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MXPA05010003A - 4-feniltetrahidroisoquinoleinas sustituidas, metodo para su produccion, su uso como medicamentos, y medicamento que las contiene. - Google Patents

4-feniltetrahidroisoquinoleinas sustituidas, metodo para su produccion, su uso como medicamentos, y medicamento que las contiene.

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Publication number
MXPA05010003A
MXPA05010003A MXPA05010003A MXPA05010003A MXPA05010003A MX PA05010003 A MXPA05010003 A MX PA05010003A MX PA05010003 A MXPA05010003 A MX PA05010003A MX PA05010003 A MXPA05010003 A MX PA05010003A MX PA05010003 A MXPA05010003 A MX PA05010003A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
dichloro
phenyl
tetrahydroisoquinolin
fluorinated
Prior art date
Application number
MXPA05010003A
Other languages
English (en)
Inventor
Bleich Markus
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of MXPA05010003A publication Critical patent/MXPA05010003A/es

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Abstract

El invento se refiere a compuestos de la Formula I (ver formula (I)), en la que R1 a R9 tienen las definiciones citadas en las reivindicaciones; los medicamentos que contienen compuestos de este tipo son utiles en la prevencion o el tratamiento de diversas enfermedades; dichos compuestos pueden ser usados, entre otros usos, en el caso de enfermedades renales, tal como insuficiencia renal aguda o cronica, en el caso de trastornos de la funcion biliar, en el caso de trastornos respiratorios, tal como ronquidos o apneas del sueno, o en el caso de accidente cerebrovascular.

Description

~ 4-FENILTETRAHIDROISOQUINOLEÍNAS SUSTITUIDAS. MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN. SU USO COMO MEDICAMENTOS. Y MEDICAMENTO QUE LAS CONTIENE El invento se refiere a compuestos del tipo 4-feniltetrahidroiso-quinoleína sustituida. Los medicamentos que comprenden compuestos de este tipo son útiles en la prevención o el tratamiento de diversos trastornos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser usados, entre otros usos, en el caso de trastornos renales, tal como insuficiencia renal aguda o crónica, en el caso de trastornos de la función biliar, en el caso de trastornos respiratorios, tales como ronquidos y apneas del sueño, y en el caso de accidente cerebrovascular. El invento se refiere a compuestos de la Fórmula I en la que: cada uno de R1 , R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, 0«- -(ChkMenilo, heteroarilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, Oh-SOrR10, NR14R15, CONR16R17, COO-R18 u OCOR18; k es 0 ó 1 ; I es O, 1 , 2, 3 Ó 4; h es 0 ó 1 ; j es 0, 1 ó 2; R10 es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, OH, O-alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o NR11R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, NR13, CO o CS; R13 es H o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de-carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o R11 y R12 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, CO, CS o NR19; o R14 y R15 puede n formar, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R16 y R17 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, CO, CS o NR19; o R16 y R17 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros; R19 es H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, R18 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R5 es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, COR20 o SO2R20; R20 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R6 es H, OH, F, Cl, Br, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, u O-acilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, Ov-SOw- 47, COR47, COOR60, NR51R52 o un grupo -L-G: v es 0 ó 1 ; w es 2 ó 3; R47 es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, CO, CS o NR50; R50 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros; R60 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, acilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos d-½ pueden estar sustituidos por O o NR53; R53 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R51 y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros; L es -CH2-, -O-, -NR30- -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30-SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o -NR30SO2NR31-; cada uno de R30 y R31 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; G es un grupo Ca(OR32)xH2a+i-x en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, CcH2C+i en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)z-N+R35R36- R37 en que uno o más átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)z pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41R42; a 65 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R33 es H o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es O, 1, 2, 3 0 4; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R38 es -(CH2)n-Y; n es 0, 1 , 2, 3 64; es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluo-rados; es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R40 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; en los que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también a sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. Se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-fenilo, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 u OCOR18; R 0 es alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, OH o NR11R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pi-rrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R16 y R17 es independientemente H o alquilo que tiene , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R16 y R17 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R18 es H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; es H, OH, F, Cl, Br, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1, 2, 3 6 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, u O-acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, Ov- SOw-R47, COR47, COOR60, NR51 R52 o un grupo -L-G: v es 0 ó 1 ; w es 2 ó 3; R47 es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R60 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R51 y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; L es -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30-SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o -NR30SO2NR31-; en que cada uno de R30 y R31 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; es un grupo Ca(OR32)xH2a+i-x en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, CCH2C+1 en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)z-N+R35R36-R37 en que uno o más átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)z pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41R42; a es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R33 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es O, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R38 es -(CH2)n-Y; n es O, 1, 2, 3 ó 4; Y es H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de CH3, CF3, OH, OCH3 y NH2; cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R39 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R40 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de ios que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; en los que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también a sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. Se da particular preferencia a compuestos de la Fórmula I en que cada uno de R1 , R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, CN, N02, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2RIO, NR14R15, CONR16R17, C00R18 u 0C0R18; R10 es CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH o NR11R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pi-rrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R14 R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R16 y R17 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; o R16 y R17 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-píperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilp¡peraz¡nilo y 4-morfolinilo; R18 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R5 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R6 es H, OH, CH3, CH2CH3l CF3l CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, OCOCH3, OCOCH2CH3, OCOCF3 u OCOCH2CF3; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3j OCF3, OCH2CF3, S02R47, SO3R6O, COR47, COOR60, NR51 R52 o un grupo -L-G: R47 es H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3 o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R60 es H, CH3, CH2CH3l CF3 o CH2CF3; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, CH3| CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCFs o COCH2CF3; o R51 y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; L es -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30-SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o -NR30SO2NR31-; cada uno de R30 y R31 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; G es un grupo Ca(OR32)xH2a+i-x en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, CcH2c+i en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)z-N+R35R36-R37 en que 1 ó 2 átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)z pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41R42; a es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; R33 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es 1 ó 2; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R38 es -(CH2)n-Y; n es 0, 1 , 2, 3 6 4; Y es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de CH3, CF3, OH, OCH3 y NH2; cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R39 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R40 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; en los que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también a sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. Se da una preferencia muy particular a compuestos de la Fórmula I en que cada uno de R1 , R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, CN, N02> OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2RI O, NR14R15, CONR16R17, C00R18 u OCOR18; R10 es CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH o NR11 R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; cada uno de R16 y R17 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R18 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R5 es CH3; R6 es H; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, CH2CH3! CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, S02R47, SO3R60, COR47, COOR60, NR51R52 o un grupo -L-G: R47 es H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3 o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R60 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R51 y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; L es -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30-SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o -NR30SO2NR31-; cada uno de R30 y R31 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; es un grupo Ca(OR32)xH2a+i-x en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, CCH2C+1 en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)z-N+R35R36-R37 en que 1 ó 2 átomos de hidrógeno de las unidades -(0½)? pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41 R42; a es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, CH3, CH2CH3, CF3l CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; R33 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es 1 ó 2; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R38 es -(CH2)n-Y; n es O, 1, 2, 3 ó 4; Y es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de CH3, CF3, OH, OCH3 y NH2; cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H, CH3, R39 es H; R40 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3l CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; en los que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también a sus trifiuoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que R1 y R3 son descritos por H. En una modalidad más, se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que R2 y R4 son descritos por Cl. En una modalidad, se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que R5 es descrito por H, CH3 o CF3. En otra modalidad, se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que R6 es descrito por H, OH, CH3, CF3, OCH3 u OCOCH3 y se da preferencia a compuestos en que R6 es descrito por H. En una modalidad, se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que cada uno de R7, R8 y R9 es descrito independientemente por H, OH, CH3, CF3, OCH3, S02R47, SO3R6O, COR47, COOR60, NR51 R52 o un grupo -L-G, en que R47 es H, CH3 o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, CH3 o COCH3; R60 es H o CH3; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, CH3, CH2CH3 o COCH3; L es -NR30CO-, -CONR30- o -NR30CONR31-; cada uno de R30 y R31 es H; es un grupo de la forma Ca(OR32)xH2a+i-x, Cb(OR32)yH2b-i-y en que un grupo CH2 puede estar sustituido por O, CcH2c+i en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)2- -COOH, -(CH2)2-SO3H, -(CH2)2-N+(CH3)3 en que 1 ó 2 átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)2 pueden estar sustituidos por grupos OH, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41R42; a es 3, 4, 5 ó 6; x es 2, 3, 4 ó 5; R32 es H; b es 5 ó 6; y es 2, 3, 4 ó 5; c es 6, 7 u 8; R33 es H o CH3; R38 es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CH2OH, CH2SH, CH2NH2, CH(OH)CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2- H2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2COOH, CH2- CONH2, CH2CH2COOR44, CH2CH2CONH2, COOH, fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-imidazolilo, o 3-in-dolllo; R39 es H; R40 es H, CH3 o CH2CH3; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, CH3 o COCH3; R44 es H, CH3 o CH2CH3; en los que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G. En una modalidad, se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que uno de los radicales R7, R8 y R9 es descrito por LG y los demás son descritos por H, OH, CH3, CF3, OCH3, S02R47, SO3R60, COR47, COOR60 o NR51 R52, en particular por hidrógeno o COOH; se da particular preferencia a compuestos de la Fórmula I en que uno de los radicales R7, R8 y R9 es descrito por LG y cada uno de los demás es descrito por H. En una modalidad, se da preferencia a compuestos de la Fórmula I en que cada uno de dos de los radicales R7, R8 y R9 es descrito por LG y uno de los radicales R7, R8 y R9 es descrito por H. Son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula I seleccionados del grupo de N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4-il)fenil]-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, ?-[3-((5)-6,8-??????G?-2-??T«?-1,2,3,4-?T?G3??!(?G??5??????????-4-??)?T???]-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-[3-((R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoIein-4-il)fenil]-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrah/droisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-h 1 ,1-bishidroximetiletil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 !2,3I4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2,4,5-trihidroxi-6-hidroximetiltetrahidropiran-3-il)urea, {N-p-íe.S-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-i fenill-N'-íl-sulfo^-etil)}urea, cloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(etil-2-trimetilamonio)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi-3-hidroxi-2-propil)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi-4-aminocarboxi-2-butil)}urea, 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2,3,4J5,6-pentahidroxihexil)-benzamida, 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2-hidroxi-1- hidroximetiletil)-benzamida, ácido 2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡noIe¡n-4-il)benzoilamino]- 3- hidroxipropiónico, ácido 2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoilami-no]succínico, ácido 2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolein-4-il)benzoilamino]- 4- succinámico, N-fS-íe^-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-i fenilJ-N'-fl-carboxi- 5- guanidino-2-pentil]urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi- 4- aminocarboxi-2-butil)}urea, {N-fS-íe.S-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-ilJfenilJ-N'-íl-carboxi-3-hidroxi-2-propil)}urea, 1 -[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1 -bishidroximetiletil)urea, 1-[3-(6I8-dicloro-2-metil-1,2I3I4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2I3,4,5l6-pentahidroxihexil)urea, 5- (6I8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nole¡n-4-il)-N,N'-bis(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinole¡n-4-il)-N,N'-bis(2-hidroxi-1 ,1 -bishidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2)3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-b¡s(2-hidroxi-1J1-bishidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N,N,-bis(2,3)4,5,6-pentahidroxihexil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-isoftalamida, ácido 2-[3-(1-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolein-4-il)benzoilamino]-3-hidroxipropiónico, N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-íetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2-amino-5-guanidinopentanamida, N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2-amino-5-guanidinopentanamida, 2-amino-N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(1 H-imidazol-4-il)propionamida, 2-amino-N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-ii)fenil]-3-(1 H-imidazol-4-il)propionamida, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3I4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}a-cético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetra idroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}a- cético, ácido {3-[2-(6,8-dicIoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-¡l)fenil]ureido}a-cético, {3-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-iI)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[2-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 )2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4(R)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-nnetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[2-(6,8-dicioro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinole¡n-4(R)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acét¡co, [4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolein-4(R)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, [4-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, [3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, y [3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo; y sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. Son muy especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula I seleccionados del grupo de N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]- (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]- (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxi exanamida, N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-¡l)fenil]- (2R)3S,4R,5R)-2,3,4,5>6-pentahidroxihexanam¡da, N-[3-((S)-6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]- (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5)6-pentahidrox¡hexanamida, N-[3-((R)-6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-meti[-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1-bishidroximetiletil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5l6-pentahidroxihexil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-((4R,5S,6R)-2,4,5-trihidroxi-6-hidroximetiltetrahidropiran-3-il)urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino!ein-4-il)fenil]-N'-(1-sulfo-2-etil)}urea, cloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(etil-2-trimetilamonio)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi- 3- hidroxi-2S-propiI)}urea, {N-[3-(6,8-didoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N -(1-carboxi- 4- aminocarboxi-2S-butil)}urea, 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-((2S,3R!4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)benzamida, 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2-hidroxi-1-hidroxi-metiietil)-benzamida, ácido 2-(S)-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoila- mino]-3-hi-droxipropiónico, ácido 2-(S)-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolein-4-il)benzoila-mino]suc-cínico, ácido 2-(S)-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoila-mino]-4-succinámico, N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil3-N'-[1-carboxi-5-guanidino-2S-pentil]urea, {N-IS-íe.e-dicloro^-metil-I^.S^-tetrahidroisoquinolein^-ÍRJ-i fenilj-N'-íl-carboxi-4-am i nocarboxi-2S-buti I )}urea , {N-lS-íe.S-dicloro^-metil-l^^^-tetrahidroisoquinolein^-ÍS iljfenilJ-N'-íl-carboxi-4-aminocarboxi-2S-butil)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(R)-¡l)fenil]-N'-(1-car-boxi-3-hi-droxi-2S-propil)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(S)-il)fenil]-N'-(1-car-boxi-3-hi-droxi-2S-propil)}urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(R)-il)fenil]-3-(2-hidro-xi-1,1-bis-h¡droximetiletil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4-(S)-il)fenil]-3-(2-hidro-xi-1 ,1-bis-hidroximetiletil)urea, 1 -[3-((R)-6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-((2S,3R14R,5R)-2,3,4!5,6-pentahidroxihexil)urea, 1-[3-((S)-6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-((2S,3R14R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)urea, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N,N'-bis(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra^ bishidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dic!oro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-bis(2-hidroxi-1 ,1-bishidroximetil8til)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N,N'-bÍs^S.SR^R.SR^.S^.S.e-pentahidroxihexilJisoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5I6-pentahidroxihexil)-isoftalamida, ácido (S)-2-[3-((S)-1-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolein-4-il)benzoilamino]-3-hidroxipropiónico, (S)-N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2-amino-5-guanidinopentanamida, (S)-N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2-amino-5-guanidi-nopentanamida, (S)-2-amino-N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(1 H-imi-dazol-4-il)propionamida, (S)-2-amino-N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2 4-teta (1 H-imi-dazol-4-N)propionamida, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {3-[2-(6 -dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}a-cético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}a-cético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}a-cético, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fen¡l]ureido}ace-tato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)feniI]ureido}ace-tato de etilo, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-¡l)fenil]urei-dojacético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-dojacético, ~ ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-teírahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]urei-dojacético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-dojacético, ácido {3-[3 6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]urei-dojacético, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, [4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-¡l)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, [4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, [3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, y [3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo; y sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. Los grupos de la forma Ca(OR32)xH2a+i-x descritos bajo G pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto da lugar a cadenas alquílicas polihidroxiladas, según derivan, por ejemplo, de bloques de construcción monosacáridos, que están enlazadas al radical fenilo a través de una unidad conectora L. Correspondientemente, la fórmula Cb(OR32)yH2b-i-y describe preferiblemente sustituyentes de alquilo cíclico polihidroxilados. El intercambio de una unidad Chfe por O da lugar, por ejemplo, a la clase de los bloques de construcción de carbohidrato piranosido o furanosido, como se presenta en el Ejemplo 9. G puede proceder igualmente del grupo de los aminoácidos, que están enlazados a través de la función amino del aminoácido o la función carboxilo del aminoácido, en cuyo caso la función amino o carbonilo está incluida en la unidad conectara L. Las cadenas laterales de aminoácido se presentan entonces en R38. Cuando los compuestos de la Fórmula I contienen uno o más centros de asimetría, cada uno de estos puede tener independientemente la configuración S o R. Los compuestos pueden estar presentes como isómeros ópticos, como enantiómeros, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos en cualquier relación. El presente invento incluye todas las formas tautómeras de los compuestos de la Fórmula I. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica cuando llevan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en radicales fluoroalquilo o radicales alcoxilo. Son ejemplos de radicales alquilo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metil propilo), tere-butilo (= 1 ,1-dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Son radicales alquilo preferidos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En los radicales alquilo, uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 ó 17, átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Son ejemplos de tales radicales fluoroalquilo: trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y heptafluoroisopropilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquier posiciones deseadas por, por ejemplo, hidroxilo. En los radicales alquilo, uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, NH o N-alquilo. Los radicales alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica cuando llevan sustituyentes, por ejemplo, en radicales fluoroalquenilo. Los radicales alquenilo pueden estar insaturados en diferentes posiciones. Son ejemplos de radicales alquenilo: propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y heptenllo. En los radicales alquenilo, uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 ó 13, átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Los radicales alquenilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquier posiciones deseadas por, por ejemplo, hidroxilo. En los radicales alquenilo, uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, NH o N-alquilo. Los radicales acilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también es cierto cuando llevan sustituyentes. Son ejemplos de radicales acilo: formilo, acetilo, propionilo y butirilo. En los radicales acilo, uno o más, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor.
