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MXPA05006214A - Nuevos acidos carboxilicos y los esteres de los mismos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y procesos para la preparacion de los mismos. - Google Patents

Nuevos acidos carboxilicos y los esteres de los mismos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y procesos para la preparacion de los mismos.

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Publication number
MXPA05006214A
MXPA05006214A MXPA05006214A MXPA05006214A MXPA05006214A MX PA05006214 A MXPA05006214 A MX PA05006214A MX PA05006214 A MXPA05006214 A MX PA05006214A MX PA05006214 A MXPA05006214 A MX PA05006214A MX PA05006214 A MXPA05006214 A MX PA05006214A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
piperidinyl
dihydro
oxoquinazolin
methyl
carbonyl
Prior art date
Application number
MXPA05006214A
Other languages
English (en)
Inventor
Hurnaus Rudolf
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invencion se refiere a acidos carboxilicos y esteres de la Formula general (ver Formula general (I)) en donde Ar, R, R1, X1, X3, X4, Y e Y1 se definen como en la reivindicacion 1, sus tautomeros, sus diastereomeros, sus enantiomeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales de compatibilidad fisiologica con acidos o bases inorganicos u organicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procesos para su preparacion, asi como su uso para la obtencion y purificacion de anticuerpos y como compuestos marcados en ensayos RIA y ELISA y como elementos auxiliares analiticos o diagnosticos en la investigacion de neurotransmisores.

Description

NUEVOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y LOS ESTERES DE LOS MISMOS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS La presente invención se relaciona a nuevos ácidos carboxílicos y los esteres de los mismos de Fórmula general sus tautómeros , sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales de compatibilidad fisiológica con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procesos para su preparación. En la fórmula general I anterior R significa un heterociclo diaza, triaza o S,S-dióxido-tiadiaza no saturado simple de 5 a 7 miembros, donde los heterociclos anteriormente mencionados están unidos a través de un átomo de nitrógeno y se caracterizan por un grupo carbonilo o grupo sulfonilo flanqueado en cada caso por dos átomos de nitrógeno, pueden sustituirse en uno o dos átomos de carbono con un grupo alquilo, fenilo, piridinilo, tienilo o 1 , 3-tiazolilo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y donde el doble enlace de uno de los heterociclos no saturados citados anteriormente puede estar condensado con un anillo benzeno, piridina o guinolina, donde los grupos fenilo, piridinilo, tienilo o 1,3-tiazolilo contenidos en R, así como los heterociclos benzo-, pirido- y quinolino-condensados en la estructura carbonada pueden estar adicionalmente mono-, di- o trisustituidos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo , alquilsulfonilo, alquilsulfonil-amino, fenilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, metilendioxi, aminocarbo-nilamino,' alcanoílo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometxlsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, ¦ Ar significa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, tetrahidro-l-naftilo, tetrahidro-2-naftilo, lfí-indol-3 -ilo, 1-metil-lH-indol-3-ilo, l-formil-lH-indol-3-ilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tiazolilo, 1H-indazol-3-ilo, l-metil-lfí-indazol-3-ilo, benzo [b] furilo, 2,3-dihidrobenzo [b] furilo, benzo [b] tienilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, donde los grupos aromáticos y heteroaromáticos anteriormente mencionados pueden estar adicionalmente mono-, di- o trisustituidos en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, grupos cicloalquilo C3_8, grupos fenilalquilo , alquenilo, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquil-amino, nitro, idroxi, amino, alquilamino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbo-nilo, alcanoílo, ciano, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Y significa el grupo metileno o el grupo -NH- , Y1 significa el átomo de carbono o de nitrógeno, X1 significa el par de electrones libres, cuando Y1 significa el átomo de nitrógeno, o, cuando Y1 es el átomo de carbono significa un átomo de hidrógeno o un grupo de ácido carboxilico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, X3 y X4 en cada caso significan el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxilico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, con la condición de que al menos uno, pero también como máximo uno, de' los grupos X1, X2, X3 o X4 contenga una función ácido carboxilico opcionalmente esterificada, y R1 significa un grupo de la fórmula general en donde Y2 significa el átomo de carbono o si m adopta el valor 0, también el átomo de nitrógeno, Y3, la cual es siempre diferente de Y1, significa el átomo de carbono o nitrógeno, X2 significa un grupo de la fórmula general CH2C02R2 , (III) en donde R2 significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o, cuando Y2 es un átomo de carbono, también puede significar el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, m significa los números 0 ó 1, p significa los números 0, 1, 2 ó 3 y q significa los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1, 2 ó 3, o uno de los grupos (Ilb) , (lie) o (lid) en donde representan en cada caso el átomo hidrógeno o un grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, o significa los números 0, 1, 2 ó 3 y R3 representa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo , acetilo o ciano, donde los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 5 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada . La presente invención se refiere a racematos, cuando los compuestos de la fórmula general I sólo poseen un elemento de quiralidad. Sin embargo, la solicitud también abarca los distintos pares de antípodas diaestereoméricas o sus mezclas, que se producen cuando existe más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general I, así como los distintos enantióraeros ópticamente activos, de los que se componen los racematos anteriormente mencionados . Los compuestos defFórmula general I presentan valiosas propiedades farmacológicas, que se basan en sus selectivas propiedades antagonísticas de CGRP . La invención además se relaciona a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, su uso y su preparación. Los compuestos preferidos de la fórmula general anterior I son aquellos en los cuales: R representa un heterociclo diaza, triaza o S,S-dióxido-tiadiaza no saturado simple de 5 a 7 miembros, donde los heterociclos anteriormente mencionados están unidos a través de un átomo de nitrógeno y se caracterizan porque presentan un grupo carbonilo o sulfonilo flanqueado en cada caso por dos átomos de nitrógeno, pueden sustituirse en un átomo de carbono con un grupo fenilo, piridinilo, tienilo o 1, 3-tiazolilo, y donde el doble enlace de uno de los heterociclos no saturados anteriormente mencionados puede estar condensado con un anillo benzeno, piridina o quinolino, donde los grupos fenilo, piridinilo, tienilo o 1,3-tiazolilo contenidos en R asi como los heterociclos benzo- , parido- y quinolino-condensados en la estructura carbonada pueden estar mono-, di- o trisustituidos con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, ciano o acetilamino, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Ar significa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1, 2 , 3 , -tetrahidro-l-naftilo o 2 , 3 -dihidrobenzo [b] fur-5-ilo, donde los grupos aromáticos y heteroaromáticos anteriormente mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos adicionalmente en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, trifluorometilo, nitro, hidroxi, amino, aminocarbo-nilo, acetilo o ciano y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes , Y significa el grupo metileno o el grupo - H- , Y1 significa un átomo de carbono o de nitrógeno, X1 significa un par de electrones libres, cuando Y1 significa el átomo de nitrógeno, o, cuando Y1 es un átomo de carbono, un átomo de hidrógeno o un grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, X3 y X4 en cada caso significa el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, con la condición de que al menos uno, pero también como máximo uno, de los grupos X1, X2, X3 o X4 contenga una función ácido carboxílico opcionalmente esterificada, y R1 significa un grupo de la fórmula general en donde Y2 significa el átomo de carbono o, cuando m adopta el valor 0, también significa el átomo de nitrógeno, Y3, que siempre es diferente de Y1, significa el átomo de carbono o de nitrógeno, X2 significa un grupo de la fórmula general CH2C02R2 , (III) en donde R2 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-5, o, cuando Y2 es un átomo de carbono, también significa el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, m significa los números 0 ó 1, p significa los números 0, 1 ó 2 y q significa los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1 ó 2, o uno de los grupos en donde X2b y X2d significan en cada caso el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, o significa los números 0, 1, 2 ó 3 y R3 significa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o ciano, donde los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . Los compuestos especialmente preferidos de la órmula general I anterior son aquellos en donde: R representa un heterociclo diaza, triaza o S,S-dióxido-tiadiaza no saturado simple de 5 a 7 miembros, donde los heterociclos anteriormente mencionados están unidos a través de un átomo de nitrógeno y se caracterizan porque presentan un grupo carbonilo o sulfonilo flanqueado en cada caso por dos átomos de nitrógeno, pueden sustituirse en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y donde el doble enlace de uno de los heterociclos no saturados anteriormente mencionados puede estar condensado con un anillo benzeno, piridina o quinolino, donde los grupos fenilo contenidos en R asi como los heterociclos benzo-, pirido- y quinolino-condensados pueden estar mono-, disustituidos en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, o ciano, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Ar representa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-l-naftilo o 2 , 3-dihidrobenzo [b] fur-5-ilo, donde los grupos aromáticos y heteroaromáticos anteriormente mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos adicionalmente en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi o amino y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Y significa el grupo metileno o grupo -NH- , Y1 significa el átomo de carbono o de oxígeno, X1 significa un par de electrones libres, cuando Y1 significa el átomo de nitrógeno, o, cuando Y1 es el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, X3 y X4 en cada caso significa el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, con la condición de que al menos uno, pero también como máximo uno, de los grupos X1, X2, X3 o X4 contenga una función ácido carboxllico opcionalmente esterificada, y R1 significa un grupo de la fórmula general en donde Y2 significa el átomo de carbono o cuando m adopta el valor 0, también significa el átomo de nitrógeno, Y3, que siempre es diferente de Y1, significa el átomo de carbono o de nitrógeno, X2 significa un grupo de la fórmula general CH2C02R2 , (III) en donde R2 significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-5 de cadena lineal o ramificada, o, cuando Y2 es un átomo de carbono, también significa el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxllico esterificado con metanol o etanol, m significa los números 0 ó 1, p significa los números 0, 1 ó 2 y q significa los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1 ó 2, o uno de los grupos en donde X y X en cada caso significa el átomo de hidrógeno 0 el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, o significa los números 0, 1 ó 2 y 3 significa el átomo de hidrógeno, el átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, metoxi o trifluorometilo, donde los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus diastereómeros , sus enantiómeros y sus sales . Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula general (I) anterior son aquellos en donde: R significa el grupo 3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-ilo, 2 , 4-dihidro~5-fenil -3 (3Jí) -oxo-1 , 2 , 4-triazol-2-ilo, 1,3-dihidro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] quinolin-3-ilo, 2 -oxo-1 ,3,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin~3~ilo, 3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxopirido [3 , 4-d] -pirimidin-3 -ilo o 3 , -dihidro-2 , 2-dioxido-2,1,3 -benzoti diazin-3-ilo, Ar significa el grupo 3 , 5-dibromo-4-hidroxifenilo, 4-araino-3 , 5-dibromofenilo, 4-bromo-3 , 5-dimetilfenilo, 3,5-dicloro-4-metilfenilo, 3 , -dibromofenilo, 3-bromo-4,5-dimetilfenilo, 3 , 5-dibromo-4-raetilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3 , -difluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 3 , 5-dibromo-4-fluorofenilo, 3 , 5-bis- (trifluorometil) -fenilo, 3 , 4, 5-trimetilfenilo, 3- (trifluorometil) -fenilo, 3 , 5-dimetil-4-metoxifenilo, 4-amino-3 , 5-diclorofenilo, 2,4-bis- (trifluorometil) -fenilo, 3 , 4 , 5-tribromofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 4-bromo-3 , 5-diclorofenilo, 2-naftilo, 2 , 3-dihidrobenzo [b] fur-5-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naf ilo o 2 , 3-diclorofenilo, Y significa el grupo metileno o el grupo - H-, Y1 significa el átomo de carbono o de nitrógeno, X1 significa un par de electrones libres, cuando Y1 significa el átomo de nitrógeno, o, cuando Y1 es el átomo de carbono, el átomo de hidrógeno, el grupo de ácido carboxílico o el grupo metoxicarbonilo y R1 significa un grupo de la fórmula general en donde Y2 significa el átomo de carbono o, cuando m adopta el valor 0, también el átomo de nitrógeno, Y3, que siempre es diferente de Y1, significa el átomo de carbono o de nitrógeno, X2 significa un grupo de la fórmula general CH2C02R2 , (III) en donde R2 significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 de cadena lineal o ramificada, o, cuando Y2 es el átomo de carbono, también significa el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, m significa los números 0 ó 1, p y q en cada caso significa los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1 ó 2, o uno de los grupos en donde X2b significa el átomo de hidrógeno o el grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol , X2d significa el átomo de hidrógeno o un grupo de ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol, o significa los números 0, 1 ó 2 y R3 significa el átomo de hidrógeno o el grupo trifluorometilo, donde los grupos alquilo anteriormente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales. Los siguientes se mencionan como ejemplos de compuestos particularmente preferidos : (1) 4-{l- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) - 1 -piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (2) ácido 4-{l- [3, 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1 -piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil}-l-piperazinacético, (3) 4- {4- [3, 5-dibromo-W- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -1-piperidinacetato de 1 , 1-dimetiletilo (4) ácido 4- {4- [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -1-piperidinacético, (5) 1' - [3, 5-dibromo-N- t [4- (3 , 4-di idro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1,4' ] bipiperidinil-4-acetato de metilo, (6) ácido 1' - [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1,4' ] bipiperidinil-4-acético, (7) erzdo-4-{4- [3 , 5-dibromo-J\- [ [4- (3 , -dihidro-2 [1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexancarboxilato de etilo, (8) ácido endo-4- {4- [3 , 5-dibromo-J\7- [ [4- (3 , 4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexancarboxilico , (9) exo-4-{4- [3,5-dibromo-W- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexan-carboxilato de etilo, (10) ácido exo-4- {4- [3 , 5-dibromo [ [4- (3, 4-dihidro 2 (lff) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexancarboxilico, (11) 4- {4- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1 -piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -1-piperidinacetato de etilo, (12) l' - [4-amino-3,5-dibromo-N- [ [4- (2-0X0-1,3,4,5 tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - [1, 4 '] ipiperidinil-4-acetato de metilo, (13) ácido 1' - [4-amino-3 , 5-dibromo-W- [ [4- (2-oxo 1,3,4, 5 -tetrahidro-1 , 3 -benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -[1,4'] bipiperidinil-4-acético, (14) 4- {4- [4-amino-3, 5-dibromo-N- [ [4- (2-0X0-1,3,4,5 tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -1-piperidinacetato de etilo, (15) 4-{l- [4-bromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -3, 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}-l-piperazinacetato de etilo, (16) 4-{l- [3,5-dicloro-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (17) 4-{l- [3,4-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (18) 4-{l- [3-bromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4, 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (19) 4-{l- [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (20) 4-{l- [3-cloro-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) oxoq inazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (21) 4-{4- [4-bromo-JV- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -3 , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -1-piperazinil } -l-piperidinacetato de etilo, (22) ácido 4-{l- [4-bromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -3 , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (23) ácido 4-{l- [3 , 5-dicloro-N- [ [4- (3,4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (24) ácido 4-{l- [3, 4-dibromo-INF- [ [4- (3,4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] ~D,L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético , (25) ácido 4-{l- [3-bromo-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4 , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -4 -piperidinil } -1-piperazinacético, (26) ácido 4- {l- [3, 5-dibromo [ [4- (3,4-dihidro 2 (lfí) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (27) ácido 4-{l- [3-cloro-IY- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (28) ácido 4- {4- [4 -bromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -3, 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -1-piperazinil } -1-piperidinacético, (29) 4-{l- [3,4-difluoro-iV- [ [4- (3 , 4 -di idro-2 ( 1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de 1 , 1-dimetiletilo, 30) 1' - [N- [ [4- (3, 4-dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1,4'] bipiperidinil-4-acetato de metilo, (31) 4- {l- [N- [ [4- (3 ,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (32) (R,S) -4-{l- [2- [ (3,5-dibromo-4-metilfenil) -metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (33) 1-{1- [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil}- {S) -pirrolidin-2-carboxilato de metilo, (34) l-{l- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoguinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } - (S) -pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (35) acido l-{l- [4-amino-3 , 5-dibromo- - [ [4- ( ,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } - (S) -pirrolidin-2-carboxílico, (36) ácido l-{l- [3 , 5-dibromo-N- [[4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} - (S) -pirrolidin-2-carboxílico , (37) 1-{1- [4-amino-3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1 -piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4 -piperidinil } - (R) -pirrolidin-2-carboxilato de metilo, (38) l-{l~ [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } - (R) -pirrolidin-2-carboxilato de metilo, (39) ácido 1-{1- [4-amino-3, 5-dibromo-N- [ [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - -piperidinil } - {R) -pirrolidin-2-carboxílico, (40) ácido 1-{1- [3,5-dibromo-W- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } - (R) -pirrolidin-2-carboxilico, (41) 1' - [4-amino-3 , 5-dibromo-¿y- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - (R) - [1, 4 ' ] bipiperidinil-2-carboxilato de metilo, (42) 1' - [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4~dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - {R) - [1,4' ] bipiperidinil-2-carboxilato de metilo, (43) 1' - [4-amino-3,5-dibromo-IV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - (S) - [1 , 4 '] bipiperidinil-2 -carboxilato de metilo, (44) 1' - [3,5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - (S) -[1, 4' ] bipiperidinil-2-carboxilato de metilo, (45) ácido 1' - [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4 dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - (R) - [1,4' ] bipiperidinil-2-carboxílico, (46) ácido 1' - [3, 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - {R) -[1,4'] bipiperidinil-2-carboxílico, (47) ácido 1' - [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - (5) -[1,4'] bipiperidinil-2 -carboxílico, (48) ácido 1' - [4-amino-3,5-dibromo-.N- [ [4- (3,4 dihidro-2 (1H) -oxoquinazoíin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - (£) - [1, 4' ] bipiperidinil-2-carboxílico, (49) 1' - [3, 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1?? oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1 , 4 '] bipiperidinil-4 ' -carboxilato de metilo, (50) 1' - [4-amino-3,5-dibromo--V- [ [4- (3,4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - [1 , 4 '] bipiperidinil-4 ' -carboxilato de metilo, (51) ácido 1' - [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -[1,4'] bipiperidinil- ' -carboxílico , (52) ácido 1' - [4-amino-3,5-dibromo-N- [ [4- (3,4 dihidro-2 (IH) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - [1 , 4 ' ] bipiperidinil-4 ' -carboxílico, (53) ácido 1' - [N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1,4' ] bipiperidinil-4-acético, (54) ácido 4-{l- [N- [ [4- (3,4-dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (55) 4-{4- [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil} -benzoato de etilo, (56) 3- {4- [3, 5-dibromo-W- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -benzoato de etilo, (57) 4-{l- [3,5-dibromo-W- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -benzoato de metilo, (58) 4-{l- [3,5-dibromo-W- [ [4- (3 , -dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinilmetil} -benzoato de etilo, (59) 4- {2- [1- [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil] -etil} -benzoato de etilo, (60) 4- {4- [3 , 5-dibromo-IT- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (IH) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil} -3- (trifluorometil) -benzoato de metilo, (61) 3-{l- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -benzoato de metilo, (62) 4- {4- [4-amino-3, 5-dibromo-iV- [ [4- (2-oxo-l, 3 ,4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -benzoato de etilo, (63) 3 -{4- [4-amino-3, 5-dibromo-N- [[4- (2-oxo-l, 3 , 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -benzoato de etilo, (64) 4-{l- [4-amino-3, 5-dibromo-IV- [ [4- (2-oxo-l, 3 , 4, 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -benzoato de metilo, (65) 4-{2- [1- [4-amino-3,5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo- 1,3,4, 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil] -etil}-benzoato de metilo, (66) 4- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (2-oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -3 - (trifluorometil) -benzoato de metilo, (67) 3-{l- [4-amino-3,5-dibromo-iV- [ [4- (2-oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -benzoato de metilo, (68) ácido 4- {4- [3 , 5-dibromo-Jí- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -benzoico , (69) ácido 3- {4- [3,5-dibromo-JV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -benzoico, (70) ácido 4-{l- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -benzoico, (71) ácido 4-{l- [3, 5 -dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro- 2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinilmetil} -benzoico, (72) ácido 4-{2- [1- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil] -etil}-benzoico, (73) ácido 4-{4- [3 , 5 -dibromo-W- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -3 - (trifluorometil) -benzoico, (74) ácido 3-{l- [3 , 5-dibromo-i¥- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -benzoico , (75) ácido 4- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (2-oxo-1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -benzoico, (76) ácido 3 - {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (2-oxo-1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -l-piperazinil}-benzoico, (77) ácido 4-{l- [4-amino-3, 5-dibromo-Jff- [ [4- (2-oxo 1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -benzoico, (78) acido A- {2- [1- [4-amino-3 , 5 -dibromo-iV- [ [4- (2-oxo 1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil] -etil}-benzoico, (79) ácido 4-{4- [4-amino-3,5-dibromo-J\T- [ [4- (2-oxo 1,3,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -3 -(trifluorometil) -benzoico, (80) ácido 3-{l- [4-amino-3, 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo 1,3, , 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -benzoico, (81) 4-{l- [3- (1-naftil) -N- [ [4- (2-oxo-l , 3 ,4, 5 tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-alanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (82) ácido 4- { 1- [3- ( 1-naftil ) -N- [ [4- (2-oxo-l , 3 , , 5 tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-alanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (83) 2- {4- [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -5-tiazolcarboxilato de metilo, (84) 2- {4- [3, 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) oxoguinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -4-tiazolcarboxilato de metilo, (85) acido 2- {4- [3 , 5-dibromo-Jí- [ [4- (3 , 4-dihidro 2 (líf) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil) -5-tiazolcarboxílico, (86) ácido 2-{4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3, 4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -4-tiazolcarboxílico , (87) 2- {4- [4-amino-3,5-dibromo-iV- [ [4- (3, 4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -l-piperazinil} -4-tiazolcarboxilato de metilo, (88) 2- {4- [4-amino-3, 5-dibromo-iY- [ [4- (3, 4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -l-piperazinil } -5-tiazolcarboxilato de metilo , (89) ácido 2- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-IV- [ [4- (3,4 dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - l-piperazinil} -4-tiazolcarboxílico, (90) ácido 2- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (3, 4 dihidro-2 (líf) -oxoquinazolin-3 -il) -1-iperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -l-piperazinil} -5-tiazolcarboxílico, (91) ácido 4-{4- [4-amino-3, 5 -dibromo-JV- [ [4- (3, 4 dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -l-piperazinil} -1-piperidinacético, (92) ácido 4- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-JNT- [ [4- (2-oxo 1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3'-benzodiazepin-3 -il ) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -1-piperidinacético , (93) 4-{l- [4-amino-3, 5 -dibromo-JV- [ [4- (3,4-dihidro 2 (lff) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de 1,1 dimetiletilo, (94) 4-{l- t4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-???-1,3,4,5 tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de 1,1 dimetiletilo, (95) 4-{l- [4-amino-3,5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro 2 (lH) -oxoquinazolin-3-il) -1 -piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4 -piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (96) 4-{l- [4-amino-3, 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l,3,4,5 tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (97) ácido 4-{l- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3,4 dihidro-2 (lJí) -oxoguinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (98) ácido 4- {l- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo 1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético , (99) ácido (R, S) -4- {l- [2- [ (4-amino-3 , 5 dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 (lff) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético , (100) ácido (R, S) -4- {l- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-fluorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) - 1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético , (101) ácido (R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 (lJí) -oxopirido [3, -d] pirimidin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ (1-naftil)metil] -1, -dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (102) ácido (R, S) -4-{l- [2- [ [3, 5-Bis- (trifluorometil ) -fenil] metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (103) ácido {R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 4 , 5-trimetilfenil) -metil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (104) ácido (R,S) -4-{l- [2- [ (3 -bromo- , 5-dimetilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1JT) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético , (105) ácido (R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (123) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ [3- (trifluorometil) -fenil] metil] - 1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (106) ácido (R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) metil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético , (107) ácido (R,S) -4-{l- [2- [ (4-amino-3 , 5-diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -l-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1 -piperazinacético , (108) ácido (R, S) -4-{l- [2- t [2,4-Bis- (trifluorometil) -fenil]metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (109) ácido (R,S) -4-{l- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -l-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (110) ácido (R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4-di idro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -l-piperidinil] -2- [ (3 , 4 , 5-tribromofenil) metil] -1 ,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (111) ácido {R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -l-piperidinil] -2- [ (3 , 4-dimetoxifenil) metil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (112) ácido {R,S) -4-{l- [2- [ (3 , 4-diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (líí) -oxoquinazolin-3 -il) -l-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (113) ácido (R,S) -4-{l- [2- [ (4-bromo-3 , 5-diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (114) ácido (R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ (2-naftil) metil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (115) ácido (R,S) -4-{l- [2- [ (2 , 3 -dihidrobenzo [b] fur- 5-il)metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (líf) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (116) ácido {R,S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftil) metil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinac tico, (117) ácido (R, S) -4- { 1- [2- [ (3 , 5 -dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 , 2-dioxido-2 , 1 , 3-benzotiadiazin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4 -dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (118) ácido {R,S) -4-{l- [2- [ (2 , 3 -diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (119) (R, S) -4-{l- [2- [ (3, 4-dibromofenil) metil] -4- [4-(3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (120) ácido (R,S) -4-{l-[2- [ (3 , 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 [1?) -oxoq inazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -l-piperazinacetico, (121) ácido (R,S) -4- {4- [2- [ (3 , 4 -dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -l-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1-piperazinil } -1-piperidinacético, (122) l-{l- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} - (S) -pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (123) [3-cloro-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}- (S) -pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (124) l-{l- [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} - (i?) -pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (125) 1-{1- [3-cloro-Xf- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}- {R) -pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (126) ácido 1- {l- [3 , 5 -dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3- l) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}- (S) -pirrolidin-2-carboxílico, (127) ácido 1-{1- [3-cloro-JV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D,L-fenilalanil] -4-piperidinil} - (S) -pirrolidin-2-carboxílico, (128) 4-{l- [4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5~dimetil-4-hidroxif nil ) metil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (129) 4- {1- [2- [ (3, 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (130) 4- [2- [ (3,4-dibromofenil)metil] -4- [4- (3,4-dihidro-2 (lff) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxilato de etilo, (131) 4-{l- [2- [ (3,5-dibromo-4-metilfenil)metil] -4- [4-(3 ,'4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (132) 4- [2- [ (3,5-dibromo-4-metilfenil)metil] -4- [4-(3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxilato de etilo, (133) 4- [2- [ (3,4-dibroraofenil)metil] -4- [4 - (3,4-dihidro-2 [1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxilato de etilo, (134) ácido 4-{l- [2- [ (3, -dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-metil -2 -piperazincarboxílico, (135) ácido 4- [2- [ (3, -dibromofenil) metil] -4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2 -piperazincarboxílico, (136) ácido 4- [2- [ (3, 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (1 -metil -4-piperidinil) -3-piperazincarboxílico, (137) ácido 4-{l- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-metil -2-piperazincarboxílico, (138) 4- [2- [ (3, 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4-(3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3 -piperazincarboxilato de etilo, (139) ácido 4- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4-[4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2 -piperazincarboxílico, (140) 4- [2- [ (4-amino-3,5-dibromofenil) metil] -4- [4-(3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinii] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2 -piperazincarboxilato de etilo, (141) 4- [2- [ (4-amino-3,5-dibroraofenil) metil] -4- [4-(3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxilato de etilo, (142) 4-{l- [2- [ (4-amino-3,5-dibromofenil)metil] -4- [4-(3 , 4-di idro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (143) ácido 4- [2- [ (4-amino-3 , 5 -dibromofenil) metil] -4-[4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoguinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2 -piperazincarboxílico, (144) ácido . 4-{l- [2- [ (4-amino-3,5-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -l-metil-2-piperazincarboxílico, (145) ácido 4- [2- [ (4-amino-3 , 5-dibromofenil) metil] -4-[4- (3 ,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3 -piperazincarboxílico, (146) ácido 4- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4-[4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3 -piperazincarboxílico, (147) 4- [4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1,4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxilato de etilo, (148) 4- [4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1, 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3 -piperazincarboxilato de etilo, (149) ácido 4-{l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -l-metil-2 -piperazincarboxílico , (150) 4-{l- [2- [ (4-bromo-3,5-diclorofenil) metil] -4- [4-(3 ,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (151) 1-{1- [2- [ (3, 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3,4-dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -4 -metil-2 -piperazincarboxilato de etilo, (152) 1-{1- [2- [ (3, 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4-(3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil } -4-metil-2 -piperazincarboxilato de etilo, (153) 1-{1- [4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (154) 1- {l- [2- [ (4-amino-3 , 5 -dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1?) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4 -piperidinil } -4 -metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (155) l-{l- [2- [ (4-bromo-3,5-diclorofenil) metil] -4- [4- (3, 4-dihidro-2 (1JT) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4 -piperidinil} -4-metil-2 -piperazincarboxilato de etilo, (156) ácido 1-{1- [2- [ (3 , 5-dibromo-4~ metilfenil) metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (líf) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} - -metil-2-piperazincarboxilico, (157) ácido 1-{1- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxílico , (158) ácido 1-{1- [2- [ (4-amino-3 , 5 -dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxilico, (159) ácido l-{l- [2- [ (4-bromo-3 , 5-diclorofenil) -metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -4-metil-2~ piperazincarboxílico , (160) ácido l-{l- [2- [ (3 , 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -4-metil-2-piperazíncarboxllico, (161) 4-{l- [3,4-dibromo-JÍ-- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -fenilalanil] -4-piperidinil}-l-metil-2 -piperazincarboxilato de etilo, (162) ácido ' 4- (l- [2- [ (4-bromo-3 , 5-diclorofenil) -metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] - 1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-metil-2 -piperazincarboxílico, (163) 1' - [3 , 5-dibromo-jV- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -fenilalanil] - [1,4' ] bipiperidinil-4-acetato de metilo, (164) ácido 1' - [3,5-dibromo-W- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -fenilalanil] -[1,4'] bipiperidinil-4-acético, (165) 4-{l- [3 , 5-dibromo-N- [[4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-metil-2 -piperazincarboxilato de etilo, (166) 1-{1- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazin-carboxilato de etilo, y sus sales. Los compuestos de la fórmula general I se preparan según métodos en principio conocidos. Los siguientes métodos han probado ser particularmente adecuados para preparar los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención: Para la preparación de compuestos de órmula general (I) , en los cuales Y significa el grupo NH y ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente : Haciendo reaccionar las piperidinas de la fórmula general en donde R se define como anteriormente, con derivados de ácido carbónico de la fórmula general en donde X5 significa un grupo nucleófugo, de preferencia el grupo IH-imidazol-l-ilo, 1H-1,2, -triazol-l-ilo, triclorometoxi o el grupo 2 , 5-dioxopirrolidin-l-iloxi, y con aminas primarias de la fórmula general en donde ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxxlico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente. Las reacciones, que en principio constan de dos pasos, por lo general se realizan como procesos en un mismo recipiente, y ello, de ' preferencia, de modo tal que en el primer paso se hace reaccionar uno de los dos componentes (IV) o (VI) con cantidades equimolares del derivado de ácido carbónico de la fórmula general (V) en un solvente adecuado a temperatura m s baja, luego se agrega al menos una cantidad equimolar del otro componente (IV) o (VI) y se finaliza la transformación a una temperatura más elevada. Las reacciones con carbonato de bis- (triclorometilo) de preferencia se realizan en presencia de al menos 2 equivalentes (referido al carbonato de bis- (tri-clorometilo) ) de una base terciaria, por ejemplo trietilamina, U-etil-diisopropilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo [4 , 3 , 0] ???-5-eno, 1, 4-diazabiciclo- [2 , 2 , 2] octano o 1 , 8-diazabiciclo- [5 , 4 , 0] undec-7-eno. Los solventes utilizados, que pueden ser anhidros, pueden ser por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, U-metil-2 -pirrolidona, 1 , 3-dimetil-2 -imidazolidinona o acetonitrilo al utilizar carbonato de bis- (triclorometilo) como componente carbonílico se prefieren hidrocarburos clorados anhidros, por ejemplo diclorometano , 1 , 2-dicloroetano o tricloroetileno . Las temperaturas de reacción para el primer paso de reacción se ubican entre -30°C y +25°C, de preferencia entre -5°C y +10°C, para el segundo paso de reacción entre +15°C y la temperatura de ebullición del solvente utilizado, de preferencia entre +20°C y +70°C (véase también: H. A. Staab y W. Rohr, "Synthesen mit heterociclischen Amiden (Azoliden) " , Neuere Methoden der Práparativen Organischen Chemie, Volume V, p. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. , 1967; P. Majer y R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, p. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara y H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)). b) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en los cuales Y significa un grupo C¾ y ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente: Acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general en donde ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente, con una piperidina de la fórmula general en donde R presenta los significados anteriormente mencionados . El acoplamiento de preferencia se realiza aplicando procesos conocidos de la química de los péptidos (véase por ejemplo Houben-Weilo, Methoden der Organischen Chemie, Vol . 15/2) , por ejemplo se utilizan carbodiimidas , tales como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil- (3-di-metilaminopropil) -carbodiimida, hexafluorofosfato (HBTU) o tetrafluoroborato (TBTU) de O- [1H-benzotriazol-l-il) -?,?-?' ,?' -tetrametil-uronio o hexafluorofosfato de IH-benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) . Mediante el agregado de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi 4-oxo-3 , 4-dihidro-1 , 2 , 3-benzotriazina (HOObt) puede aumentarse la velocidad de reacción. Los acoplamientos por lo general se realizan con partes equimolares de los componentes de acoplamiento, así como del reactivo de acoplamiento, en solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolídona (NMP) o mezclas de los mismos y a temperaturas entre -30 y +30°C, de preferencia -20 y +25°C. En tanto sea necesario, se prefiere como base auxiliar la iV-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Hünig) . Como procedimiento adicional de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) se utiliza el denominado "procedimiento anhídrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" , Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis" , Springer-Verlag 1984, p. 21-27) . De preferencia, se utiliza el "procedimiento anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr. , J. Amer. Chem. Soc . 