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MXPA05011541A - Composicion farmaceutica en forma de hidrogel para administracion transdermica de sustancias activas. - Google Patents

Composicion farmaceutica en forma de hidrogel para administracion transdermica de sustancias activas.

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MXPA05011541A
MXPA05011541A MXPA05011541A MXPA05011541A MXPA05011541A MX PA05011541 A MXPA05011541 A MX PA05011541A MX PA05011541 A MXPA05011541 A MX PA05011541A MX PA05011541 A MXPA05011541 A MX PA05011541A MX PA05011541 A MXPA05011541 A MX PA05011541A
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MX
Mexico
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composition according
active substance
alkyl
skin
Prior art date
Application number
MXPA05011541A
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English (en)
Inventor
Patrick Franke
Original Assignee
Schering Ag
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Publication date
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Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica en forma de hidrogel que comprende un diester de acido carboxilico, un alquilalcohol-C2-C4, una sustancia activa y una matriz de polimero. La invencion se refiere tambien, al uso de un diester de acido carboxilico como intermediario de permeacion transdermica para una sustancia activa de una composicion farmaceutica en forma de hidrogel, donde la composicion comprende una matriz de polimero y un alquilalcohol-C2-C4. La invencion se refiere igualmente a una composicion resistente a la transpiracion en forma de hidrogel que comprende un polimero de acrilo en combinacion con un derivado de celulosa.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EN FORMA DE H1DROGEL PARA ADM1NISTRA- CIÓN TRANSDÉRMICA DE SUSTANCIAS ACTIVAS Campo de la invención La invención se relaciona con una composición farmacéutica en forma de hidro-gel, con la cual se pueden administrar en forma transdérmica sustancias activas (sustancias medicamentosas) especialmente hormonas esteroides y sus derivados.
La invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica en forma de hidrogel que presenta propiedades físicas particulares, especialmente mayor resistencia a la transpiración, y por lo tanto, es particularmente apta para ser aplicada sobre la piel.
Arte Previo La administración sistémica de hormonas esteroides puede llevarse a cabo básicamente por vía oral, con ayuda de presentaciones medicamentosas apropiadas. Sin embargo, en las formas de administración oral frecuentemente la biodisponibilidad es reducida, ya que las sustancias activas son metabolizadas en el hígado antes de llegar al sistema circulatorio sanguíneo (metabolismo de primera pasada [first-pass]). Además, en general se imponen requerimientos especiales a las formas medicamentosas de administración oral, ya que la liberación de hormonas esteroides debe llevarse a cabo de manera lo más uniforme posible durante un período de tiempo más o menos prolongado. Para evitar la administración oral de las hormonas esteroides se han desarro- liado ciertos derivados esteroides que son especialmente aptos para ser inyectados. Para este punto nos remitimos, p. ej. a las publicaciones WO 99/67270 y WO 99/67271. Otra posibilidad de administrar las hormonas esteroides en forma continua y evitando el efecto de primera pasada es usar implantes apropiados. Los implantes des-tinados a la administración de andrógenos y sus derivados se revelan, p. ej. en las siguientes publicaciones: EP-A 970 704, WO 97/30656, WO 99/13883, WO 00/28967, US 5,733,565, K. Sundaram et al., Annuals of Medicine, 993, 25 (2), 199; R. A. Ander-son et al., J. Clin. Endocrin. & Metab., 1999, 84(10) 3556 y J. Suvisaari et al., Contra-ception, 1999, 60(5), 299. Sin embargo, estos implantes tienen la desventaja de que deben ser colocados y retirados en el paciente mediante una intervención quirúrgica practicada por un médico. Tales intervenciones quirúrgicas siempre implican un cierto riego de infección.
Además, el público rechaza básicamente tales formas de administración, espe-cialmente si se dispone de procedimientos alternativos para la administración sistémica.
Con el objeto de superar las desventajas farmacológicas de la administración oral y las de la penetración invasiva, puramente mecánica de la piel con instrumentos médicos (agujas de inyección, escalpelos) se han desarrollado procedimientos que permiten difundir sustancias activas continuadamente y durante un período de tiempo determinado a través de la piel para que llegue al sistema circulatorio sanguíneo.
La piel, que tiene una superficie de aprox. 20.000 cm2, es el órgano más grande del cuerpo humano y requiere aprox. un tercio del torrente circulatorio del organismo (véase Y. W, Chien, Logics of transdermal controlled drug administration. Drug Dev. Ind. Pharm. 1983, 9, 497). Ejerce principalmente funciones protectoras: impide la entrada de sustancias extrañas y microorganismos y la pérdida de sustancias endógenas vitales tales como agua y electrolitos. Sin embargo, la piel no constituye una barrera completamente impermeable para las sustancias exógenas por lo que las sustancias activas pueden ser absorbidas transcutáneamente por el organismo por diferentes vías. El lugar de aplicación y el espesor de la capa córnea, que es la principal barrera para las sustancias extrañas, condiciona la permeabilidad percutánea. Mientras que la absorción de hidrocortisona (sustancia modelo) aplicada en las palmas de las manos y los pies es reducida, la tasa de absorción transcutánea de la misma sustancia aplicada sobre la piel situada detrás de las orejas o en el escroto es hasta 40 veces superior en comparación con el antebrazo (véase H. Asche, Konzept y Aufbau transdermaler thera-peutischer Systeme.Schweiz.Rundsch.Med.Prax.,1985, 74, 3).
Para que una sustancia activa pueda actuar transdérmicamente, debe difundirse en cantidad suficiente a través de la epidermis de la piel y ser absorbida por el sistema circulatorio sanguíneo. En este caso la epidermis ejerce una función activa de barrera ya que,por una parte,la sustancia activa debe atravesar sucesivamente capas hidrófilas, li-pófilas y luego nuevamente hidrófilas, y por otra a que el escaso contenido de agua de la capa cornea dificulta la difusión de sustancias activas.
La permeación de la capa córnea, que es necesaria para un efecto sistémico y también para el efecto de la mayoría de las sustancias activas de aplicación externa se lleva a cabo, en la piel intacta, de manera transepidérmica (intercelular o transceluiar) y a través de los poros (transglandular o transfolicular)(véase K. Karzel et al., Mechanis-men transkutaner Resorption -Pharmakologische y biochemische Aspekte.Arzneim.-Forsch.Drug Res.1989,39, 1487).
Es necesario distinguir la penetración de una sustancia activa de la permeacion de una sustancia activa: penetración significa que la sustancia activa entra en la piel, mientras que en la permeacion, la sustancia activa atraviesa la piel y llega al torrente sanguíneo. De allí que para una administración sistémica de sustancias activas por el torrente sanguíneo se requiere buena permeacion.
Se han desarrollado parches que contienen sustancia activa para la administración transdérmica que hacen que las sustancias activas lleguen al sistema circulatorio. La sustancia activa llega por difusión al tejido que se encuentra debajo de la piel y es absorbida por los vasos sanguíneos, de manera que pueda desplegar su efecto sisté-mico.
Sin embargo, los parches que contienen sustancia activa tienen la desventaja de que permanecen aplicados sobre la piel de manera visibles y perceptibles durante la administración de la sustancia activas. Además, la película de recubrimiento del parche crea condiciones de oclusión. El reblandecimiento de la piel producido por esta oclusión, puede modificar las condiciones de difusión de las sustancias activas. En la mayoría de los parches, la sustancia activa es absorbida de manera incompleta por la piel. Cuando se despega el parche, el paciente puede sufrir dolor ya que el vello se adhiere a la superficie adhesiva del parche y al retirar el parche se arrancan los pelos con su ra- íz. Por otra parte, los parches transdérmicos tienen la desventaja de que los adhesivos empleados frecuentemente provocan reacciones alérgicas e irritaciones cutáneas. También la adhesión y el retiro reiterado de los parches que contienen sustancia activa puede provocar, en caso de aplicación reiterada en la misma zona de la piel, enrojeci-miento e irritaciones.
Una desventaja sustancial de los parches que contienen sustancia activa es que su acción está limitada a su superficie de contacto con la piel. Dado que el efecto de muchas sustancias activas requiere concentraciones en plasma comparativamente ele-vadas y estas concentraciones sólo se logran con una administración de la sustancia activa en superficies extensas de la piel.estos parches son de aplicación limitada. Esto ocurre especialmente cuando determinada sustancia activa presenta una permeación poco favorable que sólo puede ser compensada por contacto con una gran superficie de piel. En general.se considera que los parches de más de 50 cm2 sólo son apropia-dos en determinadas circunstancias. Dado que en los parches que contienen sustancia activa la superficie del sistema es limitada.solamente se pueden emplear sustancias activas muy potentes.cuya concentración en plasma es del rango de ng/ml. Para otros detalles nos remitimos p.ej.a K.H.Bauer et al, Lehrbuch der pharmazeutischen Technolo-gie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1999, 6. Ed.
Como alternativa de los parches que contienen sustancia activa se desarrollaron geles que contienen sustancia activa, los que se aplican sobre la piel y se secan rápidamente sobre la superficie de la piel. Por una parte, el secado se produce por evaporación del solvente, pero según el solvente empleado, también es posible que por lo menos una parte del solvente penetre en la piel selectivamente inmediatamente después de aplicar el gel.
Los geles con sustancia activa que contienen una matriz de polímero se caracte-rizan porque después de secarse sobre la piel queda una delgada película de la matriz de polímero en la que se encuentra incluida la sustancia activa y los demás componentes no volátiles del gel. Cuando está seca, la matriz de polímero controla la difusión de la sustancia activa a través de la piel y permite así una entrega controlada al organismo durante un período de tiempo más prolongado. Una entrega controlada, graduada en el tiempo y continua de sustancia activa de este tipo al torrente sanguíneo es especialmente deseable cuando se trata de hormonas y derivados de hormonas, de manera que estos geles con contenido de sustancia activan son particularmente apropiados para administrar tales sustancias activas. En el caso de la administración transdérmica, el hecho de que se evite el paso por el tracto gastrointestinal también evita el desventajo-so metabolismo de primera pasada.
