MXPA05007990A - Compuestos de tienopirimidina y uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto representado por la formula (ver formula) en donde R1 es un C1-4alquilo; R2 es (1) un grupo heterociclico que contiene nitrogeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1¦) un halogeno, (2¦) un grupo hidroxi, (3¦) un C1-4alquilo y (4¦) un C1-4alcoxi, (2) un fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste (1¦) un halogeno, (2¦) un C1-4alcoxi- C1-4alquilo, (3¦) un mono- C1-4alquil-carbamoil- C1-4alquilo, (4¦) un C1-4alcoxi y (5¦) un mono- C1-4alquilcarbamoil- C1-4alcoxi, o similar; R3 es C1-4alquilo; R4 es C1-4alcoxi, o similar; n es un numero entero de 1 a 4; o una sal del mismo, como un compuesto de tienopirimidina que tiene actividad antagonista de hormona de liberacion de hormona de gonadotropina.

Description

COMPUESTOS DE TIENOPIRI IDINA Y USO DE LOS MISMOS Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de tieno [2, 3-d] pirimidina que exhiben actividad antagonista de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) , su producción y su uso.

Antecedentes de la Invención La secreción de las hormonas de la pituitaria anterior experimenta control por retroacción por hormonas periféricas segregadas de los órganos objetivos de las hormonas respectivas y por hormonas que regulan la secreción a partir del hipotálamo, que es el órgano central superior del lóbulo anterior de la pituitaria (posteriormente, estas hormonas se llaman colectivamente "hormonas hipotalámicas" en esta especificación) . En la actualidad, como hormonas hipotalámicas, se ha confirmado la existencia de nueve clases de hormonas incluyendo, por ejemplo, hormona de liberación de tirotropina (TRH) , y hormona de liberación de gonadotropina [GnRH, algunas veces llamada como LH-RH (hormona de liberación de hormona luteinizante) ] . Se cree que estas hormonas hipotalámicas muestran sus acciones vía los receptores que se considera que existen en el lóbulo anterior de la pituitaria, y se han hecho esfuerzos para REF: 165545 encontrar la expresión receptor-gen específica para estas hormonas, incluyendo los casos de humanos. Por consiguiente, los antagonistas o agonistas que actúan de forma específica y selectiva en estos receptores deben controlar la acción de la hormona hipotalámica y la secreción de la hormona pituitaria anterior. Como resultado, se espera que estos antagonistas o agonistas prevengan o traten las enfermedades dependientes de la hormona de la pituitaria anterior. Los compuestos conocidos que poseen actividad antagonista de GnRH incluyen peptidos lineales derivados de GnRH (USP 5,140,009 y USP 5,171,835), un derivado de hexapéptido cíclico (JP-A-61-191698) , un derivado de péptido bicíclico (Journal of Medicinal Chemistry, Vol . 36, pp. 3265-3273 (1993)), y demás. Los compuestos no peptídicos que poseen actividad antagonista de GnRH incluyen compuestos descritos en JP-A-8-295693 (WO 95/28405) , JP-A-9-169768 ( O 96/24597), JP-A-9-169735 (WO 97/14682), JP-A-9-169767 (WO 97/14697) , JP-A-11-315079 (WO 99/33831) , JP-A-2000-219691 (WO 00/00493), JP-A-2001-278884 (WO 00/56739) y JP-A-2002-30087. Los compuestos peptídicos poseen un gran número de problemas para ser resueltos con respecto a la capacidad de absorción oral, la forma de dosis, volumen de dosis, estabilidad del fármaco, acción sostenida, estabilidad metabólica, etc. Existe fuerte demanda de un antagonista oral de GnRH, especialmente uno basado en un compuesto no peptidico, que tenga excelente efecto terapéutico en cánceres dependientes de hormonas, por ejemplo, cáncer prostático, endometriosis, pubertad precoz, etc., que no muestre acción hipofisial-gonadotrópica momentánea (acción aguda) y que tenga excelente capacidad de absorción oral .

Descripción de la Invención Los presentes inventores han llevado a cabo varias investigaciones y estudios y como resultado, han sintetizado el nuevo compuesto representado por la fórmula: en ¦ donde R1 es un Ci_alquilo; R2 es (1) un Cx-Salquilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un grupo hidroxi, (2') un Ci_4hidroxi, (3') un C1-alcoxi-carbonilo, (4') un di-Ci-4alquil-carbamoilo, (5') un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, (6') un Ci_4alquil-carbonilo y (7') un halógeno, (2) un C3-8cicloalquilo que puede tener (1') un grupo hidroxi ? (2') un mono-C1_4alguil-carbonilamino, (3) un grupo heterocíclico que contiene nitrógenos de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un C1.4alquilo y (4') un C1.alcoxi, (4) un fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un Ci-4alcoxi-Ci-4alquilo, (3') un mono-Ci-4alquil-carbamoil-Ci-4alquilo; (4') un C^alco i y (5') un mono-Ci- alquilcarbamoil-Ci_4alcoxi o (5) un Cx- alcoxi; R3 es un C1-alquilo; R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un Ci_4alcoxi, (3) un C6.10arilo, (4) un N-Ci- alguil-N-C1_4alquilsulfonilamino, (5) un grupo hidroxi o (6) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') oxo, (2') un Ci- alquilo, (3') un hidroxi-Ci_4alquilo, (4') un Ca-4alcoxi-carbonilo, (5') un mono-Ci-4alquil-carbamoilo y (6') un Ca-4alquilsulfonilo, n es un número entero de 1 a 4 ; con la condición que cuando R2 es un fenilo puede tener un sustituyente, R4 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) oxo, (2) un hidroxi-Ca-4alquilo, (3) un Ci-4alcoxi-carbonilo, (4) un mono-Ci-4alquil-carbamoilo y (5) un C1_4alquilsulfonilo; o una sal de los mismos; que se caracteriza por tener 3-Ci_ alcoxiureido en la posición para de su grupo fenilo en la posición seis de la estructura de tieno [2 , 3-d]pirimidina. Y también se ha encontrado que el compuesto (I) tiene una actividad antagonista de GnRH excelente, inesperada, especialmente fuerte actividad antagonista, en base a la estructura química específica anterior, y extremadamente poca toxicidad y por lo tanto es satisfactorio- como un medicamento que tiene actividad antagonista de GnRH, y desarrollado en la presente invención en base a estos hallazgos. Por consiguiente, la presente invención se refiere a : [1] Un compuesto de la fórmula en donde R1 es un Ci-4alquilo; R2 es (1) un Ca-salquilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un grupo hidroxi, (2') un Ci-alcoxi, (3') un C1-4alcoxi-carbonilo, (4') un di-Ci-4alquil-carbamoilo, (5') un grupo eterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, (6') un Ci-4alquil-carbonilo y (7') un halógeno, (2) un C3-8 cicloalquilo que puede tener (1') un grupo hidroxi o (2') un mono- C1-4alquil-carbonila1ru.no, (3) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un Ci-4alquilo y (4') un C. 4alcoxi, (4) un fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un Ci-4alcoxi-C1.4alquilo, (3') un mono-Ci_4alquil-carbamoil-Cx-4alquilo, (4') un Ci_alcoxi y (5') un mono-Cx-4alquilcarbamoil-C1-4alcoxi o (5) un Ci_alcoxi; R3 es un Ci-4alquilo; R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un Cx-alcoxi, (3) un Cg-ioarilo, (4) un N-Ci-4alquil-N-Ci-4alquilsulfonilamino o (5) un grupo hidroxilo o (6) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') oxo, (2') un (realquilo, (3') un hidroxi-C!-4alquilo, (4') un Ca.4alcoxi-carbonilo, (5') un mono-Ci-4alquil-carbamoilo y (6') un Ci-4alquilsulfonilo; n es un número entero de 1 a 4 ; con la condición que cuando R2 es un fenilo que puede tener un sustituyente, R4 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) oxo, (2) un hidroxi-Ci_4alquilo, (3) un Ci_4alcoxi-carbonilo, (4) un mono-Ca_alquil-carbamoilo y (5) un C1.4alquilsulfonilo; o una sal del mismo; [2] Un compuesto como se define en [1] anterior, en donde R2 es (1) un Ci-4alquilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un grupo hidroxi, (2') un Ci-4alcoxi , (3') un Ci-4alcoxi-carbonilo, (4') un di-C1.4alquil-carbamoilo y (5') un grupo heterocxclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, (2) un C3_8cicloalquilo que puede tener (1') un grupo hidroxi o (2') un mono-C1-4alquil-carbonilamino, (3) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un grupo idroxi, (3') un d_alquilo y (4') un Ca_ alcoxi , (4) un fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un Ca-4alcoxi-Ci-alguilo, (3 ' ) un mono-Ci_4alquil-carbamoil-Ci-alquilo y (4') un alcoxi, o (5) un Ci_alcoxi; 4 es (1) un Ci_4alcoxi, (2) un C6_10arilo, (3) un N-Ci-4alquil-N-C1_4alquilsulfonilamino o (4) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') oxo, (2') un hidroxi-Ci_alquilo, (3') un Ci_4alcoxi-carbonilo, (4') un mono-Ci.4alquil-carbamoilo y (5') un Ci_4alquilsulfonilo, [3] Un compuesto como se define en [1] anterior, en donde R1 es metilo; [4] Un compuesto como se define en [1] anterior, en donde R2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un Ci_4alquilo y (4) un Ci_4alcoxi; [5] Un compuesto como se define en [1] anterior, en donde R3 es metilo; [6] Un compuesto como se define en [1] anterior, en donde R4 es un C1-alcoxi; [7] Un compuesto como se define en [1] anterior, en donde n es 2 ; [8] Un compuesto como se define en [1] anterior, en donde R3 es metilo; R4 es un átomo de nitrógeno y n es 1; [9] N- (4- (1- (2,6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -2 , -dioxo-3- (2-piridinil) -1,2, 3, 4-tetrahidrotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea, N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-etoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1,2,3, 4-tétrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea, N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxi-3- piridazinil) -2 , 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) ~N' -metoxiurea o N- (4- (1- (2,6- difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxipiridin-3-il) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6- il) fenil) -N' -metoxiurea, o una sal de los mismos, [10] N- (4- (5- ( (2-metoxietil) metilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (4-metoxifenil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea o N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (4 metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea, o una sal de los mismos , [11] Un profármaco del compuesto como se define en [1] anterior; [12] Un producto farmacéutico que comprende el compuesto como se define en [1] anterior o un profármaco del mismo; [13] Un producto farmacéutico como se define en [12] anterior, que es un antagonista de la hormona de liberación de gonadotropina; [14] Un producto farmacéutico como se define en [12] anterior, que es para prevenir o tratar una enfermedad dependiente de hormona sexual; [15] Un producto farmacéutico como se define en [12] anterior, que es para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona sexual, metástasis ósea de cáncer dependiente de hormona sexual, hipertrofia prostética, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, dismenorrea, síndrome ovárico multilocular, síndrome ovárico poliquístico, acné, alopecia, enfermedad de Alzheimer, infertilidad, síndrome de intestino irritable, tumor benigno o maligno que es independiente de hormona y sensible a LH-RH o bochornos ; regulador de reproducción; agente anticonceptivo; inductor de ovulación; o para la prevención de recurrencia pos-operativa de cáncer dependiente de hormona sexual; [16] Un método para antagonizar la hormona de liberación de gonadotropina, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se define en [1] anterior a un mamífero; [17] Uso del compuesto como se define en [1] anterior para elaborar un compuesto farmacéutica para antagonizar la hormona de liberación de gonadotropina; [18] Un compuesto de la fórmula: en donde Ra es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo arilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo, (3) un grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente o (4) un grupo heterociclico que puede tener un sustituyente; Rb es un grupo heterociclico que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente; Rc es un grupo amino que puede tener un sustituyente; Rd es un grupo arilo que puede tener un sustituyente p es un número entero de 0 a 3 ; q es un número entero de 0 a 3 ; o una sal del mismo; y así sucesivamente.

La definición de cada término se describe en los siguientes párrafos . Los ejemplos del "Ci_ alquilo" incluyen un d„ 4alguilo lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, y similares) , un C3-4alquilo ramificado (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, y similares) , y similares. Los ejemplos del "Ci_6alquilo" incluyen un Cx-6alquilo lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y similares) , un C3-6alquilo ramificado (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo y similares), y similares. Los ejemplos del uC1_4alcoxi " incluyen un Ci-4alcoxi lineal (por ejemplo metoxi, etoxi , propoxi, butoxi, y similares), C3- alcoxi ramificado (por ejemplo, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y similares), y similares . Los ejemplos del "Ci-4alcoxi-carbonilo" son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, y similares. Los ejemplos del i-Cx-ialquil-carbamoilo" incluyen dimetilcarbamoilo, detilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, y similares. Los ejemplos del "grupo eterociclico de 5 a 7 miembros" incluyen pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazolidin-3 -ilo, tiazolodin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isotiazolodin-2-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolidin-l-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirrol- 2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-l-ilo; pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo, 1, 2 , 5-triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2 -ilo, morfolin-2-ilo, morfolin- 3-ilo, morfolin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin- 2 -ilo, pirimidin- 4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridadin-4-ilo, y similares. Entre los cuales los ejemplos preferidos son pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, imidazol-lilo, imidazol-2-ilo, 1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1 , 2 , 5-triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, y similares .

Los ejemplos del "Ci-4alquil-carbonilo" incluyen metil-carbonilo, etil-carbonilo, propil-carbonilo, isopropil-carbonilo, butil-carbonilo, isobutil-carbonilo, sec-butil-carbonilo, ter-butil-carbonilo, y similares. El "halógeno" incluye flúor, cloro, bromuro y yodo. Los ejemplos del "•mono-C1-.alquil~carbonilamino" incluyen metilcarbonilamino, etilcarbonilamino , propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butiIcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, sec-butilcarbonilamino, ter-butilcarbonilamino, y similares. Los ejemplos del "C3-8 cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. El "Ci_alcoxi-Ci_4alquilo" incluye metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4-metoxibutilo, 1-metoxi-l-metiletilo, 2-metoxi-l-metiletilo, 1-metoxi-l-metilpropilo, 2-metoxi-l-metilpropilo, 3 -metoxi-1-metilpropilo, 1- (metoximetil) propilo, l-metoxi-2-metilpropilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-2-metilpropilo, 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3 -etoxipropilo, 4-etoxibutilo, y similares. Los ejemplos del "mono-Ci-4alguil-carbamoil-C1-4alq ilo" incluyen métilaminocarbonilmetilo, etilaminocarbonilmetilo, 2-metilaminocarboniletilo, 2-etilaminocarboniletilo, y similares. Los ejemplos del "mono-Ci-4alquil-carbamoil-C1. 4alcoxi" incluyen metilaminocarbonilmetoxi , etilaminocarbonilmetoxi , 2-metilaminocarboniletoxi , 2- · etilaminocarboniletoxi, y similares. Los ejemplos del "C6-xoarilo" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naf ilo, y similares. Los ejemplos del "N-Ci_ alquil-N-Cx_ 4alquilsulfonilamino" incluyen M-metil-N-metilsulfonilamino, N-etil-N-metilsulfonilamino, N-etilsulfonil-N-metilamino, N-etil-N-etilsulfonilamino, y similares. Los ejemplos del incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo , 2-h.idroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3 -hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 2-hidroxi-l-metiletilo, 1-hidroxi-l-metilpropilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 3-hidroxi-l-metilpropilo, 1- (hidroximetil) propilo, 1-hidroxi -2 -metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3 -hidroxi- 2 -metilpropilo, 2-hidroxi -1,1-dimetiletilo, y similares. Los ejemplos del umono-C1.4alquil-carbamoilo" incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, sec-butilcarbamoilo, ter-butilcarbamoilo, y similares. Los ejemplos del wCi-4alquilsulfonilo" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, y similares. Como R1, se prefieren metilo y etilo, y especialmente es preferible metilo. Como R2, es preferible el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5- a 7 -miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un Ci- alquilo y (4) un Ci_4alcoxi. Entre éstos, es más preferible piridilo (piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo) que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un Ci_ alquilo y (4) un C1_4alcoxi. Especialmente, se prefiere piridin-2-ilo insustituido . Como R3, se prefiere metilo y etilo .Especialmente se prefiere metilo. Como R4, se prefiere un Ci_4alcoxi. Especialmente, se prefieren metoxi y etoxi . Como n, se prefieren 1 ó 2. Especialmente, se prefiere 2. Los ejemplos preferibles de la combinación de R4, R3 y n incluyen el caso que R3 es metilo, R4 es un átomo de hidrógeno y n es 1. Los ejemplos preferibles del Compuesto (I) incluyen N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -2 , 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1,2,3, 4-tetrahidroxieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea, ' N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- (( (2-etoxietil) (metil) amino) metil) -2 , -dioxo-3- (2-piridinil) -1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea, N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea o N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxipiridin-3 -il) -2 , 4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea . Las sales del Compuesto (I) son de manera preferente sales de adición acidas fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.), sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.), y similares. Cuando el Compuesto (I) tiene un grupo ácido, se pueden formar en una sal fisiológicamente aceptable con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos y metales alcalinotérreos tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc.; amoniaco y similares) o una base orgánica (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, y similares) . Por ejemplo, el Compuesto (I) se puede producir de acuerdo al siguiente método de producción. Los compuestos ilustrados en los siguientes esquemas de reacción incluyen sus sales. Los ejemplos de las sales incluyen las mismas sales del compuesto (I). Los compuestos (I)-(IV) ilustrados en los siguientes esquemas de reacción se pueden formar en sales farmacéuticamente aceptables dependiendo de las condiciones de reacción.

En la fórmula anterior, L es un grupo saliente, y otros símbolos son los mismos como se define anteriormente. Los Ejemplos de "grupo saliente" representado por L son un átomo de halógeno, Ci-4alquilsulfoniloxi que puede tener un átomo de halógeno, y similares. Los ejemplos de "Ci_alquilsulfoniloxi" que puede tener un átomo de halógeno" son metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi , trifluorometanosulfoniloxi, y similares. El Compuesto (II) se puede producir de cualquier manera conocida per se, por ejemplo, de acuerdo a los métodos descritos en JP-A-2001-278884 , WO 00/56739 o métodos análogos a éstos . Por ejemplo, el Compuesto (I) se puede producir al hacer reaccionar el Compuesto (II) y un compuesto representado por la fórmula: R4- (CH2) n-L · Esta reacción se lleva a cabo de manera preferente en la presencia de una base . Los ejemplos de "base" son bases inorgánicas tal como carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de talio, y similares, y bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, y similares. La cantidad del compuesto representado por la fórmula: R4- (CH2) n~L en la reacción del compuesto (II) del compuesto representado por la fórmula R4- (C¾) n-L es aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles por 1 mol del Compuesto (II) . La cantidad de una base es aproximadamente 1 a aproximadamente- 3 moles por 1 mol del Compuesto (II) . Esta reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos de "solvente" son un éter (por ejemplo, éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares) , un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno y similares, una amida (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, y similares) , un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, diclorometano y similares) y similares . La temperatura de reacción es usualmente cerca de 0 a aproximadamente 150°C, de manera preferente aproximadamente 50 a aproximadamente 80°C. El tiempo de reacción es usualmente aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas .

En la fórmula anterior, R' es un átomo de hidrógeno o un Ci-4alquilo; R" es un C1.4alquilo; y los otros símbolos son como se definen anteriormente . Los ejemplos del Ci-4alquilo representado por R' y R' ' son un C1- alquilo lineal (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo y similares) , un C3- alquilo ramificado (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y similares) y similares. El compuesto (III) se puede producir de cualquier manera conocida per se, por ejemplo, al hacer reaccionar p- nitrofenilacetona con un compuesto de éster cianoacético y azufre [por ejemplo Chem. Ber., 99, 94-100(1966)] seguido al someter el 2-amino-4-metil-5- (4-nitrofenilo) JP-A-9-169768 , WO 96/24597 o métodos análogos a éstos. 1) Cuando R' es átomo de hidrógeno, el Compuesto (1) se puede producir al hacer reaccionar el Compuesto (III) con un compuesto representado por la fórmula: R2- H2 o una sal del mismo en la presencia de un agente de condensación, para obtener el Compuesto (IV) siguiendo al someter a eiclización. Los ejemplos de "agente de condensación" son SC (clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida) , DCC (diciclohexilcarbodiimida) , cianofosfato de dietilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-hiloxitripirrolidino osfonio : PyBOP) , y similares. La cantidad del "agente de condensación" es de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles por 1 mol del compuesto (III) . Esta reacción se lleva a cabo de manera ventajosa en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del solvente son un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol y similares), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno y similares) , una amida (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y similares) , un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, dielorómetaño, y similares), y similares. La temperatura de reacción es usualmente cerca de 0 a aproximadamente 150°C, de manera preferente aproximadamente 0 a 25°C. El tiempo de reacción es usualmente aproximadamente 1 a aproximadamente 36 horas. El producto como se produce de la manera mencionada anteriormente se puede aplicar a la siguiente reacción en tanto que aún está crudo en la mezcla de reacción, o se puede aislar de la mezcla de reacción de cualquier manera ordinaria. El compuesto (IV) se somete a ciclización en la presencia de una base . Los ejemplos de wbases" son bases inorgánicas tal como metóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de talio; y bases orgánicas tal como trietilamina, piridina, y similares; y similares. La cantidad de la base" es aproximadamente 2 a aproximadamente 20 moles, de manera preferente aproximadamente 5 a aproximadamente 12 moles por 1 mol del Compuesto (IV) Esta reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del solvente son un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, y similares), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno y similares) , una amida (por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, y similares) , un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, diclorometano y similares), y similares. La temperatura de reacción es usualmente aproximadamente 0 a 150°C, de manera preferente temperatura ambiente (aproximadamente 15 a 25°C) . El tiempo de reacción es usualmente aproximadamente 1 a 36 horas. 2) Cuando R' es un grupo alquilo, el Compuesto (I) se puede producir al hacer reaccionar el Compuesto (III) con una R2-N¾ activada. La R2-NH2 activada se puede producir de cualquier manera conocida per se, por ejemplo, al hacer reaccionar un reactivo de órgano-aluminio con R2-N¾ en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos del "reactivo de órgano-aluminio" son trimetilaluminio, cloruro de dimetilaluminio, y similares; y una solución que los incluye, y similares. La cantidad de "reactivo de órgano-aluminio" es de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, de manera preferente aproximadamente 1 mol por 1 mol de R-NH2. Los ejemplos del solvente son un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, y similares) . La temperatura de reacción es usualmente aproximadamente 0 a aproximadamente 150°C, de manera preferente 0 a 25°C. El tiempo de reacción es usualmente aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. La ciclización se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el Compuesto (III) con una R2- ¾ activada para obtener el Compuesto (I) . La cantidad del "Compuesto (III) es aproximadamente 1/5 del volumen en una mezcla de R2-NH2 y el activo de órgano-aluminio. Esta reacción se lleva a cabo usualmente en un solvente inerte a la reacción. Este solvente es el mismo como aquellos usados en la reacción para obtener una R2-NH2 activada. La temperatura de reacción es usualmente cerca de 0 a aproximadamente 150°C, de manera preferente aproximadamente 0 a 25°C. El tiempo de reacción es usualmente aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. El Compuesto (I) también se puede producir por reacción conocida de hidrólisis, reacción de desprotección, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de oxidación, reacción de ciclización, reacción de expansión de enlace de carbono, reacción de intercambio del sustituyente, o una combinación de las mismas . El Compuesto (I) se puede aislar y purificar por un medio conocido per se de separación tal como recristalización, destilación y cromatografía, y similares. Cuando el Compuesto (I) se obtiene en la forma libre, se puede convertir una sal por métodos conocidos per se o métodos análogo a esto. Cuando el Compuesto (I) se aisla en forma de sal, se puede convertir en la forma libre u otra sal por métodos conocidos per se o métodos análogos a los mismos. El Compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato. El hidrato se ejemplifica por monohidrato, sesquihidrato y dihidrato. Cuando el Compuesto (I) se obtiene como una mezcla de configuraciones ópticamente activas, como se resuelve en las formas (R) y (S) por las técnicas convencionales de resolución óptica. El Compuesto (I) se puede usar como un profármaco. El profármaco del Compuesto (I) o una sal del mismo significa un compuesto que se convierte al Compuesto (I) en la presente invención bajo condiciones fisiológicas o con una reacción debida a una enzima, un ácido gástrico, y similares en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte al Compuesto (I) de la presente invención con oxidación, reducción, hidrólisis y similar de acuerdo a la enzima; un compuesto que se convierte al Compuesto (I) de la presente invención con ácido gástrico, etc. El profármaco para el Compuesto (I) puede ser por ejemplo el compuesto obtenido sometido a un grupo amino en el Compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el Compuesto (I) o a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocaronilación, (5-metil-2-oxo-l , 3 -dioxolen-4-il) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y ter-butilación, etc.); un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el Compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el Compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etc.). Cualquiera de estos compuestos se puede producir el Compuesto (I) por un método conocido per se. Un profármaco del Compuesto (I) también puede ser uno que se convierta del Compuesto (I) bajo una condición fisiológica, tal como aquellos descritos en "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals) " , Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Publicada por HIROKAWA SHOTEM (1990). El compuesto (I) se puede marcar con un isótopo (por ejemplo, 3H, 1C, 35S) y similares. En la reacción descrita anteriormente, puede estar presente un compuesto de partida que tiene un grupo amino, un grupo carboxi o un grupo hidroxi como su sustituyente, como un compuesto en el cual un grupo protector empleado ordinariamente en química peptídica se ha introducido en este sustituyente, y se puede obtener un compuesto propuesto por desprotección si es necesario después de la reacción. Un grupo protector para un grupo amino puede ser por ejemplo un Cx-galquil-carbonilo funcionalmente sustituido (por ejemplo, acétalo, propionilo, y similares) , formilo, fenilcarboni o, un Ci-ga quiloxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares) , feniloxicarbonilo, o C7-i4aralquiloxi-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 9-fluoroenilmetoxicarbonilo, y similares) , tritilo, ftaloilo y similares. Su sustituyente puede ser por ejemplo un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo) , un Ci_ 6alquilcarbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo y similares) , nitro y similares, y el número de los sustituyentes puede ser 1 a 3. Un grupo protector para un carboxi puede ser por ejemplo un Ci_6alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo y similares), fenilo, tritilo, sililo y similares. Su sustituyente puede ser por ejemplo un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), un Ci_ealquilcarbonillo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo y similares) , fornido, nitro y el número de los sustituyentes puede ser de Un grupo protector puede ser un grupo hidroxi por ejemplo puede ser un <¾_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo y similares) , fenilo un C7-i0aralquilo (por ejemplo, bencilo y similares) , un C!-6alquilcarbonilo (por ejemplo acetilo, propionilo y similares) , formilo, feniloxicarbonilo, un C7.10aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, y similares) , tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, sililo y similares. Su sustituyente puede ser por ejemplo un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo) , un Ci_6alquilo, fenilo un C . naralquilo, nitro y similares, y el número de sustituyentes puede ser de 1 a 4. El método para introducir y remover un grupo protector se demuestra de acuerdo con un método, conocido o método análogo del mismo (por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Chemistry (J. F .W .McOmie et al, Plenum Press) . Un método de desprotección puede ser un tratamiento con un ácido, base, reducción, UV, hidrizina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato sódico, cloruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio y similares. El Compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo (también referido posteriormente como "el compuesto de la presente invención" ) posee excelente actividad antagonista de GnRH y poca toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad de reproducción, cardiotoxicidad, interacción con fármaco, carcinogenicidad) . Además, es excelente en capacidad de absorción oral, capacidad de sostenimiento de acción, estabilidad y farmacocinética . También, se ve influenciado escasamente por ingredientes del plasma. El compuesto de la presente invención por lo tanto se puede usar de manera segura en un mamífero (por ejemplo, humano, mono, bovino, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón, etc.) para la prevención y/o tratamiento de enfermedades que dependen de hormonas masculinas o femeninas, enfermedades debidas al exceso de estas hormonas, etc., al suprimir la secreción de gonadotropina con su acción antagonista de receptor de GnRH para controlar las concentraciones plásmicas de la hormona sexual. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención es útil para prevenir y/o tratar cánceres dependientes de hormona sexual (por ejemplo, cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama, tumor de pituitaria, etc.), metástasis ósea de cáncer dependiente de hormona sexual, hipertrofia prostática, histeromioma, endometriosis , metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, dismenorrea, síndrome ovárico multilocular, síndrome ovárico poliquístico, acné, alopecia, enfermedad de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil del tipo Alzheimer y un tipo mezclado de la misma), y similares. El compuesto de la presente invención también es útil para la regulación de la reproducción de mamíferos en machos y hembras (por ejemplo, regulador de preñez, reguladores de ciclo de menstruación, etc.). El compuesto de la presente invención también se puede usar como un anticonceptivo para hombres o mujeres o como un inyector de ovulación en hembras. En base a su efecto de rebote después del retiro, el compuesto de la presente invención se puede usar para tratar infertilidad. El compuesto de esta invención se puede usar como un agente para prevenir y/o tratar tumor benigno o maligno que es independiente de hormona y sensible a LH-RH. El compuesto de la presente invención se puede usar como un agente para prevenir y/o tratar síndrome de intestino irritable para prevenir recurrencia pos-operativa de cáncer dependiente de hormona sexual (un agente para prevenir recurrencia pos-operativa de cáncer prostético; un agente para prevenir recurrencia post-operativa de cáncer de mama o cáncer ovárico en la condición antes o después de la menopausia; especialmente, un agente para prevenir recurrencia pos-operativa de cáncer de mama o cáncer ovárico en la condición antes de menopausia) . Además, el compuesto de la presente invención es útil para la regulación del estro animal, mejora de calidad de carne y promoción de crecimiento del animal en el campo de la ganadería. El compuesto de la presente invención también es útil como un promotor de desove de peces. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para suprimir el aumento momentáneo en la concentración plásmica de testosterona (fenómeno de irritación) observada en administración de un súper-agonista de GnRH tal como acetato de leuprorelin . El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con un súper-agonista de GnRH tal como acetato de leuprorelina, gonadorelina, buserelina, triptorelina, goserelina, nafarelina, histrelina, deslorelina, meterelina, lecirelina y similares. Entre otros, se prefiere acetato de leuprorelina . También es benéfico usar el compuesto de la presente invención en unión con al menos un miembro seleccionado del . agente antiandrógeno esteroidal o no esteroidal, o agente anti-estrógeno, agente guimioterapéutico, péptido antagonista de GnRH, inhibidor de a-reductasa, inhibidor de oí-receptor, inhibidor de aromatasa, inhibidor de 17p-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal, inhibidor de cinasa, fármaco para terapia de hormonas, y fármaco que inhibe factor de crecimiento celular o su receptor, entre otros . El · "agente guimioterapéutico" mencionado anteriormente incluye ifosf mida, adriamicina, peplomicina, cisplatina, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona , etc. El "péptido antagonista de GnRH" mencionado anteriormente incluye péptidos antagonistas de GnRH no orales tal como cetrorelix, ganirelix, abarelix, etc. El "inhibidor de producción de andrógeno adrenal" mencionado anteriormente incluye inhibidores de liasa (Ci7_2o-liasa) , etc . El "inhibidor de cinasa" mencionado anteriormente incluye inhibidor de tirosina-cinasa, etc. Los "fármacos para terapia de hormonas" incluyen antiestrógenos, progesteronas (por ejemplo, MPA, etc.), andrógenos, estrógenos y antagonistas de andrógeno, entre otros . El "factor de crecimiento celular" puede ser cualquier sustancia que promueva la proliferación de células e incluye en general péptidos con pesos moleculares no mayores de 20,000 que expresan la acción a bajas concentraciones a través de la unión a receptores. Específicamente, se pueden mencionar (1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o sustancias que tienen sus ancialmente la misma actividad (por ejemplo, EGF, heregulina (ligando de HER2) , etc.), (2) insulina o sustancias que tienen sustancialmente la misma actividad (por ejemplo, insulina, IGF (factor de crecimiento tipo insulina)-!, IGF-2, etc.), (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblasto) o sustancias que tienen sustancialmente la misma actividad (aFGF, bFGF, KGF (factor de crecimiento de queratinocitos) , HGF (factor de crecimiento hepatocitos) , FGF-10, etc.), y (4) otros factores de crecimiento (por ejemplo, CSF (factor de estimulación de colonia) , EPO (eritropoyetina) , IL-2 (interleucina-2) , NGF (factor de crecimiento de nervios) , PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y TGF-ß (factor-ß de crecimiento de transformación), etc.), entre otros. El "receptor de factor de crecimiento celular" puede ser cualquier receptor capaz de unirse a este factor de crecimiento celular, incluyendo el receptor de EGF, receptor de ' eregulina (HER2) , receptor-1 de insulina, receptor-2 de insulina, receptor de IGF, receptor-1 de FGF, receptor-2 de FGF, etc. El fármaco que inhibe el factor de crecimiento celular mencionado anteriormente incluye herceptina (anticuerpo anti-receptor de HER2) , entre otros. El fármaco que inhibe el factor de crecimiento mencionado anteriormente o su receptor incluye herbimicina, PD153035 [por ejemplo, Science 265 (5175) p 1093, (1994)], etc . Como una clase adicional de fármacos que inhiben el factor de crecimiento celular o su receptor se incluyen inhibidores de HER2. El inhibidor de HER2 puede ser cualquier sustancia que inhiba la actividad de HER2 (por ejemplo, actividad de fosforilación) , incluyendo de esta manera un anticuerpo, un compuesto de bajo peso molecular (producto sintético o natural) , una molécula antisentido, un ligando de HER2, heregulina, y cualquiera de estos como parcialmente modificados o mutados en estructura. Además, puede ser una sustancia que inhiba la actividad de HER2 al inhibir el receptor de HER2 (por ejemplo, anticuerpo de receptor de HER2) . El compuesto de bajo peso molecular que tiene actividad inhibitoria de HER2 incluye, por ejemplo, los compuestos descritos en la WO 98/03505, específicamente 1- [3- [4- [2- ( (E) -2-feniletenil) -4-oxazolilmetoxi] fenil-] ropil] -1, 2 , 4-triazol y similares. Para hipertrofia prostética, los ejemplos de esta combinación incluyen el compuesto de la presente invención en combinación con el superagonista de GnRH, antagonista de andrógenos, antiestrógeno, péptido antagonista de GnRH, inhibidor de a-reductasa, inhibidor de a-receptor, inhibidor de . aromatasa, inhibidor de 17p-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal, inhibidor de cinasa, o similares. Para cáncer prostético, los ejemplos de esta combinación incluyen el compuesto de la presente invención en combinación con el superagonista de GnRH, antagonista "de andrógeno, antiestrógeno, agente quimioterapéutico (por ejemplo, ifosfamida, UFT, adriamicina, peplomicina, cisplatina, etc.), péptido antagonista de GnRH, inhibidor de aromatasa, inhibidor de 17 -hidroxiestereoide-deshidrogenasa, inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal, inhibidor de cinasa, fármaco para terapia de hormonas tal como estrógenos (por ejemplo DSB , EMP, etc.), antagonistas de andrógeno (por ejemplo CMA, etc.), fármaco antagonista al factor de crecimiento el factor de crecimiento o su receptor, y así sucesivamente. Para cáncer de mama, los ejemplos de esta combinación incluyen el compuesto de la presente invención en combinación con el superagonista de GnRH, antiestrógeno, agente quimioterapéutico (por ejemplo, ciclofosfamida, 5-FU, UFT, metotrexato, adriamicina, mitomicina C, mitoxantrona, etc.), péptido antagonista de GnRH, inhibidor de aromatasa, inhibidor de producción de andrógeno suprarrenal, inhibidor de cinasa, fármaco para terapia de hormonas tal como antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno, etc.), progesteronas (por ejemplo, MPA, etc.), andrógenos, estrógenos, etc., fármaco antagonista de factor de crecimiento o su receptor, o similares. El modo de administración del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante no se limitan de manera particular, con la condición que el compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se combinen en la administración. Este modo de administración puede ser (1) una administración de una formulación individual obtenida al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante de forma simultánea, (2) una administración simultánea vía una ruta idéntica de dos formulaciones obtenidas al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante, de manera separada (3) una administración secuencial e intermitente vía una ruta idéntica de dos formulaciones obtenidas al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante, de manera separada, (4) una administración simultánea vía diferentes rutas de dos formulaciones obtenidas al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante de manera separada, (5) una administración secuencial e intermitente via rutas diferentes de dos formulaciones obtenidas al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante de manera separada (por ejemplo, el compuesto de la presente invención seguido por medicamento concomitante, u orden invertido) y similares . Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un agente preventivo y/o de tratamiento para las enfermedades mencionadas anteriormente o se usa en el campo de ganadería o pesca, se puede administrar de forma oral o de manera no oral, como se formula con un portador farmacéuticamente aceptable, normalmente en la forma de preparaciones sólidas tal como tabletas, cápsulas, gránulos y polvos para administración oral, o en la forma de inyecciones intravenosas, subcutáneas, intramusculares u otras, supositorios o tabletas sublinguales para la administración no oral. También pueden ser administradas de manera sublingual, subcutánea, intramuscular o de otro modo en la forma de preparaciones de liberación sostenida de tabletas sublinguales, microcápsula, etc. Dependiendo de la severidad de los síntomas; la edad del sujeto, sexo, peso y sensibilidad; duración e intervalos de administración; propiedad, distribución y clase de preparación farmacéutica; clase de ingrediente activo, etc., la dosis diaria no se somete a limitación. Para el uso en el tratamiento de los cánceres dependientes de la hormona sexual, descritos anteriormente (por ejemplo, cáncer prostético, cáncer uterino, cáncer de mama, tumor de pituitaria, etc.), hipertrofia prostática, histeromioma, endometriosis, pubertad precoz, etc., la dosis diaria es normalmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mg, de manera preferente aproximadamente 0.02 a 10 mg, y de manera más preferente 0.1 a 10 mg, especialmente de manera preferente 0.1 a 5 mg por kg del peso del mamífero, normalmente en 1 a 4 dosis divididas . Las dosis anteriores del ingrediente activo (el compuesto de la presente invención) para administración oral son aplicables al uso del compuesto de la presente invención en el campo de de la minería o pesquería. La dosis diaria es de aproximadamente 0.01 a 30 mg, de manera preferente aproximadamente 0.1 a 10 mg, por kg de peso de organismo, normalmente en 1 a 3' dosis divididas. En la composición farmacéutica de la presente invención, la cantidad del compuesto (I) es 0.01 a 100% en peso o poco más o menos del peso total de la composición. Los portadores farmacéuticamente aceptables anteriores son varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas en uso común como materiales farmacéuticos, incluyendo excipientes, . lubricantes, aglutinantes y desintegrantes para preparaciones sólidas; solventes, ayudas de disolución, agentes de suspensión, agentes de isotonización, amortiguadores y agentes de ablandamiento para preparaciones líquidas; y similares. Se pueden usar conforme sea necesario otros aditivos farmacéuticos tal como conservadores, antioxidantes, agentes colorantes y agentes edulcorantes . Los ejemplos preferibles o excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, y similares. Los ejemplos preferibles de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, y similares. Los ejemplos preferibles de aglutinantes incluyen, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y similares. Los ejemplos preferibles de desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, carmelosa sódica reticulada, carboximetil-almidón sódico, y similares. Los ejemplos preferidos de solventes incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol , macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz y similares. Los ejemplos preferibles de auxiliares de disolución incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico y similares. Los ejemplos preferibles de agentes de suspensión incluyen, por ejemplo, agentes tensioactivos tal como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de banzalconio, cloruro de bencetonio, glicerol monoesteárico, y similares; y polímeros hidrófilos tal como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa hidroxietilcelulosa, hldroxipropilcelulosa, y similares. Los ejemplos preferibles de agentes isotonizantes incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, D-manitol y similares. Los ejemplos preferibles de amortiguadores incluyen, por ejemplo, soluciones amortiguadores de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares. Los ejemplos preferibles de agentes de ablandamiento incluye, por ejemplo, alcohol bencílico y similares. Los ejemplos preferibles de conservadores incluyen, por ejemplo, ásteres de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares. Los ejemplos preferibles de antioxidantes incluyen, por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico y similares. Al adicionar los agentes de suspensión, ayudas de disolución, estabilizadores, agentes isotonizantes, conservadores y similares, el compuesto de la presente invención se puede preparar como una inyección intravenosa, subcutánea, o intramuscular por un método comúnmente conocido. En estos casos, el compuesto de la presente invención se puede liofilizar como sea necesario por un método comúnmente conocido. En la administración a humanos, por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede administrar de manera segura de forma oral o no oral como tal o como una composición farmacéutica preparada al mezclarla con un portador, excipiente y diluyente farmacológicamente aceptable, seleccionado como sea apropiado . Estas composiciones farmacéuticas incluyen preparaciones orales (por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, tabletas) , preparaciones parenterales [por ejemplo, inyecciones, infusiones de goteo, preparaciones externas (por ejemplo, preparaciones nasales, preparaciones transdérmicas , y similares) , supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales y similares) , y similares] . Estas preparaciones se pueden producir por métodos comúnmente conocidos en uso común para procesos de elaboración farmacéutica. Se puede producir una inyección por ejemplo al preparar el compuesto de la presente invención como una inyección acuosa junto con un agente dispersante (por e emplo, Tween 80 (producido por Atlas Powder Company, USA) , HCO 60 (producido por Nikko Chemicals Co., Ltd) , polietilenglicol , carboximetilcelulosa, alginato sódico y similares) , un conservador (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico y similares) , un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa y similares) , y similares, o como una inyección aceitosa en solución, suspensión o emulsión en un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de algodón o aceite de maíz; propilenglicol y similares . Se puede producir una preparación oral al formular el compuesto de la presente invención por un moldeo por compresión después de la adición de un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón y similares) , un desintegrante (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio y similares) , un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y similares) , un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000 y similares) , y otros aditivos y donde es necesario revestimiento del producto formulado para el propósito de enmascaramiento del sabor, disolución entérica o liberación sostenida por un método comúnmente conocido. Los agentes de revestimiento para este propósito incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Prulonic F68, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroximetilcelulosa, Eudragit (producido por Rohm Company, Alemania; copolímero de ácido metacrílico/ácido acrílico) , tintes (por ejemplo, óxido de hierro, dióxido de titanio), y similares. Para una preparación entérica, se puede proporcionar una fase intermedia entre la fase entérica y la fase que contiene el fármaco para el propósito de separación de las dos fases por un método comúnmente conocido . Se puede producir una preparación externa al convertir el compuesto de la- presente invención como una composición sólida, semi-sólida o líquida por un método comúnmente conocido. Esta composición sólida se produce por ejemplo al convertir en polvo el compuesto de la presente invención como tal o en mezcla con un excipiente (por ejemplo, glicol, manitol, almidón, celulosa microcristalina, u similares) , un agente dispersante (por ejemplo, caucho natural, derivado de celulosa, polímero de ácido acrílico, y similares) y otros aditivos. Esta composición líquida se produce al preparar el compuesto de la presente invención como una suspensión aceitosa o acuosa casi de la misma manera como la inyección. La composición semisólida es preferentemente un gel acuoso o aceitoso, o un ungüento. Todas estas composiciones pueden contener reguladores de pH (por ejemplo, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares) , conservadores (por ejemplo, esteres de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol , cloruro de benzalconio y similares) y otros aditivos. Se produce un supositorio al preparar el compuesto de la presente invención como una solución aceitosa o acuosa, composición semisólida o liquida por un método comúnmente conocido. Las bases aceitosas útiles para estas composiciones incluyen glicéridos de ácidos grasos superiores (por ejemplo, manteca de cacao, itepsols (producido por Dynamite Nobel Company, Alemania) y similares; ácidos grasos medios (por ejemplo, MIGLYOL, producido por Dynamite Nobel Company, Alemania) ; y aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de algodón y similares) . Bases acuosas que incluyen por ejemplo, polietilenglicoles y propilenglicol . Las bases para geles acuosos incluyen, por ejemplo, cauchos naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo y polímeros de ácido acrílico. Un compuesto de la fórmula: en donde R11 y R13 cada uno es un Ci_4alquilo, R14 es un átomo de hidrógeno o un Ci- alcoxi y m es un número entero de 1 a 4 (de manera posterior referido brevemente como Compuesto (V) ) o una sal del mismo tiene también una excelente actividad antagonista de Gn H, especialmente una fuerte actividad antagonista aunque el compuesto cae fuera del alcance del Compuesto (I) . Los ejemplos del "Q^alquilo" representados por R11 o R13 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los ejemplos del "Ci- alcoxi" representados por R14 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, etc. Como R11, se prefiere metilo. Como R13, se prefiere metilo. Como R14, se prefiere un átomo de hidrógeno y metoxi , Los ejemplos preferibles de m son 1 y 2, Los ejemplos preferibles del compuesto (V) son N- (4- (5- ( (2-metoxietil) metilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (4-metoxifenil) tieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea o N- (4- (1- (2 , 6 -difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3 - (4-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin- 6- il) fenil) -N' -metoxiurea y una sal de los mismos . Las sales del Compuesto (V) son de manera preferente sales de adición ácidas fisiológicamente aceptable. Estas sales incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico) , sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfóhico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, etc.) y similares. Cuando el Compuesto (V) tiene un grupo ácido, puede formar una sal fisiológicamente aceptable con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos y metales alcalinotérreos tal como sodio, potasio, calcio y magnesio, amoniaco y similares) o una base orgánica (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?' -dibenciletilendiamina, y similares). El Compuesto (V) se puede producir por el método descrito en JP-A-9-169768 (WO 96/24597) y JP-A-2001-278884 (WO 00/56739) y su método análogo. El Compuesto (V) puede ser un hidrato o un no hidrato. El hidrato se ejemplifica por monohidrato, sesquihidrato y dihidrato. El Compuesto (V) se puede usar como un profármaco . El profármaco significa un compuesto que se convierte en Compuesto (V) por una reacción de una enzima, un ácido gástrico, o similar, bajo la condición fisiológica del cuerpo viviente, es decir, un compuesto que se convierte al Compuesto (V) con oxidación, reducción, hidrólisis, o similar de acuerdo a una enzima, o un compuesto que se convierte al Compuesto (V) con ácido gástrico, etc. El profármaco para el Compuesto (V) puede ser por ejemplo un compuesto obtenido al someter un grupo amino del Compuesto (V) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el Compuesto (V) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il ) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y ter-butilación, etc . ) . Estos compuestos se pueden producir a partir del compuesto de la presente invención. Un profármaco del Compuesto (V) también puede ser uno que se convierta en el Compuesto (V) bajo una condición fisiológica, tal como aquellos descritos en "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals) " , Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990). El Compuesto (V) se puede marcar con un isótopo (por ejemplo 3H, 14C, 35S) y similares. Y el compuesto representado por la fórmula: en donde Ra es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo arilo que puede tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, ( i) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que se puede esterificar o amidar, (vi) un alquilenodioxi , (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo, (3) un grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente o (4) un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente; Rb es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente; R es un grupo amino que puede tener un sustituyente; Rd es un grupo arilo que puede tener un sustituyente; p es un número entero de 0 a 3; y q es un número entero de 0 a 3 (posteriormente en la presente como se abrevia como Compuesto (A) ) o una sal del mismo, que contiene una parte del Compuesto (I) de la presente invención, tiene una excelente actividad antagonista de GnRH, especialmente fuerte actividad antagonista similar al Compuesto (I) . Las definiciones de los sustituyentes del Compuesto (A) se muestran a continuación.

Los ejemplos de "arilo" de "grupo arilo que puede tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que se puede esterificar o amidar, (vi) un alquilenodioxi , (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son C6-i4arilo tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, y similares. Los ejemplos de "halógeno" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son fluoro, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de "grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son carboxilo, un Ci_ 6alcoxi-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similares) , un C3-Scicloalquiloxi-carbonilo (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y similares) , un C6_14ariloxi-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo, antriloxicarbonilo, fenantriloxicarbonilo, acenaftileniloxicarbonilo, y similares) , un C7. i0aaralquiloxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, y similares) , carbamoilo, un N-mono-Ci_salquil-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, buti1carbamoilo, isobutilcarbamoilo, sec-butilcarbamoilo, ter-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo, y similares) , un N-mono-C3-ecicloalquil-carbamoilo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclobutilcarbamoilo, ciclopentilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo, y similares) , N-mo o-C6i4 ril-carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo, antrilcarbamoilo, fenantrilcarbamoilo, acenaftileniloxicarbamoilo, y similares) , un N-mono-C7.10aralquil-carbamoilo (por ejemplo, bencilcarbamoilo, y similares) y similares.

Los ejemplos de "alquilenodioxi" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, -(vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un al uilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son C!-ealquilendioxi (por ejemplo, -OCH2)20-, -0(C¾)30-, -0(C¾)40-, -0(CH2)50-, -0(CH2)60-). Los ejemplos de "alquilo" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son Ci.galquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y similares) , y similares. Los ejemplos de "alcoxi" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son Ci-6alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares), y similares. Los ejemplos de "alquiltio" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi , (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son Ci-galquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, y similares) , y similares. Los ejemplos de "alquilsulfinilo" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son Ci_6alquilsulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, ter-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, exilsulfinilo, y similares), y similares. Los ejemplos de "alquilsulfonilo" de "grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo" , representados por Ra son Ci_6alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, y similares), y similares. Los ejemplos de "grupo cicloalquilo" de "grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente" representados por Ra son un C3-6cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) , y similares . Los ejemplos de "grupo heterocíclico" de "grupo heterociclico que puede tener un sustituyente" representados por Ra son un (1) un grupo cíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3- (1,2,4-oxadiazolilo) , 5- (1 , 2 , 4-oxadiazolilo) , 1 , 3 , -oxadiazolilo, 3- (1, 2 , 4-tiadiazolilo) , 5- (1 , 2 , 4-tiadiazolilo) , 1,3,4-tiadiazolilo, 4- (1 , 2 , 3-tiadiazolilo) , 5- (1,2,3-tiadiazolilo) , 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo, y similares) , (2) un grupo cíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido-2-piridilo, N-óxido-3-piridilo, N-óxido-4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, N-óxido-2-pirimidinilo, N-óxido-4-pirimidinilo, N-óxido-5-pirimidinilo, 2-tiomorfolinilo, 3- tiomorfolinilo, 2-morfolinilo, 3 -morfolinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1 , 4-oxazinilo, 1 , 4-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 2-piperazinilo, 3 -piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, pirazinilo, N- óxido- 3-piridazinilo, N-óxido-4-piridazinilo, y similares) , y (3) un grupo cíclico condensado, bicíclico o tricíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, benzofurilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, tetrazolo [1 , 5-b] piridazinilo, triazolo [4 , 5-b]piridazinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1 , 8-naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, benzoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxazinilo, y similares) . Los ejemplos de "sustituyente" de "grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente" y "grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente" representado por Ra son (i) un Cx-g lquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tet-butilo, pentilo, hexilo, y similares) , (ii) un C2-ealquenilo (por ejemplo, vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares) , (iii) un C2-salquinil-etinilo, propargilo, 2-butinilo, 5-hexinilo, y similares) , (iv) un C3_6cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares) , (v) un Cs_i4arilo (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y similares), (vi) a C7. iaralquilo (por ejemplo, bencílo, fenetilo, y similares) , (vii) un nitro, (viii) un hidroxi, (ix) un mercapto, (x) un ciano, (xi) un carbamoilo, (xii) un carboxilo, (xiii) un Ci_ 6alcoxi-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similares) , (xiv) un sulfo, (xv) un halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo) , (xvi) un Ci-galco i (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares) , que puede tener un Ci_ealcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares), (xvii) un C6-i0ariloxi (por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, y similares) , (xviii) un Ci-Salquiltio (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, y similares) , (xix) un C6-ioariltio (por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, y similares) , (xx) un Ca-salquilsulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfonilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, ter-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo, y similares) , (xxi) un C6-10arilsulfinilo (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2 -naf ilsulfinilo, y similares) , (xxii) un Ci_6alquilsulfonil (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, y similares) , (xxiii) un C6.10arilsulfinilo (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo , y similares) , (xxiv) un amino, (xxv) un Ci-6acilamino, (por ejemplo, formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, y similares) , (xxvi) un mono-Ci-6alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, y similares) , (xxvii) un di- i.-6alquilamino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino , diisopropilamino, dibutilamino, y similares) , (xxviii) un C3. gcicloalquilamino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, y similares) , (xxix) un Ce-i0arilamino (por ejemplo, anilino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, y similares) ; (xxx) un Cx. sacilo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, y similares) , (xxxi) un C6-10arilcarbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo, y similares) , (xxxii) un Ci_4alquilenedioxi (por ejemplo, -OCH20-, -0(CH2)20-, -0(CH2)30- y -0(CH2)40-), (xxxiii) un grupo heterocíclico de 5- o 6-miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) de un átomo de oxígeno, átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3 -pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, .3 -isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5- isotiazolilo, 3- (1,2,4-oxadiazolilo) , 5- (1 , 2 , 4-oxadiazolilo) , 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, 3- (1,2,4-tiadiazolilo) , 5- (1 , 2 , -tiadiazolilo) , 1,3,4-tiadiazolilo, 4- (1 , 2 , 3-tiadiazolilo) , 5- (1,2,3-tiadiazolilo) , 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazinilo, dioxótriazinilo, pirrolidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1 , 4-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, pirazinilo, y similares) , (xxxiv) oxo, (xxxv) tioxo, y similares. El número de sustituyentes es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. Los ejemplos de "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" de "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente" representado por Rb son un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros (por ejemplo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, isotiazolidin-2-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirrol- 2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol~l-ilo, pirazol-3 -ilo, pirazol-4-ilo, 1,2, 3-triazol-l-ilo, 1 , 2 , 5-triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3 -ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol -2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, morfolin-2 -ilo, morfolin- 3-ilo, morfolin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1, 2 , 3-triazin-4-ilo, 1, 2 , 3 -triazin-5-ilo, 1, 2 , 4-triazin-3-ilo, 1 , 2 , 4-triazin-5-ilo, 1, 2 , 4-triazin-6-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1 , 2 ,3 , 4-tetrazin-5-ilo, 1, 2 , 3 , 5-tetrazin-4-ilo, azepan-l-ilo, azepan-2-ilo, 1, 2-diazepan-3-ilo, 1,2-diazepan-4-ilo, 1 , 2-diazepan-5-ilo, l,3-diazepan-2-ilo, 1,3-diazepan-4-ilo, 1 , 3 -diazepan-5-ilo, 1 , 4-diazepan-2-ilo, 1,4-diazepan-3-ilo, 1 , 4-diazepan-5-ilo, 1, 2 , 3 -triazepan-4-ilo, 1, 2, 3-triazepan-5-ilo, l,2,4-triazepan-3-ilo, 1,2,4-triazepan-5-ilo, y similares), y similares. Los ejemplos de "sustituyente" de "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente" representado por R13 son mismo número y misma clase como "sustituyente" de "grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente" y "grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente" representado por Ra. El ejemplo de "grupo amino que puede tener un sustituyente" representado por Rc es un grupo de la fórmula: -NReRf donde Re es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un Cj_ 6alquilo que puede tener un sustituyente, (3) un C3_ 6cicloalquilo que puede tener un sustituyente, (4) un C6-14arilo que puede tener un sustituyente, (5) un C7.2oaralquilo que puede tener un sustituyente, (6) un carbamoilo que puede tener un sustituyente o (7) un grupo heterocíclico; y Rf es un átomo de hidrógeno o un Ci_6alquilo que puede tener un sustituyente . Los ejemplos de "Ci_6alquilo" de "Ci-salquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re y Rf son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y similares. Los ejemplos de sustituyente de "Ci_6alquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re y Rf son (1) un Cx-galquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y similares) , (2) un C2-.6alquenilo (por ejemplo, vinilo, 1-metilvinilo, 1-propenilo, alilo, y similares) , (3) un C2-6alquinilo (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, propargilo y similares) , (4) un C3_6cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares) , (5) un C5.7cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y similares) , (6) un C7-1;Laralquilo (por ejemplo, bencilo, oc-metilbencilo, fenetilo, y similares) , (7) un C6-i4arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, y similares) , (8) un C^-e alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec butoxi, ter-butoxi, y similares), (9) un Cg-14ariloxi (por ejemplo, fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi, y similares) , (10) un Ci-6alcanoilo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, y similares) , (11) un CS-i4aril-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo, y similares) , (12) un Ci_ 6alcanoiloxi (por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, y similares) , (13) un C3-i aril-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, 1-naftilcarboniloxi, 2-naftilcarboniloxi , y similares), (14) un carboxi, (15) un Ci-6alcoxi-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, y similares) , (16) un carbamoilo, (17) un N-mono-Ci. 4alquilcarbamoilo (por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoilo, y similares) , (18) un ?, -di-C!. 4alquilcarbamoilo (por ejemplo, ?,?-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, ?,?-dipropilcarbamoilo, N,N-dibutilcarbamoilo, y similares) , (19) un aminocarbonilo cíclico (por ejemplo, 1-aziridinilcarbonilo, 1-azetidinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, N-metilpiperazinilcarbonilo, orfolinocarbonilo, y similares) , (20) un halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo) , (21) un Ci-4alquilo sustituido por 1 a 3 halógeno (s) (por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y similares) , (22) un oxo, (23) un amidino, (24) un imino, (25) un amino, (26) un mono- o di -Ci-4alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino , sec-butilamino, ter-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, y similares) , (27) un amino cíclico de 3 a 6-miembros que puede contener de 1 a 3 heteroátomo (s) seleccionado (s) de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidino, morfolino, dihidropiridilo, piridilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo, y similares) , (28) un Ci_ealcanoilamino (por ejemplo, formilamino, acetilamino, trifluoroacetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, y similares) , (29) un benzamido, (30) carbamoilamino, (31) a (N-Ci_4alquil-carbamoil) amino (por ejemplo, (N-metilcarbamoil) amino, (N-etilcarbamoil) amino, (N-propilcarbamoil) mino, (N-isopropilcarbamoil) amino, (N-butilcarbamoil) amino, y similares), (32) un (N,N-di-Ci_ 4alquilcarbamoil) amino (por ejemplo, (N,N-dimetilcarbamoil) amino, (?,?-dietilcarbamoil) amino, (N, N-dipropilcarbamoil) amino, (N, -dibutilcarbamoil) amino, y similares), (33) un Ci.galquilendioxi (por ejemplo, - OC¾0-, -0(C¾)20-, -O(C¾)30-, -0(C¾)40-, -0(CH2)50-, -0(CH2)60-), (34) un dihidroborilo, (35) un idroxi, (36) un epoxi, (37) un nitro, (38) un ciano, (39) un mercapto, (40) un sulfo, (41) un sulfino, (42) un fosfono, (43) un sulfamoilo, (44) un N-Ci-6alquilsulf moilo (por ejemplo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo, N-butilsulfamoilo, y similares) , (45) un N,N-di-Ci-salquilsulfamoilo (por ejemplo, ?,?-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo, ?,?-dipropilsulfamoilo, N,N-dibutilsulfamoilo, y similares) , (46) un Ci_6alquiltio (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, ter-butiltio , y similares) , (47) un feniltio, (48) un Ci_6alquilsulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, y similares), (49) un fenilsulfinilo, (50) un Ci.galquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, y similares), (51) un fenilsulfonilo, y similares. El número de sustituyentes es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. Los ejemplos de "C3_scicloalquilo" de "C3_ 6cicloalquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. Los ejemplos del sustituyente de "C3_scicloalquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re son los mismos como el sustituyente de wCi-6alquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re y Rf anteriores. El número de sustituyentes es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. Los ejemplos de "Cs.14arilo" de "C6-i4arilo que puede tener un sustituyente" representado por Re son fenilo, naftilo, antracenilo, y similares.