Son ejemplos de radicales cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En los radicales cicloalquilo, uno o más, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cuaiesquier posiciones deseadas por, por ejemplo, hidroxilo. Los radicales cicloalquilo también pueden estar en forma ramificada como alquilcicloalquilos o cicloalquilalquilos, tal como, por ejemplo, metilciclohexilo o ciclohexilmetilo. En los radicales cicloalquilo, uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, NH o N-al-quilo. Los radicales fenilo pueden estar no sustituidos o estar simple o múltiplemente, por ejemplo, simple, doble o triplemente, sustituidos con radicales idénticos o diferentes. Cuando un radical fenilo está sustituido, lleva preferiblemente uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Esto se aplica igualmente a radicales fenilo sustituidos de grupos tales como fenilalquílo, fenilcarbonilo, etc. Son radicales fenilalquílo, por ejemplo, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. En radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. El fenilo disustituido puede estar sustituido en las posiciones 2,3, posiciones 2,4, posiciones 2,5, posiciones 2,6, posiciones 3,4 o posiciones 3,5. En radicales fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en las posiciones 2,3,4, posiciones 2,3,5, posiciones 2,4,5, posiciones 2,4,6, posiciones 2,3,6 o posiciones 3,4,5. Los radicales heteroarilo son compuestos anulares aromáticos en que uno o más átomos anulares son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno o 1 ó 2 átomos de azufre, o son combinaciones de diferentes heteroátomos. Los radicales heteroarilo pueden estar enlazados a través de todas las posiciones, por ejemplo, a través de la posición 1, posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Los radicales heteroarilo pueden estar no sustituidos o estar simple o múltiplemente, por ejemplo, simple, doble o triplemente, sustituidos con radicales idénticos o diferentes. Son heteroarilos, por ejemplo: 2- y 3-tienilo, 2-y 3-furilo, 1-, 2- y 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- y 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- y 5-pirazolilo, 1.2.3- triazol-1-, -4- y -5-ilo, 1 ,2,4-triazoM-, -3- y -5-ilo, 1- y 5-tetrazolilo, 2-, 4- y 5-oxazolilo, 3-, 4- y 5-isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4- y -5-ilo, 1 ,2,4-oxad¡azol-3-y -5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2- y -5-ilo, 2-, 4- y 5-tiazolilo, 3-, 4- y 5-isotiazolilo, 1.3.4- tiadiazol-2- y -5-ilo, 1 ,2,4-tlad¡azol-3- y -5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4- y -5-ilo, 2-, 3- y 4-piridilo, 2-, 4-, 5- y 6-pirimidinilo, 3- y 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- y 7-indolilo, 1-, 2-, 4- y 5-benzoimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- y 7-¡ndazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinoleinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 y 8-isoquinoleinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-cinnolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- y 8-quinoxalinilo y 1-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-ftalazinilo. También están incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- y 4-piridilo. Se da preferencia a los heterociclos de 5 ó 6 miembros, tales como, por ejemplo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo y piridilo.
Como unidades CH2 también se incluyen los grupos CH3 que rematan una cadena alquílica, los cuales son interpretados como grupos CH2- H en este contexto. También se describen métodos para preparar los compuestos de la Fórmula I. Los compuestos de la Fórmula I aquí descritos pueden ser preparados a partir de los precursores bencilamínicos IV. Si no se dispone comercialmente de estos, pueden ser a su vez sintetizados mediante métodos estándares conocidos por los expertos en la técnica, a partir de los correspondientes cloruros o bromuros de bencilo III y la correspondiente amina.
Las bencilaminas IV obtenidas de este modo son alquiladas de una manera conocida por los expertos en la técnica, con los compuestos de alfa-bromoacetofenona V apropiadamente sustituidos.
IV VI Los compuestos de alfa-bromoacetofenona V pueden ser obtenidos mediante métodos bibliográficos a partir de los correspondientes precursores de acetofenona, por bromación. Las deseadas tetrahidroisoquinoleínas I pueden ser obtenidas mediante métodos conocidos, por reducción de los grupos carboniio de VI y la subsiguiente ciclación, catalizada por ácido, de los alcoholes VII resultantes (véanse Tetrahedron Lett, 1.989, 30, 5.837; Org. Prep. Proced. Int., 1.995, 27, I Cuando R6 no es H, los deseados compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados, por ejemplo, a partir de los yoduros VIII (véase Chem. Pharm. Bull., 1.994, 42, 67) mediante intercambio de halógeno-metal y el subsiguiente ataque nucleófilo de la especie de organolitio intermedia al grupo carbonilo (véase Chem. Pharm. Bull., 1.995, 43, 1.543).
Los alcoholes terciarios IX sintetizados de este modo pueden ser convertidos en otros derivados, tales como, por ejemplo, los éteres o ésteres derivados de los mismos, mediante métodos conocidos. Para preparar compuestos análogos (I) con ramificación alquílica, los apropiados ésteres difenilacéticos X pueden ser alquilados en la posición alfa con R6 mediante métodos conocidos. Los productos XI deseados pueden ser convertidos mediante métodos estándares en las correspondientes amidas XII que son convertidas en las tetrahidroisoquinoleínas I deseadas en una reacción de tipo Pictet-Spengler (véanse Tetrahedron, 1.987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull., 1.985, 33, 340). 1. NaOH 2. SOCI2 El enlace de los sustltuyentes L-G a las posiciones R7, R8 y R9 puede ser, por ejemplo, a través de un enlace amídico. En este caso, las vías sintéticas anteriormente descritas aseguran que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 esté presente como un grupo NH2 o COOH. Puede enlazarse un radical polar de una manera conocida por los expertos en la técnica, al copular ácidos carboxílicos polares (por ejemplo, ácido glucónico que ha de estar apropiadamente protegido) con el compuesto amínico XIII o al copular aminas polares (por ejemplo, glucamina) con el correspondiente compuesto carboxílico XIV, para dar lugar a las carboxanilidas la o las carboxamidas Ib.
XIV Ib En los compuestos de las fórmulas II a XIV, cada uno de los radicales R1 a R9 es como se definió anteriormente o es un grupo funcional en forma protegida o en fase precursora. Los compuestos de urea o, si no, de tiourea procedentes de las moléculas precursoras XIII pueden ser asimismo preparados a partir de las mismas de una manera conocida por los expertos en la técnica. Ha sido posible mostrar que compuestos de la Fórmula I constituyen inhibidores excepcionales del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE), especialmente del intercambiador de sodio-hidrógeno del subtipo 3 (NHE3). En la solicitud de patente WO03048129 ya se han descrito tetrahidroisoquinoleínas como inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno del subtipo 3 (NHE3). En la solicitud de patente WO03055880 se describe la clase de compuestos relacionados de las sales de tetrahidroisoquinoleinio como inhibidores de NHE3. Sin embargo, las propiedades de estos compuestos no son aún satisfactorias en cuanto a diversos aspectos y existe todavía la necesidad de compuestos que tengan un perfil de propiedades farmacodinámicas o farmacocinéticas más favorable y que sean adecuados para tratar trastornos muy diferentes. El NHE3 se encuentra en el cuerpo de diversas especies, preferiblemente en la vesícula biliar, los intestinos y los ríñones (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741 , 1.998), pero también podría hallarse en el cerebro (E. a et al., Neuroscience 79: 591-603). Como consecuencia de sus inesperadas propiedades inhibidoras de NHE, los compuestos de la Fórmula I son adecuados para prevenir y tratar trastornos que son causados por activación y/o por un NHE activado. El uso de los compuestos del invento se refiere a la prevención y el tratamiento de trastornos agudos y crónicos en veterinaria y medicina. De este modo, los inhibidores de NHE del invento son adecuados para tratar trastornos que son causados por isquemia y/o por reperfusión. Como una consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos aquí descritos son excepcionalmente adecuados como medicamentos antiarrítmicos que tienen un componente cardioprotector para la profilaxis de la infartación y para el tratamiento de la infartacíón, y también para el tratamiento de la angina de pecho, en cuyo caso además inhiben o reducen en gran medida, de una manera preventiva, los procesos patofisiológicos del desarrollo de lesión provocada por isquemia, en particular en la provocación de arritmias cardiacas provocadas por isquemia. A causa de sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la Fórmula I usados de acuerdo con el invento pueden, como una consecuencia de la inhibición del mecanismo celular de intercambio de Na+/H+, ser usados como un medicamento para tratar toda lesión aguda o crónica provocada por isquemia o los trastornos provocados primaria o secundariamente por ella. Esto se refiere al uso de los mismos como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, por ejemplo, en trasplantes de órganos, en cuyo caso los compuestos pueden ser usados tanto para la protección de los órganos en el donante como para su protección durante la extracción, para proteger los órganos extraídos, por ejemplo, en el curso del tratamiento con, o del almacenamiento de los mismos en, fluidos de baños fisiológicos, y también en el curso de la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son asimismo medicamentos valiosos que tienen una acción protectora cuando se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas angioplásticas en, por ejemplo, el corazón o, si no, en vasos periféricos. De acuerdo con su acción protectora frente a la lesión provocada por isquemia, los compuestos son también adecuados como medicamentos para tratar isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central (CNS; del inglés, central nervous system), en cuyo caso son adecuados para, por ejemplo, tratar un accidente cerebrovascular o un edema cerebral. Además, los compuestos de la Fórmula I usados de acuerdo con el invento son asimismo adecuados para tratar formas de shock, tales como, por ejemplo, los shocks alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Además, los compuestos provocan una mejora de la conducción respiratoria y, por lo tanto, son usados para tratar estados respiratorios en el caso de los siguientes estados y trastornos clínicos: conducción respiratoria central alterada (por ejemplo, apneas centrales del sueño, muerte infantil súbita, e hipoxia postoperatoria), trastornos respiratorios relacionados con la musculatura, trastornos de la respiración después de una ventilación de larga duración, trastornos de la respiración en el curso de una adaptación a altas montañas, formas obstructiva y mixta de apneas del sueño, y trastornos pulmonares agudos y crónicos con hipoxia e hipercapnia. Los compuestos aumentan además el tono muscular de las vías aéreas superiores, de modo que se suprimen los ronquidos. Por lo tanto, los compuestos mencionados son usados ventajosamente para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de apneas del sueño y trastornos respiratorios relacionados con la musculatura y para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de los ronquidos. Se ha hallado que una combinación de un inhibidor de NHE con un inhibidor de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida), en cuyo caso el último ocasiona acidosis metabólica y por ello aumenta la actividad respiratoria, es ventajosa como resultado de una acción potenciada y un uso reducido de ingrediente activo. Además, los compuestos aquí descritos son adecuados como medicamentos para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos que son provocados por una hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, en particular para tratar enfermedades del tipo epiléptico, espasmos clónicos y tónicos centralmente provocados, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. Los inhibidores de NHE aquí descritos pueden ser empleados solos o en combinación con otras sustancias antiepilépticas o ingredientes activos antisicóticos, o con inhibidores de la carbonato deshidratase, por ejemplo, con acetazolamida, y también con otros inhibidores de NHE o del intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Se ha hallado que los compuestos usados de acuerdo con el invento producen un efecto laxante suave y, en consecuencia, pueden ser usados ventajosamente como laxantes o en el caso de riesgo de estreñimiento. Además, los compuestos del invento pueden ser ventajosamente usados para la prevención y la terapia de trastornos agudos y crónicos del tracto intestinal que son provocados por estados isquémicos de la región intestinal y/o por la subsiguiente reperfusión. Tales complicaciones pueden ser causadas, por ejemplo, por una inadecuada peristalsis intestinal, como se observa frecuentemente, por ejemplo, después de intervenciones quirúrgicas, y en el caso de estreñimiento o de actividad intestinal muy reducida. Existe también la posibilidad de prevención de formación de cálculos biliares. Además, los compuestos de la Fórmula I usados de acuerdo con el invento presentan una potente acción inhibidora sobre la proliferación de células, por ejemplo, sobre la proliferación de fibroblastos y la proliferación de células de músculo liso vascular. Por lo tanto, los compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes terapéuticos valiosos para trastornos en que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria y, por consiguiente, pueden ser utilizados como agentes antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones diabéticas tardías, agentes contra la insuficiencia renal crónica, cánceres, trastornos fibróticos del corazón y también contra la fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis renal, e hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo, del corazón y la próstata, y, de este modo, para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y en el caso de hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata. Los compuestos del invento son inhibidores eficaces del antiportador celular de sodio-protón (intercambiador de Na/H), cuyo nivel está elevado en numerosos trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.), también en aquellas células que pueden ser fácilmente sometidas a mediciones, tales como, por ejemplo, eritrocitos, trombocitos y leucocitos. Por lo tanto, los compuestos usados de acuerdo con el invento son adecuados como herramientas científicas extraordinarias y sencillas para, por ejemplo, su uso como agentes diagnósticos para determinar y diferenciar diferentes formas de hipertensión, pero también de aterosclerosis, diabetes y complicaciones diabéticas tardías, trastornos proliferativos, etc. Además, los compuestos de la Fórmula I son adecuados para terapia preventiva para prevenir el desarrollo de, y tratar, una presión sanguínea elevada, por ejemplo, la hipertensión esencial, ya que reducen o inhiben totalmente la reabsorción de NaCI en el sistema tubular de los ríñones. En consecuencia, son también excepcionalmente adecuados como compañeros de combinación y formulación para medicamentos que se usan para tratar una presión sanguínea elevada. Por ejemplo, pueden combinarse con diuréticos que tengan acción de tipo tiazida, diuréticos del asa, antagonistas de aldosterona y seudoaldosterona tales como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida y triamtereno. Además, los inhibidores de NHE del presente Invento pueden ser usados en combinación con inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (ACE; del inglés, angiotensin converting enzyme), tales como, por ejemplo, ramiprilo, enalaprilo y captoprilo. Los bloqueadores 3 son también otros compañeros de combinación favorables. Los inhibidores de NHE descritos pueden asimismo ser usados en la prevención de, y para tratar, trastornos trombóticos