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MXPA05006478A - Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas. - Google Patents

Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.

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Publication number
MXPA05006478A
MXPA05006478A MXPA05006478A MXPA05006478A MXPA05006478A MX PA05006478 A MXPA05006478 A MX PA05006478A MX PA05006478 A MXPA05006478 A MX PA05006478A MX PA05006478 A MXPA05006478 A MX PA05006478A MX PA05006478 A MXPA05006478 A MX PA05006478A
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MX
Mexico
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037vpi
optionally substituted
compound according
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phenyl
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Application number
MXPA05006478A
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English (en)
Inventor
Grey Ronald Jr
Original Assignee
Vertex Pharma
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Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos son inhibidores de las proteinas cinasas, particularmente inhibidores de las proteinas cinasas, PIM-1, CDK-2, GSK-3 y SCR de mamiferos. La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que contienen los compuestos de la invencion y metodos para utilizar estos compuestos y composiciones en el tratamiento de varios trastornos mediados por proteinas cinasas.

Description

TRIAZOLOPIRIDAZINAS COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNAS CINASAS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos número: 60/435,124, presentada en Diciembre 18, 2002, titulada "Composiciones Útiles como Inhibidores de las Proteínas Cinasas", el contenido total de la cual se incorpora aquí como referencia.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con inhibidores de las proteínas cinasas . La invención también proporciona composiciones f rmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido ayudada en gran medida en años recientes por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades . Una clase importante de enzimas que han sido el objeto de un estudio extenso, son las proteínas cinasas.
P05-037VPI Las proteínas cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente, que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Se piensa que las proteínas cinasas han evolucionado de un gen ancestral común, debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las cinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado los motivos de la secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S. K. , Hunter, . , FASEB J. 1995, 9, 576-596; nighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361). En general, . las proteínas cinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo desde un trifosfato nucleosídico a un aceptor de proteínas que esté involucrado en una trayectoria de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden P05-037VPI modular o regular la función biológica de la proteína objetivo. Estos eventos de fosforilación son desencadenados finalmente en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros estímulos. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de agresión del medio ambiente y químicas (por ejemplo, choque osmótico, choque por calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H2O2) , citocinas (por e emplo, la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis del tumor (TNF-a) ) , y factores del crecimiento (por ejemplo, el factor estimulante de la colonia de macrofagos del granulocito (GM-CSF) , y el factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, migración, diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracciones musculares, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por la proteína cinasa, como se describió anteriormente. Estas enfermedades incluyen, de manera no exclusiva, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades P05-037VPI cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas. En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en la química médica por encontrar inhibidores de las proteínas cinasas que sean efectivos como agentes terapéuticos. El PIM-1 es el protooncogen activado por el virus de la leucemia murina {Provirus Integration site for Moloney marine leucemia virus) (Sitio de Integración del Provirus para el virus de la leucemia murina de Moloney) [Cuypers, H. T. , et al., Cell 37, 141-150 (1984)]. La expresión del protooncogen produce una cinasa serina/treonina no transmembranal de 313 residuos, incluyendo el dominio de la cinasa que consiste de 253 residuos de aminoácidos . Se conocen dos isoformos a través de la iniciación alterna (p44 y p33) [Saris, C. J. M. , et al., EMBO J., 10, 655-664 (1991)]. Se han descrito dos homólogos del PIM-1 [Baytel, D., Biochim Biophys Acta 1442, 274-85 (1998); Feldman, J. , et al . , J Biol Chem 273, 16535-16543 (1998)]. El PIM-2 y el PIM-3 son, respectivamente 58% y 69% idénticos al PIM-1 a nivel del aminoácido. El PIM-1 está altamente expresado en el hígado y el bazo durante la hematopoyesis, y la expresión es inducida por citocinas tales como GM-CSF, G-SCF, IL-3, IF- e IL-6 [Lilly, M., et al., Oncogene 7, 727-732 (1992); Sato, N. , et al., EMBO J. 12, 4181-4189 (1993); Jaster, R. , et al., P05-037VPI Cell Signal 11, 331-335 (1999); Matikainen, S., et al., Blood 93, 1980-1991 (1999)]. El PIM-1 se ha implicado en el desarrollo del linfoma. La expresión inducida del PIM-1 y el protooncogen c-myc se sinergiza para incrementar la incidencia de la linfomagénesis [Breuer M. , et al., Nature 340, 61-63 (1989); van Lohuizen M. , et al., Cell 65, 737-52 (1991)]. El PIM-1 funciona en las trayectorias de señalización de la citocina y ha mostrado que juega un papel en el desarrollo de los linfocitos T [Schmidt, T . , et al., EMBO J 17, 5349-5359 (1998); Jacobs, H. , et al., JEM 190, 1059-1068 (1999)]. La señalización a través de gpl30, una subunidad común a los receptores de la familia de la citocina IL-6, activa el factor de transcripción STAT3 y puede conducir a la proliferación de las células hematopoyéticas [Hirano, T. , et al., Oncogene 19, 2548-2556 (2000)]. Un PIM-1 activo para la cinasa parece ser esencial para la señal de proliferación del STAT3 mediada por gpl30. En cooperación con el c-myc, el PIM-1 puede promover la progresión y antiapoptosis del ciclo celular mediado por STAT3 [Shirogane, . , et al., Immunity 11, 709-719 (1999)]. El PIM-1 también parece ser necesario para el crecimiento estimulado por IL-3 en los mastocitos derivados de la médula ósea [Domen J. , et al., Blood 82, 1445-52 (1993)] y la supervivencia de las células FDCPl después de la P05-037VPI eliminación de la IL-3 [Lilly, M. , et al., Oncogene 18, 4022-4031 (1999) ] . Adicionalmente, el control de la proliferación y supervivencia celular mediante el PI -1 puede ser efectuado por medio de su fosforilación, de los reguladores del ciclo celular cdc25 bien establecidos [Mochizuki, T., et al . , J Biol Chem 274, 18659-18666 (1999)] y/o p21 (Cipl/WA l) [Wang, Z., et al., Biochim Biophys Acta 1593, 45-55 (2002)] o la fosforilación de la proteína heterocromatina 1, una molécula involucrada en la estructura y la regulación transcripcional de la cromatina [Koike N. , et al., FEBS Lett 467, 17-21 (2000) ] . Las cinasas dependientes de la ciclina (CDK) son las proteínas cinasas serina/treonina que consisten de un lóbulo aminoterminal rico en la capa ß y un lóbulo carboxiterminal mayor que es en gran medida una hélice a.
Las CDK muestran los 11 subdominios compartidos por todas las proteínas cinasas y varían en masa molecular de 33 a 44 kD. Esta familia de cinasas, las cuales incluyen CDK1, CKD2 , CDK4 y CDK6, requieren la fosforilación en el residuo correspondiente a la CDK-2 Thrl60 con el fin de ser completamente activas [ eijer, L., Drug Resistance Updates, 3, 83-88 (2000)]. Cada complejo de CDK está formado de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, P05-037VPI Bl, B2, Dl, D2, D3 y E) , y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, CDKl, CDK-2, CDK4, CDK5 y CDK6) . Cada par de cinasa/ciclina diferente funciona para regular las fases diferentes y específicas del ciclo celular, conocidas como las fases Gl, S, G2 y [Nigg, E., Nature Reviews, 2, 21-32 (2001); Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews, 32, 283-305 (2000)]. Las CDK se han implicado en los trastornos de proliferación celular, particularmente en el cáncer. La proliferación celular es un resultado de la desregulación directa o indirecta del ciclo de división celular, y las CDK juegan un papel crítico en la regulación de las diversas fases de este ciclo. Por ejemplo, la sobreexpresion de la ciclina Dl est asociada comúnmente con numerosos cánceres humanos, incluyendo el de mama, colon, carcinomas hepatocelulares y gliomas [Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews, 32, 283-305 (2000)]. Los complejos de CDK-2 /ciclina E juegan un papel clave en la progresión de las fases ¾ tempranas a las fases S del ciclo celular y la sobreexpresion de la ciclina E se ha asociado con varios tumores sólidos. Por lo tanto, los inhibidores de las ciclinas Dl, E o sus CDK asociadas son objetivos útiles para la terapia del cáncer [Kaubisch, A., Schwartz, G . , The Cáncer Journal, 6, 192-212 (2000)]. Las CDK, especialmente las CDK-2, también juegan P05-037VPI un papel en la apoptosis y el desarrollo de los linfocitos T. Las CDK-2 se han identificado como un regulador clave de la apoptosis timocítica [Williams, 0., et al, European Journal of Immunology, 709-713 (2000)]. La estimulación de la actividad de la cinasa CDK-2 está asociada con la progresión de la apoptosis en los timocitos, en respuesta a estímulos específicos. La inhibición de la actividad de la cinasa CDK-2 bloquea esta apoptosis, resultando en la protección de los timocitos. Además de regular el ciclo celular y la apoptosis, las CDK están involucradas directamente en él proceso de transcripción. Numerosos virus requieren las CDK para su proceso de replicación. Los ejemplos en donde los inhibidores de las CDK restringirían la replicación viral incluyen el citomegalovirus humano, virus del herpes y virus de la varicela-zoster [Meijer, L. , Drug Resistance Updates, 3, 83-88 (2000)]. La inhibición de las CDK también es útil para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer. La aparición de los Filamentos Helicoidales Apareados (PHF) , asociada con la enfermedad de Alzheimer, es causada por la hiperfosforilación de la proteína Tau por CDK5/p25 [Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3,83-88 (2000)]. La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3), es una P05-037VPI proteína cinasa de serina/treonina que comprende los isoformos y ß que están codificados cada uno por distintos genes [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 2000, 7, 793-803 y Kim y Kimmel, Curr. Opinión Genetics Dev. , 2000, 10, 508-514] . La GSK-3 ha estado implicada en varias enfermedades, incluyendo la diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del CNS, tales como trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas e hipertrofia cardiomiocítica [Solicitudes del PCT Nos. WO 99/65897 y WO 00/38675 y Haq et al., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130]. Estas enfermedades están asociadas con la operación anormal de ciertas trayectorias de señalización de la célula, en las cuales, la GSK-3 juega un papel. Se ha encontrado que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen la glucógeno sintasa, la cual es la enzima que limita la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína Tau asociada con el microtúbulo, el factor de transcripción del gen ß-catenina, el factor de inicio de la traducción elF2B, así como la ATP citrato liasa, axina, factor-1 de choque por calor, c-Jun, c-myc, c-myb, C EB y CEPB . Estos diversos objetivos de la proteína implican a la GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación y desarrollo celular. En una trayectoria mediada por la GSK-3 que es P05-037VPI relevante para el tratamiento de la diabetes del tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a la captación de la glucosa celular y a la síntesis del glucógeno. En esta trayectoria, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por la insulina. Normalmente, la presencia de la insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por la GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de la GSK-3 conduce a una síntesis incrementada de glucógeno y a la captación de glucosa [Klein et al., PNAS, 1996, 93, 8455-8459; Cross et al., Biochem. J. , 1994, 303, 21-26; Cohén, Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555-567 y Massillon et al., Biochem J. 1994, 299, 123-128]. Sin embargo, en un paciente diabético, donde la respuesta de la insulina está disminuida, la síntesis del glucógeno y la captación de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de niveles relativamente altos de insulina en la sangre. Esto conduce a niveles anormalmente altos de glucosa en la sangre, con efectos agudos y crónicos que pueden resultar finalmente en una enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, falla la inhibición normal de la GSK-3, inducida por la insulina. También se ha reportado que en pacientes con diabetes del tipo II, la GSK-3 está sobreexpresada [véase, Solicitud del PCT: WO 00/38675] . Por lo tanto, se considera que los inhibidores P05-037VPI terapéuticos de la GSK-3 son potencialmente útiles para el tratamiento de pacientes diabéticos que sufren de una respuesta disminuida a la insulina. La actividad de la GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad está caracterizada por la presencia del péptido ß-amiloide bien conocido, y por la formación de marañas neurofibrilares intracelulares . Los péptidos ?ß se derivan de la proteina del precursor amiloide (APP) mediante proteólisis secuencial, catalizada por la aspartil proteasa BACE2, seguido por la escisión de la ?-secretasa dependiente de la presenilina. Se ha demostrado que los anticuerpos contra las placas ß-amiloides puede disminuir la declinación cognoscitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Hock et al., Neuron, 2003, 38, 547-544), y por lo tanto, otras estrategias que disminuyan los ß-amiloides (por ejemplo, el desarrollo de agentes capaces de inhibir el péptido ß-amiloide) serían útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos sicóticos y neurodegenerativos. Además, las marañas neurofibrilares contienen la proteína Tau hiperfosforilada, en donde la Tau está fosforilada en sitios anormales, y por lo tanto, los agentes capaces de inhibir la hiperfosforilación de la proteína Tau, serían útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos sicóticos y P05-037VPI neurodegenerativos . Se sabe que la GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Además, se ha demostrado que la inhibición de la GSK-3 evita la hiperfosforilación de la Tau en las células [Lovestone et al., Curr. Biol. 1994, 4, 1077-86 y Brownlees et al., Neuroreport 1997, 8, 3251-55] . Por lo tanto, la actividad de la GSK-3 fomenta la generación ' de las marañas neurofibrilares y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. También se ha mostrado que al GSK-3 facilita el procesamiento de la APP y que un inhibidor de la GSK-3 (litio) inhibe la generación de los péptidos ?ß a través de la inhibición de la GSK-3 (Phiel et al. Nature 2003, 423, 435-439). Así, el desarrollo de inhibidores de la GSK-3 serla útil para la reducción de la formación de placas amiloides y marañas neurofibrilares, las marcas patológicas de la Enfermedad de Alzheimer y también sería útil para el tratamiento de otros trastornos sicóticos y neurodegenerativos . Otro sustrato de la GSK-3 es la ß-catenina, la cual se degrada después de la fosforilación por la GSK-3. Se han reportado niveles reducidos de ß-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades, relacionadas con el incremento en la muerte de las células, neuronales [Zhong et al., Nature, P05-037VPI 1998, 395, 698-702; Takashima et al., PNAS, 1993, 90, 7789-93 y Peí et al., J. Neuropathol. Exp, 1997, 56, 70-78]. La actividad de la GSK también se ha asociado con la apoplejía [Wang et al., Brain Res, 2000, 859, 381-5; Sasaki et al., Neurol Res, 2001, 23, 588-92; Hashimoto et al., J. Biol. Chem, 2002, 277, 32985-32991]. Otra familia de las proteínas cinasas de particular interés es la familia Src de las cinasas. Estas cinasas están implicadas en el cáncer, la disfunción del sistema inmune y las enfermedades de remodelación ósea. Para las revisiones generales, véase Thomas y Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence y Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan y Mizenina, Biochemistry (Moscú) (2000) 65, 49; Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000). Los miembros, de la familia Src incluyen las siguientes ocho cinasas en los mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck y Blk. Estas son proteínas cinasas no receptoras que fluctúan en masa molecular de 52 a 62 kD. Todas están caracterizadas por una organización estructural común que está comprendida de seis dominios funcionales distintivos: dominio 4 de homología Src (SH4) , un dominio único, dominio SH3 , dominio SH2, un dominio catalítico (SH1) , y una región reguladora C terminal. Tatosyan et al. Biochemistry (Moscú) 65·, 49-58 (2000) .
