[go: up one dir, main page]

PL203443B1 - Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie - Google Patents

Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie Download PDF

Info

Publication number
PL203443B1
PL203443B1 PL352431A PL35243100A PL203443B1 PL 203443 B1 PL203443 B1 PL 203443B1 PL 352431 A PL352431 A PL 352431A PL 35243100 A PL35243100 A PL 35243100A PL 203443 B1 PL203443 B1 PL 203443B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
aminomethyl
acid
compound
solution
Prior art date
Application number
PL352431A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352431A1 (en
Inventor
Richard Belliotti Thomas
Stephen Bryans Justin
Victor Ekhato Ihoezo
Tobi Osuma Augustine
Michael Schelkun Robert
John Thorpe Andrew
David Wise Lawrence
Juergen Wustrow David
Yuen Po-Wai
Bradley Schwarz Jacob
Original Assignee
Warner Lambert Company Llc
Warnerlambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Company Llc, Warnerlambert Company Llc filed Critical Warner Lambert Company Llc
Priority claimed from PCT/US2000/015070 external-priority patent/WO2000076958A2/en
Publication of PL352431A1 publication Critical patent/PL352431A1/xx
Publication of PL203443B1 publication Critical patent/PL203443B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kwas (3S,5R)-3- -aminometylo-5-metylo-oktanowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie tego zwi azku do wytwarzania leku do leczenia epilepsji, ataków omdle n, hipokinezy, zaburze n czaszko- wych, zaburze n neurodegeneracyjnych, depresji, l eku, l eku panicznego, bólu, zaburze n neuropatologicz- nych, zapalenia stawów, zaburze n snu, zespo lu nadwra zliwo sci jelita grubego (IBS) i uszkodze n zo ladka. Tlo wynalazku Zwi azki o wzorze I w którym R 1 oznacza atom wodoru lub ni zszy rodnik alkilowy i n wynosi 4, 5 lub 6 s a znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4024175 i jego oddzielonego opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4087544. Ujawnionymi zastosowaniami s a: efekt ochronny prze- ciwko kurczom indukowanym przez tiosemikarbazyd; dzia lanie ochronne przeciwko kurczom kardiazo- lowym; chorobom mózgu, epilepsji, atakom omdle n, hipokinezie, i uszkodzeniom czaszki; i polepsze- nie funkcji mózgu. Zwi azki s a przydatne u pacjentów w podesz lym wieku. Zwi azki o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie R 1 oznacza prost a lub rozgalezion a grup e alkilow a majac a od 1 do 6 atomów w egla, fenyl lub cykloalkil maj acy od 3 do 6 atomów w egla; R 2 oznacza atom wodoru lub metyl; i R 3 oznacza atom wodoru, lub karboksyl, sa znane z opisu patentowego Sta- nów Zjednoczonych Ameryki nr 5563175 i jego ró zne zg loszenia podzielone. Streszczenie wynalazku Zwi azkiem wed lug niniejszego wynalazku jest monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Przedmiotem wynalazku jest równie z kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca terapeutycznie skuteczn a ilo sc jako zwi azku aktywnego, kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól i farmaceutycznie dopuszczalny no snik. Przedmiotem wynalazku równie z jest zastosowanie zwi azku wed lug wynalazku, kwasu (3S,5R)- -3-aminometylo-5-metylo-oktanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia epilepsji, ataków omdle n, hipokinezy, zaburze n czaszkowych, zaburze n neurodege- neracyjnych, depresji, l eku, l eku panicznego, bólu, zaburze n neuropatologicznych, zapalenia stawów, zaburze n snu, zespo lu nadwra zliwo sci jelita grubego (IBS) i uszkodze n zoladka. Poniewa z aminokwasy s a amfeterycznymi, farmakologicznie zgodnymi solami, gdy R oznacza atom wodoru, mog a by c solami odpowiednich kwasów nieorganicznych lub organicznych, np., chloro- wodorowego, siarkowego, fosforowego, octowego, szczawiowego, mlekowego, cytrynowego, jab lko- wego, salicylowego, malonowego, maleinowego, bursztynowego, i askorbinowego. Rozpoczynaj ac od odpowiednich wodorotlenków lub w eglanów, powstaj a sole metali alkalicznych lub metali ziem alka- licznych, np., sodu, potasu, magnezu, lub wapnia. Mo zna równie z wytwarza c sole z czwartorz edowy- mi jonami amoniowymi, np., z jonem tetrametylo-amoniowym. Przedleki zwi azku wed lug niniejszego wynalazku mo zna wytwarza c. Estry aminoacylo-glikolowe i mlekowe s a znane jako przedleki aminokwasów (Wermuth C. G., Chemistry and Industry, 20 1980:433-435). Grupa karbonylowa aminokwasów mo ze by c estryfikowana znanymi sposobami. Przedleki i mi ekkie leki s a znane w dziedzinie (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15 (4):361368). Ostatnie dwa zród la dolacza sie niniejszym jako odno sniki.PL 203 443 B1 3 Skutecznosc doustnie podawanego leku zale zy od skutecznego transportu leku przez nab lonka sluzówki i jego stabilno sci w krazeniu jelitowo-w atrobowym. Leki, które s a skuteczne po pozajelitowym podawaniu, lecz mniej skuteczne doustnie, lub których czas pó ltrwania w osoczu jest uwa zany za zbyt krótki, mog a by c chemicznie modyfikowane do postaci przedleku. Przedlek jest lekiem, który zosta l chemicznie zmodyfikowany i mo ze by c biologicznie nieaktyw- ny na jego miejscu dzia lania, lecz który mo ze by c zdegradowany lub zmodyfikowany przez jeden lub wi ecej enzymatycznych lub innych procesów in vivo do macierzystej formy bioaktywnej. Taki chemicznie zmodyfikowany lek lub przedlek powinien mie c inny farmakokinetyczny profil ni z macierzysty, pozwalaj ac na latwiejsz a absorpcj e przez nab lonek sluzówki, lepsze komponowanie i/lub rozpuszczalnosc soli, polepszon a trwa lo sc uk ladow a (np. dla wzrostu czasu pó ltrwania w oso- czu). Te chemiczne modyfikacje mog a by c 1) estrow a lub amidow a pochodn a, która mo ze by c odcinana przez, np., esterazy lub lipazy. Dla pochodnych estrowych, ester pochodzi z ugrupowania kwasu karboksylowego cz asteczki leku zna- nymi sposobami. Dla pochodnych amidowych, amid mo ze pochodzi c z ugrupowania kwasu karboksy- lowego lub ugrupowania aminowego cz asteczki leku znanymi sposobami. 2) peptydami, które mog a by c rozpoznawane przez specyficzne lub niespecyficzne proteazy. Peptyd mo ze by c sprz ezony z cz asteczk a leku przez tworzenie wi azania amidowego z ugrupowaniem aminy lub kwasu karboksylowego cz asteczki leku znanymi sposobami. 3) pochodne gromadz ace si e w miejscu dzia lania przez selekcj e na b lonie postaci przedleku Lub zmodyfikowanej postaci przedleku, 4) dowoln a kombinacj a 1 do 3. Obecne badania na zwierz etach wykaza ly, ze doustna absorpcja pewnych leków mo ze wzra- stac przez wytworzenie „mi ekkich” czwartorz edowych soli. Czwartorz edowa sól jest nazwana „mi ekk a” czwartorz edow a sol a, poniewa z inaczej ni z normalne czwartorz edowe sole, np., R-N + (CH 3 ) 3 , mo ze uwalnia c czynny lek przy hydrolizie. „Mi ekkie” czwartorz edowe sole maj a przydatne fizyczne w la sciwo sci w porównaniu z podsta- wowym lekiem lub jego solami. Rozpuszczalno sc w wodzie mo ze by c wi eksza w porównaniu z innymi solami, takimi jak chlorowodorek, lecz wa zniejsza mo ze by c zwi ekszona absorpcja leku z jelit. Zwi ek- szona absorpcja jest prawdopodobnie spowodowana faktem, ze „mi ekka” czwartorz edowa sól ma w la sciwo sci surfaktantowe i jest zdolna do tworzenia miceli i niezjonizowanych par jonowych z kwa- sami zó lciowymi, itp., które s a zdolne do penetracji nab lonka jelit bardziej skutecznie. Przedlek, po absorpcji, jest gwa ltownie hydrolizowany z uwalnianiem czynnego macierzystego leku. Zwi azek wed lug niniejszego wynalazku mo ze wyst epowa c w postaciach niesolwatowanych jak te z solwatowanych, w tym postaciach uwodnionych. W ogólno sci, postaci solwatowane, w tym uwod- nione, s a równowa zne niesolwatowanym i maj a by c obejmowane zakresem niniejszego wynalazku. Test wi azania radioligandu z u zyciem [ 3 H]gabapentyny i podjednostki a 2 d pochodz acej z tkanki mózgu swini u zyto (patrz N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., „The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the 0126 Subunit of a Calcium Channel”, J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776).PL 203 443 B1 4 T a b l i c a 1 Struktura Wi azanie [ 3 H]GBP (IC 50 , nM) % ochrony przeciwdrgawkowej 1 godz. 2 godz. 0,218 100 1,8 0 0 0,04 80 100 0,206 0 20 Badane 0 20 0,092 60 100 Tablica 1 powy zej pokazuje powinowactwo wi azania zwi azków wed lug wynalazku do podjed- nostki a 2 d. Zwi azek wed lug wynalazku porównuje si e z Neurontinem®, sprzedawanym lekiem skutecznym w leczeniu takich zaburze n jak epilepsja. Neurontin® jest kwasem 1-(aminometylo)-cyklo-heksano- octowym o wzorze strukturalnym Gabapentyna (Neurontin®) jest oko lo 0,10 do 0,12 µM w tym te scie. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku powinny, wi ec wykazywa c farmakologiczne w la sciwo sci porównywalne lub lepsze ni z ga- bapentyna. Np., jako srodki na konwulsje, l ek i ból. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tak ze lecznicze zastosowanie zwi azku mimetycznego jako srodków na zaburzenia neurodegeneracyjne. Takimi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi s a, np., choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne.PL 203 443 B1 5 Niniejszy wynalazek ma zastosowanie równie z do leczenia zaburze n neurodegeneracyjnych nazywanych ostrym uszkodzeniem mózgu. Obejmuj a one mi edzy innymi: udar, uraz g lowy i asfiksja. Udar odnosi si e choroby mózgowo-naczyniowej i mo zna równie z okre sli c go jako przypadek mózgowo-naczyniowy (CVA) i obejmuje ostry udar zakrzepowo-zatorowy. Udar obejmuje ogniskowe i globalne niedokrwienie. Obejmuje równie z przej sciowe mózgowe ataki niedokrwieniowe i inne problemy mózgowo-naczyniowe zwi azane z mózgowym niedokrwieniem. Pacjent przechodz acy endarterektomi e szyjn a specyficznie lub inne sercowo-naczyniowe lub naczy- niowe chirurgiczne procedury w ogólno sci, lub diagnostyczne procedury naczyniowe, w tym mózgow a angiografi e i tym podobne. Inne przypadki to uraz g lowy, uraz rdzenia kr egowego, lub uszkodzenie spowodowane ogólnym niedotlenieniem, hipoksj a, hipoglikemi a, niedoci snieniem jak te z podobnymi uszkodzeniami podczas procedur po zatorze, hiperfuzji i hipoksji. Niniejszy wynalazek b edzie przydatny w wielu przypadkach, np., podczas chirurgii przep lywów omijaj acych serca, w przypadkach krwawienia wewn atrzczaszkowego, w oko loporodowej asfiksji, w zatrzymaniu pracy serca i stanie epilepsji. Ból odnosi si e do ostrego, jak te z przewlek lego bólu. Ostry ból jest zwykle krótkotrwa ly i jest zwi azany z nadaktywno sci a obwodowego uk ladu ner- wowego. Przyk ladami s a ból pooperacyjny i alodynia. Przewlek ly ból jest zwykle definiowany jako ból trwaj acy od 3 do 6 miesi ecy i obejmuje bóle or- ganiczne i psychogeniczne. Innym bólem jest reakcja na szkodliwy bodziec. Jeszcze inny ból jest powodowany przez uszkodzenie lub infekcj e obwodowych nerwów czu- ciowych. Obejmuje on, mi edzy innymi, ból z powodu urazu nerwu obwodowego, infekcji opryszczki, cukrzycy, bólu piek acego, rozerwania splotu, nerwiaka, obci ecia cz lonków, i zapalenia naczy n. Ból neuropatyczny jest równie z powodowany uszkodzeniem nerwu wskutek przewlek lego alkoholizmu, infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporno sci, niedoczynno sci tarczycy, mocznicy, lub niedoborów witamin. Ból neuropatyczny obejmuje, mi edzy innymi, ból powodowany przez uszkodzenie nerwu, takie jak, np., bólu odczuwany przez cukrzyków. Psychogenny ból jest bólem zachodz acym bez organicznej przyczyny, takim jak ból w dole krzy za, atypowy ból twarzy i przewlek ly ból g lowy. Innymi typami bólu s a: ból zapalny, ból z zapalenie stawów i ko sci, nerwoból nerwu trójdzielne- go, ból rakowy, neuropatia cukrzycowa, zespó l niespokojnych nóg, ostry nerwoból opryszczkowy i poopryszczkowy, ból piek acy, rozerwanie splotu ramiennego, nerwoból potyliczny, i dna, ko nczyna fantomowa, oparzenie, i inne formy zespo lu nerwobólu, bólu neuropatycznego i idiopatycznego. Lekarz specjalista b edzie móg l okre sli c odpowiedni a sytuacj e, w której osoby s a podatne lub zagro zone, np., udarem, jak te z cierpi a na udar, dla podawania leku wed lug niniejszego wynalazku. Zwi azek wed lug wynalazku jest równie z przydatny w leczeniu depresji. Depresja mo ze by c wy- nikiem choroby organicznej, nast epstwem stresu zwi azanego ze strat a osobist a lub pochodzenia idio- patycznego. Istnieje silna tendencja do rodzinnego wyst epowania pewnych form depresji, co sugeruje mechanistyczny powód, co najmniej pewnych form depresji. Diagnoz e depresji stawia si e przede wszystkim zliczaj ac zmiany nastroju pacjenta. Takie oceny nastroju zwykle prowadzi lekarz lub okre sla neuropsycholog stosuj ac wa zne skale ocen, takie jak Hamilton Depression Rating Scale lub Brief Psychiatrie Rating Scale. Liczne inne skale opracowano dla zliczania i mierzenia stopnia zmian na- stroju u pacjentów w depresji, takiej jak bezsenno sc, trudno sc koncentracji, brak energii, uczucie bra- ku warto sci i winy. Wzorce diagnozy depresji, jak te z wszystkie diagnozy psychiatryczne zebrano w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wyd. 4) okre slanym jako podr ecznik DSM-IV-R, opublikowany przez American Psychiatrie Association, 1994. GABA jest inhibicyjnym neurotransmiterem w centralnym uk ladzie nerwowym. W ogólnym kon- tek scie inhibicji wydaje si e prawdopodobne, ze mimetyki GABA mog a os labia c lub hamowa c funkcje mózgu i spowalnia c tak funkcjonowanie i pogarszanie nastroju prowadz ace do depresji. Zwi azek wed lug niniejszego wynalazku mo ze wywo lywa c dzia lanie przeciwdrgawkowe przez zwi ekszanie ilo sci nowo wytworzonego GABA w po laczeniu synaptycznym. Je sli gabapentyna na- prawd e zwi eksza poziomy GABA lub skutecznosc GABA w po laczeniu synaptycznym, mo ze by c okre- slona jako mimetyk GABA i mo ze os labia c lub hamowa c funkcje mózgu, a wi ec mo ze spowalnia c funkcjonowanie i pogarszanie nastroju prowadz ace do depresji.PL 203 443 B1 6 Fakt, ze agonista GABA lub mimetyk GABA mog a dzia la c w przeciwnym kierunku polepszaj ac nastrój, a wi ec jako srodek przeciwdepresyjny, jest nowym pomys lem, ró znym od przewa zaj acej dot ad opinii o aktywno sci GABA. Zwi azek wedlug niniejszego wynalazku mo ze równie z by c przydatny w leczeniu l eku i l eku pa- nicznego, jak wykazano przez standardowe farmakologiczne procedury. Zwi azek wed lug wynalazku powinien równie z by c przydatny w leczeniu zaburze n snu. Zaburze- nia snu s a zak lóceniami wp lywaj acymi na zdolno sc do zapadania i/lub trwania we snie, co obejmuje przed lu zone spanie, lub powoduje niezwyk le zachowania zwi azane ze snem. Zaburzenia obejmuj a, np., bezsenno sc, bezsenno sc zwi azan a z lekami, nadmiern a potrzeb e snu, narkolepsj e, zespo ly bez- dechu we snie i parasomnie. Zwi azek wed lug wynalazku jest równie z przydatny w leczeniu zapalenia stawów. Aktywno sc biologiczna T a b l i c a 2 Przyklad Wi azanie [ 3 H]GPB (IC 50 , µM) Aktywno sc przeciwl ekowa* (% akt. pregabiliny) % ochrony prze- ciwdrgawkowej 1 h 2 h Kwas 4-amino-3-(2-metylopropylo)butanowy 0,218 100 100 Kwas (3S,4R) 3-aminometylo-4,5-dimetylo- -heksanowy 2,2 12 20 20 Kwas (3R,4S) 3-aminometylo-4,5-dimetylo- -heksanowy 1,7 58 20 0 Kwas (3R,4R)3-aminometylo-4,5-dimetylo- -heksanowy 0,022 204 100 100 Kwas 3-aminometylo-5-metyloheptanowy 0,092 79 60 100 Kwas 3-aminometylo-5-metylooktanowy 0,019 NT 40 100 Kwas 3-aminometylo-5-metylodekanowy 0,150 NT 0 0 Kwas 3-aminometylo-5-metylononanowy 0,178 NT 40 80 Kwas 3-aminometylo-5-metyloundekanowy 0,163 NT N T Kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo- -heptanowy Badane Badane 80 100 Chlorowodorek kwasu (3S,5R)-3-aminometylo- -5-metylo-oktanowego- 0,012 160 100 100 Clorowodorek kwasu (3S,5R)-3-aminometylo- -5-metylo-nonanowego 0,026 125,94 100 100 Kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylode- kanowy 0,0297 105,59 100 100 Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylohe- ptanowy Badane Badane 0 0 Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo- -oktanowy 1,2 15,6 0 20PL 203 443 B1 7 Przyklad Wi azanie [ 3 H]GPB (IC 50 , µM) Aktywno sc przeciwl ekowa* (% akt. pregabiliny) % ochrony prze- ciwdrgawkowej 1 h 2 h Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylono- nanowy Badane Badane 0 0 Kwas 3-aminometylo-5-metylo-6-fenyloheksa- nowy 9,08 NT 0 0 Kwas 3-aminometylo-5,7,7-trimetylooktanowy 10 NT N T Kwas (S)-3-aminometylo-5-metylooktanowy 0,0126 135,38 100 100 Kwas 3-aminometylo-5,5-dimetylooktanowy 0,359 NT N T Kwas -3-aminometylo-6,6,6-trifluoro-5-metylo- heksanowy 4,69 NT 0 0 Kwas 3-aminometylo-5-metylo-okt-7-enowy 10 NT 0 0 Kwas (S)-3-aminometylo-6-metoksy-5-metylo- heksanowy Badane Badane 0 0 Kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-heptanowy 0,671 NT N T Kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-oktanowy 5,4 NT 0 0 Kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-heksanowy 0,49 NT 0 0 Kwas 3-aminometylo-5-metylo-4-fenylo-heksa- nowy NT 0 0 Kwas (S)-3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo- -hesanowy 0,605 NT N T Kwas 3-aminometylo-5-cykloheksylo- heksanowy 7,3 NT N T Kwas 3-aminometylo-5-cyklopentylo-heksa- nowy 10 Kwas 3-aminometylo-5-fenylo-heksanowy 10,1 NT N T Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-deka- nowy Badane Badane 0 20 * Zwi azki dawkowane 30 mg/kg doustnie NT oznacza nie testowano. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku s a przydatne jako srodki przedwiekowe i srodki prze- ciwdrgawkowe, jak pokazano w tablicy 2 powy zej. Ten zwi azek i zwi azek odniesienia porównano z pregabalin a, która jest izobutylogaba lub kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym. Materia ly i sposoby Indukowana karagenin a przeczulica bólowa Progi ci snienia nocyceptywnego zmierzono w te scie ci snieniowym na lapie szczura stosuj ac miernik znieczulenia (sposób Randall-Selitto: Randall L. O. i Selitto J. J., „A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue”, Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409-419). Samce szczurów Sprague-Dawley (70-90 g) tresowano na tym aparacie przed dniem testu. Ci snienie stopniowo przyk la- dano do tylnej lapy ka zdego szczura i nocyceptywne progi okre slono jako ci snienie (g) konieczne doPL 203 443 B1 8 wywo lania wycofania lapy. Przyj eto punkt odci ecia 250 g dla zapobiegania uszkodzeniu tkanki lapy. W dniu testu, wykonano dwa do trzech pomiarów linii podstawowej i zwierz etom podano 100 µl 2% ka- rageniny przez dopodeszwow a iniekcj e do prawej tylnej lapy. Nocyceptywne progi zbadano ponownie 3 godziny po karageninie dla ustalenia, czy zwierz eta wykazywa ly przeczulic e bólow a. Zwierz eta otrzy- mywa ly gabapentyn e (3-300 mg, podskórnie), morfin e (3 mg/kg, podskórnie) lub solank e w 3,5 godziny po karageninie i nocyceptywne progi badano po 4, 4,5 i 5 godzinach po karageninie. Chlorowodorek kwasu (R)-2-aza-spiro[4.5]dekano-4-karboksylowy testowano w powy zszym modelu indukowanej karagenin a przeczulicy bólowej. Zwi azek dawkowano doustnie przy 30 mg/kg i 1 godzin e po dawkowaniu otrzymano procent maksymalnego mo zliwego efektu (MPE) 53%. Po 2 godzinach po dawce, otrzymano tylko 4,6% MPE. Indukowane semikarbazydem napady toniczne Napady toniczne u myszy indukuje si e przez podskórne podawanie semikarbazydu (750 mg/kg). Rejestruje si e zw lok e w tonicznym wyci aganiu przednich lap. Wszelkie myszy niedoznaj ace konwulsji w czasie 2 godzin po semikarbazydzie uwa za si e za zabezpieczone i daje si e im maksymaln a ocen e zw loki 120 minut. Zwierz eta Samce szczurów Hooded Lister (200-250 g) otrzymuje si e z Interfauna (Huntingdon, Wielka Brytania) i samce myszy TO (20-25 g) otrzymuje si e od Bantin i Kingman (Hull, Wielka Brytania). Oba gatunki gryzoni umieszczano w grupach po szesc. 