ya que, como inhibidores de NHE, pueden tanto inhibir la propia agregación de plaquetas como inhibir o prevenir adicionalmente la excesiva liberación de mediadores de la coagulación, en particular del factor de von Willebrand. Por lo tanto, los inhibidores de NHE del presente invento pueden ser combinados con otros ingredientes activos anticoagulantes, tales como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, medicamentos que ejercen acción fibrinolítica, antagonistas del factor Vlla, etc. La aplicación combinada de los presentes inhibidores de NHE con inhibidores de NCBE es particularmente beneficiosa. Se ha hallado también que los inhibidores de NHE ejercen una influencia beneficiosa sobre lipoproteínas séricas. Se admite generalmente que unos niveles lipidíeos en sangre excesivamente elevados, conocidos como hiperlipoproteinemias, constituyen un significativo factor de riesgo para el desarrollo de lesiones vasculares arterioscleróticas, especialmente de una cardiopatía coronaria. Por lo tanto, la reducción de niveles elevados de lipoproteínas séricas es excepcional mente importante para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscleróticas. Por lo tanto, los compuestos usados de acuerdo con el invento pueden ser usados para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscleróticas al eliminar un factor de riesgo causal. Los inhibidores de NHE del invento pueden ser también ventajosamente combinados con otros ingredientes activos antiarterioscleróticos, tales como una sustancia de la clase de los fibratos, un suprarregulador de la actividad del receptor de LDL, tal como MD-700 o LY295427, o un inhibidor de la resorción de colesterol o ácidos biliares o un agente antihipercolesterolémico de la clase de las estatinas, tal como, por ejemplo, pravastatina, lovastatina o simvastatina. Esta protección de los vasos frente al síndrome de disfunción endotelial hace que los compuestos de la Fórmula I sean medicamentos viables para prevenir y tratar vasoespamos coronarios, trastornos vasculares periféricos, tales como claudicación intermitente, aterogénesis y aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatía dilatada, y trastornos trombóticos. Los compuestos mencionados pueden ser asimismo usados para tratar enfermedades que son causadas por protozoos, y son especialmente adecuados como agentes antipalúdicos. Además, los compuestos son adecuados para controlar parásitos chupadores, tales como mosquitos, garrapatas, pulgas y plagas de vegetales. De acuerdo con sus acciones protectoras, los compuestos son también adecuados como medicamentos para conservar la salud y prolongar la vida. En general, los inhibidores de NHE aquí descritos pueden ser ventajosamente combinados con otros compuestos que regulan el pH intracelular, y son compañeros de combinación útiles los inhibidores del grupo enzimático de la carbonato deshidratasa, los inhibidores de sistemas transportadores de ion bicarbonato tales como el cotransportador de sodio-bicarbonato y el intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio, y también otros inhibidores de NHE que, por ejemplo, ejerzan una acción inhibidora sobre otros subtipos de NHE, ya que pueden potenciar los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores de NHE aquí descritos. Por lo tanto, los compuestos mencionados son ventajosamente útiles para preparar un medicamento para prevenir y tratar apneas del sueño y trastornos respiratorios relacionados con la musculatura; para preparar un medicamento para prevenir y tratar los ronquidos; para preparar un medicamento para reducción de la presión sanguínea; para preparar un medicamento que ejerza un efecto laxante para prevenir y tratar bloqueos intestinales; para preparar un medicamento para prevenir y tratar trastornos que sean provocados por isquemia y reperfusión de órganos centrales y periféricos, tales como insuficiencia renal aguda, accidente cerebrovascular, estados endógenos de shock, trastornos intestinales, etc.; para preparar un medicamento para tratar la lesión diabética tardía y trastornos renales crónicos, en particular todas las inflamaciones renales (nefritis) que estén asociadas con una excreción aumentada de proteína/albúmina; para preparar un medicamento para tratar la hipercolesterolemia; para preparar un medicamento para prevenir la aterogénesis y la aterosclerosis; para preparar un medicamento para prevenir y tratar trastornos que sean provocados por unos niveles de colesterol elevados; para preparar un medicamento para prevenir y tratar trastornos que sean provocados por una disfunción endotelial; para preparar un medicamento para tratar una infección por ectoparásitos; y para preparar un medicamento para tratar las enfermedades mencionadas en combinaciones con sustancias reductoras de la presión sanguínea, preferiblemente con inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (ACE), con diuréticos, antagonistas de aldosterona o antagonistas del receptor de angiotensina. Se ha hallado que una combinación de un inhibidor de NHE de la Fórmula I con un ingrediente activo que reduzca el nivel sanguíneo de lípidos, preferiblemente con un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), llevando el último a cabo una acción hipolipidémica y, de este modo, aumentando las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de la Fórmula I, es una combinación beneficiosa que tiene una acción potenciada y un uso reducido del ingrediente activo. Se reivindica la administración de inhibidores del intercambio sodio-protón, de la Fórmula I, como nuevos medicamentos para reducir un nivel sanguíneo elevado de lípidos, como es la combinación de inhibidores del intercambio sodio-protón con medicamentos reductores de la presión sanguínea y/o hipolipidémicos. El invento también se refiere a composiciones farmacéuticas para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como a composiciones curativas para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo solos o en combinación con uno o más medicamentos o ingredientes activos farmacológicos diferentes.
Los medicamentos que comprenden un compuesto de la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser administrados, por ejemplo, oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, rectal, nasal o subcutáneamente, por inhalación o mediante una forma de dosificación transcutánea adecuada, dependiendo la administración preferida de las características concretas del trastorno. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser usados, solos o junto con excipientes farmacéuticos, en veterinaria o en medicina y en protección de plantas. En general, los medicamentos comprenden ingredientes activos de la Fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosis. Los excipientes que son adecuados para la deseada formulación farmacéutica resultan familiares a ios expertos en la técnica basándose en sus conocimientos expertos. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases para supositorios, excipientes para tabletas y otros vehículos para ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, agentes dispersivos, agentes emulsivos, agentes antiespumantes, agentes saboreadores, conservantes, agentes solubilizantes y colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos son mezclados con los aditivos adecuados para este fin, tales como vehículos, agentes estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y son convertidos en las formas de dosificación adecuadas, tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelatina dura, y disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas, mediante métodos habituales. Los ejemplos de vehículos inertes útiles incluyen- goma arábiga; magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa y almidón, en particular almidón de maíz. La preparación puede estar en forma de gránulos secos o en forma de gránulos húmedos. Son ejemplos de vehículos oleosos útiles o disolventes útiles: aceites vegetales y animales, tales como aceite de girasol y aceite de hígado de bacalao. Para administración subcutánea, percutánea o intravenosa, los compuestos activos usados, si se desea con las sustancias habituales para este fin, tales como agentes solubilizantes, agentes emulsivos u otros excipientes, son convertidos en una disolución, suspensión o emulsión. Son ejemplos de disolventes útiles: agua, disolución salina fisiológica y alcoholes, tales como, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol y además disoluciones azucaradas tales como disoluciones de glucosa o manitol, o, si no, una mezcla de los diferentes disolventes mencionados. Son ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en forma de aerosoles o composiciones pulverizables: disoluciones, suspensiones y emulsiones del ingrediente activo de la Fórmula I en un disolvente farmacéuticamente aceptable, en particular etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si es necesario, la formulación puede también comprender otros excipientes farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, agentes emulsivos y estabilizadores, y además un gas propulsor. Dicha preparación contiene típicamente el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10 % en peso, en particular de aproximadamente 0,3 a 3 % en peso. La dosificación del ingrediente activo de la Fórmula I que se va a administrar y la frecuencia de administración dependen de la potencia y la duración de acción de los compuestos usados, además de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se trata, y también del sexo, la edad, el peso y la sensibilidad individual del mamífero que se trata. Por término medio, la dosis diaria de un compuesto de la Fórmula I en el caso de un paciente que pese aproximadamente 75 kg es de al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente 0,1 mg/kg, hasta a lo sumo 30 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo, inmediatamente después de padecer estados de apnea en altas montañas, puede que sean necesarias dosificaciones aún mayores. Especialmente en el caso de administración intravenosa, por ejemplo, a un paciente con un ataque al corazón en la unidad de cuidados intensivos, puede que sean necesarios hasta 300 mg/kg por día. La dosis diaria puede ser dividida en una o más, por ejemplo, hasta 4, dosis individuales. Cuando los compuestos de la Fórmula I contienen uno o más grupos ácidos o básicos y/o uno o más heterociclos básicos, las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente aceptables, en particular las sales que pueden ser usadas farmacéuticamente, quedan también incluidas en el invento. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I pueden tener un grupo ácido desprotonado y ser usados, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o como sales amónicas, por ejemplo, como sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de la Fórmula I que contienen un grupo básico pueden ser también usados en forma de sus sales fisiológicamente aceptables por adición de ácido, con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, como hidrocloruros, fosfatos, sulfatas, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc.
Descripciones v ejemplos experimentales Lista de abreviaturas usadas: Rt tiempo de retención (del inglés, retention time) TFA ácido trifluoroacético HPLC cromatografía líquida de alta eficacia (del inglés, Jhígh performance liquid chromatography) eq equivalentes LCMS cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas (del inglés, Hquid chromatography mass spectroscopy) MS espectroscopia de masas ESI ionización por electropulverización (del inglés, electrospray jonization) RT temperatura ambiental (del inglés, room temperature) THF tetrahidrofurano TOTU tetrafluoroborato de 0-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]- ?,?,?',?'-tetramet'il-uronio DMSO dimetilsulfóxido abs. absoluto desc. descomposición DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina HOBt 1-hidroxibenzotriazol DIC diisopropilcarbodiimida ACN acetonitrilo DEA dietilamina NMR resonancia magnética nuclear (del inglés, nuclear magnetic resonance) Ejemplo 1 : N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,-5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida Producto Intermedio 1 : 2,4-diclorobencilmetilamina Fue preparado mediante métodos bibliográficos (J. ed. Chem., 1.984, 27, 1.111).
Producto Intermedio 2: N-[4-(2-bromoacetil)fenil]acetamida Fue sintetizado de un modo conocido por los expertos en la técnica al bromar N-(4-acetilfenil)acetamida. Se cargó inicialmente el compuesto de partida (0,256 moles) en 300 mi de ácido acético y se añadió gota a gota, a 60°C, una disolución de 39,9 g de bromo (1 ,0 eq) en 60 mi de ácido acético. Después de 1 ,5 horas, se enfrió la mezcla a la temperatura ambiental y se añadió la mezcla de reacción a 1 I de hielo-agua. El precipitado fue separado por filtración con aspiración, lavado con agua y secado para aislar 60 g del compuesto del título (p. f.: 192°C). Producto Intermedio 3: N-{4-[2-(2,4-diclorobencilamino)acetil]fenil}acetamida Se cargaron inicialmente 37,1 g (0,195 moles) de Producto Intermedio 1 en 400 mi de dioxano y se mezclaron con una disolución de 60 g (0,234 moles) de Producto Intermedio 2 en 600 mi de dioxano. Se añadieron 134 mi de trietilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 4 h. Tras dejar reposar durante la noche, el precipitado fue separado por filtración y el producto de filtración fue concentrado in vacuo. El residuo fue recogido en acetato de etilo, lavado con NaHC03 y H2O, secado con MgS0 y concentrado. El residuo oleoso resultante fue triturado con una mezcla de acetato de etilo/éter dietílico para obtener 36 g de Producto Intermedio 3 en forma de sólido cristalino (p. f.: 115-117°C).
Producto Intermedio 4: N-{4-[2-(2,4-diclorobencilamino)-1-hidroxietil]fe-nil}acetamida Se disolvieron 36 g (0,099 moles) de Producto Intermedio 3 en 500 mi de metanol y se mezcló la disolución, a 0°C, con 7,8 g (2 eq) de borohidruro sódico. La mezcla fue agitada a 0°C durante otros 30 min y a temperatura ambiental durante una hora más. Para procesamiento, la mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue sometido a reparto entre HC1 1 N y acetato de etilo. Se separó la fase acuosa, se ajustó su pH a 9 y se sometió dos veces a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgS04 y fueron concentradas. El producto crudo obtenido de este modo pudo ser luego usado sin una purificación ulterior.
Producto Intermedio 5: N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-acetamida Se disolvieron 20 g (0,054 moles) de Producto Intermedio 4 en 250 mi de diclorometano y se mezcló está disolución gota a gota, a 0°C, con 250 mi de H2S04 concentrado. La mezcla fue agitada a 0°C durante 2 h y a temperatura ambiental durante 1 h. Para procesamiento, se añadió la mezcla de reacción a hielo-agua y se separó el precipitado por filtración con aspiración. El precipitado fue recogido en 300 mi de NaOH 1 N y fue sometido tres veces a extracción con acetato de etilo. El secado de las fases orgánicas y una concentración proporcionaron un producto crudo que fue triturado con éter diisopropílico para aislar 11,7 g del compuesto del título en forma de sólido cristalino (p. f.: 205-206°C).
Producto Intermedio 6: 4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-¡l)fenilami-na Se disolvieron 3,0 g (8,6 milimoles) de N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]acetamida (Producto Intermedio 5) en 100 mi de disolución de etóxido sódico al 20 % y se calentó la disolución a reflujo durante 4 horas. Se añadieron 2,0 g más (29,4 milimoles) de etóxido sódico sólido y se calentó la mezcla a reflujo durante otras 3 horas. Para procesamiento, el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue recogido en 200 mi de H2O y fue sometido dos veces a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgS04 y fueron concentradas. Para mayor purificación, se efectuó una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano, 1:1 ) para obtener la anilina en forma de aceite amarillento con rendimiento cuantitativo.
Producto Intermedio 7: cloruro de 2,3,4,5,6-penta-O-acetilgluconilo El compuesto del título fue sintetizado mediante métodos bibliográficos (Org. Syntheses, 1.961 , 41 , 79-82).