Los ejemplos del sustituyente "C6-i4arilo que puede tener un sustituyente" son los mismos como el sustituyente de "Ci_6alquilo que puede tener un sustituyente" representado por RE y RF anteriores excepto para oxo y epoxi. El número de sustituyentes es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. Los ejemplos de "C7-2oaralquilo" de "C7-2oaralquilo que puede tener un sustituyente" representado por RE son bencilo, fenetilo, fenilpropilo, benzhidorilo, tritilo, y similares . Los ejemplos del sustituyente de WC7-2oaralquilo que puede tener un sustituyente" son los mismos como el sustituyente de "Ci.galquilo que puede tener un sustituyente" representado por RE y RF anterior. El número de sustituyentes es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. Los ejemplos del sustituyente de "carbamoilo que puede tener un sustituyente" representado por RE son (1) un Cx-galquilo que puede tener un sustituyente, (2) un C2-6cicloalquilo que puede tener un sustituyente, (3) un CE-i4arilo que puede tener un sustituyente, (4) un C7-2oa.ralquilo que puede tener un sustituyente, (5) un hidroxi, (6) un QL-salcoxi que puede tener un sustituyente, (7) (-Vgalcoxi-carbonilo que puede tener un sustituyente, y similares. El número de sustituyente puede ser 1 o 2. Los ejemplos de "Ci-Salquilo que puede tener un sustituyente" como un sustituyente de "carbamoilo que puede tener un sustituyente" representado por Re son los mismos como "Cx-ealquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re y Rf anteriores . Los ejemplos de "C3-6cicloalquilo que puede tener un sustituyente", wC6-iarilo que puede tener un sustituyente" y "C7.2oaralquilo que puede tener un sustituyente" como un sustituyente de "carbamoilo que puede tener un sustituyente" representado por Re son los mismos como "C3-ecicloalquilo que puede tener un sustituyente" , "C6. i4arilo que puede tener un sustituyente" y uC7-2oaralquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re anterior. Los ejemplos de Ci-galcoxi de uCi-Salcoxi que puede tener un sustituyente" con un sustituyente de "carbamoilo que puede tener un sustituyente" representado por Re son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Los ejemplos del sustituyente de "Ci-ealcoxi que puede tener un sustituyente" son los mismos como el sustituyente de "Ci-6alquilo que' puede tener un sustituyente" representado por Re anterior. El número de sustituyentes es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. El ejemplo de C!-ealcoxi-carbonilo que puede tener un sustituyente" como un sustituyente de "carbamoilo que puede tener un sustituyente" representado por Re es un grupo que comprende combinar wCi-salcoxi que puede tener un sustituyente" con un sustituyente de "carbamoilo que puede tener un sustituyente" representado por Re anterior con carbonilo . Los ejemplos de "grupo heterocíclico" representado por Re son (1) un grupo cíclico de 5 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3 -isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3 - (1, 2 , 4-oxadiazolilo) , 5- (1,2,4-oxadiazolilo) , 1 , 3 , -oxadiazolilo, 3- (1, 2, -tiadiazolilo) , 5- (1,2, 4-tiadiazolilo) , 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 4- (1,2,3-tiadiazolilo) , 5- (1, 2, 3 -tiadiazolilo) , 1, 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazinilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo, y similares) , (2) un grupo cíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido-2-piridilo, N-óxido-3-piridilo, N-óxido-4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, -5-pirimidinilo, N-óxido-2-pirimidinilo, N-óxido-4-pirimidinilo, N-óxido-5-pirimidinilo, 2-tiomorfolinilo, 3- tiomorfolinilo, 2-morfolinilo , 3-morfolinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1,4-oxazinilo, 1 , 4-tiazinilo, 1 , 3-tiazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, pirazinilo, N- óxido- 3-piridazinilo, N-óxido-4-piridazinilo, y similares) , y (3) un grupo cíclico condensado, bicíclico o tricíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, benzofurilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, tetrazolo [1 , 5-b]piridazinilo, triazolo [4 , 5-b] piridazinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo , indolizinilo, quinolizinilo, 1 , 8-naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, benzoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y similares) .

Los ejemplos de arilo de "arilo que puede tener un sustituyente" representado por Rd son fenilo, naftilo, antracenilo y similares. Los ejemplos del sustituyente de "arilo que puede tener un sustituyente" representado por Rd son (1) C6.14arilo, •(por ejemplo, fenilo, naftilo, y similares) que pueden tener de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un hidroxi, (ii) un amino, (iii) un mono- o di-Ci_ 6alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, y similares) , (iv) un Ci-6alco i (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares) , y (v) un halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, romo y yodo) , (2) un hidroxi, (3) un carboxi, (4) un nitro, (5) un Cx-galcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares) , (6) un Ci_6alquil-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propioniloxi , butiriloxi, isobutiriloxi , valeriloxi, isovaleriloxi , pivaloiloxi, pentilcarboniloxi , hexilcarboniloxi , y similares), (7) un C!_6alquiltio (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio, hexiltio, y similares) , (8) un Ci_ saalquilsulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfonilo, butilsul-finilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, ter-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo, y similares) , (9) un Ci_6alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, y similares) , (10) un halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo) , (11) un grupo de la fórmula - gRh, en donde R9 es (a) un átomo de hidrógeno, (b) un C-6alquilo que puede tener un sustituyente, (c) un C3. gcicloalquilo que puede tener un sustituyente, (d) un Cs_ i4arilo que puede tener un sustituyente, (e) un C7-2oaralquilo que puede tener un sustituyente, (f) un carbamoilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de, (i) un C3_6cicloalquilo que puede tener un sustituyente, (ii) un C6_i4arilo que puede tener un sustituyente, (iii) un C7-2oaralquilo que puede tener un sustituyente, (iv) hidroxi, (v) un Cx-salcoxi que puede tener un sustituyente y (vi) un Ci_6alcoxi-carbonilo que puede tener un sustituyente, (g) un grupo heterocíclico; y Rh es un átomo de hidrógeno o un Ci_6alquilo que puede tener un sustituyente, (12) un grupo cíclico de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3- (1,2,4-oxadiazolilo) , 5- (1 , 2 , 4-oxadiazolilo) , 1 , 3 , -oxadiazolilo, 3- (1,2,4-tiadiazolilo) , 5- (1 , 2 , 4-tiadiazolilo) , 1,3,4-tiadiazolilo, 4- (1 , 2 , 3 -tiadiazolilo) , 5- (1,2,3-tiadiazolilo) , 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1,2,4-triazolil, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, oxoimidazlnilo, dioxotriazinilo, pirrolidinilo, y similares) , (13) un grupo cíclico de 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido-2-piridilo, N-óxido-3 -píridilo, N-óxido~4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, N-óxido-2-pirimidinilo, N-óxido-4-pirimidinilo, N-óxido-5-pirimidinilo, 2-tiomorfolinilo, 3- tiomorfolinilo, 2-morfolinilo, 3 -morfolinilo, piperidinilo, piranilo, tiopiranilo, 1 , -oxazinilo, 1 , 4-tiazinilo, 1, 3-tiazinilo, 2-píperazinilo, 3-piperazinilo, triazinilo, oxotriazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, pirazinilo, N- óxido- 3-piridazinilo, N-óxido-4-piridazinilo , y similares) , y (14) un grupo cíclico condensado, bicíclico o tricíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y similares además de un átomo de carbono (por ejemplo, benzofurilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo, triazolo [4 , 5-b] piridazinilo, benzoimidazolilo, guinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1, 8-naftilidinilo, purinilo, pteridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, benzoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y similares) , (15) un Cx-galcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo , butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, y similares) , (16) un carbamoilo, (17) un N-mono-Ci-salquil-carbamoilo (por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, . N-isopropilcarbamoilo, y similares) , (18) un N,N-di-Ci_salquilcarbamoilo (por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo, y similares), y similares. El número de sustituyente es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. Las definiciones de R3 y Rf utilizadas en el grupo de la fórmula: -NRgRh en donde R9 y Rf tienen los mismos significados definidos anteriormente como un sustituyente de "arilo que puede tener un sustituyente" representado por Rd se muestran a continuación. Los ejemplos de "Ci_6alquilo que puede tener un sustituyente" representado por R9 y Rh son los mismos como nCi_6alquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re y Rf descritos anteriormente. Los ejemplos de "C3-6cicloalquilo que puede tener un sustituyente", "Ce-^a ilo que puede tener un sustituyente" , "C7-2oa-ralquilo que puede tener un sustituyente" y "grupo heterociclico" representado por R3 son los mismos como "C3_6cicloalquilo que puede tener un sustituyente" , "C6-i4ar lo que puede tener un sustituyente" , "C7_2oa-ralquilo que puede tener un sustituyente" y "grupo heterociclico" representado por Re descrito anteriormente, Los ejemplos de "C3.6cicloalquilo que puede tener un sustituyente" , "(. ^arilo que puede tener un sustituyente" y uC7_2oa-ralquilo que puede tener un sustituyente" de "carbamoilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un C3-6cicloalquilo que puede tener un sustituyente, (ii) un CS-14arilo que puede tener un sustituyente, (iii) un C7. 2oaralquilo que puede tener un sustituyente, (iv) hidroxi, (v) un Cx-salcoxi que puede tener un sustituyente y (vi) un Ci-galcoxi-carbonilo que puede tener un sustituyente" , representado por R9 son los mismos como nC3-.6cicloalquilo que puede tener un sustituyente" , ¾C6-i4arilo que puede tener un sustituyente" y "C7-2oa-ralquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re descrito anteriormente. Los ejemplos de "Ci-salcoxi que puede tener un sustituyente" de "carbamoilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un C3-Scicloalquilo que puede tener un sustituyente, (ii) un C6-14arilo que puede tener un sustituyente, (iii) un C7_ 20aralquilo que puede tener un sustituyente, (iv) hidroxi, (v) un Ci_ealcoxi que puede tener un sustituyente y (vi) un Ci-6alcoxi-carbonilo que puede tener un sustituyente, representado" por R9 son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. Los ejemplos de del sustituyente del "Ci-6alcoxi que puede tener un sustituyente" son los mismos como el sustituyente de uCi_salquilo que puede tener un sustituyente" representado por Re descrito anteriormente. El número de sustituyente es 1 a 6, de manera preferente 1 a 3, y la posición de sustitución puede ser cualquier lugar en el cual sea posible la sustitución. El ejemplo de "Ci-6alcoxi-carbonilo que puede tener un sustituyente" de "carbamoilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un C3-6cicloalquilo que puede tener un sustituyente, (ii) un C6_ iarilo que puede tener un sustituyente, (iii) un C7-2oaralquilo que puede tener un sustituyente, (iv) hidroxi, (v) un Ci-Salcoxi que puede tener un sustituyente y (vi) un Ci.6alcoxi-carbonilo que puede tener un sustituyente, representado" por R9 es un grupo que comprende la combinación "Cx-galco i que puede tener un sustituyente" como un sustituyente de "carbamoilo que puede tener un sustituyente" representado por R3 anterior con carbonilo. Los ejemplos preferibles de Ra son un grupo arilo que pueden tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) un nitro, (iii) un ciano, (iv) un amino, (v) un grupo carboxilo que se puede esterificar o amidar, (vi) un alquilenodioxi, (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsulfonilo. Entre estos, un fenilo que está mono- o di-sustituido por un halógeno, especialmente 2 , 6-difluorofenilo, son preferibles. Los ejemplos preferibles de Rb son pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, 1 , 2 , 3-triazol-l-ilo, 1 , 2 , 5-triazol-l-ilo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo . Entre estos se prefiere piridin-2-ilo . El Ejemplo preferido de Rc es un grupo representado por la fórmula: - Re'Rf en donde Re' es (1) un Cx-galquilo que puede tener un sustituyente o (2) un C7_ 2oaralquilo; Rf es un Ci-6alquilo. Entre estos, un grupo de la fórmula: -N(Me)Re'< en donde Re" es un Ci_6alquilo que está sustituido por un Ci-6alcoxi ; o bencilo se prefiere. El ejemplo preferible de Rd es fenilo que puede tener un sustituyente. Entre estos, el grupo fenilo que está sustituido én su posición 4 por un grupo representado por la fórmula - R9Rh: en donde cada R9 y Ru tiene el significado definido anteriormente, se prefiere, y especialmente, grupo fenilo que está sustituido en su posición 4 por un grupo representado por la fórmula -NHR9' en donde R9' es carbamoilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste (i) un C3-scicloalquilo que puede tener un sustituyente, (ii) un C3-:uarilo que puede tener un sustituyente, (iii) un C7-2oaralquilo que puede tener un sustituyente, (iv) hidroxi, (v) un Ci-5alcoxi que puede tener un sustituyente y (vi) un Ci_6alcoxi-carbonilo se prefiere. Especialmente, es más preferible un grupo fenilo sustituido en su posición 4 por un Cx-galcoxiamino-carbonilamino (por ejemplo, 4-metoxiaminocarbonilaminofenilo, 4-etoxiaminocarbonilaminofenilo, y similares) . p es preferentemente 1. Y q es preferentemente 1. Las sales del Compuesto (A) son de manera preferente sales de adición acidas fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico) , sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succlnico, ácido málico, ácido metanosulf nico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulf nico , etc.), y similares. Cuando el Compuesto A tiene un grupo ácido, puede formar una sal fisiológicamente aceptable con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos y metales alcalinotérreos tal como sodio, potasio, calcio y magnesio, amoniaco y similares) , o una base orgánica (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, y similares) . El Compuesto (A) se puede producir por el método descrito en JP-A-9169768 (WO 96/24597) y JP-A-2001-278884 (WO 00/56739) y su método análogo. El Compuesto (A) puede ser un hidrato o un no hidrato. El hidrato se ejemplifica por monohidrato, sesquihidrato y dihidrato. Cuando el Compuesto (A) se obtiene como una mezcla de configuraciones óptimamente activas, se puede resolver en las formas (R) y (S) por técnicas convencionales de resolución óptica. El Compuesto (A) se puede usar como un profármaco. El profármaco del Compuesto (A) o una sal del mismo significa un compuesto que se convierte al compuesto (A) de la presente invención bajo condiciones fisiológicas o con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, y similares en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte al Compuesto (A) de la presente invención con oxidación, reducción, hidrólisis, y similar de acuerdo a una enzima; un compuesto que se convierte al Compuesto (A) de la presente invención con ácido gástrico, etc. El profármaco para el Compuesto (A) puede ser por ejemplo un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el Compuesto (A) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el Compuesto (A) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y ter-butilación, etc.); un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en el compuesto (A) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un hidroxi en el Compuesto (A) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilanación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etc.); un compuesto obtenido al someter un grupo carboxi en el Compuesto (A) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el Compuesto (A) a una etilesterificación, fenilesterificación, carboximetilesterificación, dimetilaminometilesterificación, pivaloiloximetilesterificación, etoxicarboniloxietilesterificación, ftalidilesterificación, (5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il) metilesterif cación, ciclohexiloxicarbonilesterificación y metilamidación, etc.), y similares. Cualquiera de estos compuestos se puede producir del compuesto de la presente invención por un método conocido por se . Un profármaco del Compuesto (A) también puede ser uno que se convierta en el Compuesto (A) bajo una condición fisiológica, tal como aquellos descritos en "IYAKÜHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals) " , Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990) . El Compuesto (A) se puede marcar con un isótopo (por ejemplo 3H, 14C, 35S) y similares. La presente invención se describe por lo tanto en más detalle por medio de, pero no se limita a, los siguientes EJEMPLOS de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Preparación y ejemplos Experimentales. Los espectros de RM XH se determinan con tetrametilsilano como la norma interna, usando el espectrómetro Varian GEMINI 200 (200 MHz) , el espectrómetro JEOL LAMBDA 300 (300 MHz) o el espectrómetro Broker AM500 (500 MHz) ; todos los valores de 6 se muestran en ppm. A menos que se indique de manera específica de otro modo, "%" está en por ciento en peso. El rendimiento indica % en mol/mol . Los otros símbolos usados en la presente tienen las siguientes definiciones: s : singlete d : doblete t : triplete dt : doble triplete m : multiplete br : amplio AISN : 2 , 2-azobisisobutironitrilo DMF : ?,?-dimetilformamida NBS : N-bromosuccinamida TFA : ácido trifluoroacético THF : tetrahidrofurano Me : metilo Et : etilo Ph : fenilo TBS : ter—butil-dimetil-sililo Ms : metanosulfonilo El término "temperatura ambiente" indica el intervalo de aproximadamente 15 a 25°C, pero no se debe considerar como estrictamente limitante. Cada lactosa, almidón de maíz, D-manitol, hidroxipropilcelulosa sustituida, inferior, talco, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa 2910, óxido de titanio y anhídrido de ácido silícico ligero usados en la siguiente preparación es adecuado para la norma de la farmacopea, catorceava edición.

Ej emplos Ej emplo 1 de Referencia Producción de 2- [ (2 , 6-difluorobencil) (etoxicarbonil) amino] - 5- (4-{ [ (metoxiamino) carbonil] amino}fenil) -4- A una solución de 4- (N-bencil-N-metilaminometil) - 2- [N- (2 , 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3- metoxiureido) fenil] tiofeno-3 - carboxilato de etilo (3.S4 g, 5.47 mmol) en etanol (100 mi) se adicionaron ácido clorhídrico 1 N (8 mi) y paladio al 10% en carbón (50% húmedo, 1.82 g) . La mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El catalizador se removió, y el filtrado se neutralizó con solución de hidróxido de sodio 1 N. El solvente se destiló completamente, y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice-NH (Fuji Silysia Chemical) para dar el compuesto del título (2.43 g, 77%) como polvos amarillos. RMN ½ (CDC13) : d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.33 (3H, s) , 3.65 (2H, s) , 3.82 (5H, s) , 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.24(2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.96 (2H, s) , 6.84 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.1-7.35 (3H, m) , 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, s) .

Ejemplo 2 de Referencia Producción de 2- [ (2 , 6-difluorobencil) (etoxicarbonil) amino] -5- (4{ [ (metoxi amino) carbonil] amino} fenil) -4-{ [metil (piridin-2 -ilmetil) amino] metil } tiofeno-3-carboxilato de etilo El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 de Referencia (2.43 g, 4.21 mmol) se disolvió en DMF (20 mi) y se adicionaron a esto N, N-diisopropiletilamina (2.93 mi, 16.84 mmol) y clorhidrato de 2-clorornetilpiridina (1.04 g, 6.32 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se combinó con solución acuosa saturada de carbón ato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.34 g, 83%) como polvos amarillos .

Ejemplo 3 de Referencia Producción de ácido 2- [(2, 6-difluorobencil) (etoxicarbonil) amino] -5- (4- ( [ (metoxi amino) carbonil] amino}fenil) -4-{ [metil (piridin-2-ilmetil) -amino] metil }tiofeno-3 -carboxílico .

A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 de Referencia (2.34 g, 3.5 mmol)^ en etanol (40 mi) se adicionó solución de hidróxido de sodio 2 N (8.75 mi), y la mezcla se agitó a 50-60°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. El solvente se destiló completamente y el residuo obtenido se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.06 g, 92%) como polvos amarillo pálido. RMN XH (CDC13) : d 1.1-1.3 (3H, m) , 2.28 (3H, s) , 3.7-3.9 (2H, brm) , 3.84 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 4.1-4.3 (2H, m) , 5.07 (2H, s) , 6.7-6.85 (2H, m) , 7.15-7.8 (10H, m) , 8.5-8.6 (1H, m) .

Ejemplo 4 de Referencia Producción de 6- (bromometil) nicotinato de metilo Se disolvió 6-metilnicotinato (1.05 g, 10 mmol) en acetato de etilo (50 mi), y se adicionaron a esto BS (3.56, 20 mmol) y AIBN (329 mg, 2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas, se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : acetato de etilo/hexano = 1/4) para dar el compuesto del título (682 mg, 28%) como un compuesto amorfo naranja. RMN XH (CDC13) : d 3.96 (3H, s) , 4.58 (2H, s) , 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.30 (2H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz) , 9.17 (1H, d, J = 1.8 Hz) .

Ejemplo 5 de Referencia Producción de 2- [N- (2 , 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -4- [N- (2-metoxietil) -N-metilaminometil] -5- (4-aminofenil) tiofeno-3- carboxilato de etilo Una solución de clorhidrato 2 N en éter dietilico (21 ral) y paladio al 10% en carbón (50% húmedo, 3.73 g) se adicionaron a una solución de 2- [N- (2 , 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -4- [N- (2-metoxietil) -N-metilaminometil] -5- (4-nitrofenil) tiofeno-3-carboxilato de etilo (12.43 g) (JP-A-2001-278884, O 00/56739) en etanol (315 mi) . La mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 horas. El catalizador se removió, y el filtrado se neutralizó con solución de carbonato ácido de sodio. El solvente se destiló completamente, y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sllice-NH (Fuji Silysia Chemical) para dar el compuesto del título (11.44 g) como un sólido. R ½ (CDC13) : d 1.12-1.30 (3H, br) , 2.05 (3H, s) , 2.39 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.27 (3H, s) , 3.32 (3H, t, J = 6.3 Hz) , 3.59 (2H, s) , 3.78 (2H, s) , 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.10-4.23 (2H, br) , 5.00 (2H, s) , 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.84 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.15-7.30 (1H, m) .

I (KBr) : 1717, 1626, 1609, 1472, 1406, 1300, 1246 cm"1.

Ejemplo 6 de Referencia Producción de 2- [ (2 , 6-difluorobencil) (etoxicarbonil) amino] -5-(4-{ [ (metoxi-amino) carbonil] amino} fenil) -4- { [ (2-metoxietil) (metil) amino] metil} -3-tiofenocarboxilato de etilo Se adicionó N-etildiisopropilamina (3.06 mi) a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5 de Referencia (4.89 g) en diclorometano (113 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó. Se. adicionó ?,?' -carbonildiimidazol (2.82 g) a la mezcla bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 67 horas. La mezcla de reacción se enfrió bajo enfriamiento con hielo, y se adicionaron a esto clorhidrato de O-metilhidroxiamina (7.26 g) y N-etildiisopropilamina (15.6 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas . La mezcla de reacción se distribuyó entre cloroformo y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (4.89 g) como un producto caramelizado amarillo pálido. RM ¾ (CDC13) : d 1.19 (3H, brs) , 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz) , 2.04 (3H, s) , 2.40 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.27 (3H, s) , 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.60 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.13-4.24 (4H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.84 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.19-7.29 (2H, m) , 7.36 (211, d, J = 8.7 Hz) , 7.50 (2H, d, - J = 8.7 Hz) , 7.60 (1H, s) . IR (KBr) : 1717, 1590, 1528, 1472, 1408, 1304 ciíl-1.

Ejemplo 7 de Referencia Producción de ácido 2- [(2, 6-difluorobencil) (etoxicarbonil) amino] -5- (4-{ [ (metoxi-amino) carbonil] amino} fenil) -4-{ [ (2-metoxietil) (metil) amino] -metil } -3 -tiofenocarboxílico Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (18.9 mi) se adicionó a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 de Referencia (4.81 g) en etanol (114 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se combinó con ácido clorhídrico 1 N (37.8 mi) . El solvente se destiló completamente. El residuo se disolvió en etanol y tolueno, y el solvente se destiló completamente. El residuo se combinó con etanol anhidro (30 mi) , y los productos inorgánicos se filtraron completamente. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo obtenido se volvió fino por éter anhidro, se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (4.43 g) . RMN lH (CDC13) : d 1.17 (3H, brs) , 2.45 (3H, s) , 2.81 (2H, brs), 3.28 (3H, s) , 3.55 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.92 (2H, s) , 4.10-4.35 (2H, m) , 5.06 (2H, s) , 6.82 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.22-7.35 (1H, m) , 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 8.00-8.50 (2H, br) . IR (KBr) : 1713, 1605, 1528, 1472, 1408 cm"1.