Es posible dosificar la sustancia activa variando la cantidad de gel y la superficie en la que se lo aplica. De esta manera se puede prolongar el efecto de las sustancias activas que tienen un tiempo de semidesintegración biológica breve. En el caso de sus-tandas activas de reducido espectro terapéutico se suele producir una disminución de los efectos secundarios y frecuentemente una mejora de la cooperación de los pacientes.
Los geles que contienen sustancias activas constituyen auténticos sistemas mo- nofásicos. Se trata de sistemas semisólidos en los cuales se solidifican líquidos por medio de gelificantes.Según si el líquido gelificante es agua o aceite, se distingen hidrogeles o oleogeles. Los hidrogeles consisten en una solución acuosa de sustancia activa que se solidifica principalmente con sustancias hidrófilas macromoleculares para formar un gel. Los gelificantes pueden ser polímeros orgánicos,aunque también sustancias inorgánicas como p.ej. bentonita y dióxido de silicio de alta dispersión. Los ge-Ies oleosos son aceites solidificados con gelificantes.
Los hidrogeles se distinguen de los ungüentos entre otros, porque los ungüentos son preparaciones que no contienen fase acuosa. Los hidrogeles se distinguen de las cremas porque no contienen fase lipídica. Para otros detalles para distinguir los hidrogeles de otras formas terapéuticas semisólidas podemos remitirnos, p. ej. a K. H. Bauer et al, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH Stuttgart, 1999, 6. Ed.
Con respecto a los parches que contienen sustancia activa, los geles tienen la ventaja que después de secarse sobre la piel sólo queda una delgada película de los componentes del gel, los que no se evaporan inmediatamente o pueden penetrar en la piel. A raíz del rápido secado se crea un contacto muy cercano entre la capa externa de la piel y el residuo y también los poros y las más pequeñas imperfecciones de la piel son alcanzados por el gel fluido, lo cual es muy difícil de lograr con los parches que contienen sustancia activa. Los estiramientos de la piel provocados por movimientos del paciente no ofrecen dificultades gracias a la elasticidad y la adhesión del residuo del gel en toda la superficie de contacto.
En cambio, cuando se emplean parches con sustancia activa, tales estiramientos de la piel provocan frecuentemente un desplazamiento lateral indeseable de la superficie de contacto del parche y de la capa externa de la piel. El paciente no siente la absorción de la sustancia activa y por lo demás, ningún movimiento de su cuerpo se ve limitado. Además, los geles pueden ser aplicados en grandes superficies de la piel, de modo que también se pueden administrar transdérmicamente sustancias activas que no son apropiadas para parches. Esto constituye una ventaja sustancial de los geles con respecto a los parches. Después que la sustancia activa ha sido liberada, la delgada película de residuo que ha quedado sobre la piel puede ser enjuagada con agua. En general, las irritaciones cutáneas son menores que en los parches transdérmicos, aunque muchos hidrogeles siguen siendo problemáticos, ya que para mejorar la permea-ción estos geles contienen considerables cantidades de etanol (en los hidrogeles que se usan actualmente, aprox. 70%). El elevado contenido de etanol, que es necesario para asegurar una buena permeación, produce irritaciones cutáneas.
Además de la buena tolerancia y permeación también se imponen determinados requerimientos físicos a los geles que contienen sustancia activa. Su consistencia debe ser tal que permita su aplicación sobre la piel y debe ser lo suficientemente firme para que se mantenga la estructura del gel mientras se evaporan los componentes volátiles o son absorbidos por la piel. Habitualmente la cantidad de gel que debe aplicarse sobre la piel por unidad de dosis es de 1-5 mi. En el estado actual de la técnica se conocen geles basados en ácido poliacrílico que se licuifican parcialmente al entrar en contacto con la piel.La causa de ello es la falta de tolerancia electrolítica de estos sistemas de gel.Según las sales contenidas en la película hidrolipídica.este efecto provoca un rápido desliza- miento o goteo del producto sobre la piel.Cuando la superficie de la piel contiene grandes concentraciones de sal por transpiración y está húmeda, se presentan inconvenientes especiales.Este comportamiento problemático en la aplicación es particularmente inconveniente teniendo en cuenta que cuando se administran hormonas esteroides muy potentes es necesaria una aplicación puntual en el lugar de destino.En estos casos es importante.además de la efectividad .también la seguridad (riesgo de contaminación).
Con respecto a los geles basados en ácido poliacrílico el uso de derivados de celulosa como formadores de hidrogeles, que también es conocido en el estado actual de la técnica, tiene la desventaja de su falta de propiedades sensoriales apropiadas y que deja más residuos de gelificante sobre la piel. Las concentraciones necesarias para la formación de una estructura de gel son dobles o triples que en el caso de los poliacri-latos y provocan un denominado efecto "de goma de borrar" (de acanalado) después de ser aplicadas sobre la piel. Estos residuos son igualmente indeseables cuando se usa un hidrogel para administración transdérmica de sustancias activas.
El documento US 6,010,716 describe una composición farmacéutica para administración transdérmica que comprende una matriz de polímero que después de secarse forma una película flexible. La matriz de polímero se selecciona de entre polímeros de celulosa o copolímeros de celulosa o bien copolímeros de vinilaceta-to/vinilpirrolidona.
Las propiedades físicas y químicas de las sustancias activas que se usan para una terapia transdérmica con geles están sometidas a diferentes requerimientos. El pe- so molecular deberá ser inferior a 1000 gmol"1. La sustancia deberá ser liposoluble, aunque también debe presentar cierta solubilidad en medios acuosos. Desde el punto de vista farmacológico, los esferoides son sustancias activas particularmente ventajosas y básicamente apropiadas para la administración transdérmica debido a sus pro-piedades físicas y químicas. En estos casos se trata especialmente de esferoides que tienen efecto andrógeno (andrógenos).
En muchos casos se requiere la adición de un intermediario de permeación para alcanzar la concentración en plasma suficiente para el efecto deseado. Con este fin se han estudiado muchos intermediarios de permeación y podemos remitirnos p. ej. a E. W. Smith et al., Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, 1995.
En el estado actual de la técnica se conocen diferentes composiciones para administración transdérmica de hormonas esteroides.entre otros.de ciertos andrógenos (especialmente testosterona) y se describen p.ej. en los documentos WO 96/08255, WO 97/03698, WO 97/43989, WO 98/37871 , WO 99/13812, WO 00/71133, WO 02/066018 y A. W. Meikle et al, J. Clin.Endocrin. & Metab. 1992, 74, 623. La característica común de las composiciones para administración transdérmica descritas en las publicaciones mencionadas es que la hormona esferoide se administra en combinación con por lo menos un intermediario de permeación para asegurar la permeación de la sustancia activa a través de la piel. Entre los ejemplos de intermediarios de permeación conocidos que se describen para testosterona, mencionaremos ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos con alcoholes monovalentes.monoésteres de ácidos grasos con alcoholes polivalentes.alcoholes grasos y terpenos.
Existe una diferencia sustancial entre los parches que contienen sustancias activas y los geles que contienen sustancias activas, de manera que no se puede deducir que un intermediario de permeación apropiado para parches que contienen sustancias activas también es apropiado para geles que contienen sustancias activas. Esto se re-laciona, entre otros, con el hecho de que los geles que contienen sustancias activas se secan después de ser aplicados sobre la piel, mientras que los parches que contienen sustancias activas tienen, en general, una capa se recubrimiento impermeable al solvente que impide que se sequen.
Los parches que contienen sustancia activa suelen contener un núcleo gelificado en su interior, en el cual se encuentra incluida la sustancia activa y algunas sustancias auxiliares. Para esto podemos remitirnos p. ej. a la publicación EP-A 208 395. Sin embargo, por las razones mencionadas más arriba, las propiedades de tales núcleos geli-ficados de los parches que contienen sustancia activa no son comparables con los ge-les que contienen sustancia activa, los que están destinados a ser aplicados sobre la piel.
En la práctica actual sólo se usan geles con sustancia activa que contienen gran cantidad de etanol (70 % en peso y más), ya que se supone que con cantidades meno-res de etanol no se pueden alcanzar las tasas de permeación requeridas. Si bien se han descrito geles que tienen menor contenido de etanol, no se los usa en la práctica debido a su escasa tasa de permeación. Se aceptan los perjuicios que acompañan el elevado contenido de etanol, tales como enrojecimiento, hinchazón, daño permanente y agrietamiento de la piel. En el estado actual de la técnica se parte de la base que los alcoholes alquílicos de bajo número molecular, como p.ej. etanol, aumentan la fluidez de los líquidos en la capa cornea o extraen lípidos de la capa cornea, favoreciendo así la permeación de la sustancia activas a través de la piel.
El documento EP-A 811 381 describe un gel que contiene un estrógeno y/o una progestina, un alcohol primario alifático lineal con 11-19 átomos de carbono, un mo-noalquiléter de dietilenglicol, un alcohol con 2-4 átomos de carbono, glicol, agua, un polímero o copolímero de ácido acrílico y una amina terciaria. Sin embargo, tales geles tienen la desventaja particular de que sus propiedades de permeación para muchas sustancias activas no son totalmente satisfactorias. Si bien las propiedades de permeación de estas formulaciones pueden ser mejoradas reduciendo el contenido de agua y aumentando el contenido de alcohol, esto reduce necesariamente la tolerancia.
Otro problema que también se presenta cuando se usan geles transdérmicos consiste en que las composiciones farmacéuticas en forma de hidrogeles se suelen desleír después de ser aplicados sobre la piel con lo cual desaparece la es-tructura de gel que es necesaria para la entrega controlada de la sustancia activa y se deteriora la cooperación del pa-ciente por la posibilidad de que el producto se desprenda en gotas y aumenta la posibilidad de contaminación de áreas indeterminadas u objetos. Este inconveniente se presenta cuando la piel está en su estado normal. Es particularmente notable cuando los hidrogeles se aplican sobre una piel ..transpirada", de manera que la aplicación de los geles conocidos y comerciales requiere que la piel sea limpiada perfectamente antes de aplicar el gel. Sin embargo, un hi-drogel también debería permanecer intacto cuando es aplicado sobre piel que no está completamente libre de sudor.
