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MXPA05006320A - Derivados de pregabalina para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos. - Google Patents

Derivados de pregabalina para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos.

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Publication number
MXPA05006320A
MXPA05006320A MXPA05006320A MXPA05006320A MXPA05006320A MX PA05006320 A MXPA05006320 A MX PA05006320A MX PA05006320 A MXPA05006320 A MX PA05006320A MX PA05006320 A MXPA05006320 A MX PA05006320A MX PA05006320 A MXPA05006320 A MX PA05006320A
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MX
Mexico
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acid
aminomethyl
disorder
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MXPA05006320A
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English (en)
Inventor
David James Dooley
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Publication date
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Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre OCD, agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de panico, fobia especifica, fobia social, PTSD, sindrome de las piernas inquietas, trastorno disforico premenstrual, sofocos y fibromialgia administrando un compuesto de la formula 1 (ver formula 1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidrogeno, alquilo lineal o ramificado de entre 1y 6 atomos de carbono o fenilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de entre 4 a 8 atomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de entre 2 y 8 atomos de carbono, cicloalquilo de entre 3 y 7 atomos de carbono, alcoxi de entre 1 y 6 atomos de carbono, -alquilcicloalquilo, -alquilalcoxi, -alquilOH, -alquilfenilo, -alquilfenoxi o fenilo sustituido; la invencion se refiere tambien a un procedimiento para tratar los trastornos anteriores administrando el compuesto acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico.

Description

DERIVADOS DE PREGABAL1NA PARA EL TRATAMIENTO DE FIBROMIALGIA Y OTROS TRASTORNOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere al uso de ciertos ligandos alfa2delta para el tratamiento de la fibromialgia y otros trastornos del sistema nervioso central. La fibromialgia (FM) es un síndrome crónico caracterizado principalmente por dolor generalizado, sueño no reparador, mal humor y fatiga. Los principales síntomas de la fibromialgia son el dolor, trastornos del sueño y del humor y fatiga. Los síndromes comúnmente asociados con la fibromialgia incluyen síndrome del intestino irritable y migrañas, entre otros. El éxito en el tratamiento de la fibromialgia con un único agente farmacológico se ha caracterizado como modesto y los resultados de ensayos clínicos se han caracterizado por la decepción. Se cree que basado en el entendimiento actual de los mecanismos y los pasos implicados en la fibromialgia, se requerirán múltiples agentes, dirigidos hacia los principales síntomas del dolor, el sueño trastornado, los trastornos del humor, y la fatiga. Los pacientes de fibromialgia son a menudo sensibles a los efectos laterales de las medicaciones, una características quizas asociada con la patofisiología de este trastorno (Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia. Rheum Dis Clin N Am 2002; 28: 261-290; Leventhal Lj. Mangement of fibromyalgia. Ann Inern Med 1999; 131 : 850-8).
Mientras que la fibromialgia es un trastorno complejo con múltiples facetas, esta complejidad se puede evaluar bien (Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am 2002; 28: 201-217). El diagnóstico de FM se basa normalmente en las recomendaciones de 1990 de los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients. Rheums Dis Clin N Am 2002; 28: 181-199; Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL et al., The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 190; 33 160-72). Se ha revisado la evaluación, la gestión y el tratamiento farmacológico de la fibromialgia (Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia, Rheum Dis Clin N Am 2002; Buskila D, Fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and myofacial pain syndrome. Current opinions ¡n Rheumatology 2001 ; 13: 117-127; Leventhal LJ. Management of fibromyalgia. Ann Intern Med 1999; 131 : 850-8; Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients. Rheum Dis Clin N Am 2002; 28 181-199; Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheun Dis N Am 2002; 28: 201-217). El Síndrome de Piernas Inquietas (SPI) se ha caracterizado pr criterios mínimos de diagnósticos, (a) deseo de mover las extremidades, a menudo asociado con parestesias / disestesia; (b) agitación motora; (c) empeoramiento de los síntomas en reposo con al menos un alivio temporal mediante actividad, y (d) empeoramiento de los síntomas por la tarde o por la noche. Otras características comúnmente observadas en el SPI incluyen trastorno del sueño, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño y movimientos similares involuntarios mientras se está despierto, un examen neurológico normal de manera idiopática, una tendencia al empeoramiento de los síntomas en personas de mediana a avanzada edad, y, en algunos casos, una historia familiar que sugiere un modo autosómico dominante heredado. Véase Walters AS; Toward a better definition of the restless legs syndrome; The International Restless Legs Syndrome Study Group; Mov. Disord. (1995) 10 (5): 634-42. Véase igualmente: Bhatia M y Bhowmik D; Restless legs syndrome in maintenance haemodialysis patients; Nephrol Dial Transplant (2003) 18:217. El síndrome de las piernas inquietas puede ser un trastorno primario, o un trastorno secundario asociado a, por ejemplo, una insuficiencia renal, herencia, embarazo, poliomielitis, enfermedades infecciosas, avitaminosis, diferentes tipos de anemia, diabetes y ciertas drogas (por ejemplo, procloroperazina, litio y mianserina). La gabapentina, la pregabalina y otros ligandos alfa2delta que incluyen 4H-[1 ,2,4]oxadioazol-5-ona, C-[ -(1 H-tetrazol-5- ¡lmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S, 4S)-1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (1a, 3a, 5a)-3-aminometilbiciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, y ácido (3S, 5f?J-3-aminometil-5-metilheptanoico, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se mencionan en la Patente de los Estados Unidos 4,024,174; la Patente de los Estados Unidos 4,087,544; la Patente de los Estados Unidos 6,306,910; y los documentos W09921824, WO0 90052, WO0128978, EP0641330, W09817627 y WO0076958. Las patentes y solicitudes anteriores se incorporan a la presente memoria descriptiva por referencia en su integridad. Los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención son ácidos 3-propil gama-aminobitírico mono- y disustituidos. Las solicitudes de Patente de los Estados Unidos 10/009.938 presentada el 10 de diciembre de 2001 y 10/324.929 presentada el 20 de Diciembre de 2002 se refiere a los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención mencionados a continuación y presentas varias utilidades para los mismos. Los contenidos completos de las solicitudes 10/009.938 y 10/324.929 se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero que incluye el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 1 o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en la que: R1 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono o fenilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de entre 4 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de entre 2 y 8 átomos de carbono, cicloalqilo de entre 3 y 7 átomos de carbono, alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono, alquilcicloalquilo, alquilalcoxi' -alquilOH, -alquilfenilo, -alquilfenoxi y fenilo sustituido, y en la que dicho trastorno se selecciona entre comportamiento obsesivo compulsivo (OCD), fobias, trastornos de estrés prostraumáticos PTSD, síndrome de piernas inquietas, trastorno disfórico premestrual, sofocos y fibromialgia. De aquí en adelante nos referiremos también a este procedimiento como el "procedimiento de la invención". La invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, que incluye el ser humano, que comprende administrar a un dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que dichos trastornos se seleccionan entre OCD, fobias, PTSD, síndrome de piernas inquietas, trastorno disfófico premestrual, sofocos y fibromialgia. En adelante nos referimos también al compuesto ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico como "Compuesto A". La invención se refiere también a un procedimiento para tratar la fibromialgia y un trastorno concomitante en un mamífero que incluye al ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1 descrita anteriormente en el que dicho trastorno concomitante se selecciona entre migrañas, disfunción de la articulación temporomandibular, disautonomía, disfunción endocrina, mareo, intolerancia al frío, sensibilidad química, síntomas sicca, disfunción cognitiva, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno disfórico premestrual, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, dolor neuropático, trastornos somatoformes, OCD, fobias y PTSD. La invención se refiere también a un procedimiento para tratar la fibromialgia y un trastorno concomitante en un mamífero que incluye al ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que dicho trastorno concomitante se selecciona entre los trastornos concomitantes descritos anteriormente. La invención se refiere también a un procedimiento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano sometido a tratamiento con un agente farmacéuticamente activo que reduce el sueño de onda lenta que comprende administrar a un sujeto humano que requiere dicho tratamiento: (a) un compuesto de la fórmula 1 , descrita anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hormona de crecimiento o un secretagogo de hormona de crecimiento humana, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que las cantidades de los agentes activos "a" y "b" se eligen de manera a hacer que la combinación sea eficaz en incrementar el sueño de onda lenta. La invención se refiere igualmente a un procedimiento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano sometido a tratamiento con un agente farmacéutico activo que reduce el sueño de onda lenta que comprende administrar a un sujeto humano que requiere diccho tratamiento: (a) compuesto A, y (b) una hormona de crecimiento humano o un secretagogo de hormona de crecimiento humano o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en que las cantidades de los agentes activos "a" y "b" se eligen de manera que la combinación sea eficaz en incrementar el sueño de onda lenta. La invención se refiere también a un procedimiento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano que comprende administrar a un sujeto humano que requiere dicho tratamiento: (a) un compuesto de fórmula 1 , descrita anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hormona de crecimiento humano o un secretagogo de hormona de crecimiento humano o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en el que las cantidades de los agentes activos "a" y "b" se eligen de manera que la combinación sea eficaz en incrementar el sueño de onda lenta. La invención se refiere igualmente a un procedimiento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano que comprende administrar a un sujeto humano que requiere dicho tratamiento: (a) compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hormona de crecimiento humano, o un secretagogo de hormona de crecimiento humano o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en el que las cantidades de los agentes activos "a" y "b" se eligen de manera a hacer que la combinación sea eficaz en incrementar el sueño de onda lenta. Una realización más específica de la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos anteriores para incrementar el sueño de onda lenta en los que el secretagogo de hormona de crecimiento humano que se utiliza es 2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxoetil]-2-metilproprionamida.
La invención se refiere igualmente a uno cualquiera de los procedimientos anteriores para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano sometido a tratamiento con un agente farmacéuticamente activo que reduce el sueño de onda lenta, tal como la morfina u otro agente analgésico opiáceo, que comprende administrar a dicho sujeto humano una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , definida anteriormente, compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que es eficaz en incrementar el sueño de onda lenta. En una realización, la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en los que el trastorno tratado es una fobia seleccionada entre agorafobia, agorafofia sin historia de trastorno de pánico, fobia especifica y fobia social. En otra realización, la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en los que el compuesto administrado es Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en los que trastorno tratado es OCD, PTSD o una fobia. En otra realización, la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en ios que el compuesto administrado es Compuestos A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en los que el trastorno tratado es una fobia seleccionada entre agorafobia y fobias especificas. En otra realización, la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en los que el compuesto administrado es Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el trastorno tratado es fibromialgia. En otra realización, la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en los que el compuesto administrado se selecciona entre ácido 3-aminometil-5-metilheptanoico; ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico; ácido 3-aminometil-5-metiloctanoico; ácido 3-aminometil-4,5-dimetilhexanoico; ácido (3S,4S)-3-aminometil-4,5-dimetilhexanoico; ácido (3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetilhexanóico Mp; ácio 3-aminometil-4-isopropilhexanoico, ácido 3-aminometil-4isopropil heptanoico; ácido (3S, 5S)-3-aminometil-6-fluoro-5-metilhexanoico; ácido (3S,5S)-3-aminometiI-7-fluoro-5-metilheptanoico; ácido (3S,5S)-3-aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metilhetapnoico; ácido (3S,5R)-3-aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metiloctanoico; ácido (3S, 5S)-3-aminometil-5-6-dimetiIheptanoico; ácido (3R, 4R, 5R)-3-aminometil-4,5-dimetilheptanoico; y ácido (3R,4R,5R)-3-aminometil-4,5-dimetiloctanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y los que dicho trastorno se selecciona entre OCD, agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, PTSD y fibromialgia. En adelante nos referiremos también a los compuestos recientemente mencionados en el procedimiento anterior como "los compuestos del grupo A". En otra realización, la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en los que el trastorno tratado es OCD o PTSD y el compuesto administrado es un compuesto del Grupo A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en los que el trastorno tratado es fibromialgia y el compuesto o sal que se administra es un compuesto del grupo A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la invención se refiere uno cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en los que el trastorno tratado es fibromialgia y en los que el compuesto administrado es el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención se refiere a uno cualquiera de los procedimientos anteriores para tratar la fibromialgia y un trastorno concomitante en los que dicho trastorno concomítate es el trastorno de ansiedad generalizada, distemia disfórica, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, dolor neuropático, un trastorno somatoforme o migrañas. La invención se refiere igualmente a un procedimiento para tratar un trastorno o una afección seleccionado entre dolor agudo, dolor crónico, dolor resultante de tejido blando y daño periférico tal como trauma agudo; síndrome del dolor regional complejo también denominado como distrofia simpática refleja; neuralgia postherpica; neuralgia occipital, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide, dolor musculoesquelético tal como dolor asociado con esguinces, terceduras y trauma tal como huesos rotos, dolor espinal, dolor del sistema nervioso central tal como dolor debido a la médula espinal o daño del tronco cerebral; dolor de la espalda inferior, ciática, dolor dental, síndromes de dolor miofascial, dolor de episiotomía, dolor de gota, y dolor resultante de quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor inflamatorio, dolor orofacial, por ejemplo odontalgia, dolor orofacial, dolor abdominal y dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor del parto y dolor asociado a endometriosis, dolor somatogénico, dolor asociado con daño de los nervios y la sraíces nerviosas, tal como dolor asociado con trastornos de los nervios periféricos, por ejemplo pinzamientos de nervios, avulsiones del plexo braquial, y neuropatías periféricas; dolor asociado con amputación de extremidad, tic doloroso, neuroma o vasculitis; neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuralgia aguda herpética y postherpética; dolor facial atípico, daño en raíces nerviosas, dolor neuropático de la espalda inferior, dolor neuropático relacionado con VIH, dolor neuropático relacionado con cáncer, dolor neuropático relacionados con diabetes y aracnoiditis, neuralgia trigenial, neuralgia occipital, neuralgia segmental o intercostal, neuralgias relacionadas con VIH y neuralgias relacionadas con SIDA y otras neuralgias; alodinia, hiperalgesia, dolor de quemadura, dolor idiopático, dolor producido por quimioterapia, neuralgia occipital, dolor psicogénico, avulsión del plexo branquial, dolor asociado con síndrome de piernas inquietas, dolor asociado con cálculos biliares; dolor producido por alcoholismo crónico o hipotiroidismo o uremia o deficiencias vitamínicas, dolor neuropátíco o no neuropátíco asociado con carcinoma referido a menudo con dolor de cáncer, dolor de extremidad fantasma, dolor abdominal funcional, dolor de cabeza que incluye migraña con aura, migraña sin aura y otros dolores vasculares de cabeza, dolor crónico o agudo de cabeza por tensión, dolor de cabeza sinusal y dolor de cabeza en racimo; dolor temperomandibular y dolor del seno maxilar; dolor resultante de espondilitis anquilosante y gota; dolor producido por aumento de contracciones vesicales; dolor asociado con trastornos gastrointestinales (Gl), trastornos producidos por helicobacter pylori y enfermedades del tracto gastrointestinal tales como gastritis, proctitis, úlceras gastroduodenales, úlceras pépticas, dispepsia, trastornos asociados con el control neuronal de las visceras, colitis ulcerosa, pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn y emesis; dolor postoperatorio, dolor de cicatriz, y dolor crónico no neuropátíco tal como el dolor asociado con VIH, antralgia y mialgia, vasculítis y fibromialgia en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre el grupo que consiste en trastornos de humor, tales como la depresión, o más en particular, trastornos depresivos, por ejemplo trastorno depresivo mayor recurrente o de episodio único, episodios depresivos mayores recurrentes unipolares graves, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye la anorexia, pérdida de peso , insomnio, despertar temprano por la mañana o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotora o irritabilidad; depresión resistente al tratamiento; trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, sofocos, trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo trastornos bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno afectivo estacional, trastorno de conducta y trastorno de comportamiento disruptivo, trastornos somáticos relacionados con estrés y trastornos de ansiedad, tales como trastorno de anciedad de la infancia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobia que incluye la agorafobia sin historia de trastorno de pánico y fobias espesificas (por ejemplo: fobias a un animal específico), trastornos de anciedad social, fobia social, trastorno obsesivocompulsivo (OCD), autismo y trastornos asociados que incluyen retardo pervasivo del desarrollo, trastornos de humor asociados con trastornos sicóticos tales como la manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar, trastornos de humor asociados, con esquizofrenia, trastornos del comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autístico, trastorno de conducta y trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno de personalidad límite, episodios sicóticos de ansiedad, y ansiedad con psicosis; trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumáticos (PTSD) y trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizada en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de formula 1 , Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se observará que para el tratamiento de la depresión o la ansiedad, se puede usar un compuesto empleado en los procedimientos de la presente invención conjuntamente con otros agentes antidepresivos o antiansiedad. Las clases apropiadas de agentes antideprsivos incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de monoaminaoxidasa (IMAO), imhibidores reversibles de la monoaminaoxidasa (IRMA), inhibidores de la recepción de serotonina y noradrenalina (IRSN), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (FLC), antagonistas cc-adrenorreceptores y antidepresivos atípicos. Los inhibidores apropiados de la recaptación de norepinefrina incluye triciclos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Los ejemplos apropiados para los tricíclicos terciarios de amina treciaria incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos apropiados de tricíclicos de amina secundaria incluyen amoxapina, desipramina, mapropilina, nortriptilina y protriptilina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina apropiados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los inhibidores apropiados de monoaminaoxidasa incluyen isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los inhibidores reversibles apropiados de monoaminaoxidasa incluyen moclobemida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Los inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina apropiados usados en la presente invención incluyen venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Los antagonistas de FLC apropiados incluyen los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional número WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos apropiados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las clases apropiadas de agentes antiansiedad incluyen benzodiazepina y agonistas o antagonistas de 5-HTIA, especialmente agonistas parciales de 5-HTIA, y antagonistas de factor de liberación de corticotropina. Las benzodiazepinas apropiadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clorazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas o antagonistas de 5-HT|A apropiados incluyen, en particular agonistas parciales de receptores de 5-HTIA, buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere igualmente a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre el grupo constituido por trastornos del sueño tales como insomnio (por ejemplo, insomnio primario que incluye insomnio psicofisiológico e idiopático, insomnio secundario que incluye insomnio secundario respecto del síndrome de piernas inquietas, insomnio relacionado con peri- y/o postmenopausia, enfermedad de Parkinson u otro trastorno crónico, e insomnio transitorio) sonambulismo, falta de sueño, trastorno del sueño REM, apnea del sueño, hipersomnio, parasomnios, trastornos del ciclo de sueño vigilia, síndrome del desfase horario (jet lag), narcolepsia, trastornos del sueño asociados con horarios de trabajo por turnos o trabajo irregular, calidad deficiente del sueño debida a una reducción en el sueño de onda lenta producida por medicaciones u otra fuente, y otros trastornos del sueño en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula 1 , compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere también a un procedimiento para incrementar el sueño de onda lenta e incrementar la secreción de la hormona del crecimiento en un sujeto humano, que comprende administrar a un sujeto humano que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre el grupo constituido por enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con el exceso de secreción de moco, tales como enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis quística, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, y broncoespasmos, tos, tos ferina, tos inducida por la enzima de conversión de angiotesina (ECA), tuberculosis pulmonar, alergias tales como accema y rinitis; dermatitis de contacto dermatitis atípica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; picores, picores asociadas con homodiálisis, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, soriasis, osteoartritis, daño del cartílago (por ejemplo daño del cartílago resultante de actividad física u osteoartritis); artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, prurito, y quemaduras de sol; y trastornos de hipersensibilidad tales como urticaria en un mamífero , que incluye un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de formula 1 , Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otras reacciones más especificas de la invención incluyen cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de cualquiera de dos o más trastornos o afecciones comórbidos seleccionados entre los trastornos y afecciones a los que se hace referencia en cualquiera de los procedimientos anteriores. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores para tratar la fibromialgia en los que el compuesto de fórmula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de la fibromialgia y el trastorno de ansiedad generalizada concomitante. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para e¡ tratamiento del trastorno depresivo mayor y el síndrome del intestino irritable concomitante. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra en un ser humano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el dolor abdominal funcional concomitante. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el dolor neuropático concomitante. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de formula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de la fibromialgia y el trastorno disfórico premenstrual concomitante.
Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de formula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la distimia concomitante. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de formula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la fibromialgia concomitante. Otra realización más especifica de la invención de refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuestos de formula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de la distimia y la fibromialgia concomitante. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor a un trastorno somatoforme concomitante seleccionado entre el trastorno de somatización, el trastorno de conversión, el trastorno dismórfico corporal, la hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme, trastorno somatoforme no diferenciado y trastorno somatoforme no especificado. Véase Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, cuarta edición (DS -IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Mayo 1194, pp 435-436. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de la fibromialgia y el síndrome del intestino irritable concomitante. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de la fibromialgia y el dolor abdominal funcional concomitante. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que le compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de la fibromialgia y el dolor neuropático concomitante. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno disfórico premenstrual concomitante.
Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administrara a un ser humano para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y de la distimia concomitante. Otra realización más especifica de la inversión se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un a ser humano para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y la fibromialgia concomitante. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno de la ansiedad generalizada y un trastorno somatoforme concomitante seleccionado entre el trastorno de somatización, el trastorno de conversión, la hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme (o simplemente "tratorno del dolor"), trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme no diferenciado y trastorno somatoforme no especificado. Véase Diagnostic and Statistical manual of Metal Disorders, cuarta Edición (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Mayo 1194, pp 435-436. Otra realización más especifica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento de la fibromialgia y un trastorno somatoforme concomitante seleccionado entre el trastorno de somatización, el trastorno de conversión, la hipocondriasis, trastorno de dolor somatoforme (o simplemente "trastorno del dolor), trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme no diferenciado y trastorno somatoforme no especificado. Véase Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, cuarta Edición (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Mayo 1194, pp 435-436. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor acompañado de uno o más síntomas somáticos seleccionados entre la pérdida del apetito, trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio, sueño interrumpido, despertar temprano por la mañana, despertar cansado), pérdida de libido, inquietud, fatiga, estreñimiento, dispepsia palpitaciones cardiacas, dolores (por ejemplo, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor de las articulaciones, dolor abdominal), mareo, nausea, acidez, nerviosismo, temblores, sensación de quemadura y de hormigueo, rigidez matinal, síntomas abdominales (por ejemplo, dolor abdominal, distensión abdominal, borboteo, diarrea) y los síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada (por ejemplo ansiedad y preocupación excesiva (expectación aprensiva), durante más días de lo habitual a lo largo de al menos seis meses, acerca de un número de eventos y actividades, dificultad en controlar la preocupación, etc.). Véase Diagnostic and Statiscial manual of Mental Disorders, cuarta Edición (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Mayo 1194, pp 435-436 y 445-469. Este documento se incorpora a la presente memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno depresivo mayor acompañado por uno o más síntomas somáticos seleccionados entre la fatiga, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor de las articulaciones, distensión dolor abdominal, borboteo, diarrea, nerviosismo, y los síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada (por ejemplo ansiedad y preocupación excesiva (expectación aprensiva), durante más días de lo habitual a lo largo de al menos seis meses, acerca de un número de eventos y actividades, dificultad en controlar la preocupación, etc. Véase Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Mayo 1 194, pp 435-436 y 445-469. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de formula 1 , el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada acompañado por uno o más síntomas somáticos seleccionados entre la pérdida del apetito, trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio, sueño interrumpido, despertar temprano por la mañana, despertar cansado) pérdida de libido, inquietud, fatiga, estreñimiento, dispepsia, palpitaciones cardiacas, dolores (por ejemplo, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor de las articulaciones, dolor abdominal), mareo, nausea, acidez, nerviosismo, temblores, sensación de quemadura y de hormigueo, rigidez matinal, síntomas abdominales (por ejemplo, dolor abdominal, distensión abdominal, borboteo, diarrea), y los síntomas asociados con el trastorno depresivo mayor (por ejemplo tristeza, llanto, pérdida de interés, miedo, impotencia, desesperanza, fatiga, baja autoestima, reflexión obsesiva, pensamientos de suicidio, fallos de memoria y de concentración, pérdida de motivación, parálisis de voluntad, apetito reducido, aumento de apetito). Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto de fórmula 1, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a un ser humano para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada acompañado por uno o más síntomas somáticos seleccionados entre la fatiga, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor de espalda, dolor de extremidades, dolor de las articulaciones, dolor abdominal, distensión abdominal, borboteo, diarrea, nerviosismo, y los síntomas asociados con el trastorno depresivo mayor (por ejemplo tristeza, llanto, pérdida de interés, miedo, impotencia, desesperanza, baja autoestima, reflexión obsesiva, pensamientos de suicidio, fatiga, fallos de memoria y de concentración, pérdida de motivación, parálisis de voluntad, apetito reducido, aumento de apetito). La invención se refiere igualmente a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre el grupo constituido por trastornos del sueño tales como insomnio (por ejemplo, insomnio primario que incluye insomnio psicofisiológico e idiopático, insomnio secundario que incluye insomnio secundario respecto del síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Parkinson y otro trastorno crónico, e insomnio transitorio) sonambulismo, falta de sueño, trastorno del sueño REM, apnea del sueño, hipersomnio, parasomnios, trastornos del ciclo de sueño-vigilia, síndrome del desfase horario (jet lag), narcolepsia, trastornos del sueño asociados con horarios de trabajo por turnos o trabajo irregular, calidad deficiente del sueño debida a una reducción en el sueño de onda lenta producida por medicaciones u otras fuentes, y otros trastornos del sueño en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere también a un procedimiento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano, que comprende administrar a un sujeto humano que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere también a un procedimiento para incrementar la secreción de la hormona del crecimiento en un sujeto humano, que comprende administrar a un sujeto humano que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se refiere también a un procedimiento para tratar el síndrome del intestino irritable en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un sujeto humano que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el trastorno es el síndrome de las piernas inquietas, y en los que el síndrome de las piernas inquietas es un síndrome secundario asociado con otro trastorno o afección incluido pero no limitado a la insuficiencia renal, herencia, embarazo, poliomielitis, enfermedades infecciosas, avitaminosis, diferentes tipos de anemia, diabetes, ciertas drogas (por ejemplo, procloroperazina, litio y mianserina). Otra realización más específica de la invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el trastorno es el síndrome de las piernas inquietas, y en los que el síndrome de las piernas inquietas es un síndrome secundario asociado con ciertos fármacos que incluyen pero no se limita a la procloroperazina, litio y mianserina. Otra realización más específica de la invención se refiere al procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, que incluye el ser humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho mamífero en el que dicho compuesto es el compuesto A y en el que dicho trastorno se selecciona entre el síndrome de piernas inquietas, el trastorno disfórico premenstrual y los sofocos. Otra realización más específica de esta invención se refiere al procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho mamífero en el que dicho compuesto es el compuesto A y en que dicho trastorno se selecciona entre el síndrome de las piernas inquietas, trastorno disfórico premenstrual y sofocos. Otra realización más específica de ia invención se refiere al procedimiento para tratar el síndrome de piernas inquietas en un mamífero, que incluye el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que dicho compuesto es el compuesto A.
Otra realización más específica de la invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, que incluye el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que dicho compuesto es un compuesto seleccionado entre los compuestos del grupo A y en el que dicho trastorno se selecciona entre el síndrome de piernas inquietas, el trastorno disfórico premenstrual y los sofocos. La invención se refiere igualmente a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre el grupo constituido por trastornos de movimiento tales como trastornos primarios de movimiento, aquinesias, disquinesias, (por ejemplo disquinesia paroxismica familiar, disquinesia tardía, temblor, corea, mioclono, tics y otras disquinesias) espasticidades que incluyen espasticidad muscular, trastorno periódico del movimiento de las extremidades, hipotonía con parálisis, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis (por ejemplo parálisis de Bell, parálisis cerebral, parálisis de nacimiento, parálisis braquial, parálisis de emaciación, parálisis isquémica, parálisis bulbar progresiva y otras parálisis) síndrome rígido aquinético; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural inducido por medicación; síndrome de piernas inquietas y trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula , compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Unas realizaciones particulares de la invención se refieren a cualquiera de los procedimientos anteriores que emplean un compuesto de formula 1 en los que el compuesto o la sal que se emplea en dicho procedimiento es uno ene I que R1 es hidrógeno, y R2 es un alquilo lineal o recto de entre 4 y 8 átomos de carbono. Otras realizaciones de la invención se refieren a cualquiera de los procedimientos anteriores en los que el compuesto o la sal que se emplea en el procedimiento se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptable. Acido 3-aminometil-5-metilnonaónico; Acido 3-aminometil-5-metildecanóico; Acido 3-aminometil-5-metilundecanóico; Acido 3-aminometil-5-metildodecanóico; Acido 3-aminometil-5-metiltridecanóico; Acido 3-aminometil-5-ciclopropilhexanóico; Acido 3-aminometil-5-ciclobutilhexanóico; Acido 3-aminometil-5-trifluorometilhexanóico; Acido 3-aminometil-5-(2-clorofenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(3-clorofenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(4-clorofenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(2-metoxifenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(3-metoxifenil)hexanó¡co; Acido 3-aminomeíil-5-(4-meíoxifenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(fenilmetil)hexanóico; Acido (3S,5R l-3-aminometí l-5-metiloctanóico; Acido (3S,5R l-3-aminomet l-5-metilnonanóico; Acido (3S.5R l-3-aminomet l-5-met¡ldecanóico; Acido (3S,5R l-3-aminomet l-5-metilundecanóico; Acido (3S.5R l-3-aminomet¡ l-5-metildodecanóico; Acido (3S.5R t-3-aminomet l-5,9-dimetildecanó¡co; Acido (3S.5R l-3-aminometí l-5-metilheptanóico; Acido (3S,5R l-3-aminomet 1-5,7-dimetiloctanóico; Acido (3S.5R ?-3-aminometí l-5,10-dim6tilundecanóico; Acido (3S.5R l-3-aminomet¡ l-6-ciclopropil-5-metilhexanóico; Acido (3S.5R l-3-aminomet l-6-ciclobutil-5-metilhexanóico; Acido (3S.5R ?-3-aminomet l-6-ciclopentil-5-met¡lhexanó¡co; Acido (3S.5R i-3-aminomet i-6-ciclohexil-5-metilhexanóico; Acido (3S,5R i-3-aminomet l-7-cicloprop¡l-5-metilheptanóico; Acido (3S.5R ?-3-aminomet l-7-ciclobutil-5-metilheptanóico; Acido (3S.5R ?-3-aminomet l-7-ciclopentil-5-metilheptanóico; Acido (3S.5R ?-3-aminomet l-7-ciclohexil-5-metiiheptanóico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -8-ciclopropil-5-metiloctanó¡co; Acido (3S.5R] -3-aminometil -8-cicIobutil-5- metiloctanóico; Acido (3S.5R; l-3-aminometi¡ -8-ciclopentil-5-metiloctanóico; Acido (3S.5R; -3-aminometil -8-ciclohexil-5-metiloctanóico; Acido (3S.5R; -3-aminomeíi¡ -8-fluoro-5-metiloctanóico; Acido (3S.5R] -3-aminometil -9-fluoro-5-metiloctanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-metoxihexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-propoxihexanóico; Acido (3S.5S] -3-aminometil -5-etoxihexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-isopropoxihexanóico; Acido (3S.5SJ -3-aminometil -5-terc-butoxihexanóico; Acido (3S,5Sj -3-aminometil -5-fluorometoxihexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-(2-fluoroetoxi)hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-(3,3,3-trifluoropropoxi)hexan0ico; Acido (3S,5S) -3-aminometil -5-fenoxihexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-(4-clorofenoxi)hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-(3-clorofenoxi)hexanóico; Acido (3S.5S] -3-aminometil -5-(2-clorofenoxi)hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-(4-fluorofenoxi)hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-(3-fluorofenoxi)hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil -5-(2-fluorofenoxi)hexanóico; Acido (3S,5S] -3-aminometil -5-(4-metoxifenoxi)hexanóico; Acido (3S,5S -3-aminometil -5-(3-metoxifenoxi)hexanóico; Acido (3S,5S -3-aminomet l-5-(2-metoxifenoxi)hexanóico; Acido (3S.5S -3-aminomet l-5-(4-nitrofenoxi)hexanóico; Acido (3S,5S 3-aminomet l-5-(3-nitrofenoxi)hexanóico; Acido (3S,5S -3-aminomet¡ l-5-(2-nitrofenoxi)hexanóico; Acido (3S.5S -3-am¡nomet¡ l-5-metil-6-propoxihexanóico; Acido (3S.5S -3-aminometil-6-isopropoxi-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S ?-3-aminometi l-6-terc-butoxi-5-metilhexanóico; Acido (3S.5S -3-aminometi l-6-fluorometoxi-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S 3-aminometi l-6-(2-fluoroetoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(313,3-trifluoropropoxi)-hexanóico; Acido (3S.5S -3-aminomet l-5-metil-6-fenoxihexanóico; Acido (3S,5S 3-aminomet¡ l-6-(4-clorofenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S.5S 3-aminometi l-6-(3-clorofenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S 3-am¡nomet¡ l-6-(2-clorofenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S -3-aminometi l-6-(4-fluorofenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S.5S -3-aminometi i-6-(3-fluorofenoxi)-5-met¡lhexanóico; Acido (3S.5S -3-aminomet l-6-(2-fluorofenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S -3-aminometil-6-(4-metoxifenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S.5S 3-aminomet -6-(3-metoxifenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S.5S -3-aminometi -6-(2-metoxifenoxi)-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-hexanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-trifluorometoxi)-hexanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-trifluorometilfenoxi)-hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-5-metil-6-(4-nitrofenoxi)-hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-5-metil-6-(3-nitrofenoxi)-hexanóico; Acido (3S.5S) -3-am¡nomet¡l-5-metil-6-(2-nitrofenoxi)-hexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometíl-6-benciloxi-5-met¡lhexanoixo; Acido (3S.5S) -3-am¡nometil-7-hidroxi-5-metilheptanó¡co; Acido (3S.5S) -3-aminometil-7-metoxi-5-metilheptanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-5-metil-7-propoxiheptanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-7-isopropoxi-5-metilheptanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-7-terc-butoxi-5-metilheptanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-7-fluorometoxi-5-metilheptanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-7-(2-fluoroetoxi)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3 tr¡fluoropropoxi)heptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-benciloxi-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-fenoxiheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-clorofenoxi)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-clorofenoxi)-5-metiiheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminomet¡l-7-(2-clorofenoxi)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-fluorofenoxi)-5-m6tilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-fluorofenoxí)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluorofenoxi)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-metoxifenoxi)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-metoxifenoxi)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3~aminometil-7-(2-metoxifenoxi)-5-metilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenoxi)heptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometilfenoxi)-heptanóico; Acido (3S,5S)-3-am¡nometil-5-metil-7-(2-trifluorometilfenox¡)-heptanóico; Acido (3S.5S; -3-aminometi l-5-metil-7-(4-nitrofenoxi)heptanóico; Acido (3S.5S -3-aminometi -5-met¡l-7-(3-nitrofenoxi)heptanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-metil-7-(2-nitrofenoxi)-heptanóico; Acido (3S.5S] -3-aminometi -5-metil-6-fenilhexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -6-(4-clorofenil)-5-metilhexanóico; Acido (3S,5Sj -3-aminometi -6-(3-clorofenil)-5-metilhexanóico; Acido (3S.5SJ -3-aminometi -6-(2-clorofenil)-5-metilhexanóico; Acido (3S,5Sj -3-aminometi -6-(4-metoxifenil)-5-metilhexanóico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -6-(3-metoxifenil)-5-metiihexanóico; Acido 3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoxifenil)-5-metilhexanó¡co; Acido 3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluorofenil)-5-met¡lhexanó¡co; Acido 3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluorofeniI)-5-metilh8xanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-5-metiI-7-fenil eptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(4-clorofenil)-5-metilheptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(3-cIorofenil)-5-metilheptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(2-clorofenil)-5-metilheptanó¡co; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(4-metoxifenil)-5-metiIheptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(3-metoxifenil)-5-metilheptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(2-metoxifenil)-5-metilheptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(4-fluorofenil)-5-metilheptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(3-fIuorofenil)-5-metilheptanóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-7-(2-fluorofenil-5-metilheptanóico; Acido 3S,5S)-3-am¡nometil-5-metilhept-6-enóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-5-metiloct-7-enóico; Acido 3S,5R)-3-aminometil-5-metilnon-8-enóico; Acido E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metiloct-6-enóico; Acido Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metiIoct-6-enóico; Acido Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metilnon-6-enóico; Acido E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metilnon-6-enóico; Acido E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metilnon-7-enó¡co; Acido Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metilnon-7-enó¡co; Acido Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metildec-7-enóico; Acido (E)-(3S,5R)-3-aminomet¡l-5-metilundec-7-enóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5,6,6-trimet¡lh6ptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-cicloprop¡lhexanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-ciclobutilhexanóico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-8-feniloctanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-met¡l-6-fenilhexanóico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-7-fenilheptanó¡co; Acido 3-aminometil-5-metilheptanóico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-met¡Iheptanóico; Acido 3-aminometiI-5-metiloctanóico; Acido 3-aminometil-4,5-dimetilhexanóico; Acido (3S,4S)-3-aminomet¡l-4,5-dimetilhexanóico; Acido (3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetilhexanóico; Acido 3-aminom8til-4-isopropilhexanóico; Acido 3-aminometil-4-isopropilheptanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-fluoro-5-metilhexanóico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-fluoro-5-metiIheptanó¡co; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metilheptan0ico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-8,8,8-trifluoro-5-met¡loctanóico; Acido (SS.SSJ-S-aminometil-S.e-dimetilheptanóico; Acido (3R,4R,5R)-3-aminometil-4,5-dimetilheptanóico; y Acido (3R,4R,5R)-3-aminometil-4,5-dimetiloctanóico; El ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanóico es especialmente útil como agente para el tratamiento de la fibromialgia, la fibromialgia y uno o más trastornos concomitantes; y/o trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), síndrome de estrés postraumático (PTSD), agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, síndrome de las piernas inquietas, trastorno disfórico, premenstrual, y/o sofocos. El término "alquilo inferior" es un grupo alquilo lineal o ramificado de entre 1 y 4 átomos de carbono. El término "alquilo" es un radical hidrocarburo lineal o ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono que incluye pero no se limita a metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, tere-butilo, pentilo, salvo cuando se establece lo contrario. Los grupos fenilo de los compuestos de la fórmula 1 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, carboxi, carboalcoxi, halógeno, CF3, nitro alquilo y alcoxi. Los sustituyentes preferidos son los halógenos. Puesto que los aminoácidos son sales anfóteras farmacológicamente compatibles, cuando R es hidrógeno pueden ser sales de ácidos apropiados inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maléico, succínico, metanosulfónico, y ascórbico. Partiendo de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, se forman sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales con iones de amonio cuaternario se pueden preparar también con, por ejemplo, el ion de tretrametilamonio. El grupo carboxilo de los aminoácidos se puede esterificar por medios conocidos. Algunos de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se destinan a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada uno puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epirémicas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Una ventaja de usar los compuestos de la invención para tratar la fibromialgia es que no son adictivos. En estos procedimientos, los compuestos se pueden combinar con otros agentes que incluyen agentes antidepresivos y/o ansiedad.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar como se describe más adelante y en las solicitudes de patentes de los Estados Unidos 10/009,938, que se presentó en 10 de diciembre de 2001 , y 10/324,929 que se presentó el 20 de diciembre de 2002. En los esquemas y explicaciones que siguen, R y R2 se definen como anteriormente. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención; no están destinados a limitar el alcance de ésta.
Esquemas sintéticos generales PROCEDIMIENTO 1 a) UAIH4; b) Dicromato de piridinio; c) Trietilfosfonoacetato, NaH; d) Nitrometano DBU e) '1.H2 Pd/C; ii, HCI; iii cromatografía de intercambio de PROCEDIMIENTO 2 X= OEt o auxiliar quiral de oxazolidina a) Trietilfosfonoacetato, NaH; b) i.. NaOH, ii. Cloruro de pivaloílo, Et3N, XH; c) R1 MgBr, CuBr2 DMSO; d) NaHMDS, BrCH2C02tBU; e) R=tBu i. LiOH, H202; ii. BH3, i¡¡. TsCI, Et3N, iv. NaN3, DMSO; f) R= Et i. LiOH, H202; ü. BH3, iii. PTSA, THF; iv. HBr EtOH; v NaN3 DMSO; g) L H2 Pd(C; ii. HCI, iii. Cromatografía de intercambio de iones EJEMPLOS ESPECIFICOS Síntesis del ejemplo 1: ácido 3-aminometil-5-metilheptanóico 14 EJEMPLO 1 a) PDC, CH2CI2; b) NaH, trietilfosfonoacetato c) DBU, CH3NO2; d) H2, Pd/C ai 10% e) HCI 6N reflujo, resina de intercambio de iones (Dowex 50WX8, muy ácida) 3-metil-1-pentanal 1 1 A una suspensión agitada de dicromato de piridinio (112.17 g, 298.1 mmoles) en diclorometano 500 mi se añadió 3-metil-1-pentanol 10 (15 g, 146.79 mmoles). Después de agitar durante dos horas y media, se añadió 400 mi de éter, y se continuó agitando durante otros 5 minutos. El filtrado de la mezcla se concentró hasta un pequeño volumen y se aplicó a una columna de Florisil. El compuesto se eluyó con éter de petróleo, y además se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando éter al 10% en éter de petróleo como diluyente como eluyente y proporcionó 11 (6.5 g, 44%). 1H-RMN (CDCI3) d 9.72 (d, CHO), 2.38 (dd, 1 H, -CH2CHO), 2.19 (dd, H, -CH2CHO), 1.95 (m, 1 H, C2H5(CH3)CHCH2-), 1.4-1.0 (m), 0.9-0.8 (m). 5-metil-2-heptenoato de etilo 12 Se lavó hidruro de sodio (dispersión al 60%, 2.4 g, 65 mmoles) con hexano y se suspendió en 60 mi de dimetoxietano. Mientras se enfriaba en un baño de agua helada se añadió lentamente trietilfosfonoacetato, durante aproximadamente 5 minutos. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C y se añadió una solución de 3-metil-1-pentanal 11 (6.5 g, 65 mmoles) en 20 mi de dimetoxietano. Después de dejar a reflujo durante toda una noche, se concentró, se añadió agua y hexano, se separó la fase orgánica, y se eliminó la parte acuosa. La solución se lavó dos veces con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó para proporcionar 12 (6.75 g, 61 %). 1H-RMN (CDCI3) d 6.89 (m, 1 H -CH2Cjj:CHCOOEt), 5.77 (d, 1 H, -CH2CH=CHCOOEt), 4.16 (c, 2H, -COOCH2CH3), 2.15 y 1 .98 (1 H cada uno y un multiplete, -CH2CH:CHCOOEt), 1.48 (m, 1 H, C2H5(CH3)CHCI-Í2), 1.30-1.10 (m), y 0.83. 5-metil-3-nitrometilheptanoato de etilo 13 Se agitó 5-metil-2-heptanoato de etilo 12 (6.75 g, 39.70 mmoles) DBU (6.0 g, 39.7 mmoles), nitrometano (21.97 g, 359.9 mmoles) en 80 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se concentró hasta obtener un aceite. Se lavó una solución del aceite en éter con Hcl , salmuera y se secó. Se evaporó hasta obtener un aceite claro que se cromaíografió sobre gel de sílice, eluyéndose con éter entre el 5% y 10% con éter de petróleo para proporcionar 13 (3.6 g, 42%). 1H-RMN (CDCI3) d 4.49-4.39 (m), 4.12-4.07 (m), 2.36 (m), 1.36-1.18 (m), 0.86-0.79.
Acido 3-aminometil-5-metilheptanóico (ejemplo 1 ) Se hidrógeno 5-metil-3-nitrometilheptanoato de etilo 13 (3.6 g) en etanol en presencia de Pd/C al 20% y se evaporó hasta obtener 14. Se añadieron 30 mi de ácido clorhídrico normal seis y se dejó a reflujo durante una noche. El solvente se evaporó con rotavapor, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. La solución acuosa del residuo se aplicó a resina de cambio de iones Dowex 50WX 8-100 que se había lavado a pH neutro con agua de grado HPLC. La columna se eluyó con agua hasta que el eluyente tuvo un pH neutro, y a continuación con una solución de NH4OH 0.5N para obtener fracciones que contienen ácido 3-aminometil.5.metilheptanóico. Las fracciones se combinaron y se cromatografiaron sobre una columna Cía. El compuesto se eluyó con el 40% de agua en metanol y se cristalizó a partir de metanol-éter para obtener el ejemplo 1 630 mg. 1H-RMN (CDCI3) d 2.83 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.95 (1 H, ancho s), 1.38 (1 H, m), 1.3-1. 5 (m, 2H), 1.14-0.95 (m, 2H), 0.80 (m, 2CH3). lón molecular encontrado EM a (M+1 ) 174 y otros iones a 156, 139 y 102.
Análisis calculado para C9H 9N02; C, 62.39; H, 11.05; N, 8.08; Encontrado C, 62.00; H, 0.83; N, 7.98. De manera similar se pueden preparar los siguientes ejemplos.
Acido 3 — aminoetil-5-metilheptanóico Acido 3 — aminoetil-5-metiloctanóico Acido 3 — aminoetil-5-metilnonanóico Acido 3-aminometil-5-metildecanóico; Acido 3-aminometil-5-met¡lundecanóico; Acido 3-aminometil-5-metildodecanóico; Acido 3-aminometil-5-metiltridecanóico; Acido 3-aminometil-5-ciclopropilhexanóico; Acido 3-aminometil-5-ciclobutilhexanóico; Acido 3-aminometil-5-trifluorometilhexanóico; Acido 3-aminometil-5-(2-clorofenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(3-clorofenil) exanóico; Acido 3-aminometil-5-(4-clorofenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(2-metoxifenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(3-metoxifenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(4-metoxifenil)hexanóico; Acido 3-aminometil-5-(fenilmet¡l)hexanó¡co; Síntesis del eiemplo 2: (ácido 3R,4S)-3-aminometil-4,5-dimetilhexanóico 18 17 19 20 21 22 23 24 EJEMPLO 2 Reactivos y condiciones: a) (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona, (CH3)3CCOOCI, Et3N, LiCI, THF, -20 A 23°c b) MeMgCI, CuBrSMe2, THF, -35°C; c) NaHMDS, BrCH2C02tBu, THF, -78°C a -40°C; d) LiOH, He02, THF, H20, 25°C e) BH3SMe2, THF, 0 a 25°C f) PtsCI, piridina, 25°C g) NaN3, DMSO, 60°C h) Níquel Raney, MeOH, H2; i) HCI 3M, reflujo, resina de cambio de iones (Dowex 50WX8, muy ácida) rR- 'EJ-3-(4-metilpent-2-enoil)-4-feniloxazolidin-2-ona 16 Se añadió cloruro de trimetilacetilo (7.8 g, 0.065 mmoles) ácido 14 (6.9 g, 0.06 moles) y trietilamina (18 g, 0.187 moles) en THF (200 mi) a -20°C. Después de 1 hora, se añadieron cloruro de litio (2.35 g, 0.55 moles) y (f?J-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona (8.15 g, 0.05 moles) y la suspensión espesa se calentó a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la suspensión se filtró y el filtrado se concentró. El sólido resultante se recristalizó a partir de hexaton/acetato de etilo (5:1) para proporcionar oxazolidinona 16 en forma de un sólido blanco (8.83 g, 68%).
