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MXPA05011454A - Ligandos de receptores de canabinoides y sus usos. - Google Patents

Ligandos de receptores de canabinoides y sus usos.

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Publication number
MXPA05011454A
MXPA05011454A MXPA05011454A MXPA05011454A MXPA05011454A MX PA05011454 A MXPA05011454 A MX PA05011454A MX PA05011454 A MXPA05011454 A MX PA05011454A MX PA05011454 A MXPA05011454 A MX PA05011454A MX PA05011454 A MXPA05011454 A MX PA05011454A
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MX
Mexico
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compound
chlorophenyl
alkyl
salt
solvate
Prior art date
Application number
MXPA05011454A
Other languages
English (en)
Inventor
Lee Dow Robert
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
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Publication date
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Abstract

En la presente, se describen compuestos de formula (I) y (II) que actuan como ligandos de receptores de cannabinoides, y sus usos en el tratamiento de enfermedades conectadas con la mediacion de receptores de cannabinoides en animales (ver formula (I) y (II)).

Description

LIGAN DOS DE RECEPTORES DE CANAB1N01DES Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de pirazol e ¡midazol bicíclicos como ligandos de receptores de cannabinoides, en particular antagonistas del receptor CB1 , y sus usos para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por antagonistas de receptores de cannabinoides. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad es un problema de salud pública importante debido a su prevalencia cada vez mayor y los riesgos para la salud asociados. La obesidad y el sobrepeso se definen, en general, mediante el índice de masa corporal ("body mass índex", BMI), que se correlaciona con la grasa corporal total, y estima el riesgo relativo de enfermedad. El BMI se calcula mediante el peso en kilogramos dividido entre la altura en metros cuadrados (kg/m2). El sobrepeso se define, de forma típica, como un BMI de 25-29,9 kg/m2, y la obesidad se define, de forma típica, como un BMI de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guídelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, publicación NHI n° 98-4083 (1998).
El aumento de la obesidad es un problema debido a los excesivos riesgos para la salud asociados con la obesidad, incluyendo la enfermedad cardíaca coronaria, accidentes cerebrovascularse, hipertensión, diabetes mellitus de tipo 2, dislipidemia, apnea del sueño, osteoartritis, enfermedad de la vejiga urinaria, depresión y ciertas formas de cáncer (por ejemplo, endometrial, de mama, de próstata y de colon). Las consecuencias negativas para la salud de la obesidad hacen que sea la segunda causa principal de muerte prevenible en EEUU, e imparte un efecto económico y psicosocial significativo en la sociedad. Véase, McGinnís M., Foege W.H., "Actual Causes of . Death ¡n the United States," JAMA, 270, 2207-2212 (1993).
La obesidad ahora se reconoce como una enfermedad crónica que requiere tratamiento para reducir sus riesgos para la salud asociados. Aunque la pérdida de peso es una consecuencia importante del tratamiento, uno de los principales objetivos del tratamiento de la obesidad es mejorar los valores cardiovasculares y metabólicos para reducir la morbilidad y mortalidad relacionadas con la obesidad. Se ha demostrado que una pérdida de 5-10% de peso corporal puede mejorar sustancialmente los valores metabólicos, como la glucosa sanguínea, la presión sanguínea y las concentraciones de lípidos. Por tanto, se cree que una reducción intencionada de 5-10% en el peso corporal puede reducir la morbilidad y mortalidad.
Los fármacos recetados disponibles en la actualidad para tratar la obesidad en general reducen el peso induciendo la saciedad, o disminuyendo la absorción de la grasa dietética. La saciedad se alcanza aumentando los niveles sinápticos de norepinefrina, serotonina o ambas. Por ejemplo, la estimulación de los receptores de serotonina del subtipo 1 B, 1 D y 2C, y los receptores 1- y 2-adrenérgicos, disminuye la ingestión de alimento mediante la regulación de la saciedad. Véase, Bray G.A., "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview," Obes. Res., 3 (suplemento 4), 415s-7s (1995). Los agentes adrenérgicos (por ejemplo, dietilpropiona, benzfetamina, fendimetrazina, mazindol y fentermina) actúan modulando los receptores de norepinefrina y dopamina centrales a través de la promoción de la liberación de catecolamina. Los fármacos adrenérgicos para la pérdida de peso anteriores (por ejemplo, anfetamina, metanfetamina y fenmetrazina), que se acoplan con fuerza en las vías de la dopamina, ya no son recomendables por el riesgo de su abuso. La fenfluramina y la dexfenfluramina, ambos agentes serotonérgicos utilizados para regular el apepito, ya no están disponibles para su utilización.
En fechas más recientes, se han sugerido los agonistas inversos/antagonistas del receptor de cannabinoides CB1 como potenciales supresores del apetito. Véase, por ejemplo, Amone, M. eí al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1 ) Receptors," Psychopharmacol.. 132, 104-106 ( 997); Colombo, G. ef al., "Appetite Suppression and Weight Loss after t e Cannabinoid Antagonist SR141716," Life Sci., 63, PL 13-PL117 (1998); Simiand, J. ef al., "SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose," Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); y Chaperon, F. et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1 ) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats," Psvchopharmacology, 135, 324-332 (1998). Para un informe acerca de moduladores de los receptores CB1 y CB2 de cannabinoides, véase Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development," Exp. Opin. Invest. Druqs, 9(7), 1553-1571 (2000).
Aunque las investigaciones siguen en curso, aún persiste la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para reducir o prevenir la ganancia de peso.
Además de la obesidad, también existe la necesidad, no cubierta, de un tratamiento para el abuso del alcohol. El alcoholismo afecta a aproximadamente 10,9 millones de hombres y 4,4 millones de mujeres en EEUU. Se han atribuido aproximadamente 100.000 muertes anuales al abuso o dependencia del alcohol. Los riesgos para la salud asociados con el alcoholismo incluyen dificultades para el control motriz y la toma de decisiones, cáncer, enfermedad hepática, defectos de nacimiento, enfermedad cardíaca, interacciones fármaco/fármaco, pancreatitis y problemas ¡nterpersonales. Los estudios sugieren que el tono de cannabinoides endógeno desempeña un papel crítico en el control de la ingestión de etanol. Se ha demostrado que el antagonista del receptor CB1 endógeno SR141716A bloquea la ingestión de etanol voluntaria en ratas y ratones. Véase, Amone, M. ef al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1 ) Receptors," Psvchopharmacol.. 132, 104-106 (1997). Para un informe, véase Hungund, B.L. y B.S Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence," Alcohol & Alcoholism, 35(2), 126-133, 2000.
Los tratamientos actuales para el abuso o dependencia del alcohol en general tienen problemas de no cumplimiento por parte del paciente o hepatotoxicidad potencial; por tanto, existe una necesidad importante, no cubierta, de un tratamiento más eficaz del abuso/dependencia del alcohol. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) que actúan como ligandos de receptores de cannabinoides (en particular, antagonistas del receptor CB1 ) en la que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R° es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente, R° es un fenilo sustituido, más preferiblemente un fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno (preferiblemente cloro o fluoro), alcoxi(C C4), al uiloíC c^, a!quilo(C -C4) halosustituído (preferiblemente alquilo fluorosustituido) y ciano, más preferiblemente R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cIoro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofeniIo); R es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, -CH=CH-R1a o -CH2CH2-R1a, en los que R a es hidrógeno o un resto químico seleccionado de alqu¡lo(d-C8), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, arilo, heteroarilo, en e! que el resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; X es un enlace o -C(R a)(R ), en el que R a y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo^-C*) o alquilo(C1-C4) halosustituido (preferiblemente R2a y R2b son ambos hidrógeno); RSa y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, alquiIo(C C4) o alquilo(C C4) halosustituido; y R4 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C Ce), arito, heteroarilo, aril(alquilo(Ci-C4)), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heteroaril(alquilo(CrC3)), lactona de 5-6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros, y un heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, en el que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco.
En una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (III) o (IV): en la que A, B, X, R2a, R2b, R3a, R3b y R4 son como se definió anteriormente; R0a, R0b, R1 b y R1c son cada uno independientemente halógeno, alcox¡(CrC4), alquilo(CrC4), alquilo(C1-C4) halosustituido o ciano; n y m son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del compuesto o la sal, o un solvato o hidrato del compuesto, la sal o el profármaco.
En las realizaciones preferidas de la presente invención, R4 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en alquilotCrCa), aril(alquilo(Ci-C4)), y anillo(s) carbocícllco(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), en el que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más preferiblemente, R4 es aIquilo(CrC8), alquilo(C C8) halosustituido, ciclopentilo o ciclohexilo.
Preferiblemente, R° y R son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi(CrC4), alquilo(C C4), alquilo(CVC4) halosustituido y ciano.
Más preferiblemente, R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, alcoxi(C C4), alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) fluorosustituido y ciano.
Más preferiblemente, R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenlIo; y R1 es 4-clorofenilo, 4-cianofenilo o 4-fluorofenilo.
Los compuestos preferidos que tienen la fórmula (I), en la que A es nitrógeno, B es carbono y X es un enlace incluyen: 2-(2-clorofenil)-5-isopropil-3-(4-metoxifenil)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 2- (2-clorofenil)-5-isopropil-3-(4-cianofenil)-5,6-di ldro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3- (4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,24rifluoroetil)-5,6-dihidro-2H-pirro!o[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-ciclohex¡l-5,6-dihidro-2H-pirroIo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-ciorofenil)-2-(2,4-dicIorofen¡!)-5-(2,2,2-^ ona; 3-(4-clorofenil)-5-ciclohexil-2-(2,4-diclorofeniI)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazoi-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-isopropiI-5,6-di ¡dro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-cianofenil)-2-(3-clorofenil)-5-(2,2,2 rifluoroet¡l)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazoM^ 2- (2-clorofeniI)-5-isopropil-3-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3- (4-clorofenil)-2-(3-cIorofenil)-2-(3-clorofeniI)-5-(2,2,24rifluoroetil)-5,6-dihidro-2H c]pirazol-4-ona; y 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofen¡I)-5-cicIohexil-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
Los compuestos más preferidos incluyen: 2-(2-clorofenil)-5-isopropil-3-(4-cianofenil)-5,6-dihidro-2H-p¡rrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 2- (2-clorofenil)-5-isopropil-3-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; y 3- (4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,2 rifluoroetil)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piraz su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal. Los compuestos preferidos que tienen la fórmula {!), en la que A es nitrógeno, B es carbono y X es -C(R2a)(R2b) incluyen: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-isoprop¡l-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-cianofenil)-2-(2-clorofenil)-5-isopropil-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-ciorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,2 rifluoroetil)-2,5,6,74etrahldropirazolo[4,3-c]piridi ona; 3-(4-cianofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,24rifluoroetil)-2)5,6,7 etrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-(2,2,2 rifluoroet^ 4-ona; 3-(4-clorofenil)-5-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]p¡ridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-isopropil-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-(2,2,24rifluoroetil)-2,5,6,74etrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; y 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-ciclohexil-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal. Los compuestos preferidos que tienen la fórmula (i), en la que A es carbono, B es nitrógeno y X es un enlace incluyen: 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-5-isopropil-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2- (2-clorofenil)-3-(4-cIorofenil)-5-(2,2,24rifluoroetil)-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazo 3- (4-clorofenii)-2-[1-(1-clorovinil)propenil]-5-ciclohexil-5,6-dihidro-3H-pirrolot3,4-d]imida ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-(2,2,24rifluoroetil)-5,6-dihidro-3H^irrolo[3,4-d]i ona; 3-(4-clorofenil)-5-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-5-i^ 2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-5-(2,2,24rifluoroetil)-5,6-di ¡dro-3H-pirrolo[3,4-d]¡m¡d y 2- (3-clorofenil)-3-(4-cIorofenil)-5-ciclohexil-5,6-dihidro-3H-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazoI-4-ona; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal. Los compuestos preferidos que tienen la fórmula (I), en la que A es carbono, B es nitrógeno y X es -C(R2a)(R2b) incluyen: 3- (4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-isopropil-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piri ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; 3-(4-cIorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-(2,2,2 rifluoroetil)-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piri^ 4-ona; 3-(4-clorofenil)-5-clclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]pir¡d¡n-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-cIorofen¡l)-5-isopropil-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofeniI)-5-(2,2,24rifluoroetil)-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridi ona; y 3-(4-cIorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-ciclohex¡l-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]pir¡din-4-ona; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden contener al menos un centro quiral; por consiguiente, los expertos en la técnica apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros) de los compuestos ¡lustrados y analizados en la presente se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Además, las formas tautómeras de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán que los restos químicos, como un alfa-aminoéter o una alfa-cloroamina, pueden ser demasiado inestables para aislar; por tante, estos restos no forman parte de esta invención.
En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (1 ) un compuesto de la presente invención; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos otro agente farmacéuticamente aceptable (descrito en la presente). Los agentes preferidos incluyen agonistas parciales del receptor de nicotina, antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, apomorfina) y agentes antiobesidad (descritos en la presente a continuación).
En otra realización de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulados por un antagonista de receptores de cannabinoides (en particular, un receptor CB1) en animales, que incluye la etapa de administrar a un animal que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo).