P05-037VPI Basándose en los estudios publicados, las cinasas Src se consideran como objetivos terapéuticos potenciales para varias enfermedades humanas . Los ratones que son deficientes en la Ser desarrollan osteopetrosis , o acumulación ósea, debido a la resorción ósea deprimida por los osteoclastos . Esto sugiere que la osteoporosis que resulta de una resorción ósea anormalmente alta, puede tratarse inhibiendo la Src. Soriano et al., Cell, 69, 551 (1992) y Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991). La supresión de la destrucción ósea artrítica se ha logrado mediante la sobreexpresión de la CSK en los sinoviocitos reumatoides y en los osteoclastos . Takayanagi et al., J. Clin. Invest., 104, 137 (1999). La CSK, o la Src cinasa C terminal, fosforila e inhibe, por lo tanto, la actividad catalítica de la Src. Esto implica que la inhibición de la Src puede evitar la destrucción de las articulaciones que es característica en los pacientes que sufren de artritis reumatoide. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25 (7), 717, (2000). La Src también juega un papel en la replicación del virus de la hepatitis B. El factor de transcripción HBx codificado viralmente activa la Src en un paso requerido para la propagación del virus . Klein et al . , EMBO J., 18,5019, (1999) y Klein et al., Mol. Cell. Biol . , 17, 6427 (1997) .
P05-037VPI Varios estudios han relacionado la expresión de la Src con cánceres tales como cáncer de colon, mama, hepático y pancreático, ciertas leucemias de los linfocitos B y linfornas . Talamonti et al., J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz et al., Biochem. Biophys . Res. 243, 503 (1998); Rosen et al., J. Biol. Chem. , 261, 13754 (1986); Bolen et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA, 84, 2251 (1987); Masaki et al., Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi et al., Adv. Cáncer Res., , 76, 61 (1999); Lynch et al., Leukemia, 7, 1416 (1993). Además, la Src antisentido expresada en células de tumores de ovario y colon, ha demostrado inhibir el crecimiento del tumor. Wiener et al., Clin. Cáncer Res., 5, 2164 (1999); Staley et al., Cell Growth Diff., 8, 269 (1997) . Otras cinasas. de la familia de la Src también son objetivos terapéuticos potenciales. La Lck juega un papel en la señalización de los linfocitos T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen una capacidad deficiente para desarrollar timocitos. La función de la Lck como un activador positivo de la señalización de los linfocitos T sugiere que los inhibidores de la Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunes , tales como la artritis reumatoide. Molina et al., Nature, 357, 161 (1992) . La Hck, Fgr y Lyn, se han identificado como mediadores importantes .de la señalización de la integrina P05-037VPI en los leucocitos mieloides. Lowell et al., J. Leukoc. Biol. , 65, 313 (1999). La inhibición de estos mediadores de la cinasa puede, por lo tanto, ser útil para tratar la inflamación. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000). En consecuencia, existe una gran necesidad de desarrollar inhibidores de las proteínas cinasas PIM-1, CDK-2, SRC y GSK-3, que sean útiles en el tratamiento de varias enfermedades y condiciones asociadas con la activación de PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 , considerando particularmente lo inadecuado de los tratamientos disponibles actualmente, para la mayoría de estos trastornos .
SUMARIO DE LA IHVENCIÓH Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como inhibidores de las proteínas cinasas PIM-1, CDK-2, SRC y GSK-3. En ciertas otras modalidades, estos compuestos son efectivos como inhibidores de la proteína cinasa PIM-1. Estos compuestos tienen la fórmula general I : P05-037VPI o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente. Estos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar o prevenir una variedad de trastornos, incluyendo, de manera no exclusiva, enfermedad cardiaca, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos óseos, tales como osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades mediadas inmunológicamente" y enfermedades virales . Las composiciones también son útiles en los métodos para prevenir la muerte celular e hiperplasia, y por lo tanto, pueden utilizarse para tratar o prevenir la reperfusión/isquemia en la apoplejía, ataques cardiacos e hipoxia orgánica. Las composiciones también son útiles en los métodos para prevenir la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Las composiciones son especialmente útiles para trastornos tales como leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda (APL) , artritis reumatoide, asma, osteoartritis , isquemia, cáncer, enfermedad del hígado, incluyendo isquemia hepática, enfermedad cardiaca tal como infarto al miocardio y falla cardiaca congestiva, condiciones patológicas inmunes que P05-037VPI involucran la activación de los linfocitos T y trastornos neurodegenerativos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION I. Descripción General de los Compuestos de la Invención: La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es OR3, SR3 o NR3R4; en donde cada aparición de R3 y R4 es, de manera independiente (U)mR', en donde U es una cadena de alquilideno de Ci_s sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas de manera opcional e independiente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -CO R-, -CONRNR-, -C02-, -OC(O)-, -NRCO2- , -0-, -NRCONR-, -0C(0) R-, -NR R, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2- , -NR-, - SO2 R- , o -NRS02-; m es 0 ó 1; o en donde R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros sustituido opcionalmente, gue tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de P05-037VPI nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente, y cada aparición de R' se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo alifático de CI_8Í arilo de CS-IQ, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R' tomados juntos, o dos apariciones de R' en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R2 es -(T)nAr1, en donde T es NR; n es 0 ó 1; Ar1 es un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-1.0 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula I excluyen uno o más de, o todos de los siguientes P05-037VPI compuestos : 1) cuando R2 es 1 , 3 , 5-triacina sustituida opcionalmente, entonces R1 no es N-morfolino; 2) cuando R2 es pirazolilo, furilo o tiofeno sustituido con nitro, entonces R1 no es NR3R4; 3) cuando R2 es furilo, entonces R2 no es N¾; 4) cuando R2 es piridilo o fenilo sustituido opcionalmente, entonces R1 no es OR3, en donde R3 es alquilo sustituido con halógeno; 5) cuando R2 es fenilo sustituido con haloalquilo o haloalcoxi, entonces R1 no es NH (alquil de Ci-4) u 0(CH2)2N(Me)2; 6) los compuestos de fórmula I excluyen: a. Ácido butanoico, éster 2- (bencilamino) -3 [ (3-fenil-1 , 2 , 4-triazolo [4, 3-b] piridacin-6-il) hidrazono] -metílico; b. Benzamida, N- [2 , 5-dihidro-3-metil-5-oxo-l-(3-fenil-1, 2 , 4-trazolo [4, 3-b]piridacin-6-il) -lH-pirazol-4-ilo] ; y c. Ácido 2-propenoico, 2- (bencilamino) -3- [3 , 5-dimetil-1- (3-fenil-1 , 2 , -triazolo [4 , 3-b]piridacin-6-il) -1H-pirazol-4-ilo] -; 7) cuando R2 es fenilo sustituido con una o más apariciones de OMe, Me, N02, Cl o CF3, entonces R1 no es morfolino o piperacinilo sustituido opcionalmente; P05-037VPI 8) cuando R2 es fenilo o fenilo sustituido con fluoro, R1 no es -0-C¾- (triazolilo) ; 9) cuando R1 es -MH (ciclopropilo) , entonces R2 no es fenilo sustituido con una aparición de CF3 en la posición para; 10) cuando R2 es fenilo no sustituido, entonces R1 no es -SR3, en donde R3 es fenilo sustituido con CF3 en la posición meta, fenilo sustituido con dos apariciones de OCH3, (CH2)2OH, - (CH2) COOCH2CH3, o fenilo sustituido con una aparición de Cl en la posición para; o 11) cuando R2 es fenilo no sustituido, entonces R1 no es NH(CH)=N0H. 2. Compuestos y Definiciones: Los compuestos de esta invención incluyen aquéllos descritos de manera general anteriormente, y son ilustrados adicionalmente por las clases, subclases y especies descritos aquí. Como se utilizan aquí, las siguientes definiciones deberán aplicarse a menos que se indique de otra- manera. Para los propósitos de la invención, los elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry" , Thomas P05-037VPI Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic C emistry" , 5a Ed. , Ed. : Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido total de los cuales se incorpora aquí como referencia. Como se describe aquí, los compuestos de la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra de manera general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Deberá apreciarse que la frase "sustituido opcionalmente", se utiliza de manera indistinta con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea que esté precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos, que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo especificado, el sustituyente puede ser, ya sea, el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de los sustituyentes considerados por esta invención son, de manera preferida, aquéllas que resultan en la formación de P05-037VPI compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que no son alterados sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y de manera preferida, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos aquí. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no es sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40SC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", como se utiliza aquí, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero el cual no es aromático (también referido aquí como "carbociclo" , "cicloalifático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otra manera, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En P05-037VPI otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en todavía otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos . En algunas modalidades, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo" ) , se refiere a un hidrocarburo monocíclico de C3-C8 o hidrocarburo bicíclico de C8-C12 que está completamente saturado o gue contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en el sistema bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenilo) alquilo o (cicloalquil) alquenilo . El término "heteroalifático" , como se utiliza aguí, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados de manera independiente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos, lineales o ramificados, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo" , "heterociclilo" , "heterocicloalifático" o "heterocíclico" .
