustancial del hígado o (4) no causa liberación sustancial de las enzimas del hígado. Como se usa en la presente, un compuesto que no inhibe sustancialmente la producción de ATP celular es un compuesto que, cuando se prueba como se describe en el Ejemplo 8, no disminuye los niveles de ATP celular por más de 50%. Depreferencia, las células tratadas como se describe en el Ejemplo 8 exhiben niveles de ATP que son por lo menos de 80% de los niveles de ATP detectados en las células no tratadas .1 Los compuestos altamente preferidos son los que no inhiben sustancialmente la producción de ATP celular cuando la concentración del compuesto es de por lo menos 10 veces, 100 veces ó 1000 veces mayor que la de EC50 o IC50 para el compuesto . Un compuesto que no prolonga significativamente los intervalos QT cardiacos es un compuesto que no resulta en una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos QT cardiacos (determinado por electrocardiografía) ' en cobayos, cerdos pequeños o perros una vez que se administra una dosis que produce una concentración sérica igual a la EC50 o IC50 para el compuesto. En algunas modalidades , preferidas , una dosis de 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 ó 50 mg/kg administrada parenteral u oralmente no resulta en una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos QT cardiacos. Por "estadísticamente significativo" se entiende que los resultados varían desde el control al nivel p<0.1 o más preferentemente al nivel p<0.05 de significación medido usando una prueba paramétrica estándar de significación estadística tal como la prueba T de student. Un compuesto no causa un alargamiento del hígado sustancial si el tratamiento diario de los roedores de laboratorio (por ejemplo, ratones o ratas) durante 5-10 días con una dosis que produce una" concentración sérica igual al EC50 o IC50 para el compuesto resulta en un aumento en la relación del hígado al peso corporal que no es mayor de 100% sobre los controles igualados . En las modalidades más ampliamente preferidas, esto no causa un alargamiento del hígado de más de 75% ó 50% sobre los controles igualados. Si se usan mamíferos no roedores (por ejemplo perros) , tales dosis no deberían resultar en un aumento de la relación del hígado al peso corporal de más de 50%, de preferencia no mayor de 25% y más preferentemente no mayor de 10% sobre los controles no tratados igualados. Las dosis preferidas dentro de estas pruebas incluyen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 ó 50 mg/kg administrado parenteral u oralmente. De manera similar, un compuesto no promueve la liberación sustancial de las enzimas hepáticas si la administración de una dosis que produce una concentración sérica igual al EC50 o IC5o para el compuesto no eleva los niveles en suero de ALT, LDH' o AST en los roedores de laboratorio por más de 3 veces (de preferencia no más de 2 veces) sobre los controles tratados por simulación igualados. En las modalidades más ampliamente preferidas, estas dosis no elevan estos niveles en suero por más de 75% ó 50% sobre los controles igualados. De manera alternativa, un compuesto no promueve la liberación sustancial de las enzimas hepáticas si, en una prueba de hepatocito in vi tro, las concentraciones (en los medios de cultivo u otras de estas soluciones que se ponen en contacto y se incuban con hepatocitos in vitro) que son iguales al ECS0 o IC50 para el compuesto, no causan una liberación detectable de cualquiera de las enzimas hepáticas en el medio de cultivo por encima de los niveles de la línea base observados en los medios de las células de control tratadas por simulación igualadas. En las modalidades más ampliamente preferidas, no hay una liberación detectable de cualquiera de las enzimas - hepáticas en el medio de cultivo por encima de los niveles de la línea base cuando las concentraciones del compuesto son dos veces, cinco veces y de preferencia, diez- veces el EC50 o ICS0 para el compuesto. En otras modalidades, algunos compuestos preferidos no inhiben o inducen las actividades de la enzima P450 del citocromo microsomal, tales como la actividad CYP1A2 , actividad CYP2A6 , actividad CYP2C9, actividad GYP2C19, actividad CYP2D6, actividad CYP2E1 o actividad CYP3A4 a una concentración igual a EC50 o ICS0 para el compuesto. Algunos compuestos preferidos no son clastogénicos o mutagénicos (por ejemplo, como se determinaron usando las pruebas estándares, tales como la prueba de micronúcleo vitro de células de ovario de hámster Chino, la prueba de linfoma de ratón, la prueba de aberración cromosomica de linfocito de humano, la prueba de micronúcleo de médula ósea de roedor, la prueba de Ames o similares) a una concentración igual al ECS0 o IC50 para el compuesto. En otras modalidades, algunos compuestos preferidos no inducen el intercambio de cromátidas hermanas (por ejemplo, en células de ovario de hámster Chino) a tales concentraciones. Para los propósitos de detección, como se describe en más detalle a continuación, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser marcados o radiomarcados de manera isotópica. Estos compuestos son idénticos a los descritos anteriormente, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. Ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos proporcionados en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, aiC, 13C, 14C, 1N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tal como aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias . Como se observó anteriormente, las diferentes formas estereoisoméricas , tales como los racematos y las formas ópticamente activas, se abarcan por la presente invención. En algunas modalidades, puede ser deseable obtener enantiómeros simples (es decir, formas ópticamente activas) . Los métodos estándares para la preparación de los enantiómeros simples incluyen la síntesis asimétrica y la resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede realizarse por los métodos convencionales, tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía usando, por .ejemplo, una columna de HPLC quiral . COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto proporcionado en la presente, junto con por lo menos un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. Estos compuestos pueden usarse para tratar pacientes en los que es deseable la modulación del receptor GABAA (por ejemplo, pacientes que experimentan procesos de dolor que se beneficiarían de la inducción de amnesia, o los que sufren de ansiedad, depresión, trastornos del sueño o daño cognoscitivo) . Las composiciones f rmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, agua; amortiguadores (por ejemplo solución salina amortiguada neutra o amortiguada con fosfato), etanol, aceite mineral, aceite vegetal, dimetilsulfóxido , carbohidratos (por ejemplo, glucosa, mañosa, sacarosa o dextranos) , manitol, proteínas, adyuvantes, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, agentes de quelación tales como EDTA o glutationa y/o conservadores. Las composiciones farmacéuticas preferidas se formulan para la liberación oral a los humanos u otros animales (por ejemplo, animales de compañía tales como perros o gatos) . Si se desea, también pueden incluirse otros ingredientes activos, tales como agentes activos del SNC adicionales . Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para cualquier manera de administración apropiada, incluyendo, por ejemplo, la administración tópica, oral, nasal, rectal o parenteral . El término parenteral como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intradérmico, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, intracraneal, intratecal e intraperitoneal , así como cualquier inyección similar o técnica de infusión. En algunas modalidades, se prefieren las composiciones en una forma apropiada para el uso oral. Estas formas incluyen, por ejemplo, tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas' o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. En aún otras modalidades, las composiciones de la presente invención pueden formularse como un liofilizado. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden comprender además uno o más componentes, tales como agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores para proporcionar preparaciones atractivas y sabrosas . Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con los excipientes fisiológicamente aceptables que son apropiados para la manufactura de las tabletas. Estos excipientes incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes (por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio) , agentes de granulación y desintegración (por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico) , agentes aglomerantes (por ejemplo, almidón, gelatina o acacia) y agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco) . Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse por las técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción prolongada durante un largo periodo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín) o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite (por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de oliva) . Las suspensiones acuosas comprenden los materiales activos en mezcla con uno o más excipientes apropiados para la manufactura de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen agentes de suspensión (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia) y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, fosfátidos que se presentan naturalmente, tales como lecitina, productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como estearato de polioxietileno, productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como heptadecaetilenoxicetanol , productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol , tales como monooleato de polietilen sorbitan) . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoa.to de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y/o uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o' sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contenér un agente de espesamiento tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden adicionarse uno o más agentes edulcorantes y/o agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables. Esta suspensión puede conservarse mediante . la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones f rmacéuticas también pueden ser en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate) o un aceite mineral (por ejemplo, parafina líquida) o mezclas de los mismos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser gomas que se presentan naturalmente (por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto) , fosfátidos que se presentan naturalmente (por ejemplo, soja, lecitina y esteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol) , anhídridos (por ejemplo, monooleato de sorbitan) y productos de condensación de ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol con óxido de etileno (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan) . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y/o saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden comprender uno o más emolientes, conservadores, agentes saborizantes y/o agentes colorantes. Una composición farmacéutica puede prepararse como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril . El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Esta composición puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión, humectantes y/o suspensión apropiados, tales como los mencionados anteriormente. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, 1, 3-butandiol, solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Además, pueden emplearse aceites fijados, estériles como ' un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, Pueden disolverse en el vehículo los ácidos grasos, tales como ácido oleico que tienen uso en la preparación de composiciones inyectables, y adyuvantes, tales como anestésicos locales, conservadores y/o agentes amortiguadores. Las composiciones farmacéuticas también pueden prepararse en la forma de supositorios (por ejemplo, para la administración rectal) . Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a las , temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes apropiados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles . Para la administración a animales no humanos, la composición también puede adicionarse al alimento para animales o agua para beber. Puede ser conveniente formular las composiciones del alimento para animales y el agua para beber de modo que el animal tome una cantidad apropiada de la composición junto con su dieta. También puede ser conveniente presentar la composición como una premezcla para la adición al alimentó o el agua para beber. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como formulaciones de liberación prolongada (es decir, una formulación tal como una cápsula que efectúa una liberación lenta del compuesto después de la administración) . En general, estas formulaciones pueden prepararse usando la tecnología bien conocida y administrarse, por ejemplo, en la forma oral, rectal o implantación subcutánea o por implantación en el sitio blanco deseado. Los vehículos para el uso dentro de estas formulaciones son biocompatibles , y también pueden ser biodegradables ; de preferencia la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación del compuesto activo. La cantidad del compuesto contenido dentro de la formulación de liberación prolongada depende del sitio de implantación, la velocidad y la duración esperada de la liberación y la naturaleza de la condición que va a tratarse o prevenirse. En general, los compuestos proporcionados en la presente están presentes dentro de una composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva, como se describió anteriormente. Se prefieren las composiciones que proporcionan niveles de dosificación que oscilan de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente humano por día) . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Las formas de dosificación unitaria contienen en general entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Se entenderá, sin embargo, que la dosis óptima para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo y la ruta de administración; la velocidad de excreción; cualquier tratamiento simultáneo, tal como una combinación de un fármaco; y el tipo y gravedad de la enfermedad sometida al tratamiento. Las dosificaciones óptimas pueden establecerse usando la prueba de rutina y los procedimientos que son bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden envasarse para el tratamiento de un trastorno del SNC, tal como ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno por déficit de atención o un trastorno cognoscitivo, tales como pérdida de memoria a corto plazo o demencia de Alzheimer. Las preparaciones farmacéuticas envasadas incluyen un recipiente que mantiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto como se describe en la presente y las instrucciones (por ejemplo etiquetado) que indica que la composición del recipiente se usará para el tratamiento del trastorno- del SNC . MÉTODOS DE USO Dentro de algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para inhibir el desarrollo de un trastorno del SNC. En otras palabras, los métodos terapéuticos proporcionados en la presente pueden usarse para tratar un trastorno existente o pueden usarse para prevenir, disminuir la gravedad de, o retrasar el inicio de tal trastorno en un paciente que está libre del trastorno del SNC detectable. Los trastornos del SNC se describen en más detalle a continuación, y pueden diagnosticarse y monitorearse usando los criterios que se han establecido en la técnica'. De manera alternativa, o adicional, los compuestos proporcionados en la presente pueden administrarse a un paciente para mejorar la memoria a corto plazo o inducir el' sueño en un paciente saludable. Los pacientes incluyen humanos, animales de compañía domesticados (mascotas, tales como perros) y animales de ganado, con dosificaciones y regímenes de tratamiento como se describió anteriormente..

La frecuencia de la dosificación puede variar, dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular que se tratará o prevendrá. En general, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento soporífico, es deseable una sola dosis que alcanza rápidamente una concentración en el fluido cerebroespinal que es suficiente para inhibir la unión del ligando del receptor GABAA al receptor GABAA in vitro. Los pacientes en general pueden monitorearse para la efectividad terapéutica usando las pruebas apropiadas para la condición que es tratada o prevenida, que serán familiares para los experimentados en la técnica . Dentro de las modalidades preferidas, los compuestos proporcionados en la presente se usan para tratar a los pacientes en necesidad de tal tratamiento. En general, estos pacientes se tratan con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) ; de preferencia la cantidad es suficiente para alterar uno o más síntomas de un trastorno del SNC. Los compuestos que actúan como agonistas en los subtipos del receptor <¾ß3?2 Y a3ß3?2 son particularmente útiles en el tratamiento de los trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado; trastornos del estrés incluyendo trastornos del estrés post-traumático y agudo. Los compuestos que actúan como agonistas en los subtipos del receptor a2ß3?2 y a3ß3?2 también son útiles en el tratamiento de trastornos depresivos o bipolares, esquizofrenia y trastornos del sueño y pueden usarse en el tratamiento de declinación cognoscitiva relacionada con la edad y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos que actúan como agonistas inversos en el subtipo · del receptor c¾P3Y2 O los subtipos del receptor ???ß2?2 y a5ß3?2 son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos cognoscitivos incluyendo los que resultan del Síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y demencia relacionada con ataque. Los compuestos que actúan como agonistas inversos en el subtipo del receptor a?ß3?2 son particularmente útiles en el tratamiento de los trastornos cognoscitivos a través del mejoramiento de la memoria, particularmente memoria a corto plazo, en los pacientes con la memoria dañada; mientras que los que actúan como agonistas en el subtipo del receptor 5ß3?2 son particularmente útiles para la inducción de amnesia. Los compuestos que actúan como agonistas en el subtipo del receptor ?¾ß2?2 son útiles en el tratamiento de trastornos del sueño y trastornos convulsivos tal como epilepsia. Los compuestos que actúan como antagonistas en el sitio de benzodiazepina son útiles para revertir el efecto de la sobredosis de benzodiazepina y en el tratamiento de adicción a fármacos y alcohol. Los trastornos del SNC que pueden tratarse usando los compuestos y composiciones proporcionados en la presente incluyen: Depresión, por ejemplo, depresión mayor, trastorno distímico, depresión atipica, trastorno bipolar, fase deprimida o trastorno bipolar. Ansiedad, por ejemplo trastorno de ansiedad general (GAD) , agorafobia, trastorno de pánico +/- agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de estrés post-traumático, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , distimia, trastornos de ajuste con disturbio del humor y ansiedad, trastorno de ansiedad de separación, trastorno de estrés agudo de ansiedad previsora, trastornos de ajuste, ciclotimia. Trastornos del sueño, por ejemplo, insomnio primario, trastorno del sueño de ritmo circadiano, disomnia NOS, parasomnias, que incluyen trastorno de pesadillas, trastorno de terror en el sueño, trastornos de sueño secundarios a depresión y/o ansiedad u otros trastornos mentales, y trastorno del sueño inducido por sustancias . Los síntomas tratados representativos de los trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, dificultad para quedarse dormido, despertar durante la noche, despertar demasiado temprano y despertar con sensación no reconfortante.

