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MXPA05007012A - Derivados novedosos de etilendiamina. - Google Patents

Derivados novedosos de etilendiamina.

Info

Publication number
MXPA05007012A
MXPA05007012A MXPA05007012A MXPA05007012A MXPA05007012A MX PA05007012 A MXPA05007012 A MX PA05007012A MX PA05007012 A MXPA05007012 A MX PA05007012A MX PA05007012 A MXPA05007012 A MX PA05007012A MX PA05007012 A MXPA05007012 A MX PA05007012A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
substituent
groups
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
MXPA05007012A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Suzuki
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of MXPA05007012A publication Critical patent/MXPA05007012A/es

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Abstract

Se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (1): Q1- Q2 -T0- N(R1)- Q3- N(R2)- T1- Q4 (1) [en donde R1 Y R2, son atomos de hidrogeno o similares; Q1 es un grupo hidrocarburo ciclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente o similar, Q2 es un enlace sencillo o similar; Q3 representa los siguientes grupos: -C(R3a) (R4a)- {C(R3b) (R4bm1- {C(R3c) (R4cm2- {C(R3d) (R4dm3 -{C(R3e) (R4e m4-C (R3f) (R4f)-(en los cuales R3a a R4e representan hidrogeno o similares); T0 representa un grupo carbonilo o similar; y T1 representa -COCONR- o similar]; o una sal, solvato o N-oxido del mismo; el compuesto es util como un agente preventivo y/o terapeutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto al miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, sindrome de coagulacion intravascular diseminada, formacion de trombos despues de sustitucion de valvula o junta, formacion de trombos y reoclusion despues de angioplastia, sindrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS), sindrome de disfuncion de organos multiples (MODS), formacion de trombos durante circulacion extracorporal o coagulacion sanguinea por extraccion de sangre.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE ET1LENDIAMINA CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con compuestos novedosos los cuales inhiben al factor X de coagulación sanguíneo activado (a continuación abreviado como "FXa") para mostrar un efecto anticoagulante potente y puede ser adminsitrado por vía oral (bucal), y anticoagulantes o agentes preventivos y/o terapéuticos para trombosis o embolia, el cual comprende al compuesto como un ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA En la angina inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto al miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, sustitución de válvula después de formación de trombo, reoclusión después de angioplastia y formación de trombos durante la circulación extracorporal, o en un estado hipercoagulable es un factor fundamental. Por lo tanto, existe demanda por desarrollar excelentes anticoagulantes los cuales tengan buena capacidad de respuesta a la dosis, duración prolongada, bajo riesgo de hemorragia y pocos efectos secundarios y un inicio rápido de efectos suficientes incluso por administración oral (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992).
En base en la investigación de anticoagulantes que funcionan a través de diversos mecanismos de acción, se sugiere que los inhibidores de FXa son anticoagulantes promisorios. Un sistema de coagulación sanguínea comprende una serie de reacciones en donde se produce una gran cantidad de trombina a través de un procedimiento de amplificación por reacciones encimáticas de etapas múltiples para formar fibrina insoluble. En un sistema endógeno, el factor IX activado activa al factor X sobre la membrana fosfolípidica en presencia de factor VIII activado e iones calcio después de reacciones en etapas múltiples subsecuentes un activación de un factor de contacto. En un sistema exógeno, el factor VII activado activa al factor X en presencia de un factor tisular. De manera más específica, la activación del factor X en FXa en el sistema de coagulación es una reacción fundamental en la formación de trombina. El factor X activado (FXa) descompona de manera limitada protrombina para producir trombina en ambos sistemas. Dado que la trombina producida activa los factores de coagulación en la corriente superior, la formación de trombina se amplifica más. Como se describe en lo anterior, dado que el sistema de coagulación en la corriente superior de FXa se divide en el sistema endógeno y el sistema exógeno, la producción de FXa no puede ser inhibida lo suficiente por medio de encimas inhibidoras en la corriente superior de FXa, lo que genera la producción de trombina. Dado que el sistema de coagulación comprende reacciones de autoamplificación, la inhibición del sistema de coagulación puede obtenerse con mayor eficacia al inhibir FXa en la corriente superior de trombina en comparación con la inhibición de la trombina producida (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 617-629, 1979). Otro punto excelente de inhibidores de FXa es la gran diferencia entre una dosis eficaz en un modelo de trombosis y una dosis que prolongue el tiempo de sangrado en un modelo hemorrágico experimental. A partir de este resultado experimental, se considera que los inhibidores de FXa son anticoagulantes que tienen un riesgo bajo de producir hemorragias. Se han reportado a diversos compuestos como inhibidores de FXa. Se sabe que la antitrombina III y los pentasacáridos dependientes de antitrombina III son incapaces de inhibir complejos de protrombinasa en general, los cuales juegan un papel práctico en la formación de trombos en el cuerpo vivo (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71 , pp. 1383-1389, 1983; M ebio, Vol. 14, el número de agosto, pp. 92-97). Además, no muestran eficacia cuando se administran por vía oral. El péptido anticoagulante de ácaro (TAP) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) y la antistasina (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) aislada de insectos hematófagos tales como ácaros y sanguijuelas también muestran FXa y presentan efectos antitrombóticos contra ia trombosis venosa y la trombosis arterial. No obstante, estos compuestos son péptidos de peso molecular elevado y no se encuentran disponibles cuando se aplican por administración oral. Como se administra en lo anterior, se ha llevado a cabo el desarrollo de inhibidores de FXa de peso molecular bajo, independientes de antitrombina III los cuales inhiben directamente factores de coagulación.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso el cual tiene un efecto potente inhibidor de FXa y que muestra un efecto antitrombótico de manera rápida, suficiente y persistente cuando se administra por vía oral. Los presentes inventores han investigado la síntesis y efectos farmacológicos de inhibidores novedosos de FXa. Como un resultado se han encontrado derivados de etilendiamina o sales de los mismos y solvatos y N-óxidos de los mismos, los cuales presentan un efecto potente inhibidor de FXa y un efecto anticoagulante. También se ha encontrado que estos compuestos inhiben de manera rápida, persistente y potente a FXa y presentan un efecto anticoagulante y un efecto antitrombótico potentes incluso por administración oral y por lo tanto son útiles como agentes de prevención o terapéuticos para diversas enfermedades basadas en tromboembolia y de esta manera se completó la presente invención. La presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): Q -Q2-T°-N(R )-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1 ) en donde R1 y R2, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi; Q representa un grupo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente; Q2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico divalente de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico divalente saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado, el cual puede tener un sustituyente; Q3 representa el siguiente grupo: -C(R3a)(R4a)-{C(R3b)(R4b)}m -{C(R3c)(R4c)}m2-{C(R3d)(R4d)}m3-{C(R3e)(R e)}m4-C(R3f)(R4f)- (en la cual, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R4a, R4b, R4c, R d, R4e y R4f, cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, grupos hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, un átomo de halógeno, grupos halogenoalquilo, ciano, cianoalquilo, amino, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, acilamino, los cuales pueden tener un sustituyente, grupos acilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, carboxialquilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, carbamoilo, y N-alqu¡lcarbamoi!o, los cuales pueden tener un sustituyente en el grupo alquilo, de los mismos, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo, del mismo, los grupos N-alquen¡lcarbamoilo, N-alquenilcarbamoilalquilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoiialquilo, N-alcoxicarbamoilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, N-alcoxicarbamoilalquilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo, o carbazoilo, los cuales pueden estar sustituidos por 1 a 3 grupos alquilo, los grupos alquilsulfonilo, o alquilsulfonilalquilo, un grupo carbonilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilalquilo, N-alquilcarbamoilalquilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo, del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo, del mismo, grupos carbamoiloxialquilo, N-alquilcarbamoiloxialquilo, N,N-dialquilcarbamoiloxlalquilo, un grupo carbonilalquilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carboniloxialquilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo alquilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, grupos alquiisulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilalquilo, arilsulfonilaminocarbonilalquilo, carbamoiloxi, aralquiloxi, carboxialquiloxi, alcoxicarbonilalquiloxi, aciloxi, aciloxialquilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilalquilsulfonilo, carboxialquilsulfonilo, alcoxicarbonilacilo, alcoxialquiloxicarbonilo, hidroxiacilo, alcoxiacilo, halogenoacilo, carboxiacilo, aminoacilo, aciloxiacilo, aciloxialquilsulfonilo, hidroxialquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonilo, un grupo sulfonilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo oxiheterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, grupos N-alquilaminoacilo, N,N-dialquilaminoacilo, ?,?-dialquilcarbamoilacilo, los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios grupos alquilo, del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilsulfonilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo, del mismo, grupos alquilsulfonilacilo, N-arilcarbamoilo, N-heterocíclico (de 3 a 6 m iembros)-carbamoilo, N-alquil-N-arilcarbamoilo, N-alquil-N-(heterocíclico (3 a 6 miembros)-carbamoilo, N-arilcarbamoilalquilo, N-(heterocíclico (3 a 6 miembros)-carbamoilalquilo, N-alquil-N-arilcarbamoilalquilo, N-alquil-N-(heterocíclico (3 a 6 miembros)-carbamoilalquilo, aminocarbotioilo, N-alquilaminocarbotioilo, N.Ndialquilaminocarbotioilo, alcoxialquil(tiocarbonilo), alquiltioalquilo, N-acil-N-alquilaminoalquilo, o la combinación de R3a y R4a, R3b y R7b, R3c y R4c, R3d y R4d, R3e y R e o R3f y R f se pueden acoplar para formar un anillo espiro que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o representar un grupo oxo; m\ m2, m3 y m4 cada uno independientemente significa 0 ó 1 ); Q4 representa un grupo arilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilalquenilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilalquinilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilalquenilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente; T° representa -(CH2)n1- (en la cual, n significa un número entero de 1 a 3), un grupo carbonilo, o tiocarbonilo; y T1 representa uno de los grupos -C(=0)-C(=0)-N(R')-, -C(=S)-C(=0)-NR(R')-, -C(=0)-C(=S)-NR(R , -C(=S)-C(=S)-NR(R')-, (en la cual R' representa un átomo de hidrógeno, grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), un grupo -C(=0)-A1-N(R")- (en la cual A1 representa un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual puede tener un sustituyente, y R" representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi), los grupos -C(=0)-NH-, -C(=S)-NH-, -C(=0)-NH-NH-, -C(=0)-A2-C(=0)-, (en los cuales A2 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono), un grupo -C(=0)-A3-C(=0)-NH- (en el cual A3 representa un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono), los grupos -C(=0)-C(=NORa)-N(Rb)-, -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)- (en la cual Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o alcanoilo, y Rb representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), los grupos -C(=0)-N=N-, -C(=S)-N=N-, -C(=NORc)-C(=0)-N(Rd)-, (en las cuales Rc representa un átomo de hidrógeno, grupos alquilo, alcanoilo, arilo, o aralquilo, y Rd representa un átomo de hidrógeno o los grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), un grupo -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=0)-N(R3)- (en el cual Re y Rf cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupos alquilo, alcanoilo, o alquil(tiocarbonilo), y R9 representa un átomo de hidrógeno, o los grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), los grupos -C(=0)-NH-C(=0)-, -C(=S)-NH-C(=0)-, -C(=0)-NH-C(=S)-, -C(=S)-NHC(=S)-, -C(=0)-NH-S02-, -SO2-NH-, -C(=NCN)-NH-C(=0)-, -C(=S)-C(=0)- o tiocarbonilo] o una sal, solvato o N-óxido del mismo. La presente invención también proporciona un medicamento, particularmente un inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado, un anticoagulante o un agente de prevención y/o terapéutico para trombosis o embolia, además un agente de prevención y/o terapéutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto al miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombo después de sustitución de válvula junta, formación de trombo y reoclusión después de angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción de órganos múltiples (MODS), formación de trombos durante circulación extracorporal o coagulación sanguínea por extracción de sangre, cada uno comprende al compuesto representado por la fórmula (1 ) o una sal, solvato o N-óxido del mismo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica la cual comprende al compuesto representado por la fórmula (1) o una sal, solvato o N-óxido del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona el uso del compuesto representado por la fórmula (1) o una sal, solvato o N-óxido del mismo para la preparación de un medicamento. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de trombosis o embolia, el cual comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula (1) o una sal, solvato o N-óxido del mismo. Dado que los derivados de etilendiamina de la presente invención tienen un efecto inhibidor potente contra el factor X de la coagulación sanguínea activado, son útiles como un medicamento, particularmente como un inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado, un anticoagulante, un agente de prevención y/o terapéutico para trombosis o embolia, un agente de prevención y/o terapéutico para enfermedades trombóticas, además como un agente de prevención y/o terapéutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto al miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de sustitución de válvula o junta, formación de trombos y reoclusión después de angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfución de órganos múltiples (MODS), formación de trombos durante circulación extracorporal o coagulación sanguínea por extracción de sangre.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION Los sustituyentes en los derivados de etilendiamina de acuerdo con la presente invención representada por la fórmula (1 ) se describen en lo siguiente. <En el grupo Q4> El grupo Q4 significa un grupo arilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilalquenilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilalquinilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilalquenilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente. En el grupo Q4, los grupos arilo, incluyen grupos arilo, que tienen 6 a 14 átomos de carbono de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo, y fenantrilo. El grupo arilalquenilo, significa un grupo constituido de un grupo arilo, que tiene 6 a 14 átomos de carbono y el grupo alquenileno tiene 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo estirilo. El grupo arilalquinilo, significa un grupo constituido de un grupo arilo, que tiene 6 a 14 átomos de carbono y un grupo alquinileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo feniletinilo. El grupo heteroarilo, significa un grupo aromático monovalente que tiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de los átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y los ejemplos de los mismos pueden incluir grupos heteroarilo, que contienen 5 a 6 miembros en total, por ejemplo los grupos piridilo, piridazinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, y tetrazolilo. El grupo heteroarilalquenilo, significa un grupo constituido del grupo heteroarilo, descrito en lo anterior y un grupo alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y los ejemplos de los mismos pueden incluir grupos tieniletenilo, y piridiletenilo. El grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado significa un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado. El hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado indica un hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico formado al fusionar 2 ó 3 hidrocarburos cíclicos de 5 ó 6 miembros saturados o insaturados los cuales son iguales o diferentes entre sí. En este caso, los ejemplos de hidrocarburos cíclicos de 5 ó 6 miembros saturados o insaturados pueden incluir ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno y benceno. Los ejemplos específicos del grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado pueden incluir a los grupos indenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, y naftilo. De manera incidental, la posición del grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o ¡nsaturado unido a T1 en la fórmula (1 ) no se limita particularmente. El grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado significa un grupo monovalente derivado de un heterociclo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado. El heterociclo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado indica los siguientes heterociclos (1 ) a (3): (1 ) : un heterociclo fusionado bicíclico o tricíclico formado por fusión de 2 ó 3 heterociclos de 5 a 7 miembros saturados o insaturados los cuales son iguales o diferentes entre sí; (2) : un heterociclo fusionado bicíclico o tricíclico formado al fusionar un heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado con 1 ó 2 hidrocarburos cíclicos de 5 ó 6 miembros saturados o insaturados; o (3): un heterociclo fusionado tricíclico formado al fusionar 2 heterociclos de 5 a 7 miembros saturados o insaturados con un hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado. La posición del grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o ¡nsaturado unido a T1 en la fórmula (1) no se limita particularmente. El heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado indica un heterociclo que tiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno y los ejemplos específicos de los mismos pueden incluir furano, pirrol, tiofeno, pirazol, ¡midazol, oxazol, oxazolidina, tiazol, tiadiazol, furazano, pirano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfolina, tetrazol, triazol, triazina, tiadiazina, oxadiazina, azepina, diazepina, triazepina, tiazepina y oxazepina. El hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado indica al mismo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado como se muestra en la descripción del grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado pueden incluir a los grupos benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, quinolilo, dihidroquinolilo, 4-oxodihidroquinolilo, (dihidroquinolin-4-ona), tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, cromenilo, cromanilo, ¡socromanilo, 4H-4-oxobenzopiranilo, 3,4-dihidro-4H-4-oxobenzopiranilo, 4H-quinolizinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, cinolinilo, tetrahidrocinolinilo, indolizinilo, tetrahidroindolizinilo, benzotiazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, tiazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tiazolopiridazinilo, tetrahidrotiazolopiridazinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidropirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, dihidropirrolopirimidinilo, piridoquinazolinilo, dihidropiridoquinazoloinilo, piridopirimidinilo, tetrahidropiridopirimidinilo, piranotiazolilo, dihidropiranotiazolilo, furopiridilo, tetrahidrofuropiridilo, oxazolopiridilo, tetrahidrooxazolopiridilo, oxazolopiridazinilo, tetrahidrooxazolopiridazinilo, pirrolotiazolilo, dihidropirrolotiazolilo, pirrolooxazolilo, dihidropirrolooxazolilo, tienopirrolilo, tiazolopirimidinilo, 4-oxotetrahidrocinolinilo, 1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 1 ,2,4-benzoxadiazinilo, ciclopentapiranilo, tienofuranilo, furopiranilo, piridoxazinilo, pirazoloxazolilo, imidazotiazolilo, imidazopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, pirazinopiridazinilo, benzoisoquinolilo, furocinolilo, pirazolotiazolopiridazinilo, tetrahidropirazolotiazolopiridazinilo, hexahidrotiazolopiridazinopiridazinilo, imidazotriazinilo, oxazolopiridilo, benzoxepinilo, benzoazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, benzodiazepinilo, benzotriazepinilo, tienoazepinilo, tetrahidrotienoazepinilo, tienodiazepinilo, tienotriazepinilo, tiazoloazepinilo, tetrahidrotiazoloazepinilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo, y 5,6-trimetilen-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo. No se impona limitación particular en la forma de fusión del grupo heterocíclico fusionado. Por ejemplo, el grupo naftiridinilo, puede ser cualquiera de los grupos 1 ,5-, 1 ,6-, 1 ,7-, 1 ,8-, 2,6- y 2,7-naftiridinilo, el grupo tienopiridilo, puede ser cualquiera de los grupos tieno[2,3-b]piridilo, tieno[2,3-cjpiridilo, tieno[3,2-b]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, tieno[3,4-b]piridilo, y tieno[3,4-cjpiridilo, el grupo tienopirrolilo, puede ser cualquiera de los grupos tieno[2,3-b]pirrolilo, y tieno[2,3-b]pirrolilo, el grupo tiazolopiridilo, puede ser cualquiera de los grupos tiazolo[4,5-b]piridilo, tiazolo[4,5-c]piridilo, tiazolo[5,4-b]pir¡dilo, tiazolo[5,4-b]piridilo, tiazolo[3,4-a]piridilo, y tiazaolo[3,2-a]piridilo, el grupo tiazolopiridazinilo, puede ser cualquiera de los grupos t¡azolo[4,5-c]pir¡dazinilo, t¡azolo[4,5-d]p¡ridaz¡nilo, tiazolo[5,4-c]piridaz¡n¡lo, y tiazolo[3,2-b]p¡ridaz¡nilo, el pirrolopirldilo, puede ser cualquiera de los grupos p¡rrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[2,3-c]piridilo, pirrolo[3,2-b]p¡ridilo, pirrolo[3,2-c]piridilo, pirrolo[3,4-b]piridilo, y pirrolo[3,4-c]piridilo, el grupo piridomidinilo, puede ser cualquiera de los grupos pirido[2,3-d]pir¡midin¡lo, p¡rido[3,2-d]pirim¡dinilo, pirido[3,4-d]p¡rim¡din¡lo, pirido[4,3-d]pir¡midin¡lo, p¡rido[1 ,2-c]pir¡m¡din¡lo, y pirido[1 ,2-a]pirim¡din¡lo, el grupo piranotiazolilo, puede ser cualquiera de los grupos pirano[2,3-d]tiazolilo, pirano[4,3-d]tiazolilo, pirano[3,4-d]tiazolilo, y p¡rano[3,2-d]tiazol¡lo, el grupo furopiridilo, puede ser cualquiera de los grupos furo[2,3-b]piridilo, furo[2,3-c]piridilo, furo[3,2-b]piridilo, furo[3,2-c]-piridilo, furo[3,4-bjpiridilo, y furo[3,4-c]pir¡dilo, el grupo oxazolopiridilo, puede ser cualquiera de los grupos oxazolo[4,5-b]pirid¡lo, oxazolo[4,5-c]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, oxazolo[5,4-c]piridilo, oxazolo[3,4-a]piridilo, y oxazolo[3,2-a]pirid¡lo, el grupo oxazolopiridazinilo, puede ser cualquiera de los grupos oxazolo[4,5-c]piridazinilo, oxazolo[4,5-d]piridazinilo, oxazolo[5,4-c]piridazinilo, y oxazolo[3,4-b]piridazinilo, el grupo pirrolotiazolilo, puede ser cualquiera de los grupos pirrolo[2,1-b]tiazolilo, pirrolo[1 ,2-c]tiazolilo, p¡rroIo[2,3-d]tiazolilo, pirrolo[3,2-d]tiazolilo, y p¡rrolo[3,4-d]tiazolilo, el grupo pirrolooxazolilo, puede ser cualquiera de los grupos pirrolo[2,1-b]oxazol¡lo, pirrolo[1 ,2-c]oxazoliIo, pirrolo[2,3-d]oxazoli!o, pirrolo[3,2-d]oxazolilo, y pirrolo[3,4-d]oxazolilo, el grupo benzoazepinllo, puede ser cualquiera de los grupos 1 H-1-benzoazep¡nilo, 1 H-2-benzoazepinilo, y 1 H-3-benzoazepin¡lo, o puede ser un grupo benzoazepinilo, del tipo derivado dihidro-oxo tal como el grupo 4,5-dihidro-1- oxo-1 ?-2-benzoazepinilo, el grupo benzodiazepinilo, puede ser cualquiera de los grupos 1 H-1 ,3-benzodiazepinilo, 1H-1 ,4-benzodiazepin¡lo, y 1H-1.5-benzodiazepinilo, o puede ser un grupo benzodiazepinilo, de tipo derivado dihidro-oxo tal como el grupo 4,5-dihidro-4-oxo-1 H-1 ,3-benzodiazepinilo, el grupo benzotriazepinilo, puede ser cualquiera de los grupos 1 H-1 ,3,4-benzotriazepinilo, y 1 H-1 ,3,5-benzotriazepinilo, o puede ser un grupo benzotriazepinilo, del tipo derivado dihidro-oxo tal como el grupo 4,5-dihidro-5-oxo-1 H-1 ,3,4-benzotriazepinilo, y el grupo tienoazepinilo, puede ser cualquiera de los grupos tieno[2,3-b]azepinilo, tieno[2,3-c]azepinilo, tieno[2,3-d]azepinilo, tieno[3,2-c]azepinilo, y tieno[3,2-b]azepinilo, o puede ser un grupo tienoazepinilo, del tipo derivado dihidro-oxo tal como el grupo 5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-4H-tieno[3,2-c]azepinilo. Los grupos tienodiazepinilo, y tienotriazepinilo, también pueden ser cualquier forma fusionada o pueden ser aquellos del tipo derivado dihidro-oxo. El grupo benzotiazepiniio, puede ser cualquier grupo 1 H-benzotiazepinilo, H-2-benzotiazepinilo, y 1H-3-benzotiazepinilo, o puede ser un grupo benzotiazepiniio, del tipo derivado dihidro-oxo tal como el grupo 4,5-dihidro-1-oxo-1 H-2-benzotiazepinilo, y el grupo benzoxazepinilo, puede ser cualquiera de los grupos 1H-benzoxazepinilo, 1 H-benzoxazepinilo, y 1 ?-3-benzoxazepinilo, o puede ser un grupo benzoxazepinilo, del tipo derivado dihidro-oxo tal como el grupo 4,5-dihidro-1 -oxo-1 ?-2-benzoxazepinilo. Se pueden permitir otras formas de fusión además de estas.
Los grupos descritos en lo anterior arilo, heteroarilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, grupos hidrocarburos fusionados bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados, grupos heterocíclicos fusionados bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados cada uno pueden tener de 1 a 3 sustituyentes. Los ejemplos de los sustituyentes pueden incluir un grupo hidroxilo, átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo y yodo, grupos halogenoalquilo, que tienen 1 a 6 átomos de carbono y sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo amino, un grupo ciano, grupos aminoalquilo, un grupo nitro, grupos hidroxialquilo, (tales como hidroximetilo, y 2-hidroxietilo), grupos alcoxialquilo, (tal como metoximetilo, y 2-metoxietilo), un grupo carboxilo, grupos carboxialquilo, (tal como carboximetilo, y 2-carboxietilo), grupos alcoxicarbonilalquilo, (tales como metoxicarbonilmetilo, y etoxicarbonilmetilo), grupos acilo, (por ejemplo grupos alcanoilo, tales como formilo, acetilo, y propionilo), un grupo amidino, un grupo hidroxiamidino (un grupo amino(hidroxiimino)metilo), grupos alquilo, lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (tales como metilo, y etilo), grupos alcoxi lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (tales como metoxi y etoxi), grupos amidino sustituidos por un grupo alquilo, lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (tal como ¡mino (metilamino)metilo), grupos amidino sustituidos por un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono (tal como amino (metoxiimino)metilo), grupos amidino sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, lineal, ramificado o cíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono (tal como amino (metoxicarbonilimino)metilo, y amino (etoxicarbonNimino)metil)), grupos alquenilo, lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 6 átomos de carbono (tales como vinilo, y alilo), grupos alquinilo, lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono (tales como etinilo, y propinilo), grupos alcoxicarbonilo, lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 6 átomos de carbono (tales como metoxicarbonilo, y etoxicarbonilo), un grupo carbamoilo, grupos mono- o di-alquilcarbamoilo, sustituidos en el átomo de nitrógeno de los mismos por un grupo alquilo, lineal, ramificado o cíclico que tienen 1 a 6 átomos de carbono (tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, y etilmetilcarbamoilo), grupos mono- o di-alquilamino sustituidos por un grupo alquilo, lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etilamino, dimetilamino y metiletilamino), y grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno de 5 ó 6 miembros (por ejemplo pirrolidino, piperidino, piperazino y morfolino). Como el grupo Q4, los siguientes 12 grupos (a) a (I) son los preferidos entre los grupos descritos en lo anterior. Específicamente, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, o fenilo, ios cuales pueden estar sustituidos por un grupo ciano, un grupo hídroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, y R7 y R8 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hídroxilo, nitro, amino, ciano, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dia!quilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hídroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquílcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde R11, R12 y R 3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hídroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxiaiquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo]; en donde X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, O o S, y R14, R15 y R16 cada uno ¡ndependientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde X2 representa NH, N, O o S, X3 representa N, C o CH, X4 representa N, C o CH, y R17 y R18 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo, excluyendo los casos en donde X3 y X4 son combinaciones de C y CH, y son ambos C o CH; en donde N indica un estado en el cual uno o dos átomos de carbono del anillo sustituido por R19 han sido sustituidos por un átomo de nitrógeno, y R19, R20 y R21 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde X5 representa CH2, CH, N o NH, Z representa N, NH u O, Z2 representa CH2, CH, C o N, Z3 representa CH2, CH, S, S02 o C=0, X5-Z2 indica que X5 y Z2 están unidos entre sí por un enlace sencillo o un enlace doble, R22 y R23 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarabmoilo, ?,?-dialquiIcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo, y R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; en donde X6 representa O o S, y R25 y R26 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde R y R cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo]; Ü) en donde, E y E2, cada uno independientemente representa N o CH y R29 y R30 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde Y1 representa CH o N, Y2 representa -N(R33)- (en la cual R33 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que tiene 1 a 6 átomos de carbono), O o S, y R31 y R32 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; y un grupo : en donde los números 1 a 8 indican posiciones, cada N indica un estado en el cual cualquiera de los átomos de carbono en las posiciones 1 a 4 y cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 5 a 8 han sido sustituidos por un átomo de nitrógeno, y R34, R35 y R36 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo. De los grupos descritos en lo anterior, se prefieren especialmente los tres grupos (i), (j) y (k). Estos grupos se describirán en lo siguiente. En la descripción de R5 a R36, el átomo de halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, el grupo alquilo, es un grupo alquilo, lineal, ramificado o cíclico con 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alquenilo, es un grupo alquenilo, lineal, ramificado o cíclico con 2 a 6 átomos de carbono, el grupo alquinilo, es un grupo alquinilo, lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, el grupo hidroxialquilo, significa el grupo alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior sustituido por un grupo hidroxilo, el grupo alcoxi es un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alcoxialquilo, significa el grupo alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior sustituido con el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior, el grupo carboxialquilo, significa el grupo alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior sustituido por un grupo carboxilo, el grupo acilo, es un grupo alcanoilo, (que incluye formilo), que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aroilo, tal como benzoilo, o naftoilo, o un grupo arilalcanoilo, en el cual el grupo alcanoilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior está sustituido por el grupo arilo, de 6 a 14 átomos de carbono descrito en lo anterior, el grupo N-alquilcarbamoilo, significa un grupo carbamoilo, sustituido en el átomo de nitrógeno del mismo con el grupo alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior, el grupo ?,?-dialquilcarbamoilo, significa un grupo carbamoilo, sustituido, en el átomo de nitrógeno del mismo, con dos de los grupos alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono descritos en lo anterior, el grupo alcoxicarbonilo, significa un grupo constituido del grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono descrito en io anterior y un grupo carbonilo, el grupo alcoxicarbonilalquilo, significa el grupo alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior sustituido por el grupo alcoxicarbonilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior, y el grupo halogenoalquilo, significa el grupo alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono descrito en lo anterior sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno. De manera incidental, en la descripción anterior, no se impone una limitación particular a la posición de la sustitución. En el siguente grupo: en donde R5, R6, R7 y R8 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y los números 1 a 6 indican posiciones, R5 y R6 son, independientemente entre sí, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo. R5 y R6 de manera más preferible son átomos de hidrógeno o grupos alquilo. En el caso del grupo alquilo, se prefiere un grupo metilo. Como R7 y R8, se prefiere que uno de ellos representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, se prefiere especialmente que el otro grupo sea un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo, el grupo alquilo, preferiblemente es un grupo metilo, y el grupo alquinilo, es especialmente de manera preferible un grupo etinilo. Los ejemplos preferibles específicos de grupo representado por la fórmula anterior pueden incluir los grupos cloroestirilo, fluoroestirilo, bromoestirilo, y etinilestirilo. En estos grupos, la posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo alquinilo, es de manera preferible particularmente la posición 4 en la fórmula anterior aunque no se limita de manera particular a esta. Los ejemplos preferidos específicos de los mismos pueden incluir a los grupos 4-cloroestirilo, 4-fluoroestirilo, 4-bromoestirilo, y 4-etinilestirilo. En el siguiente grupo: en donde R9 y R10 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y los números 1 a 6 indican posiciones, R9 y R 0 son, independientemente entre sí, de manera preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. Se prefiere adicionalmente que R9 sea un átomo de hidrógeno y R10 un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo, el grupo alquilo, preferiblemente es un grupo metilo, y el grupo alquinilo, es especialmente de manera preferible un grupo etinilo. Los ejemplos preferidos específicos del grupo representado por la fórmula anterior pueden incluir a los grupos clorofeniletinilo, fluorofeniletinilo, bromofeniletinilo, y etinilfeniletinilo. En estos grupos, la posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo alquinilo, es de manera particularmente preferible a la posición 4 en la fórmula anterior, aunque no se limita particularmente a la misma. Los ejemplos preferidos específicos pueden incluir a los grupos 4-clorofeniletinilo, 4-fluorofeniletinilo, 4-bromofeniletinilo, y 4-etinilfeniletinilo. En el siguiente grupo: en donde R1 , R12 y R13 tienen ios mismos significados a lo descrito en lo anterior y los números 1 a 8 indican posiciones, R11, R 2 y R 3 son, independientemente entre sí, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo. R11 de manera más preferible es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, con un átomo de hidrógeno considerado como el preferido particularmente. Como R 2 y R13, se prefiere que uno de ellos sea un átomo de hidrógeno y que el otro sea un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno o los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo. Se prefiere particularmente que el otro grupo sea un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo, el grupo alquilo, preferiblemente es un grupo metilo, y el grupo alquinilo, preferiblemente es un grupo etinilo. Como el grupo naftilo, se prefiere un grupo 2-naftilo, a un grupo 1 -naftilo. En el caso del grupo 2-naftilo, una posición de sustitución de un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo, es preferiblemente la posición 6 ó 7 en la fórmula anterior, preferiéndose de manera adicional la posición 6 aunque no debe considerarse limitada particularmente. Estos grupos naftilo, preferiblemente están sustituidos por un átomo de cloro, flúor o bromo, un grupo aiquinilo, o similar con aquellos sustituidos por un átomo de cloro, flúor o bromo, un grupo aiquinilo, o similar los que se consideran particularmente preferidos. Los ejemplos preferidos específicos de los mismos pueden incluir grupos 6-cloro-2-naftilo, 6-fluoro-2-naftilo, 6-bromo-2-naftilo, 6-etinil-2-naftilo, 7-cloro-2-naftilo, 7-fluoro-2-naftilo, 7-bromo-2-naftilo, y 7-etinil-2-naftilo. En el siguiente grupo: en donde X1, R 4, R 5 y R 6 tienen los mismos significados que lo descrito en lo anterior y los números 4 a 7 indican posiciones, X1 preferiblemente es NH, NOH, N, O o S, de manera particularmente preferible NH, O o S, R14 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos acilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, o alquilo, y R 5 y R16 son, independientemente entre sí, de manera preferible un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, aiquinilo, o halogenoalquilo. Se prefiere que como R15 y R16, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno o de halógeno, preferiblemente un átomo de flúor o cloro, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, aiquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere el grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere el grupo etinilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo alquinilo, preferiblemente es una posición 4, 5 ó 6 en la fórmula anterior aunque no se limite de manera particular a las mismas. Los ejemplos preferidos específicos del grupo representado por la fórmula anterior pueden incluir 5-cloroindolilo, 5-fluoroindolilo, 5-bromoindolilo, 5-etinilindolilo, 5-metilindolilo, 5-cloro-4-fluoroindolilo, 5-cloro-3-fluoroindolilo, 5-fluoro-3-cloroindolilo, 5-etinil-3-fluoroindolilo, 5-cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indolilo, 5-fluoro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indolilo, 5-cloro-3-formilindoliIo, 5-fluoro-3-formilindolilo, 6-cloroindolilo, 6-fluoroindolilo, 6-bromoindolilo, 6-etinilindolilo, 6-metilindolilo, 5-clorobenzotienilo, 5-fluorobenzotienilo, 5-bromobenzotienilo, 5-etinilbenzotienilo, 5-metilbenzotienilo, 5-cloro-4-fluorobenzotienilo, 6-clorobenzotienilo, 6-fluorobenzotienilo, 6-bromo-benzotienilo, 6-etinilbenzotienilo, 6-metilbenzotienilo, 5-clorobenzofurilo, 5-fluorobenzofurilo, 5-bromobenzofurilo, 5-etinilbenzofurilo, 5-metilbenzofurilo, 5-cloro-4-fluorobenzofurilo, 6-clorobenzofurilo, 6-fluorobenzofurilo, 6-bromobenzofurilo, 6-etinilbenzofurilo, y 6-metilbenzofurilo. La posición del grupo sustituyente descrito en lo anterior unido a T1 no se limita particularmente, pero de manera preferible es una posición 2 o una posición 3 en la fórmula (d). De manera específica, los más preferidos son grupos 5-cloroindol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5- bromoindol-2-ilo, 5-etinilindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol-2-ilo, 5-cloro-3-fIuoroindol-2-ilo, 3-bromo-5-cloroindol-2-ilo, 3-cloro-5-fluoroindol-2-ilo, 3-bromo-5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromo-3-cloroindol-2-ilo, 5-bromo-3-fIuoroindol-2-ilo, 5-cloro-3-formilindol-2-ilo, 5-fluoro-3-formilindol-2-ilo, 5-bromo-3-formilindol-2-ilo, 5-etinil-3-formilindol-2-ilo, 5-cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ilo, 5-fluoro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ilo, 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ilo, 5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 6-bromoindol-2-ilo, 6-etinilindoI-2-ilo, 6-metilindol-2-ilo, 5-cloroindolo-3-ilo, 5-fluoroindol-3-ilo, 5-bromoindol-3-ilo, 5-etinilindol-3-ilo, 5-metilindol-3-ilo, 5-cloro-4-fluoroindoI-3-ilo, 6-cloroindol-3-ilo, 6-fIuoroindol-3-ilo, 6-bromoindol-3-ilo, 6-etinilindoI-3-ilo, 6- metilindol-3-ilo, 5-clorobenzotiofen-2-ilo, 5-fIuorobenzotiofen-2-ilo, 5-bromobenzotiofen-2-ilo, 5-eti'nilbenzotiofen-2-ilo, 5-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-clorobenzotiofen-2-ilo, 6-fluorobenzotiofen-2-¡lo, 6-bromobenzotiofen-2-ilo, 6-etinilbenzotiofen-2-ilo, 6-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-clorobenzotiofen-3-ilo, 5-fIuorobenzotiofen-3-ilo, 5-bromobenzotiofen-3-ilo, 5-etinilbenzotiofen-3-ilo, 5-metilbenzotiofen-3-llo, 5-cloro-4-fluorobenzotiofen-3-ilo, 6-clorobenzotiofen-3-ilo, 6-fluorobenzotiofen-3-ilo, 6-bromobenzotiofen-3-ilo, 6-etinilbenzotiofen-3-ilo, 6-metilbenzotiofen-3-ilo, 5-clorobenzofuran-2-ilo, 5-fluorobenzofuran-2-ilo, 5-bromobenzofuran-2-ilo, 5-etinilbenzofuran-2-ilo, 5-metilbenzofuran-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-clorobenzofuran-2-ilo, 6-fluorobenzofuran-2-ilo, 6 -bromobenzofuran-2-ilo, 6-etinilbenzofuran-2-ilo, 6-metilbenzofuran-2-ilo, 5-clorobenzofuran-3-ilo, 5-fluorobenzofuran-3-iIo, 5- bromobenzofuran-3-ilo, 5-etinilbenzofuran-3-ilo, 5-metilbenzofuran-3-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-3-ilo, 6-clorobenzofuran-3-ilo, 6-fluorobenzofuran-3-ilo, 6-bromobenzofuran-3-ilo; 6-etinilbenzofuran-3-ilo, y 6-metilbenzofuran-3-ilo, con grupos 5-cloroindol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromoindol-2-ilo, 5-etinilindo!-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol-2-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 6- fluoroindol-2-ilo, 6-bromo¡ndol-2-ilo, 6-etinilindol-2-ilo, 6-metilindol-2-ilo, 5-cloro-3-fluoroindol-2-ilo, 3-bromo-5-cloroindol-2-ilo, 3-cloro-5-fluoroindol-2-ilo, 3-bromo-5-fluoroindoI-2-ilo, 5-bromo-3-cloroindol-2-ilo, 5-bromo-3-fluoroindol-2-ilo, 5-cloro-3-formilindo!-2-ilo, 5-fluoro-3-formilindol-2-ilo, 5-bromo-3-formilindol-2-iIo, 5-etinil-3-formilindoI-2-ilo, 5-cloro-3-(N,N-dimetilcarbamoiI)indol-2-ilo, 5-fluoro-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indoI-2-ilo, 5-bromo-3-(N,N-dim8tilcarbamoil)indol-2-ilo, 5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ilo, 5-clorobenzotiofen-2-ilo, 5-fluorobenzotiofen-2-iIo, 5-bromobenzotiofen-2-iio, 5-etinilbenzotiofen-2-ilo, 5-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-clorobenzotiofen-2-ilo, 6-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-bromobenzotiofen-2-ilo, 6-6tinilbenzotiofen-2-ilo, 6-metilbenzotiofen-2-ilo, 5- clorobenzofuran-2-ilo, 5-fluorobenzofuran-2-ilo, 5-bromobenzofuran-2-ilo, 5-etinilbenzofuran-2-ilo, 5-metilbenzofuran-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-2-ilo, 6- dorobenzofuran-2-ilo, 6-fIuorobenzouran-2-ilo, 6-bromobenzofuran-2-ilo, 6-etiniIbenzofuran-2-ilo, y 6-metilbenzofuran-2-ilo, siendo los particularmente preferidos. En el siguiente grupo: 7 en donde, X2, X3, X4, R17 y R18 tiene los mismos significados a lo descrito en lo anterior, y los números 4 a 7 indican posiciones, X2 preferiblemente es NH, O o S, cualquiera de X3 y X4 preferiblemente es CH o C, de manera particularmente preferible C, y R 7 y R18 son, independientemente entre sí, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo. Se prefiere que como R17 y R 8, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere el grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere el grupo etinilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo alquinilo, es preferiblemente una posición 5 ó 6 en la fórmula anterior aunque no se limita particularmente a esta. Los ejemplos preferidos específicos del grupo representado en la fórmula anterior pueden incluir a los grupos 5-cloroindazolilo, 5-fluoroindazolilo, 5-bromoindazolilo, 5-etinilindazolilo, 6-cloroindazolilo, 6-fluoroindazolilo, 6-bromoindazolilo, 6- etini!indazolilo, 5-clorobenc'imidazolilo, 5-fluorobencimidazolilo, 5-bromobencimidazolilo, 5-etinilbencimidazolilo, 6-clorobencimidazolib, 6-fluorobencimidazolilo, 6-bromobencimidazolilo, 6-etinilbencimidazolilo, 5-clorobenzotiazolilo, 5-fluorobenzotiazolilo, 5-bromobenzotiazolilo, 5-etinilbenzotiazolilo, 6-clorobenzotiazolilo, 6-fluorobenzotiazolilo, 6-bromobenzotiazolilo, 6-etinilbenzotiazolilo, 5-clorobenzoxazolilo, 5-fluorobenzoxazolilo, 5-bromobenzoxazolilo, 5-etinilbenzoxazolilo, 6-clorobenzoxazolilo, 6-fluorobenzoxazolilo, 6-bromobenzoxazolilo, 6-etinilbenzoxazolilo, 5-clorobencisotiazolilo, 5-fluorobencisotiazolilo, 5-bromobencisotiazolilo, 5-etinilbencisotiazolilo, 6-clorobencisotiazolilo, 6-fluorobencisotiazolilo, 6-bromobencisotiazolilo, 6-etini!bencisotiazolilo, 5-clorobencisoxazolilo, 5-fluorobencisoxazolilo, 5-bromobencisoxazolilo, 5-etinilbencisoxazolilo, 6-clorobencisoxazolilo, 6-fluorobencisoxazolilo, 6-bromobencisoxazolilo, y 6-etinübenc¡soxazol¡lo. La posición del sustituyente descrito en lo anterior unido a T1 no se limita particularmente. Los más preferidos son 5-cloroindazol-3-ilo, 5-fluoroindazol-3-¡lo, 5-bromoindazol-3-ilo, 5-etinilindazol-3-ilo, 6-cloroindazol-3-ilo, 6-fluoroindazol-3-ilo, 6-bromoindazol-3-ilo, 6-etinilindazol-3-ilo, 5-clorobencimidazol-2-ilo, 5-fluorobencimidazol-2-ilo, 5-bromobencimidazol-2-ilo, 5-etinilbencimidazol-2-ilo, 6-clorobencimidazol-2-¡lo, 6-fluorobencimidazol-2-ilo, 6-bromobencim¡dazol-2-ilo, 6-etinilbencimidazol-2-ilo, 5-cIorobenzotiazol-2-ilo, 5-fluorobenzotiazol-2-ilo, 5-bromobenzotiazol-2-ilo, 5-etinilbenzotiazol-2-¡lo, 6-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-fluorobenzotiazol-2-ilo, 6-bromobenzotiazol-2-ilo, 6-etinilbenzotiazol-2-iIo, 5- clorobenzoxazol-2-¡lo, 5-fluorobenzoxazol-2-ilo, 5-bromobenzoxazol-2-ilo, 5-etinilbenzoxazol-2-ilo, 6-clorobenzoxazol-2-ilo, 6-fluorobenzoxazol-2-ilo, 6-bromobenzoxazol-2-ilo, 6-etinilbenzoxazol-2-ilo, 5-clorobencisot¡azol-3-ilo, 5-fIuorobencisotiazol-3-ilo, 5-bromobencisotiazol-3-¡lo, 5-etin¡lbenc¡sot¡azol-3-ilo, 6-clorobencisot¡azol-3-iIo, 6-fluorobencisotiazol-3-ilo, 6-bromobencisotiazol-3-ilo, 6-etinilbencisotiazol-3-ilo, 5-c!orobencisoxazol-3-ilo, 5-fluorobencisoxazol-3-ilo, 5-bromobencisoxazol-3-ilo, 5-etinilbenc¡soxazol-3-¡Io, 6-clorobencisoxazol-3-ilo, 6-fluorobencisoxazol-3-ilo, 6- bromobencisoxazol-3-ilo, y 6-etinilbencisoxazol-3-¡lo, prefiriéndose 5-clorobencimidazol-2-ilo, 5-fluorobencimidazol-2-ilo, 5-bromobencimidazoI-2-ilo, 5-et¡nilbencimidazol-2-¡Io, 6-clorobencimidazol-2-ilo, 6-fluorobencimidazol-2-ilo, 6-bromobencimidazol-2-ilo, 6-etinilbencimidazol-2-¡lo, 5-clorobenzotiazol-2-ilo, 5-fluorobenzotiazol-2-¡lo, 5-bromobenzotiazol-2-ilo, 5-etinilbenzotiazol-2-ilo, 6-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-fluorobenzotiazol-2-ilo, 6-bromobenzotiazol-2-ilo, 6-etinilbenzotiazol-2-ilo, 5-clorobenzoxazol-2-ilo, 5-fluorobenzoxazol-2-ilo, 5-bromobenzoxazol-2-ilo, 5-etinilbenzoxazol-2-ilo, 6-clorobenzoxazol-2-ilo, 6-fluorobenzoxazol-2-ilo, 6-bromobenzoxazol-2-ilo, y 6-etin¡lbenzoxazol-2-ilo, los cuales son particularmente preferidos. Entre estos, los más preferidos aún son, 5-clorobencimidazol-2-ilo, 5-fluorobencimidazol-2-ilo, 5-bromobencimidazol-2-ilo, y 5-etinilbencim¡dazol-2-¡lo. En el siguiente grupo: en donde N indica un estado en el cual 1 ó 2 átomos de carbono del anillo sustituidos por R19 han sido sustituidos por un átomo de nitrógeno, R19, R20 y R2 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, y los números 5 a 8 indican las posiciones, R19, R20 y R2 son, independientemente entre sí, de manera preferible un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, R19 de manera particularmente preferible es un átomo de hidrógeno. Se prefiere que R20 y R21, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere un grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere un grupo etinilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo alquinilo, preferiblemente es una posición 6 ó 7 en la fórmula anterior aunque no se limita particularmente. Los ejemplos preferidos específicos de los mismos pueden incluir a los grupos quinolinilo, isoquinolinilo, y cinolinilo. Los grupos más preferidos son 6-cloroquinolinilo, 6-fluoroquinolinilo, 6-bromoquinolinilo, 6- etinilquinolinilo, 6-cloroisoquinolinilo, 6-fluoroisoquinolinilo, 6-bromoisoquinolinilo, 6-etinilisoquinoliniIo, 7-clorocinolinilo, 7-fluorocinolinilo, 7-bromocinoiinilo, y 7-etinil-cinolinilo, siendo particularmente preferidos los grupos 6-cloroquinoiin-2-ilo, 6-fluoro-quinolin-2-ilo, 6-bromoquinolin-2-ilo, 6-etinilquinolin-2-ilo, 6-cloroquinolin-3-ilo, 6-fluoroquinolin-3-ilo, 6-bromoquinolin-3-ilo, 6-etinilquinolin-3-ilo, 7-cloroquinolin-2-ilo, 7-flüoroquinolin-2-ilo, 7-bromoquinolin-2-??, 7-etinilquinolin-2-ilo, 7-cloroquinolin-3-iio, 7-fluoroquinolin-3-ilo, 7-bromoquinolin-3-ilo, 7-etinilquinolin-3-ilo, 6-cloroisoquinolin-3-ilo, 6-f!uoroisoquinolin-3-ilo, 6-bromoisoquinolin-3-i!o, 6-etinilisoquinol¡n-3-ilo, 7-cloroisoquinolin-3-ilo, 7-fluoroisoquinolin-3-ilo, 7-bromoisoquinolin-3-ilo, 7-etinilisoquinolin-3-ilo, 7-cloroc¡nolin-3-ilo, 7-fluorocinolin-3-ilo, 7-bromocinolin-3-ilo, y 7-etinilcinolin-3-¡lo. Entre estos los grupos aún más preferidos son 6-cloroquinolin-2-ilo, 6-fluoroquinolin-2-ilo, 6-bromoquinolin-2-ilo, 6-etin¡lquinolin-2-¡lo, 7-cloroquinolin-3-ilo, 7-fluoroquinol¡n-3-ilo, 7-bromoqu¡nolin-3-ilo, 7-etinilquinolin-3-ilo, 7-clorolsoquinolin-3-ilo, 7-fluoroisoquinolin-3-ilo, 7-bromoisoquinolin-3-ilo, 7-etinilisoquinolin-3-ilo, 7-clorocinolin-3-ilo, 7-fluorocinolin-3-ilo, 7-bromocinolin-3-ilo, y 7-etinilcinolin-3-ilo. En el siguiente grupo: en donde los números 5 a 8 indican posiciones, X5 representa CH2, CH, N o NH, Z1 representa N, NH o O, Z2 representa CH2, CH, C o N, Z3 representa CH2, CH, S, S02 o C=0, X5-Z2 indica que X5 y Z2 están unidos entre sí por un enlace sencillo o un enlace doble, y R22, R23 y R24 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, R22 y R23 son, Independientemente entre sí, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo. Se prefiere que R22 y R23, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere un grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere un grupo etinilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o grupo alquinilo, preferiblemente es una posición 6 ó 7 en la fórmula anterior, aunque no se limita de manera particular. R24 preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y se prefiere un grupo metilo, como el grupo alquilo. Como R24, se prefiere particularmente un átomo de hidrógeno. Los ejemplos preferidos específicos del grupo representado por la fórmula anterior pueden incluir a los grupos 4-oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 4-oxodihidroquinazolin-2-ilo, 4-oxotetrahidrocinolinilo, 4-oxobenzopiranilo, 4-oxobenzotiadiazinilo, 1 ,1-dioxi-4-oxobenzot¡adiazinilo, y benzoxadiazinilo. Los ejemplos preferidos específicos de los mismos pueden incluir a los grupos 6-cloro-4-oxodihidroquinolinilo, 6-fIuoro-4-oxodihidroquinoliniIo, 6-bromo-4-oxodihidroquinolinilo, 6-etinil-4-oxodihidroquinolinilo, 7-cloro-4-oxodihidroquinolinilo, 7-fluoro-4-oxodihidroquinolin¡lo, 7-bromo-4-oxodihidroquinolinilo, 7-etinil-4-oxodihidroquinolinilo, 6-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolinilo, 6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolinilo, 6-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolinilo, 6-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolinilo, 7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolinilo, 7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolinilo, 7-bromo-4-oxo- ,4-dihidroquinazolinilo, 7-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolinilo, 6-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 6-etinil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 7-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 7-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 7-etinil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 6-cIoro-1 ,2,3,4- tetrahidro-4-oxocinolinilo, 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinol¡nilo, 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolinilo, 6-etinil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolinilo, 7-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolinilo, 7-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolinilo, 7-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinol¡nilo, 7-etinil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolinilo, 6-cloro-4H-4-oxobenzopiranilo, 6-fluoro-4H-4-oxobenzopiranilo, 6-bromo-4H-4-oxobenzopiranilo, 6-etinil-4H-4-oxobenzopiranilo, 7-cloro-4H-4-oxobenzopiranilo, 7-fluoro-4H-4-oxobenzopiranilo, 7-bromo-4H-4-oxobenzopiranilo, 7-etinil-4H-4-oxobenzopiranilo, 6-cloro-1 ,1-d¡oxi-2H-1,2,4-benzotiadiazinilo, 6-fluoro-1,1-diox¡-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 6-bromo-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 6-etinil-1 ,1-dioxi-2H- ,2,4-benzotiadiazinilo, 7-cloro-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 7-fIuoro-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 7-bromo-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 7-etinil-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 6-cloro-2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, 6-fluoro-2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, 6-bromo-2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, 6-etinil-2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, 7-cloro-2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, 7-fluoro-2H-1,2,4-benzoxadiazinilo, 7-bromo-2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo, y 7-etinil-2H-1 ,2,4-benzoxadiazinilo; con 6-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-iIo, 7-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 7-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-cloro — 4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 6-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinazolin-2-ilo, 6-etinil-4-oxo- ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 7-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 7-fluoro-4-oxo- ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 7-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 7-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinazoIin-2-ilo, 6-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, 6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin-2-ilo, 6-etinil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, 6-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolin-2-ilo, 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolin-2-ilo, 6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolin-2-ilo, 6-etinil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinoIin-2-ilo, 7-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolin-2-ilo, 7-fluoro-1 )2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolin-2-ilo, 7-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolin-2-iio, 7-etinil-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-oxocinolin-2-ilo, 6-cloro-4H-4-oxobenzopiran-2-ilo, 6-fluoro-4H-4- oxobenzopiran-2-ilo, 6-bromo-4H-4-oxobenzopiran-2-ilo, 6-etinil-4H-4-oxobenzopiran-2-ilo, 7-cloro-4H-4-oxobenzopiran-2-ilo, 7-fluoro-4H-4-oxobenzopiran-2-ilo, 7-bromo-4H-4-oxobenzopiran-2-ilo, 7-etinil-4H-4-oxobenzopiran-2-ilo, 6-cloro-1,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ilo, 6-fluoro-1 ,1-dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ilo, 6-bromo-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ilo, 6-etinil-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ilo, 7-cloro-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-'ilo, 7-fluoro-1 ,1 -dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ilo, 7-bromo-1 ,1-dioxi-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ilo, 7-etinil-1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ilo, 6-cloro-2H-1 ,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, 6-fIuoro-2H-1 ,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, 6-bromo-2H-1 ,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, 6- etinil-2H-1 ,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, 7-cloro-2H-1 ,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, 7-fluoro-2H-1 ,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, 7-bromo-2H-1 ,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, y 7- etinil-2H-1,2,4-benzoxadiazin-3-ilo, como preferidos. Entre estos, los más preferidos son 6-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroqu¡nolin-2-ilo, 6-fluoro-4-oxo-1,4-d¡hidroqu¡nol¡n-2-ilo, 6-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroqu¡nolin-2-ilo, 6-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazol¡n-2-ilo, 6-fluoro-4-oxo-1 ,4-d¡h¡droquinazol¡n-2-ilo, 6-bromo-4-oxo-1,4-dihidro-quinazol¡n-2-ilo, y 6-etin¡l-4-oxo-1 ,4-dih¡droquinazolin-2-ilo. En el siguiente grupo en donde X6 representa O o S, R25 y R26 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, y los números 5 a 8 indican posiciones, Xs preferiblemente es O, y R5 y R2S son independientemente entre sí, de manera preferible un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aiquinilo, o un grupo halogenoalquilo. Se prefiere que como R25 y R26, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, aiquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo aiquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere el grupo metilo. Como el grupo aiquinilo, se prefiere un grupo etinilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo aiquinilo, preferiblemente es la posición 6 ó 7 en la fórmula anterior aunque esto no se limita de manera particular. Los ejemplos peferidos específicos del mismo pueden incluir 6-cloro-2H-cromen-3-ilo, 6-fluoro-2H-cromen-3-¡lo, 6-bromo-2H-cromen-3-ilo, 6-etinil-2H-cromen-3-ilo, 7-cloro-2H-cromen-3-ilo, 7-fluoro-2H-cromen-3-ilo, 7-bromo-2H-cromen-3-ilo, y 7-etinil-2H-cromen-3-ilo, prefiriéndose de manera particular los grupos 7-cloro-2H-cromen-3-ilo, 7-fluoro-2H-cromen-3-ilo, 7-bromo-2H-cromen-3-ilo, y 7-etinil-2H-cromen-3-ilo. En el siguiente grupo en donde R y R tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, y los números 1 a 6 indican posiciones, se prefiere que como R27 y R28, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, los grupos ciano, nitro, amino, un átomo de halógeno o los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, o N,N-dialquilcarbamoilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere un grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere particularmente un grupo etinilo. Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula anterior pueden incluir a los grupos fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, bromofenilo, etinilfenilo, y clorofluorofenilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o grupo alquinilo, en estos grupos preferiblemente es de manera particular una posición 3 ó 4 en la fórmula anterior cuando el número de sustituyentes es uno o una combinación de posición 4 y una posición 2 ó 3, en la fórmula anterior cuando el número de sustituyentes es dos, aunque esto no se limita de manera particular. Los ejemplos preferidos específicos de los mismos pueden incluir a los grupos fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3- etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfeniio, 4-bromo-2-metilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, y 3,4-dibromofenilo. En el siguiente grupo: en donde, E1, E2, R29 y R30 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y los números 1 a 6 indican posiciones, se prefiere que como R29 y R30, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere particularmente el grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere particularmente el grupo etinilo. Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula anterior pueden incluir a los grupos piridilo, pirimidilo, y piridazinilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo alquinilo, en estos grupos es particularmente preferible la posición 4 ó 5 en la fórmula anterior en el caso en donde el grupo T se une en una posición 2 en la fórmula anterior, aunque esto no se limita de manera particular. Los ejemplos preferidos específicos de los mismo pueden incluir a los grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-pirid¡lo, 4-fluoro-2-piridilo, 4-bromo-2-piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 4-bromo-3-piridilo, 4-etinil-3-pirid¡lo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4-cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 5-cloro-2-pirimidilo, 5-fluoro-2-pirmidilo, 5-bromo-2-pirimidilo, 5-etinil-2-pirimidilo, 4-cloro-3-p¡ridazin¡lo, 4-fluoro-3-piridazin¡lo, 4-bromo-3-piridazinilo, 4-etinil-3-piridazinilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, y 6-etinil-3-piridazinilo. Los grupos particularmente preferidos son los grupos 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, 4-bromo-2-piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 4-bromo-3-piridilo, 4-etinil-3-pirid¡lo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4-cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-3-pir¡dilo, 5-fluoro-3-pirid¡lo, 5-bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, 6-etinil-3-piridazinílo, 4-cloro-3-piridazinilo, 4-fluoro-3-piridazinilo, 4-bromo-3-piridazinilo, y 4-etinil-3-piridazinilo. Entre estos, los grupos aún más preferidos son 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-pir¡dilo, 5-cloro-4-fluoro-2-piridilo, 4-cloro- 5-fluoro-2-piridilo, 4-cloro-3-piridazinilo, 4-fluoro-3-piridazinilo> 4-bromo-3-piridazinilo, y 4-etinil-3-piridazinilo. En el siguiente grupe¬ en donde Y1, Y2, R31 y R32 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y los números 1 a 5 indican posiciones, se prefiere que como R31 y R32, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere un grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere particularmente un grupo etinilo. Los ejemplos específicos del grupo representados por la fórmula anterior pueden incluir a los grupos tienilo, pirrolilo, furilo, oxazolilo, y tiazolilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o grupo alquinilo, en estos grupos es de manera particularmente preferible una posición 4 ó 5 en la fórmula anterior aunque no se limita particularmente a estas. Los ejemplos preferidos específicos de los mismos pueden incluir a los grupos 4-cloro-2-tienilo, 4-fluoro-2-tien¡lo, 4- bromo-2-tienilo, 4-eti n il-2-tienilo , 4-cloro-2-pirrolilo, 4-fluoro-2-pirrolilo, 4-bromo-2-pirrolilo, 4-etinil-2-pirrolilo, 4-cloro-2-furilo, 4-fIuoro-2-furilo, 4-bromo-2-furilo, 4-etinil-2-furilo, 5-cloro-2-t'ienilo, 5-fluoro-2-ti8nilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-etinil-2-tienilo, 5-cloro-2-tiazolilo, 5-fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, 5-etinil-2-tiazolilo, 5-cloro-2-oxazolilo, 5-fluoro-2-oxazolilo, 5-bromo-2-oxazolilo, y 5-etinil-2-oxazol¡lo, groups. Particularly preferred son 5-cloro-2-tiazolilo, 5-fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, y 5-etinil-2-tiazolilo. En el siguiente grupo: 8 en donde, los números 1 a 8 indican posiciones, cada N indica cualquiera de los 4 átomos de carbono en las posiciones 1 a 4 y cualquiera de los 4 átomos de carbono en las posiciones 5 a 8 han sido sustituidas por un átomo de nitrógeno y R34 a R3S tiene los mismos significados a lo descrito en lo anterior, la posición de cada átomo de nitrógeno puede estar en cualquier posición de relación, y R34 preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Se prefiere que como R35 y R36, uno de ellos sea un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, mientras que el otro es un átomo hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, o halogenoalquilo, de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alquinilo. En este caso, el átomo de halógeno preferiblemente es un átomo de flúor, cloro o bromo. Como el grupo alquilo, se prefiere el grupo metilo. Como el grupo alquinilo, se prefiere un grupo etinilo. La posición de sustitución del átomo de halógeno, el grupo alquilo, o el grupo alquinilo, no se limita particularmente. Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula anterior pueden incluir a los grupos 6-cloro-1 ,5-naft¡r¡din-2-¡lo, 6-fluoro-1 ,5-naftiridin-2-ilo, 6-bromo-1 ,5-naftiridin-2-ilo, 6-etinil-1 ,5-naftiridin-2-ilo, 7-cloro-1 ,5-naftiridin-2-ilo, 7-fluoro-1 ,5-naftiridin-2-ilo, 7-bromo-1 ,5-naftiridin-2-ilo, 7-etinil-1 ,5-naftirid¡n-2-ilo, 6-cloro-1 ,5-naftiridin-3-ilo, 6-fluoro-1 ,5-naftiridin-3-ilo, 6-bromo-1 ,5-naftiridin-3-¡lo, 6-etinil-1 ,5-naftiridin-3-ilo, 7-cloro-1 ,5-naftiridin-3-ilo, 7-fluoro-1 ,5-naftiridin-3-ilo, 7-bromo-1 ,5-naftiridin-3-ilo, 7-etinil-1 ,5-naftiridin-3-ilo, 6-cloro-1 ,7-naftiridin-2-¡lo, 6-fluoro-1 ,7-naftir¡din-2-ilo, 6-bromo- 1.7- naftir¡din-2-ilo, 6-etinil-1 ,7-naftiridin-2-ilo, 6-cloro-1,7-naftir¡din-3-ilo, 6-fluoro-1 ,7-naftiridin-3-ilo, 6-bromo-1 ,7-naftiridin-3-ilo, 6-etinil-1 ,7-naft¡ridin-3-¡lo, 6-cloro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo, 6-fluoro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo, 6-bromo-1 ,8-naftiridin-2-ilo, 6-etinil-1 ,8-naftiridin-2-ilo, 7-cloro-1 ,8-naft¡ridin-2-ilo, 7-fluoro-1 ,8-naftiridin-2-ilo, 7-bromo-1 ,8-naftiridin-2-ilo, 7-etinil-1 ,8-naftiridin-2-ilo, 6-cloro-1 ,8-naftiridin-3-ilo, 6-fluoro-1 ,8-naftir¡din-3-ilo, 6-bromo-1 ,8-naftiridin-3-ilo, 6-etinil- 1.8- naftir¡din-3-¡lo, 7-cloro-1 ,8-naft¡ridin-3-¡lo, 7-fluoro-1 ,8-naftiridin-3-ilo, 7-bromo-1 ,8-naftiridin-3-ilo, 7-etinil-1 ,8-naftiridin-3-ilo, 6-cloro-2,5-naftiridin-3-ilo, 6-fluoro-2,5-naftiridin-3-ilo, 6-bromo-2,5-naftiridin-3-ilo, 6-etinil-2,5-naftiridin-3-ilo, 7-cloro-2,5-naftiridin-3-ilo, 7-fluoro-2,5-naft¡rid¡n-3-ilo, 7-bromo-2,5-naftiridin-3-ilo, 7-etinil-2,5-naftiridin-3-¡lo, 7-cloro-2,6-naftiridin-3-ilo, 7-fluoro- 2,6-naftiridin-3-ilo, 7-bromo-2,6-naftiridin-3-ilo, 7-et¡n¡l-2,6-naftiridin-3-ilo, 6-cloro-2,8-naftiridin-3-ilo, 6-fIuoro-2,8-naft¡r¡d¡n-3-¡lo, 6-bromo-2,8-naftir¡din-3-¡lo, 6-etinil-2,8-naft¡r¡din-3-ilo, 7-cloro-2,8-naft¡rid¡n-3-¡lo, 7-fluoro-2,8-naftirid¡n-3-¡lo, 7-bromo-2,8-naftiridin-3-ilo, y 7-etinil-2,8-naft¡ridin-3-¡lo. Los ejemplos particularmente preferidos de los mismos incluyen a los grupos 7-cloro-2,5-naftiridin-3-ilo, 7-fluoro-2,5-naftiridin-3-ilo, 7-bromo-2,5-naftiridin-3-ilo, y 7-etinil-2,5-naft¡rid¡n-3-ilo. Además de los 12 grupos mencionados antes (a) a (I), se prefiere un grupo tienopirrolilo, el cual puede tener un sustituyente. Este grupo puede tener 1 a 3 sustituyentes y los ejemplos de los sustituyentes pueden incluir a los grupos hidroxiio, nitro, amino, ciano, átomos de halógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino y alcoxicarbonilalquilo. Entre estos, los preferidos son el grupo ciano, los átomos de halógeno y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, y halogenoalquilo. Los ejemplos específicos preferidos de los mismos pueden incluir a los grupos 2-clorotieno[2,3-b]pirrol-5-ilo, 2-fluorotieno[2,3-b]-pirrol-5-¡lo, 2-bromotieno[2,3-b]pirrol-5-ilo, y 2-etiniltieno[2,3-b]pirrol-5-ilo. <Respecto al grupo Q1> En la presente invención, Q1 significa un grupo de hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente. Los ejemplos de un grupo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado pueden incluir a los grupos ciclopentilo, cidopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, y fenilo, de los cuales los preferidos son ciclopentilo, ciclohexiio, y fenilo, entre los cuales el más preferido es el grupo fenilo. El grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado significa un grupo heterocíclico monovalente que tiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno y los ejemplos de los mismos pueden incluir a los grupos furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, oxazolilo, oxazolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, pirimidilo, piridaziniio, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, tiazinilo, tiadiazinilo, tiomorfolinilo, tetrazolilo, triazolilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, y triazepinilo, de los cuales los preferidos son tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridilo, pirimidilo, piridaziniio, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiadiazinilo, y triazolilo, siendo los más preferidos particularmente los grupos tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridaziniio, pirrolidinilo, piperazinilo, y piperidinilo. De estos grupos heterocíclicos, los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar en forma de un N-óxido. El grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o ¡nsaturado significa el mismo grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o ¡nsaturado como se describe en la descripción de Q4 en la fórmula (I). Los ejemplos específicos del mismo pueden incluir a los grupos indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, grupos antrilo y fenantrilo, de los cuales los preferidos son indenilo, indanilo, naftilo, y tetrahidronaftilo. El grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o ¡nsaturado significa el mismo grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o ¡nsaturado como se describe en la descripción de Q4 en la fórmula (1 ). Los ejemplos específicos de los mismos pueden incluir a los grupos benzofurilo, ¡sobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, ¡soindolinilo, indazolilo, quinolilo, dihidroquinolilo, 4-oxo-dihidroquinolilo, (dihidroquinon-4-ona), tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, 4H-4-oxobenzopiranilo, 3,4-dihidro-4H-4-oxobenzopiran¡lo, 4H-quinolizinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, cinolinilo, tetrahidrocinolinilo, indolizinilo, tetrahidroindolizinilo, benzotíazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazoilo, naftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, tiazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tiazolopiridazinilo, tetrahidrotiazolopiridazinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidropirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, dihidropirrolopiridinilo, piridoquinazolinilo, dihidropiridoquinazolinilo, piridopirimidinilo, tetrahidropiridopirimidinilo, piranotiazolilo, dihidropiranotiazolilo, furopiridilo, tetrahidrofuropiridilo, oxazolopiridilo, tetrahidrooxazolopiridilo, oxazolopiridazinilo, tetrahidrooxazolopiridazinilo, pirrolotiazolilo, dihidropirrolotiazolilo, pirrolooxazolilo, dihidropirrolooxazolilo, tienopirrolilo, tiazolopirimidinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, 4-oxo-tetrahidrocinolinilo, 1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo, 1,2,4-benzoxadiazinilo, ciclopentapiranilo, tienofuranilo, furopiranilo, piridooxazinilo, pirazolooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, pirazinopiridazinilo, bencisoquinolilo, furocinolilo, pirazolotiazolopiridazinilo, tetrahidropirazolotiazolopiridazinilo, hexahidrotiazolopiridazinopiridazinilo, imidazotriazinilo, oxazolopiridilo, benzoxepinilo, benzoazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, benzodiazepinilo, benzotriazepinilo, tienoazepinilo, tetrahidrotienoazepinilo, tienodiazepinilo, tienotriazepinilo, tiazoloazepinilo, tetrahidrotiazoloazepinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo, y 5,6-trimetilen-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo. De estos, los grupos preferidos son benzotiazolilo, tetra h id robenzotiazolilo, tienopiridilo, tetrahidrotienopiridilo, tienopirrolilo, tiazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tiazolopiridazinilo, tetrahidrotiazolopiridazinilo, pirrolopirimidinilo, dihidropirrolopirimidinilo, piranotiazolilo, dihidropiranotiazolilo, furopiridilo, tetrahidrofuropiridilo, oxazolopiridilo, tetrahidrooxazolopiridilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, tetrahidropirro!opiridilo, oxazolopiridazinilo, tetrahidrooxazolopiridazinilo, pirrolotiazolilo, dihidropirrolotiazolilo, pirrolooxazolilo, dihidropirrolooxazolilo, tiazolopirimidinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, benzoazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, tiazoloazepinilo, tetrahidrotiazoloazepinilo, tienoazepinilo, tetrahidrotienoazepinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo, y 5,6-trimetilen-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo, prefiriéndose particularmente los grupos tetrahidrobenzotiazolilo, tetrahidrotienopiridilo, tetrahidrotiazolopiridilo, tetrahidrotiazolopiridazinilo, dihidropirrolopirimidinilo, dihidropiranotiazolilo, tetrahidrooxazolopiridilo, dihidropirrolotiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo, y 5,6-trimet¡len-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo. No se impone limitación particular a la forma de fusión de los grupos heterocíclicos fusionados. Por ejemplo, la tienopiridina puede ser cualquiera de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno- [3,2-c]pir¡dina, tieno[3,4-b]piridina y tieno[3,4-c]pirid¡na, prefiriéndose de manera particular la tieno[2,3-c]piridina y tieno[3,2-c]piridina. El tienopirrolilo, puede ser tieno[2,3-b]pirrolilo, o tieno[3,2-b]-pirrolil. La tiazolopiridina puede ser cualquiera de tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, tiazolo[3,4-a]piridina y t¡azolo[3,2-a]piridina, prefiriéndose particularmente tiazolo[4,5-c]piridina y tiazolo[5,4-c]piridina. La tiazolopiridazina puede ser cualquiera de tiazolo[4,5-c]piridazina, tiazolo[4,5- d]pir¡dazina, tiazolo[5,4-c]piridaz¡na y tiazolo[3,2-b]piridaz¡na, prefiriéndose particularmente la tiazolo[4,5-d]piridazina. La pirrolopiridina puede ser cualquiera de pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]pir¡d¡na, pirrolo[3,2-b]pir¡dina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,4-b]pirid¡na y pirrolo[3,4-c]piridina, prefiriéndose la pirrolo[2,3-c]piridina y pirrolo[3,2-c]pir¡dina. La pirrolopirimidina puede ser cualquiera de pirrolo[3,4-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina y pirrolo[2,3-djpirimidina, prefiriéndose la pirrolo[3,4-d]p¡rimidina. La piridopirimidina puede ser cualquiera de pirido[2,3-d]pirimid¡na, pirido[3,2-d]pirim¡dina, pirido[3,4-d]pirimidina, pirido[4,3-d]pirimid¡na, pirido[1 ,2-c]pirimidina y pirido[1 ,2-ajpirimidina, prefiriéndose la pirido[3,4-d]pirimidina y pirido[4,3-d]pirimidina. El piranotiazol puede ser cualquiera de pirano[2,3-d]tiazol, pirano[4,3-d]tiazol, pirano[3,4-d]tiazol y pirano[3,2-d]tiazol, prefiriéndose el pirano[4,3-d]tiazol y pirano[3,4-d]tiazol. La furopiridina puede ser cualquiera de furo[2,3-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]pirid¡na, furo[3,4-b]piridina y furo[3,4-c]piridina, prefiriéndose la furo[2,3-c]piridina y furo[3,2-c]piridina. La oxazolopiridina puede ser cualquiera de oxazolo[4,5-b]pir¡dina, oxazolo[4,5-c]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, oxazolo[3,4-a]piridina y oxazolo[3,2-a]piridina, prefiriéndose la oxazolo[4,5-c]piridina y oxazo!o[5,4-c]piridina. La oxazolopíridazina puede ser cualquiera de oxazolo[4,5-cjpiridazina, oxazolo[4,5-d]piridazina, oxazolo[5,4-c]piridazina y oxazo!o[3,4-b]piridazina, prefiriéndose la oxazolo[4,5-d]piridazina. El pirrolotiazol puede ser cualquiera de pirrolo[2,1-b]tiazol, pirrolo[1 ,2-c]tiazol, pirrolo[2,3-d]tiazol, pirrolo[3,2-d]tiazoI y pirrolo[3,4-d]tiazol, prefiriéndose el pirrolo[3,4-d]tiazol. El pirrolooxazol puede ser cualquiera de pirrolo[2,1-b]oxazo!, pirrolo[1 ,2-c]oxazol, pirrolo[2,3-d]oxazol, pirrolo[3,2-d]oxazol y p¡rrolo[3,4-d]oxazol, prefiriéndose el pirrolo[3,4-d]oxazol. La benzoazepina puede ser cualquiera de 1 H-1-benzoazepina, 1 H-2-benzoazepina y 1 ?