MXPA05011063A - Combinaciones que comprenden paroxetina y [1-(r)-(3,5-bis-trifluoro-2-metil-fenil)-etil]-metil amida del acido 2-(s)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxilico para tratamiento de depresion y/o ansiedad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con combinaciones terapeuticas que comprende parotexina o sales fisiologicamente aceptables o solvatos de la misma y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del acido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxilico o sales fisiologicamente aceptables o solvatos de la misma, a composiciones farmaceuticas que contienen dichas combinaciones y su uso en el tratamiento de depresion y/o ansiedad.

Description

COMBINACIONES QUE COMPRENDEN PAROXETINA Y ri-(RH3,5-BIS- TRIFLUORO-2-METIL-FENIÜ-ETIU-METIL AMIDA DEL ACIDO 2-(S)-(4- FLUORO-2-METIL-FENID-P1PERAZIN-1 -CARBOXILICO PARA TRATAMIENTO DE DEPRESION Y/ O ANSIEDAD MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con combinaciones terapéuticas que comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-metil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, con composiciones farmacéuticas que contiene dichas combinaciones y su uso en el tratamiento de la depresión y/ o ansiedad. La paroxetina ((-)trans-4-(4,-fluorofenii)3-(3'-4'-metilendioxifenoximetii) piperidina) y sus sales están comercialmente disponibles y aprobadas para su uso en humanos para el tratamiento y profilaxis de, por ejemplo, ansiedad, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno disfórico premenstrual (TDPM) y trastornos de pánico. [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-metil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2- (S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o las sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, que se describe en WO01/252 9, es un antagonista del receptor de NK-i .