Daño cognoscitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, daño cognoscitivo moderado (MCI) , declinación cognoscitiva relacionada con la edad (A CD) , ataque, daño cerebral traumático, demencia asociada con SIDA, y demencia asociada con depresión, ansiedad y psicosis (incluyendo esquizofrenia y trastornos alucinatorios) . Trastornos por déficit de atención, por ejemplo, trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención y trastorno de hiperactividad (ADHD) . Trastornos del habla, por ejemplo, tic motor, tartamudeo clónico, disfluencia, bloqueo del habla, disartria, síndrome de Tourette y logospasmo. Los compuestos y composiciones proporcionados en la presente también pueden usarse para mejorar la memoria a corto plazo (memoria de trabajo) en un paciente. Una cantidad terapéuticamente efectiva preferida de un compuesto para mejorar la pérdida de memoria a corto plazo es una cantidad suficiente para resultar en un mejoramiento estadísticamente significativo en cualquier prueba estándar de la función de la memoria a corto plazo, incluyendo espacio de dígito delantero y aprendizaje de rutina serial. Por ejemplo, esta prueba puede diseñarse para evaluar la capacidad de un paciente de recordar palabras o letras . De manera alternativa, una evaluación neurofísica más completa puede usarse para valorar la función de la memoria a corto plazo.

Los pacientes tratados para mejorar la memoria a corto plazo pueden, pero no necesariamente, haber sido diagnosticados con daño de la memoria o considerarse predispuestos al desarrollo de tal daño. En un aspecto separado, la presente invención proporciona métodos para potenciar la acción (o efecto terapéutico) de otro u otros agentes del SNC. Estos métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente del SNC. Estos otros agentes del SNC incluyen, pero no se limitan a los siguientes: para ansiedad, agonistas y antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, 5-HTiA) ; para ansiedad y depresión, antagonistas del receptor de neuroquinina o receptor del factor de liberación de corticotropina (CRFi) ; para los trastornos del sueño; agonistas del receptor de melatonina; y para los trastornos neurodegenerativos, tales como demencia de Alzheimer, agonistas nicotinicos, agentes muscarínicos , inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de dopamina. Dentro de algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para potenciar la actividad antidepresiva de los inhibidores de la recaptación de serotonina- selectivos (SSRIs) co-administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto agonista de GABAA proporcionado en la presente en combinación con un SSRI . Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, cuando se co-administra con otro agente del SNC, es una cantidad suficiente para resultar en un cambio detectable en los síntomas del paciente, cuando se compara con .un paciente tratado con otro agente del SNC solo. La presente invención también se relaciona con los métodos para inhibir la unión de los compuestos de benzodiazepina (es decir, compuestos que comprenden la estructura del anillo de benzodiazepina) , tales como R015-1788 o GABA, al receptor GABA¾. Estos métodos involucran poner en contacto células que expresan el receptor GABAA con una concentración del compuesto proporcionada en la presente que es suficiente para inhibir la unión del ligando del receptor GABAA al receptor GABAA in vitro, determinado usando la prueba descrita en el Ejemplo 6. Este método incluye, pero no se limita a, inhibir la unión de los compuestos de benzodiazepina a los receptores GABAA in vivo (por ejemplo, en un paciente que se administra una cantidad de un modulador del receptor GABAA proporcionada en la presente que resulta en una concentración del compuesto en el fluido cerebroespinal que es suficiente para inhibir la unión de los compuestos de benzodiazepina o GABA al receptor GABAA in vitro) . En una modalidad, estos métodos son útiles en el tratamiento de la sobredosis del fármaco de benzodiazepina. La cantidad del modulador del receptor GABA que es suficiente para inhibir la unión de un compuesto de benzodiazepina al receptor GABAA puede determinarse fácilmente por medio de una prueba de unión del receptor GABA¾ como se describe en el Ejemplo 6. Dentro de aspectos separados, la presente invención proporciona una variedad de usos in vitro para los moduladores del receptor GABA¾ proporcionados en la presente. Por ejemplo, estos compuestos pueden usarse como sondas para la detección y localización de los receptores GABAA, en muestras, tales como secciones de tejido, como controles positivos en las pruebas para la actividad del receptor, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un agente candidato para unir al receptor GABAA, o como radiotrazadores para la formación' de imagen por tomografia de emisión de positrón (PET) o para la tomografía computarizada de emisión de fotón simple (SPECT, por sus siglas en inglés) . Estas pruebas pueden usarse para caracterizar los receptores GABA¾ en los pacientes vivientes . Estos compuestos también son útiles como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un potencial farmacéutico para unir al receptor GABAA. Dentro de los métodos para determinar la presencia o ausencia del receptor GABAA en una muestra, puede incubarse una muestra con un compuesto como se proporciona en la presente bajo condiciones que permiten la unión del compuesto al receptor GABAA. Después se detecta la cantidad de compuesto unido al receptor GABAA en la muestra. Por ejemplo, el compuesto puede etiquetarse usando cualquier variedad de técnicas bien conocidas (por ejemplo, radiomarcado con un radionúclido tal como tritio, como se describe en la presente) , e incubarse con una muestra (que puede ser, por ejemplo, una preparación de células cultivadas, una preparación de tejido o una fracción de la misma) . Un tiempo de incubación apropiado en general puede determinarse probando el nivel de unión que se presenta durante un periodo. Después de la incubación, se remueve el compuesto no unido, y el compuesto unido se detecta usando cualquier método apropiado para la etiqueta empleada (por ejemplo, autorradiografía, o conteo por centelleo para los compuestos radiornarcados ; pueden usarse métodos espectroscópicos para detectar los grupos luminiscentes y los grupos fluorescentes). Como un control, una muestra igualada puede ponerse en contacto simult neamente con el compuesto radiomarcado y una cantidad mayor del compuesto no marcado. El compuesto marcado y no marcado no unido después se remueve de la misma manera, y se detecta la etiqueta unida. Una mayor cantidad de la etiqueta detectable en la muestra de prueba que en el control indica la presencia del receptor GABAA en la muestra. Las pruebas de detección, incluyendo autorradiografía del receptor (mapeo del receptor) de los receptores GABAA en células cultivadas o muestras de tejido pueden realizarse como se describe por Kuhar en las secciones "8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse para detectar los receptores GABAA en las muestras de célula y tejido. Esto puede hacerse usando muestras de células o tej ido igualadas que no se han puesto en contacto previamente con un modulador del receptor GABAA, por lo menos una de las cuales se prepara en una muestra experimental y por lo menos una de las cuales se prepara como una muestra de control . Una muestra experimental se prepara poniendo en contacto (bajo condiciones que permiten la unión de R015-1788 a los receptores GABAA dentro de las muestras de célula y tejido) una muestra con un compuesto marcado detectablemente de la Fórmula I . Una muestra de control se prepara de la misma manera que la muestra experimental, excepto que también se pone en. contacto con el compuesto no etiquetado a una concentración molar que es mayor que la concentración del modulador etiquetado. Las muestras experimentales y de control después se lavan para remover el compuesto etiquetado detectablemente no unido. La cantidad del compuesto etiquetado detectablemente unido restante después se mide y se compara la cantidad del compuesto etiquetado detectablemente en las muestras experimentales y de control. La detección de una mayor cantidad de la etiqueta detectable en la o las muestras experimentales lavadas que en la o las muestras de control lavadas demuestra la presencia del receptor GABAA en la muestra experimental . El modulador del receptor GABAA etiquetado detectablemente usado en este procedimiento puede etiquetarse con una etiqueta radioactiva o una etiqueta luminiscente directa o indirectamente. Cuando las secciones de tejido se usan en este procedimiento y la etiqueta es una radioetiqueta, el compuesto unido, etiquetado puede detectarse de manera autorradiografica . Los compuestos proporcionados en la presente también pueden usarse dentro de una variedad de métodos de separación de cultivos celulares y células conocidos. Por ejemplo, los compuestos pueden unirse a la superficie interior de una" placa de cultivo de tejido u otro soporte de cultivo de células, para el uso en la inmovilización de células que expresan el receptor GABAA para cedazos moleculares, pruebas y crecimiento en el cultivo. Esta unión puede realizarse mediante cualquier técnica apropiada, tal como los métodos descritos anteriormente, así como otras técnicas estándares. Los compuestos también pueden usarse para facilitar la identificación y clasificación de células in vitro, permitiendo la selección de las células que expresan un receptor GABAA. De preferencia, el o los compuestos para el uso en estos métodos se etiquetan como se describe en la presente. Dentro de una modalidad preferida, un compuesto unido a un marcador fluorescente, tal como fluoresceina, se pone con contacto con las células, que después se analizan por clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés) . Dentro de otros aspectos, se proporcionan métodos para modular la unión del ligando a un receptor GABAA in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un receptor GABAA con una cantidad suficiente de un modulador del receptor GABAA proporcionado en la presente, bajo condiciones apropiadas para la unión del ligando al receptor. El receptor GABAA puede estar presente en solución, en una preparación de células cultivadas o aisladas o dentro de un paciente. De preferencia, el receptor GABAA está presente en el cerebro de un mamífero. En general, la cantidad del compuesto puesto en contacto con el receptor debería ser suficiente para modular la unión del ligando al receptor GABAA in vitro dentro, por ejemplo, de una prueba de unión como se describe en el Ej emplo 6. También se proporcionan en la presente métodos para alterar la actividad ,de transducción de señal del receptor GABAA celular (particularmente la conductancia del ión cloruro) , poniendo en contacto el receptor GABAA, ya sea in vi tro o in vivo, con una cantidad suficiente de un compuesto como se describió anteriormente, bajo condiciones apropiadas para la unión de Flumazenil al receptor. El receptor GABAA puede estar presente- en solución, en una preparación de membrana celular o de células cultivadas o aisladas o dentro de un paciente, y la cantidad de compuesto puede ser en una cantidad que sería suficiente para alterar la actividad de transducción de señal del receptor GABAA in vitro. En algunas modalidades, la cantidad o concentración del compuesto puesto con contacto con el receptor debería ser suficiente para modular la unión de Flumazenil al receptor GABAA in vitro, dentro, por ejemplo, de una prueba de unión como se describe en el Ejemplo 6. Un efecto sobre la actividad de transducción de señal puede detectarse como una alteración en la electrofisiología de las células, usando las técnicas estándares . La cantidad o concentración de un compuesto que es suficiente para alterar la actividad de transducción de señal de los receptores GABAA puede determinarse por medio de una prueba de transducción de señal del receptor GABAA, tal como la prueba descrita en el Ejemplo 7. Las células que expresan los receptores GABA in vivo pueden ser, pero no se limitan a, células neuronales o células cerebrales. Estas células pueden ponerse en contacto con uno o más compuestos proporcionados en la presente a través del contacto con un fluido corporal que contiene el compuesto, por ejemplo a través del contacto con el fluido cerebroespinal . La alteración de la actividad de transducción de señal de los receptores GABAA en las células in vitro puede determinarse a partir de un cambio detectable en la electrofisiología de las células que expresan los receptores GABAA, cuando estas células se ponen en contacto con un compuesto de la invención en presencia de GABA. El registro intracelular o registro de pinchamiento de membrana puede usarse para cuantificar los cambios en la electrofisiología de las células. Un cambio reproducible en el comportamiento de un animal que se le administró un compuesto de la invención también puede tomarse para indicar que se ha presentado un cambio en la electrofisiología de las células del animal que expresan los receptores GABAA. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS En general, los compuestos proporcionados en la presente pueden prepararse usando los métodos de síntesis estándares . En general, los materiales iniciadores son fácilmente disponibles a partir de las fuentes comerciales, tales como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO) , o pueden prepararse como se describe en la presente . Los procedimientos representativos apropiados para la preparación de los compuestos de la Fórmula I se representan en los siguientes Esquema de Reacción, los cuales no se elaboran para limitar la invención en alcance o espíritu a los reactivos y condiciones específicas mostrados en la misma. Los experimentados en la técnica reconocerán que los reactivos y condiciones pueden variarse y las etapas adicionales empleadas para producir los compuestos abarcados por la presente invención. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de las funcionalidades de los reactivos para lograr las transformaciones deseadas. En general, esta necesidad para proteger los grupos, asi como las condiciones necesarias para unir y retirar estos grupos, serán evidentes para los experimentados en la técnica de la síntesis orgánica. Cada variable en los siguientes esquemas de reacción se refiere a cualquier grupo consistente con la descripción de los compuestos proporcionados en la presente.

Las abreviaciones usadas en los siguientes esquemas de reacción y los Ejemplos anexos son como sigue: ABREVIACIONES USADAS Bu butilo Bu3Sn tributil estaño CDC13 cloroformo deuterado CNBr bromuro de cianógeno d cambio químico DCM diclorometano DME etilenglicol dimetil éter DMF ?,?-dimetilformamida DPPF 1,1' -bis (difenilphosphino) ferroceno EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Eq . equivalente (s) HOAc ácido acético HPLC cromatografía líquida a alta presión ¾ M" resonancia magnética nuclear protónica Hz hertz LC/MS cromatografía líquida/espectrometría de masa eOH metanol MS espectrometría de masa M+l masa + 1 NaOEt etóxido de sodio NMP l-metil-2-pirrolidinona n-BuLi n-butil litio Pd/C paladio sobre catalizador de carbono Pd(PPh3) tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) Pd(Ph3P)2Cl2 diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) Pd2(dba)3 tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0) Ph3P (o PPh3) trifenilfosfina Py piridina PTLC cromatografía de capa fina preparativa THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina.

ESQUEMAS DE REACCION ¦ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos intermediarios de 6-cloro pirimidina 13 se preparan a partir de bromometilo o compuestos de clorometilo 5 y 9 como se ilustra en el esquema de reacción 1. La condensación del éster 1 con la amidina 2 se logra mediante el tratamiento con metóxido de sodio en exceso en MeOH. El tratamiento de 3 con POCI3 da la cloro-pirimidina 4, que puede convertirse a la bromometil pirimidina 5 por bromación con Br2 en HOAc a 85 °C. De manera similar, la condensación del éster etílico 10 y oxalato de dietilo 11 se efectúa fácilmente mediante el tratamiento con etóxido de sodio en EtOH . El diéster resultante 6 se hace reaccionar con la amidina correspondiente 2 y K2CO3 en exceso sometiendo a refluj o EtOH, para proporcionar la pirimidinona 7. La transformación de 7 al 6-cloro-pirimidina éster 8 se efectúa mediante el tratamiento con P0C13 a 85 °C. El compuesto 8 después se convierte a la clorometil pirimidina 9 por reducción de NaBH4 seguido por tratamiento con cloruro de tionilo. El bromuro 5 o cloruro 9 después se hace reaccionar con imidazol 12 en DMF en presencia de K2CO3 en exceso para proporcionar el compuesto 13 . ESQUEMA DE REACCIÓN 2 El esquema de reacción 2 ilustra la síntesis de los compuestos de la Fórmula 17 a partir de los compuestos de la fórmula 13 . El tratamiento dé 13 con NaN3 en DMF a 70 °C durante la noche proporciona el compuesto de 4-azido-pirimidina 14 , que puede convertirse a la amino-pirimidina 15 por hidrogenación . Por último , el compuesto 15 reacciona con diferentes a-bromo (cloro) aldehidos o cetonas 16 en DMF para dar el compuesto 17 de pirimidina fusionado a imidazol deseado .

