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ITMI961152A1 - Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele - Google Patents

Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele Download PDF

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ITMI961152A1
ITMI961152A1 IT96MI001152A ITMI961152A ITMI961152A1 IT MI961152 A1 ITMI961152 A1 IT MI961152A1 IT 96MI001152 A IT96MI001152 A IT 96MI001152A IT MI961152 A ITMI961152 A IT MI961152A IT MI961152 A1 ITMI961152 A1 IT MI961152A1
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IT
Italy
Prior art keywords
estradiol
formulation according
norethindrone acetate
diethylene glycol
norethindrone
Prior art date
Application number
IT96MI001152A
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English (en)
Inventor
Dario Carrara
Original Assignee
Permatec Nv
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Filing date
Publication date
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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno 0 progestinico o di loro miscele.
Campo dell'invenzione
La presente invenzione riguarda una nuova composizione per somministrazione transdermica di un estrogeno, di un progestinico o di una loro miscela. L'invenzione rivela una formulazione farmaceutica avente buone proprietà cosmetiche e basso potenziale di irritazione, utile ai fini di una terapia sostitutiva ormonale (HRT) per via transdermica. Detta formulazione permette la somministrazione di 17-beta-estradiolo ed acetato di noretindrone ad una velocità di permeazione che garantisce una concentrazione sistemica terapeuticamente efficace, contenente determinate quantità di sostanze chimiche che minimizzano le caratteristiche di barriera dello strato più superficiale dell'epidermide e permettono di ottenere una velocità di permeazione sostenuta. Dette sostanze chimiche sono: alcool grassi quali alcool laurilico, ndecanolo, alcool oleilico, ecc. e monoetil dietilen glicol etere in una combinazione ternaria che funge da veicolo costituito da etanolo, glicol propilenico ed acqua.
Ambito dell'invenzione
Mentre esistono molti brevetti e pubblicazioni disponibili che riguardano la somministrazione transdermica di farmaci steroidei e l'uso di promotori della permeazione, il richiedente non è a conoscenza di alcuno stato dell'arte che riguardi la composizione di promotori e veicoli nella forma semisolida di dosaggio qui descritta e che riguardi l'uso di tale composizione nella somministrazione transdermica di estrogeno, progestinico o una loro miscela.
La presente invenzione riguarda una nuova composizione basata sulla combinazione di promotori con un composto che funge da veicolo per la somministrazione transdermica di ormoni steroidei da soli o di una loro miscela. La formulazione secondo l'invenzione permette di ottenere concentraziuni terapeuticamente utili di ormoni steroidei quali estradiolo e noretindrone per terapia sostitutiva ormonale.
Quando la funzionalità ovarica decade per l'età, cioè durante la menopausa, oppure per uno stato patologico, o dopo ovariectomia, la conseguente mancanza di estradiolo endogeno può causare un certo numero di sintomi, quali vampate di calore, dolore ed aumentata ipocalcemia che può portare eventualmente ad osteoporosi. Una possibilità di evitare od alleviare questi sintomi è rappresentata dalla terapia sostitutiva ormonale, cioè somministrando al paziente una dose compensatoria di estrogeno.
I livelli plasmatici di estradiolo richiesti ai fini di un'efficacia clinica sono stati aggiornati da Powers fra 40 e 60 pg/ml. Questo intervallo di valori corrisponde ai valori plasmatici fisiologici delle donne in pre-menopausa durante la fase follicolare precoce.
Vari metodi o forme di dosaggio sono in uso o sono state proposte per la terapia sostitutiva a base di estradiolo, per esempio compresse, iniezioni, dispositivi ad impianto e dispositivi transdermici (cerotti o gel) ecc.
La terapia orale, utilizzando compresse, è ben accetta dal paziente, ma l'estradiolo viene rapidamente metabolizzato durante l'inattivazione epatica di primo passaggio da cui viene prodotto estrone, cosicché si rende necessaria un'alta dose di estradiolo per ottenere livelli clinici plasmatici appropriati di estradiolo e conseguentemente si producono alti livelli plasmatici di estrone al di sopra dei valori fisiologici. L'assorbimento per via gastrointestinale risulta in una cessione aumentata dell'estrogeno circolante al fegato, dove tale estrogeno viene in gran parte metabolizzato a coniugati inattivi e solo una frazione dell'ormone attivo entra nella circolazione sistemica ed il Fegato risponde a questa aumentata cessione con un aumento del metabolismo proteico e di quello lipidico, e queste attività possono comportare rischi potenziali. Esempi di queste modificazioni includono aumentata sintesi epatica dei substrati della renina, della globulina legante gli ormoni sessuali, e modificazioni del metabolismo del colesterolo e delle lipoproteine lipidiche.
L'uso di iniezioni e di dispositivi ad impianto parenterali o di pillole per innesto sottocutaneo, pur consentendo di evitare la metabolizzazione di primo passaggio, è molto meno conveniente per il paziente e così queste forme di dosaggio non sono diffuse. La somministrazione transdermica di estradiolo è il dispositivo di cessione cutaneo che rilascia estradiolo nella circolazione sistemica attraverso lo strato corneo a velocità costante. Studi clinici mostrano gli effetti benefici sul plasma dell'estradiolo per via transdermica. Gonadotropine, maturazione dell'epitelio vaginale, parametri metabolici di riassorbimento osseo e sintomi tipici della menopausa (vampate di calore, disturbi del sonno, fastidi genitourinari e alterazioni dell'umore) sembrano essere comparabili a quelli che accompagnano la somministrazione degli estrogeni per vie orale e subcutanea, mentre gli effetti indesiderati dell'estrogeno per via orale sul metabolismo epatico vengono evitati (Balfour 1990)■
I medici generalmente prescrivono un estrogeno in combinazione con un progestinico a donne in post-menopausa che non hanno subito isterectomia. L'estrogeno non controbilanciato causa iperstimolazione endometriale causando sanguinamento vaginale irregolare, icerplasia endometriale e cancro. Solo l'addizione di progestinico può proteggere l'endometrio permettendo allo stesso tempo di mantenere gli effetti benefici dell'estrogeno per quanto riguarda la sintomatologia e l’apparato scheletrico. Secondo la letteratura, la dose transdermica di acetato di noretindrone richiesta per controbilanciare l'iperstimolazione estrogenica dell'endometrio è di circa 200-300 mcg/die (Whitehead 1990).
L'estradiolo transdermico deve essere somministrato costantemente o in un ciclo di 28 giorni, che consiste in un trattamento di tre settimane seguito da un intervallo di una settimana libero da trattamento (nel corso del quale può verificarsi sanguinamento vaginale). La terapia continua potrebbe essere particolarmente adatta per le donne che hanno subita isterectomia o per quelle in cui i sintomi da deficit di estrogeno si verificano durante gli intervalli liberi.
Il trattamento addizionale con il progestinico dovrebbe essere seguito da pazienti con utero intatto per 10 - 15 giorni consecutivi ogni mese. Sanguinamento da sospensione si verificherà generalmente al termine di ogni fase della terapia progestinica in entrambi i casi in cui il trattamento con estrogeno sia ciclico o continuo.