H-RMN (CDCL3) d 7.35 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 15.4 y 1.2 Hz), 7.02 (dd, H), J = 15.4 y 6.8 Hz), 5.45 (dd, 1 H, J = 8.8 y 3.9 Hz), 4.68 (t, 1 H, 8.8 Hz), 4.22 (dd, H, J = 8.8 y 3.9 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.04 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 1.02 (d, 1 H, J = 1.4 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 260 [M+H, 100%]. (3f?.3R*)-3-(3,4-dimetilpentanoin-4-feniloxazolidin-2-ona 17 El complejo bromuro de cobre (I) - sulfuro de dimetilo en THF (45 mi) a -20°C se añadió cloruro de metilmagnesio (en forma de una solución 3M en THF). Después de 20 minutos. Se añadió gota a gota la oxazilodinona 16 (3.69 g, 0.014 moles) en THF (20 mi) durante 10 minutos. Después de dos horas y media, la reacción se inactivo a través de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultante se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 M y a continuación con hidróxido de amonio acuoso al 5%. Las fases orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar la oxazolidinona 17 en forma de un sólido blanco (3.39 g 88%). H-RMN (CDCL3) d 7.30 (m, 1 H), 5.40 (dd, 1 H, J = 8.8 y 3.7 Hz), 4.63 (t, 1 H, 8.8 Hz), 4.21 (dd, 1 H, J = 16.1 y 8.5 Hz), 1.90 (m, 1 H), 1.56 (m, 2H), 0.83 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.78 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.8 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 276 [M+H, 100%].
Ester de tere-butilo de ácido ¡ R-(3R*(R*l 4S*)I-4,5-dimetil-3-(2-oxo-4-feniloxazolid¡n-3-carbonil)hexanoico 18 Se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio 814.4 mi, 0.014 moles) de una solución 1M en THF) a una solución de oxazolidinona 17 (3.37 g, 0.012) en THF (35 mi) a -78°C. Después de 35 minutos, se añadió bromoacetato de fer-butilo (3.5 g, 0.018 moles) y la solución se calentó inmediatamente a ~40°C. Después de 3 horas, la reacción se inactivo a través de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de haxano/acetato de etilo 9:1 a 5:1 ) proporcionó el éster 18 (3.81 g, 82%) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CDCL3) d 7.35 (m, 5H), 5.37 (dd, 1 H, J = 8.4 y 3.1 Hz), 4.67 (t, 1 H, 8.7 Hz), 4.41 (dt, 1H, J = 12.0 y 3.5 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 8.68 y 3.1 Hz), 2.65 (dd, 1 H, J = 16.9 y 12.0 Hz), 2.25 (dd, 1H, J = 16.9 y 3.5 Hz), 1.6 (m, 1 H), 1.45 (m, 1 H), 1.23 (s, 9H), 1.02 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 0.93 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 0.80 (d, 1 H, J = 7.0 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 429 [M-h+CH3CN, 100%].
Ester de 4-ferc-butilo de ácido (3R-4S)-2-(1.2-dimetilpropiPsuccínico 19 A la oxazolidinona 18 (3.62 g, 9.3 mmoles) en THF (54 ml/agua (15 mi) se añadió una solución premezclada de hidróxido de litio (20 mi de una solución acuosa 0.8 M, 0.016 moles)/H202 (5.76 mi de una solución acuosa al 30%). Después de 7 horas, la solución se diluyó con agua y bisulfito de sodio añadido (- 10 g). Después se agita durante media hora más, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase acuosa se volvió entonces ácida (pH 2) con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 5:1) proporcionó el ácido 19 (2.1 g, 95%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCL3) d 3.0 (m, 1 H), 2.55 (dd, 1 H, J = 16.6 y 1 1.2 Hz), 2.27 (dd, 1 H, 16.6 y 3.4 Hz), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 1 H), 1.45 (m, 1 H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 0.83 (d, 1 H, J = 6.8 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 243 [M-H, 100%].
Ester de 4-ferc-butilo de ácido (3 ?-4S)-hidroximetil-4,5-dimetilhexanoico 20 El complejo borano - sulfuro de metilo (16 mi, 0.032 moles de una solución 2M en THF) se añadió a una solución agitada del ácido 19 (1.96 g, 8 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C. Después de 0 horas, se añadió metano hasta que cesó la efervescencia y que se concentró la solución. La cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 5:1) proporcionó el alcohol 20 (1.29 g, 70%) en forma de un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCL3) d 3.62 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.6 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 0.93 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 0.86 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 0.77 (d, 1 H, J = 6.9 Hz) MS, m/z (intensidad relativa): 175 [M-tBu,100%].
Ester de tere-butilo de ácido (3fi-4S)-4,5-dimetil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetiDhexanoico 21 Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (847 mg, 4.4 moles) a una solución agitada del alcohol 6 (850 mg, 3.7 mmoles), DMAP (10 mg, 0.08 mmoles) y trietiiamina (1.23 mi, 8.88 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C y la solución se calentó a temperatura ambiente. Durante 5 minutos, la solución se lavó con ácido clorhídrico y a continuación con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de hexano/acetato de etilo al 100-92%) proporcionó el tosilato 7 (1.22 g, 86%) en forma de una goma espesa. 1H-RMN (CDCL3) d 7.80 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.92 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.32 (s, 9H), 1.27 (m, 1 H), 0.78 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 0.73 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 0.63 (d, 1 H, J = 7.1 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 311 [855], 198 [100%], 157 [95%].
Ester de ferc-butilo de ácido (3ff-4S)-3-azidometil-4,5-dimetilhexanoico 22 Una solución de tosilato 21 (1.19 g, 3.1 mmoles) y azido de sodio (402 mg, 6.2 mmoles) en DMSO (15 mi) se calentó a 60°C durante dos horas y media. Se añadió agua (100 mi) y se extrajo la solución con éter. Las fases orgánicas combinada se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 9:1) proporcionó el azido 22 (628 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro H-RMN (CDCL3) d 3.4 (dd, 1 H, J = 12.21 y 6.11 Hz), 3.3 (dd, 1 H, J = 21.1 1 y 6.59 Hz), 2.30 (dd, 1H, J = 15.14 y 3.66 Hz), 2.250 (m, 1 H), 2.05 (dd, 1 H, J = 15.14 y 9.04 Hz), 1.55 (m, 1 H), 1 .45 (s, 9H), 1.35 (m, 1 H), 0.95 (d, 1 H, J = 6.59 Hz), 0.90 (d, 1 H, J = 6.83 Hz), 0.80 (d, 1 H, J = 7.08 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
Ester de ferc-butilo de ácido (3R,4S)-3-aminoetil-4,5-dimetilhexanoico 23 v f4fí-r4R*(S*)ll-4-(1 ,2-dimetilpropiDpirrolidin-2-ona 24 El azido 8 (640 mg, 2.5 mmoles) y el níquel Raney (1 g) en metanol (50 mi) se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. la solución se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de la amina 23 y lactama 24 que se uso sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCL3) d 3.4 (dd, 1 H, J = 12.21 y 6.1 1 Hz), 3.3 (dd, 1 H, J = 21.1 1 y 6.59 Hz), 2.30 (dd, 1 H, J = 15.14 y 3.66 Hz), 2.25 (m, 1 H), 2.05 (dd, 1 H, J = 15.14 y 9.04 Hz), 1.55 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (m, 1 H), 0.95 (d, 1 H, J = 6.59 Hz), 0.90 (d, 1 H, J = 6.83 Hz), 0.80 (d, 1 H, J = 7.08 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
Acido (3R,45)-3-aminoetil-4,5-dimetilhexanoic (ejemplo 2) Una solución de la amina 23 y la lactama 24 (500 mg) en ácido clorhídrico 3M se calentó a reflujo durante 9 horas, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, la solución se concentró y el sólido resultante se sometió a una purificación secuencial constituido por cromatografía de cambio de iones (Dowex 50WX8, muy ácida), formación de sal de oxalato y a continuación una purificación adicional por cromatografía de cambio de iones (Dowex 50WX8, muy ácida) para proporcionar el ejemplo 2 (343 mg) en forma de un sólido blanco. H-RMN (CDCL3) d 2.87 (m, 2H), 2.22 (dd, 1 H, J = 15.14 y 3.4 Hz), 2.12 (m, 1 H), 1.93 (dd, 1 H, 15.14 y 9.04 Hz), 1.38 (m, 1 H), 1.12 (m, 1 H), 0.77 (d, 1 H, J = 6.69 Hz), 0.74 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 0.70 (d, 1 H, J = 6.8 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 174 [M+H, 100%]. De manera similar se pueden preparar los siguientes ejemplos: Acido 3-aminometil-4,5-dimetilhexanoico; Acido (3f?,4S)-3-aminometil-4,5-dimetilhexanoico MP; Acido (3S,4S)-3-aminometil-4,5-dimetilhexanoico; Acido (3R,4R)-3-aminometil-4,5-dimetilhexanoico MP; Acido 3-aminometil-4-isoproilhexanoico; Acido 3-am¡nometil-4-isopropilheptanoico; Acido 3-aminometil-4-isopropilnonanoico; Acido 3-aminometil-4-isopropildecanoico; y Acido 3-am¡nometil-4-fenil-5-met¡lhexanoico.
PROCEDIMIENTO 3 donde R3 = OMe o H R4 = Me, Et n = 0 a 2. Se podría preparar un compuesto de estructura 30 a partir de un compuesto de estructura 29 por tratamiento con un ácido acuoso tal como el ácido clorhídrico y similar a una temperatura de entre la temperatura ambiente y de reflujo. Como alternativa, un compuesto de estructura 30 se podría preparar a partir de un compuesto de estructura 32 por tratamiento con ácido trifluoroacético en un solvente tal como CH2CI2 o EtOAc y similar. El compuesto 32 se podría preparar por hidrólisis inducida por base de una lactama de protección de Boc tal como un compuesto 31 que se podría él mismo preparar a partir del compuesto de estructura 29 por tratamiento con dicarbonato de di-ferc-butilo en un solvente tal como THF y similar. El tratamiento de la BOC-lactama 31 con hidróxido de sodio acuoso produciría por ejemplo el ácido 32. Se podría preparar un compuesto de estructura 29 a partir del compuesto de estructura 28 (n = 0) por tratamiento con metal de sodio o litio en amoniaco. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con metal de sodio en amoniaco, Alternativamente, se podría preparar un compuesto de estructura 29 a partir del compuesto de estructura 28 (n = 1 o 2) por tratamiento con nitrato de amonio cérico en una mezcla de acetonitrilo y agua. Se describen otros procedimientos en la bibliografía para la eliminación de grupos alcoxibencilo sustituido del nitrógeno o Green, Protective Groups in Organic Síntesis, Wiley, 2o ed. 1991 y se podrían utilizar. Se podría preparar un compuesto de estructura 28 a partir del compuesto de estructura 27 (donde LG es un grupo de partida apropiado tal como un haluro o un alquiisulfonaío, se usaría preferiblemente un yoduro) por reacciones de formación de enlace carbono-carbono. Existen diversos procedimientos en la bibliografía para el acoplamiento de los organohaluros u organoalquilsulfonatos con reactivos organometálicos en presencia de varias sales de metal como se indica en Comprehensive Organic Síntesis, volumen 3:413 que se podrían utilizar. Por ejemplo, un compuesto de estructura 28 se podría prepara a partir de un compuesto de estructura 27 (donde LG es yoduro) por tratamiento con un haluro secundario apropiado (cloruro o yoduro) en presencia dimetilsuífuro de bromuro de metal de magnesio, yodo y cobre en un solvente tal como tetrahidrofurano y similar. Alternativamente, se podría utilizar el procedimiento según El Marini, Síntesis, 1992:1 104. Por lo tanto, se podría preparar un compuesto de estructura 28 a partir de un compuesto de estructura 27 (donde LG es yoduro) por tratamiento con haluro secundario sustituido de metilo apropiado tal como yoduro en presencia de tetraclorocuprato de magnesio, yodo y lito en un solvente tal como tetrahidrofurano y similar. Un compuesto de estructura 27 incorpora un grupo de partida apropiado, que podría experimentar una sustitución nucleofílica con un nucleófilo apropiado. Los ejemplos de dichos grupos de partida incluyen haluros tales como cloruro, bromuro o yoduro, y ésteres sulfónicos tales como mesilato, tosilato, triflato, nosilato y similar. Se podría preparar un compuesto de estructura 27 (donde LG = yoduro) a partir de un compuesto de estructura 26 a través del tratamiento con yodo, trifenilfosfina e imidazol en un solvente tal como tolueno y similar. Se podría preparar un compuesto de estructura 26 a partir del compuesto de estructura 25 por tratamiento con un borohidruro de metal, tal como borohidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano o DME y similar. Se podría preparar el compuesto 25 de una manera similar a los procedimientos de Zoretic et al., J. Org. Chem., 1980; 45: 810-814 o Níelsen et al., J. Med. Chem., 1990; 33: 71-77 usando una bencilamina apropiada, tal como pero no limitándose a bencilamina, 4-metoxibencilamina o 2,4-dimetoxibencilamina. Como una propuesta alternativa, se podría tratar un compuesto de estructura 26 con metal de sodio y amoniaco por proporcionar 4-hidroximetilpirrolidinona que se podría yodar obteniendo 4-yodometilpirrolidinona. La 4-yodometilpirrolidinona se podría acoplar entonces con reactivos organometálicos según los anteriores procedimientos evitando la protección del nitrógeno de lactama como muestra a continuación.
De manera similar a los procedimientos anteriores, se podría emplear una lactama de estructura 33 (véase Nielsen et al., J. Med. Chem., 1990; 33: 71 -77 para el procedimiento general de preparación) estableciendo de este modo una estereoquímica fija en C3 de los aminoácidos finales.
Los compuestos que se podrían preparar de esta manera incluyen: Acido 3-aminometil-5-metil-6-fenilhexanoico; Acido 3-aminometil-6-(4-clorofenil)-5-metilhaxanoico; Acido 3-aminometil-6-(3-clorofenil)-5-metilhaxanoico; Acido 3-aminometil-6-(2-clorofenil)-5-metil axanoico; Acido 3-aminometil-6-(4-fluorofenil)-5-metilhaxanoico; Acido 3-aminometil-6-(3-fluorofenil)-5-metilhaxanoico; Acido 3-aminometil-6-(-fluorofenil)-5-metilhaxanoico; Acido 3-aminometil-5-metil-7-fen¡lheptano¡co; Acido 3-aminometil-7-(4-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido 3-aminometil-7-(3-clorofenil)-5-metilh8ptanoico; Acido 3-aminometil-7-(2-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido 3-am¡nometil-7-(4-fluorofenil)-5-metilheptanoico; Acido 3-aminometil-7-(3-fluorofenil)-5-meíilheptanoico; Acido 3-aminometil-7-(2-fluorofenil)-5-met¡I eptano¡co; Acido (3S) 3-aminometil-6-ciclopropil-5-metilhexanoico; Acido (3S 3-aminomet¡l-6-ciclobutiI-5-metilhexanoico; Acido (3S) 3-aminometii-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; Acido (3S) 3-aminometil-6-ciclohexil-5-metilhexanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-ciclopropil-5-metil eptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-8-ciclopropil-5-metiloctano¡co; Acido (3S) 3-aminometil-8-ciclobutil-5-metiloctanoico; Acido (3S) 3-aminometil-8-ciclopentil-5-metiloctanoico; Acido (3S) 3-aminometil-8-cicIohexil-5-metiloctanoico; Acido (3S) 3-aminometil-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-5-metiloctanoico; Acido (3S) 3-aminomet¡l-5-metilnonanoico; Acido (3S) 3-aminometil-5-metildecanoico; Acido (3SJ 3-aminometiI-5-metilundecanoico; Acido 3S) 3-aminomet -5,7-dimetiloctanoico; Acido 3S) 3-aminomet -5,8-dimetilnonanoico; Acido 3S) 3-aminomet -5,9-dimetildecanoico; Acido 3S) 3-aminometí -5,6-demetilheptanoico; Acido 3S) 3-aminomet -5,6,6-trimetilheptanoico; Acido 3S) 3-aminomet¡ -5-cicIopropilhexanoico; Acido 3S) 3-aminomet -6-fluoro-5-metilhexanoico; Acido 3S) 3-aminomet -7-fluoro-5-metilheptanoico; Acido 3S) 3-aminomet -8-fluoro-5-metiloctanoico; Acido 3S) 3-am¡nomet¡ -7,7,7-trifluoro-5-metilheptanoico; Acido 3S) 3-aminomet¡ -8,8,8-trifluoro-5-rnetiloctanoico; Acido 3S) 3-aminometi -5-metilhept-6-enoico; Acido 3S) 3-aminomet -5-metiloct-7-enoico; Acido 3S) 3-aminomet -5-metilno-6-enoico; Acido E)-(3SJ 3-aminometil-5-metiloct-6-enoico; Acido Z)-(3S) 3-aminometil-5-metiloct-6-enoico; Acido E)-(3Sj 3-aminometil-5-metilno-6-enoico; Acido Z)-(3SJ 3-aminomet¡l-5-metilno-6-enoico; Acido E)-(3S 3-aminometil-5-met¡Ino-7-enoico; Acido Z)-(3S 3-aminometil-5-metiIno-7-enoico; Acido E)-(3S) 3-aminometil-5-metildec-7-enoico; Acido Z)-(3SJ 3-aminometil-5-metildec-7-enoico; Acido 3-am¡nomet¡l-6-ciclopropil-5-metil exano¡co; Acido 3-aminomet l-6-ciclobutil-5-metilhexanoico; Acido 3-aminomet l-6-ciclopentil-5-metilhexanoico; Acido 3-aminomet l-6-ciclohexil-5-metilhexanoico; Acido 3-aminomet l-7-ciclopropil-5-metilheptanoico; Acido 3-aminometi l-7-ciclobutil-5-metilheptano¡co; Acido 3-aminometi l-7-ciclopentil-5-metilheptcanoico; Acido 3-aminomet l-7-ciclohexil-5-metilheptanoico; Acido 3-aminometi l-8-ciclopropil-5-metiloctanoido; Acido 3-aminomet l-8-ciclobutil-5-metiIoctanoico; Acido 3-aminometi l-8-ciclopent¡l-5-metiloctanoico; Acido 3-aminomet l-8-ciclohexil-5-metiloctanoico; Acido 3-aminometi l-5-metilheptanoico; Acido 3-aminometi l-5-metiloctanoico; Acido 3-aminometi l-5-metilnonanoico; Acido 3-aminomet l-5-metildecanoico; Acido 3-aminometil-5-metilundecanoico; Acido 3-aminometil-5,7-dimetiloctanoico; Acido 3-aminometil-5,8-dimetilnonanoico; Acido 3-aminometil-5,9-dimetildecanoico; Acido 3-aminometil-5,6-dimet¡lheptanoico; Acido 3-aminomet¡l-5,6,6-tr¡metilheptanoico; Acido 3-aminometil-5-cicIopropilhexanoico; Acido 3-aminometil-6-fluoro-5-metilhexanoico; Acido 3-aminometil-7-fluoro-5-metilheptanoico; Acido 3-aminometil-8-fluoro-5-metiloctanoico; Acido 3-aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metilheptano¡co; Acido 3-aminometil-8,8,8-trifluoro-5-met¡loctano¡co; Acido 3-aminometil-5-metilhept-6-enoico; Acido 3-aminometil-5-metiloct-7-enoico; Acido 3-aminometil-5-metiino-6-enoico; Acido (E)-3-aminometil-5-metiloct-6-enoico; Acido (Z)-3-aminometil-5-metiloct-6-eno¡co; Acido (E)-3-aminometil-5-metilno-6-enoico; Acido (Z)-3-aminometil-5-metiIno-6-enoico; Acido (E)-3-aminometil-5-metilno-7-eno¡co; Acido (Z)-3-aminometil-5-metilno-7-enoico; Acido (E)-3-aminometil-5-metildec-7-enoico; Acido (Z)-3-aminometil-5-metildec-7-enoico PROCEDIMIENTO 4 Se podría preparar un compuesto de estructura 40 a partir del compuesto de estructura 39 a través de tratamiento con trifluoro de dietilaminoazufre en un solvente tal como cloruro de metileno a una temperatura de entre -78°C y la temperatura ambiente. Se conocen otros procedimientos para la fluoración de alcoholes y se podrán utilizar como se muestra en Wilkinson, Chem. Rev. 1992; 92: 505-519. Los compuestos de la estructura 40 se puede convertir en el ?-aminoácido necesario como se describe en el procedimiento anterior. Se podría preparar un compuesto de estructura 39 a partir del compuesto de estructura 38 a través de tratamiento con tetróxido de osmio y periodato de sodio en un solvente tal como THF y agua y la reducción del intermedio resultante con borohidruro de sodio en un solvente tal como etanol. Los compuestos de las estructuras 38 y 34 se podrían preparar a partir del compuesto de estructura 33 según los principios descritos en el procedimiento 3. Un procedimiento alternativo para la síntesis de alcohol (39) (n=0) comprende el tratamiento de un compuesto de estructura 36 con un borohidruro de metal, tal como el borohidruro de sodio en un solvente tal como el tetrahidrofurano o DME y similar para proporcionar un compuesto de estructura 37, cuya fluoracion se podría llevar a cabo de manera similar a la preparación de un compuesto de estructura 40. Se podría preparar un compuesto de estructura 36 a partir del compuesto de estructura 35 a través de tratamiento con cloruro de sodio o de litio en DMSO acuoso a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo usando cloruro de sodio en DMSO acuoso a reflujo. Se podría preparar un compuesto de estructura 35 a partir del compuesto de estructura 34 a través de tratamiento con un diéster de ácido malónico de metilmalónico, tal como metilmalonato de dimetilo y similar con hidruro de sodio en un solvente tal como DMSO o THF y similar.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo añadiendo NaH a una solución de metilmalonato de dimetilo en DMSO seguido de la adición de la lactama 34 (donde LG es preferiblemente yoduro o es tal como se define en el procedimiento 3) predisuelta en DMSO. Los compuestos de 39 y 37 se pueden convertir en los aminoácidos libres que llevan un grupo hidroxilo mediante los procedimientos descritos anteriormente. Los siguientes compuestos se podrían preparar de esta manera. Acido (3S) 3-aminometil-6-fluoro-5-metilhexanoico; Acido (3S) 3-aminometil-6-fluoro-5-met¡lhexanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-fluoro-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-8-fluoro-5-metiloctanoico; Acido (3S) 3-aminometil-9-fluoro-5-metilnonanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-hidroxi-5-metilheptanoico; y Acido (3S) 3-aminometil-6-hidroxi-5-metilhexanoico PROCEDIMIENTO 5 42 43 Un compuesto de estructura 41 se podría preparar a partir del compuesto de estructura 39 a través de tratamiento con un yoduro de alquilo (o sulfonato de alquilo), tal como yoduro de metilo y similar, y una base tal como hidruro de sodio o n-butillitio y similar, en un solvente tal como DMSO o THF y similar. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo añadiendo NaH a una solución de alcohol en DMSO seguido de la adición de yoduro de alquilo y calentando la mezcla de reacción a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. La conversión de los compuestos de estructura 41 a los ?-aminoácido se ha descrito anteriormente. Alternativamente, los compuestos de estructura 41 se pueden derivar a partir de los compuestos de estructura 42 (donde LG = yoduro, bromuro o un éster de ácido sulfónico, como se muestra en el procedimiento 3) por tratamiento de un anión alcoxi apropiado en un solvente tal como DMSO o THF y similar. Un compuesto de estructura 42 también serviría como substrato para procedimientos de formación de enlace carbono-carbono como se indica en el procedimiento 3. Los compuestos que se podrían preparar de esta manera incluyen: Acido (3S) 3-aminometil-7-hidroxi-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-metoxi-5-metilheptano¡co; Acido (3S) 3-aminometil-7-etoxi-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-5-metil-7-propoxiheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-fluorometoxi-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-7-(2-fluoroetoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-5-metiI-7-(3,3,3-trifluoropropoxi)heptanoico; Acido (3S) 3-aminometil-6-hidroxi-5-metilhexanoico; Acido (3S) 3-aminometi!