ESQUEMA DE REACCION 3 Los compuestos 2- ó 3-ciano sustituidos se preparan a partir de los ésteres correspondientes como se ilustra en el Esquema de reacción 3. El tratamiento de los ésteres 18 ,ó 19 (elaborado de acuerdo con el esquema de reacción 2) con amoniaco en exceso en EtOH proporciona la amida 20 y 21, que puede convertirse en los compuestos ciano 22 y 23 agitando con POCI3 en exceso en piridina. ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Condición A Condición j¾£OOH o Condición 3 Condición B: 1} r¾CHO, 2} Bfj/HOAs o Condición C Condición C: 1} {R_CO)20.2) PO<¾ o Condición D: CNBr, EtOH reflujo {¾« MH2) Condición D o Condición E: Urea, NMP, ISCC (R2= OH) Condición E El esquema de reacción 4 ilustra la síntesis de las [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-c] pirimidinas 27. El tratamiento de los compuestos 13 con hidrazina proporciona los intermediarios 24. La conversión del compuesto 24 al compuesto 27 se logra bajo las condiciones A-E por medio de los intermediarios 25 (compuesto no re-arreglado, 1 , 2 , 4-triazolo [4 , 3-c] pirimidinas) y 26 por medio del re-arreglo de Dimroth. Pueden usarse una variedad de condiciones dependiendo de la naturaleza de R2. En general, la condición A se aplica cuando R2 es un grupo alif tico no impedido; la condición B se aplica cuando R2 es un grupo arilo; y la condición C se aplica cuando R2 es un grupo alif tico impedido. Mientras que la condición D proporciona las [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-c] irimidinas amino sustituidas (27, R2 = NH2) , [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-c] pirimidinas hidroxilc sustituidas (27, R2 = OH) se ¦ obtienen cuando se aplica la condición E. Bajo todas estas condiciones, las reacciones de re-arreglo se completan esencialmente para proporcionar los productos re-arreglados 27. El grupo R2 en 27 puede elaborarse adicionalmente si es necesario como se demuestra en los ejemplos.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 24 Condición A: RaC(OR)3 80 ¾ ar 100oC Condición A Condición B: eCOOCH(OEi)2 o rt, 6 - 10 mtn Condición B o Condición C: (R3C0)2O 50 °C o 100°C Condición C Para sintetizar los productos no arreglados, 1,2,4-triazolo [4, 3-c] pirimidinas 25, se usan condiciones moderadas para efectuar la ciclización como se ilustra por el Esquema de reacción 5. De esta manera, los compuestos 25 se preparan a partir de 24 por medio de una variedad de condiciones (condiciones A-C en el Esquema de reacción 5) dependiendo de la naturaleza de las sustituciones (R3, R4 y R5) y la disponibilidad del material iniciador. En general, las hidrazinas 24 se tratan con una cantidad en exceso de R3C(OR)3 o el anhídrido correspondiente sin solvente (Condiciones A y C) . La temperatura de reacción oscila de 50°C a 100°C dependiendo de la naturaleza de R3, R4 y R5. En el caso de R3 = H, la ciclización se efectúa con acetato de dietoximetilo a temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos (Condición B) .

Las condiciones variadas para la formación de las 1,2,4-triazolo [4 , 3-c] pirimidinas 25 sustituidas en forma diferente se ilustran adicionalmente en los siguientes Ejemplos. El tratamiento prolongado de las hidrazinas 24 con los reactivos.de ciclización descritos en el Esquema de reacción 5 también puede producir 1, 2 , 4-triazolo [1, 5-c] pirimidinas 27 (por medio del rearreglo de Dimroth) . Consistente con los reportes de la literatura (Brown and Nagamatsu (1977) Australian J. Chem. 30:2515; y Brown and Nagamatsu (1978) Australian J. Che . 31:2505 y las referencias citadas en las mismas), el rearreglo de las 1,2,4-triazolo [4,3-c]pirimidinas 25 a las 1,2,4-triazolo [1,5-c]pirimidinas 27 se efectúa por una variedad de condiciones, incluyendo por el tratamiento con ácido o base, y aun por el tratamiento prolongado con R3C(OR)3. Además, como se ilustra por el Esquema de reacción 4 , otras condiciones que efectúan el rearreglo son (1) calentamiento en un ácido carboxílico; (2) tratamiento de las hidrazinas 24 con un aldehido, seguido de la reacción de bromo en ácido acético; (3) acilación de las hidrazinas 24 con un anhídrido, seguido del tratamiento con P0C13; (4) calentamiento de la hidrazina 24 con bromuro de cianógeno; y (5) calentamiento de la hidrazina 24 con urea en NMP. Los productos isoméricos 1 , 2 , 4-triazolo [4 , 3-c] irimidinas 25 y 1, 2 , 4-triazolo [1, 5-c] pirimidinas 27 se separan fácilmente por PTLC o cromatografía de columna. Las 1, 2 , 4-triazolo [4 , 3-c] pirimidinas 25 descritas en la presente son más polares que sus isómeros correspondientes 27. Todas las 1, 2 , 4-triazolo [4, 3-c]pirimidinas 25 descritas en la presente también se distinguen fácilmente de sus isómeros 27 por sus espectros de ¾ RMN. Las estructuras de las 1,2, -triazolo [4,3-c]pirimidinas 25 descritas en la presente se confirman además convirtiéndolas a sus isómeros correspondientes 27 en el tratamiento con HCl 0.1 N a temperatura ambiente. ESQUEMA DE REACCIÓN 6 29 El esquema de reacción 6 ilustra la síntesis de las pirimidinas fusionadas a imidazol 30. El intermediario 13 se acopla con tributil estaño vinil éter bajo condiciones de acoplamiento de Pd (Ph3P) 2C12, seguido por hidrólisis para dar la cetona 28. El tratamiento de la cetona 28 con formamida y ácido fórmico, seguido de P0C13 efectúa la ciclización para proporcionar el compuesto 30. Los compuestos pueden radiomarcarse llevando a cabo su síntesis usando los precursores que comprenden por lo menos 7S un átomo que es un radioisótopo. Cada radioisótopo es de preferencia carbono (por ejemplo, 14C) , hidrógeno (por ejemplo, 3H) , azufre (por ejemplo, 35S) o yodo (por ejemplo, 125I) . Los compuestos marcados con tritio también pueden prepararse catalíticamente por medio de intercambio catalizado con platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético tritiado, o intercambio catalizado heterogéneo con gas tritio usando el compuesto como sustrato. Además, algunos precursores pueden someterse a intercambio con tritio-halógeno con gas tritio, reducción de gas tritio de enlaces insaturados o reducción usando borotri uro de sodio, conforme sea apropiado. La preparación de los compuestos radiomarcados puede realizarse convenientemente por un abastecedor de radioisótopos que se especializa en la síntesis acostumbrada de los compuestos de sonda radiomarcados . Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración y no a manera de limitación. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos y solventes son de grado comercial estándar y se usan sin purificación adicional . Los materiales iniciadores y los intermediarios descritos en la presente, en general, pueden obtenerse de las fuentes comerciales, prepararse a partir de los compuestos orgánicos comercialmente disponibles o prepararse usando los métodos de síntesis bien conocidos.

EJEMPLOS Los materiales iniciadores y los diferentes intermediarios descritos en los siguientes Ejemplos pueden obtenerse de las fuentes comerciales, prepararse de los compuestos orgánicos comercialmente disponibles o prepararse usando los métodos de síntesis conocidos. También se establecen a continuación los ejemplos representativos de los métodos apropiados para preparar los intermediarios de la invención. En los siguientes ejemplos, las condiciones de LC-MS para la caracterización de los compuestos en la presente son: 1. Instrumentación de HPLC/MS analítica: Los análisis se realizan usando una bomba serie Waters 600 (Waters Corporation, Milford, MA.) , un detector de arreglo, de diodo Waters 996 y un auto-muestreador Gilson 215 (Gilson Inc, Middleton, WI) , analizador de masa de ionización por electroatomizado de tiempo propagación Micromass® LCT. Los datos se adquieren usando los elementos de programación MassLynx™ 4.0, con procesamiento OpenLynx Global Server™, OpenLynx™ y AutoLynx™ . 2. Condiciones analíticas de HPLC: columna Chromolith™ SpeedROD RP-18e de 4.6 x 50 mm (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) ; espectros UV 10 /s, 220-340 nm sumados; velocidad de flujo 6.0 mL/min; volumen de inyección 1 L,¦ Condiciones del gradiente - la fase móvil A es de 95% de agua, 5% de MeOH con 0.05% de TFA; la fase móvil B es de 95% de MeOH, 5% de agua 0.025% de TFA, y el gradiente es de 0-0.5 minutos 10-100% B, mantenido a 100% de B a 1.2 minutos, regreso a 10% B a 1.21 minutos, el tiempo del ciclo de inyección a inyección es de 2.15 minutos. 3. Condiciones de MS analíticas: voltaje capilar 3.5 kV; voltaje de cono 30V; las temperaturas de desolvatación y fuente son de 350 °C y 120 °C, respectivamente; intervalo másico 181-750 con un tiempo de exploración de 0.22 segundos y un retraso de inter-exploración de 0.05 minutos. EJEMPLO 1. SÍNTESIS DE IMIDAZO [1, 2-C] PIRIMIDINAS ?. 1- [2- (6-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-1-ILMETIL] -8-PROPIL-IMIDAZO[l,2-C]PIRIMIDINA (106) Etapa 1. Preparación de 5-propil-6-metil-pirimidin-4-ona Se adiciona NaOMe (1.30 g, 24 mmol) a una solución agitada de formamidina (12 mmol) en MeOH (75 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 15 minutos. Se adiciona metil éster del ácido 2-acetil-pentanoico (10 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adiciona ácido acético (0.72 g, 12 mmol) y el solvente se remueve in vacuo. Se adiciona agua (30 mi) al residuo y se extrae con 2-butanona (3 x 30 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (40 mi), se secan (Na2S04). y se evaporan, para producir un sólido amarillo (100) , que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2. Preparación de 5-propil-4-cloro-6-metil-pirimidina (101).

Una mezcla de 100 (10 mmol) y POCl3 (25 mi) se calienta a 85°C durante 4 horas. El solvente se remueve in vacuo y se adicionan al residuo EtOAc (30 mi) y agua (30 mi) . Se adiciona cuidadosamente NaHC03 hasta que el pH de la capa acuosa es mayor de 7. Las capas se separan y se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 30 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mi) , se secan (Na2S04) y se evaporan. La cromatografía de columna instantánea del residuo con EtOAc : hexano 6 : 1 proporciona el producto (101) como un aceite amarillo claro. Etapa 3. Preparación de 5~propil~6-bromometil-4-cloro-pirimidina (102) Se adiciona gota a gota Br2 (1.28 g, 8 mmol) a una solución agitada 101 en. HOAc (20 mi) calentada a 85 °C. Después de la adición, la mezcla se agita a 85 °C durante 1 hora. El solvente se remueve in vacuo y se adicionan al residuo EtOAc (25 mi) y NaHC03 (25 mi) . Las capas se separan y la capa orgánica se lava con una solución de Na2S203 (sat. 15 mi) seguido de salmuera (20 mi) . La fase orgánica se seca ( a2S0) y se evapora. El aceite amarillo resultante se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc, hexano 6:1) para proporcionar el producto (102) como un sólido amarillo claro. Etapa 4. Preparación de 6-cloro-4-'[2- ( 6-f luoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidina (103) 6-Fluoro-2- (lH-imidazol-2-il) -piridina se prepara como se describe en el Ejemplo 16 de la Solicitud de patente Ü.S. 10/038,069, publicada el 12 de diciembre de 2001 y publicada como US 2003/0069257 el 10 de abril de 2003, que se incorpora en la presente por referencia en la página 31 para su enseñanza con respecto a la síntesis de este compuesto. Una mezcla de 102 ó 5-propil-6-clorometil-4-cloro-pirimidina (1 mmol de cualquiera), 6-f luoro-2- (lH-imidazol-2-il) -piridina (163 mg, 1 mmol) y K2CO3 (552 mg, 4 mmol) en EMF (6 mi) se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y se adicionan EtOAc (10 mi) y agua (10 mi) al residuo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (10 mi) . Se lavan los extractos combinados con salmuera (10 mi), se secan (Na2S04) y se evaporan. La separación por PTLC del residuo con MeOH al 5% en CH2CI2 proporciona el producto (103) como un sólido blanco.

Etapa 5. Preparación de 6-azido-4~ [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidina ( 104 ) Una solución de 103 (2.25 mmol) y NaN3 (731 mg, 11.25 mmol) en DMF (15 mi) se calienta a 70°C en un tubo sellado durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y se adicionan agua (10 mi) y EtOAc (10 mi) al residuo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 ral) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mi) y se secan con Na2S04. El solvente se remueve in vacuo y el aceite amarillo resultante (104) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 6. Preparación de 6-amino-4- [2- (6-fluoro-piridin- 2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidina (105) adiciona Pd/C (10%, 10 mg) a una solución de 104 mmol) en MeOH (20 mi) . La mezcla se agita bajo H2 a 2.06 bar (30 psi) durante 4 horas. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se evapora in vacuo. El sólido amarillo claro resultante (105) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 7. Preparación de 7- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2-c] pirimidina (106) Una solución de 105 (1.2 mmol) y cloroacetaldehido (1 mL) en DMF (10 ral) se calienta durante la noche a 70°C en un tubo sellado. El solvente se remueve in vacuo y EtOAc (15 mi) y agua (15 mi) se adicionan al residuo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mi) , se secan (Na2S04) y se evaporan. La separación por PTLC del residuo con MeOH al 10% en CH2CI2 proporciona el compuesto del titulo como un sólido blanco (106). ^-RMN (CDC13) d: 8.78 (s, 1H) , 8.11 (dd, lH), 7.83 (q, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.04 (s, 2H) , 3.07-3.13 (m, 2H) , 1.62-1.72 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) . B. SÍNTESIS DE' IMIDAZO [lf 2-C] PIRIMIDINAS ADICIONALES Los compuestos mostrados en la Tabla 1 se sintetizan por medio de los métodos proporcionados en los Esquemas de reacción 1 y 2 y se ilustran adicionalmente por el Ejemplo 1A. Todos los compuestos en la Tabla 1 exhiben una K¡. menor de 1 micromolar en la prueba de unión de ligando del Ejemplo 6, que los compuestos 106 (anterior) y 119, 127 y 129 (posteriores) .

C. .7-[2-(6-FLUORO-PIRIDIN-2-IL)-IMIDAZOL-l-ILMETILJ-5-METIL-8-PROPIL-IMIDAZO [1, 2-C] PIRIMIDINA (119) Etapa 1. Preparación de dietil éster del ácido 2-oxo-3-propil-succinico (120) ? temperatura ambiente, una mezcla de etil éster del ácido pentanoico (0.4 mol) y oxalato de dietilo (compuesto 11 en el Esquema de reacción 1) (73.1 g, 0.5 mol) se adiciona a una solución de NaOEt (32.7 g, 0.48 mol) en EtOH (250 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se destila EtOH. El residuo después . se purifica por destilación al vacio, que proporciona el producto (120) como un aceite claro. Etapa 2. Preparación de etil éster del ácido 2-metil-5-propil- 6-hidroxi-pirimidin-4 -carboxilico (121) üna mezcla de 120 (20 mol) , clorhidrato de acetamida (40 mmol) y K2C03 (6.9 g, 50 'mmol) en EtOH (50 mi) se calienta a 70°C durante la noche. El sólido se filtra y el residuo se disuelve en agua (30 mi) . Se adiciona ácido acético para ajustar el pH a 4. La mezcla después se extrae con CH2CI2 (4 x 50 mi) y los extractos combinados se lavan con salmuera (100 mi) . La solución se seca (Na2SC>4) y se evapora in vacuo para dar un sólido amarillo claro (121) , que se usa directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3. Preparación de etil éster del ácido 2-metil-5-propil-6-cloro-pirimidin-4-carboxilico (122) Una mezcla de 121 (10 mmol) y POCI3 (25 mi) se calienta a 85°C durante 4 horas. El solvente se remueve in vacuo y EtOAc (40 mi) y agua (30 mi) se adicionan al residuo. NaHC03 se adiciona cuidadosamente hasta que el pH de la capa acuosa es mayor de 7. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 30 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mi), se secan (Na2SC>4) y se evaporan. La purificación por columna instantánea del residuo con 3:1 EtOAc, hexano proporciona el producto (122) como un aceite amarillo claro.