La terapia continua / combinata (estrogeno continuo con progestinico continuo) presenta il vantaggio di non causare sanguinamento da sospensione.
La somministrazione transdermica di farmaci offre, rispetto alle vie di somministrazione più tradizionali, diversi vantaggi sia da un punto di vista terapeutico che dal punto di vista dell'accettazione da parte del paziente. Un maggior svantaggio di questa terapia, tuttavia, è rappresentato dal limite della quantità di farmaco che può essere trasportato attraverso la cute. Tale limite è dovuto a molti fattori. Dal momento che la cute è una barriera protettiva per natura, le velocità di trasporto della maggior parte dei composti attraverso la cute sono piuttosto lente. Si accetta generalmente che una superficie di applicazione del cerotto maggiore di 50-100 cm comporterebbe in una difficoltà di applicazione. L'applicazione, perciò, di una forma semisolida di dosaggio transdermica, quale un gel, una crema, un unguento, un liquido, ecc. aumenta l'accettabilità da parte del paziente e l'area di applicazione può essere maggiore.
Per superare le caratteristiche di barriera dello strato corneo e facilitare l’assorbimento percutaneo dell'agente attivo, vengono descritti molti composti come promotori di penetrazione, quali azone, glicol, pirrolidone, alcool grasso, acido grasso e loro esteri, ecc., menzionati da Mollgaard in "Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement", Marcel Dekker, New York 1993. pagine 229-242.
EPA 0 367431 descrive alcool alifatici, quali alcool isopropilico ed alcool isobutilico che vengono comunemente utilizzati in una formulazione topica transdermica che potenzia la velocità di cessione transdermica di farmaci steroidei.
EPA 0 573 133 rivendica un dispositivo transdermico contenente gestodene in combinazione con uno o più estrogeni. E' pure descritta l'inclusione di promotori di penetrazione cutanea.
FR 2 518879 rivendica un medicamento a base di estradiolo per il trattamento postmenopausale. Questo semplice medicamento è un gel idroalcoolico in cui l'estradiolo è disciolto nei veicoli sopra menzionati ed è prescritto per la somministrazione per via transdermica dell'estradiolo.
EPA 0 279 977 descrive un dispositivo transdermico per la somministrazione di progesterone e di un estere di estradiolo da soli o combinati utilizzando una matrice polimerica contenente il/i farmaco/i con un promotore di penetrazione, quale monococoato di saccarosio, monooleato di glicerolo, monolaurato di saccarosio, monolaurato di glicerolo, ecc.
USP 5 023 084 rivendica un dispositivo transdermico di estrogeno/progestinico comprendente uno strato polimerico costituito da un adesivo polimerico, quale poliacrilico, silicone o altri adesivi polimerici adatti ed alcool decilico o acido caprico quale promotore di penetrazione.
GB 2 208 147 A descrive un tipo di reservoir transdermico con membrana controllata per la somministrazione di estrogeno e progestinico, contenente etanolo quale agente che promuove l'assorbimento percutaneo.
W0 90/11 064 descrive la composizione di un promotore di penetrazione cutanea per estrogeno e progestinico o una loro miscela. La composizione contiene monoetil o monometil dietilen glicol etere in aggiunta a glicol propilenico monolaurato, metil laurato o simili.
Nessuna delle invenzioni 0 delle pubblicazioni sopra menzionate riportavano studi che riguardassero alcool laurilico insieme a monoetil dietilen glicol etere in un composto ternario che funge da veicolo in una forma semisolida di dosaggio, ideata per la somministrazione simultanea per via transdermica di estradiolo ed acetato di noretindrone.
Uno scopo della presente invenzione è quello di ottenere anche una formulazione transdermica che possa cedere a velocità controllate sia un estrogeno che un progestinico combinati con adeguati promotori di permeazione. Ciò è molto importante dal momento che è cosa nota che la permeabilità transdermica è principalmente influenzata sia da caratteristiche fisico-chimiche degli agenti permeanti che dall'interazione degli agenti permeanti con i promotori. Un dato promotore, così, potrebbe dimostrarsi soddisfacente per un ormone e allo stesso tempo non fare aumentare la permeabilità dell'altro ormone. Ciò è ben illustrato da Chien nel suo capitolo su "Development Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems" in Transdermal Therapeutic Systemic Medications, Marcel Dekker Ine., New York, 1989. pagg. 25“8l. che metteva in evidenza come un promotore di penetrazione aumenti la permeazione di differenti composti in gradi differenti.
Non si conosce un promotore o una combinazione di promotori che mostri l'effetto di potenziamento della penetrazione transdermica per qualunque agente attivo o farmaco. Quale esempio possiamo riportare i risultati di questo autore come qui di seguito indicato:
Potenziamento della permeabilità della pelle verso vari farmaci differenti tipi di promotori
Fattore di potenziamento
Propi 1— Propi 1 De Farmaco mi ristrato oleato Azone so
Progesterone 4.56 5.36 5.96 Estradiolo 9.33 14.62 20 17 Idrocort isone 4.57 5.01 613 Indometacin 3.77 4.67 14 49
Fattore di potenziamento = (velocità di permeazione su pelle con promotore/ (veloci tà di permeazione su pelle normalizzata) tore .
Inoltre, un altro argomento a Favore della nostra posizione viene acquisito qualora i risultati riportati da Chien vengano analizzati. Egli ha evidenziato in una pubblicazione la dipendenza del fattore di potenziamento della permeazione cutanea del progesterone dalla lunghezza della catena alchilica dell'acido grasso saturato in "Transdermal Therapeutic Systemic Medications" , ed ha riscontrato il maggior effetto ui potenziamento utilizzando acido caproico (C8), tuttavia io stesso autore descrive in USP 5 145 682 che il miglior promotore per l'estradiolo è l'acido decanoico (CIO). Questi risultati ci portano alla stessa conclusione di Chien in "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, New York 1987. pagg. 25-81, che conclude che l'efficacia del promotore di penetrazione cutanea per un agente specifico attivo dipende dal tipo, dalla concentrazione e dal modo in cui il promotore di penetrazione viene ceduto dai dispositivi.
Lo stato dell'arte qui presentato prova chiaramente che almeno per composti steroidei, come mostrato nella presente domanda di brevetto, non esiste una combinazione universale di promotori di penetrazione e che la velocità adeguata di permeazione attraverso la cute può essere raggiunta solo analizzando differenti tipi di composti a differenti concentrazioni. Sebbene lo stato dell'arte fosse utile per un approccio teorico, i risultati sono emersi dall'attenta investigazione di variabili multiple.
Sommario dell'invenzione
E' stato ora sorprendentemente trovato che è possibile raggiungere una velocità di penetrazione terapeuticamente efficace, sostenuta e controllata degli ormoni steroidei attraverso la cute con l'aiuto dei mezzi secondo l'invenzione. Si rivendica una forma semisolida di dosaggio che permetta di ottenere una cessione transdermica terapeuticamente efficace di estrogeno o progestinico sintetico o una loro miscela.