Las enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por los antagonistas de receptores de cannabinoides incluyen la pérdida de peso (por ejemplo, reducción de la ingestión de calorías), obesidad, bulimia, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones de la conducta (por ejemplo, ludopatía), supresión de conductas relacionadas con premios (por ejemplo, evitación de sitio condicionada, como la supresión de la preferencia de sitio condicionada inducida por cocaína y morfina), alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción, abandono y/o dependencia del tabaco), pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, trastornos de ataques, epilepsia, trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal) , y diabetes de tipo 11.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos preferidos incluyen agonistas parciales del receptor de nicotina, antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona y nalmefeno), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, apomorfina), y agentes antiobesidad, como inhibidores de apo-B/ TP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoaminas, agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor p3-adrenérgico, agonistas de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas del receptor de 5-HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, antagonistas del receptor de neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o sus análogos, antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de la proteína relacionada con el agutí humana, antagonistas del receptor de grelina, agonistas inversos o antagonistas del receptor de histamina 3, y agonistas del receptor de neuromedina U, y similares.
La terapia de combinación puede administrarse como (a) una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, al menos otro agente farmacéutica descrito en la presente, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende ai menos otro agente farmacéutico descrito en la presente, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de forma simultánea o secuencial, y en cualquier orden.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un kit farmacéutico para utilizar por un usuario para tratar enfermedades, trastornos o afecciones modulados por antagonistas de receptores de cannabinoides en un animal. El kit comprende a) una forma de dosificación apropiada, que comprende un compuesto de la presente invención; y b) instrucciones que describen un método para utilizar la forma de dosificación para tratar enfermedades, trastornos o afecciones que están modulados por antagonistas de receptores de cannabinoides (en particular, el receptor CB1).
En otra realización de la presente invención, se proporciona un kit farmacéutico que comprende: a) una primera forma de dosificación que comprende (i) un compuesto de la presente invención, y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; b) una segunda forma de dosificación que comprende (i) otro agente farmacéutico descrito en la presente, y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c) un recipiente.
Definiciones Tal como se utiliza en el presente, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo(CrC6)" se refiere a un grupo alifático monovalente lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, /i-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metiIpentilo y similares). De forma similar, la porción alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoílo), alquilamino, dialquilamino y alquiltio tiene la misma definición que anteriormente. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el radical alcano o resto alquilo puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más ' sustituyentes (en general, uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de sustituyentes halógeno, como percloro- o perfluoroalquiios), seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido." Un "alquilo halosustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometllo, trifluorometilo, perfluorometilo y similares). Cuando están sustituido, los radicales alcano o restos alquilo están sustituidos preferiblemente con 1 a 3 sustituyentes fluoro, o 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(CrC3), cicloalquilo(C3-Ce), alquenilo(C2-C3), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, ciano, hidroxi, alcoxi^-Cs), ariloxi, amino, (alquil(C C6))amino, (dialquil(C1-C4))amino, aminocarboxilato (es decir, (alquiI(C C3))-0-C(0)-NH-), hidroxi(alquil(C2-C3))amino, o ceto (oxi), y más preferiblemente, 1 a 3 grupos fluoro, o un sustituyente seleccionado de alquilo(C C3), cicloalquilo(C3-C6), arilo(C6), heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros, aIcoxi(CrC3), (alquil(C C4))amino, (dialquil(C C2))amino.
La expresión "anillo carbocíclico parcial o totalmente saturado" (también indicado como "cicloalquilo parcial o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados, y pueden existir como un único anillo, un anillo bicíclico o un anillo espiral. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es, en general, un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, los anillos carbocíclicos parcial o totalmente saturados (o cicloalquilo) incluyen grupos como ciclopropilo, ciclopropenllo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), norbornenilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el grupo cicloalquilo parcial o totalmente saturado puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes (de forma típica de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes listado a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo carbocíclico sustituido también incluye grupos en los que el anillo carbocíclico está condensado a un anillo de fenilo (por ejemplo, indanilo). El grupo carbocíclico puede estar unido a la entidad o resto químico mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillo carbocíclico. Cuando está sustituido, el grupo carbocíclico está sustituido, preferiblemente, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(CrC3), alquenilo(C2-C3), alquilidenilo(C C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, aIcoxi(C1-C3), ariloxi, amino, (aIquil(C Cs))amino, (dialquil(C C4))amino, aminocarboxilato (es decir, (alquil(C C3))-0-C(0)-NH-), hidroxi(alquil(C2-C3))amino, o ceto (oxi), y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C C2), heterociclo de 3 a 6 miembros, fluoro, aIcoxi(CrC3), (alquil(Cr C4))amino o (dialquil(C C2))amino. De forma similar, cualquier porción de cicloalquilo de un grupo (por ejemplo, cicloalquilalquilo, cicloalqullamino, etc.) tiene la misma definición que anteriormente.
La expresión "anillo heterocíclico parcial o totalmente saturado" (también indicado como "heterociclo parcial o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados, y pueden existir como un único anillo, un anillo bicíclico o un anilló espiral. A menos que se indique lo contrario, el anillo heterocíclico es, en general, un anillo de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos) seleccionados independientemente de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcial o totalmente saturados incluyen grupos como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, 1 ,1-dióxido de tetrahidrotienilo y similares. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el grupo heterociclo parcial o totalmente saturado puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes (de forma típica, uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido." Un anillo heterocícüco sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado con un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, etc.). Cuando está sustituido, el grupo heterociclo está sustituido, preferiblemente, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C C3), cicloalquilo(C3-C3), alquenilo(C2-C4), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, cloro, fluoro, ciano, hidroxi, aIcoxi(C C3), ariloxi, amino, (alquil(C C6))amino, (dia[quil(Ci-C3))amino, aminocarboxilato (es decir, (alqull(C1-C3))-0-C(0)-NH-) o ceto (oxi), y más preferiblemente, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C C3), cicloalquilo(C3-C6), arllo(Cs), heteroarilo de 6 miembros, heterociclo de 3 a 6 miembros o fluoro. El grupo heterocíclico puede estar unido a la entidad o resto químico a través de uno cualquiera de los átomos del anillo dentro del sistema de anillo heterocíclico. De forma similar, cualquier porción de heterociclo de un grupo (por ejemplo, alquilo sustituido con heterociclo, carbonilo heterocíclico, etc.) tiene la misma definición que anteriormente.
El término "arilo" o la expresión "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un sistema de anillo único (por ejemplo, fenilo) o condensado (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un(os) anillo(s) carbocíclico(s) aromático(s) de 6 a 10 miembros. Cuando se indica que están "opcionalmente sustituidos", los grupos arilo pueden estar no sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados indepéndientemente del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido." Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). Cuando están sustituidos, los restos aromáticos están sustituidos preferiblemente con 1 ó 2 sustituiyentes seleccionados independientemente de alquilo^-C,,), alquenilo(C2-C3), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi(CrC4), ariloxi, amino, (alquil(C C6))amino, (dialquil(C ))amino o aminocarboxilato (es decir, (alquil(C1-C3))-0-C(0)-NH-), y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(CrC4), cloro, fluoro, ciano, hidroxi o alcoxi(C C4). El grupo arilo puede estar unido a la entidad o resto químico a través de uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillo aromático. De forma similar, la porción de arilo (es decir, resto aromático) de un aroílo o aroiloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que anteriormente.
El término "heteroarilo" o la expresión "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o sus combinaciones) dentro de un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, ¡ndazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, plrimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede consistir en un sistema de anillo único o condensado. Un anillo de heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo de heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando se indica que están "opcionalmente sustituidos", los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido." Cuando están sustituidos, los restos heteroaromáticos están sustituidos preferiblemente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo^-C ), alquenilo(C2-C3), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, bromo, cloro, fluoro, yodo, ciano, hidroxi, alcoxi(C C4), ariloxi, amino, (alquil(C1-C6))amino, (dialquil(Ci-C3))amino o aminocarboxilato (es decir, (alquil(C C3))-0-C(0)-NH-), y más preferiblemente, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C C4), cloro, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi(CrC ), {alqu¡l(C1-C4))amino o El grupo heteroarilo puede estar unido a la entidad o resto químico a través de uno cualquiera de los átomos dentro del sistema de anillo aromático (por ejemplo, imidazol-1-ilo, imidazoí-2-ilo, imidazol-4-llo, ¡midazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo o pirid-6-ilo). De forma similar, la porción de heteroarilo (es decir, resto heteroaromático) de un heteroaroílo (es decir, (heteroaril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que anteriormente.
El término "acilo" se refiere a grupos carbonilo sustituidos con hidrógeno, alquilo, cicloalquilo parcial o totalmente saturado, heterociclo parcial o totalmente saturado, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos como alcanoílo(C C6) (por ejemplo, formilo, acetllo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, f-butilacetilo, etc.), (cicloalquil(C3-C3))carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexücarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirroiid-2-on-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo, tiofenilo-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1 H-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción de alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser uno cualquiera de los grupos descritos en las respectivas definiciones anteriormente. Cuando se indica que está "opcionaimente sustituido", el grupo acilo puede estar no sustituido o estar sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes (de forma típica, uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituido", o la porción de alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se describió anteriormente en la lista preferida y más preferida de sustituyentes, respectivamente.
El término "sustituido", de forma específica, incluye y permite uno o más sustituyentes que son habituales en la técnica. Sin embargo, los expertos en la técnica en general entienden que los sustituyentes deben seleccionarse de modo que no afecten de forma adversa a las características farmacológicas de! compuesto, o interferir de forma adversa con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo(C C6), cicloalquilo(C3-C7), alquenilo(C2-C8), alquilidenilo(CrC6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y fluoro), ciano, hidroxi, alcoxi(C C6), ariloxi, sulfihidrilo (mercapto), (alquil(CrC6))tio, ariltio, amino, (mono- o (dialquil(C,-C6))amino, sales de amonio cuaternario, amino(aícox¡(C C6)), aminocarboxilato (es decir, alquil(C C6)-0-C(0)-NH-), hidroxi(alquii(C2-Ce))amino, amino(alquil(CrC6))tio, cianoamino, nitro, carbamilo(C C8), ceto (oxi), acilo, alquil(CrC6)-C02-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tio(alquil(C C8))-C(0)-, tio(alquil(Ci-C3))-C02- y sus combinaciones. En el caso de combinaciones sustituidas, como "aril(alquilo(CrC6)) sustituido", el grupo arilo o alquilo pueden estar sustituidos, o ambos grupos arilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes (de forma típica, uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituciones perhalo). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.).
El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la fórmula (I) o (II) (incluyendo sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables) con una o más moléculas de disolvente. Estas moléculas de disolvente son las que se utilizan habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanaol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
La expresión "grupo protector" o "Pg" ("protecting group") se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que otros grupos funcionales del compuesto reaccionan. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, í-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi habituales incluyen -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimet¡lsisil)et¡lo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(d¡fenilfosfino)etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, trastorno o afección particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección particular descrita en la presente.
El término "animal" se refiere a seres humanos (mujeres u hombres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales utilizados como alimento, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales utilizados como alimento como vacas, cerdos, ovejas y aves de corral. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible de forma química y/o toxicológica con los otros ingredientes que comprende la formulación y/o el mamífero que se está tratando con ella.
Los términos "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, y paliativo.
Las expresiones "modulado por un receptor de cannabinoides" o "modulación de un receptor de cannabinoides" se refiere a la activación o desactivación de un receptor de cannabinoides. Por ejemplo, un ligando puede actuar como un agonista, agonista parcial, agonista inverso, antagonista o antagonista parcial.
El término "antagonista" incluye antagonistas totales y antagonistas parciales, así como agonistas inversos.
La expresión "receptor CB-1" se refiere al receptor de cannabinoides de tipo 1 acoplado a la proteína G.
La expresión "compuestos de la presente invención" (a menos que se indique específicamente lo contrario) se refiere a compuestos de fórmulas (I), (II), (III) y (IV), sus profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y/o profármacos, y los hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados de forma isotópica.
Tal como se utiliza en la presente, las estructuras dibujadas con círculos dentro de un anillo indican aromaticidad. Por ejemplo, el siguiente resto químico indica un anillo de D irazol en el que A es un nitrógeno y B es un carbono; y el resto químico indica un imidazol cuando A es un carbono y B es un nitrógeno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos y sus formulaciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por antagonistas del receptor de cannabinoides.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante vías sintéticas que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida, en general, se encuentran disponibles en fuentes comerciales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI),-o pueden prepararse con facilidad utilizando métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, pueden prepararse mediante métodos descritos, en general, en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Orqanic Svnthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (ed. 1967-1999), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos (también disponibles en la base de datos en línea Bejlstein)).
Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados a continuación proporcionan vías potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los reactivos y materiales de partida específicos se indican en los esquemas y se analizan a continuación, pueden sustituirse con facilidad por otros reactivos y materiales de partida para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación pueden modificarse aún más a la luz de la descripción utilizando la química convencional, muy conocida por los expertos en la técnica.