Producto Intermedio 8: N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein- 4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-penta-0-acet¡lhexanamida Se cargaron inicialmente 614 mg (2,0 milimoles) de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina (Producto Intermedio 6) en 20 mi de piridina y se mezclaron a 0°C con una disolución de 1 ,28 g (3,0 milimoles) de cloruro de 2,3,4,5,6-penta-O-acetilgluconilo en 10 mi de diclorometano. La mezcla fue agitada a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiental durante 1 hora. Para procesamiento, la mezcla fue concentrada y el residuo fue recogido en diclorometano. Se efectuó un lavado, una vez con H2O, una vez con disolución saturada de NaHCC>3, dos veces con HC1 1 N y una vez más con H20, lo que fue seguido de secado sobre MgS04 y concentración. El producto crudo obtenido de esta manera (1,12 g) pudo ser usado en la reacción siguiente sin una purificación ulterior. 1 : N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,-4,5,6-pentahidroxihexanamida Se disolvió el producto crudo obtenido como Producto Intermedio 8 en 30 mi de metanol y se mezcló la disolución en porciones, a temperatura ambiental, con 452 mg (8,4 milimoles) de metóxido sódico. Después de una a dos horas a temperatura ambiental, se ajustó el pH a aproximadamente 7 usando HC1 1 N y se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo fue recogido en disolución saturada de NaHCC>3 y fue sometido dos veces a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y fueron concentradas. Una cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de diciorometano/metanol proporcionó 373 mg del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido. 1a: Hidrocloruro de N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida Se recogieron 201 mg (0,4 milimoles) de [4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5J6-pentahi-droxihexanamida (Compuesto Ejemplar 1 ) en 75 mi de H2O y se mezclaron a temperatura ambiental con 4,14 mi de HCI 0,1 M. La mezcla fue agitada durante 15 minutos, filtrada y liofilizada para obtener 177 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 2: N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,-5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida Producto Intermedio 1 : 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilami-na A partir de 2,4-diclorobencilmetilamina (Ejemplo 1, Producto Intermedio 1) y N-[3-(2-bromoacetil)fenil]acetamida (véase el Ejemplo 1, Producto Intermedio 2), se preparó el derivado anilínico 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4- il)fenilamina (véase el Ejemplo 1 , Producto Intermedio 6) de una manera similar a la vía sintética descrita en el Ejemplo 1.
Producto Intermedio 2: N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3l4,5,6-penta-0-acetilhexanamida Se disolvieron 3,1 g (10 milimoles) de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina (Producto Intermedio 1) en 100 mi de piridina y se mezcló la disolución a 0°C con una disolución de 1,2 equivalentes de cloruro de 2,3,4,5,6-penta-O-acetilgluconilo en 60 mi de diclorometano. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental. Una vez que el control de la reacción indicó una conversión completa, la mezcla fue concentrada y el residuo fue recogido en diclorometano. Se efectuó un lavado, una vez con H2O, una vez con disolución saturada de NaHC03, dos veces con HC1 1 N y una vez más con H20, lo que fue seguido de secado sobre gS04 y concentración. El producto crudo obtenido de esta manera (6,91 g) pudo ser usado en la reacción siguiente sin una purificación ulterior. 2: N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,-4,5,6-pentahidroxihexanamida Se mezclaron 6,91 g del producto crudo del Producto Intermedio 2 en 200 mi de metanol, a temperatura ambiental, con 2,79 g (51,7 milimoles) de metóxido sódico. Después de 1 a 2 horas a temperatura ambiental, se ajustó el pH a aproximadamente 7 usando HCI 1 N y se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo fue recogido en disolución saturada de NaHCC-3 y fue sometido dos veces a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS0 y fueron concentradas. Una cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol proporcionó 2,05 g del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido. 2a: Hidrocloruro de N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4- il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3I4,5I6-pentahidrox¡hexanamida Se recogieron 300 mg (0,6 milimoles) de N-[3-(6,8-d¡cloro-2- metil-1 ,2I-3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5l6-pen- tahidroxihexanamida (Compuesto Ejemplar 2) en 100 mi de ?0 y se mezclaron a temperatura ambiental con 6,18 mi de HCI 0,1 M. La mezcla fue agitada durante 15 minutos, filtrada y liofilízada para obtener 294 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 3: N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino- lein^-i fenin^R.SS^R.-SRJ^.S^.S.e-pentahidro ihexanamida Producto Intermedio 1 : N-[2-(2-bromoacetil)fenil]acetamida Se disolvieron 31 g (0,175 moles) de N-(2-acetilfenil)acetamida [preparada al acilar 2-aminoacetofenona con cloruro de acetilo de acuerdo con Alois Fuerstner y N. Denis Jumbam, Tetrahedron, 48, 29, 5.991-6.010 (1.992)] en 200 mi de ácido acético glacial. Se añadieron 127 mi de HBr al 33 % en ácido acético glacial y luego se añadieron lentamente 8,75 mi (0,175 moles) de bromo a temperatura ambiental. Se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla fue agitada en 1 ,5 I de hielo-agua, y el producto precipitado fue separado por filtración con aspiración, lavado a fondo con hielo-agua y secado in vacuo. De acuerdo con la HPLC y la NMR, el producto crudo contenía algo de reaccionante y producto dibromado, pero era lo bastante puro para la reacción siguiente (aproximadamente 85 %). Producción: 43 g.
Producto Intermedio 2: N-(2-{2-[(2,4-diclorobencil)metilamino]acetil}fenil)aceta-mida Se disolvieron 12,4 g (65,24 milimoles) de 2,4-dicloro-bencilmetilamina (Ejemplo 1, Producto Intermedio 1) en 200 mi de dioxano. A esta disolución se añadieron 19,96 g del producto crudo de la bromación anterior, asimismo disueltos en 200 mi de dioxano, y 45 mi de triefilamina. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante la noche y fue luego filtrada. El producto de filtración fue sometido a evaporación, y el residuo fue recogido en acetato de etilo, lavado con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloruro sódico, secado sobre sulfato sódico y concentrado en un evaporador rotatorio. De acuerdo con la NMR, el producto crudo (20,4 g) era lo bastante puro para la reacción siguiente.
Producto Intermedio 3: N-(2-{2-[(2,4-diclorobencil)metilamino]-1-hidroxietil}fe-nil)acetamida Se disolvieron 20 g del producto crudo de la etapa precedente (aproximadamente 50 milimoles) en 200 mi de metanol y se enfrió la disolución a < 5°C en un baño de hielo. Se añadieron 4,3 g (109 milimoles) de borohidruro sódico en porciones, con buena agitación, de tal modo que la temperatura interna no excediera de 10°C. Posteriormente se continuó la agitación en el baño de hielo durante otros 30 min y a temperatura ambiental durante 1 hora. Tras ser dejada reposar durante la noche, la mezcla fue sometida a evaporación, y el residuo fue recogido en acetato de etilo, lavado 3x con agua y 1x con disolución de cloruro sódico, secado sobre sulfato sódico y concentrado en un evaporador rotatorio. El producto crudo (19,4 g) fue luego usado sin purificación.
Producto Intermedio 4: 1-(2-aminofenil)-2-[(2,4-diclorobencil)metilamino]etanol Se disolvieron 10 g del producto crudo de la etapa precedente en 300 mi de metanol, se añadieron 200 mi de ácido clorhídrico concentrado y se agitó la mezcla a 50°C durante 10 horas. La mezcla fue dejada enfriar y fue vertida en agua, y el pH fue ajustado a 10-12 usando NaOH al 20 %. El producto fue sometido a extracción con acetato de etilo, y los extractos combinados fueron lavados con disolución de cloruro sódico, secados sobre sulfato sódico y sometidos a evaporación. El producto crudo (9,9 g) contenía algo de cloruro sódico que, no obstante, no alteró la reacción posterior.
Producto Intermedio 5: 2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina Se disolvieron 9,9 g del producto crudo de la etapa precedente en 350 mi de cloroformo. Con enfriamiento en un baño de hielo, se añadieron gota a gota 123 mi de ácido sulfúrico concentrado. Se llevó a cabo una agitación en el baño de hielo durante 2 horas, y luego se calentó gradualmente la mezcla a la temperatura ambiental y finalmente se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla enfriada fue vertida sobre hielo y fue alcalinizada (pH > 10) usando una disolución de hidróxido sódico. La fase orgánica fue separada, la fase acuosa fue sometida dos veces a extracción con cloruro de metileno, y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y NaCl, secadas sobre sulfato sódico y sometidas a evaporación.
Producto Intermedio 6: N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,-5R)-2,3,4,5,6-penta-0-acetilhexanamida Se disolvieron 614 mg (2,0 milimoles) de 2-(6,8-dicIoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina (Producto Intermedio 5) en 20 mi de piridina y se mezcló la disolución a 0°C con una disolución de 1,5 equivalentes de cloruro de 2,3,4,5,6-penta-O-acetilgluconilo en 10 mi de diclorometano. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental. Una vez que el control de la reacción indicó una conversión completa, la mezcla fue concentrada y el residuo fue recogido en diclorometano. Se efectuó un lavado, una vez con H2O, una vez con disolución saturada de NaHC03, dos veces con HC1 1 N y una vez más con H2O, lo que fue seguido de secado sobre MgS0 y concentración. El producto crudo obtenido de esta manera (1 ,27 g) pudo ser usado en la reacción siguiente sin una purificación ulterior. 3: N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4-il)fenil]-(2R)3S,4R,5R)-2,3,-4,5,6-pentahidrox¡hexanamida Se mezclaron 1 ,27 g del producto crudo del Producto Intermedio 6 en 30 mi de metanol, a temperatura ambiental, con 513 mg (9,5 milimoles) de metóxido sódico. Después de 1 a 2 horas a temperatura ambiental, se ajustó el pH a aproximadamente 7 usando HCI 1 N y se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo fue recogido en disolución saturada de NaHC(_>3 y fue sometido dos veces a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas una vez más con \-\2O, secadas sobre MgS0 y concentradas. Una cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol proporcionó 313 mg del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo pálido. 3a: Hidrocloruro de N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanam¡da Se recogieron 145,5 mg (0,3 milimoles) de N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2,3,4,5,6-pentahidroxigluconami-da (Compuesto Ejemplar 3) en 75 mi de H2O y se mezclaron a temperatura ambiental con 3,0 mi de HCI 0,1 . La mezcla fue agitada durante 15 minutos, filtrada y liofilizada para obtener 149 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 4 4a: N-[(R)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2RJ3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida y 4b: N-[(S)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida Se separaron los dos diastereoisómeros de 2,0 g del Compuesto Ejemplar 2 en una fase quiral. Condiciones de separación preparativa para separación por línea de base: Columna quiral: Chiralpak AD9 250 x 50 mm + : Chiralpak AD2 250 x 50 mm Disolvente: heptano:etanol:metanol, 2:1:1 Caudal: 150 ml/min Datos analíticos sobre una fase quiral: Columna quiral: Chiralpak ADH/40 250 x 4,6 Disolvente: heptano:etanol:metanol, 2:1:1 Caudal: 1 ml/min Temperatura: 30°C Tiempo de retención del Diastereoisómero A: 4,5 minutos Producción de Diastereoisómero A: 988 mg Tiempo de retención del Diastereoisómero B: 7,5 minutos Producción de Diastereoisómero B: 942 mg.
Ejemplo 5: Hidrocloruro de N-[(R o S)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1J2I3t4-tetrahidro¡soquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3I4,5]6-pentahidroxi-hexanamida Se recogieron 300 mg (0,6 milimoles) de N-[(R o S)-dicloro-2-me-til-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-ll)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexana-mida (Compuesto Ejemplar 4a o diastereoisómero B) en 20 mi de H2O y se mezclaron a temperatura ambiental con 6,18 mi de HCI 0,1 M. La mezcla fue agitada durante 15 minutos, filtrada y liofilizada para obtener 297 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 6: 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein- 4-¡l)fenil]-3-(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)urea Producto Intermedio 1 : hidrocloruro de [3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahídroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo Se disolvieron 350 mg (1 ,1 milimoles) de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina (Compuesto Ejemplar 2, Producto Intermedio 1) en 17,5 mi de diclorometano y se mezcló la disolución, con agitación, con 230 mg (1 ,1 milimoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Después de 4,5 horas, se añadieron 0,1 equivalentes más (23 mg) de cloroformiato de 4-nitrofenilo y se agitó la disolución durante la noche. Para procesamiento, el precipitado resultante fue separado por filtración y fue lavado con diclorometano. El producto crudo obtenido de este modo pudo ser luego hecho reaccionar sin una purificación ulterior. 6: 1 -[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)urea Se disolvieron 1 ,02 g (2,0 milimoles) de hidrocloruro de [3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitro-fenilo (Producto Intermedio 1) en 30 mi de DMF abs. y se mezcló la disolución, a 0°C, con una disolución de 200,5 mg (2,2 milimoles) de 2-amino-1,3-propanodiol en 25 mi de DMF abs. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante 3 horas. Tras dejar reposar durante la noche, el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue sometido a reparto entre acetato de etilo y disolución saturada de NaHC03. La fase orgánica fue retirada y la fase acuosa fue sometida dos veces más a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con disolución saturada de NaCI, secadas sobre Na2S04 y concentradas. Una cromatografía del producto crudo obtenido de esta manera, en gel de sílice (mezcla de diclorometano/metanol), proporcionó 500 mg de la urea deseada. 6a: hidrocloruro de 1-[3-(6,8-dicloro-2-metíl-1,2,3,4-tetrahidroísoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 -hidroximetiletil)urea Se disolvieron 200 mg de 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)urea (Compuesto Ejemplar 6) en 40 mi de HCI 0,1 M. La disolución fue filtrada y liofilizada para obtener 194 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 7: 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-teírahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1-bishidroximetilet¡l)urea Se hicieron reaccionar 1 ,02 g (2,0 milimoles) de hidrocloruro de [3-(6,8- dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 1 , Ejemplo 6) con 2-amino-2-hidroximetilpropano-1 ,3-diol de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6. Un procesamiento similar proporcionó 395 mg del compuesto del título. 7a: hidrocloruro de 1-[3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3- (2-h¡droxi-1 , 1-b¡shidroximetiletil)urea Mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 6a, a partir de 200 mg de 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]- 3-(2-hidroxi-1 , 1 -bishidroximetiletil)urea (Compuesto Ejemplar 7), se obtuvieron 195 mg del hidrocloruro deseado.
Eiemplo 8: 1 -[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-((2S,3R,-4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)urea Se hicieron reaccionar 1 ,02 g (2,0 milimoles) de hidrocloruro de [3-(6,8- dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 1 , Ejemplo 6) con D-glucamina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6. Un procesamiento similar proporcionó 273 mg del compuesto del título. 8a: hidrocloruro de 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3- ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)urea Mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 6a, partiendo de 200 mg de 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoiein-4-il)fe-nil]-3-((2S,-3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidro-xihexil)urea (Compuesto Ejemplar 8), se obtuvieron 181 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 9: 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein- -il)fen¡l]-3-((4R,5S 6R)-2,4,5-trihidrox¡-6-hidroximetiltetrah¡dropiran-3-il)urea Se cargaron inicialmente 254 mg (0,5 milimoles) de hidrocloruro de [3- (6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 1 , Ejemplo 6) en 7 mi de DMF abs. y se mezclaron a 0°C con una suspensión de 119 mg (0,55 milimoles) de hidrocloruro de D-glucosamina en 5 mi de DMF abs. Mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 6 se obtuvieron, después de una cromatografía en gel de sílice, 87 mg del compuesto del título.