Ejemplo 8 de Referencia Producción de 4- (1-hidroxi-l-metiletil) anilina (1) y 4- (1-metoxi-l-metiletil) anilina (2) (1) (2) A una solución de 2-metil-2~ (4-nitrofenil) -2-propanol (2.0 g) en metanol (55 mi) se adiciono platino al 5% en carbón (0.3 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de silice-aminopropilo (Fuji Silysia Chemical) (120 g; eluyente hexano/acetato de etilo 9/1 a 1/4) para dar 4(1-hidrcaxi-l-metiletil) anilina (1) (1.0 g) y 4- (1-metoxi-l-metiletil) anilina (2) (0.35 g) . RM ¾ (CDC13) : d 1.45 (1H, s) , 1.55 (6H, s) , 3.64 (2H, brs) , 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz) . IR (KBr) : 3335, 2975, 1613, 1516, 1256 cm-1. 4- (1-metoxi-l-metiletil) anilina (2) R XH (CDCI3) : d 6: 1.49 (6H, s) , 3.03 (3H, s) , 3.64 (2H, brs), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz) . IR (KBr): 2978, 1630, 1613, 1518, 1358, 1264 cm"1.

Ejemplo 9 de Referencia Producción de 3-metoxi-6-metil-2-nitropirid Se adicionaron carbonato de potasio (4.15 g) y yoduro de metilo (2.80 mi) a una solución de 6-metil-2-nitro-3-hidroxipiridina (4.63 g) en DMF (120 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título*"» (3.94 g) como cristales tipo aguja. RMN 2H (CDC13) : d 2.54 (3H, s) , 3.95 (3H, s) , 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz) . IR (KBr) : 1541, 1489, 1381, 1308, 1289 cm"1.

Ejemplo 10 de Referencia Producción de 2-amino-3-metoxi-6-metilpiridina A una solución de 3 -metoxi-6-metil-2-nitropiridina (3.85 g) en etanol (91.6 mi) se adicionó paladio al 10% en carbón (50% húmedo, 0.96 g) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (2.89 g) . RMN XE (CDC13) : d 2.32 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.61 (2H, s) , 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz) . IR (KBr) : 1624, 1576, 1480, 1439, 1258 cm-1.

Ejemplo 11 de Referencia Producción de 2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina La reacción similar como se describe en el Ejemplo 10 de Referencia al usar 6-metil-2-nitro-3-hidroxipiridina (4.63 g) da el compuesto del título (2.81 g) como polvos cristalinos . RMN ¾ (DMSO-de) : d 2.14 (3H, s) , 5.29 (2H, s) , 6.20 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 9.09 (1H, s) .

Ejemplo 12 de Referencia Producción de 3 -metoxi-2 -nitropiridina La reacción similar como se describe en el Ejemplo 9 de Referencia al usar 2-nitro-3-hidroxipiridina (7.0 g) , carbonato de potasio (6.91 g) y yoduro de metilo (4.67 mi) dio el compuesto del titulo (7.5 g) como polvos cristalinos.

RMN ¾ (CDC13) : d 3.99 (3H, s) , 7.54-7.56 (2H, m) , 8.09-8.12 (1H, m) . IR (KBr) : 1601, 1537, 1530, 1422, 1364, 1275 cm-1.

Ejemplo 13 de Referencia Producción de 2 -amino-3 -metoxipiridina La reacción similar como se describe en el Ejemplo de Referencia al usar 3-metoxi-2-nitropiridina (7.5 g) dio el compuesto del título (5.42 g) como polvos cristalinos. RMN XH (CDCI3) : d 3.84 (3H, s) , 4.65 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J = 5.0 Hz, 7.6 Hz) , 6.90 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.6 Hz) , 7.66 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 5.0 Hz) . IR (KBr) : 3443, 3142, 1634, 1601, 1570, 1483, 1460, 1441 cm- 1 Ej emplo 1 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2, 6-difluorobencil) - 2,4-dioxo~3- (2-piridinil) -1,2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Se adicionaron etildiisopropilamina (1.05 ral, 6.02 mmol) y cianofosfato de dietilo (0.86 ml, 5.64 mmol) a una solución de ácido 4- (N-bencil-N-metilaminoraetil) -2- [N- (2,6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3- carboxílico (2.40 g, 3.76 mmol) y 2 -aminopiridina (1.06 g, 11.28 mmol) en DMF (20 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . La mezcla de reacción se combinó con solución de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar un compuesto de amida. El compuesto de amida obtenido se disolvió en etanol (40 mi), y se adicionó a esto metóxido de sodio (2.03 rag, 37.6 mmol) . La mezcla de reacción se filtró a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró, se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografí en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silysia Chemical) (eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.59 g, 63%) como un compuesto amorfo amarillo pálido. RMN XH (CDC13) : d 2.05 (3H, s) , 3.56 (2H, s) , 3.82 (3H, s), 3.89 (2H, s) , 5.34 (2H, brs) , 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.1-7.45 (9H, m) , 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.65 (1H, s) , 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dt , J = 2.0, 7.7 Hz) , 8.7-8.75 (1H, m) . Análisis elemental para C35H30F2N6O4S2 Calculado: C, 62.86; H, 4.52; N, 12.57. Encontrado: C. 62.72; H, 4.31; N, 12.40. p.f. 179-182°C Ejemplo 14 de Referencia Producción de N- (4 (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metilamino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1,2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (1.59 g, 2.38 mmol) en etanol (40 mi) se adicionó ácido clorhídrico 1 N (7 mi) y paladio al 10% en carbón (50% húmedo, 0.63 g) , y la mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. El catalizador se removió y el filtrado se neutralizó con solución de hidróxido de sodio. El solvente se destiló completamente. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló completamente, y los polvos obtenidos se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto del título (980 mg, 71%) como polvos amarillo pálido. RM ¾ (CDC13) : d 2.34 (3H, s) , 3.78 (2H, s) , 3.82 (2H, s) , 5.38 (2H, brs) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.2-7.8 (9H, m) , 7.92 (1H, dt, J = 1.8 Hz, 7.6 Hz) , 8.72 (1H, d, J = 4.8 Hz) .

Ej emplo 2 -Producción de N- {2- [{ [1- (2 , 6-diflorobencil) -6- (4- { [ (metoxiamino) carbonil] amino}fenil) -2 , 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1,2,3 , -tetrahidrotieno [2 ,3-d] irimidin-5-il] -metil} (metil) amino] etil } -N-metilsulfonamida Se disolvió 2- (metilamino) etanol (0.14 g, 1.903 mmol) en THF (10 ml) , y se adicionaron a esto trietilamina (0.58 ral, 4.15 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.27 ml, 3.46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa de agua se salificó y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y concentró bajo presión reducida para dar un mesilato. Una solución del mesilato obtenido, el compuesto obtenido en el Ejemplo 14 de Referencia (200 mg, 0.346 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.12 ml, 0.692 mmol) y yoduro de potasio (230 mg, 1.38 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a 50-60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol = 80/1) y se recristalizó a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para dar el compuesto del título (115 mg, 47%) como cristales amarillo pálido. M XH (CDC13) : d 2.11 (3H, s) , 2.45-2.6 (2H, m) , 2.70 (3H, s) , 2.75 (3H, s) , 3.1-3.25 (211, m) , 3.80 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.36 (2H, brs) , 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.6 (7H, m) , 7.65 (1H, s) , 7.85-7.95 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m) . IR (KBr) : 1715, 1669, 1530, 1462, 1333, 1146, 1032, 781 cm-l. Análisis elemental para C32H33F2 706S2 0.3H2O Calculado.: C, 53.44; H, 4.71; N, 13.63. Encontrado: C, 53.76; H, 4.75; N, 13.21. p.f. 185-187°C Ejemplo 3 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-dífluorobencil ) -5- ( (metil (2- (2-oxo-l-pirrolidinil) etil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2 -piridinil) -1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 14 de Referencia (200 mg, 0.346 mmol) y 1- (2 -hidroxietil) -2-pirrolidona (0.25 g, 1.903 mmol) da el compuesto del título (97 mg, 41%) como cristales incoloros. RM ½ (CDC13) : d 1.7-1.85 (2H, m) , 2.17 (3H, s) , 2.15-2.3 (2H, m) , 2.5-2.6 (2H, m) , 3.15 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.2-3.4 (2H, m) , 3.76 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.36 (2H, brs) , 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.2-7.7 (8H, m) , 7.85-7.95 (1H, m) , 8.65-8.75 (1H, m) . IR (KBr) : 1715, 1672, 1526, 1464, 1329, 1032, 783 cnf1. Análisis elemental para C3 H33F2 705S "0.5H2O Calculado: C, 58.44; H, 4.90; N, 14.03. Encontrado: C, 58.75; H, 4.98; N, 13.71. p.f. 199-201°C.

Ejemplo 4 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1, 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) metoxiurea El compuesto obtenido en el Ejemplo 14 de Referencia (150 mg, 0.259 mmol) se disolvió en DMF (4 mi) y se adicionaron a esto N,N-diisopropiletilamina (0.20 mi, 1.14 mmol) y clorhidrato de 2-clorometilpiridina (85 mg, 0.518 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se combina con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol - 40/1), y se recristalizó a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para dar el compuesto del título (70 mg, 40%) como cristales amarillo pálido. RM ¾ (CDC13) : d 2.10 (3H, s) , 3.70 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 5.34 (2H, brs) , 6/85-7.7 (14H, m) , 7.85-7.95 (1H, m) , 8.4-8.5 (1H, m) , 8.65-8.75 (1H, m) .

IR (KBr) : 1717, 1672, 1526, 1464, 1331, 1236, 1036, 772 cm"1 Análisis elemental para C3 H29F2 704S ·0.3 H20 Calculado: C, 62.36; H, 4.58; N, 12.47. Encontrado: C; 62.22; H, 4.32; N, 12.57. p.f. 165-167°C.

Ejemplo 5 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) - l-(2,6-difluorobencil) -3- (2 -hidroxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Se adicionaron etildiisopropilamina (0.56 mi, 3.2 mmol) y cianofosfato de dietilo (0.46 mi, 3 mmol) a una solución de ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N-(2,6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico (1.28 g, 2 mmol) y 2-aminoetanol (183 mg, 3 mmol) en D F (12 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias . La mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice-NH (Fuji Silysia Chemical) (eluyente: acetato de etilo/metanol = 80/1) para dar una amida. La amida obtenida se disolvió en metanol (20 mi) , y se adicionó a esto metóxido de sodio (589 mg, 10.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50-60°C durante 3 horas, se concentró bajo presión reducida, se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) y se cristalizó a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para dar el compuesto del título (511 mg, 74%) como cristales incoloros. RM aH (CDC13) : d 2.04 (3H, s) , 2.5-2.65 (1H, m) , 3.58 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.91 (2H, s) , 3.9-4.0 (2H, m) , 4.37 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.1-7.4 (7H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.66 (2H, d, J = 8-6 Hz) , 7.6-7.7 (1H, m) . IR (KBr) : 1711, 1649, 1535, 1470, 1323, 1236, 1028, 785 cm-1. Análisis elemental para C32H31F2 505S 0.5H20 Calculado: C, 59.62; H, 5.00; N, 10.86. Encontrado: C, 59.75; H, 4.81; N, 10.93.

Ej emplo 6 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (raetil) amino) metil) - l-(2,6-difluorobencil) -2 , 4-dioxo-3- (2- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) etil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea (1) Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2,6-difluorobencil) -2 , 4-dioxo-3- (2- (1H-1 , 2 , 3 -triazol-l-il) etil) -1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea (2) La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 (450 mg, 0.708 mmol) dio un mesilato. Una solución del mesilato obtenido, 1 , 2 , 3-triazol (148 mg, 2.12 mmol) y carbonato de potasio (294 mg, 2.12 mmol) en DMF (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y a 50-60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar la forma de 2-ilo del compuesto del título (243 mg, 50%) como compuesto amorfo blanco. Por otra parte, el residuo se recristalizó a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para dar la forma de 1-ilo del compuesto del título (177 mg, 36%) como cristales incoloros. Forma de 2-ilo (1) R N ¾ (CDC13) : d 2.04 (3H, s) , 3.51 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.86 (2H, s) , 4.57 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.81 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 5.28 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 7.15-7.35 (6H, m) , 7.46 (2H, s) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.62 (1H, s) , 7.70 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.75 (1H, s) . IR (KBr) : 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1034, 786 cm-1. Forma de 1-ilo (2) RMN ¾ (CDCI3) : d 2.02 (3H, s) , 3.52 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.85 (2H, s) , 4.58 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 4.78 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 5.30 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.15-7.4 (7H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.55-7.65 (2H, m) , 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz) . I (KBr) : 1709, 1659, 1526,. 1472, 1319, 1028, 799 cm_1. Análisis elemental para C3 H32F2N8O4S -0.8¾? Calculado: C, 58.24; H, 4.83; N, 15.98. Encontrado: C, 58.48; H, 4.89; N, 15.65.

Ej emplo 7 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2,6 difluorobencil) -2,4-dioxo-3- {2- (2H-tetrazol-2-il) etil) - 1,2, 3, 4-tetrazolotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' - metoxiurea (1) Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino)metil) -1- (2,6 difluorobencil) -2 , -dioxo-3- (2- (IH-tetrazol-l-il) etil) - 1/2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' - metoxiurea (2) La reacción similar como se describe en el Ejemplo 6 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 de Referencia (636 mg, 1 mmol) y tetrazol (210 mg, 3 mmol) dio forma de 2-ilo del compuesto del titulo (234 mg, 34%) como un compuesto amorfo blanco. Por otra parte, el residuo se convirtió en polvo por éter dietílico para dar la forma de 1-ilo del compuesto del título (34 mg, 5%) como cristales amarillo pálido. Forma de 2-ilo (1) R N ¾ (CDC13) : d 2.02 (3H, s) , 3.51 (2H, s) , 3.83 (5H, s) , 4.6-4.7 (2H, m) , 5.0-5.1 (2H, m) , 5.28 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.2-7.75 (11H, m) , 8.38 (1H, s) . IR ( Br) : 1705, 1663, 1530, 1472, 1323, 1236, 1032, 777 cm"1. Forma de 1-ilo (2) RMN ¾ (CDCI3) : d 6: 2.01 (3H, s) , 3.51 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.8-4.0 (2H, m) , 4.6-4.7 (2H, m) , 4.8-4.9 (2H, m) , 5.30 (2H, s) , 6.65-6.75 (1H, m) , 6.85-7.0 (2H, m) , 7.1-7.7 (11H, m) , 8.68 (1H, s) .

Ejemplo 8 Producción de N- (4- (1 - (2 , 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxietil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidrotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N* -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N- (2 , 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3 -metoxiureido) fenil] tiofen-3-carboxílico (1.21 g, 2 mmol) y 2-aminoetanol (0.18 mi, 3 mmol) para dar el compuesto del título (302 mg, 25%) como un compuesto amorfo amarillo pálido. R N 2H (CDC13) : d: 2.11 (3H, s) , 2.65 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.30 (3H, s) , 3.46 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.82 (5H, s) , 3.9-4.0 (2H, m) , 4.35 (2H, t, J = 5.2 Hz) , 5.34 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.35 (1H, m) , 7.5-7.65' (5H, m) .

Ej emplo 9 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , -dioxo-3- (2- (2H-tetrazol-2-il) etil) - 1,2,3, -tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' - metoxiurea (1) Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2- (1H- etrazol- 1-il) etil) - l,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' - metoxiurea (2) La reacción similar como se describe en el Ejemplo 6 al usar el compuesto obtenido del Ejemplo 8 (250 mg, 0.414 mmol) y tetrazol (145 mg, 2.07 mmol) dio la forma de 2-ilo del compuesto del título (66 mg, 24%) y la forma de 1-ilo (27 mg, 10%) como un compuesto amorfo blanco. Forma de 2-ilo (1) RMM ¾ (CDC13) : d 2.10 (3H, brs) , 2.55-2.65 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.4-3.5 (2H, m) , 3.76 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.62 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 5.02 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 5.27 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.25-7.4 (1H, m) , 7.5-7.65 (5H, m) , 8.43 (1H, s) . Forma de 1-ilo (2) RM ¾ (CDC13) : d 2.07 (3H, s) , 2.55-2.65 (2H, m) , 3.30 (3H, s) , 3.4-3.5 (2H, m) , 3.74 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.55-4.65 (2H, m) , 4.8-4.9 (2H, m) , 5.30 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.5-7.65 (5H, m) , 8.69 (1H, s) .

Ejemplo 10 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) etil ) -1 , 2 , 3 , -tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de Referencia al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 (forma de 1-ilo) (200 mg, 0.291 mmol) dio la forma de de-bencilo (0.11 g, 63%) como polvos incoloros. La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 al usar la forma de de-bencilo (0.11, 0.184 mmol) y 2- (clorometil) metiléter (0.10 mi, 1.104 mmol) dio el compuesto del título (35 mg, 29%) como cristales incoloros. RMN ¾ (CDC13) : d 2.11 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.31 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.78 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.55 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 4.79 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 5.27 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.10 (1H, s) , .2-7.4 (2H, m) , 7.51 (2H, s) , 7.45-7.65 (4H, m) . Análisis elemental para C30H32F2N8O5S Calculado: C, 55.04; H, 4.93; N, 17.12. Encontrado: C, 55.02; H, 4.85; N, 16.83.

Ejemplo 15 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metilamino) metil) -2, 4 -dioxo-3-fenil-1, 2, 3 , 4-tetrahidrotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de referencia al usar 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2 , 3-d] pirimidin- 2 , 4 (1H, 3H) -diona (6.68 g, 10 mmol) dio el compuesto del título (5.52 g, 96%) como polvos blancos . MN ¾ (CDC13) : d 2.35 (3H, s) , 3.76 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.25-7.7 (12H, m) .

Ejemplo 11 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2- (2H-1,2, 3-triazol-2-il) etil) amino) metil) -2, 4-dioxo-3-fenil-1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea (1) Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2- (1H-1,2,3-triazol-l-il) etil) amino)metil) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea (2) Se adicionó carbonato de potasio (1.33 g, 10 mmol) a una solución de 1, 2, 3-triazol (0.46 g, 6.67 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (0.83 mi, 10 mmol) en DMF (5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y 50-60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se combinó con salmuera saturada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un haluro. El compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (700 mg, 1.21 mmol) se disolvió en DMF (12 mi), y se adicionaron a esto N,N-diisopropiletilamina (1.16 mi, 6.67 mmol) y el haluro obtenido anteriormente. La mezcla se agitó a 50-60°C durante 16 horas, se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice- H (eluyente: acetato de etilo) y se recristalizó a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para dar la forma de 2-ilo del compuesto del título (140 mg, 17%) y la forma de 1-ilo (332 mg, 41%) como cristales incoloros Forma de 2-ilo (1) RMN ¾ (CDC13) : d 2.23 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.78 (2H, s)-, 3.82 (3H, s) , 4.45 (2l{, t, J = 6.3 Hz) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.11 (1H, s) , 7.2-7.6 (12H, m) . IR (KBr) : 1715, 1671, 1530, 1470, 1331, 1236, 1032, 822, 735 cm-1. Análisis elemental para C33H3oF2N804S ·0.3¾? Calculado: C, 58.45; H, 4.55; N, 16.52. Encontrado: C, 58.75; H, 4.27;· N, 16.20. p.f. 166-168 °C. Forma de 1-ilo (2) RMN XH (CDCI3) : d 2.14 (3H, s) , 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.80 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.39 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.55 (11H, m) , 7.63 (1H, s) . IR (KBr) : 1719, 1672, 1526, 1470, 1236, 1231, 1028, 824, 733 cm- . Análisis elemental para C33H3oF2N804S 0.4¾O Calculado: C, 58.30; H, 4.57; N, 16.48. Encontrado: C, 58.53; H, 4.50; N, 16.29. p.f. 194-196°C.

Ejemplo 12 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2-piridinil) etil) mino)metil) -2 , -dioxo-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (350 mg, 0.606 mmol) y 2- (2 -hidroxietil) iridina (0.45 g, 3.64 mmol) dio el compuesto del título (233 mg, 56%) como cristales incoloros. RMN ¾ (CDC13) : d 2.20 (3H, s) , 2.85 (4H, s) , 3.82 (5H, s) , 5.37 (2H, S) , 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 6.95-7.1 (2H, m) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.55 (11H, m) , 7.60 (1H, s) , 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz) . IR (KBr) : 1717, 1667, 1530, 1470, 1331, 1236, 1030, 735 era-1. Análisis elemental para C36H32F2 60S Calculado. : C, 63.33; H, 4.72; N, 12.31.

Encontrado : C, 63.17; H, 4.56; N, 12.31. p.f. 159-160°C.

Ejemplo 13 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2-piridinil) etil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1, 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (350 mg, 0.606 mmol) y clorhidrato de 4- (2-hidroxietil) piridina (0.58 g, 3.64 mmol) dio el compuesto del título (166 mg, 40%) como cristales incoloros. RM ¾ (CDC13) : d 2.18 (3H, s) , 2.68 (4H, s) , 3.83 (5H, s) , 5.37 (211, s) , 6.85-7.0 (5H, m) , 7.16 (1H, s) , 7.2-7.65 (10H, m) , 8.35-8.4 (2H, m) . IR ( Br) : 1715, 1667, 1532, 1470, 735 cm"1. Análisis elemental para C36H32F2 60S .0.1 H20 Calculado: C, 63.16; H, 4.74; N, 12.28.

Encontrado : C, 62.91; H, 4.68; N, 12.26. p.f. 194-196°C.

Ejemplo 14 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3 -fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxi rea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de referencia (350 mg, 0.606 mmol) y clorhidrato de 2-clorometilpiridina (149 mg, 0.908 mmol) dio el compuesto del título (297 mg, 73%) como cristales incoloros. RMN ¾ (CDC13) : d 2.10 (3H, s) , 3.71 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.99 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.0-7.1 (1H, m) , 7.15 (1H, s) , 7.2-7.35 (4H, m) , 7.4-7.65 (9H, m) , 8.4-8.5 (1H, m) . IR (KBr) : 1715, 1667, 1532, 1472, 735 Cltl"1. Análisis elemental para C35H3oF2 604S ·0.5?2? Calculado: C, 62.03; H, 4.61; N, 12.40. Encontrado: C, 62.13; H, 4.59; N, 12.47. p.f. 181-182°C.

Ejemplo 16 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2,6-difluorobencil) -2, -dioxo-3- (4-fluorofenil) -1, 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) — ' -metoxiu ea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N- (2, 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico (2.87 g, 4.449 mmol) y 4-fluoroanilina (0.64 mi, 6,735 mmol) , dio el compuesto del título (2.71 g, 88%) como polvos amarillos pálido . R ¾ (CDC13) : d 2.05 (3H, s) , 3.56 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.89 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.1-7.35 (11H, ra) , 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.63 (1H, s) , 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz) .

Análisis elemental para C36H30F3N5O4S 0.5¾O Calculado.: C, 62.24; H, 4.50; N, 10.08. Encontrado: C, 62.43; H, 4.21; N, 9.84.

Ejemplo 17 de Referencia ¦Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (4- fluorofenil) -5- ( (metilamino) metil) - , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidrotieno [2,3- d] pirimidin-6-il) fenil) - " - metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de Referencia al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 16 de Referencia (2.50 g, 3.65 mmol) dio el compuesto del título (1.85 g, 85%) como polvos blancos. RM ¾ (CDC13) : d 2.37 (3H, s) , 3.76 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 6.85-7.0 (1H, brs) , 7.15-7.35 (6H, m) , 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.63 (1H, s) .

Ejemplo 15 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (4-fluorofenil) - 5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino) metil) -2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se descrien en el Ejemplo 4 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 17 de Referencia (150 mg, 0.25 mmol) y clorhidrato de 2-clorometilpiridina (85 mg, 0.52 mmol) dio el compuesto del título (105 mg, 61%) como cristales incoloros. RMM ¾ (CDC13) : d 2.10 (3H, s) , 3.71 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.97 (2H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.0-7.7 (14H, m) , 8.4-8.5 (1H, m) . IR (KBr) : 1723, 1665, 1532, 1510, 1474, 1236, 1032, 761 cm-1. Análisis elemental para C35H29F3Ns04S 0.7H20 Calculado: C, 60.11; H, 4.38; N, 12.02. Encontrado: C, 59.76; H, 4.03; N, 11.71. p.f. 183-185°C.

Ejemplo 16 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-fluorofenil) -5- ( (metil (2- (2-piridinil) etil) amino) metil) -2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , -1et ahidrotieno [2 , 3 -d]pirimidin-6-il) feni1) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 17 de Referencia (150 mg, 0.25 mmol) y 2- (2-hidroxietil) piridina (0.19 g, 1.512 mmol) dio el compuesto del título (100 mg, 57%) como cristales incoloros. RMN ¾ (CDC13) d: 2.19 (3H, s) , 2.85 (4H, s) , 3.82 (5H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.9-7.55 (13H, m) , 7.60 (1H, s) , 8.4-8.45 (1H, m) . IR (KBr) : 1723, 1665, 1534, 1510, 1474, 1464, 1238, 1034, 762 cm"1. Análisis elemental para C36H31F3 604S ·0.5¾? Calculado: C, 60.92; H, 4.54; N, 11.84. Encontrado: C, 61.12; H, 4.63; N, 11.78. p.f. 185-187°C.

Ejemplo 17 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2- (2-piridinil) etil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2-piridinil) -l,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 14 de Referencia (150 mg, 0.259 mmol) y 2- (2 -hidroxietil) piridina (0.18 g, 1.425 mmol) dio el compuesto del título (83 mg, 47%) como cristales amarillo pálido. RM ¾ (CDC13) : d 2.21 (3H, s) , 2.8-2.9 (4H, m) , 3.82 (5H, s) , 5.34 (2H, brs) , 6.85-7.75 (13H, m) , 7.60 (1H, s) , 7.85-7.95 (1H, m) , 8.4-8.5 (1H, m) , 8.65-8.75 (1H, m) . IR (KBr) : 1715, 1671, 1530, 1458, 1329, 1032, 781 cm-1. p.f. 194-196°C.

Ejemplo 18 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (3-piridinilmetil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1 , 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (150 mg, 0.26 mmol) y clorhidrato de 3-clorometilpiridina (85 mg, 0.52 mmol) dio el compuesto del título (117 mg, 67%) como cristales incoloros. RMN ¾ (CDC13) : d 2.04 (3H, s) , 3.58 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.92 (2H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.05-7.7 (14H, m) , 8.35-8.45 (2H, m) . IR (KBr) : 1713, 1669, 1532, 1464, 1329, 1238, 1032, 787 cm-1. Análisis elemental para C35H3oF2 604S 0.3H20 Calculado: C, 62.36; H, 4.58; N, 12.47. Encontrado : C, 62.22; H, 4.32; N, 12.57. p.f. 184-185°C.

Ejemplo 19 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( ( (6- (hidroximetil) -2-piridinil) metil) (metil) amino) metil) -2,4-dioxo-3-fenil-1 , 2,3, 4-tetrah.idrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (150 mg, 0.26 mmol) y 6-bromometil-2-piridinametanol (105 mg, 0.52 mmol) dio el compuesto del título (155 mg, 63%) como cristales incoloros. RMN ¾ (CDC13) : d 2.13 (311, s) , 3.72 (211, s) , 3.83 (3H, s) , 3.97 (2H, S) , 4.05-4.1 (1H, m) , 4.65-4.75 (2H, m) , 5.37 (2H, s) , 6.93 (211, t, J = 8.2 Hz) , 6.9-7.05 (111, m) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7.2-7.7 (1211, m) . IR (KBr) '' 1713, 1669, 1534, 1472, 1032, 789, 735 cm"1. Análisis elemental para C36H32F2 605S ·1.1¾0 Calculado: C, 60.17; H, 4.80; N, 11.70. Encontrado : C, 60.02; H, 4.70; N, 11.53.

Ejemplo 20 Producción de 6- ( ( ( (1- (2 , 6-difluorobencil) -6- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -2 , 4-dioxo-3 -fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d]pirimidin-5-il) metil) (metil) amino) metil) nicotinato de metilo La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (280 mg, 0.485 mmol) y 6- (bromometil) nicotinato de metilo (0.19 g, 0.825 mmol) dio el compuesto del título (267 mg, 76%) como cristales incoloros. RMM XE (CDC13) : d 2.09 (3H, s) , 3.76 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 3.99 (2H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.26 (1H, s) , 7.2-7.6 (11H, m) , 7.64 (1H, s) , 8.05-8.15 (1H, m) , 9.0-9.05 (1H, s) . IR (KBr) : 1732, 1715, 1669, 1526, 1470, 1296, 1032, 789, 735 cm"1. Análisis elemental para C37H32F2 606S Calculado. : C, 61.15; H, 4.44; N, 11.56. Encontrado : C, 60.96; H, 4.47; N, 11.52.