En la preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, í-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Un experto en la técnica puede determinar con facilidad la necesidad de dicha protección. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
El esquema I perfila los procedimientos generales que se pueden utilizar para proporcionar los compuestos de la presente invención, en los que A es nitrógeno, B es carbono, X es un enlace, y 3a y R3b son ambos hidrógeno.O Esquema I El Intermedio de pirazol l-1a puede prepararse utilizando los procedimientos descritos en la solicitud PCT WO 94/13644. Por ejemplo, el éster etílico del ácido 2-ciano-3-metoxibut-2-eno¡co puede hacerse reaccionar con la hidrazina deseada (R°-NHNH2) en presencia de una base no reactiva (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente polar (por ejemplo, etanol). La funcionalidad amino del intermedio l-1a puede sustituirse por un yodo utilizando procedimientos descritos en Heterocvclic Chem.. 24, 267 ( 987). Por ejemplo, el intermedio l-1a se trata con yodo en presencia de isoamllnltrito en un disolvente aprótico (por ejemplo, acetonitrilo). Un grupo bromo puede introducirse en el grupo metilo colgante en el intermedio l-1b utilizando procedimientos de bromación convencionales, muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el intermedio 1-1 b puede tratarse con N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un iniciador de radicales, como 2,2'-azoisisobutironitrilo (AIBN). La funcionalidad amina puede introducirse entonces tratando el intermedio de bromo M e con la amina deseada (R4-NH2) en presencia de una base (por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, como carbonato de potasio). El anillo de lactama se forma hidrolizando, en primer lugar, el éster para producir el correspondiente ácido carboxílico, seguido de la formación del enlace amida. El éster puede hidrolizarse utilizando procedimientos convencionales muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el intermedio de amino 1-1 d puede tratarse con una base fuerte, (por ejemplo, hidróxido de potasio) a temperaturas elevadas, seguido de una acidificación. El enlace amida puede formarse utilizando condiciones convencionales, por ejemplo, un tratamiento con el anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfórico y trietilamina. Por último, el grupo R1 puede introducirse desplazando el grupo yoduro utilizando el ácido borónico deseado (R1B(OH)2) o reactivo de estaño (R1SnR3) en presencia de tetrakis(tr¡fenilfosfina)-paladio(0) y fluoruro de cesio a temperaturas elevadas (por ejemplo, 100°C).
El esquema II ¡lustra una vía de síntesis de compuestos de la presente invención, en los que A es nitrógeno, B es carbono, y X es -C(R2a)(R2 )-.
Esquema 11 El esquema II detalla la ruta sintética para los compuestos de estructura 1-B. El pirazol sutituido con 3-formilo de partida l-2a puede prepararse utilizando condiciones análogas a las descritas en P.J. Connolly et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett.. 9, 979-984 (1999).
Se introduce un metileno extra en la molécula haciendo reaccionar, en primer lugar, el intermedio l-2a con cloruro de (2-(trimetilsiIil)etoximetil)trifenilfosfonio en presencia de hidruro de sodio para formar el intermedio de siloxi l-2b. El grupo siloxi puede retirarse entonces tratando el intermedio l-2b con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido fluorhídrico concentrado). La funcionalidad amino deseada puede introducirse entonces tratando el intermedio l-2c con la amina apropiada (R4NH2) utilizando los procedimientos analizados anteriormente (por ejemplo, un tratamiento con triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético en 1 ,2-dicloroetano). La delación de la lactama puede realizarse hidrolizando, en primer lugar, el éster para producir el ácido carboxilico y después ciclar para producir la lactama utilizando procedimientos análogos a los analizados anteriormente (por ejemplo, (1) un tratamiento con KOH, EtOH, calor, después acidificación; y (2) un tratamiento con el anhídrodo cíclico del ácido 1-propanfosfórico y trietilamina en diclorometano).
El esquema III ilustra una vía sintética alternativa para la preparación de compuestos de la presente invención, en los que A es nitrógeno, B es carbono y X es un enlace. El esquema III también ilustra cómo se puede modificar el compuesto (l-A) para proporcionar el compuesto J^C, en el que R3a y/o R3b no son hidrógeno.
Esquema III Un derivado de benzoilacetato opcionalmente sustituido puede condensarse con acetonitrilo en presencia de un ácido de Lewis utilizando procedimientos descritos en Heterocycles, 53, 2775 (2000). Por ejemplo, el 4-clorobenzoiiacetato puede tratarse con CH3CN y SnCI4 en un disolvente no polar, como tolueno, a unas temperaturas que varían desde 0°C al reflujo para producir el intermedio l-3a. La condensación de l-3a con un derivado de hidrazina sustituido de forma apropiada en un disolvente apropiado, como tolueno, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, como ácido acético, puede proporcionar el derivado de pirazolilo l-3b. Un grupo halógeno (por ejemplo, bromo) puede introducirse en el metilo colgante utilizando procedimientos análogos a los descritos en Barth , et al., en la solicitud PCT WO97/19063. Por ejemplo, el material de partida l-3b puede tratarse con 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) en tetracloruro de carbono a temperaturas elevadas. El grupo bromo en l-3c puede entonces desplazarse con la funcionalidad amino deseada utilizando los mismos procedimientos generales analizados anteriormente. El compuesto J-A puede formarse hidrolizando, en primer lugar, el grupo éster de l-3d, seguido de la formación del enlace amida utilizando los procedimientos generales analizados anteriormente. El compuesto LA puede modificarse aún más para producir el compuesto LC uniendo uno o dos grupos colgantes sobre el carbono adyacente al nitrógeno de la lactama, tratando el compuesto LA con los reactivos deseados (R2a-L y/o R2a-L, en los que L es un grupo saliente, como un grupo halógeno (por ejemplo, bromo)) en presencia de una base, como hexametildisilazida de potasio en un disolvente polar, aprótico, como THF, a unas temperaturas que varían desde -78°C a la temperatura ambiente.
El esquema IV ilustra una vía sintética para la preparación de los compuestos de la presente invención, en los que A es carbono, B es nitrógeno y X es un enlace, así como la modificación del compuesto WD para proporcionar compuestos que tienen RSa y/o R3b que no son hidrógeno (es decir, el compuesto l-E).
Esquema IV El intermedio l-4a se prepara tratando la amina apropiada que tiene el grupo R1 deseado con trimetilaluminio bajo condiciones atmosféricas inertes, seguido de una condensación con el cianuro apropiado que tiene el grupo R° deseado. Las aminas adecuadas incluyen fenilaminas sustituidas (por ejemplo, 4-clorofenilamina, 4-fluorofenilamina, 4-bromofenilamina, 4-yodofenilamina, 4-cianofenilamina y similares), piridin-2-iIamina, piridin-3-ilamina, piridin-4-iIamina, piridinilaminas sustituidas (por ejemplo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilamina, 2-metoxipiridin-5-ilamina, 5-cloropiridin-2-ilamina, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-metoxipiridin-2-ilamina, 3-cloropiridin-4-ilamina, 2-N-morfolinilpiridin-5-ilo y similares), y otras aril- y heteroariiaminas sustituidas o no sustituidas fácilmente sintetizables o disponibles en el mercado. Los compuestos de ciano adecuados incluyen benzonitrilos sustituidos (por ejemplo, 2-clorobenzonitrilo, 2-fluorobenzonitrilo, 2-metoxibenzonitrilo, 2-metilbenzonitrilo, 2,4-diclorobenzonitrilo, 2,4-difluorobenzonitrilo, 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo, 2-cloro-4-metilbenzonitriIo, 2,4-dimetoxibenzonitrilo, 2-metil-4-cIorobenzonitrilo y similares), piridinas cianosustituidas (por ejemplo, 4-cloro-3-cloropiridina) y aril- o heteroarilnitrilos sustituidos o no sustituidos fácilmente sintetizables o disponibles en el mercado.
El intermedio l-4a pueden condensarse entonces con un éster del ácido 3-bromo-2-oxopropiónico para producir el éster de 4-hidroxi-4,5-díhidro-1 H-imidazol ciclado l-4b utilizando procedimientos análogos a los descritos por Khanna, I.K. et al., en J. Med. Chem.. 40, 1634 (1997). Por ejemplo, ei intermedio de amidina l-4a y el éster del ácido 3-bromo-2-oxopropiónico pueden someterse a reflujo en un disolvente polar (por ejemplo, isopropanol) en presencia de una base suave (por ejemplo, bicarbonato de sodio). El éster de imidazol l-4c puede prepararse a partir del intermedio de 4-hidroxi-4,5-dihidro l-4b utilizando procedimientos de deshidratación convencionales, muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el intermedio l-4b puede tratarse con ácido p-toluensulfónico monohidrato en tolueno al reflujo. Como alternativa, el intermedio l-4b puede tratarse con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina). Puede introducirse un grupo bromo sobre el anillo de imidazol en el intermedio l-4c mediante un tratamiento con bromo, como se describe en J. Het. Chem., 34(3), 765-771 (1997). La hidrólisis del grupo éster en el intermedio l-4d utilizando hidróxido de potasio en un disolvente alcohólico puede proporcionar el derivado de ácido l-4e. La conversión del resto ácido en l-4e para producir la amida de Weinreb utilizando procedimientos descritos en Tet. Lett, 22(39), 3815-3818 (1981 ), seguido de una reducción con hidruro de diisobutilaluminio a temperaturas que varían desde 0°C a la temperatura ambiente en disolventes polares, apróticos, como THF, puede proporcionar el intermedio de imidazolaldehído l-4g. La funcionalidad amino deseada puede introducirse entonces tratando el intermedio l-4g con la amina apropiada (R4NH2) utilizando procedimientos analizados anteriormente (por ejemplo, un tratamiento con triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético en 1,2-dicloroetano). La protección del grupo amino en l-4h utilizando métodos conocidos en la técnica puede proporcionar el intermedio Mj. El grupo bromo de M] pueden convertirse entonces en un grupo ácido carboxílico para producir ei intermedio l-4¡ tratando, en primer lugar, el intermedio ¿4¡ con una base fuerte (por ejemplo, butil-litio), seguido de un tratamiento con dióxido de carbono.
Como alternativa, el intermedio MM puede tratarse con una base fuerte, como /7-BuLi, y hacerse reaccionar con EtOC02Et. Ei producto de esta reacción puede hidrolizarse con KOH en un disolvente alcohólico para producir Mj. El grupo protector en J^ü puede retirarse mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. El intermedio de aminoácido k se convierte en el compuesto j^D mediante métodos previamente descritos. El compuesto MD puede modificarse aún más uniendo uno o dos grupos colgantes en el carbono adyacente al nitrógeno de la lactama. El tratamiento del compuesto con los reactivos deseados (R3a-L y/o R3a-L, en los que L es un grupo saliente, como un grupo halógeno (por ejemplo, bromo)) en presencia de hexametildisilazida de potasio (KHMDSI), como se describe en Tet. Lett., 39, 2319-2320 (1998), puede proporcionar el compuesto J^D.
El esquema V ilustra una vía sintética para la preparación de los compuestos de la presente invención, en los que A es carbono, B es nitrógeno y X es -C(R2a)(R2b)-. (i-sf) (l-F) Esquema V El intermedio de imidazolaldehído l-4g puede tratarse con cloruro de (2-trimetilsilil)etoximetil)trifen¡lfosfonio en presencia de hidruro de sodio para formar el intermedio de siloxi l-5a. El grupo siloxi en el intermedio l-5a puede retirarse entonces mediante un tratamiento con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido fluorhídrico concentrado). La funcionalidad amino deseada puede introducirse entonces tratando el intermedio L5b con la amina apropiada (R4NH2) utilizando procedimientos analizados anteriormente (por ejemplo, tratamiento con triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético en 1 ,2-dicloroetano). La introducción de un grupo protector adecuado sobre el grupo amino puede llevarse a cabo mediante métodos muy conocidos en la técnica. El derivado de aminoácido protegido l-5d puede tratarse con una base de litio, como n-BuLi o íerc-BuLi, y hacerse reaccionar con dióxido de carbono para producir l-5e. Como alternativa, el anión litio preparado a partir de l-5d y n-Bul_i o Íerc-BuLi puede tratarse con carbonato de dietilo para producir un producto de éster carboxílico que puede hidrolizarse con KOH en un disolvente alcohólico para producir l-5e. La desprotección del grupo amino utilizando métodos muy conocidos en la técnica puede proporcionar el intermedio l-5f. La delación para producir la lactama F_ puede realizarse utilizando procedimientos análogos a los analizados anteriormente (por ejemplo, (1 ) un tratamiento con KOH, EtOH, calor, después acidificación; y (2) un tratamiento con el anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfórico y trietilamina en diclorometano).
Los compuestos de fórmula l, en la que R4 es un grupo piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido pueden prepararse como se muestra en el esquema VI.
(I-A) (l-G) (l-H) Esquema VI La retirada del grupo protector en el compuesto puede realizarse mediante métodos conocidos en la técnica para producir derivados de amino bicíclicos, como 3, que después se pueden hacer reaccionar con haluros de alquilo en presencia de una base adecuada, como carbonato de potasio, en un disolvente como DMF, o tratarse con cloruros de ácido o cloruros de sulfonilo en presencia de una base como trietilamina, en un disolvente no polar, como CH2CI2, para producir compuestos como W. El compuesto y\ también puede tratarse con un derivado de aldehido o cetona adecuado en presencia de un agente reductor, como NaBH(OAc)3, para producir el intermedio Los compuestos de fórmula II pueden prepararse como se muestra en el esquema VIL (l-B) (N-B) Esquema Vil El compuesto de pirazol se trata con un agente reductor adecuado, como hidruro de litio y aluminio o borano (BH3), en un disolvente polar, aprótico, como THF, a temperaturas que varían desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, para producir compuestos como ll-A. El compuesto IH3 puede prepararse a partir de l^B utilizando un procedimiento reductor similar. Los correspondientes derivados de imidazol también pueden prepararse utilizando procedimientos análogos.
Los métodos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidos por los expertos en la técnica pueden utilizarse para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con ellos. Estas técnicas son muy conocidas por los expertos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía liquida de alta resolución (HPLC), cromatografía en columna utilizando adsorbentes comunes como gel de sílice, y cromatografía en capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y utilizarse per se, o en forma de su sal farmacéuticamente aceptable, solvato y/o hidrato. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto, N-óxido o profármaco con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trilfluoroacetato, oxalato, besilato, palmitiato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencensulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalino-térreos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo, pero sin limitarse a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetílamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sc , 66, 1-19 (1977).