Ejemplo 10; hidrocloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4- il)fenil]-N'-(1 -sulfo-2-etil)}urea Se mezclaron 1 ,02 g (2,0 milimoles) de hidrocloruro de [3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitro-fenilo (Producto Intermedio 1 , Ejemplo 6) en 30 mi de DMF abs., a 0°C, con 275 mg (2,2 milimoles) de ácido 2-aminoetanosulfónico y también con 0,83 mi (6,0 milimoles) de trietilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 2 horas. Después de dejar reposar durante la noche, se separó por filtración el precipitado que se había formado y se concentró el líquido in vacuo. El residuo fue recogido en una disolución saturada de aHC03, y la mezcla fue filtrada y fue neutralizada con HCI 1 N, con lo que precipitó un sólido. Una separación por filtración y un secado proporcionaron 356 mg del compuesto del título en forma de producto crudo. Las aguas madres fueron liofilizadas y el residuo fue triturado con diclorometano. El residuo ínsoluble (634 mg) fue combinado con el precipitado (356 mg) que ya se había obtenido y la mezcla fue sometida a cromatografía en gel de sílice. Después de una purificación más por HPLC preparativa, las fracciones de producto fueron combinadas y liofilizadas. El producto obtenido de este modo fue disuelto en HC1 1 N, y la disolución fue liofilizada una vez más para obtener el hidrocloruro deseado. Una disolución repetida en H20 y otra liofilización proporcionaron 271 mg del compuesto del título.
Ejemplo 11: hidrocloruro del cloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(etil-2-trimetilamonio)}urea Se disolvieron 1 ,02 g (2,0 milimoles) de hidrocloruro de [3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitro-fenilo (Producto Intermedio 1, Ejemplo 6) en 30 mi de DMF abs. y se mezcló la disolución, a 0°C, con una disolución de 333 mg (1,9 milimoles) de hidrocloruro del cloruro de 2-aminoetiltrimetilamonio en 5 mi de DMF. Después de la adición de 0,277 mi (2,0 milimoles) de trietilamina, la mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante 4 horas. Una vez dejada reposar durante la noche, la mezcla fue filtrada y fue concentrada in vacuo. El residuo fue recogido en hfeO y fue llofilizado para obtener 1 ,77 g de producto crudo. Una purificación por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado que pudo ser convertido en el compuesto del título por disolución en HCI 1 N y liofilización. Después de una disolución repetida en H2O y otra liofilización, se obtuvieron 544 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 12: {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqui-nolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi-3-hidroxi-2S-propil)}urea Producto Intermedio V. {N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fe-nil]-N'-(1-etoxicarbonil-3-hidroxi-2S-propil)}urea Se disolvieron 254 mg (0,5 milimoles) de hidrocloruro de [3-(6,8-dicloro- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinole¡n-4-il)fen¡l]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 1 , Ejemplo 6) en 7 mi de DMF abs. y se mezcló la disolución, a 0°C, con una disolución de 93 mg (0,55 milimoles) de hidrocloruro del éster etílico de (S)-serina en 5 mi de DMF abs. Después de la adición de 104 µ\ (0,75 milimoles) de trietilamina, la mezcla fue agitada a temperatura ambiental. Tras dejar reposar durante la noche, se efectuó un procesamiento de la manera descrita en el Ejemplo 6 para obtener 184 mg del compuesto del título. 12: {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-¡l)fen¡l]-N'-(1-car-boxi-3-hi-droxi-2S-propil)}urea Se disolvieron 170 mg (0,36 milimoles) de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,-3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-etoxicarbon¡l-3-hidroxi-2S- propil)}urea (Producto Intermedio 1) en 2 mi de metanol y se mezcló la disolución con 2 mi de KOH 2 M. Después de 3 horas a temperatura ambiental, la mezcla fue concentrada y el residuo fue recogido en H2O. Una vez que se hubo alcanzado un pH de aproximadamente 7 por adición de HCI diluido, el precipitado que se había formado fue separado del líquido por filtración. Un secado proporcionó 89 mg del compuesto del título. 12a: hidrocloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]- N'-(1 -carboxi-3-hidroxi-2S-propi!)}urea Se disolvieron 51 mg de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi-3-h¡droxi-2S-propil)}urea (Compuesto Ejemplar 12) en 20 mi de HCI 0,1 M y se liofilizó la disolución para obtener 52 mg del hidrocloruro deseado.
Ejemplo 13: hidrocloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4- il)fenil]-N'-(1-carboxi-4-aminocarboxi-2S-butil)}urea Producto Intermedio 1 : {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fe-nil]-N'-(1-terc-butoxicarbonil-4-aminocarboxi-2S-butil)}urea Se hicieron reaccionar 254 mg (0,5 milimoles) de hidroclomro de [3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 1, Ejemplo 6) con 124 mg (0,55 milimoles) de hidrocloruro del éster terc-butílico de (S)-asparagina de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 12, para obtener 220 mg del compuesto del título. 13: hidrocloruro de {N-[3-(6,8-dicIoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi-4-aminocarboxi-2S-butil)}urea Se disolvieron 2 0 mg (0,4 milimoles) del Producto Intermedio 1 en 3 mi de ácido trifluoroacético y se dejó reposar la disolución a temperatura ambiental durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla fue concentrada y el residuo fue triturado con éter dietílico y fue separado por filtración con aspiración para obtener 230 mg del correspondiente trifluoroacetato. Éste fue convertido en el hidrocloruro deseado por disolución en HCI 0,1 N y subsiguiente liofilización.
Ejemplo 14: hidrocloruro de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihex¡l)ben-zamida Producto Intermedio 1 : ácido 3-acetilbenzoico El compuesto del título fue preparado de una manera conocida por los expertos en la técnica a partir de 3-acetilbenzonitrilo, hidrolizando el grupo nitrilo.
Producto Intermedio 2: 3-acetilbenzoato de etilo El compuesto del título fue preparado de una manera conocida por los expertos en la técnica, mediante una esterificación del ácido 3-acetilbenzoico (Producto Intermedio 1) catalizada por ácido.
Producto Intermedio 3: 3-(2-bromoacetil)benzoato de etilo El compuesto del título fue sintetizado a partir de 3-acetilbenzoato de etilo (Producto Intermedio 2) de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1 , Producto Intermedio 2.
Producto Intermedio 4: 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzo-ato de etilo De una manera similar a la vía sintética descrita bajo Ejemplo 1 , se continuó el procedimiento a partir de 3-(2-bromoacetil)benzoato de etilo (Producto Intermedio 3) y 2,4-diclorobencilmetilamina (Ejemplo 1 , Producto Intermedio 1) para obtener 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoato de etilo después de una reacción de alquilación, una reducción y una reacción de cierre de anillo.
Producto Intermedio 5: ácido 3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidro¡-soquinolein-4-il)-benzoico Se disolvieron 3,3 g de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lein-4-il)benzoato de etilo (Producto Intermedio 4) en 60 mi de metanol y se mezcló la disolución con 60 mi de KOH 2 N. Después de dos horas a 50°C, la mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue sometido a reparto entre agua y éter dietílico. Se ajustó el pH de la fase acuosa a aproximadamente 6 usando HCI 2 N y, mediante filtración con aspiración, se separó el precipitado que se formó. Un secado proporcionó 1 ,7 g del compuesto del título en forma de sólido incoloro. 14: hidrocloruro de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-((2S,3R,-4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)benzamida Se cargaron ¡nicialmente 300 mg (0,9 milimoles) de ácido 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoico (Producto Intermedio 5) en 10 ml de D F y se mezclaron a 0°C con 0,137 mi (1,0 milimoles) de trietilamina y también con 354 mg (1 ,1 milimoles) de TOTU. La mezcla fue agitada a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiental durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió gota a gota esta disolución a una segunda disolución que consistía en 196 mg (1 ,08 milimoles) de D-glucamina y 0,137 mi (1 ,0 milimoles) de trietilamina en 10 mi de DMF y 3 mi de H2O y se agitó la mezcla a temperatura ambiental. Después de 2 horas, la mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado en gel de sílice. Después de una purificación más por HPLC preparativa, se obtuvo la benzamida deseada en forma de trifluoroacetato. La disolución en HCI 0,1 N y la subsiguiente liofilización proporcionaron el hidrocloruro deseado en forma de sólido incoloro.
Ejemplo 15: hidrocloruro de 3-(6,8-dicloro-2-meti!-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)benzamlda El compuesto del título fue preparado de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 14, a partir de ácido 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-qulnolein-4-¡l)benzoico (Ejemplo 14, Producto Intermedio ) y 2-amino-1 ,3-propanodiol.
Ejemplo 16: hidrocloruro del ácido (S)-2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-qu¡nolein-4-il)benzoilamino]-3-hidroxipropiónico El compuesto del título fue preparado de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 14, a partir de ácido 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinole¡n-4-il)benzoico (Ejemplo 14, Producto Intermedio 5) y L-(+)-serina.
Ejemplo 17: hidrocloruro del ácido (S)-2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqui-nolein-4-il)benzoilamino]succínico Producto Intermedio 1: (SJ^-fS-íe.e-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoqui-nolein-4-il)-benzoilamino]succinato de di-terc-butilo Se hicieron reaccionar 300 mg (0,9 milimoles) de ácido 3-(6,8-dicloro-2- metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolein-4-il)benzoico (Ejemplo 14, Producto Intermedio 5), de un modo similar al método descrito en el Ejemplo 14, con 304 mg (1 ,0 milimoles) de aspartato de di-terc-butilo en una reacción de copulación mediada por TOTU, para obtener 170 mg del compuesto del título en forma de trifluoroacetato después de una purificación por HPLC preparativa. 17: hidrocloruro del ácido 2S-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolein-4-il)-benzoilam¡no]succínico Se disolvieron 170 mg de 2S-[3-(6,8-dicloro-2-meti)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolein-4-il)benzoilamino]succinato de di-terc-butilo (Producto Intermedio 1) en 15 mi de diclorometano y se mezcló la disolución con 5 mi de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora a temperatura ambiental, la mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue recogido en 30 mi de HCI 0,1 N y fue liofilizado. Después de una disolución repetida en H2O y otra liofilización, se obtuvieron 130 mg del compuesto del título.
Ejemplo 18: hidrocloruro del ácido (S)-2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-I ^.S^-tetrahidroiso-quinolein^-i^benzoilaminol^-succinámico Producto Intermedio 1 : (S)-2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolein-4-il)-benzoilamino]-4-succinamato de tere-butilo Se hicieron reaccionar 300 mg (0,9 milimoles) de ácido 3-(6,8-dicloro-2- metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolein-4-il)benzoico (Ejemplo 14, Producto Intermedio 5), de un modo similar al método descrito en el Ejemplo 14, con 242 mg (1 ,08 milimoles) de aspartato de tere-butilo en una reacción de copulación mediada por TOTU, para obtener 550 mg del compuesto del título después de una purificación en gel de sílice. 18: hidrocloruro del ácido (S)-2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolein-4- il)benzoilamino]-4-succinámico Se disolvieron 550 mg de 2S-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1, 2,3,4-tetrahidroiso-qu¡nolein-4-il)benzoilamino]-4-succinamato de tere-butilo (Producto Intermedio 1) en 20 mi de diclorometano y se mezcló la disolución a temperatura ambiental con 5 mi de ácido trifluoroacético. Después de 3 horas, se concentró la mezcla in vacuo y se efectuó una vez una codestilación con tolueno. El residuo fue disuelto en HCI 0,1 N con calentamiento, y la disolución fue filtrada y fue concentrada in vacuo. Se disolvió el residuo en H2O y se liofilizó la disolución para obtener 322 mg del compuesto del título.
Ejemplo 19: hidrocloruro de N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-fenil]-N'-[1-carboxi-5-guanidino-2S-pentil]urea Producto Intermedio 1: 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetra idroisoquinolein- 4-il)fenil]-3-[1-terc-butoxicarbonil-5-N'-(2,2,5,7,8-pentametilcromil-6-sulfonil)guanidino-2S-pen-til]urea Se disolvieron 373 mg (0,73 milimoles) de hidrocloruro de [3-(6,8-diclo-ro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 1, Ejemplo 6) en 10 mi de DMF abs. y se hizo reaccionar la disolución, a 0°C, con 400 mg (0,8 milimoles) de S-2-amino-5-[N'-(2,2,5,7,8-pentametilcromil-6-sul-fonil)guanidinopentanoato de tere-butilo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 6, para obtener 657 mg del compuesto del título después de una cromatografía en gel de sílice. 19: hidrocloruro de N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nole¡n-4-¡l)fenil]-N'- [1 -carboxi-5-guanidino-2S-pentll]urea Se recogieron 590 mg de 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolein-4-il)fenil]-3-[1-terc-butoxicarbonil-5-N'-(2,2,5,7,8-penta-metilcromil-6-sulfonil)-guanidino-2S-pentil]urea en 25 mi de ácido trifluo-roacético y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 1 hora. A continuación, la mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con éter dietílico y fue separado por filtración con aspiración. El producto crudo resultante fue recogido en HCI 1 N, y la mezcla fue filtrada y liofilizada. Después de una purificación por HPLC preparativa, las fracciones de producto fueron concentradas, disueltas en HCI 0,1 N y liofilizadas. A continuación, se repitió la disolución en H2O, lo que fue seguido de otra liofilización para obtener 170 mg del compuesto del título.
Ejemplo 20: hidrocloruro de {N-[3-(6,8-dicioro-2-metil-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolein-4- ( o S)-il)feniI]-N'-(1-carboxi-4-aminocarboxi-2S butil)}urea Producto Intermedio 1: 1 a: (R)-3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolein-4-il)fen¡lamina, y 1 b: (S)-3-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina Se separaron los enantiómeros de 10 g de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina (Ejemplo 2, Producto Intermedio 1) en una fase quiral.
Condiciones de separación preparativa en separación por línea de base: Columna quiral: Chiralpak AD10 50 x 10 cm, preacondicionada con base Disolvente: acetonitrilo:etanol:metanol, 45:4:1 Caudal: 300 ml/min Datos analíticos sobre una fase quiral: Columna quiral: Chiralpak ADH/33 250 x 4,6, preacondicionada con base Disolvente: acetonitrilo.etanol.metanol, 45:4:1 Caudal: 1 ml/min Temperatura: 30°C Tiempo de retención del Enantiómero A: 4,498 minutos Producción de Enantiómero A: 4,0 g Tiempo de retención del Enantiómero B: 5,480 minutos Producción de Enantiómero B: 4,5 g.
Producto Intermedio 2: hidrocloruro de (R o S)-[3-(6,8-dicloro-2-metil- , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo Se hicieron reaccionar ,54 g (5,0 milimoles) del Enantiómero B del Producto Intermedio 1 con 1 ,1 equivalentes de cloroformiato de 4- nitrofenilo de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 6, Producto Intermedio 1 , para obtener 1 ,87 g del compuesto del título. 20: hidrocloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(R o S)-il)-fenil]-N'-(1-carboxi-4-aminocarboxi-2S-butil)}urea A partir de hidrocloruro de (R o S)-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahi-droisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 2) e hidrocloruro de (S)-aspartato de tere-butilo, se preparó el compuesto del título en forma diastereoisoméncamente pura de un modo similar a la vía sintética especificada en el Ejemplo 3.