10 marmozet zwyczajnych (Callithrix jacchus) wa- zacych pomi edzy 280 i 360 g, z Manchester University Medical School (Manchester, Wielka Brytania) trzyma si e w parach. Wszystkie zwierz eta trzyma si e w cyklu 12-godzinnym swiat la/ciemno sci ( swiat lo o 07:00) i z pokarmem i wod a do woli. Podawanie leku Leki podaje si e dootrzewnowo (IP) lub podskórnie (SC) 40 minut przed testem w obj eto sci 1 ml/kg dla szczurów i marmozet i 10 ml/kg dla myszy. Jasne/ciemne pude lko dla myszy Aparat jest otwartym od góry pude lkiem, d lugo sci 45 cm, szeroko sci 27 cm i wysoko sci 27 cm, podzielonym na ma ly (2/5) i du zy (3/5) obszar przegrod a si egaj ac a 20 cm powy zej scianek (Costall B., i in., „Exploration of mice in a black i white box: validation as a model of ankiety”, Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777-785). W centrum przegrody na poziomie pod logi istnieje otwór 7,5 x 7,5 cm. Ma ly przedzia l jest poma- lowany na czarno i du zy na bia lo. Bia ly przedzia l jest o swietlony 60 W zarówk a wolframow a. Laborato- rium o swietla czerwone swiat lo. Ka zd a mysz testuje si e umieszczaj ac w centrum bia lego obszaru i pozwalaj ac jej bada c nowe srodowisko przez 5 minut. Mierzy si e czas spedzony po o swietlonej stro- nie (Kilfoil T., i in., „Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice”, Neuropharmacol., 1989; 28: 901-905). Podwy zszony labirynt X dla szczurów Standardowy podwy zszony labirynt X dla szczurów (Handley S. L., i in., „Effects of alpha- adrenoceptor agonists and an-tagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior”, Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5), zautomatyzowano jak opisano poprzednio (Field i in., „Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety”, Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Zwierzeta umieszcza si e w centrum labiryntu X w kierunku jednego z otwartych ra- mion. Dla okre slenia efektów przedwiekowych mierzy si e wej scia i czas sp edzony w ko ncowych po- lówkach sekcji otwartych ramion podczas 5-minutowego okresu testu (Costall, i in., „Use of the eleva- ted plus maze to assess anxiolytic potential in the rat”, Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312p). Test zagro zenia marmozety przez cz lowieka Laczn a liczb e postaw cia la wykazywana przez zwierz eta wobec bod zca zagro zenia (cz lowiek stoj acy w przybli zeniu 0,5 m od klatki marmozety i patrz acy w oczy marmozety) rejestruje si e podczas 2-minutowego okresu testu. Oceniane postawy cia la to patrzenie przez szpar e, po lo zenia ogona, zna- kowanie zapachem klatki/stanowisk, piloerekcja, ucieczka i wyginanie grzbietu w luk. Ka zde zwierz e wystawia si e na bodziec zagro zenia dwukrotnie w dniu testu przed i po podaniu leku. Ró znic e pomi e- dzy dwoma ocenami analizuje si e stosuj ac jednokierunkow a analiz e wariancji, a nast epnie test t Dun- netta. Wszystkie terapie lekowe prowadzi si e, SC co najmniej 2 godziny po pierwszym (kontrolnym) zagro zeniu. Czas wst epnego dzia lania dla ka zdego zwi azku wynosi 40 minut.PL 203 443 B1 9 Test konfliktu szczurów Szczury tresuje si e, aby naciska ly d zwignie dla uzyskania pokarmowej nagrody w roboczych komorach. Rozk lad polega na naprzemiennym stosowaniu czterech 4-minutowych okresów bez kary ze zmienn a przerw a 30 s sygnalizowanych przez swiat la komory i trzech 3-minutowych okresów kary w ustalonej proporcji 5 (wstrz as w stopy przy podawaniu pokarmu) sygnalizowanych przez wy laczone swiat la komory. Stopie n wstrz as w stopy reguluje sie dla ka zdego szczura uzyskuj ac w przybli zeniu 80% do 90% t lumienia reakcji w porównaniu z reakcj a przy braku kary. Szczury otrzymywa ly no snik solankowy w dniach tresury. Model myszy DBA2 skuteczno sci przeciwdrgawkowej Wszystkie procedury prowadzono zgodnie z NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals zgodnie z protoko lem zatwierdzonym przez Parke-Davis Animal Use Committee. Samce my- szy DBA/2 w wieku 3 do 4 tygodni otrzymano z Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Zaraz przed testem przeciwdrgawkowym, myszy umieszczono na drucianym sicie, 4 cale kwadratowe, za- wieszonym na stalowym pr ecie. Kwadrat powoli odwracano o 180° i myszy obserwowano przez 30 s. Myszy spadaj ace z drucianego sita oceniano jako ataktyczne (Coughenour L. L., McLean J. R., Parker R. B., „A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice” Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6 (3): 351-3). Myszy umieszczono w zamkni etej akrylowej komorze (wysokosc 21 cm, srednica w przybli zeniu 30 cm) z g lo snikiem wysokiej cz estotliwo sci ( srednica 4 cm) w srodku górnej pokrywy. U zyto generatora sygna lu d zwi ekowego (model B-810 Protek) dla wytworzenia ci ag lego sinusoidalnego tonu, który przerywano liniowo na cz estotliwo sci pomi edzy 8 kHz i 16 kHz co 10 ms. Sredni poziom ci snienia (SPL) podczas stymulacji wynosi l w przybli zeniu 100 dB na pod lodze komory. Myszy umieszczono w komorze i pozwolono na aklimatyzacj e przez minut e. Myszy DBA/2 w grupie potraktowanej no snikiem reagowa ly na bodziec d zwi ekowy (przyk ladany do wyst apienia tonicznego wyd lu zenia, lub przez maksimum 60 s) z charakterystyczn a sekwencj a napadow a z lozon a z dzikiego biegania, a nast epnie ataku klonicznego, a pó zniej tonicznego wyd lu zenia, na koniec zatrzymania oddechu i smierci u 80% lub wi ekszej liczby myszy. U potraktowanych no snikiem myszy, ca la se- kwencja ataków do zatrzymania oddechu trwa w przybli zeniu 15 do 20 s. Wyst apienie wszystkich faz ataku w potraktowanych lekiem i potraktowanych nosnikiem myszy zarejestrowano, a cz esto sci napa- dów tonicznych u zyto do obliczenia przeciwdrgawkowych warto sci ED 50 metoda analizy profit (Li- tchfield J. T., Wilcokson F. „A simplified method for evaluating dose-effect experiments”, J. Pharma- col., 1949; 96:99-113). Myszy u zyto tylko raz do testów w ka zdym punkcie dawek. Grupy myszy DBA/2 (n = 5-10 na dawk e) testowano na reakcje ataku indukowanego d zwi ekiem 2 godziny (po- przednio ustalony czas najsilniejszego efektu) po podaniu leku doustnie. Wszystkie leki w tym badaniu rozpuszczono w destylowanej wodzie i podano doustnym zg lebnikiem w obj eto sci 10 ml/kg masy cia- la. Zwi azki, które s a nierozpuszczalne, zawiesza si e w 1% karboksymetylocelulozie. Dawki wyra za si e jako masy ugrupowania czynnego leku. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku powinny równie z by c przydatne w leczeniu bólu i zabu- rze n l ekowych (Am. J. Pain Manag, 1995; 5: 7-9). Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku powinny równie z by c przydatne w leczeniu objawów maniakalnej, ostrej lub przewlek lej, jednorazowej lub nawracaj acej depresji. Powinny równie z by c przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniu dwubiegunowemu (opis patentowy Stanów Zjed- noczonych Ameryki nr 5510381). Zwi azki wed lug wynalazku powinny równie z by c przydatne w przypadku zaburze n snu. Ocena jest taka, jak opisano w Drug Dev Res 1988; 14: 151-159. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mo zna wytwarza c i podawa c w wielu doustnych i pozaje- litowych postaciach dawek. Tak wi ec, zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mo zna podawa c przez iniekcj e, to jest do zylnie, sródmi esniowo, sródskórnie, podskórnie, dodwunastniczo lub dootrzewnowo Równie z zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mo zna podawa c przez inhalacj e, np., donosowo. Do- datkowo, zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mo zna podawa c przezskórnie. B edzie oczywiste dla specjalisty w dziedzinie, ze nast epuj ace postaci dawek mog a obejmowa c jako sk ladnik czynny zwi a- zek o wzorze I albo odpowiedni a farmaceutycznie dopuszczaln a sól zwi azku o wzorze I. Dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze zwi azków wed lug niniejszego wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalne no sniki mog a by c sta le lub ciek le. Sta le postaci preparatów obejmuj a proszki, tabletki, pigu lki, kapsu lki, op latki, czopki i dysperguj ace granulki. Sta ly no snik mo ze by c jedn a lub kilkoma substancjami, które mog a równie z dzia la c jako rozcie nczalniki, srodki smakowe, wiaz ace, konserwanty, srodki dezintegruj ace tabletki, lub substancj e kapsu lkuj ac a.PL 203 443 B1 10 W proszkach, no snik jest dobrze rozdrobnionym cia lem sta lym, które jest w mieszaninie z do- brze rozdrobnionym sk ladnikiem czynnym. W tabletkach, sk ladnik czynny miesza si e z no snikiem maj acym pozadane w la sciwo sci wiaz ace w odpowiednich proporcjach i sprasowane do zadanego kszta ltu i rozmiarów. Proszki i tabletki korzystnie zawieraj a od 5 lub 10 do oko lo 70% zwi azku czynnego. Odpowied- nimi no snikami s a w eglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, niskotopliwy wosk, mas lo kakaowe, i tym podobne. Termin „wytwarzanie” ma obejmowa c komponowanie zwi azku czynnego z substancj a kapsu lkuj ac a jako no snik z wytworzeniem kapsu lki, w której sk ladnik czynny z lub bez innych no sników, jest otoczona przez no snik, który jest, wi ec z nim zwi azany. Podobnie w lacza si e op latki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsu lki, pigu lki, op latki i pastylki do ssania mo zna sto- sowa c jako sta le postaci dawek odpowiednie do doustnego podawania. Dla wytwarzania czopków, niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasu t luszczo- wego lub mas la kakaowego, roztapia si e i sk ladnik czynny dysperguje w nim jednorodnie, np. przez mieszanie. Stopion a jednorodn a mieszanin e wylewa si e nast epnie do dogodnych rozmiarów form, och ladza i tym samym zestala. Ciek le postaci preparatów obejmuj a roztwory, zawiesiny, i emulsje, np., wod e lub roztwory wod- ne glikolu propylenowego. Dla pozajelitowej iniekcji ciek le preparaty mo zna komponowa c w wodnym roztworze poli(glikolu etylenowego). Roztwory wodne odpowiednie do doustnego stosowania mo zna wytwarza c rozpuszczaj ac sk ladnik czynny w wodzie i dodaj ac odpowiedni srodki barwi ace, smakowe, stabilizuj ace i zag eszcza- jace, jak to w la sciwe. Wodne zawiesiny odpowiednie do doustnego stosowania mo zna wytwarza c dysperguj ac dobrze rozdrobniony sk ladnik czynny w wodzie substancj a lepk a, tak a jak naturalne lub syntetyczne gumy, zy- wice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu i inne dobrze znane tworz ace zawiesiny srodki. Wynalazek obejmuje równie z sta le preparaty, które maj a by c przekszta lcane, przed u zyciem, w ciek le postaci preparatów do doustnego podawania. Takie ciek le postaci obejmuj a roztwory, zawie- siny i emulsje. Preparaty mog a zawiera c, poza sk ladnikiem czynnym, srodki barwi ace, smakowe, sta- bilizatory, bufory, sztuczne i naturalne srodki s lodz ace, dyspergatory, zag eszczacze, srodki solubilizu- jace i tym podobne. Preparat farmaceutyczny jest korzystnie w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci prepa- rat jest podzielony na dawki jednostkowe zawieraj ace odpowiednie ilo sci sk ladnika czynnego. Postaci dawki jednostkowej mog a by c opakowanym preparatem, i opakowanie zawiera porcjowane ilo sci pre- paratu, takiego jak opakowane tabletki, kapsu lki i proszki we fiolkach lub ampu lkach. Równie z postaci dawki jednostkowej mog a by c sam a kapsu lk a, tabletk a, op latkiem lub pastylk a do ssania, lub mog a by c odpowiedni a liczb a dowolnych z nich w opakowanej postaci. Ilo sc sk ladnika czynnego w preparacie dawki jednostkowej mo zna zmienia c lub dopasowywa c w ilo sciach od 0,1 mg do 1 g odpowiednio do konkretnego zastosowania i si ly sk ladnika czynnego. W zastosowaniu medycznym lek mo zna podawa c trzy razy dziennie jako, np., kapsu lki po 100 lub 300 mg. Kompozycja mo ze, je sli to po zadane, równie z zawiera c inne zgodne srodki lecznicze. W leczniczym zastosowaniu, zwi azki wykorzystywane w farmaceutycznym sposobie wed lug ni- niejszego wynalazku podaje si e przy pocz atkowej dawce oko lo 0,01 mg do oko lo 100 mg/kg dziennie. Zakres dziennej dawki od oko lo 0,01 mg do oko lo 100 mg/kg jest korzystny. Jednak ze dawki mo zna zmienia c w zale zno sci od wymaga n pacjenta, ostro sci stanu leczonego i stosowanego zwi azku. Okre- slenie w la sciwego dawkowania dla konkretnej sytuacji mie sci si e w zakresie umiej etno sci w dziedzinie. Ogólnie, terapi e rozpoczyna si e mniejszymi dawkami od optymalnej dawki zwi azku. Nast epnie, dawk e zwi eksza si e ma lymi porcjami do uzyskania optymalnego efektu w danych okoliczno sciach. Dla wygody, laczna dzienna dawka mo ze by c podzielona i podawana w porcjach podczas dnia, je sli to po zadane. Poni zsze przyk lady ilustruj a niniejszy wynalazek; nie maj a ogranicza c jego zakresu. Ogólne schematy syntezy Opis ogólnyPL 203 443 B1 11 Sposób 1 a) LiAlH 4 ; b) dichromian pirydyniowy; c) fosfonooctan trietylu, NaH; d) Nitrometan DBU; e) i. H 2 Pd/C; ii. HCl; iii. chromatografia jonowymienna. Sposób 2 X = OEt lub chiraln a pomocnicz a oksazolidyn e. a) Fosfonooctan trietylu, NaH; b) i. NaOH, ii. Chlorek piwaloilu, Et 3 N, XH; c) R 1 MgBr, CuBr 2 DMS; d) NaHMDS, BrCH 2 CO 2 tBu;PL 203 443 B1 12 e) R = tBu i. LiOH, H 2 O 2 ; ii. BH 3 , iii. TsCl, Et 3 N, iv. NaN 3 , DMSO; f) R = Et i. LiOH, H 2 O 2 ; ii. BH 3 , iii. PTSA, THF; iv. HBr EtOH, v. NaN 3 DMSO; g) i. H 2 Pd/C; ii. HCI, iii. Chromatografia jonowymienna. Konkretne przyk lady Synteza z przyk ladu 1: kwas 3-aminometylo-5-metyloheptanowy a) PDC, CH 2 Cl 2 ; b) NaH, fosfonooctan trietylu; c) DBU, CH 3 NO 2 ; d) H 2 , 10% Pd/C; e) 6N HCI, refluks, zywica jonowymienna (Dowex 50WX8, silnie kwasowa). 3-metylo-1-pentanal 11 Do mieszanej zawiesiny dichromianu pirydyniowego (112,17 g, 298,1 mmol) w dichlorometanie, 500 ml, dodano 3-metylo-1-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Po wymieszaniu przez 2,5 godziny, do- dano 400 ml eteru, i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 5 minut. Przes acz z mieszaniny zatezono do ma lej obj eto sci i podano na kolumn e Florisilu. Zwi azek eluowano eterem naftowym, a nast epnie poddano chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym stosuj ac 10% eter w eterze naftowym jako eluent otrzymuj ac 11 (6,5 g, 44%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 9,72, (d, -CHO), 2,38 (dd, 1H, -CH 2 CHO), 2,19 (dd, 1H, -CH 2 CHO), 1,95 (m, 1H, C 2 H 5 (CH 3 )CHCH 2 -), 1,4-1,0 (m), 0,9-0,8 (m). 5-metylo-2-heptenian etylu 12 Wodorek sodu (60% dyspersja, 2,4 g, 65 mmol) przemyto heksanem i umieszczono w zawiesi- nie w dimetoksyetanie, 60 ml. Podczas ch lodzenia na la zni wodno-lodowej powoli dodano fosfono- octan trietylu, oko lo 5 minut. Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C i dodano roztwór 3-metylo-1-pentanalu 11 (6,5 g, 65 mmol) w metoksyetanie 20 ml. Po ogrzewaniu pod refluksem przez noc zat ezono, dodano wod e i heksan, faze organiczn a oddzielono, i cz es c wodn a odrzucono. Roztwór przemyto dwukrotnie solank a i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 12 (6,75 g, 61%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 6,89 (m, 1H, -CH 2 CH:CHCOOEt), 5,77 (d, 1H, -CH 2 CH: CHCOOEt), 4,16 (q, 2H, -COOCH 2 CH 3 ), 2,15 i 1,98 (1H ka zda i multiplet, -CH 2 CH:CHCOOEt), 1,48 (m, 1H, C 2 H 5 (CH 3 )CHCH 2 ), 1,30-1,10 (m) i 0,83. 5-metylo-3-nitrometyloheptanian etylu 13 5-metylo-2-heptanian etylu 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitrometan (21,97 g, 359,9 mmol) w aceto-nitrylu, 80 ml, mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez noc. Mieszanin e zat ezono do oleju. Roztwór oleju w eterze przemyto 1N HCI, solank a i osuszono. Odparowano go z wytworzeniem jasnego oleju, który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluuj ac 5% doPL 203 443 B1 13 10% eteru w eterze naftowym otrzymuj ac 13 (3,6 g, 42%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 4,49-4,39 (m), 4,12-4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36-1,18 (m), 0, 86-0, 79. Kwas 3-aminometylo-5-metyloheptanowy (przyk lad 1) 5-metylo-3-nitrometyloheptanian etylu 13 (3,6 g) uwodorniano w etanolu w obecno sci 20% Pd/C i odparowano otrzymuj ac 14. Dodano 6N kwas chlorowodorowy, 30 ml, i poddawano refluksowi przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci snieniem, i pozosta lo sc azeotropowano z tolu- enem. Roztwór wodny pozosta lo sci podano na zywic e jonowymienn a Dowex 50WX 8-100, któr a przemyto do oboj etnego pH wod a czysto sci do HPLC. Kolumn e eluowano wod a, a z eluent mia l obo- jetne pH, i nast epnie 0,5N roztworem nh4oh otrzymuj ac frakcje zawieraj ace kwas 3-aminometylo-5- -metyloheptanowy. Frakcje po laczono i nast epnie poddano chromatografii na kolumnie C 18 . Zwi azek eluowano 40% wod a w metanolu i krystalizowano z metanolu-eteru otrzymuj ac przyk lad 1, 630 mg. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 2,83 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (1H, bs), 1,38 (1H, m), 1,3-1,15 (m, 2H), 1,14-0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2CH 3 ). Widmo masowe, znaleziono jon cz asteczkowy przy (M + 1) 174 i inne jony przy 156,139 i 102. Analiza, obliczone dla C 9 H 19 NO 2 : C, 62,39; H 11,05; N 8,08. Znalezione C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98. W podobny sposób mo zna wytwarza c nast epuj ace przyk ladowe zwi azki. kwas 3-aminometylo-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-nonanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-dekanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-undekanowy ; kwas 3-aminometylo-5-metylo-dodekanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-tridekanowy; kwas 3-aminometylo-5-cyklopropylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-cyklobutylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-cyklopentylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-cykloheksylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-trifluorometylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-fenylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-(2-chlorofenylo)-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-(3-chlorofenylo)-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-(4-chlorofenylo)-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-(2-metoksyfenylo)-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-(3-metoksyfenylo)-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-(4-metoksyfenylo)-heksanowy; i kwas 3-aminometylo-5-(fenylometylo)-heksanowy. Synteza z przyk ladu 2: kwas (3R,4S)-3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowyPL 203 443 B1 14 P r z y k l a d 2 Reagenty i warunki: a) (R)-(-)-4-fenylo-2-oksazolidynon, (CH 3 ) 3 CCOCl, Et 3 N, LiCl, THF, -20 do 23°C; b) MeMgCl, CuBrSMe 2 , THF, -35°C; c) NaHMDS, BrCH 2 CO 2 tBu, THF, -78 C do -40°C; d) LiOH, H 2 O 2 , THF, H 2 O, 25°C; e) BH 3 SMe 2 , THF, 0 do 25°C; f) pTsCl, pirydyna, 25°C; g) NaN 3 , DMSO, 60°C; h) nikiel Raneya, MeOH, H 2 ; i) 3M HCI, refluks, zywica jonowymienna (Dowex 50WX8, silnie kwasowy). [R-(E)] 3-(4-metylo-pent-2-enoilo)-4-fenylo-oksazolidyn-2-on 16 Chlorek trimetyloacetylu (7,8 g, 0,065 mol) dodano do kwasu 14 (6,9 g, 0,06 mol) i trietyloaminy (18 g, 0,187 mol) w THF (200 ml) w temperaturze -20°C. Po godzinie, dodano chlorek litu (2,35 g, 0,55 mol) i (R)-(-)-4-fenylo-2-oksazolidynon (8,15 g, 0,05 mol) i g est a zawiesin e ogrzano do temperatury pokojowej. Po 20 godzinach, zawiesin e przes aczono i przes acz zat ezono. Powsta le cia lo sta le rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu (5:1) otrzymuj ac oksazolidynon 16 jako bia le cia lo sta le (8,83 g, 68%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, 1H, J = 15,4 i 1,2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 15,4 i 6,8 Hz), 5,45 (dd, 1H, J = 8,8PL 203 443 B1 15 i 3,9 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 8,8 i 3,9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 1,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 260 [M + H, 100%]. (3R,3R*) 3-(3,4-dimetylo-pentanoilo)-4-fenylo-oksazolidyn-2-on 17 Do kompleksu bromku miedzi (I)-siarczku dimetylu w THF (45 ml) w temperaturze -20°C doda- no chlorek metylomagnezu (jako 3M roztwór w THF). Po 20 minutach, oksazolidynon 16 (3,69 g, 0,014 mol) w THF (20 ml) dodano kroplami w czasie 10 minut. Po 2,5 godziny, reakcj e zatrzymano dodaj ac nasycony roztwór wodny chlorku amonu. Powsta le dwie warstwy oddzielono i faz e wodn a ekstrahowano eterem. Po laczone fazy organiczne przemyto 1M kwasem chlorowodorowym, nast epnie 5% wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zatezono otrzy- mujac oksazolidynon 17 jako bia le cia lo sta le (3,39 g, 88%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,30 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 8,8 i 3,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 8,8 i 3,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 16,1 5,6 Hz), 2,8 (dd, 1H, J = 16,1 i 8,5 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6,8 Hz). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 276 [M + H, 100%]. Ester t-butylowy kwasu [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5-dimetylo-3-(2-okso-4-fenylo-oksazolidyno-3-karbonylo)- -heksanowego 18 Bis(trimetylosililo)amidek sodu (14,4 ml, 0,014 mol 1M roztworu w THF) dodano do roztworu oksazolidynonu 17 (3,37 g, 0,012 mol) w THF (35 ml) w temperaturze -78°C. Po 35 minutach dodano bromooctan t-butylu (3,5 g, 0,018 mol) i roztwór natychmiast ogrzano do -40°C. Po 3 godzinach reak- cje zatrzymano dodaj ac nasycony roztwór wodny chlorku amonu. Powsta le dwie warstwy oddzielono i faz e wodn a ekstrahowano eterem. Po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Chro- matografia rzutowa (gradient 9:1 do 5:1 heksan/octan etylu) da la ester 18 (3,81 g, 82%) jako bia le cia lo sta le. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, 1H, J = 8,4 i 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J = 12,0 i 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 8,68 i 3,1 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 16,9 i 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 16,9 i 3,5 Hz), 1,6 (m, 1h), 1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz). Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 429 [M-H+CH 3 CN, 100%], 388 [M - H, 20%]. Ester 4-t-butylowy kwasu (3R,4S)-2-(1,2-dimetylo-propylo)-bursztynowego 19 Do oksazolidynonu 18 (3,62 g, 9,3 mmol) w THF (54 ml)/wodzie (15 ml) dodano wcze snie utwo- rzony roztwór wodorotlenku litu (20 ml 0,8M roztworu wodnego, 0,016 mol)/H202 (5,76 ml 30% roz- tworu wodnego). Po 7 godzinach, roztwór rozcie nczono wod a i dodano wodorosiarczyn sodu (~10 g). Po wymieszaniu przez dalsze 0,5 godziny, dwie warstwy rozdzielono i faz e wodn a ekstrahowano ete- rem. Faz e wodn a zakwaszono nast epnie (pH 2) 1M kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano ete- rem. Po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (5:1 hek- san/octan etylu) da la kwas 19 (2,1 g, 95%) jako bezbarwny olej. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 3,0 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 16,6 i 11,2 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 16,6 i 3,4 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 0,83 (d, 1H, J= 6,8 Hz). Widmo maso- we, m/z (wzgl edne nat ezenie): 243 [M - H, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3R,4S)-3-hydroksymetylo-4,5-dimetylo-heksanowego 20 Kompleks borowodór-siarczek metylu (16 ml, 0,032 mol 2M roztworu w THF) dodano do miesza- nego roztworu kwasu 19 (1,96 g, 8 mmol) w THF (20 ml) w temperaturze 0°C. Po 20 godzinach dodano metanol do ustania pienienia i roztwór zat ezono. Chromatografia rzutowa (gradient 5:1 heksan/octan etylu) otrzymuj ac alkohol 20 (1,29 g, 70%) jako bezbarwny olej. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 3,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 0,86 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 0,77 (d, 1H, J= 6,9 Hz). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 175 [M - tBu, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3R,4S)-4,5-dimetylo-3-(toluene-4-sulfonyloksymetylo)-heksanowego 21 Chlorek p-toluenosulfonylu (847 mg, 4,4 mmol) dodano do mieszanego roztworu alkoholu 6 (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) i trietyloaminy (1,23 ml, 8,88 mmol) w CH 2 Cl 2 (20 ml) w temperaturze 0°C i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 15 godzinach, roztwór przemyto 1N kwasem chlorowodorowym, nast epnie solank a. Po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Chromatografia rzutowa (gradient 100 do 92% heksan/octan etylu) otrzymuj ac tosylan 7 (1,22 g, 86%) jako g est a zywic e. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 3,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,27 (m, 1H), 0,78 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,63 (d, 1H, J = 7,1 Hz). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%]. Ester t-butylowy kwasu (3R,4S)-3-azydometylo-4, 5-dimetylo-heksanowego 22PL 203 443 B1 16 Roztwór tosylanu 21 (1,19 g, 3,1 mmol) i azydku sodu (402 mg, 6,2 mmol) w DMSO (15 ml) ogrzewano do 60°C przez 2,5 godzin. Dodano wod e (100 ml) i roztwór ekstrahowano eterem. Po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (9:1 heksan/octan etylu) otrzy- muj ac azydek 22 (628 mg, 80%) jako bezbarwny olej. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 3,4 5 (dd, 1H, J = 12,21 i 6,11 Hz), 3,3 (dd, 1H, J = 21,11 i 6,59 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 15,14 i 3,66 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,05 (dd, 1H, J = 15,14 i 9,04 Hz), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 1H, J = 6,59 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,83 Hz), 0,80 (d, 1H, J= 7,08 Hz). Widmo masowe (m/z): (wzgl edne nat ezenie): 228 [M-N 2 , 35%], 172 [M-N 2 -tBu, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3R,4S)-3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowego 23 i [4R-[4R*(S*)]]- -4-(1,2-dimetylo-propylo)-pirolidyn-2-on 24 Azydek 8 (640 mg, 2,5 mmol) i nikiel Raneya (1 g) w metanolu (50 ml) wytrz asano w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Roztwór przes aczono i przes acz zatezono otrzymuj ac mieszanin e aminy 23 i laktam 24, którego u zyto bez dalszego oczyszczania w kolejnym etapie. Kwas (3R,4S)-3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowy (przyk lad 2) Roztwór aminy 23 i laktamu 24 (500 mg) w 3M kwasie chlorowodorowym ogrzewano do refluk- su przez 9 godzin, nast epnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Roztwór zatezono i powsta le cia lo sta le poddano kolejnym krokom oczyszczania, które obejmowa ly chromatografi e jo- nowymienn a (Dowex 50WX8, silnie kwasowy), tworzenie szczawianu, nastepnie oczyszczanie metod a chromatografii jonowymiennej (Dowex 50WX8, silnie kwasowy) da lo zwi azek z przyk ladu 2 (343 mg) jako bia le cia lo sta le. 1 H-NMR (D 2 O) d 2, 87 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 15,4 i 3,4 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,93 (dd, 1H, J = 15,4 i 9,5 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,77 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 0,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 174 [M+H, 100%]. W podobny sposób mo zna wytwarza c nast epuj ace przyk ladowe zwi azki: kwas 3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowy; kwas (3R,4S)-3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowy MP; kwas (3S,4S)-3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowy; kwas (3R,4R)-3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowy MP; kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-nonanowy; kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-dekanowy; i kwas 3-aminometylo-4-fenylo-5-metylo-heksanowy.PL 203 443 B1 17 Sposób 3 gdzie R 3 = OMe lub H R 4 =Me, Et 1 n = 0 do 2 Zwi azek o strukturze 30 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 29 traktuj ac wodnym roztwo- rem kwasu, takim jak kwas chlorowodorowy i podobne w temperaturze pomi edzy temperatur a poko- jow a i refluksem. Alternatywnie, zwi azek o strukturze 30 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 32 traktuj ac kwas trifluorooctowy w rozpuszczalniku, takim jak CH 2 Cl 2 lub EtOAc i podobne. Zwi azek 32 mo zna wytwarza c przez zasadow a hydroliz e zabezpieczonego Boc laktamu, takiego jak zwi azek 31, który sam mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 29 traktuj ac diw eglan di-t-butylu w rozpuszczal- niku, takim jak THF i podobne. Traktowanie Boc-laktamu 31 wodnym roztworem wodorotlenku sodu da np. kwas 32. Zwi azek o strukturze 29 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 28 (n = 0) traktuj ac meta- licznym sodem lub litem w amoniaku. Korzystnie, reakcj e prowadzi si e z metalicznym sodem w amo- niaku. Alternatywnie, zwi azek o strukturze 29 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 28 (n = 1 lub 2) traktuj ac azotanem cerowo-amonowym w mieszaninie acetonitrylu i wody. Inne sposoby znane w litera- turze do usuwania podstawionych grup alkoksybenzylowych z azotu opisuje Green, Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley, wyd. 2, 1991 i mo zna je stosowa c. Zwi azek o strukturze 28 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 27 (gdzie LG oznacza od- powiedni a grup e opuszczaj ac a, tak a jak halogenek lub alkilosulfonian, korzystnie u zyje si e jodku) w reakcjach tworzenia wi azania w egiel-w egiel znanych w dziedzinie. Istnieje w literaturze kilka sposo- bów sprz egania halogenków organicznych lub alkiloorganosulfonianów z reagentami metaloorganicz-PL 203 443 B1 18 nymi w obecno sci ró znych soli metali, jak podsumowano w Comprehensive Organie Synthesis, tom 3:413, które mo zna stosowa c. Np., zwi azek o strukturze 28 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 27 (gdzie LG oznacza jodek) traktuj ac odpowiedni drugorz edowy halogenek (chlorek lub jodek) w obecno sci magnezu metalicznego, jodu i bromku miedzi siarczkiem dimetylu w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran i podobne. Alternatywnie mo zna stosowa c sposób wed lug El Marini, Synthe- sis, 1992:1104. Zatem zwi azek o strukturze 28 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 27 (gdzie LG oznacza jodek) traktuj ac odpowiedni metylo-podstawiony drugorz edowy halogenek, taki jak jodek, w obecno sci magnezu, jodu i tetrachloromiedzianu litu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i podobne. Zwi azek o strukturze 27 zawiera odpowiedni a grup e opuszczaj ac a, która mo ze podlega c pod- stawieniu nukleofilowemu z odpowiednim nukleofilem. Przyk lady takich grup opuszczaj acych obejmu- ja halogenki, takie jak chlorek, bromek lub jodek, i estry sulfonowe, takie jak mesylan, tosylan, triflu- orometano-sulfonian, nosylan i podobne. Zwi azek o strukturze 27 (gdzie LG = jodek) mo zna wytwa- rza c ze zwi azku o strukturze 26 przez traktowanie jodem, trifenylofosfin a i imidazolem w rozpuszczal- niku, takim jak toluen i podobne. Zwi azek o strukturze 26 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 25 traktuj ac borowodorkiem metalu, takim jak borowodorek sodu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub DME i podobne. Zwi azek 25 mo zna wytwarza c w sposób podobny jak w procedurach Zoretica i in., J. Org Chem. 1980; 45: 810-814 lub Nielsena i in., J. Med. Chem., 1990; 33: 71-77 stosuj ac odpowiedni a benzyloamin e, tak a jak mi edzy innymi benzyloamina, 4-metoksybenzyloamina lub 2,4-dimetoksybenzyloamina. W alternatywnym podej sciu, zwi azek o strukturze 26 mo zna potraktowa c sodem metalicznym i amoniakiem otrzymuj ac 4-hydroksymetylo-pirolidynon, który mo zna jodowa c otrzymuj ac 4-jodometylo- -pirolidynon. 4-jodometylopirolidynon mo zna nast epnie sprz ega c z reagentami metaloorganicznymi wed lug powy zszych procedur unikaj ac zabezpieczania azotu laktamowego jak poni zej. Analogicznie do powy zszych sposobów mo zna stosowa c laktam o strukturze 33 (patrz Nielsen i in., J. Med. Chem., 1990; 33: 71-77 za ogólnym sposobem wytwarzania) ustalaj ac trwa la stereoche- mi e przy C3 ko ncowych aminokwasów. Zwi azki, które mo zna wytwarza c w ten sposób, obejmuj a kwas 3-aminometylo-5-metylo-6-fenylo-1heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-(4-chloro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-(3-chloro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-(2-chloro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-(3-fluoro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-(2-fluoro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-7-fenylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-(4-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-(3-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-(2-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy;PL 203 443 B1 19 kwas 3-aminometylo-7-(3-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-(2-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-cyklopropylo-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-cyklobutylo-5-metylo-heksanowy; kwas (3s)-3-aminometylo-6-cyklopentylo-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-cykloheksylo-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-cyklopropylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3s)-3-aminometylo-7-cyklobutylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-cyklopentylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-cykloheksylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-8-cyklopropylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-8-cyklobutylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-8-cyklopentylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-8-cykloheksylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowy ; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-undekanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5,7-dimetylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5,8-dimetylo-nonanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5,9-dimetylo-dekanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5,6-dimetylo-heptanowy; kwas (3s)-3-aminometylo-5,6,6-trimetylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-cyklopropylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-fluoro-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-8-fluoro-5-metylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7,7,7-trifluoro-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-8,8,8-trifluoro-5-metylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-hept-6-enowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-okt-7-enowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-non-8-enowy; kwas (E)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-okt-6-enowy; kwas (Z)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-okt-6-enowy; kwas (E)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-non-6-enowy; kwas (Z)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-non-6-enowy; kwas (E)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-non-7-enowy; kwas (Z)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-non-7-enowy; kwas (E)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-dec-7-enowy; kwas (Z)-(3S)-3-aminometylo-5-metylo-dec-7-enowy; kwas 3-aminometylo-6-cyklopropylo-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-cyklobutylo-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-cyklopentylo-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-cykloheksylo-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-7-cyklopropylo-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-cyklobutylo-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-cyklopenty lo-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-7-cykloheksylo-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-8-cyklopropylo-5-metylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-8-cyklobutylo-5-metylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-8-cyklopentylo-5-metylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-8-cykloheksylo-5-mety lo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-nonanowy;PL 203 443 B1 20 kwas 3-aminometylo-5-metylo-dekanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-undekanowy; kwas 3-aminometylo-5,7-dimetylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-5,8-dimetylo-nonanowy; kwas 3-aminometylo-5,9-dimetylo-dekanowy; kwas 3-aminometylo-5,6-dimetylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-5,6,6-trimetylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-5-cyklopropylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo-heksanowy; kwas 3-aminometylo-7-fluoro-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-8-fluoro-5-metylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-7,7,7-trifluoro-5-metylo-heptanowy; kwas 3-aminometylo-8,8,8-trifluoro-5-metylo-oktanowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-hept-6-enowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-okt-7-enowy; kwas 3-aminometylo-5-metylo-non-8-enowy; kwas (E)-3-aminometylo-5-metylo-okt-6-enowy; kwas (Z)-3-aminometylo-5-metylo-okt-6-enowy; kwas (E)-3-aminometylo-5-metylo-non-6-enowy; kwas (Z)-3-aminometylo-5-metylo-non-6-enowy; kwas (E)-3-aminometylo-5-metylo-non-7-enowy; kwas (Z)-3-aminometylo-5-metylo-non-7-enowy; kwas (E)-3-aminometylo-5-metylo-dec-7-enowy; i kwas(Z)-3-aminometylo-5-metylo-dec-7-enowy. Sposób 4 Zwi azek o strukturze 40 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 39 przez traktowanie trifluor- kiem dietyloamino-siarki w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu w temperaturze pomi edzy -78°CPL 203 443 B1 21 i temperatur a pokojow a. Inne sposoby fluorowania alkoholi s a znane i mo zna je stosowa c jak zilustro- wano u Wilkinsona, Chem. Rev. 1992; 92: 505-519. Zwi azki o strukturze 40 mo zna przekszta lca c w zadany ?-aminokwas, jak opisano w sposobie 3 powy zej. Zwi azek o strukturze 39 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 38 przez traktowanie tetra- tlenkiem osmu i nadjodanem sodu w rozpuszczalniku, takim jak THF i woda, i redukcj e powsta lego zwi azku po sredniego borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak etanol. Zwi azki o strukturach 38 i 34 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 33 zgodnie z zasadami opisanymi w sposobie 3. Alternatywna procedura syntezy alkoholu 39 (n = 0) obejmuje traktowanie zwi azku o strukturze 36 borowodorkiem metalu, takim jak borowodorek sodu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub DME i podobne, z wytworzeniem zwi azku o strukturze 37, którego fluorowanie mo zna osi agnac w podobny sposób jak wytwarzanie zwi azku o strukturze 40. Zwi azek o strukturze 36 mo zna wytwa- rza c ze zwi azku o strukturze 35 przez traktowanie chlorkiem sodu lub litu w wodnym roztworze DMSO w temperaturze pomi edzy temperatur a pokojow a i refluksem. Korzystnie reakcj e prowadzi si e stosuj ac chlorek sodu w wodnym roztworze DMSO w temperaturze wrzenia. Zwi azek o strukturze 35 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 34 przez traktowanie odpowiednim diestrem kwasu metylomalo- nowego, takim jak metylomalonian dimetylu i podobne z wodorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak DMSO lub THF i podobne. Korzystnie reakcj e prowadzi si e dodaj ac NaH do roztworu metylo- malonianu dimetylu w DMSO, a nast epnie dodaj ac laktam 34 (gdzie LG oznacza korzystnie jodek lub jak zdefiniowano w sposobie 3) wcze sniej rozpuszczony w DMSO. Zwi azki 39 i 37 mo zna przekszta lca c w wolne aminokwasy nios ace grup e hydroksylow a sposo- bami opisanymi powy zej. Nast epuj ace zwi azki mo zna wytwarza c w ten sposób: kwas (3S)-3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo-heksanowy; kwas (33)-3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-fluoro-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-8-fluoro-5-metylo-oktanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-9-fluoro-5-metylo-nonanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-hydroksy-5-metylo-heptanowy; i kwas (3S)-3-aminometylo-6-hydroksy-5-metylo-heksanowego. Sposób 5 Zwi azek o strukturze 41 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 39 przez traktowanie odpowied- nim jodkiem alkilu (lub alkilosulfonianem), takim jak jodek metylu i podobne, i zasad a, tak a jak n-butylolit lub wodorek sodu i podobne, w rozpuszczalniku, takim jak DMSO lub THF i podobne. Korzystnie reakcj ePL 203 443 B1 22 prowadzi si e dodaj ac NaH do roztworu alkoholu w DMSO, a nast epnie dodaj ac jodek alkilu i ogrzewa- jac mieszanin e reakcyjn a w temperaturze pomi edzy temperatur a pokojow a i refluksem. Konwersj e zwi azków o strukturze 41 do ?-aminokwasów opisano powy zej. Alternatywnie, zwi azki o strukturze 41 mo zna otrzymywa c ze zwi azków o strukturze 42 (gdzie LG = jodek, bromek lub ester kwasu sulfonowego, jak zilustrowano w sposobie 3) przez traktowanie odpowiedniego anionu alkoksylowego w rozpuszczalniku, takim jak DMSO lub THF i podobne. Zwi a- zek o strukturze 42 b edzie równie z s lu zy l jako substrat dla procedur tworzenia wi azania w egiel-w egiel, jak wy lo zono w sposobie 3. Zwi azki, które mo zna wytwarza c w ten sposób, obejmuj a: kwas (3S)-3-aminometylo-7-hydroksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-metoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-etoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-propoksy-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-fluorometoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(2-fluoro-etoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(3,3,3-trifluoro-propoksy)-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-hydroksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-metoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-etoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-propoksy-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-fluorometoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(2-fluoro-etoksy)-5-metylo-heksanowy; i kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(3,3,3-trifluoro-propoksy)-heksanowy. Sposób 6PL 203 443 B1 23 Zwi azki o strukturze 53 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 45, jak pokazano powy zej i wed lug ogólnych procedur opisanych u Hoekstry i in., Organie Process Research and Development, 1997; 1: 26-38. Zwi azki o strukturze 45 mo zna wytwarza c ze zwi azków o strukturze 44 traktuj ac roztworem tri- tlenku chromu w wodzie/kwasie siarkowym. Alternatywne sposoby rozcinania olefin w 44 mozna sto- sowa c jak podaje Hudlicky, Oxidations in Organie Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77. Zwi azki o strukturze 44 (gdzie R 2 = alkil, rozga leziony alkil, cykloalkil, alkilo-cykloalkil) mo zna wytwa- rza c z bromku (S)-cytronellilu w reakcjach tworzenia wi azania w egiel-w egiel znanych w dziedzinie i jak opisano w sposobie 3. Mo zna równie z stosowa c zast epowanie halogenku z bromku (S)-cytronellilu anionami alkoksylowymi otrzymuj ac zwi azki o strukturze 44, w których R = etery alkoksylowe lub fenoksy- lowe (i odpowiednie podstawienia zgodnie ze wzorem 1). Alternatywnie (S)-cytronellol mo zna stosowa c otrzymuj ac zwi azki o strukturze 44 przez traktowanie (S)-cytronellolu zasad a, tak a jak wodorek sodu, i traktowanie powsta lego alkoholanu odpowiednim halogenkiem alkilu z wytworzeniem eterów. W innym sposobie bromek (S)-cytronellilu (lub odpowiedni ester sulfonowy, taki jak, mi edzy innymi, ester (S)-3,7- -dimetylo-okt-6-enylowy kwasu metanosulfonowego) mo zna zredukowa c odpowiednim borowodorkiem metalu lub wodorkiem glinu, takim jak LAH, otrzymuj ac (R)-2,6-dimetylo-okt-2-en. Dla specjalisty w dziedzinie b edzie zrozumia le, ze racjonalny wybór R- lub S-cytronellolu lub bromku R- lub S-cytronellilu spowoduje otrzymanie zadanego izomeru przy C5 w ko ncowym aminokwasie. Zwi azki, które mo zna wytwarza c w ten sposób, obejmuj a: kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-metoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-etoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-propoksy-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-izopropoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-t-butoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-fluorometoksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(2-fluoro-etoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(3,3,3-trifluoro-propoksy)-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-benzyloksy-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-fenoksy-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(4-chloro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(3-chloro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(2-chloro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(4-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(3-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(2-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(4-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(3-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-(2-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(4-trifluorometylo-fenoksy)heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(3-trifluorometylo-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(2-trifluorometylo-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(4-nitro-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(3-nitro-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(2-nitro-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-cyklopropylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-cyklobutylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-cyklopentylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-cykloheksylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8-cyklopropylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8-cyklobutylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8-cyklopentylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8-cykloheksylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowy;PL 203 443 B1 24 kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-undekanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5,9-dimetylo-dekanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5,8-dimetylo-nonanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-fluoro-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8-fluoro-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8,8,8-trifluoro-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-7-fenylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(4-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(3-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(2-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(4-metoksy-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(3-metoksy-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(2-metoksy-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(3-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(2-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; i kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5,10-dimetylo-undekanowy. Sposób 7 Zwi azek o strukturze 58 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 57 traktuj ac eteratem diety- lowym trifluoroborowodoru i trietylosilanem w rozpuszczalniku, takim jak CH 2 Cl 2 . Alternatywnie sposób opisany u Meyersa, J. Org. Chem., 1993; 58: 36-42, mo zna stosowa c traktuj ac zwi azek o strukturze 57 cyjanoborowodorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak THF/metanol z 3% HCI w metanolu. Zwi azek o strukturze 57 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 56 traktuj ac dimetyloamin e w rozpuszczalniku, takim jak DMF i podobne wed lug procedury Koota, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972. Zwi azek o strukturze 56 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 54 przez traktowanie odpo- wiedniego pierwszorz edowego halogenku 55 (jodku, bromku lub chlorku) w standardowych warun- kach transmetalacji z t-BuLi i traktowanie powsta lego metaloorganicznego reagentu odpowiedni a sol a miedzi, tak a jak mi edzy innymi, bromek miedzi lub miedzi jodek. Powsta ly organo-miedzian dodaje si e do laktamu (patrz Koot i in., J. Org. Chem., 1992; 57: 1059-1061, wytwarzanie chiralnego laktamu 54) w rozpuszczalniku, takim jak THF i podobne. Procedura Koota, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969- 7972 ilustruje ten sposób. Specjalista w dziedzinie zrozumie, ze racjonalny dobór pierwszorz edowych R- lub S-halogenków 55 spowoduje otrzymanie zadanego izomeru przy C5 w ko ncowym aminokwasie.PL 203 443 B1 25 Zwi azki, które mo zna wytwarza c w ten sposób, obejmuj a: kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminomety lo-5-etoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-propoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-izopropoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-t-butoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-fluorometoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(2-fluoroetoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(3,3,3-trifluoropropoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-fenoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(4-chloro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(3-chloro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(2-chloro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(4-fluoro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(3-fluoro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(2-fluoro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(4-metoksy-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(3-metoksy-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(2-metoksy-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(4-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(3-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-(2-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-metoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-etoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-propoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-izopropoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-t-butoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-fluorometoksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(2-fluoro-etoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(3,3,3-trifluoro-propoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-fenoksy-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(4-chloro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(3-chloro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(2-chloro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(4-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(3-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(2-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(4-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(3-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; ' kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(2-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(4-trifluorometylo-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(3-trifluorometylo-fe-noksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(2-trifluorometylo-fe-noksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(4-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(3-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(2-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-benzyloksy-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-6-cyklopropylo-5-metylo-heksanowy, kwas (3S,5R)-3-aminometylo-6-cyklobutylo-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-6-cyklopentylo-5-metylo-heksanowy, kwas (3S,5R)-3-aminometylo-6-cykloheksylo-5-metylo-heksanowy, kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-undekanowy;PL 203 443 B1 26 kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-dodekanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5,7-dimetylo-oktanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5,8-dimetylo-nonanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5,9-dimetylo-dekanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5,10-dimetylo-undekanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5,6-dimetylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5,6,6-trimetylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-cyklopropylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7-fluoro-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8-fluoro-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-7,7,7-trifluoro-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-8,8,8-trifluoro-5-metylo-oktanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-6-fenylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(4-chloro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(3-chloro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(2-chloro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(4-metoksy-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(3-metoksy-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(2-metoksy-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(3-fluoro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-6-(2-fluoro-fenylo)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-7-fenylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(4-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(3-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(2-chloro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(4-metoksy-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(3-metoksy-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(2-metoksy-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(4-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(3-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-7-(2-fluoro-fenylo)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-hept-6-enowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-okt-7-enowy; kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-non-8-enowy; kwas (E)-(3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-okt-6-enowy; kwas (Z)-(3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-okt-6-enowy; kwas (Z)-(3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-non-6-enowy; kwas (E)-(3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-non-6-enowy; kwas (E)-(3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-non-7-enowy; kwas (Z)-(3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-non-7-enowy; kwas (Z)-(3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-dec-7-enowy; i kwas (E)-(3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-undec-7-enowy. Sposób 8PL 203 443 B1 27 Zwi azek o strukturze 60 mo zna wytwarza c ze zwiazku o strukturze 59 przez traktowanie odpo- wiednio podstawionym fenolem (w tym samym fenolem) w warunkach opisanych przez Mitsunobu, Synthesis, 1981: 1. Zwi azek o strukturze 59 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 39 traktuj ac sodem lub litem metalicznym i podobnie w amoniaku. Korzystnie, reakcj e prowadzi si e z sodem metalicznym w amoniaku. Bezpo srednia hydroliza zwi azku 60 pozwoli otrzyma c zadany aminokwas lub mo zna stosowa c podej scie przez hydroliz e zabezpieczonego Boc laktamu. Zwi azki, które mo zna wytwarza c w ten sposób, obejmuj a: kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7- -fenoksy-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(4-chloro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(3-chloro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(2-chloro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(4-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(3-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(2-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(4-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(3-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-7-(2-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(4-trifluorometylo-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(3-trifluorometylo-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(2-trifluorometylo-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(4-nitro-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(3-nitro-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-7-(2-nitro-fenoksy)-heptanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(3-chloro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(2-chloro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(4-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(3-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(2-fluoro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(4-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(3-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-6-(2-metoksy-fenoksy)-5-metylo-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(4-trifluorometylo-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(3-trifluorometylo-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(2-trifluorometylo-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(4-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(3-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-(2-nitro-fenoksy)-heksanowy; kwas (3S)-3-aminometylo-5-metylo-6-fenoksy-heksanowy; i kwas (3S)-3-aminometylo-6-(4-chloro-fenoksy)-5-metylo-heksanowy. Sposób 9 Synteza C-4 podstawionych analogów Zwi azek o strukturze 64 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 63 przez traktowanie 63 wodorem przy 50 psi w obecno sci katalizatora, takiego jak nikiel Raneya w obecno sci zasady, takiej jak trietyloaminaPL 203 443 B1 28 w organicznym rozpuszczalniku np. metanolu. Powsta ly produkt traktuje si e nast epnie wodnym roztworem kwasu, takim jak 6N HCI w temperaturze pomi edzy temperatur a pokojow a i refluksem. Powsta la mieszanin e mo zna podda c chromatografii jonowymiennej dla wydzielenia produktu 64. Zwi azek o strukturze 63 mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 62B traktuj ac odpowiedni a zasad e, tak a jak mi edzy innymi wodorek sodu, n-butylolit i podobne, i reagent alkiluj acy, taki jak bro- mooctan t-butylu lub bromooctan benzylu w rozpuszczalniku, takim jak DMSO lub THF i podobne. Korzystnie, reakcj e prowadzi si e traktuj ac roztwór zwi azku o strukturze 62B w THF wodorkiem sodu i alkilacj e powsta lego anionu bromooctanem t-butylu. Zwi azek o strukturze 62B mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 62A traktuj ac chlorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór DMSO, w temperaturze pomi edzy 50°C i refluksem. Zwi azek o strukturze 62A mo zna wytwarza c ze zwi azku o strukturze 61 traktuj ac odpowiednim halogenkiem alkilometalu, takim jak reagent alkilolitowy lub halogenek organomagnezu w rozpusz- czalniku, takim jak THF lub eter, w obecno sci soli miedzi, takiej jak mi edzy innymi jodek miedzi, bro- mek miedzi z siarczkiem dimetylu. Alternatywnie, reakcj e mo zna prowadzi c przez traktowanie nitrylu w rozpuszczalniku, takim jak eter, w temperaturze pokojowej lub ni zszej, chlorkiem alkilomagnezu. Zwi azek taki jak 61 mo zna wytwarza c zgodnie ze znanymi procedurami literaturowymi pomi e- dzy kondensacj a aldehydu izobutylowego i cyjanooctanu metylu. Sposób 10: Podstawienie C-4 Podwójnie rozga lezione 3-podstawione analogi GABA 72 mo zna wytwarza c w dwu etapach z azydku 71 przez uwodornienie azydku 71 w obecno sci katalizatora ze szlachetnego metalu, takiego jak 5% pallad na w eglu, i hydroliz e powsta lego laktamu z silnym kwasem, takim jak 6N HCI w temperaturze wrzenia. Ko ncowy produkt 72 mo zna nast epnie wydzieli c stosuj ac chromatografi e jonowymienn a. Zwi azek 71 mo zna wytwarza c w dwu etapach traktuj ac lak-ton, taki jak 70, HBr w rozpuszczal- niku, takim jak etanol, w temperaturze, takiej jak 0°C, i poddaj a powsta ly bromek reakcji z azydkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek, w temperaturze pomi edzy 10°C i 80°C. Lakton 70 mo zna wytwarza c w dwu etapach przez utlenianie zwi azku, takiego jak 69, utlenia- czem, takim jak nadjodan sodu, w obecno sci katalitycznej ilo sci trichlorku rutenu w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w temperaturze pomi edzy 0°C i 100°C i traktowanie powsta lego zwi azku w egla- nem potasu w metanolu, w temperaturze pomi edzy 25°C i 70°C i nast epnie traktowanie kwasem, ta- kim jak kwas p-toluenosulfonowy, w rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze wrzenia lub wodnym roztworem kwasu, takim jak HCI w wodzie w temperaturze otoczenia. Zwi azek taki jak 69 mo zna wytwarza c przez redukcj e zwi azku, takiego jak 68, wodorkowym srodkiem redukuj acym, takim jak wodorek glinowo-litowy w rozpuszczalniku, takim jak eter lub THF i reakcj e powsta lego alkoholu srodkiem acyluj acym, takim jak bezwodnik octowy w obecno sci zasady, takiej jak trietyloamina lub pirydyna lub tym podobne.PL 203 443 B1 29 Zwi azki o strukturze 68 mo zna wytwarza c w reakcji zwi azku, takiego jak 67, wodorem pod ci- snieniem w przybli zeniu 50 psi w obecno sci katalizatora ze szlachetnego metalu, takiego jak 5% pal- lad na w eglu w rozpuszczalniku, takim jak etanol. Zwi azek o wzorze 67 mo zna wytwarza c w reakcji zwi azku o strukturze 66 z roztworem etanolu nasyconego gazowym bromowodorem. Zwi azek taki jak 66 mo zna wytwarza c ze zwi azku takiego jak 65 przez traktowanie zwi azku mocn a zasad a, tak a jak diizopropyloamina litu w rozpuszczalniku, takim jak THF, w temperaturze, takiej jak -78°C i reakcj e powsta lego anionu ze zwi azkiem, takim jak bromek benzylu lub jodek benzylu. Zwi azki o strukturze 66 (R = H lub ni zszy alkil) mo zna wytwarza c w postaci optycznie czynnej sposobami znanymi w literaturze (Davies, J. Org Chem., 1999; 64 (23): 8501-8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49 (20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10 (7): 1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc, 1992; 114 (20): 7652-60). Konkretne przyk lady P r z y k l a d 3: Synteza kwasu 3-aminometylo-5-metylo-oktanowego 1-benzylo-4-hydroksymetylo-pirolidyn-2-on 74 Borowodorek sodu (8,0 g, 0,211 mol) dodano do roztworu 1-benzylo-5-okso-3-pirolidynokarbo- ksylanu metylu 73 (patrz Zoretic i in., J. Org. Chem., 1980; 45: 810-814 za ogólnymi sposobami syntezy) (32,0 g, 0,137 mol) w 1,2-dimetoksyetanie (600 ml) i poddawano refluksowi przez 19 godzin. Mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej i dodano 200 ml wody. Reakcj e zatrzymano 1M kwasem cytryno- wym i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc ekstrahowano dichlorometanem, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchej masy otrzymuj ac 17,47 g, 62% alkoholu 74 jako przejrzysty olej. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7, 30 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = 14,7), 4,46 (d, 1H, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 207 [M + 2H, 66%]. IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737 i 698 cm -1 . 1-benzylo-4-jodometylo-pirolidyn-2-on 75 Do laktamu alkoholu 74 (11,18 g, 0,056 mol) w 210 ml toluenu dodano po kolei trifenylofosfin e (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol) i jod (19,0 g, 0, 075 mol). Po wymieszaniu zawiesiny przez 1,5 godziny supernatant wylano do innej kolby. Lepk a zó lt a pozosta losc przemyto dwukrotnie eterem i roztwory polaczono. Rozpuszczalnik odparowano i pozosta lo sc poddano chromatografii na krzemionce, eluuj ac mieszanin a 1:1 aceton/heksan, otrzymuj ac 7,92 g, 46% jodolaktamu 75 jako zó lty olej. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,25 (m, SH), 4,38 (d, 1H, J = 14,6), 4,46 (d, 1H, J = 14,6), 3,38 (dd, 1H, J = 7,8 i 2,2), 1,20 (dd, 1H, J = 5,6 i 4,4), 3,12 (dd, 1H, J = 7,3 i 2,4), 2,96 (dd, 1H, J = 5,8 i 4,4), 2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 0,5 i 9,7). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 224 [M - HBn, 94%], 317 [M + 2H, 64%]. IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267, 701 cm -1 . 1-benzylo-4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 76 Do zawiesiny opi lków magnezu (0,50 g, 0,021 mol) w 15 ml suchego THF pod azotem dodano kryszta l jodu i 2-bromopentan (2,88 g, 0,019 mol). Po egzotermicznej reakcji, któr a okresowo ch lodzono na la zni lodowej, mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. 8 ml Li 2 CuCl 4 (wytworzonego z 84 mg LiCl i 134 mg CuCl 2 w 10 ml suchego THF) dodano w temperaturze 0°C, nast epnie kroplami 1-benzylo-4-jodometylopyrolidyno-2-on 75 w 15 ml suchego THF, i powsta la zawiesin e pozostawiono z mieszaniem w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Mieszanie kontynuowanoPL 203 443 B1 30 w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e przed zalaniem nasyconym roztworem chlorku amonu. Do- dano wod e dla rozpuszczenia powsta lego osadu, i roztwór ekstrahowano eterem i osuszono nad siar- czanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta lo sc poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac mieszanin a 1:1 aceton/heksan otrzymuj ac 1,13 g, 69% 1-benzylo-4-(2- -metylo-pentylo)-pirolidyn-2-onu 76. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (m, 6H). Widmo ma- sowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 261 [M + 2H, 100%], 301 [M - H + CH 3 CN, 82%], 260 [M + H, 72%]. 