El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto. La transformación puede producirse a través de diversos mecanismos, como mediante la hidrólisis en sangre. Un análisis del uso de profármacos aparece en T. Hlguchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo como alquilo(CrC8), (alcanoil(C2-C12))oximetiIo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonlactonilo, gamma-butiroIacton-4-ilo, di-N,N-(alquil(C1-C2))amino(alquilo(C2-C3)) (como ß-dimetilaminoetilo), carbamoilíalquilofCrCy}, N,N-di(alquil(CrC2))carbamoil(alquiIo (C C2)) y piperidln-, pirrolidin- o morfolin(alquilo(C2-C3)).
De forma similar, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo como (alcanoil(C C6))oximetilo, 1-(alcanoil(C C6)oxi)etilo, l-metil-l-talcanoi Ci-C6)oxi)etilo, (alcoxi(C C6))carboniloximetiIo, N-(aIcoxi(Ci-C3))carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo(Ct-C6), a-amino(alcanoílo(C1-C4)), arilacilo y a-aminoacilo o a-aminoacil- -aminoacilo, en los que cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que aparecen en la naturaleza, P(0)(OH)2, o glicosilo (el radical resultante de la eliminación del grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la presente invención incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo, en los que R y R' son cada uno independientemente alquiloíCrC™). cicloalquilo(C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural-cc-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY', en el que Y' es H, alquilo^-Cs) o bencilo, -C(OYo)Yi, en el que Y0 es alquilo(CrC4) e Yi es alqu¡lo(CrC6), carbox alquiloíCrCe)), amino(alquilo(C C4)) o mono-N- o di-N,N-(alquil(C1-C6))aminoalquilo, -C(Y2)Y3, en el que Y2 es H o metilo, e Y3 es mono-N- o di-N,N-(alquiI(C C6))amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuetos de la presente invención, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas c s y trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Los isómeros de posición individuales y la mezcla de isómeros de posición que se produce como consecuencia de la N-oxidación de los anillos heteroaromáticos o heterocíclicos que contienen nitrógeno también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Las mezclas diastereómeras pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiómera en una mezcla diastereómera mediante una reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de osher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos), y se consideran parte de esta invención. Los . enantiómeros también pueden separarse utilizando una columna HPLC quiral.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatada y en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención incluya las formas solvatadas y no solvatadas.
También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautomeras, y todas estas formas están incluidas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas tautomeras de los restos pirimidinona y piridinona se incluyen en la invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
La presente invención también incluye los compuestos marcados de forma isotópica de la presente invención, que son idénticos a los indicados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31 P, 32P, 35S, 18F, 1231, 125l y 3SCI, respectivamente.
Ciertos compuestos marcados de forma isotópica de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de sustratos y/o compuestos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 1 C) son particularmente preferidos por la facilidad de su preparación y detectabiiidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación) y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones, como 50, 13N, 11C y 18F, son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para estudiar la ocupación del receptor por el sustrato. Los compuestos marcados de forma isotópica de la presente invención pueden prepararse, en general, siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos en la presente a continuación, sustituyendo un reactivo marcado de forma isotópica por un reactivo no marcado de forma isotópica.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por antagonistas del receptor de cannabinoides; por tanto, otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o que se hinchan en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente concreto utilizado dependerá de los medios y objetivos para los cuales se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan, en general, basándose en los disolventes que ios expertos en la técnica reconocen como seguros (GRAS) para ser administrados a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, como agua y otros disolventes no tóxicos, que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y sus mezclas. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes suspensores, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, adyuvantes del procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).
Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula, de forma típica, en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación del fármaco que se pueda controlar con facilidad y para proporcionar al paciente un producto fácilmente manejable y elegante.
La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación puede envasarse en una diversidad de formas, dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. En general, un artículo para su distribución incluye un recipiente que tiene depositado en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen materiales como botellas (de plástico y de vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede contener un montaje a prueba de manipulación para evitar el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente tiene una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por antagonistas de receptores de cannabinoides en un animal, que incluye administrar a un animal que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El método es particularmente adecuado para tratar enfermedades, trastornos y/o afecciones modulados por antagonistas de receptores de cannabinoides {en particular, el receptor CB1 ).
Las investigaciones preliminares han indicado que las siguientes enfermedades, trastornos y/o afecciones están modulados por antagonistas de receptores de cannabinoides: pérdida de peso (por ejemplo, reducción de la ingestión de calorías), obesidad, bulimia, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adlcciones de la conducta, supresión de conductas relacionadas con premios (por ejemplo, evitación de sitio condicionada, como la supresión de la preferencia de sitio condicionada inducida por cocaína y morfina), alcoholismo, abuso del tabaco, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, trastornos de ataques, epilepsia, trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD), enfermedad de Parkinson, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la motilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), y diabetes de tipo II.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención descritos en la presente son útiles para tratar enfermedades, trastornos o afecciones que están modulados por antagonistas de receptores de cannabinoides. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y los procesos utilizados en la presente) pueden emplearse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente.
Otras enfermedades, trastornos y/o afecciones en las que los antagonistas de receptores de cannabinoides pueden ser útiles incluyen: síndrome premenstrual o síndrome de fase luteal tardía, migrañas, trastorno de pánico, ansiedad, síndrome postraumático, fobia social, trastorno de déficit de atención por hiperactividad, trastornos de la conducta disruptivos, trastornos de control de los impulsos, trastorno de la personalidad límite, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de fatiga crónica, disfunción sexual en machos (por ejemplo, eyaculación precoz y dificultad eréctil), disfunción sexual en hembras, anorexia nerviosa, trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño), autismo, mutismo, trastornos del movimiento neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), lesiones en la espina dorsal, daños en el sistema nervioso central (por ejemplo, traumatismo), accidentes cerebrovasculares, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas (por ejemplo, encefalitis o meningitis), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, trombosis) y diabetes.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente con unos niveles de dosificación en el intervalo desde aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7.000 mg diarios. Para un adulto humano que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosificación en el intervalo desde aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal es suficiente, de forma típica. Sin embargo, puede requerirse cierta variabilidad en el intervalo de dosificación general, dependiendo de la edad y peso del sujeto que se está tratando, la vía de administración prevista, el compuesto concreto que se va a administrar y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente concreto se encuentra dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tenga la ventaja de la presente descripción. También se advierte que los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retrasada, cuyas formas también son muy conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de esta invención también pueden utilizarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, trastornos y/o afecciones descritos en la presente. Por tanto, también se proporcionan métodos de tratamiento que incluyen la administración de compuestos de la presente invención junto con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden utilizarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad, como inhibidores de la proteína de secreción de apolipoproteína-B/transferencia de triglicéridos microsómica (apo-B/ TP), agonistas de CR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor 3-adrenérgico, agonistas de dopamina (como bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT2, antagonistas de la hormona de concentración de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anoréctlcos (como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de ésta, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor del póptido-1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (como Axokine™, disponible en Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína relacionada con el agutí humana (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes preferidos indicados en la presente a continuación, son muy conocidos, o serán evidentes a la luz de la presente descripción, para los expertos en la técnica.
Se prefieren especialmente los agentes antiobesidad seleccionados del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran junto con ejercicio y una dieta sensata.
Los agentes antiobesidad representativos para utilizar en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y métodos de la invención pueden prepararse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, la sibutramína puede prepararse como se describe en la patente de EEUU n° 4.929.629; la bromocriptina puede prepararse como se describe en las patentes de EEUU n° 3.752.814 y 3.752.888; y el orlistat puede prepararse como se describe en las patentes de EEUU n° 5.274.143, 5.420.305, 5.540.917 y 5.643.874. Todas las patentes de EEUU indicadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia.
Otros agentes farmacéuticos que pueden administrarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen agentes diseñados para tratar el abuso del tabaco (por ejemplo, agonistas parciales del receptor de nicotina), agentes para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo, agentes dopaminérgicos, como apomorfina) y agentes para tratar el alcoholismo, como antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona (también conocida como el nombre comercial de ReVia™) y nalmefeno) y acamprosato (también conocido con el nombre comercial de Campral™)). Además, también pueden coadministrarse agentes para reducir los síntomas del abandono del alcohol, como benzodiazepinas, beta-bloqueantes, clonidina y carbamazepina. El tratamiento para el alcoholismo se administra preferiblemente junto con una terapia de conducta, incluyendo componentes como la terapia de potenciación motivacional, la terapia conductual cognitiva, y la remisión a grupos de autoayuda, incluyendo Alcohólicos Anónimos (AA).
Otros agentes farmacéuticos que pueden ser útiles incluyen agentes antihipertensivos; antidepresivos; insulina y análogos de la insulina (por ejemplo, LysPro-insullna); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilureas y sus análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinída, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; a2-antagonistas e imidazolinas: midagllzol, isaglldol, deriglidol, ¡dazoxano, efaroxano, fluparoxano; otros secretagogos de la insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, DL-25.637, camiglibosa, MDL-73.945; ß-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ÍCI D7114, CL 316.243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386.398; agentes para disminuir los lípidos: benfluorex; fenfluramina; vanadato y complejos de vanadio (por ejemplo, Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de la amilina; antagonistas del glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; análogos de la somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin™), AC 2993, nateglinida, inhibidores de la aldosa-reductasa (por ejemplo, zopofrestat), inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la sorbitol-deshidrogenasa, inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno de tipo 1 (NHE-1 ) y/o inhibidores de la biosíntesls de colesterol o inhibidores de la absorción del colesterol, en especial un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, o un inhibidor de la HMG-CoA-sintasa, o un inhibidor de la expresión del gen de la HMG-CoA-reductasa o -sintasa, un inhibidor de CETP, un secuestrante del ácido biliar, un flbrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de la escualeno-sintetasa, un antioxidante o niacina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con un compuesto que aparece en la naturaleza que actúe para disminuir los niveles plasmáticos de colesterol. Estos compuestos que aparecen en la naturaleza se denominan, habitualmente, nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de la planta Hoodia, y niacina.
La dosificación del otro agente farmacéutico depende, en general, de una serie de factores, incluyendo la salud del sujeto que se está tratando, el grado de tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de la terapia concurrente, si es que se está realizando, y la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación del otro agente farmacéutico es desde aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo diarios, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del individuo diarios. Sin embargo, también puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y el peso del sujeto que se está tratando, la vía de administración prevista, ei agente antiobesidad concreto que se está administrando y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente concreto también se encuentra dentro de la capacidad de un experto en la técnica que tienen la ventaja de la presente descripción.
Según los métodos de la invención, un compuesto de la presente invención, o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico, se administra a un sujeto que necesite dicho tratamiento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico (por ejemplo, un agente antiobesidad, un agonista parcial del receptor de nicotina, un agente dopaminérgico o un antagonistas de opioides) pueden administrarse por separado o en una composición farmacéutica que comprenda a ambos. En general, se prefiere que esta administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto que se está tratando no puede tragar, o la administración oral, por otras razones, es indeseable o resulta dificultosa, puede resultar apropiada la administración parenteral o transdérmica. Según los métodos de la invención, cuando una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico se administran conjuntamente, esta administración puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, siendo preferido, en general, el método simultáneo. Para la administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el otro agente farmacéutico pueden administrarse en cualquier orden. En general, se prefiere que esta administración sea oral. Se prefiere especialmente que esta administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el otro agente farmacéutico se administran secuencialmente, la administración de cada uno puede ser mediante ios mismos o diferentes métodos.
Según los métodos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico (denominado en la presente "combinación") se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención o una combinación puede administrarse a un paciente por separado o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, ungüento o gotas), bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral incluyen, en general, disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los vehículos o diluyentes acuosos y no acuosos adecuados (incluyendo disolventes y vehículos) incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener excipientes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las composiciones puede conseguirse con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede resultar deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de las composiciones farmacéuticas inyectables puede conseguirse utilizando agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, un compuesto de la presente invención o una combinación se mezcla con al menos un excipiente, diluyente o vehículo inerte. Los excipientes, diluyentes o vehículos adecuados incluyen materiales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o (a) cargas o extensores (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico y similares); (b) ligantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares); (c) humectantes (por ejemplo, glicerol y similares); (d) agentes disgregantes (por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato de sodio y similares); (e) retardantes de la disolución (por ejemplo parafina y similares); (f) aceleradores de la absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y similares); (h) absorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares; y/o (i) lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurllsulfato de sodio y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden utilizarse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras utilizando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas como comprimidos, grágeas, cápsulas y granulos pueden prepararse con revestimientos y envueltas, como revestimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden tener una composición de forma que liberen el compuesto de la presente invención y/o el otro agente farmacéutico de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de recubrimiento que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. El fármaco también puede estar en forma microencapsulada, si resulta apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto de la presente invención o la combinación, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, ,3-butilenglícol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodonero, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo y similares), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de estos diluyentes inertes, la composición también puede incluir excipientes, como agentes humectantes, emulsionantes y agentes suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además del compuesto de la presente invención o la combinación, pueden comprender también vehículos como agentes suspensores, por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, como mantequilla de cacao, polietllenglicol o una cera para supositorios que sea sólida a temperatura ambiente normal pero líquida a temperatura corporal y, por tanto, se funde en el recto o la cavidad vaginal, liberando con ello el(los) componente(s) activo(s).