Un tratamiento con geles transdérmicos suele ser una terapia prolongada, especialmente cuando se administran esteroides. Para que tales tratamientos tengan éxito es deci-siva la cooperación del paciente, además de la administración efectiva de la sustancia activa (con elevada tasa de permeación). Si un paciente interrumpe el tratamiento o no lo cumple regularmente pues considera que la aplicación del gel es muy trabajosa (p.ej. porque la piel debe limpiarse de manera especial o se pueden ensuciar prendas de vestir) o porque produce incompatibilidades, el éxito del tratamiento puede peligrar.
Para un tratamiento con geles transdérmicos, además de una elevada tasa de permeación, es ventajosa una permeación en lo posible lineal para mantener un nivel de sustancia activa lo más constante posible en la sangre durante un período de tiempo prolongado.
Por lo tanto, existe demanda de composiciones farmacéuticas que sean apropiadas para administrar sustancias activas por vía transdérmica y que sean más ventajosas que las composiciones del estado actual de la técnica, especialmente de hidroge-les para administración transdérmica de sustancias activas (llamados "geles transdérmicos"), que reúnan una excelente tolerancia con buenas propiedades de permeación.
Según la invención, se ofrece un hidrogel como el que se define en las reivindicaciones y que combina una excelente tolerancia con permeabilidad sobresaliente. En una forma de realización preferida, el hidrogel también puede aplicarse sobre pieles con una marcada película hidrolipídica sin que el hidrogel se corra o gotee.
Se ha comprobado sorpresivamente que con una composición farmacéutica en forma de hidrogel que contiene diéster de ácido carboxílico, un alquilalcohol-C2-C4, una sustancia activa y una matriz de polímero, se pueden reducir efectivamente las irritaciones de la piel y otros efectos secundarios. Con esta composición se logran al mismo tiempo, muy buenos resultados en cuanto a permeación de diferentes sustancias acti-vas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen diésteres de ácido carboxílico, especialmente carbonato de propileno, son conocidas en el estado actual de la técnica.
El documento WO 98/10742 describe una preparación monofásica libre de agua para aplicación tópica que contiene carbonato de propileno, por lo menos un alcohol, glicol, glicerina y un componente terapéutico o cosmético efectivo. La composición está completamente exenta de agua y las sustancias activas pueden penetrar rápidamente en la piel. Sin embargo, no se ha previsto permeación.
El documento WO 00/41702 describe una preparación de aplicación externa que contiene un 21-alcoxi-esteroide, carbonato de propileno y polioxietileno/aceite castor endurecido. La composición es apropiada para administración tópica de esteroides para el tratamiento de afecciones de la piel, como p.ej. eczemas crónicos o agudos, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y psoriasis.
El documento JP 590 70 612 describe una base de ungüento gelificada que contiene un polímero de carboxivinilo, carbonato de propileno, propilenglicol, polietilenglicol y etanol. El ungüento de base puede contener adipato de isopropiio para mejorar la penetración de la sustancia activas en la piel. Tampoco en este caso se prevé permea-ción.
El documento JP 91 94 396 describe una composición que contiene un antihis-tamínico, un polímero basado en un aminoacrilato, un polímero soluble en ácido y un éster o éter de cadena corta con un total de 4-20 átomos de carbono, como p.ej. miris-tato de isopropiio, éster butílico de triacetin-etilenglicol-mononormal o carbonato de propileno. La composición se puede usar como matriz para un parche.
El documento US 3 924 004 describe una composición para aplicación tópica que contiene un alcohol graso saturado con 16-24 átomos de carbono, carbonato de propileno, glicol, un tensioactivo, un plastificante y agua. La composición se puede usar para la administración tópica de todo tipo de sustancias activas, especialmente de cor-ticosteroides inhibidores de la inflamación. La estabilidad de la composición se mejora si no contiene agua.
El documento EP-A 319 555 describe una preparación transdérmica de efecto terapéutico que puede ser aplicada sobre la piel en forma de spray. La preparación contiene una matriz de polímero líquida que solidifica para formar una película flexible, una sustancia activa, un solvente que controla la liberación de la sustancia activa y en la cual es soluble por lo menos parcialmente, y un solvente que se evapora sobre la piel para formar la matriz. El solvente que controla la liberación de la sustancia activa puede ser macrollaurato de sorbitano y/o parafina y/o di- y/o triglicéridos de ácido graso de cadena mediana y/o carbonato de propileno. La preparación carece de agua.
Ninguna de estas publicaciones describe una composición farmacéutica en forma de hidrogel que contenga un diéster de ácido carboxílico, un alquilalcohol-C2-C4, una sustancia activa y una matriz de polímero. El uso de diéster de ácido carboxílico (p. ej. de carbonato de propileno) como intermediario de permeación para las sustancias activas en composiciones farmacéuticas en forma de hidrogeles que contienen una ma-triz de polímero y un alquilalcohol-C2-C4 aún no ha sido descrito en el estado actual de la técnica.
Descripción detallada de la invención Se ha comprobado sorpresivamente, que cuando se usa un diéster de ácido car-boxíllcos como intermediario de permeación para la sustancia activa, el contenido del alquilalcohol-C2-C4 en la composición puede ser relativamente pequeño sin que ello influya negativamente en la permeación. El diéster de ácido carboxílico tiene una significación particular dentro de la composición ya que gran parte del agua y el alquilalcohol-C2-C4 se evaporan o penetran en la piel inmediatamente después de aplicar la compo-sición farmacéutica, mientras que el diéster de ácido carboxílico poco volátil y la sustancia activa quedan en la matriz de polímero e influyen así decisivamente el comportamiento farmacocinética de la sustancia activa.
Se halló que los diésteres de ácido carbónico son especialmente tolerables y químicamente estables, por lo general no desencadenan reacciones alérgicas y tienen buen efecto con los principios activos adicionales contenidos en la composición farmacéutica, especialmente con el agua contenida en el hidrogel y el alcohol de alquilo C2-C4. La proporción en peso del diéster de ácido carbónico, el agua contenida en la com-posición y el alcohol de alquilo C2-C4 puede seleccionarse de modo que se minimicen la cantidad de alcohol de alquilo C2-C4 y los efectos colaterales ocasionados por éste, pero que al mismo tiempo que se obtenga una eficacia de permeación muy buena para la sustancia activa.
Si en el caso de los diésteres de ácido carbónico según la invención se trata de un compuesto quiral, éste existirá preferentemente en forma racémica. Pero también es posible que la composición según la invención contenga el diéster de ácido carbónico en forma concentrada de un enantiómero o diastereoisómero.
Con preferencia, el diéster de ácido carbónico presenta un peso molecular de menos de 750 gmol-1, con mayor preferencia de menos de 500 gmof1, especialmente de menos de 250 gmof1. Con preferencia, el diéster de ácido carbónico no contiene más de 12, con mayor preferencia no más de 10, con mayor preferencia no más de 7, especialmente no más de 5 átomos de carbono.
En una forma de realización preferida, el hidrogel contiene carbonato de propile-no, etanol y 7a-metil-1 13-fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT).
En una forma de realización preferida según la invención, el diéster de ácido carbónico es un compuesto de en donde ya sea R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, alquilo C1-C6, alquenilo C-2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C4-C6, heterocicloalquilo Ci-C6, fenilo, heteroarilo C-i-C6, fenilalquilo Ci-C4 o heteroarilalquilo C2-Ci0, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar eventualmente interrumpidos en cada caso hasta tres veces con átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, o R1 y R2 tienen, de modo independiente entre sí, uno de los significados mencionados con anterioridad y están unidos entre sí a través de una unión C-C. Si R1 y R2 están unidos entre sí a través de una unión C-C, entonces en el caso del compuesto de la fórmula general (I) se trata de un diéster de ácido carbónico cíclico. Los grupos heterocicloalquilo Ci-C6, heteroarilo Ci-C6 y heteroarilalquilo C2-C10 pueden contener en el heterociclo 1 a 4 heteroátomos, los cuales se seleccionan, de modo independiente entre sí, de N, O y S.
Los radicales R1 y R2 preferidos (en los cuales los grupos alquilo están interrumpidos eventualmente hasta tres veces por átomos de oxígeno y/o átomos de azufre) se detallan a continuación: Alquilo d-C6: -CH3l -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH(CH3)CH2CH3l -CH2CH(CH3)CH3, -C(CH3)3l -CH2OCH3, - CH2SCH3, — CH2CH2OCH3, — CH2CH2SCH3, — CH2CH2OCH2CH3, — CH2CH2SCH2CH3 y — CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3; Alquenilo C2-C6: -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH(CH3)CH=CH2 y -CH=C(CH3)2; Alquinilo C2-C6: -C=CH , -CH2C=CH y -CH2C=CCH3; Cicloalquilo C4-C6: -ciclopentilo y -ciclohexilo; Heterocicloalquilo Ci-C6: -piperidilo, -morfolinilo, -tetrahidropiranilo y furanilo; Heteroarilo Ci-C6: -piridilo, -pirrolilo e -imidazolilo; Fenilalquilo Ci-C^ -CH2-fen¡lo, -CH2CH2-fenilo, -CH2CH20-feniIo, CH2CH2OCH2-fenilo y -CH2CH2OCH2CH20-fenilo; Heteroarilalquilo C2-Ci0: -CH2-piridilo, -CH2CH2-piridilo, -CH2CH2OCH2-piridilo, - CH2CH2-lmidazolilo, -CH2CH20-im¡dazolilo y -CH2CH2OCH2- imidazolilo.
Como radicales R1 y R2 preferidos que están unidos entre sí a través de una unión C-C, se pueden mencionar los siguientes grupos bivalentes: -CH2CH2- -CH=CH-, -CH(CH3)CH2- -CH(OCH3)CH2-, -CH(OCH2CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(OCH3)CH(OCH3)- -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)- y -CH2CH2OCH2CH2-.
Como intermediario de permeación se prefiere en especial que el diéster de ácido carbónico sea un compuesto de la fórmula general (II) en donde el índice m es un número de 1 a 3 y R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4.
Conforme a la invención se prefiere especialmente un diéster de ácido carbónico de la fórmula general (II), en el cual el índice m es 1 y R3 es metilo (carbonato de propi- leño) o hidrógeno (carbonato de etileno).