P05-037VPI El término "heterociclo" , "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico", como se utiliza aquí, significa sistemas anulares no aromáticos, monocíclicos , biciclicos o triciclicos, en los cuales uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de manera independiente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo" , "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo, en los cuales uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de manera independiente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroátomo", significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en el 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo sustituido con N) ) . El término "no saturado", como se utiliza aquí, significa que una porción tiene una o más unidades de insaturación . El término "alcoxi", o "tioalquilo" , como se utiliza aquí, se refiere a una grupo alquilo, como se P05-037VPI definió previamente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ( "tioalquilo" ) . Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, como sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I. El término "arilo", utilizado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo", puede utilizarse de manera indistinta con el término "anillo de arilo" . El término "arilo" también se refiere a sistemas anulares de heteroarilo como se define aquí posteriormente. El término "heteroarilo",' utilizado solo o como parte de una porción más grande, como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" , se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicícliclos y tricíclicos, que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos; y en P05-037VPI donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" , puede utilizarse de manera indistinta con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo similar) , o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo similar) , puede contener uno o más sustituyentes, y así puede estar "sustituido opcionalmente" . A menos que se defina de otra manera anteriormente y aquí, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono no saturado de un grupo arilo o heteroarilo, se seleccionan de manera general de halógeno, -R°, -OR° , -SR° , fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R°; -O(Ph) sustituido con R° ; - (CH2) i_2 (Ph) , sustituido con R°; -CH=CH(Ph), sustituido opcionalmente con R2 ; -N02; -CW; -N(R2)2; -NR2C(0)R2; -NRaC(S)R2; -NR2C (O) (Rs ) 2; -NRaC(S)N(Ra)2; -NRaC02R2; -NRaNR2C (0) Ra ; -NRaNRaC (0) (Ra ) 2 ; -NRs R2C02Rs; -C(0)C(0)Rs ; -C (0) CH2C (0) R2 ; -C02R2 ; -C(0)R2; -C(S)R2; -C(0)N(R2)2; -C (S) N (R2 ) 2; -0C (0) N (Rs ) 2; -0C(0)R2; -C(0)N(0R2)R2; -C(N0Ra)R2 -S(0)2R2; -S(0)3R2; -S02N (R2 ) 2 ; -S(0)R2; ~NR2S02N(R2)2; -NR2S02Ra; -N(0R2)R2; -C(-NH)-N(R2)2; -P(0)2R2; -P0(Ra)2; -0P0(R2)2; - (CH2) o-2MHC (0) R2 ; fenilo (Ph) sustituido opcionalmente con R2 ; -0(Ph) sustituido opcionalmente con R2 ; - (CH2) i„2 (Ph) , sustituido opcionalmente con R2 ; o -CH=CH(Ph), sustituido P05-037VPI opcionalmente con 2 ; en donde cada aparición independiente de Ra se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no saturado, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o sin importar la definición anterior, dos apariciones independientes de Ra , en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, se toman junto con los átomos a los cuales cada grupo Ra está unido, para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros, sustituido opcionalmente, saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de Ra se seleccionan de NH2, WH (grupo alifático de C1-.4) , N(grupo alifático de Ci_ )2, halógeno, grupo alifático de Ci_4, OH, O (grupo alifático de C1-4) , N02, CN, CO2H, CO2 (grupo alifático de C1- ) , O (grupo haloalifático de C1-4) , o grupo haloalifático de C1-.4, en donde cada uno de los grupos alifáticos de Ci_4 anteriores de R2 están no sustituidos . Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes y así puede estar "sustituido opcionalmente" . A menos que se defina de otra manera como anteriormente y P05-037VPI aquí, los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático, se seleccionan de aquéllos listados anteriormente para el carbono no saturado de un grupo arilo o heteroarilo, y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =N¡SJ(R*)2, =MNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) o =NR* , en donde cada R* se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente . A menos que se defina de otra manera anteriormente y aquí, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan generalmente de -R+, -N(R+)2/ -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C (=S)N(R+1) 2, -C(=NH)-N(R+)2 o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -C¾(Ph) sustituido opcionalmente, - (CH2) i_2 (Ph.) sustituido opcionalmente; -CH=CH(Ph) sustituido opcionalmente; o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, sin importar la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados junto con los átomos P05-037VPI a los cuales el grupo R+ está unido, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros sustituido opcionalmente, saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales del grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de -N¾, - H(grupo alifático de Ci-4) , -N(grupo alifático de Ci_ )2, halógeno, grupo alifático de Ci-4, -OH, -O (grupo alifático de Ci_4) , -N02, -CN, -C02H, -C02 (grupo alifático de Ci_4) , -O (grupo haloalifático de Ci_4) , o halo (grupo alifático de C1-4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos de C1-4 anteriores de R+ están no sustituidos . " El término "cadena de alquilideno" , se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula . Como se definió anteriormente, en algunas modalidades, dos apariciones independientes de Ra (o R+, R, R' o cualquier otra variable similar definida aquí) , se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros sustituido opcionalmente, saturado, parcialmente no P05-037VPI saturado o completamente no saturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de R2 (o R+, R, R' o cualquier otra variable similar definida aquí) , se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida, incluyen, de manera no exclusiva lo siguiente: a) dos apariciones independientes de R2 (o R+, R, R' o cualquier otra variable similar definida aquí) , que se une al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R2)2 en donde ambas apariciones de Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperacin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R2 (o R+, R, R' o cualquier otra variable similar definida aquí) , que se une a átomos diferentes y se toman junto con ambos de estos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORe , estas dos apariciones de Rs se toman junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos para formar un anillo 6 miembros fusionado, que contiene oxígeno P05-037VPI Deberá apreciarse que pueden formarse una variedad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de R2 (o R+, R, R' o cualquier otra variable similar definida aquí) , se toman junto con los átomos a los cuales cada variable está unida, y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes . A menos que se indique de otra manera, las estructuras descritas aquí, también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) ) de . la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros es ereoquímicamente sencillos, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, todas las formas tauroméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se indique de otra manera, las estructuras descritas aquí también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo del hidrógeno por P05-037VPI deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido por 13C o 1C, están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en los ensayos biológicos. 3. Descripción de los Compuestos Ejemplares: Como se describe de manera general anteriormente, en ciertas modalidades, R1 es NR3R4, OR3 o SR3, y los compuestos tienen uno de las siguientes fórmulas generales II, III o IV: En las modalidades preferidas, n es 1, T es R, R2 es - RAr1, y los compuestos tienen una de las fórmul. generales IIA, IIIA o IVA: P05-037VPI En ciertas otras modalidades preferidas, m es 0, y R2 es -Ar1, y los compuestos tienen una de las fórmulas generales IIB, IIIB o IVB: ?? ??? IVB En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo de Ci_ sustituido opcionalmente, y R3 es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocicloalifático sustituido opcionalmente. En ciertas otras modalidades, R3 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente. En aún otras modalidades, R3 es un grupo cicloalifático o heterocicloalifático de 3-7 miembros sustituido opcionalmente. En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo de QL-4 sustituido opcionalmente, y R3 es un grupo cíclico P05-037VPI sustituido opcionalmente seleccionado de V VI vu viii ix x xi xii xiv XV xvi XVII XV1I1 XIX XX XXI XXII XXIII XXIV P05-037VPI XXV XXVI XVU XXVH1 xxix xxx xxxi xxxii xxxiii xxxiv xxxv xxx vi xxxvii en donde cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible está sustituido opcionalmente y en donde y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de C\-Cs, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcionalmente por C0; C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NR RCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRSO2NR, O, S, o NR; y cada aparición de RY se selecciona de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', N ' C (O) N (R' ) 2# NR'C02R', C(0)R', C02R', 0C ( 0 ) R' , C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02 (R' ) 2 , C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' . En ciertas otras modalidades, R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo P05-037VPI seleccionado de: xxxviii xxxix xl En modalidades más preferidas, uno de los siguientes grupos : i xxvn XXXIV XXXVI xxxvii En ciertas modalidades preferidas, y es 0-3 y R3 está sustituido con 0-3 apariciones de ZRY. En ciertas otras modalidades preferidas, y es 1 ó 2. En aún otras modalidades preferidas, y es 0 y R3 está no sustituido. En las modalidades preferidas, cada aparición de ZRy es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de Ci_4, arilo, aralquilo, -N(R')2, C¾N(R')2/ -0R' , C¾OR' , -SR' , C¾SR' , COOR' o -S(0)2N(R' )2. En modalidades más preferidas, cada aparición de ZRY es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH20H, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alcoxi de C1- , alquilo de Ci_ , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . Los grupos ,ZRY más preferidos incluyen aquéllos P05-037VPI mostrados a continuación en la Tabla 1. En aún otras modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente, y R3 es (U)mR', en donde m es 1, y U es una cadena de alquilideno de Ci_s sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas de manera opcional e independiente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -CONR-, -CONRR-, -C02-, -0C(0)-, -NRCO2-, -0-, -NRC0NR-, -0C0)NR'-, -NRNR, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR- o -NRS02- . En ciertas modalidades preferidas, U es una cadena de alquilideno de C1-4 sustituida opcionalmente, en donde una unidad metileno de la cadena está reemplazada opcionalmente por -C(0)-, -CONR-, -C02-, -0C(0)-, 0, o -NRCO- . En modalidades más preferidas, U es -CH2 (C=0)NH- , -C¾(C=0)0-, -(CH2)20- o -CH=N0-, en donde cada aparición de R' es, de manera independiente hidrógeno o alquilo de Ci_4. Como se describió de manera general anteriormente, R2 es (T)nAr1, en donde n es 0 ó 1, y T es NR. Los grupos Ar1 preferidos incluyen un grupo cíclico sustituido opcionalmente seleccionado de: P05-037VPI P05-037VPI en donde cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible está sustituido opcionalmente y en donde x es 0-5, Q es un enlace o es una cadena de alguilideno de C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO , NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de Rx se selecciona de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O)N (R' ) 2 , NR'C02R', C(0)R', C02R', OC(0)R', C(0)N(R')2, 0C(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N(R' ) 2, C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' . En ciertas modalidades preferidas, x es 0-3 y R2 está sustituido con 0-3 apariciones de QRX. En ciertas otras modalidades preferidas, x es 1 ó 2. En aún otras modalidades preferidas, x es 0 y R2 está no sustituido. En las modalidades preferidas, cada aparición de P05-037VPI QRX es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de Ci_4, arilo, aralquilo, -N(R' , CH2N(R')2, -0R' , CH2OR' , -SR' , CH2SR' , COOR' o -S (0) 2N(R' ) 2 · En modalidades más preferidas, cada aparición de QRX es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH20H, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alcoxi de C1-4, alquilo de C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos QRX más preferidos incluyen aquéllos mostrados a continuación en la Tabla 1. Deberá apreciarse que para los compuestos como se describió anteriormente, ciertos compuestos adicionales son de interés especial. Por ejemplo, en ciertas modalidades ejemplares, para los compuestos de las fórmulas generales IIA, IIIA y IVA anteriores, los compuestos de interés especial incluyen aquellos compuestos en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1-.4 ; R3 es fenilo sustituido opcionalmente; y R2 es -NRAr1, y los compuestos que tienen una de las siguientes fórmulas : ?-?-i m-A-i P05-037VPI IV-A-i II-A-xxvii III-A-xxvii IV-A-xxvii II-A-xxxvi IIl-A-xxxvi IV-A-xxxvi ?-?-???? ???-?-???? IV-A-xxvii En ciertas otras modalidades preferidas, R2 es -Ar1, y los compuestos tienen una de las fórmulas P05-037VPI generales ?-?-i m-B-i IV-B-i ?-?-xxvii III-B-xxvli IV-B-xxvii II-B-xxxvi III-B-xxxvi rV-B-xxxvi ?-?-xxvü m-B-xxvü IV-B-xxvii En ciertas otras modalidades ejemplares, para los P05-037VPI compuestos de fórmulas generales II, III y IV anteriores, 2 es NRAr1 y Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas : ?-?-a m-A-a IV-A-a En ciertas otras modalidades preferidas, 2 es -Ar , en donde Ar es fenilo sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas: Deberá apreciarse que ciertas subclases de los compuestos anteriores son de particular interés . Por ejemplo, en ciertas modalidades preferidas, ciertos sustituyentes para los compuestos como se describen de manera general para las fórmulas II-A-a, III-A-a, IV-A- P05-037VPI a, II-B-a, III-B-a y IV-B-a anteriores, se definen como sigue : a. R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4; b. cuando n es 1, y T es NR, R es hidrógeno o alquilo de C1-4; c . R3 es un grupo seleccionado de i xxvii xxxiv xxxvi xxxvii en donde y es 0-3, Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de RY es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )¾, NR'C02R' , C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, 0C(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR'S02R', NR'S02N(R' )2, C(0)C(0)R' o C (O) CH2C (O) R' ; y d. x es 0-3, Q es un enlace o es una cadena de alquilideno de Ci-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, P05-037VPI NRCONR, SO, S02, NRSO2 , S02NR, NRSO2NR, O, S o NR; y cada aparición de Rx es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C (O)N(R' ) 2 , NR'C02R', C(0)R', C02R' , 0C(O)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' . En ciertas modalidades preferidas, para los compuestos descritos de manera directa anteriormente, y es 0-3 y R3 está sustituido con 0-3 apariciones de ZRY. En ciertas otras modalidades preferidas, y es 1 ó 2. En aún otras modalidades preferidas, y es 0 y R3 está no sustituido . En las modalidades preferidas, cada aparición de ZRY es, de manera independiente halógeno, CN, N02 o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de Ci_4 , arilo, aralquilo, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR' , C¾OR' , -SR' , C¾SR' , COOR' o -S (0)2N(R' )2. En modalidades más preferidas, cada aparición de ZRY es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, N(CH3)2, -OH, CH2OH, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alcoxi de C1-.4 , alquilo de C1-4 , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . Los grupos ZRY más preferidos incluyen aquéllos mostrados a continuación en la Tabla 1. En ciertas modalidades preferidas para los compuestos descritos de manera directa anteriormente, x es P05-037VPI 0-3 y R2 está sustituido con 0-3 apariciones de QRX. En ciertas otras modalidades preferidas, x es 1 ó 2. En aún otras modalidades preferidas, x es 0 y R2 está no sustituido. En las modalidades preferidas, cada aparición de QRX es, de manera independiente halógeno, CN, NO2 o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de C1-4, arilo, aralquilo, -N(R')2, CH2N(R')2, -0R' , C¾OR' , -SR' , CH2SR' , COOR' o -S(0)2N(R' )2. En modalidades más preferidas, cada aparición de QR es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, C¾OH, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alcoxi de Ci^ , alquilo de Ci_ , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . Los grupos QRX más preferidos incluyen aquéllos mostrados a continuación en la Tabla 1. En todavía otras modalidades ejemplares, para los compuestos de fórmulas generales II, III o IV, R3 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de fenilo, ciclohexilo, ciclobutilo o ciclopropilo, y R2 es NRAr1, en donde Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una o más de las siguientes fórmulas: P05-037VPI ?