Se sabe que los antagonistas del receptor de NKi son útiles en el tratamiento de ansiedad y depresión, náusea inducida por quimioterapia y vómito y náusea post-operatoria y vómito. Datos clínicos previos sugieren que los antagonistas del receptor de NKi pueden ser útiles en una variedad de trastornos, incluyendo dolor, enfermedades inflamatorias, trastornos alérgicos, trastornos del SNC, trastornos de la piel, tos y trastornos gastrointestinales. US 61 17855 describe el uso de un antagonista del receptor de NK-i penetrante en el SNC junto con un fármaco antidepresivo o anti-ansiedad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de depresión y/ o ansiedad. Sin embargo, no existe una descripción específica de tales combinaciones con paroxetina. WO 01/25219 muestra de manera general que los antagonistas del receptor N i descritos en ésta pueden administrarse en combinación con un agente SSRI. Sin embargo, no existe una enseñanza en relación a cualquier efecto sinérgico de tales combinaciones en el tratamiento de depresión y/ o ansiedad. Sorprendentemente ahora se ha descubierto que las composiciones terapéuticas que comprenden una combinación de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma para su administración en combinación con [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-metil-feniI)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-feniI)-piperazin-1-carboxílico o las sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma a un humano para el tratamiento de depresión y/ o ansiedad, en el cual la dosificación de los componentes individuales se administra por debajo de las dosificaciones terapéuticas individuales usuales, muestran niveles sorprendentes de eficacia sinérgica para el tratamiento y/ o profilaxis de la depresión y/ o ansiedad. En particular, ahora se ha descubierto que al combinar una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5-b¡s-trifluoro-2-metil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma se logra una actividad antidepresiva significativamente mayor y/ o actividad ansiolítica que cualquiera de los dos componentes individuales tomados por sí solos. Es una característica de esta invención que el uso de dicha combinación proporcionará uno o más de los siguientes efectos: un fármaco antidepresivo y/ o anti-ansiedad más eficaz y/ o un tratamiento con fármaco mejor tolerado y/ o un fármaco con un inicio más rápido de actividad antidepresiva y/ o anti-ansiedad. Adicionalmente, el efecto sinérgico de la combinación de la presente invención permite un mejor manejo de cualesquiera efectos secundarios potenciales relacionados con el fármaco. De conformidad con un aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-metil-fenil)-etilj-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma. Cuando se utiliza en cualquiera de los contextos o aspectos de la presente invención una dosis terapéuticamente no efectiva se refiere a una dosificación de cada componente de la combinación que es menor a lo normalmente esperado para producir una respuesta terapéutica efectiva cuando cada componente se administra por sí solo. Cuando se utilizan cualquiera de los contextos o aspectos de la presente invención, la paroxetina o sales fisiológicamente aceptables de la misma pueden administrase como la base libre, o en forma de cualquier sal fisiológicamente aceptable de la misma, incluyendo todas las formas hidratadas o anhidras y todas las formas polimórficas de tales sales. En particular, referencias a la paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma incluyen, sin limitación, el clorhidrato de paroxetina, hemihidrato del clorhidrato de paroxetina, anhidrato del clorhidrato de paroxetina, mesilato de paroxetina y todas las formas polimórficas de la misma. La paroxetina preferiblemente se utiliza en forma de su sal hemihidrato del clorhidrato. Sales farmacéuticamente aceptables de la [1-(R)-(3,5-bis-tr¡fluoro-2-metil-fenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico incluyen sales ácidas de adición formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, alquil o arilsulfonatos (por ejemplo metilsulfonatos o p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos. Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de la [1 -(R)- (3,5-bis-trifluoro-2-metil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico incluyen clorhidrato, metansulfonato, sulfato, p-toluensulfonato. [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-met¡l-fen¡l)-etil]-metil-am¡da del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico preferiblemente se utiliza en la forma de su sal metansulfonato. De conformidad con la invención una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-metil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma puede estar en la escala de de 1 a 15 mg por día (medida como la base libre), preferiblemente en la escala de 5 a 15 mg por día y más preferiblemente en la escala de 7 a 15 mg por día. De conformidad con la invención una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma (medida como la base libre) puede estar en la escala de 1 a 10 mg por día, preferiblemente en la escala de 3.5 a 7.5 mg por día. Una combinación de conformidad con la invención convenientemente comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma (medida como la base libre), en una cantidad de 1 mg a 10 mg, más particularmente en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg, y [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-2-metil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 1 mg a 15 mg (medida como la base libre) y particularmente en una cantidad de 5 mg a 15 mg y más particularmente en una cantidad de 7 a 15 mg. Una combinación preferida de la conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 1 a 10 mg (medida como la base libre) y [1-(R)~ (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-am¡da del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 1 a 15 mg (medida como la base libre). Una combinación preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 1 a 10 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metii-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 5 a 15 mg (medida como la base libre). Una combinación preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 1 a 10 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil-met¡l-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 7 a 15 mg (medida como la base libre). Una combinación preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 1 a 15 mg (medida como la base libre). Una combinación preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxíl¡co o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 5 a 15 mg (medida como la base libre). Una combinación preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 7 a 15 mg (medida como la base libre). Una combinación particularmente preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 7.5 mg (medida como a base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifIuorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-feniI)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 15 mg (medida como la base libre). Otra combinación particularmente preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 3.75 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 15 mg (medida como la base libre). Otra combinación particularmente preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 3.75 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 7.5 mg (medida como la base libre). Otra combinación particularmente preferida de conformidad con la invención comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 7.5 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, en una cantidad de 7.5 mg (medida como la base libre).