El carbonato de proplleno [(±)-4-metil-1,3-dioxolan-2-ona] tiene un peso molecular de 102 gmor1 y un punto de ebullición de 242°C. Se presenta en dos formas enantioméricas. Básicamente, el compuesto según la invención puede contener carbonato de propileno en la forma pura del enantiómero R o del enantiómero S o de uno de los dos enantiómeros en forma condensada. Conforme a la Invención se prefiere que el carbonato de propileno esté contenido como racemato en la composición.
Con preferencia, la proporción en peso del dléster de ácido carbónico en la composición farmacéutica es de 1,0-40,0 % en peso, con mayor preferencia de 2,5-30,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 5,0-20,0 % en peso, especialmente de 7,5-12,5 % en peso.
Los diésteres de ácido carbónico son conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse por reacción de alcoholes con fosgeno o derivados de fosgeno. El carbonato de propileno puede obtenerse técnicamente, por ejemplo por reacción de 1 ,2-propilenglicol con fosgeno. Numerosos diésteres de ácido carbónico pueden obtenerse comercialmente.
Conforme a ia invención, la composición contiene preferentemente un alcohol de alquilo C2-C4 seleccionado del grupo integrado por etanol, n-propanol e ¡so-propanol. Se prefiere especialmente el etanol.
Con preferencia, la proporción en peso del alcohol de alquilo C2-C en la composición farmacéutica es de 25,0-70,0 % en peso, con mayor preferencia de 30,0-65,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 30,0-60,0 % en peso, especialmente de 40,0-60,0 % en peso.
En una forma de realización preferida, la relación en peso relativa entre el diéster de ácido carbónico y el alcohol de alquilo C2-C4 es de 0,01-1,50, con mayor preferencia de 0,08-0,80, especialmente de 0,10-0,30.
En una forma de realización de especial preferencia, la composición según la invención contiene etanol en combinación con carbonato de etileno o carbonato de propi-leno, prefiriéndose más la combinación de etanol con carbonato de propileno.
La composición según la invención es apropiada básicamente para la adminis-tración transdérmica de diversas sustancias activas, la composición contiene preferentemente esferoides como sustancia activa.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa un compuesto de la fórmula general (III) en donde R4 es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-C3 o un grupo hidroxilo eventualmente acetila-do, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R1 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C3, las líneas de puntos son, de modo independiente entre sí, una unión opcional y A y B son, de modo independiente entre sí, un grupo carbonilo o un grupo en donde X es un grupo hidroxilo o su éster de ácido carboxilico con 1-8 átomos de carbono e Y es hidrógeno o alquilo C1-C3. Conforme a la invención, se prefieren los compuestos de la fórmula general (III), en donde R7, R8 y R9 son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula general (III) se conocen del estado de la técnica. Podemos remitirnos por ejemplo a las publicaciones DE 1 182 229, US 3,341 ,557, US 4,000,273, WO 99/26962, WO 02/48169, Hill et al., Dictionary of Steroids, Chapman and Hall, 1991 , Fieser & Fieser, Steroide, VCH Weinheim, 1961 , J. F. Griffin et al., Atlas of Ster-oid Structure, Plenum Pub Corp, 1984 y G. W. A. Milne, Ashgate Handbook of Endo-crine Agents and Steroids, Ashgate Publishing Company, 2000.
En una forma de realización de especial preferencia, la composición según la invención contiene como sustancia activa un compuesto de la fórmula general (IV) en donde X es un grupo hidroxilo o su éster de ácido carboxílico con 1-4 átomos de carbono, R4 es hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo, R5 y R6 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo y la línea de puntos es una unión opcional. En el caso de los compuestos de la fórmula general (IV) se trata de derivados de 9-nor-andrógenos, es decir el grupo metilo contenido usualmente en el átomo de carbono 19 está reemplazado por hidrógeno. Estos esteroides se caracterizan frecuentemente por una eficacia farmacológica especial.
Los compuestos de la fórmula general (III) o (IV) pueden estar presentes en forma pura o como mezcla de varios estereoisómeros. Con preferencia, los compuestos de la fórmula general (III) o (IV) están presentes en forma de sus estereoisómeros esencialmente puros, es decir los valores ee o de están preferentemente por sobre el 90%, con mayor preferencia por sobre el 95%, especialmente por sobre el 99%.
De acuerdo con la invención se prefiere especialmente que la composición prenda como sustancia e la fórmula general (V) en donde R es flúor o hidrógeno y X es un grupo hidroxilo o su acetato de etilo. Con especial preferencia, X es un grupo hidroxilo.
Si R4 es hidrógeno y X es un grupo hidroxilo, entonces en el caso del compuesto se trata de 7a-metil-19-nortestosterona (MENT). Si R4 es hidrógeno y el radical X es el acetato de etilo de un grupo hidroxilo, entonces en el caso del compuesto se trata del correspondiente acetato (MENTAc). Si R4 es flúor y X es un grupo hidroxilo, en el caso del compuesto se trata de la 7a-metil-1 i -fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT). Si R4 es flúor y el radical X es el acetato de etilo de un grupo hidroxilo, entonces en el caso del compuesto se trata del correspondiente acetato (eF-MENTAc).
Estos compuestos son conocidos en el estado de la técnica, puede remitirse a Sundaram et al., Annals in Medicine, 1993, 25, 199 y al documento WO 2002/59139 A1.
Con preferencia, la proporción en peso del compuesto de la fórmula general (III), (IV) o (V) en la composición farmacéutica es de 0,001-10,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,01-5,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 0,1-2,5 % en peso, especialmente de 0,5-1,0 % en peso.
La relación en peso relativa de los compuestos de la fórmula general (III), (IV) o (V) al diéster de ácido carbónico es, preferentemente, de 0,0001-10, con mayor preferencia de 0,005-1 , especialmente de 0,05-0,1.
En una forma de realización de particular preferencia de la invención, la compo- sición farmacéutica contiene como sustancia activa un compuesto de la fórmula general (V), como alcohol de alquilo C2-C4, etanol y como diéster de ácido carbónico, carbonato de etileno o carbonato de propileno, prefiriéndose especialmente la combinación de eF-MENT con etanol y carbonato de propileno.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa una combinación de dos o varios compuestos de las fórmulas generales (III), (IV) o (V).
Igualmente es posible que la composición según la invención contenga como sustancia activa una o varias sustancias activas que son diferentes de los compuestos de las fórmulas (III), (IV) o (V). Como ejemplos para estas sustancias activas pueden citarse andrógenos, antiandrógenos, inhibidores de la 5a-reductasa, moduladores de los receptores de estrógenos, estrógenos, antiestrógenos, gestágenos, antigestágenos, sustancias de acción uterina, antagonistas de los m-colinoceptores, prostaglandinas o derivados de prostaglandina y/o nicotina.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene una combinación de una o varias sustancias activas de la fórmula general (III), (IV) o (V) y una o varias sustancias activas que son diferentes de los compuestos de las fórmulas (III), (IV) o (V). Como ejemplos para estas sustancias activas pueden citarse andrógenos, antiandrógenos, inhibidores de la 5 -reductasa, moduladores de los receptores de estrógenos, estrógenos, antiestrógenos, gestágenos, antigestágenos, sustancias de acción uterina, antagonistas de los m-colinoceptores, prostaglandinas o deriva- dos de prostaglandina y/o nicotina.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa uno o varios andrógenos. Como ejemplos pueden citarse MENT, ENTAc, eF-MENT, eF-MENTAc, testosterona, propionato de testosterona, -undecanoato de testosterona, enantato de testosterona, mesteroiona, decanoato de nandrolona, acetato de clostebol o acetato de metenolona.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contie-ne como sustancia activa uno o varios antiandrógenos como, por ejemplo, acetato de ciproterona, flutamida o bicalutamida.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa uno o varios inhibidores de la 5a-reductasa como, por ejem-pío, finasterida o 17a-estradiol.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa uno o varios moduladores selectivos de receptores de estró-geno como, por ejemplo, raloxifeno.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa uno o varios estrógenos como, por ejemplo, estradiol, valera-to de estradiol o estriol.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa uno o varios estrógenos conjugados, sulfamatos de estróge-no o antiestrógenos como, por ejemplo, clomifeno o taxol o antiestrógenos parciales como, por ejemplo, raloxifeno.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa uno o varios gestágenos como, por ejemplo, progesterona, capronato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogeste-rona, acetato de cloromadinona, acetato de ciproterona, medrogestona, didrogestero-na, noretisterona, acetato de noretisterona, enantato de noretisterona, levonorgestrel, gestoden, etonogestrel, dienogest, danazol, norgestimato, linestrenol, desogestrel o drospirenona.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contie-ne como sustancia activa uno o varios antigestágenos como, por ejemplo, mifepristona o mesoprogestina.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa una o varias sustancias de acción uterina como, por ejemplo, oxitocina.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa uno o varios antagonistas de los m-colinoceptores como, por ejemplo, escopolamina.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa una o varias prostaglandina o derivados de prostaglandina como, por ejemplo, alprostadilo, gemeprost, dinoprostona, sulprostona, dinoprost, lata-noprost o misoprostol.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene como sustancia activa nicotina.
También se prefiere una combinación de dos o varias de las sustancias activas anteriores.
La dosis necesaria de andrógenos, antiandrógenos, inhibidores de la 5a-reductasa, moduladores de los receptores de estrógenos, estrógenos, antiestrógenos, gestágenos, antigestágenos, sustancia de acción uterina, antagonistas de los m-colinoceptores, prostaglandinas o derivados de prostaglandina y nicotina es conocida por el especialista. En este contexto puede hacerse referencia, por ejemplo, a Mutsch-ler, Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2001 y W. Fort et al., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Bl Wissenschafts-verlag 1992, 6a edición.
En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene una combinación de varias sustancias activas, seleccionadas del grupo integrado por andrógenos y/o antiandrógenos y/o inhibidores de la 5a-reductasa y/o moduladores de los receptores de estrógeno y/o estrógenos y/o antiestrógenos y/o gestágenos y/o anti- gestágenos y/o sustancia de acción uterina y/o antagonistas de los m-colinoceptores y/o prostaglandinas o derivados de la prostaglandina y/o nicotina y/o compuestos de la fórmula general (III), (IV) y/o (V).
Con preferencia, la composición según la invención contiene otras sustancias activas como excipientes.