Etapa 4. Preparación de 2-metil-5-propil-4-clorometil-6- cloro-pirimidina (123) NaBH4 (91 mg, 2.4 mmol) se adiciona a una solución de 122 (0.48 mmol) en MeOH (10 mi) , se enfría 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y agua (10 mi) y EtOAc (10 mi) se adicionan al residuo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (10 mi) . Los extractos combinados . se lavan con salmuera (20 mi) , se secan (Na2S0) y se evaporan. El aceite claro resultante 'después se disuelve en CH2CI2 (5 mi) y se adiciona cloruro de tionilo (1 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente después se ¦ remueve. EtOAc (15 mi) se adiciona al residuo y se lava con NaHC03 (15 mi) y salmuera (15 mi) , después se seca (Na2S04) y se evapora. Cromatografía de columna instantánea del residuo proporciona el producto (123) como un aceite amarillento. Etapa 5. Preparación de 4-cloro-6- [2- ( 6-f luoro-piridin-2-il) - imidazol-l-ilmetil] -2-metil-5-propil-pirimidina (124) Una mezcla de 123 (1 mmol) , ß-fluoro-2- (lH-imidazol-2-il)-piridina preparada como se describió anteriormente (163 mg, 1 mmol) y K2C03 (552 mg, '4 mmol) en D F (6 mi) se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y EtOAc (10 mi) y agua (10 mi) se adicionan al residuo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (10 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (10 mi), se secan (Na2S04) y se evaporan. La separación por PTLC del residuo con MeOH al 5% en CH2C12 proporciona el producto (124) como un sólido blanco. Etapa 6. Preparación de 4-azido-6- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2~metil-5-propil-pirimidina (125) Una solución de 124 (2.25 mmol) y NaN3 (731 mg, 11.25 mmol) en DMF (15 mi) se calienta a 70°C en un tubo sellado durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y agua (10 mi) y EtOAc (10 mi) se adicionan al residuo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mi) y se secan con Na2S04. El solvente se remueve in vacuo y el aceite amarillo resultante (125) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 7. Preparación de 4-amino-6- [2- (6-fluoro- iridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil-5-propil-pirimidina (126) Pd/C (10%, 10 mg) se adiciona a una solución de 4-azido-6- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil-5-propi1-pirimidina (2 mmol) (125) en MeOH (20 mi) y la mezcla se agita bajo H2 a 2.06 bar (30 psi) durante 4 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se evapora ±n vacuo. El sólido amarillo claro resultante (126) se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 8. Preparación de 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-metil-8-propil-imidazo [1, 2-c]pirimidina (119) Una solución de 126 (1.2 mmol) y cloroacetaldehido (1 mL) en DMF (10 mi) se calienta a 70°C en un tubo sellado durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y agua (15 mi) y EtOAc (15 mi) se adicionan al residuo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mi) , se secan (Na2S04) y se evaporan. La separación por PTLC del residuo con MeOH al 10% en CH2C12 proporciona el compuesto del titulo (119) como un sólido blanco; LC-MS, M+l 351.1; ¾-RMN (CDC13) d: 8.10 (dd, 1H), 7.85 (q, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H), 6.86 (dd,_ 1H), 6.02 (s, 2H) , 3.01-3.07 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 1.60-1.67 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H) . D. SÍNTESIS DE 7- [2- (6-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-l-IIiMETIL] -8-PROPIL-IMIDAZO[1,2-C] PIRIMIDIN-2-CARBONITRILO (127) Etapa 1. Preparación de amida del ácido 7- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il ) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1,2-c] pirimidin-2-carboxilico (128) Se pasa gas amoníaco a través de una solución agitada de etil éster del ácido 7- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2-c] pirimidin-2-carboxílico (110, anterior) (1 mmol) en EtOH (7 mi) en un tubo sellado durante 20 minutos a 0°C. El tubo después se sella y se calienta a 90 °C durante 2 días. El solvente se evapora y el residuo (128) se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2. Preparación de 7- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2-c] pirimidin-2-carbonitrilo (127) P0C13 (0.5 ral) se adiciona a una solución de 128 (0.75 mmol) en piridina (3 mi) y la mezcla se'agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora y el residuo se purific por PTLC (MeOH al 5% en CH2C12) para proporcionar el producto (127); LC-MS, M+l 362.1; 1H-RMN (CDCI3) d: 8.77 (s, 1H) , 8.11 (dd, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.82 (q, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.82 (dd, 1H) , 6.03 (s, 2H) , 3.11-3.17 (m, 2H) , 1.67-1.75 (m, 2H) , 1.01 (t, 3H) . E . 7- [2- ( 6-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) -IM1DAZOL-1-ILMETIL] -8-PROPIL-IMIDAZO[l,2-C] PIRIMIDIN-3-CARBONITRILO (129) Este compuesto se sintetiza como se describió anteriormente en los Esquema de reacción 1 y 3 y como se ilustra adicionalmente en el Ejemplo ID.

LC-MS, M+l 362.1; 1H-RMN (CDCI3) d: 8.95 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H) , 7.83 (q, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.82 (dd, 1H) , 6.09 (s, 2H) , 3.17-3.22 (m, TA), 1.68-1.75 (m, 2H) , 1.01 (t, 3H) .

EJEMPLO 2. SÍNTESIS DE [1, 2, 4] RIAZOLO [1 , 5-C] PIRIMIDINAS A. 7- [2- (3-FLÜORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-1-ILMETIL] -2-METIL- 8-PROPIL- [1, 2, 4] RIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDINA (130) Etapa 1. Preparación de 3-fluoro-2- (lH-imidazol-2-il) -piridina 3-Fluoro-2- (lH-imidazol-2-il) -piridina, que se usa como un material iniciador (por ejemplo r en lugar de 6-fluoro-2- (lH-imidazol-2-il) -piridina en el procedimiento dado anteriormente) en la síntesis de algunos compuestos se prepara como sigue: n-BuLi (2.5 M en hexano, 86 mLf 1.05 eq. ) se adiciona gota a gota durante un intervalo de 90 minutos a una solución de 3-fluoropiridina (20 g, 0.206 mol) y ?,?,?'?' -tetrametiletilendiamina (31.3 mL, 0.206 mol) en éter etílico (350 mL) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se agita a esta temperatura durante 3 horas adicionales. Después se adiciona DMF anhidra (45 mL) a la misma temperatura. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se adiciona agua (170 mL) y se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con éter (3 x 200 mL) , y después con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) y el solvente se remueve xn vacuo. El crudo se purifica por cromatografía de columna ( exano:éter 2:1) para dar 3-fluoro-piridin-2-carbaldehído como un aceite amarillento. Glioxal (40% p/p de ¾0, 16.0 g, 0.110 mol) e hidróxido de amonio (con. 29 mL) se adicionan a una solución de 3-fluoro-piridin-2-carbaldehido (11.5 g, 0.092 mol) en MeOH (450 mL) a 0°C. La mezcla se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 18 horas. El solvente se remueve. Agua (100 mL) se adiciona al residuo y la mezcla se extrae con cloruro de metileno (5 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 100 mL) , se secan y el solvente se remueve. El crudo se tritura con éter etílico (200 mL) para dar 3-fluoro-2- (lH-iinidazol-2-il) -piridina como un sólido. Etapa 2. Preparación de { 6- [2- (3-fluoro-piridin~2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidin-4-il } -hidrazina (131 ) Una mezcla de 4-cloro-6- [2- (3-f luoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidina (preparada a partir de 5-propil-6-bromometil-4-cloro-pirimidina y 3-f luoro-2- (1H-imidazol-2-il) -piridina como se describe esencialmente en el Ejemplo 1) (2.5 g, 7.5 mmol) e hidrazina monohidratada (1.37 g, 27.4 mmol) en EtOH (15 mL) se calienta en un tubo sellado a 70°C durante la noche. El solventé se remueve in vacuo y el residuo se tritura con acetato de etilo y éter etílico. La filtración proporciona un sólido blanco (131) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa 3. Preparación de 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-il-metil] -2-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [1,5-c] -pirimidina (130) Una solución de 131 (2.5 g) en ácido acético (25 rriL) se calienta en un tubo sellado a 110 °C durante la noche. El ácido acético en exceso se remueve in vacuo y al residuo se adiciona MaHC03 (ac.) (50 rriL) y diclorometano (150 rriL)- . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 40 rriL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (NaS04) y el solvente se remueve. El producto crudo (130) se separa por cromatografía de columna (MeOH al 5% en diclorometano) ; LC-MS, M+l 352.1; """H-RM (CDCl3) d: 9.03 (s, 1H) , 8.38 (dt, 1H) , 7.53 (td, 1H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 5.83 (s, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.70-1.58 (m, 2H) , 0.958 (t, 3H) . B. SÍNTESIS DE [1,2, 4] TRIAZOLO [1 , 5-C] PIRIMIDINAS ADICIONALES Los compuestos mostrados en la Tabla 2 se sintetizan por medio de los métodos proporcionados en los Esquemas de reacción 1 y 4 y se ilustran adicionalmente por el Ejemplo 2A. Todos los compuestos en la Tabla 2 exhiben una Ki menor de 1 micromolar en la prueba de unión de ligando proporcionada en el Ejemplo 6, que el compuesto 130 (anterior) y los compuestos 155-158, 167, 171, 173-177 y 186-189 (a continuación) .

Tabla 2 . 7- [2- (3-FLüORO-PIRIDIN-2-IL)-IMIDAZOL-l-ILMETIL] -2-FENIL--PROPIL- [1,2,4] RIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDINA (155) Una mezcla de { 6- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-1-lmetil] -5-propil-pirimidin-4-il } -hidrazina (131) (60 mg, .18 mmol) , benzaldehido .(21 mg, 0.2 mmol) en EtOH se somete a reflujo durante 4 horas. El solvente se remueve in vacuo. HOAc (2 mL) se adiciona al residuo, y después bromo (0.3 mmol) se adiciona lentamente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se trata con NaHC03 (ac) y DCM. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 0 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) , El solvente se remueve, y el crudo de purifica por PTLC (MeOH al 10% en DCM) para dar un sólido blanco; ¾-RM (CDC13) d: 8.93 (s, 1H) , 8.44 (dd, 1H) , 7.78-7.88 (m, 2H), 7.51 -7.63 (m, 4H) , 7.22-7.36 (m, 3H) , 5.82 (s, 2H) , 3.05 (q, 2H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H) . D. 7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-isopropil-8-propil- [1,2, 4] triazolo [1, 5-c] pirimidina (156) Anhídrido isobutírico (0.5 mL) se adiciona a una mezcla de 131 (45 mg) en cloruro de metileno (10 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve para obtener un residuo, LC-MS (M+l) 398.17. El residuo se disuelve en P0C13 (1 mL) , y la mezcla se calienta a 85°C durante 1 hora. Se remueve el exceso de P0C13. El residuo se disuelve en cloruro de metileno, y se lava con NaHC03, saturado, se seca, y se purifica por TLC con MeOH al 5% en cloruro de metileno para dar el producto del título (156) . ½ RMN d (CDC13) 1-02 (t, 3H, J = 5.4 Hz) , 1.43 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.71 (p, 2H, J = 5.4 Hz) , 2.93 (m, 2H) , 3.29 (sep, 1H, J = 6.0 Hz), 5.57 (s, ' 2H) , 7.22- 7.36 (m, 2H) , 7.70-7.82 (m, 2H) , 8.82 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 9.04 (s, 1H) . LC-MS (M+l) 380.17. E. 2-FLUOROMETIL-7- [2- ( 3-FLÜORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-1- ILMETIL] -8-PROPIL- [1, 2 , 4] TRIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDINA (157) A una solución de { 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l~ilmet.il] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-2-il}-metanol (compuesto 223, posterior) (31 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (5 mL) se adiciona trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre (0.2 ml, 50% en THF) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se agita durante dos horas, y se vierte en aHC03 saturado (10 mL) , y después de que el desprendimiento de C02 cesa, se extrae en diclorometano, se seca (MgS04) , se filtra y se evapora in vacuo. PTLC por MeOH al 5% /diclorometano proporciona el producto puro (157). 1H RMN: 0.98 (3H, t, J = 5.4 Hz) , 1.67 (2H, m) , 2.99 (2H, m) , 5.69 (2H, d, J = 35.1 Hz) , 5.88 (2H, s) , 7.22 (1H, s) , 7.22-7.31 (2H, m) , 7.54 (1H, t, J = 6.0Hz), 8.39 (1H, s) , 9.13 (1H, s) . LCMS (M+l) 370.20.

F. 8- (2,2-Difluoro-etil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-1-ilmetil] -2-metil-[1, 2, 4]triazolo [1, 5-c] iriraidina (158) Etapa 1. Preparación de metil éster del ácido 2- (2-benciloxi-etil) -3-oxo-butírico (159) A una suspensión de NaH (2.0 g, 60% en aceite mineral) en DME (50 mi) a 0°C se adiciona gota a gota una solución de acetoacetato de metilo (5.8 g, 50 mmol) en DME (10 mL) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Nal (7.5 g) se adiciona en una porción y después bencil bromoetil éter (10.75 g, 50 mmol). La mezcla se agita a 70-80°C durante la noche. Después de que el sólido formado se remueve, el solvente se remueve. El residuo se purifica por columna con 4:1 de hexano a acetato de etilo hasta un aceite incoloro (159) .

Preparación de 5- (2-benciloxi-etil) -6-metil ¦1 (160) NaOMe (2.75 g, 50 mmol) se adiciona a una solución agitada de acetato de formamidina (25 mmol) en MeOH (75 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 15 minutos. Metil éster del ácido 2- (2-benciloxi-etil) -3-oxo-butírico (20 mmol) 10 se adiciona y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se adiciona ácido acético (1.5 g, 20 mmol) y el solvente se remueve ' in vacuo. Se adiciona agua (30 mi) al residuo y la mezcla se extrae con 2-butanona (3 x 30 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (40 mi) , se secan (Na2S04) y se evaporan, para 15 proporcionar un sólido amarillo (160) . Etapa 3. Preparación de 5- (2-benciloxi-etil) -4-cloro-6- metil-pirimidina (161) -20 Una mezcla de 160 (4.1 g, 17 mmol) y P0C13 (10 mi) se calienta a 100 °C durante 3 horas. El solvente se remueve in vacuo y EtOAc (30 mi) y agua (30 mi) se adicionan al residuo. NaHC03 (ac.)- se adiciona cuidadosamente hasta que el pH de la capa acuosa es mayor de 7. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 30 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (50 mi) , se secan -(Na2S04) y el solvente se evapora. La purificación por columna instantánea del residuo (EtOAc : hexano = 1:2) proporciona el producto (161) como- un aceite amarillo claro. Etapa 4. Preparación de 2- (4-bromometil-6-cloro-pirimidin-5-il)-etil éster del ácido acético (162) y 5- (2-benciloxi-etil) -4-bromometil-6-cloro-pirimidina mmol) se adiciona gota a gota a una solución agitada de 5- (2-bencilbxi-etil) -4-cloro-6-metil-pirimidina (2.1 g, 8 mmol) en HOAc (20 mi) a 85°C. Después de la adición, la mezcla se agita a 85°C durante 1 hora adicional. El solvente se remueve in vacuo y EtOAc (25 mi) y aHC03 (25 mi) se adicionan al residuo. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución de a2S203 (sat. 15 mi) seguido por salmuera (20 mi) . La fase orgánica se seca ( a2S04) y el solvente se evapora. El aceite amarillo resultante se purifica por columna instantánea (EtOAc:hexano = 6:1) para proporcionar 5- (2-benciloxi-etil) -4-bromometil-6-cloro-pirimidina como un sólido amarillo claro y 2- (4-bromometil-6-cloro-pirimidin-5-il) -etil éster del ácido acético (162).