73, 3547 (1951)), en donde utilizando el clorocarbonato de isobutilo en presencia de bases tales como 4-metilmorfolina o 4-etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto de ácido carboxílico que va a acoplarse a la fórmula general (VII) y del carbonato de monoisobutilo. La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con aminas se efectúa en un procedimiento de recipiente único, utilizando los solventes previamente indicados y a temperaturas entre -20 y +25°C, de preferencia 0°C y +25°C. c) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en los cuales Y significa el grupo CH2 y ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente : Acoplamiento de un compuesto de la fórmula general en donde ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente, y Nu significa un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi de QL-XO, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con átomos de cloro o bromo, con grupo metilo o nitro, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo un grupo líT-imidazol-l-ilo, lH-pirazol-l-ilo sustituido opcionalmente en la estructura carbonada con 1 o 2 grupos metilo, un grupo 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo, lií-l,2,3-triazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2 ,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi , 2 (1H) -oxopiridin-l-il-oxi, 2, 5-dioxopirrolidin-l-iloxi, ftalimidiloxi, lií-benzo-triazol-l-iloxi- o un grupo azida, con una piperidina de la fórmula general en donde se define como se indicó al principio. La reacción se realiza en condiciones de Schotten-Baumann o Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y +120°C, de preferencia -10°C y +30°C, y opcionalmente en presencia de solventes. Como bases auxiliares, se incluyen de preferencia hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos , por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metal alcalino, por ejemplo, acetato de sodio o acetato de potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, .W-etil-diisopropil-amina, N-etil-diciclohexilamina, 1, 4-diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano, o 1,8-diazabiciclo- [5, 4, 0] ndec-7-eno, los solventes utilizados pueden ser, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; se utilizan como bases auxiliares, hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, carbonatos o acetatos de metal alcalino, pudiendo también agregarse agua como cosolvente a la mezcla de reacción. d) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en los cuales ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente -. Acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general en donde Ar, R e Y son como se definió previamente, con una amina cíclica secundaria de la fórmula general en donde ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxilico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente. El acoplamiento de preferencia se realiza utilizando métodos conocidos de la química de los péptidos (véase por ejemplo Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, Vol . 15/2), por ejemplo utilizando carbodimidas, tales como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil- (3-di-metilaminopropil) -carbodiimida, hexafluorofosfato (HBTÜ) o tetrafluoroborato (TBTU) de O- (1H-benzotriazol-1-il) -?,?-?' , ?' -tetrametil-uronio o hexafluorofosfato de IH-benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) . Mediante el agregado de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi 4-oxo-3 , 4-dihidro-1, 2 , 3 -benzotriazina (HOObt) puede aumentarse la velocidad de reacción. Los acoplamientos por lo general se realizan con cantidades equimolares de los componentes de acoplamiento, así como del reactivo de acoplamiento en solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos y a temperaturas entre -30 y +30°C, de preferencia -20 y +25°C. En tanto sea necesario, se prefiere utilizar como base auxiliar la JV-etil-diisopropilamina (DIEA) (base de Hünig) . Como procedimiento adicional de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general (I) se utiliza el así llamado "procedimiento anhídrido" (véase también: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principies of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27) . De preferencia, se utiliza el "procedimiento anhídrido mixto" en la variante según Vaughan (J.R. Vaughan Jr . , J. Amer. Chem. Soc . 73, 3547 (1951)), //en donde utilizando el clorocarbonato de isobutilo en la presencia de bases, tales como 4-metilmorfolina o -etilmorfolina, se obtiene el anhídrido mixto del ácido carboxílico a ser acoplado de la fórmula general (IX) y el carbonato de monoisobutilo . La preparación de este anhídrido mixto y el acoplamiento con aminas de la fórmula general (X) se efectúa en un procedimiento de recipiente único, utilizando los solventes previamente indicados y a temperaturas entre -20 y +25°C, de preferencia 0°C y +25°C. e) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en los cuales ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente : Acoplamiento de un compuesto de la fórmula general en donde Ar, R e Y son como se definió previamente y u significa un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, tal como el átomo de cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi de 0?-a?, un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con átomos de cloro o bromo, con grupos metilo o nitro, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un 1H-imidazol-l-ilo, un lií-pirazol-l-ilo opcionalmente sustituido en la estructura carbonada por 1 ó 2 grupos metilo, un 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, 1JÍ-1 , 2 , 3-triazol-l-ilo, 1?-1, 2 , 3 , 4-tetrazol-l-ilo, un grupo vinilo, propargilo, p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, piranilo o piridinilo, un grupo dimetilaminiloxi , 2 (Ifí) -oxopiridin-l-il-oxi, 2,5-dioxopirrolidin-l-iloxi, ftalimidiloxi, líí-benzo-triazol-l-iloxi- o un grupo azida, con una amina secundaria cíclica de la fórmula general en donde ni X1 ni X3 ni X4 ni tampoco R1 contienen una función de ácido carboxílico libre, pero por lo demás todos los grupos restantes se definen como se indicó previamente. La reacción se realiza en condiciones de Schotten-Baumann o Einhorn, es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre -50°C y +120°C, de preferencia -10°C y +30°C, y opcionalmente en la presencia de solventes. Como bases auxiliares, se incluyen de preferencia, hidróxidos de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, acetatos de metal alcalino, por ejemplo acetato de sodio o acetato de potasio, así como aminas terciarias, por ejemplo piridina, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina , If-etil-diisopropil-amina, N-etil-diciclohexilamina, 1, -diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano, ó 1,8-diazabiciclo- [5 , 4 , 0] undec-7-eno, los solventes utilizados pueden ser, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos; se utilizan como bases auxiliares, hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, carbonatos o acetatos de metal alcalino, pudiendo también agregarse agua como cosolvente a la mezcla de reacción. f) Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en los cuales X1, X3, X4 o R1 contienen una función de ácido carboxllico libre, por lo demás todos los grupos son como se definieron al comienzo: Hidrólisis de los esteres de ácidos carboxllico de la fórmula general (I) , en los cuales X1 o X3 o X4 o R1 contienen una función éster de ácido carboxllico y todos los demás grupos se definen como se indicó al principio. La hidrólisis puede llevarse a cabo con catálisis ácida o básica en las condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica. La hidrólisis con catálisis ácida se realiza en presencia de ácidos orgánicos o inorgánicos fuertes, por ejemplo ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfonico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, de preferencia en la presencia de solventes miscibles con agua, por ejemplo metanol, etanol o 1,4-dioxano, y a temperaturas entre 0°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de hidrólisis. Es ventajoso saponificar en medio alcalino los esteres de ácidos carboxílicos incluidos en la fórmula General (I) , opcionalmente también en presencia de cosolventes miscibles en agua. Para llevarlo a cabo se utiliza al menos un equivalente de una base inorgánica referido al respectivo éster del ácido carboxílico, por ejemplo solución acuosa de hidróxido de litio, una solución de hidróxido de sodio, potasio o bario. Las temperaturas adecuadas se ubican entre 0°C y 50 °C, donde se prefiere la temperatura ambiente. El ácido deseado puede liberarse de la sal inicialmente obtenida por acidificación en la forma conocida. Los nuevos ácidos carboxílicos y ásteres de ácidos carboxílicos según la invención de la fórmula general (I) contienen uno o más centros quirales. Si, por ejemplo, existen dos centros quirales, entonces los compuestos pueden presentarse en forma de dos pares de antípodas diaestereómericas . La invención cubre los isómeros individuales, así como también sus mezclas. Los diastereómeros pueden separarse en la base de sus diferentes propiedades fisico-químicas , por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de solventes adecuados, mediante cromatografía liquida de alta presión o una cromatografía en columna utilizando fases quirales o de preferencia fases estacionarias aquirales. Los racematos cubiertos por la fórmula general (I) pueden separarse por ejemplo por HPLC en fases quirales estacionarias adecuadas (por ejemplo Chiral AGP, Chiralpak AD) . Los racematos que contienen una función básica o acida, también pueden separarse a través de las sales diastereoméricas ópticamente activas, que se forman en la reacción con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido (+) o (-) tartárico, ácido (+) o (-) -diacetiltartárico, (+) o (-) monometiltartrato o ácido (+) alcanforsulf nico, o bien una base ópticamente activa, por ejemplo (R) - (+) -1-feniletilamina, (S)-(-)-l-feniletilamina o (S) -brucin . Según el método habitual para la separación de isómeros, el racemato de un compuesto de la fórmula general (I) se hace reaccionar con uno de los ácidos, o bien bases, ópticamente activos, como se indicó previamente, en cantidades equimolares en un solvente y las sales ópticamente activas, diastereoméricas, cristalinas resultantes se separan utilizando sus diferentes solubilidades . Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier tipo de solventes, en tanto presenten una diferencia suficiente respecto de la solubilidad de las sales. Preferentemente se utilizan metanol, etanol o sus mezclas, por ejemplo en una relación 50:50 en volumen. Luego se disuelve cada una de las sales ópticamente activas en agua, se neutraliza cuidadosamente con una base, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o con un ácido adecuado, por ejemplo con ácido clorhídrico diluido o ácido metansulfónico acuoso y se obtiene así el correspondiente compuesto libre en la forma (+') o (-) . También se obtiene sólo el enantiómero (R) o (S) , o bien una mezcla de dos compuestos diastereomericos ópticamente activos cubiertos por la fórmula general (I) , al realizar las síntesis que se describieron previamente con un componente de reacción adecuado en la configuración (R) o (S) . Se obtienen los compuestos de partida de la fórmula general (IV) , en tanto no sean conocidos en la literatura o inclusive puedan adquirirse comercialmente, según los procesos indicados en la WO 98/11128 y DE 199 52 146.. Los compuestos de partida de la fórmula general (V) pueden adquirirse comercialmente. Los compuestos de la fórmula general (VI) pueden obtenerse según los métodos conocidos por el químico especialista en péptidos a partir de fenilalaninas y aminas protegidas de la fórmula general (X) . Los compuestos de partida de la fórmula general (VII) se obtienen, por ejemplo, haciendo reaccionar las aminas secundarias cíclicas de la fórmula general ( ) con ácidos 2- (alcoxicarbonilmetil) -3-aril-propanoicos y posterior ruptura hidrolítica del grupo alquilo. Los ácidos 2- (alcoxicarbonilmetil) -3-aril-propanoicos pueden prepararse en analogía con métodos conocidos en la literatura (Saúl G. Cohén y Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502
[1968] ; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida y Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-8
[1987]). Los ácidos carboxilicos de la fórmula general (IX) fueron descritos en la WO 98/11128 o pueden prepararse utilizando los métodos descritos en la presente a partir de materiales de partida generalmente disponibles. A partir de aminas secundarias cíclicas de la fórmula general (X) pueden sintetizarse los compuestos de la fórmula general en donde PG significa un grupo protector escindible, por ejemplo por hidrólisis de un grupo fenilmetilo. Los productos previos para la síntesis de compuestos de la fórmula general (XII) pueden obtenerse en el mercado o mediante procesos usuales con materiales de partida de fácil obtención. Los compuestos de partida de las fórmulas generales (VIII) y (XI) finalmente pueden prepararse según métodos estándares conocidos de los correspondientes ácidos carboxilicos (VII) , o bien (IX) . Los compuestos de la fórmula general (I) obtenidos pueden transformarse, en tanto contengan funciones básicas adecuadas, particularmente para usos farmacéuticos, en sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido etansulf nico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico . Además los nuevos compuestos de la fórmula (I) en caso deseado pueden transformarse, en tanto contengan la función ácido carboxílico, en sus sales de adición con bases inorgánicas u orgánicas, particularmente para la aplicación farmacéutica, en sus sales de adición fisiológicamente aceptables. Las bases adecuadas para esto incluyen, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoníaco, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina . Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables poseen propiedades antagónicas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión a receptores de CGRP. Los compuestos presentan en los sistemas de prueba farmacológicos que se describen a continuación, propiedades antagónicas de CGRP. Para la comprobación de la afinidad de los compuestos de la fórmula general I con los receptores de CGRP humanos y sus propiedades antagónicas, se realizaron los siguientes ensayos : A. Estudios de unión con células SK-N-MC (que expresan el receptor humano de CGRP) Las células SK-N-MC se cultivan en "Dulbecco's modified Eagle Médium" . Se elimina el medio de cultivos confluentes . Las células se lavan dos veces con buffer PBS (Gibco 041-04190 M) , se desprenden mediante el agregado de buffer PBS, mezclado con 0.02% de EDTA, y se aislan por centrifugación. Al cabo de la resuspensión en 20 mi de "Balanced Salts Solution" [BSS (en mM) : NaCl 120, KC1 5.4, NaHC03 16.2, MgS04 0.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D-glucosa 5.5, HEPES 30, pH 7.40] las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en BSS. Luego de determinar la cantidad de células, las mismas se homogeneizan con ayuda de un dispositivo Ültra-Turrax y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x g. El excedente se desecha y el pellet se recentrifuga en buffer Tris (Tris 10 mM, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7.40, enriquecido con albúmina de suero bovino al 1% y 0.1% de Bacitracina) y se resúspende (1 ml/1000000 de células) . El producto homogeneizado se congela a -80°C. Los preparados de membrana en estas condiciones se mantienen estables por más de 6 semanas.
Luego de descongelar, se diluye el producto homogeneizado con buffer de ensayo 1:10 (Tris 50 m , NaCl 150 mM, MgCl25 mM, EDTA 1 mM, pH 7.40) y se homogeneiza durante 30 segundos con un dispositivo Ultra-Turrax. Se incuban 230 µ? del homogeneizado durante 180 minutos a temperatura ambiente con 50 pM del péptido 125I-Iodotirosil-Calcitonine-Gene-Related (Amersham) y concentraciones crecientes de sustancias de ensayo en un volumen total de 250 µ? . La incubación finaliza mediante la rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrió GF/B tratados con polietilenimina (0.1%) con una rápida cosecha de células. Se determina la radioactividad unida a las proteínas con ayuda de un contador gamma . Como unión no específica se define la radioactividad unida en presencia de CGRP-alfa humano 1 µ? durante la incubación. El análisis de las curvas de concentración-unión se analiza con ayuda de una adecuación no lineal de las curvas, realizada por computadora. Los compuestos de la fórmula general (I) muestran en el ensayo descrito, valores de IC5Q < 10000 nM.
B. Antagonismo de CGRP en células SK-N-MC Se lavan células SK-N-MC (1 millón de células) dos veces con 250 µ? de buffer de incubación (Hanks' HEPES, 3-isobutil-l-metilxantina 1 mM, 1% de BSA, pH 7.4) y se preincuba a 37°C durante 15 minutos. Luego del agregado de CGRP (10 µ?) como agonista en concentraciones crecientes (10"11 a 10"s M) , o bien adicionalmente de la sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes, la mezcla se incuba nuevamente durante 15 minutos. Luego se extrae AMPc intracelular mediante el agregado de 20 µ? de HC1 1M y se centrifuga (2000 x g, 4°C, durante 15 minutos) . Los excedentes se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -20°C. Los contenidos de AMPc de las muestras se determinan mediante radioinmunoensayo (empresa Amersham) y se determinan gráficamente los valores de pA2 de las sustancias con acción antagónica. Los compuestos de la fórmula general (I) en el modelo de ensayo in vitro descrito presentan propiedades antagónicas de CGRP en un rango de dosis de 10"11 a 10"5 M. Debido a sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula general I y sus sales adecuadas con ácidos o bases fisiológicamente aceptables son adecuados para el tratamiento intensivo y profiláctico de cefaleas, especialmente migraña, o bien cefaleas en racimo. Además los compuestos de fórmula general (I) también ejercen una acción positiva sobre las siguientes patologías: "complex regional pain syndrome", diabetes mellitus no insulina-dependiente ("NIDDM") , enfermedades cardiovasculares, tolerancia a la morfina, enfermedades de diarreas causada por la toxina del clostridium, enfermedades de la piel, especialmente daños en la piel a causa del calor y la radiación, incluyendo quemaduras de sol, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis) , enfermedades inflamatorias pulmonares, rinitis alérgica, asma, patologías relacionadas con un excesivo ensanchamiento de vasos y a causa de ello una menor irrigación de los tejidos, por ejemplo shock y sepsis. La sintomatologia de sofocones menopaúsicos, causados por ensanchamiento de vasos y mayor flujo sanguíneo en pacientes con deficiencias de estrógenos, se trata venta osamente desde el punto de vista preventivo y de tratamiento intensivo con antagonistas de CGRP del presente uso, donde este preparado terapéutico se distingue de la sustitución hormonal, por su carencia de efectos colaterales. Los compuestos de fórmula general evidencian además un efecto analgésico en estados dolorosos en general . La dosis necesaria para lograr el efecto correspondiente asciende en forma adecuada en caso de administración endovenosa o subcutánea a 0.001 a 30 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.01 a 5 mg/kg de peso corporal, y en caso de administración por vía oral, nasal o inhalativa 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.1 a 30 mg/kg de peso corporal, en cada caso 1 a 3 veces diarias. Para ello, los compuestos de fórmula general I obtenidos según la invención pueden administrarse opcionalmente en combinación con otras sustancias activas, como por ejemplo antieméticos, procinéticos , neurolépticos , antidepresivos, antagonistas de neuroquininas , anticonvulsivos, antagonistas de receptores de histamina-Hl , antimuscarínicos, ß -bloqueadores , -agonistas y a-antagonistas, ergotalcaloides , analgésicos suaves, antiinflamatorios no esteroidales, corticosteroides, antagonistas de calcio, agonistas de 5-HTlD u otros medicamentos antimigraña, junto con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes usuales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinil-pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol , agua/polietilenglicol , propilenglicol , alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas como grasa sólida o sus mezclas adecuadas, en los preparados galénicos usuales, como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones, aerosoles dosificadores o supositorios . Para las combinaciones previamente indicadas, se incluyen como sustancia activa adicional, por ejemplo, Meloxicam, Ergotamina, Dihidroergotamina, Metoclopramida, Domperidona, Difenhidramina, Ciclizina, Prometazina, Clorpromazina, Dexametasona, Flunarizina, Dextropropoxifeno, Meperidina, Propranolol, Nadolol , Atenolol, Clonidina, Indoramina, Carbamazepina, Fenitoina, Valproato, Amitriptilina, Lidocaina, Diltiazem o Sumatriptano, y otros antagonistas de 5-H ID, como por ejemplo Naratriptano, Zolmitriptano, Avitriptano, Rizatriptano y Eletriptano. La dosis para esta sustancia activa asciende aquí adecuadamente a 1/5 de la dosis menos recomendada habitualmente hasta l/l de la dosis normalmente recomendada, es decir, por ejemplo 20 a 100 mg de Sumatriptano . Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) como valiosas sustancias auxiliares para la producción y purificación (cromatografía de afinidad) de anticuerpos, así como, luego del marcado radioactivo adecuado, por ejemplo mediante el marcado directo con 125I o 131I o mediante la titulación de etapas previas adecuadas, por ejemplo al reemplazar los átomos de halógeno con tritio, en ensayos de RIA y ELISA y sustancias auxiliares diagnósticas, o bien analíticas en la investigación de neurotransmisores . Los ejemplos a continuación han de explicar la invención en mayor detalle: Observaciones previas : Los compuestos se prepararon en parte según procesos clásicos de síntesis, y por la otra utilizando métodos de la química combinatoria. Como dispositivo automático de síntesis se utilizó el aparato AS 2000 de la empresa Chemspeed Ltd., RheinstraEe 32, CH-4302 Augst, Suiza. Para todos los compuestos preparados según métodos clásicos se dispone de espectros de IR, 1H- R y por lo general también espectros de masa. Cuando no se haya indicado lo contrario, se determinaron los valores de Rf usando placas TLC listas para usar de gel de sílice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, artículo N° 1.05714) sin saturación de cámara. En caso que se requieran datos más precisos para la configuración, queda abierto si se trata de enantiómeros puros o si se produjo una racemización parcial o tal vez total. En cromatografía se utilizaron los siguientes solventes o mezclas de solventes: FM A = acetato de etilo/Metanol 100/5 v/v FM B = acetato de etilo/Metanol 9/1 v/v FM C = acetato de etilo/Metanol/amoníaco conc . 80/20/1 v/v/v FM D = Diclorometano/Ciclohexano/Metanol/amoníaco conc. 7?