Ejemplo 21: hidrocloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4- (R o S)-il)fenil]-N'-(1-carboxi-3-hidroxi-2S-prop¡l)}urea Producto Intermedio 1 : {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(R o S)-il)fenil]-N'-(1-terc-butoxicarbonil-3-butoxi-2S-propil)}urea Se hicieron reaccionar 509 mg (1 ,0 milimoles) de hidrocloruro de (R o S)-I3-(6,8-d'icloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbama-to de 4-nitrofe-nilo (Producto Intermedio 2, Ejemplo 20) con 280 mg (1,1 milimoles) de hidrocloruro de (S)-2-amino-3-terc-butoxipropionato de tere-butilo de un modo similar al descrito en el Ejemplo 12, Producto Intermedio 1 , para obtener 460 mg del compuesto del título. 21: hidrocloruro de {N-[3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(R o S)-il)-fenil]-N'-(1-carboxi-3-hidroxi-2S-propil)}urea Se agitaron 270 mg (0,49 milimoles) de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,-4-tetrahidroisoquinolein-4-(R o S)-il)fenil]-N'-(1-terc-butoxicarbonil-3-butoxi-2S-propil)}-urea (Producto Intermedio 1) en 12 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiental durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla fue concentrada. El residuo fue triturado con éter dietílico y fue separado por filtración con aspiración para obtener 247 mg del trifluoroacetato. Se disolvió éste en 30 mi de H2O/30 mi de HCl 1 N y se liofilizó la disolución. Una disolución repetida en H2O y la subsiguiente liofilización proporcionaron 182 mg del compuesto del título.
Ejemplo 22: hidrocloruro de 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(R o S)-il)fenil]-3-(2-hidroxi- ,1-bishidroximetiletil)urea A partir de 509 mg (1 ,0 milimoles) de hidrocloruro de (R o S)-[3-(6,8-di-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 2, Ejemplo 20) y 2-amino-2-hidro-ximetilpropano-1 ,3-diol, mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 7/7a se obtuvieron 101 mg del deseado hidrocloruro enantioméricamente puro.
Ejemplo 23: hidrocloruro de 1-[3-((R o S)-6,8-dicloro-2-metil-I^.S^-tetrahidroisoqui-nolein^-i fenilJ-S-^S.SR^ .SRÍ^.S^.S.e-pentahidroxihexil)urea A partir de 509 mg (1 ,0 milimoles) de hidrocloruro de (R o S)-[3-(6,8-di-cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinole¡n-4-il)fenil]carbamato de 4-nitrofenilo (Producto Intermedio 2, Ejemplo 20) y D-glucamina, mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 8/8a se obtuvieron 69 mg del deseado hidrocloruro diastereoisoméricamente puro.
Ejemplo 24: hidrocloruro de 5-(6,8-dicloro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolein-4-il)- N,N'-bis(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)isoftalamida Producto Intermedio 1 : 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etanona Se disolvieron 5,16 g (20 milimoles) de ácido 3,5-bis(trifluorometil)ben-zoico en 100 mi de THF abs. y se mezcló la disolución, a 0°C, con 31,25 mi de una disolución 1 ,6 de metil-litio en éter dietílico. Una vez que se hubo agitado la mezcla a temperatura ambiental durante 5 horas, el metil-litio en exceso fue hidrolizado por adición de H2O y el disolvente fue eliminado in vacuo. El residuo fue recogido en diclorometano y fue lavado con disolución saturada de NaHC03. La fase orgánica fue separada, secada sobre MgS04 y concentrada. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó 3,97 g del compuesto del título.
Producto Intermedio 2: 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-bromoetanona Se disolvieron 2,97 g (11 ,6 milimoles) de 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-etanona (Producto Intermedio 1) en 15 mi de ácido acético glacial, se mezcló la disolución, a 0°C, con 1 ,82 g (11,4 milimoles) de Br2 y se agitó la mezcla a 50°C durante 2,5 horas. Tras ser dejada reposar durante la noche, la mezcla de reacción fue añadida a hielo y fue sometida dos veces a extracción con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas fueron lavadas dos veces más con H20, secadas sobre Na2S04 y concentradas para obtener 4 g del compuesto del título.
Producto Intermedio 3: 4-(3,5-bis(trifluorometilfenil)-6,8-dicloro-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahi-droisoquinoleína Se continuó el procedimiento de una manera similar a la vía sintética descrita bajo Ejemplo 1 , a partir de 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-bromoetanona (Producto Intermedio 2) y 2,4-diclorobencilmetilamina (Ejemplo 1 , Producto Intermedio 1 ), para obtener la 4-(3,5-bis(trifluorometilfenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-noleína después de una reacción de alquilación, una reducción y una reacción de cierre de anillo.
Producto Intermedio 4: ácido 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolein-4-il)-isoftálico Se introdujeron 800 mg (1,9 milimoles) de 4-(3,5-bis(trifluoromet¡lfenil)- 6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína (Producto Intermedio 3) en una mezcla de 6 mi de ácido clorosulfónico y 5 mi de H2S04 concentrado y posteriormente se calentó la mezcla a 100°C durante 6 horas. Para procesamiento, la mezcla fue añadida a hielo y el precipitado fue separado por filtración con aspiración y fue secado para obtener 772 mg del deseado ácido isoftálico en forma de hidrogenosulfato. 24: hidrocloruro de 5-(6,8-d¡cloro-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidroisoquinole¡n-4-il)-N,N'-b¡s(2- hidroxi-1- idroximet¡letil)isoftalamida Se disolvieron 95 mg de Producto Intermedio 4 en 4 mi de DMF y se añadió, a 0°C, una disolución de 75,9 mg (0,75 milimoles) de trietilamina y 164 mg (0,5 milimoles) de TOTU en 3 mi de DMF. La mezcla fue agitada a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiental durante 30 minutos. La disolución resultante fue añadida a una disolución de 46 mg (0,5 milimoles) de 2-amino-1,3-propanodiol en 5 mi de DMF. Tras la adición de 50,6 mg más (0,5 milimoles) de trietilamina, la mezcla fue agitada a temperatura ambiental. Para procesamiento, el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue purificado en gel de sílice. Después de una purificación más por HPLC preparativa, las fracciones de producto fueron concentradas, disueltas en HC1 1 N y liofilizadas para aislar 48 mg del compuesto del título.
Eiemplo 25: hidrocloruro de 5-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)- N,N'-bis(2-hidroxi-1,1-bishidroximetiletil)¡softala-mida, y Eiemplo 26: hidrocloruro de 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2-hidroxi-1 , 1 -bishidroximetiletil)isoftalamida Se hicieron reaccionar 95 mg de ácido 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-te-trahidroisoquinolein-4-il)isoftálico (Producto Intermedio 4, Ejemplo 24) con 2-amino-2- hidroximetilpropano-1,3-diol en una reacción mediada por TOTU de un modo similar al método descrito en el Ejemplo 24. En la subsiguiente purificación en gel de sílice pudieron aislarse 2 fracciones, cada una de las cuales fue sometida a una purificación ulterior por HPLC preparativa. La concentración de las fracciones de producto, la disolución en HCl diluido y la subsiguiente liofilización proporcionaron 17 mg del compuesto del título para el Ejemplo 25 y también 33 mg del compuesto del título para el Ejemplo 26.
Ejemplo 27: hidrocloruro de 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N,N'-bis((2S,3R,4R,5R)-2,3I4,5,6-pentahidroxihe-xil)isoftalamida, y Eiemplo 28: hidrocloruro de 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-'il)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidro-xi exil softalamida 27 28 A partir de 95 mg de ácido 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-qu¡nolein-4-il)isoftál¡co (Producto Intermedio 4, Ejemplo 24), mediante un procedimiento similar al método descrito en los Ejemplos 25/26 se obtuvieron 11 mg del Compuesto Ejemplar 27 y también 29 mg del Compuesto Ejemplar 28.
Ejemplo 29: hidrocloruro del ácido (S)-2-[3-((S)-1-carboxi-2-hÍdroxietilcarbamoilJ-S-íe.S-dicloro^-metil-I^.S^-tetrahidroisoquinolein^-il)benzoilamino]-3-hidroxipropiónico Producto Intermedio 1 : (S)-3-terc-butoxi-2-[3-((S)-2-terc-butoxi-1-terc-butoxi-carbonil-etilcarbamoil)-5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoilamino]-propionato de tere-butilo Se hicieron reaccionar 95 mg de ácido 5-(6, 8-dicloro-2-met.il-1,2,3,4-te-trahidroisoquÍnolein-4-il)isoftálico (Producto Intermedio 4, Ejemplo 24) con 127 mg de hidrocloruro de (S)-2-amino-3-terc-butoxipropionato de tere-butilo de un modo similar a la copulación con TOTU descrita en el Ejemplo 24, para obtener 200 mg del compuesto del título después de una cromatografía en gel de sílice. 29: hidrocloruro del ácido (S)-2-[3-((S)-1-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoilamino]-3-hidroxipro-piónico Se agitaron 200 mg de Producto Intermedio 1 en 5 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiental durante 1 hora. Posteriormente, el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue triturado con éter dietílico y fue separado por filtración con aspiración. El trifluoroacetato obtenido de esta forma fue disuelto en HCI diluido y la disolución fue liofilizada para obtener 109 mg del compuesto del título.
Ejemplo 30: hidrocloruro de N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-fenil]-(S)-2-amino-5-guanidinopentanamida Producto Intermedio 1: N-IS-íe.e-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein- 4-il)fenil]-2S-terc-butoxicarbonilamino-5-(N',N"-di-terc-butoxicarbonil)guanidi-nopentanamida Se cargaron inicialmente 570 mg (1 ,2 milimoles) de ácido (S)-5- (?',?"- di-terc-butoxicarbonilguanidino)-2-terc-butoxicarbonilaminopentanoico en 10 mi de DMF y se añadieron 405 mg (4,0 milimoles) de trietilamina. Tras enfriamiento a 0°C, se añadieron 406 mg (3,0 milimoles) de HOBt, 379 mg (3,0 milimoles) de DIC y 61 mg (0,5 milimoles) de DMAP. A continuación, la mezcla fue mezclada a 0°C con una disolución de 307 mg (1,0 milimoles) de 3-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lein-4-il)fenilamina (Ejemplo 2, Producto Intermedio 1) en 6 mi de DMF y fue agitada a temperatura ambiental. Para procesamiento, el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue recogido en acetato de etilo y fue lavado con una disolución saturada de NaHCC>3. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue sometida una vez más a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas una vez con HCl 2 N y una vez con H2O, secadas sobre MgS04 y concentradas en un evaporador rotatorio. Después de la subsiguiente cromatografía en gel de sílice, se obtuvieron 237 mg del compuesto del título. - - 30: hidrocloruro de N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(S)-2-amino-5-guanidinopentanamida Se disolvieron 237 mg de Producto Intermedio 1 en 5 mi de diclorometano y se mezcló la disolución, a 0°C, con 1 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 24 horas. A continuación, la mezcla fue descargada de disolventes y fue codestilada una vez con tolueno. El producto obtenido de esta manera fue disuelto en 25 mi de HCI 0,1 N, y la disolución fue filtrada y liofilizada. Una disolución repetida en H2O y la subsiguiente liofilización proporcionaron 162 mg del compuesto del título.
Ejemplo 31 : trifluoroacetato de N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein- 4-il)fenil]-(S)-2-amino-5-guanidinopentanamida A partir de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinole¡n-4- il)Fenil-amina (Ejemplo 1 , Producto Intermedio 6) y ácido (S)-5-(N',N"-di-terc-butoxicarbonil-guanidino)-2-terc-butoxicarbonilaminopentanoico, mediante un procedimiento similar al método descrito en el Ejemplo 30 con el subsiguiente tratamiento con ácido trifluoroacético se obtuvo el compuesto del título en forma de trifluoroacetato.
Ejemplo 32: trifluoroacetato de (S)-2-amino-N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-4-il)fenil]-3-(1H-imidazol-4-il)propionamida El compuesto del título fue preparado de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 30, a partir de 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-4-il)fenilamina (Ejemplo 2, Producto Intermedio 1) y 4-((S)-2-terc-butoxi-carbonilamino-2-carboxietil)imidazol-1-carboxilato de tere-butilo, con el subsiguiente tratamiento con ácido trifluoroacético.
Ejemplo 33: trifluoroacetato de (S)-2-amino-N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-4-il)fenil]-3-(1H-imidazol-4-il)propanamida El compuesto del título fue preparado de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 30, a partir de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolein-4-il)fenilamina (Ejemplo 1, Producto Intermedio 6) y 4-((S)-2-terc-butoxi-carbonilamino-2-carboxietil)imidazol-1-carboxilato de tere-butilo, con el subsiguiente tratamiento con ácido trifluoroacético.
Ejemplo 34: hidrocloruro de {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4- il)fenil]ureido}acetato de etilo Se disolvió 4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil-amina (95 mg, Ejemplo 1, Producto Intermedio 6) en acetonitrilo (2 mi) y se añadió gota a gota, con agitación, isocianatoacetato de etilo (30 mg). Después de cuatro horas, la disolución fue concentrada y el residuo fue purificado por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto fueron combinadas, el acetonitrilo fue eliminado en un evaporador rotatorio, y el residuo acuoso fue neutralizado con carbonato potásico y fue sometido tres veces a extracción con acetato de etilo. Un secado sobre sulfato magnésico fue seguido de secado. El residuo fue recogido con ácido clorhídrico acuoso y fue liofilizado. Se obtuvieron 107 mg del compuesto deseado.
Ejemplo 35: hidrocloruro de {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil- , 2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo Se hicieron reaccionar 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino-lein-4-il)fenilamina (Ejemplo 2, Producto Intermedio 1) e isocia-natoacetato de etilo de una manera similar a la del Ejemplo 34.
Ejemplo 36: hidrocloruro de {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo Se hicieron reaccionar 2-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroi-soquino-lein-4-il)fenilamina (Ejemplo 3, Producto Intermedio 5) e ¡socianatoacetato de etilo de una manera similar a la del Ejemplo 34.
Ejemplo 37: sal del ácido trifluoroacétlco, del ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-te-trahidroisoquinolein-4-il)fenil]ure¡do}acético Se mezcló hidrocloruro de {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-4il)fenil]ureido}acetato de etilo (9 mg, Ejemplo 35) con agua (2 mi) y disolución saturada de carbonato potásico (0,25 mi) y se agitó la mezcla durante 48 h. Se usó ácido clorhídrico acuoso 2 N para ajustar el pH a 2, se eliminó el disolvente y se purificó el residuo por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto fueron combinadas, el acetonitrilo fue eliminado en un evaporador rotatorio y el residuo fue liofilizado. Se obtuvieron 6 mg del compuesto deseado.
Ejemplo 38: sal del ácido trifluoroacético, del ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acético Se hidrolizó el hidrocloruro de {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1, 2,3,4-tetrahi-droisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo de una forma similar a la del Ejemplo 4.