-3-benzoazepina, prefiriéndose la 1 H-3-benzoazepína. La tiazolo[4,5-c]azeplna puede ser cualquiera de 4H-tiazolo[4,5-c]-azepina, 4H-tiazolo[4,5-d]azepina y 4H-tiazolo[5,4-c]-azepina, prefiriéndose la 4H-tiazolo[4,5-d]azepina. La tieno[2,3-c]azepina puede ser cualquiera de 4H-tieno[2,3-d]-azepina y 4H-tieno[3,2-c]azepina, prefiriéndose 4H-tieno[2,3-d]azepina. De estos grupos heterocíclicos, los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar en forma de un N-óxido. De manera incidental, la posición del grupo sustituyente anterior unido a Q2 no se limita particularmente. Los grupos hidrocarburo cíclicos de 5 ó 6 miembros saturados o insaturados descritos en lo anterior, los grupos heterocíclicos de 5 a 7 miembros saturados o insaturados, los grupos de hidrocarburos fusionados bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados así como los grupos heterocíclicos fusionados bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados pueden tener, cada uno, 1 a 3 sustituyentes. Los ejemplos de los sustituyentes pueden incluir un grupo hidroxilo; átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo y yodo; grupos halogenoalquilo, que tienen 1 a 3 átomos de halógeno como un sustituyente; un grupo amino; un grupo ciano; un grupo amidino; un grupo hidroxiamidino; grupos alquilo, lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (a continuación denominados como grupos alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono los cuales significan grupos alquilo, lineales, ramificados o cíclicos, por ejemplo, grupos alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados tales como metilo, etilo, isopropilo, y terbutilo, y grupos cicloalquilo, de 3 a 6 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y 1-metilciclopropilo; grupos cicloaIquil(de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetilo); grupos hidroxialquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, hidroxietilo, y 1 ,1-dimetil-2-hidroxietilo); grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi y etoxi); grupos alcoxi(de 1 a 6 átomos de carbono)-alqu¡lo, de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo carboxilo; grupos carboxialquilo, de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo carboximetilo); grupos alcoxi(de 2 a 6 átomos de carbono)-carbonilalquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilmetilo, y terbutoxicarbonilmetilo); grupos amidino sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo, de 2 a 6 átomos de carbono; grupos alquenilo, de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo vinilo, y alilo); grupos alquinilo, de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo etinilo, y propinilo); grupos alcoxicarbonilo, de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terbutoxicarbonilo); grupos aminoalquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo aminometilo, y aminoetilo); grupos alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilaminometilo, y N-etilaminoetilo); grupos dialquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo N,N-dimetilaminometilo, ?,?-dietilaminometilo, y N-et¡l-N-met¡laminoetiIo); grupos a!coxi(de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilaminoalquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo un grupo metoxicarbonilaminoetilo, y terbutoxicarbonilaminoetilo); grupos alcanoilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo formilo, acetilo, metilpropionilo, y ciclopentanocarbonilo); grupos alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)am¡noalquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo acetilaminoetilo); grupos alquilsulfonilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metansulfonilo); grupos alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilam¡noalqu¡lo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metanosulfonilaminometilo); un grupo carbamoilo; grupos alquilcarbamoilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, y terbutilcarbamoilo); grupos ?,?-dialquilcarbamoilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo dimetllcarbamoilo, dletilcarbamollo, y metiletilcarbamoilo); grupos alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo N-metilamino y N-et¡lamino); grupos dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo N,N-d¡metilam¡no, ?,?-dietilamino y N-et¡l-N-metilamino); un grupo aminosulfonilo; grupos arilsulfonilo, (por ejemplo fenilsulfonilo); grupos arilcarbonilo, los cuales pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno o similar (por ejemplo benzoilo, y 4-fIuorobenzoilo); grupos alcoxi(de 2 a 6 átomos de carbono)carbonilalquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalquilo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonil(metil)aminometilo, y terbutoxicarbonil(metil)aminometilo); grupos alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilalqu¡lo, de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilsulfonümetilo); grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que contienen uno de nitrógeno, oxígeno y azufre, o 2 átomos ¡guales o diferentes de los mismos (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, y tetrahidropiranilo); los grupos heterocíclico-alquilo, de 1 a 4 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros descritos en lo anterior (por ejemplo morfolinometilo); los grupos heterocíclicocarbonilo, de 5 ó 6 miembros descritos en lo anterior (por ejemplo pirrolidinocarbonilo); los grupos heterocíclicoaminoalquilo, de 1 a 4 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros descritos en lo anterior (por ejemplo N-oxazol-2-il)aminometilo); los grupos heterocíclicoamino de 5 ó 6 miembros descritos en lo anterior (por ejemplo piridilamino; los grupos heterocíclicooxi de 5 ó 6 miembros descritos en lo anterior (por ejemplo 4-piridiniloxi y (1-metiliminopiperidin-4-il)-oxi); grupos heterocíclico-carbonilalquilo, de 1 a 4 átomos de carbono de 3 a 6 miembros (por ejemplo 4,4-dioxot¡omorfolin-1-il)carbonilmetilo); y los grupos heterocíclico-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalqu¡lo, de 1 a 4 átomos de carbono, de 5 ó 6 miembros descritos antes (por ejemplo N-(4,5-dihidro-1,3-dioxazol-2-¡l)-N-metilam¡nometilo). Los ejemplos específicos de Q1 pueden incluir grupos de hidrocarburos cíclicos de 5 ó 6 miembros tales como grupos 2-aminosulfonilfenilo, grupos heterocíclicos bicíclicos tales como 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazoIo[5,4-c]p¡ridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-c¡clopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridin-2-ilo, 5-carboximetil-4,5,6,7- tetrahidrot¡azolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-butil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-¡lo, 5-(4-p¡rid¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drot¡azolo[5,4-c]-pir¡d¡n-2-¡lo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[4,5-c]p¡rid¡n-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-iIo, 5-met¡l-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ilo, SJ-dihidro-B-metilopirroloIS^-dJpirimidin^-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-d]p¡ridazin-2-¡lo, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, 5-(4-pirid¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drotiazolo[5,4-c]pirid¡n- 2- ilo, y 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-¡lo; y grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, por ejemplo grupos piridilo, tales como 4-piridilo, y 2-piridilo, grupos diihidrooxazolilo, tales como 4,5-dihidrooxazol-2-¡lo, 4-[N-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-N-metilaminometil]tiofen-2-ilo, 4-[N-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-N-metilaminometil]-(tiofen-2-¡lo, 4-[N-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-N-metilaminometil]- 3- clorotiofen-2-ilo, 5-(N-metilaminometil)tiazol-2-ilo, 5-(N-metilaminometil)tiofen-2-ilo, 5-(N,N-dimetilaminometil)tiazol-2-ilo, 5-(N,N-dimetilaminometil)t¡ofen-2-ilo, y 5-(N,N-dimetilaminometil)piridin-2-ilo. De manera incidental, Q no se limita a estos ejemplos de manera alguna. <Respecto al grupo Q2> El grupo Q2 significa un enlace sencillo, un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico divalente de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico divalente saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente. En el grupo Q2, los ejemplos de un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno. Los ejemplos de un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono incluyen vinileno, propenileno, butenileno y pentenileno. La posición del enlace doble no se limita particularmente. Los ejemplos de un grupo alquinileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono incluyen etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno. La posición de un enlace triple no se limita particularmente. El grupo hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado como se describe en la descripción de Q4 en la fórmula (1). Los ejemplos específicos de los mismos pueden incluir ciclohexileno, ciclohexenileno y fenileno, prefiriéndose ciclohexileno y fenileno. El grupo heterocíclico divalente de 5 a 7 miembros saturado o insaturado significa un grupo divalente derivado del heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado como se describe en la descripción de Q4 en la fórmula general (1 ). Los ejemplos específicos del mismo pueden incluir grupos divalentes que se derivan de furano, pirrol, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, oxazolidina, tiazol, tiadiazol, furazano, pirano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, oxazina, oxadiazina, morfolina, tiazina, tiadiazina, tiomorfolina, tetrazol, triazol, triazina, azepina, diazepina y triazepina. De estos, los grupos divalentes derivados de pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, tiadiazol, furazano, piridina, pirimidina, piridazina, pirrolidina, piperazina, piperidina, triazol, triazina, azepina, diazepina y triazepina son ejemplos preferidos. El hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado significa un grupo divalente derivado del hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado como se describe en la descripción de Q4 en la fórmula (1 ). Los ejemplos específicos del mismo pueden incluir grupos divalentes derivados de indeno, indano, naftaleno, tetrahidronaftaleno, antraceno y fenantreno. Los ejemplos preferidos pueden incluir grupos divalentes derivados de indano y naftaleno. El grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente saturado o insaturado significa un grupo divalente derivado del heterociclo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado como se describe en la descripción de Q4 en la fórmula (1 ). Los ejemplos específicos de los mismos pueden incluir grupos divalentes derivados de benzofurano, benzotiofeno, indol, ¡soindol, indazol, quinolina, tetrahidroquinolina, ¡soquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinazolina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, quinoxalina, tetrahidroquinoxalina, cinolina, tetrahidrocinolina, indolizina, tetrahidroindolizina, benzotiazol, tetrahidrobenzotiazol, naftiridina, tetrahidronaftiridina, tienopiridina, tetrahidrotienopiridina, tiazolopiridina, tetrahidrotiazolopiridina, tiazolopiridazina, tetrahidrotiazolopiridazina, pirrolopiridina, dihidropirrolopiridina, tetrahidropirrolopiridina, pirrolopirimidina, dihidropirrolopirimidina, dihidropiridoquinazolina, piranotiazol, dihidropiranotiazol, furopiridina, tetrahidrofuropiridina, oxazolopiridina, tetrahidrooxazolopiridina, oxazolopiridazina, tetrahidrooxazolopiridazina, pirrolotiazol, dihidropirrolotiazol, pirrolooxazol, dihidropirrolooxazol y benzoazepina. Los ejemplos preferidos pueden incluir grupos divalentes derivados de benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzotiazol, naftiridina, tienopiridina, tiazolopiridina, tetrahidrotiazolopiridina, tiazolopiridazina, pirrolopiridina, tetrahidropirrolopiridina, piridopirimidina, piranotiazol, dihidropiranotiazol, furopiridina, oxazolopiridina, oxazolopiridazina, pirrolotiazol, dihidropirrolotiazol, pirrolooxazol y dihidropirrolooxazol. No se impone limitación particular en la forma de fusión del grupo heterocíclico fusionado. Por ejemplo, la naftiridina puede ser cualquiera de 1 ,5-, 1,6-, 1 ,7-, 1,8-, 2,6- y 2,7-naftiridina, la tienopiridina puede ser cualquiera de tieno[2,3-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, t¡eno[3,2-c]pirid¡na, tieno[3,4-b]piridina y tieno[3,4-c]piridina, tiazolopiridina puede ser cualquiera de tiazolo[4,5- b] p¡ridina, tiazolo[4,5-c]piridina, tiazolo[5,4-b]pirid¡na, tiazolo[5,4-c]p¡r¡d¡na, tiazolo[3,4-a]pirid¡na y tiazolo[3,2-a]p¡rid¡na, la tiazolopiridazina puede ser cualquiera de tiazolo[4,5-c]piridazina, tiazolo[4,5-d]piridazina, tiazolo[5,4-c] piridazina y tiazolo[3,2-b]piridazina, la pirrolopiridina puede ser cualquiera de pirrolo[2,3-b]piridina, p¡rrolo[2,3-c]piridina, pirroIo[3,2-b]piridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,4-b]piridina y pirrolo[3,4-c]piridina, la pirrolopirimidina puede ser cualquiera de pirrolo[3,4-d]pirim¡dina, pirrolo[3,2-d]pirimidina y pirrolo[2,3-d]p¡rimidina, la piridopirimidina puede ser cualquiera de pirido[2,3-djpirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina y pirido[3,4-d]pirimidina, piranotiazol puede ser cualquiera de pirano[2,3-d]tiazol, pirano[4,3-d]tiazol, pirano-[3,4-d]tiazol y pirano[3,2-d]tiazol, furopiridina puede ser cualquiera de furo[2,3-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, furo[3,2-b]piridina, furo[3,2-c]piridina, furo[3,4-b]-piridina y furo[3,4-c]pirid¡na, la oxazolopiridina puede ser cualquiera de oxazolo[4,5-b] piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, oxazolo[3,4-a]pir¡dina y oxazolo[3,2-a]piridina, la oxazolopiridazina puede ser cualquiera de oxazolo[4,5-c]piridazina, oxazolo[4,5-d]piridazina, oxazolo[5,4-c] piridazina y oxazolo[3,4-b]piridazina, el pirrolotiazol puede ser cualquiera de pirrolo[2,1-b]tiazol, pirrolo[1 ,2-c]tiazol, pirrolo[3,2-d]tiazol y pirrolo[3,4-d]tiazol, y el pirrolooxazol puede ser cualquiera de pirrolo[2,1-b]oxazol, pirrolo[1,2-c]oxazol, pirrolo[2,3-d]oxazol, pirrolo-[3,2-d]oxazol y pirrolo[3,4-d]oxazol. Se pueden permitir otras formas de fusión además de las mencionadas. Los grupos de hidrocarburo cíclicos divalentes de 5 ó 6 miembros saturados o ¡nsaturados descritos en lo anterior, los grupos heterocíclicos divalentes de 5 a 7 miembros saturados o insaturados, los grupos de hidrocarburos fusionados bicíclicos o tricíclicos divalentes saturados o insaturados así como los grupos heterocíclicos fusionados bicíclicos o tricíclicos divalentes saturados o insaturados pueden tener cada uno, 1 a 3 su stituy entes. Los ejemplos de los sustituyentes pueden incluir un grupo hidroxilo, átomos de halógeno tales como flúor, cloro, bromo y yodo, grupos halogenoalquilo que tienen 1 a 3 átomos de halógeno como un sustituyente, un grupo amino, un grupo ciano, grupos aminoalquilo, un grupo amidino, un grupo hidroxiamidino, grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo y etilo), grupos alcoxi lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi y etoxi), un grupo amidino sustituido por grupos alcoxicarbonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilamidino y etoxicarbonilamidino), grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo vinilo y alilo), grupos alquinilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo etinilo y propinilo), un grupo alcoxicarbonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), y un grupo carbamoilo. De Q2 descrito en lo anterior, los preferidos son un enlace sencillo, grupos alquileno que tienen 1 ó 2 átomos de carbono, grupos alquenileno que tienen 2 átomos de carbono, grupos de hidrocarburos cíclicos divalentes de 5 ó 6 miembros saturados o insaturados los cuales pueden tener un sustituyente, grupos heterocíclicos divalentes de 5 a 7 miembros saturados o insaturados los cuales pueden tener un sustituyente, y grupos heterocíclicos fusionados bicíclicos o tricíclicos divalentes saturados o insaturados los cuales pueden tener un sustituyente. En particular se prefieren grupos de hidrocarburos cíclicos de 5 ó 6 miembros divalentes, saturados o insaturados de enlace sencillo, y grupos heterocíclicos divalentes de 5 a 7 miembros saturados o insaturados. Cuando Q es un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico insaturado el cual puede tener un sustituyente o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, el grupo Q2 preferiblemente es un enlace sencillo. El caso en donde Q2 es un enlace sencillo en la combinación descrita antes significa que la fórmula (1): Q1-Q2-T°-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1 ) en donde, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4, T° y T1 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, se vuelve la siguiente fórmula (1'): Q -T°-N(R1)-Q3-N(R2)-T -Q4 (1') en donde, Q1 representa el grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico anterior o el grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico, y R1, R2, Q3, Q4, T° y T1 tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior. Se prefieren adicionalmente aquellos en los cuales el grupo Q1 es un grupo tienopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrotienopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tiazaolopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrotiazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrotiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo piranotiazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo dihidropiranotiazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo fluoropiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrofuropiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo oxazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrooxazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo pirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo dihidropirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidropirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo pirrolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo dihidropirrolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo oxazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrooxazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo pirrolotiazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo dihidropirrolotiazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo pirrolooxazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo dihidropirrolooxazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo benzotiazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrobenzotiazolilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tiazolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo dihidrotiazolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo benzoazepinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrobenzoazepinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tiazoloazepinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrotiazoloazepinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tienoazepinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo tetrahidrotienoazepinilo el cual puede tener un sustituyente; un grupo 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente; o un grupo 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, y Q2 es un enlace sencillo. Cuando Q es un grupo de hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, el grupo Q2 preferiblemente es un grupo de hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico divalente de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente. Los ejemplos preferidos del grupo Q1-Q2 pueden incluir 4-(4-piridil)fenilo, 4-(2-piridil)fenilo, 5-(4-piridil)tiazolilo, 1-(4-piridil)piperidilo, 4-(4-piridil)piperidilo, 4-hidroxi-1-(4-piridil)piperidin-4-ilo, bifeniloilo, 4-(2-aminosulfonilfenil)fenilo, 4-(2-amidinofenil)fenilo, 4-(2-metilsulfonilfenil)fenilo, 4-(2-aminometilfenil)fenilo, 4-(2-carbamoilfenil)fenilo, 4-(2-imidazolil)fenilo, 4-(1-metil-2-imidazolil)fenilo, 4-(2,3,4,5-tetrahidropirimidin-2-il)fenilo, 4-(1-metil-2,3,4I5-tetrahidropirimidin-2- il)fenilo, 4-(5-tetrazol¡l)fen¡lo, 1-(4-piridil)piperidin-4-ilo, 3-(4-piperidil)isoxazolin-5-ilo, 3-(4-amidinofenil)¡soxazolin-5-¡lo, 3-(4-p¡peridil)isoxazolidin-5-¡lo, 3-(4-amidinofenil)isoxazol¡din-5-ilo, 2-(4-p¡peridil)-1,3,4-tiadiazol-5-¡lo,2-(4-aminofen¡l)-1 ,3,4-oxad¡azol-5-ilo, 4-(4-piperidil)piperid¡n-1-ilo, 4-(4-piperidil)p¡perazin-1-ilo, 4-(4-piperazinil)piperazin-1-ilo, 1-(4-pirimidin¡l)piper¡din-1 -ilo, 1 -(2-metilopir¡midin-4-¡l)p¡peridin-4-ilo, 1 -(4-pirim¡d¡nil)pirrolid¡n-3-ilo, 1 -(4-met¡lopir¡midin-6-¡I)p¡peraz¡n-4-ilo, 1 -(2-metilop¡r¡mid¡n-4-il)p¡rrol¡d¡n-4-¡lo, 1 -(6-clorop¡rim¡din-4-¡l)piper¡d¡n-4-ilo, 5-(4-clorofenilo)tiofen-2-¡lo, 2-(4-clorofenil)tiazoI-4-ilo, 3-(4-clorofenil)-1 H-pirrol-2-ilo, 4-(4-pirim¡d¡niI)fen¡lo, 4-(4-imidazoliI)fenílo, 5-(piridin-4-il)pirimidin-2-iIo, 2'-[(dimetilamino)metil][1 ,1 '-bifen¡l]-4-ilo, 4-[2-(hidroximet¡l)pirid¡n-4-il]fenilo, 4-[2-(aminometil)piridin-4-il]fenilo, 2'-(aminosulfonil)[1 ,1'-bifenil]-4-ilo, y 4-(3-oxomorfolin-3-¡l)feniio. <Respecto al grupo Q3> E! grupo Q3 representa el siguiente grupo: -C(R3a)(R a)-{C(R3b)(R4b)}m1^ C(R3f)(R4f)-en donde, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e y R4f cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un átomo de halógeno, los grupos halogenoalquilo, ciano, cianoalquilo, amino, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, ?,?-dialquilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, acilamino el cual puede tener un sustituyente, los grupos acilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, carboxialquilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo del mismo, el grupo N,N-dialquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, los grupos N-alquenilcarbamoilo, N-alquenilcarbamoilalquilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, N-alcoxicarbamoilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, N-alcoxicarbamoilalquilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo, carbazoilo, el cual puede estar sustituido por 1 a 3 grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilalquilo, un grupo carbonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilalquilo, un grupo N-alquilcarbamoilalquilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, los grupos carbamoiloxialquilo, N-alquilcarbamoiloxialquilo, N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, un grupo carbonilalquilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carboniloxialquilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilo o un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo alquilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, los grupos alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilalquilo, arilsulfonilaminocarbonilalquilo, carbamoiloxi, aralquiloxi, carboxialquiloxi, alcoxicarbonilalquiloxi, aciloxi, aciloxialquilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilalquilsulfonilo, carboxialquilsulfonilo, alcoxicarbonilacilo, alcoxialquiloxicarbonilo, hidroxiacilo, alcoxiacilo, halogenoacilo, carboxiacilo, aminoacilo, aciloxiacilo, aciloxialquilsulfonilo, hidroxialquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonilo, un grupo sulfonilheterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterociclico oxi de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, los grupos N-alquilaminoacilo, N,N-dialquilam¡noacilo, ?,?-dialquilcarbamoilacilo, los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios grupos alquilo del mismo. El grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilsulfonilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, el grupo alquilsulfonilacilo, el grupo N-arilcarbamoilo (3 a 6 miembros) de grupo carbamoilo heterociclico, el grupo N-alquil-N-arilcarbamoilo, un grupo carbamoilo N-alquil-N-(3 a 6 miembros) heterociclico, un grupo N-arilcarbamoilalquilo, un grupo N-(3 a 6 miembros) heterociclico carbamoilalquilo, un grupo N-alquil-N-arilcarbamoilalquilo, un grupo N-alqu¡l-N-(alqu¡lo de 3 a 6 miembros) de un grupo carbamoilalquilo heterociclico, los grupos aminocarbotioilo, N-alquilaminocarbotioilo, ?,?-dialquilaminocarbotioilo, alcoxialquil(tiocarbonilo), alquilotioalquilo, o N-acil-N-alquilaminoalquilo, o la combinación de R3a y R4a, R3b y R4bj R3C y R4c_ R3d y R4d_ R3e y R4e< Q R3f y R4f ge pu ede acop|ar para formar un anillo espiro que tiene 3 a 6 átomos de carbono o para representar un grupo oxo; m1, m2, m3 y m4 cada una independientemente representa 0 ó 1. A continuación se describirá con detalle al grupo Q3. Se describirán de manera más específica los sustituyentes descritos en lo anterior R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R4a, R4b, R4°, R4d, R4e, y R4f. El átomo de halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo metilo, ciclopropilo e isobutilo). Los ejemplos del grupo halogenoalquilo incluyen a los grupos alquilo sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo clorometilo, 1-bromometilo y trifluorometilo). Los ejemplos del grupo cianoalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo ciano (por ejemplo cianometilo y 1-cianoetilo). Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen grupos alquenilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono y una unión doble (por ejemplo vinilo y alilo). Los ejemplos del grupo alquinilo incluyen grupos alquinilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono y un enlace triple (por ejemplo etinilo y propinilo). Los ejemplos del grupo acilo incluyen grupos alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo formilo y acetilo), grupos aroilo de 7 a 15 átomos de carbono tal como benzoilo y naftoilo y grupos arilalcanoilo que se obtienen al sustituir los grupos alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono con un grupo arilo de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo fenacetilo). Los ejemplos del grupo acilalquílico incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo acilo (por ejemplo acetilmetilo). Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo metoxl, ciclopropoxi e isopropoxi). Los ejemplos del grupo alcoxialquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoximetilo y etoximetilo). Los ejemplos del grupo hidroxialquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo hidroxilo (por ejemplo hidroximetilo y 1-hidroxietilo). Los ejemplos del grupo carboxialquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo carboxilo (por ejemplo carboximetilo y 1-carboxietilo). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilo incluyen grupos constituidos del grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo carbonilo (por ejemplo metoxicarbonilo y etoxicarbonilo). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilalquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo metoxicarboniletilo y etoxicarboniletilo). Los ejemplos del grupo carbamoilalquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo carbamoilo (por ejemplo carbamoilmetilo y carbamoiletilo). El grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente significa un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros saturado o insaturado el cual puede contener 1 a 3 heteroátomos (por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre). El grupo heterocíclico puede tener un sustituyente tal como un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo oxo y un grupo halogenoalquilo. Los ejemplos del grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros pueden incluir grupos pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazolinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, tiazinilo, tiadiazinilo, tiomorfolinilo, tetrazolilo, triazolilo, y triazinilo. Los ejemplos específicos incluyen a los grupos tiazolilo, 4,5-dihidrotiazolilo, oxazolilo, 4,5-dihidrooxazolilo, 5-metilooxazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, piridilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazolilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 5-metil-1 ,3,4-oxadiazolilo, 5-(trifluorometil)-l ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, ,3,4-tiadiazolilo, 5-metil-1 ,3,4-tiadiazolilo, y 1,3-oxazolidinilo. Los ejemplos de un grupo alquilo heterocíclico de 3 a 6 miembros los cuales pueden tener un sustituyente incluyen aquellos que se obtienen por sustitución, por medio de un grupo alquilo, de uno de los grupos heterocíclicos de 3 a 6 miembros los cuales pueden tener un sustituyente (por ejemplo tiazolilmetilo, 4,5-dihidrotiazolilmetilo, morfolinilmetilo y 1,1-dioxotiomorfolinilmetilo). Los ejemplos del grupo arilo incluyen grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo y naftilo. Los grupos arilo pueden tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, átomos de halógeno, los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, los grupos halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos alcoxl de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, los grupos alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y similares. Los ejemplos del grupo aralquilo incluyen los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno de los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo bencilo y fenetilo). En la descripción anterior no se establece una limitación particular a la posición de la sustitución. Los ejemplos del grupo acilamino los cuales pueden tener un sustituyente incluyen grupos amino sustituidos con un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo formilamino y acetilamíno) y además estos gruops tienen, en el grupo acilo del mismo, 1 a varios sustituyentes tales como átomos de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, grupos ?,?-dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo y grupos alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo 2-metoxiacetilamino y 3-aminopropioniiamino). Los ejemplos del grupo acilaminoalquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo acilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, formilaminometilo y acetilaminometilo). Los ejemplos del grupo aminoalquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo amino (por ejemplo aminometilo y 1-aminoetilo). Los ejemplos del grupo N-alquilaminoalquilo incluyen a los grupos aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos, en el átomo de nitrógeno de los mismos, con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo N-metilaminometilo y N-metilaminoetilo). Los ejemplos de un grupo ?,?-dialquilaminoalquilo incluye a grupos aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos, en el átomo de nitrógeno de los mismos, con dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ?,?-dimetilaminometilo y N-etil-N-metilaminoetilo). Los ejemplos del grupo N-alquenilcarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo alilcarbamoilo). Los ejemplos de un grupo N-alquenilcarbamoilalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo N-alquenilcarbamoilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo alilcarbamoiletilo). Los ejemplos de un grupo N-alquenil-alquilcarbamoilo incluyen a los grupos N-alquenilcarbamoilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido, en el átomo de nitrógeno del mismo, con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo N-alil-N-metilcarbamoilo). Los ejemplos del grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo incluyen a los grupos N-alquenilcarbamoilalquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido, en el átomo de nitrógeno del mismo, con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo N-alil-N-metilcarbamoilmetilo). Los ejemplos del grupo N-alcoxicarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo metoxicarbamoilo). Los ejemplos del grupo N-alcoxicarbamoilalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos con el grupo N-alcoxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbamoilmetilo). Los ejemplos del grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-etil-N-metoxicarbamoilo). Los ejemplos del grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos con el grupo N-alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-N-alcoxicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo N-etil-N-metoxicarbamoilmetilo). Los ejemplos del grupo carbazolilo los cuales pueden estar sustituidos por 1 a 3 grupos alquilo incluyen, además de un grupo carbazoilo, grupos carbazoilo sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados (por ejemplo 1-metilcarbazoilo y 1 ,2-dimetilcarbazoilo). Los ejemplos del grupo alquilsulfonilo incluyen grupos alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo metanosulfonilo). Los ejemplos del grupo alquilsulfonilalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos con el grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metanosulfonilmetilo). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilalquilamino incluyen grupos amino sustituidos con el grupo alcoxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilmetilamino y etoxicarbonilpropilamino). Los ejemplos del grupo carboxialquilamino incluyen grupos amino sustituidos con el grupo carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo carboximetilamino y carboxietilamino). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilamino incluyen grupos amino sustituidos con el grupo alcoxicarboniio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilamino y terbutoxicarbonilamino). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilaminoalquilo incluyen los grupos alquilo sustituidos con el grupo alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilaminometilo y terbutoxicarbonilaminoetilo). El grupo N-alquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo del mismo significa un grupo carbamoilo sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico el cual puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amidino, un átomo de halógeno, los grupos carboxilo, ciano, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o similar, y los ejemplos incluyen a los grupos N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-ciclopropilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)carbamo¡lo, N-(2-fluoroetil)carbamoilo, N-(2-cianoetil)carbamoilo, N-(2-metoxietil)carbamoilo, N-carboximetilcarbamoilo, N-(2-aminoetil)carbamoilo, N-(2-amidinoetil)carbamoilo y similares. El grupo ?,?-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo significa un grupo carbamoilo sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados o cíclicos los cuales pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amidino, un átomo de halógeno, los grupos carboxilo, ciano, carbamoilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono o similar, y los ejemplos de los mismos incluyen a los grupos ?,?-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N-isopropil-N-metilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoilo, N,N-bis(2-hidroxietil)carbamoilo, N,N-bis(2-fluoroet¡l)carbamoilo, N-(2-cianoet¡l)-N-metilcarbamoilo, N-(2-metoxiet¡l)-N-metilcarbamoilo, N-carboximetil-N-metilcarbamoilo, N,N-bis(2-aminoetil)carbamoilo y similares. Los ejemplos del grupo N-alquilcarbamoilalquilo los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos con el grupo N-alquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono del mismo (por ejemplo, N-metilcarbamoilmetilo y N-(2-hidroxietil)carbamoilmetilo). Los ejemplos del grupo N,N-dialquilcarbamoilalquilo los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos con el grupo N,N-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyuente en uno o varios de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono del mismo (por ejemplo N,N-dimetilcarbamoilmetilo, N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamo¡lmetilo y similares). El grupo carbonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente es un grupo constituido de un grupo heterocíciico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente y un grupo carbonilo (por ejemplo aziridinilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, 3-hidroxiazetidinilcarbonilo, 3-metoxiazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, 3-hidroxipirrolidinilcarbonilo, 3-fluoropirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, piridilcarbonilo, furoilo, y tiofencarbonilo). Los ejemplos de un grupo carbonilalquilo heterocíciico de 3 a 6 miembros los cuales pueden tener un sustituyente incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo carbonilo heterocíciico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente (por ejemplo azetidinilcarbonilmetilo, pirrolidinilcarboniletilo, y morfolinilcarbonilo). Los ejemplos de un grupo carboniloxialquilo heterocíciico de 3 a 6 miembros los cuales pueden tener un sustituyente incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo carboniloxi heterocíciico de 3 a 6 miembros constituido de un átomo de oxígeno y el grupo carbonilo heterocíciico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente (por ejemplo piperidinilcarboniloxietilo, y morfolinilcarboniloximetilo). Los ejemplos del grupo carbamoiloxialquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo carbamoiloxi constituido de un grupo carbamoilo y un átomo de oxígeno (por ejemplo carbamoiloximetilo y carbamoiloxietilo). Los ejemplos de un grupo N-alquilcarbamoiloxialquilo incluyen a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo N-alqu¡lcarbamo¡loxi constituido del grupo N-alquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono del mismo y un átomo de oxígeno (por ejemplo N-metilcarbamoilox¡metilo y N-metilcarbamoiloxietilo). Los ejemplos del grupo N,N-dietilcarbamoilox¡alquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo ?,?-dialquilcarbamoiloxi constituido del grupo ?,?-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo y un átomo de oxígeno (por ejemplo ?,?-dimetilcarbamoiloximetilo, y N-etil-N-metilcarbamoiloxietilo). Los ejemplos del grupo alquilsulfonilamino incluyen grupos amino sustituidos con un grupo alquilsulfonilo que tiene un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y similares). Los ejemplos del grupo arilsulfonilamino incluyen grupos amino sustituidos con un grupo arilsulfonilo que tiene el grupo arito (por ejemplo fenilsulfonilamino y naftilsulfonilamino). Los ejemplos del grupo alquilsulfonilaminoalquilo, incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfonilaminometilo y metilsulfonilaminoetilo). Los ejemplos del grupo arilsulfonilaminoalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo arilsulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilaminometilo, y naftilsulfonilaminoetilo). Los ejemplos del grupo alquilsulfoniiaminocarbonilo, incluyen grupos constituidos del grupo alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo carbonilo (por ejemplo, metilsulfonilaminocarbonilo, y isopropilsulfonilaminocarbonilo). Los ejemplos del grupo arilsulfonilaminocarbonilo, incluyen grupos compuestos del grupo arilsulfonilamino y un grupo carbonilo, (por ejemplo, fenilsulfonilaminocarbonilo, y naftilsulfonilaminocarbonilo). Los ejemplos del grupo alquilsulfonilaminocarbonilalquilo, incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo alquilsulfonilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilsulfonilaminocarbonilmetilo, e isopropilsulfonilaminocarbonilmetilo). Los ejemplos del grupo arilsulfonilaminocarbonilalquilo, incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo arilsulfonilaminocarbonilo (por ejemplo, fenilsulfonilaminocarbonilmetilo, y naftilsulfonilaminocarbonilmetilo). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilalquiloxi incluyen a los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilmetiloxi). El grupo aciloxi significa un grupo constituido del grupo acilo y un átomo de oxígeno (por ejemplo formiloxi y acetiloxi). Los ejemplos del grupo aciloxialquilo incluyen a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con el grupo aciloxi (por ejemplo formiloximetilo y acetiloximetilo). Los ejemplos del grupo aralquiloxi incluyen a los grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con el grupo arilo (por ejemplo benciloxi y naftilmetoxi). Los ejemplos del grupo carboxialquiloxi incluyen los grupos alcoxi sustituidos con un grupo carboxilo (por ejemplo carboximetoxi y carboxietoxi). Los ejemplos del grupo arilsulfonilo incluyen grupos arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo fenilsulfonilo y naftilsulfonilo). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilo incluyen a los grupos constituidos del grupo alcoxicarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo sulfonilo (por ejemplo, metoxicarboniletilsulfonilo, y etoxicarboniletilsulfonilo). Los ejemplos del grupo carboxialquilsulfonilo incluyen grupos constituidos del grupo carboxialquilo y un grupo sulfonilo (por ejemplo, carboximetilsulfonilo y carboxietilsulfonilo). Los ejemplos del grupo alcoxicarbonilalquilo, y un grupo carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilmetilcarbonilo, y etoxicarbonilmetilcarbonilo, y similares). Los ejemplos del grupo alcoxialquiloxicarbonilo, incluyen a los grupos alcoxicarbonilo sustituidos con el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoximetiloxicarbonilo, y metoxietiloxicarbonilo). Los ejemplos del grupo hidroxiacilo incluyen los grupos acilo (que incluyen alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono y aroilo) sustituido con un grupo hidroxilo (por ejemplo glicoloilo, lactoilo y benciloilo). Los ejemplos del grupo alcoxiacilo incluyen a los grupos acilo sustituidos con el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxiacetilo y etoxiacetilo). Los ejemplos del grupo halogenoacilo incluyen grupos constituidos del grupo halogenoalquilo y un grupo carbonilo (por ejemplo, clorometilcarbonilo, y trifluorometilcarbonilo). Los ejemplos del grupo carboxiacilo incluyen a los grupos acilo sustituidos con un grupo carboxilo (por ejemplo, carboxiacetilo, y 2-carboxipropionilo). Los ejemplos del grupo aminoacilo incluyen a los grupos acilo (que incluye alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono y aroilo) sustituidos con un grupo amino (por ejemplo, aminometilcarbonilo, y -aminoetilcarbonilo). Los ejemplos del grupo aciloxiacilo incluyen grupos constituidos del grupo aciloxialquilo y un carbonilo (formiloximetilcarbonilo, y acetiloximetilcarbonilo). Los ejemplos del grupo aciloxialquilsulfonilo, incluyen grupos constituidos del grupo aciloxialquilo y un grupo sulfonilo (por ejemplo, formiloximetilsulfonilo, y acetiloximetilsulfonilo). Los ejemplos del grupo hidroxialquilsulfonilo incluyen grupos constituidos del grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo sulfonilo (por ejemplo, hidroximetilsulfonilo y 1 -hidroxietilsulfonilo). Los ejemplos del grupo alcoxialquilsulfonilo, incluyen a los grupos constituidos del grupo alcoxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo sulfonilo (por ejemplo, metoximetilsulfonilo y etoxietilsulfonilo). Los ejemplos de un grupo sulfonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros los cuales pueden tener un sustituyente incluyen grupos constituidos de un grupo sulfonilo y el heterociclo de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente (por ejemplo aziridinilsulfonilo, azetidinilsulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidilsulfonilo, piperazinilsulfonilo, morfolinilsulfonilo, y tetrahidropiranilsulfonilo). Los ejemplos del grupo heterocíclico oxi de 3 a 6 miembros los cuales pueden tener un sustituyente incluyen grupos constituidos de un átomo de oxígeno y el heterociclo de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente (por ejemplo tetrahidrofuraniloxi). Los ejemplos del grupo N-alquilaminoacilo incluyen a los grupos aminoacilo sustituidos en el átomo de nitrógeno de los mismos, con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, N-metilaminoacetilo y N-etilaminoacetilo, y similares). Los ejemplos del grupo N,N-dialqu¡lam¡noacilo incluyen los grupos aminoacilo sustituidos, en el átomo de nitrógeno de los mismos, con los dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ?,?-dimetilaminoacetilo y N-etil-N-metilaminoacetilo). Los ejemplos del grupo ?,?-dialquilcarbamoilacilo los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de los mismos incluyendo grupos acilo sustituidos con un grupo ?,?-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de los mismos (por ejemplo ?,?-dimetilcarbamoilacetilo, N,N-dietilcarbamoilacetilo y N-etil-N-metilcarbamoilacetilo). Los ejemplos del grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilsulfonilo los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de los mismos incluyen grupos constituidos de un grupo sulfonilo y el grupo ?,?-dialquilcarbamoilo los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de los mismos (por ejemplo, ?,?-dimetilcarbamoilmetilsulfonilo y N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoilmetilsulfonilo). Los ejemplos del grupo alquilsulfonilacilo incluyen grupos acilo sustituidos con el grupo alquilsulfonilo que tiene un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilsulfonilacetilo e isopropilsulfonilacetilo). Los ejemplos del grupo N-arilcarbamoilo incluyen grupos carbamoilo sustituidos con el grupo arilo (por ejemplo fenilcarbamoilo y naftilcarbamoilo). Los ejemplos de los grupos N-heterocíclico carbamoilo de 3 a 6 .miembros incluyen grupos carbamoilo sustituidos con un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente (por ejemplo piridilcarbamoilo y tienilcarbamoilo). Los ejemplos del grupo N,N- arilcarbamoilo incluyen a los grupos N-arilcarbamoilo sustituidos en el átomo de nitrógeno de los mismos con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo N-metil-N-fenilcarbamoilo y similar). Los ejemplos de un grupo N-alquil-N-heterocíclico carbamoilo de 3 a 6 miembros incluyen a los grupos N-heterocíclico carbamoilo de 3 a 6 miembros sustituidos en el átomo de nitrógeno de los mismos con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo N-metil-N-tienilcarbamoilo). Los ejemplos del grupo N-arilcarbamoilalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos con el grupo N-arilcarbamoilo (por ejemplo fenilcarbamoilmetilo). Los ejemplos del grupo N-heterocíclico (de 3 a 6 miembros)carbamoilalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos con el grupo N-heterocíclico (de 3 a 6 miembros)-carbamoilo (por ejemplo piridilcarbamoilmetilo). Los ejemplos del grupo N-alquil-N-arilcarbamoilalquilo incluyen al grupo N-arilcarbamoilalquilo sustituido, en el átomo de nitrógeno del mismo, con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo, N-metil-N-fenilcarbamoilmetilo). Los ejemplos de un grupo N-alquil-N-heterocíclico (de 3 a 6 miembros)-carbamoilalquilo incluyen al grupo N-heterocíclico (de 3 a 6 miembros)-carbamoilalquilo sustituido en el átomo de nitrógeno del mismo con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (por ejemplo N-metil-N-tienilcarbamoilmetilo). El grupo aminocarbotioilo es un grupo representado por -C(=S)-NH2, y el grupo N-alquilaminocarbotioilo significa un grupo aminotiocarbonilo sustituido por uno de los grupos alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen (metilamino)carbotioilo y (etilamino)carbotioilo. El grupo N,N-dialquilaminocarbotioilo significa un grupo aminotiocarbonilo sustituido por dos de los grupos alquilo. Los ejemplos de los mismos incluyen (dimetilamino)carbotioilo, (dietilamino)carbotioilo y (etilmetilamino)carbotioilo. El grupo alcoxialquil(tiocarbonilo) significa un grupo constituido del grupo alcoxialquilo y un grupo tiocarbonilo. Los ejemplos de los mismos incluyen 2-etoxietanotioilo. Los ejemplos del grupo alquiltioalquilo incluyen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales, ramificados o cíclicos sustituidos con un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico (por ejemplo metiltiometilo y 1-metiltioetilo). Los ejemplos del grupo N-acil-N-alquilaminoalquilo incluyen grupos amino-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-sustituidos en el átomo de nitrógeno de los mismos con grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y acilo (por ejemplo N-acetil-N-metilaminometilo). Se prefiere que los sustituyentes representados por R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R4a, R4b, R c, R4d, R4e, y R4f cada uno independientemente sea un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un átomo de halógeno, los grupos halogenoalquilo, amino, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, acilamino los cuales pueden tener un sustituyente, los grupos acilaminoaiquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, los grupos N-alquenilcarbamoilo, N-alquenilcarbamoilalquilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, N-alcoxicarbamoilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, N-alcoxicarbamoilalquilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo, carbazoilo el cual puede estar sustituido por 1 a 3 grupos alquilo, los grupos alquilsulfonilo, alquilsulfonilaiquilo y un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carbonilalquilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, los grupos carbamoilalquilo, carbamoiloxialquilo, N-alquilcarbamoiloxialquilo, N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, N-alquilcarbamoilalquilo los cuales pueden tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de los mismos, el grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de los mismos, un grupo arilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, los grupos alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, aciloxi, aciloxialquilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilalquilsulfonilo, carboxialquilsulfonilo, alcoxicarbonilacilo, carboxiacilo, alcoxialquiloxicarbonilo, halogenoacilo, N,N-dialquilaminoacilo, aciloxiacilo, hidroxiacilo, alcoxiacilo, alcoxialquilsulfonilo, N,N-dialquilcarbamoilacilo, ?,?-dialquilcarbamoilalquilsulfonilo, alquilsulfonilacilo, aminocarbotioilo, N,N-alquilaminocarbotioilo, N,N- dialquilaminocarbotioilo, alcoxi(tiocarbonilo), alquiltioalquilo, N-acil-N-alquilaminoalquilo o similares. También se prefiere que la combinación de R3a y R4a, R3b y R4b, R3c y R4c, R3d y R d, R3e y R4e, o R3f y R4f se acoplen para formar un anillo espiro que tiene 3 a 6 átomos de carbono o que representa un grupo oxo. En la fórmula de Q3 (-C(R3a)(R4a)-{C(R3b)(R4b)}m1-{C(R3c)(R4c)}m2-{C(R3d)(R4d)}m3-{C(R3e)(R4e)}m4-C(R3f)(R4f)-), m\ m2, m3 y m4 cada uno representa 0. Esto significa que se prefiere que Q3 esté representado por el grupo: -C(R3a)(R4a)-C(R3f)(R4f)- Con respecto a R3a, R3f, R4a y R4f en el grupo descrito antes, se prefiere que cada uno de R3f, R4a y R4f represente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y que R3a represente un sustituyente indicado en lo anterior como los grupos preferidos. En este caso, los ejemplos del grupo más preferido como R3a incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, los grupos N-alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo, acilo, acilamino el cual upede tener un sustituyente, los grupos acilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilamino, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo del mismo, el grupo ?,?-dialquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, los grupos N-alquenilcarbamoilo, N-alquenilcarbamoilalquilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, N-aicoxicarbamoilo, N-alquII-N-alcoxicarbamoilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo, carbazoilo, el cual puede estar sustituido por 1 a 3 grupos alquilo, el grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilalquilo, un grupo carbonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carbonilalquilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, el grupo carbamoilalquilo, el grupo N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, un grupo N-alquilcarbamoilalquilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de los mismos, el grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo de los mismos, un grupo arilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, los grupos alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, aciloxi, arilsulfonilo, alcoxicarbonilalquilsulfonilo, carboxialquilsulfonilo, alcoxicarbonilacilo, carboxiacilo, alcoxialquiloxicarbonilo, halogenoacilo, N,N-diaIquilaminoacilo, aciloxiacilo, hidroxiacilo, alcoxiacilo, alcoxialquilsulfonilo, N,N-dialquilcarbamoilacilo, ?,?-dialquilcarbamoilalquilsulfonilo, alquilsulfonilacilo, aminocarbotioilo, N-alquilaminocarbotioilo, N,N-dialquilam¡nocarbotioilo, alcoxialquil(tiocarbonilo), alquiltioalquilo, N-acil-N-alquilaminoalquilo y similares. De estos grupos, los grupos especialmente preferidos como R3a son un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo y N-alquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo del mismo, ?,?-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, el grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, un grupo alquilsulfonilalquilo, un grupo carbonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, el grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, el grupo arilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, el grupo N-arilcarbamoilo, un grupo N-heterocíclico (de 3 a 6 miembros) carbamoilo, un grupo alquilotioalquilo, un grupo N-acil-N-alquilaminoalquilo, y similares. Los ejemplos preferidos específicos del sustituyente como R3a, R3f, R4a y R4f incluyen un átomo de hidrógeno y los grupos hidroxilo, metilo, etilo, isopropilo, N,N-dimetilam¡nometilo, ?,?-dimetilaminoetilo, N,N-dietilaminometilo, acetilamino, metoxiacetilamino, acetilaminometilo, acetilaminoetilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, metoxietilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiloetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, N-alilcarbamoilo, N-alilcarbamoilmetilo, N-alil-N-metilcarbamoilo, N-alil-N-metilcarbamoilmetilo, N-metoxi-N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbazoilo, ?,?,?'-trimetilcarbazoilo, metanosulfonilo, metanosulfonilmetilo, etanosulfonilmetilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-ter-butilcarbamoilo, N-ciclopropilcarbamoilo, N-ciclopropilmetilcarbamoilo, N-(1-etoxicarbonilc¡clopropil)carbamoilo, N-(2-hidroxiet¡l)carbamoilo, N-(2-fluoroetil)carbamoilo, N-(2-metoxietil)carbamoilo, N-(carboximet¡l)-carbamoilo, N-(2-am¡noetil)carbamoilo, N-(2-amidinoetil)carbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, ?,?-dietilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N-isopropil-N-metilcarbamoilo, N-metil-N-propilcarbamoilo, N-(2-hidroxietil)-N- metilcarbamoilo, N-(2-fluoroetil)-N-metilcarbamoilo, N,N-bis(2-hidroxietil)carbamoilo, N,N-bis(2-fluoroetil)carbamoilo, N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoiio, N-carboximetil-N-metilcarbamoilo, N,N-bis(2-aminoetil)carbamoilo, azetidinocarbonilo, 3-metoxiazetidinocarbonilo, 3-hidroxiazetidinocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, 3-hidroxipirrolidinocarbonilo, 3-fluoropirrolidinocarbonilo, 3,4-dimetoxipirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, morfolinocarbonilmetilo, (tetrahidropiran-4-il)carbonilo, benzoilo, piridilcarbonilo, N-metilcarbamoilmetilo, N-metilcarbamoiletilo, N-etil-carbamoil metilo, N-(2-fluoroetil)carbamoilmetilo, N-(2-metoxietil)carbamoilmetilo, ?,?-dimetilcarbamoilmetilo, ?,?-dimetilcarbamoiletilo, N-(2-fluoroetil)-N-metilcarbamoilmetilo, N-(2-metoxietil)-N-metilcarbamoilmetilo, ?,?-dimetilcarbamoiloximetilo, 2-(N-etil-N-metilcarbamoiloxi)etilo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, metilsulfonilaminometilo, metilsulfonilaminoetilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-metoxietoxicarbonílo, trifluoroacetilo, ?,?-dimetilaminoacetilo, N-etil-N-metilaminoacetilo, hidroxiacetilo, ,1-dimetil-2-hidroxietil-carbonilo, metoxiacetilo, 1,1-dimetil-2-metoxietil-carbonilo, aminocarbotioilo, (dimetilamino)carbotioilo, 2-metoxiethanetioilo, fenilo, N-fenilcarbamoilo, N-(piridil-3-¡l)carbamoilo, metoximetilo, hidroximetilo, metilotiometilo, metilotioetilo, N-acetil-N-metilaminometilo, etoxicarbonilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,3-oxazol-5-ilo y similares.
Como se describe en lo anterior, se prefiere que con respecto a R3a, R3f, R4a y R4f, R3f, R4a y R4f cada uno representa un átomo de hidrógeno, y R3a represente cualquiera de los sustituyentes descritos en lo anterior, de manera especialmente preferible un átomo de hidrógeno, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilo, el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, un grupo carbonilo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente o un grupo carbonilalquilo heterocíclico el cual puede tener un sustituyente, de los cuales los más preferidos son los grupos ?,?-dimetilcarbamoilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, o morfolinocarbonilmetilo. No obstante, R3a, R3f, R4a y R4f no se limitan a estos sustituyentes específicos de manera alguna. <Respecto al grupo T°> El grupo T° representa un grupo -(CH2)n1- (en la cual n1 indica un número entero de 1 a 3, un grupo carbonilo o un grupo tiocarbonilo. Cuando T° representa the group -(CH2)n1-, n1 preferiblemente indica 1. Respecto al grupo T°, el más preferido es el grupo carbonilo. <Respecto al grupo T1> El grupo T1 representa un grupo -C(=0)-C(=0)-N(R)-, -C(=S)-C(=0)-N(R')-, -C(=0)-C(=S)-N(R')-, -C(=S)-C(=S)-N(R')- (en la cual R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi), un grupo -C(=0)-A1-N(R )- (en la cual, A1 representa un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente y R" representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi), los grupos -C(=0)-NH-, -C(=S)-NH-, -C(=0)-NH-NH-, -C(=0)-A2-C(=0)- (en la cual A2 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono), un grupo -C(=0)-A3-C(=0)-NH- (en el cual, A3 representa un gruop alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono), los grupos -C(=0)-C(=NORa)-N(Rb)-, -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)- (en el cual Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcanoilo, y Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi), los grupos -C(=0)-N=N-, -C(=S)-N=N-,-C(=NORc)-C(=0)-N(Rd)- (en las cuales Rc representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcanoilo, un grupo arilo o un grupo aralquilo, y Rd representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi), un grupo -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=0)-N(R9)- (en la cual Re y Rf cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcanoilo, o un grupo alquil(tiocarbonilo), y R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi), los grupos -C(=0)-NH-C(=0)-, -C(=S)-NH-C(=0)-, -C(=0)-NH-C(=S)-, -C(=S)-NHC(=S)-, -C(=0)-NH-S02-, -S02-NH-, -C(=NCN)-NH-C(=0)-, -C(=S)-C(=0)-o tiocarbonilo. En el grupo anterior, el grupo alquileno tiene 1 a 5 átomos de carbono en A1, A2 y A3 significa un grupo alquileno lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen los grupos metileno, etileno, propileno, ciclopropileno y 1 ,3-ciclopentileno. El grupo alquilo en R', R", Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg significa un grupo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo y etilo. El grupo alcoxi significa un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi y etoxi. En Ra, Rc, Re y Rf, el grupo alcanoilo significa un grupo constituido de un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono y un grupo carbonilo, por ejemplo acetilo y propionilo. En Rc, el grupo arilo siginfica un grupo arilo que tiene 1 a 14 átomos de carbono, por ejemplo fenilo y naftilo. El grupo aralquilo significa un grupo que se obtiene al sustituir un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono con un grupo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo bencilo y fenetilo. Respecto a T1, se prefieren particularmente los grupos -C(=0)-C(=0)-N(R)-, -C(=S)-C(=0)-N(R>, -C(=0)-C(=S)-N(R)-, -C(=S)-C(=S)-N(R')- y -C(=0)-CH2-N(R")-, -C(=0)-C(=0)-N(R')-, -C(=S)-C(=0)-N(R')-, -C(=0)-C(=S)-N(R')- y -C(=S)-C(=S)-N(R)-. <Respecto al grupo R1 y el grupo R2> R1 y R2 cada uno independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, de manera preferible un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, de manera más preferible un átomo de hidrógeno. En R1 y R2, el grupo alquilo significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo y etilo. El grupo alcoxi significa un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi y etoxi. De manera preferible, R y R2 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y de manera más preferible ambos representan un átomo de hidrógeno. En la presente invención, cuando T1 es uno de los grupos -C(=0)-C(=0)-N(R')-, -C(=S)-C(=0)-N(R')-, -C(=0)-C(=S)-N(R')-, -C(=S)-C(=S)-N(R )-, Q4 preferiblemente representa un grupo (i), (j) o (k) de los 12 grupos descritos antes. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1) algunas veces pueden tener un estereoisómero o un isómero óptico derivado de un átomo de carbono asimétrico. Estos estereoisómeros, isómeros ópticos y mezclas de los mismos están todos abarcados en la presente invención. No se impone limitación particular respecto a las sales de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1 ) en la medida en que sean sales farmacéuticamente aceptables. Los ejempos específicos de ellas incluyen sales de ácidos minerales tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, fosfatos, nitratos y sulfatas; benzoatos; sultanatos orgánicos tales como metanosulfonatos, 2-hidroxietanosulfonatos y p-toluenosulfonatos; y carboxilatos orgánicos tales como acetatos, propanoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, glutaratos, adipatos, tartratos, maleatos, malatos y mandelatos. En el caso en donde los compuestos representados por la fórmula (1 ) tienen un grupo ácido, se pueden convertir en sales de iones de metal alcalino o iones de metal alcalinotérreo. No se impone una limitación particular respecto a los solvatos de los mismos en la medida en que sean solvatos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos incluyen hidratos y solvatos con etanol. Cuando está presente un átomo de nitrógeno en la fórmula (1), tal compuesto se puede convertir en un N-óxido del mismo. Respecto al compuesto de acuerdo con la presente invención, se prefieren especialmente los compuestos y sales de los mismos que se muestran posteriormente en los ejemplos y los compuestos que se describen a continuación y sales de los mismos.
CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 CUADRO 6 CUADRO 7 CUADRO 8 CUADRO 9 CUADRO 10 CUADRO 1 CUADRO 12 CUADRO 13 CUADRO 14 CUADRO 15 CUADRO 16 CUADRO 17 CUADRO 19 A continuación se describirá el procedimiento de preparación de los derivados de etilendiamina (1) de la presente invención, pero la presente invención no se limita a estos. [Procedimiento de preparación 1] Un derivado de etilendiamina, el cual es un compuesto (1 ) en la cual T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')- (en el cual R' tiene el mismo significado a lo descrito antes) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un N-óxido del mismo, se puede preparar de acuerdo, por ejemplo con el siguiente procedimiento: Q4-N(R' ) -C0-C0¿H (3) HN (R -Q3-NHR2 HN (Ri) -Q3-N (RO -T'-Q« (2) (4) *- Q'-Q2-C0-N (RO -Q3-N (R*) -P-Q* (I) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R , R2 y R' tienen los mismos significados a los descritos en lo anterior y T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior). El compuesto (4) se prepara al inducir el ácido carboxílico (3) o una sal del mismo en el anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido, éster activado o similar correspondiente y hacer reaccionar el producto resultante con la diamina (2). El compuesto (1 ) de la presente invención se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (4) resultante con ácido carboxílico (5) o una sal del mismo bajo condiciones similares. En la reacción descrita en lo anterior de cada etapa se pueden aplicar los reactivos y condiciones utilizadas habitualmente en la síntesis peptídica. El anhídrido de ácido mixto se puede preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un cloroformiato tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo con un ácido carboxílico (3) o una sal del mismo en presencia de una base. El haluro de ácido se puede preparar al tratar el ácido carboxilico (3) o una sal del mismo con un haluro de ácido tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Aunque el éster activado incluye varias clses de ésteres, se pueden preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un fenol tal como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazol, o N-hidroxisuccinimida con ácido carboxilico (3) o una sal del mismo mientras se utiliza un agente de condensación tal como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. El éster activado también se puede preparar por la reacción del ácido carboxilico (3) o una sal del mismo con trifluoroacetato de pentafluorofenilo o similar, la reacción del ácido carboxilico (3) o una sal del mismo con hexafluorofosfito de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, la reacción del ácido carboxilico (3) con cianofosfonato de dietilo (método de Shioiri), la reacción del ácido carboxilico (3) con trifenilfosfina y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (método de Mukaiyama) o similares. El anhídrido de ácido mixto, el haluro de ácido o el éster activado de ácido carboxilico (3) obtenido de esta manera se puede hacer reaccionar con diamina (2) a una temperatura de -78°C a 150°C en presencia de una base apropiada en un solvente inerte, por lo que se puede preparar el compuesto (4) . El compuesto (1) de la presente invención se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (4) obtenido de esta manera con un anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido o éster activado de ácido carboxilico (5) bajo condiciones similares. Los reactivos y condiciones de reacción en la reacción del compuesto (4) con ácido carboxílico (5) son similares a aquellas en la reacción de diamina (2) con ácido carboxílico (3). Los ejemplos específicos de la base que se va a utilizar en cada una de las etapas descritas en lo anterior pueden incluir carbonatas de metal alcalino o metal alcalinotérreo, alcóxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino o hidruros tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; las bases de metal orgánico tipificadas por alquil-litio tal como n-butil-litio y dialquilaminolitio tales como diisopropilamida de litio; bases de metal orgánico tales como bis(silil)amina, por ejemplo bis(trimetilsilil)amida de litio; y bases orgánicas tales como piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Los ejemplos del solvente inerte que se va a utilizar en esta reacción incluyen solventes de haluro de alquilo tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y dioxano, solventes aromáticos tales como benceno y tolueno y solventes de amida tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Además de estos solventes en algunos casos se pueden utilizar un solvente de sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, un solvente de cetona tal como acetona o metiletilcetona.