E' stato sorprendentemente scoperto che la formulazione qui descritta realizza una velocità di permeazione maggiore in condizioni non occlusive. Al contrario, la velocità di permeazione con Oestrogel ® (Besins Iscovesco) mostra valori più alti quando gli studi di permeazione in vitro vengono condotti in condizioni occlusive.
E' stato sorprendentemente scoperto che nella somministrazione di acetato di noretindrone , l'alcool laurilico agisce come il promotore più adatto. Così, un rapporto di permeazione acetato di noretindrone/estradiolo più alto è ottenuto utilizzando alcool laurilico allo stesso rapporto di concentrazione acetato di noretindrone/estradiolo della formulazione.
E' stato trovato che quando l’estradiolo e l'acetato di noretindrone sono combinati, si verifica un'interferenza nel processo di permeazione fra entrambi gli agenti attivi.
E’ stato sorprendentemente trovato che l'alcool laurilico è un buon promotore della penetrazione nella fase iniziale e che il monoetil dietilen glicol etere è un buon promotore della penetrazione nelle fasi successive.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Uno scopo della presente invenzione è quello di rendere disponibile una formulazione che mostri un adeguato effetto di potenziamento della penetrazione cutanea per molti composti steroidei, quali l'estradiolo , il noretindrone o una loro miscela.
Il principale scopo della presente invenzione è quello di rendere disponibile un gel che mostri un potenziamento di penetrazione transdermica adeguato ed efficace per l'estradiolo e l'acetato di noretindrone o una loro miscela.
In accordo a questo, è uno scopo della presente invenzione quello di rendere disponibile la composizione di un promotore di permeazione cutanea comprendente un primo componente che sia un alcool grasso dato dalla formula CH3-(CH2)n -CH2OH, in cui n è un numero intero da 8 a 16, preferibilmente da 8 a 12, più preferibilmente 10; ed un secondo componente costituito da monoalchiletere del dietilenglicole, preferibilmente monoetil dietilen glicol etere o monometil dietilen glicol etere e più preferibilmente monoetil dietilen glicol etere, in un veicolo o diluente costituito da un alcanolo avente da 2 a 4 acomi di carbonbio preferibilmente etanolo; un polialcool, preferibilmente glicol propilenico. ed acqua.
E’ stato scoperto che in una formulazione transdermica comprendente estradiolo ed acetato di noretindrone quali agenti attivi, alcool laurilico e monoetil dietilen glicol etere quali promotori di penetrazione in una composizione ternaria che funge da veicolo comprendente etanolo, glicol propilenico ed acqua, utilizzando un polimero o copolimero di acido acrilico quale agente formante gelificazione, ed in particolare un Carbomer, permette di ottenere una concentrazione piasmatica terapeuticamente efficace di entrambi gli ormoni per un periodo di tempo di 24 ore. Ciò è quanto si è concluso quando uno studio di biodisponibilità della formulazione sopra indicata è stato condotto in volontarie in post-menopausa.
Sebbene il meccanismo di tale effetto dello strato corneo nella presente invenzione non sia completamente chiaro in base alle conoscenze scientifiche attuali, esso può essere inteso in questi termini:
L'alcool grasso è principalmente distribuito a livello dello strato corneo a causa della sua lipofilia ed interagisce con i lipidi dello strato corneo.
Il monoetil dietilen glicol etere discioglie gli agenti attivi sia idrofilici che lipofilici presenti nella formulazione e facilita la penetrazione degli agenti attivi nella cute.
Un alcanolo monoossidrilico a basso numero di atomi di carbonio, quale l'etanolo, ha anche la funzione di aumentare la fluidità del liquido dello strato corneo oppure ha la funzione di estrarre i lipidi dallo strato corneo.
Il glicol propilenico, un veicolo farmaceutico diffuso, agisce quale cosolvente dei farmaci, quindi aumenta la solubilità dell’agente attivo della formulazione e dissolve la cheratina intracellulare dello strato corneo e quindi aumenta la mobilità del farmaco.
L'acqua serve ad aumentare la solubilità di un agente attivo idrofilico della formulazione e ad accelerare la cessione dell'agente attivo lipofilico dalla formulazione in aggiunta ad una idratazione della cute.
Un polimero o copolimero di acido acrilico quale il Carbomer agisce come un agente gelificante e facilita la cessione dell'agente attivo lipofilico e del promotore di penetrazione. Una ammina terziaria, quale trietanolammina, ha la funzione di ispessire e neutralizzare la formulazione.
La presente invenzione riguarda una nuova composizione terapeutica per applicazione transdermica all'uomo e riguarda un metodo per rendere disponibile mediante tale composizione un dosaggio controllato di estradiolo e acetato di noretindrone. La nuova composizione comprende estradiolo e acetato di noretindrone o una loro miscela in una forma gel di dosaggio ottimizzata per l'adeguata velocità di permeazione, cosicché la concentrazione dei farmaci nel plasma sanguigno del paziente venga mantenuta entro livelli desiderabili ai fini di un’efficacia clinica ottimale.
La dose giornaliera terapeuticamente efficace è di circa 40-50 mcg/die di estrogeno a base di 17-beta-estradiolo e di circa 200-250 mcg/die di progestinico a base di acetato di noretindrone secondo lo stato dell'arte. (Powers 1985 e Whitehead 1990).
Sorprendentemente, quando abbiamo combinato l'estradiolo e l'acetato di noretindrone è stata riscontrata un'interferenza nel processo di permeazione, tale interferenza non è stata menzionata nello stato dell'arte che descrive la somministrazione combinata transdermica di estrogeno e progestinico.
Non è in alcun modo ovvio che un particolare progestinico sintetico potrebbe essere effettivamente somministrato per via transdermica con o senza promotore di penetrazione, ed essenzialmente in una quantità sufficiente a contrastare l'iperplasia endometriale da estrogeno.
L'uso di una combinazione di due o più composti di promotori di penetrazione cutanea frequentemente dà quale risultato effetti maggiori, quali maggior assorbimento transdermico, ma è ora qui detto che la combinazione di promotori di penetrazione dava quale risultato un assorbimento percutaneo controllato e sostenuto degli ormoni in un periodo di tempo di 24 ore.
La letteratura scientifica insegna che un reale effetto sinergico viene ottenuto quando la combinazione di promotori della penetrazione ottiene un maggior effetto rispetto ai componenti singoli usati da soli.
E' stato trovato che l'alcool laurilico dà luogo ad un fattore di potenziamento più alto nelle fasi iniziali, mentre è stato trovato che il monoetil dietilen glicol etere aumenta le velocità di permeazione degli ormoni nelle fasi successive. Inoltre, una miscela dei promotori di penetrazione sopra menzionati ci porta ad ottenere livelli plasmatici ormonali adeguati e sostenuti in un periodo di tempo di 24 ore, come è stato dimostrato nello studio di biodisponibilità in donne in post-menopausa qui riportato .