Las formas de dosificación para la administración tópica de los compuestos de la presente invención y las combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad pueden comprender ungüentos, polvos, pulverizados e inhalantes. Los fármacos se mezclan bajo condiciones estériles con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y cualquier conservante, tampón o propelente que sea necesario. También se pretende que las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos y las disoluciones se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Los siguientes párrafos describen ejemplos de formulaciones, dosificaciones, etc. útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y las combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad puede realizarse por vía oral o no oral (por ejemplo, mediante inyección).
Una cantidad de un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención con un agente antiobesidad se administra de forma que se recibe una dosis eficaz. En general, una dosis diaria que se administra por vía oral a un animal se encuentra entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal.
De forma cómoda, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede introducirse en el agua para beber, de forma que se ingiere una dosificación terapéutica del compuesto con el suministro diario de agua. El compuesto puede dosificarse directamente en el agua para beber, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (como una disolución, acuosa de una sal soluble en agua).
De forma cómoda, un compuesto de la presente invención (o combinación) también puede añadirse directamente al pienso, como tal, o en forma de un suplemento del pienso del animal, también denominado premezcla o concentrado. Una premezcla o concentrado del compuesto en un excipiente, diluyente o vehículo se emplea, más habitualmente, para la inclusión del agente en el pienso. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, si se desea, como agua, diversas harinas como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodonero, harina de aceite de linaza, harina de maíz y harina de trigo, melazas, urea, harina de hueso y mezclas minerales, como las que se emplean habitualmente en los piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el respectivo pienso animal en sí mismo; es decir, una pequeña porción de este pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el pienso terminado con el que se mezcla la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla muy bien en la premezcla y, posteriormente, en el pienso. A este respecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado, como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodonero y similares, o en un disolvente orgánico volátil, y después se mezcla con el vehículo. Se apreciará que las proporciones del compuesto en el concentrado son capaces de una amplia variación, puesto que la cantidad del compuesto en la forma terminada puede ajustarse mezclando la proporción adecuada de premezcla con el pienso para obtener un nivel deseado del compuesto.
Los concentrados de alta potencia pueden ser mezclados por el fabricante del pienso con un vehículo proteico, como harina de aceite de soja y otras harinas, como se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados, que son adecuados para alimentar directamente a los animales. En estos casos, se permite que los animales consuman la dieta habitual. Como alternativa, estos suplementos concentrados pueden añadirse directamente al pienso para producir un pienso terminado, equilibrado desde el punto de vista nutritivo, que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La mezclas se mezclan muy bien mediante procedimientos convencionales, como un mezclador de envuelta doble, para asegurar su homogeneidad.
Si el suplemento se utiliza como aderezo para la parte superior del pienso, esto ayuda, de forma similar, a asegurar la uniformidad de la distribución del compuesto por la parte superior del pienso aderezado.
El agua para beber y el pienso eficaces para aumentar el depósito de carne magra y para mejorar la proporción entre carne magra y grasa se preparan, en general, mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de pienso animal para proporcionar desde aproximadamente 10'3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el pienso o agua.
Los piensos medicados preferidos para cerdos, ganado vacuno, ovejas y cabras contienen, en general, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso, siendo la cantidad óptima para estos animales, normalmente, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de pienso. Los piensos para aves de corral y mascotas domésticas preferidos contienen, habituaimente, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos, y preferiblemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de pienso.
Para la administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención (o combinación) pueden prepararse en forma de una pasta o gránuios, y se administran como un implante, normalmente bajo la piel de la cabeza u oreja del animal en el que se quiere aumentar el depósito de carne magra y mejorar la proporción entre carne magra y grasa.
En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención (o combinación) para proporcionar al animal desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg/día de peso corporal del fármaco. La dosificación preferida para las aves de corral, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras y mascotas domésticas se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg/día de peso corporal del fármaco.
Las formulaciones en pasta pueden prepararse dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable, como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares.
Pueden prepararse gránuios que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica o combinación mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con un diluyente como carbocera, cera de carnauba y similares, y puede añadirse un lubricante, como estearato de magnesio o calcio, para mejorar el proceso de formación de granulos.
Por supuesto, se reconoce que puede administrarse más de un gránulo al animal para lograr el nivel de dosis deseado, que proporcione el aumento en el depósito de carne magra y la mejora en la proporción entre carne magra y grasa deseados. Además, también pueden realizarse implantes periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal para mantener el nivel apropiado del fármaco en el cuerpo del animal.
La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el dueño de mascotas o veterinario que desea aumentar la carne magra y/o eliminar la grasa no deseada en mascotas domésticas, la presente invención proporciona el medio mediante el cual esto se logra. Para criadores de aves de corral, carne de vacuno y cerdos, la utilización del método de la presente invención proporciona animales con más carne magra que implican un mayor precio de venta a la industria cárnica.
Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos ejemplos, ya que otras variaciones de ésta serán conocidas o evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción.
EJEMPLOS A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida están disponibles, en general, en el mercado, como en Aldrich Chemicals Co. ( ilwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Comwall, Reino Unido), Tyger Scientific (Princeton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Reino Unido). Los acrónimos listados a continuación tienen los correspondientes significados siguientes: LiN(TMS)2: hexametildisilazida de litio PS-DIEA: diisopropiletilamina unida a poliestireno Procedimientos experimentales generales Los espectros de RMN se registraron en un Varían Unity™ 400 ó 500 (disponible en Varían Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 y 500 MHz H, respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) con relación al disolvente residual como patrón interno. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadrupiete; m, multiplete; sa, singulete ancho; sma, singulete muy ancho; ma, multiplete ancho; 2s, dos singuletes. En algunos casos sólo se indican los picos de RMN de H representativos.
Los espectros de masas se registraron mediante análisis de flujo directo utilizando modos de barrido de ionización química de presión atmosférica positiva y negativa (APcl). Se utilizó un espectrómetro de masas Waters APcl/MS modelo ZMD equipado con un sistema de manipulación de líquidos Gilson 215 para llevar a cabo los experimentos.
Los análisis de espectrometría de masas también se obtuvieron mediante un método de gradiente de RP-HPLC para la separación cromatográfica. La identificación del peso molecular se registró mediante modos de barrido de ionización de electronebulización positiva y negativa (ESI). Se utilizó un espectrómetro de masas Waters/ icromass ESI/ S modelo ZMD o LCZ equipado con un sistema de manipulación de líquidos Gilson 215 y HP 1100 DAD para llevar a cabo los experimentos.
Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la proporción de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para los iones que contienen 3SCI/37CI, y 1:1 para los iones que contienen 79Br/B1Br), y sólo se indica el ion de menor masa. En todos los ejemplos se indican los picos de MS.
Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible en PerkinElmer Inc., Wellesley, A) utilizando la línea D de sodio (? = 589 nm) a la temperatura indicada, y se indican como sigue: [ ]Dtemp, concentración (c = g/100 mi), y disolvente.
La cromatografía en columna se realizó en gel de sílice Baker™ (40 µ??; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ), o gel de sílice 50 (EM Sciences™, Glbbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) bajo presión de nitrógeno baja. La cromatografía radial se realizó utilizando un Chromatotron™ (Harrison Research).
Preparación de los intermedios clave Preparación del intermedio 2-(2-clorofenil)-3-yodo-5-isopropil-5, 6-dihidro-2H-pirrolo[3.4-clpirazol-4-ona (l-1a): 1-1 a Una suspensión del éster etílico del ácido 1-(2-clorofenil)-5-yodo-3-metiI-1 H-pirazol-4-carboxílico (5,7 g), N-bromosuccinimida (3,9 g) y 2,2'-azobisisobutironitr¡lo (1 ,0 g) en tetracloruro de carbono (73 mi) se sometió a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió y se filtró, los sólidos recogidos se lavaron con tetracloruro de carbono, y los filtrados reunidos se concentraron al vacío. El aceite naranja resultante se utilizó sin mayor purificación.
A una disolución agitada y enfriada (hielo/agua) del aceite anterior en dimetilformamida (44 m) se le añadió isopropilamina (7,4 mi) y carbonato de potasio secuencialmente. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo/agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó (Na2S04). Una concentración al vacío produjo un aceite rojo que se utilizó en la siguiente etapa.
Una disolución del producto obtenido anteriormente e hidróxido de potasio acuoso 1 N (46 mi) en etanol (90 mi) se calentó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se acidificó hasta pH aproximadamente 2 con ácido clorhídrico concentrado y se concentró al vacío hasta la sequedad. Los sólidos resultantes se suspendieron en etanol (100 mi), se filtraron, los sólidos se lavaron con etanol y los filtrados resultantes se concentraron al vacío para producir una espuma naranja, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
A una disolución agitada del producto obtenido en la etapa previa y trietilamina (4,2 mi) en diclorometano (30 mi) se le añadió el anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfórico (3,4 mi de una disolución al 50% en acetato de etilo) a lo largo de un periodo de 5 minutos. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir un sólido blancuzco, aproximadamente 1 ,95 g. Estos sólidos se calentaron en presencia de ciclohexano (30 ml)/acetato de etilo (3 mi), se dejaron enfriar y los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1-1 aL 1 ,35 g. RMN de 1H en CDCI3 (ppm): d 7,60-7,40 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 4,33 (sa, 2H), 1 ,25 (d, 6H); MS (LCMS) m/z = 402,2 ( +1).
Ejemplo 1 Preparación de 2-(2-clorofenil)-5-isoDroDil-3-(4-metoxifenil)-5.6-dihidro (1A-1): 1A-1 Una disolución purgada con nitrógeno de 2-(2-clorofenil)-3-yodo-5-isopropil-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona l-1a (50 mg), fluoruro de cesio (38 mg), ácido 3-metoxifenilborónico (74 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (14 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (1 mi) se agitó en un vial sellado a 100°C durante 7 horas. La reacción se enfrió, se repartió entre acetato de etilo/agua, la fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir un aceite. Una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo desde 25% al 35%:hexanos) produjo el compuesto del título (1A-1) como un sólido blancuzco, 27 mg. RMN de H en CDCI3 (ppm): d 7,56-7,40 (m, 6H), 6,80 (d, 2H), 4,63 (m, 1 H), 4,38 (da, 2H), 1 ,25 (d, 6H); MS (LCMS) m/z = 382,3 (M+1 ).
Los compuestos listados en la tabla 1 a continuación se preparararon utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1A-1 utilizando los materiales de partida apropiados que. están disponibles en el mercado, se prepararon utilizando preparaciones muy conocidas por los expertos en la técnica, o se prepararon de una manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios. Los compuestos listados a continuación se aislaron, en general, en forma de su base libre y después se convirtieron en sus correspondientes sales hidrocloruro antes del ensayo in vivo (si se ensayaron in vivo).
Los compuestos listados en la tabla 1A a continuación pueden prepararse utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1A-1 o los esquemas I y III, utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, pueden prepararse utilizando preparaciones muy conocidas por los expertos en la técnica, o pueden prepararse de una manera análoga a las vías descritas anteriormente para otros intermedios.
Tabla 1A Ejemplo 2 Los compuestos listados en la tabla 2A a continuación pueden prepararse utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1A-1 y perfilados en el esquema II, utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, o pueden prepararse utilizando preparaciones muy conocidas por los expertos en I técnica. Tabla 2A Ejemplo 3 Los compuestos listados en la tabla 3A a continuación pueden prepararse utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1A-1 y perfilados en el esquema IV anterior, utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, o pueden prepararse utilizando preparaciones' muy conocidas por los expertos en la técnica.
Tabla 3A 3A-9P 3-clorofenilo 4-clorofenilo Ejemplo 4 Los compuestos listadas en la tabla 4A a continuación pueden prepararse utilizando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto 1A-1 y perfilados en el esquema V anterior, utilizando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, o pueden prepararse utilizando preparaciones muy conocidas por los expertos en la técnica. Tabla 4A 4A-6P 2,4-diclorofenilo 4-clorofenilo 4A-7P 3-clorofenilo 4-clorofenilo -CH(CH3)2 4A-8P 3-clorofenilo 4-clorofenilo -CH2CF3 4A-9P 3-clorofenilo 4-clorofenilo ENSAYOS FARMACOLÓGICOS La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la presente invención puede evidenciarse mediante su actividad en al menos uno de los protocolos descritos en la presente a continuación. Se utilizan los siguientes acrónimos en los protocolos descritos a continuación. BSA: albúmina de suero bovino DMSO: dimetilsulfóxido EDTA: ácido etilendiaminotetraacético PBS: disolución salina tamponada con fosfato EGTA: etilenglicol-/)/s( -am¡noet¡léter) del ácido ?,?,?',?'-tetraacético GDP: guanosina difosfato se: subcutáneo po: oral ip: intraperitoneal icv: intracerebrovenricular iv: intravenoso [3H]SR141716A: hidrocloruro de N-(piperidin-1-il)-5-{4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-meti]-1H-pirazol-3-carboxamida marcado de modo radiactivo, disponible en Amersham Biosciences, Piscataway, NJ. [3H]CP-55940: 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxiprop¡l)ciclohexil]fenol, disponible en NEN Life Science Products, Boston, A.