/15/15/2 v/v/v/v FM E = acetato de etilo/ácido acético glacial 99/1 v/v FM F = acetato de etilo/Metanol/ácido acético glacial 90/10/1 v/v/v FM G = Diclorometano/Metanol/amoníaco conc. 90/9/1 v/v/v FM H = éter de petróleo/acetato de etilo 4/6 v/v FM I = Diclorometano/Metanol/ácido acético glacial 90/10/2.5 v/v/v FM = Diclorometano/lsopropanol 9/1 v/v FM M = Diclorometano/Metanol/amoníaco conc. 75/25/5 v/v/v FM N = Diclorometano/acetato de etilo l/l v/v FM 0 = Diclorometano/Metanol 9/1 v/v PM P = Diclorometano/acetato de etilo/Ciclohexano/Metanol/amoniaco conc . 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v FM Q = Diclorometano/Metanol/amoniaco conc. 80/20/2 v/v/v FM R = Diclorometano/Metanol/ácido acético glacial 80/20/1 v/v/v FM S = Diclorometano/Metanol 9/1 v/v (placas alox—LC[E. Merck, Darmstadt] ) FM T = Diclorometano/Metanol/ácido acético glacial 70/30/3 v/v/v FM U = acetato de etilo/éter de petróleo 2/1 v/v FM V = acetato de etilo/éter de petróleo 1/4 v/v FM W = acetato de etilo/éter de petróleo 3/7 v/v FM X = éter de petróleo/acetato de etilo/ácido acético glacial 8/2/0.5 v/v/v FM Y = acetato de etilo/éter de petróleo 1/9 v/v FM Z = tolueno/éter de petróleo/acetato de etilo 5/5/2 v/v/v FM = acetato de etilo/éter de petróleo/trietilamina 5/5/0.1 FM BB = Diclorometano/Metanol 3/1 v/v (placas alox-TLC [E. Merck, Darmstadt] ) FM DD = acetato de etilo/Metanol/amoníaco conc. 70/30/3 v/v/v FM EE = Diclorometano/Etanol 9/1 v/v FM FF = Diclorometano/Etanol 50/1 v/v FM GG = Diclorometano/Etanol 40/1 v/v FM HH = Diclorometano/Metanol 5/1 v/v FM II = acetato de etilo/Metanol/amoníaco conc . 90/10/1 v/v/v FM KK = acetato de etilo/Metanol/amoníaco conc. 60/40/4 v/v/v FM LL = acetato de etilo/Metanol/amoníaco conc. 50/50/5 v/v/v FM MM = acetato de etilo/Ciclohexano l/l v/v FM M = acetato de etilo/Ciclohexano 2/8 v/v FM 00 = Diclorometano/Metanol/amoníaco conc. 70/30/3 v/v/v En la descripción de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas : Pf . : punto de fusión (Z) : (disociación) DIEA: N, iV-diisopropiletilamina Boc : (1 , 1-dimetiletoxi) carbonilo TBTU: tetrafluoroborato de 2- (lff-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio HOBt : hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CDT: 1,1' -carbonildi- (1 , 2 , -triazol) PyBroP: hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio HATU: hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio THF: tetrahidrofurano DMF: dimetilformamida EE : acetato de etilo PE: éter de petróleo LM: solvente TA: temperatura ambiente N° corr. : Número correlativo El significado de los símbolos utilizados en los ejemplos, de los símbolos compuestos por letras y números, resulta de la siguiente sinopsis : 66 ?? ?? ?? C 3 A. Preparación de compuestos intermediarios Ejemplo Al {R,S) -3,4-dibromo-W- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoguinazolin-3-il) -1-piperidinil] -carbonil] -fenilalanina A la solución de 20.0 g (0.033 mol) de etil éster de {R, S) -3 , 4-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -fenilalanina en 500 mi de etanol se agregaron 150 mi de hidróxido de sodio 1M y la mezcla se agitó después durante 3.5 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó utilizando el evaporador rotativo y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 . El precipitado producido se filtró por succión, se lavó a fondo con agua y se secó en el secador de aire circulante a 70°C. Se obtuvieron 10.0 g (52% del teórico) de la sustancia incolora cristalina deseada de Rf 0.62 (FM M) . IR (KBr) : 1705, 1645 cm"1 (C=0) Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : N1 B11 OH de 1-CO-B11-OMecon 61 ESI:(M+H)+ = cristales LiOH 1M ac, luego ácido 439 incoloros cítrico ac. N1 B3 OH deN1-CO-B3-OEtcon 95 cristales LiOH 1M ac, luego ácido incoloros cítrico ac. N1 B4 OH de 1-CO-B4-OBcon 96 B 0.12 ESI:(M-H)- = cristales NaOH 1M ac, luego HCI 503/505/507 incoloros 1M ac. (CI2) i B12 OH deN1-CO-B12[a-C02Et]- 100 G 0.11 ESI:( -H)- = cristales OEtcon NaOH ac 40%, 594/596/598 incoloros luego HCI 5M ac. (Bis) N1 B15 OH de N1-C0-B15[a-C02Et]- 46 F 0.60 ESI:(M-H)- = 1647 cristales OEtcon NaOH 1 ac, 462;(M+H)+ = (C=0) incoloros luego HCI 1M ac 464 N1 B16 OH deN1-C0-B16[a-C02Et]- 100 F 0.49 ESI:(M-H)- = 1645 cristales OEtcon NaOH 1M ac, 526 (C=0) incoloros luego HC11 Mac N1 B19 OH de N1-CO-B19[oc-C02Et]- 50 cristales OEt con NaOH 1 ac, incoloros luego HCI 1Mac. N1 B20 OH deN1-CO-B20[cc-CO2Et]- 55 D 0.23 M+=557; ESI: cristales OEtcon NaOH 1Mac, (M-H)- = 556 incoloros luego HCI 1M ac. N1 B22 OH deN1-CO-B22[a-C02Et]- 91 D 0.25 ESI:(M-H)- = 1641 cristales OEtcon NaOH 1IVI ac, 654/656/658/660 (C=0) incoloros luego HCI 1M ac. (Br3) N1 B25 OH deN1-CO-B25[a-C02Et]- 62 F 0.4 ningún M+, 1726, cristales OEtcon KOHI ac, disociación 1705, incoloros luego HCI 1 ac. corresp. a 1641 estructura (C=0) Ejemplo A2 Etil éster 3,4-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D, L-fenilalanina A una suspensión enfriada con hielo de 18.0 g (0.051 mol) del etil éster de (R, S) -3 , 4-dibromo-fenilalanina en 300 mi de THF se agregaron 9.7 g (0.056 mol) de CDT. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente y después se mezcló con 11.9 g (0.051 mol) de 3- (4-piperidinil) -1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-2-ona. La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró por evaporación utilizando el evaporador rotativo, el residuo se combinó con 300 mi de solución acuosa de hidrógeno carbonato y se agitó durante 30 minutos. La solución acuosa se separó por decantación, el residuo se combinó con 150 mi de etanol y se calentó a reflujo. Después de enfriar, se aspiró la sustancia sólida blanca formada, se lavó con etanol y se secó a 50 °C. Se obtuvieron 20.0 g (64% del teórico) del producto con un valor de Rf de 0.68 (F D) IR (KBr) : 1734, 1680. 1662 (C=0) cnf1 Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : Ejemplo A3 2- [ (3, 5 -dibromo-4-fluoro-fenil)metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (lff) oxoquinazolin-3 -il ) -1-piperidinil] -2- (etoxicarbonil) -4-oxobutanoato de etilo La mezcla de 4.39 g (0.019 mol) de 3 , 4-dihidro-3- (4-piperidinil) -2 (1H) -quinazolinona, 9.25 g (0.019 mol) de ácido ß,ß-bis- (etoxicarbonil) -3 , 5-dibromo-4-fluoro-bencenbutanoico, 6.08 g (0.019 mol)' de TBTU, 6.9 mi de (0.05 mol) de trietalamina, 200 mi de THF y 70 mi de DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente . Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se combinó con diclorometano y solución acuosa al 10% de ácido cítrico. Se separó la fase orgánica, se extrajo con una solución de hidrógeno carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el agente de secado y el solvente, el residuo se combinó con ter-butilmetiléter y la sustancia sólida precipitada se filtro con succión. Se obtuvieron 11.0 g (83% del teórico) del producto deseado con Pf = 167-170°. IR (KBr) : 1734, 1662 (C=0) cm"1 ESI-MS: (M+H)+ 696/698/700 (Br2) Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : N B C Observaciones Rto. F Rf S IR [crrr1] P.f.[°C] % N1 B15[a- OEt de N1-H, H02C- 89 AcOEt 0.7 1734, 1666 cristales C02Et] B15[a-C02Et]-OEt, (00) incoloros TBTU. HOBt y NEts en THF/DMF 220/70 viv Ejemplo A4 Etil éster de (R, S) -3 , 4-dibromo-fenilalanina La mezcla de 37.40 g (0.140 mol) de etil éster de N- (difenilmetilen) -glicina, 55.0 g (0.167 mol) de metilbromuro de (3 , 4-dibromofenil) , 6.40 g (0.020 mol) de bromuro de tetrabutilamonio, 57.80 g (0.35 mol) de sesquihidrato de carbonato de potasio y 1000 mi de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 15 horas. El sólido se separó por filtración, el licor madre se concentró por evaporación al vacío. El residuo se mezcló con 400 mi de dietil éter y se agitó después de la adición de 200 mi de ácido clorhídrico semiconcentrado druante 1 hora a temperatura ambiente . Se separó la fase orgánica, se lavó la fase acuosa dos veces, cada vez con 50 mi de dietil éter, después se neutralizó con enfriado máximo con hielo con hidrógeno carbonato de sodio sólido y se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos combinados del acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Se obtuvo el producto como un aceite café claro. Rendimiento: 33.0 g (67% del teórico). Rf 0.65 (FM D) . IR (KBr) : 1734 (C=0) cm"1 Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : N B C Observaciones Rdto.% FM Rf MS IR [cnv1] P.f.[°C] H B6 OEt de Ph2C=NCH2C02Et y 3-Br- 60 ESI: ( +H)+= 1738 (C=0) aceite incoloro 4,5-Me2-C6H2-CH2Br 300/302 (Br) H B7 OEt de Ph2C=NCH2C02Et y 3,5-Br2- 60 P 0.75 1738 (C=0) aceite incoloro 4- e-C6H2-CH2Br H B4 OEt de Ph2C=NCH2C02Et y 3,5-CI2- 70 B 0.73 ESI: (M+H)+= 1728 (C=0) cristales 4- e-CeH2-CHzBr 276/278 /280 (Cl2) incoloros, P.í. 44-46 H B8 OEt de y 3-CI-4- 83 0 0.46 1736 (C=0) Me-CeHs-CHüCI Ejemplo A5 Hidrocloruro del éster metílico de {R, S)-3,4-difluorofenilalanina A una suspensión de 0.5 g (2.485 mmol) de 3,4-difluorofenilalanina en 10 mi de metanol se agregaron 4.0 mi de solución metanólica saturada de cloruro de hidrógeno y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después se evaporó al vacío, se agregó al residuo nuevamente 10 mi de metanol y se eliminó nuevamente el solvente al vacío. Se obtuvo 0.6 g (96% del teórico) de cristales incoloros de Rf 0.7 (F dielorómetaño) . ESI-MS: (M+H) + = 216 Ejemplo A6 Ácido ß,ß-Bis- (etoxicarbonil) -3 , 5-dibromo-4-fluoro-bencen-butanoico A una solución enfriada con hielo de 13.1 g (0.037 mol) de 1 , 1-dimetiletil ß, ß-bis- (etoxicarbonil) -3 , 5-dibromo-4-fluoro-bencenbutanoato en 450 mi de dielorómetaño, se agregó gota a gota 70 mi de ácido trifluoracético , se removió del enfriamiento, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a continuación al vacío. El residuo se secó dos veces por coevaporación con éter de petróleo, se trituró con éter de petróleo, se filtró por succión y se secó al vacío. Se obtuvieron 9.3 g (79% del teórico) de cristales incoloros. IR (KBr) : 1707 (C=0) cm"1 ESI-MS : (M-H)~ = 481/483/485 (Br2) Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : Ejemplo A7 1 , l-dimetiletil 3 , 5-dibromo-4-fluoro-ß , ß-bis- (etoxicarbonil) -bencenbutanoato A una solución de 6.69 g (0.024 mol) de dietil [(1,1-dimetiletoxi-carbonil) metil] -malonato en 170 mi de tetrahidrofurano anhidro se agregó con enfriamiento máximo con agua helada 0.64 g (0.0266 mol) de hidruro de sodio al 95%. Después de agitar durante una hora, se agregó gota a gota mantiendo la temperatura de reacción de 0 a +5 °C la solución de 8.35 g (0.024 mol) de bromuro de 3 , 5-dibromo-4 -fluorobencilo en 30 mi de tetrahidrofurano y después se dejó entibiar el preparado por un período de 14 horas hasta temperatura ambiente. Se eliminó al vacío el solvente de la mezcla de reacción, el residuo se mezcló con 200 mi de ácido cítrico al 10% y se extrajo exhaustivamente con metil terbutil éter. Los extractos combinados dieron al cabo del procesamiento usual 13,1 g (100% del teórico) de un aceite incoloro de Rf = 0.14 (FM Y) , que fue utilizado sin purificación en los siguientes pasos . IR ( Br) : 1732 (C=0) cirf1 ESI-MS: (M+Na) + = 561/563/565 (Br2) Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente: Ejemplo A8 Ácido 3 , -dimetoxi-- (metoxicarbonil) -bencenbutanoato La solución de 58.0 g (0.205 mol) de ácido 4- [(3,4-dimetoxifenil] -3- (metoxicarbonil) -3-butenoico en 500 mi de metanol se hidrogenó en 5 bar de hidrógeno en la presencia de 3.0 g de platino al 10%/carbón activado hasta finalizar la absorción de hidrógeno. Después del procesamiento usual se obtuvieron 26.0 g (46% del teórico) de cristales incoloros con Pf = 104-107°C Los. siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente: N B C Observaciones Rdto. % FM Rt P.f.[°C] HO B26 OMe del ácido 4-(2-naftil)-3-(metoxicarbonii)- X 0.85 3-butenoico, H2 y Pd-C en MeOH Ejemplo A9 Ácido 4- [ (3 , 4-dimetoxi-fenil] -3- (metoxicarbonil) -3-butenoico A una solución recién preparada de 4.6 g (0.2 mol) de sodio en 250 mi de metanol anhidro se agregaron 26.6 mi (0.2 mol) de succinato de dimetilo y se agregó gota a gota después de agitar durante una hora a temperatura ambiente la solución de 33.3 g (0.2 mol) de 3 , 4-dimetoxibenzaldehído en 100 mi de metanol anhidro. Después la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se eliminó el metanol al vacío y se mantuvo la preparación remanente durante 30 minutos a una temperatura de reacción de 80°C. La lechada viscosa obtenida se mezcló con 500 mi de agua, se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico al 20% y se extrajo exhaustivamente la mezcla resultante con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados a su vez fueron extraídos cinco veces con una solución acuosa de amoníaco al 5%. Los extractos amoniacales se acidificaron cuidadosamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 20% y a continuación se extrajeron exhaustivamente con acetato de etilo. Estos extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente al vacío. El producto bruto (rendimiento cuantitativo) se continuó transformando sin purificación. Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : Ejemplo A10 [1 , ' ] Bipiperidinil-4-acetato de metilo La solución de 0.669 g (2.024 mmol) de 1' ~fenilmetil- [1, ' ] bipiperidinil-4-acetato en 20 mi de metanol se hidrogenó a una presión de 5 bar después de la adición de 100 mg de paladio al 10% en carbón hasta finalizar la absorción del hidrógeno. El catalizador se filtró por succión, el filtrado se liberó del solvente, el residuo se mezcló con 20 mi de THF, la solución obtenida se filtro u se evaporó nuevamente. El residuo se utilizó sin otra purificación. Aceite incoloro. Rendimiento: 490 mg (100% del teórico) . ESI- S: (M+H) + = 241 . (M+Na)+ = 253 N B C Observaciones Rdto. % FM Rf MS P.f.[°C] H C5 de PhCH2-C5, H2 y Pd/C 100 G 0.22 ESI: (M+H)+ = aceite en MeOH 241;(M+Na)+ = incoloro 253 H - C12 de P CH2-C12, H2yPd/C 98 D 0.17 ESI: ( +H)+ = cristales en EtOH 284 incoloros H - C9 de PhCH2-C9, H2 y Pd/C 78 0 0.1 aceite en EtOH incoloro H C3 de PhCH2-C3, H2 y Pd/C 99 ESI: (M+H)+ = aceite en MeOH 284;( +Na)+ = incoloro 306 H - C1 de PhCH2-C1,H2 Pd/C 97 M 0.38 ESI: (M+H)+ = en EtOH 256 H - C14 de PhCH2-C14, H2y d/C 79 G 0.14 ESl: (M+H)+ = cristales en MeOH 213 incoloros H - C16 de PhCH2-C16, H2yPd/C 67 G 0.16 ESI: (M+H)+ = cristales en MeOH 213 ' incoloros H - C19 de PhCH2-C19, H2yPd/C 100 G 0.20 ESI: ( +H)+ = aceite en MeOH 227 incoloro H - C22 de hCH2-C22, H2yPd/C 100 C 0.06 ESI: (M+H)+ = cristales en eOH 227 incoloros H - C26 de PhCH2-C26, H2 y Pd/C 100 cristales en MeOH incoloros H C28 de 4-[(1 -fenilmetH)- 70 S 0.4 cristales 1,2,3,6-tetrahidro-4- incoloros pirididinilj-benzoato de metilo, H2 y Pd/C en MeOH H C18 acetato, de PhCH2-C18, 88 G 0.20 ESI: (M+H)+ = aceite H2yPd/C en MeOH 227 incoloro viscoso H C7 de PhCH2-C7, H2 y Pd/C 92 O 0.15 ESI; (M+H)+ = aceite en EtOH 241; (M+Na)+ = incoloro 263 H - C50 De PhCH2-C50. H2 y 100 KK 0.21 ESI: (M+H)+ = aceite Pd(OH)2 (catalizador de 256 incoloro Pearlman) en EtOH viscoso 4-metil-2- de 1-(fenilmetii)-4-metil-2- 99 aceite piperazin- piperazincarboxilato de incoloro carboxilato de etilo, H2 y Pd(OH)2 metilo (catalizador de Pearlman) en EtOH H - C46 de PhCH2-C46, H2 y 100 DD 0.24 ESI: (M+H)÷ = aceite Pd(OH)2 (catalizador de 256 incoloro Pearlman) en EtOH viscoso H C45 de PhCH2-C45, H2 y 100 LL 0.1 ESI: (M+H)+ = aceite Pd(OH)2 (catalizador de 256 incoloro Pearlman) en EtOH 2-piperazin- de 1,4-Bis-(fenilmetil)-2- 100 MM 0.2 ESI: (M+H)+ = carboxilato de piperazincarboxilaro de 159 etilo etilo, H2 y Pd/C 10% en EtOH Ejemplo All 1 ' - (fenllmetil) - [1, 4 ' ] bipiperidinil-4-acetato de metilo A una mezcla de 4.549 mi (24.54 mmol) de 1- (fenilmetil) -4-piperidinona, 4.753 g (24.54 mmol) de clorhidrato de metilo 4-piperidinacetato y 40 mi de THF se agregaron 4.0 mi de ácido acético glacial y 20 g de tamices moleculares de 3 ?, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y mientras que la temperatura se mantuvo en un total de 6.358 g (30.0 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio se agregaron en pequeñas porciones dentro de 8 horas . Después la mezcla resultante se agitó otras 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se hizo alcalina con hidrógeno carbonato de sodio, se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo, se secaron los extractos combinados con sulfato de sodio y se cromatografió el residuo de la evaporación en gel de sílice utilizando primero diclorometano/metanol 30/1, después 20/1, y finalmente 10/1 como eluyentes. El procesamiento adecuado de la fracción dio 1.804 g (22% del teórico) de un aceite de fácil movilidad, el que solidificó durante la noche formando cristales incoloros. R£ =0.56 (FM B) . ESI-MS: (M+H)+ = 331. Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : Ejemplo Al2 4- [1- (fenilmetil) -4-piperidin.il] -1-piperazina acetato de etilo A una suspensión de 2.0 g (3.325 mmol) de 1-(fenilmetil) -4- (1-piperazinil) -piperidin-tris- (trifluoroacetato) en 50 mi de diclorometano, se agregaron 3.5 mi (19.892 mmol) de DIEA y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se agregó 0.38 mi (3.365 mmol) de bromoacetato de etilo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo cuatro veces con 50 mi de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. Se obtuvo 0.70 g (61% del teórico) del producto deseado de Rf 0.63 (FM D) y ESI-MS: (M+H)+ = 346. Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : Ejemplo Al3 1- (fenilmetil) -4- (1-piperazinil) -piperidin-tris- (trifluoroacetato) La mezcla de 77.6 g (0.216 mol) 4- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -1- (1 , 1-dimetiletoxicarbonil) -piperazina, 150 mi (1.941 mol) de ácido trifluoroacético y 450 mi de diclorometano, se calentó a reflujo durante 1 hora y después se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se destilo, se trituró el residuo con dietil éter, se filtró por succión y se secó en el aire. Se obtuvieron 119.0 g (92% del teórico) de cristales incoloros, Rf 0.20 (FM D) y ESI-MS: (M+H) + = 260 Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C prepararon análogamente : N B C Observaciones Rdto. % FM Rf MS P.f.[°C] H C29 de 4-[[1 -(1,1 -dimetiletoxicarbo 89 BB 0.70 cristales n¡l)-4-piper¡d¡nil]metil]-benzoato incoloros de etilo y TFA en CH2CI2 H C44 de 4-(1 ,1-dimetiletoxi-carbonil)- 100 DD 0.11 M+ = aceite 1-(1-met¡l-4-piperid¡nil)-2- 255 incoloro piperazincarboxilato de etilo y viscoso TFA en CH2CI2 Etil-bis-(trifluoro de 4-(1 ,1-dimetiletoxi-carbonil)- 100 AcOEt 0.00 ESI: aceite acetato)1-(fenil 1-(fenilmetil)-2-piperazin (M+H)+ incoloro metil)-2-piperaz¡n- carboxilato de etilo y TFA en = 249 carboxilato CH2CI2 Etil-bis- de 4-(1 ,1-dimetiletoxi-carbonil)- 100 DD 0.16 ESI: aceite (trifluoroacetato)l- 1 -metil-2-piperazin-carboxilato ( +H)+ incoloro meti!-2-piperazin- de etilo y TFA en CH2CI2 = 173 viscoso carboxilato Ejemplo Al 1' - (fenilmetil) - [1,4' ] bipiperidinil-4 ' -carboxilato de metilo A una solución de 1.0 g (3.307 mmol) de ácido 1'-(fenilmetil) - [1, '] bipiperidinil-4 ' -carboxílico en 30 mi de DMF se agregaron 1.124 g (3.5 mmol) de TBTU y 1.0 mi de (7.175 mmol) de trietilamina, la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, después se agregaron 20 mi de metanol y la mezcla se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró por evaporación, el residuo se mezcló con 50 mi de acetato de etilo y se filtró. Se concentró el filtrado, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando en primera instancia acetato de etilo, después el acetato de etilo se mezcló con hasta 5% de metanol en amoníaco conc. (9/1 v/v) como eluyente. Se obtuvo 0.231 g (22% del teórico) de cristales incoloros, pf . 84.7°C y Rf 0.73 (FM F) . ESI-MS: (M+H)+ = 317 Ejemplo Al5 Hidrocloruro de 3- (4-piperidinil ) -benzoato de metilo La mezcla de 500 mg (2.069 mmol) de clorhidrato 3- (4-piperidinil) -benzoico y 10 mi de solución metanólica saturada de cloruro de hidrógeno se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró por evaporación al vacío, el residuo se agitó con 3 mi de isopropanol, se filtró por succión, se lavó con dietil éter y se secó a 60°C en el secador de aire circulante. Se obtuvieron 390 mg (74% del teórico) de cristales incoloros, Rf 0.34 (FM D) . IR (KBr) : 1728 (C=0) cra"1 ESI-MS: (M+H) + = 220; (M+C1+HC1)" = 290/292/294 (Cl2) Los siguientes ésteres de la fórmula general N-B-C se obtuvieron análogamente : Ejemplo Al6 Ácido 1' - (fenilmetil) - [1,4' ] bipiperidinil-4 ' -carboxílico A 15 mi de ácido sulfúrico conc. se agregaron en pequeñas porciones un total de 5.0 g (17.642 mmol) de 1' - (fenilmetil) - [1, 4' ] bipiperidinil- ' -carbonitrilo . Después el nitrilo se ha disuelto, la mezcla se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente, después se agregaron 10 mi de agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla endriada se agitó en 50 mi de agua helada y se ajustó a un pH 7 con amoníaco conc. El precipitado se filtró por succión, se lavó con poca agua, se agitó con 10 mi de diclorometano, se filtró nuevamente por succión, después se secó al vacío. Se obtuvieron 1.56 g (29% del teórico) de cristales incoloros, Rf 0.0 (F DD) . ESI-MS: (M+H) = 303 Ejemplo Al7 3- (1-piperazinil) -benzoato de etilo A una solución de 18.5 g (0.055 mol) de 3- [4-(fenilmetoxicarbonil) -1-piperazinil] -benzoato de etilo en 30 mi de ácido acético glacial se agregaron gota a gota a temperatura ambiente 30 mi de una solución saturada de bromuro de hidrógeno en ácido acético glacial y se agitó otras 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agregaron 300 mi de dietil éter, el precipiato formado a continuación se filtró por succión, se lavó a fondo con dietil éter y se secó en el aire. Rendimiento: 17.8 g (82% del teórico) . Cristales incoloros de pf . 226°C (Z) y Rf O .24 (FM EE) . Cx3H18N202*2 HBr (396,13) Teór. : C 39.42 H 5.09 N 7.07 Br 40.34 Exper.: 39.27 5.06 7.15 40.35 Ejemplo Al8 3- [4- (fenilmetoxicarbon.il) -1-piperazinil] -benzoato de etilo A una solución de 26.0 g (0.08 mol) de 3- [4-(fenilmetil) -1-piperazinil] -benzoato de etilo en 260 ral de diclorometano, se agregó en intervalos de 16 horas dos veces 15.0 g (un total de 0.176 mol) de clorocarbonato de bencilo y la mezcla se agito en total durante 32 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 18.8 g (70% del teórico) de un aceite incoloro, Rf 0.67 (FM FF) .