La dosis empleada de conformidad con la presente invención dependerá por supuesto del método de administración, la edad, el peso y condición del paciente. La presente invención provee asi un método para el tratamiento de depresión y/ o ansiedad en un mamífero incluyendo un humano, que comprende tratar a dicho animal con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-etirj-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma. En un aspecto preferido adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de depresión y/ o ansiedad en un mamífero incluyendo un humano, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico. En un aspecto preferido adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de depresión y/ o ansiedad en un mamífero que incluye un humano, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de clorhidrato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico. En un aspecto preferido adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de depresión y/ o ansiedad en un mamífero incluyendo un humano, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de hemihidrato del clorhidrato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)~ (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metíl-fenil)-piperazin- -carboxílico. En un aspecto preferido adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de depresión y/ o ansiedad en un mamífero incluyendo un humano, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de anhidrato del clorhidrato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5,-bis-trifluorometil-fenil)-et¡l]-met¡l-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metiI-fenil)-piperazin-1 -carboxílico. En un aspecto preferido adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de depresión y/ o ansiedad en un mamífero incluyendo un humano, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de mesilato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5,-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico. La referencia en la presente al tratamiento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de síntomas establecidos de depresión y/ o ansiedad. Como se utiliza en la presente el término de presión incluye episodios de humor depresivo, trastornos depresivos, trastornos bipolares, otros trastornos del humor, psicóticos y de ajuste, trastorno disfórico y premenstrual (PMD). Así, por ejemplo, episodios de humor depresivo incluyen episodios depresivos principales y episodios mezclados. Trastornos depresivos incluyen el trastorno depresivo mayor (MDD) de episodio individual o recurrente (con o sin características psicóticas, características catatónicas, característica melancólicas, características atípicas, depresión ansiosa o inicio de posparto), trastorno distímico (con inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas) y trastorno depresivo que no está especificado de otra manera. Los trastornos bipolares incluyen trastornos bipolares I y II, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no especificado de otra manera. Otros trastornos del humor, psicóticos y de ajuste incluyen depresión neurótica; trastornos del humor debido a condiciones médicas generales incluyendo, sin restricción, infarto al miocardio, diabetes, aborto espontáneo, aborto, trastornos disfóricos premenstruales (PMD), demencia de tipo Alzheimer (con inicio temprano o tardío) con humor deprimido, demencia vascular con humor deprimido; trastornos del humor inducidos por sustancias incluyendo, sin restricción, depresión inducida por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidinas, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; trastorno de ajuste con humor deprimido; trastorno de ajuste con ansiedad mixta y humor deprimido. Como se utiliza en la presente, el término ansiedad incluye ataques de pánico, agorafobia, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste y trastornos de ansiedad de separación y trastorno disfórico premenstrual (PMDD). Así, por ejemplo, trastornos de ansiedad incluyen trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin un historial de trastorno de pánico, fobia especifica, fobia social (trastornos de ansiedad social), trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés agudos y postraumático, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de ansiedad debido a una condición médica general, trastornos de ansiedad inducidos por sustancias, trastornos de ansiedad no especificados de otra manera y trastornos mixtos de ansiedad-depresión. Trastornos de ajuste incluyen trastorno de ajuste por ansiedad y trastorno de ajuste por ansiedad y humor deprimido mixtos. El perfil conveniente de la actividad anti-ansiedad obtenido mediante la administración de una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina o sales fisiológicamente aceptable o solvatos de la misma con una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5,-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o una sai fisiológicamente aceptable de la misma puede demostrarse en el modelo de interacción social del gerbo, de conformidad con el método descrito por Cheeta el al. (Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175). Se observará que los compuestos de la combinación pueden administrarse simultáneamente, ya sea en las mismas formulaciones farmacéuticas o diferentes, o en secuencia. Si existe una administración en secuencia, la demora en administrar la segunda y cualquier ingrediente activo posterior no debe ser tal que pierda el beneficio de un efecto terapéutico sinérgico de la combinación de los ingredientes activos. Se entenderá también que los compuestos de la combinación o los derivados fisiológicamente funcionales de cualquiera de éstos, ya sea que se presenten simultáneamente o en secuencia, pueden administrarse individualmente o en múltiplos o en cualquier combinación de éstos. En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona el uso de una dosis terapéutica no efectiva de paroxcetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5,-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o una sal fisiológicamente aceptable o solvatos de la misma en la fabricación de un medicamento terapéuticamente efectivo para la administración simultánea o en secuencia para el tratamiento y/ o profilaxis de la depresión y/ o ansiedad.