AM251 : W-(p¡perid¡n-1-il)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-(4-yodofenil)-4-met¡I-1 H-pirazol-3-carboxamida, disponible en Tocris™, Ellisville, MO. Los compuestos que tienen una actividad <20 nM se ensayan, en general, en el ensayo de unión a CB-1 GTPy [35S] y el ensayo de unión a CB-2 descritos a continuación, en la sección de Ensayos de unión biológicos. Los compuestos seleccionados entonces se ensayan in vivo utilizando uno o más de los ensayos funcionales descritos en la sección de Ensayos funcionales biológicos a continuación. Sé observaron unas actividades de unión a CB-1 de 4 nM y 2 nM en los ejemplos 1A-2 y A-3, respectivamente.
Ensayos biológicos in vitro Los sistemas de bioensayo para determinar las propiedades de unión a CB-1 y CB-2, y la actividad farmacológica de los ligandos de receptores de cannabinoides, se describen en Roger G. Pertwee, en "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands," Current Medicinal Chemistrv, 6, 635-664 (1999), y en el documento WO 92/02640 (solicitud de EEUU n° 07/564.075, presentada el 8 de agosto, 1990, que se incorpora en la presente como referencia). Los siguientes ensayos se diseñaron para detectar compuestos que inhiben la unión de [3H]SR141716A (ligando de CB-1 selectivo marcado de modo radiactivo) y [3H]5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]-fenol (ligando de CB-1/CB-2 marcado de modo radiactivo) a sus respectivos receptores.
Protocolo de unión al receptor CB-1 de rata Cerebros PelFreeze (disponibles en Peí Freeze Biologicals, Rogers, Arkansas) se cortaron y se colocaron en tampón de preparación de tejidos (Tris HCI 5 mM, pH = 7,4, y EDTA 2 mM), se homogeneizaron a alta velocidad y se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogeneizado entonces se centrifugó a 1.000 x g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100.000 x g durante 1 hora a 4°C. El sedimento se resuspendió en 25 mi de TME (Tris 25 nM, pH = 7,4, MgCI2 5 mM, y EDTA 1 mM) por cerebro utilizado. Se realizó un ensayo de proteínas y se añadieron al ensayo 200 µ? de tejido, dando un total de 20 µg.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (BSA al 0,5%, D SO al 10% y TME), y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H]SR1 1716A en un tampón de ligando (BSA al 0,5% más TME) y se añadieron 25 µ? a la placa. Se utilizó un ensayo de proteínas BCA para determinar la concentración tisular apropiada y después se añadieron 200 µ? de tejido de cerebro de rata a la concentración apropiada a la placa. Las placas se cubrieron y se colocaron en un incubador a 20°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación se añadieron 250 µ? de tampón de detención (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas entonces se recogieron con Skatron y se trasladaron a unidades de filtro GF/B preempapadas con BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtos se secaron durante la noche. Por la mañana, los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™ (disponible en PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA).
Protocolo de unión al receptor CB-1 humano Células de riñon embriónico humano 293 (HE 293) transfectadas con cDNA del receptor CB-1 (obtenidas de la doctora Debra Kendall, University of Connecticut) se recogieron en tampón de homogeneización (EDTA 10 mM, EGTA 10 mM, bicarbonato de Na 10 mM, inhibidores de proteasas, pH = 7,4) y se homogeneizaron con un homogeneizador Dounce. El homogeneizado entonces se centrifugó a 1.000 x g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 25.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió en 10 mi de tampón de homogeneización y se volvió a centrifugar a 25.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento final se resuspendió en 1 mi de TME (tampón Tris 25 mM (pH = 7,4), que contiene MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM). Se realizó un ensayo de proteínas y se añadieron al ensayo 200 µ? del tejido, dando un total de 20 µg.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (BSA al 0,5%, DMSO al 10% y TME), y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H]SR141716A en un tampón de ligando (BSA al 0,5% más TME) y se añadieron 25 µ? a la placa. Las placas se cubrieron y se colocaron en un incubador a 30°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación se añadieron 250 µ? de tampón de detención (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas entonces se recogieron con Skatron y se trasladaron a unidades de filtro GF/B preempapadas con BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtos se secaron durante la noche. Por la mañana, los filtros se contaron en un contador Wallac Betaplate™ (disponible en PerkinElmer Life Sciences™, Boston, MA).
Protocolo de unión al receptor CB-2 Células de ovario de hámster chino K1 (CHO- 1 ) transfectadas con cDNA de CB-2 (obtenidas de la doctora Debra Kendall, Universlty of Connecticut) se recogieron en tampón de preparación de tejidos (tampón Tris-HCI 5 mM, pH = 7,4, que contiene EDTA 2 mM), se homogeneizaron a alta velocidad y se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El homogeneizado entonces se centrifugó a 1.000 x g durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 100.000 x g durante 1 hora a 4°C. El sedimento se resuspendió en 25 mi de TME (tampón Tris 25 mM, pH = 7,4, que contiene MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM) por cerebro utilizado. Se realizó un ensayo de proteínas y se añadieron al ensayo 200 µ? del tejido, dando un total de 10 µg.
Los compuestos de ensayo se diluyeron en tampón de fármaco (BSA al 0,5%, DMSO al 10% y TME al 80,5%), y después se añadieron 25 µ? a una placa de polipropileno de pocilios profundos. Se diluyó [3H]5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]fenol en un tampón de ligando (BSA al 0,5% y TME al 99,5%) y después se añadieron 25 µ? a cada placa a una concentración de 1 nM. Se utilizó un ensayo de proteínas de BCA para determinar la concentración tisular apropiada y se añadieron a la placa 200 µ? del tejido en la concentración apropiada. Las placas se cubrieron y se colocaron en un incubador a 30°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación se añadieron 250 µ! de tampón de detención (BSA al 5% más TME) a la placa de reacción. Las placas entonces se recogieron con un formato Skatron y se trasladaron a unidades de filtro GF/B preempapadas con BSA (5 mg/ml) más TME. Cada filtro se lavó dos veces. Los filtos se secaron durante la noche. Los filtros entonces se contaron en un contador Wallac Betaplate™.
Ensayo de unión de CB- y GTPy f35S1 Se prepararon membranas de células CHO-K1 transfectadas de forma estable con cDNA del receptor CB-1 humano. Las membranas se prepararon a partir de células según se describe en Bass et al., en "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists," Molecular Pharmacoloqv, 50, 709-715 (1996). Los ensayos de unión de T??? [35S] se realizaron en un formato FlashPlate™ de 96 pocilios por duplicado, empleando GTPy [35S] 100 pM y 10 µg de membranas por pocilio en tampón de ensayo, compuesto por Tris HCI 50 mM, pH 7,4, MgCI2 3 mM, pH 7,4, MgCI2 10 mM, EGTA 20 mM, NaCI 100 mM, GDP 30 µ?, albúmina de suero bovino al 0,1% y los siguientes inhibidores de proteasas: bacitracina 100 µg/p\\, benzamidina 100 µ?/?t??, aprotinina 5 pglml, leupeptina 5 µg/ml. La mezcla de ensayo entonces se incubó con concentraciones crecientes de antagonista (desde 10"10 M a 10"5 M) durante 10 minutos y se expuso al agonista de cannabinoides 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hldroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]fenol (10 µ?). Los ensayos se realizaron a 30°C durante una hora. Las placas FlashPlates™ entonces se centrifugaron a 2000 x g durante 10 minutos. La estimulación de la unión de T??? [35S] entonces se cuantificó utilizando un Wallac Microbeta. Los cálculos de la EC50 se realizaron utilizando Prism™ de Graphpad.
El agonismo inverso se midió en ausencia de agonista.
Protocolo de ensayo funcional basado en CB-1 FLIPR Para este ensayo se utilizaron células CHO-K1 cotransfectada con cDNA del receptor CB-1 humano (obtenidas de la doctora Debra Kendall, Universlty of Connecticut) y la proteína G G16 promiscua. Las células se colocaron en placas 48 horas antes a 12500 células por pocilio en placas de ensayo transparentes negras de 384 pocilios revestidas con colágeno. Las células se incubaron durante una hora con Fluo-4 AM 4 uM (Molecular Probes) en DMEM (Gibco) que contiene probenecid 2,5 mM y ácido plurónico (al 0,04%). Las placas entonces se lavaron 3 veces con disolución salina tamponada con HEPES (que contiene probenecid; 2,5 mM) para eliminar el exceso de tinte. Después de 20 min las placas se añadieron al FLIPR de forma individual y se controlaron los niveles de fluorescencia, de forma continua, a lo largo de un periodo de 80 segundos. Las adiciones del compuesto se realizaron de modo simultáneo en todos los 384 pocilios después de 20 segundos de línea de base. Los ensayos se realizaron por triplicado y se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos. Los compuestos antagonistas se expusieron posteriormente a WIN 55.212-2 3 µ? (agonista). Los datos se analizaron utilizando Grap Pad Prism.
Detección de agonistas inversos Se utilizó el siguiente protocolo de ensayo de A P-cíclico empleando células intactas para determinar la actividad agonista inversa.
Las células se colocaron en placas de 96 pocilios con una densidad de 10.000-14.000 células por pocilio a una concentración de 100 µ? por pocilio. Las placas se incubaron durante 24 horas en un incubador a 37°C. El medio se retiró y se añadió medio sin suero (100 µ?). Las placas entonces se incubaron durante 18 horas a 37°C.
Se añadió medio exento de suero que contiene IBMX 1 mM a cada pocilio, seguido de 10 µ? de compuesto de ensayo (disolución madre 1 :10 (25 mM de compuesto en DIVISO) en DMSO al 50%/PBS) diluido 10x en PBS con BSA al 0,1%. Después de incubar durante 20 minutos a 37°C se anadió 2 µ de forskolina y después se incubó durante 20 minutos más a 37°C. El medio se retiró, se añadieron 100 µ? de HCI 0,01 N y después se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. El lisado celular (75 µ?), junto con 25 µ? de tampón de ensayo (suministrado en un kit de ensayo de cAMP FlashPlate™, disponible en NEN Life Science Products, Boston, MA) en un Flashplate. Se añadieron los patrones de cAMP y marcador de cAMP siguiendo el protocolo del kit. La Flashplate entonces se incubó durante 18 horas a 4°C. El contenido de los pocilios se aspiró y se contó en un contador de centello.
Ensayos biológicos in vivo Se ha demostrado que agonistas de cannabinoides, como A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC) y 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]fenol, afectan cuatro conductas características en ratones conocidas, de forma colectiva, como Tetrad. Para una descripción de estas conductas, véase: Smith, P.B. et al., en "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice," J. Pharmacol. Exp. Ther.. 270(1 ), 219-227 (1994), y Wiley, J. et al., en "Discriminative stimulus effects of anandamide in rats," Eur. J. Pharmacol.. 276(1-2), 49-54 (1995). La inversión de estas actividades en los ensayos de actividad locomotora, catalepsia, hipotermia y placa caliente descritos a continuación proporciona una selección para la actividad in vivo de antagonistas de CB-1.
Todos los datos se presentan como proporción de inversión del agonista por sí solo utilizando la siguiente fórmula: (5-(1 ,1-dimet¡lheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxi-prop¡l)cicIohexil]fenol/agon¡sta -vehículo/agonista)/ (vehículo/vehículo - vehículo/agonista). Los números negativos indican la potenciación de la actividad agonista o la actividad no antagonista. Los números positivos indican una inversión de la actividad para ese ensayo concreto.
Actividad locomotora Ratones ICR macho (n = 6) (17-19 g, Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, A) se pretrataron con compuesto de ensayo (se, po, ¡p o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron a 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]fenol (se). Veinticinco minutos después de la inyección de agonista, los ratones se colocaron en jaulas de acrílico transparente (431 ,8 cm x 20,9 cm x 20,3 cm) que contenían virutas de madera limpias. Se dejó que los sujetos explorasen los alrededores durante un total de aproximadamente 5 minutos, y se registró la actividad mediante detectores de movimiento infrarrojos (disponibles en Coulbourn Instruments™, Alientown, PA) que se colocaron en la parte superior de las jaulas. Los datos se recogieran mediante ordenador y se expresaron como "unidades de movimiento." Catalepsia Ratones ICR macho (n = 6) (17-19 g cuando llegaron) se pretrataron con compuesto de ensayo (se, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron a 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]-fenol (se). Noventa minutos después de la inyección de agonista, los ratones se colocaron en un añilo de acero de 6,5 cm unido a un poste para el anillo a una altura de aproximadamente 4,72 cm. El anillo estaba montado con una orientación horizontal y el ratón se suspendió en el hueco del anillo agarrando el perímetro con sus garras delanteras y traseras. Se registró el tiempo en que el ratón se quedaba completamente inmóvil (excepto por ios movimientos respiratorios) a lo largo de un periodo de 3 minutos.
Los datos se presentaron como porcentaje de proporción de inmovilidad. La proporción se calculó dividiendo el número de segundos que el ratón permanece inmóvil entre el tiempo total del periodo de observación y multiplicando el resultado por 100. Entonces se calculó un porcentaje de inversión del agonista.
Hipotermia Ratones ICR macho (n = 5) (17-19 g cuando llegaron) se pretrataron con compuesto de ensayo (sc, po, ip o icv). Quince minutos después, los ratones se expusieron al agonista de cannabinoides 5-(1 ,1-dimetilheptiI)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]fenol (sc). Sesenta y cinco minutos después de la inyección de agonista se tomó la temperatura rectal. Esto se realizó insertando una pequeña sonda termostato aproximadamente 2-2,5 cm en el recto. Las temperaturas se registraron hasta la décima parte más cercana a un grado.