Ejemplo Al9 Hidroyoduro de 3 - [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] -benzoato de etilo La mezcla de 53.6 g (0.2 mol) de clorhidrato de N, N-bis- (2-cloroetil) -bencenmetanamina, 40.2 g (0.2 mol) de clorhidrato de 3-aminobenzoato de etilo, 30.0 g (0.2 mol) de yoduro de sodio, 20.0 g de carbonato de sodio y 1 1 de n-propanol, se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 80 °C, se agregaron lentamente otros 15 g de carbonato de sodio y la mezcla se calentó a reflujo otras 2 horas. Después de enfriar a 80°C se agregó el carbonato de sodio restante de una cantidad total de 53.0 g (0.5 mol) y la mezcla se calentó a reflujo otra vez durante 2 horas a temperatura. Se dejó enfriar, se eliminaron por filtración las sales insolubles y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se agregó a 200 mi de dielorómetaño, se lavó la solución de diclorometano dos veces con 50 mi de ácido clorhídrico 1N, después se concentró por evaporación. Después se recristalizó a partir de etanol el residuo restante produciendo 43.0 g (48% del teórico) de cristales incoloros, pf . 180-182°C y Rf = 0.62 (FM GG) .
Ejemplo A20 Ácido 4- [1- (fenilmetil) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-4-piridinil] -benzoico A una solución de 13.13 g (0.040 mol) 4- (4-bromofenil) -1- (fenilmetil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina en 190 mi de THF anhidro se agregó gota a gota bajo atmósfera de argón y manteniendo una temperatura de reacción de -70 a -60°C, 25.0 mi (0.04 mol) de una solución 1.6 molar de n-butil litio en n-hexano. Después de 30 minutos a -60°C la mezcla se vertió, agitando vigorosamente sobre 500 g de hielo seco finamente picado y la mezcla se dejará después durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con 300 mi de dietil éter y después se extrajo dos veces con 100 mi de agua. Mientras que el enfriamiento máximo, se ajustaron los extractos acuosos combinados con ácido nítrico 2N a un valor de pH 7.5. Se filtró por succión el precipitado formado, se agitó con 50 mi de metanol caliente y después de enfriado se filtró nuevamente por succión. Después del secado en el evaporador 8.3 g (71% del teórico) se obtuvieron cristales incoloros, Rf 0.5 (FM HH) . ESI-MS: (M+H)+ = 294 (M-H)~ = 292 Ejemplo A21 4- (4-Bromofenil) -1- (fenilmetil) -4-piperidinol A una solución de 23.591 g (0.10 mol) de 1,4-dibromobenceno en 250 mi de THF anhidro se agregó gota a gota y manteniendo una temperatura de reacción de -60 a -50°C, 62.5 mi (0.1 mol) de una solución 1.6 molar de n-butil litio en n-hexano . La mezcla se agitó durante otros 20 minutos a la temperatura indicada, antes de agregar gota a gota la solución de 18.926 g (0.10 mol) de 1- (fenilmetil) -4-piperidinona en 50 mi de THF anhidro. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se continuó agitando durante la noche a esta temperatura, la mezcla después se agregó a agua helada y se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua y solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío. El residuo se recristalizó de diisopropiléter . Se obtuvieron 23.1 g (67% del teórico) de cristales incoloros, Rf 0.4 (FM BB) .
Ejemplo ?22 4- [ [1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -4-piperidinil] metil] -benzoato de etilo La solución de 38.7 g (0.112 mol) de 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil) -4- [4- (etoxicarbonil) -fenilmetilen] -piperidina en 350 mi de acetato de etilo se hidrogenó a temperatura ambiente y bajo una presión de 5 bar en la presencia de 4.82 g al 10% de paladio sobre carbón hasta finalizar la absorción de hidrógeno. Del procesamiento usual resultaron 35.8 g (92% del teórico) de un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo A23 1- (1, 1-Dimetiletoxicarbonil) -4- [4- (etoxicarbonil) -fenilmetilen] -piperidina A una solución de 19.2 mi de (0.135 mol) diisopropilamina en 400 mi de THF anhidro se agregó gota a gota utilizando argón como gas de protección y manteniendo una temperatura de reacción de -20 a -10°C, 85:0 mi (0.136 mol) de una solución 1.6 molar de n-butil litio en n-hexano. Esta temperatura se mantuvo durante otros 20 minutos y después la solución de agregó gota a gota 39.35 g (0.131 mol) de [4-(etoxicarbonil) fenil] -metanfosfonato de dietilo en 100 mi de THF . La mezcla se agitó durante otros 20 minutos a una temperatura entre -20 y -10°C, después se agregó gota a gota una solución de 28.1 g (0.131 mol) 1- (1, 1-dimetiletoxi-carbonil) -4-piperidinona en 100 mi de THF y la mezcla se dejó alcanzar a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se agitó en agua helada, la mezcla resultante se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminaron los solventes. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo 7/1 v/v como eluyente. Se obtuvieron 38.7 g (86% del teórico) de un aceite incoloro, que solidificó en la presencia de éter de petróleo formando cristales incoloros .
Ejemplo A24 [4 - (etoxicarbonil) fenil] -metanfosfonato de dietilo En un aparato agitador se colocaron 55 mi de (0.316 mol) fosfito de trietilo y se pre-calentaron a una temperatura interior de 90°C. A ello se agregaron lentamente y en pequeñas porciones una suspensión de 60.0 g (0.247 mol) de 4- (bromometil) -benzoato de etilo en 100 mi de diclorómetaño, mientras que el bromuro de etilo formado y el diclorometano en evaporación se eliminaron con inuamente por destilación. Una vez que la cantidad del bromuro de etilo formado se ha reducido notoriamente, se aumentó lentamente la temperatura de reacción a 140 °C y se mantuvo esta temperatura hasta finalizar la formación del bromuro de etilo (aproximadamente 2 horas) . Se eliminó al vacio el exceso de fosfito de trietilo, el residuo se suspendió en poca cantidad de acetato de etilo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (gradiente l/l -> 1/0 v/v) como eluyente. Después del procesamiento usual se obtuvieron 56.3 g (76% del teórico) del compuesto del título anterior en la forma de un aceite incoloro.
Ejemplo A25 4- [2- (4-piperidinil) etil] -benzoato de etilo La solución de 22.0 g (0.076 mol) de clorhidrato 4- [2- (4-piridinil)vinil] -benzoato de etilo en 800 mi de etanol se hidrogenó en la presencia de 2 g de óxido de platino (IV) a 3.8 bar de presión de hidrógeno durante 8 horas . Se eliminaron el catalizador y el solvente, el residuo se agregó a ácido nítrico al 5% y se extrajo dos veces con 50 mi de dietil éter. La fase acuosa se alcalinizó y se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto aceitoso obtenido (17.0 g, 86% del teórico) se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo A26 Hidrocloruro de (£) -4- [2- (4-piridinil) inil] -benzoato de etilo A una suspensión de 1.87 g (78 mmol) de hidruro de sodio en 150 mi de THF se agregó gota a gota manteniendo una temperatura de reacción de -10 a 0°C una solución de 9.1 g (85.0 mmol) de 4-piridin-carboxaldehído y 25.0 g (83.3 mmol) de [4- (etoxicarbonil) fenil] -metanfosfonato de etilo en 150 mi de THF. La mezcla se agitó durante 35 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se repartió entre agua y dietil éter, la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación a un volumen de aprox. 200 mi y se combinó con solución etérea de cloruro de hidrógeno hasta finalizar la precipitación. Los cristales incoloros formados se filtraron por succión, se lavaron con dietil éter y se secaron en el aire. Rendimiento: 22,0 g (87% del teórico), pf. 215-225°C.
Ejemplo A27 2- (l-piperazinil) -tiazol-5-carboxilato de metilo A una solución de 4.2 g (23.647 mmol) de 2-clorotiazol-5-carboxilato de metilo en 5 mi de etanol se agregaron 10.0 g (116.09 mmol) de piperazina anhidra y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se combinó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron a fondo con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación al vacío. Se obtuvieron 1.8 g (34% del teórico) de cristales incoloros de Rf 0.44 (FM D) .
Ejemplo A28 2-clorotiazol-5-carboxilato de metilo A una suspensión de 14.0 g (71.927 mmol) de clorhidrato de 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo en 8 mi de ácido clorhídrico conc. se agregaron 20 g de hielo picado y se agregó gota a gota bajo enfriamiento máximo, una solución de 5.0 g (72.464 mmol) de nitrito de sodio en 30 mi de agua, donde la temperatura de reacción se mantuvo constantemente por debajo de 0°C. Después de 30 minutos se agregaron 7.2 g (72.735 mmol) de cloruro de cobre (I), la mezcla se agitó otra hora con enfriamiento y la mezcla se dejó llegar en las siguientes 1½ hora lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo exhaustivamente con dietil éter, los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Se obtuvieron 4.3 g (34% del teórico) de un aceite incoloro, Rf = 0.94 (FM D) , que se utilizó sin purificación adicional en los pasos subsiguientes . MS: + = 177/179 (Cl) Ejemplo A29 Clorhidrato de 2- (1-piperazinil) -tiazol-4 -carboxilato de metilo A una solución enfriada con hielo de 8.0 g (15.752 mmol) de 2- [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] -tiazol-4-carboxilato de metilo en 60 mi de 1 , 2-dicloroetano se agregaron 4.0 mi de (35.973 mmol) de cloroformato de 1-cloroetilo, la mezcla se agitó durante otros 20 minutos a 0°C y se calentó a reflujo durante la noche, antes de eliminar los solventes por destilación. El residuo se mezcló con 60 mi de metanol y se calentó a reflujo nuevamente 4 horas. Los solventes se eliminaron al vacio, el residuo se trituró con 3 mi de metanol, después se filtró por succión. Después del secado en la estufa de vacío se obtuvieron 2.5 g (60% del teórico) de cristales incoloros, R£ = 0.49 (F D) . ESI-MS: (M+H) + = 228; (M+Na)+ = 250 Ejemplo A30 Hidrobromuro de ácido 2 - [4- (fenilmetil) -1-piperazinil] -tiazol-4-carboxllico A una solución de 18.0 g (76.482 mmol) de 1-(aminotiocarbonil) -4- (fenilmetil) -piperazina en 300 mi de etanol se agregaron 12.7 g (76.066 mmol) de ácido bromopirüvico y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó reposar durante la noche, el producto sólido precipitado se separó por filtrado de succión y se lavó con etanol . Después del secado se obtuvieron 23.0 g (79% del teórico) de cristales incoloros, f 0.10 (FM D) . ESI-MS: (M-H)" = 302; (M+Na)+ = 32S Ejemplo A31 1- (aminotiocarbonil) -4- (fenilmetil) -piperazina A una solución enfriada con hielo de 19.08 g (108.25 mmol) de 1- (fenilmetil) -piperazina en 150 mi de diclorometano, se agregaron gota a gota 12.596 g (108.247 mmol) de isotiocianato de ter-butilo, donde se mantuvo la temperatura de reacción inferior a +5°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se eliminaron los solventes y se calentó a reflujo el residuo restante durante 1½ horas con 100 mi de ácido clorhídrico conc. Después de enfriar, se neutralizó bajo enfriamiento máximo con sosa cáustica 12M y se extrajo exhaustivamente con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacío. Se obtuvieron 25.2 g (99% del teórico) de cristales color amarillo claro, Rf = 0.45 (FM D) . ESI-MS: (M+H)+ = 236; (M-H) ~ = 234; (M+Na)+ = 258 Ejemplo A32 4-metil-l- (fenilmetil) -2-piperazincarboxilato de etilo A una mezcla de 15.12 g (31.739 mmol) de bis-(trifluoroacetato) 1- (fenilmetil) -2-piperazincarboxilato de etilo, 20 mi de DIEA y 250 mi de THF se agregó gota a gota a temperatura ambiente una solución de 2.2 mi de (35.029 mmol) de yodometano, en 50 mi de THF y se agitó otras 4 horas a temperatura ambiente. Se filtró, se concentró por evaporación el residuo al vacío y se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice utilizando FM II como eluyente. Después del procesamiento habitual de las fracciones adecuadas, se obtuvieron 2.43 g (29% del teórico) de un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación adicional en los próximos pasos . Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente: N B C Observaciones Rdto. FM Rf MS pf-[°C] % 4-(1 , 1 -dimetiletoxicarbonil)- de 4-(1 ,1-dímetiletoxi- 79 AcOEt 0.58 ESI: (M+H)+ aceite 1 -metil-2-piperazin- carbonil)-2-piperazin- = 273 incoloro carboxilato de etilo carboxilato de etilo, CH3I y DIEA en THF -(1 ,1-dimetiletoxicarbonil)- de 4-(1 ,1-dimetiletoxi- 90 NN 0.51 ESI: (M+H)÷ 1-(fenilmetil)-2-piperazin- carbonil)-2-piperazin- = 349 carboxilato de etilo carboxilato de etilo, PhCH2Br DIEA en THF Ejemplo ?33 4- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -2-piperazincarboxilato de etilo A una solución de 17.07 g (0.108 mol) de 2-piperazincarboxilato de etilo en 400 mi de etanol se agregó gota a gota enfriando con hielo 22.0 g (0.101 mol) de ter-butil pirocarbonato y se agitó durante otras 3 horas bajo enfriamiento máximo con hielo. Los solventes se eliminaron por destilación, al final al vacío, y el residuo restante se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/etanol 95/5 v/v como eluyente . Rendimiento: 11.798 g (42% del teórico) de un sólido incoloro.