Nella forma preferita della presente invenzione, l'estradiolo e l'acetato di noretindrone sono disciolti in detta forma gel di dosaggio, come agenti farmacologicamente attivi compresi fra 0,02 e 0,09 % in peso, preferibilmente fra 0 ,04 e 0,07 % e più preferibilmente 0,06 % in peso per l'estradiolo; e fra 0,30 e 1,50 % in peso, preferibilmente fra 0 ,60 e 1,20 % e più preferibilmente 1,20 % in peso per l'acetato di noretindrone. L'alcool grasso scelto, l'alcool laurilico. è compreso fra 0,40 e 6.00 % in peso, preferibilmente fra 1,00 e 4,00 % e più preferibilmente 2,00 % e il monoetil dietilen glicol etere è compreso fra 1,00 e 15.00 % in peso, preferibilmente fra 2,50 e 10.00 % e più preferibilmente 5.00 % termini di peso.
Gli agenti attivi ed i composti che promuovono la velocità di penetrazione degli ormoni sono disciolti in una composizione ternaria che funge da veicolo ed è costituita da un alcanolo avente 2-4 C, preferibilmente etanolo; un polialcool, preferibilmente glicol propilenico ed acqua demineralizzata.
E così la formulazione finale comprende: estradiolo in quantità da 0,02 a 0,09% peso, preferibilmente da 0,04 a 0,07% e più preferibilmente 0,06%, noretindrone acetato da 0,30 a 1,50% in peso. preferibilmente da 0 .60 a 1,20% e ancora più preferibilmente 1,20%, alcool laurilico da 0,40% a 6,00% in peso, preferibilmente da 1,00 a 4,00% e ancor più preferibilmente 2.00%, dietilenglicole monoetiletere da 1,00 a 15,00% in peso, preferibilmente da 2,50 a 10,00% e ancor più preferibilmente 5,00%. etanolo da 20,00 a 65,00%, preferibilmente da 30,00 a 55,00% e ancor più preferibilmente 44,49%, propilenglicole da 1,00 a 12,00% preferibilmente da 3,00 a 9.00 e ancor più preferibilmente 6,00%, acqua da 20,00 a 65,00% peso, preferibilmente da 30,00 a 55.00% e ancor più preferibilmente 39.45%.
Infine gli altri componenti per completare la formulazione sono: Carbomer da 0,50 a 4,00% peso, preferibilmente da 1,00 a 2,50% e ancor più preferibilmente 1,20%. la trietanolammina da 0,05 a 1,00% in peso, preferibilmente da 0,10 a 0,60% e ancor più preferibilmente 0.40% e il profumo da 0,05 a 0,50% in peso, preferibilmente da 0,10 a 0,30% e ancor più preferibilmente 0.20%.
Le percentuali sono state espresse rispetto al peso totale di detta forma gel di dosaggio.
Definizione dei termini
"Potenziamento di penetrazione” o "potenziamento di permeazione" come usati qui si riferiscono ad un aumento della permeabilità della cute ad un agente farmacologicamente attivo, cioè in modo tale da aumentare la velocità alla quale il farmaco permea attraverso la cute ed entra nel circolo sistemico. La permeazione potenziata ottenuta attraverso l'uso di tali promotori ed in particolare, attraverso l'uso della combinazione di potenziatori della presente invenzione, può essere osservata misurando la velocità di diffusione del farmaco attraverso la cute animale o la cute umana utilizzando una camera a diffusione come descritto qui negli esempi.
Un promotore di permeazione "efficace" od "adeguato" come usato qui vuole indicare un promotore di permeazione che renderà possibile l'aumento desiderato della permeabilità cutanea e in modo corrispondente, la desiderata profondità di penetrazione, la desiderata velocità di somministrazione e la desiderata quantità di farmaco ceduto.
Nel termine cessione "transdermica", i richiedenti intendono includere entrambe le vie di somministrazione transdermica {o "percutanea" ) e transmucosa, cioè la cessione attraverso il passaggio di un farmaco attraverso la cute o il tessuto mucoso fino al circolo sanguigno.
I termini "Carrier" o "veicoli" come usati qui si riferiscono a materiali di trasporto adatti alla somministrazione transdermica del farmaco e includono qualsiasi materiale di tal genere noto allo stato dell'arte, per esempio qualsiasi liquido, gel, solvente, diluente liquido, solubilizzante o simili, che non sia tossico e che non interagisca con altri componenti della composizione in modo deleterio. Esempi di veicoli adatti all'uso di cui qui si tratta includono acqua, alcool, polialcool e glicoli .
Con il termine "agente farmacologicamente attivo” o "farmaco" come usato qui si intende qualsiasi materiale o composto chimico adatto alla somministrazione transdermica o transmucosa che induce un effetto sistemico desiderato.
Con quantità "terapeuticamente efficace" di un agente farmacologicamente attivo, si intende una quantità non tossica, ma sufficiente di un composto, che permetta di ottenere l'effetto terapeutico desiderato.
I seguenti esempi sono intesi ad illustrare l'invenzione e non intendono essere limitativi. Tutte le percentuali sono espresse come % in peso.
Esempio 1
L'ormone estrogeno è preferibilmente l'estrogeno naturale 17-beta-estradiolo . Altri ormoni steroidei estrogenici possono essere usati in sostituzione parziale o completa del 17-betaestradiolo. Per esempio un estere che è biologicamente compatibile e può essere assorbito efficacemente per via transdermica. Gli esteri di estradiolo possono essere in via illustrativa estradiol-3 ,17-diacetato ; estradiol-3-acetato ; estradiol-17-acetato; estradiol-3 .17-divalerato; estradiol-3-valerato; estradiol-17-valerato ; 3-mono, 17-mono e 3,17diproprionato esteri, corrispondenti cipionato, eptanoato, benzoato ed esteri simili; etinil estradiolo; estrone ed altri steroidi estrogenici e loro derivati che è possibile somministrare per via transdermica. Possono essere utilizzate combinazioni degli steroidi sopra menzionati.
E' qui preferito l'acetato di noretindrone come progestinico. Altri progestinici possono essere utilizzati del tipo noretindrone, norgesterone, medroxiprogesterone, progesterone, acetato di progesterone, norgestrel, clormadinone, gestadene, ecc .
L'alcool laurilico ed il monoetiletere del dietilen glicole sono preferibilmente i composti promotori della permeazione.
Altri agenti promotori possono essere usati al posto dell'alcool laurilico. Altri agenti adatti , quali n-decanolo, acido laurico, alcool oleilico, ecc., potrebbero essere suggeriti agli esperti del campo in vista delle descrizioni qui contenute.