Etapa 5. Preparación de 2-{4-cloro-6- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -pirimidin-5-il } -etil éster del ácido acético (163) Una mezcla de 162 (8.4 mmol), 3-f luoro-2- (lH-imidazol-2-il)-piridina (descrita anteriormente) (1.38 g, 8.4 mmol) y K2C03 (1.17 g, 8.4 mmol) en EMF (6 mi) se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se adicionan EtOAc (20 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica se separa y. la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 10 mi). Los extractos combinados se lavan con salmuera (10 mi) , se secan (Na2SC>4) y el solvente se evapora. La separación, pro PTLC del residuo (MeOH al 5% en CH2C12) proporciona el . producto (163) como un sólido blanco. Etapa 6. Preparación de 2-{ 4- [2- (3-f luoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -6-hidrazino-pirimidin-5-il } -etanol (164) Una mezcla de 163 (1.72 g, 4.6 mmol) e hidrazina monohidratada (0.95 q, 19 mmol) en EtOH (20 mL) se calienta a 70°C durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se tritura con acetato de etilo y éter etílico. La filtración proporciona el producto (164) como un sólido blanco.

Etapa 7. Preparación de 2- { 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-8-il}etanol (165) Una suspensión de 164 en ácido acético (15 mmol) se agita a 100°C durante la noche. Se remueve el ácido acético in vacuo y al residuo se adiciona NaHC03 (ac.) (5Q mL) y diclorometano (150 mL) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (NaS04) y el solvente se remueve. El producto crudo se agita con 10% de HC1 durante una hora. La mezcla se neutraliza con NaHCÜ3 saturado, .se extrae con diclorometano, se seca y el solvente se remueve. El producto crudo se separa por cromatografía de columna (MeOH al 5% en diclorometano) para dar el producto (165) . Etapa 8. Preparación de {7-[2-(3-fluoro-pirid-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1, 2, 4]triazolo [1, 5-c]pirimidin-8-il}-acetaldehido Una solución de Dess-Martin (1.56 g, 3.67 mmol) en cloruro de metileno (8 mL) se adiciona a una solución de 165 (1.3 g, 3.67 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) . Después de dos horas, ' la mezcla de reacción homogénea se diluye con éter. La mezcla se lava con una solución de NaOH 1.3 M y sé seca (MgS04) . TLC con MeOH al 5%/cloruro de metileno proporciona el 166. Etapa 9. Preparación de 8- (2, 2-difluoro-etil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2, 4] triazolo [1, 5-c] pirimidina (158) A una solución de 166 (30 mg, 0.085 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C se adiciona trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre (0.5 mi, 50% en THF) bajo N2. La mezcla se calienta a 60°C durante dos horas y se vierte en NaHC03 saturado (10 mL) . Después de que cesa el desprendimiento de C02, la mezcla se extrae en diclorometano, se seca (MgS04) , se filtra y se evapora in vacuo. PTLC en MeOH al 5%/diclorometano proporciona el producto del titulo puro (158). a?· RMN: 2.59 (3H, s) , 1.67 (2H, m) , 3.72 (2H, m) , 5.88 (2H, s), 6.25 (1H, tt, J = 42.3, 3.3 Hz) , 7.26-7.3 (3H, m) , 7.543(1H, t, J = 6.0 Hz) , 8.35 (1H, s) , 9.10 (1H, s) . LCMS (M+l) 374.07.

G. 2- [1- (8-PROPIL- [1, 2, 4] TRIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDIN-7-ILMETIL) -lH-IMIDAZOL-2-IL]-NICOTINONITRILO (167) Etapa 1. Preparación de 7-metil-8-propil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-c]pirimidina (168) Una mezcla de 4-cloro-6-raetil-5-propil-pirimidina (101) (500 mg, 2.93 inmol) e hidrazina monohidratada (880 mg, 17.6 mmol) en EtOH (15 mL) se calienta en un tubo sellado a 100°C durante la noche. En enfriamiento, el solvente se remueve y al residuo se adiciona agua (15 mL) . El sólido se filtra y se lava con agua (5 mL) y éter (10 mL) . El sólido después se calienta en ácido acético (10 mL) en un tubo sellado a 110 °C durante la noche. El exceso de ácido acético se remueve al vacio. El residuo se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso y después se extrae con acetato de etilo. En el secado, el solvente se remueve para dar el producto (168).

Etapa 2. Preparación de 7-bromometil-8-propil- [1,2, ] triazolo [1, 5-c] pirimidina (169) Una mezcla de 168 (523 mg, 2.75 mmol) y bromo (1.12 g, 7 mmol) en ácido acético (15 mL) se calienta en un tubo sellado a 110 °C durante una semana. El solvente se remueve y el residuo se neutraliza con bicarbonato de sodio acuoso y se extrae con acetato de etilo. En el secado, el solvente 'se remueve y el crudo se purifica por PTLC (acetato de etilo:hexanos 1:1) para dar el producto (169) . Etapa 3. Preparación de 2- (lH-imidazol-2-il) -nicotinonitrilo (170) Una mezcla de 3-bromo-2- (lH-imidazol-2-il) -piridina (preparada a partir de 3-bromo-piridin-2-carbonitrilo como se describe esencialmente por Clews et al., Synthesis (2001) : 1549) (675 mg, 3 mmol), cianuro de zinc (223 mg, 1.9 mmol), Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol), DPPF (160 mg, 0.3 mmol) y agua (0.2 mL) en D F (15 mL) se desgasifica con argón durante 15 minutos. La mezcla después se calienta a 40°C durante la noche en un tubo sellado. El solvente se remueve, se adiciona agua (30 mL) y la mezcla se extrae con cloruro de metileno. En el secado (MgS04) , el solvente se remueve y el sólido resultante se lava con éter (5 x 10 mL) para dar el producto (170) . Etapa 4. Preparación de 2-[l-(8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -nicotinonitrilo (167) Una mezcla de 169 (56 mg, 0.22 mmol), 170 (42 mg, mmol) y K2CO3 (138 mg) en DMF (4 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve in vacuo. Se adiciona agua (10 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan y el solvente se remueve. El crudo se purifica por PTLC (MeOH al 5% en cloruro de metileno) para dar el producto del titulo (167) como un sólido. ¾ RMN 9.13 (s, 1H) , 8.64-8.66 (m, 1H) , 8.36 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H) , 7.29-7.34 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 5.94 (s, 2H) , 3.02-3.08 (m, 2H) , 1.66-1.74 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) . H . 6- [1- (8-PROPIL- [1, 2, 4] TRIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDIN-7-ILMETIL) -1H-IMIDAZOL-2-IL] -PIRIDIN-2-CARBONITRILO (171) Etapa 1. Preparación de 6- (lH-imidazol-2-il) -piridin-2-carbonitrilo (172) Gl ioxal (40% p/p de ¾0, 20 mL) e hidróxido de amonio (con. 40 mL) se adicionan a una solución de 6-cloro-piridin-2-carbaldehído (0.127 mol; preparado a partir de 2-cloro-6-metil-piridin como se describe esencialmente por Vacher et al. (1998) J. Med. Chem. 42:5080) in MeOH (620 mL) a 0°C. La mezcla se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de 18 horas. El solvente se remueve. Se adiciona agua (125 mL) al residuo y la mezcla se extrae con cloruro de metileno (5 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 100 mL) , se secan y el solvente se remueve. El producto crudo se tritura con éter etílico (200 mL) para dar 2-cloro-6- (1H-imidazol-2-il) -piridina como un sólido. Una mezcla de 2-cloro-6- (lH-imidazol-2-il) -piridina (800 mg, 4.45 mmol), cianuro de zinc (313 mg, 2.68 mmol) , Pd2(dba)3 (122 mg, 0.133 mmol), DPPF (144 mg, 0.27 mmol) y agua (0.1 mL) en CMF (10 mL) se desgasifica con argón durante 15 minutos. La mezcla después se calienta a 40°C durante la noche en un tubo sellado. El solvente se remueve y se adiciona agua (30 mL) y la mezcla se extrae con cloruro de metileno. En el secado (MgS04) , el solvente se remueve. La separación de columna proporciona el producto (172) .

Etapa 2. Preparación de 6-[l-(8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il]-piridin-2-carbonitrilo (171) Una mezcla de 169 (97 mg, 0.38 mmol) , 172 (64 mg, 0.38 mmol) y K2CO3 (160 mg) en DMF (4 mL) se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve in vacuo. Se adiciona agua (10 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan y el solvente se remueve. El crudo se purifica por PTLC (MeOH al 5% en cloruro de metileno) para dar el producto del título (171) como un sólido. ½ RMN 9.12 (s, 1H) , 8.49 (q, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.87 (t, 1H) , 7.56 (q, 1H) , 7.21 (s, 2H) , 6.11 (s, 2H) , 3.13-3.19 (m, 2H) , 1.71-1.79 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H) . I. 7-{ [2- (3-FLUOROPIRIDIN-2-IL) -lH-IMIDAZOL-l-ILJMETILJ-S- PROPIL^-PIRROLIDIN-l-IL [1, 2, 4] TRIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDINA (173) Etapa 1. Preparación de 7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -1H-imidazol-l-il]metil } -8-propil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-2-amina (174) Una solución de 131 (2.46 g, 7.52 mmol) y bromuro de cianógeno (879 mg, 8.3 mmol) en EtOH (18 mi) se somete a reflujo durante 4 horas. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se divide entre una solución de NaHCÜ3 saturado acuoso (20 mi) y EtOAc (20 mi) . Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 ? 30 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mi) , se secan ( a2SÜ4) y se evaporan. El sólido de esta manera obtenido se lava con éter (10 mi), que proporciona un sólido amarillo claro 174.

Etapa 2. Preparación de 2-bromo-7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2, 4]triazolo [1, 5-c] irimidina (175) A una solución de 174 (788 mg, 2.'24 mmol) en HBr acuoso (48%, 8 mi) enfriada a 0°C se adiciona gota a. gota una solución de NaN02 (232 mg, 3.36 mmol) en agua (2 mi). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y se adiciona CuBr (482 mg, 3.36 mmol) en 3 porciones. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos después se deja calentar a temperatura ambiente en 2 horas. Se adiciona NH4OH concentrado gota a gota a la solución hasta pH > 7. La mezcla después se extrae con EtOAc (3 ? 15 mi) y los extractos combinados se lavan con salmuera (15 mi) , se secan (Na2S04) y se evaporan. El sólido café obtenido se lava con éter (4 mi) después hexano (6 mi), el cual proporciona 175 como un sólido café claro. Etapa 3. Preparación de 7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -1H-imidazol-l-il] metil } -8-propil-2-pirrolidin-l-il [1 , 2, 4] triazolo [1, 5-c] pirimidina (173) Una mezcla de 175 (77 mg, 0.185 mmol) y pirrolidina (0..5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se divide entre agua (5 mi) y EtOAc (5 mi) . Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 * 5 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (5 mi) , se secan (Na2S04) y se evaporan. La separación por PTLC del residuo con MeOH al 5% en (¾(¾ proporciona el compuesto del titulo 173 como un sólido blanco. H1 RMN (d, CDC13) : 8.84 (s, 1H) , 8.40 (m ,1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 3.53-3.57 (m, 4H) , 2.80-2.84 (m, 2H) , 1.99-2.02 (m, 4H) , 1.58-1.64 (m, 2H) , 0.93 (t, 3H) . LC-MS ( + 1), 407.10.

J. 7- [2- (3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-1-ILMETIL] -2- ISOPROPOXI-8-PROPIL- [1, 2, ] -TRIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDINA Etapa 1. Preparación de 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-1-ilmetil] -8-propil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c]pirimidin-2-ol (177)" A la solución de 131 (3.27, 10 mmol) en NMP anhidro (3.6 mL) bajo nitrógeno se adiciona urea (1.60 g, 26 nmol) . La mezcla resultante se calienta a 160°C y se agita durante 6 horas. En enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte en agua (80 mL) , se ajusta el pH a 7 con ácido clorhídrico, y la solución se extrae con diclorometano (50 mi x 4) . La solución orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra para dar el producto crudo 177 como un aceite que se usa directamente en la siguiente etapa de reacción. Etapa 2. Preparación de 7- [2- (3-f luoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-isopropoxi-8-propil- [1, 2,4]-triazolo [1, 5-c] irimidina (176) ? la solución del compuesto 177 en DMF (10 mL) se adiciona carbonato de potasio anhidro (2 eq.) y 2-yodopropano (2 eq. ) . La mezcla resultante se agita a 60°C durante la noche. En enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte en agua (50 mL) y la mezcla se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio. La solución orgánica se concentra y se purifica con PTLC para dar el producto 176 como un aceite espeso. LCMS (M + 1) 396.3. K. SÍNTESIS DE [1, 2, 4] RIAZOLO [1, 5-C] PIRIMIDINAS ADICIONALES Los compuestos mostrados en la Tabla 3 se sintetizan como se ilustró anteriormente. Tabla 3 EJEMPLO 3. SÍNTESIS DE [1, 2,4] TRIAZOLO [4, 3-C] PIRIMIDINAS A. 7- [2- (3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-l-IL-METIL] -3-METIL- 8-PROPIL- [1,2,4] RIAZOLO [4, 3-C] PIRIMIDINA (186) Una suspensión de 131 (620 mg, 0.7 mmol) y anhídrido acético (2 mL) se agita a 110°C durante una hora. Se adicionan NaHC03 (ac.) (10 mL) y diclorometano (10 mL) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (NaS04) y el solvente se remueve. El producto crudo se separa por PTLC (metanol al 5% en diclorometano) para producir 186; LC-MS, M+l 352.18/ ^-R (CDC13) d: 8.59 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H), 7.54 (t, 1H) , 7.23-7.35 (m, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 5.77 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.78 (s, 3H) , 1.62-1.74 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) . B. 7- [2- (3-FLU0R0-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-l-ILMETIL] -8-PROPIL- [1,2, 4] TRIAZOLO [4, 3-C] -PIRIMIDINA (187) Una suspensión de 131 (30 mg, 0.09 mmol) y acetato de dietoximetilo (1 mL) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se adicionan NaHCCs (ac.) (10 mL) y diclorometano (10 mL) .

La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 10 rriL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (NaS04) y el solvente se remueve. El producto crudo se separa por PTLC (10% metanol en diclorometano) para producir 187; LC-MS, M+l 338.15; 1H-RM (CDC13) d: 8.87 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.54 (t, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H)> 5.79 (s, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 1.66-1.76 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) . C. 7- [2- (3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-1-IL ETIL] -3-FENIL-8-PROPIL- [1, 2, 4] -TRIAZOLO [4, 3-C] PIRIMIDINA (188) Una suspensión de 131 (0.5 g, 1.5 mmol) y ortobenzionato de trimetilo (2 mL) se agita a 110°C durante 2 horas. Se adicionan aHC03 (ac.) (10 mL) y diclorometano (10 mL) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (NaS04) y el solvente se remueve. El producto crudo se separa por PTLC (acetona : acetato de etilo 2:1) para producir 188; LC-MS, M+l' 414.15; 1H-RMN (CDC13) d: 8.93 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 7.79-7.81 (m, 2H) , 7.52-7.59 (m, 4H) , 7.23-7.34 (m, 3H) , 5.82 (s, 2H) , 3.06 (t, 2H) , 1.70-1.80 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H) .