Placa caliente Ratones ICR macho (n = 7) (17-19 g cuando llegaron) se pretrataron con compuesto de ensayo (sc, po, ip o iv). Quince minutos después, los ratones se expusieron al agonista de cannabinoides 5-(1 ,1-dimetilheptil)-2-[5-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)ciclohexil]fenol (sc). Cuarenta y cinco minutos después, cada ratón se ensayó para determinar la inversión de la analgesia utilizando un medidor de placa caliente convencional (Columbus Instruments). La placa caliente era 3,9 x 3,9 x 0,3 cm con una pared acríllca transparente circundante. Se registró la latencia de las patadas, lamido o espasmo de la pata trasera o el salto de la plataforma hasta la décima parte más cercada a un segundo. El investigador activaba el cronómetro y cada ensayo tenía un momento de parada de 40 segundos. Los datos se presentaron como porcentaje de inversión de la analgesia inducida por el agonista.
Ingestión de comida Se utilizó la siguiente evaluación para evaluar la eficacia de ios compuestos de ensayo para inhibir la ingestión de comida en ratas Sprague-Dawley después de un ayuno durante la noche.
Se obtuvieron ratas Sprague-Dawiey macho de Criarles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Las ratas se alojaron individualmente y se alimentaron con pienso en polvo. Se mantuvieron con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y recibieron comida y agua sin límite. Los animales se aclimataron al vivario durante un periodo de una semana antes de llevar a cabo el ensayo. Se completó el ensayo durante la porción de luz del ciclo.
Para realizar la evaluación de la eficacia de ingestión de comida, las ratas se trasladaron a jaulas de ensayo individuales sin comida la tarde antes del ensayo, y las ratas se dejaron en ayunas durante la noche. Después del ayuno durante la noche, a la mañana siguiente, las ratas recibieron una dosis de vehículo o compuestos de ensayo. Se dosificó un antagonista conocido (3 mg/kg) como control positivo, y un grupo control recibió sólo vehículo (sin compuesto). Los compuestos de ensayo se dosificaron a unos intervalos entre 0,1 y 100 mg/kg, dependiendo del compuesto. El vehículo convencional era metilcelulosa al 0,5% (p/v) en agua y la vía de administración convencional era oral. Sin embargo, se utilizaron diferentes vehículos y vías de administración para adaptarse a los diversos compuestos cuando se requirió. Se proporcionó comida a las ratas 30 minutos después de la dosificación y se conectó el sistema de ingestión de alimento automático Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Se registró la ingestión de comida de las ratas individualmente de forma continua a intervalos de 10 minutos durante un periodo de dos horas. Cuando se requirió, la ingestión de alimento se registró de forma manual utilizando una escala electrónica; el alimento se pesó cada 30 minutos después de proporcionar la comida hasta cuatro horas después de proporcionar la comida. La eficacia del compuesto se determinó comparando el patrón de ingestión de alimento de las ratas tratadas con compuesto frente al vehículo y al control positivo convencional.
Ingestión de alcohol El siguiente protocolo evalúa los efectos de la ingestión de alcohol en ratas hembra que prefieren alcohol (P) (criadas en Indiana Unlversity) con una historia de bebida extensa. Las siguientes referencias proporcionan descripciones detalladas de ratas P: Li, T.-K. et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviours," en Development of Animal Models as Pharmacoqenetic Tools (eds. McCIeam, CE., Deitrich, R.A. y Erwin, V.G.), Research Monograph, 6, 171-192 (1981 , IAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L. et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonpreference," Alcohol And Aldehvde etabolizinq Svstems. 3, Academic Press, Nueva York, 537-544 (1977); y Lumeng, L. et al., "Different sensitivitles to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats." Pharmacol. Biochem. Behav.. 16, 125-130 (1982).
Las ratas hembra pudieron acceder al alcohol durante 2 horas (al 0% v/v y agua, elección de 2 botellas) a diario cuando empieza el ciclo de oscuridad. Las ratas se mantuvieron en un ciclo inverso para facilitar las interacciones con el investigador. Los animales se asignaron inicialmente a cuatro grupos ¡guales para la ingestión de alcohol: Grupo 1 - vehículo (n = 8); Grupo 2 - control positivo (por ejemplo, AM251 5,6 mg/kg; n = 8); Grupo 3 - compuesto de ensayo a baja dosis (n = 8); y Grupo 4 - compuesto de ensayo a alta dosis (n = 8). Los compuestos de ensayo en general se mezclaron en un vehículo de ß-ciclodextrina al 30% (p/v) en agua destilada a un voíumen de 1-2 ml/kg. Las inyecciones de vehículo se realizaron a todos los grupos durante los primeros dos días del experimento. A esto le siguieron 2 días de inyecciones del fármaco (a los grupos apropiados) y un día final de inyecciones de vehículo. En los días de inyección de fármaco, los fármacos se administraron por vía subcutánea 30 minutos antes de un periodo de acceso al alcohol de 2 horas. Se midió la ingestión de alcohol para todos los animales durante el periodo de ensayo y se realizó una comparación entre animales tratados con fármaco y vehículo para determinar los efectos de los compuestos sobre la conducta de beber alcohol.
Se realizaron otros estudios de bebida utilizando ratones C57BI/6 hembra (Charles River). Varios estudios han demostrado que esta raza de ratones consumen alcohol con facilidad con poca o ninguna manipulación requerida ( iddaugh et al., "Ethanol Consumptlon by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables," Alcohol, 17(3), 175-183, 1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA 2 Mice in a Limited Access Paradigm," Pharmacoloqy Biochemistry and Behaviour. 47, 375-378, 1994).
Para los objetivos de los inventores, después de la llegada, los ratones (17-19 g) se alojaron individualmente y se . les proporcionó acceso ilimitado a pienso para ratas en polvo, agua y una disolución de alcohol al 10% (p/v). Después de 2-3 semanas de acceso ilimitado, el agua se restringió durante 20 horas y el alcohol se restringió a un acceso diario de sólo 2 horas. Esto se realizó de manera que el periodo de acceso eran las 2 últimas horas del parte oscura del ciclo de luz.
Cuando se estabilizó la conducta de bebida comenzó el ensayo. Los ratones se consideraban estables cuando el consumo medio de alcohol durante 3 días era ± 20% de la media de los 3 días. El día 1 del ensayo consistió en que todos los ratones recibieron una inyección de vehículo (por vía subcutánea o intraperitoneal). De 30 a 120 minutos después de la inyección se permitió el acceso al alcohol y a! agua. Se calculó el consumo de alcohol durante ese día (g/kg) y se asignaron los grupos (n = 7-10), de forma que todos los grupos presentaban una ingestión de alcohol ambigua. En el día 2 y 3, los ratones se inyectaron con vehículo o fármaco, y se siguió el mismo protocolo que el día previo. El día 4 fue de depuración y no se pusieron inyecciones. Los datos se analizaron utilizando medidas repetidas de ANOVA. Se comparó el cambio en el consumo de agua o alcohol con el vehículo cada día del ensayo. Los resultados positivos se interpretan como que el compuesto era capaz de reducir significativamente el consumo de alcohol sin tener efecto sobre el agua.
Consumo de oxígeno Métodos: Se midió el consumo de oxígeno del cuerpo entero utilizando un calorímetro indirecto (Oxymax, de Columbus Instruments, Columbus, OH) en ratas Sprague-Dawley macho (si se utiliza otra raza de ratas o ratas hembra, se especifica). Las ratas (300-380 g de peso corporal) se colocaron en las cámaras del calorímetro, y las cámaras se colocaron en detectores de actividad. Estos estudios se realizaron durante el ciclo de luz. Antes de la medida del consumo de oxígeno, las ratas se alimentaron con pienso convencional sin límites. Durante la medida del consumo de oxígeno la comida no estaba disponible. Se mide el consumo de oxígeno predosis basal y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 2,5 a 3 horas. Al final del periodo de predosificación basal, las cámaras se abren y los animales se administran una dosis única del compuesto (el intervalo de dosis habitual es 0,001 a 10 mg/kg) mediante sonda oral (u otra vía de administración, según se especifica, es decir, subcutánea, intraperitoneal, intravenosa). Los fármacos se preparan en metilcelulosa, agua u otro vehículo especificado (los ejemplos incluyen PEG400, beta-ciclodextrano al 30% y propilenglicol). El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden cada 10 minutos durante 1-6 horas más después de la dosificación.
El programa informático del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) basándose en el caudal de aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido en oxígeno en los puertos de entrada y salida. Los detectores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja espaciados entre si en cada eje 2,54 cm, la actividad ambulatoria se registra cuando dos haces consecutivos se interrumpen y los resultados se registran como cuentas.
El consumo de oxígeno restante, durante la pre- y postdosificación, se calcula realizando la media de los valores de consumo de 02 de 10 min, excluyendo los periodos de alta actividad ambulatoria (cuentas de actividad ambulatoria > 100) y excluyendo los primeros 5 valores del periodo de predosis y el primer valor del periodo de postdosis. El cambio en el consumo de oxígeno se indica como porcentaje y se calcula dividiendo el consumo de oxígeno restante postdosificación entre el consumo de oxígeno predosis *100. Los experimentos se realizan, de forma típica, con n = 4-6 ratas, y los resultados se indican como media + MEE.
Interpretación: Un aumento en el consumo de oxígeno de >10% se considera un resultado positivo.
Históricamente, las ratas tratadas con vehículo no presentan cambios en el consumo de oxígeno del valor basal predosis.

Claims (75)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o (II) (I) en la que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R° es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o un heteroarilo opclonalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, -CH=CH-R a o -CH2CH2-R a, en los que R1a es hidrógeno o un resto químico seleccionado de alquilo(CrC8), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, arilo, heteroarilo, en el que el resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; X es un enlace o -C(R2a)(R26), en el que R2a y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C C4) o alqu¡lo(CrC4) halosustituido; y son cacja uno independientemente hidrógeno, alquilo^-C)) o alquilo(C C4) halosustituido; y R4 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C Ca), arilo, heteroarilo, aril(alquilo(C C4)), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heteroari!(alquilo(CrC3)), lactona de 5-6 miembros, Iactama de 5 a 6 miembros, y un heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, en el que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; su sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco de dicho compuesto o dicha sal, o un solvato o hidrato de dicho compuesto, dicha sal o dicho profármaco.
2. - El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C C8), aril(alquilo(CrC4)), y anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), en el que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
3. - El compuesto de la reivindicación 2, en el que R4 es alquilo(C C8), alquilo(CrC8) halosustituido, ciclopentilo o ciclohexilo; su sai farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
4. - El compuesto de la reivindicación 1 , 2 ó 3, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I); su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
5.- El compuesto de la reivindicación 4, en el que A es nitrógeno y B es carbono; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
6. - El compuesto de la reivindicación 5, en el que X es un enlace; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
7. - El compuesto de la reivindicación 6, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi(C1-C4), alquilo(Ci-C4), alquilo(Ci-C4) halosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
8. - El compuesto de la reivindicación 7, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, alcoxi(C1-C4), alquiloíC C^), alquilo(C C4) fluorosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
9. - El compuesto de la reivindicación 8, en ei que R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y R1 es 4-clorofenilo, 4-cianofenilo o 4-fluorofenilo; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
10. - El compuesto de la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste en: 2-(2-clorofenil)-5-isopropil-3-(4-metoxifenil)-5,6-dihidro-2H-pirrolot3,4-c]pirazoI-4-ona; 2-(2-clorofen¡l)-5-isopropil-3-(4-cianofenil)-5,6-dihidro-2H-pirroIo[3,4-c]p¡razol-4-ona; 2- (2-clorofenil)-5-isopropil-3-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3- (4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(2,4-didorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pira ona; 3-(4-clorofenil)-5-ciclohex¡l-2-(2,4-d¡clorofen¡l)-5,6-dihidro-2H-pirrolot3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-¡sopropil-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-cianofenil)-2-(3-dorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6-d¡h¡dro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 3-(4-clorofen¡I)-2-(3-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetiI)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; y 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-ciclohexil-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; o un solvato o hidrato de dicho compuesto.
11. - El compuesto de la reivindicación 10, seleccionado del grupo que consiste en: 2-(2-clorofenll)-5-¡sopropil-3-(4-cianofenll)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; 2- (2-clorofenil)-5-¡sopropil-3-(4-clorofeniI)-5,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-4-ona; y 3- (4-clorofenil)-2-(2-dorofenil)-5-(2,2,2-tr¡fluoroeti^^ o un solvato o hidrato de dicho compuesto.
12. - El compuesto de la reivindicación 5, en el que X es -C(R2a)(R2b)-; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
13. - El compuesto de la reivindicación 12, en el que R y R son hidrógeno; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
14. - El compuesto de la reivindicación 13, en el que R° y R son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcox' CrCt), alquilo(C1-C4), alquilo(C C4) halosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
15. - El compuesto de la reivindicación 14, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, alcoxi(C1-C4), alquilo(C C4), alquiio(C -C4) fluorosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
16. - Ei compuesto de la reivindicación 15, en el que R° es 2-clorofeniio, 2-fluorofeniIo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y R1 es 4-cIorofenilo, 4-cianofenilo o 4-fluorofenilo; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
17. - El compuesto de la reivindicación 12, seleccionado del grupo que consiste en: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-isopropil-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-cianofenil)-2-(2-clorofenil)-5-isopropil-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridm ona; 3-{4-cianofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoro ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofen¡I)-5-c¡clohexil-2,5,6J-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]pir¡d¡n-4-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(2,4-diclorofenil)-5-¡sopropil-2,5,6,7-tetrah¡dropirazolo[4,3-c]p¡r¡din-4-ona; 3-(4-clorofen¡l)-2-(2,4-d¡clorofenil)-5-(2,2,2-tr¡fIuoroet¡l)-2,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[4,3-c]p¡r¡din- 4-ona; 3-(4-dorofenii)-5-ciclohexil-2-(2,4-diclorofen¡l)-2,5 3-(4-c!orofen¡l)-2-(3-clorofenil)-5-isoprop¡l-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pir¡din-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-(2,2,2 rifluoroetil)-2,5,67-tetrahidropirazolo[4,3-c]pir¡din-4-ona; y 3-(4-clorofen¡l)-2-(3-clorofen¡l)-5-cicIohex¡l-2,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pir¡din-4-ona; o un solvato o hidrato de dicho compuesto.