Un gel contenente estradiolo 0,06%, acetato di noretindrone 1,20% {rapporto acetato di noretindrone / estradiolo = 20:1), alcool laurilico 2,00%, monoetiletere del dietilen glicol 5 ,00 %, etanolo 44,53%, glicol propilenico 5.99%. acqua demineralizzata 39.43%· Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,39%. profumo 0,20%, è stato preparato in un contenitore di 250 mi, disperdendo il Carbomer nella quantità totale di acqua demineralizzata agitando a temperatura ambiente con un dispositivo di miscelamento a 300 rpm per evitare grumi ed intrappolamento di bolle d'aria. Il Carbomer è stato lentamente versato goccia a goccia nell'acqua. Dopo 1 ora, il glicol propilenico è stato aggiunto con continua miscelazione per omogeneizzare. Nel frattempo, la fase etanolica è stata preparata in un altro contenitore, disciogliendo l'estradiolo, l'acetato di noretindrone, l'alcool laurilico, il monoetiletere di dietilen glicol e il profumo nella quantità totale di etanolo. Poi, la fase etanolica è stata versata nella fase acquosa ed è stata agitata a 300 rpm fino ad ottenere omogeneità. Infine, agitando, è stata aggiunta la trietanolammina .
Esempio 2
Un gel contenente 0,04% di estradiolo, 0.60% di acetato di noretindrone (rapporto in peso acetato di noretindrone / estradiolo = 15:1), e inoltre acido laurico 1,00%, monoetiletere di dietilen glicol 5.01%. etanolo 47.16%, glicol propilenico 4,64%, acqua demineralizzat a 40,12%. Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,23%. è stato preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 3
Un gel contenente estradiolo 0.015%. acetato di noretindrone 0,450% (rapporto acetato di noretindrone estradiolo = 30:1), acido laurico 1,00%, monoetiletere di dietilen glicol 5.07%, etanolo 43,54%, glicol propilenico 4,99%. acqua demineralizzata 43,54%. Carbomer 1,20%, trietanolammina 0.20%, viene preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 4
Un gel contenente alcool laurilico al posto dell'acido laurico, in cui la composizione è: estradiolo 0,015%, acetato di noretindrone 0,45%. (rapporto acetato di noretindrone / estradiolo = 30:1)· alcool laurilico 1,00%, monoetiletere di dietilen glicol 5,07%, etanolo 43,52%, glicol propilenico 4,99%· acqua demineralizzata 43.52%, Carbomer 1,20%, trietanolammina 0.24% viene preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 5
Un gel contenente estradiolo 0,06%, etanolo 48,80%, glicol propilenico 6,06%, acqua demineralizzata 43,28%, Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,40%, profumo 0,20% viene preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 6
Un gel contenente acetato di noretindrone 1,20%, etanolo 48,22%, glicol propilenico 6,06%, acqua demineralizzata 42,69%, Carbomer 1.20%, Trietanolammina 0,43%, profumo 0,20% viene preparato secondo la tecnica descritta nell’esempio 1.
Esempio 7
Un gel contenente estradiolo 0,06%, acetato di noretindrone 1,20% (rapporto acetato di noretindrone / estradiolo = 20:1), etanolo 48,19%. glicol propilenico 5,98%, acqua demineralizzata 42,72%, Carbomer 1,20%. trietanolammina 0,43%, profumo 0,22%, viene preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 8
Un gel viene preparato fondamentalmente con la stessa formulazione dell'esempio 5. ma con l'aggiunta di alcool laurilico e di monoetiletere di dietilen glicol come promotore di penetrazione. La composizione risulta così essere:
Estradiolo 0,06%, alcool laurilico 2,00%, monoetiletere di dietilen glicol 5,00%, etanolo 45,22%, glicol propilenico 5-96%, acqua demineralizzata 39.96%· Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,40%, profumo 0.20%, viene preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 9
Un gel viene preparato fondamentalmente con la stessa formulazione dell'esempio 6, ma con l'aggiunta di alcool laurilico e di monoetiletere di dietilen glicol come promotore di penetrazione. La composizione preparata secondo la tecnica descritta nell'esempio 1 risulta così essere:
acetato di noretindrone 1,20%, alcool laurilico 2,01%, monoetiletere di dietilen glicol 5.02%, etanolo 44,52%, glicol propilenico 6,00%, acqua demineralizzata 39.46%, Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,39%, profumo 0,20%.
Esempio 10
Un gel contenente estradiolo 0,06%, acetato di noretindrone 1,20%, (rapporto acetato di noretindrone / estradiolo = 20 : 1), alcool laurilico 2,00%, etanolo 50,32%, acqua demineralizzata 44,61%, Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,40%, profumo 0,21% è stato preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 11
Un gel contenente estradiolo 0,06%, acetato di noretindrone 1,21%, (rapporto acetato di noretindrone / estradiolo = 20 : 1), monoetiletere di dietilen glicol 5,02%, etanolo 48,60%, acqua deinineralizzata 43,33%. Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,38%, profumo 0.20% è stato preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 12
Un gel contenente 0,03% di estradiolo, 0,60% di noretrindone acetato (rapporto noretindrone acetato/estradiolo = 20:1), 5-00% monoetiletere di dietilenglicole/, 45,83% di etanolo, 6,11% di propilenglicole , 40,63% di acqua demineralizzata, 1,20% di Carbomer, 0,40% di trietanolammina, 0,20% di profumo, è stato preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 13
Un gel avente sostanzialmente la stessa formulazione dell'esempio 12 ma con l'aggiunta di n-decanolo (n-decil alcool) quale promotore di penetrazione. La formulazione, preparata secondo la tecnica descritta nell'esempio 1, ha la seguente composizione: estradiolo 0,03%, noretindrone acetato 0,60% (rapporto noretindrone acetato/estradiolo = 20:1), n-decanolo 1,00%, dietilenglicol monoetiletere 5.0%, etanolo 45,36%, glicole propilenico 6,03%, acqua demineralizzata 40,21%, Carbomer 1,20%, trietilammina 0,40%, profumo 0,17%.
Esempio 14
Un gel avente sostanzialmente la stessa formulazione dell'esempio 12 ma con l'aggiunta di alcool oleilico quale promotore di penetrazione. La formulazione, preparata secondo la tecnica descritta nell'esempio 1, ha la seguente composizione:
estradiolo 0,03%, noretindrone acetato 0,60% (rapporto noretindrone acetato/estradiolo = 20:1), alcool oleilico 1,00%, dietilenglicol monoetiletere 5.00%, etanolo 45.35%. glicole propilenico 5.01%· acqua demineralizzata 40,77%. Carbomer 1,72%, trietilammina 0,22%, profumo 0,20%.
Esempio 15
Un gel avente sostanzialmente la stessa formulazione dell'esempio 12 ma con l'aggiunta di alcool laurilico quale promotore di penetrazione. La formulazione, preparata secondo la tecnica descritta nell'esempio 1, ha la seguente composizione:
estradiolo 0,03%. noretindrone acetato 0,60% (rapporto noretindrone acetato/estradiolo = 20:1), alcool laurilico 2,0%. dietilenglicol monoetiletere 5.0%, etanolo 45.44%, glicole propilenico 5.02%, acqua demineralizzata 40,30%, Carbomer 1,20%, trietilammina 0,20%, profumo 0,21%.