-6-metoxi-5-metilhexanoico; Acido (3SJ 3-aminometil-6-etoxi-5-metilhexanoico; Acido (3S) 3-aminometil-5-metil-6-propoxihexanoico; Acido (3S) 3-aminometil-6-fluorometox¡-5-metilhexano¡co; Acido (3S) 3-aminometil-6-(2-fluoroetoxi)-5-metilhexanoico; y Acido (3SJ 3-aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)hexanoico; PROCEDIMIENTO 6 (sVcitronelol Bromuro de (s)-citronelilo 47 48 49 52 51 50 53 Los compuestos de estructura 53 podrían preparar a partir del compuesto de estructura 45 como se muestra anteriormente y mediante los procedimientos generales descritos en Hoekstra et al., Organic Process Research and Development, 1997; 1 :26-38. Los compuestos de estructura 45 se podrían preparar a partir del compuesto de estructura 44 por tratamiento con una solución de trióxido de cromo en agua/ácido sulfúrico. Los procedimientos alternativos para escindir la olefina en 44 se podría utilizar como se detalla en Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990:77. Los compuestos de estructura 44 (donde R2 = alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alquilcicloalquilo) se podrían preparar a partir de bromuro de (S)-citronelilo por reacciones de formación de enlace carbono-carbono conocidas en la técnica y tal como se describen en el procedimiento 3. La sustitución del haluro en el bromuro de (S), citronelilo con aniones de alcoxi se podría usar también para proporcionar compuestos de estructura 44 donde R= ésteres de alcoxi o fenoxi (y las sustituciones apropiadas de los mismos según la Fórmula 1 ). Alternativamente se podría utilizar (S)-citronelol para obtener compuestos de estructura 44 por tratamiento de (S)-citronelol con una base tal como un hidruro de sodio, y tratamiento del alcóxido resultante con un haluro de alquilo apropiado para obtener ésteres. En otro procedimiento el bromuro de (S)-citronelilo (o un éster sulfónico apropiado ta! como, pero no limitado a éster de (S)-3,7-dimetil-oct-6-enilo de ácido metanosulfónico, se podría reducir a un borohidruro de metal apropiado o con una especie de hidruro de aluminio, tal como LAH, para proporcionar (R)-2,6-dimetil-oct-2-eno. Un experto en la técnica apreciará que la elección racional de R-o S- citrnonelol o bromuro de R-o S-citronelilo daría lugar al isómero necesario en C5 del aminoácido final. Los compuestos que se podrían preparar de esta manera incluyen: Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-metoxi-5-met¡lheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-propoxiheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-isopropoxi-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-terc-butoxi-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-fluorometoxi-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluoroetoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoropropoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-benciloxi-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometiI-5-metil-7-fenoxiheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-clorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-clorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-clorofenoxi)-5-metiIheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometiI-7-(4-fluorofenoxi)-5-metilheptano¡co; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-fluorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-fluorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(4-metoxifenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(3-metoxifenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-7-(2-metoxifenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometilfenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometilfenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-trifluorometilfenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(4-nitrofenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(3-nitrometilfenoxi)heptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-7-(2-nitrometilfenoxi)heptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-ciclopropil-5-metilheptano¡co; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-ciclobutil-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-ciclopentil-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-ciciohexil-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-8-ciclopropil-5-metiloctanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-8-ciclobut¡l-5-metiloctanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -8-ciclopentil-5-metiloctanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometiI -8-ciclohexil-5-metiloctano¡co; Acido (3S.5R) -3-aminometil -5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -5-metiloctanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -5-metilnonanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -5-metildecanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -5-metilundecanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -5,9-dimetildecanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-fluoro-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -8-fluoro-5-metiloctanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -8,8,8-tr¡fluoro-5-metiloctanoico; Acido (3S,5R) -3-aminometil -5-metil-7-fenilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(4-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(3-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(2-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(4-metoxifenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(3-metoxifenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(2-metoxifenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(4-fluorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(3-fluorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil -7-(2-fluorofenil)-5-metilheptanoico; y Acido (3S.5R) -3-aminometil -5,10-dimetilundecanoico; PROCEDIMIENTO 7 54 56 r 58 57 Un compuesto de estructura 57 se puede preparar a partir de un compuesto de estructura 57 por tratamiento con dietileterato de borontrifluoruro y trietilsilano en un solvente tal como CH2CI2. Alternativamente el procedimiento descrito en Meyers, J. Org. Chem., 1993; 58:36-42, se podría utilizar tratando de este modo un compuesto de estructura 57 con cianoborohldruro de sodio en un solvente tal como THF/metanol con HCI al 3% en metanol. Un compuesto de estructura 57 se puede preparar a partir de un compuesto de estructura 57 por tratamiento con dimetilamina en un solvente tal como DMF y similar según el procedimiento de KOOT, Tetrahedron Lett., 1992;33:7969-7972. Un compuesto de estructura 56 se puede preparar a partir de un compuesto de estructura 54 por tratamiento de un haluro primario apropiado 55 (yoduro, bromuro o cloruro) bajo condiciones de transmetalización estándares con tBuLi y tratamiento del reactivo organometálico resultante con la sal de cobre apropiada, tal como pero no limitándose a, bromuro de cobre o yoduro de cobre. El organocuprato resultante se añade a la lactama (véase Koot et al.,J. Org. Chem., 1992;57: 059-1061 para la preparación de la lactama quiral 54) en un solvente tal como THF y similar. El procedimiento de Koot, Tetrahedron Lett., 992;33:7969-7972 ilustra este procedimiento. Un experto en la técnica apreciará que la elección racional de haluros R- o S-primarios 55 daría lugar al isómero necesario en C5 del aminoácido final. Los compuestos que se podrían preparar de esta manera incluyen: Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metox¡hexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-etoxihexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-propoxihexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil~5-isopropoxíhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet¡l-5-ferc-butoxihexano¡co; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-fluorometoxihexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-(2-fluoroetoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi l-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-fenoxihexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminomet¡ l-5-(4-dorofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi l-5-(3-clorofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(2-clorofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi l-5-(4-fluorofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(3-fluorofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(2-fluorofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(4-metox¡fenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(3-metoxifenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(2-metoxifenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(4-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(3-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-(2-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -5-metil-6-propoxihexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -6-isopropoxi-5-metilhexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -6-ferc-butoxi-5-metiihexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometi -6-fluorometoxi-5-metilhexano¡co; Acido (3S.5S) -3-aminometi -6-(2-fluoroetoxi)-5-metilhexanoico; Acido (SS.SSJ-S-aminometil-e-metil-e-tS.S.S trifluoropropoxi)hexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-fenoxihexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(4-clorofenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-clorofenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-clorofenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(4-fluorofenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet¡l-6-(3-fiuorofenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fIuorofenoxi)-5-met¡lhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(4-metoxifenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-metoxifenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-metoxifenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(3-trifluorometiIfenoxi)-hexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-6-(2-trifluorometilfenoxi)-hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-5-metil-6-(4-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-5-metiI-6-(3-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-5-metiI-6-(2-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S.5S) -3-aminometil-6-benciloxi-5-metilhexanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil-6-ciclopropil-5-metilhexanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil-6-ciclobutil-5-metilhexano¡co; Acido (3S.5R) -3-aminometil-6-ciclopentiI-5-metilhexanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil-6-ciclohexiI-5-metilhexanoico; Acido (3S.5R) -3-aminometil-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometí l-5-metiloctanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet¡ l-5-metilnonanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet l-5-metildecanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet l-5-metilundecanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet l-5-metildodecanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet l-5,7-dimetiloctanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet l-5,9-d¡metildecanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet¡ 1-5,10-dimetilundecanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet l-5,6-dimet¡lheptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet 1-5,6 6-trimetil eptanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet l-5-ciclopropilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet l-6-fluoro-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometi l-7-fluoro-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet l-8-fluoro-5-metiloctanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet l-7,7,7-tr¡fluoro-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminomet¡ l-8,8,8-trifluoro-5-metiloctanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet l-5-metii-6-fenilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet l-6-(4-clorofenil)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet¡ l-6-(3-clorofenil)-5-metiihexanoico; Acido (3S,5S)-3-am¡nomet¡ l-6-(2-clorofenil)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet¡ !-6-(4-metoxifenil)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet l-6-(3-metoxifenil)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminomet -6-(2-metoxifenil)-5-metiIhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(3-fluorofenil)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5S)-3-aminometil-6-(2-fluorofenil)-5-metilhexanoico; Acido (3S,5f?)-3-aminometil-5-met¡I-7-fenilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-(4-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5f?)-3-aminometil-7-(3-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5f?)-3-am¡nometil-7-(2-clorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-(4-metoxifenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-(3-metoxifenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-(2-metoxifenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-(4-fluorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-(3-fluorofenil)-5-metilheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-7-(2-fluorofenil)-5-metiIheptanoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-5~metilhept-6-eno¡co; Acido (3S,5/?)-3-aminometil-5-metiloct-7-enoico; Acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilno-8-enoico; Acido (E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-met¡loct-6-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metiloct-6-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metiloct-6-enoico; Acido (E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-met¡lno-6-enoico; Acido (E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metilno-7-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-am¡nometil-5-metilno-7-enoico; Acido (Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metildec-7-enoico; Acido (E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metilundec-7-enoico; PROCEDIMIENTO 8 Un compuesto de estructura 60 se puede preparar a partir de un compuesto de estructura 59 a través de tratamiento con un fenol adecuadamente sustituido (incluyendo el propio fenol) bajo las condiciones descritas por Mitsunobu, Síntesis, 1981 ; 1. Un compuesto de estructura 59 se podría preparar a partir del compuesto de estructura 39 por tratamiento con metal de sodio o litio y similar en amoniaco. Preferiblemente, la reacción se realiza con metal de sodio en amoniaco. La hidrólisis directa del compuesto 60 daría lugar al aminoácido deseado o se podría utiliza el acercamiento por hidrólisis de la lactama de protección de Boc. Los compuestos que podrían prepararse de esta manera incluyen Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-fenoxiheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(4-clorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(3-clorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(2-clorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(4-fluorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminom6til-7-(3-fluorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(2-fluorofenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(4-metoxifenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-7-(3-metoxifenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-am¡nometil-7-(2-metoxifenoxi)-5-metilheptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(4 trifluorometilfenoxi)heptanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(3 trifluorometilfenox¡)heptano¡co; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-7-(2 trifluorometilfenoxi)heptanoico; Acido (3S ?-3-aminometi l-5-metil-7-(4-nitrofenoxi)heptanoico; Acido (3S i-3-aminometi l-5-metil-7-(3-nitrofenoxi)heptanoico; Acido (3S l-3-aminometi l-5-met¡l-7-(2-nitrofenoxi)heptanoico; Acido (3S; l-3-aminometi l-6-(3-clorofenoxi)-5-met¡lhexano¡co; Acido (3S ?-3-aminometi l-6-(2-clorofenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S; l-3-aminometi l-6-(4-fluorofenox¡)-5-metilhexanoico; Acido (3S ?-3-aminometi l-6-(3-fluorofenoxi)-5-met¡lhexanoico; Acido (3S h3-aminometi l-6-(2-fluorofenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S; i-3-aminometi l-6-(4-metoxifenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S; ?-3-aminometi l-6-(3-metoxifenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S; i-3-aminonn6t¡ l-6-(2-metoxifenoxi)-5-metilhexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(4- trifluoromet¡Ifenoxi)hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(3- trifluorometilfenoxi)hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(2- trifluorometilfenoxi)hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil-6-(4-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-met¡l-6-(3-n¡trofenoxi)hexanoico; Acido (3S)-3-am¡nornetil-5-metil-6-(2-nitrofenoxi)hexanoico; Acido (3S)-3-aminometil-5-metil 6-fenoxihexanoico; y Acido (3S)-3-aminometil-6-(4-clorofenoxi)-5-metilhexanoico; PROCEDIMIENTO 9 Un compuesto de estructura 64 se podría preparar a partir del compuesto de estructura 63 por tratamiento de 63 con hidrógeno a 50 psi en presencia de un catalizador tal como níquel de Raney en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente orgánico por ejemplo metanol. El producto resultante se trata entonces con un ácido acuoso tal como HCI 6N a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. La mezcla resultante se podría someter a cromatografía de cambio de iones para aislar el producto 64. Un compuesto de estructura 63 se puede preparar a partir de un compuesto de estructura 62B por tratamiento con una base apropiada, tal como pero no se limita a hidruro de sodio, /7-butillitio y similar, y un reactivo de alquilación tal como t-butilbromoacetato o bencilbromoacetato en un solvente tal como DMSO o THF y similar. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo tratando una solución de un compuesto de estructura 62B en THF con hidruro de sodio y la alquilación del anión resultante con f-butilbromoacetato. Un compuesto de estructura 62B se puede preparar a partir de un compuesto de estructura 62A por tratamiento con cloruro de sodio en un solvente tal como DMSO acuoso a una temperatura entre 50°C y la temperatura de reflujo. Un compuesto de estructura 62A se puede preparar a partir de un compuesto de estructura 61 por tratamiento con un alquilmetalhaluro apropiado tal como un reactivo de alquillitio o un haluro de organomagnesio en un solvente tal como THF o éter en presencia de una sal de cobre, tal como pero no se limita, dimetilsulfuro de bromuro de cobre, yoduro de cobre. Alternativamente, la reacción se puede realizar por el tratamiento del nitrilo en un solvente tal como éter, a, o por debajo de la temperatura ambiente con cloruro de alquilmagnesio. Un compuesto tal como 61 se puede preparar según los procedimientos conocidos de la bibliografía entre la condensación de isobutilaldehído y metilcianoacetato.
PROCEDIMIENTO 10 Sustitución de C-4 70 71 72 Se pueden preparar análogos GABA 3-sustituidos doblemente ramificados 72 en dos etapas a partir de azido 71 a través de la hidrogenación del azido 71 en presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio al 5% sobre carbono e hidrólisis de la lactama resultante con un ácido fuerte tal como NCI 6H a reflujo. El producto final 72 se puede entonces aislar usando la cromatografía de cambio de iones. El compuesto 71 se puede preparar en dos etapas por tratamiento de una lactona tal como 70 con HBr en un solvente tal como etanol a una temperatura tal como 0°C y hacer reaccionar el bromuro resultante con azido de sodio en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo a una temperatura de entre 10°C y 8-C. La lactona 70 se puede preparar en dos etapas por oxidación de un compuesto tal como 69 con un oxidante tal como periodato de sodio en presencia de una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio en un solvente tal como acetonitrilo a una temperatura de entre 0-C y 100-C y tratamiento del compuesto resultante con carbonato potásico en metanol a una temperatura de entre 25-C y 70-C y a continuación tratamiento con un ácido como ácido p-toluenosulfónico en un solvente tal como THF a reflujo o un ácido acuoso tal como HCI en agua a temperatura ambiente. Un compuesto 69 se puede preparar por una reducción de un compuesto tal como 68 con un reactivo reductor de hidruro tal como hidruro litio-aluminio en un solvente tal como éter o THF y la reacción del alcohol resultante con un agente de acilación tal como anhídrido acético en presencia de una base tal como trietilamina o piridina o similar. Los compuestos de estructura 68 se pueden preparar por reacción de un compuesto tal como 67 con hidrogeno a aproximadamente 50 psi en presencia de un metal noble tal como paladio al 5% sobre carbono en un solvente tal como etanol. Un compuesto de estructura 67 se puede preparar por reacción de un compuesto de estructura 66 con una solución de etanol saturada con gas de bromuro de hidrógeno. Un compuesto tal como 66 se puede preparar a partir de un compuesto tal como 65 por tratamiento de un compuesto tal como uno con una base fuerte tal como diisopropilamina de litio en un solvente tal como THF a una temperatura tal como -78°C y la reacción del anión resultante con un compuesto tal como bromuro de benzilo o yoduro de benzilo. Los compuestos de la estructura 66 (R=H o alquilo inferior) se pueden preparar de forma óptica a partir de los métodos conocidos de .la bibliografía (Davies, J. Org. Chem. 1999; 64 823): 8501-8505, Koch, J. Org. Chem., 1993; 58(10): 2725-37; Alfonso, Tetrahedron, 1993; 49(20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10(7): 1369-1380; Yamamoto; J. Am., Chem. Soc, 1992; 114(20); 7652-60).
EJEMPLOS ESPECIFICOS EJEMPLO 3 Síntesis de ácido 3-aminometil-5-metiloctanoide 1 -Bencil-4-hidroximetilpirrolidin-2-ona 74 Se añadió borohidruro de sodio (8.0, 0.211 moles) a una solución de metil-1-bencil-5-oxo-3-pirrolidincarbox¡lato 73 (véase Zoretic et al., Org. Chem., 1980; 45:810-814 para el procedimiento general de síntesis) (32.0 g, 0.137 moles) en 1 ,2-dimetoxietano (600 mi) y se calentó a reflujo durante 19 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 200 mi de agua. La reacción se inactivo con ácido cítrico 1 M y se concentró con rotovapor. El residuo se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a seco para proporcionar 17.47 g, 62% del alcohol 74 en forma de un aceite claro. 1H-RMN (CDCL3) 7.30 (m, 5H), 4.38 (d, 1 H, J= 14.7 Hz), 4.46 (d, 1 H, J= 14.7 Hz), 3.56 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.52 (m, 2H), 2.26 (m, 1 H). MS, m/z (intensidad relativa): 207 [M+2H, 66%). IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651 , 1445, 1025, 737 y 698 cm"1. 1-Benzil-4-yodometilpirrolidin-2-ona 75 Se añadió la lactama 74 (11.18 mg, 0.056 moles) en 210 mi de tolueno sucesivamente, trifenilfosfina (20.0 g, 0.076 moles), imidazol (10.8 g, 0.159 moles), y yodo (19.0 g, 0.075 moles). Después de agitar la suspensión durante una hora y media, se vertió el sobrenadante dentro de otro matraz. El residuo amarillo pegajoso se lavó dos veces con éter y las soluciones se combinaron. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice con 1 :1 acetona/hexano para proporcionar 7.92 gm, 46% de la yodolactama 75 en forma de aceite amarillo. 1H RMN (CDL3) d 7.25 (m, 5H), 4.38 (d, 1 H, J=14.6 Hz), 4.46 (d, 1 H J=14.6 Hz), 3.38 (dd, 1 H, J=7.8 y 2.2) 3.20 (dd, 1 H, J=5.6 y 4.4), 3.12 (dd, 1 H, J=7.3 y 2.4 Hz), 2.96 (dd, 1 H, J=5.8 y 4.4 Hz), 2.60 (m, 2H), 2.22 (dd, 1 H, J=10.5 y 9.7 Hz). MS, m/z (intensidad relativa): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M+2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267 y 701 cm-1. 1-Bencil-4-(2-met¡lpent¡l)p¡rrolidin-2-ona 76 A una suspensión de virutas de magnesio (0.50 g, 0.021 moles) en 15 mi de THF seco bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió un cristal de yodo y 2-bromopentano (2.88 g, 0.019 moles). Después de una reacción exotérmica que se enfrió periódicamente en un baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 8 milímetros de Li2CuCI4 (elaborado a partir de 84 mg de LiCI y 134 mg de CuCI4 en 10 mi de THF seco) a 0°C seguido de la adición gota a gota de 1-bencil-4-yodometilpirrolidin-2-ona 75 en 15 mi de THF seco, y la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 3 horas. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de inactivarse con una solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió agua para disolver el precipitado formado, y se extrajo entonces la solución con éter y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyéndose con 1 :1 acetona/hexano para proporcionar 1.13 g, 69% de 1-benc¡I-4-(2-metilpentil)pirrolidin-2-ona 76. 1H RMN (CDCL3) d 7.30 (m, 5H), 4.44 (m, 2H), 3.32 (m, H), 2.86 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.30 (m, 6H), 1.10 (m, 1 H), 0.90 (m, 6H). S: m/z (intensidad relativa): 261 [M+2H, 100%], 301 [M- H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%]. 4-(2-Metilpentinpirrolidin-2-ona 77 Se enfrió un matraz con 3 cuellos de 250 mi equipado con un condensador de hielo seco a -78°C. Se condensó amoníaco (80 mi) en el matraz y se añadió 1-bencil-4-(-2-met¡lpentil)pirrolidin-2-ona 76 (1.67 g, 0.006 moles) en 15 mi de THF. Se añadieron perlas de sodio recién cortadas hasta conseguir un color azul oscuro. El baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a reflujo (-33°C) durante una hora. La reacción se inactivo con cloruro de amonio y se dejó evaporar el exceso de amoniaco. El residuo resultante se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano, y se secó sobre sulfato de magnesio. A la evaporación del solvente le siguió una cromatografía sobre sílice eluyendo con 1 :1 acetona/hexano que proporcionó 0.94 g, 86% de 4-(2-metilpentil)pirrolidin-2-ona 77. H RMN (CDCL3) d 6.25 (ancho, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.30 ((m, 6H), 0.80 (m, 6H). MS, m/z (intensidad relativa): 212 [M+2HCN3CN, 100%], 171 [M- 2H, 72%], 170 [M+1 H, 65%].
Acido 3-aminometil-5-metiloctano¡co (ejemplo 3) El 4-(2-metilpentil)pirrolidin-2-ona 77 (0.94 g, 0.007 moles) se disolvió en 70 mi de HCI 6N y se puso a reflujo durante 20 horas. La solución se evaporó a vacío y una solución acuosa del residuo se aplicó a la resina de cambio de iones Dowex 50WX 8-100 (muy ácida) que se había lavado con agua de grado HPLC. La columna se eluyó, primero con agua hasta que el eiuyente tuvo un pH constante, y a continuación con una solución de hidróxido de amonio al 5%. Las fracciones de hidróxido de amonio se evaporaron y se sometieron a destilación azeotrópica con tolueno. El sólido blanco se lavó con acetona, se filtró y se secó en un horno de vacío durante 24 horas para proporcionar el aminoácido (0.61 g, 59%). H RMN (CD3OD) d 3.00 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.14 (m ancho, 1 H), 1.60 (m ancho, 1 H), 1.38 (m, 4H), 1.180 (m, 2H), 0.60 (m, 6H). MS: m/z (intensidad relativa): 188 [M+2H, 100%].
EJEMPLO 4 Síntesis de ácido 3-aminometil-5,7-dimetiloctanoico Ester de metilo de ácido 1-(4-metoxibenc¡l)-5-oxopirrolindin-3-carboxílico 79 A 4-metoxibencilamina (42 g, 0.306 moles) en metanol (40 mi) a 0°C se añadió el dimetilitaconato (48 g, 0.306 moles) en metanol (13 mi. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió HCI 1N a la solución seguido de éter. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04). Tras la filtración del agente secante el material deseado 79 se precipitó a partir de la solución que se recogió y se secó a vacío. 23.265 g, 29%. MS: m/z (intensidad relativa): 264 [M+2H, 100%]. Análisis calculado para C 4Hi7Ni04: C, 63.87; H, 6.51 ; N, 5.32. Encontrado: C, 63.96; H, 6.55; N, 5.29. 301 [M-H+CH3CN, 82%], 260 [M+H, 72%]. 4-Hidroximetil-1 -(4-metoxibencil)pirrol¡d¡n-2-ona 80 Se añadió NaBH4 (15 g, 0.081 moles) en porciones al éster 79 en etanol (600 mi) a temperatura ambiente. Después de cuatro horas y media se añadió cuidadosamente agua (~ 200 mi) a la reacción y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar alcohol 80 en forma de un aceite. 15.33 g, 81 %. MS: m/z (intensidad relativa): 264 [M+2H, 100%]. 4-Yodometil-1 -(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona 81 Al alcohol 80 (12.0 g, 0.055 moles) en Ph e se añadió trifenilfosfina (20 g, 0.077 moles) imidazol (10.8 g, 0.16 moles) y yodo (19 g, 0.075 moles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de triosulfato de sodio y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (6:1 a 4:1 tolueno/acetona) del residuo) proporcionó yodo 81 en forma de un aceite. 1 1.9 g, 63%. MS: m/z (intensidad relativa): 346 [M+H, 100%]. 4-(2,4-Dimetilpentil)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona 82 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4-(2-metilpentil)pirrolidin-2-ona 76 para proporcionar 4-(2,4-dimetilpentil)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona en forma de un aceite. 1.22 g, 29%. MS: m/z (intensidad relativa): 304 [M+H, 100%]. 4-(2,4-Dimet¡lpentilpirrolidin-2-ona 83 A la lactama (1.17 g, 3.86 mmoles) en MeCN (20 mi) a 0°C se añadió nitrato de amonio cérico (4.2 g, 7.7 mmoles) en H20 (10 mi). Después de 50 minutos se añadió una porción suplementaria de nitrato de amonio cérico (2.1 g, 3.86 mmoles), y después de 1 hora la mezcla se absorbió sobre sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida para proporcionar un aceite.