En una forma de realización preferida, la composición contiene como excipientes ciclometicona y/o miristato de isopropilo. En el hidrogel, la ciclometicona y el miristato de isopropilo sirven para una buena distribución y cuidado de la piel. En una forma de realización preferida, la composición contiene glicerina como excipiente. La glicerina sirve para mantener la humedad de la composición y la piel.
En una forma de realización preferida, la composición contiene como excipientes ciclometicona, miristato de isopropilo y glicerina. La proporción de agua en la composición y los excipientes producen combinados una mejor tolerancia de la composición. La concentración de los excipientes para el cuidado de la piel (ciclometicona y miristato de isopropilo), así como la volatilidad de la ciclometicona son importantes, ya que deberían evitarse ampliamente los residuos de la composición sobre la piel - caso contrario, por contacto de la piel del paciente con otra persona, podría contaminarse.
Como otros excipientes pueden estar contenidos polietilenglicol y/o aceites de si-liconas volátiles como, por ejemplo, hexametilciclotrisiloxano, octametilciclotetrasiloxano y/o decametilciclopentasiloxano en la composición según la invención. Como excipien- tes pueden usarse, además de agua y el alcohol de alquilo C2-C4 por ejemplo los solventes alcohol bencílico, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
También se prefieren alcoholes polivalentes, como etilenglicol, propilenglicol, bu-tilenglicol o hexilenglicol. A fin de impedir que se seque la composición, además o en lugar de glicerina, pueden usarse sorbita, manita, polietilenglicol y/o polipropilenglicol o bien un copolímero de etilenglicol y propilenglicol. La glicerina se mostró muy apropiada. Por otra parte, la composición farmacéutica puede contener por ejemplo colorantes, aromatizantes, antioxidantes, tensioactivos, bactericidas, fungicidas, formadores de complejos, ciclodextrinas, electrolitos y/o mejoradores de la viscosidad. Excipientes de este tipo son conocidos por el especialista. Para mayores informaciones remitirse, por ejemplo, a Fiedler, Lexikon der hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, 4a edición y Hunnius Studienausgabe, Gruiter 1993, 7a edición.
Los excipientes mejoran la tolerancia de la composición sobre la piel. Con preferencia, la proporción relativa de excipientes en la composición farmacéutica es de 0,001-15,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,01-10,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 0,5 a 5,0 % en peso, especialmente de 1 ,0 a 4,0 % en peso. Se prefiere especialmente una proporción de 1 ,0-2,0 % en peso de ciclometicona y/o de 0,3-0,8 % en peso de miristato de isopropilo y/o de 0,5-1 ,5 % en peso de glicerina.
En el caso de la composición farmacéutica según la invención se trata de un hidrogel. Con preferencia, el contenido de agua del hidrogel es de 5,0-90,0 % en peso, con mayor preferencia de 10,0-70,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 20,0-50,0 % en peso, especialmente de 25,0-40,0 % en peso.
La relación relativa en peso del alcohol de alquilo C2-C4 al agua es, con preferencia, de 0,1-10,0, con mayor preferencia de 0,5-5,0, con mayor preferencia aún de 1 ,0-3,0, especialmente de 1 ,8-2,2.
En una forma de realización preferida de la invención, la composición farmacéutica contiene como diéster de ácido carbónico ya sea carbonato de propileno o carbonato de etileno y como alcohol de alquilo C2-C4, etanol. En este caso, la composición farmacéutica contiene, preferentemente, 29,0-73,0 % en peso de etanol y 5,0-50,0 % en peso de agua, con mayor preferencia 34,0-68,0 % en peso de etanol y 10,0-45,0 % en peso de agua, con mayor preferencia aún 39,0-63,0 % en peso de etanol y 15,0-40,0 % en peso de agua, con preferencia particular 44,0-58,0 % en peso de etanol y 20,0-35,0 % en peso de agua y especialmente 54,8-57,5 % en peso de etanol y 27,2-30,8 % en peso de agua.
El valor pH de la composición farmacéutica según la invención se ajusta preferentemente a un valor entre 4,5 y 7,5, con mayor preferencia entre 5,0 y 7,0, especialmente entre 5,5 y 6,5. Para ello son apropiados sustancias amortiguadoras como, por ejemplo, tris-(hldroximetil)-aminometano, trietanolamina o bases como, por ejemplo, diisopropilamina o hidróxido de potasio. También otras sustancias amortiguadoras y bases apropiadas son conocidas por el especialista. Para mayores informaciones puede hacerse referencia, por ejemplo, a Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, 4a edición y Hunnius Studienausgabe, Gruiter 1993, 7a edición.
La composición farmacéutica según la invención contiene además una matriz polimérica. Esta matriz polimérica comprende al menos un gelificantes y opcionalmente uno o varios espesantes, con lo cual se mejoran las propiedades Teológicas de la composición. A través de la estructura del gel, aumenta notoriamente la aceptación de los pacientes que es una ventaja esencial de las composiciones según la invención. Es importante un equilibrio de las propiedades del gel, el cual queda garantido con la composición según la invención. Por lo general, el paciente realiza una aplicación continua de la composición según la invención, lo cual no ofrece dificultades especialmente por la simple posibilidad de múltiples aplicaciones del hidrogel sobre la piel.
Los formadores de la estructura del gel apropiados son conocidos en el estado de la técnica. Conforme a la invención, ia matriz polimérica comprende preferentemente un polímero de acrilo como formador de la estructura del gel. El polímero de acrilo puede ser un homopolímero o un copolímero.
Si en el caso del polímero de acrilo se trata de un homopolímero, entonces éste derivará preferentemente de un alquiléster C1-C30 de ácido acrílico o un alquiléster C1-C30 de ácido metacrílico.
Si en el caso del polímero de acrilo se trata de un copolímero, éste derivará preferentemente de ácido acrílico, ácido metacrílico, alquiléster C1-C30 de ácido acrílico o alquiléster C1-C30 de ácido metacrílico en combinación con uno o varios monómeros de vinilo. El o los monómeros de vinilo pueden ser igualmente ácido acrílico, ácido metacrílico, un alquiléster Ci-C30 de ácido acrílico o un alquiléster Ci-C30 de ácido metacrílico, pero también pueden estar contenidos en el copolímero, por ejemplo, estireno, etileno, propileno, cloruro de vinilo, cloruro de vinilideno, tetrafluoretileno, acetato de vinilo, éter de vinilo o vinilpirrolidona.
Como polímeros de acrilo se prefieren, especialmente, los homopolímeros o los copolímeros que se obtienen por polimerización de ácido acrílico, ácido metacrílico, al-quiléster Ci-C30 de ácido acrílico y/o alquiléster C1-C30 de ácido metacrílico.
Los polímeros de acrilo contenidos en la composición de acuerdo con la inven-ción pueden estar reticulados o no. En una forma de realización preferida, la composición según la invención contiene un polímero de acrilo reticulado.
Si en el caso del polímero de acrilo se trata de un polímero no reticulado, el peso molecular medio en peso Mw del polímero de acrilo está, con preferencia, en el intervalo de 50.000 a 2.500.000 gmol-1, con mayor preferencia en el intervalo de 100.000 a 2.000.000 gmol-1, especialmente en el intervalo de 500.000 a 1.500.000 gmol-1.
Con preferencia especial, la composición según la invención contiene como for-madores de estructura del gel polímeros de acrilo que son copolímeros y derivan de una mezcla de ácido acrílico y alquilésteres C10-C30 de ácido acrílico. En una forma de realización particularmente preferida, estos copolímeros están entrecruzados, por ejemplo con pentaeritrito de alilo. Estos polímeros entrecruzados son conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo un acrilato-alquilacrilato C10-C30 puede adquirirse comercialmente bajo la denominación Pemulen® TR1. Se trata de un polímero entre- cruzado de acrilato/alquilacrilato Ci0-C-3o. La estructura química general de Pemulen' TR1 puede representarse simplificadamente de la siguiente manera: con k = 10-30.
Con preferencia, la proporción en peso del formador de la estructura del gel en la composición farmacéutica es de 0,001-20,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,005-10,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 0,01-5,0 % en peso, especialmente de 0,5-1 ,0 % en peso.
Además del formador de la estructura del gel, la matriz polimérica de la composición según la invención puede contener otros polímeros. Éstos pueden actuar como espesantes. Conforme a la invención, la composición contiene como espesantes ácido poliacrílico. El ácido poliacrílico se comercializa, por ejemplo, bajo la denominación Carbopol®. Según la invención, se prefiere especialmente el Carbopol® 980.
Con preferencia, la proporción en peso del ácido poliacrílico en la composición farmacéutica es de 0-5,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,01-2,5 % en peso, con mayor preferencia aún de 0,1-1 ,0 % en peso, especialmente de 0,3-0,5 % en pe-so. En una forma de realización preferida de la invención, la composición no contiene ácido poliacrílico.
En una forma de realización preferida de la invención, la matriz polimérica con- tiene como espesante, además del formador de la estructura del gel, un derivado de celulosa, pero también es posible que no exista un derivado celulósico.
Como derivados celulósicos se pueden mencionar metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hi-droxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de metilhidroxipropilcelulosa o sus mezclas. Se prefieren en especial etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, especialmente etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, gozando de máxima preferencia la hidroxipropilcelulosa.
Conforme a la invención, los derivados celulósicos preferidos son compuestos que presentan subunidades de la fórmula general (VI) en donde R , R , R , R , R y R son, en cada caso de modo independiente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo Ci-C6i lineal o ramificado cuya cadena de carbonos puede estar interrumpida hasta 20 veces con átomos de oxígeno y que opcionalmente puede estar sustituida con 1 o 2 grupos hidroxilo, grupos carboxilo o grupos aciloxi, en donde los grupos aciloxi derivan opcionalmente de un ácido carboxílico C1-C7 o dicar-boxílico C1-C7. R12, R13, R 4, R15, R16 y R17 son cada uno con preferencia, de modo independiente entre sí, hidrógeno o un radical alquilo C1-C19 lineal o ramificado cuya ca- dena de carbonos puede estar interrumpida hasta 6 veces con átomos de oxígeno y opcionalmente sustituida con 1 o 2 grupos hidroxilo.