Ejemplo 21 Producción de 6- ( ( ( (1- (2 , 6-difluorobencil) -6- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3, -tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-5-il) metil) (metil) amino) metil) -N-metilnicotinamida Se adicionaron gota a gota etildiisopropilamina (0.48 mi, 2.76 mmol) y una solución de cloruro de dimetilaluminio en hexano (0.98 M, 1.69 mi, 1.656 mmol) a una solución de metilamina (2M en THF) (1.38 mi, 2.76 mmol) en diclorometano (4 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 20 (200 mg, 0.275 mmol) en diclorometano (14 mi) se adicionó a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días . La mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido, de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice-NH (Fuji Silysia Chemical) (eluyente: acetato de etilo/metanol = 40/1) y se recristalizó a partir de diclorometano/metanol/éter dietllico para dar el compuesto del txtulo (68 mg, 34%) como cristales incoloros. RM ½ (CDC13) : d 2.21 (3H, s) , 3.00 (3H, d, J = 4.6 Hz) , 3.74 (2H, s) , 3.84 (3H, s}, 3.92 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.5-6.65 (1H, m) , 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.15-7.6 (12H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.9-8.0 (1H, m) , 8.80-8.85 (1H, m) . IR (KBr) : 1713, 1665, 1534, 1470, 1327, 1032, 735 crrf1. Análisis elemental para C37H33F2 7OsS ·1.6¾0 Calculado: C, 58.89; H, 4.84; N, 12.99. Encontrado: C, 59.12; H, 5.06; N, 12.66 Ejemplo 22 Producción de 6- ( ( ( (1- (2 , 6-difluorobencil) -6- (4- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -2, 4~dioxo-3-fenil-1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-5-il) metil) (metil) amino) metil) -2-piridinocarboxilato de etilo La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (578 mg, 1 mmol) y 6-hidroximetil-2-piridinocarboxilato de etilo (797 mg, 4.4 mmol) da el compuesto del titulo (590 mg, 80 %) como cristales incoloros . RMN ¾ (CDC13) d: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.10 (3H, s) , 3.79 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.01 (2H, s) , 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.2-7.7 (13H, m) , 7.88 (1H, d, J = 7.4 Hz) . IR (KBr) : 1717, 1667, 1530, 1464, 1310, 1236, 1032, 747 cm-1. Análisis Elemental para C38H34F2 606S Calculado: C, 61.61; H, 4.63; N, 11.34. Encontrado: C, 61.39; H, 4.65; N, 11.17.

Ejemplo 23 Producción de 6- ( ( ( (1- (2 , 6-difluorobencil) -6- (4- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -2 , 4-dioxo-3 -fenil-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-5-il) metil) (metil) amino) metil) -N-metil-2-piridinocarboxamida La reacción similar como se describe en el Ejemplo 21 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 22 (300 mg, 0.413 mmol) y una solución de metilamina en THF (2 M, 207 mi, 413 mmol) da el compuesto del título (158 mg, 53 %) como cristales incoloros. RMN^H (CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.95 (3H, d, J = 5.2 Hz) , 3.74 (2H, s) , 3.84 (3H, s) , 3.99 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , S .93 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.15-7.7 (13H, m) , 7.9-8.1 (3H, m) . IR (KBr) : 1719, 1663, 1534, 1472, 1331, 1032, 737 era"1. Análisis Elemental para ?37?33?2?7053;?.??20 Calculado: C, 59.75; H, 4.74; N, 13.18. Encontrado: C, 59.60; H, 4.77; N, 13.12.

Ejemplo 24 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2- (1H-imidazol-l-il) etil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1,2,3 , -tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) metoxiurea El compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (289 mg, 0.5 mmol) se disolvió en DMF (30 mi) , y se adicionaron a esto etildiisopropilamina (0.44 mi, 2.5 mmol) y 1-bromo-2-cloroetaño (0.17 mi, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50-60 °C durante 1 hora, se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etil . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar un haluro. Una solución del haluro obtenido, imidazol (177 mg, 2.6 mmol) y carbonato de potasio (72 mg, 0.52 mmol) en DMF (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a 50-60°C durante 1 hora, se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de NH-gel de sílice (Fuji Silysia Chemical) (eluyente: acetato de etilo/metanol 80/1 a 20/1) y se recristalizó a partir de diclorometano/metanol/éter dietílico para dar el compuesto del título (40 mg, 23 %) como cristales incoloros. RMN^H (CDC13) d: 2.17 (3H, s) , 2.6-2.8 (2H, m) , 3.80 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.9-4.0 (2H, m) , 5.38 (2H, s) , 6.78 (1H, s) , 6.85-7.0 (3H, m) , 7.2-7.6 (12H, m) , 7.71 (1H, s) .

Ejemplo 25 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2- (2- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-l-il) etil) (metil) amino)metil) -2,4-dioxo-3 -fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 24 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (289 mg, 0.5 mmol) y 2- (2 -hidroxietil) imidazol (292 mg, 2.6 mmol) dio el compuesto del titulo (19 mg, 10 %) como cristales incoloros . Rffl ¾ (CDC13) d: 1.9-2.1 (2H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.6-2.8 (4H, m) , 3.78 (2H, s) , 3.83 (2H, s) , 3.9-4.0 (2H, ra), 5.38 (2H, s) , 6.70 (1H, s) , 6.80 (1H, s) , 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.2-7.6 (11H, m) , 7.73 (1H, s) .

Ejemplo 26 Producción de 2- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -6- (4- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -5- ( (metil (2-piridínilmetil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-l , 4-dihidrotieno- [2,3-d] irimidin-3 (2H) -il)fenoxi) -N-metilacetamida La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 para usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 de Referencia (320 mg, 0.5 mmol) y 4-aminofenoxi-N-metilacetamida (135 mg, 0.75 mmol) dio el compuesto del título (192 mg, 51 %) como cristales incoloros. RMN XH (CDCI3) d: 2.09 (3H, s) , 2.93 (3H, d, J = 4.8 Hz) , 3.72 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.97 (2H, s) , 4.55 (2H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.55-6.65 (1H, m) , 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.0-7.65 (14H, m) , 8.44 (1H, d, J = 6.0 Hz) . IR ( Br) : 1721, 1669, 1532, 1472, 1236, 1032, 764 cm-1. Análisis Elemental para C3sa3sF2N7OeS ·0.5?2? Calculado: C, 59.68; H, 4.74 ; N, 12.82. Encontrado: C, 59.51; H, 4.66; N, 12.68.

Ejemplo 27 Producción de 2- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -6- (4- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino)metil) -2 , 4-dioxo-l , 4-dihidrotieno [2,3-d] irimidin-3 (2H) -il) -N-etilacetamida La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 de referencia (320 mg, 0.5 mmol) y 4 -aminofenil -N-etilacetamida (134 mg, 0.75 mmol) da el compuesto del título (145 mg, 38 %) como cristales amarillo pálido.

N 1H (CDCI3) d: 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.10 (3H, s) , 3.2-3.4 (2H, m) , 3.64 (2H, s) , 3.72 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.98 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 5.45-5.55 (1H, m) , 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.0-7.1 (1H, m) , 7.16 (1H, s) , 7.25-7.7 (12H, m) , 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz) . IR ( Br) : 1721, 1672, 1534, 1470, 1032, 762 cm-1. Análisis Elemental para C39H37F2N7O5S O .5¾0 Calculado: C, 61.41; H, 5.02; N, 12.85. Encontrado: C, 61.44; H, 4.90; N, 12.75.

Ejemplo 28 Producción de 3- (1- (2, 6-difluorobencil) -6- (4- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-1, 4-dihidrotieno [2,3-d] pirimidin-3 (2H) -il) propanato de metilo La reacción similar como se describe en el Ejemplo usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 de Referencia (320 mg, 0.5 mmol) y éster metílico de ß-alanina (115 mg, 0.75 mmol) da el compuesto del título (255 mg, 75 %) como un compuesto amorfo amarillo pálido. RMN-1!! (CDC13) d: 2.10 (3H, s) , 2.65-2.8 (2H, m) , 3.68 (3H, s) , 3.72 (2H, s),3.83 (3H, s) , 3.98 (2H, s) , 4.3-4.5 (2H, m) , 5.31 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 7.0-7.4 (5H, m) , 7.45-7.65 (5H, m) , 8.4-8.5 (1H, m) .

Ejemplo 29 Producción de 3 - (1- (2 , 6-difluorobencil) -6- (4- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-l , -dihidrotieno [2,3-d] pirimidin-3 (2H) -il) -N, N-dimetilpropanamida La reacción similar como se describe en el Ejemplo 21 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 28 (300 mg, 0.413 mmol) y una solución de dimetilamina en THF (2M) (1.63 mi, 3.26 mmol) da el compuesto del título (73 mg, 33 %) como polvos amarillo pálido.

RMN^H (CDCI3) d: 2.09 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 7.8 Hz) , 2.94 (3H, s) , 3.02 (3H, s) , 3.73 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.07 (2H, s) , 4.40 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 5.33 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.0-7.35 (5H, m) , 7.5-7.65 (5H, m) , 8.45 (1H, d, J = 4.0 Hz). IR (KBr) : 1703, 1659, 1530, 1472, 1321, 1034, 779 cirf1. Análisis Elemental para e3 H35F2N705S-l .0¾O Calculado: C, 57.54; H, 5.25; N, 13.81. Encontrado: C, 57.56; H, 5.05; N, 13.59.

Ejemplo 30 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4- hidroxiciclohexil) -5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino) metil) - 2 ,4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6- il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 28 (320 mg, 0.5 mmol) y 4-amino exanol (86 mg, 0.75 mmol) da el compuesto del título (154 mg, 45 8%) como cristales incoloros . R N ½ (CDC13) d: 1.4-1.8 (4H, m) , 2.0-2.1 (2H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.55-2.75 (2H, m) , 3.73 (2H, s) , 3.7-3.8 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.98 (2H, s) , 4.9-5.1 (1H, brm) , 5.29 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.0-7.4 (7H, m) , 7.45-7.65 (5H, m) , 8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz) . IR ( Br) : 1705, 1659, 1530, 1470, 1312, 1236, 1069, 1034, 783 cm-1. Análisis Elemental para C35H3eF2 605S-l .5¾0 Calculado: C, 58.57; H, 5.48; N, 11.71. Encontrado: C, 58.65; H, 5.35; N, 11.64.

Ejemplo 31 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2- (2H tetrazol-2-il) etil) aminometil) ) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1, 2-, 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea (1) Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2- (1H-tetrazol-l-il) etil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1, 2 ,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Se adicionó carbonato de- potasio (2.075 g, 15 mmol) a una solución de tetrazol (0.70 g, 10 mmol) y 1-bromo-2 -cloroetano (1.25 mi, 15 mmol) en DMF (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se combinó con salmuera saturada y se extrajo dos veces con acetato de etilo. El extracto combinado sé secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar un haluro (4.23 g incluyendo DMF) . Se adicionaron N,N-diisopropiletilamina (1.16 mi, 6.67 mmol) y el haluro obtenido anteriormente a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (578 mg, 1 mmol) en DMF (10 mi), y la mezcla se agitó a 60-70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se combinó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 9/1) y se recristalizó de diclorometano/metanol/éter dietílico para dar la forma de 2-ilo del compuesto del título (80 mg, 12 %) y la forma de 1-ilo (38 mg, 57 %) como cristales incoloros, forma de 2-ilo (1) MN^H (CDC13) d: 2.25 (3H, s) , 3.04 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.78 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.66 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 5.38 (2H, s) , 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.2-7.6 (1H, m) , 7.64 (1H, s) , 8.30 (1H, s) . IR (KBr) : 1713, 1669, 1530, 1470, 1325, 1032, 735 cm"1. Análisis Elemental para C32H29F2 9O4S ?.5?20 Calculado: C, 56.30; H, 4.43; N, 18.46. Encontrado: C, 56.18; H, 4.42; N, 18.19. forma 1-ilo (2) RMN-^-H (CDCI3) d: 2.02 (3H s) , 2.7-2.8 (2H, m) , 3.78 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.4-4.5 (2H, m) , 5.38 (2H, s) , 6. S2 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.25-7.65 (1H, m) , 7.66 (1H, s) . IR (KBr) : 1713, 1669, 1530, 1470, 1327, 1236, 1032, 735 cm-1. Análisis Elemental para C32H29F2N904S- 0.5¾0 Calculado: C, 56.30; H, 4.43; N, 18.46. Encontrado: C, 56.54; H, 4.30; N, 18.27.

Ejemplo 32 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3 hidroxietil) -5- ( (metil (2-piridinilmetil) amino) metil) -2,4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 de Referencia (410 mg, 064 mmol) y 2-aminoetanol (0.06 mi, 0.96 mmol) da el compuesto del título (76 mg, 19 %) como cristales incoloros. RMN-1!! (CDC13) d: 2.22 (3H, s) , 3.3-3.5 (1H, br) , 3.78 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.9-4.05 (2H, m) , 3.99 (2H, s) , 4.35-4.4 (2H, m) , 5.27 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 6.9-7.1 (1H, m) , 7.15 (1H, s) , 7.2-7.65 (8H, m) , 8.35-8.4 (1H, m) . IR (KBr) : 1709, 1649, 1470, 1323, 1030, 787 cm-1.

Análisis Elemental para C3iH3oF2 s05S"0.5¾0 Calculado: C, 57.67; H, 4.84; N, 13.02. Encontrado: C, 57.77 ; H, 4.90; N, 12.82.

E emplo 33 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (3-oxo-l-pirrolidinil) propil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1,2, 3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 ' de Referencia (404 mg, 0.7 mmol) y 1- (3-hidroxipropil) -2-pirrolidona (0.55 g, 3.85 mmol) da el compuesto del título (322 mg, 66 %) como cristales incoloros. RM -¾ (CDC13) d: 1.5-1.7 (2H, m) , 1.8-2.0 (2H, m) , 2.05 (3Hr s) , 2.25-2.45 (4H, m) , 3.15 (2H, t , J = 7.8 Hz) , 3.23 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.76 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.2-7.6 (10H, m) , 7.67 (1H, s) . IR ( Br) : 1715, 1671, 1532, 1470, 1327, 1032, 735 cirf1. Análisis Elemental para C36H36F2 s05S'l .0H2O Calculado: C, 59.99; H, 5.31; N, 11.66. Encontrado: C, 60.21; H, 5.18; N, 11.74. p.f. 128-129°C Ejemplo 34 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (2- oxo-l-pirrolidinil) etil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3 -fenil- 1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d) pirimidin-6-il) fenil) -N' - metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (404 mg, 0.7 mmol) y 1- (3-hidroxietil) -2- pirrolidona (0.50 g, 3.85 mmol) da el compuesto del título (290 mg, 60 %) como cristales incoloros. RM ¾ (CDC13) d: 1.7-1.85 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.21 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 2.54 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.29 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.77 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.38 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.25-7.7 (11H, m) -IR ( Br) : 1715, 1672, 1530, 1470, 1323, 1238, 1032, 735 cm"1. Análisis Elemental para C35H34F2N6O5S-0.5H20 Calculado: C, 60.25; H, 5.06; N, 12.04. Encontrado: C, 60.29; H, 5.04; N, 12.13. p.f. 134-136°C Ejemplo 35 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-fluorofenil) -5- ( (metil- (2- (2-oxo-l-pirrolidinil) etil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 17 de Referencia (350 mg, 0.588 mmol) y 1- (3-hidroxietil) -2-pirrolidona (0.50 g, 3.85 mmol) da el compuesto del título (283 mg, 68 %) como cristales amarillo pálido. M -XH (CDC13) d: 1.7-1.9 (2H, m) , 2.15 (3H, s) , 2.15-2.3 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.20 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.29 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.77 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.1-7.35 (6H, m) , 7.5- 7.65 (4H, m) ,· 7.64 (1H, s) . IR ( Br) : 1723, 1667, 1532, 1472, 1236, 1034, 837, 762 era"1. Análisis Elemental para C35H33F3NeO5S-0.5H20 Calculado: C, 58.73; H, 4.79; N, 11.74. Encontrado: C, 58.99; H, 4.98; N, 11.92. P.f. 198-200°C Ejemplo 36 Producción de N- (2- ( ( (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (4-fluorofenil) -6- (4- ( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -2,4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-5-il) metil) (metil) amino) etil) -N-metilmetanosulfonamida La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 17 de Referencia (350 mg, 0.588 mmol) y 2-metilaminoetanol (0.29 g, 3.85 mmol) da el compuesto del título (263 mg, 61 %) como cristales amarillo pálido. RMN-1!. (CDC13) 5: 2.13 (3H, s) , 2.55 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 2.70 (3H, s) , 2.71 (3H, s) , 3.15 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3.81 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.1-7.7 (11H, m) . IR (KBr) : 1725, 1663, 1534, 1474, 1331, 1236, 1142, 1034, 793 era"1. Análisis Elemental para C33H33F3 6O6S2 Calculado: C, 54.24; H, 4.55; N, 11.50. Encontrado: C, 54.10; H, 4.45; N, 11.36. p.f. 218-220°C Ejemplo 37 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil ( ( (2S) -1- (metilsulfonil) -2-pirrolidinil) metil) amino) metil) -2,4-dioxo-3-fenil-1,2,3,4-1etrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (404 mg, 0.7 mmol) y (L) -2-hidroximetilpirrolidina (0.39 g, 3.85 mmol) da el compuesto del título (262 mg, 51 %) como cristales incoloros. RM -^-H (CDC13) d: 1.7-1.85 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.5-2.65 (1H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.15-3.3 (2H, m) , 3.7-3.9 (3H, m) , 3.83 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s) , 7.2-7.7 (11H, m) . IR (KBr) : 1713, 1667, 1528, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 cm- Análisis Elemental para C35H36F2N6O6S2 Calculado: C, 56.90; H, 4.91; N, 11.37. Encontrado: C, 56.55; H, 4.87; N, 11.23 P.f. 195-197°C Ejemplo 38 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-fluorofenil) -5- ( (metil ( ( (2S) -1- (metilsulfonil) -2-pirrolidinil) metil) amino) metil) -2 , -dioxo-l , 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 17 de Referencia (400 mg, 0.672 mmol) y (L) -2-hidroximetilpirrolidina (0.39 g, 3.85 mmol) dio el compuesto del título (222 mg, 44 %) como cristales incoloros. RMN^H (CDC13) d: 1.7-1.85 (4H, m) , 2.09 (3H, s) , 2.25-2.35 (1H, m) , 2.55-2.65 (1H, m) , 2.71 (3H, s) , 3.15-3.3 (2H, m) , 3.65-3.7 (2H, m) , 3.74 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 3.83 (3H, s) , 3.87 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.1-7.35 (5H, m) , 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.62 (1H, s) . IR ( Br) : 1715, 1667, 1530, 1470, 1333, 1236, 1152, 1032, 795 era"1. Análisis Elemental para C35H35F3NsOsS2 Calculado: C, 55.55; H, 4.66; N, 11.10. Encontrado: C, 55.42; H, 4.45; N, 11.01.

P.f. 202-204°C Ejemplo 39 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil ( ( (2R) 1- (metilsulfonil) -2-pirrolidinil) metil) amino) metil) -2,4-dioxo-3 -fenil-1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia (188 mg, 0.325 mmol) y (R)-2-hidroximetilpirrolidina (0.14 g, 1.38 mmol) da el compuesto del título (136 mg, 57 %) como cristales incoloros. RMM-1!! (CDC13) d: 1.7-1.85 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.5-2.65 (1H, m) , 2.72 (3H, s) , 3.15-3.3 (2H, m) , 3.7-3.9 (3H, m) , 3.83 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.2-7.7 (11H, m) . IR (KBr) : 1713, 1665, 1530, 1470, 1333, 1148, 1030, 785 era'1.

Análisis Elemental para C35H3SF2 6O6S2'0.5H20 Calculado: C, 56.21; H, 4.99; N, 11.24. Encontrado: C, 56.29; H, 4.79; N, 11.11. P.f. 208-210°C Ejemplo 40 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2 -metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2 -piridinil) -1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -dipirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Se adicionaron cianofosfato de dietilo (245 mg) y N-etildiisopropilamina (284 µ?) a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (607 mg) y 2-aminopiridina (142 mg) en DMF (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 13 horas . La mezcla de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó toscamente por cromatografía en columna de aminopropil-gel de sílice (Fuji Silysia Chemical). La amina cruda obtenida (350 mg) se disolvió en etanol (25.5 mi), y se adicionó a esto una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (196 mg) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (1 mi) , y el solvente se destiló completamente. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de aminopropil-gel de sílice (45 g, eluyente: acetato de etilo/hexano 7/3 a acetato de etilo) y se recristalizó a partir de THP-etanol para dar el compuesto del título (210 mg) como cristales incoloros. Análisis Elemental para 3iH3oN605SF2 Calculado: C, 58.48; H, 4.75; N, 13.20. Encontrado: C, 58.46; H, 4.68; N, 12.93. RMN-1!. (CDC13) d: 2.15 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (2H, brs) , 5.34 (2H, brs), 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.24-7.40 (4H, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.65 (1H, s) , 7.88 (1H, dt , J = 1.5 Hz, 7.8 Hz) , 8.67-8.69 (1H, m) . IR (KBr) : 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cnf1.

Ejemplo 41 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difl orobencil) -5- ( ( (2-etoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1, 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea A una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 14 de Referencia (251 mg) en DMF (4.3 mi) se adicionaron cloruro de 2-etoxietilo (141 mg) , N-etildiisopropilamina (245 µ?) y yoduro de potasio (107 mg) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se destiló completamente, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de aminopropil-gel de sílice (Fuji Silysia Chemical) (45 g, eluyente: acetato de etilo/hexano = 3/2 a 4/1) y se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (62 mg) como cristales incoloros. Análisis Elemental para C32H32 6O5SF2 ' 0. lAcOEt Calculado: C, 59.01; H, 5.01; N, 12.74. Encontrado: C, 59.11; H, 5.13; N, 12.55. R N-¾ (CDCI3) d: 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz) , 2.15 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.39 (2H, g, J = 6.9 Hz) , 3.44 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.80 (2H, brs) , 3.81 (3H, s) , 5.34 (2H, brs) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.19 (1H, s) , 7.27-7.32 (1H, m) , 7.35-7.41 (2H, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.63 (1H, s) , 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.88 (1H, dt, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz) , 8.68 (1H, dt, J = 0.9 Hz, 4.8 Hz) . IR (KBr) : 1717, 1674, 1591, 1530, 1460, 1329 cm"1.

Ejemplo 42 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (5-fluoro-2 piridinil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Por una manera similar al Ejemplo 40, se obtuvo una amida cruda (270 mg) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia 7 (304 mg) , cianofosfato de dietilo (153 µ?) , 2-amino-5-fluoropiridina (113 mg) y N-etildiisopropilamina (190 µ?) y el compuesto del título (113 mg) reobtuvo de la amida cruda al usar metanol (19 mi) y una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (146 mg) . Análisis Elemental para C31H29 6O5SF3 Calculado: C, 56.87; H, 4.46; N, 12.84. Encontrado: C, 56.69; H, 4.57; N, 12.83. RMN^H (CDCI3) d: 2.13 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.80 (2H, brs) , 3.82 (3H, s) , 5.33 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.19 (1H, s) , 7.28-7.38 (2H, m) , 7.52-7.63 (6H, m) , 8.51 (1H, d, J = 3.0 Hz) . IR ( Br) : 1715, 1674, 1586, 1530, 1462 cm-1.

Example 43 Producción de N- (4- (3- (5-bromo-2-piridinil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (304 mg) , cianofosfato de dietilo (153 µ?) , 2-amino-5-bromopiridina (173 mg) y N-etildiisopropilamina (190 µ?) dio una amida cruda (228 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (14.5 mi) y una solución de metóxido de sodio a 28 % en metanol (112 mg) dio el compuesto del título (113 mg) . Análisis Elemental para C31H29 60sSBrF2' 0.5¾0 Calculado: C, 51.39; H, 4.17; N, 11.60. Encontrado: C, 51.68; H, 4.25; N, 11.53. RM -XH (CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.78 (2H, brs) , 3.80 (3H, s) , 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.27-7.33 (1H, m) , 7.37 (1H, s) , 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.64 (1H, s) , 7.98 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz) , 8.72 (1H, d, J = 2.7 Hz) . IR (KBr) : 2938, 1717, 1674, 1590, 1456 cm-1.

Ejemplo 44 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -3- (5-metil-2-piridinil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (304 mg) , cianofosfato de dietilo (153 µ?) , 2-amino-5-metilpiridina (109 mg) y N-etildiisopropilamina (190 µ?) dio una amida cruda (188 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (13.5 mi), una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (103 mg) dio el compuesto del título (122 mg) . Análisis Elemental para C32H32N6O5SF2 -0.5H20 Calculado: C, 58.26; H, 5.04; N, 12.74. Encontrado: C, 58.55; H, 5.14; N, 12.67. RMN-^ (CDCI3) d: 2.14 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.77 (2H, brs) , 3.80 (3H, s) , 5.26 (1H, brs) , 5.38 (1H, brs) , 6.91 15S (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.23-7.34 (2H, m) , 7.42 (1H, s) , 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.66 (1H, s) , 7.66-7.69 (1H, m) , 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz) . IR (KBr) : 2938, 1717, 1675, 1586, 1530, 14S2 cm"1.

Ejemplo 45 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxi-etil) (metil) amino) metil) -3- (6-metil-2-piridinil) -2 , 4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N1 -metoxiurea La reacción es similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (423 mg) , cianofosfato de dietilo (212 µ?) , 2-amino-6-metilpiridina (151 mg) y N-etildiisopropilamina (265 µ?) dio una amida cruda (242 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (17 mi) una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (131 mg) dio el compuesto del título (145 mg) . Análisis Elemental para C32H32 6O5SF2 '0.5H2O Calculado: C, 58.26; H, 5.04; N, 12.74.

Encontrado: C, 58.39; H, 4.86; N, 12.79. RM ¾ (CDC13) d: 2.15 (3H, s) , 2.60 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.27 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.66-3.94 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 5.15 (1H, d, J = 15.3 Hz) , 5.48 (1H, d, J = 15.3 Hz) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.25 (1H, s) , 7.26-7.35 (1H, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.63 (1H, s) , 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz) . IR (KBr) : 2936, 1715, 1672, 1603, 1530, 1472 era-1.

Ejemplo 46 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3- (3-metoxi-6-metil-2-piridinil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] irimidin-6-il) fenil) -N1 -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de erencia (455 mg) cianofosfato de dietilo (227 µ?) , 2-amino-3-metoxi-6-metilpiridina (208 mg) Y N-etildiisopropilamina (310 µ?) dio una amida cruda (130 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (8.5 mi) , una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (666 mg) dio el compuesto del título (107 mg) . Análisis Elemental para C33H34N606SF2? .5H20 Calculado: C, 57.47; H, 5.11; N, 12.18. . Encontrado: C, 57.54; H, 5.03; N, 12.26. RMN-^H (CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.51 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.40 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.77 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 3.77 (3H, s) , 3.79 (3H, s),-3.86 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 5.40 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.23-7.34 (1H, m) , 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.65 (1H, s) , 7.69 (1H, s) ¦ IR ( Br) : 2938, 1715, 1674, 1589, 1532, 1470 cnf1.

Ejemplo 47 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (3- idroxi~6-metil-2-piridinil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Se produjo una amida cruda (163 mg) al hacer reaccionar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (455 mg) con clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (306 mg) , 1-hidroxibenzotriazol (288 mg) , 2-amino-3-hidroxi-6-metilpiridina (187 mg) y N-etildiisopropilamina (517 µ?) . Adicionalmente, el compuesto del titulo (127 mg) se obtuvo de la amida cruda al usar metanol (11 mi) y una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (85 mg) . Análisis Elemental para C33H34N60sSF2 '¾0 Calculado: 56.13; H, 5.01; N, 12.27. Encontrado: C, 56.03; H, 5.21; N, 12.05. RMN-XH (CDC13) d: 2.11 (3H, s) , 2.48 (3H, s) , 2.51-2.59 (2H, m) , 3.20 (3H, s) , 3.30-3.46 (4H, m) , 3.60 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.79 (3H, s) , 4.05 (1H, d, J = 12.3Hz), 5.21 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 5.31 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 6.88 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.21-7.31 (2H, m) , 7.43-7.51 (4H, m) , 7.69 (1H, s) . IR ( Br) : 2936, 1715, 1669, 1591, 1530, 1472 cm-1.