El ácido carboxílico (3) o una sal del mismo y el ácido carboxílico (5) o una sal del mismo se pueden preparar cada uno por la hidrólisis del compuesto éster correspondiente. En el caso de un metil o etiléster, el ácido carboxílico se puede preparar al hidrolizar el éster con una base apropiada tal como hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. En el caso de un terbutiléster, el ácido carboxílico se puede preparar al tratarlo con ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o similar. Los compuestos de la invención algunas veces tienen un isómero óptico derivado de un carbono asimétrico. Tal sustancia ópticamente activa se puede preparar a partir de una diamina (2) ópticamente activa la cual está disponible comercialmente o está disponible mediante la utilización de procedimientos conocidos (por ejemplo Synth. Commun. 22, 883(1992)). También se puede preparar a partir de la cristalización fraccionada del compuesto racémico utilizando una amina o un ácido ópticamente activo para formar una sal o por separación a través de una columna de cromatografía utilizando un portador ópticamente activo. [Procedimiento de preparación 2] El compuesto (1 ), en donde T representa un grupo -CO-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior) también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: Boc-ON (6) HN (R')-Q3-NHR2 HN (R')-Q3-N(R2)-Boc (2) (7) (8) Q"-N(R' )-CO-C¾H (3) Q1-Q2-C0-N (R -Q3-HNR2 Qi-QZ-CO-N (R1) -Q3-N ( 2) -T!-Q4 (9) (1) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior), Boc representa un grupo terbutoxicarbonilo y Boc-ON representa 2-(terbutox¡carboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo. Como se describe en lo anterior, el compuesto (1 ) de la presente invención se puede preparar al tratar la diamina (2) con Boc-ON (6) para preparar el compuesto (7) que tiene uno de 2 grupos amino protegidos con un grupo terbutoxicarbonilo, hacer reaccionar el compuesto (7) resultante con el ácido carboxílico (5) o una sal del mismo para preparar el compuesto (8), tratar el compuesto resultante con un ácido para proporcionar el compuesto (9) y después hacer reaccionar el compuesto resultante con el ácido carboxílico (3) o una sal del mismo. El compuesto (7) se puede preparar por la reacción, de -10°C a 40°C en presencia de trietilamina en un solvente tal como diclorometano. El compuesto (8) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (7) con el anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido o éster activado de ácido carboxílico (5) mientras se utilizan reactivos y condiciones de reacción similares a las descritas en el procedimiento de preparación (1). El compuesto resultante (8) se trata con ácido trifluoroacético o similar, de -20°C a 70°C, por lo que se puede preparar una amina (9). En la reacción entre la amina (9) obtenida de esta manera y el ácido carboxílico (3) o una sal del mismo, se pueden utilizar reactivos y condiciones similares a las descritas en el procedimiento de preparación (1). El grupo terbutoxicarbonilo del compuesto (7) se puede sustituir con otro grupo protector de amino. En este caso, el reactivo (6) se sustituye con otro reactivo, y se utilizan condiciones de reacción adecuadas para el reactivo. Los ejemplos de otro grupo protector de amino incluyen grupos alcanoilo tales como acetilo, grupos alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, grupos arilmetoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo y para (u orto)-nitrobenciloxicarboniio, un grupo bencilo, grupos arilmetilo tales como trifenilmetilo, grupos aroilo tales como benzoilo y grupos arilsulfonilo tales como 2,4-dinitrobencensulfonilo y orto-nitrobencensulfonilo. Estos grupos protectores se pueden seleccionar para uso de acuerdo con la naturaleza y similar del compuesto cuyo grupo amino se va a proteger. Cuando se realiza la desprotección se pueden seleccionar los reactivos y condiciones adecuados para el grupo protector. [Procedimiento de preparación 3] El compuesto (1 ) en donde T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior) también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: Boc-ON (6) HN (R')-Q3-NHR2 — BocN (R1) -Q3-NHR2 (Z) (10) Q4-N (R')-C0-C¾H BocN(R')-Q3-N(Rz)-T1-Q4 d i) Qi-Qz-C0zH (5) HN(R»)-QH«(R2)-"P-Q« Q»-Qz-C0-N(R -Q3-N(R2)- -Q4 (12) 0) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior), Boc representa un grupo terbutoxicarbonilo y Boc-ON representa 2-(terbutoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo. El compuesto ( ) de la presente invención se puede preparar al tratar la diamina (2) con Boc-ON (6), preparar el compuesto (10) que tiene uno de dos grupos amino protegidos con un grupo terbutoxicarbonilo, hacer reaccionar el compuesto (10) resultante con ácido carboxílico (3) o una sal del mismo para proporcionar (1 1 ), tratar el compuesto resultante con un ácido para propocionar el compuesto (12) y después hacerlo reaccionar con ácido carboxílico (5) o una sal del mismo. El compuesto (10) se puede preparar al llevar a cabo la reacción de -10°C a 40°C en presencia de trietilamina en un solvente tal como diclorometano. El compuesto (11 ) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (10) con un anhídrido de ácido mixto, haluro de ácido o éster activado de ácido carboxílico (3) mientras se utiliza el reactivo y las condiciones de reacción como se describen en el procedimiento de preparación (1). La amina (12) se puede preparar al tratar el compuesto (11) con ácido trifluoroacético o similar, de -20°C a 70°C. En la reacción entre la amina (12) y el ácido carboxílico (5) se pueden utilizar reactivos y condiciones similares a las descritas en el procedimiento de preparación (1). El grupo terbutoxicarbonilo del compuesto (10) se puede sustituir con otro grupo protector de amino. En este caso, el reactivo (6) se sustituye con otro reactivo y se utilizan las condiciones de reacción adecuadas para el reactivo. Los ejemplos de otro grupo protector de amino incluyen grupos alcanoilo tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; grupos arilmetoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo y para- (u orto-) nitrobenciloxicarbonilo, un grupo bencilo, grupos arilmetilo tales como trifenilmetilo, grupos aroilo tales como benzoilo y grupos arilsulfonilo tales como 2,4-dinitrobencensulfonilo y orto-nitrobencensulfonilo. Estos grupos protectores se pueden seleccionar para uso de acuerdo con la naturaleza y similar del compuesto cuyo grupo amino se va a proteger. Cuando se realiza la desprotección se pueden seleccionar los reactivos y condiciones adecuados para el grupo protector.
[Procedimiento de preparación 4] El compuesto (1 ) en donde T1 representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior) se puede preparar de acuerdo con la siguiente vía: C I2CHC0C I Qi-Q*-C0N(R')-Q3-HNR2, Ss (9) HN( ' ) Q< *? Q<-N(R' )-CO-CHC I2 *~ Qi-QZ-CON CR -Qs-N ( ¾ -T'-¾* (14) (1) en donde Q , Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior, y T1 representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior). El compuesto (1 ) de la presente invención se puede preparar al disolver o suspender tiosulfato de sodio (13) y compuesto (9) que se obtiene en la vía como se describe en el procedimiento de preparación 2 en un solvente y después calentar la solución o suspensión resultante. La temperatura de reacción preferiblemente es de 80 a 200°C, prefiriéndose especialmente una temperatura de aproximadamente 150°C. Los ejemplos del solvente que va a ser utilizado en la reacción incluyen agua, alcoholes tales como metanol y etanol, solventes básicos tales como piridina y N-metilmorfolina, solventes de haluro de alquilo tales como diclorometano y cloroformo, solventes de éter tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y dioxano, y solventes de amida tales como ?,?-dimetilformamida. Estos solventes se pueden utilizar como una mezcla, según se necesiten. Por ejemplo se puede utilizar un solvente mixto de metanol y diclorometano. En la reacción descrita en lo anterior, no siempre se requiere el reflujo de un solvente. Cuando se utiliza un solvente mixto de metanol y diclorometano, por ejemplo, la temperatura externa del líquido de reacción (mezcla de reacción) se calienta a 150°C para separar por destilación el solvente, seguido por calentamiento del residuo continuamente a la misma temperatura. [Procedimiento de preparación 5] Se puede preparar el compuesto (1 ) en donde T1 representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior) de acuerdo con la siguiente vía: c C| Q.-Qi-C0N(R')-QHW. S, (9) HN (R. ) Q Q«-N(R' )-C0-CHC I. *" Q'-Q'-CON (R'> -Q»- (R¾ -T'-Q" (14) 0) en donde Q , Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y T1 representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior). El compuesto (14) se puede preparar al hacer reaccionar una arilamina tal como 4-cloroanilina o una heteroarilamina tal como aminopiridina, ambas las cuales corresponden a HN(R')Q4, con cloruro de dicloroacetilo en un solvente inerte tal como ?,?-dimetilformamida o un solvente básico tal como piridina, de -78°C a 150°C. El compuesto (14) también se puede preparar al hacer reaccionar ácido dicloroacético con una amina que corresponde a HN(R')Q4 mientras se utilizan reactivos y condiciones como se describe en el procedimiento de preparación 1.
El compuesto (1 ) se puede preparar de manera más eficaz al suspender el compuesto (14) y polvo de azufre en un solvente, agregar una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina y amina (9) a la suspensión resultante para hacerlas reaccionar a una temperatura de reacción de 0o a 200°C. La cantidad de polvo de azufre que se va a utilizar para la reacción preferiblemente es 1 equivalente. La temperatura de reacción preferiblemente es de 60°C a 160°C, prefiriéndose especialmente de 90°C a 140°C. Los ejemplos del solvente que se va a utilizar para esta reacción incluyen solventes de amida tales como ?,?-dimetilformamida, solventes básicos tales como N-metilmorfolina y piridina, alcoholes tales como etanol y butanol, solventes de éter tal como dioxano, agua, acetonitrilo y similares. [Procedimiento de preparación 6] Se puede preparar el compuesto (1) en donde T1 representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior) de acuerdo con la siguiente vía: C I CHjCOC l Q'-Q2-C0N(R')-Q3-HNR2, S8 (9) HN(R' )Q< *~ Q<-H (R' )-CO-CHjCI — >- Qf-Qí-CON <R -Q'-N (RÍ) -T»-Q* (15) . (1) en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y T representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior). Se puede preparar el compuesto (15) al hacer reaccionar una arilamina tal como 4-cloroanilina o una heteroarilamina tal como aminopiridina, ambas las cuales corresponden a HN(R')Q4 con cloruro de cloroacetilo en un solvente inerte tal como ?,?-dimetilformamida o un solvente básico tal como piridina, de -78°C a 150°C. El compuesto (15) también se puede preparar al hacer reaccionar ácido cloroacético con una amina que corresponde a HN(R')Q4 mientras se utilizan reactivos y condiciones como se describe en el procedimiento de preparación 1. El compuesto (1 ) se puede preparar al suspender el compuesto (15) y polvo de azufre en un solvente, agregar una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina a la suspensión resultante y después de agitar durante 5 minutos a 8 horas, agregar la diamina (9) y un agente de condensación a la mezcla resultante para que se lleve a cabo la reacción. La cantidad de polvo de azufre que se va a utilizar para la reacción preferiblemente es de por lo menos 2 equivalentes. La temperatura de reacción preferiblemente es de 0°C a 80°C. Los ejemplos de agente de condensación incluyen clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y ?,?'-diciclohexilcarbodiimida. Los ejemplos del solvente que se va a utilizar para esta reacción incluyen solventes de amida tales como ?,?-dimetilformamida, solventes básicos tales como N-metilmorfolina y piridina, solventes de haluro de alquilo tales como cloruro de metileno y cloroformo, solventes de éter tales como dioxano y acetonitrilo. El compuesto (1 ) se puede preparar en ausencia del agente de condensación, debido a que la reacción se puede llevar a cabo sin el mismo. En este caso se puede utilizar un alcohol tal como metanol o etanol o agua, además de los solventes descritos en lo anterior. [Procedimiento de preparación 7] También se puede preparar el compuesto (1 ) en donde T1 representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior) de acuerdo con la siguiente vía utilizando el compuesto (4) en donde T1 representa un grupo CS-CO-N(R')- (en el cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior): ortt>«(rc)-CO-CHGfc. Si ora*-H(K)-C0421-CI, Si iMNOíO-flHttKR* lBE-»(li)-fiMiO»-Ti-y (10) <ll> v~v-a¡an (¦KM-4HKW-THH — 4i-ff-CDM0li>-<Hl(lO-Ti-í* « <1> en donde Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y T1 representa un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior. El compuesto (1) de la presente invención se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto (14) de dicloroacetamida o un compuesto (15) de cloroacetamida, polvo de azufre y amina (10) en un solvente en presencia de una base, separar el grupo protector para proporcionar el compuesto (4) y fusionar el compuesto (4) resultante con ácido carboxílico (5) o una sal del mismo. El compuesto (16) se puede preparar más eficazmente al suspender el compuesto (14) y polvo de azufre en un solvente, agregar una base tal como diisopropiletilamina o trletilamina y amina (10) a la suspensión resultante y hacerlas reaccionar a una temperatura de reacción de 0°C-200°C. La cantidad de polvo de azufre que se va a utilizar para la reacción preferiblemente es 1 equivalente. La temperatura de reacción preferiblemente es de 60°C a 160°C, prefiriéndose especialmente de 90°C a 140°C. Los ejemplos del solvente que se va a utilizar para esta reacción incluyen solventes de amida tales como ?,?-dimetllformamlda, solventes básicos tales como N-metilmorfolina y piridina, alcoholes tales como etanol y butanol, solventes de éter tales como dioxano, acetonitrilo y agua. El compuesto ( 6) también se puede preparar al suspender un compuesto (15) y polvo de azufre en un solvente, agregar una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina a la suspensión resultante y posteriormente agitar durante 5 minutos a 5 horas, agregar la amina (10) y un agente de condensación para hacerlos reaccionar. La cantidad del polvo de azufre que se va a utilizar para la reacción preferiblemente es de por lo menos 2 equivalentes. La temperatura de reacción preferiblemente es de 0°C a 80°C. Los ejemplos del agente de condensación incluyen clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y ?,?'-diciclohexilcarbodiimlda. Los ejemplos del solvente que se va a utilizar para esta reacción incluyen solventes de amida tales como ?,?-dimetilformamlda, solventes básicos tales como N-metilmorfolina y piridina, solventes de haluro de alquilo tales como diclorometano y cloroformo, solventes de éter tales como dioxano y acetonitrilo. El compuesto (16) se puede preparar en ausencia del agente de condensación, debido a que la reacción procede sin el mismo. En este caso, se puede utilizar un alcohol tal como metanol o etanol además de los solventes descritos en lo anterior. El compuesto (16) también se puede preparar al hacer reaccionar tiosulfato de sodio (13) y amina (10) bajo las condiciones de reacción como se describen en el procedimiento de preparación (4). El compuesto (4) se puede preparar al tratar el compuesto (16) con ácido trifluoroacético o similar, de -20°C a 70°C. Al hacer reaccionar el compuesto resultante (4) que tiene como T1 un grupo -CS-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior) con un ácido carboxílico (5) o una sal del mismo de acuerdo con el procedimiento como se describe en el procedimiento de preparación (1), se puede preparar el compuesto (1) de la presente invención. El grupo terbutoxicarbonilo del compuesto (10) se puede sustituir con otro grupo protector de amino como se describe en el procedimiento de preparación 2. El grupo protector para uso se puede seleccionar para uso de acuerdo con la naturaleza y similar del compuesto. Cuando se lleva a cabo la desprotección se pueden seleccionar los reactivos y condiciones adecuados para el grupo protector. [Procedimiento de preparación 8] Se puede preparar el compuesto (1) que tiene como T° un grupo -CH2- (en el cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior, por ejemplo por la siguiente vía.
HHÍR -QHIÍRO-TH* *~ Q'HF-CHrN CR') -$»-N (1?) -T'-tr* (12) (i) en donde Q , Q2, Q3, Q4, R1, R2 y R' tienen los mismos significados a lo descrito en lo anterior y T1 representa un grupo -CO-CO-N(R')- (en la cual R' tiene el mismo significado a lo descrito en lo anterior. El compuesto (1 ) de la presente invención se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (12) en la vía como se describe en el procedimiento de preparación 3 con el aldehido (17) o el hidrato (18) del aldehido en un solvente en presencia de un agente reductor. El compuesto (1) se prepara mientras se utiliza, como el solvente, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno o un solvente de haluro de alquilo tipificado por cloroformo y cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo preferiblemente utilizando cloruro de metileno bajo una atmósfera de argón. Como el agente reductor es utilizable cualquier agente reductor en la medida en que pueda reducir un grupo ¡mino a un grupo amino. Se prefieren particularmente agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio e hidruro de diisobutilaluminio. La reacción se lleva a cabo mediante la utilización de dicho agente reductor en presencia o ausencia de ácido acético, preferiblemente en presencia de ácido acético, de -78°C hasta la temperatura ambiente, de manera preferible desde la temperatura de enfriamiento con hielo hasta la temperatura ambiente por un tiempo suficiente para que se lleve a cabo la reacción, preferiblemente de 1 hora a 24 horas. Si es necesario, se puede utilizar un agente deshidratante tal como tamices moleculares.
EJEMPLOS La presente invención se describirá en lo siguiente por medio de los siguientes ejemplos. En la fórmula estructural química en los ejemplos que se describen a continuación, una línea ondulada y una línea continua en la unión de un sustituyente en un átomo de carbono asimétrico indica que el compuesto es un compuesto racémico. [Ejemplo de referencia 1] 2-am¡no-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]pir¡d¡n-5-carbox¡lato de terbutilo Se disuelven 40.0 g de 1-terbutoxicarbonil-4-piperidona en 80 mi de ciclohexano, seguido por la adición de 191 mg de p-toluensulfonato monohidratado y 17.6 mi de pirrolidina. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 2 horas mientras se deshidrata por medio de una trampa de Dean-Stark. Después de concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se disuelve en 60 mi de metanol y se agregan a la solución 6.42 mi de polvo de azufre. Bajo enfriamiento con hielo, se agrega a gotas gradualmente 10 mi de una solución en metanol de 8.44 g de cianamida y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración por lo que se obtienen 31.0 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6)5: 1.41(9H,s), 2.44(2H,t,J=5.6Hz), 3.57(2H,t,J=5.6Hz), 4.29(2H,s), 6.79(2H,s). EM(EI)m/z: 255(M+). [Ejemplo de referencia 2] 2-bromo-6,7-dihidrot¡azol[5,4-c]piridin-5-carbox¡lato de terbutilo Se suspenden 1.05 g de bromuro cúprico en 20 mi de N,N-dimetilformamida. Después de la adición de 0.696 mi de nitrito de terbutilo y 1.00 g de 2-am¡no-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridin-5-carboxilato de terbutilo bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se agita bajo calentamiento a 40°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (acetato de etilo: hexano = 1 :5) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 568 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3)5: 1.48(9H,s), 2.85(2H,s amplio), 3.72(2H,s amplio), 4.56(2H,s amplio). EM(BAR)m/z: 319(M+H)+. [Ejemplo de referencia 3] Trifluoroacetato de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridina Se disuelven 890 mg de 2-bromo-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridin-5-carboxilato de terbutilo en 2 mi de cloruro de metileno. Se agregan a la solución resultante 15 mi de ácido trifluoroacético seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 segundos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter y el sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 867 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6)6: 2.98(2H,t,J=6.1 Hz), 3.45(2H,t,J=6.1 Hz), 4.35(2H,s), 9.53(2H,s amplio). EM(BAR)m/z: 219(M+H)+. [Ejemplo de referencia 4] 2-Bromo-5-metil-4,5,6.7-tetrahidrotiazoI[5,4-c]p¡ridina Se suspenden 422 mg de trifluoroacetato de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]p¡ridina en 10 mi de cloruro de metileno. Se agrega a la suspensión resultante 0.356 mi de trietilamina, seguido por la adición suspendida de 0.216 mi de ácido acético, una solución acuosa de formaldehído (solución 35%, 0.202 mi) y 428 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a la solución resultante. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega para separar las capas 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, 100 mi de cloruro de metileno y 3 mi de una solución acuosa 3N de hidróxido de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se separa por destilación del solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 100:3) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 286 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3)6: 2.49(3H,s), 2.79(2H,t,J=5.7Hz), 2.85-2.93(2H,m), 3.58(2H,t.J=1.8Hz). EM(BAR)m/z: 233(M+H)+. [Ejemplo de referencia 5] 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxilato de litio Se disuelven 531 mg de 2-Bromo-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pir¡d¡na en 20 mi de dietiléter anhidro, seguido por la adición a gotas de n-butil-litio (una solución en hexano 1.54N, 1.63 mi) a -78°C. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agita durante 30 minutos. Después se introduce C02 gaseoso en la mezcla de reacción a -78°C durante 10 minutos, la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida por lo que se obtienen 523 mg del compuesto del título. RMN H (DMSO-d6)5: 2.37(3H,s), 2.64-2.85(4H,m), 3.54(2H,s). [Ejemplo de referencia 6] 2-Bromo-N-(terbutil)bencensulfonamida Se disuelven 2.30 g de cloruro de 2-bromobencensulfonilo en 6 mi de cloruro de metileno. A 0°C, bajo una atmósfera de argón se agrega a la solución resultante una solución de 1.89 mi de terbutilamina en 3 mi de cloruro de metileno. Después de agitar a 0°C durante 1 hora a temperatura ambiente durante 5 horas la mezcla de reacción se diluye con 200 mi de cloruro de metileno seguido por lavado con 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y después se destila bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo que se obtiene de esta manera se recristaliza a partir de hexano/cloruro de metileno, por lo que se obtienen 2.38 g del compuesto del título como un cristal de prisma incoloro. RMN H (CDCI3)6: 1.22(9H,s), 5.09(1 H,s amplio), 7.38(1 H,dt,J=7-8,1.7Hz), 7.46(1 H,dt,J=7.8,1.3Hz), 7.72(1 H,dd,J=7.8,1.3Hz), 8.17(1 H,dd,J=7.8,1.7Hz).
EM(BAR)m/z: 292( +H)+. [Ejemplo de referencia 7] Ácido 2'-[(terbutilamino)sulfonil][1 ,1'-bifenil]-4-carboxílico Se mezclan con 20 mi de tolueno y 20 mi de agua 1.46 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 6, 750 mg de ácido 4-formilbencenborónico, 580 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paladio [0] y 1.59 g de carbonato de sodio. Bajo una atmósfera de argón la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 20 horas mientras se agita vigorosamente. Se agregan a la mezcla de reacción para separarlas en una capa acuosa y una capa orgánica 200 mi de agua y 200 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 1 . Después de la extracción con 200 mi de cloruro de metileno el extracto se combina con la capa orgánica. Las capas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración de la solución el residuo que se obtiene se separa por destilación del solvente bajo presión reducida y se disuelve en 5 mi de tetrahidrofurano. La solución resultante se agrega a una mezcla constituida de 4.52 g de clorito de sodio, 3.90 g de fosfato diácido de sodio dihidratado, 5 mi de 2-metil-2-buteno y 50 mi de agua y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para extraerla 150 mi de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y 150 mi de dietiléter, por lo que se obtiene una capa acuosa y una capa orgánica. Después de extracción de la capa orgánica con 50 mi de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio el extracto se combina con la capa acuosa. Después la capa acuosa que se obtiene de esta manera se acidifica con ácido clorhídrico 4N, la extracción con 200 mi de cloruro de metileno se realiza tres veces. La solución se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se destila bajo presión reducida para separar el solvente. El residuo que se obtiene de esta manera se suspende en hexano/dietiléter y se filtra, por lo que se obtienen 1.39 g del compuesto del título como un polvo incoloro. RMN H (CDCI3)5: 1.19(9H,s), 5.97(1 H.brs), 7.25(1 H,dd,J=7.5,1.2Hz), 7.48(2H,d,J=8.0Hz), 7.52(1 H,dt,J=7.5,1.2Hz), 7.58(1 H,dt,J=7.5, .2Hz), 8.01(2H,d,J=8.0Hz), 8.22(1 H,dd,J=7.5,1.2Hz). EM(BAR)m/z: 334(M+H)+. [Ejemplo de referencia 8] 2-(4-cloroanilino)-2-oxoacetato de metilo Bajo enfriamiento con hielo se agregan 1.19 g de trietilamina y 1.00 g de clorooxoacetato de metilo a una solución de 1.00 g de 4-cloroanilina en 100 mi de cloruro de metileno y la mezcla resultante se agita durante 1.5 horas. Se agregan para separar las capas ácido clorhídrico 1 N y cloruro de metileno. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se seca y después se destila bajo presión reducida para separar el solvente por lo que se obtienen 1.69 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3)5: 3.98(3H,s), 7.35(2H,d,J=9.0Hz), 7.60(2H,d,J=9.0Hz), 8.86(1 H,s amplio). [Ejemplo de referencia 9] 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio Se agregan a gotas 78.7 mi de clorooxoacetato de metilo a una suspensión de 100 g de 2-amino-5-cloropiridina y 78.4 g de bicarbonato de sodio en 2.0 I de tetrahidrofurano a 0°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo agitación la mezcla de reacción se agrega a una mezcla de 2.0 I de dietiléter, 62.4 g de cloruro de amonio y 1.0 I de agua, seguido por separación en capas. Después de la extracción de la capa acuosa con cloruro de metileno, las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente es separado por destilación bajo presión reducida, el residuo se seca por lo que se obtienen 162 g de 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo. Se agregan a la solución 450 mi de agua y 18.2 g de hidróxido de litio a una solución de 160 g del éster resultante en 1.8 I de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo 3.0 I de hexano y la mezcla se suspende durante 3 horas. El sólido se recolecta por filtración y se seca. Se agrega 1.0 I de acetonitrilo a 190 g del sólido que se obtiene de esta manera. La mezcla resultante se suspende durante 1 hora. El sólido que se obtiene de esta manera se recolecta por filtración, se lava con 500 mi de dietiléter y se seca por lo que se obtienen 158 g del compuesto del título. RMN 1H (D SO-d6)6: 7.92(1 H,ddfJ=9.1 ,2.7Hz), 8.13(1 H,dd,J=9.1,0.5Hz), 8.36(1 H,dd,J=2.7,0.5Hz), 0.19(1 H,s). [Ejemplo de referencia 10] 2-[(5-bromopiridln-2-il)am¡no]-2-oxoacetato de litio De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 9, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-bromopiridina y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (DMSO-d6)6: 8.03(1 H,dd,J=8.8,2.4Hz), 8.09(1 H,d,J=8.8Hz), 8.44(1 H,d, J=2.4Hz), 10.18(1 H.s). [Ejemplo de referencia 11] 2-[(6-cloropiridaz¡n-3-il)am¡no]2-oxoacetato de metilo Se disuelven en 26 mi de piridina 516 mg de 3-amino-6-cloropiridazina. Bajo enfriamiento con hielo se agregan sucesivamente a la solución resultante 665 µ? de trietilamina y 441 µ? de clorooxoacetato de metilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtienen 748 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3)6: 4.03(3H,s), 7.59(1 H,d,J=9.3Hz), 8.52(1 H,d,J=9.3Hz), 9.88(1 H,s amplio). EM(BAR)m/z: 215M+. [Ejemplo de referencia 12] 2-({2-[(5-cloropiridin-2-iI)amino]-2-oxoacetil}amino)etilcarbamato de terbutilo Se agregan sucesivamente a una solución de 0.60 g de N-(2-aminoetil)carbamato de terbutilo en 10 mi de N,N-d¡metilformamida 0.50 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 9, 0.33 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0.70 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla resultante se agita a 50°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa 10% de ácido cítrico y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo que se obtiene de esta manera un solvente mixto de dietiléter/diisopropiléter. El precipitado que se obtiene de esta manera se recolecta por filtración por lo que se obtienen 0.30 g del compuesto del título como un polvo blanco. RMN 1H (CDCI3): 1.45(9H,s), 3.35-3.45(2H,m), 3.51(2H,q,J=5.8Hz), 4.84(1H,s amplio), 7.71(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.94(1 H.s amplio), 8.19(1H,d,J=8.8Hz), 8.19(1 H,d,J=2.4Hz), 9.72(1 H,s amplio). [Ejemplo de referencia 13] N1-(2-Aminoetil)-N2-(5-cloropir¡din-2-il)etandiamida Se agregan 6.0 mi de ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano a una solución de 0.30 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 12 en 10 mi de metanol a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con dietiléter y se recolecta por filtración el material insoluble que precipita de esta manera por lo que se obtienen 0.26 g del clorhidrato del compuesto del título como un polvo amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6): 2.96(2H,q,J=5.8Hz), 3.47(2H,q,J=5.8Hz), 8.01 (1 H,dd, J=8.8,2.4Hz), 8.05(1 H,d, J=8.8Hz), 8.45(1 H,d, J=2.4Hz), 9.03(0.5H,t,J=5.6Hz), 9.22(0.5H,t,J=5.6Hz), 10.22(1 H,s), 1.37(3H,s amplio). [Ejemplo de referencia 14] 2-amino-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoato de metilo H2N oc Se agregan a gotas 7.26 mi de cloruro de tionilo a 100 mi de metanol, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agregan a la solución resultante en porciones, bajo enfriamiento con hielo 3.70 g de bromhidrato de ácido DL-2,3-diaminopropiónico seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, calentamiento bajo reflujo durante 2 horas y agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo después se suspende en 100 mi de cloruro de metileno. Se agregan 11.1 mi de trietilamina bajo enfriamiento con hielo. Después de enfriar a -78°C se agregan a gotas una solución de 4.45 g de dicarbonato de diterbutilo en 50.0 mi de cloruro de metileno. La solución regresa gradualmente hasta la temperatura ambiente y, a temperatura ambiente, la solución se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice ( 00 g de gel de sílice, cloruro de metileno: metanol = 20:1 ) por lo que se obtienen 1.90 g del compuesto del título como un aceite café claro.
R N 1H (CDCI3)6: 1.44(9H,s), 3.22-3.31 (1 H,m), 3.43-3.55(1 H,m), 3.59(1 H,t,J=5.7Hz), 3.75(3H,s), 5.10(1 H,s amplio). E (ESI)m/z: 219(M+H)+. [Ejemplo de referencia 15] 3-[(terbutoxicarbonil)amino]-2-{[(5-metiI-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propanoato de metilo Se agregan 980 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 5, 1150 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 649 mg de 1-hidroxibenzotriazol a una solución de 873 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 14 en 20 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas de agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se condensa bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno: metanol = 30:1 ) utilizando gel de sílice como un portador por lo que se obtienen 1.20 g del compuesto del título como una sustancia viscosa café. RMN H (CDCI3)6: 1.41 (9H,s), 2.51 (3H,s), 2.78-2.90(2H,m). 2.92-3.00(2H,m), 3.62-3.77(4H,m), 3.79(3H,s), 4.55-4.85(0.2H, amplio), 4.73-4.80(1 H,m), 4.90-5.00(0.8H, amplio), 7.75-8.00(1 H, amplio). EM(ESI)m/z: 399(M+H)+. [Ejemplo de referencia 16] 3-(1 ,1-dioxotiomorfolin-4-il)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Se agregan 26.3 mg de hidróxido de litio y 2.0 mi de agua a una solución de 399 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 15 en 16.0 mi de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. A la solución que se obtiene en lo anterior se agrega una solución del residuo en 10 mi de ?,?-dimetilformamida que se obtiene del tratamiento en donde se agregan 5.0 mi de una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol a una solución de 235 mg de 1 ,1-dioxot¡omorfolin-4-carboxilato de terbutilo (PCT/GB98/02200) en 5.0 mi de etanol y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se condensa bajo presión reducida. A la solución se le agregan 288 mg de clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-et¡lcarbodiimida y 135 mg de 1-hidroxibenzotriazol y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno:metanol/30:1) utilizando gel de sílice como un portador, por lo que se obtienen 497 mg del compuesto del título como un sólido vitreo café. RMN 1H (CDCI3)6: 1.42(9H,s), 2.51 (3H,s), 2.75-2.88(3H,m), 2.88-2.97(2H,m), 2.97-3.08(1 H,m), 3.08-3.22(2H,m), 3.38-3.60(3H,m), 3.71 (1 H,d,J=15.6Hz), 3.73(1 H,d,J=15.6Hz), 4.00-4.30(3H,m), 5.01-5.12(1 H,m), 5.14-5.23(1 H,m), 7.95-8.05(1 H,m). EM(ESI)m/z: 502(M+H)+. [Ejemplo de referencia 17] 2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]pirid¡n-2-¡l)carbon¡l]am¡ o}-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Se agregan 15.8 mg de hidróxido de litio y 1.75 mi de agua a una solución de 239 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 15 en 14.0 mi de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 0.0628 mi de morfolina, 173 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetiiaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 81.1 mg de 1- hidroxibenzotriazol y 0.0416 mi de trietilamina seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno: metano! = 20:1 ) utilizando gel de sílice como un portador por lo que se obtienen 252 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN H (CDCI3)5: 1.42(9H,s), 2.51 (3H,s), 2.78-2.85(2H,m), 2.90-2.97(2H,m), 3.35-3.45(1 H,m), 3.48-3.85(11 H,m), 5.05-5.18(2H,m), 8.00-8.08(1 H,m). EM(ESI)m/z: 454(M+H)+. [Ejemplo de referencia 18] 3-(dimetilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Se agregan 18.4 mg de hidróxido de litio y 2.0 mi de agua a una solución de 279 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 15 en 16.0 mi de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 285 mg de clorhidrato de dimetilamina, 201.3 mg de clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodümida, 94.6 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0534 mi de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregan adicionalmente 285 mg de clorhidrato de dimetilamina y 0.485 mi de trietilamina y la mezcla se agita durante 20 horas adicionales. Después de la adición de 34 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0.097 mi de trietilamina, se realiza la agitación durante 2 días adicionales. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno: metanol = 20:1) utilizando gel de sílice como un portador por lo que se obtienen 85.1 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3)5: 1.42(9H,s), 2.50(3H,s), 2.75-2.85(2H,m), 2.88-2.97(2H,m), 2.98(3H,s), 3.18(3H,s), 3.35-3.45(1 H,m), 3.55-3.65(1 H,m), 3.71 (2H,s), 5.08-5.24(2H,m), 7.98-8.08(1 H,m).
EM(ESI)m/z: 412(M+H)+. [Ejemplo de referencia 19] 2,2-dicloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida Bajo enfriamiento con hielo se agregan a gotas 72.7 g de clorhidrato de dicloroacetilo a una solución de 46.4 g de 2-amino-5- fluoropiridina en 460 mi de acetato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vierte en 1.0 I de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se diluye con 1.0 I de acetato de etilo y 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con una solución acuosa 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se agregan 500 mi de dietiléter al aceite café que se obtiene de esta manera para separar por filtración el material ¡nsoluble. Después de concentración de la solución etérea bajo presión reducida se agregan al residuo 250 mi de éter y 100 mi de hexano y el material insoluble se separa por filtración. Se agrega al filtrado una solución mixta de hexano-éter (hexano:éter = 1:1 ) y la mezcla se enfría por lo que el compuesto del título que precipita de esta manera se recolecta por filtración como 34.9 g de un sólido café claro. Después las aguas madres se concentran y el concentrado se disuelve en acetato de etilo, se agrega hexano a la solución resultante en una cantidad cinco veces la del acetato de etilo. El compuesto del título que precipita de esta manera se recolecta por filtración como 27.5 g de un sólido amarillo claro. Las aguas madres se concentran adicionalmente y el concentrado se disuelve en acetato de etilo. Después se agrega hexano a la solución resultante en una cantidad cinco veces a la del acetato de etilo y se recolecta por filtración el compuesto del título como 6.39 g de un sólido blanco. De esta manera se obtienen 68.8 g del compuesto del título completo. RMN 1H (CDCI3)6: 6.00(1 H,s), 7.50(1 H.dd d,J=9.0,7.6,2.9Hz), 8.14(2H,m), 8.70-8.85(1 H, amplio). EM(ESI)m/z: 223[(M+H)+,CI35,CI35], 225[(M+H)+,CI35,CI37], 227[(M+H)+,CI35,CI37]. [Ejemplo de referencia 20] 2-({2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetantioil}amino)etilcarbamato de terbutilo S Se agregan 1110 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 19, 176 mg de azufre y 2.61 mi de diisopropiletilamina a una solución de 801 mg de 2-aminoetilcarbamato de terbutilo en 8.0 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se agita a 120°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno: metanol = 100:1 -> 50:1) utilizando gel de sílice como portador, por lo que se obtienen 1350 mg del compuesto del título como un sólido café. RMN H (CDCI3)5: 1.46(9H,s), 3.51 (2H,q,J=5.7Hz), 3.81 (2H,q,J=5.7Hz), 4.90(1 H,s amplio), 7.43-7.51 (1 H,m), 8.21 (1H,d,J=2.9Hz), 8.25(1 H,dd,J=9.0,3.9Hz), 10.13(1 H,s amplio), 10.55(1 H,s amplio). EM(ESI)m/z: 343( +H)+. [Ejemplo de referencia 21] 2-{[2-(4-cloroanilino)-2-oxoacetil]amino}etilcarbamato de terbutilo Se agregan 26.3 mg de hidróxido de litio y 3.0 mi de agua a una solución de 214 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 8 en 24.0 mi de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 5.0 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agrega a la solución resultante una solución de 266 mg de 2-aminoetilcarbamato de terbutilo en 5.0 mi de N,N-dimetiIformamida, 288 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodi¡mida, 135 mg de 1- hidroxibenzotriazol y 0.0693 mi de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y después a 40°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presió reducida. Se agrega al residuo una mezcla de acetato de etilo y hexano y el sólido resultante se recolecta por filtración con lo que se obtienen 176 mg del compuesto del título como un polvo blanco. RMN 1H (CDCI3)5: 1.45(9H,s), 3.30-3.40(2H,m), 3.45-3.55(2H,m), 4.78-4.90(1 H, amplio), 7.30-7.38(2H,m), 7.56-7.63(2H,m), 7.88-7.98(1 H, amplio), 9.23(1 H,s amplio). EM(ESI)m/z: 242[(M-Boc+2H)+,CI35], 244[(M-Boc+2H)+,CI37], 286[(M-t-Bu+2H)+,CI35], 288[(M-t-Bu+2H)\CI37]. [Ejemplo de referencia 22] 2-[({2'-[(terbutilamino)sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il}carbonil)amino]et¡lcarbamato de terbutilo Se agregan 400 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo referencia 7, 460 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodümida, 162 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.333 mi de trietilamina a una solución de 266 mg de 2-aminoetilcarbamato de terbutilo en 15 mi de dimetilformamida. La mezcla resultante se agita durante 11 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas agua y diclorometano. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (diclorometano: metanol = 25:1 ) utilizando gel de sílice como un portador por lo que se obtienen 576 mg del compuesto del título como una sustancia espumosa incolora. R N 1H (400MHz,CDCI3)6: 1.02(9H,s), 1.44(9H,s), 3.38-3.52(2H,m), 3.55-3.70(3H,m), 5.02-5.14(11-1, amplio), 7.28(1 H,dd,J=7.7,1.4Hz), 7.37-7.46(1 H, amplio), 7.49(1 H,dt,J=1.4,7.7Hz), 7.55-7.64(3H,m), 7.91 (2H,d,J=8.3Hz), 8.17(1 H,dd,J=7.7,1.4Hz). EM(ESI)m/z: 420(M-Boc+2H)+. [Ejemplo de referencia 23] N-(2-aminoetil)-2'-(aminosulfonil)[1 ,1'-bifenil]-4-carboxamida Se calientan bajo reflujo durante 30 minutos una solución de 569 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 22 en 20 mi de ácido trifluoroacético. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra y se agrega al residuo dietiléter. Se decanta el sobrenadante. Se agrega al residuo para neutralizar el mismo una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, seguido por concentración a sequedad bajo presión reducida. Se agrega al sólido resultante para suspenderlo una mezcla de cloroformo-metanol (1 :1 ). Después de que se separa por filtración el material ¡nsoluble, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en un adsorbente sintético HP20 (50 mi, producto de Mitsubishi Chemical, H20:MeOH = 1 :0 -> 9:1 0:1), con lo que se obtienen 227 mg del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (400MHz,CD3OD)5: 2.86(2H,t,J=6.4Hz), 3.48(2H,t,J=6.4Hz), 7.33(1 H,dd,J=7.8,1.3Hz), 7.45-7.66(4H,m), 7.87(2H,dd,J=6.6,2.0Hz), 8.12(1 H,dd,J=7.8,1.3Hz). EM(ESI)m/z: 320(M+H)+. [Ejemplo de referencia 24] Piridin-4-il carbamato de terbutilo Se disuelven 10 g de 4-aminopiridina en 500 mi de tetrahidrofurano. Se agregan a la solución resultante 25.5 g de dicarbonato de diterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida. El sólido que precipita de esta manera se lava con hexano, por lo que se obtienen 16.9 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3)8: 1.53(9H,s), 6.86(1 H,s amplio), 7.30(2H,dd,J=1.5,4.9Hz), 8.44(2H,dd,J=1.5,4.9Hz). EM(BAR)m/z: 195(M+H)†. [Ejemplo de referencia 25] 3-su If a n i I p i rid i n -4-y I carbamato de terbutilo Se disuelven en 2000 mi de tetrahidrofurano 61.6 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 24 y la mezcla se agita durante 10 minutos a -78°C. Se agregan a gotas a la mezcla de reacción n-butil-litio (una solución en hexano 1.59 N, 500 mi). Después de agitar durante 10 minutos se realiza la agitación durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se enfría a -78°C y después se agrega a la misma 12.2 g de polvo de azufre. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 1000 mi de agua. La capa acuosa se ajusta de pH 3 a pH 4 por la adición de ácido clorhídrico 3N. Se agrega a la mezcla para separar las capas cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 50:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 33.2 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6)5: 1.52(9H,s), 7.89(1 H,d,J=6.4Hz), 7.99(1 H,d,J=6.4Hz), 8.20(1 H.s), 9.91 (1H,s amplio). EM(BAR)m/z: 227( +H)+ [Ejemplo de referencia 26] Tiazol[5,4-c]piridina Se disuelven 33.2 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 25 en 250 mi de ácido fórmico y la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de una solución acuosa 5 N de hidroxido de potasio y dietiléter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 25:1) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 9.03 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3)6: 8.05(1 H,d,J=5.4Hz), 8.70(1 H,d,J=5.4Hz), 9.23(1 H,s), 9.34(1 H,s). EM(BAR)m/z: 137(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 27] 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina be disuelven 1.til g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 26 en 50 mi de ?,?-dimetilformamida. Después de la adición 1.50 mi de yoduro de metilo la mezcla resultante se agita bajo calentamiento a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 100 mi de metanol. Se agregan a la solución resultante 1.53 g de borohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y dietiléter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 25:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene (1.28 g) del compuesto del título. R N H (CDCI3) d: 2.52 (3H,s), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, s), 8.63 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 155(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 28] 5-metil-4,5,6,7- •1tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carbox¡lato de litio Se disuelven 6.43 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 27 en 200 mi de tetrahidrofurano anhidro y se agrega a gotas n-butil litio (solución en hexano 1.47N, 3.40 mi) a la solución resultante a -78°C. La mezcla resultante se agita durante 40 minutos. Después de que se ha introducido C02 gaseoso dentro de la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora, la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtiene 9.42 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.37 (3H, s), 2.64-2.77 (4H, m), 3.54 (2H, s). EM(BAR) m/z: 199( +H)+. [Ejemplo de Referencia 29] 2-Bromo-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina De una manera similar al Ejemplo de Referencia 4, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3. RMN 1H (CDCI3) d: 1.13 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.86 (4H, s), 2.89-3.00 (1 H, m), 3.70 (2H, s) [Ejemplo de Referencia 30] 5-isopropil-4, 5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 5, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 29. RMN H (DMSO-de) d: 1.05 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.68-2.70 (2H, m), 2.75-2.77 (2H, m), 2.87-2.93 (1 H, m), 3.66 (2H, s). [Ejemplo de Referencia 31] 2-bromo-4-(2-metóxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de metilo MeOOC 7/-Br MeOOC, N Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 26.8 g de bromuro cúprico, de una vez, a una solución en 500 mi de acetonitrilo de 15.5 g de nitrito de terbutilo. Se agrega a gotas a la mezcla de reacción durante 45 minutos 500 mi de solución en acetonitrilo de 23.0 g de 2-amino-5-metoxicarbonil-4-tiazolacetato de metilo (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 86, 300(1966). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y la capa orgánica se separa al agregar ácido clorhídrico 10% y dietiléter al residuo. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (acetato de etilo: hexano = 1 :4) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene (25.9 g) del compuesto del título RMN H (CDCI3) 6: 3.73 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.21 (2H, s). [Ejemplo de Referencia 32] 2-[5-(hidroximetil)tiazol-4-il]-1 -etanol Bajo enfriamiento con hielo, se agregan a gotas una solución de 500 mi en tetrahidrofurano de 23.4 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 31 a una suspensión de 500 mi de tetrahidrofurano de 9.03 g de hidruro de litio y aluminio durante 1 hora. Después de agitar durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo, se agregan sucesivamente 9 mi de agua, 9 mi de una solución acuosa 35% de hidróxido de sodio y 27 mi de agua. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega a la mezcla de reacción sulfato de magnesio anhidro y la mezcla se agita. Se separa por filtración a través de Celite un material insoluble y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía (metanol:cloruro de metileno = 7:93) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 8.64 g del compuesto del título RMN 1H (CDCI3) d: 3.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.30 (1H, s amplio), 3.57 (1 H, s amplio), 3.90 (2H, s amplio), 4.75 (2H, s amplio), 8.66 (1 H,s). EM(ESI) m/z: 160(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 33] metanosulfonato de 2-(5- {[(metilsulfonil)oxi]metil}tiazol-4-il)etilo Una solución en cloruro de metileno de 12.6 mi de cloruro de metanosulfonilo se agrega a gotas durante 20 minutos a 500 mi de una solución en cloruro de metileno de 8.64 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 32 y 45.4 mi trietilamina. Después de agitar a -78°C durante 15 minutos y a 0°C durante 1 hora, se agrega agua. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtiene 13.4 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 2.93 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.44 (2H, s), 8.84 ( H, s). [Ejemplo de Referencia 34] 5-(1-metilciclopropil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 1.89 g de clorhidrato de 1-metilciclopropilamina (J. Org. Chem., 54, 1815(1989)) a 20 mi de cloruro de metileno que contiene 4.46 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 33. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan adicionalmente 1.89 g de clorhidrato de 1- meíilciclopropilamina y la mezcla resultante se agita durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 5 horas mientras se calienta bajo reflujo. Se agregan a la mezcla de reacción cloruro de metileno y agua. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (metanohcloruro de metileno = 1 :49) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 944 mg del compuesto del título RMN 1H (CDCI3) d: 0.40-0.50 (2H, m), 0.68-0.73 (2H, m), 1.16 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.89 (2H, s amplio), 8.60 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 195(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 35] 5-(1 -metilc¡clopropil)-4, 5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pir¡dina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 34. RMN H (DMSO-d6) d: 0.39 (2H, s amplio), 0.56 (2H, s amplio), 1.10 (3H, s amplio), 2.66 (2H, s amplio), 2.89 (2H, s amplio), 3.75 (2H,s amplio).
[Ejemplo de Referencia 36] 2-[6,7- ¦idihidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il]-2-metil-1 -propanol De una manera similar al Ejemplo de Referencia 34, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 33 y 2-amino-2-metil-1 -propanol. RMN H (CDCI3) 5: 1.15 (6H, s), 2.91 (4H, s), 3.45 (2H, s), 3.87 (2H, s), 8.63 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 37] 5-(2-{[ter-butil(difenil)silil]oxi}-1 ,1-dimet¡let¡l)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡r¡d¡na A temperatura ambiente, se agregan 1.93 g de clorodifenilsilano de terbutilo y 994 mg de imidazol a una solución en 5 mi de N,N-dimetilformamida de 1.24 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 36 y la mezcla resultante se agita durante la noche. Se agregan a la mezcla de reacción agua y dietiléter. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :2) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 2.46 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.07 (9H, s), 1.15 (6H, s), 2.83-2.90 (2H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.97 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.63-7.70 (4H, m), 8.58 (1 H, s). EM(ESI) m/z: 451 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 38] 5-(2-{[terbutil(difenil)silil]oxi}-1 ,1-dimetiletil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 37. RMN 1H (DMSO-de) d: 1.01 (9H, s), 1.11 (6H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.80 (2H, s amplio), 7.40-7.52 (6H, m), 7.60-7.65 (4H, m). [Ejemplo de Referencia 39] 5-(terbutil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina De una manera similar al Ejemplo de Referencia 34, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-(2-metansulfoniloxietil)-5-(metansulfoniloximetil)tiazol y terbutilamina. RMN H (CDCI3) d: 1.20 (9H, s), 2.87-2.96 (4H, m), 3.87 (2H, s), 8.59 (1 H, s). EM(ESI) m/z: 197(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 40] 5-(terbutil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir de 5-(terbutil)-4,5,6,7-tetrahidrot¡azolo[5,4-cjpiridina. RMN H (DMSO-de) d: 1.09 (9H, s amplio), 2.65 (2H, s amplio), 2.75-2.85 (2H, m), 3.71 (2H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 41] tiazolo[4,5-c]piridina Se disuelven 9.20 g de 3-(terbutoxicarbonilamino)-4-mercaptopiridina (JP-A-1992-321691 ) en 60 mi de ácido fórmico y la solución resultante se calienta bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo 100 mi de una solución acuosa 5N de hidróxido de potasio y dietiléter. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega dietiléter al residuo y el sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtiene 3.97 g del compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 7.93 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.07 (1H, s), 9.46 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 42] 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina De una manera similar al Ejemplo de Referencia 27, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 41. RMN H (CDCI3) d: 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.92-3.00 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 2.0 Hz), 8.61 ( H, s). EM(BAR) m/z: 155(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 43] 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina-2-carbox¡lato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28 se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 42. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.38 (3H, s), 2.64 (2H, s amplio), 2.80 (2H, s amplio), 3.44 (2H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 44] 4,7,8,10-tetrahidro-6H-pirazolo[1 ,2-a]tiazolo[4,5-d]piridazina 1) A temperatura ambiente, se disuelven 5.00 g de 4,5-dimetiltiazol, 15.7 g de imida N-bromosuccínica y 362 mg de a,a'-azobisisobutironitrilo en 500 mi de dicloruro de etileno y la solución resultante se calienta bajo reflujo durante 1 hora. El solvente se separa por destilación y el residuo se purifica por cromatografía (hexano:dietiléter = 1 :4) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 5.24 g de 4,5-bis(bromometil)tiazol. RMN 1H (CDCI3) d: 4.64 (2H, s), 4.74 (2H, s), 8.75 (1H, s). 2) Bajo enfriamiento con hielo, se suspenden en 15 mi de etanol 1.37 g de 4,5-bis(bromometil)tiazol y 732 g de clorhidrato de 1,2-trimetilenhidrazina (W09532965). Se agrega a gotas 2.82 mi de trietilamina a la suspensión resultante durante 5 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se separa por destilación el solvente. Se agregan al residuo 50 mi de cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (metanokcloruro de metileno = 3:47) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 358 mg del compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 2.10-2.25 (2H, m), 3.01 (4H, s amplio), 3.95 (2H, s), 3.99 (2H, s amplio), 8.64 (1H,s). EM(BAR) m/z: 182(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 45] 4,7,8,10-tetrahidro-6H-pirazolo[ ,2-a]tiazolo[4,5-d]piridazina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo Referencia 44. RMN ? (DMSO-d6) d: 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-3.10 (4H, s amplio), 3.65-4.00 (4H, m). [Ejemplo de Referencia 46] 4,6,7,8,9,11-hexahidropiridazino[1 ,2-a]tiazolo[4,5-d]piridazina De una manera similar al Ejemplo de Referencia 44, se obtiene el compuesto del título a partir de 2.20 g de 4,5-bis(bromometil)tiazol que se obtiene en el inciso 1 ) del Ejemplo de Referencia 44 y clorhidrato de 1 ,2-tetrametilenhidrazina (USP 5726126). RMN 1H (CDCI3) d: 1.77 (4H, s amplio), 2.20-3.50 (4H, amplio), 3.92 (4H, s amplio), 8.65 ( H, s). EM(BAR) m/z: 196(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 47] 4,6,7,8,9, 11 -hexahidropindazino[1 , 2-a]tiazolo[4,5-d]piridazina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 46. [Ejemplo de Referencia 48] 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazina-2-carboxilato de litio 1 ) Los 600 mg de 4,5-bis(bromometil)tiazol que se obtiene en el inciso 1 ) del Ejemplo de Referencia 44 se disuelven en 20 mi de etanol. Posteriormente se agregan 294 mg de clorhidrato de 1 ,2-dimetilhidrazina a la solución resultante bajo enfriamiento con hielo, y se agregan de una vez 1.23 mi de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50°C durante 30 minutos. El solvente se separa por destilación y el residuo se purifica por cromatografía (metanolrcloruro de metileno = 1 :19) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 90 mg de 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazina. RMN 1H (CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.06 (2H, s amplio), 8.68 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 170( +H)+. 2) De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir de 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazina. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.66 (2H, s amplio), 3.88 (2H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 49] 4-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)tiazol-2-carboxilato de litio Se disuelven 2.26 g de 2,4-diclorot¡azol-5-carbaldehídoetilen acetal (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 973(1992)) en 15 mi de tetrahidrofurano. Bajo enfriamiento con hielo seco-acetona, se agrega n-butil litio (una solución en hexano 1.5N, 6.8 mi). Después de agitar durante 20 minutos, se introduce CO2 gaseoso a la misma temperatura. La mezcla de reacción se calienta gradualmente hasta la temperatura ambiente durante 1.5 horas seguido por concentración bajo presión reducida. Se agrega hexano para obtener el residuo en forma de polvo. Después de que se recolecta por filtración el polvo, se suspende en acetato de etilo. El polvo se recolecta nuevamente por filtración, por lo que se obtienen 1.65 g del compuesto del título. [Ejemplo de Referencia 50] 4-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)tiazol-2-carboxilato de etilo Se disuelven 242 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 49 y 0.2 mi de etanol en 2 mi de N,N-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 136 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado y 250 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a la solución resultante, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica separada de esta manera se lava con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtiene 170 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.48 (2H, c, J = 7.3 Hz), 6.15 (1 H, s). EM(ESI) m/z: 264(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 51] 4-cloro-5-formiltiazol-2-carboxilato de etilo Se disuelven 132 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 en 5 mi de dietiléter. Se agrega a la solución resultante 0.3 mi de una solución acuosa 20% de ácido clorhídrico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Se agrega a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con dietiléter. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida por lo que se obtiene 110 mg del compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, c, J Hz), 10.12 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 52] 4-azido-5-formiltiazol-2-carboxilato de etilo Se disuelven en 30 mi de sulfóxido de dimetilo 5.15 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 51. Se agregan a la solución resultante 1.52 g de azida de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agrega a la mezcla de reacción agua con hielo seguido por extracción con dietiléter. El extracto se lava dos veces con agua y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de met¡leno:metanol = 24:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 1.78 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCIs) d: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, c, J = 7.1 Hz), 9.95 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 53] 6-metil-6,7-d¡hidrotiazolo[4,5-d]pirimidina-2-carboxilato de etilo Se disuelve en 20 mi de cloruro de metileno 1.56 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 52. Se agregan a la solución resultante 2 mi de ácido acético, metilamina (una solución en tetrahidrofurano 2N, 21 mi) y 2.98 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla se agita. Una hora después se agregan 2.98 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se continúa agitando durante 4.5 horas adicionales. Se agregan 100 mi de una solución acuosa 0.5N de hidróxido de sodio para volver alcalina la mezcla de reacción. Después de la extracción con cloruro de metileno, el extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar 1.43 g de un aceite café. El aceite resultante se disuelve en 50 mi de etanol y la solución resultante se somete a hidrogenación a presión normal bajo temperatura normal en presencia de 2.0 g de paladio 10% en carbono. El catalizador se separa por filtración después de 2.5 horas y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en 30 mi de cloruro de metileno (30 mi). Se agregan a la solución resultante 0.7 mi de ortoformiato de trimetilo y 0.3 mi de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrega a la mezcla de reacción una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con cloruro de metileno y el extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 97:3) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 100 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (3H, s), 4.44 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.87 (2H, s), 7.06 (1 H, s). EM(ESI) m/z: 226(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 54] 6-metil-6,7-dihidrotiazolo[4,5-d]pirim¡dina-2-carboxilato de litio Se disuelven en 20 mi de tetrahidrofurano 463 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 53. Se agregan a la solución resultante 54.1 g de hidróxido de litio y 4 mi de agua seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se seca por medio de una bomba de vacío para proporcionar 460 mg del compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 2.86 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.03 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 55] 2-cloro-6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-djtiazol 1) Se disuelven 5.0 g de tetrahidro-4H-piran-4-ona en 20 mi de ciclohexano. Se agregan a la solución resultante 4.35 mi de pirrolidina y 48 mg de p-toluenosulfonato monohidratado. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 70 minutos mientras se separa agua por medio de una trampa de Dean Stark trap. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El sobrenadante se recolecta de la mezcla de reacción y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 15 mi de metanol y se agregan 1.60 g de azufre en polvo mientras se enfría con agua. A los 15 minutos después se agrega a gotas durante 20 minutos 10 mi de una solución en metanol de 2.10 g de cianamida y la mezcla resultante se agita durante 3 días. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se separa por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 20:1 ? 10:1 -» 4:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 6,7-dihidro-4H- p¡rano[4,3-d]tiazol-2-il amina (3.97 g) del compuesto del título. R N H (CDCI3) d: 2.66-2.70 (2H,m), 3.97 (2H, t, J 4.63 (2H, s), 4.94 (2H, s amplio). EM(BAR) m/z: 157(M+H)+. 2) Se disuelven 4.10 g de cloruro de cobre (II) en 50 mi de acetonitrilo. Mientras se enfría con agua, se agregan 3.93 g de nitrito de terbutilo a la solución resultante, de una vez. 10 minutos después se agrega a la mezcla resultante durante aproximadamente 1 hora 3.97 g del compuesto que se obtiene por la reacción descrita en lo anterior, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se calienta a 65°C y se continúa agitando durante 2 horas adicionales. Posteriormente se agregan 20 g de gel de sílice a la mezcla de reacción, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 1.78 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 2.85-2.89 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.73 (2H, s). EM(BAR) m/z: 175(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 56] 6,7-dihidro-4H-p¡rano[4,3-d]tiazol-2-carboxilato de litio Se disuelve en 30 mi de metanol 1.78 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 55. Se agregan a la solución resultante 300 mg de paladio en carbón 10% y 830 mg de acetato de sodio, seguido por agitación durante 5 días bajo una corriente de hidrógeno gaseoso a 5 atm. El catalizador se separa por filtración y el solvente se concentra. El residuo somete a cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 1.14 g de 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol. RMN 1H (CDCI3) d: 2.97-3.01 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.87 (2H, s), 8.69 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 142(M+H)+. 2) Se disuelve en 30 mi de dietiléter 1.14 g del producto que se obtiene en lo anterior. Después de enfriar a -78°C se agregan 6.6 mi de butil-litio 1.6N y la mezcla se agita. 20 minutos después se introduce CO2 gaseoso dentro de la mezcla de reacción, durante 15 minutos. La mezcla de reacción regresa hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 1.65 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.83 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.73 (2H, s). [Ejemplo de Referencia 57] 2-cloro-N,N-dimeti!-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-amina Se disuelven en 100 mi de metanol 2.0 g de 2-cloro-4,7-dihidro-1 ,3-benzotiazol-6(5H)-ona (Helv. Cim. Acta., 77, 1256(1994)). Se agregan a la solución resultante 8.2 g de acetato de amonio y 4.0 g de cianoborohidruro de sodio, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 20 horas. Posteriormente se agrega ácido clorhídrico a la mezcla de reacción para descomponer el exceso de cianoborohidruro de sodio, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega una solución acuosa N de hidróxido de sodio para volver alcalino al residuo, seguido por extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtiene un aceite de color amarillo claro. El aceite resultante se disuelve en 50 mi de metanol. Se agregan a la solución resultante 4.29 g de una solución acuosa de formaldehído y 3.49 g de cianoborohidruro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo cloruro de metileno. La mezcla resultante se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metilenormetanol = 10:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 740 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.71-1.78 (1 H, m), 2.10-2.19 (1 H, m), 2.35 (6H, s), 2.66-2.94 (5H, m).
EM(BAR) m/z: 217( +H)+. [Ejemplo de Referencia 58] 6-(dimetilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-carboxilato de litio Se disuelve en 15 mi de dietiléter, 750 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 57. La solución resultante se enfría a -78°C y después se agregan 3.5 mi de terbutil-litio 1.5N. Después de agitar durante 20 minuto se introduce C02 gaseoso dentro de la mezcla de reacción durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla de reacción regresa a la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtiene del compuesto del título. R N 1H (DMSO-d6) d: 1.75-1.78 (1 H, m), 1.98-2.07 (1 H, m), 2.50 (6H, s), 2.64-2.88 (5H, m). [Ejemplo de Referencia 59] 2-[(E)-2-feniletenil]oxazol-4-carboxilato de etilo De acuerdo con el reporte por Panek, et al. (J. Org. Chem., 61 , 6496(1996)), se sintetiza el compuesto del título. Se agregan 22.8 g de bicarbonato de sodio y 10.5 mi de bromopiruvato de etilo a 250 mi de una solución en tetrahidrofurano de 10.0 g de amida cinámica, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 48 horas. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente. Después de filtración a través de Celite se concentra el filtrado bajo presión reducida para obtener un residuo. Se agregan 30 mi de anhídrido trifluoroacético, a 0°C, a una solución de 30 mi en tetrahidrofurano del residuo resultante. La temperatura de la mezcla resultante se incrementa gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 63 horas, se agrega a la mezcla de reacción 500 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 150 mi de acetato de etilo, seguido por separación en capas. Después de extracción de la capa acuosa con 150 mi de acetato de etilo se combinan las capas orgánicas, se lavan con 150 mi de solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica utilizando cromatografía (hexano:acetato de etilo = 5:1 -?· 3:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 10.9 g del compuesto del título R N 1H (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, c, J = 7.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 8.20 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 60] 2-[(E)-2-feniletenil]oxazol-4-carbaldehído Se agrega a gotas hidruro de diisobutilaluminio (una solución en hexano 1.0N, 66 mi), a -78°C, a una solución de 80 mi de cloruro de metileno de 8.57 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 59. Después de agitar durante 15 minutos, se agregan a gotas 1 1 mi de metanol y la temperatura de la mezcla resultante se incrementa hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y la sustancia resultante en forma de pasta se disuelve en 100 mi de acetato de etilo y 200 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para separar las capas. Después de extracción de la capa acuosa con cloruro de metileno (2 * 100 mi), se combinan las capas orgánicas, se lavan con 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 100 mi de solución salina saturada. El filtrado al someter a filtración con Celite se combina y la mezcla se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetato de etilo = 5:1 ? cloruro de metileno:metanol = 10:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 5.86 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 6.96 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 8.26 (1 H, s), 9.98 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 200(M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 61] 2-[(E)-2-feniletenil]-4-viniloxazol A 0°C, se agrega a gotas n-butil-litio (una solución en hexano 1.54N, 14.2 mi) a una solución de 80 mi de tetrahidrofurano de 8.16 g de bromuro de (metil)trifenilfosfonio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0°C nuevamente y se agregan 20 mi de una solución en tetrahidrofurano de 3.64 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 60. La temperatura de la mezcla de reacción se eleva hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas se agregan a la mezcla para separar las capas 200 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 100 mi de solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 4:1 ? 3:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 2.84 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 5.33 (1H, dd, J = 1.5, 10.7 Hz), 5.98 (1H, dd J = 1.5, 17.6 Hz), 6.56 (1 H, dd, J = 10.7, 17.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.31-7.42 (3H, m), 7.49-7.56 (4H, m). EM(BAR) m/z: 198(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 62] 2-{2-[(E)-2-feniletenil]oxazol-4-il}-1-etanol A 0DC, se agrega 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (una solución en tetrahidrofurano 0.5N, 158 m) a una solución de 500 mi de tetrahidrofurano de 13.0 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 61 y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregan a gotas sucesivamente a la mezcla de reacción 0°C, 10 mi de agua 80 mi de una solución acuosa 3N de hidróxido de sodio y 80 mi de peróxido de hidrógeno acuoso, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 600 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con 200 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 200 mi de solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1 -?· uso único de acetato de etilo) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 14.1 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 2.69 (1 H, s amplio), 2.80 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.90-3.97 (2H, m), 6.91 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.43-7.56 (3H, m). EM(BAR) m/z: 216(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 63] 2-(2-{2-[(E)-2-Feniletenil]oxazol-4- ¡l}etil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-d¡ona Se agregan 200 mg de ftalimida, 357 mg de trifenilfosfina y 0.214 mi de azodicarboxilato de dietilo a una solución de 15 mi en tetrahidrofurano de 292 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 62 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se destila bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 447 mg del compuesto del título. 1H-NMR(CDCI3) d: 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 2.9, 5.4 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 2.9, 5.4 Hz). EM(BAR) m/z: 345(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 64] 2-{2-[(E)-2-feniletenil]oxazol-4-iljetilcarbamato de terbutilo Se agregan 1.50 mi de monohidrato de hidrazina a una solución de 50 mi en etanol de 6.40 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 63. Después de agitar durante 1 hora, se agregan nuevamente a temperatura ambiente 0.500 mi de monohidrato de hidrazina, seguido por agitación durante 2 horas. Después se agregan a la mezcla de reacción a temperatura ambiente 150 mi de cloruro de metileno, 150 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 13.4 g de bicarbonato de diterbutilo. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se separa en capas. La capa acuosa se extrae con 50 mi de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1 ? 1:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 5.06 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H, dt, J = 5.9, 6. 6Hz), 4.92 (1H, s amplio), 6.91 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.29-7.45 (4H, m), 7.48 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.3 Hz). EM(BAR) m/z: 315(M+H)+, 259 (M-isobuteno+H)+, 315(M- Boc+H)+. [Ejemplo de Referencia 65] 2-[(E)-2-feniletenil]-6,7-dihidroxazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terbutilo Se agregan 54.5 g de paraformaldehído y 7.2 mg de ácido p- toluensulfónico a 15 mi de una solución en tolueno de 190 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 64 a temperatura ambiente. Después de calentar bajo reflujo durante 1 hora, se permite que la mezcla de reacción se enfríe. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 15 mi de acetato de etilo y 15 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con 10 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1 ? 2:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 153 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 2.67 (2H, s amplio), 3.73 (2H, s amplio), 4.55 (2H, s), 6.90 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 7.29-7.42 (3H,m), 7.46 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.3 Hz). EM(BAR) m/z: 327(M+H)+, 271(M-isobuteno+H)+, 227( - Boc+H)+. [Ejemplo de Referencia 66] 2-formil-6,7-dihidroxazolo[5,4- c]piridina-5(4H)carboxilato de terbutilo.