18.- El compuesto de la reivindicación 4, en el que A es carbono y B es nitrógeno; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
19.- El compuesto de la reivindicación 18, en el que X es un enlace; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
20. - El compuesto de la reivindicación 19, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi(C C ), alquilo(C C4), alquilo(CrC4) halosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sai.
21. - El compuesto de la reivindicación 20, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, alcoxi(C1-C4), alquilo(CrC4), alqullo(CrC4) fluorosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
22. - El compuesto de la reivindicación 21 , en el que R° es 2-cIorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y R es 4-clorofenilo, 4-cianofenilo o 4-fluorofenilo; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
23. - El compuesto de la reivindicación 19, seleccionado del grupo que consiste en: 2-(2-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-5-isopropil-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2- (2-clorofenil)-3-(4-clorofen¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoro 3- (4-clorofen¡I)-2-[1-(1-clorovinil)propenil]-5-ciclohexil-5,6-d¡hidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-isopropil-5,B-dihidro-3H-pirrplo[3,4-d]imidazol-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-dicIorofenii)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]im ona; 3-(4-clorofenil)-5-ciclohexil-2-(2,4-diclorofenil)-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(3-cIorofenil)-3-(4-clorofenil)-5-isopropiI-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; 2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-5-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-5,6-dihidro-3H-pirroio[3,4-d3'imidazol-4-ona; y 2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-5-ciclohexil-5,6-dihidro-3H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona; o un solvato o hidrato de dicho compuesto.
24. - El compuesto de la reivindicación 18, en ei que X es -C(R2a)(R2 )-; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
25. - El compuesto de la reivindicación 24, en el que R2a y R2b son hidrógeno; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
26. - El compuesto de la reivindicación 27, en el que R° y R son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo(C C+), alqui!o(CrC4) halosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
27 - El compuesto de la reivindicación 26, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, alcoxiCC C,), alquilo(C1-C4), alquilo(C C ) fluorosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
28 - El compuesto de la reivindicación 27, en el que R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y R1 es 4-clorofenilo, 4-cianofenilo o 4-fluorofenilo; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
29 - El compuesto de la reivindicación 24, seleccionado del grupo que consiste en: 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofen¡l)-5-isopropil-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-(2,2,2-trlfluoroetil)-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]p¡ridin-4-ona; 3-(4-clorofeni1)-2-(2-clorofenil)-5-ciclohexil-3,5,6,7-tetrahidro 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofen¡l)-5-isopropil-3,5,6,7-tetrahidroímidazo[4,5-c]piridin-4-ona 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-(2,2,2-tri^ 4-ona; 3-(4-clorofenil)-5-ciclohexiI-2-(2,4-diclorofenil)-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-isopropil-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; 3-(4-cIorofenil)-2-(3-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroe^ ona; y 3-(4-clorofen¡l)-2-(3-clorofen¡l)-5-ciclohexil-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-ona; o un solvato o hidrato de dicho compuesto.
30. - El compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 es -CH=CH-R1a o -CH2CH2-R1a, en los que a es hidrógeno o un resto químico seleccionado de alqu¡lo(CrC8), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, arilo, heteroarilo, en el que el resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
31. - El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II); su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
32 - El compuesto de la reivindicación 31, en el que A es nitrógeno y B es carbono; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
33 - El compuesto de la reivindicación 32, en el que X es un enlace; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
34 - El compuesto de la reivindicación 33, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi(Ci-C4), alquilo(C C4), aIquilo(C C4) halosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
35.- El compuesto de la reivindicación 34, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, alcoxi(CrC ), alqu¡lo(CrC ), alquilo(C1-C4) fluorosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
36. - El compuesto de la reivindicación 35, en el que R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y R1 es 4-clorofenilo, 4-cianofenilo o 4-fluorofenilo; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
37. - El compuesto de la reivindicación 31 , en el que A es nitrógeno y B es carbono; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
38. - El compuesto de la reivindicación 37, en el que X es un enlace; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
39. - El compuesto de la reivindicación 38, en el que R° y R1 son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi(CrC4), alqu¡lo(C C4), alquilo(CrC4) halosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
40. - El compuesto de la reivindicación 39, en el que R° y R son cada uno independientemente un fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, alcoxi(C C4), alquilo(C C4), alquilo(C C ) fluorosustituido y ciano; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
41. - El compuesto de la reivindicación 40, en el que R° es 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo o 2,4-difluorofenilo; y R1 es 4-clorofenilo, 4-cianofenilo o 4-fluorofenilo; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
(«O (IV) 42.- Un compuesto de fórmula (III) o (IV) en la que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R0a, R0 , R1a y R1b son cada uno independientemente halógeno, alcoxi(CrC4), alquilo(Ci-C4), alquilo(C.rC4) halosustituido o ciano; n y m son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; X es un enlace o -C(R2a)(R2b), en el que R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C -C4), o alquilo(C C4) halosustituido; 3a y R3 Son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(d-C4), o alquilo(CrC4) halosustituido; R4 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en alquilo(Ci-C8), arilo, heteroarilo, an'I(alquilo(C1-C4)), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heteroaril(alquilo(Ci-C3)), lactona de 5-6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros, y un heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, en el que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; su sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
43 - El compuesto de la reivindicación 42, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (III); su sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
44. - El compuesto de la reivindicación 43, en el que A es nitrógeno y B es carbono; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
45. - El compuesto de la reivindicación 43, en el que A es carbono y B es nitrógeno; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
46. - El compuesto de la reivindicación 44 ó 45, en el que X es un enlace; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
47. - El compuesto de la reivindicación 44 ó 45, en el que X es -C(R2a)(R2b)-; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
48. - El compuesto de la reivindicación 47, en el que R2a y R2b son hidrógeno; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
49. - El compuesto de la reivindicación 42, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (IV); su sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
50 - El compuesto de la reivindicación 49, en el que A es nitrógeno y B es carbono; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
51.- El compuesto de la reivindicación 49, en el que A es carbono y B es nitrógeno; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
52 - El compuesto de la reivindicación 50 ó 51 , en el que X es un enlace; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
53 - El compuesto de la reivindicación 50 ó 51 , en el que X es -C(R2a)(R2 )-; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
54. - El compuesto de la reivindicación 53, en el que R2a y R2b son hidrógeno; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
55. - Una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal; y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
56. - La composición de la reivindicación 55, que comprende además al menos otro agente farmacéutico.
57. - La composición de la reivindicación 56, en la que dicho" otro agente farmacéutico es un agonista parcial del receptor de nicotina, un antagonista de opioides, un agente dopaminérgico o un agente antiobesidad.
58. - La composición de la reivindicación 57, en la que dicho agente antiobesidad se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de apo-B/MTP, un agonista de MCR-4, un agonista de CC -A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un agonista del receptor p3-adrenérgico, un agonista de dopamina, un análogo del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un agonista del receptor de 5-HT2c, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del receptor de neuropéptido-Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o su análogo, un antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de la proteina relacionada con el agutí humana, un antagonista del receptor de grelina, un agonista inverso o antagonista del receptor de histamina 3, y un agonista del receptor de neuromedina U.
59. - Un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección que está modulado por un antagonista de receptores de cannabinoides en animales, que comprende la etapa de administrar a un animal que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
60. - El método de la reivindicación 59, en el que dicho compuesto se administra junto con un agonista parcial del receptor de nicotina, un antagonista de opioldes, un agente dopaminérgico o un agente antiobesidad.
61. - El método de la reivindicación 60, en el que dicho agente antiobesidad se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de apo-B/ TP, un agonista de MCR-4, un agonista de CC -A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un agonista del receptor ß3-adrenérgico, un agonista de dopamina, un análogo del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un agonista del receptor de 5-HT2c, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del receptor de neuropéptido-Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o su análogo, un antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de la proteína relacionada con el agutí humana, un antagonista del receptor de grelina, un agonista inverso o antagonista del receptor de histamina 3, y un agonista del receptor de neuromedina U.
62. - El método de la reivindicaron 59, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección modulado por un antagonista de receptores de cannabinoides se selecciona del grupo que consiste en pérdida de peso, obesidad, bulimla, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones de la conducta, supresión de conductas relacionadas con premios, alcoholismo, abuso del tabaco, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, trastornos de ataques, epilepsia, trastorno de déficit de atención por hiperactividad, enfermedad de Parkinson, trastornos gastrointestinales, y diabetes de tipo II.
63. - El método de la reivindicación 62, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección modulada por un antagonista de receptores de cannabinoides es la obesidad, bulimia, alcoholismo o abuso del tabaco.
64. - Un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulada por un antagonista de receptores de cannabinoides, que comprende la etapa de administrar una composición farmacéutica de la reivindicación 55.
65. - El método de la reivindicación 64, en el que dicha composición farmacéutica comprende además otro agente farmacéutico.
66.- El método de la reivindicación 65, en el que dicho otro agente farmacéutico es un agonista parcial de nicotina, un antagonista de opioides, un agente dopaminérgico o un agente antiobesidad.
67.- El método de la reivindicación 66, en el que dicho agente antiobesidad se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de apo-B/ TP, un agonista de IV1CR-4, un agonista de CCK-A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un agonista del receptor ß3-adrenérgico, un agonista de dopamina, un análogo del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un agonista del receptor de 5-HT2c, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del receptor de neuropéptido-Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o su análogo, un antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de la proteína relacionada con el agutí humana, un antagonista del receptor de grelina, un agonista inverso o antagonista del receptor de histamina 3, y un agonista del receptor de neuromedina U.
68. - El método de la reivindicación 64, 65, 66 ó 67, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección modulado por un antagonista del receptor de cannabinoides es la obesidad, bulimina, alcoholismo o abuso del tabaco.
69. - Un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulado por un antagonista de receptores de cannabinoides en animales, que comprende la etapa de administrar a un animal que necesite dicho tratamiento dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (¡i) una segunda composición que comprende al menos otro agente farmacéutico, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
70 - El método de la reivindicación 69, en el que dicho al menos otro agente farmacéutico es un agonista parcial de nicotina, un antagonista de opioides, un agente dopaminérgico o un agente antiobesidad.
71.- El método de la reivindicación 70, en el que dicho agente antiobesidad se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de apo-B/MTP, un agonista de MCR-4, un agonista de CCK-A, un inhibidor de la recaptación de monoaminas, un agente simpatomimético, un agonista del receptor ß3-adrenérgico, un agonista de dopamina, un análogo del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un agonista del receptor de 5-HT2c, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del receptor de neuropéptido-Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o su análogo, un antagonista del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor del péptido-1 de tipo glucagón, un factor neurotrófico ciliar, un antagonista de la proteína relacionada con el agutí humana, un antagonista del receptor de grelina, un agonista inverso o antagonista del receptor de histamina 3, y un agonista del receptor de neuromedina U.
72. - El método de la reivindicación 69, en el que dicha primera composición y dicha segunda composición se administran de modo simultáneo.
73. - El método de la reivindicación 69, en el que dicha primera composición y dicha segunda composición se administran de modo secuencial y en cualquier orden.
74. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección que está modulado por un antagonista de receptores de (l) 1) cannabinoides en la que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R° es un arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o un heteroariio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, heteroariio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, -CH=CH-R1a o -CH2CH2-R1a, en los que R1a es hidrógeno o un resto químico seleccionado de alqu¡lo(CrC8), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, arilo, heteroariio, en el que el resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; X es un enlace o -C(R a)(R ), en el que R a y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(CrC4) o aiquilofC,^) halosustituido; R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(CrC4) o alqu¡lo(C1-C4) halosustituido; y R4 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C1-C8), arilo, heteroarilo, ar¡l(alquilo(C C4)), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heteroar¡l(alquilo(CrC3)), lactona de 5-6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros, y un heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, en el que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
75.- El uso de un compuesto de fórmula (III) o (IV) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección que está modulado por un antagonista de receptores de (¡II) (IV) cannabinoides en la que A es nitrógeno y B es carbono, o A es carbono y B es nitrógeno; R0a, R0 , R a y R1b son cada uno independientemente halógeno, alcoxi(GrC4), alquilo(CrC4), alquilo(CrC4) halosustituido o ciano; n y m son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; X es un enlace o -C(R2a)(R2b), en el que RZa y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C4), o alquilo(C C4) halosustituido; R a y R son cada uno independientemente hidrógeno, alqu¡lo(C G4), o alquilo(CrC4) haiosustituido; R4 es un resto químico seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C Cs), arilo, heteroarilo, aril(alquilo(C -C4)), anillo(s) carbocíclico(s) de 3 a 8 miembros parcial o totalmente saturado(s), heteroaril(alquilo(C C3)), lactona de 5-6 miembros, lactama de 5 a 6 miembros, y un heterociclo de 3 a 6 miembros parcial o totalmente saturado, en el que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; su sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto o dicha sal.
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