-?-i-a ??-?-i-a IV-A-i-a ?-?-xxvii-a ??-?-xxvii-a IV-A-xxvii-a II-A-xxxvi-a m-A-xxxvi-a P05-037VPI IV-A-xxsri-a II-A-xxvii-a ??-?-xxvii-a IV-A-xxvii-a Es aún otras modalidades ejemplares, para los compuestos de fórmulas generales II, III o IV, R3 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de fenilo, ciclo exilo, ciclobutilo o ciclopropilo, y R2 es Ar1, en donde Ar1 es fenilo ' sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas: P05-037VPI ffl-B-xxvii-a IV-B-xxvii-a II-B-xxxvi-a ??-?-xxxvi-a IV-B-xxxvi-a II-B-xxvii-a ??-?-xxvii-a IV-B-xxvii-a P05-037VPI Deberá apreciarse que ciertas subclases de los compuestos anteriores son de particular interés . Por ejemplo, en ciertas modalidades preferidas, ciertos sustituyentes para los compuestos como se describió anteriormente, se definen como sigue: a. R4 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; b. cuando n es 1, y T es NR, R es hidrógeno o alquilo de Ci_ ; c. y es 0-3, Z es un enlace o es una cadena de alguilideno de Ci-Ce, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NR RCO, NRCO, NRC02, NRCO R, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de RY es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R , S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2 , C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' ; y d. x es 0-3, Q es un enlace o es una cadena de alquilideno de C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRSOzNR, O, S o NR; y cada aparición de Rx es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02( CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', P05-037VPI NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2 , C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' . En ciertas modalidades preferidas, para los compuestos descritos de manera directa anteriormente, y es 0-3 y R3 está sustituido con 0-3 apariciones de ZRY. En ciertas otras modalidades preferidas, y es 1 ó 2. En aún otras modalidades preferidas, y es 0 y R3 está no sustituido . En las modalidades preferidas, cada aparición de ZRY es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de C!_4, arilo, aralquilo, -N(R')2, CH2N(R')2/ -0R' , C¾0R' , -SR' , CH2SR' , COOR' o -S (O) 2N (R' ) 2 · En modalidades más preferidas, cada aparición de ZRY es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, N(CH3)2, -OH, CH20H, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alcoxx de Ci-4, alquilo de C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos ZRY más preferidos incluyen aquéllos mostrados a continuación en la Tabla 1. En ciertas modalidades preferidas para los compuestos descritos de manera directa anteriormente, x es 0-3 y R2 está sustituido con 0-3 apariciones de QRX. En ciertas otras modalidades preferidas, x es 1 ó 2. En aún otras modalidades preferidas, x es 0 y R2 está no P05-037VPI sustituido. En las modalidades preferidas, cada aparición de QRX es, de manera independiente halógeno, CN, NO2, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de Ci_4, arilo, aralquilo, -N(R')2, CH2N(R')2, -0R', CH2OR' , -SR' , CH2SR' , COOR' o -S (0) 2N(R' ) 2 - En modalidades más preferidas, cada aparición de QRX es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, N(CH3)2, -OH, C¾0H, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alcoxi de Ci_4, alquilo de Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos QRX más preferidos incluyen aquéllos mostrados a continuación en la Tabla 1. Los ejemplos representativos de los compuestos de fórmula I se muestran a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Ejemplos de los Compuestos de Fórmula I: P05-037VPI P05-037VPI H 1-22 1-23 1-24 1-31 1-32 1-33 1-34 1-35 1-36 P05-037VPI P05-037VPI P05-037VPI iI?kVPI P05-037VPI 1-99 1-100 1-101 4. Metodología Sintética General: Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general mediante los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica para los compuestos análogos, como se ilustra por el esquema de reacción general a continuación, y los ejemplos preparativos que siguen.
P05-037VPI (A1) (?') («') («') (???') Esquema de Reacción 1 El Esquema de Reacción 1 anterior muestra un método general para preparar los compuestos de fórmula III' . Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la reacción de la materia prima (A) con POCI3, proporcionando el cloruro (II' ). La reacción de (II' ) con una amina apropiada proporciona los compuestos deseados de fórmula general (III' ). El Esquema de Reacción 2 a continuación, describe la síntesis de ciertos compuestos ejemplares, en donde R2 es fenilo, compuestos los cuales también se preparan de acuerdo a los procedimientos generales descritos anteriormente.
P05-037VPI ( "i ) ( ni ) Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 3 a continuación, describe la síntesis de ciertos compuestos ejemplares, en donde R2 es fenilo, y R1 es NHR3, en donde R3 es (CH2) (C=0)OH, compuestos los cuales son también preparados de acuerdo con los procedimientos generales descritos anteriormente.
(A) (B) ( i ) P05-037VPI (HIA) Esquema de Reacción 3 El Esquema de Reacción 4 a continuación, describe la síntesis de ciertos compuestos ejemplares, en donde R2 es (T)nAr1, y n es 1, T es NH, y Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente, compuestos los cuales también pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos generales P05-037VPI descritos anteriormente. P05-037VPI Aunque ciertas modalidades ejemplares son ilustradas y descritas anteriormente y aquí, deberá apreciarse que los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos de manera general anteriormente, utilizando las materias primas apropiadas . 5. Usos, Formulación y Administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se discutió anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de las proteínas cinasas, y por lo tanto, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento enfermedades, trastornos y condiciones, incluyendo, de manera no exclusiva, un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, trastornos sicóticos, un trastorno autoinmune, una condición asociada con el transplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmun'ológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo. En las modalidades preferidas, los compuestos son útiles para el tratamiento de alergias, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad ,de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de P05-037VPI Lou Gehrig) , esclerosis múltiple (MS) , esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia (por ejemplo, apoplejía) , calvicie, cáncer, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular incluyendo cardiomegalia, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, soriasis, inflamación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, trastorno de la circulación periférica, nacimiento prematuro, arteriesclerosis, vasoespasmo (vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario) , retinopatía, disfunción eréctil (ED) , SIDA, osteoporosis, Enfermedad de Crohn y colitis, excrescencia de neuritas y Enfermedad de Raynaud. En las modalidades preferidas, la enfermedad, condición o trastorno es la aterosclerosis, hipertensión, disfunción eréctil (ED) , reperfusión/isquemia (por ejemplo, apoplejía) o vasoespasmo (vasoespasmo cerebral y vasoespasmo coronario) . En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describió en la presente, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden opcionalmente P05-037VPI además, uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o en donde sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos . De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, de manera no exclusiva, profármacos, sales, ásteres, sales de tales ésteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable, que tras la administración a un paciente en necesidad del mismo, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describió de otra manera en la presente, o un metabolito o residuo del mismo. Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellas sales las cuales, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de los humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, ; respuesta alérgica y lo similar, y que se proporcionan con una relación de beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal o una sal de un éster de un compuesto de esta invención, no tóxica, que tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya se directa o P05-037VPI indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo, activo de manera inhibidora. Como se utiliza aquí, el término "metabolito o residuo del mismo, activo de manera inhibidora", significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de una cinasa del PIM-1, CDK-2, S C o GKS3. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1997, 66- 1-19, incorporado aquí como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquéllas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de las sales de adición de ácido, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato.
P05-037VPI ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, gl coheptanoato, glicerofosfato, gluconato, semisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valeriato y lo similar. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen metales alcalinos, metales alcalinotérreos, sales de amonio y de N+ (alquil de 01-4) . Esta invención también considera la cuaternización de cualesguier grupos que contengan nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí . Pueden obtenerse productos dispersables o solubles en agua o aceite mediante tal cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales, incluyen cuando sea apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, formados utilizando contrapones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior y aril sulfonato.
P05-037VPI Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden además, un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, como se utiliza en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares para la dispersión o suspensión, agentes con superficie activa, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y lo similar, adecuados a la forma de dosificación particular deseada. Remington' s Pharmaceutical Sciences, Decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa., 1980) describe varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir algún efecto biológico indeseable o interactuar de otra manera en una forma dañina con cualesquier otros componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera no exclusiva, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de P05-037VPI magnesio, lecitina, proteínas de suero, tales como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileño, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo; aceite de sésamo, aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; suero fisiológico isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de amortiguador de fosfato, así como otrosí lubricantes compatibles no tóxicos, P05-037VPI tales como sulfato de laurilo sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Usos de los Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente aceptables En aún otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento o disminución de la severidad de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno sicótico, un trastorno autoinmune, una condición asociada con el transplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto en necesidad del mismo. En ciertas modalidades de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar o disminuir la severidad de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno P05-037VPI sicótico, un trastorno autoinmune, una condición asociada con el transplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, puede administrarse utilizando cualquiera cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición asociada con el transplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración y lo similar. Los compuestos de la invención se formulan de manera preferida en formas de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosis. La expresión "formas de dosificación unitaria", como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiado para el paciente a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decidido por el médico tratante, dentro del alcance del P05-037VPI juicio médico sólido. El nivel específico de la dosis efectiva para cualquier paciente u organismo particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los profármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en el campo médico. El término "paciente" como se utiliza en la presente, significa un animal, de manea preferida un mamífero y de manera más preferida, un humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales de manera oral, rectal,, parenteral, intracisternal, intravaginal , intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas) , bucal, como un rocío oral o nasal, o lo similar, dependiendo de la severidad de la infección siendo tratada. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse oral o parenteralmente a niveles de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y de manera preferida de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso P05-037VPI corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, de manera no específica, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes . Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, P05-037VPI utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. o isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables . Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. Con el fin prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable hacer más lenta la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo P05-037VPI con una solubilidad en agua deficiente. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De manera alterna, la absorción retardada de una forma de un compuesto administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito se hacen formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctida-poliglicólido . Dependiendo de la relación del compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o mieroemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales . Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de manera preferida, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo P05-037VPI tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo . Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o cargas tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido salicílico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes gue retardan la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, , olietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes amortiguantes.