A temperatura ambiente, 8.0 mi de acetona, 4.0 mi de agua, 577 mg de N-óx¡do de N-metilmorfolina y 3.20 mi de una solución acuosa 0.039 molar de tetróxido de osmio se agregan a una solución de 16 mi de tetrahidrofurano de 803 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 65. La mezcla resultante se agita durante la noche. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución acuosa 10% de tiosulfato de sodio. La capa acuosa se extrae con 30 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan 8.0 mi de metanol, 8.0 mi de agua y 790 mg de metaperyodato de sodio a una solución de 16 mi en tetrahidrofurano del residuo, a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 30 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. La capa acuosa se extrae con 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 4:1 ? 2:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 234 mg del compuesto del título El aldehido resultante no es estable de manera que se proporciona para la reacción subsecuente de inmediato después de su preparación. RMN 1H (CDCI3) 6: 1.49 (9H, s), 2.77 (2H, s amplio), 3.77 (2H, s amplio), 4.62 (2H, s), 9.70 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 67] 6,7-dihidroxazolo[5,4-c]piridino- 2,5(4H)-dicarbox¡lato de 5-(terbutil)-2-metilo Se agregan 220 mg de cianuro de sodio y 780 mg de dióxido de manganeso a 9.0 mi de una solución en metanol de 225 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 66 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite mientras se utiliza acetato de etilo. El filtrado se lava con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:2 ? 1 :1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 120 mg del compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.73 (2H, s amplio), 3.74 (2H, s amplio), 4.01 (3H, s), 4.59 (2H,s). EM(BAR) m/z: 283(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 68] 5-metil-4,5,6,7-tetrahidroxazolo[5,4-c]piridino-2-carboxilato de metilo A temperatura ambiente, se agregan 15 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 15 mi en cloruro de metileno, de 500 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 67. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo a temperatura ambiente 20 mi de cloruro de metileno, 0.495 mi de trietilamina, 205 mi de ácido acético, 0.230 mi de formalina y 570 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar durante 15 minutos, se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 20 mi de cloruro de metileno y 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 ? 20 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloroformo:metanol = 20:1 ? 10:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 257 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 2.52 (3H, s), 2.72-2.78 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 3.61 (2H, t, J = 1.7 Hz), 4.00 (3H,s). E (BAR) m/z: 197(M+H)+, 65(M-OCH3)+. [Ejemplo de Referencia 69] 5-metH-4,5,6 -tetrahidroxazolo[5,4-c]piridino-2-carbox¡lato de litio A temperatura ambiente, se agregan 6.0 mi de agua y 99.7 mg de hidróxido de litio a una solución de 24 mi en tetrahidrofurano de 800 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 68. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida por lo que se obtienen 825 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.37 (3H,s), 2.47 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.43 (2H, s). [Ejemplo de Referencia 70] 5-(fenilsulfonil)-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4,-d]tiazol Bajo enfriamiento con hielo, se disuelven en 10 mi de N,N- dimetilformamida 638 mg de bencensulfonamida y 1.10 g de 4,5- bis(bromometil)tiazol (M.Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem. 593-594(1998)). Se agrega hidruro de sodio (60% en aceite, 357 mg) de una vez, a la solución resultante y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetato de etilo = 9:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 137 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 4.60-4.63 (2H, m), 4.70-4.73 (2H, m), 7.52- 7.64 (3H, m), 7.88-7.92 (2H, m), 8.71 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 267(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 71] Dibromhidrato de 5,6-Dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol Una mezcla de 800 mg del compuesto que se obtiene Ejemplo de Referencia 70, 800 µ? de fenol y 5.0 mi de una solución acuosa 47% de ácido bromhídrico se calienta bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla para separar las capas de acetato de etilo y agua. La capa acuosa se destila bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se agrega al residuo acetato de etilo y el precipitado se recolecta por filtración y después se seca por lo que se obtienen 521 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 4.42 (2H, s amplio), 4.56 (2H, s amplio), 9.14 (1 H,s). EM(BAR) m/z: 127(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 72] 5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 71. RMN 1H (CDCI3) d: 2.67 (3H, s), 3.95-3.99 (2H, m), 4.01-4.05 (2H, m), 8.69 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 141(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 73] 5-metil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxilato de litio De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 72. RMN H (DMS0-d6) d: 2.52 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 3.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 3.2 Hz). [Ejemplo de Referencia 74] 5-terbutil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxilato de litio 1 ) Se agrega a gotas 10 mi de una solución en dioxano de 2.03 mi de terbutilamina, a temperatura ambiente durante 1 hora, a una solución que se obtiene al disolver 1.50 g del 4,5-bis(bromometil)tiazol sintetizado en el inciso 1 ) del ejemplo de referencia 44 en 30 mi de dioxano. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción. El diclorometano y la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregan al residuo. La capa orgánica que se separa de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (metanol:diclorometano = 1 :19), por lo que se obtienen 407 m de 5-terbutil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]t¡azol como un aceite amarillo claro. RMN 1 H (CDCI3) d: 1.19 (9H, s), 4.05-4.07 (2H, m), 4.10-4.14 (2H, s amplio), 8.68 (1 H,s). EM(ESI)m/z: 183(M+H)+. 2) Se disuelven 407 mg del producto que se obtiene en la etapa descrita antes en 3 mi de dietiléter. Bajo una atmósfera de argón, se agrega a gotas n-butil-litio (una solución en hexano 1.53N, 1.60 mi) a la solución resultante a -78°C. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Después de enfriar a -78°C nuevamente se administra por soplado C02 gaseoso dentro de la mezcla de reacción durante 20 minutos. Después se incrementa la temperatura hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 850 mg del compuesto del título crudo como un polvo café. [Ejemplo de Referencia 75] 5-metil-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-carboxilato de etilo 1) Se agregan 26.75 g de 2-tfoxóacetato de etilo a una solución de 250 mi en etanol de 26.36 g de 3-bromo-2-butanona. La mezcla resultante se somete a reflujo durante 14 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las dos capas acetato de etilo y solución salina saturada. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 6:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 19.53 g de 4,5-dimetiltiazol-2-carboxiIato de etilo. MN 1H (CDCfe) d: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.45 (2H, c, J = 7.1 Hz). 2) Se agregan 62.42 g de imida-N-bromosuccínica y 227 mg de 2,2'-azobisisobutironitrilo a una solución de 500 mi de 1 ,2-dicloroetano de 9.53 g de producto que se obtiene en la etapa descrita antes. La mezcla resultante se somete a reflujo durante 42 horas. Después de enfriar se agregan a la mezcla de reacción agua y cloruro de metileno para separar las dos capas. La capa orgánica se lava con solución salina saturada y se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 40.54 g de producto crudo como un aceite café oscuro. Se agregan 8.0 mi de trietilamina y metilamina 2M en 11.0 mi de tetrahidrofurano a 400 mi de una solución de acetonitrilo de 8.41 g del producto crudo resultante a 0°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agregan al residuo para separar las dos capas cloruro de metileno y solución salina saturada. La capa orgánicas se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 270 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.48 (2H, c, J = 7.1 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 1.7 Hz). EM(ESI)m/z: 211(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 76] 5-[(4- etilfenil)sulfonil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[5,4-c]azepin-2-ilam¡na Se agregan 1.44 g de tiourea a una solución de 100 mi de N,N-dimetilformamida de 6.54 g de 3-bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-azepanona (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 , 2355(1995)) (6.54 g). La mezcla resultante se agita durante la noche bajo calentamiento a 60°C. Después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de cloruro de metileno y 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con 100 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se combina con lo obtenido previamente y la mezcla se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se agregan 100 mi de acetato de etilo al residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida y se recolecta por filtración un polvo amarillo que precipita de esta manera, por lo que se obtienen 1.86 g de 5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-t¡azolo[5,4-c]azepin-2-ilformamida purificada de manera cruda. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía de gel de sílice (metano cloruro de metileno = 1 :19), por lo que se obtienen una mezcla de 4.01 g de 5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-tiazolo[5,4-c]azepin-2-ilformamida y el compuesto del título La mezcla y el producto crudo qu se obtiene en lo anterior se combinan y la mezcla se suspende en 50 mi de dioxano. Se agregan 50 mi de ácido clorhídrico 3N a la suspensión resultante y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 250 mi de cloruro de metileno y 200 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Después la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se separa por destilación. Se agregan al residuo 100 mi de diisopropiléter y se recolecta por filtración un polvo amarillo claro que precipita de esta manera, por lo que se obtienen 4.47 g del compuesto del título.
RMN 1H- (CDCI3) d: 1.75-1.87 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s), 4.73 (2H, s amplio), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz). EM(ESI)m/z: 324(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 77] Bromhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[5,4-c]azepin-2-ilamina De una manera similar al Ejemplo de Referencia 71 , se trata el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 76, por lo que se obtienen del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.95 (2H, s amplio), 2.70-2.90 (2H, m), 3.38 (2H, s amplio), 4.56 (2H, s amplio), 9.07 (3H, s amplio). EM(ESI)m/z: 170(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 78] 5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[5,4-c]azepin-2-ilam¡na Se suspende en metanol 2.73 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 77. Bajo enfriamiento con hielo se agregan a la solución resultante 2.30 mi de trietilamina, 453 µ? de ácido acético, 668 µ? de una solución acuosa de formaldehído 37% y 544 mg de cianoborohidruro de sodio. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se agregan 20 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 3:17). Se agregan al producto purificado de manera cruda que se obtiene de esta manera 100 mi de metanol y 20 g de carbonato de sodio anhidro. Después de agitar durante 30 minutes a temperatura ambiente, se separa por filtración el material insoiuble. El filtrado después se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo 250 mi de cloruro de metileno y 50 mi de metanol y se separa por filtración el material insoiuble. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El polvo amarillo claro que se obtiene de esta manera se lava con 100 mi de acetonitrilo por lo que se obtienen 1.23 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.70-1.85 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 4.68 (2H, s amplio). EM(ESI)m/z: 184(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 79] 2-Bromo-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-tiazolo[5,4-c]azepina Se suspenden en 10 mi de agua 1.13 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 78. Se agregan 7.0 mi de una solución acuosa 48% de ácido bromhídrico y la mezcla resultante se agita bajo enfriamiento con hielo. Se agrega a gotas con precaución a la mezcla de reacción 3.0 mi de una solución acuosa que contiene 639 mg de nitrito de sodio. Después de completar la adición a gotas, la suspensión se agita durante la noche a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio mientras se agregan 100 mi de cloruro de metileno bajo agitación. Después de que la mezcla de reacción se separa, se extrae la capa acuosa con 100 mi de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se purifican por cromatografía en gel de sílice (metanolxloruro de metileno = 3:47), por lo que se obtienen 582 mg del compuesto del título como un aceite naranja claro. RMN 1H (CDCl3) d: 1.70-1.85 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.95-3.05 (4H, m), 3.79 (2H, s). EM(ESI) m/z: 247(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 80] 5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[5,4-c]azepin-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 5, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 79. RMN- H (DMSO-de) d: 1.65 (2H, s amplio), 2.23 (3H, s), 2.80-2.97 (4H, m), 3.75 (2H, s).
[Ejemplo de Referencia 81] ácido 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-6-carboxílico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 71 , se trata 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de etilo (Chem. Commun., 1102(2001 )), por lo que se obtienen del compuesto del título. RMN- H (CDCI3) d: 4.60-4.75 (4H, m), 8.17 (1 H, s), 8.78 (1 H,s), 9.69 (2H, s amplio). E (ESI)m/z: 165(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 82] 2-(terbutoxicarbonil-2,3-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de litio Se agregan 3.0 mi de cloruro de tionilo a una solución de 100 mi en metanol de 1.66 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 81. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante la noche. Después, la mezcla de reacción se permite que se enfríe hasta la temperatura ambiente, se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 00 mi de cloruro de metileno y 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se agregan a la capa acuosa 100 mi de cloruro de metileno y 1.40 g de bicarbonato de diterbutilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de separación en capas, la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan 50 mi de hexano al residuo y se recolecta por filtración un polvo amarillo claro que precipita de esta manera, por lo que se obtienen 602 mg de 2-(terbutoxicarbon¡l)-1 ,3-dihidro-2H-p¡rrolo[3,4-c]piridina-6-carboxilato de metilo como un producto crudo. Se agregan 2.20 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio a una solución de 10 mi de metanol de 564 mg del producto crudo y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida, por lo que se obtienen 591 mg del compuesto del título como un sólido café claro. RMN1H (DMSO-de) d: 1.46 (9H, s amplio), 4.63 (2H, s amplio), 4.65 (2H, s amplio), 7.93 (0.5H, s amplio), 7.96 (0.5H, s amplio), 8.40 (1 H, s amplio). EM(ES!)m/z: 265(M-Li+2H)+. [Ejemplo de Referencia 83] 2-(metilsulfanil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxilato de terbutilo A temperatura ambiente se agregan 30 mi de N,N- dimetilformamida dimetilacetal a 4.57 g de 1-(terbutoxicarbonil)-3-pirrolidona. La mezcla resultante se calienta a 140°C durante 1 hora. Después, se permite que la mezcla de reacción se enfrie hasta la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida. Se agrega hexano al residuo y se recolecta por filtración un polvo amarillo que precipita de esta manera. El polvo se disuelve en 100 mi de etanol. Se agregan a la solución resultante a temperatura ambiente 9.24 g de sulfato de metilisotiourea y 4.52 g de etóxido de sodio. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 24 horas. Se agrega solución salina saturada y dietiléter a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (metanol:cloruro de metileno = 1 :99) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 1.10 g del compuesto del título. RMN-? (CDCI3) d: 1.51 (9H, s), 2.57 (3H, m), 4.15-4.45 (4H,m), 8.39 (1/2H, s), 8.43 (1/2H, s). EM(BAR) m/z: 268( +H)+. [Ejemplo de Referencia 84] 2-(metilsulfonil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-carboxilato de terbutilo Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 1.99 g de ácido m- cloroperbenzoico a 20 mi de una solución de cloruro de metileno de 1.08 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 83. La mezcla resultante se agita durante 5 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada de sulfito de sodio, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega hexano al residuo y se recolecta por filtración un polvo que precipita de esta manera, por lo que se obtienen 1.09 g del compuesto del título. RMN- H (CDCI3) d: 1.53 (9H, s), 3.36 (3H, m), 4.77-4.90 (4H, m), 8.77 (1/2H, s), 8.81 (1/2H, s). EM(BAR) m/z: 300(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 85] 2-ciano-5,7-dihidro-6H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidino-6-carbox¡!ato de terbutilo A temperatura ambiente, se agregan 1.04 g de cianuro de tetrabutilamonio a 30 mi de una solución en cloruro de metileno de 1.05 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 84. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega a la mezcla de reacción hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se separa de esta manera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetona= 20:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 776 mg del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3) 6: 1.52 (9H, s), 4.70-4.85 (4H, m), 8.68-8.77 (1 H, m). EM(BAR) m/z: 247(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 86] 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidino-2,6-dicarboxilato de 6-(terbutil)-2-meti!o Se agregan 5 mi de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 10 mi en metanol de 776 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 85, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a 100°C durante 1 hora. Después de permitir que la mezcla de reacción se enfríe, se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de metanol. Se agregan a la solución resultante a temperatura ambiente 2.20 mi de trietilamina y 1.37 g de dicarbonato de diterbutilo, seguido por agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo cloruro de metileno y solución salina saturada. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación y el residuo se purifica por cromatografía (metanol:cloruro de metileno = 3:97) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 317 mg del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3)6: 1.53 (9H, s), 4.09 (3H, s), 4.75-4.85 (4H, m), 8.81 (1/2H, s), 8.85 (1/2H, s). EM(BAR) m/z: 280(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 87] 6-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drotieno[2,3-cjpiridina Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 6 mi de una solución acuosa 35% de formaldehído a 4.50 g de 3-[(2-amino)etil]]tiofeno (Arkiv for kemi, 32, 217(1971 )). La mezcla resultante se agita bajo calentamiento a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción regresa a la temperatura ambiente y se extrae con benceno. La capa orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destila bajo presión reducida. Al residuo se le agregan ácido clorhídrico 7N y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de una solución acuosa de 3N de hidróxido de sodio y diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se separa por .destilación bajo presión reducida, el residuo se disuelve en 200 mi de diclorometano. Se agregan 2 mi de una solución acuosa 35% de formaldehído, 2 mi de ácido acético y 1 1.24 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega a la mezcla de reacción 100 mi de una solución acuosa 3N de hidróxido de sodio. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se somete a destilación (0.3 mmHg, 45-47°C) bajo presión reducida, por lo que se obtienen 1.82 g del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN- H (CDCI3) d: 2.49 (3H, s), 2.70-2.80 (4H, m), 3.64 (2H, s), 6.78 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 4.9 Hz). EM(BAR) m/z: 154(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 88] 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridino-2-carboxilato de litio De una manera similar ai Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir de 6-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina. RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.48-2.70 (4H, m), 3.30-3.50 (3H, m), 3.61 (1 H, s), 7.01 (1H, s). EM(FD) m/z: 198(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 89] 5-metil-5,6-dihidro-4H-t¡eno[2,3-c]pirrol-2-carboxilato de metilo Se disuelven 520 mg de 4,5-bis(clorofenil)-2-tiofencarboxilato de metilo (D.J. Zwanenburg y Hans Wynberg, J. Org. Chem., 34, 333-340(1969)) en 600 mi de acetonitrilo. Se agrega a la solución resultante metilamina (una solución en metanol 40%, 722 ¦ I) seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se destila bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 1.? ?· 19:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 176 mg del compuesto del título. RMN- H (CDCI3) 6: 2.63 (3H, s), 3.82-3.83 (2H, m), 3.86 (3H,s), 3.97-3.99 (2H, m), 7.51 (1H,s). EM(ESI) m/z: 198(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 90] 1-isopropilpiperidino-4-carboxilato de litio Se disuelven en 60 mi de tetrahidrofurano 3.43 g de 1-isopropilpiperidino-4-carboxilato de etilo (Fármaco, 48, 1439(1993)). Se agregan a la solución resultante, a temperatura ambiente, 15 mi de agua y 421 mg de hidróxido de litio. La mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 3.05 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-1H (CD3OD) d: 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.07 (1 H, tt, J = 11.4, 3.9 Hz), 2.20 (2H, dt, J = 2.7, 11.6 Hz), 2.60-2.72 (1 H, m), 2.84-2.95 (2H,m). [Ejemplo de Referencia 91] 1-(fenilsulfonil)piper¡dino-4-carboxilato de etilo Se agregan 1.40 mi de trietilamina a una solución de 10 mi en tetrahidrofurano de 1.08 mi de isonipecotinato de etilo. A 0°C se agregan 1.02 mi de cloruro de bencensulfonilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 21 horas. Se agrega hielo a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 10 minutos, se agregan a la mezcla de reacción para separar las dos capas de acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.5N. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 4:1 ? 2:1 ), por lo que se obtienen 1.66 g del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN-1H (CDCI3) d: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.87 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.20-2.29 (1 H, m), 2.49 (2H, dt, J = 2.9, 11.4 Hz), 3.59-3.67 (2H, m), 4.10 (2H, c, J = 7.1 Hz), 7.51-7.63 (3H, m), 7.74-7.78(2H,m). E (ESI) m/z: 298(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 92] 1-(4-fluorobenzo¡l)piperidino-4-carboxilato de etilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 9 , se obtiene el compuesto del título a partir de isonipecotinato de etilo y cloruro de p-fluorobenzoilo. RMN- H (CDCI3)5: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-2.10 (4H, amplio), 2.54-2.62 (1 H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.55-3.90 (1 H, amplio), 4.16 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.30-4.70 (1 H, amplio), 7.09 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz). EM(ESI)m/z: 280(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 93] 4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)benzoato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 91 , se obtiene el compuesto del título a partir de pirrolidina y cloruro de éster monometílico del ácido tereftálico. RMN-1H (CDCI3)5: 1.85-1.93 (2H,m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94 (3H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.6 Hz). EM(ESI) m/z: 234(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 94] 4-bromometil-3-clorotiofen-2-carboxilato de metilo Se agregan 3.56 g de N-bromosuccinimida y 200 mg de a,a'-azobisisobutironitrilo a una solución de 40 mi en tetracloruro de carbono de 3.81 g de 3-cloro-4-metil-2-tiofencarboxilato de metilo. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 2.5 horas. Después de que el material insoluble se separa por filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (acetato de etilo:hexano = 1:19 ? 1 :9) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 2.92 g del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN-? (CDCI3) 5: 3.91 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.59 (1H, s). EM(ESI) m/z: 269(M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 95] 4-(morfolinometil)tiazol A temperatura ambiente, se disuelven 1.98 g de 4-metiltiazol, 3.56 g de imida N-bromosuccínica y 164 mg de a,a'-azobisisobutironitrilo en 200 mi de tetracloruro de carbono. La solución resultante se calienta bajo reflujo durante 2 horas. Después de completar la reacción, se separa por filtración el material insoluble. Se agregan al residuo 20 mi de N,N-dimetilformamida. Se separa por destilación tetracloruro de carbono bajo presión reducida, por lo que se obtienen una solución de aproximadamente 20 mi de ?,?-dimetilformamida de 4-(bromometil)tiazol. Se agregan sucesivamente 871 pl de morfolina, 2.79 mi de trietilamina y 10 mi de N,N-dimetilformamida a la solución de aproximadamente 10 mi de N,N-dimetilformamida de 4-(bromometil)tiazol. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se separa por destilación y se agrega al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (metanol:diclorometano = 1:19), por lo que se obtienen (700 mg) del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN- H (CDCI3)5: 2.45-2.60 (4H, amplio), 3.65-3.90 (6H, amplio), 7.21 (1 H, s), 8.79 (1 H, s). EM(ESI) m/z: 185(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 96] 5-[(N,N-dimetilamino)metil]tiazol De una manera similar al Ejemplo de Referencia 95, una solución de ?,?-dimetilformamida de 5-(bromometil)tiazol se prepara utilizando 5.00 g de 5-metiltiazol, 8.97 g de N-bromosucínica y 4 mg de a,a'-azobisisobutironitrilo y se provoca que los 2.20 mi de morfolina y 7.02 mi de trietilamina reaccionen con la solución resultante, por lo que se obtienen 1.76 g del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN-1H (CDCI3) d: 2.27 (6H, s), 3.68 (2H, s), 7.70 (1 H, s), 8.75 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 143(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 97] 4-(morfolinometil)tiazol-2-carboxilato de litio Bajo una atmósfera de argón se disuelven 640 mg de 4-(morfolinometil)tiazol en 5 mi de dietiléter. A -78°C, se agregan a gotas n-butil litio (una solución en hexano 1.54N, 2.50 mi). La mezcla de reacción se agita durante 10 minutes bajo enfriamiento con hielo y después se enfría nuevamente a -78°C. Después se suministra C02 gaseoso en la mezcla de reacción durante 20 minutes, se eleva la temperatura a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 873 mg del compuesto del título crudo como un polvo amarillo. RMN-1H (DMSO-de) d: 2.40 (4H, s amplio), 3.50-3.70 (6H, m), 7.34 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 98] 5-[(N,N-dimetilamino)metil]tiazol-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtienen 2.34 g del compuesto del título como un polvo violeta a partir de 1.81 g de 5-[(N,N-dimetilamino)metil]tiazol. RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.14 (6H, s amplio), 3.56 (2H, s amplio), 7.51 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 99] Clorhidrato del ácido 4-(piridin-4-il)benzoico Se disuelven 1 1.7 g de clorhidrato de 4-bromopiridina y 10.0 g de ácido 4-carboxifenilborónico en un solvente mixto de 250 mi de tolueno - 250 mi de agua. Se agregan sucesivamente a la solución resultante 5.0 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 25.4 g de carbonato de sodio anhidro. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 19 horas a 120°C. Después de que la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente se agrega acetato de etilo. La mezcla se extrae con agua. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se lava con acetato de etilo y después se concentra. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 8.37 g del compuesto del título RMN-1H (DMSO-d6) d: 8.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.97 (2H, d, J = 6.6 Hz). E (BAR) m/z: 200(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 100] 4-(piridin-4-il)benzoato de metilo Se disuelven 12.4 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 99 en 200 mi de metanol. Se agregan a la solución resultante a temperatura ambiente 5 mi de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 3 horas. Después de completar la reacción, se separa por destilación el solvente. Se agrega al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación y se agrega hexano al residuo, por lo que se obtienen 9.86 g del compuesto del título.
RMN-1H (CDCI3) d: 3.96 (3H, s), 7.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.71 (2H, d, J = 5.9 Hz). [Ejemplo de Referencia 101] N-óxido de 4-[4-(metoxicarbonil)fenil]piridina OO e Se disuelven 1.49 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 100 en 30 mi de cloruro de metileno, seguido por la adición de 3.46 g de ácido m-cloroperbenzoico 70%. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega a la mezcla de reacción una solución acuosa de sulfito de sodio. La capa orgánica separada de esta manera se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtienen 1.33 g del compuesto del título. RMN-1H (DMSO) d: 3.88 (3H, s), 7.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.2 Hz). EM(BAR) m/z:230(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 102] N-óxido de 4-(4-carboxifenil)piridina Se disuelven 802 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 101 en 20 mi de dioxano, seguido por la adición de 5 mi de una solución acuosa N de hidróxido de sodio. Después de someter a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para neutralizar la misma 5 mi de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se agregan 5 mi de agua y el precipitado que se forma de esta manera se recolecta por filtración por lo que se obtienen 627 mg del compuesto del título. RMN- H- (DMSO)5: 7.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.2 Hz). [Ejemplo de Referencia 103] ácido 4-(2-piridil)benzoico Se suspenden 17.2 g de 2-(p-toluil)piridina en 200 mi de agua, seguido por la adición de 21.0 g de permanganato de potasio. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 18 horas. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe, el material insoluble se separa por filtración, Se agrega diclorometano al filtrado. La capa acuosa separada de esta manera se acidifica con ácido clorhídrico 2N. La solución acuosa se concentra y el precipitado se recolecta por filtración, con lo que se obtienen 7.0 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN- H (DMSO-d6)5: 7.60 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.17 (2H, m), 8.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J = 4.9 Hz). E (EI)m/z: 199(M+). [Ejemplo de Referencia 104] N-óxido de 2-(4- carboxilfenil)piridina Se disuelve en 10 mi de 1 ,4-dioxano 260 mg de N-óxido de 2- (4· etoxicarbonilfenil)piridina sintetizado de una manera similar al Ejemplo de Referencia 100 y Ejemplo de Referencia 101 mediante la utilización de ácido 4-(2-piridil)benzoico. Se agrega a la solución resultante 2.00 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. Después de calentar bajo reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se agregan al residuo 6 mi de ácido clorhídrico 1N. El precipitado formado de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 202 mg del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. RMN-? (DMSO-d6) d: 7.41-7.45 (2H, m), 7.65-7.69 (1 H, m), 7.94 8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34-8.38 (1 H, m), 13.09 (1 H, s). E (BAR) m/z: 216( +H)+. [Ejemplo de Referencia 105] 5-(pir¡din-4-il)pirimidin-2-carboxilato Un compuesto que se obtiene a partir de ácido piridin-4-¡Iborónico y ácido 5-bromopirimidino-2-carboxílico de acuerdo con el método como se describe en el ejemplo de referencia 99 se esterifica con metanol y cloruro de tionilo, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (CDC ) d: 4.12 (3H, s), 7.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.1 Hz), 9.18 (2H, s). EM(ESI)m/z: 216(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 106] 5-(piridin-4-il)pirimidino-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 54, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 105. RMN-1H- (D SO-d6) 5: 7.85 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.12 (2H, s). EM(ESI)m/z: 202(M-Li+2H)+. [Ejemplo de Referencia 107] 2'-met¡l-[1 ,1 '-bifenil]-4-carbaldehído De una mane dra simiolar al Ejemp™lo de Referencia 99, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-bromotolueno y ácido 4-formilbencenborónico R N-1H (CDCI3) d: 2.28 (3H, s), 7.20-7.33 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 10.07 (1H, s). EM(ESI)m/z: 197(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 108] Ácido 2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-carboxíüco Se suspenden en 100 mi de agua 1.51 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 107. A la suspensión resultante se le agregan sucesivamente 10 mi de terbutanol, 20 mi de 2-metil-2-buteno, 3.67 g de clorito de sodio y 3.62 g de fosfato diácido de sodio dihidratado. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 200 mi de diisopropiléter a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa orgánica se lava con 50 mi de ácido clorhídrico 3N. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se lava con hexano, por lo que se obtienen 1.43 g del compuesto del título como un polvo incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 2.29 (3H, s), 7.20-7.35 (4H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.1 Hz). EM(ESI)m/z: 213(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 109] 2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-carboxilato de metilo Se suspenden en metanol 1.42 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 108. Se agrega a la suspensión resultante 1 mi de cloruro de tionilo. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 2 horas. Después, se permite que la mezcla de reacción se enfrie hasta la temperatura ambiente, se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 100 mi de cloruro de metileno. Después de que la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se separa por destilación el solvente bajo presión reducida, por lo que se obtienen 1.51 g del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 2.26 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.20-7.35 (4H, m), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.8 Hz). EM(ESI) m/z: 227(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 110] 2'-[(dimetilamino)met¡l]-[1 ,1 '-bifenil]-4-carboxilato de metilo Se disuelven en 30 mi de 1 ,2-dicloroetano 663 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 109. Se agregan a la solución resultante 521 mg de ¡mida N-bromosuccínica y 48.1 mg de 2,2'- azobisisobutironitrilo. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Después de completar la reacción, la mezcla se enfria a 0 °C. Se agrega dimetilamina (solución acuosa 40%, 0.99 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregan a la mezcla resultante para separar las capas 100 mi de agua y 100 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (metanol:cloruro de metileno = 1 :25), por lo que se obtienen 607 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN-1H (CDCl3) d: 2.13 (6H, s), 3.31 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.31 (1 H, dt, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.37 (1H, dt, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.2 Hz). EM(ESI) m/z: 270(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 1] 2'-[(dimetilamino)metil]-[1 ,1 '-bifenil]-4-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 54, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 110.
RMN-1H- (DMSO-d6) d: 2.06 (6H,s), 3.29 (2H,s), 7.20-7.38 (5H, m), 7.49 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0). EM(ESI)m/z: 256(M-Li+2H)+. [Ejemplo de Referencia 1 12] Ácido 2'-aminosulfonil-1 ,1 '-bifenil-4-carboxílico Se suspenden en un solvente mixto de 5 mi de tolueno y 5 mi de agua 800 mg de 2-bromobencensulfonamida y 563 mg de ácido 4-carboxifenilborónico. Se agregan sucesivamente a la mezcla de reacción 392 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 1.08 g de sulfato de sodio anhidro seguido por calentamiento bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregan dietiléter y agua a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa orgánica se extrae dos veces con agua. Todas las capas acuosas obtenidas de esta manera se combinan. Se agrega una solución acuosa 12N de ácido clorhídrico a la solución resultante para acidificar la misma. La mezcla de reacción se concentra a aproximadamente 2 mi bajo presión reducida. El polvo incoloro precipitado de esta manera se recolecta por filtración y se seca bajo presión reducida, por lo que se obtienen 539 mg del compuesto del título. EM(EI)m/z: 277M+.
[Ejemplo de Referencia 113] N-óxido de 4-[4- (metoxicarbonil)fenil]-2-metil-1-piridina Mediante el método como se describe en Ejemplo de Referencia 101 , se obtiene el compuesto del título a partir de 4-(2-metilpiridin-4-il)benzoato de metilo (Patente Japonesa Abierta al Público (Kokai) No. 2000-143623). RMN-? (CDCI3) d: 2.60 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.42 (1 H, dd, J = 6.8, 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 6.8 Hz). EM(BAR) m/z: 244(M+H+). [Ejemplo de Referencia 114] 4-{2-[(acetiloxi)metil]piridin-4-¡l}benzoato de metilo Una solución de 25 mi en anhídrido acético de 980 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 113 se agita a 130°C durante 30 minutos. Después de enfriar a 90°C se agregan 50 mi de metanol y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Posteriormente se agregan a la mezcla de reacción 50 mi de cloruro de metileno y 150 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el bicarbonato de sodio en forma sólida se agrega hasta que la mezcla de reacción se vuelve básica. Después de 3 horas de agitación la mezcla de reacción se separa en capas. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 * 50 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 40:1 (10:1 )) en una columna de gel de sílice y después se purifica por cromatografía en columna a presión media (hexano:acetato de etilo = 2:1(1 :1 )) utilizando gel de sílice como portador por lo que se obtienen 749 mg del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 2.19 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.47 (1 H, dd, J = 5.1 , 1.7 Hz), 7.57-7.60 (1 H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 5.1 Hz). EM(ESI) m/z: 286(M+H+). [Ejemplo de Referencia 115] 4-(2-{[(ter-butoxicarbonil)amino]metil}piridin-4-il)benzoato de metilo A temperatura ambiente, se agregan 1.0 mi de agua y 137 mg de hidróxido de litio a una solución de 4.0 mi en tetrahidrofurano de 532 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 114. Después de agitar durante 24 horas se separa por destilación tetrahidrofurano bajo presión reducida. Se agregan 4.0 mi de agua y 5.65 mi de ácido clorhídrico 1N. El sólido que se forma de esta manera se recolecta por filtración y después se lava con agua y se seca, por lo que se obtienen 400 mg de un sólido blanco. Una porción de 272 mg del sólido se suspende en 10 mi de tetrahidrofurano, seguido por la adición 2.0 mi de metanol y trimetilsllildiazometano (una solución en hexano 2.0M, 890 I) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. A temperatura ambiente se agregan 5.0 mi de acetato de etilo, 12 mg de clorhidrato de trimetilamina, 140 pl de cloruro de metansulfonilo y 252 pl de trietilamina a una solución de 10 mi en cloruro de metileno del sólido resultante. Después de agitar durante 3 horas se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas 20 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 20 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 < 15 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. A temperatura ambiente se agregan 155 mg de azida de sodio a una solución de 5.0 mi de ?,?-dimetilformamida de un aceite rojizo violeta obtenido de esta manera. Después de 1 hora de agitación se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de agua y 30 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 * 20 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Se agregan 5.0 mi de dioxano y la mezcla resultante se concentra a aproximadamente 5 mi bajo presión reducida. Se agregan 5.0 mi de tetrahidrofurano, 400 mg de dicarbonato de diterbutilo y 100 mg de paladio 10% en carbono a la solución café que se obtiene de esta manera. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetona = 20:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 270 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 3.96 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.94 (0.5 H, s amplio), 5.59 (0.5 H, s amplio), 7.42 (1 H, dd, J = 5.1 , 1.7 Hz), 7.51 (1H, s amplio), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz). EM(ESI) m/z: 343(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 116] Clorhidrato del ácido 6-(4-piridil)nicotínico Se disuelven en 20 mi de tetrahidrofurano 535 mg de ácido 6-cloronicotínico y 500 mg de 4-piridilborano (Chem. Pharm. Bull., 33, 4755(1985). Bajo una atmósfera de argón se agregan a la solución resultante 546 mg de bromuro de tetrabutilamonio, 570 mg de hidróxido de potasio, 392 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 0.5 mi de agua, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 6 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para acidificarla ácido clorhídrico diluido. Se vierten agua y acetato de etilo dentro de la mezcla para extraer la misma. La capa acuosa se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía adsorbente sintética ("Diaion (marca comercial) HP-20", agua a 50% de acetonitrilo-agua). Una fracción obtenida de esta manera se acidifica con ácido clorhídrico diluido. El solvente después se separa por destilación. Se agrega tetrahidrofurano al residuo y el precipitado se recolecta por filtración, por lo que se obtienen (269 mg, 32%) del compuesto del título. RMN-1H (DMSO-de) d: 8.45-8.55 (2H, m), 8.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.03 (2H, d, J = 6.8 Hz), 9.27 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 201(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 117] 4-(2-aminopiridin-5-il)benzoato de metilo Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 99, se obtiene ácido 4-(2-aminopiridin-5-il)benzoico utilizando 5-bromo-2-aminopiridina y ácido 4-carboxifenilborónico como materias primas. Los 684 mg de ácido 4-(2-aminopiridin-5-il)benzoico resultantes se disuelven en 50 mi de metanol a temperatura ambiente. Se agrega 1 mi de ácido sulfúrico concentrado. Después de que calentar bajo reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se vuelve ligeramente alcalina con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se agregan a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se separa por destilación. Se agrega hexano al residuo para cristalizar el mismo, por lo que se obtienen (243 mg, 23%) del compuesto del título. R N- H (CDCI3) d: 3.94 (3H, s), 4.57 (2H, s amplio), 6.60 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 2.4 Hz). EM(BAR) m/z: 229(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 118] 4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)-piridin-5-il]benzoato de metilo Boc A temperatura ambiente se suspenden 200 mg de 4-(2-aminop¡ridin-5-il)benzoato de metilo, 20 mi de terbutanol y se agregan a la suspensión resultante 286 mg de dicarbonato de diterbutilo. La mezcla resultante se agita durante 24 horas. Después de que se separa por destilación el solvente, se purifica el residuo se purifica por cromatografía (1% metanol-diclorometano) sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen (155 mg, 54%) como un sólido incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.55 (9H, s), 3.95 (3H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (1H, s amplio), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz). EM(BAR) m/z: 329(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 119] Ácido 4-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)piridin-5-il]benzoico Boc A temperatura ambiente se suspenden 250 mg de 4-[2-(ter-butoxicarbonilam¡no)p¡r¡din-5-il]benzoato de metilo en un solvente mixto de 10 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de metanol. Se agregan a la suspensión resultante 8 mi de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y la mezcla resultante se agita durante 5 horas. La mezcla de reacción se vuelve débilmente ácida con una solución acuosa de ácido cítrico. Se agregan solución salina saturada y N-butano. La capa orgánica se prepara de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación y se obtiene el compuesto del título (120 mg, 49%) como un producto purificado de manera cruda. RMN-1H (DMSO-de) d: 1.49 (9H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.95 ( H, s), 12.99 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 120] Clorhidrato del ácido 4-(4-aminofenil)benzoico Por medio de una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 99, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-bromoan'ilina y ácido 4-carboxifenilborónico como materia prima. RMN- H (DMSO-de) d: 7.31 (2H, d, J = 7.3 Hz,), 7.75-7.85 (4H, m), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z 228(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 121] 4-[4-(tert-butoxicarbonilamino)-feniljbenzoato de metilo Boc Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 117 y Ejemplo de Referencia 118, se obtiene el compuesto del título utilizando clorhidrato de 4-(4-aminofenil)benzoico como materia prima. RMN-1H (CDCI3) d: 1.54 (9H, s), 3.94 (3H, s), 6.56 (1 H, s amplio), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z: 328(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 122] Ácido 4-[4-(ter-butoxicarbonilamino)fenil]benzoico Boc Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título (426 mg, 89%) utilizando 501 mg de 4-[4-(ter-butoxicarbonilamino)fenil]benzoato de metilo como materia prima. RMN- H (CDCI3) d: 1.54 (9H, s), 6.57 (1 H, s amplio), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z: 314(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 123] 4-acetilbenzoato de metilo A temperatura ambiente se disuelven 3.28 g de ácido 4-acetilbenzoico en un solvente mixto de 100 mi de tetrahidrofurano y 7 mi de metanol. Bajo enfriamiento con hielo, se agrega a gotas a la solución resultante lentamente trimetilsilildiazometano (una solución en hexano 2.0M, 12 mi). Después se incrementa la temperatura de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutes, se separa por destilación el solvente. Se agrega al residuo una solución acuosa de bicarbonato de sodio y dietiléter. La capa orgánica obtenida de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el solvente se separa por destilación, el residuo se cristaliza a partir de hexano con lo que se obtiene el compuesto del título (2.90 g, 82%). RMN-? (CDCI3) d: 2.65 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(EI) m/z: 178M+. [Ejemplo de Referencia 124] 4-bromoacetilbenzoato de metilo A 15°C, se disuelven 2.23 g de 4-acetil benzoato de metilo en una solución (30%, 10 mi) de ácido bromhídrico en ácido acético. Se agrega a gotas de bromo a la solución resultante con lentitud mientras se mantiene la temperatura a 15°C. Después de agitar durante 10 minutes, la mezcla de reacción se enfría a 4°C. Se agregan a la mezcla de reacción para cristalizar la misma un solvente mixto de 50 mi de metanol y 50 mi de agua. Los cristales se lavan con hexano y después se recolectan por filtración, por lo que se obtienen el compuesto del título (2.29 g, 71 %) como un sólido incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 3.96 (3H, s), 4.47 (2H, s), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz). EM(BAR) m/z: 257[(M+H)+,79Br], 259[(M+H)+,8 Br]. [Ejemplo de Referencia 125] 4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo A temperatura ambiente, se disuelven en 100 mi de isopropanol 1.00 g de 4-bromoacetil benzoato de metilo y 296 mg de tiourea. La solución resultante se calienta bajo reflujo durante 15 minutos. Bajo agitación a la misma tempeatura se agregan a la mezcla de reacción 206 mg de carbonato de sodio anhidro, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 20 minutos. Después de completar la reacción, se agregan 50 mi de agua bajo enfriamiento con hielo y el sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración. El sólido se disuelve en agua y diclorometano. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se separa por destilación el solvente, un sólido amarillo claro que precipita de esta manera se lava con éter, por lo que se obtienen el compuesto del título (634 mg, 70%). RMN- H (CDCI3) d: 3.93 (3H, s), 4.96 (2H, s amplio), 6.88 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz). EM(BAR) m/z: 235(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 126] Ácido 4-(2-Aminotiazol-4- ¡l)benzoico A temperatura ambiente, se suspenden 300 mg de 4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo en un solvente mixto de 5 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de metanol. Se agrega a la suspensión resultante 10 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y la mezcla se agita durante 1 hora. Se agregan a la mezcla de reacción 5 mi de N,N-dimetilformamida, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 6 horas. Después de completar la reacción se separa por destilación el solvente. Se agregan agua y ácido clorhídrico 1N sucesivamente al residuo y se recolecta por filtración un sólido amarillo claro que precipita de esta manera, con lo que se obtiene el compuesto del título (229 mg, 69%) como un sólido amarillo claro. RMN- H (DMSO-de) d: 7.30 (1 H, s amplio), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95-8.00 (2H, m). EM(BAR) m/z: 221 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 127] 4-(imidazol-4-il)benzoato de metilo A temperatura ambiente, se disuelven en 100 mi de formamida 2 g de 4-bromoacetilbenzoato de metilo. La solución resultante se agita a 180°C durante 90 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfría con hielo y se disuelve en agua y ácido clorhídrico 1 N, seguido por purificación por medio de cromatografía absorvente sintética ("Diaion (marca comercial) HP-20", agua hasta 50% de acetonitrilo-agua). El producto crudo que se obtiene de esta manera se purifica adicionalmente por cromatografía (5% metanol-diclorometano) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen el compuesto del título (844 mg, 54%) como un sólido amarillo claro.
RMN-1H (CDCI3) d: 3.93 (3H, s), 7.46 (1 H, s), 7.75 (1H, s), 7.86 (2H, m), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z: 203(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 128] 4-[1-trifenilmetilimidazol-4(5)-¡l]benzoato de metilo Se disuelven en 50 mi de diclorometano 828 mg de 4-(¡midazol-4-H)benzoato de metilo. Bajo enfriamiento con hielo se agregan a la solución resultante 856 µ? de diisopropiletilamina y 1.37 g de cloruro de trifenilmetilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separa por destilación el solvente. El residuo se purifica por cromatografía (diclorometano) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen el compuesto del título (1.08 g, 59%) como un sólido vítro incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 3.90 (3H, s), 7.15-7.22 (6H, m), 7.23 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.30-7.40 (15H, m), 7.52 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z: 445(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 129] Ácido 4-[1-trifenilmetilimidazol-4(5)-il]benzoico A temperatura ambiente, se disuelven 1.04 g de 4-[1-trifenilmetilim¡dazol-4(5)-il]benzoato de metilo en un solvente mixto de 10 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de metanol. Se agrega a la solución resultante 6 mi de una solución acuosa 3N de hidróxido de sodio y la mezcla se agita durante 5 horas. Se separa por destilación tetrahidrofurano y metanol bajo presión reducida. El residuo se vuelve débilmente ácido con una solución acuosa de ácido cítrico. Se agregan agua y diclorometano. La capa orgánica separada de esta manera se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación, con lo que se obtiene un producto purificado de manera cruda del compuesto del título (1.13 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido vitreo incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 7.15-7.22 (6H, m), 7.23 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.30-7.40 (9H, m), 7.69 (1H, d, J = 1 .5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8 .3 Hz). [Ejemplo de Referencia 130] Clorhidrato del ácido 4-[2-aminoimidazol-4-il]benzoico A temperatura ambiente se suspenden en acetonitrilo 1.37 g de 4-bromoacetilbenzoato de metilo y 1.62 g de acetilguanidina. La suspensión resultante se calienta bajo reflujo durante 16 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo. El material insoluble que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava con etanol, con lo que se obtiene 4-[2-aminoimidazol-4-il]benzoato de metilo. El producto resultante se disuelve en un solvente mixto de 10 mi de dioxano y 10 mi de ácido clorhídrico 1 N, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 8 horas. Se separa por destilación el solvente. Se agrega tetrahidrofurano al residuo para solidificar el mismo y el sólido resultante se recolecta por filtración, por lo que se obtienen el compuesto del título (500 mg, 39%). RMN-1H (D SO-ds) d: 7.55-7.65 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.20-13.30 (3H, m). EM(BAR) m/z 204(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 131] Clorhidrato del ácido 5-(4-piridil)tiofen-2-carboxílico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 116, se obtiene el compuesto del título utilizando 5-bromotiofen-2-carboxílico y dietil(4-piridil)borano (Chem. Pharm. Bull., 33, 4755(1985)) como materias primas. RMN-? (DMSO-de) d: 7.87 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 8.29 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.88 (2H, d, J = 6.8 Hz). EM(BAR) m/z 206(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 132] Clorhidrato del ácido 5-(4-piridil)furan-2-carboxílico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 116, se obtiene el compuesto del titulo utilizando ácido 5-bromofuran-2-carboxílico y dietil(4-piridil)borano (Chem. Pharm. Bull., 33, 4755(1985)) como materias primas. RMN-1H (DMSO-d6) d: 7.49 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.20-8.30 (2H, m), 8.85-8.95 (2H, m). [Ejemplo de Referencia 133] Clorhidrato del ácido 4-(2,4-diamino-6-pirimidil)benzoico Se disuelven en 9 mi de tolueno 434 mg de 6-cloro-2,4-diaminopirimidina. Se agregan a la solución resultante 667 mg de ácido 4-carboxifenilborónico, 2.5 mi de etanol, 635 mg de carbonato de sodio, 3.0 mi de agua y 65 mg de diclorhidrato de bis(trifenilfosfina)paladio (II) a la solución resultante. Bajo una atmósfera de argón gaseoso, la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 24 horas. Se agregan a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa acuosa que se separa de esta manera se acidifica con ácido clorhídrico 2N. El material insoluble se recolecta por filtración y se lava con agua y tetrahidrofurano y se seca, con lo que se obtiene el compuesto del título (371 mg, 54%). RMN-1H (DMSO-de) d: 6.43 (1H, s), 7.30-7.80 (2H, amplio), 7.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27(2H, s amplio), 12.77 (1 H, amplio), 13.33 (1 H, amplio). EM(EI) m/z: 230M+. [Ejemplo de Referencia 134] Ácido 2-Hidroxi-4-(4-piridil)benzoico Se disuelven en 22.5 mi de agua 5.04 g de ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico y 22.5 mi de una solución acuosa 47% de ácido bromhídrico. Se agrega a gotas a la solución resultante una solución acuosa (agua:15.0 mi) de 2.26 g de nitrito de sodio, mientras se mantiene su temperatura a 5°C o menos. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se agrega en porciones a una solución obtenida al disolver 5.63 g de bromuro cuproso en 15 mi de una solución acuosa 47% de ácido bromhídrico. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 150 minutos. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Un residuo que se obtiene al separar por destilación el solvente bajo presión reducida se purifica por cromatografía (diclorometano a 10% de metanol-diclorometano) en una columna de gel de sílice, con lo que se obtiene un producto purificado de manera cruda (5.51 g de ácido 4-bromo-2-hidroxibenzoico. Por medio de una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 116 se obtienen 298 mg del compuesto del título (70 mg, 21 %) utilizando el producto purificado de manera cruda resultante. RMN-1H (DMSO-de) d: 7.30-7.40 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.92 ( H, d, J = 6.3 Hz), 8.69 (2H, d, J = 5.9 Hz).
EM(BAR) m/z: 216(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 135] Ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico Se suspenden 5.00 g de ácido 3-hidroxibenzoico en 24.5 mi de ácido acético. Bajo enfriamiento con hielo, se agrega a gotas a la suspensión resultante una solución en ácido acético (ácido acético:5 mi) de 1.9 mi de bromo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 33 horas. La mezcla de reacción se enfría con hielo, los cristales que precipitan de esta manera se recolectan por filtración y se lavan con ácido acético, por lo que se puede obtener el compuesto del título ( .68 g, 21 %). RMN-1H (DMSO-d5) d 7.28 (1 H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.51 ( H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.54 (1H, s amplio), 12.84 (1H, amplio). [Ejemplo de Referencia 136] 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 123, se obtiene el compuesto del título utilizando ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico como materia prima. RMN-1H (CDCI3) 5: 3.92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz). [Ejemplo de Referencia 137] Ácido 3-metoxi-4-(4-piridil)benzoico Se lleva a cabo una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 165 utilizando 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo y dietil(4-p¡ridil)borano (Chem. Pharm. Bull., 33, 4755(1985)). Un producto crudo que se obtiene de esta manera se someta a una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 166, por lo que se obtienen del compuesto del título. RMN- H (CDCI3) 5: 3.93 (3H, s), 7.65-7.75 (3H, m), 8.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.94 (2H, d, J = 6.3 Hz). EM(BAR) m/z: 230(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 138] N-tert-butoxicarboniltranxamato de metilo Después de la adición a gotas de 1 mi de cloruro de tionilo a 20 mi de metanol bajo enfriamiento con hielo, se agrega 2.04 g de ácido tranexámico y la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 3 horas. Un residuo que se obtiene al destilar la mezcla de reacción bajo presión reducida se pulveriza en éter y se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 2.31 g de cristales incoloros. La cantidad de 2.10 g de cristales obtenida de esta manera se disuelve en 40 mi de diclorometano. Se agregan a la solución resultante 1.2 mi de N-metilmorfolina. Bajo enfriamiento con hielo se agrega una solución de diclorometano (diclorometano 3 mi) de dicarbonato de diterbutilo (2.51 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene se separa por destilación del solvente bajo presión reducida y se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 10:1 a 3:1) sobre una columna de gel de sílice. El producto resultante se recristaliza a partir de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para proporcionar cristales incoloros (2.09 g, 65%). RMN-1H (CDCI3) d: 0.90-1.10 (2H, m),1.40-1.60 (12H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.24 (1 H, m), 2.98 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.58 (1 H, amplio).
[Ejemplo de Referencia 139] Trans-4-(N-ter-butoxicarbonilaminometil)ciclohexilmetanol Se disuelven 1.00 g de N-terbutoxicarboniltranexamato de metilo en un solvente mixto de 10 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de metanol. Bajo enfriamiento con hielo se agregan a la solución resultante 0.44 g de borohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la adición de agua la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene por eliminación de destilación del solvente bajo presión reducida se purifica por repetición por cromatografía (primera vez:diclorometano respecto a diclorometano:metanol = 20:1 , segunda vez: hexano:acetato de etilo = 3:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen cristales incoloros (0.74 g, 82%). Una porción de los cristales se recristalizan a partir de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo, con lo que se obtienen cristales incoloros. RMN- H (CDCI3) d: 0.90-1.10 (4H, m), 1.30-1.60 (12H, m), 1.80- 2.00 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.45 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.59 (1H, amplio). [Ejemplo de Referencia 140] trans-4-(N-tert-butoxicarbonilaminometil)ciclohexanocarboxaldehído Se disuelven 0.20 g de trans-4-(N-ter-butoxicarbonilaminomet¡l)ciclohexilmetanol en 5 mi de diclorometano. Se agregan 0.23 g de clorocromato de piridinio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (0.15 g, 76%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.00 (2H, m), 1.27 (2H,m), 1.40-1.60 (1 H, m), 1.44 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.18 (1 H,m), 3.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.61 (1 H, amplio), 9.62 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 242(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 141] 4-(N-ter-butoxicarbonilaminometil)benzoato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 38, se obtiene el compuesto del título utilizando ácido 4-aminometilbenzoico como materia prima. RMN-1H (CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.92 (1 H, amplio), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[Ejemplo de Referencia 3-(N-terbutoxicarbonil-aminometil)benzoato de metilo Se disuelven en 10 mi de tetracloruro de carbono 1.00 g de 3-metilbenzoato de metilo. Se agregan a la solución resultante 1.22 g de ¡mida N-bromosuccín¡ca y 2,2-azobisisobutironitrilo (cantidad catalítica). La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 1 hora bajo una exposición a una lámpara de mercurio. Después de que se separa por filtración el material insoluble un residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 20:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 1.34 g de aceite incoloro. El aceite incoloro que se obtiene de esta maneras (0.62 g) se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 0.38 g de azida de sodio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente se disuelve en 15 mi de tetrahidrofurano. Se agregan a la solución resultante 0.75 g de trifenilfosfina, seguido por agitación durante 5 horas a una temperatura externa de aproximadamente 50°C. Se agregan 7 mi de amoníaco acuoso aproximadamente 28% y la mezcla reultante se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, seguida por extracción con éter. El extracto se acidifica con ácido clorhídrico diluido. A la capa acuosa separada de esta manera se agrega una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio para volverla alcalina, seguido por extracción con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente se disuelve en 7 mi de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo se agregan 0.45 g de dicarbonato de diterbutilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 5:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (0.29 g, 35%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.97 (1 H, amplio), 7.40 (1 H, t, J = 7.8Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.90-8.00 (2H, m). EM(BAR) m/z: 266(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 143] 4-cianometilbenzoato de metilo Se disuelven en 20 mi de diclorometano, 1.00 g de 4-hidroximetilbenzoato de metilo. Después de la adición de 0.9 mi de trietilamina a la solución resultante se agrega bajo enfriamiento con hielo una solución de diclorometano (dic!orometano: 5 ml) de 0.70 g de cloruro de metanosulfonilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente se disuelve en 12 ml de acetonitrilo. Se agregan 0.80 g de cianuro de potasio y 0.16 g de 18-corona-6 y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 horas. Después de concentración de la mecía de reacción bajo presión reducida el residuo se diluye con diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida se purifica por cromatografía (diclorometano) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen cristales incoloros (0.91 g, 86%). Una porción de los cristales se recristaliza a partir de un solvente mixto de hexano y acetato de etilo para proporcionar cristales incoloros. R N-1H (CDCI3) d: 3.82 (2H, s), 3.93 (3H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.3 Hz). [Ejemplo de Referencia 144] 4-[2-(ter-butoxicarbonilamino)etil]benzoato de metilo Se disuelven 0.20 g de 4-cianometilbenzoato de metilo en una solución mixta de 15 mi de metanol y 0.4 mi de cloroformo. Se agregan 33 mg de dióxido de platino y se realiza la reducción catalítica a temperatura ambiente durante 3 horas, bajo 3 átomos. El catalizado se separa por filtración a través de Celite y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se suspende en 5 mi de diclorometano. Se agregan 160 µ? de trietilamina a la suspensión resultante. Bajo enfriamiento con hielo se agrega una solución en diclorometano (diclorometano: 2 mi) de 0.29 g de dicarbonato de diterbutilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 10:1 to 5:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (0.28 g, 88%). RMN- H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.53 (1 H, amplio), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz). [Ejemplo de Referencia 145] 4~[[(3S)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoato de metilo Se disuelven en 50 mi de tetrahidrofurano 1.01 g de 4-hidroxibenzoato de metilo, 1.36 g de (3R)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinol y 1.73 g de trifenilfosfina. Bajo enfriamiento con hielo, se agrega a gotas 2.87 mi de una solución en tolueno 40% de dietilazodicarboxilato y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregan a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa 10% de carbonato de potasio. La capa orgánica separada de esta manera se lava con una solución acuosa o10% de carbonato de potasio y agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (1.60 g, 76%). RMN-1H (CDCI3)6: 1.46 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.96 (1 H, s amplio), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-8.00 (2H, m). [Ejemplo de Referencia 146] Ácido 4-[[(3S)-1-terbutoxicarbonil-3-pirrolid¡n¡l]oxi]benzoico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-[[(3S)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoato de metilo como materia prima.
RMN-1H (CD3OD) d: 1.45 y 1.47 (9H, cada s), 2.10-2.20 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 5.00-5.10 (1 H,m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz). [Ejemplo de Referencia 147] 3-[[(3S)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 145, se obtiene el compuesto del título utilizando 3-hidroxibenzoato de metilo como materia prima. RMN-? (CDCIs) d: 1.45 y 1.47 (9H, cada s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.96 (1 H, s amplio), 7.07 (1H, d, J 7.30-7.40 (1 H, m), 7.53 ( H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1 H, m). EM(BAR) m/z: 322(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 148] Ácido 3-[[(3S)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrol¡d¡nil]oxi]benzoico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título utilizando 3-[[(3S)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirroIidinil]oxi]benzoato de metilo como materia prima. RMN-1H (CD3OD) d: 1.45 y 1.47 (9H, cada s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 5.04 (1 H, s amplio), 7.05-7.15 (1H, m), 7.30-7.40 (1 H, m), 7.53 (1H, s), 7.62 (1 H, d, J = 7.3 Hz). EM(BAR) m/z: 308(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 149] 4-[[(3R)-1-ter-butox¡carbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 145, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-hidroxibenzoato de metilo, y (3S)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinol como materias primas. RMN-1H (CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.96 (1H, s amplio), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-8.00 (2H, m). EM(BAR) m/z: 322( +H)+. [Ejemplo de Referencia 150] Acido 4-[[(3R)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzo¡co O De una manera similar al Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-[[(3R)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoato de metilo como materia prima. ¦ RMN-1H (CD3OD) d: 1.47, 1.48 (9H, cada s), 2.10-2.25 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 4.98 (1 H, s amplio), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00-8.10 (2H, m). EM(BAR) m/z: 308(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 151] 3-[[(3R)-1 -ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 145, se obtiene el compuesto del título utilizando 3-hidroxibenzoato de metilo y (3S)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinol como materias primas. RMN- H (CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.95 (1 H, s amplio), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.40 (1 H, m), 7.50-7.55 (1 H, m), 7.60-7.70 (1H, m). EM(BAR) m/z: 322(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 152] Ácido 3-[[(3R)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 19, se obtiene el compuesto del título utilizando 3-[[(3R)-1-ter-butoxicarbonil-3-pirrolidinil]oxi]benzoato de metilo como materia prima. RMN- H (CD3OD) d: 1.48 (9H, s), 2.05-2.25 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 4.97 (1 H, s amplio), 7.10-7.15 (1 H, m), 7.35-7.45 (1 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.70-7.75 (1 H, m). EM(BAR) m/z 308(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 153] Ácido 4-(2-amino-5-pirimidil)benzoico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 99, se obtiene el compuesto del título utilizando 2-amino-5-bromopirimidina como materia prima. RMN-1H (DMSO-d6) d: 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (2H, s). EM(BAR) m/z: 216(M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 154] 1-ter-butoxicarbonil-4-[(metoxicarbonil)metilen]piperidina Se disuelven en 40 ml de tetrahidrofurano 1.8 ml de dimetilfosfonoacetato de metilo. Bajo enfriamiento con hielo se agrega hidruro de sodio (60% en aceite, 450 mg) y la mezcla resultante se agita tal cual. Se agrega una solución de 2.0 g de 1-terbutoxicarbonil-4-piperidinona en tetrahidrofurano (tetrahidrofurano: 10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, seguido por adición de ácido clorhídrico 2N. La capa orgánica se separa, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 6:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (2.35 g, 92%). RMN- H (CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 2.28 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.48 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.70 (3H, s), 5.72 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 155] (1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-¡l)acetato de metilo Se disuelven 875 mg de 1-ter-butoxicarbonil-4-[(metoxicarbonil)met¡len]piperid¡na en 10 mi de etanol y se agregan a la solución resultante 10% de paladio en carbón (aproximadamente 50% de contenido de agua, 730 mg). La mezcla resultante se somete a reducción catalítica durante 3 días a temperatura ambiente bajo presión normal. Posteriormente se separa por filtración el catalizador, se separa por destilación el solvente bajo presión reducida con lo que se obtiene el compuesto del título (871 mg, 99%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.16 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.65 (2H, m), 1.93 (1 H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.72 (2H, amplio), 3.68 (3H, s), 4.08 (2H, amplio). E (BAR) m/z: 258(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 156] Ácido ( -ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il)acético De una manera similar al Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título utilizando (1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)acetato de metilo como materia prima.
RMN- H (CDCIs) d: 1.18 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.94 (1 H, m), 2.29 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.72 (2H, m), 4.10 (2H, amplio). EM(EI)m/z: 243 +. [Ejemplo de Referencia 157] Ácido 3-(1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il)prop¡ón¡co Boc Mediante la utilización de 1-ter-butoxicarbonilisonipecotinato de etilo como una materia prima, se obtiene un compuesto aldehido en presencia de hidruro de diisobutilaluminio. El producto resultante se trata de una manera similar al Ejemplo de Referencia 154, Ejemplo de Referencia 155 y Ejemplo de Referencia 156, por lo que se obtienen del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3) d: 1.10 (2H, m), 1.41 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60 (2H, c, J = 7.8 Hz), 1.66 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.67 (2H, m), 4.09 (2H, amplio). EM(BAR) m/z 258(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 158] Ácido (E)-3-(4-piridil)acrílico Se obtiene el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo de Referencia 154 y Ejemplo de Referencia 156 mediante la utilización de isonicotinaldehído como materia prima. RMN-1H (DMSO-de) d: 6.79 (1 H, d, J = 16.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 12.72 (1 H, s amplio). EM(EI)m/z: 149M+. [Ejemplo de Referencia 159] 1 -metoxicarbonil-3-pirrolina Después de que se disuelven 1.1 mi de 3-pirrolina en 20 mi de diclorometano se agregan a la solución resultante bajo enfriamiento con hielo 2.6 mi de trietilamina y 1.2 mi de cloroformiato de metilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. El residuo que se obtiene por destilación de la mezcla de reacción bajo presión reducida se purifica por cromatografía (hexa no: acetato de etilo = 4:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (0.95 g, 52%). RMN-1H (CDCI3) d: 3.73 (3H, s), 4.00-4.20 (4H, m), 5.70-5.90 (2H, m). [Ejemplo de Referencia 160] 4-trifIuorometansulfoniloxibenzoato de metilo Se disuelven 1.99 g de 4-hidroxibenzoato de metilo en 20 mi de diclorometano. Bajo enfriamiento se agregan 2.4 mi de piridina y 3.0 mi de anhídrido trifluorometansulfónico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, se agregan adicionalmente 1.5 mi de piridina y 1.0 mi de anhídrido trifluorometanosulfónico, seguido por agitación durante 5 horas. Se agrega diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica que se separa de esta manera se lava con una solución acuosa 10% de ácido cítrico y solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene se separa por destilación del solvente bajo presión bajo presión reducida y se purifica por cromatografía (5% de acetato de etilo - hexano) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (3.22 g, 86%). RMN-1H (CDCI3) d: 3.95 (3H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz). EM(BAR) m/z 285(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 161] 4-(1-metoxicarbonilpirrolidin-3-il)benzoato de metilo Se disuelven en 25 mi de N,N-dimetilformamida 1.05 g de 4-trifluorometansulfoniloxibenzoato de metilo, 1.0 g de 1 -metoxicarbonil-3-pirrolina, 0.51 g de cloruro de litio, 53 mg de acetato de paladio (II) y 100 mg de tri (2-f u ri I )f osf ína . Se agrega a la solución resultante 2.8 mi de diisopropiletilamina. Bajo una atmósfera de argón gaseoso la mezcla resultante se agita a 90°C durante 11 horas y después a 100°C durante 7 horas. Se agrega diclorometano y agua al residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida. La capa orgánica que se separa de esta manera se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 9:1 to 5:1 ) en una columna de gel de sílice. El producto purificado se disuelve en 30 mi de metanol. Se agregan a la solución resultante 10% de paladio en carbón (aproximadamente 50% de contenido de agua, 186 mg) y 197 mg de formiato de amonio. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas. Después se separa por filtración el catalizador, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (10% acetato de etilo - tolueno) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (241 mg, 25%).
RMN- H (CDCI3) d: 1.95-2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 3.30-3.35 (4H, m), 3.55-3.75 (1 H, m), 3.72 y 3.73 (3H, cada s), 3.80-3.90 (1H, m), 3.91 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z 264(M+H)+. {Ejemplo de Referencia 162} Ácido 4-(1-ter-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il)benzoico Se disuelven en 10 mi de metanol 0.24 g de 4-(1-metoxicarbonilpirrolidin-3-il)benzoato de metilo. Se agregan 30 mi de ácido clorhídrico 8N y la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 40 horas. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente se disuelve en 30 mi de ?,?-dimetilformamida, seguido por la adición de 0.30 g de 2-(ter-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo y después 0.40 mi de diisopropiletilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida se distribuye a acetato de etilo y una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (diclorometano a 10% de metanol - diclorometano) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 234 mg del compuesto del título. R N-1H- (CDCI3) d: 1.48 (9H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 3.20-3.90 (5H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m). EM(EI) m/z: 291 M+. [Ejemplo de Referencia 63] (1RS)-4-trifluorometanosulfoniloxi-3-ciclohexencarboxilato de etilo Se disuelven 0.99 mi de diisopropilamina en 50 mi de tetrahidrofurano y se agrega a gotas a la solución resultante, a -78°C, n-butil-litío (una solución en hexano 1.59M, 3.70 mi). Se agregan a gotas 1.00 g de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo disuelto en 5 mi de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 15 minutos se agregan a gotas 2.10 g de N-feniltrifluorometansulfonimida disuelto en 5 mi de tetrahidrofurano. Después la temperatura de la mezcla de reacción se incrementa a 0°C, y se continúa agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano: acetato de etilo = 9:1) en una columna de alúmina neutra, por lo que se obtiene el compuesto del título (838 mg, 47%).