En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona el uso de una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico en la fabricación de un medicamento terapéuticamente efectivo para la administración simultánea o en secuencia para el tratamiento y/ o profilaxis de la depresión y/ o ansiedad. En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona el uso de una dosis terapéuticamente no efectiva de clorhidrato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5-b¡s-trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico en la fabricación de un medicamento terapéuticamente efectivo para la administración simultánea o en secuencia para el tratamiento y/ o profilaxis de la depresión y/ o ansiedad. ' En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona el uso de una dosis terapéuticamente no efectiva de hemihidrato del clorhidrato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-piperaz¡n-1-carboxílico en la fabricación de un medicamento terapéuticamente efectivo para la administración simultánea o en secuencia para el tratamiento y/ o profilaxis de la depresión y/ o ansiedad. En una modalidad preferida adiciona!, la presente invención proporciona el uso de una dosis terapéuticamente no efectiva de anhidrato del clorhidrato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico en la fabricación de un medicamento terapéuticamente efectivo para la administración simultánea o en secuencia para el tratamiento y/ o profilaxis de la depresión y/ o ansiedad. En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona el uso de una dosis terapéuticamente no efectiva de mesilato de paroxetina y una dosis terapéuticamente no efectiva de metansulfonato [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico en la fabricación de un medicamento terapéuticamente efectivo para la administración simultánea o en secuencia para el tratamiento y/ o profilaxis de la depresión y/ o ansiedad. La relación de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma a la [1-(R)-(3,5,-bis-trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida del ácido -2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxilico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en la combinación de conformidad con la invención puede ser por ejemplo de 1 :15 a 10:1 (medida en peso de las bases libres), preferiblemente de 1 :4 a 4:1 (medida en peso de la bases libres) y más preferiblemente de 1 :4 a 1 :1 (medida en peso de las bases libres). La cantidad de una combinación de conformidad con la invención requerida como efectiva como un antidepresivo y/ o anti-ansiedad puede variar por supuesto y al final estará a discreción del médico practicante. Los factores a considerar incluyen la ruta de administración y naturaleza de la formulación, el peso corporal del mamífero en cuestión, su edad o condición general y la naturaleza y severidad de la condición a ser tratada. A menos que se indique lo contrario, todos los pesos de ingredientes activos se calculan en términos del fármaco en sí. La dosis deseada puede presentarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas en intervalos apropiados a lo largo del día. Los componentes de la combinación que se les puede llamar ingredientes activos pueden administrase para su terapia en un animal, por ejemplo un mamífero, incluyendo un humano, de manera convencional. Aunque es posible administrar los ingredientes activos de la combinación como el químico en bruto, es preferible presentarlos como una formulación farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención comprenden una combinación de conformidad con la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcíonalmente otros agentes terapéuticos. El (los) vehículo(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la fórmula y no ser dañinos al receptor de la misma. Cuando los componentes individuales de la combinación se administran por separado, generalmente se presentan cada uno como una formulación farmacéutica. Las referencias en lo sucesivo a las formulaciones se refieren, a menos que se indique lo contrario, a formulaciones que contienen ya sea la combinación o un componente de éstas.

Una combinación de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y [1-(R)-(3,5,-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, puede presentarse convenientemente como una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria. Las formulaciones farmacéuticas frecuentemente se prescriben al paciente en "presentaciones para paciente" que contienen el curso de tratamiento completo en un paquete individual, generalmente un empaque de burbuja. Las presentaciones para paciente tienen la ventaja sobre prescripciones tradicionales, en donde un químico farmacéutico divide el suministro para un paciente de un farmacéutico a partir de un suministro a granel, en el sentido que el paciente siempre tiene acceso al inserto de paquete contenido en la presentación para paciente, la cual normalmente no está presente en prescripciones tradicionales. La inclusión de un inserto de paquete ha mostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico y/ o en consecuencia, desemboca generalmente en un tratamiento más exitoso. Se entenderá que la administración de la combinación de la invención por medio de una presentación individual para paciente, o presentaciones para paciente de cada formulación, que contienen dentro de un inserto de paquete las instrucciones para el paciente para el uso correcto de la invención, es una característica adicional deseable de esta invención.