Esempio 16
Un gel contenente estradiolo 0,06%, acetato di noretindrone 0.50%, (rapporto noretindrone estradiolo circa S:l), alcool laurilico 1,99%. dietilenglicole monoetiletere 4,98%, etanolo 44,75%. propilenglicole 6,31%. acqua demineralizzata 39.62%, Carbomer 1,20%, trietanolammina 0,40%, profumo 0,19% è stato preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Esempio 17
Un gel contenente estradiolo 0,06l%, dimedrossiprogesterone acetato 0,297%, (rapporto medrossiprogesterone acetato / estradiolo circa 5:1), alcool laurilico 1,98%, dietilenglicole monoetiletere 5,10%, etanolo 44,98%, propilenglicole 5,96%, acqua demineralizzata 39,86%, Carbomer 1,20%, trietanolammina 0-39%. profumo 0,l8% è stato preparato secondo la tecnica descritta nell'esempio 1.
Studi di permeazione in vitro
Inoltre, sono stati condotti esperimenti di permeazione in vitro attraverso la cute addominale del porcellino d'india utilizzando la camera di diffusione schematicamente mostrata in figura 3· La cute addominale di esemplari femmina di porcellino d'india di età dagli 8 ai 16 mesi è stata rasata -2 ore prima di procedere alla loro uccisione per dislocazione cervicale. Sono stati utilizzati solo animali che mostravano assenza di lesioni. Una sezione di cute addominale a tutto spessore è stata tagliata chirurgicamente e collocata fra le sezioni di una camera a diffusione verticale avente superficie pari a 1,77 cmq, con l'epidermide rivolta verso l'alto. Una data quantità delle formulazioni farmaceutiche di cui sono stati riportati precedentemente esempi, è stata distribuita sull'epidermide mentre il derma era in contatto con una soluzione di solfato laurilico di sodio, a 34°C. L'assetto degli ormoni nel compartimento inferiore (fase di recettore) è stato monitorato prelevando campioni a determinati tempi e misurato successivamente usando un metodo a cromatografia liquida ad alta risoluzione (HPLC).
Gli esperimenti sono stati condotti in due differenti condizioni: in condizione occlusiva con un tappo di vetro, che evita l'evaporazione dei solventi volatili, ed in condizione non occlusiva, in cui invece il tappo usato permetteva l'evaporazione dei solventi volatili.
Le seguenti tabelle illustrano i risultati della permeazione in vitro.
In Tabella I sono riassunti i risultati ottenuti con l'esempio 2 e con Oestrogel {Besins Iscovesco) in condizioni occlusive e non occlusive.
I risultati ottenuti con Oestrogen ® erano circa 90 (novanta) volte maggiori durante l'esperimento in condizioni occlusive. Tuttavia, è stato sorprendentememte trovato che il nostro esperimento mostra valori di permeazione maggiori per il 17-betaestradiolo e l'acetato di noretindrone in condizioni non occlusive .
Abbiamo potuto concludere che il comportamento della nostra formulazione fosse dovuto alla sommazione di diversi fenomeni. Questi fattori sono elencati come segue:
a) La formulazione è in grado di colmare o riempire le normali irregolarità dell'epidermide. Un "reservoir" di sostanza veicolante è stato così generato, il che potenziava l'assorbimento percutaneo dei composti, anche se tutto l'etanolo evaporava.
b) Sembra che la nostra formulazione si avvantaggi della supersaturazione. In lozioni alcoolìche o gel, gli effetti sono prevedibili, ma per il nostro sistema più complesso, la perdita di solvente volatile (alcool) porta all'aumento dell'attività termodinamica nei veicoli residui, in virtù di una soluzione supersatura (Davis e Hadgraft in "Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement" , Marcel Dekker, New York 1993)·
c) Altri fenomeni potrebbero essere la capacità di produrre un film occlusivo invisibile che potrebbe Far diminuire la perdita transepidermica di acqua e potrebbe far incrementare il contenuto d'acqua dell'epidermide o lo stato di idratazione dello strato corneo. Un aumento del contenuto d'acqua dà quale risultato una maggiore elasticità ed una maggiore permeabilità dello strato corneo, mentre la riduzione del contenuto d'acqua porterà ad un effetto opposto (Roberts and Walker in Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement", Marcel Dekker
In Tabella II sono riportati i risultati ottenuti usando l'alcool laurilico e l'acido laurico come promotori di permeazione.
Contrariamente alla supposizione di Brian e Walters in "Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement", Marcel Dekker, New York 1993, che affermava che l'acido laurico fosse un promotore migliore rispetto all'alcool laurilico, in virtù dei risultati ottenuti con il naloxone. Nel nostro caso è stato trovato che entrambi i promotori sopra menzionati ottengono lo stesso fattore di potenziamento per l’estradiolo, tuttavia sorprendentemente per l'acetato di noretindrone la velocità di permeazione raggiunta usando l'alcool laurilico era due volte maggiore. Questi risultati confermano la nostra ipotesi che un promotore universale non esiste.
In base a questi risultati, potremmo valutare che la nostra formulazione con l'alcool laurilico è in grado di somministrare in vivo noretindrone/estradiolo in rapporto di permeazione maggiore con lo stesso rapporto di concentrazione acetato di noretindrone/estradiolo della formulazione.
Nella Tabella III sono illustrati i risultati di permeazione in vitro ottenuti con gli esempi 5 (solo estradiolo), 6 (solo acetato di noretindrone) e 7 (acetato di noretindrone ed estradiolo} tutti gli esempi sopramenzionati senza promotori e gli esempi 8 (solo estradiolo), 9 (solo acetato di noretindrone) e 1 (acetato di noretindrone ed estradiolo) contenenti promotori della penetrazione.
Questi risultati indicano chiaramente l’esistenza di un'interferenza fra gli ormoni nel processo di permeazione, poiché il 17-beta-estradiolo permeato dal gel di combinazione (estradiolo noretindrone acetato) è considerevolmente minore del 17-beta-estradiolo permeato da un gel di solo estradiolo. L'acetato di noretindrone permeato dal gel di acetato di noretindrone e quello permeato dal gel di combinazione non sono significativamente differenti quando nessun promotore è incluso nella formulazione, ma sorprendentemente è stato trovato un significativo aumento dei valori dell'acetato di noretindrone permeato dal gel di combinazione quando promotori della penetrazione sono inclusi nella formulazione.
In Tabella IV è mostrato l'effetto dei promotori presi singolarmente o in combinazione tra loro. E' stato trovato che l'alcool laurilico è un buon promotore della penetrazione nella prima fase (8 ore). e che il monoetiletere di dietilen glicol è un eccellente promotore della penetrazione in fasi successive (16 . 24 ore). Inoltre, l'associazione di alcool laurilico e monoetiletere di dietilen glicol preferita nella presente domanda di brevetto permette di ottenere un fattore di potenziamento elevato per un periodo di tempo di 24 ore.