RMN-1H- (CDCI3) d: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.88-1.99 (1 H, m), 2.10-2.18 (1 H, m), 2.38-2.50 (4H, m), 2.55-2.64 (1 H, m), 4.16 (2H, c, J = 7.3 Hz), 5.77 (1 H, s amplio). EM(BAR) m/z: 303(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 164] (1 RS)-4-(4-piridil)-3-ciclohexencarboxilato de etilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 16, se obtiene el compuesto del título utilizando (1 RS)-4-trifluorometansulfoniloxi-3-ciclohexencarboxilato de etilo. RMN- H (CDCI3) d: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.91 (1 H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 2.40-2.57 (4H, m), 2.59-2.67 (1 H, m), 4.17 (2H, c, J = 7.3 Hz), 6.36 (1 H, s amplio), 7.26 (2H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz). EM(BAR) m/z: 232(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 165] 4-(3-piridil)benzoato de metilo Se disuelven en 100 mi de tetrahidrofurano 5.04 g de 4-bromobenzoato de metilo y 2.30 g de dietil-3-piridilborano (Chem. Pharm. Bull., 33, 4755(1985). Bajo una atmósfera de argón se agregan a la solución resultante 2.51 g de bromuro de tetrabutilamonio, 2.63 g de hidróxido de potasio, 1.8 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 1 mi de agua, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después de enfriar con hielo se agrega a la mezcla de reacción una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) en una columna de gel de sílice. Después se separa por destilación el solvente. Se agrega al residuo metanol y ácido clorhídrico etanólico 1 N. El solvente se separa por destilación nuevamente. Se agrega al residuo tetrahidrofurano. El precipitado que se forma de esta manera se recolecta por filtración y se seca, por lo que se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (1.76 g, 45%). RMN- H (DMSO-d6) d: 3.91 (3H, s), 8.0-8.1 (3H, m), 8.1-8.15 (2H, m), 8.75-8.85 (1 H, m), 8.85-8.95 (1 H, m), 9.25-9.3 (1 H, m). [Ejemplo de Referencia 166] Clorhidrato del ácido 4-(3-piridil)benzoico A temperatura ambiente se disuelven 1.76 g de 4-(3-pirid¡l)benzoato de metilo en un solvente mixto de 50 mi de ácido clorhídrico 1 N y 50 mi de dioxano. Después de calentar bajo reflujo durante 4 horas, se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agrega tetrahidrofurano para lavar el residuo por lo que se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (1.55 g, 93%). RMN- H (DMSO-de) d: 7.95-8.0 (3H, m), 8.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.65-8.75 (1H, m), 8.8-8.9 (1 H, m), 9.22 (1 H, d, J = 2.0 Hz). [Ejemplo de Referencia 167] Ácido (1RS)-4-(4-piridil)-3-ciclohexencarboxílico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 166, se obtiene el compuesto del título utilizando (1RS)-4-(4-piridil)-3-c¡clohexencarbox¡iato de etilo como materia prima. RMN-1H (DMSO-ds) d: 1.70-1.82 (1 H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.42-2.65 (5H, m), 6.99 (1 H, s amplio), 8.02 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.8 Hz). EM(BAR) m/z: 204(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 168] Ácido cis-, trans-4-(4-piridil)ciclohexanocarboxílico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 155, se obtiene el compuesto del título utilizando ácido ( RS)-4-(4-piridil)-3-ciclohexencarboxílico como materia prima. EM(BAR) m/z: 206(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 169] Ácido 4-(1-ter-butoxicarbonil-1 ,2,3,6-tetrah¡dropir¡din-4-il)benzoico Después de que se disuelven 3.59 g de 4-(1-ter-butoxicarbonil-4-trilfuorometansulfoniloxi-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (Synthesis, 993(1991 )) en 30 mi de 1 ,2-dimetoxietano, se agregan a la solución resultante 3.60 g de ácido 4-carboxifenilbórico, 138 g de cloruro de litio, 0.62 g de tetrakistrifenilfosfina paladio y una solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 16.3 mi). Bajo una atmósfera de argón gaseoso la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 2 horas. Se agrega a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 N seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida se purifica por cromatografía (diclorometano a d¡clorometano:metanol = 100:1) en una columna de gel de sílice. El producto purificado se pulveriza y se lava en un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (hexano:acetato de etilo = 5:1 ), por lo que se obtiene el compuesto del título (462 mg, 14%). RMN-1H (CDCI3) 6: 1.50 (9H, s), 2.56 (2H, s amplio), 3.66 (2H, m), 4.12 (2H, s amplio), 6.19 (1 H, s amplio), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z: 304(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 170] Ácido 4-(1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)benzoico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 155, se obtiene el compuesto del título utilizando ácido 4-(1-ter-butoxicarbonil-1 ,2,3,6-tetrahidrop¡r¡din-4-il)benzo¡co como materia prima. RMN-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 1.60-1.71 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.69-2.90 (3H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz).
EM(BAR) m/z: 306(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 171] Clorhidrato del ácido 4-(2-metil-4-piridil)benzoico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 99, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-bromo-metilpiridina como materia prima. RMN- H (DMSO-d6) d: 2.81 (3H, s), 8.10-8.16 (4H, m), 8.23 (1 H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.85 (1 H, d, J = 6.4 Hz). EM(BAR) m/z: 214(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 172] 2-(4-piridil)-5-pir¡midincarboxilato de etilo A temperatura ambiente, se disuelven 590 mg de etóxido de sodio en 50 mi de etanol anhidro. Se agregan a la solución resultante 1.31 g de clorhidrato de 4-amidinopiridina. Posteriormente se agrega a gotas una solución de 1.20 g de 2,2-diformilacetato de etilo en etanol anhidro (etanol:50 mi), la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 6 horas. Se agregan al residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida diclorometano y agua. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se concentra bajo presión reducida el residuo se cristaliza en etanol por lo que se obtiene el compuesto del título (279 mg, 15%) como cristales incoloros. RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.48 (2H, c, J = 7.3 Hz), 8.35 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.82 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.38 (2H, s). E (BAR) m/z: 230(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 173] ácido 2-(4-piridiI)-5- pirimidincarboxílico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título utilizando 2-(4-piridil)-5- pirimidincarboxilato de etilo como materia prima. RMN- H (DMSO-de) d: 8.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.82 (2H, d. J = 5.9 Hz), 9.38 (2H, s). EM(BAR) m/z: 201(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 174] 2-(furan-2-il)-5-(piridin-4-il)pirazina A temperatura ambiente, se suspenden 1.00 g de 2-cloro-5-(furan-2-il)p¡razina (N. sato, J. Heterociclic Chem., 19, 407(1982)) y 1.09 g de ácido (piridin-4-il)borón¡co en un solvente mixto de 50 mi de dimetoxietano y 50 mi de metanol. Se agregan sucesivamente a la suspensión resultante 640 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y 5.55 g de fluoruro de cesio, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 16 horas. Después de enfriar se concentra la mezcla de reacción. Se agregan al residuo para separar las capas de diclorometano y agua. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se trata con carbón activado. Después de filtración a través de Celite el filtrado se concentra a aproximadamente 5 mi. Se agregan 50 mi de éter de petróleo y se recolecta por filtración y se seca el polvo cristalino amanillo que precipita de esta manera, por lo que se obtiene el compuesto del título (716 mg, 58%). RMN-1H (CDCI3) d: 6.62 (1 H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (2H, d, J =6.4 Hz), 8.77 (2H, d, J = 6.4 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.5 Hz). EM(BAR) m/z: 224(M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 175] Ácido 5-(p¡ridin-4-il)piraz¡n-2-carboxílico A temperatura ambiente, se disuelven 700 mg de permanganato de potasio y una gota de cloruro de trioctilmetilamonio en un solvente mixto de 20 mi de agua y 20 mi de benceno. Se agregan en porciones 700 mg de 2-(furan-2-il)-5-(piridin-4-il)pirazina a la solución resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agrega etanol para disolver el exceso de permanganato de potasio. Se separa por destilación el solvente posteriormente. Se agregan 100 mi de agua al residuo que se obtiene de esta manera y la mezcla se filtra a través de Celite. El filtrado se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico 1 N. El solvente se separa por destilación hasta que se produce precipitación de cristales incoloros. Los cristales incoloros se recolectan por filtración y se secan, con lo que se obtiene el compuesto del título (491 mg, 79%). RMN-1H (DMSO-de con una gota de TFA) d: 8.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.04 (2H, d, J = 5.9 Hz), 9.37 (1H, s), 9.66 (1 H,s). EM(BAR) m/z: 202(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 176] Ácido 4-amidinobenzoico Se suspende en 250 mi de etanol 10 g de clorhidrato de ácido 4-cianobenzoico. Bajo enfriamiento con hielo, se introduce durante 4 horas ácido clorhídrico gaseoso. Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, se permite que la mezcla de reacción repose durante 18 horas mientras se sella herméticamente. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se suspende nuevamente en 250 mi de etanol. Bajo enfriamiento con hielo se introduce amoníaco gaseoso durante 4 horas para saturación. Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, se permite que la mezcla de reacción repose durante 3 días mientras se sella herméticamente. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida se acidifica con ácido clorhídrico diluido y después se concentra nuevamente, seguido por purificación por cromatografía adsorbente sintético ("Diaoion (marca comercial) HP-20", agua a 20% de acetonitrilo-agua). El producto purificado crudo obtenido de esta manera se disuelve en 20% de metanol-diclorometano. La solución resultante se purifica por cromatografía (20% de metanol-diclorometano) en una columna de gel de sílice. Se agrega ácido clorhídrico etanólico a la fracción para concentrarla. Se recolecta por filtración y se seca un polvo cristalino incoloro, por lo que se obtiene un producto purificado de manera cruda de 5.25 g de clorhidrato de 4-amidinobenzoato de etilo. Se disuelven 3.00 g de clorhidrato de 4-amidinobenzoato en 100 mi de ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El polvo cristalino incoloro que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava con una cantidad pequeña de tetrahidrofurano, por lo que se obtiene el compuesto del título (2.69 g, 94%). RMN-1H (DMSO-de) d: 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.21 (2H, s amplio), 9.49 (2H, s amplio), 13.50 (1H, s amplio). E (BAR) m/z: 165(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 177] 4-(4,5-dihidroimidazol-2-il)benzoato de etilo Después de que se suspende en 250 mi de etanol 5.00 clorhidrato de ácido 4-cianobenzoico y se burbujea ácido clorhídrico gaseoso en la mezcla de reacción durante 4 horas bajo enfriamiento con hielo, la temperatura se eleva a temperatura ambiente. Se permite que la mezcla de reacción repose durante 18 horas mientras se sella herméticamente. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se agrega dietiléter al residuo y se recolectan cristales incoloros por filtración y se secan, por lo que se obtiene clorhidrato de 4-[1-(etoxi)íminomet¡l]benzoato de etilo (5.80 g, 66%). Se disuelven en 30 mi de etanol 2.00 g de clorhidrato de 4-[1-(etoxi)¡minometil]benzoato de etilo. Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 0.52 mi de etilendiamina. Después se incrementa la temperatura a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche. El residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida se acidifica con ácido clorhídrico diluido y después se concentra nuevamente, seguido por purificación por cromatografía absorbente sintética ("Diaion (marca comercial) HP-20", agua a 50% acetonitrilo-agua). Se agrega ácido clorhídrico etanólico a la fracción para concentrarla. Se agrega tetrahidrofurano a un polvo cristalino incoloro precipitado de esta manera que se recolecta por filtración y se seca, por lo que se obtiene el compuesto del título (1.63 g, 19%). RMN- H (DMSO-d6) d: 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.02 (4H, s), 4.37 (2H, c, J = 7.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 11.08 (2H, s amplio). EM(BAR) m/z: 219(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 178] Clorhidrato del ácido 4-(4,5- dihidroimidazol-2-il)benzoico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 166, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-(4,5-dihidroimidazol-2-il)benzoato de etilo como materia prima. RMN-1H- (DMSO-de) d: 4.03 (4H, s), 8.15 (4H, s), 10.99 (2H, s amplio).
[Ejemplo de Referencia 179] 4-(4-Metilfenil)p¡ridina Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 99, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3) d: 2.42 (3H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.64 (2H, d, J = 5.9 Hz). [Ejemplo de Referencia 180] 2-amino-4-(4-met¡lfenil)piridina Bajo una atmósfera de argón, se disuelven en 10 mi de N,N-dimetilanilina 2.74 g de 4-(4-metilfenil)piridina. A temperatura ambiente, se agregan 1.40 g de amida de sodio. Después de agitar a 110°C durante 2 días la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua y se recolecta por filtración un polvo café que precipita de esta manera. El polvo se purifica adicionalmente por cromatografía (acetato de etilo:tolueno = 1 :1) en una columna de gel de sílice. La fracción que se obtiene de esta manera se concentra y se agrega hexano al concentrado. Se recolecta por filtración un polvo que precipita de esta manera y se seca, por lo que se obtiene el compuesto del título (1.40 g, 47%).
RMN-1H (CDCI3) d: 2.40 (3H, s), 4.45 (2H, s amplio), 6.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.4 Hz). EM(BAR) m/z: 185(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 181] 2-diacetilamino-4-(4- metilfenil)piridina Se disuelven 1.27 g de 2-amino-4-(4-metilfenil)piridina en 50 mi de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se agregan a gotas sucesivamente a la solución resultante 1.80 mi de ?,?-diisopropiletilamina y 735 µ? de cloruro de acetilo. Después se incrementa la temperatura hasta la temperatura ambiente y se agregan nuevamente 0.90 mi de N,N- diisopropiletilamina y 800 µ? de cloruro de acetilo, seguido por agitación durante 18 horas. Después de la adición de metanol, se agregan ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo al residuo que se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado después se concentra. El residuo se disuelve en metanol. Se recolectan por filtración y se secan cristales precipitados por la adición de agua por lo que se obtiene el compuesto del título (1.39 g, 75%)- RMN-1H (CDCI3) d: 2.33 (6H, s), 2.42 (3H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.53-7.59 (3H, m), 8.61 (1 H, d, J = 4.9 Hz). EM(BAR) m/z: 269( +H)+ [Ejemplo de Referencia 182] Ácido 4-(2-acetilaminopiridin-4-il)benzoico Se disuelven en 4 mi de agua 161 mg de sulfato de magnesio anhidro. Se suspenden en la solución resultante 108 mg de 2-diacetilamino-4-(4-metilfenil)pirid¡na. Se agregan 223 mg de permanganato de potasio, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después de que se separa por filtración el dióxido de manganeso se agregan al filtrado ácido clorhídrico diluido y diclorometano. La capa acuosa que se separa de esta manera se concentra a aproximadamente 20 mi. Los cristales que precipitan de este modo se recolectan por filtración y se secan, por lo que se obtiene el compuesto del título (64 mg, 62%).
RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.19 (3H, s), 7.58 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 11.23 (1 H, s amplio). EM(BAR) m/z: 257(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 183] 4-(2-aminopiridin-4-il)benzoato de metilo Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 117, se obtiene el compuesto del título utilizando ácido 4-(2-acetilaminopiridin-4-il)benzoico como materia prima. RMN-1H (CDCI3) d: 3.95 (3H, s), 4.53 (2H, s amplio), 6.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.4 Hz). EM(BAR) m/z 229(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 184] 4-[2-(N-ter-butoxicarbonilamino)piridin-4-il]benzoato de metilo Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 18, se obtiene el compuesto del título. RMN- H (DMSO-d6) d: 1.50 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.38 (1 H, dd, J = 5.4, 1.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 1.5Hz), 8.35 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 9.89 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 185] Ácido 4-[2-(N-ter-butoxicarbonilamino)piridin-4-il]benzoico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (DMSO-de) d: 1.49 (9H, s), 7.38 (1H, dd, J = 5.4, 1.0Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 9.93 (1 H, s amplio), 3.07 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 186] 4-(2-bromometilpirid¡n-4-¡l)benzoato de metilo Se disuelven 100 mg de clorhidrato de 4-(2-metilpirid¡n-4-il)benzoato de metilo en un solvente mixto de tetracloruro de carbono y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que se elimina por filtración el material insoluble, se agregan al filtrado 68 mg de ¡mida N-bromosuccínica y 6 mg de 2,2-azoisobutironitrilo. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después se concentra el solvente bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 4:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (41 mg, 35%). RMN.1H (CDCI3) d: 3.96 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 4.9 Hz). [Ejemplo de Referencia 187] 4-(2-cianomet¡lp¡ridin-4-¡l)benzoato de metilo Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 143, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3) d: 3.97 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.51 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.67 (1 H, d, J = 5.4 Hz). [Ejemplo de Referencia 188] Diclorhidrato de 4-[2-(2-aminoetil)p¡ridin-4-il]benzoato de metilo Se disuelven en 5 mi de metanol 190 mg de 4-(2-cianometilpiridin-4-il)benzoato de metilo, seguido por la adición de 190 mg de 0% de paladio en carbono y 5 gotas de ácido clorhídrico concentrado. A temperatura ambiente se realiza la reducción catalítica bajo presión normal durante 24 horas. Después de que se separa por filtración el catalizador, el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo y se recolectan por filtración y se secan cristales de color amarillo claro que precipitan de esta manera, por lo que se obtiene el compuesto del título (141 mg, 57%). RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.21-3.39 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.90-8.18 (8H, m), 8.76 (1 H, d, J = 5.4 Hz).
EM(BAR) m/z: 257(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 189] 4-[2-[2-(ter-butoxicarbonilamino)etil]piridin-4-il]benzoato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia, se obtiene el compuesto del título. RMN- H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 3.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.60 (2H, c, J = 6.4 Hz), 3.96 (3H,s), 5.14 (1 H, s amplio), 7.39 ( H, dd, J = 5.4 y 1.5 Hz), 7.41 (1 H, s amplio), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 5.4 Hz). EM(BAR) m/z: 357(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 190] Clorhidrato del ácido 4-[3-(aminometil)fen¡l]benzoico Mediante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 99, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (DMSO-dg) d: 4.11 (2H, s), 7.49-7.58 (2H, m), 7.76 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1 H, s amplío), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz). [Ejemplo de Referencia 191] Ácido 4-[3-[(ter-butoxicarbonilamino)metil]fenil]benzoico Boc Medíante una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 118, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.94 (1 H, s amplio), 7.28-7.37 (1 H, m), 7.44 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.68(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10-8.23 (2H, m).
[Ejemplo de Referencia 192] 2,5-dihidro-5-oxo-3-(p¡ridin-4-il)-1 ,2,4-triazin-6-carboxilato de etilo Se disuelven en 20 mi de etanol 1.48 g de 4-piridincarboxamidrazona. Se agregan a gotas a la solución resultante a temperatura ambiente 1.65 mi de cetomalonato de dietilo, seguido por agitación durante 13 horas. La mezcla de reacción después se calienta bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recolectan por filtración los cristales amarillos que precipitan de esta manera, por lo que se obtienen del compuesto del título (1.50 g, 56%). RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.36 (2H, c, J = 7.3 Hz), 7.98 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.86 (2H, d, J = 6.3Hz). EM(BAR) m/z: 247(M+Hf. [Ejemplo de Referencia 193] Ácido 2,5-dihidro-5-oxo-3-(piridin-4-il)- ,2,4-triazin-6-carboxílico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 119, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (DMSO-d6 (que contiene una cantidad pequeña de ácido trifluoroacético) d: 8.31 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.86 (2H, d, J = 6.4 Hz). EM(BAR) m/z: 218(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 194] 5-(piridin-4-il)tiazol Se suspenden 389 mg de clorhidrato de 4-bromopiridina en una solución acuosa 3M de carbonato de potasio. La suspensión resultante se extrae con dietiléter. La capa orgánica que se extrae de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de benceno. Se agregan a la solución resultante 496 mg de 5-trimetilestaniltiazol (Synthesis, 757(1986)) y 116 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Bajo una corriente de argón gaseoso, la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 293 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. RMN-1H (CDCI3) d: 7.47 (2H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 8.27 (1H, s,), 8.65 (2H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 8.89 (1H,s).
EM(BAR) m/z 163(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 195] 5-(piridin-4-il)tiazol-2-carboxilato de litio Se disuelven 290 mg de 5-(pirid¡n-4-il)tiazol en 20 mi de dietiléter. A -78°C se agrega a gotas a la solución resultante una solución en n-hexano de n-butil litio (1.54M, 1.20 mi) seguido por agitación durante 10 minutes. Después de que se ha aplicado co2 gaseoso en la mezcla de reacción a -78°C durante 15 minutos se incrementa la temperatura de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 409 mg del compuesto del título como un sólido espumoso café claro. RMN-? (DMSO-de) d: 7.66 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.59 (2H, d, J = 5.4 Hz). EM(FD)m/z: 2 3(M+Li+H)+. [Ejemplo de Referencia 96] 5-(piridin-2-il)t¡azol De una manera similar al Ejemplo de Referencia 94, se obtiene el compuesto del título.
RMN- H (CDCI3) d: 7.22 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 8.34 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 8.84 (1 H, s). EM(BAR) m/z 163( +H)+. [Ejemplo de Referencia 197] 5-(pirldin-2-ll)tlazol-2-carboxilato de De una manera similar al Ejemplo de Referencia 195, se sintetiza el compuesto del título. RMN- H (DMSO-d6) d: 7.31 (1 H, m), 7.85 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J = 4.4 Hz). [Ejemplo de Referencia 198] 5-hidrazino-3-(piridin-4-iI)-1 ,2,4-triazin-6-carboxilato de etilo A temperatura ambiente, se agregan de una sola vez a 3 mi de oxicloruro de fósforo 246 mi de 2,5-dihidro-5-oxo-3-(p¡ridin-4-il)-1 ,2,4-triaz¡n-6-carboxilato de etilo. Después de agitar durante 5 minutes, se incrementa la temperatura de la mezcla de reacción a 90°C y se realiza agitación durante 6 horas. Después de completar la reacción, el solvente se separa por destilación. Se agregan sucesivamente al residuo para separar las capas agua con hielo, una solución acuosa de bicarbonato de sodio y dietiléter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se separa por filtración. Se agregan al filtrado 50 mi de dioxano y la mezcla se enfría a 0°C. Se agregan 146 µ? de monohidrato de hidrazina y la mezcla se agita durante 1 minute. Se separa por destilación el solvente. Se agrega agua al residuo. Un polvo amarillo claro que se precipita de esta manera se recolecta por filtración y se seca, por lo que se obtienen 52 mg del compuesto del título. RMN- H (D SO-de) 5: 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.41 (2H, c, J = 7.3 Hz), 5.32 (2H, amplio), 8.35 (2H, s amplio), 8.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 9.61 (1 H, amplio). • EM(BAR) m/z: 261 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 199] 3-(piridin-4-il)-1 ,2,4-tr¡az¡n-6-carboxilato de etilo Se suspenden en 5 mi de etanol 50 mg de 5-hidrazino-3-(pir¡d¡n- 4-¡l)-1 ,2,4-triazin-6-carboxilato de etilo. Se agregan a la suspensión resultante 98 mg de óxido de mercurio (II) seguido por calentamiento bajo reflujo durante 9 horas. Después de completar la reacción, se separa el material insoluble por filtración a través de Celite. El filtrado se concentra y el residuo se separa en capas por adición de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentra por lo que se obtiene un producto purificado de manera cruda del compuesto del título (23 mg, polvo amarillo claro). RMN-1H (CDCI3) d: 1.52 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, c, J = 7.3 Hz), 8.45 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.4 Hz), 9.33 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 231 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 200] 2-(N-ter-butoxicarbonilaminometil)-6-metoxicarbonilnaftaleno Se suspenden 2.00 g de 2,6-naftalendicarboxilato de dimetilo en un solvente mixto de 40 mi de tetrahidrofurano y 8 mi de metanol. Bajo enfriamiento con hielo se agregan 0.98 g de borohidruro de sodio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 21 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción. Después de concentración bajo presión reducida se agregan al concentrado acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se obtiene el residuo por separación por destilación del solvente bajo presión reducida la cual provoca que se adsorban 13 g de gel de sílice y después se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo= 3:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen cristales incoloros (1.23 g, 70%). Después de mesilación de una manera similar al Ejemplo de Referencia 33, se obtiene el compuesto del título de una manera similar al Ejemplo de Referencia 314. RMN-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 3.98 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.99 (1 H, amplio), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 201] 5-bencimidazolcarboxilato de metilo Bajo enfriamiento con hielo, se agregan a gotas 2.30 mi de cloruro de tionilo a 50 mi de metanol. Se agregan 5.00 g de ácido 5-bencimidazolcarboxílico y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 5 horas. El residuo se obtiene por separación por destilación del solvente bajo presión reducida y se pulveriza en éter y se recolecta por filtración por lo que se obtienen cristales incoloros (6.36 g, 97%). RMN- H (DMSO-de) d: 3.93 (3H, s), 7.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1 H, d, = 8.8 Hz), 8.40 (1 H, s), 9.66 (1 H,s). [Ejemplo de Referencia 202] N-trifen i I metíl-5-bencimidazolcarboxilato de metilo Se suspenden en 15 mi de diclorometano 1.00 g de clorhidrato de 5-bencimidazolcarboxilato de metilo. Se agregan 1.50 mi de trietilamina y 1.50 g de cloruro de trifenil metilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1), en una columna de gel de sílice por lo que se obtiene el compuesto del título (2.10 g, cantidad cuantitativa.) como un sólido amarillo. RMN-1H (CDCI3) d: 3.75 (2H, s), 3.89 (1 H, s), 6.49 (1/3H, d, J = 8.8 Hz), 7.1-7.4 (16H, m), 7.61 (1/3H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.78 (2/3H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (2/3H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.96 (1/3H, s), 8.02 (2/3H, s). EM(BAR) m/z: 419(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 203] Ácido 3-(5-ter-butoxicarboníl- 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-¡l)propiónico Bajo enfriamiento con hielo, se agrega hidruro de sodio (aproximadamente 60% en aceite, 126 mg) a 10 mi de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 5 minutos se agregan a gotas 0.42 mi de dietilfosfonoacetato de etilo. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutes. A la mezcla se le agrega a gotas una solución en tetrahidrofurano (tetrahidrofurano: 10 mi) de 360 mg de 5-ter-butoxicarbonii-2-formil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (W094/21599) y se agita durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se agrega acetato de etilo, se lava con agua y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 5:1) en una columna de gel de sílice para obtener un aceite amarillo (515 mg, cantidad cuantitativa.) Se disuelve en 40 mi de metanol el aceite resultante (1.38 g, 4.09 mmoles). Se agregan 0.20 g de 10% de paladio en carbono para realizar reducción catalítica durante 1 hora bajo presión normal. Después el catalizador se separa por filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen un aceite amarillo claro (1.41 g, cantidad cuantitativa). A la solución agitada del aceite resultante (1.38 g, 4.07 mmoles) que se ha disuelto en 15 nil de tetrahidrofurano se agregan 10 mi de etanol y se agregan 8 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 30 minutes. Se agregan a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica separada de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtiene el compuesto del título (1.28 g, cantidad cuantitativa) como un aceite incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, s amplio), 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.51 (1H, s). EM(FD)m/z: 311M+. [Ejemplo de Referencia 204] Ácido (E)-3-(5-ter-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]pirid¡na-2-il)acrílico boc Se obtiene el compuesto del título al llevar a cabo hidrólisis sin llevar a cabo reducción catalítica en una reacción similar a la del Ejemplo de Referencia 203. RMN-1H (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.85 (2H, s amplio), 3.73 (2H, s amplio), 4.47 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.98 (1H,s), 7.77 (1 H, d, J = 15.4 Hz). EM(FD)m/z: 309M+. [Ejemplo de Referencia 205] 3-(5-ter-butoxicarbon¡l-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]p¡ridina-2-il)propanal Se disuelve en 100 mi de diclorometano 1.68 g de 3-(5-ter-butoxicarbonil^.S.e.Z-tetrahidrotienop^-cjpiridin^-i propionato de etilo que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 203. Después de agitar a -78°C durante 10 minutos se agregan lentamente a gotas haluro de diisobutilaluminio (una solución en hexano 0.98M, 7.50 mi). Después de agitar durante 10 minutos a -78°C, se agregan 50 mi de metanol y la temperatura de la mezcla resultante se incrementa hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por filtración a través de Celite. Se separa del filtrado una capa orgánica, se lava con solución salina y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación. El residuo se purifica por cromatografía (hexanoracetato de etilo = 5:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (935 mg, 55%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 2.76 (2H, s amplio), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.69 (2H, s amplio), 4.39 (2H, s), 6.49 (1H, s), 9.81 (1 H, s). EM(FD)m/z: 295M+. [Ejemplo de Referencia 206] 6-metoxi-3,4-dihidro¡soquinolina A una solución agitada de 75.0 g de 3-metoxifenetilamina en 100 mi de tetrahidrofurano se agregan 60 mi de ácido fórmico y 108 mi de anhídrido acético bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 200 mi de benceno, se agrega a gotas 140 mi de oxicloruro de fósforo bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a 70°C durante 15 minutos se agrega hielo y después ácido clorhídrico 2N. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Se separa una capa acuosa y después se neutraliza con carbonato de potasio. Después de extracción con diclorometano el extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (diclorometano respecto a diclorometanormetanol = 100:1), para proporcionar el compuesto del título (13.5 g, 17%). RMN- H (CDCI3) d: 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 162(M+H)+. é [Ejemplo de Referencia 207] 6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se disuelven 10.4 g de 6-metoxi-3,4-dihidro¡soquinol¡na en 100 mi de metanol. Después de la adición de 10 mi de agua se agregan 6.10 g de borohidruro de sodio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutes. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano. Después de lavar con agua la capa orgánica que se separa de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (diclorometano respecto a diclorometanormetanol = 100:15) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (7.95 g, 76%). RMN-1H (CDCI3) 8: 2.79 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.12 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.76 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.62 ( H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz). EM(BAR) m/z: 164(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 208] Clorhidrato de 6-hidrox¡-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se disuelven en 20 mi de sulfuro de dimetilo 7.75 g de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Bajo enfriamiento con hielo se agregan 19.0 g de cloruro de aluminio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregan diclorometano y ácido clorhídrico diluido. La capa acuosa se separa de esta manera y se vuelve débilmente alcalina con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en clorhidrato saturado en 100 mi de etanol y se concentra bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo al residuo y se concentra bajo presión reducida y el precipitado se recolecta por filtración por lo que se obtiene el compuesto del título (7.91 g, 90%). RMN-1H (DMSO-de) d: 3.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.43 (2H, m), 4.25 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.71 (3H, s amplio). EM(BAR) m/z: 150(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 209] 2-ter-butoxicarbonil-6-h¡drox¡-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina boc A una solución agitada de 7.87 g de clorhidrato de 6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en 100 mi de metanol se agregan 4.67 mi de trietilamina y se agregan 13.95 g de dicarbonato de diterbutilo y la mezcla resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agrega acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico 1N y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 10:1 a 3:1), por lo que se obtiene el compuesto del título (9.96 g, 94%). RMN-1H (CDCl3) d: 1.49 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.48 (2H, s), 6.25 (1 H, s amplio), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1 H, s amplio), 6.93 (1 H, d, J = 7.8 Hz). [Ejemplo de Referencia 210] 2-ter-butoxicarbonil-6-trifluorometansulfoniloxi-1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinolina Se disuelven 9.96 g de 2-ter-butoxicarbonil-6-hidroxi-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina en 100 mi de piridina. Se agregan a gotas 8. 0 mi de anhídrido trifluorosulfónico bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutes. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 10:1 hasta 6:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título (13.47 g, 88%) como un sólido incoloro. RMN- H (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.87 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.59 (2H, s), 7.06 (1 H, s amplio), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.3 Hz). [Ejemplo de Referencia 21 1] 2-ter-butoxicarbonil-6-metoxicarbonil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se disuelven 1.34 g de 2-ter-butoxicarbonil-6-trifluorometansulfon¡loxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en 50 mi de metanol. Se agregan 0.73 mi de trietilamina, 40 mg de acetato de paladio (II) y 145 mg de 1 ,3-(difenilfosfino)propano. Bajo una corriente de CO gaseosos, la mezcla resultante se agita durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 15:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene del compuesto del título (665 mg, 65%).
RMN-1H (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 2.88 (2H, m), 3.66 (2H, s amplio), 3.91 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.17 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J = 7.8 Hz). [Ejemplo de Referencia 212] 1-(3-furil)-2-nitroetileno Se agregan 6.37 g de nitrometano a una solución de 10.0 g de 3-furaldehído en 200 mi de etanol a temperatura ambiente. A 0°C, se agregan a gotas 11.0 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10N, seguido por agitación durante una hora. La mezcla de reacción resultante se vierte en 500 mi de una solución acuosa 15% de ácido clorhídrico. El precipitado que se forma de esta manera se recolecta por filtración y después se seca, por lo que se obtienen 8.01 g del compuesto del título como un polvo blanco amarillento. R N-1H (CDCI3) 5: 6.57 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 7.52 (1 H, s amplio), 7.83 (1 H, s amplio), 7.94 (1 H, d, J = 13.4 Hz). [Ejemplo de Referencia 213] 2-(terbutoxicarbonilamino)-1- (furil)etano H Se suspenden 2.20 g de hidruro de litio y aluminio en 170 mi de tetrahidrofurano. Se agrega a gotas a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de 8.00 g de 1 ,3-furil-2-nitroetileno en 80 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante 30 minutes. La mezcla de reacción se enfría a 0°C. Después de la adición a gotas de 50 mi de acetato de etilo se agregan a gotas 10 mi de agua. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos mientras se incrementa la temperatura de manera gradual. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite mientras se utiliza acetato de etilo. Después de la concentración del filtrado, el residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en 200 mi de cloruro de metileno. A la mezcla se le agregan 12.6 g de dicarbonato de diterbutilo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (400 g de gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 15:1 ? 8:1), por lo que se obtienen 4.30 g del compuesto del título como un aceite transparente amarillo claro. RMN- H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 4.57 (1 H, s amplio), 6.29 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.37 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 214] 6-(terbutoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridina Se agregan 625 mg de paraformaldehído y 49.5 mg de ácido p-toluensulfónico a una solución de 2.20 g de 2-(terbutoxicarbonilamlno)-1-(3-furil)etano en 300 mi de tolueno. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 2 horas mientras se deshidrata utilizando una trampa Dean Stark. Después, la mezcla de reacción se permite que se enfríe hasta la temperatura ambiente, se agregan para separar las capas 200 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 200 mi de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 100 mi de solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, hexano:acetato de etilo= 15:1 ? 10:1 ), por lo que se obtienen 1.04 g del compuesto del título como un sólido blanco. IR(KBr)cm'1: 3145, 3005, 2976, 2925, 2862, 1695, 1448, 1419, 1365, 1279, 1228, 1165, 1124, 912, 895, 758. RMN-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 2.52 (2H, s amplio), 3.63 (2H, s amplio), 4.44 (2H, s), 6.25 (1 H, s), 7.29 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 224[(M+H)+], 168[(M+H-isobuteno(56))+]. [Ejemplo de Referencia 215] 6-metil-4,5,6,7-tetrahldrofuro[2,3-cjpiridina Se agregan 30 mi de una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol a 1 .05 g de 6-(terbutoxicarbon¡l)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridina a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra posteriormente. El residuo que se obtiene de esta manera se suspende en 20 mi de cloruro de metileno. Se agregan a la suspensión resultante a temperatura ambiente 20 mi de metanol, 1.31 mi de trietilamina, 810 µ? de ácido acético, formaldehído (una solución acuosa 37%, 610 µ?) y 1.51 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita durante 1 hora. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 20 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 * 10 mi). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentran bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice, cloruro de metileno:acetona= 1 :1 ?· 1 :2 - cloruro de metileno:metanol = 10:1 ), por lo que se obtienen 434 mg del compuesto del título como un aceite transparente incoloro. RMN- H (CDCI3) d: 2.48 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.48 (2H, s), 6.23 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 216] 3-aminoacrilaldehído Se agrega níquel Raney ("R-100", producto de Nikko Kagaku) a una solución de 5.00 g de isoxazol en 100 mi de metanoi a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (3.05-2.65 kg/cm2). La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra. El residuo que se obtiene de esta manera se vuelve a precipitar mediante la utilización de un solvente de cloroformo-hexano por lo que se obtiene el compuesto del título (4.91 g, 69.1 mmoles, 95%) como un sólido amarillo. RMN- H (CDCI3) d: 4.60-5.20 (2H, amplio), 5.45 (1 H, dd, J = 12.7, 8.3 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 9.18 (1 H, d, J = 8.3 Hz). RMN-1H (CD3OD) d: 5.55 (1H, dd, J = 12.2, 9.3Hz), 7.59 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 9.3 Hz). [Ejemplo de Referencia 217] 6-(ter-butoxicarbonil)-5, 6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina Se agregan 1.50 mi de trietilamina y 30.0 mg de acetato de piridinio a 3.80 g de 1-bencil-4-piperidona y 2.10 g de 3-aminoacrilaldehído. La mezcla resultante se agita bajo calentamiento a 120°C. A las 24 horas después se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y una sustancia de color caramelo café obtenida de esta manera se disuelve en una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. La solución resultante se extrae con cloroformo (2 ? 50 mi). Se agregan a la capa acuosa 50 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido por extracción con cloroformo (3 * 60 mi). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se destila (0.90 mmHg, 145-150°C), por lo que se obtiene como un aceite transparente amarillo claro una mezcla aproximadamente 3:2 (1.98 g) de 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina y 1-bencil-4-piperidona. La mezcla resultante se disuelve en 25 mi de ácido acético. Se agregan a la solución resultante 500 mg de 10% de paladio-carbono y la mezcla se agita vigorosamente a 50-60°C bajo una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 átomo). Dos horas después, se permite que la mezcla de reacción se enfríe y se filtra. El filtrado se concentra, por lo que se obtiene un residuo que contiene 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftirid¡na como un aceite transparente incoloro. El residuo resultante se disuelve en 20 mi de tolueno. Se agregan a temperatura ambiente 30 mi de una solución acuosa 40% de hidróxido de sodio y dicarbonato de diterbutilo (3.20 g, 14.7 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos se agregan 30 mi de agua y 20 mi de tolueno a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa acuosa se extrae con 30 mi de tolueno. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 50 mi de solución salina saturada y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo = 5:1 ? 3:1 ), por lo que se obtienen 981 mg del compuesto del título como un aceite transparente incoloro. RMN-1H (CDCIs) d: 1.50 (9H, s), 3.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.76 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.59 (2H, s), 7.13 (1 H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 4.9Hz). EM(BAR) m/z: 235[(M+H)+], 179[(M+H)+-isobuteno(56)]. [Ejemplo de Referencia 218] 6-(ter-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftilidin-1 -óxido Se agregan 3.80 g de ácido metacloroperbenzoico a una solución de 1.72 g de 6-(ter-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftiridina en 40 mi de cloruro de metileno, a 0°C. La mezcla resultante después se agita. 30 minutos después se agregan a la mezcla de reacción 1.62 mi de sulfuro de dimetilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas 150 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 30 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 * 30 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, cloruro de metileno:metanol = 20:1 ? 10:1 ), por lo que se obtiene el compuesto del título (1.80 g, 7.19 mmoles, 98%) como un aceite transparente incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 3.05 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.59 (2H, s), 7.04 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 5.9 Hz). [Ejemplo de Referencia 219] 6-(ter-butoxicarbonil)-2-ciano-S.e .S- etrahidro-l .e-naftiridina Se agregan 610 µ? de cianuro de trimetilsililo a una solución de 760 mg de 6-(ter-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftilidin-1-0xido en 15 mi de cloruro de metileno, a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos se agregan 420 µ? de cloruro de ?,?-dimetilcarbamilo y la mezcla resultante se agita durante 41 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 30 mi de cloroformo. La capa acuosa se extrae con 30 mi de cloroformo. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice , cloruro de metileno: acetato de etilo = 6:1 ? 2:1 ), por lo que se obtienen 697 mg del compuesto del título como un sólido blanco. El sólido blanco recristaliza a partir de un solvente de hexano-cloruro de metileno para proporcionar cristales de agujas incoloras. RMN- H (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 3.05 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.67 (2H, s), 7.54 (2H, s). EM(BAR) m/z: 260[(M+H)+], 204[(M+H)+-isobuteno(56)]. [Ejemplo de Referencia 220] 6-(ter-butoxicarbonil)-2-metoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,6-naftir¡dina Se agregan 40 mi de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 1.25 g de 6-(ter-butoxicarbon¡l)-2-ciano-5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,6-naftiridina en 40 mi de metanol, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 3 horas a 100°C. Después, se permite que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente, se vierte gradualmente en una mezcla agitada de 150 mi de tetrahidrofurano y 250 mi de una solución acuosa de 40 g de carbonato de sodio. Después se agrega dicarbonato de diterbutilo (1.58 g, 7.23 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutes, se agregan 200 mi de agua a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa acuosa se extrae con 100 mi de acetato de etilo Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, cloruro de metileno:acetato de etilo = 3:1 ? 1 :1 ), por lo que se obtienen 955 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 3.12 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.00 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 8.1 Hz). [Ejemplo de Referencia 221] 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(terbutildifenilsiloxi)propanol Se agregan 6.43 g de imidazol a una solución de 13.8 g de N-terbutoxicarbonil-L-serina de metilo en 140 mi de ?,?-dimetilformamida, a temperatura ambiente. A 0°C, se agregan 19.7 mi de cloruro de terbutildifenilsililo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 39 horas. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 200 mi de acetato de etilo y 600 mi de agua. La capa acuosa se extrae con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 100 mi de solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentran bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en 100 mi de tetrahidrofurano y 100 mi de metanol sin purificación seguido por la adición de 7.20 g de borohidruro de sodio en porciones a 0°C. Después de agitar durante 2 horas a 0°C y después durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 00 mi de acetato de etilo, 300 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 300 mi de agua. La capa acuosa se extrae con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (500 g de gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 10:1 ? 1 :1), por lo que se obtienen 24.9 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN-1H- (CDCI3) d: 1.07 (9H, s), 1.44 (9H, s), 2.39 (1 H, s amplio), 3.63-3.85 (5H, m), 5.07 (1H, s amplio), 7.35-7.48 (6H, m), 7.60-7.67 (4H, m). [Ejemplo de Referencia 222] 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(terbutildifenilsiloxi)propanal Se agregan 3.60 g de peryodinano de Dess-Martin a una solución de 3.03 g de 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(terbutildifenilsiloxi)propanol en 100 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 30 minutes. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 50 mi de una solución acuosa 10% de sulfito de sodio. La capa acuosa se extrae con 50 mi de dietiléter. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (150 g de gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 4:1 -> 3:1 ), por lo que se obtienen 2.97 g del compuesto del título como un aceite transparente incoloro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.03 (9H, s), 1.46 (9H, s), 3.93 (1 H, dd, J = 3.9, 10.3 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 2.9, 10.3 Hz), 4.27-4.35 (1 H, m), 5.33-5.43 (1 H, m), 7.32-7.48 (6H, m), 7.55-7.63 (4H, m), 9.66 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 223] 1 ,5-bis(ter-butoxicarbonil)-2-(terbutildifenils¡loxi)met¡l-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina boc Se agrega una solución de 2.77 g de N-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidona en 10 mi de tetrahidrofurano a -78°C, a una mezcla de reacción que se obtiene al agregar n-butil litio (una solución en hexano 1.66N, 9.20 mi) a una solución de 2.35 mi de düsopropilamina en 40 mi de tetrahidrofurano, a 0°C, y se agita la mezcla resultante durante 30 minutes. La mezcla resultante se agita durante 1.5 horas. Se agrega a gotas a la mezcla de reacción una solución de 2.97 g de 2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-(terbutildifenilsiloxi)propanal en 10 mi de tetrahidrofurano, la cual ha sido enfriada a -78°C. La mezcla resultante se agita durante 13 horas mientras se calienta gradualmente. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 150 mi de agua y 350 mi de dietiléter. La capa acuosa se extrae con 100 mi dietiléter. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 100 mi de agua y solución salina saturada (3 * 100 mi), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se disuelve en 20 mi de cloruro de metileno. Se agrega a gotas ácido clorhídrico concentrado para ajustar la solución resultante a pH 5, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregan a gotas ácido clorhídrico concentrado adicional para ajustar la mezcla de reacción a pH 4. Después de agitar durante 1 hora se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 20 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con dietiléter (2 * 50 mi). Las capas orgánicas se combinan, se lava con 50 mi de solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice ( 150 g de gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 8:1 ? 4:1), por lo que se obtienen 2.20 g del compuesto del título como una sustancia de color caramelo transparente incolora.
R N-1H (CDCI3) d: 1.08 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.49 (9H, s), 2.89 (2H, s amplio), 3.64 (2H, s amplio), 4.32 (2H, s), 4.85 (2H, s amplio), 6.12 (1 H, s), 7.30-7.48 (6H, m), 7.60-7.75 (4H, m). EM(BAR/m-NBA/NaCI)m/z: 613[( +Na)+]. [Ejemplo de Referencia 224] 1 ,5-bis(ter-butoxicarbonil)-2-hidroximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina boc Se agregan 5.0 mi de una mezcla de fluoruro de hidrógeno-piridina, a 0°C, a una solución de 2.10 g de 1 ,5-bis(ter-butoxicarbonil)-2-(terbutildifenilsiloxiJmetil^.S.ey-tetrahidro-I H-pirrolofS^-cJpiridina en 20 mi de piridina, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción después se vierte en una mezcla agitada de 50 mi de acetato de etilo y 300 mi de agua con hielo, y se separa en capas. La capa acuosa se extrae con 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (150 g de gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 3:1 ), por lo que se obtienen 882 mg del compuesto del título como una sustancia caramelo transparente incolora.
RMN-1H (CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 1.60 (9H, s), 2.85 (2H, s amplio), 3.45-3.70 (1 H, amplio), 3.64 (2H, s amplio), 4.29 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.01 (1 H, s). EM(BAR/m-NBA/NaCI)m/z: 375[(M+Na)+]. [Ejemplo de Referencia 225] 1 ,5-bis(ter-butoxicarbonil)-2-formil- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina boc Se agregan 34.0 mg de peryodinano de Dess-Martin a una solución de 14.0 mg de 1 , 5-bis(ter-butoxicarbonil)-2-hidroximetiI-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]pir¡dina en 2.0 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 10 mi de acetato de etilo, 0 mi de una solución acuosa 10% de tiosulfato de sodio y 10 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con 10 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en capa delgada preparativa en gel de sílice (hexanoracetato de etilo = 2:1 ), por lo que se obtienen 9.8 mg del compuesto del título como una sustancia caramelo transparente incolora.
R N-1H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.96 (2H, t amplio, J = 5.4 Hz), 3.68 (2H, t amplio, J = 5.4 Hz), 4.37 (2H, s), 6.97 (1 H, s), 10.14 (1 H, s amplio). E (BAR/m-NBA)m/z: 351 [(M+H)+], 295[(M+H-isobuteno(56))+], 239[( +H-2xisobuteno(56))+]. [Ejemplo de Referencia 226] tiazolo[4,5-c]piridino-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 41. RMN- H (DMSO-d6) d: 8.07 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 9.22 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 227] 5-¡sopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina De una manera similar al Ejemplo de Referencia 42, se obtiene el compuesto del título. RMN- H (CDCI3) d: 1.16 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.80-2.92 (4H, m), 2.95-3.03 (1 H, m), 3.83 (2H, t, J = 2.0 Hz), 8.60 (1 H, s).
E (BAR) m/z: 183(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 228] 5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 227. RMN-1H (DMSO-de) d: 2.64 (2H, s amplio), 2.80 (2H, s amplio), 3.44 (2H, s amplio). EM(BAR) m/z: 227(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 229] 1-benzoil-3-bromo-2-metil-4-piperidona Se suspenden 197 mg de cianuro de cobre en 50 mi de dietiléter. A -78°C se agrega a gotas a la suspensión resultante una solución de metil-litio en dietiléter (1.10 mol, 4.0 mi). La temperatura de la mezcla resultante se incrementa a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos y después se enfría a -78°C nuevamente. Se agrega a gotas a la mezcla de reacción a -78°C 5 mi de una solución de 400 mg de N-benzoilazaciclohex-2- en-4-ona (Can. J. Chem., 3136-3140(1981 )) en 5 mi de dietiléter, seguido por agitación durante 30 minutos. Después de la adición a gotas de cloruro de trimetilsililo (0.53 mi, 4.20 mmoles), se incrementa la temperatura de la mezcla hasta la temperatura ambiente. Después de la adición de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica que se extrae de esta manera se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación. El residuo se disuelve en 0 mi de acetona. Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 135 mg de acetato de sodio, 2 mi de agua y 292 mg de ¡mida N-bromosuccínica y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después se agrega a la mezcla de reacción 0 mi de una solución acuosa 2M de tiosulfato de sodio y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos, se agrega acetato de etilo. La capa orgánica que se extrae de esta manera se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación. El residuo se purifica por cromatografía (acetato de etilo:hexano = 1 :3) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 240 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN-1H (CDCI3) d: 1.39 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20-2.40 (1 H, m), 2.65 (1 H, s amplio), 3.18-3.58 (2H, m), 4.01 (1 H, s amplio), 4.15-4.62 (1/2H, m), 4.80-5.28 (1/2H, m), 7.40-7.55 (5H, m). EM(BAR) m/z: 296(M+,Br79), 298(M+,Br81).
[Ejemplo de Referencia 230] 5-benzoil-4-metiI-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina Se disuelven en 20 mi de butanol 240 mg de 1-benzoil-3-bromo-2-metil-4-piperidona. Se agregan 160 mg de tioformamida y la mezcla resultante se agita a 100°C durante 2.5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite. El filtrado se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (acetato de etilo:hexano = 1 :2) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 56 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. RMN-1H (CDCI3)8: 1.39 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.88-3.10 (2H, m), 3.41 (1 H, s amplio), 3.94 (1 H, s amplio), 5.97 (1 H, s amplio), 7.38-7.48 (5H, m), 8.70 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 259(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 231] 5-ter-butoxicarbonil-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina Se agregan a 70 mi de butanol hidruro de sodio (60% en aceite, 270 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Se agregan 5 mi de una solución en butanol a 240 mg de 5-benzoiI-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pirid¡na. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 4 días. Se agregan a la mezcla de reacción 5 mi de agua, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 30 minutes. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se agregan 883 mg de dicarbonato de diterbutilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 10 mi de ácido clorhídrico 3N y acetato de etilo. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente se separa por destilación, el residuo se purifica por cromatografía (acetato de etilo:hexano = 1 :4) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 168 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN- H (CDCI3) 5: 1.46 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.85-2.92 (2H, m), 3.10 (1 H, m), 4.27-4.50 (1 H, m), 5.23-5.52 (1H, m), 8.65 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 255(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 232] 5-ter-butoxicarbonil-4-metil-4, 5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (DMSO-de) d: 1.38-1.40 (3H, m), 1.43 (9H, s), 2.60-2.82 (2H, m), 3.11 (1 H, s amplio), 4.15 (1 H, s amplio), 5.10-5.32 (1 H, m). EM(BAR) m/z: 298M+. [Ejemplo de Referencia 233] 6-(ter-butoxicarbonil)-2-metiltio- 5,6,7, 8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirimidina Se agregan 18.6 mi de ?,?-dimetilformamida dimetilacetal a una solución de 9.30 g de 1-(ter-butoxicarbonil)-4-piperidona en 40 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 3 días. Después, se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. A una solución en 120 mi de etanol del residuo obtenido de esta manera se agregan 19.5 g de sulfato de metilisotiourea y 13.2 g de etóxido de sodio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 5 horas. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe, se agregan 700 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa acuosa se extrae con 200 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con 200 mi de solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetona= 20:1 ? 15:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 1.82 g del compuesto del título como una sustancia caramelo transparente incolora. RMN-1H (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.56 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.52 (2H, s), 8.27 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 282(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 234] 6-(ter-butoxicarbonil)-2-metilsulfonil-S.S.Z.S-tetrahidropirido^.S-djpirimidina boa Se agregan 3.37 g de ácido metacloroperbenzoico a una solución de 2.20 g de 6-(ter-butoxicarbonil)-2-met¡ltio-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirimid¡na en 80 mi de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de una solución acuosa 10% de tiosulfato de sodio y 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 ? 50 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetona= 20:1 ? 10:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 2.34 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN-? (CDCI3) d: 1 .50 (9H, s), 3.10 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.34 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.71 (2H, s), 8.63 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 314(M+H)+ [Ejemplo de Referencia 235] 6-(ter-butoxicarbonil)-2-5,6,7,8-teírah¡drociano[4,3-d]pirim¡dina Se agregan 425 mg de cianuro de tetrabutilamonio a una solución de 330 mg de 6-(ter-butoxicarbonil)-2-metilsulfonil-5,6,7,8-tetrahidropir'ido[4,3-d]pirim¡dina en 10 mi de cloruro de metileno, a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetona= 20:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 261 mg del compuesto del título como una espuma amarillo claro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 3.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.68 (2H, s),8.55 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 261 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 236] 6-(ter-butoxicarbonil)-2-metoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pi midina Se agregan 5.0 mi de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 814 mg de 6-(ter-butoxicarbonil)-2-ciano-5, 6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina en 10 mi de metanol, a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a 100°C durante 1 hora. Después de permitir que la mezcla de reacción se enfríe, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se disuelve en 15 mi de cloruro de metileno. Se agregan a la solución resultante a temperatura ambiente 2.20 mi de trietilamina y 1.03 g de dicarbonato de diterbutilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:acetona= 6:1 ? 3:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 619 mg del compuesto del título como una sustancia caramelo amarillo claro. RMN-1H (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 3.10 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.06 (3H, s), 4.71 (2H, s), 8.65 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 294(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 237] 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridina-2-carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título utilizando el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 215. RMN- H (DMSO-d6) d: 2.30-2.60 (4H, m), 2.35 (3H, s), 3.34 (2H, s), 6.50 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 238] 2-ter-butoxicarbonilisoindolin-5-carboxilato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 209, se obtiene el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3) d: 1.52 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.65-4.72 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.29 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (0.5H, s), 7.96 (1 H, s), 7.98 (0.5H, s). EM(BAR) m/z: 278(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 239] 2-amino-6,6-etilendioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol En un xx\&\x2z de tipo berenjena (de fondo redondo) de 200 mi se cargan 7.80 g de 4-ciclohexanodiona etileno cetal y se disuelven en 20 mi de ciclohexano. Se agregan 4.35 mi de pirrolidlna y 48.0 mg de monohidrato de p-toluensulfonato. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo mientras se atrapa agua en una trampa Dean-Stark. Después de 70 minutos la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se decanta el solvente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se disuelve en 15 mi de metanol (15 mi). Se agregan 1.60 g de polvo de azufre a la solución resultante con precaución, de manera que no provoca un incremento de temperatura, mediante la utilización de un baño maría. A los 15 minutos después se agregan a gotas a la mezcla resultante durante 20 minutos una solución de 2.10 g de cianamida en 10 mi de metanol. A las 14 horas después el residuo se obtiene por separación por destilación de un solvente bajo presión reducida y se somete a cromatografía en gel de sílice (300 g de gel de sílice, cloruro de metileno:metanol = 100:5 ? 10:1), por lo que se obtienen 8.89 g del compuesto del título como un sólido verde oscuro. RMN-? (CDCI3) d: 1.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.81 (2H, s), 4.02 (4H, s), 4.77 (2H, s amplio). EM(BAR) m z: 213( +H)+. [Ejemplo de Referencia 240] 2-cloro-6,6-et¡lendiox¡-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol En un matraz de tipo de berenjena (de fondo redondo) de 100 mi se cargan 760 mg de cloruro de cobre (II) y se disuelven en 10 mi de acetonitrilo. Mientras se enfría sobre un baño maría, se agregan a la solución resultante, de una vez, 730 mg de nitrito de terbutilo. A los 10 minutos después se agregan 1.0 g de 2-amino-6,6-etilendioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol durante aproximadamente 50 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción después se calienta a 65°C y se continúa agitando durante 2 horas. Se agregan a la mezcla de reacción 5 g de gel de sílice. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 3:1 ), por lo que se obtienen 860 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. RMN- H (CDCI3) d: 2.00 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.91 (4H, m), 4.03 (4H, s). EM(BAR) m/z: 232[(M+H)+,CI35], 234[(M+H)+,CI37]. [Ejemplo de Referencia 241] 6,6-etilendioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol En un matraz de tipo de berenjena (de fondo redondo) de 100 mi se cargan 869 mg de 2-cloro-6,6-etilendioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol y se disuelven en 10 mi de metanol. Se agregan 100 mg de 10% de paladio en carbono y 305 mg de acetato de sodio, seguido por agitación bajo una corriente de hidrógeno gaseoso a 4.5 atm. A las 17 horas después se separa por filtración paladio y el filtrado se concentra. El residuo obtenido de esta manera se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g de gel de sílice, acetato de etiloihexano = 1 :1), por lo que se obtienen 720 mg del compuesto del título como un aceite amarillo claro. RMN- H (CDCI3) d: 2.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03 (4H, m), 4.05 (1 H, s). EM(BAR) m/z: 198(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 242] (6,6-etilendioxi-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)carboxilato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 28, se obtiene el compuesto del título. RMN-? (DMSO-de) d: 1.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.34-3.44 (4H, m), 3.95 (4H, s). [Ejemplo de Referencia 243] 2-(4-cloroanilino)-2-oxoacetato de etilo Bajo enfriamiento con hielo se agregan sucesivamente 1.52 mi de trietilamina y 1 .11 mi de ciorooxoacetato de etilo a una solución de 1.16 g de 4-cloroanilina en 26 mi de cloruro de metileno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa 10% de ácido cítrico y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo hexano para precipitar cristales. Los cristales que se obtienen de esta manera se recolectan por filtración y se secan por lo que se obtienen 1.89 g del compuesto del título. R N-1H (CDCI3) 5: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, c, J = 7.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.86 (1 H, s amplio). E (ESI)m/z: 228(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 244] 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo Se disuelven en 26 mi de cloruro de metileno 1.16 g de 2-amino- 5-cloropiridina y 1.51 mi de trietilamina. Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 1.10 mi de ciorooxoacetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano: acetato de etilo = 3:1 ) en una columna de gel de sílice. Un sólido color amarillo claro que se obtiene de esta manera se disuelve en 20 mi de metanol, seguido por agitación a 50°C durante 11 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y los cristales que precipitan de esta manera se recolectan por filtración y se secan, por lo que se obtienen 0.43 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3) d: 3.99(3H,s), 7.73 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.39 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 2 5(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 245] 2-(4-fluoroanilino)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-fluoroanilina de metilo y clorooxoacetato de metilo. RMN-1H (CDCI3) d: 3.98 (3H, s), 7.00-7.14 (2H, m), 7.55-7.68 (2H, m), 8.85 ( H, s amplio). EM(ESI)m/z: 198(M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 246] 2-(4-bromoanilino)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título utilizando 4-bromoanilina y clorooxoacetato de metilo. RMN-1H (CDCI3) d: 3.98 (3H, s), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.85 (1 H, s amplio). EM(BAR) m/z: 258M+. [Ejemplo de Referencia 247] 2-(4-cloro-2-metilanilin)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-cloro-2-met'ilanilina y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 2.31 (3H, s), 2.99 (3H; s), 7.15-7.30 (2H, M), 7.98 ( H, d, J = 8.8 Hz), 8.77 (1 H, amplio). EM (BAR) m/z: 228 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 248] 2-[(4-cloro-3-metilanilin)-2- oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-cloro-3-metilanilina y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 2.39 (3H, s), 3.98 (3H; s), 7.33 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 12.5, 2.5 Hz), 7.53 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.81 (1 H, s amplio) EM (ESI) m/z: 228 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 249] 2-(4-cloro-2-fluoroanilin)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-cloro-2-fluoroanil¡na y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 3.99 (3H, s), 7.15-7.24 (2H, m), 8.33 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 9.05 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 232 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 250] 2-(2,4-difluoronanilin)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 2,4-difIuoroanilina y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 3.99 (3H, s), 6.87-7.00 (2H, m), 8.29-8.38 ( H, m), 8.99 (1 H, s amplio). EM (ESl) m/z: 215 M+. [Ejemplo de Referencia 251] 2-[(3,4-difluoroanilin)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 3,4-difluoroanilina y clorooxoacetato de metilo. RMN H (CDCI3) d: 3.98 (3H, s), 7.10-7.28 (2H, m), 7.67-7.78 (1H, m), 8.83 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 215 M+. [Ejemplo de Referencia 252] 2-oxo-2-(piridin-4-ilamino)acetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-aminopiridina y clorooxoacetato de metilo. RMN H (CDCI3) d: 3.99 (3H, s), 7.58 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 9.04 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 181 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 253] 2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-bromopiridina y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 3.99 (3H, s), 7.87 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.38 (1 H, s amplio). EM (BAR) m/z: 259 M+. [Ejemplo de Referencia 254] 2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-oxoacetato de etilo Se disuelven 386 mg de 5-amino-2-cloropiridina en 8 mi de N,N-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 469 mg de 2-etoxi-2-oxoacetato de potasio, 863 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 203 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidratado. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente se concentra bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) sobre gel de sílice, por lo que se obtienen 200 mg de un residuo que contiene el compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.44 (2H, c, J = 7.2 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1 H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.55 (1 H, d, j = 2.7 Hz), 9.03 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 255] 2-[(5-clorotiazol-2-il)amino[-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-clorotiazol y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d 4.02 (3H, s), 7.48 (1 H, s) 1 1.03 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 221 (M+Hf. [Ejemplo de Referencia 256] 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio Se agregan 5.0 mi de agua y 128 mg de hidróxido de litio a una solución de 20 mi de tetrahidrofurano de 1.12 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 244 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 5 horas y se concentra bajo presión reducida para obtener el sólido blanco. Se agrega 30 mi de hexano al sólido blanco y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se recolecta un sólido por filtración y se seca, por lo que se obtienen 1.02 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-g) d: 7.90 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 10.18 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 257] 2-(4-cloroanilin)acetato de etilo Se disuelven 2.0 g de 4-cloroanilina en 20 mi de a cetro nitrito. Se agregan 2.1 g de bromoacetato de etilo y 2.2 g de carbonato de potasio y la mezcla se agita a 60°C durante 2 días. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:cloroformo = 2:1 ) sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 2.3 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.30 (3H, t J = 7.3 Hz), 3.86 (2H, s), 4.24 (2H, c, J = 7.3 Hz), 4.26-4.35 (1 H, m), 6.53 (2H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz). [Ejemplo de Referencia 258] 2-(4-cloro-2-fluoroanilin)acetato de etilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 257, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-cloro-2-fluoroanilina y bromoacetato de etilo. RMN H (CDCI3) d: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.91 (2H, s), 4.22 (2H, c, J = 7.3 Hz), 4.42-4.51 (1 H, m), 6.49 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 6.98 (1 H, dt, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 11.3, 2.5 Hz). [Ejemplo de Referencia 259] 1-cloro-4-(2,2-dibromovinil)benceno Se disuelven 2.81 g de 4-clorobenzaldehído en 300 mi de cloruro de metileno. Se agregan 13.3 g de tetrabromuro de carbono y 21.0 g de trifenilfosfina y la mezcla resultante se agita durante 90 minutos. El material insoluble que precipita de esta manera se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo de purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 20:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 5.54 g del compuesto del título. R N 1H (CDCI3) 5: 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz). EM (El) m/z: 296 (M+). [Ejemplo de Referencia 260] ácido 3-(4-clorofenil)-2-propiólico Se disuelve 1.0 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 259 en 30 mi de tetrahidrofurano. Bajo una corriente de argón gaseoso se agrega a gotas a la solución resultante, a -78°C n-butil-litio (una solución en hexano 1.59N, 4.46 mi). La temperatura de la mezcla de reacción se incrementa hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría nuevamente a -78°C. Después de agitar durante 2 minutos bajo una corriente de CO2 gaseoso, se incrementa la temperatura de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y se agregan al residuo para separar las capas solución salina saturada y acetato de etilo. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 3N, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida por lo que se obtienen 453 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J= 8.5 Hz), 13.90 (1 H, s amplio). EM (EI) m/z: 180 (M+). [Ejemplo de Referencia 261] 2-cloro-N-(4-clorofenil)acetamida A una solución agitada de 3.82 g de p-cloroanilina en 30 mi de acetato de etilo se agregan 2.39 mi de cloruro de cloroacetilo a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se agita bajo calentamiento a 60°C durante 3.5 horas, los cristales que precipitan de esta manera se recolectan por filtración, por lo que se obtienen 4.78 g del compuesto del título. El filtrado se concentra a aproximadamente 1/4 volúmenes y los cristales que precipitan de esta manera se recolectan por filtración, por lo que se obtiene 1.01 g del compuesto del título.
RMN 1H (CDC ) d: 4.19 (2H, s), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 ( H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 262] S-[2-(4-cloroanilin)-2-oxoetil]tiosulfato de sodio Se disuelven 5.79 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 261 en 140 mi de etanol. Bajo agitación a 70°C se agregan 140 mi de una solución acuosa de 7.04 g de tiosulfato de sodio tetrahidratado de una vez, a la solución resultante. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra a aproximadamente 1/10 volumen y el polvo que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo cual se obtienen 8.20 g del compuesto del título. RMN ? (DMSO-de) d: 3,73 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.30 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 263] clorhidrato de 2-cIoro cloropiridin-2-il)acetamida Se disuelven 3.85 g de 2-amino-5-cloropiridina en 60 mi de acetato de etilo. A temperatura ambiente se agregan 2.39 mi de cloruro de cloroacetilo y la mezcla se agita durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se agita bajo calentamiento a 60°C durante 30 minutos, se agregan 0.5 mi de cloruro de cloroacetilo. La agitación se continúa durante 1 hora adicional a 60°C. El polvo que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo cual se obtienen 6.18 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 4.36 (2H, s), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.09 ( H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1 H, dj = 2.7 Hz), 1.03 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 264] S-{2[(5-cloropiridin-2-¡l)am¡no]-2-oxoetil}tiosulfato de sodio Se disuelven en 130 mi de etanol 6.18 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 263. A la mezcla agitada a 80°C se agregan en una porción 130 mi de una solución acuosa de 6.35 g de tiosulfato de sodio tetrahidratado y 2.15 g de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo a una temperatura externa de 110°C. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se agrega al residuo 500 mi de etanol y la mezcla se calienta. La mezcla de reacción se extrae dos veces. Los extractos se combinan y concentran a aproximadamente 1/20 en volumen. Se agrega dietiléter y el material insoluble que precipita de esta manera se recolecta por filtración, con lo que se obtienen 6.65 g del compuesto del título. RMN 1H (D SO-d6) d: 3.77 (2H, s), 7.89 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 8.09 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.7 Hz), 10.57 ( H, s). [Ejemplo de Referencia 265] 2-[(5-clorotien-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo Se agregan 1.25 mi de trietilamina y 1.55 mi de difenilfosforilazida a una suspensión en 20 mi de tolueno de 0.99 g de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico. La mezcla resultante se agita a 80°C durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se agregan 2 mi de terbutanol seguido por calentamiento bajo reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo 200 mi de cloruro de metileno. Después de lavado sucesivo con agua destilada, una solución acuosa 10% de ácido cítrico, agua destilada, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, la mezcla se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (hexano:acetato de etilo = 4:1) en una columna de gel de sílice con lo que se obtienen .05 g de 5-cloro-2-tienilcarbamato de terbutilo.