MS: /z (intensidad relativa): 183 [M+H, 100%].
Acido 3-aminometil-5,7-dimetiloctanoico (ejemplo 4) Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de ácido 3-aminometil-5-metiloctanoico (ejemplo 3) para proporcionar el aminoácido en forma de un sólido. MS: m/z (intensidad relativa): 202 [M+H, 100%].
EJEMPLO 5 Síntesis de ácido (S)-3-amínometil-5-metiloctanoico 87 86 85 (S)-4-Hidroximetil-1-((S)-1-fenilmetinpirrolidin-2-ona 84 Al éster 33 (49 g, 0.1998 moles) en EtOH (600 mi) se añadió borohidruro de sodio (22 g, 0.595 moles). Después de 7 horas, se añadió cuidadosamente ácido cítrico 1 M y, después de haber cesado la efervescencia, se añadió agua para inactivar por completo la reacción. El etanol se eliminó con rotavapor y se añadió acetato de etilo. Se separaron las dos fases resultantes, se extrajo la fase acuosa con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar un aceite pesado. MS: m/z (intensidad relativa): [M+H, 100%].
(SV4-Yodometil-1 -(( S)-1 -feniletiHp¡rrolidin-2-ona 85 Se utilizó un procedimiento similar a la yodación del compuesto 80 proporcionando yoduro 85 en forma de un aceite. 35.2 g, 56%. Análisis calculado para Ci3HieliNiOi: C, 47.43; H, 4.90; N, 4.25. Encontrado: C, 47.41 ; H, 4.83; N, 4.17. 4-(2-Metilpent¡n-1 -((S 1 -feniletinpirrolidin-2-ona 86 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4- (2-metilpentil)pirrolidin-2-ona 76 para proporcionar 2.71 g, 81.0% de 86 en forma de un aceite. MS: m/z (intensidad relativa): 274 [M+H, 100%], 315 (M+H+CH3CN, 65%].
(SH-(2-metilpentil)pirrolidin-2-ona 87 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de -4-(2-metilpentil)pirrolidin-2-ona 77 para proporcionar 1.14 g, 72.8% de 87 en forma de un aceite. MS: m/z (intensidad relativa): 170 [M+1 H, 10%], 211 (M+I H+CH3CN, 90%].
Ejemplo 5 Acido (S)-3-am¡nometil-5-metiloctanoico Se utilizó un procedimiento similar a la preparación del ácido 3-aminometil-5-metiloctanoico (ejemplo 3) para proporcionar el aminoácido (ejemplo 5) 0.88 g, 74.3%. 1H-RMN (CD3OD) d 2.95 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.05 (m ancho, 1 H), 1.50 (m ancho, 1 H), 1.30 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 6H). MS: m/z (intensidad relativa): 188 [M+H, 100%], 186 [M-1 H, 100%], 229 [M+I H+CH3CN, 30%].
EJEMPLO 6 Síntesis de ácido (S)-3-aminometil-7-metoxi-5-metilheptanoico (S>4-(2-Metilpent-4-enin-1 -((S)-1 -feniletinp¡rrol¡din-2-ona 88 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4- (2-metilpentil)p¡rrolidin-2-ona 76 proporcionando el aducto 88 en forma de un aceite. 6 g, 74%. MS: m/z (intensidad relativa): 272 [M+H, 100%].
(S)-4-í4-H¡drox¡-2-metilbut¡l)-1-((SV1-feniletinp¡rrolidin-2-ona 89 Se añadió Os04 (2 mi de una solución al 4% en peso en f-BuOH) al alqueno 8 (5.8 g, 0.021 moles) en THF/H20 (3:1 , 100 mi). Después de una hora, se añadió periodato de sodio (11.4 g, 0.053 moles). Después de 2 horas, la suspensión se filtró y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en etanol y se añadió borohidruro de sodio (2.5) g. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido cítrico 1 N y la mezcla se diluyó con éter. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (1:1 hexano/AcOEt) del residuo proporcionó un aceite. 4.2 g,73%. MS: m/z (intensidad relativa): 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(4-Metoxi-2-metilbutil V 1 -((S)-1 -feniletil)-pirrol¡din-2-ona 90 Al alcohol 90 (2 g, 7.66 mmoles) en DMSO (60 mi) a temperatura ambiente se añadió NaH (368 mg, 60% en aceite). Después de 30 minutos el yoduro de metilo (1.08 g, 7.66 mmoles) se añadió y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, tras lo cual la reacción se diluyó con agua (500 mi). La solución se extrajo con éter, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (90% a 50% de hexano/acetona) del residuo para proporcionar el producto 90 en forma de un aceite (1.1 g, 52%). MS: m/z (intensidad relativa): 290 [M+H, 100%].
(SV4-(4- etoxi-2-metilbutinpirrolidin-2-ona 91 Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de 4-(2-metilpentil)pirrolid¡n-2-ona 77 proporcionando la lactama 91 en forma de un aceite. MS: m/z (intensidad relativa): 186 [M+H, 100%].
Ejemplo 6 Acido (S)-3-aminometil-7-metoxi-5-metilheptanoico Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del ejemplo 3. el aminoácido resultante aislado a partir de la cromatografía de cambio de iones se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar el ejemplo 6 en forma de un sólido blanco. MS: m/z (intensidad relativa): 276 [M+H, 100%]. Análisis calculado para CioH2iNi03: C, 59.03; H, 10.41 ; N, 6.89. Encontrado: C, 58.71; H, 10.21 N, 6.67.
EJEMPLO 7 Síntesis de ácido fS)-3-aminometil-6-fluoro-5-metilhexanoico NaBH4, EtOH 6N HCI H2N H02C Ester de dimetilo de ácido 2-metil-2-í(S)-5-oxo-1-((S)-1-feniletil)p¡rrolidin-3-ilmetil1malónico 92 A metilmalonato de dimetilo (1.06 g, 7.29 mmoles) en DMSO (7 mi) a temperatura ambiente se añadió NaH (291 mg de una dispersión en aceite al 60%). Después de haber cesado la efervescencia se añadió la lactama 85 (2 g, 7.29 moles) en DMSO (5 mi). Después de una hora se añadió agua y la solución acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (1:1 hexano/acetona)del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (1.7 g, 81%). MS: m/z 348 [M+H, 100%].
Ester de dimetilo de ácido 2-metil-3-r(S)-5-oxo-1-((S)-1-feniletiQpirrolidin-3-ir[prop¡ónico 93 El éster 92 (483 mg, 1.4 mmoles) NaCI (104 mg, 1.8 mmoles), agua (105 µ?) y DMSO (5 mi) se calentaron a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la solución acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (80% a 66%) hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (160 mg, 40%). MS: m/z 290 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-hidroxi-2-metilprop¡n-1-f(S)-1-feniletinp¡rrolidin-2-ona 37 Al éster 93 (4.82 g, 0.017 moles) en EtOH (100 mi) se añadió NaBH4 (3.7 g, 0.10 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y media. La solución se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente ácido nítrico 1M seguido de agua. La solución se concentró hasta la mitad del volumen añadió y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (1 :1 hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (2.6 g, 59%). MS: m/z 262 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-fluoro-2-metilprop¡n-1-((SV1-feniletil)p¡rrolid¡n-2-ona 94 A DAST (1 g, 6.2 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) a -78°C se añadió el alcohol 37 en CH2CI2 (10 mi). Después de 1 hora a -78°C la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 7 horas, la solución se inactivo cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó ( gSCU) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (90% a 66% hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (600 mg, 37%). MS: m/z 264 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-fluoro-2-metilpropiQpirrolidin-2-ona 95 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 4-(2-metilpentil)-pirrolidin-2-ona 77 obteniendo la Iactama en forma de un aceite (242 mg, 68%). MS: m/z 159 [M, 100%].
Ejemplo 7 Acido (S)-3-aminometil-6-fluoro-5-metilhexanoico Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del ejemplo 3. El aminoácido resultante aislado a partir de la cromatografía de cambio de iones se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar el ejemplo 7 en forma de un sólido blanco. MS, m/z 177 [M, 100%]. Análisis calculado para CeHi6FiNi02: C, 54.1 1 ; H, 9.10; N, 7.89. Encontrado: C, 53.75; H, 9.24; N, 7.72.
EJEMPLO 8 Síntesis de ácido (S)-3-aminomet¡l-6-metoxi-5-metilhexanoico (SV4-(3-Metoxi-2-metilpropin-1-((S)-1-feniletinpirrolidin-2-ona 96 Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de (S)-4-(4-metoxi-2-metilbutil)-1-((S)-1-feniletil)-pirrolidin-2-ona 90 proporcionando éter 96 en forma de un aceite (90 mg, 37%). MS, m/z 276 [M+H, 100%].
(S)-4-(3-Metoxi-2-metilpropil)pirrolidin-2-ona 97 Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de 4-(2-metilpent¡l)pirrolidin-2-ona 77 proporcionando 97 en forma de un aceite (760 mg, 93%). MS, m/z 171 [M+H, 100%].
Ejemplo 8 Acido (S)-3-aminometil-6-metox¡-5-metilhxanoico Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del ejemplo 3. El aminoácido resultante aislado a partir de la cromatografía de cambio de iones se recristalizo a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionar el ejemplo 8 en forma de un sólido blanco. MS, m/z 190 [M+H, 100%]. Análisis calculado para C9H19Ni03: C, 57.12; H, 10.12; N, 7.40. Encontrado: C, 57.04; H, 10.37; N, 7.30. Se precipitó una segunda partida a partir de las aguas madres (relación de 1:5 de isómeros C5 por H RMN). MS, m/z 190 [M+H, 100%].
EJEMPLO 9 Síntesis de hidrocloruro de ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico RaNi.THF, H2 H2N' 6N HCI H2I C(¾tBu CC¾H 106 (7?)-2,6-DimetilmO-2-eno 98 A bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0.228 moles) en THF (800 mi) a 0°C se añadió LiCl (4.3 g) seguido de Cucl2 (6.8 g). Después de 30 minutos se añadió cloruro de metilmagnesio (152 mi de una solución 3M en THF, Aldrich) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 10 horas la solución se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron para proporcionar un aceite. 32.6 g, 93%. Usado sin purificación adicional. 3C RMN (100 Hz; CDCL3) 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31 , 19.74, 17.81 , 14.60.
Acido (R)-4-metilheptanoico 99 A alqueno 98 (20 g, 0.13 moles) en acetona (433 mi) se añadió una solución de Cr03 (39 g, 0.39 moles) en H2S04 (33 ml)/H20 (136 mi) durante 50 minutos. Después de 6 horas se añadió una cantidad suplementaria de Cr03 (26 g, 0.26 moles) en H2S04 (22 ml)/H20 (100 mi). Después de 12 horas la solución se diluyó con salmuera y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 6:1 a 2:1 hexano/AcOEt) proporcionó el producto 99 en forma de un aceite. 12.1 g; 65%. MS, rn/z (intensidad relativa)143 [M+H, 100%]. (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilheptanoin-5-feniloxazolidin-2-ona 100 Al ácido 99 (19 g, 0.132 moles) y a la trietilamina (499 g, 0.494 moles) en THF (500 mi) a 0°C se añadió trimetilacetilcioruro (20 g, 0.17moles). Después de 1 hora se añadió LiCI (7.1 g, 0.17 moles) seguido de la oxazolidinona (30 g, 0.17 moles) la mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de 16 horas el filtrado se eliminó por filtración y la solución se concentró con rotavapor. La cromatografía ultrarrápida (7:1 hexano/AcOEt) proporcionó el producto 100 en forma de un aceite. 31.5 g; 79%. [a]D = 5.5 (c 1 en CHCI3). MS, m/z (intensidad relativa): 304 [ +H, 100%].
Ester de ferc-butilo de ácido (3S.5f?V5-metil-3-((4R,5SV4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico 101 A la oxazalidinona 100 (12.1 g, 0.04 moles) en THF (200 mi) a -50°C se añadió NaH DS (48 mi) de una solución 1M en THF). Después se añadió f-butilbromoacetato (15.6 g, 0.08 moles). La solución se agitó durante 4 horas a -50°C y a continuación se calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSC ) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (9:1 hexano/AcOEt) proporcionó el producto 101 en forma de un sólido blanco. 12 g,; 72%. [a]D = 30.2 (c 1 en CHCI3). 13RMN (100 MHz; CDCI3) 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.38, 20.13, 14.50, 14.28.
Ester de 4-ferc-butilo de ácido (S)-2-((/?)-2-metilpentil)succlnico 102 Al éster 101 (10.8 g, 0.025 moles) en H20 (73 mi) y THF (244 mi) a 0°C se añadió una solución premezclada de LiOH (51.2 mi de una solución 0.8 ) y H202 (14.6 mi de una solución al 30%). Después de 4 horas se añadió otros 12.8 mi de LiOH (solución 0.8 M) y 3.65 mi de H202 (solución al 30%). Después de 30 minutos se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g) y agua 860 mi (seguido de hexano (100 mi) y éter (100 mi). Las dos fases se separaron y se extrajo la fase acuosa con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta obtener un aceite que se disolvió en heptano (300 ?). El sólido resultante se filtró y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró para obtener un aceite (6 g, 93%) que se usó sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 257 [M+H, 100%].
Ester de tere-butilo de ácido (3S,5R)-3-hidroximet¡l-5-metiloctanoico 03 Al ácido 102 (3.68 g, 0.014 moles) en THF (100 mi) a 0°C se añadió BH3.Me2 (36 mi de una solución 2 M en THF, Aldrich) tras lo cual la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 horas se añadió cuidadosamente hielo (para controlar la efervescencia) a la solución seguido de salmuera. La solución se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron con rotavapor. La cromatografía ultrarrápida (4:1 hexano/AcOEt) proporcionó el alcohol 103 en forma de un aceite (2.0 g; 59%). 13RMN (100 MHz; CDCI3) 173.56, 80.85, 65.91 , 39.74, 39.20, 38.90, 35.65, 29.99, 28.31 , 20.18, 9.99, 4.56.
Ester de fere-butilo de ácido (3S-5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetiDoctanoico 104 Al alcohol 103 (1.98 g, 8.1 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (2.4 g, 0.024 moles), DMAP (20 mg) y cloruro de tosilo (2.3 g, 0.012 moles). Después de 14 horas se añadió HCI 1 N y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (95% hexano/AcOEt) proporcionó Tosilato 104 en forma de un aceite (2.94 g, 91%).
RMN (100 MHz; CDCI3) 171.60, 144.92, 133.07, 130.02, 128.12, 80.80, 72.15, 39.73, 38.09, 37.89, 32.67, 29.71 , 28.22, 21.83, 20.10, 19.54, 14.49.
Ester de ferc-butilo de ácido (3S,5f?)-3-azídometil-5-metiloctanoico 105 El tosilato 104 (2.92 g, 7.3 mmoles) y el azido de sodio (1.43 g, 0.02 moles) se calentaron a ~50°C en DMSO (30 mi). Después de horas la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La solución se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar un aceite 1.54 g, 79%. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (95% hexano/AcOEt) proporcionó un aceite. [a]D = 8.3 (c 1 en CHCI3). 13RMN (100 MHz; CDCI3) 172.01 , 80.73, 54.89, 39.73, 39.46, 39.00, 33.40, 29.85, 28.30, 20.15, 19.82, 14.52.
(S -4-((/?)-2-Met¡lpentiQp¡rrolidin-2-ona 107 y éster de ferc-butilo de ácido (3S,5 )-3-aminometil-5-metiloctanoico 106 Se trató azido 105 con Pd/C al 5% y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas tras lo cual se añadieron 200 mg adicionales de Pd/C al 5%. Después de 6 horas se concentró el filtrado para obtener un aceite el cual mediante 1H RMN se reveló ser una mezcla de amina primaria 106 y lactama 107 (1.75 g) que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de ácido (3S,5/?)-3-aminometil-5-metiloctanoico La mezcla de la amina 106 y la lactama 107 (1.75 g) se trató con HCI 3 N (40 mi) y la solución se calentó a 50°C durante 4 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Después de 12 horas la solución se concentró y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar el aminoácido en forma de un sólido blanco, 605 mg. [%]. MS, m/z (intensidad relativa): 188 [M+H, 100%]. Análisis calculado para C10H2iN1O2:H Cli: C, 53.68; H, 9.91 ; N, 6.26. Encontrado: C, 53.83; H, 10.12; N, 6.07.
EJEMPLO 10 Síntesis de ácido (3S-5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico (S)-(-)-Citroneiol 108 109 110 O ? O NH )— PK LiCI, Et3n, e3COCI,THF 113 112 111 BH3S e2, THF 114 115 116 RaNi, THF, H2 117 H2N' 6 HCI Ejemplo 10 Ester (S)-3,7-dimetiloct-6-enilo de ácido metanosulfónico 108 A S-(-)-citronelol (42.8 g, 0.274 moles) y trietilamina (91 mi, 0.657 moles) en CH2CI2 (800 mi) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (26 mi, 0.329 moles) en CH2CI2 (200 mi). Después de 2 horas a 0°C la solución se lavó con HCI 1N y a continuación con salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró para obtener un aceite (60.5 g, 94%) que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 5.05 (1H, m), 4.2 (2H, m), 2.95 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.6 (3H, s), 1.5 (4H, m), 1.35 (2H, m), 1.2 (1 H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz). fR)-2,6-dimetiloct-2-eno 09 Al alqueno 108 (60 g, 0.256 moles) en THF (11) a 0°C se añadió hidruro de litio-aluminio (3.8 g, 0.128 moles). Después de 7 horas, se añadieron 3.8 g adicionales de hidruro de litio-aluminio y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron 3.8 g adicionales de hidruro de litio-aluminio. Después de 21 horas más, la reacción se inactivo cuidadosamente con ácido cítrico 1N y la solución se diluyó además con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MsS04) y se concentró para obtener un aceite que se usó sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa) 139 (M-H, 100%].
Acido (R)-4-metilhexanoico 0 Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de ácido (R)-4-metilheptanoico 99 que proporciona el ácido en forma de un aceite (9.3 g, 56%). MS, m/z (intensidad relativa) 29 ( -H, 100%). (4R,5S)-4-metil-3-((f?)-4-metilhexanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona 111 Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de ácido (4R,5S)-5-metil-3-(f?)-4-metilheptanoil)-5-fen¡loxazolidin-2-ona 100 que proporciona oxazolidinona 111 en forma de un aceite (35.7 g, 95%). MS, m/z (intensidad relativa) 290 (M+H, 100%).
Ester de tere-butilo de ácido (3S.5RV5-metil-3-ri-((4f?.5SV4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-inmetanoil1heptanoico 112 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de éster de íerc-butilo de ácido (3S-5R)-5-metil-3-((4f?,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico 101 que proporcionó 112 en forma de un aceite (7.48 g, 31%).
Ester de tere-butilo de ácido (S)-2-(( ?)-2-metilbuti0succínico 113 Al éster 112 (7.26 g, 0.018 moles) en H20 (53 mi) y THF (176 mi) a 0°C se añadió una solución premezclada de LiOH (37 mi de una solución 0.8 M) y H2O2 (10.57 mi de una solución al 30%) y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g) y agua (60 mi) y las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron en forma de un aceite que se disolvió en heptano (200 mi). El sólido resultante se filtró y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró para obtener un aceite (4.4 g) que se usó sin purificación adicional.
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5f?)-3-hirox¡metíl-5-metilheptanoico 114 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de éster de tere-butilo de ácido (3S-5R)-3-hidroximetil-5-metiloctanoico 103 que proporcionó el alcohol 114 en forma de un aceite (2.68, 69%). MS, m/z (intensidad relativa) 216 [89%], 174 [M-(CH3)3C 100%].
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5 ?)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetiQheptanoico 15 Al alcohol 114 (1.53 g, 0.011 mmoles) en CH2CI2 (140 mi) a 0°C se añadió piridina (2.6 g, 0.033 moles), DMPA (100 mg) y cloruro de tosilo (3.15 g, 0.016 moles) y la solución se calentó a temperatura ambiente durante tres horas y media tras lo cual se añadió mas DMPA y TsCI (3.15 g). Después de 14 horas se añadió HCI 1 N y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera a continuación o se secó (MgS04) y se concentró. La cromatrografía ultrarrápida (95% a 86% hexano/AcOEt) proporcionó tosilato 115, en forma de un aceite (1.53 g, 36%). 3C RMN (100 MHz; CDCL3) 130.0, 128.12, 72.18, 37.89, 37.71 , 32.67, 31.49, 29.88, 28.22, 21 ,83, 19.07, 11.37.
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5/?)-3-azidometil-5-metilheptanoico 116 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de éster de tere-butilo de ácido (3S-5R)-3-azidometil-5-metiloctanoico 105 que proporcionó un aceite, 0.956 g, 97%. MS, m/z (intensidad relativa) 228 [M-N2l 80%].
(S)-4-(( )-2-Metilbutil)pirrolidin-2-ona v Ester de tere-butilo de ácido (3S-5f?)-3-am¡nometil-5-metilheptano¡co 117 Se trató azido 116 (689 mg) con Pd/C al 20% (90 mg) en THF (20 mi) y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el aceite resultante se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 10 Acido (3S-5/?)-3-aminometil-5-metilheptano¡co La mezcla de amina 117 y lactama 118 se trató con HCI 6N y la solución se calentó a 50°C durante 17 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El aceite resultante se sometió a cromatografía de cambio de iones (Dowel, fuertemente ácida) usando hidróxido de amonio al 5% para proporcionar un sólido color crema que se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para proporcionarle ácido (3S-5 ?)-3-aminometil-5-metiIheptanoico del ejemplo 0. MS, m/z (intensidad relativa) 174 [M+H) 100%]. Análisis calculado para 019? 9?-|?2: C, 62.39; H, 11.05; N, 8.08. Encontrado: C, 62.23; H, 11.33; N, 7.89.
EJEMPLO 11 Síntesis de ácido (3S-5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico (S)-2.6-dimetílno-2-eno 119 Se agitaron juntos CuCI2 (5.36 g, 39.7 mmoles) y LiCI (3.36, 80.0 mi) en THF seco (40 mi) durante 15 minutos. La solución restante se añadió al cloruro de metilmagnesio, 3.0 M en THF (168 mi) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. A la suspensión de reacción se añadió lentamente bromuro de (R)-(-)-citronelilo (55.16 g, 251.8 mmoles) en THF (100 mi), y se agitó a 0°C durante dos horas y media. Se calentó a temperatura ambiente y se siguió agitando durante una hora más. Las mezcla se enfrió a 0°C y se inactivo con solución saturada de cloruro de amonio. La suspensión se extrajo a continuación en éter, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. La solución se concentró con rotavapor para obtener 36.3 g, 94% de (S)-2,6-d¡metilno-2-eno en la forma de un aceite. MS, m/z (intensidad relativa) 153 [M-1 H, 100%], 194 [M-IH+CH3CN, 45%].