E emplo A34 1 , 4-bis- (fenilmetil) -2-piperazincarboxilato de etilo A una solución calentada a 40°C de 52.190 g (217.141 mmol) de N, N' -dibenciletilendiamina y 60 mi de trietilamina en 165 mi de tolueno se agregó gota a gota agitando vigorosamente la solución de 56.441 g (217.141 mmol) de 2, 3-dibromopropanoato de etilo en 55 mi de tolueno y se agitó durante otras 3 horas a una temperatura de baño de 80 °C. Se dejó enfriar, se filtró, se lavaron los filtrados dos veces con 50 mi de agua, después una vez con 100 mi de solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacio. Se obtuvieron 73.4 g (100% del teórico) de un aceite incoloro viscoso, Rf 0.79 (FM MM) , que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. ESI-MS: (M+H)+ = 339 B. Preparación de los compuestos finales Ej emplo 1 4-{l- [3,5-dibromo-2T- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -l-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo (No. corr. 1) La mezcla de 954.048 mg (1.6 mmol) de 3 , 5-dibromo-N-[ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -l-piperidinil] carbonil] -D-tirosina, 955.898 mg (1.6 mmol) de 4- (4-piperidinil) -1-piperazin-acetato de etilo, 802.75 mg (2.5 mmol) de TBTU, 216.208 mg (1.6 mmol) de HOBt, 2.4 mi de (14.02 mmol) de DIEA y 8 mi de mezcla de THF-DMF (5/3 v/v) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó mezclando a 50 mi de solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, se purificó por cromatografía en columna el sólido precipitado en gel de sílice utilizando FM G como eluyente . Después del procesamiento habitual de los eluatos adecuados se obtuvieron 283 mg (21% del teórico) de un producto amorfo incoloro, Rf 0.39 (FM G) . IR (KBr) : 3405 (NH, OH); 1731 (C=0) era"1 ESI: (M-H) " = 830/832/834 (Br2) ; (M+Na)+ = 854/856/858 (Br2) Los siguientes compuestos de la fórmula general se prepararon análogamente : N1 B7 C1 de N1-CO-B7-OH, 18 ESI: (M+Na)+ = H-C1 *3CF3C02H, 852/854/856 (Br2) TBTU.HOBtyDIEA en DMF (Chemspeed) N1 B8 C1 de N1-CO-B8-OH, 13 ESI: (M+H)+= H-C1*3CF3C02H, 708/710 (Cl) TBTU.HOBtyDIEA en DMF (Chemspeed) N1 B3 C11 de N1-CO-B3-OH, 26 ESÍ (M+Na)+ = H-C11, TBTU, 788/790 (Br) HOBtyDlEA en DMF (Chemspeed) N1 B9 C12 de N1-CO-B9-OH, 40 ESI:(M+H)+ = 724 H-C12, TBTU, HOBt y DEA en DMF (Chemspeed) N1 B10 C5 de N1-CO-B10-OH, 66 G 0.35 ESI:(M+H)+=661 1662 sustancia H-C5, TBTU, HOBt (0=0) Incolora y DIEA en DMF amorfa (Chemspeed) N1 B10 C1 de 1-CO-B10-OH, H- 22 ESI: (M+H)+=676 1734, 1660 sustancia C1 , TBTU, HOBtyDlEA (C=0) incolora en DMF (Chemspeed) amorfa N1 B21 C1 de N1-CO-B21-OH, H- 13 ESI: (M-H)- = 1670 (C=0) sustancia CI.TBTUy Eta en 827/829/831 (Br2); incolora THF/DMF (10/1 v/v) (M+H)+= 829/831/833 amorfa (Bis) N1 B2 C1 de N1-CO-B2-OH, H- 33 s 0.67 ESI: (M+H)+ = 3435, 3373 184,6 C14, TBTUy Eta en 788/790/792 (Br2); (NH, NHa); THF/DMF (1/1 v/v) (M+Na)+ = 1734, 1668 810/812/814 (Br2) (C=0) 123 N1 B8 C14 de N1-CO-B8-OH, 28 C 0.68 ESI: (M+H)+ = aceite alta H-C14, TBTU y 665/667 (Cl) viscosidad NEt3 en DMF 124 N1 B7 C16 de N1-CO-B7-OH, 20 c 0.80 ESI: (M+H)+ = aceite alta H-C16, TBTU y 787/789/791 (Br2) viscosidad NEt3 en DMF 125 N1 B8 C16 de N1-CO-B8-OH, 11 II 0.58 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C16, TBTU y 665/667 (Cl) incolora NEts en DMF amorfa 128 N1 B32 C45 de N1-CO-B32-OH, 4 c 0.45 ESI; ( +H)+ = 703 sustancia H-C45, TBTU, sólida HOBt y NEfe en incolora DMF 129 N1 B30 C45 de N1-CO-B30-OH, 19 c 0.72 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C45, TBTU y 815/817/819 (Br2) sólida DIEA en THF incolora 130 N1 B30 C44 de N1-CO-B30-OH, 18 c 0.81 ESI: ( +H)+ = sustancia H-C44, TBTU y 815/817/819 (Br2) sólida DIEA en THF incolora 131 N1 B21 C45 de N1-CO-B21-OH, 14 c 0.67 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C45, TBTU y 829/831/833 (Br2) sólida DIEA en THF incolora 132 N1 B21 C44 de N1-CO-B21-OH, 24 c 0.48 ESI: ( +H)+ = sustancia H-C44, TBTU y 829/831/833 (Br2) sólida DIEA en THF incolora 133 N1 B30 C46 de 1-CO-B30-OH, 16 c 0.55 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C46, TBTU y 815/817/819 (Br2) sólida DIEA en THF incolora 138 N1 B21 C46 de N1-CO-B21-OH, 26 Q 0.65 ESI: (M+H)+= sustancia H-C46, PyBroP y 829/831/833 (Br¾) sólida DIEA en THF incolora 140 N1 B31 C44 de N1-CO-B31-OH, 22 Q 0.57 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C44, PyBroP y 830/832/834 (Br2) sólida DEA en THF incolora 141 N1 B31 C46 de N1-CO-B31-OH, 15 Q 0.47 ESI: ( +H)+ = sustancia H-C46, PyBroP y 830/832/834 (Br2) sólida DEA en THF incolora 142 N1 B31 C45 de N1-CO-B31-OH, 11 Q 0.59 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C45, PyBroP y 830/832/834 (Br2) sólida DEA en THF incolora 148 N1 B32 C44 de N1-CO-B32-OH, 24 Q 0.50 ESI: (M+H)+ = 703 1736, sustancia H-C44, HATU y 1664, sólida DEA en THF 1637 incolora (C=0) 149 N1 B32 C46 de 1-CO-B32-OH, 3 Q 0.50 M+ = 702 sustancia H-C46, HATU y sólida DEA en THF incolora 151 N1 B25 C45 de N1-CO-B25-OH, 10 G 0.38 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C45, TBTU y 805/807/809 (Cl2) sólida DEA en THF incolora 152 N1 B30 C50 de N1-CO-B30-OH, 21 G 0.28 ESI: (M+H)+ = sustancia H-C50. TBTU y 815/817/819 (Br2) sólida DEA en THF incolora 153 N1 B21 C50 de 1-CO-B21-OH, 34 G 0.36 ESI: (M+H)+ = 3439 sustancia H-C50. TBTU y 829/831/833 (Br2) (NH); sólida DEA en THF 1738, incolora 1666, 1639 (OO) 154 N1 B32 C50 de N1-CO-B32-OH, 46 G 0.35 ESI: (M+H)+ = 703 1736, sustancia H-C50. TBTU y 1660. sólida DEA en THF 1628 incolora (OO) Ejemplo 2 Ácido 4- {1- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinas 3-il) -l-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -1- piperazin-acético (No. corr. 2) A la solución de 85.0 mg (0.102 mmol) de 4-{l-[3,5- dibromo-N- [ [4- (3 , -di idro-2 (Iff) -oxoquinazolin-3 -il) -1- piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -1-piperazin- acetato de etilo en 3.5 mi de metanol se agregó a temperatura ambiente 0.5 mi de hidróxido de sodio acuosa 1M y la mezcla se agitó 1 hora a una temperatura de reacción de 40°C. Se eliminó el solvente al vacío y después se neutralizó con enfriamiento máximo con hielo con el agregado de 0.5 mi de ácido clorhídrico 1 . La mezcla se dejó reposar durante 2 horas a temperatura ambiente, antes de recolectar los cristales precipitados. Las aguas madres se evaporaron nuevamente, el residuo se digirió para la eliminación de sales inorgánicas con algunas gotas de agua y se filtró después de dejar en reposo durante dos horas. Los sólidos combinados se secaron al vacío, se trituraron con dietil éter, resultando 80.0 mg (97% del teórico) de cristales incoloros . ESI-MS: (M+Na)+ = 826/828/830 (Br2) (?-?G = 802/804/806 (Br2) Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : N1 B4 C2 de N1-CO-B4- 99 ESI: (M+CI)- = 3419 (NH), cristales C1 con NaOH 748/750/752/754 1655, incoloros 1M ac, (CI2); (M+Na)+ = 1628 después HCI 736/738/740 (Cl2) (C=0) 1M ac. N1 B5 C2 de M-C0-B5- 98 ESI: ( +CI)- = 3419 (NH), cristales C1 con NaOH 822/824/826/828 1655, incoloros 1M ac, (Br2); (M+Na)+ = 1635 después HCI 810/812/814 (Br2) (C=0) 1M ac. N1 B6 C2 de N1-CO-B6- 98 ESI: (M+CI)- = 3427 (NH), cristales C1 con NaOH 772/774/776 (Br); 1630 incoloros 1M ac, (M+Na)+ = 760/762 (OO) después HCI (Br) 1 M ac. N1 B7 C2 de N1-CO-B7- 99 ESI: (M+CI}- = 3419 (NH), cristales C1 con NaOH 836/838/840/842 1655, incoloros 1M ac, (Br2); ( +Na)+ = 1635 después HCI 824/826/828 (Br2) (OO) 1M ac. N1 B8 C2 de N1-CO-B8- 89 ESI: (M+CI}- = 3419 (NH), cristales C1 con NaOH 714/716/718 (CI); 1655, incoloros 1M ac, (M+Na)+ = 702/704 1635 después HCI (Cl) (OO) 1M ac. N1 B3 C4 de 1-C0-B3- 97 ESI: (M+CI)- = 3416 (NH), cristales C11 con NaOH 772/774/776 (Br); 1655, incoloros 1M ac, (M+Na)+ = 760/762 1635 después HCI (Br) (C=0) 1 ac.
N1 B2 C15 de N1-CO-B2- 78 T 0.46 ESI:( +Na)+ = 3339 (NH, cristales C14 con LiOH 796/798/800 (Br2) NH2); 1653 incoloros 1M ac, (C=0) después HCI 1 M ac. N1 B1 C15 de N1-CO-B1- 78 T 0.42 ESI: (M-H)- = cristales C14 con LiOH 773/775/779 (Br2); incoloros 1M ac, (M+H)+ = después HCI 775/777/779 (Br2); 1 M ac. (M+Na)+ = 797/799/801 (Br2) N1 B2 C17 de 1-CO-B2- 76 T 0.46 ESI: (M-H)- = 3429 (NH, cristales C16 con LiOH 772/774/776 (Br2); NH2); 1653 incoloros 1M ac, (M+Na)+ = (C=0) después HCI 796/798/800 (Br2) 1M ac. N1 B1 C17 de N1-CO-B1- 70 T 0.42 ESI: (M-H)- = 3420 (NH, cristales C16 con LiOH 773/775/777 (Br2); OH); 1653 incoloros 1M ac, (M+Na)+ = (C=0) después HCI 797/799/801 (Br2) 1M ac. N1 B2 C20 de 1-CO-B2- 96 ESI: (M-H)- = cristales C18 con LiOH 786/788/790 (Br2) incoloros 1M ac, después HCI 1M ac. N1 B1 C20 de N1-CO-B1- 97 ESI: ( -H)- = cristales C18 con LiOH 787/789/791 (Br2) incoloros 1M ac, después HCI 1 ac N1 B1 C21 de N1-C0-B1- 86 ESI:( -H)- = cristales C19con LiOH 787/789/791 (Br2) incoloros 1M ac, después HCI 1M ac. N1 B2 C21 de N1-CO-B2- 2 ESi:(M-H)- = cristales C19con LiOH 786/788/790 (Br2); incoloros 1M ac, ( +Na)+ = después HCI 810/812/814 (Br2) 1M ac. N1 B1 C23 de N1-CO-B1- 12 ESI:(M-H)- = sustancia C22con LiOH 787/789/791 (Br2) incolora 1M ac, amorfa después HCI 1M ac. N1 B2 C23 de 1-CO-B2- 14 ESI:(M+H)+ = sustancia C22con LiOH 788/790/792 (Br2) incolora 1M ac, amorfa después HCI 1M ac. N1 B10 C6 deN1-CO- 36 ESI:(M+H)+ = 67 sustancia B10-C5con incolora LiOH 1Mac, amorfa después ácido cítrico ac. N1 B10 C2 deN1-CO- 21 ESI: (M+H)+ = 648 1711, cristales B10-C1 con 1639 incoloros LiOH 1Mac, (C=0) después ácido cítrico ac.
N1 B1 C33 de N1-CO-B1- 77 I 0.51 ESI: ( -H)- = 1655 cristales C26 con LiOH 781/783/785 (Br2) (C=0) incoloros 1 ac, después HCI 1M ac. N1 B1 C34 de N1-CO-B1- 75 l 0.50 ESI: (M-H)- = 1637 cristeles C27 con LiOH 781/783/785 (Br2); (C=0) incoloros 1M ac, (M+Na)+ = después HCI 805/807/809 (Br2) 1M ac. N1 B1 C35 de N1-CO-B1- 82 I 0.52 ESI: (M-H)- = cristales C28 con LiOH 780/782/784 (Br2); incoloros 1 ac, (M+Na)+ = después HCI 804/806/808 (Br2) 1M ac. N1 B1 C36 de N1-CO-B1- 76 I 0.54 ESI: (M-H)- = 1658 cristales C29 con LiOH 794/796/798 (Br2); (C=0) incoloros 1M ac, (M+Na)+ = después HCI 818/820/822 (Br2) 1M ac. N1 B1 C37 de N1-CO-B1- 75 I 0.53 ESI: (M-H)- = 1707, cristales C30 con LiOH 808/810/812 (Br¾); 1659 incoloros 1M ac, (M+Na)+= (C=0) después HCI 832/834/836 (Br2) 1M ac. N1 B1 C38 de 1-CO-B1- 73 I 0.47 ESI: (M-H)- = cristales C31 con LiOH 849/851/853 (Br2); incoloros 1M ac, (M+Na)+ = después HCI 873/875/877 (Br2) 1M ac 74 N1 B1 C39 de N1-C0-B1- 68 I 0.49 ESI: (M-H)- = 1711 , cristales C32 con LiOH 780/782/784 (Br2) 1657 incoloros 1 M ac, (C=0) después HCI 1M ac. 75 N2 B2 C33 de N2-C0-B2- 82 I 0.55 ESI: (M-H)- = cristales C26 con LiOH 794/796/798 (Br2); incoloros 1M ac, (M+Na)+ = después HCI 818/820/822 (Br2) 1 M ac. 76 N2 B2 C34 de N2-C0-B2- 76 I 0.54 ESI: (M-H)- = 1709, cristales C27 con LiOH 794/796/798 (Br2); 1637 incoloros 1M ac, (M+Na)+ = (C=0) después HCI 818/820/822 (Br2) 1M ac. 77 N2 B2 C35 de N2-CO-B2- 76 I 0.54 ESI: (M-H)- = 1657 cristales C28 con LiOH 793/795/797 (Br2); (C=0) incoloros 1M ac, (M+Na)+= después HCI 817/819/821 (Br2) 1 ac. 78 N2 B2 C37 de N2-CO-B2- 86 I 0.56 ESI: (M-H)- = cristales C30 con LiOH 821/823/825 (Br2); incoloros 1 ac, (M+Na)+= después HCI 845/847/849 (Br2) 1M ac 79 N2 B2 C38 de N2-CO-B2- 77 I 0.56 ESI: (M-H)- = cristales C31 con LiOH 862/864/866 (Br2); incoloros 1M ac, (M+Na)+ = después HCI 886/888/890 (Br2) 1M ac 80 N2 B2 C39 de N2-CO-B2- 71 I 0.57 ESI: (M-H) = 1711 cristales C32 con LiOH 793/795/797 (Br2) (C=0) incoloros 1M ac, después HCI 1 ac. 82 N2 B11 C2 de N2-CO- 83 ESI: (M+H)+ = 696 sustancia B11-C1 con incolora aq. O.I M LiOH, amorfa después aq. 0.1M HCI 85 N1 B1 C42 de N1-CO-B1- 97 O 0.12 ESI: (M-H)- = cristales C40 con aq. 788/790/792 (Br2) incoloros 0.1M LiOH, después aq. 0.1M HCI 86 N1 B1 C43 de 1-CO-B1- 82 0 0.16 ESI: (M-H)- = cristales C41 con aq. 788/790/792 (Br2) incoloros 0.1 M LiOH, después aq. 0.1M HCI 89 N1 B2 C43 de 1-CO-B2- 76 D 0.15 ESI: (M-H)- = cristales C41 con aq. 787/789/791 (Br2) incoloros 0.1M UOH, después aq. 0.1M HCI 90 N1 B2 C42 de N1-CO-B2-C40 86 D 0.16 ESI: (M-H)- = cristales con aq. 0.1M 787/789/791 (Bra) incoloros LiOH, después aq. 0.1 M HQ 91 N1 B2 C4 de 1-CO-B2-C11 86 M 0.24 ESI: (M-H)- = 1653 (C=0) cristales con aq. 0.1 M 801/803/805 (Br2); incoloros LiOH, después ( +H)+ = 803/805/807 aq. 0.1 HCI (B¾) 127 N1 B8 C15 de N1-CO-BB- 100 C 0.00 ESI: (M+H)+ = sustancia C14 con LiOH 651/657 (Cl) sólida 1 M ac, incolora después HCI 1M ac. 134 N1 B30 C47 de N1-CO- 68 KK 0.25 ESI: (M+H)+ = sustancia B30-C45 con 787/789/791 (Br2) sólida LiOH 1 M ac, incolora después HCI 1 M ac. 135 N1 B30 C48 de N1-CO- 29 KK 0.14 ESI: (M+H)+ = sustancia B30-C44 con 787/789/791 (Br2) sólida LiOH 1M ac, incolora después HCI 1M ac. 136 N1 B30 C49 de 1-CO- 78 KK 0.10 ESI: (M-H)- = sustancia B30-C46 con 785/787/789 (Br2) sólida LiOH 1 M ac, incolora después HCI 1M ac. 137 N1 B21 C47 de N1-CO- 81 KK 0.24 ESI: (M+H)+ = sustancia B21-C45 con 801/803/805 (Br2) sólida LiOH 1M ac, incolora después HCI 1M ac. 139 N1 B21 C48 de 1-CO- 51 KK 0.11 ESI: (M+H)+ = sustancia B21-C44 con 801/803/805 (Br2) sólida LiOH 1 M ac, incolora después HCI 1M ac. 143 N1 B31 C48 de N1-CO- 74 KK 0.11 ESI;(M+H)+ = sustancia B31-C44 con 802/804/806 (Br2) sólida UOH 1M ac, incolora después HCI 1M ac. 145 N1 B31 C47 deN1-CO- 72 KK 0.23 ESI: (M+H)+ = sustancia B31-C45 con 802/804/806 (Br2) sólida LiOH 1M ac, incolora después HCI 1M ac. 146 N1 B31 C49 de N1-CO- 62 KK 0.07 ESI:(M+H)+ = sustancia B31-C46con 802/804/806 (Br2) sólida LiOH 1 ac, incolora después HCI 1 ac. 147 N1 B21 C49 deN1-CO- 92 KK 0.08 ESI:(M+H)÷ = sustancia B21-C46 con 801/803/805 (Br2) sólida LiOH 1Mac, incolora después HCI 1M ac. 150 N1 B32 C47 de 1-CO- 17 KK 0.14 ESI:(M+H)+=675 sustancia B32-C45 con sólida LiOH 1 Mac, incolora después HCI 1M ac. 157 N1 B21 C51 de 1-CO- 75 Q 0.35 ESI: ( +H)+ = sustancia B21-C50 con 801/803/805 (Br2) incolora LiOH 1Mac, amorfa después HCI 1M ac. 158 N1 B32 C51 de N1-CO- 20 KK 0.13 ESI:(M-H)- = 673; sustancia B32-C50 con (M+H)+ = 675 incolora LiOH 1Mac„ amorfa después HCI 1M ac. 159 N1 B31 C51 de 1-CO- 91 OO 0.60 ESI:(M+H)+ = sustancia B31-C50 con 802/804/806 (Br2) incolora LiOH 1Mac, amorfa después HCI 1 ac. 160 N1 B25 C51 de N1-CO- 82 Q 0.25 ESI:(M+H)+ = sustancia B25-C50con 777/779/781/783 incolora LiOH 1Mac, (BrCfe) amorfa después HC! 1M ac. 161 N1 B30 C51 de 1-CO- 73 Q 0.32 ESI:(M+H)+ = sustancia B30-C50 con 787/789/791 (Br2) incolora LiOH 1 Mac, amorfa después HCI 1M ac. 163 N1 B25 C47 de N1-CO- 90 KK 0.17 ESI:(M+H)+ = sustancia B25-C45 con 777/779/781/783 incolora LiOH 1 Mac, (BrCb) amorfa después HCI 1M ac 165 N1 B33 C6 de 1-CO- 78 KK 0.16 ES!:(M+H)+ = sustancia B33-C5 con 787/789/791 (Br2) sólida LiOH 1 Mac, incolora después HCI 1M ac.
Ej emplo 3 4-{l- [3- (1-naftil) -N- [ [4- (2 -oxo-1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-alanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo (No. corr. 81) Una solución en tetrahidrofurano (20 mi) de 380.0 mg (0.84 mmol) de 4- {l- [3- (1-naftil) -D-alanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo se agregó gota a gota en un período de 40 minutos a una suspensión enfriada a -5°C y agitada de 149.356 mg (0.91 mmol) de CDT en 10 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 1 hora a -5°C y 1 hora a temperatura ambiente y se combinó con la suspensión de 206.075 mg (0.84 mmol) de 3- (4-piperidinil) -1, 3 , , 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-2-ona en 10 mi de DMF. Para obtener una mezcla homogénea, el tetrahidrofurano se destiló a presión normal, se agregaron nuevamente 15 mi de DMF y después la mezcla se calentó durante 2 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó cromatográficatnente utilizando un método de gradientes desarrollado en el lugar mediante mezclas de diclorometano, metanol y amoníaco conc . en gel de sílice, se trituraron las fracciones correspondientes con éter y se filtró por succión (450.0 mg; 74% del teórico) y se secó. ESI-MS: (M+H)+ = 724 Ejemplo 4 Ácido (. , S) -4- {l - [2- [ (4-amino-3 , 5-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro~2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético (No. corr. 99) Esta y las síntesis siguientes se llevaron a cabo utilizando la máquina automática de síntesis Chemspeed ASW2000 (Chemspeed Ltd., heinstra e 32, CH-4302 Augst, Suiza) . Mezcla : AGV 1: 118.862 mg (0.200 mmol) de ácido (R, S) -2- [ (4-amino-3 , 5- dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1JÍ) - oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -4-oxob tanoico en 3 mi de THF; AGV 2 51.073 mg (0.200 mmol) de 4- (4-piperidinil) -1- piperazinacetato de etilo en 2 mi de THF; AGV 3 64.220 mg (0.200 mmol) de TBTU en 2 mi de DMF; AGV 4 1.00 mi de (1,00 mmol) de trietilamina; AGV 5 1.00 mi de hidróxido de sodio 4M; AGV 6 1.00 mi de ácido clorhídrico 4M; AGV 7 6 mi de THF. AGV 1 a 4 son colocadas consecuentemente, después se pipetearon junto con, por la máquina automática y se agitaron durante 8 horas a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción se concentraron por evaporación, cada una se combinaron con 7 mi de acetato de etilo, las soluciones formadas cada una se lavaron con 10 mi de solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y con 6 mi de agua y se liberaron nuevamente del solvente.