RMN 1H (CDCI3) d: 1.51 (9H, s), 6.21 (1 H, d, J=3.1 Hz), 6.60 (1 H, d, J=3.1 Hz), 6.91 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 234 (M+H)+. Se agregan 1.87 g del producto resultante a 40 mi de una solución 4N de ácido clohídrico en dioxano. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se suspende en 50 mi de tetrahidrofurano. Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 2.02 g de bicarbonato de sodio y 0.883 mi de clorooxoacetato de metilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo agua y cloruro de metileno para separar las capas. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:1) en una columna de gel de sílice. El solvente después se separa por destilación, por lo que se obtienen 1.44 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 3.98 (3H, s), 6.61 (1 H, d, J=4.2 Hz), 6.75 (1H, d, J=4.2 Hz), 9.42 (1 H, s amplio). EM (BAR) m/z: 220 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 266] 2-[(5-fluoropiridin-3-¡l)amino]-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-fluoropiridina y clorooxoacetato de metilo. RMN H (CDCI3) d: 3.99 (3H, s), 7.48-7.53 (1 H, m), 8.21 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.27-8.31 (1 H, m), 9.41 (1 H, s amplio). EM (BAR) m/z: 198(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 267] 2-[(4-cloro-(2-trifluorometil)anilino]-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-cloro-2-trifluoroanilina y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 4.01 (3H, s), 7.58 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.34 ( H, d, J=8.8 Hz), 9.30 (1 H, s amplio). EM (El) m/z: 281 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 268] ácido 2-[4-cloro-2-(trifluorometil)an¡lin]-2-oxoacét¡co Se agregan 28 mg de hidróxido de litio a una solución de 297 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 267 en un solvente mixto de 7 mi de tetrahidrofurano y 3 mi de agua. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan a la mezcla de reacción 8 mi de ácido clorhídrico 1N y 20 mi de cloruro de metileno y se lleva a cabo separación líquida. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 291 mg del compuesto del titulo. RMN 1H (CDCI3) d: 7.61 (1 H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.8 Hz), 9.36 (1 H, s amplio). EM (ESI, anión) m/z: 267 (M-H)-. [Ejemplo de Referencia 269] 5-cloro-N,N-dimetil-2-nitrobenzamida Bajo condiciones similares a las utilizadas en el Ejemplo de Referencia 18, se condensan ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y dimetilamina por lo que se obtiene el compuesto del título.
RMN H (CDCI3) d: 2.86 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.38 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.8 Hz). [Ejemplo de Referencia 270] 2-amino-5-cloro-N,N-dimetilbenzamida A una solución agitada de 2.8 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 269 en un solvente mixto de 80 mi de N,N-dimetilformamide y 40 mi de agua se agregan 9.93 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado y 8.01 g de polvo de zinc. La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra a trevés de Celite 545. Se agregan al filtrado 200 mi de acetato de etilo y se lleva a cabo la sepración líquida. La capa acuosa se lava con acetato de etilo (100 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con 100 mi de agua destilada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se somete a cromatografía (cloruro de met¡leno:hexano = 1 :1 -> 1:0 - metanol:cloruro de metileno = 1 :100) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 2.41 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 3.13 (6H, s), 4.33 (2H, amplio), 6.65 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.1 1 (1 H, dd, J=2.2, 8.5 Hz). EM (ESI) m/z: 240 (M+MecN .
[Ejemplo de Referencia 271] 2-{4-cloro-2- [(dimetiiamino)carbonil]anilin}-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 270 y clorooxoacetato de metilo. RMN H (CDC ) d: 3.09 (6H, amplio), 3.96 (3H, s), 7.30 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.41 (1 H, d, J=2.4, 8.8 Hz), 8.34(1 H, d, J=8.8 Hz), 10.46 (1 H, amplio). E (ESI) m/z: 285( +H)+. [Ejemplo de Referencia 272] 4-cloro-2-metoxianilina De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 270, se obtiene el compuesto del título a partir de 5-cloro-2-nitroanisol. R N H (CDCI3) d: 3.65-3.95 (2H, amplio), 3.87 (3H, s), 6.61 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.74-6.78 (2H, m). EM (ESI) m/z: 199 (M+MeCN+H)+.
[Ejemplo de Referencia 273] 2-(4-cloro-2-metoxiani!in)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 272 y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCl3) d: 3.92 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.90 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.35 (1 H, d, J=8.8 Hz), 9.33-9.44 (1H, amplio). E (ESI) m/z: 244 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 274] 2-(4-cloroanilin)-2-(hidroxiimino)acetato de etilo De una manera similar a la descrita en literatura (Gilchrist, T.L., Peek, M.E., Rees, C.W., J. Chem. Soc. Chem. Común., 913(1975)), se obtiene el compuesto del título a partir de 3.03 g de 4-cloroanilina y 2-cloro-2-hidroxiiminoacetato de etilo.
RMN H (CDCU) d: 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.60-1.80 (1 H, amplio), 4.28 (2H, c, J=7.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.15-8.45 (1 H, amplio). EM (ESI) m/z: 243 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 275] 3-(4-cloroanilin)-3-oxopropionato de etilo Se agrega sucesivamente 3.2 g de malonato de etilpotasio, 2.1 g de 1-hidroxibenzotriazol 4.5 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a una solución de 20 mi de ?,?-dimetilformamida de 2.0 g de 4-cloroanilina a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa 10% de ácido cítrico y solución salina saturada. Después, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtienen 4.0 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.33 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, c, J=7.3 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.32 (1 H, s amplio).
[Ejemplo de Referencia 276] ácido 3-(4-cloroanilin)-3-oxopropiónico Se agrega a gotas a temperatura ambiente 10 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio a 10 mi de una solución de etanol de 1.0 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 275 y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. Se agregan a la mezcla de reacción 10 mi de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Después de agitar, el material insoluble que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 0.5 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 3.34 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.26 (1 H, s), 12.66 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 277] 3-(3-cloroanilin)-3-oxopropionato de etilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 275, se obtiene el compuesto del título condensando 3-cloroanilina con malonato de etilpotasio.
RMN 1H (CDCI3) d: 1.33 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, c, J=7.3 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.26 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 9.35 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 278] ácido 3-(3-cloroanilin)-3-oxopropiónico De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 276, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 277. RMN 1H (DMSO-ds) d: 3.35 (2H, s), 7.11 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1 H, t, J=8.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1 H, s), 10.31 (1 H, s), 12.67 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 279] ácido 2-(4-cloroanilin)-2-oxoacético De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 268, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 243.
RMN ? (DMSO-de) d: 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.66 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 280] ácido 2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]- 2-oxoacético De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 268, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 253. RMN 1H (DMSO-de) d: 7.95-8.00 (1 H, m), 8.08 (1 H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.0 Hz), 10.74 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 281] ácido 4-cloro-3-fluorobenzoico Bajo enfriamiento con hielo, se agregan 17 g de clorito de sodio en porciones a una solución mixta de 10 g de 4-cloro-3-fluorobenzaldehido, 18 g de ácido amidosulfúrico, 50 mi de alcohol terbutílico y 50 mi de agua. La mezcla resultante se agita durante 4 días mientras se regresa gradualmente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente es eliminado por destilación bajo presión reducida, el residuo se recristaliza a partir de un solvente mixto de diisopropiléter y hexano, con lo que se obtienen 11 .2 g del compuesto del título. RMN H (D SO-de) d: 7.72 (1 H, dt, J=8.3,1.5 Hz), 7.77 (1 H, dt, J=8.3,1.6 Hz), 7.82 (1 H, dt, J=9.7,1.5 Hz), 13.45 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 282] 2-(4-cloro-3-fluoroanilin)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 265, se obtiene el compuesto del título por rearreglo de Curtius del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 281 y después condensación con clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 3.99 (3H, s), 7.25-7.27 (1 H, m), 7.39 (1 H, t, J=8.5 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=10.4,2.4 Hz), 8.90 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 283] ácido 2-(4-cloro-3-fluoroanilin)-2-oxoacético De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 268, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 282. RMN 1H (DMSO-d6) d: 7.52 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.88 (1 H, dd, J=12.0, 2.2 Hz), 10.83 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 284] 3-(4-clorofen¡l)-3-oxopropionato de etilo Bajo enfriamiento con hielo se agregan 17 mi de trietilamina y 5.5 g de cloruro de magnesio a una suspensión en 100 mi de acetato de etilo de 8.2 g de malonato de etilpotasio. La mezcla resultante se agita durante 18 horas mientras se regresa gradualmente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Por otra parte, una suspensión constituida de 5.0 g de ácido 4-clorobenzoico, 12 mi de cloruro de tionilo, una gota de N,N-dimetilformamida y 100 mi de tolueno se calienta bajo reflujo durante 1 hora, seguido por concentración. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en acetato de etilo. Bajo enfriamiento con hielo, la solución resultante se agrega a gotas a la mezcla de reacción descrita antes. La mezcla resultante se agita durante 18 horas mientras se regresa gradualmente la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla de reacción una solución acuosa 10% de ácido cítrico. Después de agitar durante 30 minutos, se separa la capa orgánica de la mezcla de reacción. La capa orgánica resultante se lava con solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se separa y purifica por cromatografía en cloroformo sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 6.4 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) 5: 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.96 (2H, s), 4.21 (2H, c, J=7.3 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz). [Ejemplo de Referencia 285] 3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropionato de etilo Bajo enfriamiento con hielo se agregan en porciones 0.2 g de borohidruro de sodio a una solución en 10 mi de tetrahidrofurano de 1.0 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 284. La mezcla resultante se agita durante 2 horas mientras se regresa gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla de reacción una solución acuosa 10% de ácido cítrico seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta maneta se separa y purifica por cromatografía en coloroformo sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 0.56 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.27 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.70 (1 H, d, J=7.8 Hz), 2.71 (1 H, d, J=3.4 Hz), 3.37 (1 H, d, J=3.4 Hz), 4.18 (2H, c, J=7.3 Hz), 5.09-5.13 (1 H, m), 7.30-7.35 (5H, m). [Ejemplo de Referencia 286] ácido 3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropiónico De una manera similar al Ejemplo de Referencia 268, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 285. RMN H (DMSO-d6) d: 3.25-3.32 (1 H, m), 4.89-4.95 (1 H, m), 5.45-5.53 (1 H, m), 7.35-7.36 (5H, m), 12.11-12.18 (1 H, m). EM (ESI, anión) m/z: 198(M-H)_. [Ejemplo de Referencia 287] 2-[(5-cloropiridin-2-il)(metil)amino]- 2-oxoacetato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 5-cloro-N-metil-2-piridinoam¡na y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 3.43 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.08 (1 H, s amplio), 7.68-7.78 ( H, m), 8.27 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 229(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 288] 2-[(5-clorop¡rimidin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo De una manera similar al Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título utilizando 2-amino-5-cloropirimidina y clorooxoacetato de metilo. RMN H (CDCI3) d: 4.00 (3H, s), 8.63 (2H, s), 9.58 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 215(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 289] 2-(4-cIoro-3-metoxianilin)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 270 se reduce 2-cloro-5-nitroanisol para obtener su derivado amino. El derivado resultante se condensa con clorooxoacetato de metilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 243, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3 )d: 3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.00 ( H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.57 ( H, d, J=2.4 Hz), 8.89 ( H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 290] ácido 2-(4-cloro-3-metoxianilin)-2-oxoacético De una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 268, el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 289 se hidroliza para proporcionar el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 3.81 (3H, s), 7.36 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.43 ( H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.2 Hz), 10.79 (1 H, s). EM (ESI, anión) m/z: 228( -H)\ [Ejemplo de Referencia 291] 2-(4-etinilanil¡n)-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-etinilanilina y cío rooxo acetato de metilo. RMN H (CDCI3) d: 3.09 (1 H, s), 3.98 (3H, s), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.89 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 292] 2-(4-etinilanilin)-2-oxoacetato de sodio De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 256, el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 291 se hidroliza con hidróxido de sodio para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d5) 5: 4.06 (1 H, s), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.33 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 293] 2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoacetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-cloropiraz¡na sintetizada de acuerdo con la literatura (Sato, Nobuhiro et al., J. Heterocicl. Chem. 19(3), 673-4 (1982)) y clorooxoacetato de metilo. RMN 1H (CDCI3) d: 4.02 (3H, s), 8.35 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.37 ( H, d, J=1.5 Hz), 9.41 (1 H, s amplio). EM (BAR) m/z: 216(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 294] ácido 2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]- 2-oxoacético una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 268, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 293. RMN ? (DMSO-de) d: 8.62 (1 H, s), 9.02 (1 H, s amplio), 11.30 (1 H, s). EM (El) m/z: 201 M+. [Ejemplo de Referencia 295] ácido 2-(4-cloro-3-nitroanil¡n)-2-oxoacético De una manera similar a ia descrita en Ejemplo de Referencia 243 se condensan 4-cloro-3-nitroanilina y clorooxoacetato de metilo, seguido por hidrólisis de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 268 para proporcionar el compuesto del titulo. RMN 1H (DMSO-d6) d: 7.76 (1 H, dd, J=8.8 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.4 Hz), 1 1.24(1 H, s). No se observa por protón atribuible al ácido carboxílico. EM (El) m/z: 244 M+. [Ejemplo de Referencia 296] 2-(4-cloro-2-nitroanilin)-2-oxoacetato de sodio De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243 se condensan 4-cloro-2-nitroanilina y clorooxoacetato de metilo, seguido por hidrólisis de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 256. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en metanol. A la solución resultante se le agrega una solución acuosa N de hidróxido de sodio y el precipitado que se forma de esta manera se recolecta por filtración con lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 7.84 (1 H, dd, J=9.0, 2.5 Hz), 8.20 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.67 (1 H, d, J=9.0Hz), 11.89 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 297] 6-cloro-4-metil-3-piridinoamina Se disuelven 173 mg de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina en 5 mi de etanol. A la solución resultante se le agrega una cantidad catalítica de níquel Raney. Bajo una atmósfera de hidrógeno la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 9 horas. Se separa por filtración el catalizador y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 3:2) en una columna de gel de sílice, con lo que se obtienen 113 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 2.13 (3H, s), 3.85 (2H, s amplio), 6.96 (1 H, s), 7.74 (1 H, s). EM (El) m/z: 142 M+. [Ejemplo de Referencia 298] 2-cloro-N-(4-fluorofenil)acetamida manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 261 , se obtiene el compuesto del título a partir de p-fluoroanilina. RMN ? (CDCI3) d: 4.19 (2H, s), 7.05 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.51 (2H,dd, J=9.1 ,4.7 Hz), 8.19 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 299] S-[2-(4-fluoroanilin)-2-oxoetiljtiosulfato de sodio De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 262, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 298. RMN H (DMSO-de) d: 3.72 (2H, s), 7.14 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.56 (2H, dd, J=9.0, 5.1 Hz), 10.21 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 300] 2-cloro-N-(5-fluoropiridin-2- ¡l)acetamida De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 263, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-fluoropirid¡na. RMN H (DMSO-d6) d: 4.35 (2H, s), 7.74-7.82 (1 H, m), 8.10 (1 H, dd, J=9.0, 4.2 Hz), 8.36 (1 H, d, J=2.9 Hz), (1 H, s amplio).
EM (ESI) m/z: 188(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 301] S-{2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetiljtiosulfato de sodio De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 264, se obtiene el compuesto del título utilizando el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 300. RMN 1H (DMSO-d6) d: 3.75 (2H, s), 7.67-7.77 ( H, m), 8.07 (1 H, dd, J=9.2, 4.2 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.9 Hz), 10.48 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 302] clorhidrato de 2-cloro-N-(5-metilpirid¡n-2-il)acetam¡da De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 261 , se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-picolina. RMN H (DMSO-d6) d: 2.30 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.83 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.21 (1 H, s), 1 1.40 (1H, s). [Ejemplo de Referencia 303] S-{2-[(5-metilpiridin-2-il)amino]-2-oxoetil}tiosulfato de sodio De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 264, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 302. R N H (DMSO-ds) d: 2.24 (3H, s), 3.74 (2H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (1H, s), 10.26 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 304] 2-cloro-N-(6-cloropiridazin-3-il)acetamida Se disuelven 10.4 g de 3-amino-6-cloropiridazina en 200 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 7.48 mi de cloruro de cloroacetilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava con acetato de etilo y agua con lo que se obtienen 9.39 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3)5: 4.30 (2H, s), 7.56 (1 H, d, J=9.3 Hz), 8.51 (1 H, d, J=9.3 Hz), 9.68 (1 H, s amplio).
[Ejemplo de Referencia 305] Sodium S-{2-[(6-cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetil}tiosulfato de sodio De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 264, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 304. RMN 1H (DMSO-de) d: 3.84 (2H, s), 7.87 (1 H, d, J=9.4 Hz), 8.36 (1 H, d, J=9.4 Hz), 11.21 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 306] 2-cloro-N-(6-cloropiridin-3-il)acetamida De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 304, se obtiene el compuesto del título a partir de 5-amino-2-cloropiridina. RMN 1H (CDCI3) d: 4.22 (2H, s), 7.34 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J=8.5,2.7 Hz), 8.30 (1H, s amplio), 8.45 (1H, d, J=2.7 Hz). [Ejemplo de Referencia 307] S-{2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]-2-oxoetil}tiosulfato de sodio De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 264, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 306. RMN 1H (DMSO-dg) d: 3.77 (2H, s), 7.47 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.8,2.7 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.7 Hz), 10.51 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 308] 2-oxo-2-(4-toluidino)acetato de metilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 243, se obtiene el compuesto del título a partir de p-toluidina y clorooxoacetato de metilo. EM (ESI) m/z: 194 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 309] 2,2-dicloro-N-(5-cloropirim¡din-2-il)acetamida 1.44 mi de cloruro de dicloacetilo y 1.26 g de bicarbonato de sodio a una solución en 30 mi de ?,?-dimetilformamida de 1.30 g de 2-amino-5-cloropirimidina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan cloruro de metileno y agua al residuo para separar las capas. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinan, se lava con agua y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (hexa no: acetato de etilo = 1 :1 ). El sólido blanco que se obtiene de esta manera se somete a lavado de suspensión con un solvente mixto (4:1 ) de hexano y dietiléter y se recolecta por filtración, con lo que se obtiene 1.24 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN ? (CDCI3) d: 6.43 (1 H, s amplio), 8.65 (2H, s), 9.07 (1 H, s EM (ESI) m/z: 240 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia De una manera similar a la utilizada en el Ejemplo de Referencia 309, se obtiene el compuesto del título a partir de 4-cloro-3-nitroanilina y cloruro de cloroacetilo. RMN 1H (CDCI3) d: 4.23 (2H, s), 7.54 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.8,2.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.39 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 311] 2,2,-dicloro-N-(5-clorop¡r¡din-2-il)acetamida De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 304, se obtiene el compuesto del título a partir de 2-amino-5-clorop¡ridina. RMN 1H (CDCI3) d: 6.06 (1 H, s), 7.73 (1 H, dd, J=8.8,2.4 Hz), 8.15 (1 H, dd, J=9.0,0.5 Hz), 8.30 (1 H, dd, J=2.5,0.5 Hz), 8.78 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 239 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 312] ácido 4-{[(terbutoxicarbonil)(metil)amino]metil}-3-cloro-2-t¡ofenocarboxílico Una solución en 50 mi de tetrahidrofurano de 2.92 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 94 se agrega a gotas durante 30 minutos una solución en 30 mi de tetrahidrofurano de metilamina (una solución de 2 mol/l de tetrahidrofurano, 27 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora la mezcla de reacción se concentra durante aproximadamente 1/2 volumen bajo presión reducida, seguido por la adición de 3.0 g de dicarbonato de diterbutilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 75 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo acetato de etilo y la mezcla resultante se permite que repose durante la noche. Se agrega a gua a la mezcla para separar las capas. La capa orgánica que se separa de esta manera se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 99:1 ? 19:1 ) en una columna de gel de sílice, con lo que se obtienen 4.0 g de un aceite incoloro. Se agregan 5 mi de agua y 1.2 g de hidróxido de sodio a una solución en 35 mi de metanol de 4.0 g del aceite resultante. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. Después de la adición de agua con hielo, el residuo se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y después se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se agrega hexano para cristalizar el residuo, por lo que se obtienen 2.67 g del compuesto del título como un polvo incoloro. RMN H (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 2.74 (3H, s amplio), 4.14 (2H, s amplio), 7.40 (0.5H, s amplio), 7.48 (0.5H, s amplio).
[Ejemplo de Referencia 313] 2-(4-clorofenil)-1-hidracinocarboxilato de fenilo Se disuelven 3.00 g de clorhidrato de (4-clorofenil)hidrazina en 50 mi de tetrahidrofurano, 50 mi de dietiléter y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después la capa orgánica se separa de la solución resultante, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra, con lo que se obtiene (4-clorofenil)hidrazina como un sólido café. El sólido resultante se disuelve en 15 mi de benceno seguido por calentamiento bajo reflujo. Se agrega a gotas a la mezcla de reacción durante por lo menos 30 minutos una solución de 5.22 g de carbonato de difenilo en 8.0 mi de benceno. Después de reflujo durante 19 horas se permite que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente y se concentre. Se agregan 15 mi de benceno al concentrado y la mezcla resultante se convierte en una suspensión por tratamiento ultrasónico. Se agregan 50 mi de hexano a la suspensión resultante. Después de agitar durante 30 minutos se recolecta el material insoluble por filtración y se seca, con lo que se obtienen 1.05 g del compuesto del título. RMN H (CDCl3) d: 5.86 ( H, s amplio), 6.83-6.92 (3H, m), 7.17 (1 H, s amplio), 7.20-7.32 (4H, m), 7.37 (2H, t, J=7.7 Hz). EM (ESI) m/z: 263(M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 314] (2RS)-2-(N- terbutoxicarbonilaminometil)-6-metoxicarbonil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno Se disuelven 2.56 g de (2RS)-6-metoxicarbonil-2- toluensulfoniloximet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno en dimetilformamida. Se agregan 0.92 g de azida de sodio seguido por agitación a una temperatura extema de aproximadamente 50°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El concentrado se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 35 mi de tetrahidrofurano. A la solución resultante se le agregan 1.82 g de trlfenilfosfina seguido por agitación a temperatura externa de aproximadamente 50°C durante 21 horas. Después de la adición de 15 mi de amoníaco acuoso 28% y agitación durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae con dietléter. Después el extracto se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se separa la capa acuosa. Se agrega una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio para constituir la capa acuosa alcalina, seguida por extracción con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 15 mi de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo se agrega una solución de 1.80 g de dicarbonato de diterbutilo en diclorometano (diclorometano: 5 mi ) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo que se obtiene se separa por destilación del solvente bajo presión reducida y se purifica por una columna de gel de sílice (gel de sílice: 30 g, diclorometano respecto a diclorometano:metanol = 50:1 ) y recristaliza a partir del solvente mixto de n-hexano y acetato de etilo, con lo que se obtienen cristales incoloros. 1.56 g, 71 %). RMN 1H (CDCI3) d: 1.40-1.60 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.50 (1 H, dd, J=17.1 , 10.7 Hz), 2.70-3.00 (3H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.68 (1 H, amplio), 7.12 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.70-7.80 (2H, m). [Ejemplo de Referencia 315] clorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naft¡l¡din-2-carbonitrilo Una solución de 14 mi de dioxano y ácido clorhídrico 4N se agrega a una solución de 3.74 g en 5.0 mi de cloruro de metileno que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 219. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 65 minutos y a 40°C durante 40 minutos. Se agrega adicionalmente a la mezcla de reacción 8 mi de una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4N, seguido por agitación a 45°C durante 75 minutos. A la mezcla de reacción se le agregan acetato de etilo y el polvo que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 3.20 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
RMN 1H (D SO-d6) d: 3.14 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.50-3.70 (2H, m), 4.40 (2H, s), 7.93 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 9.49 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 316] 6-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftilidin-2-carbonitrilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 4, se obtiene el compuesto del título al hacer reaccionar el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 315. RMN 1H (CDCI3) d: 2.49 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.0Hz), 3.10 (2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (2H, s), 7.44 ( H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.8 Hz). [Ejemplo de Referencia 317] clorhidrato del ácido 6-metil-5, 6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftilidin-2-carboxílico Se agregan 12 mi de ácido clorhídrico concentrado a 2.46 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 316. La mezcla resultante se calienta a 100-110°C durante 5.5 horas. Después de la adición de agua y concentración bajo presión reducida se agrega agua al residuo. La mezcla resultante se vuelve alcalina con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. La solución resultante se concentra a aproximadamente la mitad de su volumen y después de neturalizacíón con ácido clorhídrico 1N se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agrega etanol al residuo y después se calienta la mezcla a 40-50°C. El material ¡nsoluble se separa por filtración a través de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etanol, se agrega a la solución resultante 18 mi de una solución etanólica de ácido clorhídrico 1 N. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo al residuo y se recolecta por filtración el material insoluble, con lo que se obtienen 2.33 g del compuesto del título crudo. RMN H (DMSO-de) d: 2.93 (3H, s), 3.16 (1 H, d, J=16.4 Hz), 3.37-3.80 (3H, m), 4.35-4.47 (1 H, m), 4.59 (1 H, d, J=16.8 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.1 Hz). [Ejemplo de Referencia 318] clorhidrato de 2,3-dihidro-1 H- pirrol[3,4-c]piridin-6-carboxilato de metilo Se suspenden 6.41 g de 2-[(4-met¡lfenil)sulfonil]-2,3-dihidro- H- pirrol[3,4-c]piridin-6-carboxilato de etilo (Chem. Commun., 1102(2001 )) (6.41 g) en 40 mi de ácido bromhídrico 48%. A la suspensión resultnate se le agregan 3.29 g de fenol y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 3.5 horas. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y se agregan dietiléter y agua para separar las capas. La capa acuosa se concentra a sequedad bajo presión reducida. El polvo naranja que se obtiene de esta manera se lava con acetato de etilo, por lo que se obtiene un producto purificado de manera cruda de bromhidrato de ácido 2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]piridin-6-carboxílico. El bromhidrato resultante se suspende en 150 mi de metanol. Se agregan 10 mi de cloruro de tionilo a la suspensión resultante y la mezcla se calienta bajo reflujo durante la noche. Después se separa por destilación el solvente bajo presión reducida, se agregan al residuo 1 mi de acetato de etilo y metanol. El precipitado que se obtiene de esta manera se recolecta por filtración por lo que se obtienen 3.96 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-ds) d: 3.90 (3H, s), 4.58-4.67 (4H, m), 8.16 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 10.49 (2H, s amplio). EM (ESI) m/z: 179 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 319] clorhidrato del ácido 2-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]piridin-6-carboxílico Se suspenden en 100 mi de cloruro de metileno 3.53 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 318. Se agregan sucesivamente a la suspensión resultante, a temperatura ambiente, 1.83 g de ácido acético, una solución acuosa de formaldehído (solución 37%, 1.85 mi) y 4.83 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. Se agregan al aceite resultante 200 mi de hexano y 1 mi de dietiléter. Se separa por destilación el sobrenadante bajo presión reducida. Se calienta bajo reflujo durante 2 horas una mezcla del polvo amarillo claro que se obtiene de esta manera y 40 mi de ácido clorhídrico 6N. La mezcla de reacción se permite que se enfríe hasta la temperatura ambiente. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega tolueno, seguido por concentración. Se agrega acetato de etilo al residuo, seguido por concentración. El precipitado obtenido de esta manera se lava con acetato de etilo, por lo que se obtienen 3.32 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 3.01 (3H, s), 4.48-4.60 (2H, m), 4.83-4.96 (2H, m), 8.14 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 12.09 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 179(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 320] 4-(morfolin-4-il)benzoato de metilo Se enfrían con hielo 10 mi de metanol. Se agregana gotas 436 µ? de cloruro de tionilo. A la mezcla resultante se le agregan 207 mg de ácido 4-morfolinobenzoico. Después de calentar bajo reflujo durante 1.5 horas se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan cloruro de metileno y agua al residuo para separar las capas. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida, con lo que se obtienen 215 mg del compuesto del título como un sólido blanco. RMN H (CDCI3) d: 3.28 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.84-3.87 (7H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.91 -7.97 (2H, m). EM (ESI) m/z: 222(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 321] 4-(3-oxomorfolin-4-il)benzoato de metilo Se disuelven en 10 mi de cloruro de metileno 207 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 320. Se agregan a la mezcla 639 mg de cloruro de benciltrietilamonio y 222 mg de permanganato de potasio y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio. La capa orgánica se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :2) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 41 mg del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3)6: 3.80-3.83 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03-4.07 (2H, m), 4.36 (2H, s), 7.45-7.49 (2H, m), 8.06-8.10 (2H, m). EM (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 322] ácido 4-(3-oxomorfolin-4-il)benzoico De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 268, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 321. RMN H (DMSO-d6) d: 3.78-3.82 (2H, m), 3.97-4.01 (2H, m), 4.23 (2H, s), 7.55-7.59 (2H, m), 7.95-7.98 (2H, m), 12.97 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 220 (M-H)". [Ejemplo de Referencia 323] clorhidrato del ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxílico Se agregan 36 mi de una solución etanólica de ácido clorhídrico 1 N a 3.00 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales que precipitan de esta manera se recolectan por filtración y se lavan con 9 mi de etanol. Los cristales húmedos se secan a temperatura ambiente bajo presión reducida, por lo que se obtienen 2.76 g del compuesto del título como cristales ligeramente rojizo café.
RMN 1H (D20) d: 3.15 (3H, s), 3.22-3.33 (2H, m), 3.60-3.70 (1 H, m) 3.88-3.96 (1 H, m), 4.51-4.57 (1 H, d, J=16.0Hz), 4.82-4.88 (1 H, d, J=16.0Hz). [Ejemplo de Referencia 324] clorhidrato de N-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-dicloroacetamida Se agregan a gotas 6.25 mi de cloruro de dicloroacetilo solución de 8.65 g de 2-amino-5-bromopiridina en acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración, se lava con acetato de etilo, y se seca bajo presión reducida, por lo que se obtienen 5.0 g del compuesto del título como un polvo naranja claro. RMN H (DMSO-de) d: 6.78 (1 H, s amplio), 8.02 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.09-8.13 (1 H, m), 8.51-8.54 (1 H, m), 11.45 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 283 (M+Hf. [Ejemplo de Referencia 325] 2-[(5-clorotien-2-il)amino]-2-oxoacetato de litio De una manera similar al Ejemplo de Referencia 256, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 265. RMN H (DMSO-de) d: 6.66-6.78 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J=3.9 Hz), 11 .59 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 326] 3-[(terbutoxicarbonil)amino]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propanoato de litio / Se agregan 0.917 g del hidróxido de litio y 22 mi de agua a una solución de 170 mi de tetrahidrofurano de 15.2 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 15. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida por lo que se obtienen 14.3 g del compuesto del título como un polvo naranja claro. RMN 1H (DMSO-ds) 5: 1.34 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.69-2.77 (2H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.30-3.42 (1 H, m), 3.65 (2H, s), 3.80-3.88 (1 H, m), 5.98-6.64 (1 H, m), 8.24 (1 H, d. J=5.9 Hz). [Ejemplo de Referencia 327] 3-(terbutilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]plridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Se disuelven 390 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 en 5 mi de ?,?-dimetilformamida. A temperatura ambiente, se agregan a la solución resultante 0.105 mi de terbutilamina, 288 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 135 mg de 1-hidroxibenzotriazol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 50 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con 50 mi de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 50:3) en una columna de gel de sílice, con lo que se obtienen 17 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.35(9H, s), 1.44 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.81-2.82 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 3.49-3.56 (1 H, m), 3.59-3.77 (3H, m), 4.44-4.52 ( H, m), 5.26 (1 H, s amplio), 6.53 (1 H, s amplio), 8.19 (1 H, s amplio). E (ESI) miz: 440 ( +H)+.
[Ejemplo de Referencia 328] 3-ciclopropilamino-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo / Se disuelven 390 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 en 5.0 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 69.2 µ? de ciclopropilamina, 135 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 500 µ? de una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4N y 300 mg de clorhidato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno y el extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 49:1 ? 24:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 331 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. RMN 1H (CDCI3) d: 0.50-0.54 (2H, m), 0.74-0.78 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.67-2.72 (1 H, m), 2.81 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.91 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.55-3.72 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.52 (1 H, dd, J=11.5,4.9 Hz), 5.25 (1 H, s amplio), 6.81 (1 H, s), 8.20 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 424 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 329] 3-(ciclopentilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pindin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 327, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y ciclopentilamina. RMN 1H (CDCI3) d: 1.40-1.48 (10H, m), 1.51-1.77 (4H, m), 1.88-2.1 1 (3H, m), 2.51 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.92 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.50-3.60 (1 H, m), 3.61-3.78 (3H, m), 4.10-4.22 (1 H, m), 4.53-4.61 (1 H, m), 5.33 (1 H, s amplio), 6.78 (1 H, s), 8.12-8.28 (1 H, m). EM (ESI) m/z: 452 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 330] 3-anilino-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo / De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 327, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y anilina. RMN 1H (CDCI3) d: 1.45(9H, s), 2.51 (3H, s), 2.80-2.86 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.57-3.83 (4H, m), 4.68-4.77 (1 H, m), 5.43 (1 H, s amplio), 7.11 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.31 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.38 (1 H, s amplio), 9.14 ( H, s amplio). EM (ESI) m/z: 460 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 331] 2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxo-3-[(piridin-3-il)amino]propilcarbamato de terbutilo / De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 327, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y 3-aminopiridina.
RMN 1H (CDC ) d: 1.47 (9H, s), 2.52 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.94 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.58-3.68 (1 H, m), 3.75 (2H, s amplio), 3.77-3.86 (1 H, m), 4.72 (1 H, dd, J=10.9,4.8 Hz), 5.42 (1 H, s amplio), 7.24-7.28 (1 H, m), 8.07-8.12 (1 H, m), 8.36 (1 H, dd, J=4.9,1.5 Hz), 8.39-8.47 (1 H, amplio), 8.67-8.72 (1 H, m), 9.47-9.55 (1 H, amplio). EM (ESI) m/z: 461 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 332] 2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-[(tiazol-2-il)amino]-3-oxopropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 328, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y 2-aminotiazol. RMN ? (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.92 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.73-3.80 (2H, m), 4.84-4.90 (1 H, m), 5.30 ( H, s), 6.99 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.49 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.47 (1 H, s), 10.88 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 333] 2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drot¡azol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxo-3-[(piperidin-1-¡l)prop¡lcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 327, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y piperidina. RMN 1H (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 1.51-1.75 (6H, m), 2.50 (3H, s), 2.78-2.86 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.32-3.69 (6H, m), 3.71 (2H, s), 5.17 (1 H, s amplio), 5.29 ( H, s amplio), 8.17 (1 H, d, J=7.1 Hz). EM (ESI) m/z: 452 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 334] 3-(4-metilp¡perazin-1-il)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]p¡ridin-2-¡l)carbonil]am¡no}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo r^ N De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 327, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y N-metilpiperazina RMN 1H (CDCI3)H d: 1.42 (9H, s), 2.26-2.56 (10H, m), 2.82 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.93 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.31-3.41 (1 H, m), 3.52-3.76 (7H, m), 5.05-5.22 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.1 Hz). EM (ESI) m/z: 467 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 335] 2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxo-3-(pirrolidin-1-il)propilcarbamato de terbutilo / De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 327, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y pirrolidina. RMN 1H (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 1.82-2.06 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.93 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.38-3.74 (8H, m), 4.94-5.02 (1 H, m), 5.17 (1 H, s amplio), 8.03 (1H, d, J=7.6 Hz). EM (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 336] 3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pir¡din-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo OH De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 327, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 y (R)-(+)-3-pirrolidinol. RMN 1H (CDCI3) d: 1.41 (9H, s), 1.70-2.20 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.75-2.87 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.35-4.02 (8H, m), 4.35-4.60 (1 H, m), 4.80-5.04 (1 H, m), 5.14-5.35 (1 H, m), 7.98-8.32 (1 H, m). EM (ESI) m/z: 454 ((M+H)+. [Ejemplo de Referencia 337] 3-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregan a gotas, a -78°C 476 µ? de trifluoruro de (dietilamino)azufre a 10 mi en una solución de cloruro de metileno de 532 mg de (S)-(-)-1 -bencil-3-pirrolidinol. Bajo agitación, la temperatura se incrementa hasta 0°C después de 10 minutos a temperatura ambiente después de 25 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 minutos, la mezcla de reacción se suspende con agua a 0°C. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtration el residuo concentrado que se obtiene al concentrar el filtrado bajo presión reducida se purifica de manera cruda por cromatografía (cloroformormetanol = 30:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene un aceite café que contiene (3R)-1-bencil-3-fluoropirrolidina. El aceite resultante se disuelve en 10 mi de metanol en una autoclave, seguido por la adición de 0.50 g de 10% de paladio en carbono. Bajo una atmósfera de hidrógeno de 5 atm, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 22.5 horas. Se agrega a la mezcla de reacción 0.200 g de hidróxido de paladio en carbono. Bajo una atmósfera de hidrógeno de 5 atmósferas la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 22.5 horas y se agita bajo 6 atmósferas durante 4 días. Se agrega a la mezcla de reacción 3 mi de ácido clorhídrico 1 N, seguido por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida, con lo que se obtiene clorhidrato de 3(3R)-3-fluoropirrolidina no purificada. El clorhidrato de (3R)-3-fluoropirrolidina y 291 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 326 se disuelven en 8 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 286 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbod¡imida, 151 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 104 µ? de trietilamina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14.5 horas. Se agrega a la mezcla de reacción cloroformo/metanol (5/1 ). La mezcla resultante se lava sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el residuo concentrado que se obtiene por concentración del filtrado bajo presión reducida se purifica por cromatografía (metanol loroformo = 97:3) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 261 mg del compuesto del título como un sólido espumoso amarillo claro. RMN H (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 1.87-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.75-2.87 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.35-4.09 (8H, m), 4.87-5.42 (3H, m), 7.82-8.18 (1 H, m). EM (ESI) m/z: 456 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 338] 2-hidroxi-1-metiletilcarbamato de terbutilo Me Se agrega a gotas una solución de 11.5 g de dicarbonato de diterbutilo en 50.0 mi de cloruro de metileno a una solución de 3.76 g de DL-2-amino-1 -propanol en 50.0 mi de cloruro de metileno bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 días se diluye la mezcla de reacción con 50.0 mi de cloruro de metileno. La solución diluida se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico 10% de agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 98:2 ?· 97:3) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 7.75 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) 6: 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 2.80 (1 H, s), 3.45-3.54 (1 H, m), 3.58-3.67 (1 H, m), 3.70-3.83 (1 H, m), 4.70 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 176 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 339] 2-azido-1-metiletilcarbamato de terbutilo Me Se agregan 12.3 mi de trietilamina a una solución de 7.73 g del compuesto que se obtiene en Ejemplo de Referencia 338 en 100 mi de cloruro de metileno y la mezcla resultante se enfría a -78°C. Se agregan a gotas 5.12 mi de cloruro de metansulfonilo. Se incrementa la temperatura hasta a 0°C durante 3 horas mientras se agita la mezcla de reacción. La agitación se realiza durante una hora adicional a 0°C. Se agregan 50.0 mi de agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con cloruro de metileno (2 X 100 mi). La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El sólido blanco que se obtiene de esta manera se disuelve en 100 mi de N-metilpirrolidona. Se agregan 8.60 g de azida de sodio y la mezcla se agita a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente se agregan a la mezcla de reacción 50.0 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo para separar las capas. La capa acuosa se extrae con 100 mi acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 6.31 g del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN ? (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 3.32 (1 H, dd, J=12.1 ,4.5 Hz), 3.36-3.46 (1 H, m), 3.85 (1 H, s), 4.56 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 340] 2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)am¡no]-2-oxoacetil}amino)-1-metiletilcarbamato de terbutilo Me H Después de que se agregan 100 mg de 10% de paladio en carbono a una solución de 1.00 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 339, en 30 mi de metanol, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se separa por filtración el catalizador y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 1.12 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9, 1.15 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida y 0.676 g de 1-hidroxibenzotriazol. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se lleva a cabo la agitación adicionalmente a 40°C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega cloroformo al residuo. La mezcla resultante se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 98:2 ? 95:5) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 1.01 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.20 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 3.29-3.41 (1 H, m), 3.42-3.51 (1 H, m), 3.91 (1 H, s amplio), 4.55 (1 H, s amplio), 7.71 (1 H, dd, J=9.0,2.4 Hz), 7.99 (1 H, s amplio), 8.20 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.31 ( H, d, J=2.4 Hz), 9.73 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 341] 1-metil-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}etilcarbamato de terbutilo O Después de la adición de 00 mg de 10% de paladio en carbono a una solución de 30 mi en metanol de 1.00 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 339, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en 20 mi ?,?-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 102 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5, 1.15 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0.676 g de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 días y después a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo cloroformo. La mezcla se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de met¡leno:metanol = 97:3 -> 95:5) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 0.863 g del compuesto del título.
RMN 1H (CDCI3) d: 1.20 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.40 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.79-2.85 (2H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.92 (1 H, s amplio), 4.68 (1 H, s amplio), 7.52 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 355(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 342] 2-hidroxi-1-feniletilcarbamato de terbutilo Se agregan en porciones 4.53 g de 2-fenilglicina a una suspensión de 2.28 g de hidruro de litio y aluminio en 114 mi de tratrahidrofurano deshidratado, a 0°C, y la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C. Se agregan 4.56 mi de agua y 3.65 mi de una solución acuosa 10% de hidróxido de sodio, seguido por agitación durante 10 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, se agregan a gotas a la mezcla de reacción una solución de 90.0 mg de N,N-dimetilaminopiridina en 40.0 mi de cloruro de metileno y 7.20 g de bicarbonato de diterbutilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 dias, la mezcla de reacción se diluye con 50.0 mi de cloruro de metileno. El filtrado que se obtiene al provocar que la solución diluida pase a través de una almohadilla de sulfato de sodio anhidro se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 100:1 ?· 50:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene el compuesto del título utilizando 3.82 g que se obtienen. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.78 (1 H, s amplio), 5.21 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.24-7.39 (5H, m). EM (ESI) m/z: 238 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 343] 2-azido-1-feniletilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 339, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 324. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 3.55-3.70 (2H, m), 4.87 (1 H, s amplio), 5.05 (1 H, s amplío), 7.27-7.41 (5H, m). EM (ESI) m/z: 263 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 344] 2-amino-1-feníletilcarbamato de terbutilo Se agregan 1.0 mi de agua y 1.13 g de trifenilfosfina a una solución de 940 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 343 en 100 mi de tetrahidrofurano. A temperatura ambiente se agita la mezcla resultante durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 100:10:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 558 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 2.95-3.06 (2H, m), 4.65 (1 H, s amplio), 5.31 (1 H, s amplio), 7.21-7.40 (5H, m). EM (ESI) m/z: 237 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 345] 2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-feniletilcarbamato de terbutilo Se disuelven en 10 mi de ?,?-dimetilformamida 178 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 344. Se agregan a la solución resultante 186 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9, 217 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 112 mg de -hidroxibenzotriazol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días la agitación se lleva a cabo durante 6 horas adicionales a 40°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo cloroformo. La mezcla resultante se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa 10% de ácido cítrico y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 100:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 239 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.41 (9H, s), 3.72 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.90 ( H, s amplio), 5.12 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 7.71 (1 H, dd, J=8.8,2.4 Hz), 7.90 (1 H, s amplio), 8.18 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.71 (1 H, s). EM (ESi) m/z: 419(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 346] 2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pir¡din-2-il)carbon¡l]am¡no}-1 -feniletilcarbamato de terbutilo Se disuelven 350 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 344 en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 333 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5, 426 mg de clorhidrato de 1-(3-dimet¡Iaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 220 mg de 1-hidroxibenzotriazol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días la agitación se lleva a cabo adicionalmente durante 6 horas adicionales a 40°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo cloroformo. La mezcla resultante se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa 10% de ácido cítrico y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 30:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 503 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.37 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.87-2.94 (2H, m), 3.68-3.82 (4H, m), 4.92 (1 H, s amplio), 5.39 (1 H, s amplio), 7.25-7.39 (5H, m), 7.50 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 417 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 347] (1 S)-1- {[(terbutoxicarbonil)amino]metil}-2-(dimetilamino)-2-oxoetilcarbamato de bencilo Se disuelven en 50 mi de cloruro de metileno 1.24 g de (2S)-2-amino-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoato de metilo (Synth. Comm., 23, 703(1993)). Se agregan 833 µ? de cloroformiato de bencilo y 946 µ? de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa orgánica se lava con una solución acuosa 0.5N de ácido clorhídrico y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en un solvente mixto de 80 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de agua. Se agregan 143 mg de hidróxido de litio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 50 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 1.39 g de clorhidrato de dimetilamina, 2.19 g de clorhidrato de 1-(3-d¡metilam¡noprop¡l)-3-etilcarbodiimida y 384 mg de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (únicamente acetato de etilo) sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen del compuesto del título como 1.40 g de un aceite amarillo claro.
RMN 1H (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.20-3.30 (1 H, m), 3.37-3.47 (1 H, m), 4.78-4.85 (1 H, m), 5.05-5.14 (2H, m), 5.22 (1 H, s amplio), 6.1 1 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.24-7.34 (5H, m). EM (ESI) m/z: 366 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 348] (2R)-2-amino-3- [(terbutox¡carbonil)amino]propanoaío de metilo Se enfría con hielo 120 ml de metanol. Se agregan a gotas al metanol 9.04 ml de cloruro de tionilo. Después de agitar durante 10 minutos mientras permanece a la temperatura at 0°C, se agregan 3.50 g de ácido (2R)-2,3-diaminopropanoico. La temperatura de la mezcla de reacción regresa hasta la temperatura ambiente, a la cual se lleva a cabo calentamiento bajo reflujo durante 3 horas. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agrega al residuo metanol. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida nuevamente. Se agregan al residuo 150 ml de cloruro de metileno, 100 ml de metanol y 13.8 ml de trietilamina. La mezcla resultante se enfría a -78°C bajo una atmósfera de argón, y se agregan a gotas una solución de 5.43 g de bicarbonato de diterburtilo en 50 ml de cloruro de metileno. La temperatura de la mezcla de reacción regresa hasta la temperatura ambiente, momento en el cual se inicia la agitación que dura durante la noche. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanoI = 19:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 3.44 g del compuesto del título como un aceite amatillo. RMN H (CDCI3) d: 1 .44 (9H, s), 1.85 (2H, s), 3.25-3.31 (1 H, m), 3.48-3.56 (1 H, m), 3.59-3.62 (1 H, m), 3.75 (3H, s), 5.09 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 349] (2R)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoato de metilo H HNL Se disuelven en 100 mi de cloruro de metileno 3.35 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 348. Se agregan 2.82 mi de cloroformiato de bencilo y 3.18 mi de trietilamina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A partir de la mezcla de reacción se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 5:2) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 4.45 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d: 1.41 (9H, s), 3.54 (2H, s amplio), 3.75 (3H, s), 4.40 (1 H, s amplio), 4.91 (1 H, s amplio), 5.1 1 (2H, s), 5.84 (1 H, s amplio), 7.27-7.36 (5H, m). EM (ESI) m/z: 353 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 350] (1 R)-1- {[(terbutoxicarbonil)amino]metil}-2-(dimetilamino)-2-oxoetilcarbamato de bencilo Se disuelven 2.11 g del compuesto que se obteien en el Ejemplo de Referencia 349 en un solvente mixto de 80 mi de tetrahidrofurano y 10 mi de agua. Se agregan a la solución resultante 151 mg de hidróxido de litio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se disuelven en 70 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 1.47 g de clorhidrato de dimetilamina, 2.30 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 405 mg 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (acetato de etilo:hexano = 1 :1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen del 2.13 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.94 ((3H, s), 3.14 (3H, s), 3.26 (1 H, d, J=12.7 Hz), 3.46 (1 H, d, J=12.7 Hz), 4.81 (1 H, s amplio), 5.08-5.12 (3H, m), 5.96 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.27-7.37(5H, m). EM (ESI) m z: 366(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 351] (2S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}am¡no)-3-(dimetiIamino)-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Se disuelve en 20 mi de etanol 550 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 347. Se agregan 200 mg de 10% de paladio en carbono a la solución resultante, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se separa por filtración el paladio del filtrado, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 30 mi ?,?-dimetilformamide. Se agregan a la solución resultante 373 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9, 579 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida y 102 mg de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. Después se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 360 mg del compuesto del título como un sólido blanco. RMN H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.99 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.29-3.36 (1 H, m), 3.50-3.62 (1 H, m), 5.00 (1 H, s amplio), 5.08-5.13 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd, J=8.7,2.7 Hz), 8.21 (1 H, amplio d, J=8.7 Hz), 8.31 (1 H, dd, J=2.7,0.7 Hz), 8.36 (1 H, d, J=8.3 Hz), 9.67 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 352] (2R)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)am¡no]-2-oxoacetil}amino)-3-(dimetilamino)-3-oxopropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 351 , se desprotege el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 350, seguido por condensación con el compuesto que se obteien en el Ejemplo de Referencia 9, por lo que se obtienen del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.99 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.31-3.38 (1 H, m), 3.53-3.61 (1 H, m), 5.04-5.15 (2H, m), 7.71 (1 H, dd, J=8.9,2.6 Hz), 8.20 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.41 (1 H, d, J=7.8 Hz), 9.69 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 414 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 353] (2S)-3-(dimetilamino)-2-{[(5-metil-S.e .S-tetrahidrotiazoltS^-clazepin^-i carboniljaminoJ-S-oxopropilcarbamato de terbutilo Después de que se agregan 0.32 g de 10% de paladio en carbono a 20 mi de una solución de tetrahidrofurano de 1.00 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 347, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de tetrahidrofurano nuevamente y se agregan a la solución resultante 0.5 g de paladio 10%. Después de que la mezcla de reacción se agita durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida por lo que se obtiene un aceite amarillo claro. A una porción de 159 mg del aceite que se obtiene de esta manera se agregan 160 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 80, 256 mg de clorhidrato de l-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 135 mg 1-hidroxibenzotriazol a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas se agregan 25 mi de cloroformo. La mezcla resultante se lava sucesivamente con 25 mi de agua y 25 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el residuo concentrado que se obtiene por concentración del filtrado bajo presión reducida se purifica por cromatografía con 2% de metanol/cloroformo sobre una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 251 mg del compuesto del título como un sólido espumoso café. RMN 1H (CDCI3) 5: 1.42 (9H, s), 1.71-1.85 (2H, m), 2.35,2.36 (total 3H, cada s), 2.92-3.25 (10H, m), 3.33-3.45 (1 H, m), 3.51-3.64 (1 H, m), 3.90,3.91 (total 2H, cada s), 5.08-5.24 (2H, m), 8.00-8.13 (1 H, m). EM (ESI) m/z: 426(M+H)+. [Ejemplo de Referencia 354] (2S)-3-(dimetilamino)-3-oxo-2-{[4-(piridin-4-il)benzoil]amino}propilcarbamato de terbutilo I De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 353, se desprotege el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 347 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 99, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 3.01 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.42-3.67 (2H, m), 5.09-5.27 (2H, m), 7.46-7.59 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.68-8.75 (2H, m). EM (ESI) m/z:413 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 355] (2S)-3-(dimetilamino)-2-{[(6-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftilidin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 353, se desprotege el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 347 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 317, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 1.68-1.88 (1 H, m), 2.49 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.99 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.19 (3H, s), 3.37-3.48 (1 H, m), 3.55-3.69 (3H, m), 5.15-5.28 (1 H, m), 7.46 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.78 (1 H, d, J=8.6 Hz).
EM (ESI) m/z: 406 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 356] (2S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-3-(dimetilamino)-3-oxopropilcarbamato de bencilo Se suspenden 5.00 g de ácido (2S)-3-amino-2-[(terbutoxicarbonil)amino]propiónico en un solvente mixto de 77 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 11 mi de agua. A temperatura ambiente se agregan a gotas durante 10 minutos a la suspensión resultante 6 mi de una solución en acetona de 3.85 mi de cloroformiato de bencilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 250 mi de éter, 200 mi de agua y 50 mi de hexano. Se agrega a la capa acuosa resultante para separar las capas 250 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico y 500 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, se agregan sucesivamente al sólido vitreo incoloro resultante 4.00 g de clorhidrato de dimetilamina, 3.31 g de 1-hidroxibenzotriazol, 7.05 g de clorhidrato de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida y 100 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan a la mezcla resultante 3.41 mi de trietilamina seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 250 mi de acetato de etilo y 250 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava sucesivamente con 250 mi de solución salina saturada y 250 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y 250 mi de solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilorhexano = 2:1 ? 3:1 ). El polvo incoloro que se obtiene de esta manera se lava con hexano, por lo que se obtienen 5.85 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.94 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.21-3.32 (1 H, m), 3.47-3.59 (1 H, m), 4.77 (1 H, s amplio), 5.11 (2H, s amplio), 5.34 (1 H, s amplio), 5.56 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.28-7.40(5H, m). EM (ESI) m/z: 366( +H)+. [Ejemplo de Referencia 357] (1S)-1-(aminometil)-2- (dimetilamino)-2-oxoetilcarbamato de terbutilo N Bajo una atmósfera de hidrógeno se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de 3.10 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 356, 1.0 g de 10% de paladio en carbono y 100 mi de metanol. Después de que se elimina por filtración el catalizador, se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agrega hexano al residuo para solidificar el mismo, por lo que se obtienen 1.91 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.15 (2H, s amplio), 1.44 (9H, s), 2.75-2.87 (1 H, m), 2.94-3.02 (4H, m), 3.10 (3H, s), 4.57-4.68 (1 H, m), 5.56 (1 H, d, J=7.1 Hz). EM (ESI) m/z: 232 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 358] clorhidrato de N -[(2S)-2-amino-3-(dimetilamino)-3-oxopropil]-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida Cl 1 ) Se disuelve en 50 mi de N,N-dimetilformamida 1.54 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 357. Se agregan a la solución resultante 1.65 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9, 991 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 1.92 g de clorhidrato de 1-(dimet¡laminopropil)-3-et¡lcarbodiimida. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agregan al residuo para separar las capas 150 mi de acetato de etilo y 150 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava con 150 mi de solución salina saturada, 150 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y 150 mi de solución salina saturada. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro se separa por destilación el solvente bajo presión reducida por lo que se obtiene un sólido vitreo incoloro. 2) El sólido se disuelve en 30 mi de cloruro de de metileno. Se agrega a la mezcla resultante 30 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se separa por desitalción bajo presión reducida. El polvo que se obtiene de esta manera se lava con acetato de etilo por lo que se obtienen 1.63 g del compuesto del título. RMN H (DMSO-de) d: 2.88 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.53-3.68 (2H, m), 4.47-4.57 (1 H, m), 8.04 (1 H, dd, J=8.8,2.3 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (3H, s amplio), 8.48 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.28 (1 H, t, J=6.1 Hz), 10.29 (1H, s). EM (ESI) m/z: 314 (M+H+). [Ejemplo de Referencia 359] (2S)-3-(dimetilamino)-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]pir¡din-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo / De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 353, se desprotege el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 347 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 323, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.42 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.93 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.98 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.35-3.47 (1 H, m), 3.53-3.63 (1 H, m), 3.71 (2H, s), 5.16 (2H, s amplio), 8.08 (1 H, d, J=8.1 Hz). EM (ESI) m/z: 412 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 360] diclorhidrato de N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida I De una manera similar a la que se describe en el inciso 2) del Ejemplo de Referencia 358, se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.86 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.07-3.79 (6H, m), 4.35-4.55 (1 H, m), 4.58-4.81 (1 H, m), 5.17 (1 H, s amplio), 8.1 1 (3H, s amplio), 9.20 (1 H, d, J=7.8 Hz), 11.78-12.19 (1 H, m). EM (ESI) m/z: 312 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 361] (3R)-3-[(terbutoxicarbonil)amino]-4-hidroxibutirato de bencilo Una mezcla de 5.00 g de N-(terbutox¡carbonil)-D-aspartato de 4 bencilo, 20 mi de ,2-dimetoxietano y 1.70 mi de N-metilmorfolina se enfría a -25°C. Se agrega a gotas durante 5 minutos 2.04 mi de cloroformiato de isobutilo. Después de completar la adición a gotas se lleva a cabo agitación a la misma temperatura durante 5 minutos. El polvo incoloro que precipita de esta manera se recolecta por filtración. El polvo resultante se lava con 1 ,2-dimetoxietano (2 ? 20 mi). El filtrado y el lavado se combinan todos, seguido por enfriamiento a -15°C. A la solución resultante se agregan de una sola vez 10 mi de una solución acuosa que contiene 877 mg de borohidruro de sodio, seguido por la adición de 250 mi de agua. Se agregan 250 mi de acetato de etilo a la mezcla resultante para separar las capas. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, (2 * 100 mi) y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en gel de sílice (5% de metanol - cloruro de metileno), por lo que se obtienen 2.62 g del compuesto del título.
RMN H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.39 (1 H, s amplio), 2.68 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.70 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.95-4.07 (1 H, m), 5.13 (1 H, s), 5.14-5.22 (2H, m), 7.30-7.40 (5H, m). [Ejemplo de Referencia 362] (3R)-4-azido-3-[(terbutoxicarbonil)amino]butirato de bencilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 339, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 361. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.58-2.71 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 4.04-4.19 (1 H, m), 5.03-5.18 (3H, m), 7.30-7.41 (5H, m). EM (ESI) m/z: 357 (M+Na)+. [Ejemplo de Referencia 363] (1 R)-1-(azidometil)-3- (dimet¡lamino)-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Se agregan 271 mg de hidróxido de litio a una mezcla de 1.89 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 362, 20 mi de tetrahidrofurano y 4 mi de agua a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se separa por destilación el solvente bajo presión reducida el polvo que se obtiene de esta manera se lava con dietiléter, por lo que se obtiene un polvo incoloro. Se agregan sucesivamente al polvo resultante 923 mg de clorhidrato de dimetilamina, 765 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 1.63 g de clorhidrato de 1-(dimet¡laminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida y 50 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava sucesivamente con 100 mi de solución salina saturada, 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 100 mi de solución salina saturada y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El sólido que se obtiene de esta manera se lava con 50 mi de hexano, por lo que se obtienen 1.02 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.54 (1H, dd, J=16.4,5.9 Hz), 2.69 (1 H, amplio d, J=16.4 Hz), 2.94 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.47 (1 H, dd, J=12.1 ,7.0 Hz), 3.64 (1 H, dd, J=12.1 ,5.6 Hz), 4.00-4.12 (1 H, m), 5.67 (1 H, s amplio).
EM (ESI) m/z: 272 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 364] N-[(1 R)-1-(azidometil)-3-(dimetilamino)-3-oxopropil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida N Se disuelven en 5 mi de cloruro de metileno 542 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 363. Se agrega a la solución resultante 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo resultante 531 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 351 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 575 mg de clorhidrato de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de cloruro de metileno y 100 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (7% de metanol-cloruro de metileno), por lo que se obtienen 648 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 2.65 (1 H, dd, J=16.5, 6.5 Hz), 2.78-2.88 (3H, m), 2.90-2.99 (5H, m), 3.03 (3H, s), 3.64 (1 H, dd, J=12.2, 6.6 Hz), 3.68-3.73 (2H, m), 3.78 (1 H, dd, J=12.2, 5.6 Hz), 4.49-4.60 (1 H, m), 8.14 (1 H, d, J=9.0 Hz). EM (ESI) m/z: 352 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 365] N-[(1 R)-1-(aminometil)-3-(dimetilamino)-3-oxopropil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida / Una mezcla de 648 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 364, 324 mg de 10% de paladio en carbono y 20 mi de metanol y se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después se separa por filtración el catalizador, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtienen 564 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 2.50 (3H, s), 2.59 (1 H, dd, J=15.6, 6.8 Hz), 2.78-2.87 (2H, m), 2.88-2.98 (7H, m), 3.03-3.12 (4H, m), 3.68-3.73 (2H, m), 4.25-4.37 (1 H, m), 8.18 (1 H, d, J=8.5 Hz).
EM (ESI) m/z:326 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 366] (2R)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-5-(dimetilamino)-5-oxovalerato de bencilo Una mezcla de 2.58 g de N-(terbutoxicarbonil)-L-glutamato de 1-bencilo, 1.20 de clorhidrato de dimetilamina, 994 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 2.12 g de clorhidrato de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 50 mi de ?,?-dimetilformamida se enfría a 0°C. Se agregan a la mezcla de reacción 2.05 mi de trietilamina seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentración bajo presión reducida se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de acetato de etilo y 100 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava sucesivamente con 100 mi de solución salina saturada, 100 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y 100 mi de una solución salina saturada y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El sólido que se obtiene de esta manera se lava con 50 mi de hexano por lo que se obtienen 2.69 g del compuesto del título.
RMN H (CDC ) d: 1 .42 (9H, s), 1.95-2.09 (1 H, m), 2.13-2.25 (1 H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.26-4.40 (1 H, m), 5.13 (1 H, d, J=12.2 Hz), 5.21 (1 H, d, J=12.2 Hz), 5.41 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.29-7.39(5H, m). EM (ESI) m/z: 365 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 367] [(terbutoxicarbonil)amino]-5-(dimetilamino)-5-oxovalérico Una mezcla de 2.65 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 366, 800 mg de 10% de paladio en carbono y 100 mi de metanol se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que el catalizador se separa por filtración el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El sólido que se obtiene de esta manera se lavan con 500 mi de hexano por lo que se obtienen 1.93 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 1.93-2.03 (1 H, m), 2.18-2.31 (1 H, m), 2.44-2.57 (1 H, m), 2.80-2.92 (1 H, m), 2.99 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.16- 4.22 (1 H, m), 5.76 (1 H, d, J=5.4 Hz). EM (ESI) m/z: 275(M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 368] (1 R)-4-(dimetilamino)-1 -(hidroximetil)-4-oxobutilcarbamato de terbutilo i De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 361 , se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 367. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 1.76-1.89 (1 H, m), 1.91-2.04 (1 H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.29-3.47 (1 H, m), 3.49-3.62 (3H, m), 5.13 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 261 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 369] (1 R)-1-(azidometil)-4- (dimetilamino)-4-oxobutilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 339, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 368.
RMN 1H (CDCI3) d: 1 .44 (9H, s), 1.79-1.95 (2H, m), 2.31-2.47 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.34-3.47 (2H, m), 3.65-3.79 (1 H, m), 4.84-5.00 ( H, m). EM (ESI) m/z: 285 (M+). [Ejemplo de Referencia 370] N-(1 R)-1-(azidometil)-4- (dimetilamino)-4-oxobutil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida O De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 364, se reduce el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 369 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) 5: 1.87-2.08 (2H, m), 2.31-2.49 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.75-2.88 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.92-2.98 (5H, m), 3.55 (2H, d, J=4.9 Hz), 3.69 (1 H, d, J=15.2 Hz), 3.74 (1 H, d, J=15.2 Hz), 4.17-4.30 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=9.1 Hz). EM (ESI) m/z: 366 (M+H)+.
[Ejemplo de Referencia 371] N-[(1 R)-1-(aminometil)-4- (d¡metilamino)-4-oxobutil]-5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pir¡din-2- carboxamida i De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 365, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 370.
RMN 1H (CDCI3) d: 1.83-1.95 (1 H, m), 1.96-2.07 (1 H, m), 2.38- 2.46 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.78-2.98 (12H, m), 3.65-3.77 (2H, m), 4.00-4.14 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J=9.3 Hz). EM (ESI) m/z: 340 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 372] (1 R)-2-hidroxi-1-metiletilcarbamato de terbutilo Me B0C^N -S H OH De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 338, se obtiene el compuesto del título a partir de (2R)-2-amino-1 -propanol.
RMN 1H (CDCU) d: 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 2.76 (1 H, s), 3.45-3.56 (1 H, m), 3.58-3.69 (1 H, m), 3.77 (1 H, s amplio), 4.70 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 176 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 373] ( R)-2-azido-1-metiletilcarbamato de terbutilo Me Boc.N H N3 De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 339, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 372.
RMN H (CDCI3) d: 1.18 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 3.31 (1 H, dd, J=12.1 ,4.5 Hz), 3.35-3.46 (1 H, m), 3.85 (1H, s amplio), 4.55 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 374] (1 R)-2-({2-[(5-cloropir¡dín-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-met¡letilcarbamato de terbutilo Me H HN ir* N O H De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 340, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 373 y el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9.