Acido (S)-4-metilheptanoico 120 Al (S)-2,6-dimetilno-2-eno 1 19 (39.0 g, 253.2 mmoles) en acetona (11) a 0°C se añadió reactivo de Jones (2.7 M, 600 mi) gota a gota durante una hora y media y siguió agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de Na2S04 y se extrajo en éter. Se lavó con salmuera y se concentró a vacío. El residuo aceitoso se disolvió en metanol (70 mi) y NAOH 1 M (700 mi) y a continuación se agitó durante 30 minutos. La solución acuosa se lavó con CH2CL2, se acidificó con HCI al 10% y se extrajo con CH2CL2. La solución se secó sobre MgS04 y se concentró a seco para proporcionar 24.22 g; 66% de ácido (S)-5-metilheptanoico en forma de un aceite. MS, m/z (intensidad relativa) 143 [M-1 H, 100%]. (4f?,5S)-4-Metil-3-((S)-4-metilheptanoin-5-feniloxazolidin-2-ona 121 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de (4R,5S)-4-metil-3-((f?)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona 100 que proporciona (4/?,5S)-4-met¡l-3-((S)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona 121 , 6.2 g, 80.0% en forma de un aceite. MS, m/z (intensidad relativa) 304 [M+1 H, 90%], 355 [M+IH+CH3CN, 60%].
Ester de ferc-butilo de ácido (3S,5S)-5-metil-3-(4R,5SH-metil-2-oxo-5-fen¡loxazolidin-3-carboniDoctanoico 122 Se añadió n-BuLi 1.6 M en hexano (18.0 mi 30.1 mmoles) gota a gota a una solución de diisopropilamina (4.6 mi, 32.6 mmoles) en THF seco (50 mi) en atmósfera de nitrógeno a -5°C manteniendo la temperatura por debajo de 0°C durante la adición. La mezcla se siguió agitando a -5°C durante 20 minutos y a continuación se enfrió a -78°C. 121 (7.6 g, 25.1 mmoles) en THF seco (12 mi) se añadió a la solución de LDA y se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió acetato de í-butilbromo (4.8 mi, 32.6 mmoles) a la reacción y se siguió agitando a -78°C durante 2 horas, se calentó a temperatura ambiente antes de agitar durante 18 horas más. La reacción se inactivo con una solución saturada NaH2P04, se extrajo en etilacetato, y se secó sobre MgS04. La solución se concentró para proporcionar un residuo sólido que se disolvió en hexano caliente. La solución de hexano se enfrió a temperatura ambiente antes de un enfriamiento adicional en un baño de hielo. El precipitado resultante se recogió y secó al aire para proporcionar 122 en forma de un sólido blanco mullido. 4.3 g; 41 %. MS, m/z (intensidad relativa) 362 [M-C(CH3)3+1 H, 100%] 418 [M+1 H, 20%].
Ester de 4-ferc-butilo de ácido (S)-2-((S)-2-metilpentiPsuccínico y éster de ferc-butilo de ácido (3S-5SV3-hidroximetil-5-metiloctanoico 123 Al éster 122 en una mezcla de THF (203.0 mi) y agua (61.0 mi) a 0°C se añadió una solución premezclada de H202 al 30% (12.2 mi) y LiOH (0.8 M, 42.7 mi). La solución restante se agitó a 0°C durante 4 horas. A la reacción se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g) y agua (60 mi). Se añadió a continuación una mezcla 1 :1 de éter/hexano (200 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en heptano y se agitó durante 5 minutos. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a seco para obtener un aceite.
Ester de ferc-butilo de ácido (3S-5SV3-h¡roximetil-5-metiloctanoico 123 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de éster de ferc-butilo de ácido (3S-5R)-3-hidroximetil-5-metlloctanoico 103 proporcionando 123 en forma de un aceite 4.0 g; 76.0%.
MS, m/z (intensidad relativa): 230 [M-C(CH3)3+1 H+CH3CN, 100%] 89 [M-C(CH3)3+1 H, 70%].
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5S)-3-hidroximetil-5-metiloctanoico 24 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de éster de tere-butilo de ácido (3S-5R)-3-hidroximetil-5-metiloctanoico 103 proporcionando en forma de un aceite 4.0 g; 76.0%. MS, m/z (intensidad relativa): 230 [M-C(CH3)3+1 H+CH3CN, 100%] 189 [M-C(CH3)3+1 H, 70%].
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5S)-3-azidometil-5-metilheptanoico 125 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de éster de tere-butilo de ácido (3S-5R)-3-azidometil-5-metilocatnoico 105 proporcionando. 2.9 g; 66.0% de 125 en forma de un aceite. MS, m/z (intensidad relativa) 212 [M-C(CH3)3-1H, 45%].
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5SV3-aminometil-5-metiloctanoico 126 Una mezcla de 125 (2.8 g, 10.4 mmoles) y Pd/C al 10% (1.0 g) en metanol (50.0 mi) se hidrogenó a 41 PSI durante 96 horas. La solución se filtró para proporcionar 1.7 g de 126 bruto se usó sin purificación adicional.
MS, rn/z (intensidad relativa): 244 [M++1 H, 100%] 285 [ +1 H+CH3CN, 25%].
Ejemplo 11 ácido (3S-5S)-3-aminometil-5-metiloctanoico Se utilizó un procedimiento similar a la preparación del ejemplo 10 ácido (3S-5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico proporcionando el ejemplo 1 1 , 380 mg; 29.0%. 1H RMN (CD3OD) d 2.90 (dd, J = 3.9, 8.8 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J = 3.2, 12.51 Hz, 1 H), 2.20 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.05 (m, 1H), 1.55 (m, 1 H), 1.30 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.850 (m, 6H). MS, m/z (intensidad relativa) 187 [M+H, 100%], 211 [M+I H+CH3CN, 30%].
EJEMPLO 12 Síntesis de ácido (3S-5S)-3-aminometil-5-metilheptanoico (S)-2,6-dimetiloct-2-eno127 Se añadió gota a gota bromuro de (R)-(-)-citronelilo (49.1 g, 224.2 mmoles) a una solución de LAH 1.0 M en THF (336 mi, 336 mmoles) a 0°C durante un período de 45 minutos. La agitación se continuó durante 4 horas más a 0°C. La reacción se inactivo lentamente con una solución saturada de cloruro de amonio seguido de la adición de éter (100 mi). La suspensión blanca restante se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04. La solución se concentró con rotavapor para obtener 26.2 g, 83% de 127 en forma de aceite. S, m/z (intensidad relativa): 180 [M-1 H+CH3CN, 100%]. 139 [M-1 H, 90%].
Acido (S)-4-metilhexanoico 128 Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 120 proporcionando 15.9 g de 128 en forma de aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 129 [M+1H, 100%], 170 [M-1 H+CH3CN, 70%]. (4R.5S)-4-Metil-3-((S)-4-metilhexanoin-5-feniloxazolidin-2-ona 129 Se usó un procedimiento similar al usado para preparar (4R.5S)-4-metil-3-((S)-4-metilheptanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona 121 proporcionando 35.0 g de (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metilhexanoil)-5-fen¡loxazolidin-2-ona pura 129 en forma de un aceite. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+1 H-CH3CN, 20%].
Ester de tere-butilo de ácido (3S,5S)-5-metil-3-(4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbon¡0heptanoico 130 Se usó un procedimiento similar al usado para preparar éster tere-butilo de ácido (3S,5S)-5-metil-3-(4R,5S)-4-metii-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)octanoico 122 para proporcionar 4.60 g, 25.4% de 130 en forma de un sólido blanco. MS, m/z (intensidad relativa): 348 [M-C(CH3)3+ H, 100%], 443 [M-IH+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1 H, 45%].
Ester de ferc-butilo de ácido (3S,5S)-3-hidroximetil-5-metilheptanoico 131 Se usó un procedimiento similar al usado para preparar éster de tere-butilo de ácido (3S,5S)-5-h¡droximetil-5-metiloctanico 123 para proporcionar 1.2 g, 52.1% de 131 en forma de un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 175 [M-C(CH3)3+ H, 100%], 173 [M-C(CH3)3-1 H, 100%], 216 [M-C(CH3)3+1 H+ CH3CN, 95%].
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetiDheptanoico 132 Se usó un procedimiento similar al usado para preparar éster de tere-butilo de ácido (3S-5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)octanoico 104, para proporcionar 2.1 g de 132 en forma de un aceite. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS, m/z (intensidad relativa): 329 [M-C(CH3)3+ H, 85%], 370 [M-C(CH3)3+1 H+CH3CN, 65%] Ester de tere-butilo de ácido (3S-5S)-3-azidometil-5-metilheptanoico 133 Se usó un procedimiento similar a la preparación de éster de tere-butilo de ácido (3S-5R)-3-azidometil-5-metiloctanoico 105 proporcionando 0.76 g, 54.0% de 133 en forma de un aceite. MS, m/z (intensidad relativa): 198329 [M-C(CH3)3-1 H, 100%] Ester de tere-butilo de ácido (3S-5S)-3-aminometil-5-metilheptanoico 134 Se usó un procedimiento similar al de la preparación de éster de íerc-butilo de ácido (3S-5S)-3-aminometil-5-metilocatnoico 126, proporcionando 0.62 g de 134 en forma de un aceite. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 230 [M+1 H, 100%], 271 [M+1H+CH3CN, 45%].
Ejemplo 12 ácido (3S-5S)-3-aminometil-5-metilheptanoico Se usó un procedimiento similar al usado para el ejemplo 1 1 proporcionando ácido (3S-5S)-3-aminometil-5-metilheptanoico (0.3 g, 65.1% en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 2.80-3.00 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.20 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1 H), 2.05 (m, H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.00-1.20 (m, 2H), 0.9 (m, 6H); MS, m/z (intensidad relativa): 187 [M+1 H, 100%], 211 [M+1 H+CH3CN, 30%], MS, m/z (intensidad relativa): 174 [M+1 H, 100%], 172 [M-1 H, 100%], 215 [M+I H+CH3CN, 20%].
EJEMPLO 13 Síntesis de hidrocloruro de ácido (3S-5R)-3-aminometil-5-metilnonano!co Bromuro de EtMgCI, CuCfe LiCI CrO3,H2S04, H20 H¾C (s}-c¡tronel¡lo 135 BH3,SM2,THF TsCI, Et3N, DMAP, CH2CI2 NaN3,DMSO TsO ~~C02tBu ^ccysu ^C02tBu 140 141 142 Pd/C, H2 Acido (R)-4-metiloctanoico 136 Se combinaron cloruro de litio (0.39 g, 9.12 mmoles) y cloruro de cobre (I) (0.61 g, 4.56 mmoles) en 45 mi de THF a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos, a continuación se enfrió a 0°C, tiempo durante el cual se añadió bromuro de etilmagnesio (solución 1 M en THF, 45 mi, 45 mmoles). Se añadió bromuro de (S)-citronelilo (5.0 g, 22.8 mmoles) gota a gota y la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente con agitación durante una noche. La reacción se inactivo por adición cuidadosa de NH4CI acuoso saturado, y se agitó con Et20 y NH4CI acuoso saturado durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgSÜ4) y se concentró. El producto bruto se usó sin purificación. A una solución de alqueno 135 (3.8 g, 22.8 mmoles) en 50 mi de acetona a 0°C se añadió reactivo de Jones (2.7 M, H2SO4 acuoso, 40 mi, 108 mmoles) y la solución se calentó lentamente a temperatura ambiente con agitación durante una noche. La mezcla se dividió entre ET20 y H20, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (8:1 hexanos:AcOEt) para obtener 2.14 g (59%) de ácido 136 en forma de un aceite incoloro: EMBR: m/z 156.9 (M+); H RMN (CDCI3) d 2.33 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 1.43 (m, 2H), .23 (m, 5H), 1. 0 (m, 1 H), 0.86 (m, 6H); Se preparó reactivo de Jones en forma de una solución 2.7 M combinando 26.7 g de Cr03, 23 mi de H2S04, y diluyendo hasta obtener 100 mi con H20. (4R,5S)-4-Met¡l-3-((R)-4-metiloctanoin-5-feniloxazolidin-2-ona 137 A un ácido 136 (2.14 g, 13.5 mmoles) en 25 mi de CH2CI2 a 0°C se añadieron 3 gotas de DMF, seguido de cloruro de oxalilo (1.42 mi, 16.2 mmoles) que da como resultado una vigorosa evolución gaseosa. La solución se calentó directamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se concentró. Mientras tanto, a una solución de oxazolidinona (2.64 g, 14.9 mmoles) en 40 mi de THF a -78°C se añadió n-butillitio (solvente 1.6 M en hexanos, 9.3 mi), (14.9 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos y mientras tanto se añadió el cloruro de ácido en 10 mi de THF gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, a continuación se calentó directamente a temperatura ambiente y se inactivo con NH4CI saturado. La mezcla se dividió entre Et20 y NH4CI acuoso saturado, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (MgS04), y se concentró para proporcionar 3.2 g de oxazolidinona 137 en forma de un aceite incoloro. EMBR: /z 318.2 (M+); H RMN (CDCI3) d 7.34 (m, 5H), 5.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.73 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 5H), 1.13 (m, 1 H), 0.88 (m, 9H), El producto se usó sin purificación.
Ester de tere-butilo de ácido (3S,5RV5-met¡l-3-f4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fen¡loxazolidin-3-carbonil)nonanoico 138 A una solución de diisopropapilamina (1.8 mi, 12.6 mmoles) en 30 mi de THF a -78°C se añadió n-butillitio (solvente 1.6 M en hexanos, 7.6 mi, 12.1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos tiempo durante el cual se añadió oxazolidinona 137 (3.2 g, 10.1 mmoles) en 10 mi de THF gota a gota. La solución se agitó durante 30 minutos se añadió rápidamente gota a gota bromoacetato de f-butilo (1.8 mi, 12.1 mmoles) a -50°C, y la mezcla se calentó lentamente a 10°C durante 3 horas. La mezcla se dividió entre Et20 y NH4CI acuoso saturado, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (MgS04), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (16:1 a 8:1 hexanos:AcOEt) para proporcionar 2.65 g (61 %) de éster 138 en forma de un sólido cristalino incoloro, Punto de fusión = 84-86°C. [<x]D23+17.1 (c=1.00, CHCI3); H-RMN (CDCI3) & 7.34 (m, 5H), 5.62 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 24.73 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.29 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 9.8, 16.4 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J = 5.1 , 16.4 Hz, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (m, 7H), 1.08 (m, 1 H), 0.88 (m, 9H) 3C RMN (CDCI3) d 176.45, 171.22, 152.71 , 133.64, 128.86, 125.86, 80.83, 78.87,. 55.33 40.02, 88.21 , 37.59, 36.31 , 30.86, 29.29, 28.22, 23.24, 20.41 , 14.36, 14.26. Análisis calculado para C25H37NO5; C, 69.58; H, 8.64; N, 3.25 Encontrado C, 69.37; H, 8.68; N, 3.05.
Ester de 4-terc-butilo de ácido (S)-2-(R)-2-metilhexil)succínico 139 A una solución de éster 138 (2.65 g, 6.14 mmoles) en 20 mi de THF a 0°C se añadió una solución preenfriada (0°C) de monohidrato de UOH (1.0 g, 23.8 mmoles) y peróxido de hidrógeno (30% en peso de solvente acuoso, 5.0 mi) en 10 mi de H20. La mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La reacción se inactivo a 0°C por adición de 100 mi de NaHS03 acuoso al 10%, a continuación se extrajo con Et20. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. El ácido bruto 139 se usó sin purificación.
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5R)-3-h¡droximetil-5-metilnoaniónico 140 A una solución del ácido bruto 139 (6.14 mmoles) en 30 mi de THF a 0°C se añadió un complejo de borano-dimetilsulfuro (solvente 2.0 M en THF, 4.6 mi, 9.2 mmoles) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió BH3-DMS adicional hasta que el ácido se consumió por completo (aproximadamente 5 mi). La reacción se inactivo por adición de MeOH, a continuación se dividió entre Et20 y NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró para proporcionar alcohol 140. EMBR: m/z 226.1 ; 1H RMN (CDCI3) d 3.63 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.30 (dd, J = 14.9 Hz, 1 H), 2.20 (dd, J = 14.9, 5.6 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (m, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.85 (m, 6H). El producto se usó sin purificación.
Ester de ferc-butilo de ácido (3S-5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetiOnoaniónico 141 Al alcohol 140 (6.14 mmoles) en 30 mi de CH2CI a 0°C se añadió DMAP (0.1 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (1.37 g, 7.2 mmoles), y a continuación trietilamina (1.8 mi, 13 mmoles) se añadió rápidamente gota a gota. La mezcla se calentó inmediatamente a temperatura ambiente después de la adición y se agitó durante una noche, y no se procedió a su conclusión. La mezcla se dividió entre Et2Ü y HCI 1 N acuoso, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHC03, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar tosilato 141 el producto se usó sin purificación.
Ester de tere-butilo de ácido (3S-5R)-3-azidometil-5-metilnonanoico 141 Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de éster de ferc-butilo de ácido (3S,5R)-3-azidomet¡l-5-metiloctano¡co 105, proporcionando azido 42 en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 200.1 ; 1H RMN (CDCI3) d 3.31 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H). 2.22 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.39 (s, 9H), 1.21 (m, 8H), 1.00 (m, 2H), 0.81 (m, 6H).
Ejemplo 13 hidrocloruro de ácido (3S-5R)-3-aminometil-5-metilnonanoico El azido 142 (1.0) se hidrogenó en presencia de Pd/C al 20%, EtOH, a 45 psi de H2 durante 15 horas para proporcionar el aminoéster bruto 143 que se concentró y se usó sin purificación. Al aminoéster 143 se añadió 6 mi de HCI 6N acuoso y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos, se enfrío y se concentró. La recristalización a partir de AcOEthexanos proporcionó 0.38 g (45% de azido) de hidrocloruro de ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilnonanoico en forma de un sólido cristalino incoloro (sal HCI) y se obtuvo también un segundo cultivo de 82 mg (10% de azido). Punto de fusión 146-156°C. EMBR: m/z 200.1 (M+); 1H RMN (CD3OD) d 2.87 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.31 (m, H), 1.09 (m, 7H), 0.92 (m, 1 H), 0.68 (m, 6H). Análisis calculado para C11H24NO2CI; C, 55.57; H, 10.17; N, 5.89; Encontrado C, 55.69; H, 10.10; N, 5.86.
EJEMPLO 14 Síntesis de ácido (3S-5S)-3-aminometil-5-metilnonanoico El ácido (S) 145 se preparó a partir de bromuro de (R)-citroneliIo según el procedimiento indicado anteriormente para el ácido (R)-4- metiloctanoico 136. El rendimiento era comparable y el espectro H RMN era idéntico al del enantiómero de ácido (R): EMBR: m/z 158.9 (M+1). La oxazolidinona 146 se preparó a partir del ácido 145 tal como se ha descrito anteriormente para (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metiloctanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona 37. EMBR: m/z 290.1 (M-27); 1H RMN (CDCI3) & 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 5.64 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.74 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.71 (m, 1 H), 1.42 (m, 7H), I.18 (m, 1H), 0.88 (m, 9H). Se preparó éster de t-butilo 147 a partir de oxazolidinona 146 tal como se describe para el compuesto 138. EMBR: m/z 348.1 (M-83) El alcohol 149 se preparó del éster de t-butilo 147 tal como se ha descrito anteriormente para el éster de ferc-butilo de ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metilnonanoico 140. EMBR: m/z 156.9 (M-100). 1H RMN (CDCI3) d 3.60 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J = I I .0 6.81 Hz, 1 H), 2.24 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.17-1.38 (m, 7H), 1.11 (m, 1H), 0.84 (m, 6H).
Ejemplo 14: Acido (3S,5S)-3-am¡nometil-5-metilnonanoico Se obtuvo ácido(3S,5S)-3-aminometil-5-metilnoaniónico a partir de 149 tal como se describe anteriormente para hidrocloruro de ácido (3S,5/?)-3-aminometil-5-metilnonanoico. La sal de HCI pura así obtenida se purifico por cromatografía de cambio de iones sobre resina Dowex 50WX8 H-Form con malla de 50-100, usando NH4OH al 10% como eluyente para proporcionar la base libre. El sólido ceroso se lavó dos veces de Et20 y se secó para proporcionar un sólido blanco amorfo Punto de fusión: 144-146°. EMBR: m/z 172.0 (M-28). H RMN (CDCI3) d 2.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 2.14 (m, 1 H), 1.96 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (m, 6H), 0.96 (m, 2H), 0.66 (m, 6H).
EJEMPLO 15 Síntesis de ácido (3S,5 )-3-aminometil-5-metildecanoico Bromro da (£Msitroneíb Ph'' u ci.a3N, a^OCl. THF Ejemplo 15: (R)-2,6-d¡metilundec-2-eno 153 Se usó un procedimiento similar a la preparación de (S)-2,6-dimetilno-2-eno 119 proporcionando 153 en forma de un aceite incoloro (20.16 g, 98%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.10-5.06 (m, 1 H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 11 H).
Acido (f?)-4-metilnonanoico 154 Se disolvió (R)-2,6-dimetilundec-2-eno 153 (10.03 g, 55.05 mmoles) en acetona (270 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió reactivo de Jones (Cr03/H2S04) (2.7 M, 120 mi) gota a gota, y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió sobre agua/Na2S04 (200 mi), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y se destilo con rotavapor para proporcionar un aceite. El aceite bruto se disolvió en CH2CL2 (400 mi) y se enfrió a -78°C. Se burbujeó ozono en la reacción hasta volverse azul para elminar las trazas de impuerza (6E)(3S)-3,7-dimetilocta-1 ,6-dieno. Se añadió dimetilsulfuro (5 mi), y la reación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó, y el material bruto se cromatografió sobre gel de sílice con ACOEt/Hex al 20% para proporcionar aceite. El aceite se disolvió en éter (100 mi) y se extrajo con NaOH al 10% (2 x 25 mi). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con éter (50 mi). La fase acuosa se enfrió a 0°C y se acidificó con HCI. La fase ácida se extrajo con AcOEt (3 x 10° mi), y los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtró y se destiló con rotavapor para proporcionar 154 en forma de un aceite (6.86 g, 54%). H RMN (400 MHz CDCI3) d 2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.1 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H). [a]D = -1 1.4 (d en CHCI3). (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metilnonanoil)-5-feniloxazolidin-2-ona. 55 El compuesto 154 (6.504 g, 37.76 mmoles) se disolvió en THF (95 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (19.74 ml, 141 .6 mmoles) gota a gota, seguido de la adición gota a gota de cloruro de trimetilacetilo (6.98 ml, 56.64 mmoles). La suspensión espesa blanca se agitó a 0°C durante 90 minutos. Se añadieron LiCI (1.86 g, 41.54 mmoles), (4R)-4-metil-5-fenil-1.3-oxazolidin-2-ona (6.824 g, 35.51 mmoles) y THF (70 ml), y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. El solvente se evaporó. Los sólidos se recogieron en AcOEt, se filtraron y se lavaron generosamente con AcOEt. El filtrado se lavó con agua (2 x 50 ml) y con salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se destilaron con rotavapor. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con AcOet/hexanos al 10% para proporcionar 155 en forma de un aceite (10.974 g, 88%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.66 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 4.76 (quin, J = 7.03 Hz, 1 H), 3.04-2.96 (m, 1 H), 2.93-2.86 (m, 1 H), 1.74-1.66 (m, 1 H), 1.52-1.47 (m, 1 H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 8H). [oc]D = +34.1 (d en CHCI3).