Los residuos cada uno se disolvieron en AGV 7 y después de la adición de AGV 5 se agitaron durante seis horas a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción se neutralizaron por la adición de AGV 6, después se concentraron por evaporación. El residuo obtenido se disolvió en 1.9 mi de DMF y se colocó en una placa de microtitulacion. Las muestras se separaron en cada caso en un aparato de HPLC-MS ( (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC and LC/MS) , los productos en cuestión se recolectaron bajo el control de masa. Los productos finales se liofilizaron. Rendimiento: 26.0 mg (15% del teórico). ESI-MS: (M-H)~ = 800/802/804 (Br2) (M+H)+ = 802/804/806 (Br2) Los siguientes compuestos de la fórmula general N-B-C se prepararon análogamente : A coN B C Observaciones Rdto. MS rrida % 100 N1 B12 C2 Acoplamiento de N1-C0-B12-0H 8 ESI: ( -H)- = 803/805/807 (Br2); con H-C1 y posterior saponificación (M+H)÷ = 805/807/809 (Br2) con NaOH ac. 101 N5 B13 C2 Acoplamiento de N5-CO-B13-OH 6 ESI: (M+H)+ = 682 con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac. 102 N1 B14 C2 Acoplamiento de N1-C0-B14-0H 6 ESI: (M+H)+ = 767 con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac. 106 N1 B18 C2 Acoplamiento de N1-CO-B18-OH 4 ESI: (M+H)- = 689 con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac. 107 N1 B19 C2 Acoplamiento de N1-CO-B19-OH 4 ESI: (M-H)- = 712/714/716 (Ci2); con H-C1 y posterior saponificación (M+H)+ = 714/716/718 (Cl2) con NaOH ac. 108 N1 B20 C2 Acoplamiento de N1-CO-B20-OH 4 ESI: (M+H)+ = 767 con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac. 109 N1 B21 C2 Acoplamiento de N1-CO-B21-OH 13 ESI: (M-H)- = 799/801/803 (Br2); con H-C1 y posterior saponificación (M+H)+ = 801/803/805 (Br2) con NaOH ac. 110 N1 B22 C2 Acoplamiento de N1-CO-B22-OH 4 ESI: (M+H)+= 865/867/869/871 con H-C1 y posterior saponificación (Br3) con NaOH ac. 111 N1 B23 C2 Acoplamiento de N1-CO-B23-OH 12 ESI: (M+H)+ = 691 con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac. 112 N1 B24 C2 Acoplamiento de N1-CO-B24-OH 2 ESI: (M+H)+ = 699/701/703 (Cl2) con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac. 113 N1 B25 C2 Acoplamiento de 1-CO-B25-OH 4 ESI: ( +H)+ = 777/779/781 (Br, con H-C1 y posterior saponificación Cl2) con NaOH ac. 114 N1 B26 C2 Acoplamiento de N1-CO-B26-OH 3 ESI: (M+H)+ = 681 con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac. 115 N1 B27 C2 Acoplamiento de N1-CO-B27-OH 4 ESI: (M-H)- = 671 ; (M+H)÷ = 673 con H-C1 y posterior saponificación con NaOH ac.
Los ejemplos que siguen describen la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen como sustancia activa cualquier compuesto deseado de la Fórmula general (I) : Ej emplo I Cápsulas para la inhalación de polvo con 1 mg de ingrediente activo Composición : 1 cápsula para la inhalación de polvo cont principio activo 1.0 mg lactosa 20.0 mg cápsulas de gelatina dura 50.0 mg 71.0 mg Método de preparación: La sustancia activa se muele a un tamaño de partícul requerido para sustancias inhaladas. El ingrediente activo molido se mezcla homogéneamente con lactosa. La mezcla se transfiere en cápsulas de gelatina ' dura .
Ejemplo II Solución inhalatoria para Respimat que contiene 1 mg de Composición: 1 disparo contiene: principio activo 1.0 mg cloruro de benzalconio 0.002 mg edetato disódico 0.0075 mg agua purificada c.s.p. 15.0 µ? Procedimiento de preparación: El principio activo y el cloruro de benzalconio se disuelven en' agua y se envasan en cartuchos Respimat .
Ejemplo III Solución inhalatoria para atomizadores con 1 mg de principio activo Composición: 1 frasquito contiene: principio activo 0.1 g cloruro de sodio 0.18 g cloruro de benzalconio 0.002 g agua purificada c.s.p. 20.0 mi Procedimiento de preparación: El principio activo, el cloruro de sodio y el cloruro de benzalconio se disuelven en agua.
Ejemplo IV Aerosol dosificador con gas propelente con 1 mg de principio activo Composición: 1 disparo contiene: principio activo 1.0 mg lecitina 0.1% gas propelente c.s.p. 50.0 µ? Procedimiento de preparación: El principio activo micronizado se suspende homogéneamente en la mezcla de lecitina y gas propelente. La suspensión se envasa en un envase a presión con válvula dosificadora .
Ejemplo V Spray nasal con 1 mg de principio activo Composición: principio activo 1.0 mg cloruro de sodio 0.9 mg cloruro de benzalconio 0.025 mg edetato disódico 0.05 mg agua purificada c.s.p. 0.1 mi Procedimiento de preparación: El principio activo y los excipientes se disuelven en agua y se envasan en un frasco correspondiente.
Ejemplo VI Solución inyectable con 5 mg de sustancia activa por 5 mi Composición: sustancia activa 5 mg glucosa 250 mg albúmina de suero humano 10 mg glicofurol 250 mg agua para inyectables c.s.p. 5 mi Preparación: Disolver el glicofurol y la glucosa en agua para inyectables (Wfl) ; agregar albúmina de suero humano; disolver el principio activo con calentamiento; completar con Wfl al volumen completo del preparado; envasar en ampollas bajo atmósfera de nitrógeno.
E emplo VII Solución inyectable con 100 mg de sustancia activa por 20 mi Composición: sustancia activa 100 mg Dihidrogenofosfato de monopotasio = KH2PO 12 mg Hidrogenofosfato de disodio = a2HP04*2H202 mg cloruro de sodio 180 mg albúmina de suero humano 50 mg Polisorbato 80 20 mg agua para inyectables c.s.p. 20 mi Preparación : Disolver el polisorbato 80, el cloruro de sodio, el dihidrogenofosfato de monopotasio y el hidrogenofosfato de disodio en agua para inyectables (Wfl) ; agregar albúmina de suero humano; disolver el principio activo con calentamiento; completar con Wfl al volumen completo del preparado; envasar en ampollas .
Ejemplo VIII Liofilizado con 10 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 10 mg manitol 300 mg albúmina de suero humano 20 mg Preparación: Disolver el manitol en agua para inyectables (Wfl) ; agregar albúmina de suero humano; disolver el principio activo con calentamiento; completar con Wfl al volumen completo del preparado; envasar en viales, liofilizar.
Diluyente para liofilización: Polisorbato 80 = Tween 8020 mg manitol 200 mg agua para inyectables c.s.p. 10 mi Preparación: Disolver el polisorbato 80 y el manitol en agua para inyectables ( fl) ; envasar en ampollas.
Ejemplo IX Comprimidos con 20 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 20 mg lactosa 120 mg almidón de maíz 40 mg estearato de magnesio 2 mg Povidona K 25 18 mg Preparación: Mezclar en forma homogénea la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, granular con una solución acuosa de Povidona; mezclar con el estearato de magnesio; prensar en una prensa para comprimidos; peso del comprimido: 200 mg.
Ejemplo X Cápsulas con 20 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 20 mg almidón de maíz 80 mg ácido silícico de alta dispersión 5 mg estearato de magnesio 2.5 mg Preparación: Mezclar en forma homogénea la sustancia activa, el almidón de maíz y el ácido silícico; mezclar con el estearato de magnesio; envasar la mezcla en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas de gelatina dura tamaño 3.
Hjemplo XI Supositorios con 50 mg de sustancia activa Composición : sustancia activa 50 mg grasa sólida (Adeps solidus) es. p. 1700 mg Preparación: Disolver la grasa sólida a aprox. 38°C; dispersar en forma homogénea la sustancia activa molida, en la grasa sólida fundida; luego de enfriar a aprox. 35 °C, verter en moldes preenfriados .
Ejemplo XII Solución inyectable con 10 mg de sustancia activa por 1 mi Composició : sustancia activa 10 mg Manitol 50 mg albúmina de suero humano 10 mg agua para inyectables c.s.p. 1 mi Preparación : Disolver el manitol en agua para inyectables (Wfl) ; agregar albúmina de suero humano; disolver el principio activo con calentamiento; completar con Wfl al volumen completo del preparado; envasar en ampollas bajo atmósfera de nitrógeno.

Claims (5)

REIVINDICACIONES 1. Ácidos carboxílicos y esteres de la Fórmula general en donde R representa un heterociclo diaza, triaza o S,S-dióxido-tiadiaza no saturado simple de 5 a 7 miembros, donde los heterociclos anteriormente mencionados están unidos a través de un átomo de nitrógeno y se caracterizan por un grupo carbonilo o sulfonilo flanqueado en cada caso por dos átomos de nitrógeno,pueden sustituirse en uno o dos átomos de carbono en cada caso con un grupo alquilo, fenilo, piridinilo, tienilo o 1, 3-tiazolilo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, donde el doble enlace de uno de los heterociclos no saturados citados anteriormente puede estar condensado con un anillo benceno, piridina o quinolina, donde los grupos fenilo, piridinilo, tienilo o 1 , 3-tiazolilo contenidos en R, así como los heterociclos condensados con un benzo-, pirido- y quinolino pueden estar adicionalmente mono-, di- o trisustituidos en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, raetilendioxi , aminocarbonilamino , alcanoilo, ciano, trifluorometoxi , trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Ar significa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, tetrahidro-l-naftilo, tetrahidro-2 -naftilo, 1H-indol-3-ilo, l-metil-lH-indol-3-ilo, l-formil-lJí-indol-3-ilo, 4-imidazolilo, l-metil-4-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, tiazolilo, lH-indazol-3-ilo, l-metil-lH-indazol-3-ilo, benzo [b] furilo, 2 , 3 -dihidrobenzo [b] furilo, benzo [b] tienilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, donde los grupos aromáticos y heteroaromáticos previamente mencionados pueden estar adicionalmente mono-, di- o trisustituidos en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, grupos cicloalquilo de C3-8, grupos fenilalquilo, alquenilo, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoílo, ciano, trifluorometoxi , trifluorometiltio, trifluorometil-sulfinilo o trifluorometilsulfonilo y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Y significa el grupo metileno o el grupo NH, Y1 es un átomo de carbono o de nitrógeno, X1 significa el par de electrones libre, cuando Y1 significa un átomo de nitrógeno, o, cuando Y1 es un átomo de carbono, significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, X3 y X4 en cada caso significa el átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, con la condición de que al menos uno, pero también como máximo uno de los grupos X1, X2, X3 o X4 contenga una función ácido carboxílico opcionalmente esterificada, y R1 significa un grupo de la Fórmula general en donde Y2 significa el carbono o cuando m adopte el valor 0, también un átomo de nitrógeno, Y3, que siempre es diferente de Y1, significa el átomo de carbono o de nitrógeno, X2 significa un grupo de la Fórmula general CH2C02 2 , (III) en donde R2 significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx_5 o, cuando Y2 es el átomo de carbono, también puede significar el átomo de hidrógeno o el grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, m significa los números 0 ó 1, p significa los números 0, 1 2 d 3 y q significa los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1 2 ó 3 , o uno de los grupos (Ilb) , (lie) o (lid) donde X2 , X2c y X2d en cada caso significa el átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, o significa los números 0, 1, 2 ó 3 y R3 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, amino, acetilamino, aminocarbonilo, acetilo o ciano, donde los grupos alquilo previamente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 5 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus diastereómeros , sus enantiómeros , sus mezclas y sus sales. 2. Ácidos carboxílicos y esteres de la Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R significa un heterociclo diaza, triaza, o S , S-dióxido-tiadiaza no saturado simple de 5 a 7 miembros, donde los heterociclos anteriormente mencionados están unidos a través de un átomo de nitrógeno y se caracterizan porque presentan un grupo carbonilo o sulfonilo flanqueado en cada caso por dos átomos de nitrógeno, pueden sustituirse en un átomo de carbono con un grupo fenilo, piridinilo, tienilo o 1 , 3 -tiazolilo, y donde el doble enlace de uno de los heterociclos no saturados mencionados previamente puede estar condensado con un anillo benceno, piridina o quinolina, donde los grupos fenilo, piridinilo, tienilo o 1 , 3 -tiazolilo contenidos en R así como los heterociclos condensados con benzo, pirido y quinolino pueden estar mono-, di- o trisustituidos adicionalmente en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, ciano- o acetilamino, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Ar significa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-l-naftilo o 2 , 3-dihidrobenzo [b] fur-5-ilo, donde los grupos aromáticos y heteroaromáticos previamente mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos adicionalmente en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo, grupos alcoxi, trifluorometilo, nitro, hidroxi, amino, aminocarbonilo, acetilo o ciano y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Y significa el grupo metileno o el grupo NH, ?1 significa un átomo de carbono o de nitrógeno, X1 significa un par de electrones libres, cuando Y1 significa el átomo de nitrógeno, o, cuando Y1 sea un átomo de carbono, un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxilico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, X3 y X4 en cada caso significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxilico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, con la condición de que al menos uno, pero también como máximo uno de los grupos X1, X2, X3 o X4, contenga una función ácido carboxilico opcionalmente esterificada, y 1 significa un grupo de la Fórmula general en donde Y2 significa un átomo de carbono o, cuando m adopte el valor 0, también pueda significar un átomo de nitrógeno, Y3, que siempre es diferente de Y1, significa un átomo de carbono o de nitrógeno, X2 significa un grupo de la Fórmula general CH2C02R2 , (II) en donde R2 significa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de Ci_5, o, cuando Y2 sea un átomo de carbono, también significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxilico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, m significa los números 0 ó 1, p significa los números 0, 1 ó 2 y g significa los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1 ó 2 , o uno de los grupos donde ?ß y X en cada caso significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con un alcohol alifático inferior, o significa los números 0, 1, 2 ó 3 y R3 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, metoxi, nitro, trifluorometilo o ciano, donde los grupos alquilo previamente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser ramificados, o no ramificados, sus tautómeros, sus diastereómeros , sus enantiómeros y sus sales. 3. Ácidos carboxílicos y esteres de la Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R significa un heterociclo diaza, triaza, o S , S-dióxido-tiadiaza no saturado simple de 5 a 7 miembros, donde los heterociclos anteriormente mencionados están unidos a través de un átomo de nitrógeno y se caracterizan porque presentan un grupo carbonilo o grupo sulfonilo flanqueado en cada caso por dos átomos de nitrógeno, pueden sustituirse en un átomo de carbono con un grupo fenilo, y donde el doble enlace de uno de los heterociclos no saturados mencionados previamente puede estar condensado con un anillo benceno, piridina o quinolina, donde los grupos fenilo contenidos en R asi como los heterociclos condensados con benzo-, pirido- y quinolino- pueden estar mono-, o disustituidos adicionalmente en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, trifluorometilo o ciano, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Ar significa un grupo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilo o 2,3-dihidrobenzo [b] fur-5-ilo, donde los grupos aromáticos y heteroaromáticos previamente mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos adicionalmente en la estructura carbonada con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi o amino y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, Y significa el grupo metilo o grupo NH, Y1 significa un átomo de carbono o de nitrógeno, X1 significa un par de electrones libres, cuando Y1 significa un átomo de nitrogéno, o, cuando Y1 sea un átomo de carbono, un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxíl co opcionalmente esterificado con metanol o etanol, X3 y X4 en cada caso significa un átomo .. de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, con la condición de que al menos uno, pero también como máximo uno de los grupos X1, X2, X3 o X4 contenga una función ácido carboxílico opcionalmente esterificada, y R1 significa un grupo de la Fórmula general en donde Y2 significa un átomo de carbono o cuando m adopte el valor 0, también significa un átomo de nitrógeno, Y3, que siempre es diferente de Y1, significa un átomo de carbono o de nitrógeno, X2 significa un grupo de la Fórmula general CH2C02R2 , (III) en donde R2 significa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de Ci-4 de cadena lineal o ramificada, o, cuando Y2 sea un átomo de carbono, también significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, m significa los números 0 ó 1, p significa los números 0, 1 ó 2 y q significa los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1 ó 2, o uno de los grupos donde X2b y X2d en cada caso significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, o significa los números 0, 1 ó 2 y R3 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, metoxi o trifluorometilo, donde los grupos alquilo previamente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales. 4. ácidos carboxílicos y esteres de la Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: R significa el grupo 3 , 4-dihidro-2 (llí) -oxoquinazolin-3 -ilo, 2,4-dihidro-5-fenil-3 (3H) -oxo-1 , 2 , 4-triazol-2-ilo, 1,3-dihidro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] quinolin-3 -ilo, 2-oxo-1 , 3,4,5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-ilo, 3 , 4-dihidro-2 (lfí) -oxopirido [3 ,4-d] -pirimidin-3 -ilo o 3 , 4-dihidro-2 , 2-dioxido-2,l,3-benzotiadiazin-3-ilo, Ar significa el grupo 3 , 5-dibromó-4-hidroxifenilo, 4-amino-3 , 5-dibromofenilo, 4-bromo-3,5-dimetilfenilo, 3 , 5-dicloro-4-metilfenilo, 3 , 4-dibromofenilo, 3-bromo- , 5-dimetilfenilo, 3 , 5-dibromo-4-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 3 , 5-dibromo-4-fluorofenilo, 3 , 5-bis- (trifluorometil) -fenilo, 3 , 4 , 5-trimetilfenilo , 3- (trifluorometil) -fenilo, 3 , 5-dimetil-4-metoxifenilo, 4-amino-3 , 5-diclorofenilo, 2,4-bis- (trifluorometil) -fenilo, 3 , 4 , 5-tribromofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3 , -diclorofenilo, -bromo-3 , 5-diclorofenilo, 2-naftilo, 2 , 3 -dihidrobenzo [b] fur-5-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilo o 2 , 3-diclorofenilo, Y significa el grupo metileno o el grupo NH, Y1 significa un átomo de carbono o de nitrógeno, X1 significa un par de electrones libres, cuando Y1 significa un átomo de nitrógeno, o, cuando Y1 es un átomo de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo ácido carboxílico o el grupo metoxicarbonilo y R1 significa un grupo de la Fórmula general en donde Y2 significa un átomo de carbono o, cuando m adopte el valor 0, también un átomo de nitrógeno, Y3, que siempre es diferente de Y1, significa un átomo de carbono o de nitrógeno, X2 significa un grupo de la Fórmula general CH2C02R2 , (III) en donde R2 significa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo de C1- de cadena lineal o ramificada, o, cuando Y2 sea un átomo de carbono, también significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol o etanol, m significa los números 0 ó 1, p y q en cada caso significan los números 0, 1 ó 2, donde la suma de m, p y q puede adoptar los valores 1 ó 2 , o uno de los grupos donde X significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico esterificado opcional con metanol o etanol, X2d significa un átomo de hidrógeno o un grupo ácido carboxílico opcionalmente esterificado con metanol, o significa los números 0, 1 ó 2 y R3 significa un átomo de hidrógeno o el grupo trifluorometilo, donde los grupos alquilo previamente mencionados o los grupos alquilo contenidos en los grupos previamente indicados, en tanto no se haya indicado lo contrario, contienen 1 a 4 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros y sus sales . 5. Los siguientes ácidos carboxilicos y esteres de la Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1: (1)4-{1-[3 , 5-dibromo-JW- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (Ifí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil}-l-piperazinacetato de etilo, (2) ácido 4- {l- [3 , 5-dibromo- - [ [4-(3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (3) 4-{4-[3,5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-ilj -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -1-piperidinacetato de 1, 1-dimetiletilo (4) ácido 4- {4- [3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -1-piperidinacético, (5) 1 ' - [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoguinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1 , 4 ' ] ipiperidinil -4-acetato de metilo, (6) ácido l'-[3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -[1,4'] bipiperidinil-4-acético, (7) endo-4-{4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1JT) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexancarboxilato de etilo, (8) ácido endo-4-{4- [3, 5 -dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexancarboxílico, (9) exo-4- (4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexan-carboxilato de etilo, (10) ácido exo-4- (4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-di idro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -ciclohexancarboxílico, (11) 4- {4- [3 , 5 -dibromo-N-t [4- (3 , 4-dihidro-2 (Ifí) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -1-piperidinacetato de etilo, (12) 1' - [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4-(2-oxo-l, 3,4, 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -[1,4'] bipiperidinil-4-acetato de metilo, (13) ácido 1 ' - [4 -amino-3 , 5-dibromo-JV- [ [4- (2-oxo-1, 3,4, 5-tetrahidro-l, 3 -benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - [1,4'] bipiperidinil-4-acético, (14) 4- (4- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l, 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -1-piperidinacetato de etilo, (15) 4-{l- -bromo- - [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -3, 5-dimetil-D,L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (1S) 4-{l-[3,5-dicloro-JV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4 -piperidinil }-1-piperazinacetato de etilo, (17) 4- { 1- [3 , 4-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoq inazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D, L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (18) 4-{l- [3-bromo-i\T- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] - , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (19) 4-{l-[3,5-dibromo-W- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (20) 4-{l- [3-cloro-W- [ [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D,L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (21) 4- {4- [4-bromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -3 , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -1-piperazinil} -1-piperidinacetato de etilo, (22) ácido 4-{l- [4-bromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1JÍ) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -3 , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (23) ácido 4- {l- [3 , 5-dicloro-N- [ [4- (3,4-dihidro-2 -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4 -metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (24) ácido 4- { 1- [3 , 4-dibromo-jV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D,L-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (25) ácido 4-{l- [3 -bromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] - , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (26) ácido 4- {l- [3, 5-dibromo-N- [ [4- (3,4-di idro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (27) ácido 4- {l- [3-cloro-N- [ [4- (3 , 4-di idro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (28) ácido 4-{4- [4-bromo-N- [ [4- (3 , 4-di idro-2 (IJÍ) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -3 , 5-dimetil-D, L-fenilalanil] -1-piperazinil } -1-piperidinacético, (29) 4- { 1- [3 , 4-difluoro-N- [ [4-(3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de 1,1-diraetiletilo, 30) 1' - [N- [ [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1,4'] bipiperidinil-4-acetato de metilo, (31) 4- (l- [N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (32) [R, S) -4- {l- [2- [ (3,5-dibromo-4-metilfenil) -metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (33) 1- {l- [4-amino-3 , 5 -dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil }-(£?)-pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (34) 1- {l- [3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (Ifí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil}- (S) -pirrolidin-2-carboxilato de metilo, (35) acido 1- {l- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3,4-dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil}- (S) -pirrolidin-2 -carboxílico, (36) ácido 1- { 1- [3 , 5-dibromo-ií- [ [4-(3 , 4-dihidro-2 (líO -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} - (S) -pirrolidin-2 -carboxílico , (37)