P05-037VPI También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas llenas de gelatina blanda y dura, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de lato peso molecular y lo similar. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como con recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el campo de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente, agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere los ingredientes activos sólo, o de manera preferida, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones para la inclusión que pueden utilizarse, incluyen sustancias poliméricas y ceras . También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas llenas de gelatina blanda y dura, utilizando excipientes tales como lactosa o leche de azúcar, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y lo similar . Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden P05-037VPI prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en el campo de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es normal en la práctica, sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de tabletas y otros auxiliares para la formación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguantes . Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere los ingredientes, activos sólo o de manera preferida, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones para la inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El P05-037VPI componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesario que pueda requerirse. También están contempladas dentro del alcance de esta invención, las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse disolviendo o dispersando el compuesto en un medio apropiado. También pueden utilizarse mejoradores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse ya sea proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o un gel polimérico. Como se describió de manera general en lo anterior, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de las proteínas cinasas . En una modalidad, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o más de PIM-1, CDK-2, SRC o GS -3 , y por lo tanto, sin desear apegarse a alguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno en donde esté implicada la activación de una o más de PIM-1, CDK-2, SRC o P05-037VPI GSK-3 en la enfermedad, condición o trastorno. Cuando la activación de PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 está implicada en una enfermedad, condición o trastorno particular, la enfermedad, condición o trastorno también puede referirse como una "enfermedad mediada por PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3" o síntoma de la enfermedad. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno, en donde está implicada la activación de una o más de PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 en el estado de la enfermedad. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de la PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3, puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de la fosforilación o la actividad de la ATPasa de la PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 activada. Los ensayos in vitro alternos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3. La unión del inhibidor puede medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo del inhibidor/PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 y determinando la cantidad de la radiomarca unida. De manera alterna, la unión del inhibidor puede determinarse corriendo un experimento de competencia, en donde los P05-037VPI nuevos inhibidores se incuban con PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 unidas a radioligandos conocidos . El término "inhibir de manera mensurable", como se utiliza aquí significa un cambio mensurable en la actividad de la PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 entre una muestra que comprende la composición y una cinasa PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 y una muestra equivalente que comprende la cinasa PIM-1, CDK- 2, SRC o GSK-3 en la ausencia de la composición. El término "enfermedad mediada por PIM", como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina, en la cual se sabe que la cinasa de la familia PIM juega un papel. Tales condiciones incluyen, de manera no exclusiva., cáncer, particularmente linfornas, enfermedad inflamatoria, incluyendo asma, alergia y enfermedad de Crohn, e inmunosupresión, incluyendo rechazo de transplantes y enfermedad autoxnmune . El término "enfermedad mediada por CDK-2", como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual se sabe que la CDK-2 juega un papel. En consecuencia, estos compuestos son útiles para tratar enfermedades o condiciones que se sabe son afectadas por la actividad de la cinasa CDK-2. Tales enfermedades o condiciones incluyen cáncer, enfermedad de Alzheimer, restenosis, angiogénesis , glomerulonefritis , P05-037VPI citomegalovirus, VIH, herpes, soriasis, aterosclerosis , alopecia, y enfermedades tales como artritis reumatoide, infecciones virales, trastornos neurodegenerativos, trastornos asociados con la apoptosis de los timocitos o trastornos proliferatxvos que resultan de la desregulación del ciclo celular, especialmente de la progresión de la fase Gi a la S. El término "enfermedad mediada por GS -3", como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición o enfermedad dañina en la cual se sabe que la GSK-3 juega un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, de manera no exclusiva, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, neurológicas y neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad Huntington, enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento de los ganglios básales, corea, distonia, Enfermedad de Wilson, Enfermedad de Pick, degeneración del lóbulo frontal, parálisis supranuclear progresiva (PSP) , Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, taupatología y degeneración corticobasal (CBD) ) , trastornos sicóticos (por ejemplo, esquizofrenia, demencia asociada con el SIDA, depresión, trastorno bipolar y trastornos de ansiedad) , enfermedades cardiovasculares, alergia, asma, diabetes, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrxg) , esclerosis múltiple (MS) , P05-037VPI hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, apoplejía y calvicie. El término "enfermedad mediada por la Src", como se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual la cinasa Src juega un papel. Tales enfermedades o condiciones incluyen, de manera no exclusiva, cánceres tales como cáncer de colon, mama, hepático y pancreáticos, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de transplantes, alergias, artritis reumatoides, leucemia, enfermedades que remodelan los huesos, tales como osteoporosis y enfermedades virales tales como infección por hepatitis B. En otras modalidades, la invención se relaciona con un método para mejorar la síntesis del glucógeno y/o disminuir los niveles en sangre de glucosa en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad, terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Este método es especialmente útil para pacientes diabéticos. En aún otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la producción de la proteína Tau hiperfosforilada en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Este método es especialmente P05-037VPI útil para detener o disminuir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En aún otras modalidades, la invención se relaciona con un método para inhibir la fosforilación de la ß-catenina en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula I. Este método es especialmente útil para tratar la esquizofrenia. En una modalidad alterna, los métodos de esta invención que utilizan las composiciones que no contienen un agente terapéutico adicional, comprenden el paso adicional de administrar de manera separada al paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran de manera separada, pueden administrarse al paciente antes de, secuencialmente o después de la administración de las composiciones de esta invención. Se apreciará también que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, esto es, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse de manera concurrente con, antes de o después de uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular P05-037VPI de terapias (terapéuticos o procedimientos) , para emplearse en un régimen de combinación, tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a ser alcanzado . También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) , o pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, control de cualesguier efectos adversos) . Como se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o condición que está siendo tratada" . Por ejemplo, pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los compuestos de esta invención para tratar las enfermedades proliferativas y el cáncer. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, de manera no exclusiva, Por ejemplo, otras terapias o agentes anticancerígenos que pueden utilizarse en combinación con los agentes anticancerígenos inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haces de P05-037VPI neutrones, radioterapia con haces de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar algunas) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleucinas y factor de necrosis del tumor (T F) por nombrar algunos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesguier efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) , y otros fármacos guimioterapéuticos aprobados, incluyendo, de manera no exclusiva, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida) , antimetabolitos (Metotrexato) , antagonistas de la purina y antagonistas de la pirimidina ( 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabilo, Gemcitabina) , venenos del huso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel) , podofilotoxinas (Etopósido, Irinotecano, Topotecano) , antibióticos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina) , nitrosoureas (Carmustina, Lomustina) , iones inorgánicos (Cisplatina, Carboplatina) , enzimas (Asparaginasa) y hormonas (Tamoxifeno, Leuprólido, Flutamida y Megestrol) , Gleevec™, adriamicina y ciclofosfamida. Para una discusión más extensa de las terapias actualizadas para el cáncer, véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The P05-037VPI Merck Manual, Decimoséptima Ed. 1999, el contenido total del cual se incorpora aquí como referencia. Otros ejemplos de agentes con los que los inhibidores de esta invención pueden combinarse también incluyen, de manera no exclusiva: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como Aricep® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergólida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (MS) , tales como el interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como el albuterol y Singulair®; agentes para tratar la esquizofrenia, tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides, bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalacina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como la ciclosporina, tacrólimo, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalacina; factores neurotróficos tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de ???, interferones , anticonvulsivos, bloqueadores del canal del ion, riluzol y agentes anti-Parkinsonianos ; agentes para tratar la enfermedad cardiovascular tales como P05-037VPI bloqueadores beta, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar la enfermedad del hígado tales como corticoesteroides, colestiramina, interferones y agentes anti-virales; agentes para tratar los trastornos sanguíneos tales como corticoesteroides, agentes anti-leucémicos y factores del crecimiento y agentes para tratar los trastornos de la inmunodeficiencia, tales como la gamma globulina . La cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones de esta invención, no será mayor que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De manera preferida, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones descritas actualmente, variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda ese agente como el único agente terapéuticamente activo . Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables , tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro P05-037VPI aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió generalmente en lo anterior, y en clases y subclases de la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención, como se describió generalmente en lo anterior, y en clases y subclases de la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Los stents vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la restenosis (reestrechamiento de la pared del vaso después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan stents u otros dispositivos implantables, tienen el riesgo de formación de coágulos o activación de las plaquetas . Estos efectos indeseados pueden evitarse o mitigarse prerrecubriendo el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de la cinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos, se describen en las Patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026 y 5,304,121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, P05-037VPI polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilen vinilo y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden opcionalmente, cubrirse además con un recubrimiento superior de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos, para impartir las características de liberación controlada en la composición . Otro aspecto de -la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 en una muestra biológica o en un paciente, método el cual comprende administrar al paciente o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", como se utiliza aguí, incluye, de manera no exclusiva, cultivos celulares o extractos de los mismos; material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo.; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la cinasa PIM-1, CDK-2, SRC o GSK-3 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, de manera no exclusiva, transfusión P05-037VPI sanguínea, transplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos . Con el fin de que la invención descrita en la presente se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Deberá entenderse que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no deben considerarse como limitantes de esta invención de ninguna manera .
EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis de los Compuestos Ejemplares de la Invención: Ciertos compuestos ejemplares que se muestran generalmente en el Esquema de Reacción 2 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general como sigue: La materia prima (A) se disolvió a una solución 0.5 M en MeCN y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La HPLC y la espectrometría de masas confirmaron la formación de (I) . A la misma solución, se le agregó oxicloruro de fósforo en una cantidad igual en volumen al acetonitrilo ya presente. Se dejó proceder la reacción a 80 aC durante la noche'. Tras la reacción completa, la mezcla se vertió a continuación sobre hielo y se agitó durante 1 hora. Seguido por el tratamiento acuoso y la P05-037VPI extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. 40-400 mg de (II) se disolvieron en 0.5 a 1.0 mL de cicloalquilamina y se calentaron a 702C durante 4 horas. La reacción se concentró hasta sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa. Ciertos compuestos ejemplares como se muestran generalmente en el Esquema de Reacción 3, se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos: La materia prima (A) se disolvió a una solución 0.5M en MeCN y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La HPLC y la espectrometría de masas confirmaron la formación de (I) . A la misma solución, se le agregó oxicloruro de fósforo en una cantidad igual en volumen al acetonitrilo ya presente. Se dejó proceder la reacción a 80 aC durante la noche. Tras la reacción completa, la mezcla se vertió a continuación sobre hielo y se agitó durante 1 hora. Seguido por el tratamiento acuoso y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. (II) se disolvió en una solución 1M de THF, P05-037VPI seguido por la adición de 5 equivalentes del clorhidrato del éster de metil glicina y 5 equivalentes de trietilamina . El tubo de reacción se selló y se calentó a 1302C durante 48 horas. La reacción se concentró hasta sequedad, se extrajo con acetato de etilo y agua, se secó sobre MgSO,}, y la solución se concentró hasta sequedad. El producto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa . (IIIA) se disolvió en NaOH acuoso 1M y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción cruda se concentró hasta sequedad. El producto (IV) se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa. (IIIA) se disolvió en NH3 7N en MeOH y se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción cruda se concentró hasta sequedad. El producto (V) se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa. Ciertos compuestos ejemplares como se muestran generalmente en el Esquema de Reacción 4, se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos generales: Las materias primas A y I están comercialmente disponibles, y la preparación del Intermediario IIA se describe en: "A Mild Approach to 1, 3 , 4-Oxadiazoles and Fused 1, 2 , 4-Triazoles . Diazenes as Intermediates? " Janez Kosmrlj , Marijan Kocevar, Slovenko Polanc, Synlett, 7, 652 (1996) .