D. 3-DIFLUOROMETIL-7- [2- ( 3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-1-ILMETIL] -8-PROPIL- [1, 2, 4] TRIAZOLO [4, 3-C] PIRIMIDINA (189) Una suspensión de 131 (230 mg, 0.7 mmol) y anhídrido dif luoroacético (2 mL) se agita a 50°C durante una hora. Se adicionan NaHC03 (ac.) (10 mL) y diclorometano (10 mL) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan (NaS0) y el solvente se remueve. El producto crudo se separa por PTLC (acetato de etilo : acetona 12:1) para producir 189; LC-MS, M+l 388.13; 1H-R N (CDC13) d: 8.95 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.51 (t, 1H) , 7.02-7.37 (m, 4H) , 5.81 (s, 2H) , 3.01 (t, 2H) , 1.62-1.73 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) . E. 8-ETIL-7- [2- ( 3-TRI FLUOROMETIL-FENIL ) -IMIDAZOL-1-ILMETIL] -[1, 2, 4] RIAZOLO [4, 3-C] PIRIMIDINA (190) se sintetiza como se ilustró anteriormente. LC-MS (M+l) 373.34.

F. SÍNTESIS DE [1, 2, 4] TRIAZOLO f 4, 3-C] PIRIMIDINAS ADICIONALES Los compuestos mostrados en la Tabla 4 se sintetizan como ilustró anteriormente, y como se ejemplifica en los Ejemplos 3A-D.

Tabla 4 EJEMPLO' 4. SÍNTESIS DE IMIDAZO [1, 5-C] PIRIMIDINAS A. 7- [2- (6-FLÜORO-PIRIDIN-2-IL) -IMIDAZOL-1-ILMETIL] -1-METIL- 8-PROPIL-IMIDAZO [1, 5-C] PIRIMIDINA (213) Etapa 1. Preparación de 1- { 6- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidin-4-il } -etanona (214) Tributilestañoviniletiléter (0.27 g) y Pd(Ph3P)2Cl2 (30 mg) se adicionan a una solución de 4-cloro-6- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imida zol-1- ilmetil ] -5-propil-pirimidina (103) (0.168 g) en tolueno (30 mi) . La mezcla se desgasifica durante 10 minutos, y después se calienta a 110°C durante la noche. El solvente se remueve al vacio para obtener el producto crudo. LC-MS : (M+l) 368.13. El producto crudo anterior se disuelve en MeOH (15 mi) . Se adiciona ' HC1 6N (10 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se remueve, se neutraliza con NaHC03 saturado y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan, el solvente se remueve para dar el producto crudo, que se purifica por TLC con MeOH al 5% en diclorometano para dar el producto (214) . 1R R N d (CDCL3) 1.01 (t, 3H, J = 7.5 Hz) , 1.67 (p, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.66 (s, 3H) , 2.94 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 6.05 (s, 2H) , 6.74 (dd, 1H, J = 6.0, 2.7 Hz) , 7.10 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.83 (q, 1H, J = 6.0 Hz) , 8.13 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.90 (s, 1H) . LC-MS : (M+l) 340.14. Etapa 2. Preparación de N- (1- { 6- [2- ( 6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidin-4-il } -etil) -formamida (215) 214 (0.1 g) y ácido fórmico (0.1 mL) se adicionan a 2 mL de f ormamida a 160-180°C. La mezcla se calienta a 160-180°C durante 3 horas adicionales. Durante este periodo, se adiciona ácido fórmico adicional (0.2 mL) . La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se vierte en agua (10 mL) . La solución se hace alcalina a al menos pH 11 con hidróxido de sodio concentrado. La solución se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, y el solvente se remueve para dar el producto crudo. La separación por PTLC con MeOH al 10% en cloruro de metileno proporciona el producto del título (215) . XH RMN d (CDC13) 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz) , 1.43 (d, 3H, J = 5.1 Hz) , 1.55 -1.72 (m, 2H) , 2.72-2.80 (m, 1H) , 2.86-2.95 (m, 1H) , 5.52 (p, 1H, J = 5.4 Hz) , 5.81 (d, 1H, J = 12.3 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 12.3 Hz) , 6.73 (dd, 1 H, J = 6, 2.1 Hz) ) , 6.99 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.12 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.23 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.78 (q, 1H, J = 6.0 Hz) , 8.12 (dd, 1H, J = 6.0, 2.1 Hz) , 8.18 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) . LC-MS : (M+l) 369.13. Etapa 3. Preparación de 7 - [ 2 - ( 6- fluoro-pir idin-2 -il ) -imida zol-l-ilmetil] -1 -meti 1- 8 -pr opil -imida zo [1,5-c]pirimidina (213) Una mezcla de 215 (20 mg) y P0C13 (2 mi) se calienta a reflujo durante 3 horas. El exceso de POCI3 se remueve. Se adiciona acetato de etilo (10 mL] , y la mezcla se lava con NaHCC>3 saturado (5 mL) , salmuera (5 mL) , y se seca sobre MgS04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purifica por PTLC con MeOH al 5% en diclorometano para dar el producto del título (213) . 1R RMN d (CDCL3) 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz) , 1.55 (p, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.62 (s, 3H) , 2.92 [t, 2H, J = 7.5 Hz) , 5.92 (s, 2H) , 6.87 (dd, 1H, J = 8.1, 3 Hz) , 7.15 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.85 (q, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.06 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.57 (s, 1H) . LC-MS: (M+l) 351.12. B. 7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il) -imida zol-l-ilmetil ] -1-met il- 8 -pro il-imidazo [ 1 , 5 -c] pirimidina (216) 1E RMN d (CDC13) 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz) , 1.48 ( , 2H, J = 7.2 Hz) , 2.58 (s, 3H) , 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 5.61 (s, 2H) , 7.18 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.20 (s, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.55 (t, 1H, J = 9.6 Hz) , 8.05 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 8.54 (s, 1H) . LC-MS: (M+l) 351.14. EJEMPLO 5. IMIDAZOPIRIMIDINAS Y TRIAZOLOPIRIMIDINAS ADICIONALES Los compuestos mostrados en la Tabla 5 y 6, posteriores, se sintetizan por medio de los compuestos ilustrados en los anteriores Esquemas de reacción y · los Ejemplos anteriores. En algunos casos, las etapas adicionales de la ransformación del grupo funcional bien conocidas para los experimentados en la técnica se emplean para producir los compuestos. Un asterisco en la columna titulada "Ki" indica que el compuesto exhibe una Ki menor de 1 micromolar en la prueba de unión de ligando proporcionada en el Ejemplo 6. Los compuestos 213 y 216, anteriores, también exhiben un valor Ki menor de 1 micromolar. Los datos de LCMS, cuando se indicaron, se obtuvieron como se describió anteriormente y se dan como M+l . Tabla 5 Compuesto Nombre 7- [2- (6-Fluoro-piridin-2-il) - imidazol-l-ilmetil] -3 , 5-dimetil- 8-propil- [1, 2, 4] triazolo [4,3- c] pirimidina 266 3-Etil-7- [2- (6-fluoro-piridin-2- il) -imidazol-l-ilmetil] -5-metil- 8-propil- [1, 2 , 4 ] triazolo [4, 3- c] pirimidina 267 f 3, 8-Dietil-7- [2- ( 5-fluoro-2- metil-fenil) -imidazol-l- ilmetil] - [1,2, 4] triazolo [4,3- 268 c] irimidina 7- [2- (3-Fluoro-piridin÷-2-il) - imidazol-l-ilmetil] -8- metoximetil- [1, 2 , 4] triazolo [4, 3- 269 c] pirimidina 7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il) - imidazol-l-ilmetil] -3-isopropil- 8-propil- [1,2,4] triazolo [4,3- 270 c] pirimidina l-{7- [2- (6-Fluoro-piridin-2-il) - imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1,2, ] triazolo [ , 3-c] pirimidin- 271 8-il } -propan-l-ol l-{7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il) - imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1,2, 4] triazolo [4 , 3-c] pirimidin- 272 ° 8-il } -propan-l-ol Compuesto Nombre 8- (3-Fluoro-propil) -7- [2- (3- fluoro-piridin-2-il) -imidazol-1- N / N ilmetil] -3-metil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-c] pirimidina 280 F 8- (3-Fluoro-propil) -7- [2- (3- fluoro-piridin-2-il) -imidazol-1- ilmetil] -[1,2, 4] triazolo [4, 3- c] pirimidina 281 F 8-Propil-7- [2- ( 6-trifluorometil- piridin-2-il) -imidazol-1- ilmetil] -[1,2, 4] triazolo [4, 3- c] irimidina 2- { 1- [ 8- ( 3-Fluoro-propil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-c] pirimidin- 7-ilmetil] -lH-imidazol-2-il } - nicotinonitrilo 6- {l- [8- (3-Fluoro-propil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-c]pirimidin- 7-ilmetil] -lH-imidazol-2-il } - piridin-2-carbonitrilo 284 F etil éster del ácido 7- [2- (3- Fluoro-piridin-2-il) -imidazol-1- ilmetil] -8-propil- 285 [1,2, 4] triazolo [4 , 3-c] pirimidin- 3-carboxílico Compuesto Nombre amida del ácido 7- [2- (3-Fluoro- piridin-2-il) -imidazol-1- ilmetil] -8-propil- [1,2, 4] triazolo [ 4 , 3-c] pirimidin- 28 3-carboxilico 7- [2- ( 3-Fluoro-piridin-2-il) - imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2, 4]triazolo [4, 3-c]pirimidin- 3-carbonitrilo 287 7- [4-cloro-2- (3-fluoro-piridin- 2il) -imidazol-l-ilmetil] -8- propil- [1, 2, 4] triazolo [4,3- c]pirimidina 288 2- {Metilenamino- [1- (3-metil-8- propil- [1,2,4] triazolo [4,3- c]pirimidin-7-ilmetil) -1H- imidazol-2-il] -metilen} -pent-3- ennitrilo EJEMPLO 6. PRUEBA DE UNIÓN DEL LIGANDO A. MEMBRANAS CORTICALES PURIFICADAS DE RATA Se preparan membranas corticales purificadas de rata de acuerdo con el Procedimiento 1 o el Procedimiento 1: Procedimiento 1: Se homogeneiza la corteza congelada de rata en Tris 7.4 50 mM enfriado con hielo (1 g de corteza/150 mi de amortiguador) usando un homogeneizador POLYTRON (ajuste 5 durante 30 segundos) . La suspensión se vierte en tubos de centrífuga y después se centrifuga durante 15 minutos a 20,000 rpm en un rotor SS34 (48,000 x g) . Los sobrenadantes se desechan y los granulos se lavan dos veces con el mismo amortiguador y a la velocidad de centrifugación. Los granulados finales se almacenan en tubos de centrífuga cubiertos a -80°C. Antes del uso, la membrana cortical de rata lavada se descongela y se re-suspende en Tris 7.4 50 mM enfriado con hielo (6.7 mg de peso de corteza congelada/ml de amortiguador) . Procedimiento 2 : El tejido cortical de rata se diseca y homogeneiza en 25 volúmenes (p/v) de Amortiguador A (amortiguador Tris HC1 0.05M, pH 7.4 a 4°C) . El homogeneizado del tejido se centrifuga en frío (4°C) a 20,000 x g durante 20 minutos. El sobrenadante se decanta, el granulado se vuelve a homogeneizar en el mismo volumen de amortiguador y se centrifuga nuevamente a 20,000 x g. El sobrenadante de esta etapa de centrifugación se decanta y el granulado se almacena a -20 °C durante la noche. El granulado después se descongela y se resuspende en 20 volúmenes de Amortiguador A (peso original p/vol) , centrifugado a 20,000 x g y el sobrenadante se decanta. Esta etapa de lavado se repite una vez. El granulado se resuspende finalmente en 50 volúmenes de Amortiguador A.

B . PRUEBAS DE UNIÓN DE RADIOLIGANDO La af inidad de los compuestos proporcionados en la presente para el sitio de benzodiazepina del receptor GABAa se confirma usando una prueba de unión descrita esencialmente por Thomas and Tallman [J. Bio . Chem. (1981) 156 : 9838 -9842 , and J. Neurosci . (1983 ) 3 : 433 -440 ) . Las membranas preparadas por medio del Procedimiento 1 se prueban de acuerdo con el Método 1 y las membranas preparadas por medio del Procedimiento 2 se prueban de acuerdo con el Método 2 . Método 1 : Las incubaciones se llevan a cabo a 1 . 2 mg de membrana/pozo . Las muestras duplicadas qué contienen 180 µL de la suspensión de membrana, 20 µ?? de 3H-Rol5-1788 (3H-Flumazenil (PerkinElmer Life Sciences , Boston, MA) and 2 /¿L del compuesto de prueba o control en DMSO (volumen total de 202 L) se incuban a 4 °C durante 60 minutos . La incubación se termina por filtración rápida a través de mallas filtrantes de 102x258 mm no tratadas en papel de filtración Tomtec (Hamden, CT) y los filtros se enjuagan tres veces con Tris 7.4 50 tt enfriado con hielo . Los filtros se secan con aire y se cuentan en un Contador de centelleo líquido Betaplate Wallac 1205. La unión no específica (control) se determina por desplazamiento de 3H-R015-1788 por 10"s M de [4- (2-propilamino-etoxi) -fenil] -amida del ácido 4-oxo-4/ 5/ 6/ 7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxílico. El por ciento de inhibición de la unión específica total (Unión Específica Total = Total - No específico) se calcula para cada compuesto .