RMN H (CDCI3) d: 1.20 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 3.30-3.41 (1 H, m), 3.43-3.51 (1 H, m), 3.91 (1 H, s amplio), 4.56 (1 H, s amplio), 7.71 (1 H, dd, J=8.8,2.4 Hz), 8.00 ( H, s amplio), 8.20 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.73 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 357 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 375] (1 R)-1-(azidometil)-2-metilpropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 339, se obtiene el compuesto del título a partir de (1 R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropilcarbamato de terbutilo. RMN H (CDCI3) d: 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.45(9H, s), 1.74-1.86 (1 H, m), 3.32-3.57 (3H, m), 4.45-4.65 (1 H, m). [Ejemplo de Referencia 376] (1 R)-1-[({2-[(5-cloropirid¡n-2-il)amino]-2-oxoacet¡l}amino)metil]-2-metilpropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 340, se reduce el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 375 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 1.74-1 .86 (1 H, m), 3.31-3.44 (1 H, m), 3.44-3.58 (1 H, m), 3.60-3.71 (1 H, m), 4.54 (1 H, d, J=9.0Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.8,2.4 Hz), 7.95 (1 H, s amplio), 8.20 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.73 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 385 (M+Hf. [Ejemplo de Referencia 377] (1S)-2-hidroxi-1-(metoximetil)etilcarbamato de terbutilo I O Boc. H OH Bajo una atmósfera de argón se agregan 538 pl de cloruro de yoduro de metilo e hidruro de sodio (60% en aceite, 190 mg) a una solución de 1.00 g de (4R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1 ,3-oxazol¡din-3-carbox¡lato de terbutilo (Synth. Commun., 24, 2147 (1994)) en 10 mi de N,N-dimetilformamida, bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agita durante la noche. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de agua y 100 mi de dietiléter. La capa orgánica se lava con agua (2 * 100 mi) y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida por lo que se obtienen 1 .20 g del producto purificado de manera cruda de (4R)-4-(metox¡metii)-2,2-d¡metil-1 ,3-oxazolidin-3-carboxilato de terbutilo. El aceite resultante se disuelve en 60 mi de metanol. Bajo enfriamiento con hielo se agregan a la solución resultante 20 mi de ácido trifluoroacético. Después la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de dietiléter y 100 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se lava con solución salina y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ? 1 :2), por lo que se obtienen 697 mg del compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 2.67 (1 H, s amplio), 3.36 (3H, s), 3.49-3.60 (2H, m), 3.64-3.73 (1 H, m), 3.73-3.84 (2H, m), 5.16 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 228(M+Na)+. [Ejemplo de Referencia 378] (1 S)-2-azido-1- (metoximetil)etilcarbamato de terbutilo Bock De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 339 se obtiene el compuesto del título purificado de manera cruda a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 377. RMN H (CDCI3) d: 1 .45 (9H, s), 3.36 (3H, s), 3.37-3.54 (4H, m), 3.88 (1 H, s), 4.87 (1 H, s). [Ejemplo de Referencia 379] (1 S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amlno)-1 -(metoximetil)etilcarbamato de terbutilo i De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 340, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 378 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 9. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 3.38 (3H, s), 3.44-3.56 (3H, m), 3.65 (1 H, ddd, J=13.9,6.5,4.8 Hz), 3.96 (1 H, s amplio), 5.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.8,2.4 Hz), 8.05 (1 H, s amplio), 8.20 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.4 Hz), 9.74 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 387 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 380] (1 S)-2-(terbutoxi)-1 -(hidroximetil)etilcarbamato de terbutilo Se suspenden en 100 mi de acetato de etilo 2.50 g de la sal de diciciohexilamonio de N-(terbutoxicarbonil)-0-(terbutil)-D-serina. Se agregan a la suspensión resultante para separar las capas 50 mi de una solución acuosa 0% de ácido cítrico. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se lavan sucesivamente con 50 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico y solución salina saturada (2 ? 50 mi) y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida por lo que se obtiene N-(terbutoxicarbonil)-0-(terbutil)-D-serina en forma libre como un aceite incoloro. El aceite resultante se reduce de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 361 , por lo que se obtienen 1.64 g del compuesto del título purificado de manera cruda. RMN ? (CDCI3) d: 1.19 (9H, s), 1.45 (9H, s), 3.02 (1H, s amplio), 3.56-3.60 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 3.80-3.87 (1 H, m), 5.26 (1 H, s amplio). [Ejemplo de Referencia 381] (1S)-2-azido-1- (terbutoximetil)etilcarbamato de terbutilo u De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 339, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 380. RMN 1H (CDCI3) d: 1.18 (9H, s), 1.45(9H, s), 3.32-3.42 (2H, m), 3.43-3.52 (2H, m), 3.81 (1 H, s amplio), 4.88 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 295 (M+Na)+. [Ejemplo de Referencia 382] (1 S)-2-terbutox¡)-1 -[({2-[(5-cloropiridin-2-¡l)amino]-2-oxoacetil}amino)met¡l]etilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 340, se reduce el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 381 , seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.22 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.39-3.58 (3H, m), 3.69 (1 H, ddd, J=13.9, 6.8, 4.6 Hz), 3.95 (1 H, s amplío), 5.07 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 8.21 (1 H, dd, J=8.8, 0.5 Hz), 8.24 ( H, s amplio), 8.31 (1 H, dd, J=2.4, 0.5 Hz), 9.74 (1 H, s amplio).
[Ejemplo de Referencia 383] N1-((2S)-3-(terbutoxi)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]am¡no}propil)-N2-(5-clorop¡ridin-2-il)etanodiamida Se agregan 5 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo a 15 mi de acetato de etilo que contienen 470 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 382. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Bajo presión reducida el solvente se separa por destilación. Se agregan al polvo incoloro resultante 337 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y 20 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 223 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 383 mg de clorhidrato de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 100 mi de cloruro de metileno y 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 ? 100 mi). Las capas orgánicas se combinan y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (4% de metanol-cloruro de metileno), por lo que se obtienen 212 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1 .25 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.76-2.89 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.55-3.63 (2H, m), 3.66 (1 H, dd, J=9.3, 3.2 Hz), 3.69-3.74 (2H, m), 3.80 (1 H, ddd, J=13.9, 6.6, 4.6 Hz), 4.35-4.45 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.20 (1 H, dd, J=8.8, 0.5 Hz), 8.25-8.29 (1 H, m), 8.30 (1 H, dd, J=2.7, 0.5 Hz), 9.72 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 509 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 384] (4S)-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidin-3-carboxilato de terbutilo OH Se disuelven en 15 mi de tetrahidrofurano seco 259 mg de (S)-(-)-3-(terbutoxicarbonil)-2,2-dimet¡l-4-oxazolidincarboxilato de metilo. Bajo una atmósfera de argón se enfría la solución resultante a -78°C. Se agrega a gotas una solución de metil-litio en dietiléter (1.1 M, 1.91 mi) y la mezcla resultante se agita a -78°C durante 45 minutos. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 5:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen el compuesto del título como 130 mg de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCI3) d: 1.17 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.45-1.54 (12H, m), 1.59 (3H, s amplio), 3.76-3.83 (1 H, m), 3.97-4.02 (2H, m). [Ejemplo de Referencia 385] (1S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-metilpropilcarbamato de terbutilo Se disuelven en 100 mi de metanol 2.05 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 384. Se agregan 30 mi de ácido trifluoroacético mientras se enfría la solución resultante a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 hora la temperatura de la mezcla de reacción se regresa a la temperatura ambiente y se lleva a cabo la agitación durante 2 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas dietiléter y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con dietiléter y acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtienen 1.63 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.25 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.46 (9H, s), 2.60 (2H, s amplio), 3.43-3.50 (1 H, m), 3.80 (1 H, dd, J=11.3,3.2 Hz), 4.02 (1 H, dd, J=1 1.3,3.3 Hz), 5.40 (1 H, s amplio).
EM (ESI) m/z: 220 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 386] (1 S)-1-(azidometil)-2-hidroxi-2-metilpropilcarbamato de terbutilo N¿ OH Se disuelven en 30 mi de piridina 1 .41 g del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 385. Mientras se enfría a 0°C, se agregan al mismo 498 µ? de cloruro de metansulfonilo. Después de que la temperatura se incrementa hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agita durante la noche, se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y dietiléter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía (acetato de etilo ) en una columna de gel de sílice. El producto purificado se disuelve en 20 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 150 mi de azida de sodio y la mezcla se agita a 65°C durante 5 horas. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas dietiléter y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 2:1), por lo que se obtienen 288 mg del compuesto del título.
RMN 1H (CDCi3) d: 1.23 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.47 (9H, s), 2.37 (1 H, s amplio), 3.53-3.66 (3H, m), 5.18 (1 H, d, J=6.1 Hz). [Ejemplo de Referencia 387] (1 S)-1-[({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)metil]-2-hidroxi-2-metilpropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en Ejemplo de Referencia 340 se reduce el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 386, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.31 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.42 (9H, s), 3.48-3.59 (1 H, m), 3.68-3.77 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.6,2.0Hz), 8.15-8.21 (2H, m), 8.31-8.32 (1 H, m), 9.81 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 401 (M+H)+. [Ejemplo de Referencia 388] (4S)-2,2-dimet¡l-4-[(metilsulfanil)metil]-1 ,3-oxazolidin-3-carboxilato de terbutilo O Se agregan 2.23 mi de trietilamina a una solución de 1.85 g de (4R)-4-(hidroximetil)-2,2-dimet¡l-1 ,3-oxazolidin-3-carboxilato de terbutilo (Synth. Commun., 24, 2147 (1994)) en 120 mi de cloruro de metileno. La mezcla resultante se enfría a -78°C. Se agregan a gotas a la solución resultante 0.929 mi de cloruro de metansulfonilo. Mientras se agita, se incrementa la temperatura a 0°C durante 3 horas. Se continúa agitando durante 1 hora adicional a 0°C. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava sucesivamente con una solución acuosa 10% de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de N,N-dimetilformamida. Se agrega a la solución resultante 2.51 g de tiometóxido de sodio y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días y a 60°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan sucesivamente con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano:acetato de etilo = 8:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 1.52 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.41-1.6 7(15H, m), 2.90-2.21 (3H, m), 2.48-2.57 (1 H, m), 2.75, 2.89 (total H, cada d, J=13.4 Hz), 3.86-4.16 (3H, m).
EM (ESI) m/z: 262 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 389] etilcarbamato de (1 S)-2-hidroxi-1-[(metilsulfanil)metil]terbut¡lo Me Boc-^N Se agregan 25 I de ácido trifluoroacético, a 0°C a una solución de 75 mi en metanol de 1 .50 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 388. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se agrega al residuo 150 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. De la mezcla resultante se extrae el compuesto objetivo utilizando dietiléter. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano: acetato de etilo = 2:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 941 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.64-2.75 (2H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 5.02 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 222 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 390] etilcarbamato de (1 S)-2-azido-1-[(metilsulfanil)metil]terbutilo Boc-^N. H De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 339 se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 389.
RMN 1H (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.62 (1 H, dd, J = 13.7, 7.3 Hz), 2.69 (1 H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.53 (1 H, dd, J = 12.2, 4.8 Hz), 3.65 (1 H, dd, J = 12.2, 4.2 Hz), 3.89 ( H, s amplio), 4.82 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 247 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 391] etilcarbamato (1 S)-2-amino-1-[(metilsulfanil)metil]terbutilo / Me Boc- H NH2 De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 344 se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 390. RMN 1H (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.61 (1 H, dd, J = 13.4, 7.1 Hz), 2.69 (1 H, dd, J = 13.4, 5.6 Hz), 2.86 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.73 (1H, s amplio), 4.96 (1 H, s amplio). EM (BAR) m/z: 221 (M+H)+.
[Ejemplo de referencia 392] etilcarbamato de (1S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-¡l)am¡no]-2-oxoacet¡l}amino)-1-[metilsulfanil)metil]]terbutilo Me De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 345 se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 391 y el compuesto que se obtienen en el ejemplo de referencia 9. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.64 (1 H, dd, J = 13.7, 6.6 Hz), 2.72 (1 H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.46-3.58 (1 H, m), 3.66 (1 H, ddd, J = 13.7, 5.9, 4.3 Hz), 3.96 (1H, s amplio), 5.01 (1 H, s amplio), 7.72 (1 H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.94 (1 H, s amplio), 8.20 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 9.73 (1 H, s) EM (ESI) m/z: 403 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 393] etilcarbamato de (1 S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-[(metilsulfonil)metil]terbutilo Se agregan 40.0 mg de heptamolibdato de hexaamonio tetrahidratado y 10 mi de peróxido de hidrógeno acuoso 30% a una solución de 10.0 mi de metanol de 400 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 392. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción y el material insoluble se recolecta por filtración y se lava. El filtrado se extrae con cloruro de metileno. El sólido recolectado de esta manera por filtración se disuelve en cloruro de metileno. El extracto y la solución se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 25:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 424 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 3.03 (3H, s), 3.17 (1 H, dd, J = 14.4, 7.1 Hz), 3.46-3.56 (1 H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.20-4.30 (1 H, m), 5.56 ( H, s amplio), 7.73 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.95-8.04 (1 H, m), 8.20 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.69 (1 H, s) EM (ESI) m/z: 435 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 394] propilcarbamato de (1 R)-1-[aminometil]-3-(metilsulfanll)terbutilo y propilcarbamato de (1 R)-3-amino-1-[(metilsulfanil)metil]terbutilo Se agregan 1.39 mi de trietilamina a una solución de 20.0 mi de cloruro de metileno de 1.18 g de propilcarbamato de (1 R)-1-(hidroximetiI)-3-(metilsulfanil)terbutilo. La mezcla resultante se enfría a -78°C. Se agregan a gotas 0.580 mi de cloruro de metansulfónilo. La mezcla de reacción se calienta a 0°C durante 3 horas mientras se agita. Se agrega agua a la mezcla de reacción para separar las capas, una solución acuosa 10% de ácido cítrico y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en 20.0 mi de N-metilpirrolidona. Se agregan 0.975 g de azida de sodio a la solución resultante y la mezcla se agita a 80°C durante 3 horas. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente, y se agrega para separar las capas de solución salina saturada y dietiléter. La capa acuosa se extrae con dietiléter. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (hexano: acetato de etilo = 5:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene un aceite incoloro. El aceite incoloro resultante se disuelve en 100 mi de tetrahidrofurano. Se agregan 1.0 mi de agua y 1.41 g de trifenilfosfina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (cloruro de metileno: metanol: amoniaco acuoso concentrado = 100:10:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 553 mg de propiicarbamato de (1 R)-1-(aminometil)-3-(metilsulfanil)terbutilo y 159 mg de propiicarbamato de (1 R)-3-amino-1-[(metilsulfanil)metil]terbutilo, en orden de elusión. Propiicarbamato de (1 R)-1 -(aminometil)-3-(metilsulfanil)terbutilo R N 1H (CDCI3) d: 1.45 (9H. s), 1.59-1.72 (1 H, m), 1.72-1.84 (1 H, m), 2.11 (3H, s), 2.48-2.61 (2H, m), 2.69 (1 H, dd, J = 13.2, 6.6 Hz), 2.79 (1 H, dd, J = 13.2, 4.5 Hz), 3.64 (1 H, s amplio), 4.67 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 235 (M+H)+. Propiicarbamato de (1 R)-3-amino-1-[(metilsulfanil)metil]terbutilo RMN 1H (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 1.58-1.63 (1 H, m), 1.70-1.81 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 2.59-2.73 (2H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.91 (1 H, s amplio), 4.98 (1 H, s amplio). EM (ESI) m/z: 235 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 395] propiicarbamato de (1 R)-1-[({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)metil]-3-(metilsulfanil)terbut¡lo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 345 se obtiene el compuesto del título a partir de propilcarbamato de (1 R)-1-(aminometil)-3-(metilsulfanil)terbutilo obtenido en el ejemplo de referencia 394 y el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 9. RMN 1H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 1.68-1.89 (2H, m), 2.1 1 (3H, s), 2.51-2.65 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.86-3.98 (1 H, m), 4.62-4.73 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.96 (1 H, s amplio), 8.19 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.73 (1 H, s). EM (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
[Ejemplo de referencia 396] propilcarbamato de (1 R)-1-(hidroximetil)-3-(metilsulfonil)terbut¡lo Se agrega ácido m-cloroperbenzoico (65%, 3.80 g) a 0°C a una solución de 100 mi de cloruro de metileno de 2.35 g de propilcarbamato de (1 R)-1 -(hidrox¡metil)-3-(metilsulfan¡l)terbutilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 26 horas. Se agrega a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y se anula el exceso de perácido. Se agrega cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada de esta manera se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 20:1 ) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene 1.02 g del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 1.97-2.19 (2H, m), 2.38 (1 H, s amplio), 2.94 (3H, s), 3.10-3.24 (2H, m), 3.62-3.82 (3H, m), 4.95 (1 H, d, J = 7.8 Hz). EM (ESI) m/z: 268 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 397] propilcarbamato de (1 R)-1-(azidometil)-3-(metilsulfon¡l)terbut¡lo De una manera similar el ejemplo de referencia 339 se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 396. RMN H (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 1.97-2.14 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.49 (2H, d, J = 3.7 Hz), 3.78-3.90 (1 H, m ), 4.66-4.77 (1 H, m). [Ejemplo de referencia 398] (1 R)-1-[({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}am¡no)metil]-3-(met¡lsulfonil)propilterbut¡lo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 340 se reduce el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 397 seguido por condensación con el compuesto que se obtienen en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 1.89-2.03 (1 H, m), 2.05-2.16 (1 H, m), 2.95 (3H, s), 3.10-3.23 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.91 (1 H, s amplio), 4.87 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.88-7.95 (1 H, m), 8. 8 (1 H, D, J = 8.8 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.72 (1 H, s). EM (ESI)m/z: 449 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 399] ácido (2S)-3- {[(bencilox¡)carbonil]amino}-2-[(terbutoxicarbon¡l)am¡no]propanoico O. OH Se agrega a gotas una solución de 6.0 mi en acetona de 3.85 mi de cloroformiato de bencilo a 77.0 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución en 1 1.0 mi de agua de ácido (2S)-3-amino-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas la mezcla de reacción se lava con dietiléter. La capa acuosa se acidifica con una solución acuosa 10% de ácido cítrico y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 5.87 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.42, 1.44 (total 9H, cada s), 3.41-3.73 (2H, m), 4.12-4.48 (1 H, m), 5.09 (2H, s amplio), 5.44-5.54 (1 H, m), 5.64-6.85 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m). EM (ESI)m/z: 339 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 400] (2S)-2-[(terbutoxlcarbonil)amino]-3-hidroxipropilcarbamato de bencilo ,?? De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 361 , se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 399. RMN 1H (CDCI3) d: 1.42, (9H, s), 3.21-3.73 (6H, m), 5.1 1 (3H, s), 7.30-7.39 (5H, m). EM (ESI)m/z: 325 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 401] (2R)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-3- (metilaminopropilcarbamato de bencilo H Bajo una atmósfera de argón, se disuelven 1.00 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 400 en 50 mi de cloruro de metileno. A -78°C, se agregan 1.29 mi de trietilamina y 477 µ? de cloruro de metansulfónilo a la solución resultante y la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de agua, 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 150 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo 12.0 mi de una solución de metilamina 2N y tetrahidrofurano. La solución resultante se agita durante la noche a 80°C en un tubo sellado. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente, se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 150 mi de ácido clorhídrico 0.1 N y 150 mi de dietiléter. Se agrega a la capa acuosa obtenida de esta manera para separar las capas 150 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 150 mi de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 150 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida por lo que se obtienen 650 mg del producto del título purificado de manera cruda. RMN H (CDCI3) d: 1.43, (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.57-2.70 (2H, m), 3.20-3.42 (2H, m), 3.64-3.78 (1 H, m), 5.06-5.14 (3H, m), 5.40-5.55 (1 H, m), 7.29-7.38 (5H, m). EM (ESI)mVz: 338 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 402] (1 S)-2-[acetil(metil)amino]-1-({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)etilcarbamato de terbutilo Se disuelven en 10 mi de cloruro de metileno 650 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 401. Se agregan a la solución resultante a 0°C 418 µ? de trietilamina y 273 µ? de anhídrido acético, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 50 mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (2 6% de metanol-cloruro de metileno), por lo que se obtienen 283 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.43, (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.98-3.08 (4H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 13.5, 5.9 Hz), 3.50-3.53 (1H, m), 3.62 (1 H, dd, J = 13.5, 7.9 Hz), 3.73 (1 H, s amplio), 5.08 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 5.13 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 5.38-5.49 (1 H, m), 5.97 (1 H, s amplio), 7.28-7.38 (5H, m). EM (ESI)mTz: 380 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 403] (1S)-2-[acetil(metil)amino]-1-[({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)metil]et¡lcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 351 se obtiene el compuesto en el ejemplo de referencia 402 y se desprotege, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.13 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.18 (1 H, dt, J = 13.8, 5.3 Hz), 3.40 (1 H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 3.61 (1 H, dd, J = 13.8, 7.9 Hz), 3.69-3.80 (1 H, m), 3.82-3.93 (1 H, m), 5.31 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.71 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.75 (1 H, s amplio), 9.71 (1 H, s amplio). EM (ESI)m/z: 428 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 404] (2S)-2-amino-3- [(terbutoxicarbonil)amino]propanoato de etilo Bajo enfriamiento con hielo se agregan a gotas a 10 mi de etanol bajo una atmósfera de nitrógeno, 1.35 mi de cloruro de tioniio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. A temperatura ambiente se agregan a la mezcla de reacción 500 mg de clorhidrato de ácido (2S)-2,3-diaminopropanoico. Bajo calentamiento bajo reflujo, la mezcla resultante se agita durante 14.5 horas y después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo concentrado que se obtiene de esta manera se suspende en un solvente mixto de 40 mi de cloruro de metileno y 5 mi de etanol. Se agregan 1.98 mi de trietilamina a la suspensión resultante a temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla de reacción a -78°C 10 mi de una solución en cloruro de metileno de 776 mg de dicarbonato de diterbutilo. La mezcla se agita durante 18.5 horas mientras se eleva gradualmente la temperatura hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo, se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el residuo concentrado obtenido por concentración del filtrado bajo presión reducida se purifica por cromatografía (cloroformo: metanol = 50:1 30:1) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 614 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) 6: 1.28, 1.29 ( total 3H, cada t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 3.20-3.29 (1 H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 4.19 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.96-5.1 1 (1 H, m). EM (ESI)m/z: 233 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 405] (2S)-3-[(terbutoxicarbonil)am¡no]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]am!no}propionato de etilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 15, se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 404 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 323. RMN H (CDCI3) d: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.62-3.78 (4H, m), 4.17-4.33 (2H, m), 4.71-4.80 (1 H, m), 4.88-4.99 (1 H, m), 7.91-8.03 (1 H, m). EM (ESI)m/z: 413 ( +H)+. [Ejemplo de referencia 406] ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoico COOH Cbz^ H oc Se agregan 150 mi de cloruro de metileno y 250 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a 15.0 g de clorhidrato de (2S)-2-amino-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoato de metilo para separar las capas. La capa acuosa que se obtiene de esta manera se extrae con cloruro de metileno (2 x 150 mi). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Un aceite amarillo claro que se obtiene de esta manera y 13.6 mi de piridina se disuelven en 250 mi de acetonitrilo. Bajo enfriamiento con hielo se agrega a gotas a la solución resultante durante 10 minutos 25 mi de una solución en acetonitrilo de 8.78 mi de cloroformiato de bencilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agregan al residuo que se obtiene de esta manera para separar las capas 250 mi de acetato de etilo y 200 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava con 200 mi de solución salina saturada, 200 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 200 mi de solución salina saturada y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Un aceite incoloro que se obtiene de esta manera solidifica con hexano y después se lava con hexano para proporcionar 17.8 g de producto purificado crudo de (2S)-2-{[(benciIoxi)carbonil]amino}-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoato de metilo. Se disuelven 17.8 g del éster obtenido de esta manera en un solvente mixto de 200 mi de tetrahidrofurano y 40 mi de agua. Se agregan 1.34 g de hidróxido de litio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Bajo presión reducida, se separa por destilación el solvente. Al residuo que se obtiene de esta manera se le agregan 200 mi de acetato de etilo y 200 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico para separar las capas. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Se agregan 250 mi de hexano al residuo que se obtiene al separar por destilación el solvente bajo presión reducida. El precipitado que se obtiene de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 16.9 g del compuesto del título. RMN H (DMSO-de) 5: 1.36 (9H, s), 3.19-3.31 (2H, m ), 4.02-4.1 1 (1 H, m), 5.01 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 5.05 (1 H; d, J = 12.7 Hz), 6.83 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 7.28-7.45 (6H, m), 12.67 (1H, s amplio). EM (ESI)m/z: 361 [(M+Na)+]. [Ejemplo de referencia 407] (2S)-3-amino-2- {[(bencilox¡)carbonil]amino}-3-oxopropilcarbamato de terbutilo CONH2 Cbz^ Boc Se suspenden en 100 mi de ?,?-dimetilformamida 3.38 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 406 y 1.07 g de cloruro de amonio. Se agregan a la suspensión resultante 1.35 g de 1-hidroxibenzotriazol, 2.88 g de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 2.78 mi de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se agrega agua a la mezcla de reacción y se recolecta por filtración un polvo que precipita de esta manera, por lo que se obtienen 3.30 g del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.36 (9H, s), 3.09-3.28 (2H, m ), 3.97-4.05 (1 H, m), 5.00 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 5.05 (1 H; d, J = 12.7 Hz), 6.68-6.78 (1 H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.28-7.39 (6H, m). EM (ESI)m/z: 338 (M+H)+.
[Ejemplo de referencia 408] (1 S)-2-am¡no-1- {[(terbutoxicarbonil)amino]metil}-2-oxoetilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo CONH2 Te0C-N^ HN. Boc Una mezcla de 3.30 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 407, 1.50 g de paladio 10% en carbono, 50 mi de metanol y 70 mi de acetato de etilo se agita a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que se elimina por filtración el catalizador, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El polvo incoloro que se obtiene de esta manera se suspende en 00 mi de dioxano. Se agregan a la suspensión resultante 2.54 g de 1-[2-(trimet¡lsil¡l)etoxicarbon¡loxi]pirrolid¡n-2,5-diona, 100 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 100 mi de agua, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregan adicionalmente 0.46 g de 1-[2-(trimet¡lsilil)etoxicarbon¡loxi]pirrolidin-2,5-diona y 100 mi de dioxano y la mezcla resultante se agita durante 4 horas. Se agregan a la mezcla de reacción 300 mi de acetato de etilo y 100 mi de agua para separar las capas. La capa orgánica se lava con 200 mi de solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega hexano al residuo para solidificar el mismo, por lo que se obtienen 2.62 g del compuesto del título. R N 1H (CDCÍ3) d: 0.04 (9H, s), 0.96-1.03 (2H, m), 1.44 (9H, s), 3.48 (1 H, dt, J = 14.5, 6.0 Hz), 3.52-3.63 (1 H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 4.21-4.26 (1 H, m), 5.18 (1 H, s amplio), 5.50 (1 H, s amplio), 6.12 (1 H, s amplio), 6.70 (1 H, s amplio). [Ejemplo de referencia 409] (1S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-1-cianoetilcarbamato de 2-(trimetilsil¡l)etilo CN Teock^ ?' ? HISL Boc Bajo una atmósfera de argón, se disuelve en 100 mi de cloruro de metileno 2.62 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 408 y 2.10 mi de trietilamina. Bajo enfriamiento con hielo se agrega a gotas lentamente 1.40 mi de anhídrido trifluorometansulfónico de manera que no provoque que la temperatura interna exceda de 5°C. Después de completar la adición a gotas, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan 100 mi de agua a la mezcla de reacción para separar las capas. La capa orgánica se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía en gel de sílice (5% de metanol-cloruro de metileno) por lo que se obtienen 841 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 0.04 (9H, s), 0.95-1.05 (2H, m), 1.46 (9H, s), 3.44-3.54 (1 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.65 (1 H, s amplio), 5.14 (1 H, s amplio), 5.99 (1 H, s amplio).
EM (ESI)m/z: 352 (M+Naf. [Ejemplo de referencia 410] (1S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-1- (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo Una mezcla de 841 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 409, 337 mg de una solución acuosa 50% de hidroxilamina y 20 mi de etanol se calienta bajo reflujo durante la noche. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente, se separa por destilación el solvente, por lo cual se obtiene un sólido vitrio amarillo. Se agregan al sólido resultante a temperatura ambiente 20 mi de ortoformiato de metilo y 4 gotas de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter, seguido por agitación durante 30 minutos a 55°C. Después se permite que la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 :1 ) por lo que se obtiene 572 mg del compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 0.03 (9H, s), 0.99 (2H, t, J = 8.5 Hz), 1.42 (9H, s amplio), 3.63 (2H, s amplio), 4.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.91 (1 H, s amplio), 5.12 (1H, s amplio), 5.75 (1H, s amplio), 8.71 (1H, s). EM (ESI)m/z: 373 (M+H)+.
[Ejemplo de referencia 411] (1 S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)etilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo Se disuelve en 5 mi de etanol 125 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 410. Se agregan a la solución resultante a temperatura ambiente 70.2 mg de paratoluensulfonato monohidratado. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 1 hora y después de esto se permite que se enfríe a temperatura ambiente, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro. El aceite resultante se disuelve en 5 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 90.5 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 54.7 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 1 6 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava con 50 mi de solución salina saturada, 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 50 mi de solución salina saturada y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 :2) por lo que se obtienen 98.4 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 0.02 (9H, s), 1.00 (2H, dd, J = 9.8, 7.4 Hz), 3.80-4.02 (2H, m), 4.20 (2H, dd, J = 9.8, 7.4 Hz), 5.23-5.34 (1 H, m), 5.54-5.66 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.95 (1 H, s amplio), 8.18 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.76 (1 H, s), 9.67 (1 H, s amplio). EM (ESI)m/z: 455 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 412] ( S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-1-(1 ,3-oxazol-5-il)etilcarbamato de bencilo Se agregan a gotas 0.99 mi de N-metilformamida en un recipiente de reacción en el cual se calienta a 75°C una mezcla de 8.00 mi de quinolina y 4.84 g de cloruro de p-toluensulfonilo, y se agita bajo presión reducida. Un gas generado de esta manera se enfría en un condensador Liebig y el líquido que se obtiene de esta manera se recolecta en un matraz de tipo berenjena enfriado a -78°C, por lo cual se preparan 431 mg de isocianuro de metilo. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregan n-butil-litio (una solución en hexano 1.33 M, 9.56 mi) a -78°C, a 12 mi de una solución de tetrahidrofurano de 406 mg del isocianuro de metilo resultante. La mezcla resultante se agita durante 15 minutos. Se agrega a gotas 5 mi de una solución en tetrahidrofurano de 0.996 g de (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-[(terbutoxicarbonil)amino]propionato de metilo (Synth. Comm., 23 (703), 1993) a la mezcla de reacción a -78°C y la mezcla se agita durante 55 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se incrementa a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se enfría a -78°C nuevamente y se agregan a la misma 0.73 mi de ácido acético. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 35 minutos y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con 80 mi de dietiléter y se lava sucesivamente con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina saturada. La capa orgánica que se obtiene de esta manera se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el residuo concentrado que se obtiene por concentración del filtrado bajo presión reducida se purifica por cromatografía (2% 3% de metanol/cloruro de metileno) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 609 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.41 (9H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 4.80-4.94 (1 H, m ), 4.95-5.05 (1 H, m), 5.06-5.17 (2H, m), 5.70-5.85 (1 H, m), 6.98 (1 H, s), 7.28-7.40 (5H, m), 7.81 (1 H, s). EM (ESI)m/z: 362 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 413] (2S)-2-[[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-2-(1 ,3-oxazol-5-il)etilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 353 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 412, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 323, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.39 (9H, s), 2.51 (3H, s), 2.76-2.88 (2H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.58-3.78 (4H, m), 4.84-4.96 (1 H, m), 5.36-5.45 (1 H, m), 7.07 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1 H, s). EM (ESI)m/z: 408 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 414] (1S)-1-{[(terbutoxicarbonil)amino]metil}-2-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)-2-oxoetilcarbamato de bencilo Se agregan 0.266 mi de N-metilpiperazina, 575 mg de clorhidrato 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 270 mg de 1-hidroxibenzotriazol a una solución de 10 mi de cloruro de metiieno de 677 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 406. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno, seguido por lavado con solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol - 20:1 ) sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 816 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.32-2.51 (4H, m), 3.15-3.25 (1 H, m), 3.38-3.50 ( H, m), 3.53-3.70 (4H, m), 4.76-4.84 (1 H, m), 4.97-5.03 (1 H, m), 5.10 (2H, s amplio), 5.85 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7.29-7.38 (5H, m). EM (ESI)m/z: 421 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 415] (2S)-2-[(6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilcarbonil)amino]-3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oxopropilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 353 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 414 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 56, con lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (CDCI3) 6: 1.42 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.33-2.58 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32-3.41 (1 H, m), 3.50-3.76 (5H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.87 (2H, s), 5.07-5.14 (1 H, m), 5.15-5.22 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz). EM (ESI)m/z: 454 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 416] (2S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-3-(dimetilamino)propilcarbamato de bencilo Se agregan 1 .05 mi de trietilamina a una solución de 50.0 mi de cloruro de metileno de 1.02 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 400. La mezcla resultante se enfría a -78°C. Se agrega a gotas a la solución resultante 0.464 mi de cloruro de metansulfonilo. La temperatura de la mezcla se incrementa a 0°C durante 3 horas mientras se agita. Se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa de 10% de ácido cítrico y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en 15.0 mi de una solución de tetrahidrofurano en dimetilamina 2 M y la solución resultante se calienta en un tubo sellado a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Después de concentración bajo presión reducida el concentrado se diluye con cloruro de metileno. La solución resultante se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 10:1 ) sobre una columna de gel de sílice con lo que se obtienen 1.03 g del compuesto del título. R N 1H (CDCI3) d: 1.43 (9H, s), 3.23 (6H, s), 2.25-2.42 (2H, m), 3.20-3.30 (1 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.62-3.72 (1 H, m), 5.10 (3H, s), 5.20-5.90 (1 H, m), 7.27-7.40 (5H, m). E (ESI)m/z: 352 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 417] (1 S)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-1 -[(dimetilamino)met¡l]etilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 351 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 416 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, con lo que se obtiene el compuesto del título.
RMN H (CDCI3) d: 1 .45 (9H, s), 2.27 (6H, s), 2.29-2.46 (2H, m), 3.40-3.86 (3H, m), 4.94-5.30 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J = 8.8. 2.4 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1 H, s amplio), 9.75 (1 H, s). EM (ESI)m/z: 400 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 418] (1R,2S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]- 3-(dimetilamino)-1-metil-3-oxopropilcarbamato de bencilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 366 se obtiene el compuesto del título a partir de ácido (2S,3R)-3-{[benciloxi]carbonil}amino}-2-[(terbutoxicarbonil)amino]butírico (Bull. Chem. Soc. Jpn., 38, 1369 (1995)) y clorhidrato de dimetilamina. RMN 1H (CDCI3) d: 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.92 (3H, s amplio), 3.10 (3H, s amplio), 4.13 (1 H, s amplio), 4.55-4.65 (1 H, m), 4.91 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 5.04 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 5.60-5.70 (1 H, m), 7.27-7.38 (5H, m). EM (ESI)m/z: 380 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 419] (1 S,2R)-2-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetiI}amino)-1-[(dimetilamino)carbonil]propilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 351 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 418, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, con lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.94 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.33-4.44 (1 H, m), 4.68-4.74 (1 H, m), 5.65 ( H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.71 (1 H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 9.67 (1 H, s). E (ESI)m/z: 428 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 420] (1 S)-2-(dimetilamino)-1-(hidroximetil)-1-metil-2-oxoetilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 366 se obtiene el compuesto del título a partir del ácido (2S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-3-hidroxi-2-metilpropanoico y clorhidrato de dimetilamina. RMN ? (CDC ) d: 1.47 (9H, s), 2.78 (3H, s), 2.95-3.04 (6H, m), 3.61-4.06 (2H, m), 4.61 -5.02 (1 H, m). EM (ESI)m/z: 247 ( +H)+. [Ejemplo de referencia 421] (1 S)-1-(azidometil)-2-(dimetilamino)- 1-metil-2-oxoetilcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 339 se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 420. RMN H (CDCI3) d: 1.49, 1.50 (total 9H, cada s), 2.74 (3H, s), 2.95-3.08 (6H, m), 3.46-3.70 (2H, m), 4.82-5.20 (1 H, m). EM (ESI)m/z: 272 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 422] (1 S)-1-[({2-[(5-cloropiridin-2-iI)amino]-2-oxoacetil}amino)metil]-2-(dimetilamino)-1-metil-2-oxoet¡lcarbamato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 340 se reduce el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 421 , seguido por condensación por el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44, 1.47 (total 9H, cada s), 2.74, 2.77 (total 3H, cada s), 2.95-3.01 (6H, m), 3.59-3.87 (2H, m), 4.81-5.20 (1 H, m), 7.66-7.74 (1 H, m), 7.75-7.83 (1 H, m), 8.13-8.22 (1H, m), 8.31 (1 H, s), 9.72 (1 H, s). EM (ESI)m/z: 428 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 423] ácido (2R)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-4-(dimetilamino)-4-oxobutírico Se agregan 2.79 mi de trietilamina a una mezcla de 3.23 g de ácido (3R)-4-(benciloxi)-3-[(terbutoxicarbonil)amino]-4-oxobutír¡co, 1 .63 g de clorhidrato de dimetilamina, 1.35 de 1-hidroxibenzotriazol, 15.0 g de clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da y 50 mi de N,N-dimetilformamida, y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida se agregan 200 mi de acetato de etilo y 200 mi de agua al residuo para separar las capas. La capa orgánica se lava sucesivamente con 100 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico, 100 mi de solución salina saturada, 100 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio y 100 mi de solución salina saturada, y después se seca sobre sulfato de magnesio anhidro.EI solvente se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. Se agregan al aceite resultante 1.00 g de paladio 10% en carbón y 100 mi de metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de que se separa por filtración el catalizador, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo y hexano al residuo para solidificar el mismo, con lo que se obtienen 2.34 g del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.44, (9H, s), 2.62-2.74 (1 H, m), 3.00 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.18-3.27 (1H, m), 4.46-4.55 (1 H, m), 5.84 (1 H, d, J = 5.6 Hz). EM (ESI)m/z: 261 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 424] ( R)-3-(dimetilamino)-1-(hidroximetil)-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Una mezcla de 2.30 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 423, 20 mi de 1 ,2-dimetoxietano y 1.70 mi de N-metilmorfolina se enfría a - 5°C. Se agrega a gotas a la mezcla de reacción 1.28 mi de cloroformiato de isobutilo. Después de completar la adición a gotas, la mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 5 minutos. Se recolecta por filtración un polvo incoloro que precipita de esta manera. El polvo resultante se lava con 1 ,2-dimetoxietano (2 * 20 mi). El filtrado y el lavado se combinan, todos, y la solución resultante se enfría a -15°C. Se agrega a la solución resultante, de una vez 4 mi de una solución acuosa que contiene 502 mg de borohidruro de sodio, seguido por la adición de 150 mi de agua. Se agregan a la mezcla para separar las capas 250 mi de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (3 ? 150 mi). Todas las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se separa el solvente por destilación bajo presión reducida, residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (8% metanol-cloruro de metileno), con lo que se obtienen 1.06 g del compuesto del título. R N ? (CDCI3) d: 1.44 (9H, s), 2.68 (1 H, dd, J = 15.6, 4.3 Hz) 2.78 (1 H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 2.96 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.66-3.98 (4H, m), 5.61 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 247(M+H)+. [Ejemplo de referencia 425] (4R)-4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]- 2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidin-3-carboxilato de terbutilo Se agrega una gota de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter a una mezcla de 1.06 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 424 y 30 mi de 2,2-dimetoxipropano. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el polvo que se obtiene de esta manera se lava con hexano, por lo que se obtienen 584 mg del compuesto del título. El lavado después se concentra bajo presión reducida, por lo que se obtienen 485 mg del compuesto del título purificado de manera cruda. RMN 1H (CDCI3) d: 1.39-1.66 (15H, m), 2.30-2.57 (1 H, m), 2.69-3.07 (7H, m), 3.83-4.00 (1 H, m), 4.00-4.1 1 (1 H, m), 4.26 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 287(M+H)+. [Ejemplo de referencia 426] (4R)-4-[2-(dimetilamino)-1-met¡l-2-oxoetil]-2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidine-3-carboxilato de terbutilo Se disuelven en 30 mi de tetrahidrofurano 952 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 425. Se agrega a gotas a la solución resultante, a -78°C bis(trimetilsil¡l)amida de litio como una solución (1.0 M, 6.97 mi) en tetrahidrofurano. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos se agregan a gotas 434 pl de yoduro de metilo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 150 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 :1), por lo que se obtienen 774 mg del compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1 .08-1.19 (3H, m), 1.42-1.68 (15H, m), 2.89-3.20 (6H, m), 3.26-3.58 (1 H, m), 3.83-4.28(3H, m). EM(ESI)m/z: 301 (M+H)+. [Ejemplo de referencia 427] (1 R)-1-(azidometil)-3-(dimetiIamino)-2-metíl-3-oxopropilcarbamato de terbutilo Se disuelven en 30 mi de metanol 698 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 426. Bajo enfriamiento con hielo se agregan a la solución resultante 10 mi de ácido trifluoroacético. Posteriormente la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo 100 mi de cloruro de metileno y 100 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio para separar las capas. La capa orgánica se lava con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene de esta manera se disuelve en 50 mi de cloruro de metileno. Se agregan a la solución resultante, a -78°C, 0.647 mi de trietilamina y 269 µ? de cloruro de metansulfonilo. La temperatura se incrementa a 0°C, momento en el cual la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con 50 mi de cloruro de metileno. Las capas orgánicas obtenidas de esta manera se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo 5 mi de N-metilpirrolidona y 452 mg de azida de sodio y la mezcla se agita durante la noche a 50°C. Después se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente, se agregan a la mezcla de reacción para separar las capas 100 mi de agua y 100 mi de dietiléter. La capa orgánica se lava con 100 mi de agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexane:acetato de etilo = 1 :1 ) por lo que se obtienen un estereoisómero A (compuesto altamente polar, 108 mg) y un estereoisómero B (compuesto menos polar, 37.9 mg) en la posición 2 del compuesto del título. Isoméro A: RMN 1H (CDCI3) d: 1.16 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 2.96 (3H, s), 2.99-3.07 (1 H, m), 3.07 (3H, s), 3.45 (1 H, dd, J = 12.6, 3.8 Hz), 3.57- 3.70 (1 H, m), 3.90-4.00 (1 H, m), 4.71-4.82 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 286(M+H)+. Isoméro B: RMN 1H (CDCI3) d: 1.21 (3H, d, J =7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.95 (3H, s), 3.05-3.26 (5H, m), 3.51 (1 H, dd, J = 12.2, 5.9 Hz), 3.75-3.90 (1 H, m), 6.44 (1 H, d, J = 8.5 Hz). EM(ESI)m/z: 286(M+H)+. [Ejemplo de referencia 428] (2S)-3-azido-2-[(terbutoxicarbonil)amino]propanoato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 339 se obtiene el compuesto del título a partir de N-terbutoxicarbonil-L-serina. RMN H (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.63-3.75 (2H, m), 4.30-4.37 (1 H, m), 5.30-5.39 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 287(M+H)+. [Ejemplo de referencia 429] (2S)-2-[(terbutoxicarbonil)amino]-3-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}-amino)propanoato de terbutilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 340 se reduce el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 429, seguido por la condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.69-3.81 (2H, m), 4.32-4.43 ( H, m), 5.34-5.44 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.92 (1 H, s amplio), 8.20 ( H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J =2.7 Hz), 9.72 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 443(M+H)+. [Ejemplo de referencia 430] (2S)-2-amino-3-({2-[(5-cloropirid¡n-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)propanoato de terbutilo Se agregan 3.50 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo, a una solución de 10.5 mi en acetato de etilo de 1.24 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 429. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El material insoluble que precipita de esta manera se recolecta por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca, por lo que se obtienen 925 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 1.43 (9H, s), 3.60-4.30 (3H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.45-8.68 (4H, m), 9.20-9.31 (1 H, m), 10.26, 10.32 (total 1 H, cada s). EM(ESI)m/z: 343(M+H)+. [Ejemplo de referencia 431] (2S)-3-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propanoato de terbutilo Se agregan 992 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, 700 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 328 mg de 1-hidroxibenzotriazol a una solución en 10 mi de ?,?-dimetilformamida de 920 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 430. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (diclorometano: metanol = 20:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 421 mg del compuesto del título. RMN H (CDCI3) d: 1.51 (9H, s), 2.53 (3H, s), 2.82-2.89 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.75 (2H, s), 3.83-3.96 (2H, m), 4.79 (1 H, dd, J = 12.6, 5.5 Hz), 7.71 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.96 (1 H, d, J =7.6 Hz), 7.98-8.03 (1 H, m), 8.19 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J =2.4 Hz), 9.68 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 523(M+H)+. [Ejemplo 1] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}etil)etanodiamida Se agregan sucesivamente, a temperatura ambiente, el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5 (0.29 g, 1.4 mmoles), 0.19 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0.36 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0.48 mi de ?,?-diisopropiletiiamina a una solución en 20 mi de ?,?-dimetilformamida de 0.26 g del compuesto que se obtienen en el ejemplo de referencia 13. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con solventes mezclados de cloroformo/metanol (9/1 ) y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, el residuo se separa y purifica por cromatografía (cloroformo/metanol = 97/3) en una columna de gel de sílice. La fracción propuesta después se concentra. El residuo se convierte a su clorhidrato por la adición de ácido clorhídrico 1 N/etanol. Después de concentración, se agrega al residuo un solvente mixto de metanol/dietiléther. El precipitado que se obtiene de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 0.25 g del compuesto del título como un polvo balnco. RMN H (D SO-de) d: 2.91 (3H, s), 3.02-3.25 (2H, m), 3.25-3.48 (5H, m), 3.60-3.70 (1 H, m), 4.35-4.50 (1 H, m), 4.65-4.78 (1 H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.05 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.45 (1 H, d, J =2.4 Hz), 9.03 (0.5H, t, J = 5.6 Hz), 9.22 (0.5H ,t ,J = 5.6 Hz), 10.22 ( H, s), 11.37 (1 H, s amplio) EM(BAR)m/z: 423(M+H). [Ejemplo 2] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(3-(1 ,1-dioxotiomorfolin-4-il)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxoprop¡l)etanodiamida Se agregan 10 mi de una solución de ácido clorhídrico saturada en etanol a una solución de 5.0 mi en etanol de 477 mg) del compuestro que se obtiene en el ejemplo de referencia 16. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 15 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 256 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 273 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡m¡da, 154 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.303 mi de trietilamina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloruro de metileno, y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantanéa en columna (cloruro de metileno: metanol = 20:1 ) utilizando gel de sílice como un portador. El producto purificado de manera cruda obtenido de esta manera se disuelve en 5 mi de cloruro de metileno y 5 mi de etanol.Se agrega a la mezcla 0.70 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 335 mg del compuesto del título en forma de clorhidrato, como un polvo amarillo claro. RMN H (DMSO-de) d: 2.93 (3H, s), 3.05-3.33 (5H, m), 3.35-3.78 (5H, m), 3.80-4.13 (4H, m), 4.38-4.50 (1 H, m), 4.67-4.77 (1 H, m), 5.12-5.22 (1 H, m), 7.98-8.08 (2H, m), 8.44 (1 H, dd, J = 2.2, 1.2 Hz), 8.94 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 9.25-9.40 (1 H, m), 10.32 (1 H, s), 1 1.30-11.60 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 584 [(M+H)+,CI35], 586[(M+H)+,CI37]. [Ejemplo 3] N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-[2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4-il)-3- oxopropiljetanodiamida Se agregan 5.0 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 3.0 mi en dioxano de 241 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 17. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetiIformamida y a la solución resultante se le agregan 174 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 10, 153 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 86.3 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.184 mi de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloruro de metileno y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno: metanol = 25:1 ) utilizando gel de sílice como un portador. El producto purificado de manera cruda obtenido de esta manera se disuelve en 2 mi cloruro de metileno y 2 mi de etanol. Se agregan 0.300 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 155.3 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.92 (3H, s), 3.10-3.80 (14H, m), 4.25-4.80 (2H, amplio), 5.03-5.13 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.53 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.78 ( H, d, J =7.3 Hz), 9.25-9.40 ( H, m), 10.28 (1 H, s), 10.85-1 1.15 (1 H, amplio). E (ESI)m/z: 580[(M+H)+, Br79], 582[(M+H)+, Br81]. [Ejemplo 4] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(3-(dimetilamino^-Í^S-metil^.S.OJ-tetrahidrotiazoltS^-cjpiridin^-il)carbonil]amino}-3-oxoprop¡l)etanodiamida Se agregan 3.0 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a 2.0 mi de una solución en dioxano de 84.3 mg del compuesto que se obtienen en el ejemplo de referencia 18. Después de agitar a temperatura ambiente durante 13 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 55.2 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 59.0 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 33.2 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.0654 mi de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloruro de metileno y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantanéa en columna (cloruro de metileno: metanol = 25:1) utilizando gel de sílice como un portador. El producto crudo que se obtiene de esta manera se disuelve en 2 mi de cloruro de metileno y 2 mi de etanol. Se agregan 0.120 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 45.3 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.85 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.00-3.42 (3H, m), 3.14 (3H, s), 3.45-3.80 (3H, m), 4.30-4.85 (2H, amplio), 5.03-5.13 (1 H, m), 7.95-8.08 (2H, m), 8.46 (1 H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 8.69 (1 H, d, J =7.3 Hz), 9.30 (1 H, s amplio), 10.28 (1 H, s), 1 1.05-1 1.45 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 494[(M+H)+,CI35], 496[(M+H)+,CI37].
[Ejemplo 5] clorhidrato de N-[2-({2-[(5-fluoropir¡din-2-¡l)£ oxoetanetioil}amino)et¡l]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida O Se agregan 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución en 5.0 mi de dioxano de 274 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 20. Después agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 196 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, 307 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 130 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.200 mi de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloruro de metileno y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantanéa en columna (SI-40B-L, cloruro de metileno: metanol = 100:1 ? 50:1 ) utilizando gel de sílice como un portador. El producto crudo que se obtiene de esta manera se disuelve en 2 mi de cloruro de metileno y 3 mi de etanol. Se agregan 0.550 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 en etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 230 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. RMN 1H (D SO-de) d: 2.86 (3H, s), 3.07-3.18 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.38-4.55 (2H, amplio), 7.88 (1 H, dt, J = 2.9, 8.7 Hz), 8.14 (1 H, dd, J = 9.0, 3.9 Hz), 8.42 (1 H, d, J =2.9 Hz), 9.06 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 10.58 (1 H, s), 11.12-11.25 ( H, m). EM(ESI)m/z: 423(M+H)+. [Ejemplo 6] clorhidrato de N1-(4-Clorophenil)-N2-[2-({[1-(piridin-4-il)piperiz¡n-4-il]carbonil}amino)etil]etanodiamida Se agregan 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a 5.0 mi de una solución en dioxano de 171 mg del compuesto 'que se obtiene en el ejemplo de referencia 21. Después agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 124 mg de ácido 1-(4-piridinil)-4-piperid¡ncarboxílico (Tetrahedron, 44, 7095 (1998)), 192 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 81.2 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.139 mi de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloruro de metileno y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantanéa en columna (cloruro de metileno: metanol = 9:1 ? 8:1 ) utilizando gel de sílice como un portador. El producto crudo que se obtiene de esta manera se disuelve en 2 mi de cloruro de metileno y 2 mi de etanol. Se agregan 0.170 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 55.1 mg del compuesto del título como un polvo naranja claro. RMN 1H (DMSO-de) d: 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.45-2.60 (1 H, m), 3.15-3.50 (6H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 7.19 (2H, d, J =7.0 Hz), 7.42 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 8.20 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.96 (1 H, t, H=5.4 Hz), 10.77 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 430[(M+H)+,CI35], 432[(M+H)+,CI37]. [Ejemplo 7] N1-[2-({[2'-(aminosulfon¡l)[1 ,1 '-bifenil]-4- il]carbonil}amino)etil]-N2-(6-cloropiridazin-3-il)etanodiarnida Se agrega 29.0 mg de hidróxido de litio a una solución en 9.0 mi de tetrahidrofurano de 171 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 11. Después la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. La solución resultante se agrega a 10 mi de una solución de 5.0 mi de ?,?-dimetilformamida de 225 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 23. Se agregan 203 mg de clorhidrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 143 mg de 1-hidroxibenzotriazol y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después a 50°C durante 4 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se diluye por adición de agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se recolecta por filtración un sólido insoluble. El sólido resultante se suspende en una solución acuosa 10% de ácido cítrico. Después de agitar durante 30 minutos, el material insoble se recolecta por filtración y se lava con agua. El polvo que se obtiene de esta manera se suspende con una mezcla de etanol-dietiléter, se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 193 mg del compuesto del título como un polvo naranja claro.
RMN 1H (400M Hz, DMSO-d6) d: 3.32-3.52 (4H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57-7.68 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1 H, d, J =9.5 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 7.3,1.8 Hz), 8.30 (1 H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 8.60-8.68 (1 H, m), 9.24-9.33 (1 H, m), 11.03 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 503[(M+H)+,CI35], 505[(M+H)+,CI37]. [Ejemplo 8] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-¡l)-N2-(3-[metoxi(metil)amino]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]pir¡din-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida Se disuelven 507 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 326 en 20 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 634 mg de clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina, 88 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 498 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 902 µ? de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 9:1) en una columna de gel de sílice. Se agregan al producto purificado de manera cruda 15 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo 10 mi de N,N-dimetilformamida, 350 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 498 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡¡m¡da, 176 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 361 pl de trietilamina. Después la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días, se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 93:7) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 452 mg de un sólido amarillo claro. Se disuelve una porción de 438 mg de un sólido en un solvente mixto de 5.0 mi de metanol y 10 mi de cloruro de metileno. Después se agregan 859 pl de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y 10 mi de agua. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo cantidades pequeñas de metanol y dietiléter y el sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración, por lo que se obtienen 429 mg del compuesto del título como un sólido amarillo claro. RMN H (DMSO-de) d: 2.91-2.95 (3H, m), 3.06-3.85 (12H, m), 4.47 (1 H, s amplio), 4.71 (1 H, s amplio), 5.04 (1 H, s amplio), 7.99-8.08 (2H, m), 8.45-8.47 (1 H, m), 8.94 (1 H, s), 9.37 (1 H, s amplio), 10.26 (1 H, s), 1 1.27-11.43 (1H, m). EM(ESI)m/z: 510 (M+H)+. [Ejemplo 9] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(3-[etil(metil)amino]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 8, se condensa el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 326 con N-etilmetilamina y, después desprotección, se condensa con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.01 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (1.5H, t, J = 7.1 Hz), 2.83 (1.5H, s), 2.91 (3H, s), 3.12 (1.5H, s), 3.15-3.70 (8H, m), 4.47 (1 H, s amplio), 4.66 (1 H, s amplio), 5.04-5.08 (1 H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 8.45-8.46 (1 H, m), 8.71 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 9.31 (1 H, s amplio), 10.26 (0.5H, s), 10.31 (0.5H, s). EM(ESI)m/z: 508(M+H)+. [Ejemplo 10] clorhidrato de N1-(3-(terbutilamino)-2-{[(5-met¡l- ,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)-N2-(5- cloropiridin-2-il)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 327, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. R N 1H (DMSO-de) d: 1.24 (9H, s), 2.94 (3H, s), 3.10-3.32 (2H, m), 3.41-3.78 (4H, m), 4.37-4.52 (1 H, m), 4.56-4.80 (2H, m), 7.79 ( H, s amplio), 7.99-8.08 (2H, m), 8.46 (1 H, s), 8.63-8.71 (1 H, m), 9.12-9.25 (1 H, m), 10.21 (1 H, s), 11.13-11.40 (1 H, m). E (BAR)m/z: 522(M+H)+. [Ejemplo 1 1] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-¡l)-3-c¡clopropilamino-N2-{2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carbonil)am¡no]-3-oxopropil}etanodiamida Se agregan 2.0 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución en 1.0 mi de cloruro de metileno de 310 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 328. La mezcla resultante se agita a 45°C durante 30 minutos. El material insoluble se recolecta por filtración, se lava con acetato de etilo, y se seca bajo presión reducida, por lo que se obtiene un compuesto desprotegido como un polvo amarillo claro. AI polvo resultante se le agregan 165 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9 y 6.0 mi de una solución en N,N-dimetilformamida de 99 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 210 mg de clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodümida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 49:1 — 24:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 222 mg del compuesto del título en forma libre como un polvo amarillo claro. Se suspenden 200 mg del compuesto del título en foma libre, en etanol, seguido por la adición de 0.500 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol para disolverla en la misma. La solución resultante se concentra bajo presión reducida por lo que se obtienen 209 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 0.42-0.46 (2H, m), 0.57-0.62 (2H, m), 2.55-2.63 (1 H, m), 2.94 (3H, s), 3.19 (2H, s amplio), 3.35-3.42 (2H, m), 3.45-3.80 (2H, m), 4.40-4.56 (2H, m), 4.69-4.78 (1 H, m), 8.00-8.06 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 8.46 (1 H, c, J = 1.1 Hz), 8.77 (1 H, s amplio), 9.24 (1 H, s amplio), 10.22 (1 H, s), 11.09 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 506(M+H)+. [Ejemplo 12] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(3-(ciclopentilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 329, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.33-1.54 (4H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.31 (2H, m), 3.53-3.68 (3H, m), 3.69-3.78 (1 H, m), 3.92-4.03 (1 H, m), 4.38-4.49 (1 H, m), 4.54-4.62 (1 H, m), 4.67-4.78 (1 H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.13 (1 H, s amplio), 8.44-8.48 (1 H, m), 8.68-8.78 (1 H, m), 9.15-9.28 (1 H, m), 10.21 (1 H, s), 1 1.25-11.47 (1 H, m).
EM(BAR)m/z: 534(M+H)+. [Ejemplo 13] clorhidrato de N1-(3-anilino-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 330, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 2.94 (3H, s), 3.13-3.32 (2H, m), 3.51 (1H, s amplio), 3.59-3.84 (3H, m), 4.38-4.53 (1 H, m), 4.69-4.81 (2H, m), 7.06 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (2H, d, J =7.4 Hz), 7.99-8.07 (2H, m), 8.45-8.47 ( H, m), 9.00-9.07 (1H, m), 9.34-9.46 (1 H, m), 10.22-10.29 (2H, m), 11.07-11.35 (1 H, m). EM(EI)m/z: 541 (M+). [Ejemplo 14] clorhidrato de N -(5-cloropir¡din-2-il)-N2-{2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonilamino]-3-oxo-3-[(piridin-3-il)amino]propil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 331 , seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.93 (3H, s), 3.12-3.31 (2H, m), 3.43-3.56 (1 H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.81-3.90 (1 H, m), 4.38-4.50 (1 H, m), 4.68-4.79 (2H, m), 7.73-7.82 (1 H, m), 8.01-8.03 (2H, m), 8.28-8.40 (1 H, m), 8.44-8.45 (1 H, m), 8.50 (1 H, d, J =5.1 Hz), 9.00 (1 H, s amplio), 9.17-9.27 (1 H, amplio), 9.38-9.51 (1 H, amplio), 10.23 (1 H, s), 10.95-11.09 (1 H, amplio), 1 1.31-11.55 (1 H, amplio). EM(ESI)m/z: 543(M+H)+. [Ejemplo 15] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-{2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carbonil)am¡no]-3-[(tiazol-2-il)amino]-3-oxopropiljetanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 11 , se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 332, seguido por condensacióncon el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.95 (3H, s), 3.17-3.26 (2H, m), 3.36-3.47 (1 H, m), 3.67-3.76 (2H, m), 3.83-3.92 (1 H, m), 4.41-4.51 (1 H, m), 4.70-4.86 (2H, m), 7.24 (1 H, d, J =3.7 Hz), 7.49 (1 H, d, J =3.4 Hz), 8.00-8.05 (2H, m), 8.45 (1 H, dd, J = 1.6,1.2 Hz), 9.26 (1 H, d, J =7.6 Hz), 9.46 (1 H, s amplio), 10.22 (1 H, s), 10.98-11.17 (1 H, m), 12.49 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 549(M+H)+. [Ejemplo 16] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-{2-[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pir¡din-2-il)carbonilamino]-3-oxo-3-(piperid¡n-1-il)propil}etanod ¡amida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 333, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. R N 1H (DMSO-d6) 5: 1.36-1.65 (6H, m), 2.91 (3H, s), 3.09-3.30 (2H, m), 3.33-3.65 (7H, m), 3.66-3.76 (1 H, m), 4.37-4.48 (1 H, m), 4.64-4.77 (1 H, m), 5.05-5.14 (1 H, m), 7.99-8.03 (2H, m), 8.42-8.47 (1 H, m), 8.65-8.76 (1 H, m), 9.20-9.35 (1 H, m), 10.28 (1 H, s), 1 1.44 (0.5H, s amplio), 11.59 (0.5H, s amplio). EM(ESI)m/z: 534(M+H)+. [Ejemplo 17] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 17, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.92 (3H, s), 3.03-3.87 (14H, m), 4.34- 4.54 (1 H, m), 4.61-4.81 (1 H, m), 5.02-5.15 (1H, m), 7.96-8.09 (2H, m), 8.43-8.48 (1H, m), 8.78 (1H, s amplio), 9.24-9.40 (1H, m), 10.28 (1H, s), 1 .61-11.10 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 536( +H)+. [Ejemplo 18] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]p[Yidin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 334 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.73 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.89-4.47 (16H, m), 5.11 (1 H, s amplio), 7.99-8.08 (2H, m), 8.44-8.48 (1 H, m), 8.82 (1 H, s amplio), 9.37 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 10.35 (1 H, s), 11.43 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 549(M+H)+. [Ejemplo 19] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxo-3-(pirrolidin-1-i!)propil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 335 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.71-1.87 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.87 (3H, s), 3.11-3.70 (10H, m), 4.47 (2H, s amplio), 4.85 (1 H, td, J=7.6, 3.8 Hz), 7.99-8.06 (2H, m), 8.44-8.47 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J =7.3 Hz), 9.29 (1 H, t, J=6.3 Hz), 10.29 (1 H, s), 11.24 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 520(M+H)+. [Ejemplo 20] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(3-[(3R)-3-hidroxipirrolid¡n-1 -il]-2-{[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 336 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) 5:1.67-2.05 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.10-3.25 (2H, m), 3.26-3.80 (8H, m), 4.12-4.93 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.44 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.68-8.82 (1 H, m), 9.19-9.32 (1 H, m), 10.28 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 536(M+H)+. [Ejemplo 21] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(3-[(3R)-3-fluorop¡ridin-1-il]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 337, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-de) d: 1.90-2.43(2H, m), 2.97 (3H, s), 3.13-3.25 (2H, m), 3.25-4.97 (1 1 H, m), 5.23-5.54 (1 H, m), 7.79-8.09 (2H, m), 8.45 (1 H, d, J =2.0 Hz), 8.83-8.96 (1 H, m), 9.24-9.37 (1 H, m), 10.27-10.35 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 538(M+H)+. [Ejemplo 22] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(2-{[(5-metil- 4,5,6)7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propil)etanodiamida Se agregan 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución en 10 mi de dioxano de 357 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 340 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de N,N-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 204 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, 288 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbod¡imida y 135 mg de 1-hidroxibenzotriazol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución salina saturada, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 25:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 321 mg del compuesto del título en la forma libre. El producto resultante en la forma libre se disuelve en 1.0 mi de etanol. Se agrega a la solución resultante 0.80 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter y el sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 288 mg del compuesto del título. R N 1H (DMSO-d6) d: 1.17 (3H, d, J =6.8 Hz), 2.92 (3H, s), 3.16 (2H, s amplio), 3.28-3.80 (4H, m), 4.16-4.29 (1 H, m), 4.45 (1 H, s amplio), 4.68 (1 H, s amplio), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.45 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.83 (1 H, d, J =8.3 Hz), 9.23 (1 H, s amplio), 10.24 (1 H, s), 11.59 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 437(M+H)+. [Ejemplo 23] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(1-metil-2-{[(5-metil-4,5,6, 7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}etil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 341 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN ? (DMSO-de) d: 1.15 (3H, d, J =6.6 Hz), 2.92 (3H, s), 3.04- 3.79 (6H, m), 4.04-4.18 (1 H, m), 4.35-4.51 (1 H, m), 4.60-4.79 (1 H, m), 8.02 (1 H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.07 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.45 (1 H, d, J =2.4 Hz), 9.02-9.10 (2H, m), 10.23 (1 H, s), 11.60 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 437(M+H)+. [Ejemplo 24] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-2-pheniletil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 345 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 2.93 (3H, s), 3.12-3.31 (2H, m), 3.33-3.60 (1 H, m), 3.64-3.79 (3H, m), 4.44 (1 H, d, J =15.4 Hz), 4.72 (1 H, d, J =15.4 Hz), 5.23-5.32 (1 H, m), 7.23-7.46 (5H, m), 7.94-8.06 (2H, m), 8.43-8.47 (1 H, m), 9.20-9.35 ( H, m), 9.45-9.57 (1 H, m), 10.23 (1 H, s), 11.41 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 499(M+H)+. [Ejemplo 25] clorhidrato de N -(5-cIoropiridin-2-il)-N2-(2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-1-pheniletil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 346 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) 6: 2.92 (3H, s), 3.05-3.80 (6H, m), 4.35-4.51 (1 H, m), 4.64-4.78 (1 H, m), 5.13-5.24 (1 H, m), 7.23-7.44 (5H, m), 8.02 (1 H, dd, J = 9.0,2.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J =9.0 Hz), 8.44 (1 H, d, J =2.4 Hz), 9.04-9.12 (1 H, m), 9.69 (1 H, d, J =7.8 Hz), 10.27 (1 H, s), 11.41 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 499(M+H)+. [Ejemplo 26] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2S)-3-(dimetilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]p¡r¡din-2-il)carbonil]amino}-3-oxoprop¡l)etanodiamida Se disuelve en 30 mi de etanol 423 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 347. Se agregan a la solución resultante 50 mg 10% de paladio en carbón, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. El paladio se separa por filtración y el filtrado se destila bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se disuelve en 15 mi de ?,?-dimetilformamida y a la solución resultante se le agregan 326 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 323, 445 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida y 78 mg de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo para seperar las capas cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 1 :0 ? 19:1 ) sobre una columna de gel de sílice. El producto purificado de manera cruda que se obtiene de esta manera se disuelve en 5.0 mi de metanol. Se agregan a la solución resultante 15 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida, se agregan al residuo 20 mi de ?,?-dimetilformamida, 260 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 445 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 78 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 322 µ? de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 13 horas y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas de cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 93:7) en una columna de gel de sílice, por lo que se obtienen 228 mg de un sólido amarillo claro. El sólido resultante se disuelve en 5.0 mi de metanol. Se agrega a la solución resultante 462 µ? de una solución de ácido clorhídrico 1 en etanol, seguido por la adición de 10 mi de agua. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtienen 228 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.85 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.17-3.72(61-1, m), 4.37-4.49 (1 H, m), 4.66-4.77 (1 H, m), 5.07-5.12 (1 H, m), 8.01-8.04 (2H, m), 8.45-8.47 (1 H, m), 8.70 (1 H, s amplio), 9.28-9.34 (1 H, m), 10.28 (1 H, s), 11.54-11.69 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 494(M+H)+. [Ejemplo 27] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2R)-3-(d¡metilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pirid¡n-2-il)carboniI]amino}-3-oxopropil)etanodiamida i De una manera similar a la descrita en el ejemplo 26 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 350 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 323, desprotección y después condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.83 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.24 (2H, s amplio), 3.41-3.74 (4H, m), 4.38-4.47 (1 H, m), 4.64-4.75 (1 H, m), 5.08 (1 H, s), 7.96-8.05 (2H, m), 8.44 (1 H, s), 8.64-8.74 (1 H, m), 9.26-9.33 (1 H, m), 10.26 (1 H, s), 11.68-11.82 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 494(M+H)+. [Ejemplo 28] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1 S)-2-(dimetilamino]-1-({[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbon¡l]amino}metil)-2-oxoetil]etanodiamida / De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 351 , seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.84 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.16-3.25 (5H, m), 3.40-3.74 (4H, m), 4.42-4.46 (1 H, m), 4.69-4.73 (1H, m), 4.97-5.02 (1 H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 8.457-8.463 (1 H, m), 8.94 (1 H, d, J =7.6 Hz), 9.11 (1 H, amplio d, J=4.9 Hz), 10.32 (1 H, s), 11.84 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 494(M+H)+. [Ejemplo 29] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(1 R)-2- (dimetilamino)-1-({[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}metil)-2-oxoetil]etanodiamida i De una manera similar a la que se describe en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 352 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d5) d: 2.84(3H, s), 2.91 (3H, s), 3.15-3.32 (5H, m), 3.48-3.90 (4H, m), 4.42-4.45 (1 H, m), 4.68-4.72 (1 H, m), 4.99 (1 H, s amplio), 8.01-8.07 (2H, m), 8.46 (1 H, s), 8.94 (1 H, d, J =7.1 Hz), 9.10 (1 H, d, J =6.1 Hz), 10.32 (1 H, s amplio), .78 ( H, s amplio). EM(ESI)m/z: 494(M+H)+. [Ejemplo 30] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-¡l)-N2-((2S)-3-(d¡metilamino)-2-{[(5-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazol[5,4-c]azepin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 353, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 1.95-2.25 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.12-3.31 (4H, m), 3.40-3.80 (5H, m), 4.64-4.96 (2H, m), 5.14-5.24 (1 H, m), 8.05-8.17 (2H, m), 8.54 (1 H, d, J =2.0 Hz), 8.71 (1 H, d, J =8.0 Hz), 9.32-9.45 (1 H, m), 10.37 (1 H, s), 10.78 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 508(M+H)+. [Ejemplo 31] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2S)-3-(dimetilam¡no)-3-oxo-2-{[4-(piridin-4-il)benzoil]amino}propil)etanodiamida una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 354 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título.
RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.88(3H, s), 3.13 (3H, s), 3.30-3.80 (2H, m), 5.16-5.27 (1 H, m), 7.97-8.18 (7H, m), 8.30-8.40 (2H, m), 8.46 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.88 (1 H, d, J =8.0 Hz), 8.92-9.00 (2H, m), 9.11-9.22 (1 H, m), 10.30 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 495(M+H)+. [Ejemplo 32] N1-(5-cloropiridin-2-N)-N2-((2S)-2-[(6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilcarbonil)amino]-3-(dimetilamino)-3-oxopropil)etanodiamida i Se agregan 0.32 g de 10% de paladio en carbono a una solución de 1.00 g del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 347 en 20 mi de tetrahidrofurano y bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de filtración el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de tetrahidrofurano nuevamente, seguido por la adición de 0.5 g de 10% de paladio en carbono. Después, la mezcla de reacción se agita durante 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno y se filtra la mezcla de reacción. El filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar 668 mg de un aceite amarillo claro. Se agregan 181 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 56, 265 mg del clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3- etilcarbodiimida y 140 mg de 1-hidroxibenzotriazol a una solución de 165 mg del aceite resultante en 6 mi de ?,?-dimetilformamida, a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas se agregan 25 mi de cloroformo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se lava sucesivamente con 25 mi de agua y 25 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, se purifica por cromatografía un residuo concentrado que se obtiene a concentrar el filtrado bajo presión reducida (2% ? 3% de metanol/cloroformo) sobre una columna de gel de sílice, por lo que se obtiene un sólido amarillo. El sólido resultante se disuelve en 3 mi de 1 ,4-dioxano y se agregan a la solución resultante 3 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. A 8 mi de una solución de ?,?-dimetilformamida del residuo concentrado resultante se agregan a temperatura ambiente 127 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 197 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 104 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 71.6 µ? de trietilamina. Después la mezcla de reacción se agita durante 25.5 horas, se agregan 30 mi de cloroformo. La mezcla se lava sucesivamente con 25 mi de agua y 25 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, el residuo concentrado obtenido por concentración del filtrado bajo presión reducida se purifica por cromatografía (2% de metanol/cloroformo) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 99.6 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.86 (3H, s), 2.88-2.95 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.31-3.68 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.85 (2H, s), 5.05-5.16 (1 H, m), 7.99-8.08 (2H, m), 8.47 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J =7.8 Hz), 9.31 (1 H, t, J=6.1 Hz), 10.29 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 481 (M+H)+. [Ejemplo 33] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(2S)-3-(dimetilamino)-3-oxo-2-({[1-(piridin-4-il)piperidin-4-¡l]carbon¡l}amino)propil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 26 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 347, seguido por condensación con ácido 1-(4-piridin¡l)-4-piper¡dincarboxílico (Tetrahedron, 47, 7095 (1998)), desprotección y después condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.44-1.61 (2H, m), 1.72-1.88 (2H, m), 2.57-2.69 (1 H, m), 2.82 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.14-3.27 (2H, m), 3.30-3.65 (2H, m), 4.07-4.20 (2H, m), 4.94-5.04 (1 H, m), 7.14 (2H, d, J =6.4 Hz), 7.97-8.06 (2H, m), 8.12-8.27 (3H, m), 8.45 (1 H, d, J =1.2 Hz), 8.94 (1 H, t, J =6.4 Hz), 10.26 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 502(M+H)+. [Ejemplo 34] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2S)-3-(dimet¡lamino)-2-{[(6-met¡l-5,67,8-tetrah¡dro[1 ,6]naftilidin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 355, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN ? (DMSO-de) 5: 2.87 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.12-3.65 (8H, m), 3.73-3.84 (1 H, m), 4.36-4.49 (1 H, m), 4.57-4.68 (1 H, m), 5.19-5.27 (1 H, m), 7.85 (1 H, d, J =8.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J =8.1 Hz), 7.98-8.06 (2H, m), 8.44-8.48 (1 H, m), 8.71 (1 H, d, J =8.1 Hz), 9.25-9.38 (1 H, m), 10.27 (1 H, s), 10.51-11.23 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 488(M+H)+. [Ejemplo 35] clorhidrato de N -(5-clorop¡ridin-2-il)-N2-((2S)-3- (dimetilam¡no)-2-{[(2-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,4-c]piridin-6-il)carbonil]amino}-3-oxoprop¡l)etanod¡amida Se suspenden en 5 mi de N,N-dimetilformam¡da 189 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 358 y 116 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 319. A la suspensión resultante se le agregan 67.6 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 144 mg de 1-(3-d¡metilaminopropiI)-3-etilcarbodiimida y 139 pl de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de cloruro de metlleno y 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (8% de metanol-cloruro de metileno), por lo que se obtiene el compuesto del título en forma libre. Se agregan 0.50 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 en etanol al compuesto libre y la mezcla resultante se concentra bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo al residuo para solidificar el mismo, por lo que se obtienen 133 mg del compuesto del título. RMN ? (DMSO-de) 5: 2.87 (3H, s), 2.98-3.02 (3H, m), 3.15-3.20 (3H, m), 3.40-3.54 (1 H, m), 3.55-3.67 (1 H, m), 4.49-4.61 (2H, m), 4.83-4.98 (2H, m), 5.22 (1 H, td, J =8.1 , 3.7 Hz), 7.99-8.05 (2H, m), 8.1 1 (1H, s), 8.45- 8.47 (1 H, m), 8.73 (1H, s), 8.84 (1 H, d, J =8.1 Hz), 9.27-9.39 (1 H, m), 10.26 (1 H, s), 12.08 (0.5H, s amplio), 12.20 (0.5H, s amplio). EM(EI)m/z: 473(M+). [Ejemplo 36] N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2S)-3-(dimetilamino)-3-oxo-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)benzoil]amino}propil)etanodiamida Se suspende en 10 mi de cloruro de metileno 103 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 358. Se agregan a la suspensión resultante 60 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 322, 104 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 18 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 114 pl de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. Se agrega a la mezcla de reacción para separar las capas una solución acuosa saturada se bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metlleno: metanol = 19:1) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 16 mg del compuesto del título. RMN ? (CDCI3) d: 3.02 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.60-3.67 (1 H, m), 3.78-3.90 (3H, m), 4.03-4.07 (2H, m), 4.36 (2H, s), 5.28-5.34 (1 H, m), 7.46 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J =7.1 Hz), 7.70 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.5 Hz), 8.19 (1 H, d, J =8.9 Hz), 8.26-8.32 (2H, m), 9.67 (1 H, s). EM(BAR)m/z: 517(M+H)+. [Ejemplo 37] clorhidrato de N1-(5-bromopiridin-2-il)-N2-((2S)-3- (dimetilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil]etanodiamida i Se agregan 131 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 10, 125 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 64.8 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0.0607 mi de trietilamina a una solución de 250 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 360 en 5.0 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 30:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtiene el compuesto del título en forma libre como una sustancia espumosa amarillo claro. El producto resultante en la forma libre se disuelve en 2.0 mi de etanol y 2.0 mi de cloruro de metileno. Se agrega a la solución resultante 0.35 mi de una solución de ácido clorhídrico 1N en etanol. Después agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter. El sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtienen 152 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.85 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09-3.56 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.57-3.66 (1 H, m), 3.72 (1 H, s amplio), 4.36-4.52 (1 H, m), 4.65-4.80 (1 H, m), 5.04-5.14 (1 H, m). 7.98 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.53 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.64-8.73 (1 H, m), 9.28 (1 H, s), 10.24 (1 H, s), 11.11-1 1.48 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 538(M+H)+. [Ejemplo 38] clorhidrato de N1-(4-bromofenil)-N2-((2S)-3-(dimetilamino)-2-{[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pir¡din-2-¡l)carbon¡l]amino}-3-oxopropil)etanodiamida i Se agregan 0.55 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de litio a una solución de 129 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 246 en 8.0 mi de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 mi de N,N-dimetilformamida. Se agregan a la solución resultante 217 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 360, 115 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 54.1 mg de 1-hidroxibenzotriazol, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 20:1 ) en una columna de gel de sílice por lo que se obtiene el compuesto del título en la forma libre. El producto resultante en la forma libre se disuelve en 2.0 mi de etanol y 2.0 mi de cloruro de metileno. Se agrega a la solución resultante 0.50 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 en etanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter y el sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava, por lo que se obtiene 162 mg del compuesto del título. RMN H (DMSO-de) d: 2.85 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.13-3.24 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.34-3.82 (4H, m), 4.33-4.80 (2H, m), 5.09 (1 H, td, J =7.6, 3.7 Hz), 7.54 (2H, d, J =9.0 Hz), 7.80 (2H, d, J =9.0 Hz), 8.69 (1 H, d, J =7.3 Hz), 9.20 (1 H, s amplio), 10.86 (1 H, s), 11.33 (1 H, s amplio).
EM(ESI)m/z: 537(M+H)+. [Ejemplo 39] clorhidrato de N -(4-clorofen¡l)-N2-((2S)-3-(dimet¡lam¡no)-2-{[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbon¡l]amino}-3-oxopropil)etanodiam¡da De una manera similar a la descrita en el ejemplo 37 se condensa el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 360 con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 279, por lo que se obtiene el compuesto del título. MN 1H (DMSO-d6) d: 2.85 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.14-3.23 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.40-3.79 (4H, m), 4.33-4.82 (2H, m), 5.09 (1 H, td, J =7.8, 3.7 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.69 (1 H, d, J =7.3 Hz), 9.21 (1 H, s amplio), 10.87 (1 H, s), 11.31 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 493(M+H)+. [Ejemplo 40] clorhidrato de N1-(5-clorotien-2-il)-N2-((2S)-3-(dimetilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 38 se hidroliza el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 265, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 360, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (D SO-d6) d: 2.84 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.10-3.24 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.47-3.65 (4H, m), 4.33-4.79 (2H, m), 5.05-5.12 (1 H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 8.68 (1 H, d, J =7.6 Hz), 9.27 (1 H, s), 1 1.31 (1 H, s amplio), 12.34 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 499(M+H)+. [Ejemplo 41] clorhidrato de N-[(1S)-1-[({2~[(5-cloropiridin-2-¡l)amino]-2-oxoetantio¡l}am¡no)met¡l]-2-(d¡met¡lamino)-2-oxoetil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]pir¡din-2-carboxamida Se agregan 24.0 mg de azufre, 138 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 311 y 0.501 mi de diisopropiletilamina a una solución de 330 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 360 en 10.0 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se agita a 120°C durante 1 hora. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo para separar las capas una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno: metanol = 40:1 ? 30:1 ) en una columna de gel de sílice y después por cromatografía en capa delgada (cloruro de metileno: metanol = 30:1 ) por lo que se obtienen 123 mg del compuesto del título en forma libre, como un amorfo amarillo. El producto resultante en forma libre se disuelve en 2.0 mi de etanol y 2.0 mi de cloruro de metileno, seguido por la adición de 0.30 de una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter y el sólido que precipita de esta manera se recolecta por filtración y se lava por lo que se obtienen 109 mg del compuesto del título. RMN H (DMSO-ds) d: 2.85 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.10-3.57 (3H, m), 3.16 (3H, s), 3.66-3.79 (1 H, m), 3.87-3.99 (1 H, m), 4.00-4.12 (1 H, m), 4.37-4.52 (1 H, m), 4.64-4.80 (1 H, m), 5.24-5.36 (1 H, m), 8.05 (1 H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.45-8.49 (1 H, m), 8.90 (1 H, s amplio), 10.53 (1 H, s), 11.13-11.44 (2H, m). EM(ESI)m/z: 510(M+H)+.
[Ejemplo 42] clorhidrato de N-{(1 S)-2-(dimetilamino)-1-[({2-[(5-fIuoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetantioil}amino)metil]-2-oxoetiI}-5-metil-4, 5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]pirid¡ne-2-carboxam¡da De una manera similar a la descrita en el ejemplo 41 , se obtiene el compuesto del título a partir de el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 360 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 19. RMN H (D SO-ds) d: 2.85 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.09-3.56 (3H, m), 3.16 (3H, s), 3.65-3.79 (1 H, m), 3.87-3.99 (1 H, m), 4.01-4.11 (1 H, m), 4.35-4.50 (1 H, m), 4.65-4.79 (1 H, m), 5.24-5.34 (1 H, m), 7.89 (1 H, m), 8.13 (1 H, dd, J = 9.2,4.0 Hz), 8.43 (1 H, d, J =2.9 Hz), 8.85-8.95 (1 H, m), 10.50 (1 H, s), 11.07-11.33 (2H, m). EM(ESI)m/z: 494(M+H)+. [Ejemplo 43] clorhidrato de N-[(1 S)-1-[({2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]-2-oxoetanetioil}amino)metil]-2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-metil-4,5,6, 7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 41 se obtiene el compuesto del título a partir de el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 360 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 324. RMN H (D SO-de) d: 2.85 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.10-3.26 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.49 (1 H, s amplio), 3.72 (1 H, s amplio), 3.85-3.98 (1 H, m), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.46 (1 H, s amplio), 4.70 (1 H, s amplio), 5.24-5.33 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.17 (1 H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.54 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.91 (1 H, s amplio), 10.52 (1 H, s), 11.24 (1 H, s amplio), 11.37 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 554(M+H)+. [Ejemplo 44] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2R)-4- (dimetilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4-oxobutil)etanodiamida O Se disuelven en 10 mi de N,N-dimetilformamida 150 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 365 y a la solución resultante se le agregan sucesivamente 124 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 74.8 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 133 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡m¡da. La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de cloruro de metileno y 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (8% de metanol-cloruro de metileno). Se agrega al compuesto del título que se obtiene de esta manera en la forma libre una solución de ácido clorhídrico N en etanol, seguido por concentración. Se recolecta por filtración el polvo que precipita por la adición de dietiléter al concentrado, por lo que se obtienen 128 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.60 (1 H, dd, J = 16.4, 6.1 Hz), 2.73-2.83 (4H, m), 2.92 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.06-3.30 (2H, m), 3.40-3.53 (3H, m), 3.73 (1H, s amplio), 4.34-4.59 (2H, m), 4.60-4.77 (1 H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.43-8.48 (1 H, m), 8.73-8.82 (1 H, m), 9.15-9.28 (1 H, m), 10.22 (1 H, s amplio), 1 .40-1 1.60 (1H, m). EM(ESI)m/z: 508(M+H)+. [Ejemplo de referencia 45] clorhidrato de N1-(5-bromopiridin-2-il)- N2-((2R)-4-(dimetilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6^ ¡l)carbonil]amino}-4-oxobutil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 44 se obtiene el compuesto del título a partir de el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 365 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 10. RMN H (DMSO-de) 6: 2.60 (1 H, dd, J = 16.4,5.9 Hz), 2.74-2.83 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.06-3.29 (2H, m), 3.38-3.61 (3H, m), 3.70 (1 H, s amplio), 4.36-4.58 (2H, m), 4.64-4.77 (1 H, m), 8.00 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 8.8,2.6 Hz), 8.53 (1 H, d, J =2.6 Hz), 8.74-8.81 (1 H, m), 9.14-9.27 (1 H, m), 10.20 (1H, s), 1 1.14-11.46 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 552(M+H)+. [Ejemplo 46] clorhidrato de N-[(1 R)-1-[({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoetantioil}amino)metil]-3-(dimetilam¡no)-3-oxopropil]-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxam¡da De una manera similar a la descrita en el ejemplo 41 se obtiene el compuesto del título a partir de el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 365 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 31 1. RMN H (DMSO-de) d: 2.67 (1 H, dd, J = 16.5, 5.9 Hz), 2.81 (3H, s), 2.86 (1 H, dd, J = 16.5, 6.2 Hz), 2.93 (3H, s amplio), 2.96 (3H, s), 3.15 (2H, s amplio), 3.48 (1 H, s amplio), 3.70 (1 H, s amplio), 3.90 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.45 (1 H, s amplio), 4.61-4.80 (2H, m), 8.04 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 8.11 (1 H, d, J =8.9 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.6 Hz), 8.86 (1 H, d, J =8.8 Hz), 10.59 (1H, s), 1 1.08 (1 H, s amplio), 11.16 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 524(M+H)+. [Ejemplo 47] clorhidrato de N-{(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[({2-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxoetantioil}amino)metil]-3-oxopropil}-5-metil-4, 5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 41 se obtiene el compuesto del título a partir de el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 365 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 19. RMN 1H (DMSO-de) d: 2.65 (1 H, dd, J = 16.6,5.6 Hz), 2.80 (3H, s), 2.85 (1 H, cid, J = 16.6, 6.6 Hz), 2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.15 (2H, s amplio), 3.40-3.75 (2H, m), 3.83-3.95 (2H, m), 4.26-4.68 (2H, m), 4.68-4.79 (1 H, m), 7.86 (1 H, td, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.12 (1 H, dd, J = 8.8, 3.9 Hz), 8.41 (1 H, d, J =2.9 Hz), 8.85 (1 H, d, J =8.8 Hz), 10.54 (1 H, s), 11.14 (1 H, s), 11.27 (1 H, s). EM(BAR)m/z: 508(M+H)+. [Ejemplo 48] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2R)-5-(dimetilamino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-5-oxopentil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 44 se obtiene el compuesto del título a partir de el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 371 y el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9. RMN H (DMSO-d6) d: 1.74-1.85 (2H, m), 2.24-2.34 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.87-2.95 (6H, m), 3.06-3.29 (2H, m), 3.30-3.54 (3H, m), 3.70 (1 H, s amplio), 4.10-4.19 (1 H, m), 4.37-4.48 (1 H, m), 4.64-4.76 (1 H, m), 8.02 (1 H, dd, J = 8.9,2.6 Hz), 8.06 (1 H, d, J =8.9 Hz), 8.45 ( H, d, J =2.6 Hz), 8.81 (1 H, d, J =8.8 Hz), 9.14-9.26 (1 H, m), 10.24 (1 H, s), 1 1.38 (1 H, s amplio).
EM(ESI)m/z: 522(M+H)+. [Ejemplo 49] N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2R)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 374, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 1.16 (3H, d, J =6.6 Hz), 2.92 (3H, s), 3.16 (2H, s amplio), 3.28-3.42 (3H, m), 3.44-3.80 (1 H, m), 4.17-4.28 (1 H, m), 4.45 (1 H, s amplio), 4.67 (1 H, s amplio), 8.02 (1 H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.85 (1H, d, J =8.5 Hz), 9.20-9.27 (1 H, m), 10.26 (1 H, s), 11.17 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 437(M+H)+. [Ejemplo 50] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-¡l)-N2-((2R)-3-met¡l-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pirid¡n-2-il)carbonil]amino}butil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 376, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 0.87 (3H, d, J =6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J =6.8 Hz), 1.86-1.98 (1 H, m), 2.93 (3H, s), 3.24-3.57 (3H, m), 3.17 (2H, s amplio), 3.60-3.80 (1 H, m), 3.89-3.99 (1 H, m), 4.45 ( H, s amplio), 4.69 (1 H, s amplio), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.02 (1 H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 8.46 (1 H, dd, J = 2.2, 1.2 Hz), 8.70 (1 H, d, J =9.0 Hz), 9.11 (1 H, s amplio), 10.25 (1 H, s), 1 1.13 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 465(M+H)+. [Ejemplo 51] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2S)-3-metoxi-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazoI[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propil)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 379, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-de) d: 2.92 (3H, s), 3.07-3.29 (5H, m), 3.35-3.53 (5H, m), 3.61-3.77 (1H, m), 4.28-4.55 (2H, m), 4.69 (1H, s amplio), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 8.8,0.7 Hz), 8.45 (1 H, dd, J = 2.4, 0.7 Hz), 8.68 (1 H, d, J =9.0 Hz), 9.21 (1 H, s amplio), 10.24 (1 H, s), 1 .54 (1 H, s amplio). EM(BAR)m/z: 467(M+H)+. [Ejemplo 52] clorhidrato de N -(5-clorop¡ridin-2-il)-N2-((2S)-3-hidroxi-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]pir¡din-2-il)carbonil]amino}propil)etanodiamida Se disuelven en 10 mi de cloruro de metileno 210 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 383. Se agrega una solución de 10 mi de ácido clorhídrico 4N en dioxano y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Bajo presión reducida se separa por destilación el solvente y después se agrega al residuo para separar las capas cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (8% de metanol-cloruro de metileno). Se agrega una solución de ácido clorhídrico 1 N-etanol al compuesto del título en forma libre, seguido por concentración bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo para solidificar el residuo que se obtiene de esta manera por lo que se obtienen 162 mg del compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 2.92 (3H, s), 3.07-3.17 (1 H, m), 3.19-3.31 (1 H, m), 3.35-3.57 (5H, m), 3.67-3.76 (1 H, m), 4.11-4.21 (1 H, m), 4.25-4.79 (2H, m), 8.01 (1 H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.05 (1 H, d, J =8.9 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.3 Hz), 8.50-8.57 (1 H, m), 9.14 (0.5H, t, J =6.0 Hz), 9.19 (0.5H, t, J =6.0 Hz), 10.25 (1 H, s), 11.46-11.74 (1 H, m). EM(BAR)m/z: 453(M+H)+. [Ejemplo 53] N1-(5-cloropiridin-2-¡l)-N2-((2S)-3-hidroxi-3-met¡l-2- {[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrot¡azol[5,4-c]piridin-2-¡l)carbonil]am¡no}butil)-etanodiamida Se disuelven en 10 mi de cloruro de metileno 360 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 387 y a la solución resultante se le agregan 20 mi de ácido clorhídrico 4N/dioxano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 10 mi de N,N-dimetilformamida, 253 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 323, 345 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida, 61 mg 1-hidroxibenzotriazol y 373 µ? de trietilamina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida se agregan al residuo para separar las capas cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente después se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (cloruro de metileno:metanol = 47:3) en una columna de gel de sílice por lo que se obtienen 383 mg de una sustancia amorfa incolora. La sustancia amorfa resultante se disuelve en 5 mi de metanol. A la solución resultante se le agregan 796 µ? de ácido clorhídrico 1 N/etanol y 5 mi de agua. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, por lo que se obtienen 391 mg del compuesto del título como un sólido amarillo claro. RMN H (DMSO-d6) d: 1.10 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.07-3.50(4H, m), 3.68 (2H, s amplio), 4.09 (1 H, s), 4.42 ( H, s), 4.68 (1 H, s), 4.97 (1 H, s amplio), 7.95-8.07 (3H, m), 8.45 (1 H, s), 8.95-9.10 (1 H, m), 10.19 (1 H, s), 1 1.44 (1 H, s). EM(ESI) m/z: 481 (M+H)+. [Ejemplo 54] clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2S)-3-(metilsulfanil)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2- il)carbon¡l]amino}propil)etanodiam¡da De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 392, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) d: 2.07 (3H, s), 2.70-2.76 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.07-3.78 (6H, m), 4.27-4.54 (2H, m), 4.62-4.79 (1 H, m), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.05 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.44-8.48 (1 H, m), 8.83 (1 H, d, J =8.8 Hz), 9.25 (1 H, s amplio), 10.25 (1 H, s), 11.38 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 483 (M+H)+. [Ejemplo 55] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2S)-3-(met¡lsulfonil)-2-{[(5-met¡l-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]p¡ridin-2-il)carbonil]amino}propil)-etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 393 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6) d: 2.93 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.02-3.79 (8H, m), 4.35-4.51 (1 H, m), 4.63-4.78 (2H, m), 8.02 (1 H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.07 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.4 Hz), 9.08 (1 H, d, J =9.0 Hz), 9.32 (1 H, s amplio), 10.24 (1 H, s). 11.28-11.61 (1 H, m). EM(ESI) m/z: 515 (M+H)+. [Ejemplo 56] clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2R)-4-(metilsulfan¡l)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}butil)-etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 395 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-de) d: 1.72-1.94 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.37-2.53 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.05-3.27 (2H, m), 3.29-3.55 (3H, m), 3.70 (1 H, s amplio), 4.17-4.31 (1 H, m), 4.44 (1 H, s amplio), 4.69 (1 H, s amplio), 8.02 (1 H, dd, J = 9.0,2.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J =9.0 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.87 (1 H, d, J =8.5 Hz), 9.22 (1 H, s), 10.25 (1 H, s), 1 .36 ( H, s amplio).
EM (ESI) m/z: 497 (M+H)+. [Ejemplo 57] clorhidrato de N1-(5-cloroplridin-2-il)-N2-((2R)-4-(metilsulfonil)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡drotiazol[5,4-c]p¡ridin-2-il)carbon¡l]amino}butil)-etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 398 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-de) d: 1.92-2.08 (2H, m), 2.93 (3H, s amplio), 2.97 (3H, s), 3.02-3.28 (4H, m), 3.33-3.50 (3H, m), 3.65-3.77 (1 H, m), 4.18-4.29 ( H, m), 4.37-4.49 (1 H, m), 4.66-4.78 (1 H, m), 8.02 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.06 ( H, d, J =8.8 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.99 (1 H, d, J =9.0 Hz), 9.29 ( H, s amplio), 10.26 (1 H, s amplio), 1 1.32 (1 H, s). EM(ESI) m/z: 529 (M+H)+. [Ejemplo 58] clorhidrato de N1-((2S)-3-[acetil(metil)amino]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propil)-N2-(5-cloropiridin-2-il)etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 53 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 403 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 323, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN ? (D SO-de) d: 1.94 (1.5H, s), 1.99 (1.5H, s), 2.78 (1.5H, s), 2.93 (3H, s), 2.98 (1.5H, s), 3.05-3.29 (4H, m), 3.35-3.63 (3H, m), 3.65-3.76 (1 H, m), 4.31-4.54 (2H, m), 4.66-4.78 (1 H, m), 8.02 (1 H, dd, J = 9.0,2.4 Hz), 8.06 (1 H, d, J =9.0 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.4 Hz),8.81 (0.5H, d, J =9.0 Hz), 8.96 (0.5H, d, J =9.5 Hz), 9.19 (0.5H, s amplio), 9.32 (0.5H, s amplio), 10.22 (0.5H, s), 10.26 (0.5H, s), 11.00-11 .44 (1 H, m). EM(ESI) m/z: 508 (M+H)+. [Ejemplo 59] clorhidrato (2S)-3-({2-[(5-cloropiridin-2-il)am¡no]-2-oxoacetil}amino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propionato de etilo De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 405 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. R N H (DMSO-d6) d: 1.18 (3H,t,J=7.2 Hz), 2.94 (3H, s), 3.10-3.85 (6H, m), 4.11 (2H, c, J=7.2 Hz), 4.37-4.55 (1 H, m), 4.57-4.65 (1 H, m), 4.65-4.82 (1 H, m), 8.00-8.11 (2H, m), 8.46 (1 H, dd, J = 2.4,1.2 Hz), 9.30-9.42 (2H, m), 10.30 (1 H, s), 11.05-1 1 .54 (1 H, m). EM m/z:495 (M+H)+. [Ejemplo 60] Clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(2S)-2-{[(5-metil^.S.ej-tetrahidrotiazoltS^-clpiridin^-i carboni amino^-íl ^^-oxadiazol-3-il)etil]etanodiamida Se disuelven en 5 mi de cloruro de metileno 93.7 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 41 1. Se agregan 5 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Al polvo incoloro que se obtiene de esta manera se agregan 63.1 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 5 y 5 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan 41.8 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 79.0 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de cloruro de metileno y 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (7% de metanol - cloruro de metileno) y una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol y se agrega dietiléter, seguido por concentración bajo presión reducida. Se agrega al residuo para solidificar el mismo dietiléter por lo que se obtienen 76.7 mg del compuesto del título en forma de clorhidrato. RMN ? (DMSO-d6)6: 2.94(3H, s), 3.12-3.27 (1 H, m), 3.40- 3.54(2H, m), 3.67-3.77 (1 H, m), 3.78-3.93(2H, m), 4.46 (1 H, s amplio), 4.72 (1 H, s amplio), 5.38-5.48 (1 H, m), 7.99-8.06 (2H, m), 8.45-8.48 (1 H, m), 9.40 (1 H, s amplio), 9.55 (1 H, d, J =7.8 Hz), 9.59 (1 H, s), 10.29 (1 H, s), 11.22 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 491 (M+H)+ [Ejemplo 61] Clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-[(2S)-2-{[(5-metil^.S.e^-tetrahidrotiazoltS^-clpiridin^-ilJcarbonilJamino^-ÍI .S-oxazol-S-il)etil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 413, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 9 por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6)5: 2.96 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 3.45- 4.15(5H, m), 4.49-4.66 (1 H, m), 5.42-5.51 (1H, m), 7.13 (1 H, s), 7.97 (1 H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.03 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.28 ( H, s), 8.42 (1 H, d, J =2.4 Hz), 9.34 (1 H,t,J=6.4 Hz), 9.47 (1 H, d, J =8.5 Hz), 10.32 ( H, s). EM(ESI)m/z: 490(M+H)+. [Ejemplo 62] Clorhidrato de N -(4-clorofenil)-N2-[(2S)-2-{[(5-metil- 4,5,6, 7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-2-(1 ,3-oxazol-5-il)etil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 413 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 279, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6)5: 2.93 (3H, s), 3.12-3.60(4H, m), 3.63-3.88(2H, m), 4.34-4.56 (1 H, m), 4.61-4.84 ( H, m), 5.42-5.53 (1 H, m), 7.13 (1 H, s), 7.41 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.84(2H, d, J =8.8 Hz), 8.31 (1 H, s), 9.20-9.33 (1 H, m), 9.49 ( H, d, J =8.5 Hz), 10.82 (1 H, s), 1 1 .14-11.47 (1 H, m). EM(ESI)m/z: 489(M+H)+. [Ejemplo 63] Clorhidrato de N1-(5-Clorothien-2-il)-N2-[(2S)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-2-(1 ,3-oxazol-5-il)etil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 413 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 325, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6)5: 2.95 (3H, s), 3.07-3.90 (6H, m), 4.30-4.86 (2H, m), 5.42-5.54 (1 H, m), 6.90 (1 H, d, J =4.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J =4.0 Hz), 7.14 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 9.29-9.42 (1 H, m), 9.51 (1 H, d, J =8.0 Hz), 1 1.11-11.46 (1 H, m), 12.32 (1 H, s). EM(ESI)m/z: 495(M+H)+. [Ejemplo 64] Clorhidrato de N1-(5-cloropirid¡n-2-il)-N2-[(2S)-2-[(6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilcarbonil)amino]-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]etanodiamida De una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 415 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN ? (DMSO-ds)8: 2.71-3.14(7H, m), 3.25-3.14(6H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.29-4.46 (2H, m), 4.85 (2H, s), 5.03-5.20 (1 H, m), 8.00-8.09 (2H, m), 8.47 (1 H, s), 8.69-8.88 (1 H, m), 9.33-9.46 (1 H, m), 10.20-10.47 (1 H, m), 10.78 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 536(M+H)+. [Ejemplo 65] Clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-iI)-N2-[(2S)-2-[(6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilcarbonil)amino]-3-(dimetilamino)prop¡l]etanodiam¡da [S De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 417, seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 56, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6)5: 2.79(6H, s), 2.85-2.93(2H, m), 3.21-3.58 (4H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.52-4.65 (1 H, m), 4.85 (2H, s), 8.03 (1 H, dd, J = 8.8,2.0 Hz), 8.07 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.47 (1 H, d, J =2.0 Hz), 8.97 (1 H, d, J =9.3 Hz), 9.36 (1 H,t, J=6.3 Hz), 9.54 (1 H, s amplio), 10.25 (1 H, s). E (ESI)m/z: 467(M+H)+. [Ejemplo 66] Clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1 R,2S)-3-(dimetilamino)-l -metil-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida I De una manera similar a la descrita en el ejemplo 53, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 419 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 323, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6)5: 1.23 (3H, d, J =6.8 Hz), 2.78(3H, s), 2.93 (3H, s), 3.15-3.25(5H, m), 3.50 (1 H, s amplio), 3.72 (1 H, s amplio), 4.36-4.56 (2H, m), 4.70 (1 H, s amplio), 5.18 (1 H, dd, J = 8.5,5.6 Hz), 8.00-8.07(2H, m), 8.46 (1 H, s amplio), 8.78 (1 H, d, J =8.5 Hz), 9.45 (1 H, d, J =9.3 Hz), 10.22 (1 H. s). EM(BAR)m/z: 508( +H)+. [Ejemplo 67] Clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il) -N2-((2S)-3-(dimetilamino^-metil^-Í^S-metil^.S.GJ-tetrahÍdrotiazoltS^-cjpiridin^-il)carbonil]amino}-3-oxopropil)etanodiamida \ De una manera similar a la descrita en el ejemplo 22, se desprotege el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 422 seguido por condensación con el compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5, por lo que se obtiene el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6)5: 2.60-4.80(19H, m), 5.62-6.73 (1 H, m), 7.88-8.08(2H, m), 8.40-8.55 (1 H, m), 9.09-9.33 (1 H, m), 10.22, 10.23(total 1H, cada s), 1.30, 1 .59(total 1 H, cada uno s amplio). EM(ESI)m/z: 508(M+H)+. [Ejemplo 68] Clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-iI)-N2-((2R)-4- (dimetilam¡no)-3-metil-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]p¡ridin-2-iI)carbonil]amino}-4-oxobuti!)etanodiamida (posición 3, estereoisómero A) Una mezcla del estereoisómero A (compuesto altamente polar, 108 mg) en la posición 2 del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 427, 30 mg de 10% de paladio en carbón y 10 mi de metanol se agita a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después se separa por filtración el catalizador y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 5 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan sucesivamente a la solución resultante 127 mg del compuesto que se obtiene en el Ejemplo de referencia 9, 76.6 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 145 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava sucesivamente con 50 mi de solución salina saturada, 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 50 mi de solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo hexano para solidificar el mismo, por lo que se obtienen 118 mg de (1 R)-1- [({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}^ metil-3-oxopropilcarbamato de terbutilo purificado de manera cruda. Se disuelven en 20 mi de cloruro de metileno 118 mg del éster obtenido de esta manera. Se agrega a la solución resultante 20 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Bajo presión reducida se separa por destilación el solvente. Se agregan al residuo 81.9 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5 y 5 mi de ?,?-dimetilformamida. Después de la adición de 54.2 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 102 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida se agregan a la solución resultante, la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Bajo presión reducida se separa por destilación el solvente. Se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de cloruro de metileno y 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (7% de metanol - cloruro de metileno). Se agrega al compuesto del título una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol, en forma libre obtenido de esta manera seguido por concentración bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietiléter para solidificar el mismo por lo que se obtienen 112 mg del compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6)8: 0.97 (3H, d, J =6.6 Hz), 2.82(3H, s), 2.93 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.02-3.41 (4H, m), 3.48(2H, s amplio), 3.70 (1 H, s amplio), 4.31-4.50 (2H, m), 4.63-4.78 (1 H, m), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8,2.4 Hz), 8.05 (1 H, d, J =8.8 Hz), 8.46 (1 H, d, J =2.4 Hz), 8.76 (1 H, s amplio), 9.02-9.15 (1 H, m), 0.23 (1 H, s), 11.42 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z: 522(M+H)+. [Ejemplo 69] Clorhidrato de N -(5-cloropiridin-2-il)-N2-((2R)-4- (dimetilamino)-3-metil-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrothiazlo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}-4-oxobutil)etanodiamida (posición 3, estereoisómero B) Una mezcla del estereoisómero B (compuesto menos polar, 37.9 mg) en la posición 2 del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 427, 15 mg de 10% de paladio en carbono y 5 mi de metanol se agita a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después se separa por filtración el catalizador, el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 5 mi de N,N-dimetilformamida. Se agregan sucesivamente a la solución resultante 44.5 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 9, 26.8 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 50.6 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después la reacción se concentra bajo presión reducida y se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución acuosa 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se lava sucesivamente con 50 mi de solución salina saturada, 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 50 mi de solución salina saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se agrega al residuo hexano para solidificar el mismo, por lo que se obtienen 45.2 mg de (1 R)-1-[({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)metil]-3-(dimetilamino)-2-metil-3-oxopropilcarbamato de terbutilo purificado de manera cruda. Se disuelven en 10 mi de cloruro de metileno 45.2 mg del éster que se obtiene de esta manera. Se agregan a la solución resultante 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Bajo presión reducida se separa por destilación el solvente. Se agregan al residuo 31.2 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 5 y 5 mi de ?,?-dimetilformamida. Después de la adición de 20.7 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 39.1 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a la solución resultante la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. Bajo presión reducida se separa por destilación el solvente. Se agregan al residuo para separar las capas 50 mi de cloruro de metileno y 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (7% de metanol-cloruro de metileno). Se agrega al compuesto del título en la forma libre obtenida de esta manera una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol, seguido por concentración bajo presión reducida. Se agrega metanol al residuo y se separa por filtración el material insoluble. El filtrado que se obtiene de esta manera se concentra bajo presión reducida. Se agrega al residuo para solidificar el mismo dietiléter, por lo que se obtienen 30.0 mg del compuesto del título. RMN-1H (DMSO-d6) d 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.84 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.12-3.26 (2H, m), 3.29-3.61 (4H, m), 3.71 (1 H, s amplio), 4.31 (1H, s amplio), 4.45 (1 H, s amplio), 4.70 (1 H, s amplio), 8.01 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.11 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 9.21 (1 H, s amplio), 10.22 (1 H, s), 1 1.06 (1 H, s amplio). EM(ESI) m/z:522(M+H)+. [Ejemplo 70] Clorhidrato del ácido (2S)-3-({2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}propanoico A una solución de 414 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo de referencia 430 en 5.0 mi de dioxano. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 7 días. El material insoluble que precipita de esta manera se recolecta por filtración, se lava con dioxano y se seca por lo que se obtienen 378 mg del compuesto del título. RMN- H (DMSO-de) d: 2.94 (3H, s), 3.09-3.84 (6H, m), 4.36-4.82 (3H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.44-8.48 (1 H, m), 9.17 (1 H, d, J =7.3 Hz), 9.30 (1 H, s), 10.28 (1 H, s), 1 1.29 (1 H, s amplio), 13.00 (1 H, s amplio). EM(ESI)m/z:467( +H)+. [Prueba 1] Determinación del efecto inhibidor de FXa humano (valor de Cl50): Una cantidad de 10 µ? de solución de DMSO 5% de cada uno de los compuestos de prueba, concentraciones las cuales han sido ajustadas adecuadamente de manera paulatina y amortiguador Tris (Tris 100 mM, cloruro de potasio 200 mM, BSA 0.2%, pH 7.4) (40 µ?) y 0.0625 U/ml de FXa humano (Enzyme Research Labolatories, Inc., disuelto y diluido con amortiguador Tris) (10 µ?) se colocan en cada uno de los pozos de una microplaca de 96 pozos. Se agregan 40 µ? de una solución acuosa 750 µ? de S-2222 (Chromogenix Co.). Se mide la absorbancia a 405 nm durante 10 minutos a temperatura ambiente para determinar un incremento en la absorbancia (AOD/min). Como un control se utiliza amortiguador Tris en lugar del compuesto de prueba. Se calcula el por ciento de inhibición (%) utilizando la siguiente ecuación en la concentración final del compuesto de prueba y la concentración final del compuesto de prueba se gráfica en el eje de las ordenadas y las abscisas de un papel de probabilidad logarítmica, respectivamente, para determinar la concentración de inhibición de 50% (valor Cía,). Por ciento de inhibición (%) = [1 - (AOD/min del compuesto de prueba) ÷ (AOD/min del control)] x 100 A partir de los resultados de prueba se determina que la CI50 del compuesto del ejemplo 2 es de 7.1 nM, la del compuesto del ejemplo 26 es 2.4 nM y la del compuesto del ejemplo 37 es 1.5 nM, la del compuesto del ejemplo 38 es 0.81 nM, la del compuesto del ejemplo 39 es 0.86 nM, la del compuesto del ejemplo 40 es 1.3 nM, la del compuesto del ejemplo 62 es 1.8 nM y la del compuesto del ejemplo 66 es 2.0 nM, se ha dilucidado que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una acción inhibidora de FXa potente.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): Q -Q2-T°-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1 ) [en donde R1 y R2, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi; Q1 representa un grupo hidrocarburo cíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente; Q2 representa un enlace sencillo, un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenileno lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo de hidrocarburo cíclico divalente de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico divalente de 5 a 7 miembros saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico divalente saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico divalente, saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente; Q3 representa el siguiente grupo: -C(R3a)(R a)-{C(R3 )(R4 )}m1-{C(R3c)(R4c)}m2-{C(R3d)(R d)}m3-{C(R3e)(R4e)}m4-C(R3f)(R4f)- (en la cual, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R4a, R b, R4c, R4d, R4e y R4f, cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo idroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, un átomo de halógeno, grupos halogenoalquilo, ciano, cianoalquilo, amino, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, ?,?-dialquilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, acilamino, el cual puede tener un sustituyente, grupos acilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, carboxialquilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, carbamoilo, y N-alquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo, del mismo, un grupo N,N-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo, del mismo, los grupos N-alquenilcarbamoilo, N-alquenilcarbamoilalquilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, N-alcoxicarbamoilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, N-alcoxicarbamoilalquilo, N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo, o carbazoilo, los cuales pueden estar sustituidos por 1 a 3 grupos alquilo, los grupos alquilsulfonilo, o alquilsulfonilalquilo, un grupo carbonilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilalquilo, N-alquilcarbamoilalquilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo, del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, grupos carbamoiloxialquilo, N-alquilcarbamo¡lox¡alquilo, N,N-dialquilcarbamoiloxialquilo, un grupo carbonilalquilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carboniloxialquilo, heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo alquilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, grupos alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, arilsulfonilaminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilalquilo, arilsulfonilaminocarbonilalquilo, carbamoiloxi, aralquiloxi, carboxialquiloxi, alcoxicarbonilalquiloxi, aciloxi, aciloxialquilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilalquilsulfonilo, carboxialquilsulfonilo, alcoxicarbonilacilo, alcoxialquiloxicarbonilo, hidroxiacilo, alcoxiacilo, halogenoacilo, carboxiacilo, aminoacilo, aciloxiacilo, aciloxialquilsulfonilo, hidroxialquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonilo, un grupo sulfonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclicooxi de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, grupos N-alquilaminoacilo, N,N-dialquilaminoacilo, ?,?-dialquilcarbamoilacilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios grupos alquilo, del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilsulfonilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, grupos alquilsulfonilacilo, N-arilcarbamoilo, N-heterocíclico (de 3 a 6 miembros)-carbamoilo, N-alquil-N-arilcarbamoilo, N-alquil-N-heterocíclico (3 a 6 miembros)-carbamoilo, N- arilcarbamoilalquilo, N-heterocícl¡co (3 a 6 miembros)-carbamoilalquilo, N-alquil-N-arilcarbamoilalquilo, N-alqu¡l-N-heterocíclico (3 a 6 miembros)-carbamoilalquilo, aminocarbotioilo, N-alquilam¡nocarbotioilo, N,N-dialquilaminocarbotioilo, alcoxialquil(tiocarbonilo), alquiltioalquilo, N-acil-N-alquilaminoalquilo, o la combinación de R3a y R a, R4b y R7b, R3c y R c, R3d y R4d, R3e y R4e o R3f y R4 se pueden acoplar para formar un anillo espiro que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o representar un grupo oxo; m1, m2, m3 y m4 cada uno independientemente significa 0 ó 1 ); Q4 representa un grupo arilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilalquenilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo arilalquinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilalquenilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente; T° representa -(CH2)n1- (en la cual, n significa un número entero de 1 a 3), un grupo carbonilo, o tiocarbonilo; y T1 representa uno de los grupos -C(=0)-C(=0)-N(R')-, -C(=S)-C(=0)-NR(R')-, -C(=0)-C(=S)-NR(R')-, -C(=S)-C(=S)-NR(R')-, (en la cual R' representa un átomo de hidrógeno, grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), un grupo -C(=0)-A1-N(R")- (en la cual A1 representa un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono el cual puede tener un sustituyente, y R" representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi), los grupos -C(=0)-NH-, -C(=S)-NH-, -C(=0)-NH-NH-, -C(=0)-A2- C(=0)-, (en los cuales A2 representa un enlace sencillo o un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono), un grupo -C(=0)-A3-C(=0)-NH- (en el cual A3 representa un grupo alquileno que tiene 1 a 5 átomos de carbono), los grupos -C(=0)-C(=NORa)-N(Rb)-, -C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)- (en los cuales Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o alcanoilo, y R representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), los grupos -C(=0)-N=N-, -C(=S)-N=N-, -C(=NORc)-C(=0)-N(Rd)-, (en los cuales Rc representa un átomo de hidrógeno, grupos alquilo, alcanoilo, arilo, o aralquilo, y Rd representa un átomo de hidrógeno o los grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), un grupo -C(=N-N(Re)(Rf))-C(=0)-N(R9)- (en el cual Re y Rf cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupos alquilo, alcanoilo, o alquil(tiocarbonilo), y R9 representa un átomo de hidrógeno, o los grupos hidroxilo, alquilo, o alcoxi), los grupos -C(=0)-NH-C(=0)-, -C(=S)-NH-C(=0)-, -C(=0)-NH-C(=S)-, -C(=S)-NHC(=S)-, -C(=0)-NH-S02-, -SO2-NH-, -C(=NCN)-NH-C(=0)-, -C(=S)-C(=0)- o tiocarbonilo] o una sal, solvato o N-óxido del mismo.
2.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo Q4 en la fórmula (1 ) es un grupo que se selecciona de un grupo fenilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo naftilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo antrilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo fenantrilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo estirilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo feniletinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piradinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo furilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo oxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrazoiilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tieniletenilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piridiletenilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo indenilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo ¡ndanilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidronaftilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzofurilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo isobenzofurilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzotienilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo indolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo indolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo isoindolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo isoindolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo indazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo quinolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidroquinolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 4-oxodihidroquinolilo (dihidroquinolin-4-ona) el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidroquinolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo isoquinolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidroisoquinolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo cromenilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo cromanilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo isocromanilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 4H-4-oxobenzopiranilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 3,4-dihidro-4H-oxobenzopiranilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 4H-quinoliz¡nilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo quinazolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidroquinazolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidroquinazolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo quinoxalinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidroquinoxalinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo cinolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrocinolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo indolizinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidroindolizinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrobenzotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzoxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzoisotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzoisoxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo bencimidazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo naftiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidronaftiridinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotienopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo, un grupo tiazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotiazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tiazolopiridilazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotiazolopiridazinllo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidropirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piridoquinazolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropiridoquinazolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piridopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidropiridopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piranotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropiranotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo furopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrofuropiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo oxazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrooxazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo oxazolopiridizanilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrooxazolopirazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolooxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolooxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienopirrolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tiazolopirimidilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 4-oxotetrahidrocinolinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 1 ,2,4-benzotiadiazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 1 ,1-dioxi-2H-1 ,2,4-benzotiadiazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 1 ,2,4-benzoxadiazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo ciclopentapiranilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienofuranilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo furopiranilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piridoxazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirazoloxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo imidazotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo imidazopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidroimidazopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirazinopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzoiqoquinolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo furocinolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirazolotiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidropirazolotiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo hexahidrotiazolopiridazinopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo imidazotriazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo oxazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzoxepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrobenzoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzodiazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzotriazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotienoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienodiazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienotriazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tiazoloazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotiazoloazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrahidro-5,6-tetrametileno-tiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente y un grupo 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente.
3.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque uno o varios de los sustituyentes en el grupo Q4 son 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de un grupo hidroxilo; átomos de halógeno, grupos halogenoalquilo; un grupo amino; un grupo ciano, grupos aminoalquilo; un grupo nitro; grupos hidroxialquilo; grupos alcoxialquilo; un grupo carboxilo; grupos carboxialquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo, grupos acilo; un grupo amidino; un grupo hidroxiamidino; grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono; grupos alcoxi lineales ramificados o cíclicos que tienen 1 a 6 átomos de carbono; grupos amidino sustituidos por un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tienen 1 a 6 átomos de carbono; grupos amidino sustituidos por un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono; grupos amidino sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 2 a 7 átomos de carbono; grupos alquenilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 6 átomos de carbono; grupos alquinilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 átomos de carbono; grupos alcoxicarbonilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen 2 a 6 átomos de carbono; un grupo carbamoilo; grupos mono- o di-alquilcarbamoilo sustituidos por un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono en el átomo de nitrógeno del mismo; grupos mono- o di-alquilamino sustituidos por un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno de 5 ó 6 miembros.
4.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo Q4 representa cualquiera de los siguientes grupos: en donde R5 y R6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, o fenilo, los cuales pueden estar sustituidos por un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi, y R7 y R8 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, nitro, amino, ciano, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde R 1, R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoiIo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde X1 representa CH2, CH, NH, NOH, N, O o S, y R14, R15 y R 6 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde X2 representa NH, N, O o S, X3 representa N, C o CH, X4 representa N, C o CH, y R17 y R18 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo, excluyendo los casos en donde X3 y X4 son combinaciones de C y CH, y son ambos C o CH; en donde N indica un estado en el cual uno o dos átomos de carbono del anillo sustituido por R 9 han sido sustituidos por un átomo de nitrógeno, y R19, R20 y R21 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoiio, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde X5 representa CH2, CH, N o NH, Z1 representa N, NH u O, Z2 representa CH2, CH, C o N, Z3 representa CH2, CH, S, S02 o C=0, X5-Z2 indica que X5 y Z2 están unidos entre sí por un enlace sencillo o un enlace doble, R22 y R23 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoiio, N-alquilcarabmoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo, y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; en donde X6 representa O o S, y R25 y R26 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde R y R cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; (i) en donde, E1 y E2, cada uno independientemente representa N o CH y R29 y R30 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N- dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; en donde Y1 representa CH o N, Y2 representa -N(R33)- (en la cual R33 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que tiene 1 a 6 átomos de carbono), O o S, y R3 y R32 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-diaIquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo; y un grupo : 1 8 en donde los números 1 a 8 indican posiciones, cada N indica un estado en el cual cualquiera de los átomos de carbono en las posiciones 1 a 4 y cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 5 a 8 han sido sustituidos por un átomo de nitrógeno, y R34, R35 y R36 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, los grupos hidroxilo, nitro, amino, ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, carboxilo, carboxialquilo, acilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, ?,?-dialquilcarbamoilo, alcoxicarbonilo, amidino o alcoxicarbonilalquilo.
5.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo Q4 representa cualquiera de los siguientes grupos: en donde R5, R6, cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R7 representa un átomo de hidrógeno, y R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alquinilo: (b) en donde R9 representa un átomo de hidrógeno, y R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alquinilo; en donde R y R12 cada uno representan un átomo de hidrógeno y R13 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alquinilo; en donde X1 representa NH, NOH, N, O o S, y R 4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo acilo, un grupo N-alquilcarbamoilo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilo o un grupo alquilo, R15 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R 6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alquinilo: en donde X2 representa NH, N, O o S, X3 representa N, C o CH, X4 representa N, C o CH, y R17 representa un átomo de hidrógeno y R18 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo o alquinilo, excluyendo los casos en donde X3 y X4 son combinaciones de C y CH, y son ambos C o CH; en donde N indica que 1 o 2 átomos de carbono del anillo sustituidos por R han sido sustituidos por un átomo de nitrógeno, y R19 y R20 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o halogenoalquilo; en donde X5 representa CH2, CH, N o NH, Z representa N, NH u O, Z2 representa CH2, CH, C o N, Z3 representa CH2) CH, S, S02 o C=0, X5-Z2 indica que X5 y Z2 están unidos entre sí por un enlace sencillo o un enlace doble, R22 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno R23 representan un átomo de hidrógeno, los grupos alquilo o alquinilo y R24 representa un átomo de hidrógeno; en donde X6 representa O, R25 representa un átomo de hidrógeno y R26 representa un átomo de hidrógeno, los grupos alquilo o alquinilo; en donde R representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R28 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupos alquilo o alquinilo; en donde, E y E2, representan cada uno independientemente N o CH, R29 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R30 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupos alquilo o alquinilo; en donde Y1 representa CH o N, Y2 representa -N(R33)- (en la cual R33 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que tiene 1 a 6 átomos de carbono), O o S, R31 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R32 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, los grupos alquilo o alquinilo; y en donde los números 1 a 8 indican posiciones, cada N indica un estado en el cual cualquiera de los átomos de carbono en las posiciones 1 a 4 y cualquiera de los átomos de carbono de las posiciones 5 a 8 han sido sustituidos por un átomo de nitrógeno, y R34 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R35 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, los grupos alquilo o alquinilo.
6.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el grupo Q4 en la fórmula (1 ) es un grupo 4-cloroestirilo, 4-fluoroestirilo, 4-bromoestirilo, 4-etinilestirilo, 4-clorofeniletinilo, 4-fluorofeniletinilo, 4-bromofeniletinilo, 4-etinilfeniletinilo, 6-cloro-2-naftilo, 6-fluoro-2-naftilo, 6-bromo-2-naftilo, 6-etinil-2-naftilo, 7-cloro-2-naftilo, 7-fluoro-2-naft¡lo, 7-bromo-2-naftilo, 7-etinil-2-naftilo, 5-cloroindol-2-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromoindol-2-ilo, 5-etin¡Iindol-2-ilo, 5-metilindol-2-ilo, 5-cloro-4-fluoroindol-2-ilo, 5-cloro-3-fluoroindol-2-ilo, 3-bromo-5-cloroindol-2-ilo, 3-cloro-5-fluoroindol-2-ilo, 3-bromo-5-fluoroindol-2-ilo, 5-bromo-3-cloroindol-2-ilo, 5-bromo-3-fluoroindol-2-ilo, 5-cloro-3-formilindol-2-ilo, 5-fluoro-3-formilindol-2-ilo, 5-bromo-3-formilindoi-2-ilo, 5-etinil-3-formilindol-2-ilo, 5-cloro-3-(N,N- dimetilcarbamoil)indol-2-ilo, 5-fluoro-3-(N,N-dimet¡lcarbamo¡l)indoI-2-ilo, 5-bromo-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indoi-2-ilo, 5-etinil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)indol-2-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 6-bromoindol-2-ilo, 6-etinilindol-2-ilo, 6-metilindol-2-ilo, 5-clorobenzotiofen-2-ilo, 5-fluorobenzotiofen-2-ilo, 5-bromobenzotiofen-2-ilo, 5-etinilbenzotiofen-2-ilo, 5-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-dorobenzotiofen-2-ilo, 6-fluorobenzotiofen-2-ilo, 6-bromobenzotiofen-2-ilo, 6-etinilbenzotiofen-2-ilo, 6-metilbenzotiofen-2-ilo, 5-clorobenzofuran-2-ilo, 5-fluorobenzofuran-2-i!o, 5-bromobenzofuran-2-ilo, 5-etinilbenzofuran-2-ilo, 5-metilbenzofuran-2-ilo, 5-cloro-4-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-clorobenzofuran-2-ilo, 6-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-bromobenzofuran-2-ilo, 6-etinilbenzofuran-2-ilo, 6-metilbenzofuran-2-ilo, 5-clorobenzimidazol-2-ilo, 5-fluorobenzimidazol-2-ilo, 5-bromobenzimidazol-2-ilo, 5-etinilbenzimidazol-2-ilo, 6-cloroquinolin-2-iIo, 6-fluoroquinolin-2-ilo, 6-bromoquinolin-2-ilo, 6-etinilquinolin-2-ilo, 7-cloroquinolin-3-ilo, 7-fluoroquinolin-3-ilo, 7-bromoquinolin-3-ilo, 7-etinilquinolin-3-ilo, 7-cloroisoquinolin-3-ilo, 7-fluoroisoquinolin-3-ilo, 7-bromoisoquinolin-3-ilo, 7-etinilisoquinolin-3-iIo, 7-clorocinolin-3-ilo, 7-fluorocinolin-3-ilo, 7-bromocinolin-3-ilo, 7-etinilcinolin-3-ilo, 7-cloro-2H-cromen-3-ilo, 7-fluoro-2H-cromen-3-ilo, 7-bromo-2H-cromen-3-ilo, 7-etinil-2H-cromen-3-ilo, 6-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinoIin-2-ilo, 6-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-2-ilo, 6-cloro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 6-bromo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, 6-etinil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-2-ilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4- bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-cIorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofeniIo, 3-etinilfenilo, 3-c!oro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fiuorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dibromofenilo, 4-cloro-3-metilfeniIo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-bromo-2-metilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, 4-bromo-2-piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 4-bromo-3-piridilo, 4-etinil-3-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4-cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, 6-etinil-3-piridazinilo, 5-cloro-2-tiazolilo, 5-fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, 5-etinil-2-tiazolilo, 2-clorotieno[2,3-b]pirrol-5-ilo, 2-fluorotieno[2,3-b]p¡rrol-5-¡lo, 2-bromotieno[2,3-b]pirrol-5-ilo o 2-etiniItieno[2,3-b]pirrol-5-ilo.
7.- El compuesto o sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el grupo Q en la fórmula (1) es un grupo de hidrocarburo fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado, el cual puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico fusionado bicíclico o tricíclico saturado o insaturado el cual puede tener un sustituyente.
8.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el grupo Q1 en la fórmula (1) es un grupo tienopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotienopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tiazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotiazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, tiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo piranotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropiranotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo furopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrofuropiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo oxazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrooxazolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidropirrolopiridilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo oxazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrooxazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo pirrolooxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidropirrolooxazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrobenzotiazolilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tiazolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo dihidrotiazolopirimidinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benzoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrobenzoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tiazoloazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotiazoloazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tienoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo tetrahidrotienoazepinilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo 4,5,6,7-tetrahidro-5,6-tetrametilentiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente, o un grupo 5,6-trimetileno-4,5,6,7-tetrahidrotiazolopiridazinilo el cual puede tener un sustituyente. 9 - El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque uno o varios de los sustituyentes en el grupo Q1 son 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo hidroxilo, átomos de halógeno, grupos halogenoalquilo, un grupo amino, un grupo ciano, un grupo amidino, un grupo hidroxiamidino, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquil(de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi(de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, grupos carboxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupos alcox¡(de 2 a 6 átomos de carbono)-carbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos amidino sustituidos por un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, grupos aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos di(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcox¡(de 2 a 6 átomos de carbono)-carbonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoilo, grupos alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos N,N-di(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo, grupos alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, grupos di(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo aminosulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos arilcarbonilo los cuales pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno o similar, grupos alcoxi(2 a 6 átomos de carbono)carbonil(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)aminoaiquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, cada uno contiene uno o dos átomos, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, grupos heterocíclicoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros, grupos heterocíclicocarbonilo de 5 ó 6 miembros, grupos heterocíclico-aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros, grupos heterocíclico amino de 5 ó 6 miembros, grupos heterocíclicooxi de 5 ó 6 miembros, grupos heterocíclico carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono de 5 a 6 miembros y grupos heterocíclico-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono de 5 ó 6 miembros. 10. - El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el grupo T1 en la fórmula (1) es un grupo -C(=0)-C(0)-N(R')-, -C(=S)-C(=0)-N(R , -C(=0)-C(=S)-N(R , -C(=S)-C(=S)-N(R (en la cual R' representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo o un grupo alcoxi). 11. - El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque en la fórmula (1), los sustituyentes R3a, R3 , R3c, R3d, R3e, R3 , R a, R b, R4c, R d, R4e y R4f, en el grupo Q3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo amino, un grupo aminoalquilo, un grupo N-alquilaminoalquilo, un grupo ?,?-dialquilaminoalquilo, un grupo acilo, un grupo acilalquilo, un grupo acilamino el cual puede tener un sustituyente, un grupo acilaminoalquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo carboxilo, un grupo carboxialquilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilalquilo, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilaminoalquilo, un grupo carbamoilo, un grupo N-alquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, un grupo N-alquenilcarbamoilo, un grupo N-alquenilcarbamoilalquilo, un grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilo, un grupo N-alquenil-N-alquilcarbamoilalquilo, un grupo N-alcoxicarbamoilo, un grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, un grupo N-alcoxicarbamoilalquilo, un grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilalquilo, un grupo carbazoilo el cual puede estar sustituido por 1 a 3 grupos alquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilalquilo, un grupo carbonilo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico carboniloxialquilo de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilalquilo, un grupo carbamoiloxialquilo, un grupo N-alquilcarbamoiloxialquilo, un grupo N;N-dialquilcarbamoiloxialquilo, un grupo N-alquilcarbamoilalquilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo alquilsulfonilaminoalquilo, un grupo aciloxi, un grupo aciloxialquilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo alcoxicarbonilalquilsulfonilo, un grupo carboxialquilsulfonilo, un grupo alcoxicarbonilacilo, un grupo carboxiacilo, un grupo alcoxialquiloxicarbonilo, un grupo halogenoacilo, un grupo N,N-dialquilaminoacilo, un grupo aciloxiacilo, un grupo hidroxiacilo, un grupo alcoxiacilo, un grupo alcoxialquilsulfonilo, un grupo N,N-dialquilcarbamoilacilo, un grupo ?,?-dialquilcarbamoilalquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilacilo, un grupo aminocarbotioilo, un grupo N-alquilaminocarbotioilo, un grupo N,N-dialquilaminocarbotioilo, un grupo alcoxialquil(tiocarbonilo), un grupo alquiltioalquilo o un grupo N-acil-N-alquilaminoalquilo. 12.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque en la fórmula (1), m , m2, m3 y m4 en el grupo Q indican cada uno 0. 13.- El compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque en la fórmula (1 ), el sustituyente R3a en el grupo Q3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo N-alquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en el grupo alquilo del mismo, un grupo ?,?-diaIquilcarbamoilo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, un grupo N-alquil-N-alcoxicarbamoilo, un grupo alquilsulfonilalquilo, un grupo heterocíclico carbonilo de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo ?,?-diaIquilcarbamoilalquiIo el cual puede tener un sustituyente en uno o varios de los grupos alquilo del mismo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico de 3 a 6 miembros el cual puede tener un sustituyente, un grupo N-arücarbamoilo, un grupo N-heterocíclico (de 3 a 6 miembros) carbamoilo, un grupo alquiltioalquilo o un grupo N-acil-N-alquilaminoalquilo; y R3f, R4a y Rf representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. 14.- Un medicamento que comprende al compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 15.- Un inhibidor del factor X de la coagulación sanguínea activado, que comprende el compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 16. - Un anticoagulante que comprende un compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 17. - Un agente preventivo y/o terapéutico para trombosis o embolia que comprende un compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 18. - Un agente preventivo y/o terapéutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto al miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación ¡ntravascular diseminada, formación de trombos después de sustitución de válvula o junta, formación de trombos y reoclusión después de angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción de órganos múltiples (MODS), formación de trombos durante circulación extracorporal, o coagulación sanguínea por extracción de sangre, que comprende al compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 1
9. - Una composición farmacéutica que comprende al compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un portador farmacéuticamente aceptable. 20. - El uso de un compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento. 21. - El uso de un compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación del inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado. 22. - El uso de un compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un anticoagulante. 23. - El uso de un compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un agente preventivo y/o terapéutico de trombosis o embolia. 24.- El uso de un compuesto o una sal, solvato o N-óxido del mismo, como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un agente preventivo o terapéutico para infarto cerebral, embolia cerebral, infarto al miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de sustitución de válvula o junta, formación de trombos y reoclusión después de angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción de órganos múltiples (MODS), formación de trombos durante la circulación extracorporal o coagulación de sangre por extracción de sangre.
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