P05-037VPI Experimentos Generales: (VII) : La materia prima (???) se disolvió en una solución 1 M de N-metilpirrolidona, seguido por la adición de (VI) y se calentó a 1002C durante la noche. La reacción se verificó mediante HPLC y MS+ hasta que se terminó y a continuación se concentró hasta sequedad. Los productos se purificaron mediante HPLC preparativa en fase inversa. (VIII) : La materia prima (IIA) se disolvió en metanol que contiene 5 equivalentes de metóxido de sodio. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa. (IX) : La materia prima (IIA) se disolvió en 500 µ? de ciclopropilamina . El tubo se selló y se calentó a 70SC durante 4 horas. Tras la terminación, las reacciones se concentraron hasta sequedad, a continuación se purificaron mediante HPLC preparativa en fase inversa. La Tabla 2 siguiente describe los datos ejemplares para ciertos compuestos de la invención: P05-037VPI Número de Mspos RM Compuesto 1-5 320.2 DMS0-d6: 8.80 (d, 2H) , 8.07 (d, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 0.90 (m, 2H) , 0.58 (m, 2H) 1-14 269.2 DMS0-d6: 8.52 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.89 (d, 2H) 1-15 252.2 MeOH-d4: 8.55 (m, 2H) , 7.98 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.07 (d, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 0.92 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) 1-16 270.1 MeOH-d4: 8.45 (d, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 7.57 (t, 2H) , 7.50 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.95 (s, 2H) 1-17 320.1 MeOH-d4: 7.97 (m, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.77 (m, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 0.65 (m, 2H) , 0.46 (m, 2H) 1-18 320.2 DMS0-d6: 9.15 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.81 (t, 1H) , 6.84 P05-037VPI (d, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 0.84 (m, 2H) , 0.59 (m, 2H) 1-19 270.1 DMSO-d6: 8.05 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 6.86 (d, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 0.72 (m, 2H), 0.50 (m, 2H) 1-20 270.1 DMSO-d6: 8.48 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 0.85 (m, 2H) , 0.60 (m, 2H) 1-21 270.1 D SO-d6: 8.62 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 6..80 (d, 1H) , 2.69 (m, 1H) , .085 (m, 2H) , 0.57 (m, 2H) 1-22 338.2 MeOH-d4: 7.86 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.80-7.79 (m; 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 3.70 (m, 2H) 1-23 287.2 DMSO-d6: 8.52 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.89 (d, 2H) 1-24 282.5 MeOH-d4: 8.50 (d, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.05 (d, 1H) , P05-037VPI 3.90 (s, 3H) , 2.78 (m, 1H) , 0.91 (m, 2H) , 0.64 (m, 2H) 1-25 334.2 MeOH-d4: 9.04 (s, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 2.52 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) 1-26 362.4 DMSO-d6: 8.97 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) , 7.82 (t, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 2.07 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.30 (m, 5H) 1-27 277.2 DMSO-d6: 8.79 (d, 2H) , 8.06 (d, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 0.88 (m, 2H) , 0.55 (m, 2H) 1-28 282.3 DMSO-d6: 8.21 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.71 (m, 1H) , 0.81 (m, 2H) , 0.56 (m, 2H) 1-29 282.2 MeOH-d4: 8.32 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.67 (t, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 2.70 P05-037VPI (m, 1H) , 0.82 (m, 2H) , 0.60 (m, 2H) 1-30 337.2 DMSO-d6: 8.05 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.81 (m, 3H) , 7.61 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 3.68 (m, 2H) 1-31 337.2 DMSO-d6: 8.83 (d, 1H) , 8.71 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.81 (t, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.91 (d, 2H) 1-32 337.2 DMSO-d6: 8.70 (d, 2H) , 8.10 (d, 1H) , 7.97 (t, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.90 (d, 2H) 1-33 287.2 DMSO-d6: 8.02 (d, 1H) , 7.96 (t, 1H) , 7.67 (t, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.77 (d, 2H) 1-34 287.2 DMSO-d6: 8.35 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.89 (t, 1H) , 7..61 (m, 2H) , 7.35 (t, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.90 (d, 2H) P05-037VPI 1-35 338.1 DMSO-d6: 8.78 (s, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 8.08 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 4.05 (d, 2H) 1-36 277.2 DMSO-d6: 9.13 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 7.81 (t, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 0.85 (m, 2H) , 0.50 (m, 2H) 1-37 294.2 DMSO-d6: 8.65 (d, 2H) , 8.10 (d, 1H) , 7.95 (m, 3H) , 7.67 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.90 (d, 2H) 1-38 299.2 DMSO-d6: 8.40 (d, 2H) , 8.00 (d, 1H) , 7.78 (t, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 3.87 (d, 2H) , 3.84 (s, 3H) 1-39 299.2 DMSO-d6: 8.08 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.46 (t, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 3.91 (d, 2H) , 3.87 (s, 3H) 1-40 294.2 DMSO-d6: 8.80 (d, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , P05-037VPI 7.95 (t, 1H) , 7.76 m, 1H) , 7.61 s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 3.92 (d, 2H) 1-42 242 DMSO-d6: 7.60 (d, 1H) , 7.49 (d, 2H) , 6.95 (t, 2H) , 6.35 (d, 1H) , 6.30 (t, 1H) , 3.93 (s, 3H) 1-43 319.97 DMSO-d6: 9.50 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.35 (t, 2H) , 6.95 (t, 1H) , 6.69 (d, 1H) 1-44 304.02 DMSO-d6: 9.17 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.46 (t, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 7.02 (d, 1H), 6.92 (t, 1H) 1-45 260.01 MeOH-d4: 7.90 (d, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 4.1 (s, 3H) 1-46 260 MeOH-d4: 7.90 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 6.70 (t, 1H) , 4.1 (s, 3H) 1-47 260.01 DMSO-d6: 8.50 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.85 (t, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.16 (t, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 3.97 (s, 3H) P05-037VPI 1-48 337.97 DMSO-d6: 9.60 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.52 (m, 3H) , 7.18 (t, 2H) , 6.68 (d, 1H) 1-49 337.95 DMSO-d6: 9.83 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H) , 7.51 (m, 3H) , 7.34 (m, 1H) , 6.75 (t, 1H) , 6.70 (d, 1H) 1-50 337.97 DMSO-d6: 8.44 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 7.27 (t, 1H) , 7.15 (t, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 6.94 (d, 1H) 1-51 309.99 DMSO-d6: 9.59 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 7.70 (d, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) 1-52 309.99 DMSO-d6: 9.50 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 4.10 (s, 3H) 1-53 309.98 DMSO-d6: 8.19 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.90 (s, 3H) P05-037VPI 1-54 322.02 DMSO-d6: 9.30 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.69 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 7.27 (t, 1H) , 7.15 (t, 2H) , 7.05 (d, 1H) 1-55 322.01 DMSO-d6: 9.55 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.451 (m, 3H) , 7.35-7.25 (m, 4H) , 7.05 (d, 1H) , 6.72 (t, 1H) 1-56 322.04 DMSO-d6: 8.51 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 7.33-7.11 (m, 6H) , 7.01 (m, 1H) 1-57 388.05 DMSO-d6: 10.07 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 7.67 (m, 4H) , 7.50 (m, 3H) , 6.75 (d, 1H) 1-58 388.04 DMSO-d6: 10.5 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.1 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.58-7.49 (m, 4H) , 7.29 (d, 1H) , 6.71 (d, 1H) 1-59 388.05 DMSO-d6: 8.17 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.63 (m, 3H) , 7.53 (m, 1H) , 7.47 (t, 2H) , 7.19 (t, 1H) , 7.14 (d, 1H) 1-60 350 DMSO-d6: 9.26 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.66 (m, 2H) , P05-037VPI 7.53 (m, 3H) , 6.91 (d, 2H) , 3.75 (s, 3H) 1-63 334.02 DMSO-d6: 9.05 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.35 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) 1-61 349.99 DMSO-d6: 9.55 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 7.45 (?, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 3.75 (s, 3H) 1-64 334.03 DMSO-d6: 9.20 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.35-7.18 (m, 6H) , 7.05 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 3.75 (s, 3H) 1-62 350 DMSO-d6: 8.20 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.68-7.58 (m, 4H) , 7.15 (d, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) 1-66 272.03 DMSO-d6: 8.80 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.73 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 6.87 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) 1-67 272.04 DMSO-d6: 9.00 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , P05-037VPI 7.22 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) 1-68 272.04 DMSO-d6: 8.21 (d, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.05-6.95 (m, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) 1-69 344.9 DMSO-d6: 10.2 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 6.75 (d, 1H) 1-70 328.04 DMSO-d6: 9.65 (d, 2H) , 8.01 (d, 1H) , 7.75 (m, 4H) , 7.65 (d, 2H) , 7.19 (t, 2H) , 7.00 (m, 2H) 1-71 344.9 D SO-d6: 10.05 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.50 (m, 4H) , 7.40 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H) 1-72 329 DMSO-d6: 9.71 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.9 (d, 1H) , 7.45-7.22 (m, 7H) , 7.09 (d, 1H) 1-73 267.04 DMSO-d6: 9.70 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.87 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 6.96 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) 1-74 267.04 DMSO-d6: 9.52 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , P05-037VPI 7.55 (t, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) 1-75 292 DMSO-d6: 9.45 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.80-7.70 (m, 4H) , 7.65 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 0.70 (m, 2H) , 0.50 (m, 2H) 1-76 292 DMSO-d6: 9.19 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 0.79 (m, 2H) , 0.51 (m, 2H) 1-77 285 MeOH-d4: 7.89 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 6.83 (t, 1H) , 2.94 (m, 1H) , 0.90 (m, 2H) , 0.62 (m, 2H) 1-78 285 MeOH-d4: 7.81 (d, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 0·.88 (m, 2H) , 0.60 (m, 2H) 1-79 285 MeOH-d4: 7.81 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H) , 7.05 (d, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 0.85 (m, 2H) , 0.60 (m, 2H) 1-80 335 MeOH-d4: 7.85 (m, 3H) , 7.66 (d, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 0.90 (m, 2H) , 0.60 (m, 2H) P05-037VPI 1-81 335 MeOH-d4: 8.07 (s, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.56 (t, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 0.90 (m, 2H) , 0.61 (m, 2H) 1-82 297 MeOH-d4: 7.83 (d, 1H) , 7.33-7.10 (m, 4H) , 6.74 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H), 2.90 (m, 1H) , 0.90 (ra, 2H) , 0.64 (m, 2H) 1-83 297 MeOH-d4: 7.86 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H), 7.15 (d; 1H) , 7.05 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 2.80 (m, 1H) , 0.89 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) 1-84 302 DMSO-d6: 8.15 (d, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.02 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) 1-85 302 DMSO-d6: 8.40 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) 1-86 332 DMSO-d6: 8.90 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.30 (s, 2H) , 6.90 (d, 1H) , P05-037VPI 4.10 (s, 3H) , 3.83 (s, 6H) , 3.67 (s, 3H) Ejemplo 2; Inhibición del PIM-1: Los compuestos se seleccionaron para su capacidad para inhibir el PIM-1, utilizando un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES 100 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, NaCl 25 M, DTT 1 mM, 20 µg/ml de BSA y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo fueron de ATP 120 µ? (Sigma chemicals) y péptido 200 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los ensayos se llevaron a cabo a 302C y PIM-1 50 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas fueron piruvato de fosfoenol 2.5 mM, NADH 350 µ?, 30 µg/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato hidrogenasa. Se preparó una solución patrón de ensayo que contiene todos los reactivos listados anteriormente, con la excepción de PIM-1, DTT, BSA y el compuesto de prueba de interés. 56 µ? de la reacción de prueba se colocaron en una placa de 384 pozos, seguido por la adición de 1 µ? de la solución patrón de DMSO 2 mM que contiene el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se preincubó durante -10 minutos a 302C y la reacción se inició por la adición de 10 µ? de enzima en DTT y BSA P05-037VPI (concentraciones finales: PIM-1 50 nM, DTT 1 mM y 20 µg/ml de BSA) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placa BioRad ültramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 302C. Los compuestos que muestran > 50 % de inhibición versus los pozos estándar que contienen DMSO, pero no el compuesto, se titularon y se determinaron las CI50 utilizando un protocolo similar. Los compuestos de la invención mostraron inhibir el PIM-1 utilizando los métodos de ensayo descritos anteriormente. En ciertas modalidades, los siguientes compuestos mostraron tener valores de CI50 o de X± menores que 1.0 UM para el PIM-1: 1-5, 1-18, 1-20, 1-21, 1-24, I-25, 1-26 y 1-28.
Ejemplo 3; Inhibición de la GSK-3; Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la actividad de la GSK-3 (AA 1-420) utilizando un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contiene HEPES 100 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µ?, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo fueron de ATP 20 µ? (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) y péptido 300 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las P05-037VPI reacciones se llevaron a cabo a 302C y GSK-3 ß 20 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas fueron piruvato de fosfoenol 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato hidrogenasa . Se preparó una solución patrón de ensayo que contiene todos los reactivos listados anteriormente, con la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés . La solución patrón amortiguadora de ensayo (175 µ?) se incubó en una placa de 96 pozos con 5 µ? del compuesto de prueba de interés a concentraciones finales que abarcan de 0.002 µ? a 30 µ? a 302C durante 10 minutos. Típicamente, se realizó una titulación de 12 puntos preparando diluciones seriales (a partir de patrones del compuesto 10 mM) con DMSO de estos compuestos de prueba en las placas secundarias. La reacción se inició por la adición de 20 µ? de ATP (concentración final 20 µ?) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 302C. Los valores de K± se determinaron a partir de los datos como una función de la concentración del inhibidor . Los compuestos de la invención mostraron inhibir la GSK-3 utilizando los métodos de ensayo descritos anteriormente. En ciertas modalidades, los siguientes P05-037VPI compuestos mostraron tener valores de ? menores que 2.0 µ? para la GSK-3 : 1-18, 1-21, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-62, I-66, 1-85 y 1-86.