Ejemplo 48 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3- (3-metoxi-2-piridinil) -2,4-dioxo-1 ,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -IST -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido el Ejemplo 7 de Referencia (455 mg) , cianofosfato de dietilo (285 µ?) , 2-amino-3-metoxipiridina (233 mg) y N-etildiisopropilamina (388 µ?) da una amida cruda (226 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (15.5 mi), una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (120 mg) dio el compuesto del título (115 mg) . Análisis · Elemental para C32H32N6O6SF2"0.5H20 Calculado: C, 56.88; H, 4.92; N, 12.44. Encontrado: C, 56.88; H, 4.96; N, 12.31. RMN-1!. (CDC13) d: 2.20 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.28 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.78 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 3.88 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.23-7.39 (3H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.57 (1H, s) , 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.23-8.27 (1H, m) . IR (KBr) :~ 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 cnf1.

E emplo 49 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (4- (1-hidroxi-1-metiletil) fenil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (1.22 g) , cianofosfato de dietilo (456 µ?) , 4- (1-hidroxi-l-metiletil) anilina (454 mg) y N-etildiisopropilamina (569 µ?) dio una amida cruda (1.12 g) . Adicionalmente, la reacción similar al usar etanol (60 mi) una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (579 mg) del compuesto del titulo (849 mg) .

Calculado: C, 59.82; H, 5.45; N, 9.97. Encontrado: C, 60.09; H, 5.40; N, 10.06. RMN-¾ (CDC13) d: 1.60 (6H, s) , 1.79 (1H, s) , 2.14 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.27 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.82 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.20-7.34 (4H, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.60-7.63 (5H, m) . IR (KBr) : 1713, 1669, 1590, 1532, 1470 cm-1.

Ejemplo 50 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4- (l-hidroxi-l-metiletil) fenil) -2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar ácido 4- (N-bencilmetilaminometil) -2- [N- (2, 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico (470 mg) , cianofosfato de dietilo (167 µ?) , 4- (1-hidroxi-l-metiletil) anilina (166 mg) y N-etildiisopropilamina (209 µ?) dio una amida cruda (422 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar etanol (25.5 mi) y etóxido de sodio (70 mg) dio el compuesto del título (113 mg) . Análisis Elemental para C35SH37N505SF2 Calculado: C, 64.54; H, 5.14; -N, 9.65. Encontrado: C, 64.46; H, 5.05; N, 9.70. RM ^H (CDCI3) d: 1.62 (6H, s) , 1.77 (1H, s) , 2.05 (3H, s) , 3.56 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.90 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.14-7.38 (9H, m) , 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.62. (1H, s) , 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz) . IR (KBr) : 1713, 1669, 1590, 1530, 1470 cnf1.

Ejemplo 51 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3 - (4- (1-metoxi-l-metiletil) fenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido del Ejemplo 7 de Referencia (364 mg) , cianofosfato.de dietilo (136 µ?) , 4- (1-metoxi-l-metiletil) anilina (149 mg) y N-etildiisopropilamina (171 µ?) dio una amida cruda (292 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar etanol (19 mi) , una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (146 mg) dio el compuesto del título (146 mg) . Análisis Elemental para C36H39N506SF2 Calculado: C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89. Encontrado: C, 60.97; H, 5.54; N, 9.92. RM -^ (CDC13) d: 1.55 (6H, s) , 2.15 (3H, s) , 2.64 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.11 (3H, s) , 3.27 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.83 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.24-7.36 (4H, m) , 7.51-7.63 (6H, m) . IR (KBr) : 1715, 1674, 1590, 1532, 1464, 1327 era"1.

Ejemplo 52 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2, 3-d) pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (455 mg) , cianofosfato de dietilo (228 µ?) , clorhidrato de 2-amino-l-metil-lH-imidazol (214 mg) y N-etildiisopropilamina (586 µ?) dio una amida cruda (48 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (3.3 mi) una solución de metoxido de sodio al 28 % en metanol (25 mg) dio el compuesto del título (17 mg) . RMN-1!. (CDC13) d: 2.15 (3H, s) , 2.61 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.90 Hz) , 3.27 (3H, s) , 3.40 (2H, dt, J = 1.8 Hz, 6.0 Hz) , 3.53 (3H, s) , 3.75 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (1H, d,J = 12.3 Hz) , 5.12 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 5.57 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.14 (1H d, J = 1.5 Hz) , 7.28 (1H, s) , 7.25-7.34 (1H, m) , 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.70 (1H, s) . IR (KBr) : 1725, 1682, 1590, 1530, 1470 cm'1.

Ejemplo 53 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3- (3-metilbutil) -2 , 4-dioxo-1,2,3 , -tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N1 -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (455 mg) , cianofosfato de dietilo (228 µ?) isoamilamida (139 mg) y N-etildiisopropilamina (310 µ?) dio una amida cruda (102 mg) . Adicionalmente, la agitación con metanol (7 mi) , una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (55 mg) a 55°C durante 20 horas y el tratamiento similar dio un compuesto del título (80 mg) . 7Análisis Elemental para C31H37N505SF2 Calculado: C, 59.13; H, 5.92; N, 11.12. Encontrado: C, 58.97; H, 5.99; N, 10.90. RM -aH (CDC13) d: 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz) , 1.52-1.58 (2H, m) , 1.64-1.71 (1H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.30 (3H, s) , 3.45 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.85 (2H, s) , 4.04-4.09 (2H, m) , 5.33 (2H, s) , 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.24-7.35 (1H, m) , 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s) . -IR (KBr) : 2959, 1705, 1659, 1590, 1531, 1472 cnf1.

Ejemplo 54 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (2-metoxietil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -2 , -dioxo-l , 2 , 3, 4-tet ) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 (455 mg) , cianofosfato de dietilo (228 µ?) , 2-metoxietilamina (120 mg) y N-etildiisopropilamina (310 µ?) dio una amida cruda (266 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (19.6 mi), una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (152 mg). dio el compuesto del título (140 mg) . Análisis elemental para C29H33 5O6SF2 Calculado: C, 56.39; H, 5.39; N, 11.34.

Encontrado: C, 56.40; H, 5.35; N, 11.15. RM ^H (CDC13) d: 2.14 (3H, s) , 2.65 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.30 (3H, s) , 3.36 (3H, s) , 3.45 (2H, t; J = 5.9 Hz) , 3.66 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.84 (2H, s) , 4.30 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 5.33 (2H, s) , 6.90 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.24-7.34 (1H, m) , 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, m) . IR (KBr) : 2936, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cnf1.

Ejemplo 55 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (2-etoxietil) -5- ( ( (2-tnetoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-l, 2 ,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (455 mg) , cianofosfato de dietilo (228 µ?) , 2-etoxietilamina (143 mg) y N-etildiisopropilamina (310 µ?) dio una amida cruda (259 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (18.7 mi) una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (144 mg) dio el compuesto del titulo (193 mg) . Análisis elemental para C3oH35 s06SF2 Calculado: C, 57.04; H, 5.58; N, 11.09. Encontrado: C, 57.01; H, 5.66; N, 10.93. RMN-¾ (CDC13) d: 1.15 (3H, t, J = 6.9 Ez), 2.14 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.30 (3H, s) , 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.54 (2H, q, J = 6.9 Hz) , 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.81 (3H, s), 3.84 (2H, s) , 4.29 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 5.32 (2H, S) , 6.89 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.23-7.34 (1H, m) , 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.60 (1H, m) . IR (KBr) : 2975, 1705, 1663, 1590, 1532, 1472 cm"1.

Ejemplo 56 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3 -isopropil-5-( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (455 mg) , cianofosfato de dietilo (228 µ?) , isopropilamina (95 mg) y N-etildiisopropilamina (310 µ?) dio una amida cruda (306 mg) . Adicionalmente, la agitación con metanol (23.2 mi) y una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (179 mg) a 60°C durante 17 horas y el tratamiento similar dio el compuesto del título (192 mg) . Análisis Elemental para C29H33N5O5SF2 Calculado: C, 57.89; H, 5.53; N, 11.64. Encontrado: C, 57.98; H, 5.49; N, 11.72. RMN^H (CDCI3) d: 1.52 (6H, d, J = 6.9 Hz) , 2.13 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.31 (3H, s) , 3.46 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.84 (2H, s) , 5.31 (2H, s) , 5.34 (1H, m) , 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.24-7.35 (1H, m) , 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.60 (1H, m) . · - IR (KBr) : 2973, 1703, 1659, 1590, 1534, 1472 citi-1.

Ejemplo 57 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3- (6-metoxi-3 -piridazinil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (455 mg) , cianofosfato de dietilo (285 µ?) , 3-amino-6-cloropiridina (243 mg) y N-etildiisopropilamina (388 µ?) dio una amida (207 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar metanol (14.2 mi) una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (109 mg) del compuesto del título (132 mg) . RMN ¾ (CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.74 (2H, brs) , 3.82 (3H, s) , 4.18 (3H, s) , 5.32 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 7.24 (1H, s) , 7.29-7.35 (1H, m) , 7.41 (2H, d, J = 9.3 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.66 (1H, s) . IR (KBr) ·. 2936, 1717, 1674, 1591, 1530, 1460 cm-1.

Ejemplo 58 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (3-piridazinil) -1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (364 mg) , cianofosfato de dietilo (182 µ?) , clorhidrato de 3-aminopiridazina (158 mg) y N-etildiisopropilamina (414 µ?) dio una amida cruda (55 mg) . Adicionalmente, la reacción similar al usar el metanol (4 mi) una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (30 mg) dio el compuesto del título (15 mg) . R N-1!- (CDC13) d: 2.12 (3H, s) , 2.61 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.39 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.78 (2H, brs) , 3.82 (3H, s) , 5.34 (2H, brs), 6.93 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.26 (1H, s) , 7.29-7.37 (1H, m) , 7.53-7.61 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.69 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz) , 9.28 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz) . IR (KBr) : 2936, 1717, 1674, 1590, 1530, 1470 era"1.

Ejemplo 59 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3 -metoxi-2 , 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (607 mg) , cianofosfato de dietilo (304 µ?) , clorhidrato de o-metilhidroxilamina (334 mg) y N-etildiisopropilamina (1.04 mi) dio un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna de aminopropil-gel de sílice (Fuji Silysia Chemical) para dar el compuesto del título (283 mg) . R N-1!- (CDC13) d: 2.14 (3H, s) , 2.68 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.31 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.83 (2H, s) , 4.06 (3H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.29-7.35 (1H, m) , 7.55 (4H, s) , 7.63 (1H, s).. IR (KBr) : 1725, 1684, 1590, 1530, 1472 era"1.

Ejemplo 60 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3-metil-2 , -dioxo-l , 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-dipirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 40 al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia (607 mg) , cianofosfato de dietilo (304 µ?) , clorhidrato de metilamina (270 mg) y N-etildiisopropilamina (1.04 mi) dio una amida cruda (133 mg) . Adicionalmente, la agitación con metanol (9.1 mi) y una solución de metóxido de sodio al 28 % en metanol (79 mg) a 60°C durante 17 horas y el tratamiento similar dio al compuesto del título (83 mg) . RMN-1!! (CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.31 (3H, s) , 3.45 (3H, s) , 3.48 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.84 (2H, s) , 5.33 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.17 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m) , 7.55 (4H, s) , 7.62 (1H, s) . IR ( Br) : 1705, 1661, 1590, 1532, 1472 cm-1.

Ejemplo 18 de Referencia Producción de N- (4- (5-clorometil-l- (2 , S-difluorobencil) 1,2,3 , 4-tetrahidro-2, 4-dioxo-3-feniltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea En una solución de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2 , S-difluorobencil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3-feniltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea (7.7 g, 11.53 mmol) en THF (200 mi) que se enfrió con un baño de hielo seco-acetona se adicionó cloroformiato de -cloroetilo (1.7 mi, 11.64 mmol). La temperatura de la mezcla se elevó hasta temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluyente : acetato de etilo/cloroformo; de 1/4 a 1/3) y se recristalizó de cloroformo/éter dietílico, por lo que el compuesto del título (5.66 g, 84 %) se obtuvo como cristales blancos. RM -XH (CDC13) d: 3.83 (3H, s) , 4.84 (2H, s) , 5.27 (2H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.23-7.35 (4H, m) , 7.41-7.66 (8H, m) .

Ejemplo 19 de Referencia Producción de N- (4- (5-clorometil-l- (2 ; 6-difluorobencil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (4-metoxifenil) tieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N"-metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- (N- (2 , 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino) -5- (4- (3-metoxiureido) fenil) tiofeno-3-carboxílico (5.0 g, 7.83 mmol) y p-anisidina (1.93 g, 15.65 mmol) dio N- (4- (5-( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil-N' -metoxiurea (3.39 g, 62 %) como sólidos blancos. La reacción similar como se describe en el Ejemplo 18 de Referencia al usar el compuesto (80 mg, 0.11 mmol) dio el compuesto del título (50 mg, 74 %) como cristales blancos . RMN-^ (CDC13) d: 3.81 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.83 (2H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J= 8.1 Hz) , 7.00 (2H, d, J= 10.2 Hz) , 7.18-7.35 (3H, m) , 7.48-7.65 (5H, m) .

Ejemplo 20 de Referencia Producción de N- (4- (5-clorometil-l- (2 , 6-difluorobencil) ~ l,2,3,4-tetrahidro-2/4-dioxo-3- (4-hidroxiciclohexil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N1 -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- (N- (2, 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino) -5- (4- (3-metoxiureido) fenil) tiofeno-3-carboxílico (10.0 g, 15.65 mmol) y 4-aminociclohexanol (3.61 g, 31.30 mmol) dio N-(4-(5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-hidroxiciclohexil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil-N' -metoxiurea (5.20 g, 48 %) como cristales blancos . La reacción similar como se describe en el Ejemplo 18 de Referencia al usar el compuesto (500 mg, 0.72 mmol) dio el compuesto del título (180 mg, 41 %) como cristales blancos . RMN^H (CDC13) d: 1.41-1.55 (2H, m) , 1.71 (2H, d, J= 11.7 Hz) , 2.07 (2H, d, J = 12.4 Hz) , 2.63 (2H, q, J = 11.1 Hz) , 3.70-3.82 (4H, m) , 4.84 (2H, s) , 4.90-5.06 (1H, m) , 5.29 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.25-7.33 (1H, m) , 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.63 (1H, s) .

Ejemplo 21 de Referencia Producción de N- (4- (5-clorometil-l- (2, 6-difluorobencil) -3- (5-fluoro iridin-2- il) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 4- dioxotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- (N- (2 , 6- difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino) -5- (4- (3-metoxiureido) fenil) tiofeno-3-carboxílico (10.0 g, 15.65 mmol) y 2-amino-5-fluoropiridina (3.51 g, 31.30 mmol) dio N-(4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3-(5-fluoropiridin-2-il) - 2 , 4-dioxo-l , 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil-N' -metoxiurea (3.39 g, 32 %) como sólidos blancos. La reacción similar como se describe en el Ejemplo 18 de Referencia al usar el compuesto (1.0 g, 1.46 mmol) dio el compuesto del titulo (560 mg, 64 %) como sólidos blancos. R N-1!! (CDC13) d: 3.83 (1H, s) , 4.79 (2H, br) , 5.34 (2H, br) , 6.93 (2H, t, J= 8.0 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.29-7.40 (2H, m) , 7.50-7.65 (5H, m) , 8.51 (1H, d, J= 3.0 Hz) .

Ejemplo 22 de Referencia Producción de N- (4- (5-clorometil-l- (2 , 6-difluorobencil) 2 , 3 , -tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (piridin-2-il) tieno [2,3-d]pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 18 de Referencia al usar el compuesto (500 mg, 0.75 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 dio el compuesto del titulo (270 mg, 62 %) como sólidos blancos. RMN-1!! (CDCI3) d: 3.63 (3H, s) , 4.85 (2H, s) , 5.10-5.24 (2H, br) , 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz) , 7.41-7.54 (4H, m) , 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 8.01 (1H, t, J= 8.0 Hz) , 8.30 (1H, s) , 8.59-8.61 (1H, m) , 9.14 (1H, s) , 9.66 (1H, s) .

Ejemplo 23 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (4-hidroxiciclohexil) -5- (metilamino) metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de Referencia al usar N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-hidroxiciclohexil) -2, 4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-te rahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil-N' -metoxiurea (5.20 g, 48 %) obtenida en el Ejemplo 20 de Referencia dio el compuesto del título (5.20 g, 48 %) como cristales blancos. RM ^H (DMDO-dg) d 3.63 (3H, s) , 4.85 (2H, s) , 5.10-5.24 (2H, br), 7.13 (2H, t, J= 8.3 Hz) , 7.41-7.54 (4H, m) , 7.78 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 8.01 (1H, t, J= 8.0 Hz) , 8.30 (1H, s) , 8.59-8.61 (1H, m) , 9.14 (1H, s) , 9.66 (1H, s) .

Ejemplo 24 de Referencia Producción de N- (2-metoxi-l-metiletil) -N-metilamina Una mezcla de una solución de metoxiacetona (2.92 g, 33.14 mmol) y metilamina en THF 2.0 M (100 mi, 200.0 mmol) y una solución de ácido acético (0.5 mi) en THF (100 mi) se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos.

A la mezcla se adicionó borohidruro de triacetoxi-sodio (14.05 g, 66.28 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A la mezcla de reacción se adicionaron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mi) , acetato de etilo (100 mi) y cloruro de bencilcarbonilo (8.48 g, 49.71 mmol) sucesivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla de reacción se distribuyó entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó en salmuera saturada y se seco sobre sulfato de magnesio, y el solvente se destiló completamente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente : acetato de etilo/hexano; de 6/1 a 4/1) para obtener líquido incoloro (4.24 g, 54 %) . Una solución mezclada de líquido incoloro (0.94 g, 3.96 mmol) y paladio al 10 % en carbón (94 mg) en metanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas, y se sometió a filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (220 mg, 54 %) como un líquido amarillo pálido. RM -^ (CDC13) d: 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 2.50 (3H, s) , 2.90-2.99 (1H, m) , 3.29-3.44 (5H, m) .

Ejemplo 25 de Referencia Producción de clorhidrato de N- (4- (5-metilaminometil-l- (2 , 6 difluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3 - (4-metoxifenil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea Una solución mezclada de N-(4-(5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-metoxifenil) -2 , 4-dioxo~l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-S-il) fenil-N' -metoxiurea (2.0 g, 2.87 mmol) sintetizada en el Ejemplo 19 de Referencia, paladio al 10 % en carbón (200 mg) , ácido clorhídrico 1N (3 mi) en etanol (40 mi) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se sometió a filtración y el filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (1.77 g, 96 %) como polvos blancos. R N^H (CDC13) d: 2.73 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.00-4.18 (2H, br) , 5.35 (2H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.90-7.08 (4H, m) , 7.20-7.38 (5H, m) , 7.61 (4H, s) , 7.77 (1H, s) , 7.95 (1H, s) .

Ejemplo 26 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( ( (IR) -1-feniletil (metil) amino) metil) -1- (2, 6-difluorobencil) -1 , 2 , 3 , -tetrahidro-2 , 4-dioxo-3-feniltieno [2,3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Una solución del compuesto (100 mg, 0.17 mmol) obtenida en el Ejemplo 18 de Referencia, (R) - (+) -N-a-dimetilbencilamina (28 mg, 0.21 mmol) y N-etildiisopropilamina (29 mg, 0.22 mmol) en DMF (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: de acetato de etilo/cloroformo (2/3) a cloroformo/metanol (20/1) ) y se recristalizó de cloroformo/éter dietilico para dar el compuesto del título (58 mg, 50 %) como cristales blancos. RM -lH (CDC13) d: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.89 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.82-3.87 (1H, m) , 3.91 (2H, d, J = 4.5 Hz) , 5.35 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.14-7.30 (9H, m) , 7.43-7.61 (8H, m) .

P.f. 192-193°C.

Ejemplo 27 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( (1S) -1-feniletil (metil) amino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo~3-feniltieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (100 mg, 0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 18 de Referencia y (S)-(-)-N-cc-dimetilbencilamina (28 mg, 0.21 mmol) dio el compuesto del título (61 mg, 53 %) como cristales blancos. RM ^H (CDC13) d: 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.89 (3H, s) , 3.82 (3H, S) , 3.82-3.90 (1H, m) , 3.91 (2H, d, J = 4.5 Hz) , 5.35 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.19-7.30 (9H, m) , 7.43-7.61 (8H, m) . P.f. 191-192°C.

Ejemplo 28 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( ( (IR) -1-feniletilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , -dioxo-3-feniltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia usando el compuesto (100 mg, 0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 18 de Referencia y (R) - (+) -1-feniletil mina (25 mg, 0.21 mmol) dio el- compuesto del título (56 mg, 49 %) como cristales blancos. RMN-1!! (CDC13) d: 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 3.59 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 3.65-3.82 (5H, m) , 5.25-5.46 (2H, AB) , 6.90 (2H, t, J= 8.1 Hz) , 7.11-7.59 (13H, m) . Análisis Elemental C36H31P2 504S ' 0.2¾0 Calculado: C, 64.41; H, 4.71; N, 10.43. Encontrado: C, 64.29; H, 4.64; N, 10.46. P.f. 180-182 °C.

IB7 Ejemplo 29 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( ( (1S) -l-feniletilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1,2,3, - etrahidro-2 , 4-dioxo-3 -feniltieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (100 mg, .0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 18 de Referencia y (S)-(-)-l-feniletilamina (25 mg, 0.21 mmol) dio el compuesto del título (56 mg, 49 %) como cristales blancos. RMN-1!. (CDC13) d: 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 3.58 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 3.72-3.82 (5H, m) , 5.24-5.46 (2H, AB) , 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.16-7.37 (8H, m) , 7.43-7.56 (4H, m) . Análisis Elemental para C3eH31P2 s04S Calculado: C, 64.76; H, 4.68; N, 10.49. Encontrado: C, 64.46; H, 4.57; N, 10.60. p.f. 182-185°C.

Ejemplo 30 de Referencia Producción de N- (4- (5- (metil (1-fenilpropilamino) metil) -1-(2 , 6-difluorobencil) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3-feniltieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea Bajo enfriamiento con hielo, a una solución de 1-fenil-1-propanol (1.0 g, 7.34 mmol) y N-etildiisopropilamina (1.42 g, 11.0 mmol) en diclorometano (10 mi) se adicionó cloruro de metanosulfonilo (690 µ?, 8.81 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y el solvente se destiló completamente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente : acetato de etilo:hexano: 5/1) para dar 1-cloro-l-fenilpropano (610 mg, 54 %) como un líquido amarillo pálido. La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (100 mg, 0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia y el 1-cloro-l-fenilpropano (32 mg, 0.21 mmol) obtenido anteriormente dio el compuesto del título (45 mg, 38 %) como cristales blancos . RMN-1!! (CDC13) d: 0.67 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.63-1.91 (5H, m) , 3.52-3.57 (1H, m) , 3.73-3.93 (5H, m) , 3.91 (2H, d, J = 4.5 Hz) , 5.35 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.08-7.34 (8H, m) , 7.41-7.55 (8H, m) , 7.64 (1H, s) . P.f. 171-172°C.

Ejemplo 31 de Referencia Producción de ácido metil ( ( (1- (2 , 6-difluorobencil) -6- (4-( ( (metoxiamino) carbonil) amino) fenil) -2 , -dioxo-3-fenil-1,2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] pirimidin-5-il) metil) (metil) amino) (fenil) acético La reacción similar como se describe en el Ejemplo 20 al usar el compuesto (150 mg, 0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia y acetato de -bromofenilmetilo (71 mg, 0.31 mmol) dio el compuesto del título (73 mg, 39 ¾) como cristales blancos. RMN-1!! (CDCI3) d: 2.08 (3H, s) , 3.54 (32H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.89-4.20 (2H, AB) , 4.67 (1H, s) , 5.35 (2H, brs) , 6.92 (2H, t, J= 8.2 Hz) , 1.22-1.37 (6H, m) , 7.44-7.56 (7H, m) 7.71 (2H, d, J= 8.0 Hz) . Análisis Elemental C38H33F2 s06S Calculado: C, 62.89; H, 4.58; N, 9.65. Encontrado: C, 62.70; H, 4.61; N, 9.78. P.f. 147-149°C.

Ejemplo 32 de Referencia Producción dé N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (2-metoxi-l-feniletil (metil) amino) metil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , -dioxo-3-feniltieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea Una solución de metilfenetiléter (1.0 g, 7.34 mmol), NBS (1.96 g, 11.01 mmol) y AIBN (240 mg, 1.47 mmol) en tetracloruro de carbono (30 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar 2-metoxi-l-fenilbromoetano crudo (1.33 g, 84 %) como sólido café . La reacción similar como se describe el Ejemplo 14 al usar el compuesto (200 mg, 0.34 mmol) obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia y el bromuro crudo (50 mg) obtenido anteriormente dio el compuesto del título (42 mg, 18 %) como cristales blancos. RMN-^-H (CDC13) d: 1.97 (3H, s) , 3.24 (3H, s) , 3.55-3.61 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.86-3.96 (3H, m) , 4.67 (1H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.14-7.31 (8H, m) , 7.33-7.56 (8H, m) , 7.63 (1H, s) . Análisis Elemental C38H35F2 505S · 0.2¾0 Calculado: C, 63.80; H, 4.99; N, 9.79. Encontrado: C, 63.64; H, 4.95; N, 9.89. P.f. 169-172°C.

Ejemplo 33 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- (metil (1-piridin-2-iletil) amino) metil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3 -feniltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea Una solución de 2 -etilpiridina (10.0 g, 93.34 mmol) , N-bromosuccinimida (17.44 g, 98.00 mmol) y azobisisobutironitrilo (1.53 g, 9.33 mmol) en tetracloruro de carbono (300 mi) se agitó a 90°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se sometió a filtración. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar un bromuro (15.68 g, 90 %) como un líquido amarillo pálido. La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 al usar el compuesto (160 mg, 0.26 mmol) obtenido en el Ejemplo 15 de Referencia y el bromuro anterior (62 mg, 0.33 mmol) obtenido anteriormente dio un compuesto del título (133 mg, 75 %) como cristales blancos. RMN-1!! (CDC13) d: 1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.92 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.00 (2H, s) , 4.04 (1H, q, J = 6.6 Hz) , 5.35 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.02-, 7.06 (1H, m) , 7.24-7.30 (4H, m) , 7.40-7.54 (8H, m) , 7.65 (1H, s) , 8.44 (1H, d,J = 5.7Hz) . P.f. 146-148°C. El compuesto del título (40 mg) se resolvió ópticamente por HPLC preparativa al usar CHIRALPAK AD (50 mml.D. X 500 mmL) , en la cual la fase móvil es hexano/2-propanol (=3/2) , para obtener 19 mg de un isómero óptico que tiene un tiempo de retención de 25 minutos (99.9 % ee) y 19 mg de otro isómero que tiene un tiempo de retención de 29 minutos (99.0 % de ee) en un análisis usando (CHIRALPAK AD (4.6 mml.D. 250 mmL), ambos de los cuales son polvos blancos .