De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona un paquete múltiple, por ejemplo doble o triple, que comprende por ejemplo paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma, y un inserto de información que contiene instrucciones respecto al uso de la combinación de la invención. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal o sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos representan una característica adicional de la presente invención e incluyen el paso de poner en asociación los ingredientes activos con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación uniforme y profusa los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y posteriormente dar forma al producto si es necesario. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, capletas, cápsulas o tabletas que contienen cada una la cantidad predeterminada de los ingredientes activos; como polvos o gránulos; como solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta. Se puede hacer una tableta mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de fluido libre como un polvo o gránulo, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato almidón de sodio, povidona entrelazada con croscarmelosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio entrelazada), tensioctivo o agente dispersor. Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Las tabletas pueden revestirse opcionalmente o ranurarse y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada de los ingredientes activos en éstas utilizando por ejemplo, hidroximetilcelulosa en proporciones variadas para ofrecer el perfil de liberación deseado. Se pueden proporcionar las tabletas opcionalmente con un revestimiento entérico, para proporcionar una liberación en partes del intestino diferentes al estómago. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los ingredientes activos en una base con sabor, por lo general sacarosa y acacia o traganto; tabletas que comprenden los ingredientes activos en una base inerte como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden los ingredientes activos en un vehículo líquido adecuado. Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicoles. La administración tópica puede ser también por medio de un dispositivo iontoforético transdérmico. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como tabletas, pésanos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen adicionalmente a los ingredientes activos tales vehículos que se conocen en la técnica como apropiados. Las formulaciones farmacéuticas para administración rectal en donde el vehículo es un sólido preferiblemente se presentan como supositorios de dosis unitaria. Vehículos adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales utilizados comúnmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente mediante agregado coloidal de la combinación activa con el(los) vehículo(s) suavizado(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento y conformación en moldes. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones reguladores de pH, conservadores y solutos que hacen a la formulación ¡sotónica con la sangre del receptor potencial; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes; y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñadas para especificar el compuesto a componentes de la sangre o a uno o más órganos. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores sellados de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo ampollas y frascos, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requieren únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente previo a su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, granulos y tabletas del tipo descrito previamente. Debe entenderse que adicionalmente a los ingredientes mencionados en particular anteriormente las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica relacionados con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir tales agentes adicionales como edulcorantes, espesantes y agentes saborizantes. La composición farmacéutica de la invención que contiene los dos ingredientes activos puede prepararse de conformidad con técnicas convencionales y conocidas en la industria farmacéutica. Así, por ejemplo, la paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y la [1- (R)-(3,5-bis-tnfluorometil-fenil)-6til]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-met¡l-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma pueden agregarse coloidalmente con excipientes adecuados como aquellos descritos anteriormente para la formulación de cada uno de los ingredientes activos por separado. Se pueden preparar las tabletas por ejemplo mediante compresión directa de dicha mezcla o utilizando otros métodos convencionales. Se pueden preparar tabletas de doble capa de conformidad con un procedimiento convencional. Así, por ejemplo, al comprimir por separado las dos mezclas en una máquina tableteadora con dos estaciones de llenado. Las cápsulas se pueden preparar a llenar la mezcla junto con los excipientes adecuados en cápsulas de gelatina, utilizando una máquina llenadora adecuada. Las formas de liberación controlada para administración oral o rectal pueden formularse de manera convencional asociada con formas de liberación controlada.

Datos biológicos El perfil conveniente de la actividad anti-ansiedad que se obtiene mediante la administración de una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma con una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etilj-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxíIico o sales fisiológicamente aceptables y solvatos de la misma puede demostrarse en el modelo de interacción social del gerbo.

Experimento Se administraron hemihidrato del clorhidrato de paroxetina (0.3 mg/kg p.o de la paroxetina medida como la base libre), metansulfonato [1-(R)-(3,5-b¡s-trifluoromet¡I-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (en lo sucesivo compuesto A) (0.1 mg/kg i.p. del compuesto A medido como la base libre) y una combinación de paroxetina (0.3 mg/kg p.l de la paroxetina medida como la base libre) y el compuesto A (0.1 mg/kg i.p. del compuesto A medido como la base libre) independientemente en gerbos mongoles para evaluar el efecto sobre el tiempo transcurrido en las interacciones sociales activas. Los resultados obtenidos una hora después de la administración, expresados como variación en porcentaje de tiempo transcurrido en interacciones sociales activas por cada animal respecto al valor obtenido mediante tratamiento de animales de control, se resumen en el cuadro 1.