4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 77 250 ml trójszyjn a kolb e wyposa zon a w skraplacz z suchym lodem ozi ebiono do -78°C. Amoniak (80 ml) skroplono do kolby i dodano 1-benzylo-4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 76 (1,67 g, 0,006 mol) w 15 ml THF. Dodano swie zo poci ete kawa lki sodu do stanu utrzymywania si e g lebokiego nie- bieskiego koloru. La zni e ch lodz ac a usuni eto i mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze wrze- nia (-33°C) przez godzin e. Reakcje zatrzymano chlorkiem amonu i nadmiar amoniaku pozostawiono do odparowania. Powsta la pozosta losc rozcie nczono wod a, ekstrahowano dichlorometanem i osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalnika, a nast epnie chromatografia na krzemionce z elucj a mieszanin a 1:1 aceton/heksan da la 0,94 g, 86% 4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-onu 77. 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 6,25 (br, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 212 [M + 2H + CH 3 CN, 100%], 171 [M + 2H, 72%], 170 [M + 1H, 65%]. Kwas 3-aminometylo-5-metylo-oktanowy (przyk lad 3) 4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 77 (0,94 g, 0,007 mol) rozpuszczono w 70 ml 6N HCI i pod- dawano refluksowi przez 20 godzin. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ci snieniem i roztwór wodny pozosta losci podano na zywic e jonowymienn a Dowex 50WX 8-100 (silnie kwasow a), któr a przemyto wod a o czysto sci do HPLC. Kolumn e eluowano, najpierw wod a do sta lego pH eluentu, a nast epnie 5% roztworem wodorotlenku amonu. Frakcje wodorotlenku amonu odparowano i azeotro- powano toluenem. Bia le cia lo sta le przemyto acetonem, przes aczono i osuszono w piecu pró zniowym przez 24 godziny otrzymuj ac aminokwas 0,61 g, 59%. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,14 (brm, 1H), 1,60 (brm, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (m, 6H). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 188 [M + H, 100%]. P r z y k l a d 4: Synteza kwasu 3-aminometylo-5,7-dimetylo-oktanowego.PL 203 443 B1 31 Ester metylowy kwasu 1-(4-metoksy-benzylo)-5-okso-pirolidyno-3-karboksylowego 79 Do 4-metoksybenzyloaminy (42 g, 0,306 mol) w metanolu (40 ml) w temperaturze 0°C dodano itakonian dimetylu (48 g, 0,306 mol) w metanolu (13 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Do roztworu dodano 1N HCI, a nast epnie eter. Dwie warstwy oddzielono i faz e wodn a ekstrahowano eterem. Po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ). Przy ods aczaniu srodka su- sz acego zadany materia l 79 wytr acil si e z roztworu, który zebrano i osuszono pod zmniejszonym ci- snieniem. 23,26 g, 29%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 64 [M + H, 100%]. Analiza, obli- czone dla C 14 H 17 N 1 O 4 : C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Znalezione: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29. 4-hydroksymetylo-1-(4-metoksy-benzylo)-pirolidyn-2-on 80 NaBH 4 (15 g, 0,081 mol) dodano w porcjach do estru 79 w etanolu (600 ml) w temperaturze poko- jowej. Po 4,5 godziny ostro znie dodano wod e (~200 ml) do reakcji i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Powsta le cia lo sta le usuni eto przez ods aczenie i przes acz zat ezono otrzymuj ac alkohol 80 jako olej. 15,33 g, 81%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 235 [M + H, 100%]. 4-jodometylo-1-(4-metoksy-benzylo)-pirolidyn-2-on 81 Do alkoholu 80 (12,9 g, 0,055 mol) w PhMe dodano trifenylofosfin e (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol) i jod (19 g, 0,075 mol). Zawiesin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 go- dzin. Dodano nasycony roztwór wodny tiosiarczanu sodu i dwie warstwy oddzielono. Faz e wodn a ekstrahowano eterem i po laczone fazy organiczne przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Chromatografia rzutowa (6:1 do 4:1 toluen/aceton) pozosta lo sci da la jodek 81 jako olej. 11,9 g, 63%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 346 [M + H, 100%]. 4-(2,4-dimetylo-pentylo)-1-(4-metoksy-benzylo)-pirolidyn-2-on 82PL 203 443 B1 32 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania 1-benzylo-4-(2-metylo-pentylo)pirolidyn-2-onu 76 otrzymuj ac 4-(2,4-dimetylo-pentylo)-1-(4-metoksy-benzylo)-pirolidyn-2-on jako olej. 1,22 g, 29%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 304 [M + H, 100%]. 1-(2,4-dimetylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 83 Do laktamu (1,17 g, 3,86 mmol) w MeCN (20 ml) w temperaturze 0°C dodano azotan cerowo- -amonowy (4,2 g, 7,7 mmol) w (10 ml). Po 50 minutach dodano kolejna porcj e azotanu cerowo- -amonowego (2,1 g, 3,86 mmol) i po godzinie mieszanin e zaabsorbowano na krzemionce i poddano chro- matografii rzutowej otrzymuj ac olej. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 183 [M + H, 100%]. Kwas 3-aminometylo-5,7-dimetylo-oktanowy (przyk lad 4) Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania kwasu 3-aminometylo-5-metylooktanowego (przyk lad 3) otrzymuj ac aminokwas jako cia lo sta le. Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 202 [M + H, 100%]. P r z y k l a d 5: Synteza kwasu (S)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowego (S)-4-hydroksymetylo-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 84 Do estru 33 (49 g, 0,198 mol) w EtOH (600 ml) dodano borowodorek sodu (22 g, 0, 595 mol). Po 7 godzinach ostro znie dodano 1M kwas cytrynowy i po ustaniu pienienia dodano wod e do ca lkowitego zatrzymania reakcji. Etanol usu- ni eto pod zmniejszonym ci snieniem i dodano octan etylu. Powsta le dwie warstwy oddzielono, faz e wodn a ekstrahowano EtOAc i po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono otrzymuj ac ciezki olej. Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): [M + H, 100%]. (S)-4-jodometylo-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 85 Zastosowano procedur e podobn a do jodowania zwi azku 80 otrzymuj ac jodek 85 jako olej. 35,2 g, 56%. Analiza, obliczone dla C 13 H 16 I 1 N 1 O 1 : C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25. Znalezione: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17. 4-(2-metylo-pentylo)-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 86 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania 1-benzylo-4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-onu 76 otrzymuj ac 2,71 g, 81,0% 86 jako oleju. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 274 [M + 1H, 100%], 315 [M + H + CH 3 CN, 65%]. (S)-4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 87 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania 4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-onu 77 otrzy- mujac 1,14 g, 72,8% 87 jako oleju. Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 170 [M + 1H, 10%], 211 [M + 1H + CH 3 CN, 90%]. P r z y k l a d 5: Kwas (S)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowy Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania kwasu 3-aminometylo-5-metylooktanowego (przyk lad 3) otrzymuj ac aminokwas (przyk lad 5) 0,88 g, 74,3%. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 2, 95 (m, 1h), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (brm, 1H), 1,50 (brm, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90PL 203 443 B1 33 (m, 6H). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 188 [M + 1H, 100%], 186 [M - 1H, 100%], 229 [M + 1H + CH 3 CN, 30%]. P r z y k l a d 6: Synteza kwasu (S)-3-aminometylo-7-metoksy-5-metylo-heptanowego (S)-4-(2-metylo-pent-4-enylo)-1-((S)-1-fenylo-etylo)-piroli-dyn-2-one 88 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania 1-benzylo-4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-onu 76 otrzymuj ac addukt 88 jako olej. 6 g, 74%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 272 [M + H, 100%]. (S)-4-(4-hydroksy-2-metylo-butylo)-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 89 OsO 4 (2 ml 4% (wagowo) roztworu w t-BuOH) dodano do alkenu 88 (5,8 g, 0,021 mol) w THF/H 2 O (3:1, 100 ml). Po godzinie dodano nadjodan sodu (11,4 g, 0, 053 mol). Po 2 godzinach zawiesin e przes aczono i cia la sta le przemyto dichlorometanem. Przes acz zat ezono i pozosta lo sc azeotropowano z toluenem. Pozosta lo sc rozpuszczono w etanolu i dodano borowodorek sodu (2,5 g). Zawiesin e mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 1N kwas cytrynowy i mieszanin e rozcie nczono eterem. Powsta le dwie warstwy rozdzielono i wodn a faz e ekstrahowano eterem i po la- czone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Chromatografia rzutowa (1:1 heksan/EtOAc) pozosta lo sci da la olej. 4,2 g, 73%. Widmo masowe, 772/z (wzgl edne natezenie): 276 [M + H, 100%]. (S)-4-(4-metoksy-2-metylo-butylo)-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 90 Do alkoholu 89 (2 g, 7,66 mmol) w DMSO (60 ml) w temperaturze pokojowej dodano NaH (368 mg, 60% w oleju). Po 30 minutach dodano jodek metylu (1,08 g, 7,66 mmol) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono wod a (500 ml). Roztwór ekstrahowano eterem i po laczone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (90% do 50% heksan/aceton) pozosta lo sci da la produkt 90 jako olej (1,1 g, 52%). Widmo masowe m/z 290 (M + H, 100%). (S)-4-(4-metoksy-2-metylo-butylo)-pirolidyn-2-on 91 Zastosowano procedur e podobn a do syntezy 4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-onu 77 otrzymu- jac laktam 91 jako olej. Widmo masowe m/z 186 (M + H, 100%). P r z y k l a d 6: Kwas (S)-3-aminometylo-7-metoksy-5-metylo-heptanowy Zastosowano procedur e podobn a do syntezy z przyk ladu 3. Powsta ly aminokwas wydzielony z chromatografii jonowymiennej rekrystalizowano z metanolu/octanu etylu otrzymuj ac zwi azek z przy- k ladu 6 jako bia le cia lo sta le. Widmo masowe m/z 204 (M + H, 100%). Analiza, obliczone dla C 10 H 21 N 1 O 3 : C, 59,09; H, 10,41; N, 6,89. Znalezione: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67. P r z y k l a d 7: Synteza kwasu (S)-3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo-heksanowegoPL 203 443 B1 34 Ester dimetylowy kwasu 2-metylo-2-[(S)-5-okso-1-((S)-1-feny-lo-etylo)-pirolidyn-3-ylometylo]-malo- nowego 92 Do metylomalonianu dimetylu (1,06 g, 7,29 mmol) w DMSO (7 ml) w temperaturze pokojowej doda- no NaH (291 mg 60% dyspersji w oleju). Po zako nczeniu pienienia dodano laktam 85 (2 g, 7,29 mol) w DMSO (5 ml). Po godzinie dodano wod e i roztwór wodny ekstrahowano eterem. Polaczone orga- niczne ekstrakty osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (1:1 heksan/aceton) pozosta- losci da la produkt jako olej (1,7 g, 81%). Widmo masowe m/z 348 (M + H, 100%). Ester metylowy kwasu 2-metylo-3-[(S)-5-okso-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-3-ylo]-propionowy 93 Ester 92 (483 mg, 1,4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), wod e (105 ml) i DMSO (5 ml) ogrzewa- no do refluksu przez 2 godzin. Roztwór och lodzono do temperatury pokojowej, dodano wod e i roztwór wodny ekstrahowano eterem. Po laczone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Chro- matografia rzutowa (80% do 66% heksan/aceton) pozosta lo sci da la produkt jako olej (160 mg, 40%). Widmo masowe m/z 290 (M + H, 100%). (S)-4-(3-hydroksy-2-metylo-propylo)-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 37 Do estru 93 (4,82 g, 0,017 mol) w EtOH (100 ml) dodano NaBH 4 (3,7 g, 0,10 mol) i mieszanin e ogrzewano do refluksu przez 2,5 godziny. Roztwór och lodzono do 0°C i ostro znie dodano 1M kwas cytrynowy, a nast epnie wod e. Roztwór zatezono do po lowy obj eto sci i ekstrahowano eterem. Po la- czone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (1:1 hek- san/aceton) pozosta lo sci da la produkt jako olej (2,6 g, 59%). Widmo masowe m/z 262 (M + H, 100%). (S)-4-(3-fluoro-2-metylo-propylo)-1-((S)-1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 94 Do DAST (1 g, 6,2 mmol) w CH 2 Cl 2 (20 ml) w temperaturze -78°C dodano alkohol 37 w CH 2 Cl 2 (10 ml). Po godzinie w temperaturze -78°C roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 7 godzinach roztwór ostro znie zalano nasyconym roztworem wodnym wodorow eglanu sodu i dwie warstwy oddzielono. Faz e organiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (90% do 66% heksan/aceton) pozosta lo sci da la produkt jako olej (600 mg, 37%). Widmo masowe m/z 264 (M + H, 100%). (S)-4-(3-fluoro-2-metylo-propylo)-pirolidyn-2-on 95 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania 4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 77 otrzy- mujac laktam jako olej (242 mg, 68%). Widmo masowe m/z 159 (M, 100%). P r z y k l a d 7 Kwas (S)-3-aminometylo-6-fluoro-5-metylo-heksanowy Zastosowano procedur e podobn a do syntezy z przyk ladu 3. Powsta ly aminokwas wydzielony z chromatografii jonowymiennej rekrystalizowano z metanolu/octanu etylu otrzymuj ac zwi azek z przy- k ladu 7 jako bia le cia lo sta le. Widmo masowe m/z 177 (M, 100%). Analiza, obliczone dla C 8 H 16 F 1 N 1 O 2 : 0,02 H 2 O: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89. Znalezione: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72. P r z y k l a d 8: Synteza kwasu (S)-3-aminometylo-6-metoksy-5-metylo-heksanowegoPL 203 443 B1 35 (S)-4-(3-metoksy-2-metylo-propylo)-1-((S) -1-fenylo-etylo)-pirolidyn-2-on 96 Zastosowano procedur e podobn a do syntezy (S)-4-(4-metoksy-2-metylo-butylo)-1-((S)-1-fenylo-etylo)- -pirolidyn-2-onu 90 otrzymuj ac eter 96 jako olej (90 mg, 37%). Widmo masowe m/z 276 (M+H, 100%). (S)-4-(3-metoksy-2-metylo-propylo)-pirolidyn-2-on 97 Zastosowano procedur e podobn a do syntezy 4-(2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-onu 77 otrzymu- jac 97 jako olej (760 mg, 93%). Widmo masowe m/z 171 (M+H, 100%). P r z y k l a d 8 Kwas (S)-3-aminometylo-6-metoksy-5-metylo-heksanowy Zastosowano procedur e podobn a do syntezy z przyk ladu 3. Powsta ly aminokwas wydzielony z chromatografii jonowymiennej rekrystalizowano z metanolu/octanu etylu otrzymuj ac zwi azek z przyk ladu 8 jako bia le cia lo sta le. Widmo masowe m/z 190 (M + H, 100%). 7Analiza, obliczone dla C 9 H 19 N 1 O 3 : C, 57,12; H, 10,12; N, 7,40. Znalezione: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Drugi rzut str acono z cieczy macierzy- stej (stosunek 1:5 izomerów C5 wed lug 1H NMR). Widmo masowe m/z 190 (M+H, 100%). P r z y k l a d 9: Synteza chlorowodorku kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowegoPL 203 443 B1 36 (R)-2,6-dimetylo-non-2-en 98 Do bromku (S)-cytronellilu (50 g, 0,228 mol) w THF (800 ml) w temperaturze 0°C dodano LiCl (4,3 g), a nast epnie CuCl 2 (6,8 g). Po 30 minutach dodano chlorek metylomagnezu (152 ml 3M roztworu w THF, Aldrich) i roztwór ogrzano do temperatu- ry pokojowej. Po 10 godzinach roztwór och lodzono do 0°C i ostro znie dodano nasycony roztwór wod- ny chlorku amonu. Powsta le dwie warstwy oddzielono i faz e wodn a ekstrahowano eterem. Polaczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono otrzymuj ac olej. 32,6 g; 93%. U zyty bez dalszego oczyszczania. 13 C NMR (100 MHz; CDCl 3 ) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32, 35, 25, 92, 25, 77, 20, 31, 19,74, 17, 81, 14, 60. Kwas (R)-4-metylo-heptanowy 99 Do alkenu 98 (20 g, 0,13 mol) w acetonie (433 ml) dodano roztwór CrO 3 (39 g, 0,39 mol) w H 2 SO 4 (33 ml)/H 2 O (146 ml) w czasie 50 minut. Po 6 godzinach dodano dalsz a ilo sc CrO 3 (26 g, 0,26 mol) w H 2 SO 4 (22 ml)/H 2 O (100 ml). Po 12 godzinach roztwór rozcie nczono solank a i ekstraho- wano eterem. Po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (gradient 6:1 do 2:1 heksan/EtOAc) da la produkt 99 jako olej. 12,1 g; 65%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 143 [M - H, 100%]. (4R, 5S)-4-metylo-3-((R)-4-metylo-heptanoilo)-5-fenylo-oksazo-lidyn-2-on 100 Do kwasu 99 (19 g, 0,132 mol) i trietyloaminy (49,9 g, 0, 494 mol) w THF (500 ml) w temperatu- rze 0°C dodano chlorek trimetyloacetylu (20 g, 0,17 mol). Po godzinie dodano LiCl (7,1 g, 0,17 mol), a nast epnie oksazolidynon (30 g, 0,17 mol). Mieszanin e ogrzano do temperatury pokojowej i po 16 godzinach przes acz usuni eto przez ods aczenie i roztwór zatezono pod zmniejszonym ci snieniem.PL 203 443 B1 37 Chromatografia rzutowa (7:1 heksan/EtOAc) da la produkt 100 jako olej. 31,5 g; 79%. [ a] D = 5,5 (c 1 w CHCl 3 ). Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 304 [M + H, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R, 5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3- -karbonylo)-oktanowego 101 Do oksazolidynonu 100 (12,1 g, 0,04 mol) w THF (200 ml) w temperaturze -50°C dodano Na- HMDS (48 ml IM roztworu w THF). Po 30 dodano bromooctan t-butylu (15,6 g, 0,08 mol). Roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze -50°C i nast epnie ogrzano do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach dodano nasycony roztwór wodny chlorku amonu i dwie warstwy oddzielono. Faz e wod- na ekstrahowano eterem i po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (9:1 heksan/EtOAc) da la produkt 101 jako bia le cia lo sta le 12 g; 72%. [[ a] D = 30,2 (c 1 w CHCl 3 ). 13 C NMR (100 MHz; CDCl 3 ) 176,47, 171, 24, 152, 72, 133,63, 128, 87, 125, 86, 80, 85, 78, 88, 55, 34, 39, 98, 38, 77, 38, 15, 37, 58, 30, 60, 28, 23, 20, 38, 20, 13, 14,50, 14,28. Ester 4-t-butylowy kwasu (S)-2-((R)-2-metylo-pentylo)-bursztynowego 102 Do estru 101 (10,8 g, 0, 025 mol) w H20 (73 ml) i THF (244 ml) w temperaturze 0°C dodano przygotowany roztwór LiOH (51,2 ml 0,8M roztworu) i H 2 O 2 (14,6 ml 30% roztworu). Po 4 godzinach dodano dalsze 12,8 ml LiOH (roztwór 0,8M) i 3,65 ml H 2 O 2 (roztwór 30%). Po 30 minutach dodano wodorosiarczyn sodu (7 g), siarczyn sodu (13 g) i wod e (60 ml), a nast epnie heksan (100 ml) i eter (100 ml). Dwie warstwy oddzielono i warstw e wodn a ekstrahowano eterem. Po laczone fazy organicz- ne zatezono do oleju, który rozpuszczono w heptanie (300 ml). Powstale cia lo sta le ods aczono i prze- s acz osuszono (MgSO 4 ) i zatezono otrzymuj ac olej (6 g, 93%), którego u zyto bez dalszego oczysz- czania. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 257 [M + H, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-hydroksymetylo-5-metylo-oktanowego 103 Do kwasu 102 (3,68 g, 0,014 mol) w THF (100 ml) w temperaturze 0°C dodano BH 3 -Me 2 (36 ml 2M roztworu w THF, Aldrich), po czym roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 15 godzinach ostro znie dodano do roztworu lód (w celu kontrolowania pienienia), a nast epnie solank e. Roztwór ekstrahowano eterem i po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Chroma- tografia rzutowa (4:1 heksan/EtOAc) da la alkohol 103 jako olej (2,0 g, 59%). 13 C NMR (100 MHz; CDCl 3 ) 173,56, 80, 85, 65, 91, 39, 74, 39, 20, 38, 90, 35, 65, 29, 99, 28, 31, 20, 18, 19, 99, 14, 56. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-oktanowego 104 Do alkoholu 103 (1,98 g, 8,1 mmol) w CH 2 Cl 2 (40 ml) w temperaturze pokojowej dodano triety- loamin e (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) i chlorek tosylu (2,3 g, 0,012 mol). Po 14 godzinach doda- no 1N HCI i dwie warstwy oddzielono. Faz e wodn a ekstrahowano eterem i polaczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Chromatografia rzutowa (95% heksan/EtOAc) da la tosylan 104 jako olej (2,94 g, 91%). 13 C NMR (100 MHz; CDCl 3 ) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39, 73, 38, 09, 37,89, 32,67, 29, 71, 28, 22, 21, 83, 20,10, 19,54, 14,49. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-azydometylo-5-metylo-oktanowego 105 Tosylan 104 (2, 92 g, 7,3 mmol) i azydek sodu (1,43 g, 0,02 mol) ogrzano to -50°C w DMSO (30 ml). Po 2 godzinach roztwór och lodzono do temperatury pokojowej i rozcie nczono wod a. Roztwór ekstrahowa- no eterem i po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono otrzymuj ac olej 1,54 g, 79%. Dalsze oczyszczanie metod a chromatografii rzutowej (95% heksan/EtOAc) da lo olej. [ a] D = -8,3 (c 1 w CHCl 3 ). 13 C NMR (100 MHz; CDCl 3 ) 172,01, 80, 73, 54, 89, 39, 73, 39, 46, 39, 00, 33, 40, 29, 85, 20, 15, 19, 82, 14, 52. (S)-4-((R)-2-metylo-pentylo)-pirolidyn-2-on 107 i ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-aminometylo- -5-metylo-oktanowego 106 Azydek 105 potraktowano 5% Pd/C i wytrz asano w atmosferze wodoru przez 20 godzin, po czym dodano dalsze 200 mg 5% Pd/C. Po 6 godzinach przes acz zat ezono otrzymuj ac olej, który w 1 H NMR okaza l si e mieszanin a pierwszorz edowej aminy 106 i laktamu 107 (1,75 g), który u zyto bez dalszego oczyszczania. P r z y k l a d 9 Chlorowodorek kwasu (3S, 5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowego Mieszanin e aminy 106 i laktamu 107 (1,74 g) potraktowano 3N HCI (40 ml) i roztwór ogrzano do 50°C przez 4 godziny, nast epnie och lodzono do temperatury pokojowej. Po 12 godzinach roztwór zat ezono i pozosta lo sc rekrystalizowano z octanu etylu otrzymuj ac aminokwas jako bia le cia lo sta le, 605 mg. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 188 [M + H, 100%]. Analiza, obliczone dla C 10 H 21 N 1 O 2 :H 1 Cl 1 C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26. Znalezione: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07. P r z y k l a d 10: Synteza kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowegoPL 203 443 B1 38 Ester (S)-3,7-dimetylo-okt-6-enylowy kwasu metanosulfonowego 108 Do S-(-)-cytronellolu (42,8 g, 0,274 mol) i trietyloaminy (91 ml, 0,657 mol) w CH 2 Cl 2 (800 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorek metanosulfonylu (26 ml, 0,329 mol) w CH 2 Cl 2 (200 ml). Po 2 go- dzinach w temperaturze 0°C roztwór przemyto 1N HCI, nast epnie solank a. Faz e organiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono otrzymuj ac olej (60,5 g, 94%), którego u zyto bez dalszego oczyszczania. 