Ejemplo 4; Inhibición de la CDK-2: Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la CDK-2 /Ciclina A utilizando un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES 100 mM pH 7.5, MgCl2 10 M, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo fueron de ATP 100 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 100 µ? (American Peptide, Sunnyvale, CA) . Las reacciones se llevaron a cabo a 30aC y CDK-2 /Ciclina A 25 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas fueron piruvato de fosfoenol 2.5 mM, NADH 350 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato hidrogenasa. Se preparó una solución patrón de ensayo que contiene todos los reactivos listados anteriormente, con la excepción de la CDK-2 /Ciclina A y el compuesto de prueba de interés. 56 µ? de la reacción de prueba se colocaron en una placa de 384 pozos, seguido por la adición de 1 µ? de la solución patrón de DMSO 2 mM que contiene el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se preincubó durante -10 minutos a 30aC y la reacción se P05-037VPI inició por la adición de 10 µ? de enzima (concentración final 25 nM) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placa BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 302C. Los valores de K± se determinaron de acuerdo con los métodos estándar. Los compuestos de la invención mostraron inhibir la CDK-2 utilizando los métodos de ensayo descritos anteriormente. En ciertas modalidades, los siguientes compuestos mostraron tener valores de ¾. menores que 2.0 |iM para la CDK-2: 1-68 y 1-73.
Ejemplo 5: Inhibición de la SRC: Los compuestos se evaluaron como inhibidores de la cinasa Src humana utilizando ya sea un ensayo basado en la radiactividad o un ensayo espectrofotométrico . Ensayo A de Inhibición de la Src: Ensayo basado en la Radiactividad Los compuestos se ensayaron como inhibidores de la cinasa Src recombinante humana de longitud completa (de Upstate Biotechnology, no. de cat. 14-117) , expresada y purificada de células baculovirales . La actividad de la cinasa Src se verifica siguiendo la incorporación del 33P del ATP en la tirosina, de un sustrato polimérico poli Glu-Tyr de composición, Glu:Tyr=4:l (Sigma, no. de cat. P- P05-037VPI 0275). Las siguientes son las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0.05 M, pH 7.6, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, 0.25 mg/ml de BSA, ATP 10 µ? (1-2 µ?? de 33P-ATP por reacción) , 5 mg/ml de poli Glu-Tyr y 1-2 unidades de cinasa Src recombinante humana. En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción, con la excepción del ATP se premezclaron y se tomaron alícuotas en los pozos de la placa de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se agregan a los pozos para dar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa de ensayo se incuba a 302C durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se extinguieron con 150 µ? de ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contiene Na3P04 20 mM. Las muestras extinguidas se transfirieron a una placa de filtro de 96 pozos (Filtro de Fibra de Vidrio UNI-Filter GF/F de Whatman, no. de cat . 7700-3310) instalada en un múltiple a vacío de placa de filtro. Las placas del filtro se lavaron cuatro veces con TCA al 10% que contiene Na3P04 20 mM y a continuación 4 veces con metanol. A continuación, se agregaron 200 µ? de fluido de centelleo a cada pozo . Las placas se sellaron y la cantidad de radiactividad asociada con los filtros se cuantifica en un contador de centelleo TopCount. La radiactividad incorporada se gráfica como una función de la concentración del inhibidor. Los datos se ajustan a un P05-037VPI modelo cinético de inhibición competitiva para obtener las Ki para el compuesto . Ensayo B de Inhibición de la Src: Ensayo Espectrofotométrico El ADP producido por el ATP por la fosforilación catalizada por la cinasa Src recombinante humana del sustrato poli Glu-Tyr se cuantifica utilizando un ensayo de enzimas acopladas (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249) . En ese ensayo, una molécula de NADH se oxida a NAD por cada molécula de ADP producida en la reacción de la cinasa. La desaparición del NADH se sigue de manera conveniente a 340 nm. Las siguientes son las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0.025 M, pH 7.6, MgCl2 10 mM, DTT 2 m , 0.25 mg/ml de poli Glu-Tyr y cinasa Src recombinante humana 25 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas son piruvato de fosfoenol 2.5 mM, NADH 200 µ?, 30 g/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa . En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción, con la excepción del ATP se premezclan y se toman alícuotas en los pozos de la placa de ensayo . Se agregan los inhibidores disueltos en DMSO a los pozos para dar una concentración final de DMSO de 2.5%. La placa de ensayo se incuba a 30aC durante 10 minutos antes de iniciar la P05-037VPI reacción con ATP 100 µ . El cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la velocidad de la reacción, se verifica en un lector de placa de Molecular Devices . Los datos de la velocidad como función de la concentración del inhibidor se ajustan a un modelo cinético de inhibición competitiva para obtener las Ki para el compuesto . Los compuestos de la invención mostraron inhibir la SRC utilizando los métodos de ensayo descritos anteriormente. En ciertas modalidades, los siguientes compuestos mostraron tener valores de K± menores que 5.0 µ? para la SRC: 1-25, 1-26, 1-28 ? 1-29.
P05-037VPI

Claims (50)

REIVINDICACIONES !
1. Un compuesto de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es OR3, SR3 o NR3R4; en donde cada aparición de R3 y R4 es, de manera independiente (U)mR', en donde U es una cadena de alquilideno de Ci_6 sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas de manera opcional e independiente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -CONR-, -CONRNR-, -C02-, -OC(O)-, -NRCO2- , -O-, -NRCONR-, -OC(0)NR-, -NRNR, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2- , -NR-, -SO2NR- , o -NRSO2- ; m es 0 ó 1; o en donde R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros sustituido opcionalmente, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alifático de Ci_6 sustituido opcionalmente, y cada aparición de R' se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo P05-037VPI sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo alifático de i-8, arilo de C6-10 un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R' tomados juntos, o dos apariciones de R' en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R2 es -(T)nAr1, en donde T es NR; n es 0 ó 1; Ar1 es un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; con la condición de que: 1) cuando R2 es 1, 3 , 5-triacina sustituida opcionalmente, entonces R1 no es N-morfolino; 2) cuando R2 es pirazolilo, furilo o tiofeno sustituido con nitro, entonces R1 no es NR3R4; 3) cuando R2 es furilo, entonces R2 no es N¾; 4) cuando R2 es piridilo o fenilo sustituido P05-037VPI opcionalmente, entonces R1 no es OR3, en donde R3 es alquilo sustituido con halógeno; 5) cuando R2 es fenilo sustituido con haloalquilo o haloalcoxi, entonces R1 no es NH (alquil de Ci_4) u 0(CH2)2N(Me)2; 6) los compuestos de fórmula I excluyen: a. Ácido butanoico, éster 2- (bencilamino) -3 [ (3-fenil-1, 2 , -triazolo [4 , 3-b]piridacin-6-il) hidrazono] -metílico; b. Benzamida, N- [2 , 5-dihidro-3-metil-5-oxo-l- (3-fenil-1, 2 , 4-trazólo [4, 3-b]piridacin-6-il) -lH-pirazol-4-ilo] ; y c. Ácido 2-propenoico, 2- (bencilamino) -3- [3 , 5-dimetil-1- (3-fenil-1, 2 , 4-triazolo [4 , 3-b] iridacin-6-il) -1H-pirazol-4-ilo] - ; 7) cuando R2 es fenilo sustituido con una o más apariciones de OMe, Me, N02, Cl o CF3, entonces R1 no es morfolino o piperacinilo sustituido opcionalmente; 8) cuando R2 es fenilo o fenilo sustituido con fluoro, R1 no es -0-CH2- (triazolilo) ; 9) cuando R1 es - H (ciclopropilo) ,. entonces R2 no es fenilo sustituido con una aparición de CF3 en la posición para; 10) cuando R2 es fenilo no sustituido, entonces R1 no es -SR3, en donde R3 es fenilo sustituido con CF3 en P05-037VPI la posición meta, fenilo sustituido con dos apariciones de OCH3, (CH2)2OH, - (CH2)COOCH2CH3, o fenilo sustituido con una aparición de Cl en la posición para; y 11) cuando R2 es fenilo no sustituido, entonces R1 no es H(CH)=NOH.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es NR3R4, OR3 o SR3, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas generales II, III o IV: ? III IV
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde n es 1, T es NR, y R2 es -NRAr1, y los compuestos tienen una de las fórmulas generales IIA, IIIA o IVA: HA ??? IVA
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde m es 0, y R2 es -Ar1, y los compuestos tienen una de las fórmulas generales IIB, IIIB o IVB: P05-037VPI I1B ??? IVB
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde 4 es hidrógeno o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente, y R3 es un grupo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocicloalifático sustituido opcionalmente .
6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1- sustituido opcionalmente, y R3 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente, y R3 es un grupo cicloalifático o heterocicloalifático de 3-7 miembros sustituido opcionalmente .
8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C3.-4 sustituido opcionalmente, y R3 ' es un grupo cíclico sustituido opcionalmente, seleccionado de: P05-037VPI iI?kVPI XXV XXVI xxvu xxviii XXIX XXX XXXÍ mii xxxiii xxxiv XX V xxxvi xxxvii en donde cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible está sustituido opcionalmente y en donde y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena de alguilideno de C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcionalmente por CO, C02 , COCO, CONR, OCO R, NRNR, NRNRCO, RCO, NRC02 , NRCONR, SO, S02 , RS02 , S02NR, NRSO2 R, O, S, o NR; y cada aparición de RY se selecciona de manera independiente de R' , halógeno, N02 , CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O)N (R' ) 2, NR' C02R', C(0)R', C02R', OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2, NR' S02R', NR' S02N(R' ) 2, C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' .
9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es NR3R4 y R3 y R4, tomados junto con el átomo de P05-037VPI nitrógeno, forman un grupo seleccionado de: xxxviii xxxix l xli
10. El compuesto según la reivindicación 8, en donde uno de R3 se selecciona de uno de los siguientes grupos : I xxvu xxsav xxxvi xxxvii
11. El compuesto según la reivindicación 8, en donde y es 0-3, y así R3 está sustituido con 0-3 apariciones de ZRY.
12. El compuesto según la reivindicación 8, en donde y es 1 ó 2.
13. El compuesto según la reivindicación 8( en donde y es 0 y R3 está no sustituido.
14. El compuesto según la reivindicación 8, en donde cada aparición de ZRY es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalme e seleccionado de alquilo de Ci_ , arilo, aralquilo, -N(R')2/ CH2N(R')2, -0R', CH20R', -SR' , CH2SR' , COOR' o -S(0)2N(R')2-
15. El compuesto según la reivindicación 8, en P05-037VPI donde cada aparición de ZRY es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alcoxi de C1-.4, alquilo de Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi.
16. El compuesto según la reivindicación 1, en donde E es hidrógeno o alquilo de Ci_4 sustituido opcionalmente, y R3 es (U)mR', en donde m es 1, y U es una cadena de alquilideno de Ci_6 sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas opcional y de manera independiente por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -CONR-, -CONRNR-, -C02-, -OC(O)-, -NRC02-, -O-, -NRCONR-, -OC(0)NR'-, -NR R, -NRCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NR-, -S02NR- o -NRSO2--
17. El compuesto según la reivindicación 16, en donde U es una cadena de alquilideno de Ci_4 sustituida opcionalmente, en donde una unidad de metileno de la cadena está reemplazada opcionalmente por -C(O)-, -CONR-, -C02-, -OC(O)-, O o -NRC0-.
18. El compuesto según la reivindicación 16, en donde U es -CH2 (C=0) NH- , -CH2(C=0)0-, -(CH2)20- o -CH=NO-, en donde cada aparición de R' es, de manera independiente hidrógeno o alquilo de Ci_4.
19. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es (T)nAr1, en donde n es 0 ó 1, T es NR, y Ar1 es un grupo cíclico sustituido opcionalmente, seleccionado de: P05-037VPI P05-037VPI aa bb en donde cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible está sustituido opcionalmente y en donde x es 0-5, Q es un enlace o es una cadena de alquilideno de Ci-Ce, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCO R, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02/ NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de Rx se selecciona de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR', SR', N(R')2, NR'C(0)R', NR' C (O)N (R' ) 2, R'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, 0C(O)N(R')2# SOR' , S02R' , S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2 , C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' .