Ejemplo 34 de Referencia Producción de N- (4- (1- ( , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxi-l-metiletil) metilamino) metil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , -dioxo-3-feniltieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) - 1 -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (100 mg, 0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 18 de Referencia y el compuesto (21 mg, 0.21 mmol) obtenido en el Ejemplo 24 de Referencia dio el compuesto del título (24 mg, 21 %) como cristales blancos . RM -1- (CDC13) d: 0.90 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 2.04 (3H, s) , 3.06-3.16 (2H, m) , 3.26 (3H, s) , 3.40-3.46 (1H, m) , 3.51-3.98 (4H, m) , 5.35 (2H, s) , 6.90 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 7.09 (1H, s) , 7.25-7.32 (5H, m) , 7.39-7.60 (6H, m) . Análisis Elemental C33H33F2N5O5S · 0.3H2O Calculado: C, 60.50; H, 5.17; N, 10.69. Encontrado: C, 60.28; H, 5.21; N, 10.53. P.f. 154-155°C. El compuesto del título (48 mg) se resolvió ópticamente por HPLC preparativa al usar CHIRALPAK AD(50 mml .D.X500mmL) , en la cual la fase móvil es hexano/2-propanol (65/35) , para obtener 22 mg de un isómero óptico que tiene un tiempo de retención de 49 minutos (99.0 % ee) y 21 mg de otro isómero que tiene un tiempo de retención de 54 minutos (99.0 % ee) en un análisis usando CHIRALPAK OD(4.6 mml.D. X250mmL) , ambos de los cuales son polvos blancos.

Ejemplo 35 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (metil (1-piridin-2-iletil) amino) metil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (piridin-2-il) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 33 de Referencia al usar el compuesto (100 mg, 0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 14 de Referencia dio el compuesto del titulo (31 mg, 27 %) como cristales blancos. RMN-^-H (CDC13) d: 1.30 (3H, d, J= 6.9 Hz) , 1.92 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.98-4.10 (3H, m) , 5.33 (2H, brs) ,¦ 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.01-7.06 (1H, m) , 7.23-7.42 (5H, m) , 7.49-7.56 (4H, m) 7.65 (1H, s) , 7.90 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 8.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.7 Hz) . P.f 143-144°C. El compuesto del título (20 mg) se resolvió ópticamente por una HPLC preparativa al usar CHIRALPAK AD(50 mml.D. x 500mmL) , en la cual la fase móvil es hexano/2-propanol (1/1) , para obtener 10 mg de un isómero óptico que tiene un tiempo de retención de 23 minutos (99.9 % ee) y 11 mg de otro isómero que tiene un tiempo de retención de 28 minutos (99.2 % ee) en un análisis usando CHIRALPAK AD(4.6 mml.D. x 250 mmL) , cada uno de los cuales es una sustancia aceitosa incolora.

Ejemplo 36 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-hidroxiciclohexil) -5- ( (l-piridin-2-iletil) metilamino) metil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 33 de Referencia al usar el compuesto (100 mg, 0.17 mmol) obtenido en el Ejemplo 23 de Referencia dio el compuesto del título (17 mg, 14 %) como cristales blancos. R N-½ (CDC13) d: 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.43-1.54 (2H, m) , 1.91 (3H, s) , 2.09 (2H, d, J = 12.3 Hz) , 2.65 (2H, q, J = 12.8 Hz) , 3.73-3.81 (4H, m) , 3.98-4.13 (3H, m) , 4.60 (1H, t, J = 12.0 Hz) , 5.28 (2H, brs) , 6.88 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 6.89-7.08 (1H, m) , 7.22-7.31 (3H, m) , 7.40-7.54 (4H, m) 7.62 (1H, s) , 8.45 (1H, d, J = 4.89 Hz). P.f. 144-145 °C.

Ejemplo 37 de Referencia Producción de N- ( - (5- ( ( (IR) -1-feniletilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-hidroxiciclohexil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxotieno [2 , 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (180 mg, 0.30 mmol) obtenido en el Ejemplo 20 de Referencia dio el compuesto del título (77 mg, 37 %) como cristales blancos. RMN^H (CDC13) d: 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.43-1.57 (2H, m) , 1.71 (2H, d, J = 9.9 Hz) , 1.88 (3H, s) , 2.04-2.15 (2H, m) , 2.62-2.71 (2H, m) , 3.70-3.93 (7H, m) , 4.90-5.10 (1H, m) , 5.28 (2H, s) , 6.89 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.11-7.30 (8H, m) , 7.51 (3H, s) , 7.60 (1H, s) .

Análisis Elemental C37H39F2N5O5S ' 1.5H20 Calculado: C, 60.81; H, 5.79; N, 9.58. Encontrado: C, 60.77; H, 5.72; N, 9.41. P.f 137:138°C.

Ejemplo 38 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( ( (IR) -l-feniletil)metilamino)metil) -1- (2, 6-difluorobencil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4 -dioxo-3 -piridin-2-iltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo de Referencia 26 al usar el compuesto (270 mg, 0.46 mmol) obtenido en el Ejemplo 22 de Referencia dio el Compuesto del Título (178 mg, 57 %) como cristales blancos. RN-XH ( CDCI3 ) d: 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 1.91 (3H, s) , 2.04-2.15 (2H, m) , 2.62-2.71 (2H, m) , 3.75-4.00 (4H, m) , 5.30 (2H, brs) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.13-7.42 (10H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.91 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 4.8 Hz) .

Análisis Elemental C36H32F2 604S ' 0.5¾0 Calculado: C, 62.51; H, 4.81 N, 12.15. Encontrado: C, 62.34; H, 4.71; N, 12.12. P.f 168-170 °C.

Ejemplo 39 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( ( (IR) -1-feniletiland.no) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1,2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , -dioxo-3- (5-fluoropiridin-2-il) tieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (280 mg, 0.46 mmol) obtenido en el Ejemplo 21 de referencia dio el compuesto del título (187 mg, 58 %) como cristales incoloros. RMN-^-H (CDC13) d: 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.90 (3H, s) , 3.78-3.99 (5H, m) , 5.33 (2H, brs) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.12-7.38 (9H, m) , 7.51-7.63 (5H, m) , 8.52 (1H, d, J = 3.0 Hz) . Análisis Elemental C36H3iF3NS0S ' 0.2¾O Calculado: C, 61.39; H, 4.49; N, 11.93. Encontrado: C, 61.22; H, 4.56; M, 11.96. P.f. 128-130 °C.

Ejemplo 40 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( (2-metoxietil) metilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (4-metoxifenil) tieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto (800 mg, 1.24 mmol) obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 y 2 -bromoetiletileter (207 mg, 1.49 mmol) dio el compuesto del título (407 mg, 58 %) como sólidos blancos. R N^H (CDC13) d: 2.13 (3H, e) , 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz) , 3.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.82 (3H, e) , 3.84 (3H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.11 81H, s) , 7.19 (2H, d, J= 8.7 Hz) , 7.26-7.33 (3H, m) , 7.53-7.70 (5H, m) . P.f. 181-184°C Ejemplo 41 de Referencia Producción de l-amino-2-metil-2-propanol OH A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (2.85 g, 75 mmol) en dietiléter (120 mi) se adicionó gota a gota una solución de cianhidrina de acetona (4.73 g, 50 mmol) en dietiléter (30 mi) bajo enfriamiento con hielo. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El líquido de reacción se adicionaron gota a gota agua (2.85 mi), hidróxido de sodio 1N (2.85 mi) y agua (8.55 mi), sucesivamente. Las materias insolubles se filtraron, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1.32 g, 30 %) como una sustancia aceitosa incolora. RM -^ (CDC13) d: 1.17 (6H, s) , 2.60 (2H, s) .

Ejemplo 42 de Referencia Producción de ter-butil (3-etoxi-2, 2-dimetilpropoxi) dimetilsilano A una solución de 3-{[ter-butil (dimetil) silil] oxi} -2,2 -dimetilpropan-l-ol (Registro No. 117932-70-4) (2.18 g, 10 mmol) en THF (30 mi) sea adicionaron trietilamina (1.67 mi, 12 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.85 mi, 11 mmol) bajo enfriamiento con hielo. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el liquido de reacción se adicionó a una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.98 g, cuantitativo) como sustancia aceitosa incolora . RMN-1!! (CDC13) d: 0.04 (6H, s) , 0.89 (9H, a), 0.93 (6H, s) , 2.98 (3H, s) , 3.34 (9H, s) , 4.00 (2H, s) .

Ejemplo 43 de Referencia Producción de 2- (3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -2, 2-dimetilpropil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona A una solución del compuesto (2.96 g, 10 mmol) obtenido en el Ejemplo 42 de Referencia en DMF (10 mi) se adicionó ftalimida potásica (1.85 g, 10 mmol) . El líquido de reacción se agitó a 140°C durante 30 horas, y se adicionó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó bajo sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : acetato de etilo/hexano=l/lO para dar el compuesto del título (2.79 g, 80 %) como sustancia aceitosa amarillo pálido. RM -^ (CDC13) d: 0.01 (6H, s) , 0.87 (9H, s) , 0.93 (6H, s) , 3.39 (2H, s) , 3.61 (2H, s) , 7.65-7.75 (2H, m) , 7.8-7.9 (2H, m) .

Ejemplo 44 de Referencia Producción de clorhidrato de 3 -amino-2 , 2 -dimetilpropan- Una mezcla del compuesto (1.395 g, 4.0 mmol) obtenido en el Ejemplo 43 de Referencia, ácido clorhídrico concentrado (10 mi) ácido acético (7 mi) y agua (10 mi) se sometió a reflujo durante 24 horas. El líquido de reacción se concentró y se adicionó agua. El ácido ftálico precipitado se filtró completamente y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (257.2 mg, 46 %) como cristales púrpura pálido . RMN^H (CDC13 + CD3OD) 5: 2.91 (2H, brs) , 3.38 (6H, brs) , 3.52 (2H, brs) .

Ejemplo 45 de Referencia Producción de [1- ( { [ter-butil (dimetil) sililloxi} -metil) ciclopropil] metanol A una solución de hidruro de aluminio y litio (9.34 g, 246 mmol) en THF (150 mi) se adicionó gota a gota a una solución de dimetilciclopropano-1, 1-dicarboxilato (25.95 g, 164.1 mmol) en THF (150 mi) bajo enfriamiento con hielo. La solución se agitó a 0°C durante 2 horas, y a la solución se adicionó lentamente agua (9.5 mi), solución acuosa al 15 % de NaOH (9.5 mi) y agua (30 mi), sucesivamente. Las materias insolubles se filtraron completamente, y el filtrado se concentró para dar ciclopropano-1 , 1-dimetilmetanol como sustancia aceitosa incolora. A una solución de la sustancia aceitosa anterior en 1, 2-dimetoxietano (150 mi) se adicionó hidruro de sodio (aceite al 60 %, 6.56 g, 164 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se adicionó gota a gota una solución de ter-butilclorodimetilsilano (24.7 g, 164 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El líquido de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente : acetato de etilo/hexano = 1/15-1/9) para dar el compuesto del título (28.19 g, 79 %) como sustancia aceitosa incolora. RM -^-H (CDC13) d: 0.07 (6H, s) , 0.45-0.54 (4H, m) , 0.91 (9H, s) , 2.35 (1H, brs) , 3.56 (2H, s) , 3.61 (2H, s) . IR(neat) 3361, 2953, 2856, 1466, 1254, 1088, 1030, 837, 777cm-1.

Ejemplo 46 de Referencia Producción de ter-butil { [1- (etoximetil) ciclopropil] metoxi}dimeti1si1ano La reacción similar como se describe en el Ejemplo Referencia al usar el compuesto (4.33 g, 20 mmol) obtenido en el Ejemplo 45 de Referencia dio el compuesto del título (5.71 g, 97 %) como sustancia aceitosa incolora. RMN-^ (CDC13) d: 0.05 (6H, s) , 0.55-0.65 (4H, m) , 0.89 (9H, s) , 3.01 (3H, s) , 3.52 (2H, s) , 4.17 (2H, s) .

Ejemplo 47 de Referencia Producción de 2-{ [1- ({ [ter-butil (dimetil) sililloxi }metil) ciclopropil] metil} -1H-isoindol-1,3 (2H) -diona La reacción similar como se describe en el Ejemplo 43 de Referencia al usar el compuesto (5.71 g, 19.39 mmol) obtenida en el Ejemplo 46 de Referencia dio el compuesto del título (5.02 g, 75 %) como sustancia aceitosa incolora. RM -½ (CDCI3) d: -0.07 (6H, s) , 0.45-0.55 (2H, m) , 0.65-0.75 (2H, m) , 0.79 (9H, s) , 3.53 (2H, s) , 3.74 (2H, s) , 7.65-7.75 (2H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) .

Ejemplo de 48 de Referencia Producción de l-[l-({[ter-butil (dimetil) silil] oxijmetil) ciclopropil]metanamina A una solución del compuesto (2.0 g, 5.79 mmol) obtenido en el "Ejemplo 47 de Referencia en etanol (20 mi) se adicionó monohidrato de hidracina (0.42 mi, 8.68 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Las materias insolubles se filtraron completamente y el filtrado se concentró. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (1.15 g, 92 %) como una sustancia aceitosa amarillo pálido. RM -1!! (CDC13) d: 0.0-0.1 (6H, m) , 0.3-0.4 (4H, m) , 0.85 (9H, s) , 2.61 (2H, s) , 3.49 (2H, s) .

Ejemplo 49 de Referencia Producción de N- (4- (5-clorometil-l- (2 , 6-difluorobencil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (6-metoxi-3-piridinil) tieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N1 -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 18 de Referencia al usar N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5-( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3- (6-metoxi-3-piridinil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea (49.3 mg, 0.074 mmol) dio el compuesto del título (44.1 mg, cuantitativo) como polvos blancos . MM-^-H (CDCI3) d: 3.83 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 4.83 (2H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 6.94 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.25-7.35 (1H, m) , 7.5-7.6 (3H, m) , 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.66 (1H, s) , 8.1-8.15 (1H, m) .

Ejemplo 50 de Referencia Producción de N- (4- (5-clorometil-l- (2 , ß-difluorobencil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (6-metoxi-3-piridazinil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 18 de Referencia al usar N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5-( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-S-il) fenil) -N' -metoxiurea (1.34 g, 2 mmol) dio el compuesto del título (888.5 mg, 71 %) como polvos amarillo pálido. R N-1!. (CDC13) d: 3.83 (3H, s) , 4.19 (3H, s) , 4.7-4.9 (2H, brm) , 5.3-5.45 (2H, m) , 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 1.69 (1H, s) .

Ejemplo 51 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (4-hidroxiciclohexil) -5- ( (metilamino) metil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo i de Referencia al usar el compuesto (1.75 g, 2.54 mmol) obtenido del Ejemplo 69 descrito posteriormente dio el compuesto del titulo (1.60 g, cuantitativo) como cristales incoloros . RM -½ (CDC13) d: 1.4-1.9 (3H, m) , 2.0-2.2 (2H, m) , 2.40 (3H, s) , 2.5-2.75 (2H, m) , 3.77 (2H, s) , 3.7-3.85 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.9-5.1 (1H, m) , 5.30 (2H, s) , 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.2-7.35 (2H, m) , 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H# s) .

Ejemplo 52 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxipropil) -5- ( (metilaraino) metil) -2 , 4 -dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de Referencia al usar el compuesto (360 mg, 0.554 mmol) obtenido en el Ejemplo 72 descrito anteriormente dio el compuesto del título (281 mg, 91 %) como polvos blancos. R N^H (CDC13) d: 1.29 (3H, d, J = 6.0 Hz) , 2.39 (3H, s) , 3.80 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.1-4.25 (3H, m) , 5.34 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.25-7.35 (2H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.63 (1H, s) .

Ejemplo de 53 Referencia Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorohencil) -3- (2-hidroxi-2- metilpropil) -5- ( (metilamino)metil) -2 , 4-dioxo-l ,2,3,4- tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de Referencia al usar el compuesto (310 mg, 0.467 mmol) obtenido en el Ejemplo 73 descrito posteriormente dio el compuesto del título (241 mg, 90 %) como polvos blancos. RMN^H (CDCI3) d: 1.28 (6H, s) , 2.38 (3H, s) , 3.80 (2H, s) , 3.82 (3H, s), 3.88 (1H brs) , 4.26 (2H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.1 Hz) , 7.25-7.35 (2H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.63 (1H, s) .

Ejemplo 54 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -5- ( (metilamino) metil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de Referencia al usar el compuesto (320 mg, 0.457 mmol) obtenido en el Ejemplo 77 descrito posteriormente dio el compuesto del título (138 mg, 50 %) como polvos blancos. RM -1!! (CDC13) d: 2.34 (3H, s) , 3.77 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.19 (3H, s), 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9.2 Hz) , 7.25-7.5 (5H, m) , 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.64 (1H, s) .

Ejemplo 55 de Referencia Producción de N- {4- [1- (2 , 6-difluorobencil) -5- [ (dimetilamino) metil] -3- (4-metoxifenil) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il] fenil} -N -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (130 mg, 0.192 mmol) obtenido en el Ejemplo 19 descrito posteriormente y una solución de dimetilamina en THF (0.96 mi, 1.92 mmol) dio el compuesto del título (43.4 mg, 36 %) como cristales incoloros . RM ^H (CDC13) d: 2.14 (6H, s) , 3.70 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.83 (3H, s), 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.1-7.35 (4H, m) , 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.63 (1H, s) .

Ejemplo 56 de Referencia Producción de N- {4- [1- (2 , 6-difluorobencil) -3-metoxipiridazin-3-il) -2 , 4-dioxo-5- (pirrolidin-l-ilmetil) -1,2,3 , 4 -tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il] fenil } -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (110 mg, 0.175 mmol) obtenido en el Ejemplo 50 de Referencia y pirrolidina (124 mg, 1.75 mmol) dio el compuesto del título (68.1 mg, 60 %) como cristales incoloros. R -^ (CDC13) d: 1.5-1.7 (4H, m) , 2.35-2.5 (4H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.89 (2H, brs) , 4.18 (3H, s) , 5.34 (2H, brs) , 6.92 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.2-7.35 (2H, m) , 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.5-7.6 (3H, m) , = 7:64 (1H, Ejemplo 57 de Referencia Producción de N- {4- [1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (6-metoxipiridazin-3-il) -5- (morfolin-4-ilmetil) -2 , 4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il] fenil}-N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (110 mg, 0.175 mmol) obtenido en el Ejemplo 50 de Referencia y morfolina (152 mg, 1.75 mmol) dio el compuesto del título (78.0 mg, 67 %) como cristales incoloros. RM -1!- (CDC13) d: 2.35-2.5 (4H, m) , 3.5-3.65 (4H, m) , 3.76 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.19 (3H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7.2-7.3 (1H, m) , 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.5-7.7 (5H, m) .

Ejemplo 58 de Referencia Producción de N- (4- (5- ( (bencil (2-metoxietil) amino) metil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3- (6-metoxi~3-piridazinil) -2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno [2, 3 -d] dipirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (120 mg, 0.191 mmol) obtenido en el Ejemplo 50 de Referencia y N-bencil-N- (2-metoxietil) amina (316 mg, 1.91 mmol) dio el compuesto del título (105.1 mg, 74 %) como polvos blancos. RM -^H (CDC13) d: 2.67 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.18 (3H, s) , 3.34 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.65 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.03 (2H, s) , 4.20 (3H, s) , 5.32 (2H, brs) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.1-7.25 (6H, m) , 7.25-7.35 (2H, m) , 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.64 (1H, s) , 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz) . Análisis elemental C37 H35 F2 N7 06 S ¦ 1.0H2 0 Calculado: C, 58.34; H, 4.90; N, 12.87. Encontrado: C, 58.51; H, 4.58; N, 12.56.

Ejemplo 59 de Referencia Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( metoxietil) amino) metil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -2,4-dioxo-l ,2,3, -tetrahidrotieno [2 ,3-d] pirimidin-6-il) fenil) N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 14 de Referencia al usar el compuesto (400 mg, 0.538 mmol) obtenido en el Ejemplo 58 de Referencia dio el compuesto del título (215.9 mg, 61 %) como cristales incoloros. R N-aH (CDC13) d: 2.72 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.28 (3H, s) , 3.40 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.86 (2H, s) , 4.19 (3H, s) , 5.35 (2H, brs) , 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.25-7.35 (1H, m) , 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.64 (1H, S) . Análisis elemental C30 H29 F2 N7 0eS · 0.5H2 O Calculado: C, 54.38; H, 4.56; N, 14.80. Encontrado: C, 54.62; H, 4.39; N, 14.62.

Ejemplo 61 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxipropil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2,4-dioxo-l , 2,3, -tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 de Referencia al usar el compuesto (1.82 mg, 3 mmol) obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y l-amino-2-propanol (0.45 g, 6 mmol) dio el compuesto del título (1.11 mg, 60 %) como polvos blancos . RMN^H (CDC13) d: 1.27 (3H, d, J = 5.6 Hz) , 2.12 (3H, s) , 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 2.9-3.05 (1H, m) , 3.30 (3H, s) , 3.45 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 3.82 (5H, s) , 4.05-4.25 (1H, m) , 4.18 (2H, s) , 5.34 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.2- 7.4 (1H, m) , 7.5-7.6 (3H, m) , 7.63 (1H, s) . Análisis elemental C2 9 H33 F2 N5 06 S " 0.7H2 O Calculado: C, 55.26; H, 5.50; N, 11.11. Encontrado: C, 55.42; H, 5.52; N, 10.75.

Ejemplo 62 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -2, 4-dioxo-3- (2-oxopropil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6- 1) fenil) -N' -metoxiurea A una solución de cloruro de oxalilo (0.20 g, 1.58 mmol) en diclorometano (2 mi) se adicionó gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (163 mg, 2.09 mmol en diclorometano (2 mi) bajo enfriamiento a -78°C. Después de la agitación durante 10 minutos, se adicionó gota a gota una solución del compuesto (308 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 61 en diclorometano (2 mi) . Después de la agitación durante 30 minutos adicionales, se adicionó gota a gota trietilamina (0.40 mi, 2.88 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. A la mezcla se adicionó una solución acuosa de cloruro de ¦ amonio a 0°C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por . cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Producido por Fuji Silysia Chemical Ltd.), (eluyente : acetato de etilo), y los polvos obtenidos se lavaron con éter diisopropílico y hexano para dar el compuesto del título (40.7 mg, 13 ) como polvos amarillo pálido. RMN-1!! (CDCI3) d: 2.13 (3H, s) , 2.27 (3H, s) , 2.55-2.65 (2H, m) , 3.29 (3H, s) , 3.4-3.5 (2H, m) , 3.82 (5H, s) , 4.88 (2H, s) , 5.33 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.2-7.35 (1H, m) , 7.5-7.65 (4H, m) .

Ejemplo 63 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (3 , 3~dimetil-2-oxobutil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo al usar el compuesto (303 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y clorhidrato de 3 , 3-dimetil-2-oxobutilamina (U.S.P 6.096.688) (152 mg, 1 mmol) dio el compuesto del título (195.7 mg, 60 %) como cristales amarillo pálido. RMN-1!- (CDCI3) d: 1.30 (9H, s) , 2.12 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.29 (3H, s) , 3.44 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 3.80 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 5.04 (2H, s) , 5.33 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.3 (1H, m) , 7.5-7.6 (4H, m) , 7.61 (1H, s) . Análisis elemental C32 H37 F2 N5 06 S Calculado: C, 58.43; H, 5.67; N, 10.65. Encontrado: C, 58.15; H, 5.71; N, 10.42.

Ejemplo 64 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , -dioxo-3- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto (303 mg, 0.5 mmol) , obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina (99 mg, 1 mmol) dio el compuesto del título (52.9 mg, 16 %) como cristales incoloros. RMN^H (CDC13) d: 2.12 (3H, s) , 2.65 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.31 (3H, s) , 3.45 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 3.82 (5H, s) , 4.75-4.85 (2H, m) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.2-7.35 (1H, m) , 7.55-7.6 (4H, m) , 7.62 (1H, s) . Análisis elemental C2 s ¾8 Fs N5 05 S ' 1.0112 O Calculado: C, 50.98; H, 4.58; N, 10.52. Encontrado: C, 51.14; H, 4.44; N, 10.34.

Ej emplo 65 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxi-3 , 3-dimetilbutil) -S- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2,4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 ,3-d] irimidin-6-il) fenil) -N' -inetoxiurea Una solución mezclada del compuesto (120 mg, 0.182 mmol) obtenida en el Ejemplo 63 en metanol (6 mi) y THF (4 mi) se adicionó borohidruro de sodio (6.9 mg, 0.182 mmol) bajo enfriamiento con hielo. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se extrajo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Producida por Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluyente: acetato de etilo) y se recristalizó a partir de acetato de etilo y éter dietílico para dar el compuesto del título (81.1 mg, 68 %) como cristales incoloros. RM ^H (CDCI3) d: 1.04 (9H, s) , 2.12 (3H, s) , 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 2.96 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 3.31 (3H, s) , 3.46 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 3.5-3.6 (1H, ra), 3.82 (3H, s) , 3.75-3.9 (2H, m) , 4.05-4.2 (1H, m) , 4.3-4.45 (1H, m) , 5.25-5.45 (2H, m) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.35 (1H, m) , 7.5-7.6 (4H, m) , 7.61 (1H, s) . Análisis elemental C32 H39 F2 N506 S " 0.2H2 O Calculado: C, 57.94; H, 5.99; N, 10.56. Encontrado: C, 57.89; H, 5.91; N, 10.43.

Ejemplo 66 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto (303 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y el compuesto (89 mg, 1 mmol) obtenido en el Ejemplo 41 de Referencia dio el compuesto del Titulo (133.9 mg, 42 %) como cristales incoloros. RMN-1!! (CDC13) d: 1.28 (6H, s) , 2.3 (3H, s) , 2.64 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.30 (3H, s) , 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.82 (5H, s) , 3.99 (1H, s) , 4.25 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.5-7.6 (4H, m) , 7.61 (1H, S) . Análisis elemental C3 0 H35 F2 N5 06 S ' 0.1¾ O Calculado: C, 56.88; H, 5.60; N, 11.06. Encontrado: C, 56.65; H, 5.54; N, 10.85.

Ejemplo 67 Producción de N- [4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (3-hidroxi-2, 2 dimetilpropil) -5- { [ (2 -metoxietil) (metil) amino] metil } -2 , 4~ dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil] - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto (303 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y el compuesto (140 mg, 1 mmol) obtenido en el Ejemplo 44 de Referencia dio el compuesto del título (36.8 mg, 11 %) como cristales amarillo pálido. R N-1.! (CDC13) d: 0.96 (6H, s) , 2.13 (3H, s) , 2.64 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.13 (2H, s) , 3.30 (3H, s) , 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.82 (5H, s) , 3.95-4.15 (2H, brm) , 5.1-5.5 (2H, br) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.5-7.6 (4H, m) , 7.61 (1H, s) . HPLC (220 nm) Pureza 90 % (Tiempo de retención 1.83 minutos) MS (ESI+, m/e) 646 (M+l) Ejemplo 68 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- 1 (hidroximetil) ciclopropil) metil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino)metil) -2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto (606 mg, 1 mmol) obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y el compuesto (431 mg, 2 mmol) obtenido en el Ejemplo 47 de Referencia dio la forma ciclizada de tienopirimidina (549.3 mg, 72 %) . La forma ciclizada anterior se disolvió en THF (10 mi) , y se adicionó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF 1M (1.7 mi, 1.7 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El líquido de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice- H (Producido por Fuji Silysia Chemical Ltd.) (eluyente : acetato de etilo), y se recristalizó a partir de acetato de etilo y éster dietílico para dar el compuesto del título (196.1 ,g, 443 %) como cristales incoloros. RMN-^H (CDC13) d: 0.46 (2H, t, J = 5.4 Hz), 0.85 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 2.11 (3H, s) , 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.25 (2H, s) , 3.31 (3H, s) , 3.46 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.82 (5H, s) , 3.95-4.15 (1H, br) , 4.14 (2H, s) , 5.37 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.54 (4H, s) , 7.61 (1H, s) . Análisis elemental C31 H35 F2 N5 06 S Calculado: C, 57.84; H, 5.48; N, 10.88. Encontrado: C, 57.63; H, 5.46; N, 10.86.