Cada una de las subunidades de la fórmula general (VI) pueden estar sustituidas de modo diferente dentro del derivado celulósico. De esta manera es posible que, en la primera subunidad, R12, R13, R 4, R15 y R16 sean -CH2CH3 y R 7 sea -H, mientras que, en otra subunidad, R13, R14, R15, R16 y R17 sean -CH2CH3 y R12 sea -H.
Los derivados celulósicos preferidos conformes a la invención presentan prefe-rentemente un alto grado de sustitución respecto de los grupos hidroxilo de la celulosa. El grado de sustitución expresado como sustitución molar (SM) es, con preferencia, de 2,0 a 6,0, con mayor preferencia de 3,0 a 6,0, con mayor preferencia aún de 3,0 a 5,0, especialmente de 3,4 a 4,4.
Los sustituyentes R 2, R13, R14, R15, R16 y R 7 de especial preferencia son: — H, — CH3, — CH2CH3, — CH2CH2CH3, — CH(CH3)2, — CH2CH2CH2CH3, — CH2CH2OH, — CH2CH(CH3)OH, -[CH2CH(CH3)0]xH, -CH2CH(CH3)OCH3 y -[CH2CH(CH3)0]xCH3, en donde x puede ser, en cada caso, un número de 2 a 20, con preferencia de 2 a 6, especialmente 2, 3 o 4.
Conforme a la invención, en el caso de la subunidad de la fórmula general (VI) se trata de subunidades de la hidroxipropilcelulosa, es decir los radicales R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son preferentemente, de modo independiente entre sí, -H, -CH2CH(CH3)OH o -[CH2CH(CH3)0]xH, en donde x puede ser, en cada caso, un número de 2 a 20, con preferencia 2 a 6. La hidroxipropilcelulosa puede obtenerse por reacción de sales de metal alcalino de celulosa con óxido de propileno y posterior neutralización de los grupos alcoxi. Si uno de los grupos hidroxilo de la celulosa no reacciona en esta reacción con óxido de propileno, R12, R13, R14, R15, R16 o R 7 es -H. Si uno de los gru-pos hidroxilo de la celulosa reacciona en esta reacción con un equivalente de óxido de propileno, R12, R 3, R 4, R 5, R16 o R17 es -CH2CH(CH3)OH. Si uno de los grupos hidroxilo de la celulosa reacciona en esta reacción con un equivalente de óxido de propileno y reacciona el alcóxido producido con otros equivalentes de óxido de propileno, R 2, R13, R14, R 5, R16 o R17 es -[CH2CH(CH3)0]xH. En teoría, el índice x puede ser un número cualquiera, según cuántos equivalentes de óxido de propileno se oligomericen. El índice x es, con preferencia, un número de 2 a 20, con mayor preferencia de 2 a 6, especialmente 2, 3 o 4.
Con preferencia especial, R 2, R13, R 4, R15, R16 y R17 tienen en cada caso, de modo independiente entre sí, uno de los siguientes significados: -H, -CH2CH(CH3)OH, -[CH2CH(CH3)0]2H o -[CH2CH(CH3)0]3H.
Conforme a la invención, se prefiere en especial una metilcelulosa, una hidroxi-propilmetilcelulosa, una etilcelulosa y especialmente una hidroxipropilcelulosa, en cada caso con una sustitución molar (SM) de 3,0 a 6,0, con mayor preferencia de 3,0 a 5,0, especialmente de 3,4 a 4,4.
Los derivados celulósicos preferidos son conocidos por el especialista. La etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa pueden obtenerse en el mercado, por ejemplo bajo las denominaciones Klucel , Klucer EXF (Aqualon ), Lucel HF y Tylopur® MH 1000. Según la Invención se prefiere especialmente Klucel® HF. Para mayores informaciones se hace referencia por ejemplo a Fiedler, Lexikon der Hilfsstof-fe, ECU Aulendorf 1996, 4a edición y Hunnius Studienausgabe, Gruiter 1993, 7a edi-ción. Para mayores informaciones respecto de la hldroxipropilcelulosa del tipo Tip Klucel® se hace referencia a Hercules, Aqualon, Klucel® - Physical and Chemical proper-ties, Produktspezifikation, Hercules Incorporated 2001.
EL peso molecular medio en peso Mw del derivado celulósico está, con preferen-cia, en el intervalo de 50.000 a 2.000.000 gmol-1, con mayor preferencia en el intervalo de 300.000 a 1.500.000 gmol-1, con mayor preferencia aún en el intervalo de 750.000 a 1.250.000 gmol-1, especialmente en el intervalo de 850.000 a 1.150.000 gmol-1.
La viscosidad Brookfield del derivado celulósico en agua a 25°C en una concen-tración de 1 % es, preferentemente, de 1.000 a 4.000 mPas, con mayor preferencia de 1.275 a 3.500 mPas, especialmente de 1.500 a 3.000 mPas. La medición se realiza con un viscosímetro Brookfield, modelo LVF con 4 husos y 4 velocidades, con el cual se cubre un intervalo de 0 a 100.000 mPas.
Con preferencia, la proporción en peso del derivado celulósico en la composición farmacéutica es de 0-5,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,01-2,5 % en peso, con mayor preferencia aún de 0,1-1 ,5 % en peso, especialmente de 0,3-1 ,0 % en peso.
Conforme a la invención, además del polímero de acrilo como formador de la estructura del gel, la matriz polimérica comprende preferentemente, de modo alternativo, como espesante ya sea ácido poliacrílico o un derivado celulósico. Se prefiere especialmente la combinación de un polímero de acrilo como formador de la estructura del gel con hidroxipropilcelulosa como espesante.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener ácidos grasos con más de 12 átomos de carbono o sus ésteres o los alcoholes grasos derivados de estos ácidos grasos o aminas primarias y/o alquiléteres C-i-C-is de mono-, di-, tri- o tetraetilenglicol, especialmente dietilenglicolmonoetiléter, y/o terpenos. Sin embargo, estos compuestos no son componentes necesarios de las composiciones farmacéuticas según la invención, y con preferencia las composiciones farmacéuticas según la invención no contienen ninguno de estos compuestos.
En una forma de realización especialmente preferida, la composición farmacéutica contiene los siguientes componentes en las siguientes proporciones en peso: Tabla 1 : Ácido poliacrílico 0-1,0 Derivado celulósico 0-2,0 Carbonato de propileno 5,0-20,0 Glicerina 86% 0,01-5,0 Ciclometicona 0,01-5,0 Miristato de isopropilo 0,01-5,0 Agua purificada 20,0-50,0 Etanol 30,0-60,0 Tris-(hidroximetil)-aminometano ad pH 5-7 Las composiciones farmacéuticas según la invención son apropiadas como medicamentos. La indicación a tratar determina la sustancia activa que debe ser administrada. Las formulaciones según la invención que contienen esferoides pueden ser utili-zadas, por ejemplo, para la prevención y/o el tratamiento de diversas manifestaciones de ausencia de esferoides. Como aplicaciones ilustrativas se pueden mencionar la terapia sustitutiva de andrógenos, anticoncepción, hipogonadismo primario y secundario, disfunción testicular, alopecia, envejecimiento, pérdida de sustancia ósea, atrofia muscular, disfunción eréctil, hipertrofia benigna de próstata y cáncer de próstata. En espe-cial las composiciones según la invención que contienen MENT, eF-MENT, MENTAc o eF-MENTAc son apropiadas para la terapia o la prevención de hipogonadismo primario y secundario. En cuanto a la farmacología, la biología y las aplicaciones clínicas de los andrógenos puede hacerse referencia a Mutschler Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2001 , S. Bhasin et al., Pharmacology, Biology, and Clinical Applications of Androgens: Current Status and Future Prospects, John Wiley & Sons, 1st ed., 1996, Ch. Chawnshang, Androgens and Androgen Receptor: Mecha-nisms, Functions, and Clinical Applications, Kluwer Academic Publishers, 2002 y M. Carruters, Androgen Deficiency in the Aging Male, CRC Press-Partenon Publishers, 1st ed., 2002.
Las composiciones farmacéuticas según la invención están confeccionados para la administración sistémica de la sustancia activa por aplicación local en la piel. Las composiciones pueden aplicarse ya sea untándolas con la mano o con elementos auxiliares como, por ejemplo, una espátula sobre la piel, pero también es posible aplicar las com-posiciones en forma de sprays sobre la piel.
La invención se refiere también al uso de un diéster de ácido carbónico para mejorar la permeación transdérmica de una sustancia activa en una composición farmacéutica en forma de hidrogel, en donde la composición también comprende un alcohol de alquilo C2-C4, preferentemente etanol, y una matriz polimérica. En cuanto a los componentes preferidos (es decir respecto de las sustancias activas, los alcoholes de alquilo C2-C4, los diésteres de ácido carbónico, la matriz polimérica, los excipientes, las sustancias amortiguadoras, etc.) y en cuanto a las relaciones de cantidades preferidas de estos componentes en la composición farmacéutica puede hacerse referencia a los detalles precedentes. De esta manera, la invención se refiere al uso de un diéster de ácido carbónico, con preferencia, un compuesto de la fórmula general (I), con mayor preferencia un compuesto de la fórmula general (II) y especialmente el uso de carbonato de propileno para mejorar la permeación transdérmica de una o varias sustancias activas en una composición farmacéutica en forma de hidrogel, en donde el hidrogel comprende preferentemente una matriz polimérica y un alcohol de alquilo C2-C4 y está definido con preferencia como se hizo con anterioridad.
Conforme a la invención, igualmente se halló de modo sorprendente que una composición farmacéutica en forma de hidrogel que comprende un polímero de acrilo en combinación con un derivado celulósico, ya no presenta el problema de que la estructura del gel se destruya y se corra el gel cuando se aplica sobre la piel mojada por la transpiración (composición resistente a la transpiración). Para lograr este efecto, no se requiere la presencia de un diéster de ácido carbónico en la formulación.
Conforme a la invención, una composición farmacéutica de este tipo (composición resistente a la transpiración) contiene un polímero de acrilo en combinación con un derivado celulósico.