1 H NMR (400 MHz; CDCl 3 ) 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H, s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,5Hz). (R)-2,6-dimetylo-okt-2-en 109 Do alkenu 108 (60 g, 0,256 mol) w THF (1 l) w temperaturze 0°C dodano wodorek glinowo- litowy (3,8 g, 0,128 mol). Po 7 godzinach, dodano dalsze 3,8 g wodorku glinowo-litowego i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach dodano dalsze 3,8 g wodorku glinowo-litowego. Po dalszych 21 godzinach, reakcj e ostro znie zatrzymano 1N kwasem cytrynowym i roztwór rozcie n- czono solank a. Powsta le dwie fazy oddzielono i faz e organiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono otrzy- mujac olej, którego u zyto bez dalszego oczyszczania. Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 139 [M - H, 100%]. Kwas (R)-4-metylo-heksanowy 110 Zastosowano procedur e podobn a do syntezy kwasu (R)-4-metylo-heptanowego 99 otrzymujac kwas jako olej (9,3 g, 56%). Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 129 [M - H, 100%]. (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metylo-heksanoilo)-5-fenylo-oksa-zolidyn-2-on 111 Zastosowano procedur e podobn a do syntezy (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metyloheptanoilo)-5- -fenylo-oksazolidyn-2-onu 100 otrzymuj ac oksazolidynon 111 jako olej (35,7 g, 95%). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 290 [M + H, 100%].PL 203 443 B1 39 Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-[1-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyn-3- -ylo)-metanoilo]-heptanowego 112 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-5-metylo- -3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3-karbonylo)-oktanowego 101 otrzymuj ac 112 jako olej (7,48 g; 31%). Ester 4-t-butylowy kwasu (S)-2-((R)-2-metylo-butylo)-bursztynowego 113 Do estru 112 (7,26 g, 0,018 mol) w H 2 O (53 ml) i THF (17 6 ml) w temperaturze 0°C dodano przygo- towany roztwór LiOH (37 ml 0,8 M roztworu) i H 2 O 2 (10,57 ml 30% roztworu) i roztwór ogrzano do tempera- tury pokojowej. Po 2 godzinach dodano wodorosiarczyn sodu (7 g), siarczyn sodu (13 g) i wod e (60 ml) i dwie warstwy oddzielono i warstw e wodn a ekstrahowano eterem. Po laczone fazy organiczne zat ezono do oleju, który rozpuszczono w heptanie (200 ml). Powsta le cia lo sta le ods aczono i przes acz osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono otrzymuj ac olej (4,4 g), którego u zyto bez dalszego oczyszczania. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-hydroksymetylo-5-metylo-heptanowego 114 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-3- -hydroksymetylo-5-metylo-oktanowego 103 otrzymuj ac alkohol 114 jako olej (2,68 g, 69%). Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 216 [89%], 174 [M-(CH 3 ) 3C, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3S, 5R)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-heptanowego 115 Do alkoholu 114 (2,53 g, 0,011 mmol) w CH 2 Cl 2 (140 ml) w temperaturze 0°C dodano pirydyn e (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg) i chlorek tosylu (3,15 g, 0,016 mol) i roztwór ogrzano do tempera- tury pokojowej przez 3,5 godziny, po czym dodano wi ecej DMAP i TsCl (3,15 g). Po 14 godzinach dodano 1N HCI i dwie warstwy oddzielono. Faz e organiczn a przemyto solank a, nast epnie osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Chromatografia rzutowa (95% do 86% heksane/EtOAc) otrzymuj ac tosylan 115 jako olej (1,53 g, 36%). 13 C NMR (100 MHz; CDCl 3 ) 130, 03, 128, 12, 72, 18, 37, 89, 37, 71, 32,67, 31, 49, 29, 88, 28, 22, 21, 83, 19, 07, 11, 37. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-azydometylo-5-metylo-heptanowego 116 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-3-azydo- metylo-5-metylo-oktanowego 105 otrzymuj ac olej 0,956 g, 97%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat e- zenie): 228 [M - N 2 , 80%]. (S)-4-((R)-2-metylo-butylo)-pirolidyn-2-on 118 i ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-aminometylo- -5-metylo-heptanowego 117 Azydek 116 (689 mg) potraktowano 20% Pd/C (90 mg) w THF (20 ml) i wytrz asano w atmosfe- rze wodoru przez 36 godzin. Katalizator usuni eto przez ods aczenie i powsta lego oleju u zyto bez dal- szego oczyszczania. P r z y k l a d 10 Kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowego Mieszanin e aminy 117 i laktamu 118 potraktowano 6N HCI i roztwór ogrzano do 50°C przez 17 go- dzin, nast epnie och lodzono do temperatury pokojowej i zat ezono. Powsta ly olej poddano chromatografii jonowymiennej (Dowex, silnie kwasowa zywica) stosuj ac 5% wodorotlenek amonu, otrzymuj ac kremowe cia lo sta le, które rekrystalizowano z metanolu/octanu etylu otrzymuj ac kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5- -metylo-heptanowy, przyk lad 10. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 174 [M + H, 100%]. Analiza, obliczone dla C 19 H 19 N 1 O 1 . C, 62, 39; H, 11,05; N, 8,08. Znalezione: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.PL 203 443 B1 40 P r z y k l a d 11: Synteza kwasu (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowego P r z y k l a d 11 (S)-2,6-dimetylo-non-2-en 119 CuCl 2 (5,36 g, 39,7 mmol) i LiCI (3,36,80,0 mmol) mieszano razem w suchym THF (40 ml) przez 15 minut. Powsta ly roztwór dodano do chlorku metylomagnezu, 3,0M w THF (168 ml) w tempe- raturze 0°C w atmosferze azotu i mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Do zawiesiny reakcyj- nej dodano powoli bromek (R)-(-)-cytronellilu (55,16 g, 251,8 mmol) w THF (100 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 godziny. Ogrzano j a do temperatury pokojowej i mieszanie kontynu- owano jeszcze przez 1 godzin e. Mieszanin e och lodzono do 0°C i zalano nasyconym roztworem chlor- ku amonu. Zawiesin e ekstrahowano nast epnie do eteru, przemyto wod a i osuszono nad MgSO 4 . Roz- twór zatezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 36,3 g; 94% (S)-2,6-dimetylo-non-2-enu jako oleju. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 153 [M - 1H, 100%], 194 [M - 1H+CH 3 CN, 45%]. Kwas (S)-4-metylo-heptanowy 120 Do (S)-2,6-dimetylo-non-2-enu 119 (39,0 g, 253,2 mmol) w acetonie (1 l) w temperaturze 0°C dodano reagent Jonesa (2,7M, 600 ml) kroplami w czasie 1,5 godziny i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszanin e reakcyjn a wylano do nasyconego roztworu Na 2 SO 4 i ekstrahowano do eteru. Przemyto j a solank a i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Ole- ist a pozosta lo sc rozpuszczono w metanolu (70 ml) i 1M NaOH (700 ml) i nast epnie mieszano przez 30 minut. Wodny roztwór przemyto CH 2 Cl 2 , zakwaszono 10% HCI i ekstrahowano do CH 2 Cl 2 . Roztwór osuszono nad MgSO 4 i zat ezono do suchej masy otrzymuj ac 24,22 g; 66% kwasu (S)-4-metylo- -heptanowego jako oleju. Widmo masowe, m/z (wzgledne nat ezenie): 143 [M-1H, 100%]. (4R,5S)-4-metylo-3-((S)-4-metylo-heptanoilo)-5-fenylo-oksa-zolidyn-2-on 121 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metylo-heptanoilo)- -5-fenylo-oksazolidyn-2-onu 100 otrzymuj ac (4R,5S)-4-metylo-3-((S)-4-metylo-heptanoilo)-5-fenylo-oksazo- lidyn-2-on 121 6,2 g; 80,0%, jako olej. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 304 [M + 1H, 90%], 355 [M + 1H + CH 3 CN, 60%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3- -karbonylo)-oktanowego 122 n-BuLi, 1,6 M w heksanie (18,0 ml, 30,1 mmol) dodano kroplami do roztworu diizopropyloaminy (4,6 ml, 32,6 mmol) w suchym THF (50 ml) pod azotem w temperaturze -5°C utrzymuj ac temperatur e poni zej 0 C podczas dodawania. Mieszanin e pozostawiono z mieszaniem w temperaturze -5°C przez 20 minut i nast epnie och lodzono do -78°C. 121 (7,6 g, 25,1 mmol) w suchym THF (12 ml) dodano abyPL 203 443 B1 41 roztworu LDA i mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Bromooctan t-butylu (4,8 ml, 32,6 mmol) dodano do reakcji i mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godzin, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze 18 godzin. Reakcj e zatrzymano nasyconym roztworem NaH 2 PO 4 , ekstrahowano do octanu etylu i osuszono nad MgSO 4 . Roztwór zat ezono otrzymuj ac stala pozosta losc, któr a rozpuszczono w gor acym heksanie. Roztwór heksanowy pozostawiono do och lo- dzenia do temperatury pokojowej, po czym och lodzono na la zni lodowej. Powsta ly osad zebrano i osuszono na powietrzu otrzymuj ac 122 jako k laczkowate bia le cia lo sta le. 4,3 g; 41%. Widmo maso- we, m/z (wzgl edne nat ezenie): 362 [M - C(CH 3 ) 3 + 1H, 100%], 418 [M + 1H, 20%]. Ester 4-t-butylowy kwasu (S)-2-((S)-2-metylo-pentylo)-bursztynowego i ester t-butylowy kwasu (3S, 5S)-3-hydroksymetylo-5-metylo-oktanowego 123 Do estru 122 w mieszaninie THF (203,0 ml) i wody (61,0 ml) w temperaturze 0°C dodano przy- gotowany 30% roztwór H 2 O 2 (12,2 ml) i LiOH (0,8 M, 42,7 ml). Powsta ly roztwór mieszano w tempera- turze 0°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodorosiarczyn sodu (7 g), siarczyn sodu (13 g) i wod e (60 ml). Nast epnie dodano mieszanin e 1:1 eter/heksan (200 ml) i faz e organiczn a oddzielono. Faz e wodn a ekstrahowano eterem i po laczony organiczny ekstrakt osuszono nad MgSO 4 i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc rozpuszczono w heptanie i mieszano przez 5 minut. Powsta ly osad przes aczono i przes acz zat ezono do suchej masy otrzymuj ac olej. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-3-hydroksymetylo-5-metylo-oktanowego 123 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-3-hydroksy- metylo-5-metylo-oktanowego 103 otrzymuj ac 123 jako olej. 4,0 g; 76,0%. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 230 [M-C(CH 3 ) 3 +1H + CH 3 CN, 100%], 189 [M-C(CH 3 ) 3 + 1H, 70%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfony-loksymetylo)-oktanowego 124 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-5-metylo- -3-(tolueno-4-sulfonyloksy-metylo)-oktanowego 104 otrzymuj ac 6,9 g 124. MS, m/z (wzgl edne nat eze- nie): 343 [M - C(CH 3 ) 3 + 1H, 70%], 384 [M - C(CH 3 ) 3 + 1H + CH 3 CN, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-3-azydometylo-5-metylo-hepta-nowego 125 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-3-azydo- metylo-5-metylo-oktanowego 105 otrzymuj ac 2,9 g; 66% 125 jako oleju. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 212 [M - C(CH 3 ) 3 -1H, 45%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-oktano-wego 126 Mieszanin e 125 (2,8 g, 10,4 mmol) i 10% Pd/C (1,0 g) w metanolu (50,0 ml) uwodorniano pod cisnieniem 41 psi przez 96 godzin. Roztwór przes aczono otrzymuj ac 1,7 g surowego 126, którego u zyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 244 [M + 1H, 100%], 285 [M + 1H + CH 3 CN, 25%]. P r z y k l a d 11 Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowy Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania z przyk ladu 10 kwasu (3S,5R)-3-amino- metylo-5-metylo-heptanowego otrzymuj ac zwi azek z przyk ladu 11, 380 mg; 29,0%. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 2,90 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 3,2, 12,51 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,10 (m, 2h), 0,85 (m, 6H); Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 187 [M + 1H, 100%], 211 [M + 1H + CH 3 CN, 30%].PL 203 443 B1 42 P r z y k l a d 12: Synteza kwasu (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowego (S)-2,6-dimetylo-okt-2-en 127 Bromek (R)-(-)-cytronellilu (49,1 g, 224,2 mmol) dodano kroplami do roztworu LAH 1,0M w THF (336 ml, 336 mmol) w temperaturze 0°C w czasie 45 minut. Mieszanie kontynuowano przez dodatko- we 4 godziny w temperaturze 0°C. Reakcj e was powoli zatrzymano nasyconym roztworem chlorku amonu, a nast epnie dodano eter (100 ml). Powsta la bia la zawiesin e przes aczono i przes acz osuszono nad MgSO 4 . Roztwór zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 26,2 g; 83% 127 jako oleju. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 180 [M -1H + CH 3 CN, 100%], 139 [M - 1H, 90%]. Kwas (S)-4-metylo-heksanowy 128 U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 120 otrzymuj ac 15,9 g 128 jako oleju. Wid- mo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 129 [M - 1H, 100%], 170 [M - 1H + CH 3 CN, 70%]. (4R,5S)-4-metylo-3-((S)-4-metylo-heksanoilo)-5-fenylo-oksazo-lidyn-2-on 129 I U zyto procedury podobnej do wytwarzania (4R,5S)-4-metylo-3-((S)-4-metylo-heptanoilo)-5-fenylo- oksazolidyn-2-onu 121 otrzymuj ac 35,0 g surowego (4R,5S)-4-metylo-3-((S)-4-metylo-heksanoilo)-5-fenylo- oksazolidyn-2-onu 129 jako oleju. U zyto go w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 290 [M + 1H, 100%], 331 [M + 1H + CH 3 CN, 20%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-((4R, 5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3- -karbonylo)-heptanowego 130 U zyto procedury podobnej do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-((4R,5S)- -4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3-karbonylo)-oktanowego 122 otrzymuj ac 4,6,0 g, 25,4% 130 jako bia lego cia la sta lego. Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 348 [M - C (M-C(CH 3 ) 3 + 1H, 100%], 443 [M - 1H + CH 3 CN, 100%], 402 [M - 1H, 55%], 404 [M + 1H, 45%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-3-hydroksymetylo-5-metylo-heptanowego 131 U zyto procedury podobnej do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5S)-3-hydroksy- metylo-5-metylo-oktanowego 123 otrzymuj ac 1,2 g, 52,1% 131 jako olej. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 175 [M-C(M - C(CH 3 ) 3 +1H, 100%], 173 [M - C(CH 3 ) 3 -1H, 100%], 216 [M - C(M- -C(CH 3 ) 3 + 1H + CH 3 CN, 95%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-heptanowego 132 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5r)-5-metylo-3- -(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-oktanowego 104 otrzymuj ac 2,1 g 132 jako oleju. Produktu u zytoPL 203 443 B1 43 w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 329 [M - C(M- -C(CH 3 ) 3 +1H, 85%], 370 [M - C(M-C(CH 3 ) 3 +1H + CH 3 CN, 65%]. Ester t-butylowy kwasu (3s,5S)-3-azydometylo-5-metylo-heptanowego 133 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowy kwasu (3S,5r)-3-azydo- metylo-5-metylo-oktanowego 105 otrzymuj ac 0,76 g, 54,0% 133 jako oleju. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 198 [M - C(M - C(CH 3 ) 3 +1H, 100%]. Ester t-butylowy kwasu (3S,5s)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowego 134 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5S)-3-amino- metylo-5-metylooktanowego 126 otrzymuj ac 0,62 g 134 jako oleju. Produktu u zyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 230 [M + 1H, 100%], 271 [M + 1H + CH 3 CN, 45%]. P r z y k l a d 12 Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowy Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania zwi azku z przyk ladu 11 otrzymuj ac kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-heptanowy (0,3 g, 65,1%) jako bia le cia lo sta le. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 2,80-3, 00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 3H), 1,00- 1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); Widmo masowe, m/z (wzgl edne natezenie): 187 [M + 1H, 100%], 211 [M + 1H + CH 3 CN, 30%]. Widmo masowe, m/z (wzgl edne nat ezenie): 174 [M + 1H, 100%], 172 [M - 1H, 100%], 215 [M + 1H + CH 3 CN, 20%]. P r z y k l a d 13: Synteza chlorowodorku kwasu (3S, 5R)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowego Kwas (R)-4-metylo-oktanowy 136 Chlorek litu (0,39 g, 9,12 mmol) i chlorek miedzi (I) (0,61 g, 4,56 mmol) polaczono w 45 ml THF w temperaturze otoczenia i mieszano 15 minut, nast epnie och lodzono do 0°C, po czym dodano bro- mek etylomagnezu (1M roztwór w THF, 45 ml, 45 mmol). Bromek (S)-cytronellilu (5,0 g, 22,8 mmol) dodano kroplami i roztwór pozostawiono do ogrzania powoli do temperatury otoczenia z mieszaniem przez noc. Reakcj e zatrzymano ostro znie dodaj ac nasycony nh4ci (wodny) i mieszano z Et 2 O i nasy- conym NH 4 Cl (wodnym) przez 30 minut. Fazy oddzielono i faz e organiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zat e- zono. Surowego produktu u zyto bez oczyszczania. Do roztworu alkenu 135 (3,8 g, 22,8 mmol) w 50 ml acetonu w temperaturze 0°C dodano re- agent Jonesa (2,7 M w H 2 SO 4 (wodnym), 40 ml, 108 mmol) i roztwór pozostawiono do ogrzania powoliPL 203 443 B1 44 do temperatury otoczenia z mieszaniem przez noc. Mieszanin e podzielono pomi edzy Et 2 O i H 2 O, fazy oddzielono i faz e organiczn a przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Pozosta losc oczysz- czono metod a chromatografii rzutowej (8:1 heksany:EtOAc) otrzymuj ac 2,14 g (59%) kwasu 136 jako bezbarwnego oleju: LRMS: m/z 156,9 (M+); 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Reagent Jonesa wytworzono jako 2,7M roztwór lacz ac 26,7 g CrO 3 , 23 ml H 2 SO 4 , i rozcie nczaj ac do 100 ml H 2 O. (4R,5s)-4-metylo-3-((R)-4-metylo-oktanoilo)-5-fenylo-oksazolidyn-2-on 137 Do kwasu 136 (2,14 g, 13,5 mmol) w 25 ml CH 2 Cl 2 w temperaturze 0°C dodano 3 krople DMF, a nast epnie chlorek oksalilu (1,42 ml, 16,2 mmol) powoduj acy gwa ltowne wydzielanie gazu. Roztwór ogrzano bezpo srednio do temperatury otoczenia, mieszano 30 minut i zat ezono. Tymczasem do roz- tworu oksazolidynonu (2,64 g, 14,9 mmol) w 40 ml THF w temperaturze -78°C dodano kroplami n-butylolit (1,6 M roztwór w heksanach, 9,3 ml, 14,9 mmol). Mieszanin e mieszano przez 10 minut, po czym dodano kroplami chlorek kwasowy w 10 ml THF. Mieszanin e reakcyjn a mieszano 30 minut w temperaturze -78°C, nast epnie ogrzano bezpo srednio do temperatury otoczenia i zalano nasyco- nym NH 4 Cl. Mieszanin e podzielono pomi edzy Et 2 O i nasycony NH 4 Cl (wodny), fazy oddzielono i faz e organiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zatezono otrzymuj ac 3,2 g oksazolidynonu 137 jako bezbarw- nego oleju. LRMS: m/z 318,2 (M+); 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kwintet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). Surowego produktu u zyto bez oczyszczania. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R, 5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3- -karbonylo)-nonanowego 138 Do roztworu diizopropyloaminy (1,8 ml, 12,6 mmol) w 30 ml THF w temperaturze -78°C dodano n-butylolit (1,6 M roztwór w heksanach, 7,6 ml, 12,1 mmol) i mieszanin e mieszano 10 minut, po czym dodano kroplami oksazolidynon 137 (3,2 g, 10,1 mmol) w 10 ml THF. Roztwór mieszano przez 30 minut, dodano szybko kroplami bromooctan t-butylu (1,8 ml, 12,1 mmol) w temperaturze -50°C i mie- szanin e pozostawiono do ogrzania powoli do 10°C w czasie 3 godzin. Mieszanin e podzielono pomi e- dzy Et 2 O i nasycony nh4ci (wodny), fazy oddzielono i faz e organiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii rzutowej (16:1 do 8: 1 heksany:EtOAc) otrzymuj ac 2,65 g (61%) estru 138 jako bezbarwnego krystalicznego cia la sta lego, temperatura topnienia = 84-86 C. [ a] D 23 +17,1 (c = 1,00, CHCl 3 ); 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (kwintet, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 5,1, 16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7h), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H); 13 C NMR (CDCl 3 ) d 176,45, 171,22, 152, 71, 133, 64, 128, 86, 125, 86, 80, 83, 78,87, 55, 33, 40, 02, 38, 21, 37, 59, 36,31, 30, 86, 29, 29, 28, 22, 23, 14, 20, 41, 14,36, 14,26. Analiza, obliczone dla C 25 H 37 NO 5 : C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25. Znale- zione: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05. (S)-2-((R)-2-metylo-heksylo)-kwas bursztynowy 4-t-butyl ester 139 Do roztworu estru 138 (2,65 g, 6,14 mmol) w 20 ml THF w temperaturze 0°C dodano och lodzo- ny (0°C) roztwór monohydratu LiOH (1,0 g, 23,8 mmol) i nadtlenku wodoru (30% (wagowo) wodny roztwór, 5,0 ml) w 10 ml H 2 O. Mieszanin e mieszano energicznie przez 90 minut, nast epnie ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano 90 minut. Reakcj e zatrzymano w temperaturze 0°C dodaj ac 100 ml 10% NaHS03 (wodnego), nast epnie ekstrahowano Et 2 O. Fazy oddzielono i faz e organiczn a przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ) i zatezono. Surowego kwasu 139 u zyto bez oczyszczania. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-hydroksymetylo-5-metylo-nonanowego 140 Do roztworu surowego kwasu 139 (6,14 mmol) w 30 ml THF w temperaturze 0°C dodano kom- pleks borowodór-siarczek dimetylu (2,0 M roztwór w THF, 4,6 ml, 9,2 mmol) i mieszanin e pozostawio- no do ogrzania powoli do temperatury otoczenia przez noc. Dodano jeszcze BH 3 -DMS a z kwas zu zy l sie zupe lnie (oko lo 5 ml). Reakcj e zatrzymano dodaj ac MeOH, nast epnie podzielono pomi edzy Et 2 O i nasyconym NaHCO 3 (wodnym). Fazy oddzielono i faz e organiczn a przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono otrzymuj ac alkohol 140. LRMS: m/z 226,1; 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 3,63 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (m, 6H). Surowego produktu u zyto bez oczyszczania. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-nonanowego 141 Do alkoholu 140 (6,14 mmol) w 30 ml CH 2 Cl 2 w temperaturze 0°C dodano DMAP (0,1 g), chlo- rek p-toluenosulfonylu (1,37 g, 7,2 mmol) i nast epnie dodano szybko kroplami trietyloamin e (1,8 ml, 13 mmol). Mieszanin e ogrzano natychmiast do temperatury otoczenia po dodaniu i mieszano przez noc,PL 203 443 B1 45 jednak reakcja nie zako nczy la si e. Mieszanin e podzielono pomi edzy Et 2 O i 1N HCI (wodny), fazy od- dzielono i faz e organiczn a przemyto nasyconym NaHCO 3 (wodnym), osuszono (MgSO 4 ) i zatezono otrzymuj ac tosylan 141. Produktu u zyto bez dalszego oczyszczania. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-azydometylo-5-metylo-nonanowego 142 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-3-azydo- metylo-5-metylo-oktanowego 105 otrzymuj ac azydek 142 jako bezbarwny olej. LRMS: m/z 200,1; 1 H-NMR (CDCl 3 ): 3,31 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 12,2, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H). P r z y k l a d 13 Chlorowodorek kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowego Azydek 142 (1,0 g) uwodorniano w obecno sci 20% Pd/C, EtOH, pod ci snieniem 45 psi H 2 przez 15 godzin otrzymuj ac surowy aminoester 143, który zat ezono i u zyto bez oczyszczania. Do amino- estru 143 dodano 6 ml 6N HCI (wodnego) i mieszanin e ogrzewano do refluksu 90 minut, ochlodzono i zat ezono. Rekrystalizacja z EtOAc:heksanów da la 0,38 g (45% z azydku) chlorowodorku kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowego jako bezbarwnego krystalicznego cia la sta lego (sól HCI) i równie z otrzymano drugi rzut 82 mg (10% z azydku). Temperatura topnienia = 146-156°C. LRMS: m/z 200,1 (M+); 1 H-NMR (CDCl 3 ): 5 2, 87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,09 (m, 7H), 0,92 (m, 1H), 0,68 (m, 6H). Analiza, obliczone dla C 11 H 24 NO 2 Cl: C, 55,57; H, 10,17; N, 5,89. Znalezione: C, 55, 69; H, 10,10; N, 5,86. P r z y k l a d 14: Synteza kwasu (3S, 5S)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowego (S)-kwas 145 wytworzono z bromku (R)-cytronellilu wed lug procedury pokazanej powy zej dla kwasu (R)-4-metylo-oktanowego 136. Wydajno sc by la porównywalna i widmo NMR by lo identyczne z widmem enancjomeru (R)-kwasu. LRMS: M/z 158,9 (M + 1). Oksazolidynon 146 wytworzono z kwasu 145 jak opisano wy zej dla (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4- -metylo-oktanoilo)-5-fenylo-oksazolidyn-2-onu 137. LRMS: m/z 290, 1 (M-27); 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,74 (kwintet, J = 6, 8 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 7H), 1,18 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). Ester t-butylowy 147 wytworzono z oksazolidynonu 146 jak opisano wy zej dla zwi azku 138. LRMS: m/z 348,1 (M - 83). Alkohol 149 wytworzono z estru t-butylowego 147 jak opisano wy zej dla estru t-butylowego kwasu (3S,5R)-3-hydroksy-metylo-5-metylo-nonanowego 140. LRMS: m/z 156,9 (M - 100); 1 H-NMRPL 203 443 B1 46 (CDCl 3 ) d 3,60 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 0,84 (m, 6H). P r z y k l a d 14: Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowy Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowy otrzymano ze 149 jak opisano wy zej dla chlo- rowodorku kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-nonanowego. Tak otrzyman a surow a sól HCI oczyszczono metod a chromatografii jonowymiennej na Dowex 50WX8 50-100 mesh, zywica H-Form, stosuj ac 10% NH 4 OH jako eluent, otrzymuj ac woln a zasad e. Woskowate cia lo sta le przemyto dwu- krotnie Et 2 O i osuszono otrzymuj ac bezpostaciowe bia le cia lo sta le, temperatura topnienia 144-146°C. LRMS: m/z 172,0 (M-28); 1 H-NMR (CDCl 3 ) d 2,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H). P r z y k l a d 15: Synteza kwasu (3S, 5R)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowego (R)-2,6-dimetyloundec-2-en 153 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania (S)-2,6-dimetylo-non-2-enu 119 otrzymuj ac 153 jako bezbarwny olej (20,16 g, 98%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H). Kwas (R)-4-metylononanowy 154 (R)-2,6-dimetyloundec-2-en 153 (10,03 g, 55,03 mmol) rozpuszczono w acetonie (270 ml) i och lodzono do 0°C. Dodano kroplami reagent Jonesa (CrO 3 /H 2 SO 4 ) (2,7 M, 120 ml), i pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrza c si e do temperatury pokojowej w czasie 18 godzin. Mieszanin e reakcyj- n a wylano na wod e/Na 2 SO 4 (200 ml) i warstw e wodn a ekstrahowano octanem etylu (4x 100 ml). Po la- czone cz esci organiczne osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce otrzymuj ac olej. Surowy olej rozpuszczono w CH 2 Cl 2 (400 ml) i och lodzono do -78°C. Ozon barbotowano do mie- szaniny reakcyjnej, dopóki by la niebieska, aby usunac slady zanieczyszczenia, (6E) (3S)-3,7-dimetylo- okta-1,6-dienu. Dodano siarczek dimetylu (5 ml) i mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usuni eto i surow a substancj e poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac 20% EtOAc/heksany i otrzymuj ac olej. Olej rozpuszczono w eterze (100 ml) i eks- trahowano 10% NaOH (2 x 25 ml). Warstwy wodne po laczono i ekstrahowano eterem (50 ml). War- stw e wodn a och lodzono do 0°C i zakwaszono HCI. Kwasow a warstw e ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml) i po laczone ekstrakty osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce obrotowej otrzymuj acPL 203 443 B1 47 154 jako olej (6,86 g, 54%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 2,40-2,25 (m, 4H), 1,70-1, 62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87-0,84 (m, 6H); [ a] D = -11, 4 (c 1 w CHCl 3 ). (4R,5S)-4-metylo-3-((R)-4-metylo-nonanoilo)-5-fenylo-oksazolidyn-2-on 155 Zwi azek 154 (6,504 g, 37,76 mmol) rozpuszczono w THF (95 ml) i och lodzono do 0°C. Dodano kroplami trietyloamin e (19,74 ml, 141,6 mmol), a nast epnie kroplami chlorek trimetyloacetylu (6,98 ml, 56,64 mmol). G est a bia la zawiesin e mieszano w temperaturze 0°C przez 90 minut. Dodano LiCI (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-metylo-5-fenylo-1,3-oksazolidyn-2-on (6,824 g, 38,51 mmol) i THF (70 ml), i miesza- nin e reakcyjn a ogrzano do temperatury pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Cia la sta le rozpuszczono w EtOAc, ods aczono i przemyto obficie EtOAc. Przes acz przemyto wod a (2 x 50 ml) i solan- k a. Cz esci organiczne osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce obrotowej. Surow a substancj e poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac 10% EtOAc/heksanami, otrzymuj ac 155 jako olej (10,974 g, 88%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 7,44-7,35 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,76 (kwintet, J = 7,03 Hz, 1H), 3, 04-2, 96 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 8H); [ a] D = +34,1 (c 1 w CHCl 3 ). Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R, 5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3- -karbonylo)-dekanowego 156 Zastosowano procedur e podobn a do wytwarzania estru t-butylowego kwasu (3S,5S)-5-metylo-3- -((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3-karbonylo)-oktanowego 122 otrzymuj ac ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3-karbonylo)- dekanowego 156 jako olej (0,668 g, 90 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 7,41-7,28 (m, 5H), 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (kwintet, J = 6,84 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,4, 9,77 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 16,6, 4,88 Hz, 1H), 1,68 (kwintet, J = 6,6 Hz, 1H), 1,50-1,32 (m, 10H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,90-0,86 (m, 9H); Widmo masowe (APCI) m/z 348 (M + -97, 100%); [ a] D = +18,8 (c 1 w CHCl 3 ). Ester 4-t-butylowy kwasu (S)-2-((R)-2-metylo-heptylo)-bursztynowego 157 Zwi azek 156 (5,608 b, 12,59 mmol) rozpuszczono w THF/H 2 O (60 ml/14 ml) i och lodzono do 0°C. LiOH (1N, 18,89 ml) i H 2 O 2 (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol) po laczono i nast epnie dodano do reakcji kroplami utrzymuj ac T < 5°C. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny i zalano Na 2 SO 3 (6,3 g) i dodano kroplami NaHSO 3 (3,4 g) w 50 ml H 2 O. Mieszanine reakcyjn a mie- szano przez 15 minut, i warstwy oddzielono. Warstw e wodn a ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml) i po laczone ekstrakty osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce obrotowej otrzy- muj ac olej. Surow a substancj e rozpuszczono w EtOAc (10 ml) i dodano kroplami do heptanu (250 ml). Zawiesin e mieszano przez 20 minut i cia la sta le przes aczono i przemyto heptanem. Przes acz przemyto H 2 O w temperaturze 60°C (100 ml), osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce obro- towej otrzymuj ac 157 jako olej (3,52 g). Substancji u zyto bezpo srednio w kolejnym etapie. Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-hydroksymetylo-5-metylo-dekanowego 158 Zwi azek 157 (3,52 g, 12,3 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (123 ml) i och lodzono do 0°C. Dodano kroplami kompleks borowodór-siarczek dimetylu (10 M, 3,69 ml) i mieszanin e reakcyjn a ogrzano nast epnie do temperatury pokojowej i mieszano przez godzin e. Mieszanin e och lodzono do 0°C i zalano kroplami MeOH (20 ml). Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 18 godzin i rozpuszczal- nik odparowano na wyparce obrotowej. Surow a substancj e poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac 20% EtO-Ac/heksany otrzymuj ac 158 (2,28 g, 68%) jako olej. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 3,65-3,59 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 11,1, 6,96 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 14,9, 7,57 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 15,1, 5,62 Hz, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 4H), 1,07-1,13 (m, 1H), 1,03-0,96 (m, 1H), 0,86-0,84 (m, 6H); Widmo masowe (APCI) m/z 216 (M + -56, 100%). Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-dekanowego 159 Zwi azek 158 (2,27 g, 8,33 mmol) rozpuszczono w CH 2 Cl 2 (30 ml) i och lodzono do 0°C. Dodano chlorek tosylu (1,91 g, 10,0 mmol) i katalityczny DMAP, a nast epnie kroplami trietyloamin e (2,55 ml, 18,33 mmol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 0°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrotowej (usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem), i surow a substancj e przemyto EtOAc i przes aczono. Cia la sta le przemyto EtOAc i przes acz przemyto 0,5N HCI (20 ml), solank a (30 ml), osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce obrotowej. Olej poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac gradientem 5% EtOAc/heksany do 10% EtOAc/heksany otrzy- mujac 159 (3, 399 g, 96%) jako olej. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 9, 65, 3, 54 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9, 52, 5, 37 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H),PL 203 443 B1 48 2,28 (dd, J= 14,7, 6,23 Hz, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 14,9, 6,35 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,31- -1,17 (m, 3H), 1,08-0,81 (m, 2H), 0,79-0,76 (m, 6H); [ a] D = -10,1 (c 1 w CHCl 3 ). Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-azydometylo-5-metylo-dekanowego 160 Zwi azek 159 (3,01 g, 7,05 mmol), azydek sodu (1,26 g, 19,40 mmol) i DMSO (12 ml) po laczono i ogrzewano do 60°C przez 3 godzin. EtOAc (100 ml) dodano do reakcji i przes aczono. Cia la sta le przemyto EtOAc (20 ml) i przes acz odparowano. Surow a substancj e poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac 5% EtOAc/heksany, otrzymuj ac 160 jako olej (1,86 g, 89%). Ester t-butylowy kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowego 161 Roztwór zwi azku 160 (1, 86 g, 6,25 mmol) w THF (50 ml) wytrz asano z 5% Pd/C pod wodorem i ci snieniem przez 8 godzin z trzema p lukaniami wodorem. Katalizator ods aczono i przes acz odparo- wano. Surow a substancj e poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac metanolem, otrzymuj ac 161 jako olej (1,21 g, 71%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 2,70 (dd, J = 12,9, 4,40 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,7, 6,59 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,5, 6,96, 1H), 2,12 (dd, J = 14,5, 6,47 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 12H), 1,39-1,25 (m, 4H), 1,14-1,07 (m, 1H), 1,03-0, 97 (m, 1H), 0, 86-0, 82 (m, 6H). P r z y k l a d 15: Kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowy Zwi azek 161 (1,20 g, 4,44 mmol) ogrzewano do 50°C w 3N HCI (30 ml) przez 4 godziny. Roz- puszczalnik odparowano i olej przemyto toluenem i odparowano. Surow a substancj e przepuszczono przez kolumn e jonowymienn a (Dowex 50WX8-100, silnie kwasowy) eluuj ac wod a, nast epnie 0,5N NH 4 OH. Wydzielono kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowy jako bia le cia lo sta le (0,725 g, 75%): temperatura topnienia = 174-175 C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 2,83 (dd, J = 12,69, 4,88 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,19-1,09 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); Widmo masowe (APCI) m/z 215 (M +, 10%), 174 (M + -41,100%); [ a] D = -5,7 (c 1,025 w H 2 O). P r z y k l a d 16: Synteza kwasu (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowego (S)-2,6-dimetylo-undec-2-en 162 Roztwór eterowy chlorku n-propylomagnezu (2,0 M, 228 ml) och lodzono do -20°C w atmosferze N 2 . LiCI (3,87 g, 91,25 mmol), CuCl 2 (6,13 g, 45,63 mmol) i destylowany THF (456 ml) po laczono i mieszano przez 30 minut. Roztwór Li 2 CuCl 4 dodano przez rurk e do reagentu Grignarda i powsta ly roztwór mie- szano przez 30 minut w temperaturze -20°C. Bromek R-(-)cytronellilu (50 g, 228, 1 mmol) rozpusz-PL 203 443 B1 49 czono w THF (60 ml) i dodano kroplami aby roztworu Grignarda. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 0°C przez godzin e. Mieszanin e och lodzono do -40°C i zalano kroplami NH 4 Cl (nasy- cony, 200 ml). Warstwy oddzielono i warstw e wodn a ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Po laczone cz esci organiczne osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce obrotowej otrzymu- jac olej. Surow a substancj e poddano chromatografii na krzemionce eluujac heksanami, otrzymuj ac 162 jako bezbarwny olej (9,15 g, 22%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 5,10-5,06 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, 2H), 0,88-0,81 (m, 11H). Kwas (S)-4-metylononanowy 163 Zwi azek 162 (7,97 g, 43,7 mmol) rozpuszczono w acetonie (214 ml) i och lodzono do 0°C. Do- dano kroplami reagent Jonesa (CrO 3 /H 2 SO 4 ) (2,7 M, 95 ml) i pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrza c si e do temperatury pokojowej w czasie 18 godzin. Mieszanin e reakcyjn a wylano na wo- d e/Na 2 SO 4 (200 ml) i warstw e wodn a ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml). Po laczone cz esci organiczne osuszono nad MgSO 4 , przes aczono i odparowano na wyparce obrotowej otrzymuj ac olej. Surowy olej poddano chromatografii na krzemionce eluuj ac heksanami, otrzymuj ac 163 jako olej (5,56 g, 74%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 2,40-2,25 (m, 4H), 1, 70-1,62 (m, 2H), 1,47-1,11 (m, 8H), 0,87- -0,84 (m, 6H); Widmo masowe APCI m/z 170,9 (M - 1, 100%). (4R,5S)-4-metylo-3-((S)-4-metylo-nonanoilo)-5-fenylo-oksazolidyn-2-on 164 U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 155 z tym wyj atkiem, ze u zyto kwasu (S)-4- -metylononanowego 163 (5,56 g, 32,27 mmol) jako reagentu otrzymuj ac 164 jako olej (10,70 g, 100%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 7,42-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (kwintet, J = 6,78 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1, 47-1, 43 (m, 1H), 1,39- 1,22 (m, 7H), 0,90-0,84 (m, 8H). Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-((4R,5S)-4-metylo-2-okso-5-fenylo-oksazolidyno-3- -karbonylo)-dekanowego 165 U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 156 otrzymuj ac 165 jako cia lo sta le (4,25 g, 61%). Widmo masowe (APCI) m/z 446 (M + + 1, 10%), 390 (M + -55, 100%, -tBu). Ester 4-t-butylowy kwasu (S)-2-((S)-2-metylo-heptylo)-bursztynowego 166 U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 157 z tym wyj atkiem, ze u zyto estru 165 (8,42 g, 18,89 mmol) jako reagentu otrzymuj ac 166 jako olej (5,81 g). Substancj e u zyto bezpo srednio w kolejnym etapie. Widmo masowe (APCI) m/z 285 (M - 1, 100%). Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-3-hydroksymetylo-5-metylo-dekanowego 167 U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 158 z tym wyj atkiem, ze u zyto estru 4-t-butylo- wego kwasu (S)-2-((S)-2-metylo-heptylo)-bursztynowego 166 (5,78 g, 20,18 mmol) jako reagentu otrzymuj ac 167 jako olej (4,18 g, 76%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 3,64-3,58 (m, 1H), 3,84-3,42 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26-1,18 (m, 8H), 1,11-1,04 (m, 2H), 0,87-0,83 (m, 6H); Widmo masowe (APCI) m/z 217 (M + -55, 50%, -tBu). Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-dekanowego 168 U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 159 z tym wyj atkiem, ze u zyto estru t-buty- lowego kwasu (3S,5S)-3-hydroksymetylo-5-metylo-dekanowego 167 (4,164 g, 15,29 mmol) jako reagen- tu otrzymuj ac 168 jako olej (4,17 g, 64%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), (m, 11H), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 35 Hz, 3H). Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-3-azydometylo-5-metylo-dekanowego 169. U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 160 u zyto z tym wyj atkiem, ze u zyto estru t-butylowego kwasu (3S,5S)-5-metylo-3-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)-dekanowego 168 (4,155 g, 9,74 mmol) jako reagentu otrzymuj ac 169 jako olej (2,77 g, 96%). Widmo masowe (APCI) m/z 270 (M + -27, 30%, -N 2 ), 214 (M + -87, 100%, -tBu, -N 2 ). Ester t-butylowy kwasu (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowego 170 U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku 161 z tym wyj atkiem, ze u zyto estru t-butylo- wego kwasu (3S,5S)-3-azydometylo-5-metylo-dekanowego 169 (2,50 g, 8,405 mmol) u zyto jako reagentu otrzymuj ac 170 jako olej (1, 648 g, 72%). Widmo masowe (APCI) m/z 272 (M + + 1, 100%). P r z y k l a d 16: Kwas (3S,5S)-3-aminometylo-5-metylo-dekanowy U zyto procedury podobnej do wytwarzania zwi azku z przyk ladu 15 z tym wyj atkiem, ze u zyto (3S, 5S)-3-(aminometylo)-5-metylodekanianu t-butylu 170 (1,6 g, 6,00 mmol) jako reagentu otrzymuj ac zwi azek z przyk ladu 16 jako bia le cia lo sta le (72%). Widmo masowe (APCI) m/z 272 (M + + 1, 100%). temperatura topnienia = 174-175°C; 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) d 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, 1H),PL 203 443 B1 50 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 15,6, 3,17 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 15,6, 8,80 Hz, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1, 38-1, 27 (m, 7H), 1,78-1,03 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 6H), 0,66 (m, 6H); Widmo masowe (APCI) m/z 216 (M + + 1,100%), 214 (M - 1, 100%); [ a] D = +21,4 (c 1 w MeOH). P r z y k l a d 17: Synteza kwasu (3R,4R)-3-aminometylo-4,5-dimetylo-heksanowego (S)-2-benzylo-3-metylo-butan-1-ol 172 Ref. JACS 1997; 119: 6510. Amid 171. Wielkoskalowa procedura syntezy estru (S)-2-benzylo-3-metylobutylowego kwasu octowego 173 z 171 n-butylolit (10 M w heksanie, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 równowa znika) dodano do roztworu diizopropyloaminy (108,9 g, 150,9 ml, 1, 076 mol, 4,20 równowa znika) w THF (600 ml), w temperatu- rze -78°C. Powsta ly roztwór mieszano przez 10 minut i ogrzano do 0°C, i trzymano w tej temperaturze przez 10 minut. Kompleks borowodór-amoniak (31,65 g, 1,025 mmol i 4,0 równowa znika) dodano w jednej porcji i zawiesin e mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, i w temperaturze 23°C przez 15 minut, a nast epnie och lodzono do 0°C. Roztwór amidu 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 równowa znik) w THF dodano do zimnego wodorku przez rurk e w czasie 3 minut. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 23°C przez noc, nast epnie och lodzono do 0°C. Nadmiar wodorku zalano powoli dodaj ac 3N HCI (700 ml). Mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono wi eksz a ilo sci a wodnego roztworu HCI (3N, 200 ml) i solank a i nast epnie ekstrahowano eterem (4 x 15 ml). Eterowy roztwór zat ezono do ma lej obj eto sci i dodano 200 ml 2N NaOH, i mieszano w temperaturze 23°C przez 2,5 godziny. Dodano wi ecej eteru i warstwy oddzielono. Warstw e wodn a nasycono sol a i ekstrahowano eterem (3 x 200 ml). Po laczone or- ganiczne cz esci przemyto solank a i osuszono nad siarczanem sodu. Pozosta lo sc poddano chromatografiiPL 203 443 B1 51 rzutowej (eter naftowy-25% eter-TEA) otrzymuj ac alkohol, 172, 50 g. NMR (CDCl 3 ) d 7,35-7,16 (m, 5H, C 6 H 5 ), 3,55 (oko lo t, 2H, -CH 2 OH), 2,71 (dd, 1H, ArCH 2 CH-), 2,52 (dd, 1H, ArCH 2 CH), 1,87 (m, 1H, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 0,98 (d, 3H, CH 3 ) i 0,96 (d, 3H, CH 3 ). Próbk e 3,3 g zachowano dla zbadania i reszt e natychmiast acetylowano (trietyloamina 50 ml, DMAP 4, 6 g, bezwodnik kwasu octowego 32 ml) przez noc w temperaturze pokojowej. Przetwarzanie, a nast epnie chromatografia na zelu krzemionkowym z elucj a eterem naftowym, a nast epnie 10% eterem w eterze naf- towym da lo 62 g 173. NMR (CDCl 3 ) d (m, 5H, C 6 H 5 ), 3,98 (m, 2H, -CH 2 OAc), 2,71 (dd, 1H, ArCH 2 CH-), 2,51 (dd, 1H, ArCH 2 CH), 1,99 (s, 3H, CH 3 C=O), 1,82 (m, 1H, CHCH(Me) i CH(Me) 2 ), 0,97 (d, 3H, CH 3 ) i 0,95 (d, 3H, CH 3 ). Kwas (S)-acetoksymetylo-4-metylo-pentanowy 174 i (S)-4-izopropylo-dihydrofuran-2-on 175 Octan 173 (15 g, 68,18 mmol) rozpuszczono w CH 3 CN (150 ml), tetrachlorku w egla (150 ml) i wodzie o czysto sci do HPLC (300 ml) i mieszano. Dodano nadjodan sodu (262,50 g, 1220 mmol), a nast epnie chlorek rutenu (650 mg, 3,136 mmol). Po mieszaniu przez noc rozcie nczono go eterem i wod a, i przes aczono przez warstw e celitu. Organiczn a cz esc oddzielono i faz e wodn a ekstrahowano eterem. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowano. Weglan potasu (42 g) dodano do pozosta lo sci i poddawano refluksowi przez noc w metanolu (250 ml), i och lodzono do tem- peratury pokojowej. Po odparowaniu dodano wod e dla rozpuszczenia cia la sta lego, i dodano st ezony HCI dla zmiany pH do 2. Dodano chloroform i ekstrahowano przez noc. Faz e organiczn a oddzielono i wodn a ekstrahowano nast epnie chloroformem. Polaczone organiczne ekstrakty osuszono, odparo- wano i produkt oczyszczono na kolumnie z zelem krzemionkowym i zwi azek eluowano 20% eterem w chlorku metylenu. Frakcje monitorowano metod a chromatografii cienkowarstwowej, a plamy wykry- wano roztworem I 2 /KI. Frakcje po laczono otrzymuj ac 4,6 g laktonu 175. NMR (CDCl 3 ) d 4, 38 (dd, 1H, CH a H b O), 3,93 (oko lo t, 1H, CH a H b O), 2,54 (dd, 1H, CHCH d C=O), 2,23 (m, 2H, CHCH(Me) i CHCH d C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me) 2 )/0,92 (d, 3H, CH 3 ) i 0,85 (d, 3H, CH 3 ). (3R,4R)-3-benzylo-4-izopropylo-dihydro-furan-2-on 176 Bis(trimetylosililo)amidek litu (1,0 M roztwór w THF, 92 ml, 92 mmol) dodano w czasie 3-5 minut do roztworu (S)- ß-(2-propylo)- ?-butyrolaktonu 175 (11,68 g, 91,25 mmol) w suchym THF, 100 ml, w temperaturze -78°C w atmosferze argonu. Mieszano go przez 1 godzin e i dodano szybko roztwór jodku benzylu (21,87 g, 100,37 mmol) w suchym THF. Mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny i zalano w temperaturze -78°C dodaj a roztwór solanki, a nast epnie octan etylu. Faz e organiczn a od- dzielono i wodn a ekstrahowano nast epnie eterem. Chromatografia na zelu krzemionkowym, najpierw z elucj a 5% chlorkiem metylenu w eterze naftowym, i na koniec 10% eterem w eterze naftowym, da la zadany zwi azek 11,6 g, 58%. NMR (CDCl 3 ) d 7,19 (m, 5H, C 6 H 5 ), 4,02 (oko lo t, 1H, CH a H b O), 3,87 (dd, 1H, CH a H b O), 2,98 (d, 2H, ArCH 2 , 2,57 (q, 1H, BnCHC=O), 2,05 (m, 1H, CHCH(Me) 2 , 1,55 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 0,81 (d, 3H, CH 3 ) i 0,72 (d, 3H, CH 3 ). Ester etylowy kwasu (2R,3R)-2-benzylo-3-bromometylo-4-metylo-pentanowego 177 Lakton 176 (6,5 g, 29,8 mmol) rozpuszczono w absolutnym etanolu (80 ml) i och lodzono na lazni lodowej. Bezwodny HBr barbotowano przez roztwór przez godzin e i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc trzymaj ac mieszanin e reakcyjn a w suchej atmosferze. Wylano j a na och lodzon a lodem mieszanin e eteru naftowego i solanki. Faz e organiczn a oddzielono, i wodn a ekstrahowano eterem naftowym. Po laczone organiczny roztwór przemyto wielokrotnie zimn a wod a i osuszono. Roz- puszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy zwi azek, 7,0 g. NMR (CDCl 3 ) d 7, 27 (m, 5H, C 6 H 5 ), 4,02 (m, 2H, CH 3 CH 2 O), 3, 70 (dd, 1H, CH a H b Br), 3,55 (dd, 1H, CH a H b Br), 2,97 (m, 2H, ArCH 2 ), 2,83 (q, 1H, BnCHC=O), 2,11 (m, 1H, CHCH(Me) 2 , 1,97 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 1,10 (t, 3H, CH 3 CH 2 O), 0,96 (d, 3H, CH 3 ) i 0,93 (d, 3H, CH 3 ). Ester etylowy kwasu (2R, 3R)-2-benzylo-3, 4-dimetylo-pentanowego 178 Bromoester 177 (7,25 g, oko lo 80% czysto sci), w etanolu (100 ml) zawieraj acym trietyloamin e (3,2 ml) uwodorniano przez noc w obecno sci 20% Pd/C (1,0 g). Przes aczono go przez warstw e celitu i placek przemyto etanolem. Rozpuszczalnik odparowano i pozosta losc rozpuszczono w eterze, po czym cia lo sta le (Et 3 N·HCl) oddzielono. Cia lo sta le usuni eto przez odsaczenie. Przes acz zat ezono i procedur e powtórzono dla wyeliminowania ca lego chlorowodorku. Produkt poddano chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, któr a eluowano eterem naftowym daj ac zadany odbromowany zwi azek, 3,35 g. NMR (CDCl 3 ) d 7,21 (m, 5H, C 6 H 5 ), 3,95 (m, 2H, CH 3 CH 2 O), 2,85 (m, 2H, ArCH 2 ), 2,64 (q, 1H, BnCHC=O), 1,85 (m, 1H, CHCH(Me) 2 , 1,62 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 1,05 (t, 3H, CH 3 CH 2 O), 0,95 (d, 3H, CH 3 ) 0,84 (d, 3H, CH 3 ) i 0,82 (d, 3H, CH 3 ). Widmo masowe da lo 290 (M + CH 3 CN), 249 (M + 1) i inne przy 203. Dalsza elucja eterem da la lakton (2,25 g) przeniesiony z poprzedniego etapu.PL 203 443 B1 52 Ester (2R,3R)-2-benzylo-3,4-dimetylo-pentylowy kwasu octowego 179 Ester etylowy 178 (3,20 g, 12,85 mmol) rozpuszczono w bezwodnym eterze i och lodzono na lazni lodowej w atmosferze oboj etnej. Dodano wodorek glinowo-litowy (500 mg, 13,15 mmol) i zawie- sin e mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Nadmiar LAH usuni eto ostro znie dodaj ac octan etylu mieszaj ac mieszanin e reakcyjn a na lazni lodowej. Dodano ostro znie nasycony siarczan sodu dla skoagulowania tlenku glinu, który oddzielono w temperaturze pokojowej jako bia ly osad. Mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono chlorkiem metylenu i dodano bezwodny siarczan sodu do suchej mieszaniny. Po ods aczeniu roztwór zat ezono otrzymuj ac olej, 3,0 g. Substancj e (3,0 g) rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml) i trietyloaminie (2,5 ml), DMAP (200 mg) i dodano bezwodnik octowy (1,5 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i rozcie n- czono eterem. Eterowy roztwór przemyto wod a, 1N HCI, nasyconym wodorow eglanem sodu, solank a i osuszono. Roztwór zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac zwi azek acetoksylowy 179, 3,16 g. NMR (CDCl 3 ) d 7,19 (m, 5H, C 6 H 5 ), 4,03 (m, 2H, CH 3 CH 2 O), 2,69 (m, 2H, ArCH 2 ), 2,09 (m, 1H, BnCHCH 2 O), 2,02 (s, 3H, CH 3 C=O), 1,68 (m, 1H, CH 3 CHCH(Me) 2 , 1,23 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 0,87 (d, 3H, CH 3 ), 0,84 (d, 3H, CH 3 ) i 0,81 (d, 3H, CH 3 ). (R)-4-((R)-1,2-dimetylo-propylo)-dihydrofuran-2-on 180 Do roztworu aromatycznego zwi azku 179 (5,0 g, 20,16 mmol) w acetonitrylu czysto sci do HPLC (60 ml), tetrachlorku w egla (60 ml) i wodzie (120 ml) dodano nadjodan sodu (86,24 g, 403,32 mmol, 20 równowa zników), a nast epnie RuCl 3 (414 mg, 10% molowych). Mieszanin e mieszano energicznie przez noc w temperaturze pokojowej i rozcienczono chlorkiem metylenu (400 ml). Mieszanin e przes a- czono przez warstw e celitu dla usuni ecia sta lego osadu. Cz esc organiczn a oddzielono i wodn a eks- trahowano nast epnie chlorkiem metylenu. Po laczone organiczne cz esci zat ezono, pozosta losc roz- puszczono w eterze i podano na kolumn e Florisilu. Zwi azek eluowano 3% metanolem w eterze, odpa- rowano do pasty, któr a rozpuszczono w metanolu (100 ml). Dodano w eglan potasu (8,0 g) i mieszani- n e poddano refluksowi przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i sta la pozosta lo sc rozpuszczono w wodzie. pH ustawiono na 2 ostro znie dodaj ac stezony HCI przy ch lodzeniu na la zni wodno-lodowej i mieszaniu. Chloroform (200 ml) dodano do roztworu i mieszano przez noc w temperaturze pokojo- wej. Faz e organiczn a oddzielono i cz es c wodn a ekstrahowano chloroformem. Po osuszeniu rozpusz- czalnik odparowano otrzymuj ac lakton 180, 5,0 g. NMR (CDCl 3 ) d 4,36 (oko lo t, 1H, CH a H b O), 3,85 (oko lo t, 1H, CH a H b O), 2,46 (m, 2H, CHCH d C=O), 2,13 (m, 2H, CHCH 2 C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 1,35 (m, 1H, CH 3 CHCH (Me) 2 ), 0,86 (d, 3H, CH 3 ) i 0,72 (t, 3H, CH 3 ). Ester etylowy kwasu (3R,4R)-3-bromometylo-4, 5-dimetylo-heksanowego 181 Lakton 180 (5,0 g) rozpuszczono w absolutnym etanolu (25 ml) i przep lukano argonem. Z ch lo- dzeniem na la zni wodno-lodowej, bezwodny gazowy HBr barbotowano przez mieszanin e przez 45 minut i odstawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanin e wylano na lód z sol a i wod a i heksan. Faz e organiczn a oddzielono i wodn a ekstrahowano heksanem. Po laczony organiczny eks- trakt osuszono i odparowano. Chromatografia rzutowa z 10% eteru w eterze naftowym na kolumnie z zelem krzemionkowym da la bromoester 181, 3,54 g. NMR (CDCl 3 ) d 4,14 (q, 2H, CH 3 H 2 O), 3,60 (dd, 1H, CH a H b Br), 3,41 (dd, 1H, CH b Br), 2,54 (dd, 1H, CH a H b C=O), 2,44 (dd, 1H, CH a H b C=O), 2,22 (m, 1H, O=CCH 2 CHCH 2 Br), 1,67 (m, 1H, CHCH 3 CH(Me) 2 , 1,37 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 1,26 (t, 3H, CH 3 CH 2 O), 0, 94 (d, 3H, CHCH 3 CH(Me) 2 , 0,81 (d, 3H, ((CH 3 ) 2 ) CHCH 3 CH) i 0,79 (d, 3H, ((CH 3 ) 2 )CHCH 3 CH). Ester etylowy kwasu (3R,4R)-3-azydometylo-4,5-dimetylo-heksa-nowego 182 i zwi azek z przy- k ladu 17, kwas (3R,4R)-3-aminome-tylo-4,5-dimetylo-heksanowy Bromoester 181 (3,54 g, 13,34 mmol), azydek sodu (1,04 g, 16,13 mmol) w bezwodnym DMF (8,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wod e (16 ml) i heksan, organiczn a cz esc oddzielono i cz esc wodn a ekstrahowano heksanem. Osuszono i odparowano otrzymuj ac ester azydowy 3,0 g. NMR (CDCl 3 ) d 4,14 (q, 2H, CH 3 H 2 O), 3, 48 (dd, 1H, CH a H b N 3 ), 3,21 (dd, 1H, CHCH b N 3 ), 2,34 (m 2H, CH a H b C=O), 2,20 (m, 1H, O=CCH 2 CHCH 2 N 3 ), 1,60 (m, 1H, CHCH 3 CH(Me) 2 . Zwi azek poddano uwodornieniu (HPL, 66480 x 100). Uwodorniony surowy produkt rozpuszczono w 6N HCI i poddano refluksowi przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci snie- niem, pozosta losc azeotropowano z toluenem. Surowy produkt oczyszczono nast epnie wprowadzaj ac na kolumn e do chromatografii jonowymiennej (Dowex 50Wb x 8-100), przemyto do oboj etnego odcie- ku wod a czysto sci do HPLC, a nast epnie eluowano zwi azek 0,5N roztworem NH 4 OH. Krystalizacja produktu z metanolu da la 720 mg. NMR (CD 3 OD) d 3,04 (dd, 1H, CH a H b NH 2 ), 2,82 (dd, 1H, CHCH b NH 2 ), 2,52 (dd, 1H, CH a H b C=O), 2,40 (dd, 1H, CH a H b C=O), 2,07 (m, 1H, O=CCH 2 CHCH 2 NH 2 ), 1,67 (m, 1H, CHCH 3 CH(Me) 2 ), 1,35 (m, 1H, CH(Me) 2 ), 0,97 (d, 3H, CHCH 3 CH (Me) 2 ), 0,88 (d, 3H,PL 203 443 B1 53 ((CH 3 ) 2 ) CHCH 3 CH) i 0,83 (d, 3H, ((CH 3 ) 2 )CHCH 3 CH). [ a] D -5,3 (c, MeOH, 1,9 mg/ml). Analiza, obli- czone dla C 9 H 19 NO 2 : C 62,39, H 11,05, N 8,08. Znalezione C 62,01, H 11,35, N 7,88. Widmo masowe wykaza lo jony przy 215 (M + CH 3 CN), 197 (M + Na + ), 174 (M + H + ). Analiza pochodnej metod a HPLC z odwrócon a faz a, Hypersil BDS C 18 5 µM i ruchoma faza 50/50 CH 3 CN-woda zawieraj aca 0,1% TFA, da la 99,93% czysto sci przy czasie retencji 8,21 minuty. P r z y k l a d y 18-20: Synteza kwasu 3-aminometylo-4-izopropylo-heptanowego Ester metylowy kwasu 2-cyjano-4-metylo-2-pentenowego 61 Roztwór aldehydu izomas lowego (30,0 g, 416 mmol), cyjano-octanu metylu (20,6 g, 208 mmol), wodorotlenku amonu (3,2 g, 41,6 mmol) i kwasu octowego (5,0 g, 83,2 mmol) w 500 ml toluenu ogrzewa si e do refluksu z pulapk a Deana-Starka przez 12 godzin. Mieszanin e och ladza si e do tempe- ratury pokojowej i ekstrahuje nasyconym NaHSO 3 (3 x 100 ml), nasyconym NaHCO 3 (3 x 100 ml) i 100 ml solanki. Warstw e organiczn a osusza si e nad Na 2 SO 4 i rozpuszczalnik odparowuje si e. Pozo- staly olej destyluje si e pod silnie zmniejszonym ci snieniem (0,5 mm Hg, temperatura wrzenia = 115- -120°C) otrzymuj ac 28,8 g estru metylowego kwasu 2-cyjano-4-metylo-2-pentenowego 61 jako oleju (wydajno sc 90%).PL 203 443 B1 54 Ester metylowy kwasu 2-cyjano-3-izopropylo-heksanowego 183 2,0 M roztwór chlorku propylomagnezu w Et 2 O (9,8 ml, 19,6 mmol) dodaje si e do roztworu kwa- su 2-cyjano-4-metylo-2-pentenowego (3,0 g, 19,6 mmol) w 50 ml THF, który och ladza si e na la zni IPA/suchy lód do -40°C pod argonem. Roztwór miesza si e przez 4 godziny i reakcje zatrzymuje si e dodaj ac 50 ml nasyconego KH 2 PO 4 . THF odparowuje si e i pozosta ly olej poddaje si e chromatografii pod srednim ci snieniem na zelu krzemionkowym z 50% CH 2 Cl 2 /heksan. Wydajno sc = 1,9 g (50%) estru metylowego kwasu 2-cyjano-3-izopropylo-heksanowego jako oleju. Ester 4-t-butylowo-1-metylowy kwasu 2-cyjano-2-(1-izopropylo-butylo)-bursztynowego 184 Roztwór estru metylowego kwasu 2-cyjano-3-izopropylo-heksanowego (1,9 g, 9,6 mmol) w 10 ml THF dodaje si e do zawiesiny NaH (przemyty heksanem, 0,23 g, 9,6 mmol) w 20 ml THF, któr a och la- dza si e na la zni lodowo-wodnej pod argonem. Roztwór miesza si e przez 10 minut i dodaje si e bromo- octan t-butylu (2,1 g, 10,6 mmol). Roztwór ogrzewa sie do temperatury pokojowej. Po 12 godzinach reakcj e zatrzymuje si e dodaj ac 50 ml nasyconego KH 2 PO 4 i THF odparowuje si e. Organiczne produk- ty ekstrahuje si e do Et 2 O (3 x 50 ml), i po laczone warstwy organiczne osusza si e nad MgSO 4 . Roz- puszczalnik odparowuje si e i pozosta ly olej chromatografuje sie pod srednim ci snieniem na zelu krze- mionkowym w 25% heksanie/CH 2 Cl 2 . Wydajno sc estru 4-t-butylowo-1-metylowego kwasu 2-cyjano-2- -(1-izopropylo-butylo)-bursztynowego = 1,3 g (42%) jako oleju. Ester t-butylowy kwasu 3-cyjano-4-izopropylo-heptanowego 185 Mieszanin e estru 4-t-butylowo-1-metylowego kwasu 2-cyjano-2-(1-izopropylo-butylo)-burszty- nowego (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol) i H 2 O (0,15 g, 8,3 mmol) w 25 ml DMSO ogrzewa sie do 130°C przez 12 godzin. Mieszanin e och ladza si e do temperatury pokojowej i rozcie ncza 100 ml solanki. Organiczne produkty ekstrahuje si e do Et 2 O (3 x 50 ml). Warstwy organiczne laczy si e i prze- mywa 50 ml H 2 O i 50 ml solanki. Suszenie nad Na 2 SO 4 i odparowanie rozpuszczalnika daje 0,8 g (wydajno sc 75%) estru t-butylowego kwasu 3-cyjano-4-izopropyloheptanowego jako oleju. 4-(1-izopropylo-butylo)-2-pirolidon 186 Ester t-butylowy kwasu 3-cyjano-4-izopropylo-heptanowego (0,8 g, 3,2 mmol) redukuje si e pod cisnieniem 50 psi H 2 w MeOH zawieraj acym TEA i Ra Ni. Gdy rozpu sci si e teoretyczna ilo sc H 2 , kata- lizator usuwa si e przez ods aczenie i rozpuszczalnik odparowuje si e otrzymuj ac 0,6 g (wydajno sc 100%) 4-(1-izopropylo-butylo)-2-pirolidonu jako oleju. P r z y k l a d 18: kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-heptanowy 4-(1-izopropylo-butylo)-2-pirolidon (0,6 g, 2,3 mmol) ogrzewa si e do refluksu w 50 ml 6,0 M HCI przez 12 godzin. Roztwór och ladza si e do temperatury pokojowej i przes acza przez celit. Przes acz odparowuje si e i pozosta le cia lo sta le rekrystalizuje z MeOH/EtOAc. Wydajno sc 0,035 g (6%) kwasu 3-aminometylo-4-izopropylo-heptanowego jako soli HCl, temperatura topnienia 160-170°C. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). Widmo masowe (APCI, CH 3 CN, H 2 O) 201 (M +, 100%). P r z y k l a d 19: kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-oktanowy Wytworzony wed lug procedury z przyk ladu 18. Wydajno sc = 0,13 g (15%) kwasu 3-amino- metylo-4-izopropylo-oktanowego. Temperatura topnienia = 160-170°C. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,95 (m, 2H). Widmo masowe (APCI, CH 3 CN, H 2 O) 198 (M - 17, 100%), 216 (M +, 50%). P r z y k l a d 20: kwas 3-aminometylo-4-izopropylo-heksanowy Wytworzony wed lug procedury z przyk ladu 18. Wydajno sc = 0,11 g (42%) kwasu 3-amino- metylo-4-izopropylo-heksanowego. Temperatura topnienia = 170-180°C. 1 H-NMR (CD 3 OD) d 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H). Widmo masowe (APCI, CH 3 CNn, H 2 O) 188 (M +, 100%).PL 203 443 B1 55 P r z y k l a d 21 (i) MeO 2 CCH=PPH 3 , THF, 40°C; (ii) MeNO 2 , DBU; (iii) nikiel Raneya, H 2 , MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H 2 ; (v) 6N HCI Synteza nienasyconego estru 188 (S)-(-)-cytronellal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) mieszano w temperaturze 40°C w suchym tetrahy- drofuranie (30 ml) z trifenylofosforanylidenooctanem metylu (3,69 g, 11,03 mmol). Po 8 godzinach mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta losc mieszano z n-pentanem (50 ml). Po godzinie cia lo sta le usuni eto przez ods aczenie i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac olej, który oczyszczono metod a chromatografii rzutowej (krzemionka, octan etylu:heptan 1:9) otrzymuj ac 2,05 g (88%) 188 jako przejrzystego oleju. 1 H NMR (400 MHz) (CDCl 3 ) d 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12-1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (1H, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (1H, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (1H, m); 5,82 (1H, d, J = 16 Hz); 6,94 (1H, m). Widmo masowe (CI + ) (m/z): 211 (MH + , 75%), 179 (78%), 151 (100%). IR (cienka warstwa) (cm -1 ) ?: 1271, 1436, 1728, 2917. Synteza nitroestru 189 Ester 188 (2,02 g, 9,6 mmol) rozpuszczono w nitrometanie (25 ml) z 1,8-diazabicyklo- [5,4,0]undec-7-enem (1,44 ml, 9,6 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej. Po 23 godzinach mieszanin e rozcie nczono eterem dietylowym (150 ml) i przemyto wod a (50 ml), a nast epnie 2N HCI (50 ml). Faz e organiczn a zebrano, osuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii rzutowej (krzemionka, octan etylu:heptan 3:7) otrzymuj ac 2,26 g (87%) 189 jako przejrzysty olej. Nale zy zauwa zy c, ze ten i wszystkie dalsze zwi azki s a równomolowymi mieszaninami 2 diastereoizomerów. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 0,90 (2 x 3H, ka zda d, J = 6 Hz); 1,09-1,58 (10H, m); 1, 602 (6H, s); 1, 685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70 (6H, s); 4,42 (4H, m); 5,07 (2H, m). Widmo masowe (CI + ) (m/z): 272 (MH + , 90%), 240 (100%), 151 (100%). IR (cienka warstwa) (cm -1 ) ?: 1554, 1739, 2918. Synteza laktamu 191 Nitroester 189 (2,09 g, 7,7 mmol) rozpuszczono w metanolu (75 ml) i wytrz asano nad niklem Ra- neya (katalityczny, przemyty wod a i nast epnie metanolem) w atmosferze gazowego wodoru (39 psi) w temperaturze 35°C. Po 17 godzinach mieszanin e przes aczono przez celit. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac olej. 1 H NMR wykaza lo, ze zasz la cz esciowa redukcja podwójnego wi azania, wi ec prowadzono j a bez dalszego oczyszczania. Próbk e cz esciowo zredukowanego produktu (440 mg, 2,1 mmol) rozpuszczono w metanolu (40 ml) i wytrz asano nad 5% Pd-C w atmosferze gazowego wodoru. Po 18 godzinach katalizator usuni eto przez ods aczenie przez celit otrzymuj ac 442 mg (99% z cz esciowo zredukowanej substancji) jako przejrzysty olej, który nie wymaga l oczyszczania. Nale zy za-PL 203 443 B1 56 uwa zy c, ze ten i wszystkie dalsze zwi azki s a równomolowymi mieszaninami 2 diastereoizomerów. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d: 0,88 (18H, m); 1,04-1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,98 (2H, m); (3,45 (2H, m); 5,82 (2H, br s). Widmo masowe (CI + ) (m/z) : 212 (MH + , 100%). Synteza z przyk ladu 21 Laktam 191 (428 mg, 2,0 mmol) ogrzewano do refluksu w 6N HCI (20 ml). Po 5 godzinach mie- szanin e och lodzono do temperatury pokojowej i przemyto dichlorometanem (2 x 10 ml). Faz e wodn a zebrano i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc rozpuszczono w wodzie (10 ml) i liofilizowano otrzymuj ac 382 mg (71%) zwi azku z przyk ladu 34 jako bia lego cia la sta lego. Nale- zy zauwa zy c, ze ten zwi azek jest równomolow a mieszanin a 2 diastereoizomerów. 1 H NMR (400 MHz) (d 6 -DMSO) d 0,82 (18H, m); 0,95-1,55 (20H, m); 2,05-2,45 (6H, m); 2,75 (4H, m); 7,98 (6H, br s). Widmo masowe (CI + ) (m/z): 230 ([MH-HCl] + , 90%), 212 (100%). Mikroanaliza: Obliczone dla C 13 H 28 NO 2 Cl: C 58,74; H 10,62; N 5,27. Znalezione: C 58,46; H 10,50; N 5,33. Dla specjalisty w dziedzinie, zastosowanie (R)-(+)-cytronellalu nada zwi azkom przeciwn a ste- reochemi e C5 ni z w zwi azkach z przyk ladu 21. PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Kwas (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczn a ilo sc zwi azku aktywnego, kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól i farmaceutycznie dopuszczalny no snik.
3. Zastosowanie kwasu (3S,5R)-3-aminometylo-5-metylo-oktanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia epilepsji, ataków omdle n, hipoki- nezy, zaburze n czaszkowych, zaburze n neurodegeneracyjnych, do leczenia depresji, l eku, l eku pa- nicznego, do leczenia bólu, do leczenia zaburze n neuropatologicznych, do leczenia zaburze n snu, do leczenia IBS i/lub uszkodzenia zoladka, do leczenia zespo lu niespokojnych nóg. Departament Wydawnictw UP RP Cena 6,00 z l. PL PL PL
PL352431A 1999-06-10 2000-05-31 Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie PL203443B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
US60/138,485 1999-06-10
PCT/US2000/015070 WO2000076958A2 (en) 1999-06-10 2000-05-31 Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352431A1 PL352431A1 (en) 2003-08-25
PL203443B1 true PL203443B1 (pl) 2009-10-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU776723C (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7381747B2 (en) Alpha 2 delta ligands for post-traumatic stress disorder
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.