Ejemplo 39: sal del ácido trifluoroacético, del ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-te-trahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acético Se hidrolizó el hidrocloruro de {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1, 2,3,4-tetrahi-droisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo (Ejemplo 36) de una manera similar a la del Ejemplo 4.
Ejemplo 40: {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino- lein-4(R o S)-il)fenil]-ureido}acetato de etilo Se hicieron reaccionar 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroi- soquino-lein-4(R o S)-il)fenilamina (Ejemplo 20, Producto Intermedio 1, Enantiómero B) e isocianatoacetato de etilo de una manera similar a la del Ejemplo 34 salvo porque se usó diclorometano como disolvente en vez de acetonitrilo.
Ejemplo 41: {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino o S)-il)fenil]-ureido}acetato de etilo Producto Intermedio 1 : (R)-2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina y (S)-2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina Se separaron los enantiómeros de la 2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolein-4-il)fenilamina (Ejemplo 3, Producto Intermedio 5) en una fase quiral.
Condiciones de separación preparativa: Columna quiral: Chiralpak AD10 35 x 10 cm Disolvente: acetonitrilo Caudal: 300 ml/min Datos analíticos sobre una fase quiral: Columna quiral: Chiralpak ADH 250 x 4,6 mm Disolvente: acetonitrilo Caudal: 1 ml/min Temperatura: 30°C Tiempo de retención del Enantiomero A: 5,1 minutos Tiempo de retención del Enantiomero B: 7,3 minutos Se hicieron reaccionar 2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroi-soquino-lein-4(R o S)-il)fenilamina (Enantiomero B) e isocianatoacetato de etilo de una manera similar a la del Ejemplo 40.
Eiemplo 42: {3-[4-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqui- o S)-¡l)fenil]-ureido}acetato de etilo Producto Intermedio 1 : (R)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina y (S)-4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenilamina Se separaron los enantiómeros de la 4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolein-4-¡l)fenilamina (Ejemplo 1, Producto Intermedio 6) en una fase quiral.
Condiciones de separación preparativa: Columna quiral: Chiralpak AD10 35 x 10 cm Disolvente: MeOH/DEA al 0,1 % Caudal: 300 ml/min Datos analíticos sobre una fase quiral: Columna quiral: Chiralpak ADH 250 x 4,6 mm Disolvente: MeOH/DEA al 0,1 % Caudal: 1 ml/min Temperatura: 30°C Tiempo de retención del Enantiómero A: 4,8 minutos Tiempo de retención del Enantiómero B: 7,6 minutos Se hicieron reaccionar 4-(6,8-dicloro-2-metil- I2,3,4-tetrahidroi-soquino-lein-4(R o S)-il)fenilamina (Enantiómero B) e isocianatoacetato de etilo de una manera similar a la del Ejemplo 40.
Ejemplo 43: sal del ácido trifluoroacético, del ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolein-4(R o S)-il)fenil]ureido}acético Se hidrolizó el hidrocloruro de {3-[4-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahi-droisoquinolein-4(R o S)-il)fenil]ureido}acetato de etilo (Ejemplo 42) de una manera similar a la del Ejemplo 4 salvo porque el etanol sirvió como disolvente y una disolución acuosa de hidróxido sódico como base.
Ejemplo 44: sal del ácido trifluoroacético, del ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolein-4(R o S)-il)fenil]ureido}acético Se cargó inicialmente hidrocloruro de {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolein-4(R o S)-il)fenil]ureido}acetato de etilo (430 mg, Ejemplo 41) en agua (35 mi) y se mezcló con ácido clorhídrico al 10 %, con agitación. Después de 3 horas bajo reflujo, la mezcla fue hidrolizada. El disolvente fue eliminado y el residuo fue purificado por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto fueron combinadas y el disolvente fue eliminado en un evaporador rotatorio. El residuo fue adicionalmente purificado usando gel de sílice (acetato de etilo/metanol, 1/1), las fracciones que contenían producto fueron combinadas, el disolvente fue eliminado en un evaporador rotatorio y el residuo fue liofilizado. Se obtuvieron 45 mg del compuesto deseado.
Ejemplo 45: sal del ácido trifluoroacético, del ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-te-trahidroisoqu¡nolein-4(R o S)-il)fenil]ureido}acético Se hidrolizó el hidrocloruro de {3-[3-(6,8-dicIoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahi-droisoquinolein-4(R o S)-il)fenil]ureido}acetato de etilo (Ejemplo 40) de una manera similar a la del Ejemplo 4 salvo porque se prescindió del disolvente acetonitrilo.
Ejemplo 46: [4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R o S)-il)fenil]carba-mato de 2-metoxietilo Se disolvió 4-(6,8-dicloro-2-metil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R o S)-il)fenilamina (70 mg, Ejemplo 20, Producto Intermedio 1 , Enantiómero B) en cloruro de metileno (4,5 mi) y se añadió lentamente, gota a gota, con agitación, una disolución de cloroformiato de 2-metoxietilo (39 mg) en cloruro de metileno (0,5 mi). Tras dejar reposar durante la noche, el disolvente fue eliminado y el residuo fue purificado por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto fueron combinadas, el acetonitrilo fue eliminado en un evaporador rotatorio y el residuo fue mezclado con ácido clorhídrico y fue liofilizado. Se obtuvieron 80 mg del compuesto deseado.
Ejemplo 47: [3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinoIein-4(R il)fenil]carba-mato de 2-metox¡etilo Se hizo reaccionar 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroi-soquinolein-4-il)fenilamina (Ejemplo 2, Producto Intermedio 1) con cloro-formiato de 2-metoxietilo de una manera similar a la del Ejemplo 13. Sin embargo, pudo prescindirse de la cromatografía.
Condiciones HPLC preparativa: A menos que se afirme otra cosa, la HPLC preparativa fue llevada a cabo bajo las condiciones siguientes: Fase estacionaria: Merck Purospher RP18 (10 jt/m), 250 x 25 mm Fase móvil: H20 al 90 % (TFA al 0,05 %) ? acetonitrilo al 90 %; 40 min; 25 ml/min Métodos de LCMS: Método A Fase estacionaria: YMC, J'sphere ODS, H80 20 x 2, 4 µt? Fase móvil: 0 min, H20 al 90 % (TFA al 0,05 %); 2,5 min, ACN al 95 %; 3,3 min, ACN al 95 %; 3,35 min, H20 al 90 %; 1 ml/min; 30°C.
Método B Fase estacionaria: Merck Purosphere 3 µ?t?, 2 x 55 mm Fase móvil: 0 min, H20 al 95 % (TFA al 0,05 %); 4 min, ACN al 95 %; 5,5 min, ACN al 95 %; 6,5 min, H20 al 95 %; 0,5 ml/min; 30°C.
Método C Fase estacionaria: Merck Purosphere 5 µ??, 2 x 55 mm Fase móvil: 0 min, H20 al 95 % (TFA al 0,05 %); 3 min, ACN al 95 %; 4,5 min, ACN al 95 %; 5,5 min, H20 al 95 %; 0,5 ml/min; 30°C.
Método D Fase estacionaria: YMC, J'sphere ODS, H80 20 x 2, 4 µp\ Fase móvil: 0 min, H20 al 90 % (TFA al 0,05 %); 1 ,9 min, ACN al 95 %; 2,4 min, ACN al 95 %; 2,45 min, H20 al 90 %; 1 ml/min; 30°C.
Método E Fase estacionaria: Merck Purosphere 5 jc m, 2 x 55 mm Fase móvil: 0 min, H20 al 95 % (TFA al 0,05 %); 3,5 min, ACN al 95 %; 4,5 min, ACN al 95 %; 5,5 min, H20 al 95 %; 0,5 ml/min; 30°C.
Método F Fase estacionaria: YMC J'sphere ODS, H80 20 x 2,1 mm Fase móvil: H20 al 90 % (TFA al 0,05 %) ? acetonitrilo al 95 %; 1,9 min; acetonitrilo al 95 %; 0,5 min ? acetonitrilo al 10 %; 0,05 min; 1 ml/min.
Método G Fase estacionaria: YMC J'sphere ODS, H80 20 x 2,1 mm Fase móvil: H20 al 96 % (TFA al 0,05 %) ? acetonitrilo al 95 %; 2,0 min; acetonitrilo al 95 %; 0,4 min ? acetonitrilo al 4 %; 0,05 min; 1 ml/min.
Tabla 1 : Datos analíticos de los compuestos ejemplares N° de Tiempo de retención*) Método M+H+ Método Ejemplo 1 1,402 A 485,1 ESI 1a 1,774 C 485,3 ESI 2 1,469 A 485,1 ESI 2a 3,420 B 485,1 ESI 3 1,512 A 485,1 ESI 3a 1 ,519 A 485,1 ESI 4a 1,828 C 485,2 ESI 4b 1,806 C 485,3 ESI 5 0,879 D 485,1 ESI 6 0,933 D 424,2 ESI 6a 0,937 D 424,2 ESI 7 0,951 D 454,2 ESI 7a 0,958 D 454,1 ESI 8 0,902 D 514,2 ESI 8a 0,9121 D 514,2 ESI 9 0,891 D 512,1 ESI 10 0,979 D 458,1 ESI 11 0,883 D 435,2 ESI 12 0,973 D 438,1 ESI 12a 0,970 D 438,2 ESI 13 0,945 D 465,2 ESI 14 0,834 D 499,1 ESI 15 0,887 D 409,1 ESI 16 0,959 D 423,1 ESI 17 2,081 E 451 ,1 ESI 18 2,027 E 450,1 ESI 19 0,925 D 507,2 ESI 20 0,959 D 465,1 ESI 21 0,982 D 438,1 ESI 22 0,971 D 454,2 ESI 23 0,925 D 514,2 ESI 24 0,633 D 526,1 ESI 25 0,711 D 586,2 ESI 26 0,853 D 483,1 ESI 27 0,402 D 706,1 ESI 28 0,803 D 543,1 ESI 29 0,820 D 554,1 ESI 30 0,772 D 463,2 ESI 31 1,805 E 463,2 ESI 32 1,917 E 444,1 ESI 33 1,817 E 444,1 ESI 34 1 ,14 F 436,5 ESI 35 1,15 F 436,5 ESI 36 1,13 F 436,5 ESI 37 1,08 F 408,4 ESI 38 1,00 F 408,4 ESI 39 1,04 F 408,4 ESI 40 1,15 F 436,5 ESI 41 1,13 F 436,5 ESI 42 1,05 G 436,5 ESI 43 0,94 G 408,1 ESI 44 0,95 G 408,1 ESl 45 0,96 G 408,1 ESI 46 1,10 G 409,1 ESI 47 1,13 F 409,1 ESI *) Los tiempos de retención se refieren a los espectros de masas.
Datos farmacológicos Descripción del ensayo Con este ensayo se determina la recuperación del pH íntracelular (pH¡) después de una acidificación, y esta recuperación tiene lugar en el caso de NHE funcional incluso bajo condiciones exentas de bicarbonato. Para este fin, se determinó el pH¡ usando BCECF (Calbiochem; se usó el precursor BCECF-AM), un colorante fluorescente sensible al pH. Las células fueron cargadas inicialmente con BCECF. La fluorescencia de BCECF fue determinada en un espectrómetro medidor de relaciones de fluorescencia (Photon Technology International, South Brunswick, New Jersey, EE.UU.), a unas longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm, y fue convertida en el pH¡ por medio de curvas de calibración. Las células ya habían sido incubadas en tampón de NH4C1 (pH de 7,4) en el curso de la carga de BCECF (tampón de NH4CI: NaCI 115 mM, NH4CI 20 mM, KCI 5 mM, CaCI2 1 mM, MgS04 1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, 1 mg/ml de albúmina sérica bovina, estableciéndose un pH de 7,4 mediante NaOH 1 M). La acidificación intracelular fue provocada por adición de 975 µ\ de un tampón exento de NH4CI (véase más adelante) a partes alícuotas de 25 µ\ de las células incubadas en tampón de NH4CI. La subsiguiente velocidad de la recuperación del pH fue registrada a los 2 minutos para NHE1 , a los 5 minutos para NHE2 y a los tres minutos para NHE3. Para el cálculo de la potencia inhibidora de las sustancias ensayadas, las células fueron inicialmente investigadas en tampones en que tenía lugar una recuperación completa del pH o una falta absoluta de recuperación del pH. Para la recuperación completa del pH (100 %), las células fueron incubadas en tampón que contenía Na+ (NaCI 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaCfe 1,25 mM, MgCI2 1 ,25 mM, Na2HP04 0,97 mM, NaH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, estableciéndose un pH de 7,0 mediante NaOH 1 M). Para la determinación del valor 0 %, las células fueron incubadas en un tampón exento de Na+ (cloruro de colina 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 1,25 mM, MgCI2 1,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, estableciéndose un pH de 7,0 mediante NaOH 1 M). Las sustancias que iban a ser analizadas fueron preparadas en el tampón que contenía Na+. La recuperación del pH intracelular para cada concentración ensayada de una sustancia fue expresada como porcentaje de la recuperación máxima. Los porcentajes de la recuperación del pH fueron usados para calcular, por medio del programa Sigma-Plot, el valor de concentración inhibitoria del 50 % (IC50; del inglés, inhibitory concentration 50%) de la sustancia concreta para los subtipos de NHE individuales. En la Tabla 2 se muestran los datos inhibitorios de algunos compuestos ejemplares a modo de ejemplo.
Tabla 2: Datos inhibitorios de algunos compuestos ejemplares sobre NHE3.