Nella tabella V sono riportati i risultati di permeazione in vitro ottenuti con quattro formulazioni contenenti come promotore: monoetiletere del dietilenglicole da solo (esempio 12), n-decanolo e monoetiletere del dietilenglicole (esempio 13) , alcool oleilico con monoetiletere del dietilenglicole (esempio 14 ) ed alcool laurilico con monoetiletere del dietilenglicole (esempio 15}·
Confrontando i risultati ottenuti negli esempi 12 e 13 è stato trovato che il monoetiletere del dietilenglicole da solo e il ndecanolo insieme al monoetiletere del dietilenglicole raggiungono lo stesso fattore di potenziamento per quanto riguarda l'estradiolo tuttavia per noretindrone acetato la velocità di permeazione raggiunta con l'uso del n-decanolo risulta maggiore. Confrontando i risultati ottenuti negli esempi 14 e 15 si rileva che il monoetiletere del dietilenglicole in combinazione con l'alcool· oleilico oppure con l'alcool laurilico raggunge lo stesso fattore di potenziamento nel caso dell'estradiolo mentre nel caso del noretindrone acetato la velocità di permeazione è più elevata quando si impiega nella combinazione l'alcool laurilico.
Questi risultati supportano la nostra ipotesi sopra riportata che non esiste un promotore universale.
I risultati ottenuti negli esempi 12, 13. 14 e 15 mostrano chiaramente che l'alcool laurilico presenta il massimo fattore di potenziamento per quanto riguarda il noretindrone acetato mentre l'alcool oleilico presenta il massimo fattore di potenziamento per quanto riguarda l'estradiolo.
Nella tabella VI sono riportati i risultati della permeazione in vitro con i formulati degli esempi 16 e 17· Questi esempi usano estradiolo in combinazione con un progestinico scelto rispettivamente tra il noretindrone e il medrossiprogesterone acetato.
Biodisponibilità del 17-beta-estradiolo e dell'acetato di noretindrone in donne in post-menopausa.
La velocità di permeazione dell'estradiolo e dell'acetato di noretindrone ottenuta con la formulazione o composizione transdermica oggetto della presente invenzione, è stata valutata "in vivo" misurando i livelli plasmatici dell'estradiolo e del noretindrone in 8 donne in post-menopausa, applicando una dose giornaliera di 5 g della formulazione transdermica descritta nell'esempio 1, sulle braccia, sugli avambracci e sulle spalle. La durata dello studio era di 3 giorni, così sono state applicate 3 dosi giornaliere. Campioni di sangue sono stati prelevati al tempo 0 (valore basale), 2, 6, 12, 24, 30, 36, 48, 54, 60 e 12 ore dopo l'avvio dello studio. I livelli plasmatici dell'estradiolo e del noretindrone sono stati determinati tramite test ad immunofluorescenza correlato al tempo e tramite test immunoenzimatico, rispettivamente.
Le Tabelle VII e Vili ed i grafici di figure 1 e 2 illustrano il risultato ottenuto.
ω

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica in forma di gel idonea per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o di un principio attivo progestinico o di una miscela di entrambi, comprendente : - quale promotore di permeazione dei principi attivi suddetti una combinazione costituita essenzialmente da un alcool alifatico di formula generale CH3 {CH2 )n-CH2OH con n=8-16 e da un nonoalchiletere di dietilenglicole, - quale veicolo, una combinazione di un alcanolo a 2-4C, un glicole e acqua, - quale agente gelificante un polimero o copolimero di acido acrilico, - una ammina terziaria in funzione di agente di ispessimento e di neutralizzante .
  2. 2. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui i principi attivi sono 17-β-estradiolo e noretindrone presi separatamente o in combinazione tra loro.
  3. 3- Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui i principi attivi sono il 17-β-estradiolo e il noretindrone acetato presi separatamente o in combinazione tra loro.
  4. 4. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l'alcool alifatico è l'alcool laurilico e il monoalchiletere del dietilenglicole è il monometil o monoetiletere, l'alcanolo con 2-4C è etanolo, il glicole è propilenglicole , l'ammina terziaria è trietanolammina.
  5. 5- Formulazione secondo la rivendicazione 1 contenente da 0,02 a 0,09% peso di estradiolo. da 0,30 a 1,50% di noretindrone acetato, da 0 , 4 a 6% di alcool laurilico, da 1 a 15% di dietilenglicole monoetiletere, da 20 a 65% di etanolo, da 1 a 12% di propilenglicole, da 20 a 65% di acqua, da 0 , 5 a 4% di polimero o copolimero di acido acrilico, da 0,05 a 1% di trietanolammina.
  6. 6. Formulazione secondo la rivendicazione 1 contenente: 17-βestradiolo 0,06% peso, noretindrone acetato 1,2%, alcool laurilico 2%, dietilenglicole monoetiletere 5%. etanolo 44,49%, propilenglicole 6,0%, acqua 39.45%. polimero o copolimero di acido acrilico 1,2%, trietanolammina 0,40%, aromatizzanti 0,2%.
  7. 7. Formulazione secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui si impiega come polimero o copolimero dell'acido acrilico il prodotto Carbomer.
  8. 8. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui si impiega come promotore di permeazione anche l'acido laurico in quantità dell'1% in peso.
  9. 9. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui come principio attivo sono presenti 17-&-estradiolo e noretindrone acetato in rapporto in peso di 1:20.
  10. 10. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui il promotore di permeazione comprende anche n-decanolo in quantità dell'1% in peso sul totale della formulazione.
  11. 11. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui il promotore di permeazione comprende anche alcool oleilico in quantità dell'1% in peso sul totale della formulazione.
  12. 12. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui come principio attivo sono presenti 17-β-estradiolo e noretindrone in rapporto in peso 1:8.
  13. 13. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui come principio attivo sono presenti 17-β-estradiola e medrossiprogesterone acetato in rapporto in peso 1:5
IT96MI001152A 1996-06-06 1996-06-06 Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele IT1283102B1 (it)

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ES97108989T ES2198516T3 (es) 1996-06-06 1997-06-04 Una novedosa composicion para la administracion transdermica de un estrogeno, una progesterona o una mezcla de ambos.
EP97108989A EP0811381B1 (en) 1996-06-06 1997-06-04 A novel composition for transdermal administration of an estrogen, a progestin or a mixture thereof
AT97108989T ATE238801T1 (de) 1996-06-06 1997-06-04 Arzneimittel zur transdermalen verabreichung von einem östrogen oder progestin oder einer mischung davon
DE69721377T DE69721377T2 (de) 1996-06-06 1997-06-04 Arzneimittel zur transdermalen Verabreichung von einem Östrogen oder Progestin oder einer Mischung davon
DK97108989T DK0811381T3 (da) 1996-06-06 1997-06-04 Præparat til transdermal administration af en estrogen eller progestin eller en blanding deraf
NZ328021A NZ328021A (en) 1996-06-06 1997-06-05 Transdermal steroid gel medicament with permeation enhancer; contains c10-18 aliphatic alcohol and diethylene glycol monoalkyl ether as enhancer
US08/869,982 US5891462A (en) 1996-06-06 1997-06-05 Composition for transdermal administration of an estrogen
AU24729/97A AU712465B2 (en) 1996-06-06 1997-06-05 A novel composition for transdermal administration of an estrogen, a progestin or a mixture thereof
JP18569597A JP4293293B2 (ja) 1996-06-06 1997-06-05 エストローゲン、プロゲスチンあるいはそれら混合物の新規なる経皮投与用組成物
ZA9704981A ZA974981B (en) 1996-06-06 1997-06-05 A novel composition for transdermal administration of an estrogen, a progestin or a mixture thereof.