CUADRO 1 La variación del tiempo transcurrido en interacciones sociales activas en cada animal después del tratamiento con una combinación de hemihidrato del clorhidrato de paroxetina y el compuesto A es significativamente mayor que aquella esperada a partir de la respuesta terapéutica de los componentes administrados por separado. Así, los resultados anteriores proporcionan evidencia para un efecto sinérgico entre [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y la paroxetina o sales fisiológicamente aceptables de solvatos de la misma en un ensayo de estrés social. La paroxetina como la base libre o en forma de cualquier sal fisiológicamente aceptable de la misma, incluyendo todas las formas hidratadas o anhidras y todas las formas polimórficas de tales sales, se puede preparar mediante el método descrito en USP 4,007,196, EP-B-0223403, EP-B-0808314 y EP-B-0970955 que se incorporan en la presente mediante referencia a ésta. Se puede preparar [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-feñil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma mediante el método descrito en WO 01/25219 que se incorpora en la presente mediante referencia. Para la co-administración, la paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o soivatos de la misma se puede formular de manera convencional. Así, por ejemplo, se puede formular paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o soivatos de la misma como se describe en USP 4,007,196, EP-B-0223403, EP-B-0808314 y EP-B-0970955 y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o soivatos de la misma se pueden formular como se describe en WO 01/25219. En un aspecto preferido de la invención, se formula paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o soivatos de la misma y [1-(R)-(3,5-bls-trifluorometil-fenil)-et¡l]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o soivatos de la misma en una composición farmacéutica individual. Para que este aspecto pueda entenderse a cabalidad se dan los siguientes ejemplos como ilustración únicamente En la siguiente formulación farmacéutica el compuesto A quiere decir [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenii)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o soivatos de la misma; el compuesto B significa paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o soivatos de la misma.

Tabletas Las tabletas pueden preparar mediante el método normal como la compresión directa o granulación eh húmedo. Las tabletas pueden ser revestidas mediante película con un material formador de película adecuado, como por ejemplo Opadry utilizando la técnica estándar.

EJEMPLO 1 Compresión directa El compuesto A, el compuesto B, el fosfato de calcio dibásico, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio se mezclan en conjunto y la mezcla resultante se comprime en tabletas utilizando una máquina adecuada para proporcionar las tabletas de conformidad con el ejemplo 1.

EJEMPLO 2 Granulación en húmedo El compuesto A se mezcla con celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y crospovinona, y luego se granula con una cantidad adecuada de agua. Después de secar el gránulo, el compuesto B y el dióxido de silicio coloidal se añaden a éste y se mezclan durante un tiempo adecuado. La mezcla resultante se mezcló con estearato de magnesio y luego se comprimió en tabletas como se describe en el ejemplo 1.

EJEMPLO 3 Granulación en húmedo Compuesto A 15 mg (medido como la base libre) (como sal de metansulfonato) Compuesto B 7.5 mg (medido como la base libre) Como sal hemihidrato de clorhidrato Celulosa Microcristalina 117.75 mg Estereato de Mg. 1.5 mg Crospovidona 4.5 mg Dióxido de Silicio coloidal 0.75 mg Polivinilpirrolidona 3 mg El compuesto B se mezcla con celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y crospovidona y luego se granula con una cantidad de agua adecuada. Después de secar el granulo, el compuesto A y el dióxido de silicio coloidal se añaden a éste y se mezclan durante un tiempo adecuado. La mezcla resultante se mezcló con estearato de magnesio y luego se comprimió en tabletas como se describe en el ejemplo! EJEMPLO 4 Co ranulación en húmedo El compuesto B y el compuesto A se mezclan con celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y crospovidona y luego se granula con una cantidad adecuada de agua. Después de secar el granulo, se añade a éste estearato de magnesio, se mezcla y la mezcla resultante se comprimió en tabletas como se describe en el ejemplo 1.