Como derivado celulósico, una composición farmacéutica de este tipo (composición resistente a la transpiración) contiene preferentemente un derivado celulósico tal como se definió con anterioridad, especialmente un compuesto seleccionado del grupo compuesto por etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Se prefieren en especial la etilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa, gozando de máxima preferencia la hidroxipropilcelulosa. La sustitución molar del derivado celulósico es, preferentemente, de 2 a 6, con mayor preferencia de 3 a 6, especialmente de 3 a 5, por ejemplo de 3,4 a 4,4.
Como polímero de acrilo, una composición farmacéutica de este tipo (composi- ción resistente a la transpiración) contiene preferentemente un polímero de acrilo tal como se definió con anterioridad, especialmente un homopolímero o copolímero, el cual deriva de ácido acrílico, ácido metacrílico, alquiléster C1-C30 de ácido acrílico y/o alquiéster C1-C30 de ácido metacrílico. Se prefiere en especial un copolímero que deri-va de una mezcla de ácido acrílico y alquiésteres C10-C30 de ácido acrílico. En una forma de realización de especial preferencia se trata de un polímero entrecruzado de acri-lato/alquilacrilato C10-C-3o- La relación en peso relativa entre el polímero de acrilo y el derivado celulósico en la composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) es preferentemente de 0,1-10,0, con mayor preferencia de 0,2-5,0, con mayor preferencia aún de 0,5-2,0, especialmente de 0,75-1 ,75.
La proporción total del polímero de acrilo y del derivado celulósico en la compo-sición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) es, preferentemente, de 0,01-20,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,1-10,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 0,3-5,0 % en peso, especialmente de 1 ,0-2,0 % en peso.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) contiene 0,5-1,0 % en peso de un polímero entrecruzado de acrilato/alquilacrilato Ci0-3o en combinación con 0,2-0,8 % en peso de hidroxipropil-celulosa.
Con preferencia, en el caso de la composición farmacéutica según la invención (composición resistente a la transpiración) se trata de un hidrogel. El contenido de agua del hidrogel es, con preferencia, de 5,0-90,0 % en peso, con mayor preferencia de 10,0-70,0 % en peso, con mayor preferencia aún de 20,0-50,0 % en peso, especialmente de 25,0-40,0 % en peso.
Con preferencia, la composición farmacéutica según la invención (composición resistente a la transpiración) contiene un alcohol de alquilo C2-C4, prefiriéndose especialmente el etanol. En este caso, la composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) contiene preferentemente 29,0-73,0 % en peso de etanol y 5,0-50,0 % en peso de agua, con mayor preferencia 34,0-68,0 % en peso de etanol y 0,0^45,0 % en peso de agua, con mayor preferencia aún 39,0-63,0 % en peso de etanol y 15,0-40,0 % en peso de agua, con especial preferencia 44,0-58,0 % en peso de etanol y 20,0-35,0 % en peso de agua y especialmente 54,8-57,5 % en peso de etanol y 27,2-30,8 % en peso de agua.
La composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) contiene, además del polímero de acrilo y el derivado celulósico, opcionalmente al menos una sustancia activa y otros excipientes como, por ejemplo, agentes de cuidado de la piel, excipientes, solventes, intermediarios de permeación, etc. La sustancia activa, los de-más excipientes opcionalmente existentes y sus proporciones porcentuales preferidas en la composición se definen como se hizo con anterioridad.
Con ello, la composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) en forma de hidrogel contiene, con preferencia, una sustancia activa y/o un diéster de ácido carbónico y/o un alcohol de alquilo C2-C4 y/o una matriz polimérica como se definieron con anterioridad. Tanto las proporciones porcentuales preferidas en la composición y las relaciones en peso relativas de cada uno de los componentes entre sí como también las sustancias activas preferidas, los diésteres de ácido carbónico preferidos y los alcoholes de alquilo C2-C4 preferidos se definen como se hizo con anterioridad.
La composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) puede contener, en lugar del diéster de ácido carbónico o además del diéster de ácido carbónico, un intermediario de permeación, que está seleccionado del grupo integrado por: (i) ésteres alifáticos de ácidos grasos que contienen 10-30 átomos de carbono y que opcionalmente están sustituidos con 1-2 grupos hidroxilo, grupos carboxilo o grupos aciloxi C1-C4; (ü) alcoholes alifáticos de ácidos grasos, que contienen 10-30 átomos de carbono y que opcionalmente están sustituidos con 1-2 grupos hidroxilo, grupos carboxilo o grupos aciloxi C1-C4; o (ii¡) un compuesto de la fórmula general (VII) HO-(CH2CH2-0)n-R18 (VII) en donde R18 es alquilo C1-C12, alquenilo Ci-Ci2, alcanoílo C1-C12 o alquenoílo Ci-C 2 y el índice n es un número de 1 a 10.
Con preferencia, la composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) contiene un compuesto de la fórmula general (VII), en donde R18 es alquilo C†-C4 y el número n es un número de 1 a 3.
Los compuestos de la fórmula general (VII) de especial preferencia son: HO-CH2CH2O-CH3, HO-CH2CH2O-CH2CH3, HO-CH2CH2O-CH2CH2CH3, HO-CH2CH2O-CH2CH2CH2CH3L HO-(CH2CH20)2-CH3l HO-(CH2CH20)2-CH2CH3, HO-(CH2CH20)2-CH2CH2CH3, HO-(CH2CH20)2-CH2CH2CH2CH3, HO-(CH2CH20)3-CH3, HO-(CH2CH20)3-CH2CH3, HO-(CH2CH20)3-CH2CH2CH3, HO-(CH2CH20)3- CHsCHzCHzCHs, HO-(CH2CH20)4-CH3, HO-(CH2CH20)4-CH2CH3J HO-(CH2CH20)4-CH2CH2CH3 y HO-(CH2CH20)4-CH2CH2CH2CH3.
Para la composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración) se prefiere especialmente una forma de realización que contiene un compuesto de la fórmula general (VII), en donde R18 es etilo y el índice n = 2, es decir dietilenglicolmonoeti-léter.
Los siguientes ejemplos sirven para seguir explicando la invención.
Ejemplo 1: Se prepararon dos composiciones farmacéuticas de la invención (tipo A y B) de manera habitual. Los componentes de las composiciones se observan en la Tabla 2: Tabla 2: Ejemplo 2 (forma preferida): Se preparó una composición farmacéutica (composición resistente a la transpiración, tipo C) sin sustancia activa en forma de hidrogel que contenía un polímero acrílico en combinación con un derivado de celulosa. Los componentes de la composición se indican en la tabla 3: Acr¡lato/C10-30 polímero entrecruzado 0,8 de alqu¡lacr¡lato(Pemulen TR-1 ) Hidroxipropilcelulosa (Klucel HF) 0,35 Glicerina 86% 1 ,0 Ciclometlcona 1,5 Miristato de isopropílo 0,5 Tris-(hidroximetil)aminometano ad pH 5,8 (Trometamina) Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de preparación: Se dejó esponjar Pemulen TR-1 y HPC (Klucel HF) en etanol 96%. Se agregó carbonato de propileno y se mezcló con agitación. A continuación se agregó Miristato de isopropilo y se mezcló nuevamente. El gelificante y la sustancia esponjante empezaron a hincharse en la mezcla de solventes. Toda la mezcla se echó por medio de un embudo en un sistema mezclador/homogeinizador (Becomix RW 2,5) (aspirado al interior del Becomix RW 2,5) y se agitó brevemente a 20 rpm. Luego se homogeneizó du-rante 1 minuto a 2000-3500 rpm (p. ej. con un homogeinizador de rotor-estator). Se obtuvo un gel homogéneo y transparente, sin grumos que aún no se había hinchado completamente. Se agregó la glicerina 86% y toda el agua purificada en forma de mezcla sin burbujas en varios pasos parciales (se aspiró), y el gel volvió a hincharse claramente. Se agitó hasta que se notó una transparencia visible del gel (aprox. 5 minutos). Con cada adición de agua/glicerina mejoraba la estructura del gel y al mismo tiempo se ponía más transparente. La velocidad de agitación era de 50 rpm. A continuación se in- corporó la ciclometicona a la mezcla mientras se agitaba. A fin de asegurar una distribución uniforme de la mezcla de agua/glicerina y de la ciclometicona, al final de la incorporación se volvió a homogeneizar durante 1 minuto a 4000 rpm. A continuación se agregó, con agitación a 50 rpm y en tres etapas, una solución acuosa al 10% de trome-tamina para neutralizar. Con esto, el gel volvió a aumentar su transparencia y su estructura se siguió consolidando. Al final de la incorporación se volvió a homogeneizar 2 minutos a 2700 rpm.
Ejemplo 3: En una serie de ensayos se analizaron 3 composiciones farmacéuticas en forma de hidrogel diferentes en cuanto a su compatibilidad con la piel. Las formulaciones fueron las siguientes: Formulación comparativa 1 (VB1) (Ejemplo correspondiente a lo descrito en el documento EP-A 817 621): Etanol 70.2%, etilhexanoato de etilhexilo 20%, octanoato de cetearilo 1%; hidroxipropilcelulosa 1.5% ; agua 3.6% Formulación comparativa (VB2); Androgel (Producto comercial): Etanol 68,9%, Miristato de isopropilo, Ácido poliacrílico, Agua, NaOH Formulación de la invención 3 (EB3), preparada según el procedimiento del ejemplo 2: Etanol 45%, Carbonato de propileno 10%, PEG 4002.0%, Polímero de acrilo 0.6%, Glicerina 4.0%, Agua 37.25%, Diisopropilamina es.
Se comprobó la tolerancia local en la piel intacta de conejos, de una aplicación dérmica diaria de 0,25 g por lugar de aplicación durante 2 semanas (un total de 14 aplicaciones). El estudio se realizó según EMEA Guideline (CPMP/SWP/2145/00). El análisis se realizó en 6 animales macho (Nueva Zelanda blancos/conv.).
Como control negativo se usó agua de la canilla, como control positivo, gel de ensayo / Androgel. El tiempo de exposición fue de 4 h. El residuo del tratamiento se lavó con agua tibia. En cada caso, la lectura y la evaluación de la reacción se llevó a cabo al final del tiempo de exposición y antes de retirar el residuo de la sustancia. Los animales fueron sacrificados y disecados al día siguiente del último tratamiento (día 15). La toma de muestras y la preparación histológica se llevó a cabo según las directivas de SOP TX ME Nr. 382.4.