Método 2: Las incubaciones contienen 100 µ? de horaogeneizado de tejido, 100 µ? de radioligando (3H-R015-1788 0.5 nM, actividad específica 80 Ci/mmol) y el compuesto de prueba o control (ver más adelante) y se llevan a un volumen total de 500 µ? con el Amortiguador A. Las incubaciones se llevan a cabo durante 30 minutos a 4°C y después se filtran rápidamente a través de filtros Whatman GFB para separar el ligando libre y unido. Los filtros se lavan dos veces con el Amortiguador A fresco y se cuentan en un contador de centelleo líquido. La unión no específica (control) se determina por desplazamiento de 3H R015-1788 con Diazepam 10 µ? (Research Biochemicals International, Natick, MA) . Los datos se colectan por triplicado, se promedian, y se calcula para cada compuesto el por ciento · de inhibición de la unión específica total (Unión específica total = Total - no específica) . Análisis: Se obtiene una curva de unión de competición con hasta 11 puntos (por ejemplo 7 puntos) que separan el intervalo de concentración del compuesto de prueba de 10"12M ó 10"11 M a 10"5M. IC50 y el coeficiente de Hill ("nH") se determinan ajustando los datos de unión de desplazamiento con ayuda ' de los elementos de programación (software) SIGMAPLOT (SPSS Inc., Chicago, IL) . La K± se calcula usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochemical Pharmacology 22:3099-3108 (1973)): ?±=??50/ (1+ [L] /¾) , en donde IC50 se determina como por SIGMAPLOT como la concentración del compuesto que desplaza % de la unión de 3H-Rol5-1788 máxima, [L] es la concentración ' de 3H-Rol5-1788 usada para etiquetar el blanco, y ¾ es la constante de disociación de unión de 3H-Rol5-1788 , determinada anteriormente que es de 1.0 nM. Los compuestos preferidos de la invención exhiben valores de ¾ menores de 100 nM y los compuestos más preferidos de la invención exhiben valores de ¾ menores de 10 nM. EJEMPLO 7. ELECTROFISIOLOGÍA La siguiente prueba se . usa para determinar si un compuesto de la invención altera las propiedades eléctricas de una celda y si actúa como un agonista, un antagonista o un agonista inverso en el sitio de benzodiazepina del receptor G BAft. Las pruebas se llevan a cabo como se describen esencialmente en White and Gurley (NeuroReport £í : 1313-131G, 1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling and Gregory (Receptors and Channels 3_:l-5, 1995) con modificaciones. Los registros electrofisiológicos se llevan a cabo usando una técnica de pinza de volta de dos electrodos a un potencial de sujeción de membrana de -70 mV. Los ovocitos de Xenopus laevis se aislan enzimáticamente y se inyectan con AR c no poliadenilado mezclado en una relación de 4:1:4 para las subunidades a, ß y ?, respectivamente. De las nueve combinaciones de las subunidades , ß y ? descritas en las publicaciones de White et al . , las combinaciones preferidas son a?ß2?2, a2ß3?2, ??3ß3?2 y a5ß3?2- De preferencia, Todas las subunidades de. ARNcs en cada combinación son clones humanos o todos son clones de rata. Cada una de estas subunidades clonadas se describe en GENBANK, por ejemplo, OÍx humano, GENBANK acceso no. X14766, oc2 de humano, GENBANK acceso no. A28100 OÍ3 de humano, GENBANK acceso no. A28102; ?= de humano, GENBANK acceso no. A2810 ; ß2 de humano, GENBANK acceso no. M82919; ß3 de humano, GENBANK acceso no. Z20136; ?2 de humano, GENBANK acceso no. X15376; <¾. de rata, GENBANK acceso no. L08490, c¾ de rata, GENBANK acceso no. L08491 a3 de rata, GENBANK acceso no. L08492 OÍ5 de rata, GENBANK ácceso no. L08 94; ß2 de rata, GENBANK acceso no. X15467; ß3 de rata, GENBANK acceso no. X15468; y ?2 de rata, GENBANK acceso no. L08497. Para cada combinación de subunidad, el mensaje suficiente para cada unidad constituyente se inyecta para proporcionar amplitudes de corriente de. >10 nA cuando se-aplica GABA 1 µ?. Los compuestos se evalúan contra una concentración de GABA que evoca <10% de la corriente de GABA evocable máxima (por ejemplo, 1 µ?-9 µ?) . Cada ovocito se expone a concentraciones aumentadas de un compuesto que se evalúa (compuesto de prueba) para evaluar una relación de concentración/efecto . La eficacia del compuesto de prueba se calcula como un cambio porcentual en la amplitud de corriente: 100* ( (Ic/I) -1) , en donde Ic es la amplitud de corriente evocada de GABA observada en presencia del compuesto de prueba e I es la amplitud de corriente evocada de GABA observada en ausencia del compuesto de prueba. La especificidad de un compuesto de prueba para el sitio de benzodiazepina se determina después de completar una curva de concentración/efecto . Después de lavar suficientemente el ovocito para remover el compuesto de prueba aplicado previamente, el ovocito se expone a GABA + ROI5-1788 1 µ?, seguido por la exposición a GABA + R015-1788 1 µ? + compuesto de prueba. El cambio porcentual debido a la adición del compuesto se calcula como se describió anteriormente. Cualquier cambio porcentual en la presencia de R015-1788 se sustrae de los cambios porcentuales en la amplitud de corriente observada en ausencia de R015-1788 1 µ?. Estos valores netos se usan para el cálculo de la eficacia promedio y los valores de EC50 por los métodos estándares . Para evaluar la eficacia promedio y los valores EC50, se promedian los datos de concentración/efecto a través de las células y se ajusta a la ecuación logística. EJEMPLO 8. PRUEBA DE TOXICIDAD MDCK Este Ejemplo ilustra la evaluación de la toxicidad del compuesto usando una prueba de citotoxicidad de células de riñon canino de Mardin Darby (MDCK) . 1 µL del compuesto de prueba se adiciona a cada pozo de una placa de 96 pozos de fondo claro (PACKARD, Meriden, CT) para dar una concentración final del compuesto en la prueba de 10 micromolar, 100 micromolar ó 200 micromolar. El solvente sin el compuesto de prueba se adiciona a los pozos de control Las células DCK, ATCC no. CCL-34 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) , se mantienen en condiciones estériles siguiendo las instrucciones en la hoja de información de producción ATCC. Las células MDCK confluentes se tripsinazan, se cosechan y se diluyen hasta una concentración de 0.1 x 106 células/ml con medio caliente (37°C) (VI ACELL Minimum Essential Médium Eagle, ATCC catalog # 30-2003) . 100 µL de las células diluidas se adiciona a cada pozo, excepto para cinco pozos de control de la curva estándar que contienen 100 /¿L del medio caliente sin células. La placa después se incuba a 37°C bajo 95% de 02, 5% de C02 durante 2 horas con agitación constante. Después de la incubación, 50 L de solución de lisis de células de mamífero se adiciona por pozo, los pozos se cubren con adhesivos PACKARD TOPSEAL y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador apropiado durante 2 minutos. Los compuestos que causan toxicidad ' disminuirán la producción de ATP, con relación a las células no tratadas. El kit de detección de ATP Luminiscente ATP-LITE-M PACKARD (Meriden, CT) , producto no. 60169414, en general se usa de acuerdo con las instrucciones del fabricante para medir la producción de ATP en las células MDCK tratadas y no tratadas. Los reactivos PACKARD ATP LITE-M se dejan equilibrar a temperatura ambiente. Una vez equilibrados, la solución del sustrato liofilizado se reconstituye en 5.5 mi de solución de amortiguador de sustrato (del kit) . La solución estándar de ATP liofilizado se reconstituye en agua desionizada para dar un patrón 10 mM. Para los cinco pozos de control, 10 L del estándar PACKARD diluido en serie se adiciona a cada uno de los pozos de control de la curva estándar para producir una concentración final en cada pozo subsecuente de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM y 12.5 nM. La solución del sustrato PACKARD (50 /iL) se adiciona a todos los pozos, que después se cubren y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador apropiado durante 2 minutos . Una etiqueta PACKARD blanca se une al fondo de cada placa y las muestras se adaptan a la oscuridad enrollando las placas en lámina y colocándolas en la oscuridad durante 10 minutos. Después se mide la luminiscencia a 22°C usando un contador de luminiscencia (por ejemplo, Contador de luminiscencia y centelleo de microplaca PACKARD TOPCOUNT o TECAN SPECTRAFLUOR PLUS) y se calculan los niveles de ATP de la curva estándar. Los niveles de ATP en las células tratadas con el o los compuestos de prueba se comparan con los niveles determinados para las células no tratadas. Las células tratadas con 10 µ? de un compuesto de prueba preferido exhiben niveles de ATP que son de por lo menos 80%, de preferencia por lo menos 90% de las células no tratadas . Cuando se usa una concentración de 100 µ? del compuesto de prueba, las células tratadas con los compuestos de prueba preferidos exhiben niveles de ATP que son de por lo menos 50%, de preferencia por lo menos 80%, de los niveles de ATP detectados en las células no tratadas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta .claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Zi es nitrógeno o CRi, Z2 es nitrógeno o CR2 y Z3 es nitrógeno o CR3, de modo que por lo menos uno, pero no más de dos, de i, Z2 y Z3 son nitrógeno; Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: (a) hidrógeno, halógeno, nitro y ciano; y (b) grupos de la fórmula: ¦\? " A en donde : L es un enlace o alquileno C\-C%; G es un enlace, N(RB), 0, C (=0) , C(=0)0, C(=0)N(RB), N(RB)C(=0), S(0)m, CH2C(=0), S(0)mN(RB) o N(RB)S(0)m; en donde m es O, 1 ó 2; y RA y cada uno de RB se seleccionan independientemente de : (i) hidrógeno; y (ii) alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, (cicloalquilo C3-C8) alquilo C0-C4í (heterocicloalquilo de 3- a 7 miembros) alquilo C0-C4, (arilo C6-C10) alquilo C0-C2 o (heteroarilo de 5- a 10 miembros) alquilo C0-C2, cada uno de los cuales se sustituye con o a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C!-C4, alcanoilo CX-C4, mono- y di (alquilo C1-C4) amino, haloalquilo C1-C4 y haloalcoxi Ci-C4; R5 es : (a) hidrógeno, halógeno o ciano ; o (b) alquilo <¾.-(¾, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, alcoxi C1-C4 o mono- o di- (alquilo C1-C4) amino, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi <¾.-(¾, haloalquilo haloalcoxi ¾-C2, mono- y di- (alquilo Ci-C4) amino, cicloalquilo C3-C3, fenilo, fenil alcoxi C1-C4 y heteroarilo de 5- ó S-miembros; Rs y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno ; Rs representa 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno-, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di (alquilo Cx-C4) amino, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo Ci-C2 y haloalcoxi Ci-C2; y Ar representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5- a 10-miembros, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo Ci-C8, alquenilo Ci-C8, alquinilo Ci-C8, alcoxi Cx~C8, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C7) alcoxi C1-C4, alquiléter Ci-C8, alcanona Ci-C8, alcanoilo Cx~C8, (heterocicloalquilo de 3- a 7 miembros) alquilo C0-C4, haloalquilo Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8, oxo, hidroxialquilo Cx-C3, aminoalquilo Ci-C8 y mono- y di-(alquilo Ci-C8) amino alquilo CQ-C8. 2. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 representa 0 sustituyentes ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo Cx-C2 y alcoxi Ci-C2. 3. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Ar se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- o di- (alquilo Cx-C4) amino, alcanoilo C2-C4, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C2, haloalquilo Cx-C2 y haloalcoxi x~C2. 4. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 4 sustituyentes. 5. .Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque, Ar representa fenilo, piridilo, tiazolilo, tienilo o piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi, ciano, amino, alquilo Ci-C , alcoxi Ci-C4, mono- o di- (alquilo Ci-C2) amino, haloalquilo Ci-C2 y haloalcoxi Ci-C2. 6. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar representa fenilo, piridin-2-ilo, 1 , 3-tiazol-2-ilo, tien-2-ilo o piridazin-3-il, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo Cx-C2, ciano y alcoxi Ci-C2. 7. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ar representa 2,6-difluoro- fenilo, 2 , 5-difluoro-fenilo, 5-fluoro-2-metil-fenilo, piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 3-ciano-piridin-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-hidroxi-piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, S-fluoro-piridin-2-ilo, 6-ciano-piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo ó 6-metoxi-piridin-2-ilo . 8. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque, Rx, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de: (a) hidrógeno, halógeno o ciano; y (b) los grupos de la fórmula: en donde : (i) L es un enlace; (ii) G es un enlace, NH, N (RB) , 0, C(=0) 0 o C(=0) ; y (iii) R¾ y RB se seleccionan independientemente de (1) hidrógeno y (2) alquilo (¼- ¼, alquenilo C2-C6, (cicloalquilo C3-C7) alquilo C0-C2, (heterocicloalquilo de 3- a 7 miembros ) alquilo C0-C2, fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo y pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, ciano, amino, alquilo Ci-C2 y alcoxi 9. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Rlr R2, R3 y Rj se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiléter C2-Cg, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo ¾-?4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxi <¾.-(¾, alcoxi carbonilo C1-C6, mono- y di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo y piridilo. 10. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ri y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y etilo. 11. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque Z\ y 3 son nitrógeno y Z2 es CR2. 12. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque, R2 se selecciona de hidrógeno, ciano, carboxamido, alquilo C1-C4, alcoxi C!-C4, alcoxicarbonilo Ci~C4, alquiléter C2-C4, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo ??_-<22, f luorometilo, dif luorometilo, trif luorometilo, fenilo y piridilo. 13. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque ?? es nitrógeno, Z2 es CR2 y Z3 es CR3. 1 . Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, carboxamido, alquilo ¾-04, alcoxi C1-C4, trif luorometilo, fenilo, piridilo, carboxilato de metilo y carboxilato de etilo. 15. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque Zi es C i, Z2 es nitrógeno y Z3 es CR3. 16. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es hidrógeno o metilo. 17. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque Z y Z2 son nitrógeno y Z3 es CR3. 18. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C6/ hidroxialquilo Cx-C5, cicloalquilo C3-C7, alquiléter C2-C6, haloalquilo Ci-C6, alcanoilo Ci-C6, piridilo o carboxamido. 19. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque, R6 y R7 son ambos hidrógeno. 20. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque, R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C4, o mono- o di-alquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C2, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi C1-C2. 21. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R5 es etilo, propilo, butilo, etoxi o metoximetilo . 22. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula : en donde : R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo CI-CÉ, alcoxi i~Ce, cicloalquilo C3~C7, alquiléter C2-C6, hidroxialquilo Ci~ haloalquilo C1- C2 , haloalcoxi C1 -C2 , alcoxicarbonilo C1-C4 , mono- y di- (alquilo C1-C4 ) araino, fenilo y piridilo ; R4 es hidrógeno o alquilo Ci~C4 ; R5 es alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C3, alcoxi C1-C4, o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi QL-C2, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi C1-C2; Rs y R7 son independientemente hidrógeno,, metilo, etilo o halógeno; Rs representa 0 ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2 ; y Ar representa fenilo, 2-piridilo, l, 3-tiazol-2-ilo, 2-tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, hidroxi/ alquilo C1-C2 , haloalquilo (¼-<¾, ciano y alcoxi C1-C2. 23. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde : R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxi , halógeno, ciano, carboxamido , alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, alquiléter C2-C6 , hidroxialquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1 -C2 , alcoxicarbonilo C1 -C4 , mono- y di- ( alquilo C1-C4) amino, fenilo y piridilo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Cer alcoxi C1-C , o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C2, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi C1-C2; Re y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno; Rg representa 0 ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; y Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2-tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo Ci-C2, ciano y alcoxi C1-C2. 24. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-e? R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo ¾-06, alcoxi Ci~C6, cicloalquilo C3-C7, alquiléter C2-C6, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, haloalcoxi Ci-C2, alcoxicarbonilo C1-C4, mono- y di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo y piridilo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C4, o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (¾.-¾, cicloalquilo C3-C8, fenilo y fenil alcoxi C1-C2; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno; R8 representa 0 ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci~C2; y Ar representa fenilo,' 2-piridilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2-tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes' seleccionados independientemente de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo Ci-C2, haloalquilo Ci~C2, ciano y alcoxi Ci-C2. 25. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula : en donde : R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo Ci-C3, alcoxi Ci-CS/ cicloalquilo C3-C7/ alquiléter C2-Ce, hidroxialquilo Ci-C , haloalquilo Ci-C2, haloalcoxi Ci-C2, alcoxicarbonilo C1-C4, mono- y di- (alquilo C1-C4) amino, fenilo y piridilo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2~CS, alcoxi C1-C4, o mono- o dialquilamino C1-C4, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-C2, cicloalquilo C3-C8/ fenilo y fenil alcoxi Ci-C2; Rs y R7 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o halógeno; R8 representa 0 ó 1 sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo Ci-C2 y alcoxi Ci-C2; y Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 2-tienilo ó 3-piridazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo Ci-C2, haloalquilo Ci-C2, ciano y alcoxi Ci-C2. 26. Un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque el compuesto exhibe una Ki de 1 micromolar o menos en una prueba de unión del receptor GABAA. 27. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto exhibe una Ki de 100 nanomolar o menos en una prueba de unión del receptor GABAA-. 28. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto exhibe una Ki de 10 nanomolar o menos en una prueba de unión del receptor GABAA. 29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. 30. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la composición farmacéutica se formula como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico . 31. Un método para el tratamiento de ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno por déficit de atención o demencia de Alzheier, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 32. Un método para potenciar un efecto terapéutico de un agente del SNC, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un agente del SNC y un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 33. Un método para mejorar la memoria a corto plazo en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 34. Un método para alterar la actividad de trarfsducción de señal del receptor GABA&, caracterizado porque comprende poner en contacto una célula que expresa el receptor GABAA con un compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 en una cantidad suficiente para alterar detecta lemente la electrofisiolcgia de la célula, y de esta manera alterar la actividad de transduccion de señal del receptor GABAA. 