EJEMPLO 5 Granulación en seco El compuesto B y el compuesto A se mezclan con celulosa microcristalina, estearato de magnesio, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y polivinilpirrolidona. La mezcla resultante se comprime con punzones de cara plana para proporcionar cápsulas que caen dentro de un molino para obtener partículas granuladas. El gránulo luego se comprime en tabletas como se describe en el ejemplo 1.

EJEMPLO 6 Extrusión -esferonización *Celulosa microcristalina (Avicel) El compuesto B, después de ser mezclado en la cámara granuladora con celulosa microcristalina, se humecta bajo agitación al asperjar una cantidad adecuada de agua; la masa humectada resultante es extruida a través de un tamiz con dimensiones apropiadas para proporcionar partículas eximidas cilindricas que se convierten en pellas mediante la acción mecánica de la placa giratoria de un esferonizador. Las pellas se secan y luego se encapsulan junto con las pellas del compuesto A producidas al aplicar el mismo proceso. Alternativamente, el compuesto B, después de haber sido mezclado en la cámara granuladora con celulosa microcristalina, se humecta bajo agitación al asperjar una cantidad adecuada de agua; la mezcla resultante se agita para permitir que sus partículas se desarrollen hasta formar pellas. Las pellas se secan y luego se encapsulan junto con las pellas del compuesto A producidas a! aplicar el mismo proceso.

Alternativamente, se coloca una cantidad adecuada de pellas de celulosa inertes en la cámara de granulación del lecho fluidizado y se ponen en movimiento al introducir aire en el fondo y luego se les reviste al asperjar una solución en agua del compuesto B. Las pellas se secan y luego se encapsulan junto con las pellas del compuesto A producidas al aplicar el mismo proceso.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una combinación que comprende una dosis terapéuticamente no efectiva de paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma y una dosis terapéuticamente no efectiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma. 2. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la paroxetina está presente como su sal hemihidrato del clorhidrato y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxíl¡co está presente como la sal de metansulfonato. 3. - La combinación de conformidad con las reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 1 a 10 mg (medida como la base libre). 4.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg (medida como la base libre). 5.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque comprende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 1 a 15 mg (medida como la base libre). 6 - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque comprende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos del mismo en una cantidad de 5 a 15 mg (medida como la base libre). 7 - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque comprende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenll)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 7 a 15 mg (medida como la base libre). 8.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 1 a 10 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trif!uorometil-fenil)-etilj-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 1 a 15 mg (medida como la base libre). 9. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 1 a 10 mg (medida como la base libre) y [1 -(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxíl¡co o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 5 a 15 mg (medida como la base libre). 10. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 1 a 10 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperaz¡n-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 7 a 15 mg (medida como la base libre). 11.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 1 a 15 mg (medida como la base libre). 12.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifIuorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-feniI)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 5 a 15 mg (medida como la base libre). 13. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 3.5 a 7.5 mg (medida como la base libre) y [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-am¡da del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperaz¡n-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 7 a 15 mg (medido como la base libre). 14. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 7.5 mg (medida como la base libre) y que comprende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fen¡I)-piperazin-1 -carboxílico o sales fisiológicamente aceptables y solvatos de la misma en una cantidad de 15 mg (medida como la base libre). 15.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 3.75 mg (medida como la base libre) y que comprende [1-(R)-(3,5-bis- tr¡fluorometil-fenil)-et¡i]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 15 mg (medida como la base libre). 16. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 3.75 mg (medida como la base libre) y que comprende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-met¡l-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables y solvatos de la misma en una cantidad de 7.5 mg (medida como la base libre). 17. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque comprende paroxetina o sales fisiológicamente aceptables o solvatos de la misma en una cantidad de 7.5 mg (medida como la base libre) y que comprende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico o sales fisiológicamente aceptables y solvatos de la misma en una cantidad de 7.5 mg (medida como la base libre). . 18. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento y/ o profilaxis de depresión y/ o ansiedad. 19. - Una formulación farmacéutica que comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. 20.- El uso de una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de un medicamento terapéuticamente efectivo para administración en secuencia o simultánea para el tratamiento y/ o profilaxis de depresión y/ o ansiedad.