Compuesto Valor de IC50 GuM) Ejemplar 2 0,0036 13 0,0176 16 0,1594 31 0,0291

Claims (15)

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula I en la que: cada uno de R1 , R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, N(¼, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, OK-(CH2)i-fenilo, heteroarilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, Oh-SOrR10, NR14R 5, CONR16R17, COO-R 8 u OCOR18; k es O ó ; I es 0, 1 , 2, 3 ó 4; h es O ó ; j es 0, 1 ó 2; R10 es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, OH, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o NR11R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos 0½ pueden estar sustituidos por O, NR13, CO o CS; R13 es H o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o R11 y R12 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, CO, CS o NR19; R14 y R15 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros; cada uno de R16 y R17 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, CO, CS o NR19; o R16 y R17 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros; R19 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, R18 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, COR20 o SO2R20; R20 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R6 es H, OH, F, Cl, Br, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloaiquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, u O-acilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloaiquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, Ov-SOw-R47, COR47, COOR60, NR51R52 o un grupo -L-G: v es 0 ó 1 ; w es 2 ó 3; R47 es H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, CO, CS o NR50; R50 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros; R60 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, acilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR53; R53 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fiuorados; y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros; es -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30-SÜ2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, - NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o - NR30SO2NR31-; cada uno de R30 y R31 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fiuorados, o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fiuorados; es un grupo Ca(OR32)xH2a+i-x en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, CCH2C+1 en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)Z-N+R35R36- R37 en que uno o más átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)z pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41R42; a es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R33 es H o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es O, 1, 2, 3 Ó 4; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H o alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R38 es -(CH2)n-Y; n es O, 1 , 2, 3 ó 4; Y es H, alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de CH3, CF3, OH, OCH3 y NH2; cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R39 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R40 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; en el que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que cada uno de R1 , R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-fenilo, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 u OCOR18; R10 es alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, OH o NR11 R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pi-rrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R16 y R17 es independientemente H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R16 y R17 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R18 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R5 es H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R6 es H, OH, F, Cl, Br, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, u O-acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, O-alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, Oy SOw-R47, COR47, COOR60, NR51 R52 o un grupo -L-G: v es 0 ó 1 ; w es 2 ó 3; R47 es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R60 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; o R51 y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pi- rrolilo, 1-piperidiniIo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; L es -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30-SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o -NR30SO2NR31-; en que cada uno de R30 y R31 es independientemente H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; G es un grupo Ca(OR32)xH2a+i-x en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Ct>(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cd-fec+i en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)z-N+R35R36-R37 en que uno o más átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)z pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41 R42; a es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R33 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es O, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; 5 n es 0, 1, 2, 3 0 4; Y es H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es 10 COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de CH3, CF3, OH, OCH3 y NH2; 15 cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R39 es H o alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de 20 carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; R40 es H o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados, o acilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados; en el que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. 3.- Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, en el que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, CN, N02, OH, CH3) CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 u OCOR18; R10 es CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH o NR11 R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R11 y R12 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pi-rrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; cada uno de R16 y R17 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; o R16 y R17 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1- pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R 8 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R6 es H, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, OCOCH3, OCOCH2CH3, OCOCF3 u OCOCH2CF3; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3( OCH3, OCH2CH3l OCF3, OCH2CF3, S02R47, SO3R6O, COR47, COOR60, NR51 R52 o un grupo -L-G: R47 es H, CH3, CH2CH3, CF3l CH2CF3 o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R60 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R51 y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pi-rrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; es -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30-SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o -NR30SO2NR31-; cada uno de R30 y R31 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; es un grupo Ca(OR32)xH2a+i-x en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, CcH2C+i en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)Z-N+R35R36-R37 en que 1 ó 2 átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)z pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41 R42; a es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; R33 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es 1 ó 2; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R38 es -(CH2)n-Y; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Y es H, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de CH3, CF3, OH, OCH3 y NH2; cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H, CH3, R39 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R40 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; en el que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. 4.- Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada uno de R1 , R2, R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, CN, N02, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3> OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 u OCOR18; R10 es CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH o NR11 R12; cada uno de R11 y R12 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3l COCF3 o COCH2CF3; cada uno de R14 y R15 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; cada uno de R16 y R17 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R18 es H, CH3, CH2CH3> CF3 o CH2CF3; R5 es CH3; R6 es H; cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, S02R47, SO3R60, COR47, COOR60, NR51 R52 o un grupo -L-G: R47 es H, CH3, CH2CH3l CF3, CH2CF3 o NR48R49; cada uno de R48 y R49 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; o R48 y R49 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pirrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1- N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; R60 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; cada uno de R51 y R52 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; y R52 forman, junto con el átomo de nitrógeno que les enlaza, un anillo de 5 ó 6 miembros procedente del grupo de 1-pi- rrolilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-N-metilpiperazinilo y 4-morfolinilo; es -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR3O-SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CO-NR31-, -NR30COO-, -NR30CSNR31- o -NR30SO2NR31-; cada uno de R30 y R31 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; es un grupo Ca(OR32)xH2a+i- en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y en que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O o NR33, CcH2c+i en que dos o más grupos CH2 están sustituidos por O o NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)z-S03R34, -(CH2)Z-N+R35R36- R37 en que 1 ó 2 átomos de hidrógeno de las unidades -(CH2)z pueden estar sustituidos por grupos OR32, -CR38R39-COOR40 o -CR38R39NR41 R42; a es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R32 es H, CH3, CH2CH3l CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3l COCF3 o COCH2CF3; R33 es H, CH3) CH2CH3, CF3 o CH2CF3; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; y es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; c es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; z es 1 ó 2; cada uno de R34, R35, R36 y R37 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; R38 es -(CH2)n-Y; n es O, 1, 2, 3 64; Y es H, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de los que algunos o todos pueden estar fluorados y en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S o NR43, o es COOR44, CONR45R46, NHC(NH)NH2, fenilo o heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales fenilo y heteroarilo con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo de CH3, CF3, OH, OCH3 y Hz; cada uno de R43, R44, R45 y R46 es independientemente H, CH3, R39 es H; R40 es H, CH3, CH2CH3, CF3 o CH2CF3; cada uno de R41 y R42 es independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 o COCH2CF3; en el que al menos uno de los radicales R7, R8 y R9 ha de ser definido por el grupo -L-G, y también sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. 5.- Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado del grupo de N-^-ÍB.S-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-ilJfenilJ^.S^.S.e-pen-tahidroxihexanamida, N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fen¡l]-2,3,4,5,6-pen-tahidroxihexanamida, -p-íe.S-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-i fenill^.S^.S.e-pen-tahidroxihexanamida, N-[3-((S)-6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-CS-WR^e.e-dicloro^-metlI-l ,2t3,4-tetra idroisoquinoiein-4-il)fenil]-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fen¡l]-3-(2-hidro^^ hidroximetiletil)urea, 1 -[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1-bishidroximetiletil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-teírahidroisoquinole¡n-4-i))fen¡l]-3-(2,3,4,5,6-pentahidroxihex¡l)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-¡l)fenil]-3-(2,4,5-trihidroxi-6-hidroximetiltetrahidropiran-3-il)urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-telrahidroisoquinole¡n-4-il)fenil]-N'-(1-sulfo-2-etil)}urea, cloruro de {N-[3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(et¡l-2-trimet¡lamon¡o)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4-il)fenil]-N'-(1 -carboxi- 3- hidroxi-2-propil)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi- 4- aminocarboxi-2-butil)}urea, 5- Ce.S-dicloro^-metil-I^.S^-tetrahidroisoquinolein^-i -N^^^.S.e-pentahidroxihexil)-benzamida, 3-(6,8-dicloro-2-rnetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2-hidroxi-1-h¡droximetilet¡l)-benzam¡da, ácido 2-[3-(6)8-d¡cloro-2-metil-1 )2I3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoilamino]- 3- hidroxipropiónico, ácido 2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoila-mino]succínico, ácido 2-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoilamino]-4-succinámico, N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-[1-carboxi-5-guanidino-2-pentil]urea, {N-[3-(6,8-dic!oro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi- 4- aminocarboxi-2-butil)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1 -carboxi-3-hidroxi-2-propil)}urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquínolein-4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1-bishidroximetiletil)urea, 1-[3-(6I8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolein-4-il)fenil]-3-(2,3,4,5I6-pentahidroxihexil)urea, 5- (6,8-dicloro-2-metil-1,2I3,4-tetrah¡droisoquinolein-4-il)-N,N'-bis(2-hidroxi-1-hidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N,N'-b¡s(2-hidroxi-1,1-bishidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-bis(2-hidroxi-1>1-bishidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N,N'-bis(2,3I4,5,6-pentahidroxihexil)isoftalamida, S-íe.S-dicloro-a-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-ilj- ^.S^.S.e-pentahidroxihexil)-isoftalamida, ácido 2-[3-(1-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5-(6,8-dicloro-2-metil-1 , 2,3,4-tetrah¡droisoquinole¡n-4-il)benzoilamino]-3-hidrox¡propión¡co, N-p-Ce.e-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-ilJfenill^-amino-e-guanidinopentanamida, N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2-annino-5-guanidinopentanamida, 2-amino-N-[3-(6l8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinole¡n-4-il)fenil]-3-(1 H-imidazol-4-¡l)propionamida, 2-amino-N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolein-4-il)fenil]-3-(1 H-imidazol-4-il)propionamida, {3-[4-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}-acético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}-acético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}- acético, {3-[3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4(R)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoIein-4(R)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]ureido}ace-tato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metü-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}^ tato de etilo, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-¡l)fenil]urei-do}acétlco, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4(R)-¡l)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, [4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4(R)-il)fen¡l]carbamato de 2-metoxiet¡lo, [4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolein-4(S)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, [3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, y [3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo; y sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. 6.- Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado del grupo de N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanam¡da, N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4-il)fenil]- (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]- (2RJ3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-[3-((S)-6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4-il)fenil]- (2R>3S,4R,5R)-2I3,4,5,6-pentahidroxihexanamida, N-[3-((R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]- (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexanamida,
1-[3-(6,8-dicloro-
2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-
3-(2-hidroxi hidrox¡metiletil)urea, 1-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3^-tetrahidroisoquinolein-
4-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1-bishidroximetiletil)urea, 1 -[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-i fenilJ-S-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4I5,6-pentahidroxihexil)urea, 1-[3-(6l8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-((4R,5S,6R)-2,4,
5-trihidroxi-
6-hidroximetiltetrahidropiran-3-il)urea, {N-[3-(6,8-diGloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-sulfo-2-etil)}urea, cloruro de {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(etil-2-trimetilamonio)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein^-il)fenil]-N'-(1-carboxi-3-hidroxi-2S-propil)}urea, {N-[3-(6 -dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-N'-(1-carboxi-4-aminocarboxi-2S-butil)}urea, 3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-((2SI3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)benzamida1 3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-(2-hidroxi-1-hidroxi-metiletil)-benzamida, ácido 2-(S)-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2 A4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoi!a-mino]-3-hi-droxipropiónico, ácido 2-(S)-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)benzoila-mino]suc-cínico, ácido 2-(S)-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 l2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)ben20ila-mino]-4-succinámico, N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4-il)fenil]-N'-[1-carboxi-5-guanidino-2S-pentil]urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soqu¡nolein-4-(R)-il)fenil]-N'-(1 -carboxi-4-aminocarboxi-2S-butil)}urea, {N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinole¡n-4-(S)-¡l)fenil]-N'-(1-carboxi-4-am¡nocarboxi-2S-butil)}urea, {N-[3-(6,8-dic!oro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolein-4-(R)-il)fenil]-N'-(1-carboxi-3-hi-droxi-2S-propil)}urea, {N-IS-íe.S-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-ÍS^i fenilJ-N'-íl-carboxi-3-hi-droxi-2S-prop¡l)}urea, 1-t3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolein-4-(R)-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1-bis-hidroximetiletil)urea, 1-[3-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-(S)-il)fenil]-3-(2-hidroxi-1 ,1 -bis-h¡droximetiletil)urea, 1-[3-((R)-6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-((2S,3R,4R,5R)-2A4,5,6-pentah¡diOxihexil)urea, 1-[3-((S)-6I8-dicloro-2-met¡l-1 l2,3,4-tetrahidroisoqu¡nole¡n-4-il)fenil]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentah¡drox¡hex¡l)urea, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolein-4-il)-N,N,-bis(2-hidrox¡-1-hidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-d¡cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqu?nolein-4-??)- , '-bis(2-hidroxi-1,1- bishidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-bis(2-hidroxi-1,1-bishidroximetiletil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N,N'-bis((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,516-pentahidroxihexil)isoftalamida, 5-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)-isoftalamida, ácido (S)-2-[3-((S)-1-carboxi-2-hidroxietilcarbamoil)-5-(6,8-dicloro-2-metil-I ^.S^-tetra-hidroisoquinolein^-i benzoilaminoJ-S-hidroxipropiónico, (S)-N-[3-(6,8-dicloro-2-met¡l-1 ^.S^-tetrahidroisoquinolein^-ilJfenilj^-amino-S-guanidinopentanamida, (S)-N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-2-amino-5-guanidi-nopentanamida, (S)-2-amino-N-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(1 H-imi-dazol-4-il)propionamida, (S)-2-amino-N-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]-3-(1 H-imi-dazol-4-il)propionamida, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}acetato de etilo, {S-p-íe.e-dicloro^-metil-I^.S^-tetrahidroisoquinoleín^-i fenilJureidojacetato de etilo, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}-acético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4-il)fenil]ureido}-acético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolein-4-il)fen¡l]ureido}-acético, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]ureido}-acetato de etilo, {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}-acetato de etilo, {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-¡l)fenil]ure¡do}-acetato de etilo, {3-[2-(6,8-d¡cloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]ureido}-acetato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]ure¡do}-acetato de etilo, {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinole¡n-4(S)-il)fenil]ureido}-acetato de etilo, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoIein-4(R)-il)fenil]ure¡-dojacético, ácido {3-[4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fen¡l]urei- do}acético, ácido {3-[2-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetra idroisoquinolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, ácido {S-IS-íe.e-dicloro^-metil-I ^.S^-tetrahidroisoquinolein^íRJ-i feni^urei-do}acético, ácido {3-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolein-4(S)-il)fenil]urei-do}acético, [4-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(R)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, [4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo, ^-(e.e-dÍcloro^-metil-l^^^-tetrahidroisoquinolein^íRH fenÍlJcarbamato de 2-metoxietilo, y [3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolein-4(S)-il)fen¡l]carbamato de 2-metoxietilo; y sus trifluoroacetatos y sales farmacéuticamente aceptables. 7.- Un compuesto de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento. 8.- El uso de un compuesto de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de la conducción respiratoria, de trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de ronquidos, de trastornos renales agudos y crónicos, de insuficiencia renal aguda y de insuficiencia renal crónica, de trastornos de la función intestinal, de la presión sanguínea elevada, de la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos que resultan de una sobreexcitabilidad del CNS, epilepsia y convulsiones centralmente provocadas o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central y de accidente cerebrovascular, de lesiones agudas y crónicas en, y trastornos de, órganos periféricos o miembros, causados por procesos de isquemia o reperfusión, de aterosclerosis, de trastornos del metabolismo lipídico, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de trastornos que resultan de una disfunción endotelial, de trastornos por protozoos, de paludismo, para la conservación y almacenamiento de órganos extraídos para procedimientos quirúrgicos, para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos o para el tratamiento de estados de shock o de la diabetes y la lesión tardía de la diabetes o de enfermedades en que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y para conservar la salud y prolongar la vida. 9.- El uso de un compuesto de la Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de la conducción respiratoria, de trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de ronquidos, de trastornos renales agudos y crónicos, de insuficiencia renal aguda y de insuficiencia renal crónica, de trastornos de la función intestinal, de la presión sanguínea elevada, de la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos que resultan de una sobreexcitabilidad del CNS, epilepsia y convulsiones centralmente provocadas o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central y de accidente cerebrovascular, de lesiones agudas y crónicas en, y trastornos de, órganos periféricos o miembros, causados por procesos de isquemia o reperfusión, de aterosclerosis, de trastornos del metabolismo lipídico, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de trastornos que resultan de una disfunción endotelial, de trastornos por protozoos, de paludismo, para la conservación y almacenamiento de órganos extraídos para procedimientos quirúrgicos, para uso en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos o para el tratamiento de estados de shock o de la diabetes y la lesión tardía de la diabetes o de enfermedades en que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y para conservar la salud y prolongar la vida. 10.- El uso de un compuesto de la Fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, solos o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de la conducción respiratoria y/o de trastornos respiratorios relacionados con el sueño tales como apneas del sueño. 11. - El uso de un compuesto de la Fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, solos o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los ronquidos. 12. - El uso de un compuesto de la Fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, solos o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos renales agudos o crónicos, de insuficiencia renal aguda y de insuficiencia renal crónica. 13. - El uso de un compuesto de la Fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, solos o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de la función intestinal. 14. - Una composición curativa para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6. 15. - Una composición curativa para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos farmacológicos.
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