Ester de tere-butilo ds ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R 5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-carboni0decanoico 156 Se usó un procedimiento similar a la preparación de éster de tere-butilo de ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4RJ5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil) octanoico 122 proporcionando éster de íerc-butilo de ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-carbonil)decanoico 156 en forma de aceite (0.668 g, 90%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.28 (m, 5H), 5.63 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 4.74 (quin, J = 6.84 Hz, 1 H), 4.33-4.26 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 16.4, 9.77 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 16.6, 4.88 Hz, 1H), 1.68 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.50-1.32 (m, 10H), 1.28-1.21 (m, 1 H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 9H). EM (IQPA) m/z 348 (M+-97, 100%). [ ]D = +18.8 (d en CHCI3).
Ester de 4-terc-butilo de ácido (S)-2-(( ?)-2-metilhepti0succínico 157 El compuesto 156 (5.608 b, 12.59 mmoles) se disolvió en THF/H20 (60 ml/14 mi) y se enfrió a 0°C. LiOH (1N 18.89 mi) y H202 (35%, 4.45 mi, 50.4 mmoles) se combinaron, y a continuación se añadieron a la reacción gota a gota manteniendo la temperatura inferior a 5°C, la reacción se agitó a 0°C durante 4 horas y se inactivo con Na2S03 (6.3 g) y se añadió NaHS03 (3.4 g en 50 mi de H2O. La reacción se agitó durante 15 minutos, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 100 mi), y los extractos combinados se secaron sobre gS04) se filtro y se destilo con rotavapor para proporcionar un aceite. El material bruto se disolvió en AcOEt (10 mi) y se añadió gota a gota a heptano (250 mi). La suspensión se agitó durante 20 minutos y los sólidos se filtraron y lavaron con heptano. El filtrado se lavó con agua a 60°C (100 mi) se secó sobre MgS04, se filtró y se destilo con rotavapor para proporcionar 157 en forma de aceite (3.52 g), el material se usó directamente en la siguiente etapa.
Ester de ferc-butilo de ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metildecanoico 158 El compuesto 157 (3.52 g, 12.3 mmoles) se disolvió en THF anhidro (123 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió el complejo borano dimetiisulfuro (10 M, 3.69 mi) gota a gota, y la reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La reacción se enfrió a 0°C y se inactivo con MeOH (20 mi) añadido gota a gota. La reacción se agitó durante 18 horas, y el solvente se eliminó con rotavapor. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con AcOEt/hexanos al 20% para proporcionar 158 (2.28 g, 68% en forma de aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.65-3.59 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 11.1, 6.96 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 14.9 7.57 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 15.1 5.62 Hz, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 4H), 1.07-1.13 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 1), 0.86-0.84 (m, 6H). EM (IQPA) m/z 216 (M+-56, 100%).
Ester de tere-butilo de ácido (3S,5R)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetiDdecanoico 159 El compuesto 158 (2.27 g, 8.33 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (30 mi) y se enfrió a 0°C. se añadió cloruro de tosilo (1.91 g, 10.0 mmoles) y DMAP catalítico, seguido por la adición gota a gota de trietilamina (2.55 mi, 18.33 mmoles). La reacción se agitó a continuación a 0°C durante 18 horas. El solvente se eliminó con rotavapor (a baja presión), y el material bruto se lavó con AcOEt y se filtró. Los sólidos se lavaron con AcOEt, y el filtrado se lavó con HCI 0.5N (20 mi), salmuera (30 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se destiló con rotavapor a baja presión. El aceite se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de AcOEt/hexanos al 5% a AcOEt/hexanos al 10% para proporcionar 159 (3,399 g, 96%) en forma de un aceite. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.65, 3.54 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 9.52, 5.37 Hz, H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 14.7, 6.23 Hz, 1H), 2.10-2.14 (m, 1 H), 2.19 (dd, J = 14.9, 6.35 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.17 (m, 3H), 1.08-0.81 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 6H). [cc]D = -10.1(c1 en CHCI3).
Ester de tere-butilo de ácido (3S,5f?)-3-azidometil-5-metildecanoico 160 El compuesto 159 (3.01 g, 7.05 mmoles, azida sódica (1.26 g, 19.40 mmoles) y DMSO (12 mi) se combinaron y se calentaron a 60°C durante 3 horas. Se añadió AcOEt (100 mi) a la reacción y se filtró. Los sólidos se lavaron con AcOet (20 mi) y el filtrado se evaporó. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con AcOEt/hexanos al 5% para proporcionar 160 en forma de un aceite (1.86 g, 89%).
Ester de tere-butilo de ácido (3S,5 )-3-aminometil-5-metildecanoico 161 Una solución del compuesto 160 (1.86 g, 6.25 mmoles) en THF (50 mi) se agitó sobre Pd/C al 5% en atmósfera de hidrógeno y a bajo presión durante 8 horas con tres purgas de hidrógeno. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol para proporcionar 161 en forma de un aceite (1.21 g, 71 %). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.70 (dd, J = 12.9, 4.40 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.7, 6.59 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.5, 6.96 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J = 14.5, 6.47 Hz, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.43 (s, 12H), 1.39-1.25 (m, 4H), 1.14-1.07(m, 1H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 6H).
Ejemplo 15 Acido (3S,5f?)-3-aminometil-5-metildecanoico El compuesto 161 (1.20 g, 4.44 mmoles) se calentó a 50°C en HCI 3N (30 mi) durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el aceite se lavó con tolueno y se evaporo. El material bruto se pasó a través de una columna de intercambio de iones (Dowex 50WX8-100, fuertemente ácida) eluyendo con agua, y a continuación NH4OH 0.5N. Se aisló el ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metildecanoico en forma de un sólido blanco (0.725 g, 75%): Punto de fusión 74-175°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.83 (dd, J = 12.69, 4.88 Hz, 1H), 2.70 (dd, = J = 13.1, 7.45 Hz, 1 H), 2.08 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1 H), 1.19-1.09 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.66 (m, 6H); EM (IQPA) m/z215 (M+, 10%), 174 (M+-41 , 100%). [oc]D = -5.7 (c 1,025 en H20).
EJEMPLO 16 Síntesis de ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metHdecanolco Ejemplo 16 (S)-2,6-dimetilundec-2-eno 162 Se enfrió una solución de cloruro de n-propilmagnesio/éter (2.0 M, 228 mi) a -20°C bajo atmosfera de N2. LiCI (3.87 g, 91.25 mmoles), CuCI2 (6.13 g, 45.63 mmoles), y THF destilado (456 mi) se combinaron y se agitó durante 30 minutos. La solución de LfeCuCU se añadió por una cánula al reactivo de Grignard, y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -20°C. Se disolvió bromuro de R-(-)-citronelilo (50 g, 228.1 mmoles) en THF (60 mi) y se añadió gota a gota a la solución de Grignard. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a -40°Cy se inactivo con NH4CL saturado, 200 mi) añadido gota a gota. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se destilaron a baja presión para proporcionar un aceite. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con hexanos para proporcionar 162 en forma de un aceite incoloro (9.15 g, 22%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.10-5.06 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 11 H).
Acido (S)-4-metilnonanoico 163 El compuesto 162 (7.97 g, 43.7 mmoles) se disolvió en acetona (214 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió reactivo de Jones (Cr03/H2S04) (2.7 M, 95 mi) gota a gota, y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió sobre agua/Na2S04 (200 mi), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi). Las fases orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se destilaron con rotavapor para proporcionar un aceite. El aceite bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con hexanos para proporcionar 163 en forma de aceite (5.56 g, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.40-2.25 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.47-1.11 (m, 8H), 0.87-0.84 (m, 6H). EM (IQPA) m/z 170.9 (M~1, 100%). (4 5SV4-metil-3-((S)-4-metilnoano¡n-5-feniloxazol¡d¡n-2-ona 164 Se utilizó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 155 salvo que se utilizó ácido (S -4-metilnonanoico 163 (5.56 g, 32.27 mmoles) como reactivo para proporcionar 164 en forma de un aceite (10.70 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 7.33 Hz, 1 H), 4.74 (quin, J = 6.78 Hz, 1 H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 8H).
Ester de ferc-butilo de ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fen¡loxazol¡din-3-carbon¡0decanoico 165 Un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 156 se utilizó para proporcionar 165 en forma de un sólido (4.25 g, 61%). EM (IQPA) m/z 446 (M++1,10%), 390 (M+-55, 100%), -tBu).
Ester de 4-ferc-butilo de ácido (S)-2-((S)-2-metilhept¡l)succínico 166 Se utilizó un procedimiento similar al usado para el compuesto 157 salvo que se usó éster 165 (8.42 g, 18.89 mmoles) como reactivo para proporcionar 166 en forma de un aceite (5.81 g). El material se usó directamente en la siguiente etapa. EM (ACPI m/z 285 (M-1 , 100%).
Ester de tere-butilo de ácido (3S.5S)-3-hidroximetil-5-metildecanoico 167 Se utilizó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 158 salvo que se usó éster de 4-íerc-butilo de ácido (S)-2-((S)-2-metilheptil)succínico 166 (5.78 g, 20.18 mmoles) como reactivo para proporcionar 167 en forma de un aceite (4.18 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3.64-3.58 (m, 1H), 3.84-3.42 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), (2.09-2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 8H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 6H). EM (ACPI m/z217 (M+-55, 50% -tBu).
Ester de tere-butilo de ácido (3S,5S)-5-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetiDdecanoico 168 Se utilizó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 159 salvo que se usó el éster de tere-butilo de ácido (3S,5S)-3- hidroximet¡I-5-metildecanoico 167 (4.164 g, 15.29 mmoles) como reactivo para proporcionar 168 en forma de un aceite (4.17 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 9.52, 4.15 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 9.52, 5.13 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.28, 2.19-2.13 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27-1.01 (m, 1 1 H), 0.85 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.35 Hz, 3H).
Ester de ferc-butilo de ácido (3S.5S)-3-azidometil-5-metildecanoico 169 Se utilizó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 160 salvo que se utilizó éster de tere-butilo de ácido (3S-5S)-3-metil-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)decanoico 168 (4.155 g, 9.74 mmoles) como reactivo para proporcionar 169 en forma de un aceite (2.77 g, 96%). EM (IQPA) miz 270 (M+-27.30%,-N2), 214 (M+-87, 100%, -tBu, -N2).
Ester de tere-butilo de ácido (3S.5SV3-aminometil-5-metildecanoico 170 Se utilizó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 161 salvo que se usó éster de íerc-butilo de ácido (3S,3S)-3-azidometil-5-.metildecanoico 169 (2.50 g, 8.405 mmoles) como reactivo para proporcionar 170 en forma de un aceite (1 ,648 g, 72%). EM (IQPA) m/z 272 (M++1 , 100%).
Ejemplo 14 Acido (3S,5S)-3-aminometil-5-metíldecanoico Se utilizó un procedimiento similar al usado para el ejemplo 15 salvo que se usó (3S,5S)-3-(aminometil)-5-metildecanoato 170 de tere-butilo (1.6 g, 6.00 moles) como reactivo para proporcionar el ejemplo 16 en forma de un sólido blanco (72%). EM (IQPA) m/z 272 (M++1 , 100%). Punto de fusión 174-175°C. H RMN (400 MHz, CD3OD) d 2.91 (dd, J = 12.9, 3.91 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 12.7, 7.57 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 15.6, 3.17 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 15.6, 8.80 Hz, 1 H), 2.08-2.04 (m, 1 H), 1.53 (m, 1 H), 1.38-1.27 (m, 7H), 1.78-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 6H), 0.66 (m, 6H); EM (IQPA) m/z 216 (M++1 , 100%), 214 (M~1, 100%). [a]D = +21.4 (d en MeOH).
EJEMPLO 17 Síntesis de ácido (3 4/?)-3-aminometil-4,5-dimet¡lhexanoico 177 178 179 180 181 182 Ejemplo 17 (S)-2-benc¡l-3-metílbutan-1-ol 172 Reí. JACS 1997; 1 19: 6510. Amide 171. Procedimiento a gran escala para la síntesis de éster (S)-2-bencil-3-metilbutílico de ácido acético 173 a partir de 171 Se añadió n-butillitio (10 M en hexano, 100 mi, 1.000 mmoles, 3.9 equiv.) a una solución de düsopropilamina (108.9 g, 150.9 mi, 1.076 moles 4.20 equiv) en THF (600 mi) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 10 minutos y se calentó a 0°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. Se añadió el complejo Borano-amoniaco (31.65 g, 1.025 mmoles, y 4.0 equiv.) en una porción, y la suspensión se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 23°C durante 15 minutos, y a continuación se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de amida 171 (86 g, 256.41 mmoles, 1 equiv.) en THF al hidruro frío por una cánula durante 3 minutos. La reacción se agitó a 23°C durante una noche, a continuación se enfrió a 0°C. Se inactivo el exceso de hidruro mediante adición lenta de HCI 3N (700 mi). La mezcla de reacción se diluyó con más HCI acuoso (3N, 200 mi), y salmuera y a continuación se extrajo con éter (4 x 15 mi). La solución de éter se concentró hasta seguir un pequeño volumen, y se añadieron 200 mi de NaOH 2 N, y se agitó a 23°C durante dos horas y media. Se añadió más éter y las fases se separaron. La fase acuosa se saturó con sal y se extrajo con éter (3 x 200 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo-25% éter-TEA) para proporcionar alcohol 172, 50g. RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.35-7.16 (m, 5H, C6H5), 3.55 (t aparente, 2H, -CH2OH), 2.71 (dd, 1 H, ArCH2CH-), 2.52 (dd, 1 H, ArCH2CH), 1.87 (m, 1H, CHCH (Me), 1.67 m (m, 1H, CH(Me)2), 0.98 (d, 3H, CH3) y 0.96 (d, 3H, CH3).
Se guardó una muestra de 3.3 g para la caracterización y el resto se acetiló inmediatamente (trietilamina 50 mi, DMAP 4.6 g, anhídrido de ácido acético 32 mi) durante una noche a temperatura ambiente. A continuación se cromatografió sobre gel de sílice eluido con éter de petróleo y a continuación éter al 10% en éter de petróleo proporcionó 62 g de 173. RMN (CDCI3) d 7.30-7.14 (m, 5H, C6H5), 3.98 (m, 2H, -CH2OAc), 2.71 (dd, 1 H, ArCH2CH-), 2.51 (dd, 1 H, ArCH2CH), 1 .99 (s, 3H, CH3C=0), 182 (m, H, CHCH(Me) y CH(Me)2, 0.97 (d, 3H, CH3) y 0.95 (d, 3H, CH3.
Acido (Sj-acetoximetil-4-metilpentanoico 174 y (S)-4-isopropildihidrofuran-2-ona 176 Se disolvió acetato 173 (15 g, 68.18 mmoles) en CH3CN (150 mi), tetracloruro de carbono (150 mi) y agua de calidad HPLC (300 mi) y se agitó. Se añadió peryodato de sodio (262.50 g, 1.220 mmoles) seguido de clorruro de rutenio (650 mg, 3.136 mmoles). Después de agitar durante una noche se diluyó con éter y agua y se filtró a través de lecho de Celite. La porción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter. Después de secarse sobre sulfato de magnesio el solvente se evaporó. Se añadió carbonato potásico (42 g) al residuo y se llevó a reflujo durante una noche en metanol, (250 mi) y se enfrió a temperatura ambiente. Después de la evaporación, se añadió agua para disolver el sólido, y se añadió HCI concentrado para llevar el pH a 2. Se añadió cloroformo y se extrajo durante una noche. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, evaporaron y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice y el compuesto se eluyó con éter al 20% en cloruro de metileno. Las fracciones se controlaron. La fase orgánica se separó, y la acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo. Por TLC, y se detectaron las manchas con una solución de /KI. Las fracciones se combinaron para proporcionar 4.6 g de lactona 175. RMN (CDCIs) d 4.38 (dd, 1 H, CHaHbO), 3.93 (t, ap. 1 H, -CHaHbO), 2.54 (dd, H, CHcHd C=0), 2.23 (m, 2H, CHCH( e) y CHcHdC=0) 1 .60 (m, 1 H, CH(me)2), 0.92 (d, 3H, CH3) y 0.85 (d, 3H, CH3). (3R,4R)-3-bencil-4-isopropildihidrofuran-2-ona 176 Se añadió bis(trimetiisilil)amiduro de litio (Solución 1 .0M en THF, 92 mi, 92 mmoles) en 3-5 minutos a una solución de (S)-5-(2-propil)-y-butirolactona 175 (1 1.68 g, 91.25 mmoles) en THF seco 100 mi a -78°C en atmósfera de argón. Se agitó durante 1 hora y se añadió una solución de yoduro de bencilo (21.87 g, 100.37 mmoles) en THF seco rápidamente. Se siguió agitando durante una hora y media y se inactivo, 78°C por la adición de una solución de salmuera seguida de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. La cromatografía sobre gel de sílice eluída con cloruro de metileno al 5% en éter de petróleo, y finalmente con éter al 10% en éter de petróleo proporcionó el compuesto deseado (1 1.6 g, 58%).
RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.19 (m, 5H, C6H5), 4.02 (ap, t, 1 H, -CHaHbO), 3.87 (dd, CHaHbO), 2.98 (d, 2H, ArCH2), 2.57 (c, 1 H, BnCHC=0) 2.05 (m, 1 H, CHCH(Me)2, 1.55 (m, 1 H, CH(Me)2), 0.81 (d, 3H, CH3) y 0.72 (d, 3H, CHZ).
Ester de etilo de ácido (2F?,3fi)-2-bencil-3-bromometil-4-metilpentanoico 177 Se disolvió la lactona 176 (6.5 g, 29.8 mmoles) en etanol absoluto 80 mi y se enfrió en un baño de hielo. Se burbujeó HBr anhidro a través de la solución durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante una noche mientras se mantenía la reacción bajo atmósfera seca. Se vertió sobre una mezcla enfriada con hielo de éter de petróleo y salmuera. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter de petróleo. La solución orgánica combinada se lavó repetidamente con agua fría y se secó. El solvente se eliminó a vacío para proporciohnar el compuesto bruto 7.0 gramos. RMN (CDCI3) d 7.27 (m, 5H, C6H5) 4.02 (m, 2H CH3CH20), 3.70 (dd, 1 H, CHaHbBr), 3.55 (dd, 1 H, CHaHbBr), 2.97 (m, 2H, ArCH2), 2.83 (c, 1 H, BnCHC=0), 2.11 (m, 1 H, CHCH(Me)2, 197 (m, 1 H, CH(M2)2, 1.10 (t, 3H, CH3CH2O), 0.96 (d, 3H, CH3) y 0.93 (d, 3H, CH3).
Ester de etilo de ácido (2R.3RY-2-bencil-3.4-dimetilpentanoico 178 Se hidrogenó bromoéster 177 (7.25 g, aproximadamente 80% bruto), en etanol (100 mi) que contiene trietilamina (3.2 mi) durante una noche en presencia de Pd/C al 20% (1.0 g). Se filtró a través de un lecho de Celite, y la torta se lavó con etanol. El solvente se evaporó, y el residuo se recogió en éter, con lo cual se separó el sólido (Et.3N.HCI). El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, y el procedimiento se repitió para eliminar toda la sal de clorhidrato. El producto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice que se eluyó con éter de petróleo para proporcionar el compuesto desbromado deseado 3.35 g. RMN (CDCI3) d 7.21 (m, 5H C6H5), 3.95 (m, 2H, CH3CH20), 2.85 (m, 2H, ArCtf2) 2.64 (c, 1 H, BnCHC=0), 1.85 (m, 1H, CHCH(Me)2, 1.62 (m, 1H, CH(Me)2), 1.05 (t, 3H, CH3CH20), 0.95 (d, 3H, CH3), 0.84 (d, 3H, CH3) y 0.82 (d, 3H, CH3). EM proporcionó 290 (M + CH3CN), 249 (M+1) y otros a 203. Una elución adicional con éter proporcionó la lactona (2.25 gramos) que se llevó a partir de la etapa anterior.
Ester (2 3fi 2-bencil-3.4-dimetilpentílico de ácido acético 179 Se disolvió éster de etilo 178 (3.20 g, 12.85 mmoles) en éter anhidro y se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera inerte. Se añadió hidruro de litio-aluminio (500 mg, 13.15 mmoles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de LAH se destruyó por adición cuidadosa de acetato de etilo mientras la reacción se agitaba en el baño de hielo. Se añadió cuidadosamente sulfato de sodio saturado para coagular la alumina que se separó a temperatura ambiente en forma de precipitado blanco. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, y se añadió sulfato de sodio anhidro para secar la mezcla. Después de la filtración se concentró la solución para proporcionar un aceite (3.0 g). El material (3.0 g) se disolvió en diclorometano (30 mi) y se añadió trietilamina (2.5 mi), DMAP (200 mg), y anhídrido acético (1.5 mi). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se diluyó con éter. La solución de éter se lavó con agua, HCI 1 N, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó. La solución se concentró a vacío para proporcionar el compuesto acetoxi 179 (3.16 g). RMN (CDCI3) d 7.19 (m, 5H, C6H5), 4.03 (m, 2H, CH3CH20), 2.69 (m, 2H, ArCH2), 2.09 (m, 1 H, BnCHCH20), 2.02 (s, 3H, CH3C=0), 1.68 (m, 1 H, CH3CWCH(Me)2) 1.23 (m, 1 H. CH(Me)2), 0.87 (d, 3H. CH3), 0.84 (d, 3H, CH3) y 0.81 (d, 3H, CH3).
(RH-(ffí)-l ,2-dimetilpropindih¡dro-furan-2-ona 180 A una solución de compuesto aromático 179 (5.0 g, 20.16 mmoles) en acetonitrilo de calidad HPLC (60 mi), tetracloruro de carbono (60 mi) y agua (120 mi) se añadió peryodato de sodio (86.24 g, 403.32 mmoles, 20 equiv.) seguido de RuCI3 (414 mg, 10 mol%). La mezcla se agitó vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente, y se diluyó con cloruro de metileno (400 mi). La mezcla se filtro a través de un lecho de Celite para eliminar el precipitado sólido. La parte orgánica se separó, y la acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Después de haberse concentrado las partes orgánicas combinadas, el residuo se disolvió en éter y se aplicó a una columna de Fiorisil. El compuesto se eluyó con metanol al 3% en éter, se evaporó hasta obtener una pasta que se disolvió en metanol (100 mi). Se añadió carbonato potásico (8.0 gramos), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 6 horas. El solvente se evaporó, y el residuo sólido se disolvió en agua. El pH se ajustó en 2 mediante la adición cuidadosa de HCI concentrado mientras se enfriaba en el baño de agua con hielo y se agitó. Se añadió cloroformo (200 mi) a la solución y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y la parte acuosa se extrajo con cloroformo. Después de secarse el solvente se evaporó para proporcionar la lactona 80 (5.0 g). RMN (400 Hz, CDCI3) d 4.36 (ap. t, 1 H), CHa,HbO), 3.85 (t ap.
CHaHbO), 2.46 (m, 2H, CHcHdC=0), 2.13 (m, 2H, CHCH2C=0) 1.60 (m, 1 H, CH(Me)2), 1 .35 (m, 1 H, CH3CHCH(Me)2), 0.86 (d, 3H, CH3) y 0.72 (t, 3H, CH3).