1- {1- [4-amino-3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil}- (J?) -pirrolidin-
2 -carboxilato de metilo, (38) l-{l-[3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-
3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -
4-piperidinil}- (R) -pirrolidin- 2-carboxilato de metilo, (39) ácido 1- {l- [4-amino-3 ,
5-dibromo-N- [ [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} - (R) -pirrolidin-2-carbox£lico, (40) ácido 1- {l- [3 , 5-dibromo-N- [ [4-( , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil}- (R) -pirrolidin-2 -carboxílico, (41) 1 ' - [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - (R) - [1,4' ] bipiperidinil-2-carboxilato de metilo, (42) l'-[3,5-dibromo- - [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (lfí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - (R) - [1, 4' ] bipiperidinil-2-carboxilato de metilo, (43) 1 ' - [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4 - (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D~ fenilalanil] - (S) - [1, ' ] bipiperidinil-2-carboxilato de metilo, (44) 1' - [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4~dihidro-2 (lfí) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - (S) - [1,4' ] bipiperidinil-2-carboxilato de metilo, (45) ácido 1 ' - [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3,4-dihidro-2 (lfí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - (i?) - [1 , 4 ' ] bipiperidinil-2-carboxilico, (46) ácido 1 ' - [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (lif) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -(R) - [1, 4' ] bipiperidinil-2-carboxílico, (47) ácido l'-[3,5-dibromo-N- [[4- (3 ; -dihidro-2 (líí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - (S) - [1 , ' ] bipiperidinil-2-carboxílico, (48) ácido 1' - [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - (S) - [1,4' ]bipiperidinil-2-carboxílico, (49) 1'-[3, 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1,4'] bipiperidinil-4 ' -carboxilato de metilo, (50) 1 ' - [4 -amino-3 , 5 -dibromo-i\r- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (lfí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - [1, '] bipiperidinil-4 ' -carboxilato de metilo, (51) ácido 1' - [3 , 5 -dibromo-N- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (lfí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1 , 4 ' ] bipiperidinil-4' -carboxilico, (52) ácido 1' - [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - [1 , 4 '] bipiperidinil-4 ' -carboxilico, (53) ácido 1'-[N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] - [1,4'] bipiperidinil-4-acético, (54) ácido 4-{l- [N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (55) 4- {4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil} -benzoato de etilo, (56) 3 - {4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4-(3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil} -benzoato de etilo, (57) 4-{l-[3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -benzoato de metilo, (58) 4- {l- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinilmetil } -benzoato de etilo, (59) 4- {2- [1- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil] -etil } -benzoato de etilo, (60) 4- {4- [3 , 5-dibromo-iY- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil} -3- (trifluorometil) -benzoato de metilo, (61) 3-{l- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil } -benzoato de metilo, (62) 4- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l, 3 , , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -l-piperazinil } -benzoato de etilo, (63) 3-{4-[4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -benzoato de etilo, (64) 4- { 1- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 3 -benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -benzoato de metilo, (65) 4- {2- [1- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1 , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil] -etil} -benzoato de metilo, (66) 4-{4- [4-amino-3 , 5-dibromo-JÍ- [ [4- (2-oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -3- (trifluorometil) -benzoato de metilo, (67) 3-{l- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -benzoato de metilo, (68) ácido 4- {4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -l-piperazinil} -benzoico, (69) ácido 3- (4- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -l-piperazinil] -benzoico, (70) ácido 4- {l- [3 , 5-dibromo-JV- [ [4 - (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil} -benzoico, (71) ácido 4- {l- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinilmetil} -benzoico, (72) ácido 4- {2- [1- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1?) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil] -etil} -benzoico, (73) ácido 4-{4- [3 , 5 -dibromo-iV- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil}-3- (trifluorometil) -benzoico, (74) ácido 3-{l-[3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -4-piperidinil}-benzoico, (75) ácido 4- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l , 3,4,5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -benzoico, (76) ácido 3- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l, 3 , , 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -benzoico, (77) ácido 4- {l- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-1, 3 ,4, 5-tetrahidro-l, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -benzoico, (78) acido 4-{2- [1- [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (2-oxo-l, 3,4,5-tetrahidro-1, 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil] -etil}-benzoico, (79) ácido 4-{4-[4-amíno-3,5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -3- (trifluorometil) -benzoico, (80) ácido 3-{l-[4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-l , 3 , , 5-tetrahidro-l,3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -benzoico, (81) 4- { 1- [3- (1-naftil) -N- [ [4- (2-oxo-1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-alanil] -4 -piperidinil } -1-piperazinacetato de etilo, (82) ácido 4- {l- [3- (1-naftil) -N- [ [4 (2 -oxo-1 , 3,4, 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-alanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (83) 2- {4- [3 , 5-dibromo-I\7- [ [4- (3 , 4-dihidro 2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil} -5-tiazolcarboxilato de metilo, (84) 2- (4- [3 ,5 dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoguinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -l-piperazinil}-4-tiazolcarboxilato de metilo, (85) acido 2- {4- [3 , 5 -dibromo-N- f [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -l-piperazinil}-5-tiazolcarboxílico, (86) ácido 2- {4- [3 , 5-dibromo-JV- [ [4- (3 , 4 dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-tirosil] -1-piperazinil } -4-tiazolcarboxílico, (87) 2- {4- [4 amino-3 , 5-dibromo-lNT- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -4-tiazolcarboxilato de metilo, (88) 2 - {4- [4 -amino-3 , 5-dibromo-N [ [4- (3, 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il ) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -5-tiazolcarboxilato de metilo , (89) ácido 2- {4- [4 -amino-3 , 5 dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil } -4-tiazolcarboxílico, (90) ácido 2- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4 (3 , 4-dihidro-2 (1?) -oxoquinazolin-3-il) -1-iperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -5-tiazolcarboxílico, (91) ácido 4- {4- [4-amino-3,5-dibromo-J\T- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -l-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -1-piperazinil} -1-piperidinacético, (92) ácido 4- {4- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (2 -oxo-1 , 3 , , 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3 -il) -l-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -l-p±perazinil}-l-piperidinacético, (93) 4- {l- [ -amino-3 , 5-dibromo-W- [ [4- (3 , 4-di idro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -l-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] - -piperidinil }-l-piperazinacetato de 1,1-dimetiletilo, (94) 4- {l- [4-amino-3, 5-dibromo-N- [ [4- (2-oxo-1,3,4, 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3 -il) -1~ piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de 1 , 1-dimetiletilo, (95) 4- {l- [4-amino-3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (96) 4- { 1- [4-amino-3 , 5-dibromo- - [ [4- (2 -oxo-1 , 3,4, 5-tetrahidro-l , 3-benzodiazepin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (97) ácido 4- {l- [4-amino-3 , 5-dibromo-W- [ [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (98) ácido 4- {l- [4-amino-3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (2-oxo-1 , 3,4, 5-tetrahidro-l , 3 -benzodiazepin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -D-fenilalanil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (99) ácido (R, S) -4- f1- [2 - [ (4-amino-3 , 5-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } ~1-piperazinacético, (100) ácido (R, S) -4- {l- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-fluorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (101) ácido (R, S) -4-{l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxopirido [3,4-d]pirimidin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (1-naftil) metil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-l-piperazinacético, (102) ácido {R, S) -4- {l- [2- [ [3 , 5-Bis- (trifluorometil) -fenil] metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, -dioxobutil] -4-piperidinil} -1 -piperazinacético, (103) ácido (R, S) -4- { 1- [4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3,4, 5-trimetilfenil) -metil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (104) ácido (R, S) -4- {l- [2- [ (3-bromo-4, 5-dimetilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (105) ácido (R, S) -4- {l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ [3- (trifluorometil) -fenil]metil] -1 , 4-dioxobutil] -4 -piperidinil } -1-piperazinacético, (106) ácido (R, S) -4- {l- [4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) metil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (107) ácido [R, S) -4- {l- [2- [ (4-amino-3 , 5-dicloxofen.il) metil] -4- [4- (3,4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (108) ácido {R, S) -4- {l- [2- t [2 , 4-Bis- (trifluorometil) -fenil] metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l-piperazinacético, (109) ácido (i?, S) -4- { 1- [2 -[ (3, 5-dibromo-4-metilfenil) etil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-pipe idinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (110) ácido (R, S) -4- {l- [4- [4-(3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [(3,4, 5-tribromofenil) metil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (111) ácido (R, S) -4- {l- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin- -il) -1-piperidinil] -2 - [ (3 , 4-dimetoxifenil) metil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (112) ácido (R, S) -4- { 1- [2- [ (3 , 4-diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (Ifí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1-piperazinacético, (113) ácido (R, S) -4- {l- [2- [ (4-bromo-3, 5-diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , -dihidro~2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (114) ácido (J?, S) -4- { 1- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (2-naftil) metil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (115) ácido {R,S) -4-{l- [2- [ (2, 3-dihidrobenzo [b] fur-5-il) metil] -4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (116) ácido (R, S) -4-{l- [4- [4- (3,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftil) metil] -1,4-dioxobutil] -4-piperidin.il} -1-piperazinacético, (117) ácido (R,S) -4-{l- [2- [ (3,5-dibromo-4-metilfenil)metil] -4- [4- (3,4-dihidro-2 , 2-dioxido-2 , 1, 3-benzotiadiazin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l-piperazinacético, (118) ácido (R,S) -4-{l- [2- [ (2,3 -diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (119) (R, S) -4- {l- [2- [ (3 , 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1JT) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4 -dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacetato de etilo, (120) ácido {R, S) -4-{l- [2- [ (3 , 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-piperazinacético, (121) ácido {R, S) -4- {4- [2- [ (3 , 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -l-piperazinil} -1-piperidinacético, (122) 1- {l- [3 , 5-dibromo-iV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4 -metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}- (S) -pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (123) 1- {l- [3 -cloro-Itf- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D,L-fenilalanil] -4-piperidinil}- (S) -pirrolidin-2-carboxilato de metilo, (124) 1- {l- [3 , 5-dibromo-W- [ [4- (3 ,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}- (R) -pirrolidin-2-carboxilato de metilo, (125) 1- {l- [3-cloro-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} - (i?) -pirrolidin-2 -carboxilato de metilo, (126) ácido 1- {l- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}- (S) -pirrolidin-2 -carboxílico, (127) ácido 1- {l- [3-cloro-jV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} - (S) -pirrolidin-2-carboxilico, (128) 4-{l-[4-[4- (3 ,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3,5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (129) 4- {l- [2 - [ (3 , 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (130) 4-[2-[(3,4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , -dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxilato de etilo, (131) 4- {l- [2 - [ (3 , 5-dibromo-4 -metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, -dioxobutil] -4-piperidinil} -l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (132) 4- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -1- (1-metil -4-piperidinil) -2-piperazincarboxilato de etilo, (133) 4- [2- [(3,4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, -dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxilato de etilo, (134) ácido 4- {l- [2- [ (3 , 4-dibrornofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -1 -metil -2-piperazincarboxílico, (135) ácido 4- [2- [ (3,4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4 -dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxílico, (136) ácido 4- [2- [(3,4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxílico, (137) ácido 4- {l- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -l-metil-2-piperazincarboxílico, (138) 4- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxilato de etilo, (139) ácido 4- [2- [ (3 ,5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-di idro-2 (lff) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxílico, (140) 4- [2- [ ( -amino-3 , 5-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxilato de etilo, (141) 4- [2- [ (4-amino-3 , 5-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxilato de etilo, (142) 4- { 1- [2 - [ (4-amino-3 , 5 dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil } -l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (143) ácido 4- [2- [ (4-amino-3 , 5 dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -2-piperazincarboxilico, (144) ácido 4-{l- [2- [ (4-amino-3, 5 dibroraofenil) metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -l-metil-2-piperazincarboxilico, (145) ácido 4- [2- [ (4-amino-3 , 5 dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , -dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxílico, (14S) ácido 4- [2 - [ (3 , 5-dibromo-4 metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) - 1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) -3-piperazincarboxilico, (147) 4- [4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1, 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) - 2-piperazincarboxilato de etilo, (148) 4- [4- [4- (3 , 4-dihidro 2 {1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ (3, 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1, 4-dioxobutil] -1- (l-metil-4-piperidinil) - 3-piperazincarboxilato de etilo, (149) ácido 4- { 1- [ - [ - (3 , 4 dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [(3,5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -1-metil-2-piperazincarboxílico, (150) 4- { 1- [2 - [ (4-bromo-3 , 5-diclorofenil) metil] -4- [4- (3 ,4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (151) 1- {l- [2- [ (3 , 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (152) 1- { 1- [2- [ (3 , 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1, 4-dioxobutil] -4-piperidinil }-4-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (153) l-{l- [4- [4- (3, 4-dihidro-2 (lfí) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil} - -metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (154) 1- {l- [2- [ (4-amino-3 , 5-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , -dihidro-2 {1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil } -4-metil-2 -piperazincarboxilato de etilo, (155) 1- {l- [2- [ (4-bromo-3 , 5-diclorofenil) metil] -4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 (líf) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (156) ácido 1- {l- [2- [ (3, 5-dibromo-4-metilfenil) metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-4-metil-2-piperazincarbox£lico, (157) ácido l-{l- [4- [4- (3, 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -2- [ (3 , 5-dimetil-4-hidroxifenil) metil] -1 , -dioxobutil] -4-piperidinil } -4-metil-2-piperazincarboxílico, (158) ácido l-{l- [2- [ (4-amino-3,5-dibromofenil)metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (lff) -oxoquinazolin-3 -il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxílico/ (159) ácido l-{l- [2- [ (4-bromo-3 , 5-diclorofenil) -metil] -4- [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxílico, (160) ácido l-{l- [2- [ (3, 4-dibromofenil) metil] -4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4 -dioxobutil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazincarboxílico, (161) 4-{l-[3,4-dibromo-J\T- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -fenilalanil] -4-piperidinil} -l-raetil-2-piperazincarboxilato de etilo, (162) ácido 4- {l- [2- [ (4-bromo-3, 5-diclorofenil) -metil] -4- [4- (3 , 4 -dihidro-2 (liT) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] -1 , 4-dioxobutil] -4-piperidinil}-l-metil-2-piperazincarboxílico, (163) 1 ' - [3 , 5-dibromo-IV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (Ifí) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -fenilalanil] -[1, 4 ' ] bipiperidinil-4 -acetato de metilo, (164) ácido l'-[3,5-dibromo-N- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -fenilalanil] - [1,4' ] bipiperidinil-4-acético, (165) 4- { 1- [3 , 5-dibromo-N- [ [4- (3 , -dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil}-l-metil-2-piperazincarboxilato de etilo, (166) 1-{1- [3 , 5-dibromo-IV- [ [4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-il) -1-piperidinil] carbonil] -4-metil-D, L-fenilalanil] -4-piperidinil} -4-metil-2-piperazin-carboxilato de etilo, y sus sales. 6. Sales de compatibilidad fisiológica de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos . 7. Medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal de compatibilidad fisiológica de acuerdo con la reivindicación 6 ademas de opcionalmente uno o varios excipientes y/o diluyentes inertes. 8. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento intensivo o profiláctico de cefaleas, para el tratamiento de diabetes mellitus no insulino-dependíente, de enfermedades cardiovasculares, de la intolerancia a la morfina, de patologías de la piel, enfermedades inflamatorias, rinitis alérgica, asma, de enfermedades asociadas con un ens nchamiento vascular excesivo y una consecuente menor irrigación tisular debido a ello, el tratamiento intensivo o preventivo de sofocones menopáusicos de pacientes con deficiencia de estrógenos o para el tratamiento de afecciones dolorosas .
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