20. El compuesto según la reivindicación 19, en donde x es 0-3 y R2 está sustituido con 0-3 apariciones de QRX. P05-037VPI
21. El compuesto según la reivindicación 19, en donde x es 1 ó 2.
22. El compuesto según la reivindicación 19, en donde x es 0 y R2 está no sustituido .
23. El compuesto según la reivindicación 19, en donde cada aparición de QRX es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alquilo de Ci_ , arilo, aralquilo, -N(R')2, CH2N(R')2, -0R' , C¾OR' , -SR' , CH2SR' , COOR' o -S (0) 2N (R' ) 2 ·
24. El compuesto según la reivindicación 19, en donde cada aparición de QRX es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH20H, o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de alcoxi de C1-4, alquilo de C1-.4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi.
25. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4; R3 es fenilo sustituido opcionalmente; y R2 es -NRAr1, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas : ?-?-i m-A-i P05-037VPI IV-A-i II-A-xxvii ??-?-xxvii IV-A-xxvii II-A-xxxvi III-A-xxxvi IV-A-xxxvi ?-?-???? III-A-xxvii IV-A-xxvii en donde y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena de alguilideno de C1-C6 , en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente P05-037VPI por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2, S02NR, NRSOzNR, O, S o R; y cada aparición de RY es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2/ NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2 , C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' .
26. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es -Ar1, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas: P05-037VPI ?-?-xxxvi -B-xxxvi IV-B-xxxvi II-B-xxvii III-B-xxvii IV-B-xxvii en donde y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de Ci-C6; en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, RCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de RY es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R' ,' C(0)R' , C02R' , 0C(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' .
27. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es NRAr1 y Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas : P05-037VPI ?-?-a m-A-a IV-A-a en donde y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de i-Ce, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NR R, NRNRCO, NRCO, RC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRSOzNR, O, S o NR; y cada aparición de Rx es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , 0C(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R', S02N(R')2/ NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2 , C(0)C(0)R' O C (O) CH2C (O) R' .
28. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es -Ar1, en donde Ar es fenilo sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una siguientes fórmulas : P05-037VPI ?-?-a m-B-a IV-B-a en donde x es 0-5, Q es un enlace o es una cadena de alquilideno de Ci-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2, S02NR, NRSO2 R, O, S o NR; y cada aparición de Rx es seleccionada de manera independiente de R', halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, 0C(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2/ NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2, C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' .
29. El compuesto según la reivindicación 27 ó 28, en donde: a. R4 es hidrógeno o alquilo de C1-4; b. cuando n es 1, y T es NR, R es hidrógeno o alquilo de C1-.4; c . R3 es un grupo seleccionado de : P05-037VPI i xxvii xxsáv xxxvi xxxvii en donde y es 0-3, Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, RS02 R, O, S o NR; y cada aparición de RY es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2/ R'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2 NR'S02R', NR'S02N(R' )2, C(0)C(0)R' o C (O) C¾C (O) R' ; y d. x es 0-3, Q es un enlace o es una cadena de alquilideno de C±-Ce, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC0 , NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de Rx es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R')2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , 0C(0)R', C(0)N(R')2, 0C(0)N(R')2, SOR', S02R' , S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N (R' ) 2 , C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' .
30. El compuesto según la reivindicación 29, en P05-037VPI donde y es 0-3 y R3 está sustituido con 0-3 apariciones de ZRY, y x es 0-3 y R2 está sustituido con 0-3 apariciones de QRX.
31. El compuesto según la reivindicación 29, en donde es O, I ó 2; y es 0, 1 ó 2.
32. El compuesto según la reivindicación 29, en donde y es 0 ; y x es 0 , 1 ó 2.
33. El compuesto según la reivindicación 29, en donde x es 0 ; e y es 0 , 1 ó 2.
34. El compuesto según la reivindicación 29, en donde cada aparición de ZRY es, de manera independiente halógeno, CN, NO2, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de Ci_4, arilo, aralquilo, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR' , CH2OR' , -SR' , CH2SR' , COOR' O -S(0)2N(R')2; y cada aparición de QRX es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de Ci_4, arilo, aralquilo, -N(R' )2, CH2N(R')2, -OR', CH2OR', -SR' , C¾SR' , COOR' o -S (O) 2N (R' ) 2.
35. El compuesto según la reivindicación 29, en donde cada aparición de ZRY es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N{CH3)2, -OH, CH2OH, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alcoxi de C1-4, alquilo de C1-.4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi y cada aparición de QR es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH, o un grupo P05-037VPI sustituido opcionalmente, seleccionado de alcoxi de Ci_4, alquilo de Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi.
36. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de fenilo, ciclohexilo, ciclobutilo o ciclopropilo, y R2 es NRAr1, en donde R es hidrógeno o alquilo de C1-4 , y Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas : ?-?-i-a m-A-i-a IV-A-i-a TT-A-xxvii-a III-A-xxvii-a IV-A-xxvii-a P05-037VPI ?-?-xxxvi-a ??-?-xxxvi-a IV-A-xxxvi-a II-A-xxvii-a IK-A-xxvii-a IV-A-xxvii-a en donde x es 0-5, Q es un enlace o es una cadena de alquilideno de Ci-Ce, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de RK es seleccionada de manera independiente de R', halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N{R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N(R' )2, P05-037VPI C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' ; y en donde y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, RCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2 , S02NR, NRSO2NR, O, S o NR; y cada aparición de Ry es seleccionada de manera independiente de R', halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', R'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R', S02N(R')2, WR'S02R', NR' S02N(R' ) 2 / C(0)C(0)R' o C(0)CH2C(0)R' .
37. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de fenilo, ciclohexilo, ciclobutilo o ciclopropilo, y R2 es Ar1, en donde Ar1 es fenilo sustituido opcionalmente, y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas: ?-?-i-a m-B-i-a P05-037VPI m-B-xxvii-a ??-?-??t?-a IV-B-xxxvi-a II- -xxvii-a ??-?-xxvii-a FV-B-xxvii-a en donde x es 0-5, Q es un enlace o es una cadena de alquilideno de C1-C6, en donde hasta dos unidades de P05-037VPI metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NR RCO, NRCO, NRC02/ RCONR, SO, S02, NRSO2 , S02NR, NRSO2NR, O, S o NR; y cada aparición de Rx es seleccionada de manera independiente de R', halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R', NR'C(0)N(R' )2, NR'C02R', C(0)R', C02R' , OC(0)R' , C(0)N(R')2/ OC(0)N(R')2, SOR', S02R', S02N(R')2, NR'S02R', NR' S02N(R' ) 2, C(0)C(0)R' o C (0)CH2C (O)R' ; y en donde y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena de alquilideno de C1-C6 , en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q son reemplazadas opcionalmente por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S o NR; y cada aparición de RY es seleccionada de manera independiente de R' , halógeno, N02, CN, OR' , SR' , N(R')2, NR'C(0)R'; NR'C (O)N(R' ) 2, NR'C02R', C{0)R', C02R' , OC(0)R', C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, SOR' , S02R' , S02N(R')2, NR'S02 ', NR'S02N(R' )2, C(0)C{0)R' o C (O) CH2C (O) R' .
38. El compuesto según la reivindicación 36 ó 37, en donde y es 0-3 y R3 está sustituido con 0-3 apariciones de ZRY, y x es 0-3 y R2 está sustituido con 0-3 apariciones de QRX.
39. El compuesto según la reivindicación 36 ó 37, en donde y es O, 1 ó 2; y x es 0, 1 Ó 2.
40. El compuesto según la reivindicación 36 ó 37, en donde y es 0; y es 0, 1 Ó 2. P05-037VPI
41. El compuesto según la reivindicación 36 ó 37, en donde x es 0 ; e y es 0 , 1 ó 2.
42. El compuesto según la reivindicación 36 ó 37, en donde cada aparición de ZRY es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de C1-4, arilo, aralquilo, -N(R')2, CH2N(R')2, -0R' , CH2OR' , -SR' , C¾SR' , COOR' o -S (0)2N(R' )2; Y cada aparición de QRX es, de manera independiente halógeno, CN, N02, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alquilo de Ci_4, arilo, aralguilo, -N(R')2, CH2N(R' )2, -OR' , CH2OR' , -SR' , C¾SR' , COOR' o -S(0)2N(R')2.
43. El compuesto según la reivindicación 36 ó 37, en donde cada aparición de ZRY es, de manera independiente Cl, Br, . F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alcoxi de Cx_4, alquilo de Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi; y cada aparición de QRX es, de manera independiente Cl, Br, F, CN, CF3, COOH, -N(CH3)2, -OH, CH2OH, o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de alcoxi de Ci_4, alquilo de C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi .
44. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene una de las estructuras: P05-037VPI P05-037VPI 1-31 1-32 1-33 P05-037VPI P05-037VPI P05-037VPI P05-037VPI 1-99 1-100 1-101
45. Una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula: 00 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es OR3, SR3 o NR3R4 en donde cada aparición de R3 y R4 es, de manera independiente (U)mR' , en donde U es una cadena de alquilideno de Ci_6 sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas de manera opcional e independiente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -CONR-, -CONRNR-, -C02-, -0C(0)-, -NRCO2- , -0-, -NRCONR-, -0C(0)NR-, -NRNR, -NRCO-, -S-, -SO-, - SO2- , -MR- , -SO2NR- o - RS02-; m es 0 ó 1; o en donde R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo P05-037VPI de 5-8 miembros sustituido opcionalmente, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alifático de Cxs sustituido opcionalmente, y cada aparición de R' se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo alifático de Ci_8, arilo de C6-io un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R' tomados juntos, o dos apariciones de R' en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes , tomados juntos, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R2 es -(T)nAr1, en donde T es NR; n es 0 ó 1; Ar1 es un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; P05-037VPI y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
46. La composición según la reivindicación 45, que comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos destructivos óseos, un agente para tratar una enfermedad del hígado, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos de la sangre, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia .
47. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PIM-1, GSK-3 , CDK-2 o SRC en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; método el cual comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con: a) una composición de la reivindicación 45; o b) un compuesto que tiene la estructura: 00 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, P05-037VPI en donde R1 es OR3, SR3 o NR3R4; en donde cada aparición de R3 y R4 es, de manera independiente (U)mR', en donde U es una cadena de alguilideno de Cxs sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas de manera opcional e independiente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -CO R-, -CONRNR-, -CO2- , -0C(0)-, -NRCO2- , -0-, -NRCONR-, -0C(0) R-, -NRNR, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2- , -NR-, -SO2NR- o -NRS02-; m es 0 ó 1; o en donde R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros sustituido opcionalmente, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alifático de xs sustituido opcionalmente, y cada aparición de R' se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo alifático de Ci_8, arilo de C6-10/ ' un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R' tomados juntos, o dos apariciones de R' en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyen es, tomados juntos, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera P05-037VPI independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R2 es - ( ) nAr1, en donde T es NR; n es 0 ó 1; Ar1 es un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
48. El método según la reivindicación 47, en donde el método comprende inhibir la actividad de PIM-1.
49. Un método para tratar o disminuir la severidad de una enfermedad de una condición seleccionada de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición asociada con el trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo, que comprende el paso de administrar al paciente: a) una composición de acuerdo con la reivindicación 45; o b) un compuesto que tiene la estructura: P05-037VPI (D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es OR3, SR3 o NR3R4; en donde cada aparición de R3 y R4 es, de manera independiente (U)mR', en donde U es una cadena de alquilideno de Ci-s sustituida opcionalmente, en donde hasta dos unidades de metileno de la cadena están reemplazadas de manera opcional e independiente por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -CONR-, -CONR R-, -CO2-, -0C(0)-, -NRCO2-, -0-, -NRCONR-, -0C(0) R-, -NRNR, -NRCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR-, -SO2NR- o -NRS02-; m es 0 ó 1; o en donde R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros sustituido opcionalmente, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada aparición de R se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo alifático de ¾_6 sustituido opcionalmente, y cada aparición de R' se selecciona de manera independiente de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de un grupo alifático de Ci_8, arilo de Ce-io, un anillo de heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo de heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo, o en donde R y R' tomados P05-037VPI juntos, o dos apariciones de ' en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y R2 es -(T)nAr1, en donde T es NR; n es 0 ó 1; Ar1 es un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
50. El método según la reivindicación 49, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente guimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos destructivos óseos, un agente para tratar una enfermedad del hígado, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos de la sangre, un agente para tratar la diabetes o un agente para tratar trastornos de P05-037VPI inmunodeficiencia, en donde: el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que está siendo tratada; y el agente terapéutico adicional es administrado junto con la composición como una forma de dosificación única o separada de la composición, como parte de una forma de dosificación múltiple. P05-037VPI
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