Los resultados se muestran en la figura , donde el eje X designa la cantidad de indicaciones y en el eje Y aparecen las formulaciones.
Según surge de los ensayos comparativos, la composición de la invención es superior a las demás composiciones del estado actual de la técnica. Las formulaciones comparativas 1 y 2 (VB1 y VB2) demuestran que los geles que tienen elevado contenido de etanol producen efectos secundarios más marcados. Llama la atención que los efectos secundarios no son provocados exclusivamente por el etanol, sino evidentemente también depende del tipo de intermediario de permeación empleado. El producto comercial (Androgel) que contiene 70% en peso de etanol presenta claramente menos efectos secundarios que la formulación comparativa 1 (VB1), en la cual se usó etil-hexanoato de etllhexllo como intermediario de permeación (véase producto descrito en el documento EP-A 817 621).
Ejemplo 4: Caracterización reológica de la tolerancia al electrolito de sistemas de gel basados en ácido poliacrílico (p. ej. carbopol) versus sistemas de gel basados en una combinación de hidroxipropilcelulosa y Pemulen TR-1 (composición resistente a la transpiración) El ensayo simula la "resistencia a la transpiración" sobre la piel del sistema de gel descrito. Para ello se agregaron preparaciones de electrolito seleccionadas a la composición y se determinaron los parámetros Teológicos. La tolerancia al electrolito se caracterizó comparando la muestra no tratada con la muestra tratada con el electrolito.
La preparación se mezcló con 0,01% NaCI en forma cristalina y la sal fue incor- porada con agitación moderada.
A continuación se realizó inmediatamente la medición reológica. El aparato de medición era un viscosímetro rotativo RC 20 de la empresa Europhysics con termostato Peltier. La temperatura medida fue de 25CC, la tensión transversal dada (t) era de 150 Pascal. Se usó el cono de medición C50-1. 1. Androgel basado en ácido poliacrílico (carbopol) (Androgel®) 2. Vehículo conforme a la invención basado en hidroxipropilcelulosa (Klucel HF) / Pemulen TR- , hidrogel según el ejemplo 2 3 . A raíz del contenido de electrolito, el límite de fluencia del Androgel descendió a aprox. 17% del valor Inicial. En cambio, el límite de fluencia de la variante de la invención basada en hidroxipropilcelulosa / Pemulen TR-1 se redujo solamente a aprox. 89 % del valor inicial.
Tabla 4: Para el sistema de la invención a base de hidroxipropilcelulosa / Pemulen TR-los resultados muestran una tolerancia claramente superior al electrolito. Este comportamiento coincide con las experiencias recogidas en la práctica. La preparación de la invención se puede aplicar sobre la piel son que se licué o se desprenda en gotas. En cambio el producto comercial Androgel se licúa y se desprende en gotas, lo cual se debe a la fuerte reducción del límite de fluencia.
Ejemplo 5: Se comparó el comportamiento de permeación de la sustancia activa eF-MENT de una composición de acuerdo con la invención que contenía 55 % en peso etanol y 10 % en peso carbonato de propileno y que había sido preparada previamente según el ejemplo 2, con el comportamiento de permeación de una composición más o menos similar a la del producto comercial Androgel.
Los experimentos se llevaron a cabo con una celda de difusión de Franz (véase T.J. Franz, Invest. Dermatol. 1975, 64, 191 ). Este modelo consta de una celda de difusión que se puede subdividir en un compartimiento dador y un comprartimiento aceptor. En este sistema, la piel actúa como barrera entre estos compartimientos. Para ello, la piel se dispone entre los compartimientos, de manera que el lado dérmico sea bañado por la solución del compartimiento aceptor. El compartimiento aceptor de la celda de difusión está comunicado con un aparato de HPLC, con lo cual es posible un análisis automático de alícuotas de la solución.
La composición concreta del hidrogel de la invención analizado se ha volcado en la tabla 5. Tabla 5: Se analizó la piel de ratones desnudos sin pelos (HsdCpb NMRI-nu/nu, Harían Bioservice, Walsrode).
La solución del comportamiento aceptor tenía la siguiente composición: Cloruro de potasio 0.4 g Fosfato ácido de potasio 0.06 g Cloruro de sodio 7.27 g Fosfato ácido de sodio dihidrato 0.06 g HEPES 5.96 g Sulfato de gentamicina 0.05 g ?-ciclodextrina 5.0 g Agua purificada hasta completar 1000 g En los experimentos se aplicaron alícuotas de 250µ? de la muestra sobre la superficie del lado epidérmico de la piel (45 cm2) con una jeringa. La muestra se frotó suavemente sobre la superficie de la piel con la punta de los dedos protegidos con guantes. Al cabo de 5 minutos después de la aplicación del gel se colocó una parte de la piel en la celda de difusión. La solución aceptora de la celda de Franz fue homoge-neizada continuamente. La superficie de permeacion de que se disponía era de 1,5 cm2. Después de fijar los intervalos de tiempo (3, 6, 9, 12, 15 y 18 h) se retiraron alícuotas de solución aceptora, se inyectaron en el aparato de HPLC y se analizaron automáticamente. El contenido de eF-MENT de la muestra fue cuantificado con ayuda de soluciones estándar, siendo medidas las soluciones estándar paralelamente y en las mis-mas condiciones de HPLC.
HPLC: Columna: Vértex con columna previa, Nucleosil - 100 C18.5 µ?t?, 125 x 3 mm Fase móvil: Acetonitrilo / agua (39/61) Tasa de flujo: 0,700 ml/mi'n Temperatura: 40°C Volumen de inyección: 200 µ? Longitud de onda de detección: 244 nm Tiempo de retención: eF-MENT 4,8 min.
Los resultados de los análisis se muestran en la figura 2 (el gel transdérmico #09W-140 sirve de ejemplo comparativo, el gel transdérmico #09W-141 es el ejemplo de la invención).
Los experimentos demuestran que la composición de la invención (#09W-141) presenta al mismo tiempo una tolerancia mejorada, mejores propiedades de aplicación y gran eficiencia de permeación de las sustancias activas que se aplican transdérmi-camente.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica en forma de hidrogel que contiene un diéster de ácido carboxílico, un alquilalcohol-C2-C4, por lo menos una sustancia activa y una matriz de polímero.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA PORQUE, el diéster de ácido carboxílico es un compuesto de la fórmula general (I) donde (i) R1 y R2 son, en cada caso, alqu¡l-Ci-C6, alquenilo-C2-C6-, alqu¡n¡lo-C2-C6, ci- cloalquilo-C4-C6, heterocicloalquilo-CrC6, fenilo, heretoarilo-CrCe, fenil- alqu¡lo-CrC4 o heteroarilalqu¡lo-C2-Cio, donde los grupos alquilo-, alquenilo- y alquinilo pueden estar interrumpidos cada vez, hasta tres veces por átomos de oxógeno y/o átomos de azufre, o (ii) R y R2 tienen, en cada caso, uno de los significados indicados más arriba y están unidos entre sí por medio de una unión C-C.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, CARACTERIZADA PORQUE, el diéster de ácido carboxílico es un compuesto de la fórmula general (II), o A o o (ii) donde el índice m es un número de 1 a 3 y R3 es hidrógeno o alquilo-C C4.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación 3, CARACTERIZADA PORQUE, m es 1 y R3 es metilo.
5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE el alquilalcohol-C2-C4 es etanol.
6. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE la sustancia activa es in esteroide.
7. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA PORQUE el es esteroide es un andrógeno.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA PORQUE el esteroide es un compuesto de la fórmula general (III) donde R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo- C1-C3 o un grupo hidroxilo que puede ser acetila-do, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son, en cada caso, hidrógeno o alquilo-CrC3, las líneas de puntos son, en cada caso, una unión opcional y A y B son en cada caso, un grupo carbonilo o un grupo X Y \ / donde X es un grupo hidroxilo o su éster de ácido carboxííico con 1-8 átomos de carbono e Y es hidrógeno o alquilo-Ci-C3.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADA PORQUE R7, R8 y R9 son hidrógeno.
10. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA PORQUE el esteroide es un compuesto de la fórmula general IV) donde X es un grupo hidroxilo o su éster de ácido carboxííico con 1-4 átomos de carbono, R4 es hidrógeno, fiuoro o un grupo hidroxilo, R5 y R6 son, en cada caso, hidrógeno, metilo o etilo y la línea de puntos es una unión opcional.
11. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA PORQUE el esteroide es un compuesto de la fórmula general (V) donde R4 es fluoro o hidrógeno y X es un grupo hidroxilo o su éster de ácido acético.
12. Composición de acuerdo con la reivindicación 11 , CARACTERIZADA PORQUE X es un grupo hidroxilo.
13. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 12, CA-RACTERIZADA PORQUE el esteroide está presente en combinación con por lo menos otra sustancia activa.
14. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE la matriz de polímero comprende un polímero de acrilo.
15. Composición de acuerdo con la reivindicación 14, CARACTERIZADA PORQUE el polímero de acrilo comprende un polímero entrecruzado de acrilato/C10-30 alquilacrilato.
16. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE la matriz de polímero comprende un derivado de celulosa.
17. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, CARACTERIZADA PORQUE contiene 0,01-5,0 % en peso de eF-MENT, 0,1-1 ,5 % en peso de polímero entrecruzado de acrilato/C 10-30 alquilacrilato, 0-1 ,0 % en peso de ácido poliacrílico, 0-2,0 % en peso de un derivado de celulosa, 5,0-20,0 % en peso de carbonato de propileno, 0,01-5,0 % en peso de glicerina, 0,01-5,0 % en peso de ciclo-meticona, 0,01-5,0 % en peso de Miristato de isopropilo, 20,0-50,0 % en peso de agua purificada, 30,0-60,0 % en peso de etanol y tris-(hidroxiymetil)-aminometano a pH 5-7.
18. Uso de un hidrogel como se ha definido en una de las reivindicaciones 6 a 16 para preparar un medicamento para el tratamiento de carencias de esteroide.
19. Uso de un diéster de ácido carboxílico para mejorar la permeación transdérmica de una sustancia medicamentosa contenida en un hidrogel.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, CARACTERIZADA PORQUE el hidrogel es como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 17.
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