CA002207144A CA2207144C (en) 1996-06-06 1997-06-05 A novel composition for transdermal administration of an estrogen, a progestin or a mixture thereof
TW086107807A TW565462B (en) 1996-06-06 1997-06-06 A novel composition for transdermal administration of estrogen, progestin or a mixture thereof
ARP970102497A AR007530A1 (es) 1996-06-06 1997-06-06 Gel para la administracion transdermica

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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
ES2318233T3 (es) 1997-11-10 2009-05-01 Strakan International Limited Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona.
JP3987655B2 (ja) * 1998-03-03 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬を含有した経皮適用製剤又は坐剤
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
GB9828480D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Dermatech Limited Transdermal drug delivery system
AU769315B2 (en) 1999-08-24 2004-01-22 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7029694B2 (en) * 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
CA2406064C (en) * 2000-04-26 2011-03-15 Watson Pharmaceuticals, Inc. Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy
DE10025970C2 (de) * 2000-05-25 2002-04-25 Lohmann Therapie Syst Lts Estrogenhaltiges Pflaster mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose und einem Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer und seine Verwendung
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
DE60143360D1 (de) 2000-08-03 2010-12-09 Antares Pharma Ipl Ag Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen, die ausreichende therapeutische Spiegel garantiert
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20040062794A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Lee Shulman 17Beta- estradiol/levonorgestrel transdermal patch for hormone replacement therapy
FR2848112B1 (fr) * 2002-12-10 2007-02-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
US7572780B2 (en) * 2003-01-21 2009-08-11 Dimera, Incorporated Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease
FR2851470B1 (fr) * 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US20040253326A1 (en) * 2003-02-25 2004-12-16 Mesko Charles A. Composition for increasing levels of hormones and a method for preparation of said composition
CN1997357A (zh) * 2003-03-11 2007-07-11 安塔雷斯制药Ipl股份公司 透皮或透粘膜应用活性剂的用途和制剂
US7858607B2 (en) * 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
JO2492B1 (en) 2003-04-28 2009-10-05 شيرينج ايه جي A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients
US7879357B2 (en) 2003-04-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
US7387788B1 (en) 2003-10-10 2008-06-17 Antares Pharma Ipl Ag Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
MXPA06003316A (es) 2003-10-10 2006-06-08 Antares Pharma Ipl Ag Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel.
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US7425340B2 (en) 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
JP4969050B2 (ja) * 2005-01-07 2012-07-04 ロート製薬株式会社 皮膚外用剤
JP2007045808A (ja) * 2005-01-07 2007-02-22 Rohto Pharmaceut Co Ltd 皮膚外用剤
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
US8067399B2 (en) 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
KR100699582B1 (ko) 2005-07-11 2007-03-23 삼성전기주식회사 출력 버퍼회로
FI3456329T3 (fi) 2005-10-12 2025-02-27 Besins Healthcare Lu Sarl Parannettu testosteronigeeli ja käyttömenetelmä
US20070254036A1 (en) * 2006-04-13 2007-11-01 Besins Healthcare Sa Treatment of menopause associated symptoms
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
US8507467B2 (en) 2007-09-20 2013-08-13 Shiseido Company, Ltd. Transdermally absorbable preparation
CA2730787A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 David M. Cohen Topical drug delivery system
US10080760B2 (en) 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
FR2954980B1 (fr) 2010-01-04 2012-02-10 Guillemot Corp Joystick a ressorts de compensation, procede de fabrication et manette correspondants.
AR086400A1 (es) 2011-05-13 2013-12-11 Trimel Pharmaceuticals Corp Formulaciones en gel intranasal de testosterona en dosis de menor potencia y uso de las mismas para el tratamiento de la anorgasmia o el trastorno de deseo sexual hipoactivo
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
JP5820206B2 (ja) * 2011-09-13 2015-11-24 日東電工株式会社 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
JP5820207B2 (ja) 2011-09-13 2015-11-24 日東電工株式会社 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
US10206932B2 (en) 2014-05-22 2019-02-19 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
KR20170040209A (ko) * 2014-07-29 2017-04-12 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 경피 크림
US10264664B1 (en) 2015-06-04 2019-04-16 Vlt, Inc. Method of electrically interconnecting circuit assemblies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10493049B2 (en) 2016-02-10 2019-12-03 Niracle LLC Applicator-based transdermal drug delivery system for administration of drugs in combination with topical formulations
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10556717B2 (en) 2017-03-10 2020-02-11 E-Pac Packaging Services Co. Ltd. Packaging assembly comprising a tightening portion, a box portion, a flexible strip and a pair of securing members
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN117545474A (zh) 2021-11-08 2024-02-09 李维庸 一种用于向患者递送药物的透皮给药系统

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4315925A (en) * 1980-05-30 1982-02-16 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering natural female sex hormones
FR2518879A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
US5145682A (en) * 1986-05-30 1992-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
CH674618A5 (it) * 1987-04-02 1990-06-29 Ciba Geigy Ag
US4942158A (en) * 1988-10-13 1990-07-17 Eastman Kodak Transdermal steroid penetrant compositions and methods utilizing isopropanol and isobutanol
ATE132751T1 (de) * 1988-10-27 1996-01-15 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
ATE107517T1 (de) * 1989-05-25 1994-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermales therapeutisches mittel.
US4956171A (en) * 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5453279A (en) * 1992-04-21 1995-09-26 Tbs Laboratories, Inc. Enhancing transdermal absorption compositions; transdermal dosage form; and process

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI961152A0 (it) 1996-06-06
ZA974981B (en) 1998-01-23
DE69721377T2 (de) 2004-04-01
ATE238801T1 (de) 2003-05-15
US5891462A (en) 1999-04-06
EP0811381A1 (en) 1997-12-10
DE69721377D1 (de) 2003-06-05
ES2198516T3 (es) 2004-02-01
AU2472997A (en) 1997-12-11
TW565462B (en) 2003-12-11
EP0811381B1 (en) 2003-05-02
JP4293293B2 (ja) 2009-07-08
IT1283102B1 (it) 1998-04-07
NZ328021A (en) 1997-11-24
CA2207144C (en) 2008-07-29
AU712465B2 (en) 1999-11-04
JPH1072351A (ja) 1998-03-17
DK0811381T3 (da) 2003-08-25
CA2207144A1 (en) 1997-12-06
AR007530A1 (es) 1999-11-10

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