35. Un método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la célula expresa de manera recombinante un receptor GABAA heterólogo, y en donde la alteración de la electrofisiología de la célula se detecta por registro intracelular o registro de pinchamiento de membrana. 36. Un método para determinar la presencia o ausencia del receptor GABAA en una muestra, caracterizado porque comprende las etapas de : (a) poner en contacto una muestra con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, bajo condiciones que permiten la unión del compuesto al receptor GABAR; (b) remover el compuesto que no se une al receptor GABAA; y (c) detectar un nivel del compuesto unido al receptor GABAA y del mismo modo determinar la presencia o ausencia del receptor GABAA en la muestra . 37. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la presencia o ausencia del compuesto unido se detecta usando autorradiografía. 38. Un método para determinar la presencia o ausencia del receptor GABAA en una muestra, caracterizado porque: determina la unión antecedente mediante : (a) poner en contacto una muestra de control con una concentración de compuesto etiquetado de conformidad con la reivindicación 1 y con una concentración de compuesto no etiquetado de conformidad con la reivindicación 1, bajo condiciones que permiten la unión del compuesto al receptor GABA, en donde la concentración del compuesto no etiquetado es mayor que la concentración del compuesto etiquetado; (b) lavar la muestra de control bajo condiciones que permiten la remoción de los compuestos que no se unen a los receptores GABAA; y (c) detectar como una cantidad de unión antecedente una señal que corresponde a una cantidad de etiqueta que permanece después del lavado y . determinar la unión de GABAA por el siguiente orden: (d) poner en contacto una muestra de prueba con un compuesto etiquetado de conformidad con la reivindicación 1, estando presente el compuesto a la concentración de (a) y llevándose a cabo este contacto bajo las condiciones usadas en (a) ; (e) lavar la muestra de prueba bajo las condiciones usadas en (b) , (f) detectar una señal que corresponde a una cantidad de etiqueta que permanece en la muestra de prueba después del lavado; y (g) sustraer la señal determinada en (c) de la señal determinada en (f) , en donde el resto de una cantidad positiva después de la sustracción de la etapa (g) indica |la presencia del receptor GABAA en la muestra de prueba. 39. Un método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la cantidad de la etiqueta que permanece después del lavado de la primera muestra y la segunda muestra se detecta usando autorradiografia . 40. Una preparación farmacéutica envasada, caracterizada porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29 en un recipiente y las instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que sufre de ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno por déficit de atención, demencia de Alz eimer o pérdida de memoria a corto plazo. 41. El uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada de ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, un trastorno por déficit de atención, demencia de Alzheimer y pérdida de memoria a corto plazo . 42. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1 , 2-c]pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2,3-dimetil- 8-propil-imidazo [1 , 2-c] pirimidina; 2-etil-7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2-c] pirimidina; Etil éster del ácido 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1 , 2-c] pirimidin-3 -carboxílico; Etil éster del ácido 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2-c] pirimidin-2-carboxílico; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil-8-propil-imidazo [1 , 2-c] irimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-2 -trifluorometil-imidazo [1 , 2-c] pirimidina; 8-propil-7- (2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil) -imidazo [1 , 2-c] pirimidina ; 8-propil-7- (2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil) -2-trifluorometil-imidazo [1 , 2-c] pirimidina; 7- [2- (2 , 6-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1 , 2-c] pirimidina; 7- [2- (2 , 6-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2-c] pirimidina; 7- [ (piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-fenil-8-propil-imidazo [1 , 2-c] pirimidina ,- 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-metil-8-propil-imidazo [1, 2-c] pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2 -c] pirimidina-2-carbonitrilo; o 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-imidazo [1, 2 -c] pirimidin-3-carbonitrilo . 43. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil-8-propil- [1,2, 4] triazolo [1, 5 -c] pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] irimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 1- {7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2 -il } -etanol ; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-2-trifluorometil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -c] irimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metoximetil-8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metoximetil-8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina ; 2-ciclobutil-7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina ; 8-propil-7- (2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina 7- [2- (2,5-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- [2- ( e-metoxi-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 2-metil-8-propil-7- (2-tiazol-2-il-imidazol-l-ilmetil) -[1,2,4] triazolo [1, 5~c] irimidina; 2-metil-8-propil-7- (2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 6- [1- (8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] irimidin-7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -piridin-2-ol ; 7- [2- (2 , g-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 8-propil-7- (2-tiofen-2-il-imidazol-l-ilmetil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2-metil-8-propil- 7- (2-piridazin-3 -il-imidazol-1-ilmetil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina,- 7- [2- (2 , 5-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -8-etil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- [2- (2 , 5-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilrnetil] -8-etil-2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 8-etil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -imidazol-l-ilmetil] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin ; 8-etil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 2-etil-7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1., 2 , 4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2-difluorometil-7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil - [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-fenil-8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-isopropil-8 -propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2-fluorometil-7- [2- (3 -fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] irimidina; 8- (2,2-difluoro-etil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] riazolo [1 , 5-c] irimidina; 2- [1- (8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -nicotinonitrilo; 6- [1- (8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -piridin-2-carbonitrilo; 7- { [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil-2-pirrolidin-l-il [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-isopropoxi-8-propil- [1,2,4] -triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2 -il) -imidazol-l-ilmetil] -2,5-dimetil-8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2-etil-7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -5-metil-8 -propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2 , 8-dietil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -imidazol-l-ilmetil] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-' metoximetil-2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; l-{7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-8-il}-propan-l-ol; l-{7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-8-il} -propan-l-ol ; {7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2-il } -metanol ; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2 -il) -imidazol-l-ilmetil] -2- ¡ metil-8-propeni1- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina,- 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-2-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 8- (3-benciloxi-propil) -7- [2- (3-fl oro-piridin-2-il) -iraidazol-l-ilmetil] -2-metil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 8- (2-benciloxi-etil) -7- [2- (3 -fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 3- {7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] irimidin-8-il} -propan-l-ol ; 8- (2-fluoro-etil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] riazolo [1, 5-c] pirimidina; 8- (3 -cloro-propil) -7- [2- (3 -fluoro-piridin-2 -il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2- {7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c] irimidin-8 -il} -etanol ; . 8- (3-fluoro-propil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4] riazolo [1, 5-c] pirimidina; 8- (3-fluoro-propil) -7- [2- (3 -fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 8-etil-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -IH-imidazol-l-il]metil} [1, 2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 8-propil-7- [2- (6-trifluorometil-piridin-2 -il) -imidazol-l-ilmetil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-c] irimidina; 2-{l- [8- (3-fluoro-propil) - [1,2,4] triazolo [1,5-c] pirimidin-7-ilmetil] -1H-imidazol-2-i1 } -nicotinonitrilo; 6-{l- [8- (3-fluoro-propil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-7-ilmetil] -lH-imidazol-2-il } -piridin-2-carbonitrilo; Etil éster del ácido 7- [2- (3-fluoro-piridin-2 -il) imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2-carboxílico; Amida del ácido 7- [2- (3 -fluoro-piridin-2-il) -imidazol-1 ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2 -carboxílico; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2 -carbonitrilo; 7- [4-cloro-2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil - [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2- {metilenamino- [1- (2-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [1, 5-c]pirimidin-7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] metilen} -pent-3 -ennitrilo; {l- [1- (8-etoxi-2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin- 7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -2-fluoro-penta-1 , 3 -dienil } -metilen-amina; 8-etil-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-1-il] metil} -2-metil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 8-etoxi-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -IH-imidazol-l-il] metil} [1,2,4] triazolo [1 , 5^c] pirimidina; 7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il]metil}-2-metoxi-8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2-etoxi-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-1-il] metil} -8-propil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] irimidina; 7- { [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il] metil} -8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2-amina; 2- (7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-2-il) propan-2 -ol ; 2- (etoximetil) -7- { [2- (6-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol- 1-il] metil} -8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- { [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2 -carboxilato de metilo; 2 - (7-{ [2- (6-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il] metil } - 8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2-il) ropan-2 -ol ; 6- (1- { [2- (metoximetil) -8-propil [1,2,4] triazolo [1,5-c] pirimidin-7 -il] metil } -lH-imidazol-2-il) piridin-2-carbonitrilo; 7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il] metil} -8-propil-2- (tetrahidrofuran-2-il) [1,2,4] triazolo [1, 5-c] irimidina ; 7- { [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil-2- [ (2,2, 2-trifluoroetoxi) metil] [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 2-cloro-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-1-il] metil } -8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il] metil} -8-propil-2- (2,2 , 2 -trifluoroetil) [1,2,4] triazolo [1,5-c] pirimidina; 7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -IH-imidazol-l-il] metil} -8-propil-2- (l,3-tiazol-2-il) [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il] metil}-N,N, 8-tripropil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-2-amina; 6- (l-{ [2- (etoximetil) -8-propil [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-c] irimidin-7-il] metil } -lH-imidazol-2-il) piridin-2-carbonitrilo; 2- (etoximetil) -7-{ [2- (3-fluoropiridin-2 -il) -lH-imidazol-1-il] metil } -8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 6- {l- [ (2-metil-8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin- 7-il) metil] -lH-imidazol-2-il }piridin-2 -carbonitrilo; 7- { [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il]metil}-2- (isopropoximetil) -8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] irimidina; 6- (1- { [2- (isopropoximetil) -8-propil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-7-il] metil} -lH-imidazol-2-il) piridin-2-carbonitrilo; 2- [ (ciclopentiloxi) metil] -7- { [2- (3-fluoropiridin-2 -il) -IH-imidazol-l-il] metil} -8-propil [1,2,4] triazolo [1,5-c] pirimidin ; 7-{ [2- (5-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il] metil}-2-metil -8-propil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 3- {l- [ (8-etil [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-il) metil] -lH-imidazol-2-il }benzonitrilo; 8-etil-7-{ [2- (5-fluoro-2-metoxifenil) -lH-imidazol -1-il]metil} [1 , 2 , ] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 8-etil-7-{ [2- (3-fluorofenil) -lH-imidazol-1-il] metil } [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidina; 7- { [2- (6-cloropiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il] metil } -8-etil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; 7-{ [2- (2-clorofenil) -lH-imidazol-l-il]metil}-8-etil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina; Ácido 7- { [2- (3-fluoropiridin-2-il) -lH-imidazol-1-il] metil} -8-propil [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidin-2-carboxílico ; o 6-{l- [ (8-etil [1,2,4] triazolo [1 , 5-c] pirimidin-7-il) metil] -lH-imidazol-2 -il }piridin-2-carbonitrilo . 4 . Un compuesto o sal ' de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: 8-etil-7- [2- (3-trifluorometil-fenil) -imidazol-1-ilmetil] - [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2~il) -imidazol-l-il-metil] -3-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] -pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-fenil-8-propil- [1,2,4] -triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 3-difluorometil-7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] -pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (3- l oro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; l-{7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] riazolo [4 , 3 -c] pirimidin-3 -il } -etanol ; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-3-trifluorometil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metoxi-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metoximetil- 8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidina ; 3-ciclobutil-7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4, 3-c] pirimidina ,- 8-propil -7- (2 -piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil) - [1,2,4] -triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (2 , 5-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidina; 7- [2- (6-metoxi-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4, 3-c] pirimidina; 3-metil-8-propil-7- (2-tiazol-2-il-imidazol-l-ilmetil) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina ; 3-metil-8-propil-7- (2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil) -[1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina ; 6- [1- (8-propil- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidin-7-ilmetil) -lH-imidazol-2-il] -piridin-2-ol ; 7- [2- (2 , 6-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidina ; 8~propil-7- (2-tiofen-2-il-imidazol-l-ilmetil) -[1,2,4]-triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 3-metil-8-propil-7- (2 -piridazin-3 -il-imidazol-l-ilmetil) - [1,2,4] triazolo [4, 3-c] pirimidina; 7- [2- (2, 5-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -8-etil-[1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidina ; 7- [2- (2 , 5-difluoro-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -8-etil-3-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 8-etil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -[1,2,4] triazolo [4, 3-c] pirimidina; 8-etil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -imidazol-l-ilmetil] -3 -metil- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 3-etil-7- [2- (3 -fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] 8-propil- [1,2,4] triazolo [4, 3-c] irimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3,5-dimetil-8-propil- [1,2,4] triazolo [4, 3 -c] irimidina; 3-etil-7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] 5 -metil-8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidina; 3 , 8-dietil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -imidazol-l-ilmetil] - [1,2,4] triazolo [ , 3-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-metoximetil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-isopropil- 8 -propil - [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidina; 1- {7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] piriraidin-8-il} -propan-l-ol ; l-{7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1,2,4] triazolo [ , 3-c] pirimidin-8-il} -propan-l-ol ; (7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidin-3 -il } -metanol ; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil-8-propenil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] irimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil-3-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [ , 3 -c] pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-metoximetil-3 -metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 3- {7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidin-8-il} -propan-l-ol; 8- (2-fluoro-etil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] irimidina ; 2- {7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-c] irimidin-8-il} -etanol ; 8- (3-fluoro-propil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -3-metil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 8- (3-fluoro-propil) -7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] - [1,2,4] riazolo [4, 3-c] pirimidina; 8-propil-7- [2- ( S-trifluorometil-piridin-2 -il) -imidazol-1-ilmetil] -[1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidina; 2-{l- [8- (3-fluoro-propil) - [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-c] pirimidin-7-ilraetil] -lH-imidazol-2-il } -nicotinonitrilo; 6- {l- [8- (3-fluoro-propil) - [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-c] pirimidin-7-ilmetil] -lH-imidazol-2-il} -piridina-2-carbonitrilo; Etil éster del ácido 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2, ] triazolo [4, 3 -c] pirimidin-3-carboxílico; Amida del ácido 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] pirimidin-3-carboxílico; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3-c] irimidin-3-carbonitrilo; 7- [4-cloro-2- (3-fluoro-piridin-2il) -imidazol-l-ilmetil] - 8-propil- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -c] pirimidina; o 2- {metilenamino- [1- (3-metil-8-propil-[1,2,4] triazolo [ , 3-c] pirimidin-7-ilmetil) -IH-imidazol -2-il] -metilen} -pent-3-ennitrilo . 45. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 7- [2-(6-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -l-metil-8-propil-imidazo [1 , 5-c] pirimidina ó 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il) -imidazol-l-ilmetil] -l-metil-8-propil-imidazo [1, 5-c] pirimidina .