Ester de etilo de ácido (3R,4ft)-3-bromometil-4,5-dimetilhexanoico 81 La lactona 180 (5.0 g) se disolvió en etanol absoluto (25 mi) y se inundó con argón. Mientras se enfriaba con un baño de agua con hielo, gas HBr anhidro se burbujeó a través de la mezcla durante 45 minutos y se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua con sal y hielo y hexano. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con hexano. El extratco orgánico combinado se secó y se evaporó, la cromatografía ultrarrápida con éter al 10% en éter de petróleo sobre una columna de gel de sílice proporcionó el bromoéster 181 , (3.54 g). N (CDCI3) d 4.14 (C, 2H, CH3H20), 3.60 (dd, 1 H. CHaWbBr), 3.41 (dd, 1 H, CHcHbBr), 2.54 (dd, 1 H, CHaHbC=0), 2.44 (dd, 1 H, CHaHbC=0), 2.22 (m, 1 H, 0=CCH2CHCH2Br), 1.67 (m, 1 H, CHCH3CH(Me)2, 1.37 (m, 1 H, CH(Me)2), 1.26 (t, 3H, CH3CH20), 0.94 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0.81 (d, 3H, ((CH3)2CHCH3CH) y 0.79 (d, 3H, ((CH3)2CHCH3CH.
Ester de etilo de ácido (3f?.4f?)-3-azidomet¡l-4.5-dimetilhexanoico 182 y ejemplo 17 ácido (3 4f?)-3-aminometil-4,5-d¡met¡lhexanoico Se agitó bromoéster 181 (3.54 g, 13.34 mmoles), azida sódica (1.04 g, 16.13 mmoles) en DMF anhidro (8.0 mi) a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (16 mi) y hexano, la parte orgánica se separó y se extrajo la parte acuosa con hexano. Se secó y se evaporó para proporcionar éster de azido (3.0 g).
RMN (CDCI3) d 4.14 (c, 2H), CH3H20), 3.48 (dd, 1 H, CHaHbN3), 3.21 (dd, 1 H, CHcHb N3), 2.34 (m, 2H, CHaHbC=0), 2.20 (m, 1 H, 0=CCH2CHCH2 N3), 1.60 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2. El compuesto se sometió a hidrogenación (HPL, 66480 x 100). El compuesto bruto hidrogenado se disolvió en HCL 6N y estuvo a reflujo durante una noche. El solvente se purifico cargándolo en una cromatografía de columna de cambio de iones (Dowex 50WX x 8-100), se lavó a eluyente neutro con agua de grado HPLC seguido de la elución del compuesto con la solución de NH40H 0.5 N. La cristalización del producto a partir de metanol proporcionó 729 mg. RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.04 (dd, 1 H, CHaHbNH2), 2.82 (dd, 1 H, CHcHbNH2), 2.52 (dd, 1 H, CHaHbC=0), 2.40 (dd, 1 H, CHaHbC=0), 2.07 (m, 1 H, 0=CCH2CHCH2NH2), 1.67 (m, 1 H, CHCH3CH(Me)2) 1.35 (m, 1 H, CH(Me)2), 0.97 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2) 0.88 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) y 0.83 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH). [<x]D -5.3 (c, MeOH, 1.9 mg/ml). Análisis calculado para C9Hi9N02: C, 62.39; H, 11.05; N, 8.08. Encontrado: C, 62.01 ; H, 11.35; N, 7.88. EM iones mostrados en 215 (M+CH3), 197 (M+Na+), 174 (M+H+). Análisis derivado por HPLC de fase inversa, Hypersil BDS Cíe de 5 micrones y la fase móvil 50/50 CH3CN-agua que contiene 0.1% de TFA proporcionó una pureza de 99.93% en un tiempo de retención de 8.21 minutos.
EJEMPLOS 18-20 Síntesis de ácido 3-aminometil-4-isopropilheptanoico RMgBr, THF 184 R = nPr 183 R = nPr NaCI, DMSO H20, 130°C 185 R = nPr 186 R = nPr HCI, reflujo EJEMPLO 8 R= nPr EJEMPLO 19 R= nBu EJEMPLO 20 R= Et Ester de metilo de ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico 61 Se calentó a reflujo una solución de isobutiraldehído (30.0 g, 416 mmoles), metilcianoacetato (20.6 g, 208 mmoles), hidróxido de amonio (3.2 g, 41.6 mmoles) y ácido acético (5.0, 83.2 mmoles) en 500 mi de tolueno a bajo una trampa Dean-Stark durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con NaHS03 saturado (3 x 100 mi), NaHC03 saturado (3 x 100 mi), y 100 mi de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó. El aceite restante se destila a vacío elevado (0.5 mm Hg, B.P. = 1 5-120°C) para proporcionar 28.8 g de éster de metilo de ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico 61 en forma de un aceite (rendimiento 90%).
Ester de metilo de ácido 2-ciano-3-isopropilhexanoico 83 Se añadió una solución 2.0 M de cloruro de propilmagnesio en ??20 (9.8 mi, 19.6 mmoles) a una solución de ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico (3.0 g, 19.6 mmoles) en 50 mi de THF que se enfrió en un baño de IPA/hielo seco a -40°C bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante 4 horas, y la reacción se 'inactivo por la adición de 50 mi de KH2P04. Se evaporo el THF, y el aceite restante se cromatografió a presión media sobre gel de sílice con CH2CI2/hexano al 50%. Rendimiento = 1.9 g (50%) de éster de metilo de ácido 2-ciano-3-isopropilhexano¡co en forma de un aceite.
Ester de 4-terc-butilo de ácido 2-ciano-2-(1-isopropilbutiDsuccínico 184 Se añade una solución de éster de metilo de ácido 2-ciano-3-isopropilhexanoico (1.9 g, 9.6 mmoles) en 10 mi de THF a una suspensión de NaH (lavado con hexano, 0.23 g, 9.6 mmoles) en 20 mi de THF que se enfrió en un baño de agua con hielo bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante 10 minutos, y se añadió bromoacetato de t-butilo (2.1 g, 10.6 mmoles). La solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se inactivo por la adición de 50 mi de KH2P0 saturado y el THF se evaporó. Los productos orgánicos se extrajeron en Et20 (3 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. El solvente se evaporó y el aceite restante se cromatografió a presión media sobre gel de sílice en hexano/CH2CI2 a 25%. Rendimiento de éster de 4-terc-butilo de ácido 2-ciano-2-(1-isopropilbutil)succínico = 1.3 g (42%) en forma de un aceite.
Ester de t-butilo de ácido 3-ciano-4-isopropilheptanoico 185 Una mezcla de éster de 4-terc-butilo de ácido 2-ciano-2-(1 -¡sopropilbutil)succínico 81.3 g, 4.2 mmoles), NaCI (0.25 g, 4.2 mmoles), y H20 (0. 5 g, 8.3 mmoles) en 25 mi de DMSO se calentó a 130°C durante 12 horas. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con 100 mi de salmuera. Los productos orgánicos se extrajeron en Et20 (3 x 50 mi). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con 50 mi de H20 y 50 mi de salmuera. Se secaron sobre Na2S04 y la evaporación del solvente proporcionó 0.8 g (rendimiento de 75%) de áster de t-butilo de ácido 3-ciano-4-¡sopropilheptanoico en forma de un aceite. 4-( 1 -isopropilbutil)-2-pirrolidona 186 se redujo el éster de t-butilo de ácido 3-ciano-4-isopropilheptanoico (0.8 g, 3.2 mmoles) bajo 50 psi de hb en MeOH que contieen TEA y RA Ni. Cuando se recoge la cantidad teórica de H2) el catalizador se elimina por filtración y el solvente se evapora para proporcionar 0.6 g (rendimiento del 100%) de 4-(1-isopropilbutil)-2-pirrolidona en forma de un aceite.
Ejemplo 18 Acido 3-aminometil-4-¡sopropilheptanoíco Se calentó la 4-(1-isopropilbutil)-2-pirrolidona (0.6 g, 2.3 mmoles) a reflujo en 50 mi de HCI 6.0 M durante 12 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtro a través de Celite. El filtrado se evaporó y el restante sólido se recristalizó a partir de MeOH/AcOEt. Rendimiento de 0.035 g (rendimiento de 6%) de ácido 3-aminometil-4-isopropilheptanoico en forma de una sal de HCI, Punto de fusión 160-170°C. 1H RMN (CD3OD) d 0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 5H), 1.78 (m, 1 H), 2.30 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H). EM (APCI, CH3CN, H20) 201 ( +, 100%).
Ejemplo 19 Acido 3-aminometil-4-isopropiloctanoico Preparado según el procedimiento del Ejemplo 18 rendimiento = 0.13 g (15%) de ácido 3-aminometil-4-isopropiloctanoico. Punto de fusión 160-170°C. 1H RMN (CD3OD) d 0.9 (m, 9H), 1.30 (m, 7H), 1.78 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). EM (APCI, CH3CN, H20) 1981 (M-17, 100%), 216 (M+, 50%).
Ejemplo 20 Acido 3-am¡nomet¡l-4-¡sopropilhexanoico Preparado según el procedimiento del Ejemplo 18 rendimiento = 0.11 g (42%) de ácido 3-aminometil-4-isopropilhexanoico. Punto de fusión 70-180°C. 1H RMN (CD3OD) d 0.90 (m, 9H), 1.18 (m, 1 H), 1.38 (m, 3H), 1.78 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H). EM (APCI, CH3CN, H20) 188 (M+, 100%).
EJEMPLO 21 190 191 (i) Me02CCH=PPh3, THF, 40°C; (ii) MeN02, DBU; (iii) Raney Nickel, H2, eOH; (iv) Pd-C, MeOH, H2, (v) 6N HCI Síntesis del éster insaturado 188 (S)-(-)-citronelal 187 (2.0 mi, 11.03 mmoles) se agitó a 40°C en tetrahidrofurano seco (30 mi) con acetato de metiltrifenilfosforanilideno (3.69 g, 11.03 mmoles). Después de 8 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se agitó con n-pentano 850 mi. Después de una hora el sólido se eliminó por filtración y el solvente se eliminó a vacío para proporcionar un aceite que se purificó con cromatografía ultrarrápida (sílice acetato de etilo: heptano :9) para proporcionar 2.05 g (88%) de 88 en forma de un aceite claro. Punto de fusión = 170- 80°C. H RMN (400 MHz) (CDCL3) d 0.90 (3H, d, J = 6 Hz), 1.12-1.40 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.62 (1 H, m), 1.68 (3H, s), 2.01 (3H, m), 2.21 (1 H, m), 3.73 (3H, s), 5.08 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 16 Hz), 6.94 (1H, m). EM (Cl+) (m/z): 211 (MH+, 75%), 179 (78%), 151 (100%). IR (película fina) (cm'1) v: 1271 , 436, 728, 2917.
Síntesis del nitroéster 189 El éster 188 (2.02 g, 9.6 mmoles) se disolvió en nitrometano (25 mi) con 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1.44 mi, 9.6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 23 horas la mezcla se diluyó con éter de dietilo (150 mi) y se lavó con agua (50 mi) y a continuación HCI 2N (50 mi). La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04), y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo: heptano 3:7) para proporcionar 2.26 g (87%) de 189 en forma de un aceite claro. Obsérvese que este y los posteriores compuestos son mezclas equimolares de 2 diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz) (CDCL3) d 0.90 (2 x 3H, cada uno d, J = 6 Hz); 1.09-1.58 (10H, m), 1.602 (6H, s), 1.685 (6H, s), 1.94 (4H, m), 2.42 (4H, m), 2.66 (2H, m), 3.70 (6H, s), 4.42 (4H, m), 5.07 (2H; m). EM (Cl+) (m/z): 272 (MH+, 90%), 240 (100%), 151 (100%).
IR (película fina) (cnT1) v: 1554, 1739, 2918 Síntesis de la lactama 191 El nitroéster 189 (2.09 g, 7.7 mmoles) se disolvió en metanol (75 mi) y se agitó sobre Níquel de Raney (catalítico, prelavado con agua y a continuación con metanol) bajo atmósfera de gas de hidrógeno (39 ps¡) a 35°C. Después de 17 horas la mezcla se filtró a través de Celite. El solvente se eliminó a vacío para proporcionar un aceite. H RMN mostró haber tenido una reducción parcial del enlace doble de manera que se siguió sin purificación adicional. Una muestra de este producto parcial reducido (440 mg, 2.1 mmoles) se disolvió en metanol (40 mi) y se agitó sobre Pd/C al 5% en atmósfera de gas de hidrógeno. Después de 18 horas el catalizador se eliminó por filtración a través de Celite para obtener 442 mg (99% del material parcial reducido) en forma de un aceite claro que no necesitó purificación. Obsérvese que éste y todos los compuestos posteriores son mezclas equimolares de 2 diastereoisómeros. H RMN (400 MHz) (CDCL3) d 0.88 (19H, m), 1.04-1.58 (20H, m), 1.96 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.45 (2H, s), 5.82 (2H, m ancho). EM (Cl+) (m/z): 212 (MH+, 100%).
Síntesis del Ejemplo 21 La lactama 191 (428 mg, 2.0 mmoles) se calentó a reflujo en HCI 6N (20 mi). Después de 5 horas de mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con diclorometano (2 0 mi). La fase acuosa se recogió y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en agua (10 mi) y se criogenizó para proporcionar 382 mg (71 %) del Ejemplo 34 en forma de un sólido blanco. Obsérvese que este y todos los compuestos posteriores son mezclas equimolares de 2 diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz) (d6-DMSO) d 0.82 (18H, m), 0.95-1.55 (20H, m), 2.05-2.45 (6H, m), 2.40 (2H, m), 2.75 (4H, m), 7.98 (6H, s ancho). EM (Cl+) (m/z): 2302 ([MH-HCI]+, 90%), 212 (100%)). Microanáiisis: calculado para C13H28NO2CI: C 58.74; H 10.62; N 5.27. Encontrado C 58.46; H 10.50; N 5.33. Para un experto en la técnica, el uso (R)-(+)-citronelal permitiría obtener compuestos de estereoquímicas C5 en el Ejemplo 21. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una gran variedad de formas de dosificación oral y parenteral. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutanea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía intradérmica. Es evidente para los expertos que la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como ingrediente activo, bien un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula 1. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptable pueden ser bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluente, agentes aromatizantes, aglomerantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el excipiente que tiene las propiedades aglomerantes necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y los comprimidos contienen entre cinco diez y aproximadamente el setenta por ciento del compuesto activo. Los excipientes adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetiicelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se entiende que incluye la formulación del compuesto activo con material de encapsulación tal como un excipiente que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros excipientes está envuelto por un excipiente, que de este modo está asociado con éste. Igualmente, se incluyen los sellos y rombos. Los comprimidos, polvos, cápsulas pildoras, sellos y rombos se pueden usar como formas de dosificación sólida apropiadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, se mezcla en primer lugar, y el compuesto activo se dispersa homogéneamente en su seno, agitando. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes adecuadamente dimensionados, se enfría y por lo tanto se solidifica. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones por ejemplo, soluciones de agua o aguapropilenglicol. Para preparaciones líquidas de inyección parenteral se pueden formular una solución en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas apropiadas para el uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados que se desean. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se puede realizar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse, un poco antes de su uso en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica se presenta preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. De esta forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos, cápsulas envasados, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsulas, pastilla, sello o rombo en si, o puede ser el número adecuado de cualquier de estos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse desde 0.1 mg a 1 g según la aplicación particular y la potencia del componente activo. En uso médico el fármaco se puede administrar tres veces por día, por ejemplo en cápsulas de 100 o 300 mg. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de la invención se administran en la dosificación inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. por día. El intervalo diario de la dosis preferido varía entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección a tratar, y el compuesto a emplear. La determinación de la propia dosificación para una situación particular entra dentro de la pericia en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeñas dosificaciones que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se incrementa en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo estas circunstancias. Ventajosamente, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. Los ejemplos ilustrativos de los compuestos elaborados según la presente invención se han ensayado tal como se ha descrito en el Ejemplo 22.
EJEMPLO 22 Modelo de rata da alodina táctil de la planta del pie a partir de una invección previa de ácido en el músculo qastrocnenio Los pacientes con síndrome de fibromialgia (FMS) demuestran típicamente dolor musculoesquelético crónico generalizado, que a menudo va acompañado por alodinia táctil (dolor en respuesta a un estímulo táctil relativamente leve que normalmente no es doloroso). Se ha desarrollado un modelo de rata de alodinia mecánica persistente que es consistente con la sensibilidad muscular encontrada en estos pacientes. Múltiples inyecciones de solución salina acidificada en el músculo gastrocnemio en las ratas produce una alodinia duradera (convenientemente medida en la planta del pie) que se piensa que se Induce centralmente (Sluka, K, Kalra A, oore S. Unilateral intramuscular injections o acidic saline produce a bilateral, long lasting hyperalgesia. Muscule Nerve 2001 ; 24:37-46; Sluka K, Rohlwing J. Bussey R. et al. Chronic muscle pain induced by repeated acid injection is reverse by spinally administred mu- and delta-, but not kappa-, opioid receptor agonists. Pharmacol Exp Ther 2002; 302; 1146-50. Este modelo se utilizó para evaluar un compuesto de la invención para su capacidad de inhibir la alodinia. La alodinia se induce como se describe en Sluka, et al., (Sluka K, Kalra A, Moore A., Unilateral intramuscular inyections of acidic saline produce a bilateral long-lasting hyperalgesia. Muscle Nerve 2001; 24:37-46) con pocas modificaciones. El día 0, las ratas Sprague Dawley macho (con aproximadamente 200 g de peso corporal) en su ciclo oscuro se colocan en jaulas suspendidas con fondo con varillas y se aclimatan en media hora. El umbral base de retirada de la pata se determina en la pata trasera derecha por pelos monfí lamentosos de Von Frey (fuerzas de flexión de 2.0, 3.6, 5.5, 8.5, 15.1 y 28.8) usando el procedimiento Dixon Up-Down (Dixon W. Efficient analyse of experimental observations. Ann Rev Pharmacol Oxicol 1980; 20:441-62). Los pelos de Von Frey se aplican a la superficie plantar durante un período de hasta 6 segundos, y un estremecimiento de la pata durante este tiempo marco se considera una respuesta positiva. Después de la evaluación, el músculo gastrocnemio se rasura, se limpia con alcohol y se inyecta en él 0.1 mi de una solución de NaCI al 90% con un pH 4 con HCI. La inyección se repite el día 5. Los animales se manipulan con un estesiometro plantar dinámico (Ugo Basile, Comerio-Varese, Italy) los días 6, 7 y 8 para facilitar la inducción de la alodinia. Para seleccionar las ratas para el desarrollo de la alodinia, se aplica el pelo Von Frey 5.1 g a la pata ipsilateral del día 1. Los que responden positivamente a este ensayo son los que se incluyen en el estudio de evaluación del compuesto. El día 12 (el día de alodinia cresta), los animales se evalúan en grupos de tratamiento, y a continuación se determinan los umbrales de retirada de pata ipsilateral para establecer la alodinia (reducción del umbral de retirada de pata) comparada con los valores bases. Se administran oralmente a las ratas 10 ml/kg. de excipiente (hidroxipropilmetilcelulos al 0.5%/Tween 80 al 0.2% o una dosis indicada de un compuesto de la invención. Los umbrales de retirada de pata se vuelven a evaluar mediante los pelos Von Frey de manera ciega dos horas después de administrar la dosis para el estudio de respuesta de dosis. La inhibición de la alodinia se determina para cada animal dividiendo el incremento en el umbral de retirada de pata después del tratamiento por la diferencia entre los valores bases y de pretratamiento de retirada de pata. Esta fracción se convierte entonces en el porcentaje de inhibición multiplicado por 100.
De esta manera, se evalúa uno o más de los compuestos descritos anteriormente para su capacidad para dosificar (la alodinia dependientemente atenuada, y se determinan las dosis mínimas eficaces de los mismos). Para determinar el plazo de inhibición, la alodinia se controla en varios momentos puntuales después de una dosis eficaz mínima de un compuesto de la invención. De esta manera, se evalúa si la administración de uno o más compuestos descritos anteriormente reduce la alodinia táctil en la planta del pie producida por la inyección previa de solución salina acidificada. También se determina el plazo para la eficacia sostenida. Los resultados permiten la evaluación de un compuesto de la invención para tratar la alodinia asociada al síndrome de fibromialgia.

Claims (5)

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono o fenilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de entre 4 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de entre 2 y 8 átomos de carbono, cicloalquilo de entre 3 y 7 átomos de carbono, alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono, -alquilcicloalquilo, -alquilalcoxi, -alquilOH, -alquilfenilo, -alquilfenoxi o fenilo sustituido, para preparar un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluyendo un ser humano, y en donde dicho trastorno se selecciona entre comportamiento obsevivo compulsivo (OCD), fobias, trastornos de estrés postraumático (PTSD), síndrome de piernas inquietas, trastorno disfórico premestrual, sofocos y fibromialgia.
2.- El uso del compuesto ácido (3S, 5R)-3-am¡nometil-5-metiloctanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, incluyendo un ser humano, en donde dicho trastorno se seleccionan entre OCD, fobias, PTSD, síndrome de piernas inquietas, trastorno disfórico premenstrual, sofocos y fibromialgia. 3 - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho trastorno se selecciona entre el síndrome de las piernas inquietas, el trastorno disfórico premestrual, los sofocos y la fibromialgia. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho trastorno es fibromialgia. 5 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho trastorno se selecciona entre el síndrome de las piernas inquietas, el trastorno disfórico premenstrual, los sofocos y la fibromialgia. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho trastorno se selecciona entre OCP, PTSD y fobia; y donde dicha fobia se selecciona entre agorafobia y fobias específicas. 7.- El uso de un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono o fenilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de entre 4 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de entre 2 y 8 átomos de carbono, cicloalquilo de entre 3 y 7 átomos de carbono, alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono, -alquilcicloalquilo, -alquilaicoxi, -alquilOH, -alquilfenilo, -alquilfenoxi o fenilo sustituido, para preparar un medicamento para tratar la fibromialgia y un trastorno concomitante en un mamífero, incluyendo al ser humano, y en donde dicho trastorno concomitante se selecciona de migrañas, disfunción de la articulación temporomandibular, disautonomía, disfunción endocrina, mareo, intolerancia al frío, sensibilidad química, síntomas sicca, disfunción cognitiva, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno disfórico premenstrual, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, dolor neuropático, trastorno somatoformes, OCD, fobias y PTSD. 8. - El uso del compuesto ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar fibromialgia y un trastorno concomitante en un mamífero, incluyendo al ser humano, en donde dicho trastorno concomitante se selecciona entre migrañas, disfunción de la articulación temporomandibular, disautonomía, disfunción endocrina, mareo, intolerancia al frío, sensibilidad química, síntomas sicca, disfunción cognitiva, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno disfórico premenstrual, síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, dolor neuropático, trastornos somatoformes, OCD, fobias y PTSD. 9. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona entre: Acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metilnonanoico; Acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metildecanoico; Acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metilundecanoico, y Acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metildodecanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. - El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho trastorno concomitante es el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno somatoforme, el síndrome del intestino irritable, dolor abdominal funcional, dolor neuropático o migraña. 11. - El uso de (a) un compuesto de la fórmula 1 , tal como se define en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una hormona de crecimiento humano o un secretagogo de hormona de crecimiento humano o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano sometido a tratamiento con un agente farmacéuticamente activo que reduce el sueño de onda lenta. 12. - El uso de (a) el compuesto ácido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hormona de crecimiento humano o un secretagogo de hormona de crecimiento humano o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano sometido a tratamiento con un agente farmacéuticamente activo que reduce el sueño de onda lenta. 1
3. - El uso de (a) un compuesto de la fórmula 1, tal como se define en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hormona de crecimiento humano o un secretagogo de hormona de crecimiento humano o una sai farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano. 1
4.- El uso de (a) el compuesto ácido (3S, 5R)-3-aminomet¡l-5-metiloctanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hormona de crecimiento humano o un secretagogo de hormona de crecimiento humano o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para incrementar el sueño de onda lenta en un sujeto humano. 1
5.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , 7, 11 o 13, en donde dicho compuesto se selecciona entre Acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metilnonanoico; Acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metildecanoico; Acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metilundecanoico, y Acido (3S, 5R)-3-aminometiI-5-metildodecanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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