Ejemplo 69 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) attiino) metil) -1- (2,6-difluorobencil) -3- (4-hidroxiciclohexil) -2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahidrotieno [2, 3 -d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5, al usar ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N-(2,6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico (3.19 g, 5 mmol) y trans-4-aminociclohexanol (1.44 g, 12.5 mmol) dio el compuesto del título (1.80 g, 52 %) como cristales incoloros . RMN-aH (CDC13) d: 1.35-1.65 (3H, m) , 1.65-1.8 (2H, m) , 2.07 (3H, s) , 2.5-2.8 (2H, m) , 3.58 (2H, s) , 3.7-3.9 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.91 (2H, s) , 4.9-5.1 (1H, m) , 5.29 (2H, s) , 6.90 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.15-7.35 (6H, m) , 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.61 (1H, s) , 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz) . Análisis Elemental C3S H37 F2 Ns Os S ' 0.5¾ O Calculado: C, 61.09; H, 5.55; N, 9.89. Encontrado: C, 61.41; H, 5.65; N, 9.56.

E emplo 70 Producción de N- [4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3-hidroxiciclohexil) -5- { [(2-metoxietil) (metil) amino] metil} -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil] -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto (300 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 51 de Referencia y 2 -bromoetilmetiléter (0.69 g, 5 mmol) dio el compuesto del titulo (75.1 mg, 23 %) como cristales incoloros. RMN-^ (CDC13) d: 1.2-1.6 (3H, m) , 1.6-1.8 (2H, m) , 2.0-2.1 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.5-2.75 (4H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.45 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.65-3.85 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.9-5.05 (1H, br) , 5.30 (2H, s) , 6.90 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.25-7.4 (1H, m) , 7.5-7.6 (4H, m) , 7.60 (1H, s) . Análisis elemental C32 H37 F2 N5 06 S " 0.5H2 O Calculado: C, 57.65; H, 5.74; N, 10.50. Encontrado: C, 57.54; H, 5.75; N, 10.64.

Ejemplo 71 Producción de N- {4- [1- (2 , 6-difluorobencil) -5- { [(2-metoxietil) (metil) amino] metil} -3- (6-metilpiridazin-3 -il) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il] fenil } -N' -metoxiurea La reacción -similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto (303 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y 3-amino-6-metilpiridazina (136 mg, 1.25 mmol) dio el compuesto del título (48.3 mg, 15 %) como cristales incoloros. RMN-1!! (CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.61 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 2.79 (3H, s), 3.26 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.75-3.85 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 5.25-5.45 (2H, brm) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.2-7.7 (8H, m) .

Ejemplo 72 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxipropil) -2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N-(2,6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico (639 mg, 1 mmol) y 1-amino-2 -propanol (0.19 g, 2.5 mmol) dio el compuesto del título (409.7 mg, 63 %) como cristales incoloros. RM -1!! (CDC13) d: 1.30 (3H, d, J = 6.0 Hz) , 2.06 (3H, s) , 2.90 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 3.57 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.91 (2H, s) , 4.1-4.25 (1H, m) , 4.20 (2H, s) , 5.34 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.2-7.4 (6H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.62 (1H, s) , 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz) . Análisis elemental C33 H33 F2 N5 Os S Calculado: C, 61.00; H, 5.12; N, 10.78. Encontrado: C, 60.82; H, 5.21; N, 10.68.

Ejemplo 73 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino)metil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -M' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo al usar el ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) -2- [N~ (2 , 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico (639 mg, 1 mmol) y el compuesto (0.22 g, 2.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 41 de Referencia dio el compuesto del título (360.9 mg, 54 %) como cristales incoloros. RMN^H (CDC13) d: 1.29 (6H, s) , 2.06 (3H, s) , 3.56 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.91 (2H, s) , 3.96 (1H, s) , 4.28 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.2-7.35 (6H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.62 (1H, s) , 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz) . Análisis elemental C3 H35 F2 N5 05 S Calculado: C, 61.53; H, 5.32; N, 10.55. Encontrado: C, 61.30; H, 5.32; N, 10.32.

Ejemplo 74 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3 hidroxipropil) -5- ( (metil (2- (2-piridinil) etil) amino) metil) 2 , 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto (260 mg, 0.465 mmol) obtenido del Ejemplo 52 de Referencia y 2- (2-hidroxietil)piridina (400 mgf 1.63 mmol) dio el compuesto del título (195.9 mg, 63 %) como cristales incoloros . RMN^H (CDC13) d: 1.28 (3H, d, J = 5.8 Hz) , 2.21 (3H, s) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.0-3.1 (1H, m) , 3.82 (5H, s) , 4.1-4.2 (1H, m) , 4.17 (2H, s) , 5.34 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 6.95-7.1 (2H, m) , 7.14 (1H, s) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.4-7.55 (5H, m) , 7.59 (1H, s) , 8.43 (1H, d, J = 5.0 Hz) . Análisis elemental C33 H3 F2 Ns 05 S · 0.2¾ 0 Calculado: C, 59.31; H, 5.19/ N, 12.57. Encontrado: C, 59.24; H, 5.29; N, 12.32.

Ej emplo 75 Producción de N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -3- (2-hidroxi-2 -metilpropil) -5- ( (metil (2- (2-piridinil) etil) amino) metil) -2,4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto (220 mg, 0.384 mmol) obtenido en el Ejemplo 53 de Referencia y 2- (hidroxietil) piridina (800 mg, 3.25 mmol) dio el compuesto del título (138.2 mg, 53 %) como cristales incoloros. RMN-^ (CDC13) d: 1.26 (6H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.82 (5H, s) , 3.99 (1H, s) , 4.24 (2H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.91 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.0-7.1 (2H, m) , 7.13 (1H, s) , 7.2-7.35 (1H, m) , 7.45-7.55 (5H, m) , 7.59 (1H, s) , 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz) . Análisis elemental C34 H3S F2 Ns 05 S · 0.1¾ O Calculado: C, 59.85; H, 5.38; N, 12.32. Encontrado: C, 59.81; H, 5.45; N, 12.03.

Ejemplo 76 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3- (2-pirazinil) -1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] dipirimidin-6-il) fenil) -N' metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar el compuesto (303 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 7 de Referencia y aminopirazina (119 mg, 1.25 mmol) dio el compuesto del titulo (35.2 mg, 11 %) como cristales incoloros . RM -XH (CDC13) d: 2.13 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.26 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 3.79 (2H, s) , 3.83 (1H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.94 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.5-7.65 (5H, m) , 8.65-8.7 (3H, m) . Análisis elemental C30 H29 F2 N7 05 S ' 0.1112 O Calculado: C, 56.35; H, 4.60; N, 15.33. Encontrado: C, 56.20; H, 4.52; N, 15.16.

E emplo 77 Producción de N- (4- (5- ( (bencil (metil) amino) metil) -1- (2, 6-difluorobencil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -2 , 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno [2, 3 -d] irimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 5 al usar ácido 4 - (N-bencil-N-metilaminometil) -2 - [N- (2 , 6-difluorobencil) -N-etoxicarbonilamino] -5- [4- (3-metoxiureido) fenil] tiofeno-3-carboxílico (1.28 g, 2 mmol) y 6-cloro-3-aminopiridazina (648 mg, 5 mmol) dio el compuesto del título (0.36 g, 2S %) como cristales incoloros. RMN-aH (CDC13) d: 2.06 (3H, s) , 3.55 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.87 (2H, s) , 4.19 (3H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.1-7.45 (9H, m) , 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.63 (1H, s) , 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz) .

Ejemplo 78 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -5- ( (metil (2- (2-piridinil) etil) amino) metil) -2, 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidrotieno [2 , 3 -d] irimidin-6-il) fenil) - metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto (135 mg, 0.221) obtenido en el Ejemplo 54 de Referencia y 2- (2 -hidroxietil) piridina (272 mg, 2.21 mmol) dio el compuesto del título (79.6 mg, 50 %) como cristales incoloros. RMN-1!. (CDC13) d: 2.20 (3H, s) , 2.7-2.9 (4H, m) , 3.78 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.19 (3H, s) , 5.34 (2H, s) , 6.85-7.2 (5H, m) , 7.25-7.45 (2H, m) , 7.45-7.7 (7H, m) , 8.42 (1H, d, J = 4.0 Hz) . Análisis elemental C35 H32 F2 N8 05 S · 1.0¾ O Calculado: C, 57.37; H, 4.68; N, 15.29. Encontrado: C, 57.29; H, 4.60; N, 15.15.

Ejemplo 79 Producción de N- (4- (5- ( (2-piridin-2-iletil) metilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3 - (4-metoxifenil) tieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) - ' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 2 al usar el compuesto (800 mg, 1.24 mmol) obtenido en el Ejemplo 25 de Referencia y 2- (2 -hidroxietil) piridina (300 mg, 1.49 mmol) dio el compuesto del titulo (407 mg, 58 %) como cristales blancos. RMN-^Í (CDC13) d: 2.20 (3H, s) , 2.86 (4H, m) , 3.82-3.84 (8H,m) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 7.00-7.06 (4H, m) , 7.14-7.33 (4H, m) , 7.46-7.51 (5H, m) , 7.61 (1H, a), 8.42 (1H, d, J= 5.7 Hz) . Análisis elemental C37H34F2N6O5S * 0.7¾0 Calculado: C, 61.26; H, 4.92; N, 11.59. Encontrado: C, 61.06; H, 4.86; N, 11.52.

Ejemplo 80 Producción de N- [4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -3- (6-hidroxipiridazin-3-il) -5- { [(2-raetoxietil) (raetil) amino] metil } -2 , 4-dioxo-l , 2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil] - ' -metoxiurea A una solución del compuesto (1.34 g, 2 mmol) obtenido en el Ejemplo 57 en THF (30 mi) se adicionó una solución de HCl 4N en ácido acético (2 ml( 8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, a 50°C durante 10 horas y adicionalmente a 60°C durante 3 horas. El líquido de reacción se distribuyó entre solución acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, y la capa orgánica se extrajo. La capa acuosa se sometió a saladura, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectaron y combinaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice- H [Producido por Fuji Silysia Chemical Ltd) acetato de etilo/metanol=8/l) . Al eluato se adicionó éter diisopropílico para dar polvos. Los polvos se recolectaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico para obtener el compuesto del título (539 mg, 41 %) como polvos amarillo pálido.

-^ (CDCI3) d: 2.12 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.28 (3H s) , 3.43 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.79 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.94 (2G, t, J = 8.2 Hz) , 7.0-7.1 (1H, m) , 7.2-7.4 (3llf m) , 7.5-7.65 (4H, m) , 7.63 (1H, s) , 10.5-10.6 (1H, brs) . Análisis elemental C30 H29 F2 N7 06S" 2.0¾ 0 Calculado: C, 52.24; H, 4.82; N, 14.22. Encontrado: C, 52.24; H, 4.57; N, 14.06.

Ejemplo 81 Producción de N{4 [1 (2 , 6-difluorobencil) -5~ { [ (2-hidroxietil) (metil) amino] metil}3- (6-metoxipiridazin-3-il) -2, 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il] fenil } -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto (305 mg, 0.5 mmol) obtenido en el Ejemplo 54 de Referencia y 2-bromoetanol (0.62 g, 5 mmol) dio el compuesto del título (145.7 mg, 45 %) como cristales incoloros.

R N-½ (CDCI3) d: 1.98 (3H, s) , 2.45-2.5 (2H, m) , 2.9-3.2 (1H, m) , 3.5-3.55 (2H, m) , 3.65-3.85 (2H, brm) , 3.82 (3H, s) , 4.18 (3H, s) , 5.34 (2H, s) , 6.93 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.18 (lH, s) , 7.25-7.35 (1H, m) , 7.35-7.45 (3H, m) , 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.66 (1H, s) . Análisis elemental C30 H29 F2 N 06 S ' 0.6H2 O Calculado: C, 54.23; H, 4.58; N, 14.76. Encontrado: C, 53.98; H, 4.61; N, 14.72.

Ejemplo 82 Producción de N- {4- [1- (2 , 6-difluorobencil) -5- { [ (2 -hidroxietil) (metil) amino] metil} -3- (4-metoxifenil) -2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il] fenil} -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto (123 mg, 0.191 mmol) obtenido en el Ejemplo 25 de Referencia y 2-bromoetanol (239 mg, 1.91 mmol) dio el compuesto del título (47.1 mg, 39 %) como cristales incoloros .

RM ^H (CDCI3) d: 1.99 (3H, s) , 2.45-2.55 (2H, m) , 3.5-3.6 (2H, m) , 3.79 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.33 (3H, s) , 5.36 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.1-7.3 (4H, m) , 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.64 (1H, s) .

Ejemplo 83 Producción de N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3" (6-metoxi-3-piridazinil) -2 , 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] irimidin-6-il) fenil) -N -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 4 al usar el compuesto (100 mg 0.164 mmol) obtenido del Ejemplo 54 de Referencia y yoduro de metilo .(0.010 mi. 0.164 mmol) dio el compuesto del título (17.3 mg 17 %) como cristales incoloros. RMN-1!! (CDCI3) d: 2.15 (6H, s) , 3.6-3.8 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.18 (3H, s) , 5.35 (2H, s) , 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.2-7.65 (7H, m) , 7.69 (1H, s) .

Ejemplo 84 Producción de N-{4- [1- (2, 6-difluorobencil) -5- [ (dimetilamino) metilj -3- (6-metoxipiridin-3-il) -2 , -dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d]pirimidin-6-il] fenil} -N' -metoxiurea La reacción similar como se describe en el Ejemplo 26 de Referencia al usar el compuesto (41.1 mg, 0.067 mmol) obtenido en el Ejemplo 49 de Referencia y una solución de dimetilamina de THF (0.67 mi, 1.34 mmol) dio compuesto del titulo (18.4 mg, 44 %) como polvos blancos. RMN-1!. (CDC13) d: 2.13 (6H, s) , 3.68 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 5.36 (2H, s)m 6.8-7.0 (3H, m) , 7.13 (1H, m) , 7.45-7.65 (6H, m) , 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz) .

Preparación 1 De manera convencional, se prepara una tableta al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 40 (100 mg) , lactosa (165 mg) , almidón de maíz (25 mg) , alcohol polivinílico (4 mg) y estearato de magnesio (1 mg) .

Preparación 2 El compuesto obtenido en el Ejemplo 40 (5 g) se disolvió en" agua destilada para inyección para hacer un volumen total a 100 mi. La solución se sometió a filtración estéril al usar filtro de membrana que tiene un diámetro de 0.22 µt? (Producido por Sumítomo Electric Industries, Ltd. o Sartorius K.K.), 2 mi cada uno de la solución se rellena en un frasco esterilizado, y se liofiliza de manera convencional para dar preparación inyectable liofilizada.

Preparación 3 De manera convencional , se prepara una tableta al usar el compuesto obtenido en el Ejemplo 41 (100 mg) , lactosa (165 mg) , almidón de maíz (25 mg) , alcohol polivinílico (4 mg) y estearato de magnesio (1 mg) .

Preparación 4 El compuesto obtenido en el Ejemplo 41 (5 g) se disolvió en agua destilada para inyección para hacer el volumen total a 100 mi. La solución se sometió a filtración estéril al usar filtro de membrana que tiene un diámetro de 0.22 µp? (producido por Sumitomo Electric Industries, Ltd. o Sartorius K.K.), 2 mi cada uno de la solución se rellena en un frasco esterilizado, y se liofiliza de manera convencional para dar preparación inyectable liofilizada.

Preparación 5 (I) Compuesto obtenido en el Ejemplo 40 o 5 g Ejemplo 41 (2) Lactosa - celulosa cristalina (grano) 33Og (3) D-manitol 29 g (4) Hidroxipropilcelulosa sustituida, exterior 20 g (5) Talco 25 g (6) Hidroxipropilcelulosa 50 g (7) Aspartame 3 g (8) Glicirrizinato dipotásico 3 g (9) · Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 30 g (10) Óxido de titanio 3.5 g (II) Amarillo de óxido férrico 0.5 g (12) Anhídrido de ácido silícico ligero 1 g Los (1), (3), (4), (5), (6), (7) y (8) anteriores se suspendieron o disolvieron en agua purificada, las partículas nucleares de (2) se revistieron con la solución para preparar granos finos crudos. Los granos finos crudos se revisten con (9) a (11) para preparar los granos finos revestidos. Se mezclan con (12) para preparar granos finos de KM05283 al 1 % (500 g) . Se enrollaron 500 mg cada uno de los granos finos de manera separada.

Ejemplo 1 Experimental (1) Preparación de 125I-leuprorelina A un tubo que contiene 10 µ? de una solución acuosa 3 x 10"M de leuprorelina y 10 µ? de 0.01 mg/ml de lactoperoxidasa se adicionaron 10 µ? (37 MBg) de una solución de Na125I . Después de la agitación, se adicionaron 10 µ? de H202 al 0.001 % y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 20 minutos. Al adicionar 700 µ? de una solución de TFA al 0.05 %, la reacción se detuvo, seguido por purificación por HPLC de fase invertida. Las condiciones de HPLC usadas se muestran a continuación. La 125I-leuprorelina se eluyó en un tiempo de retención de 26 a 27 minutos. Columna: TSKgel ODS-SO™ (MR indica una marca registrada; lo mismo aplica posteriormente) CTR (4.6 mm x 10 cm) Eluyente: Solvente A (TFA al 0.05 %) Solvente B (CH3CN al 40 %-TFA al 0.05 %) 0 minutos (100 % de Solvente A) - 3 minutos (100 % de Solvente A) - 7 minutos (50 % de Solvente A + 50 % de Solvente B) - 40 minutos (100 % de Solvente B) . Temperatura de elusión: Temperatura ambiente Velocidad de elusión: 1 ml/min (2) Preparación de reacción de membrana celular de CHO (Ovario de hámster Chino) que contiene el receptor de mono de GnRH. Las células de CHO (109 células) que expresan el receptor de mono de GnRH se suspendieron en solución salina amortiguada con fosfato complementada con EDTA 5 mM (PBS-EDTA) y se centrifugó a 100 x g durante 5 minutos. Al sedimento celular, se adicionaron 10 mi de un amortiguador de homogenado celular (NaHC03 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7.5), seguido por homogenización usando el homogenizador Polytron. Después de la centrifugación a 400 x g durante 5 minutos, el sobrenadante se transfirió a un tubo de centrifugación y se centrifugó a 100,000 x g durante 1 hora para producir un precipitado de fracción de membrana. Este precipitado se suspendió en 2 mi de un amortiguador de ensayo y se centrifugó a 100,000 x g durante 1 hora. La fracción de membrana recuperada como un precipitado se suspendió nuevamente en 20 mi del amortiguador de ensayo, se distribuyó y almacenó a -80°C antes del uso después de la descongelación. (3) Preparación de fracción de membrana celular de CHO (ovario de hámster Chino) que contiene el receptor humano de GnRH . Células de CHO (células 109) que expresan el receptor humano de GnRH se suspendieron en una solución salina amortiguada con fosfato complementada con EDTA 5 mM (PBS-EDTA) y se centrifugaron a 100 x g durante 5 minutos. Al sedimento celular, se adicionaron 10 mi de amortiguador de homogenado celular (NaHC03 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7.5) , seguido por homogenización usando el homogenizador Polytron. Después de la centrifugación a 400 x g durante 15 minutos, el sobrenadante se transfirió a un tubo de ultracentrifugación y se centrifugó a 100,000 x g durante 1 hora para producir un precipitado de reacción de membrana. Este precipitado' se suspendió en 2 mi de un amortiguador de ensayos y se centrifugó a 100,000 x g durante 1 hora. La fracción de membrana recuperada como un precipitado se suspendió nuevamente en 20 mi del amortiguador de ensayo, se distribuyó y almacenó a -80 °C antes del uso después de la descongelación. (4) Determinación de la velocidad de inhibición de unión a 125I-leuprorelina . Las fracciones de membrana de humano y mono preparadas en los puntos (2) y (3) anteriores que diluyeron con el amortiguador de ensayo para producir una dilución de 200 µg/ml, cada uno de los cuales entonces se distribuyó a 188 µ? por tubo. A un tubo que contiene la fracción de membrana celular del CHO con receptores de mono de GnRH expresados se adicionaron 2 µ? de una solución del compuesto 20 mM en DMSO al 60 % y 10 µ? de 125I-leuprorelina 38 nM. A un tubo que contiene la fracción de membrana celular del CHO con receptores humanos de GnRH expresados se adicionaron 2 µ? de una solución de un compuesto 2 mM en DMSO al 60 % y 10 µ? de 125I-leuprorelina. Para determinar la cantidad máxima de unión, se preparó una mezcla de reacción que contiene 2 µ? de DMSO al 60 % de 10 µ? de 125I-leuprorelina 38 nM. Para determinar la cantidad de unión no específica, se preparó una mezcla de reacción que contiene 2 µ? de una solución de leuprorelina 100 µ? en DMSO al 60 % y 10 µ? de 125I-leuprorelina a 38 nM. Cuando se usó la fracción de membrana del CHO con receptores de GnRH de mono y humano, la reacción se llevó a cabo a 25°C durante 60 minutos. Después de cada reacción, la mezcla de reacción se aspiró y filtró a través de un filtro de vidrio Whatman tratado con polietilenoimina (GF-F) . Después de esta filtración, la radioactividad de 125i-leuprorelina que permanece en el papel filtro se midió con un ?-contador. La expresión (TB-SB) /TB-NSB x 100 (donde SB = radioactividad con el compuesto adicionado, TB = reactividad máxima unida, NSB = radioactividad unida de manera no específica) se calculó para encontrar la velocidad de inhibición de unión de cada compuesto de prueba. Adicionalmente, la velocidad de inhibición se determinó al variar la concentración de la sustancia de prueba y se calculó de la gráfica Hill la concentración inhibitoria al 50 % (valor IC50) del compuesto. Los resultados se muestran a continuación.

[Tabla 1] Compuesto de Prueba Valor IC50 (µ?) Mono Humano Compuesto de Ej emplo No . 40 0.009 0.0002 Compuesto de Ejemplo No. 41 0.003 0.0001 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención posee excelente actividad antagonista de hormona de liberación de gonadotropina . También es bueno en capacidad de absorción oral y excelente estabilidad y farmacocinética . Con poca toxicidad, también es excelente en seguridad. Por lo tanto, por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede usar como un agente de prevención o tratamiento para enfermedades dependientes- de hormonas. En concreto, es efectivo como un agente preventivo o de tratamiento para cánceres dependientes de hormona sexual (por ejemplo, cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama, tumor de pituitaria, y similares) , hipertrofia prostática, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, síndrome de amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de ovario multilocular, síndrome de ovario poliquístico, granitos, alopecia, enfermedad de Alzheimer, y similares; como regulador de preñez, (por ejemplo, anticonceptivos, etc.), remedio de infertilidad o regulador de menstruación, como un agente de prevención o tratamiento para síndrome intestino irritable; o como un agente de" prevención para recurrencia post-operativa de cáncer dependiente de hormona sexual, como medicamento. También es efectivo como un regulador del estro-animal, agente de mejora de calidad de carne de alimentación, o regulador de crecimiento animal en el campo de ganadería y como un promotor de desove de peces en el campo de pesquería. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R1 es un Ci_alquilo R2 es (1) un Ci_6alquilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un grupo hidroxi (2') un Ci-4alcoxi, (3') un Ci-4alcoxi-carbonilo, (4') un di-C1_4alquil-carbamoilo, (5') un grupo heterociclico que contiene nitrógeno de 5- a 7 miembros, (6') un C1.4alquil-carbonilo y (7') un halógeno, (2) un C3.8cicloalquilo que puede tener (1') un grupo hidroxi o (2') un mono-C1_4alquil-carbonilamino, (3) un grupo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste (1') un halógeno, (2) un grupo hidroxi (3') un Ci_4alquilo y (4') un Cx^ lco i, (4) un fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del ' grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un C1-.4alcoxi-Ci_4alquilo, (3') un mono-Ci-4alquil-carbamoil-Ci_ alquilo (4') un d-4alcoxi y (5') un mono-d-4alquil-carbamoil-Ca-4alcoxi o (5) un Ci_4alcoxi; R3 es un d_4alquilo; R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un Ci_ alcoxi, (3) un C3-i0arilo, (4) un N-Ci_4alquil-N-Ci-4alquilsulfonilamino o (5) un grupo hidroxilo, o (6) un grupo heteroclclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') oxo, (2') un d-4alquilo, (3') un hidroxi-C1-4alq ilo, (4') un C1.4alcoxi-carbonilo (5') un mono-C1_4alquil-carbamoilo y (6) un Cj._4alquilsulfonilo; n es un número entero de 1 a 4 ; con la condición que cuando R2 es un fenilo que puede tener un sustituyente, R4 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) oxo, (2) un hidroxi-d-4alquilo, (3) un d-4alcoxi-carbonilo, (4) un mono-d-4alquil-carbamoilo y (5) un d-4alquilsulfonilo; o una sal del mismo.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es (1) un Ci-4alquilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') un grupo hidroxi (2') un Ci-4alcoxi, (3') un d^alcoxi-carbonilo, (4') un di-Cx-aalquil-carbamoilo y (5') un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, (2) un C3.8cicloalquilo que puede tener (1') un grupo hidroxi o (2') un mono-Ci-4alquil-carbonilamino, (3) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un d-4alquilo y (4') un Ci-4alcoxi, (4) un fenilo que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un halógeno, (2') un Ci-4alcoxi-Ci-4alquilo (3') un mono-C1_4alguil-carbamoil-Ca.4alquilo y (4') un mono-Ci-4alquil-carbamoil-Ci- alcoxi, o (5) un Ci-alcoxi; R4 es (1) un Ci_alcoxi, (2) un Cs-ioarilo, (3) un N-Ci_alquil-N-Ci-4alguilsulfonilamino o (4) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1') oxo (2') un hidroxi-C1.4alquilo, (3') un Cx^alcoxi-carbonilo, (4') un mono-C1-4alquil-carbamoilo y (5') un Ci-4alquilsulfonilo.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un halógeno, (2) un grupo hidroxi, (3) un Cx_ 4alquilo y (4) un Ci_4alcoxi.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es Ci- alcoxi .
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo, R4 es un átomo de hidrógeno y n es 1.
9. 9. N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3 - (2-piridinil) -1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -?' -metoxiurea, N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-etoxietil) (metil) amino) metil) -2 , 4-dioxo-3 - (2-piridinil) -1, 2 ,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -N' -metoxiurea, N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- (dimetilamino) metil) -3- 6-metoxi-3-piridazinil) -2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidina-6-il) fenil) -N' -metoxiurea, o N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxipiridina-3-il) -2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahidrotieno [2 , 3-d] pirimidina-6-il) fenil) -N' -metoxiurea, o una sal de los mismos.
10. 10. N- (4- (5- ( (2-metoxietil) metilamino) metil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 4-dioxo-3- (4-metoxifenil) tieno [2, 3 -d] pirimidína-6-il) fenil) - ' -metoxiurea o N- (4- (1- (2 , 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (4-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidrotieno [2,3-d] pirimidina-6-il) fenil) -N' -metoxiurea o una sal de los mismos .
11. 11. Un profármaco, caracterizado porque es el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
12. 12. Un producto farmacéutico, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo.
13. 13. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es un antagonista de la hormona de liberación de gonadotropina.
14. 14. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es para prevenir o tratar una enfermedad dependiente de hormona sexual .
15. 15. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es para prevenir o tratar cáncer dependiente de hormona sexual, metástasis ósea de cáncer dependiente de hormona sexual, hipertrofia prostética, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, diamenorrea, síndrome de ovario multilocular, síndrome de ovario poliquístico, ácne, alopecia, enfermedad de Alzheimer, infertilidad, síndrome de intestino irritable, tumor benigno o maligno que es independiente de hormona y LH-RH sensible o bochornoso; regulador de la reproducción; agente anticonceptivo; inductor de ovulación; o para prevención de recurrencia post-operativa de cáncer de hormona sexual .
16. 16. Un método para antagonizar la hormona de liberación de gonadotropina, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un mamífero.
17. 17. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de una composición farmacéutica para antagonizar la hormona de liberación de gonadot opina .
18. 18. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: Ra es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo arilo, que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) amino, (v) un grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (vi) un alquilenodioxi (vii) un alquilo, (viii) un alcoxi, (ix) un alquiltio, (x) un alquilsulfinilo y (xi) un alquilsunfonilo, (3) un grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente o (4) un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente,- Rb es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente; R es un grupo amino que puede tener un sustituyente; Rd es un grupo arilo que puede tener un sustituyente ; p es un número entero de 0 a 3 q es un número entero de 0 a 3 ; o una sal del mismo .