MXPA05003140A

MXPA05003140A - Proceso para la fabricacion de valsartan.

Info

Publication number: MXPA05003140A
Application number: MXPA05003140A
Authority: MX
Inventors: Derrien Nadine
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-09-23
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2005-06-22
Also published as: TW201016673A; US20100249429A1; DE60317690D1; PE20050088A1; NO20051970L; TWI329106B; RU2348619C2; GB0222056D0; PE20091387A1; RU2412173C2; NZ566863A; CN101153027A; US20060069268A1; JP4787498B2; US20090111995A1; DE60317690T2; WO2004026847A1; KR20050057529A; CY1107878T1; EP1546122B1

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la fabricacion de Valsartan, un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB; tambien denominado antagonista del receptor de angiotensina II o antagonista del receptor AT1 ), y sales del mismo, a intermediarios novedosos, y a los pasos del proceso.

Description

PROCESO PARA LA FABRICACION DE VALSARTAN La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB; también denominado antagonista del receptor de angiotensina II o antagonista del receptor ???) y sales del mismo, a intermediarios novedosos, y a los pasos del proceso. Los bloqueadores del receptor de angiotensina, por ejemplo, se pueden utilizar para el tratamiento de hipertensión y enfermedades y condiciones relacionadas. La clase de bloqueadores del receptor de angiotensina comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren esencialmente los no peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsartan (ver la Patente Europea Número EP 443983), losartan (ver la Patente Europea Número EP253310), candesartan (ver la No. 459136), eprosartan (ver la Patente Europea Número EP 403159), irbesartan (ver la Patente Europea Número EP454511), olmesartan (ver la Patente Europea Número EP 503785), y tasosartan (ver la Patente Europea Número EP539086), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos bloqueadores del receptor de angiotensina comprenden al siguiente elemento estructural común: La formación del anillo de tetrazol es un paso crítico en la fabricación de estos compuestos. Los métodos para la fabricación de bloqueadores del receptor de angiotensina que tienen esta característica estructural incluyen la formación del anillo de tetrazol empezando a partir de derivados de ciano correspondientes que reaccionen con HN3 o una sal de metal alcalino adecuada del mismo, tal como azida de sodio, o con una azida de organoestaño, tal como azida de tributilestaño, o con una azida de sililo. El uso de azidas para la formación del sistema de anillo de tetrazol requiere de un sistema sofisticado para ejecutar la reacción de una manera segura durante un proceso de producción escalado hacia arriba. De conformidad con lo anterior, un objetivo es desarrollar variantes del proceso alternativas que excluyan el uso de azidas en los últimos pasos de la producción de los bloqueadores del receptor de angiotensina correspondientes. El objetivo de la presente invención es proporcionar una síntesis de compuestos de la fórmula (I) que (1) no requiera de un paso del proceso en donde se utilice una azida, (2) dé como resultado altos rendimientos, (3) minimice la contaminación del medio ambiente, por ejemplo evitando esencialmente los compuestos de organoestaño, (4) sea económicamente atractiva por la utilización de menos pasos de reacción en la secuencia de reacción para la fabricación de los compuestos de la fórmula (I), (5) proporcione productos objetivos enantioméricamente puros, y productos de una alta cristalizabilidad. Además, debido a que el sistema de anillo de tetrazol se forma en una etapa temprana de la secuencia de reacción, (6) el riesgo de contaminación del producto final (y de los intermediarios posteriores) con cantidades traza de componentes de estaño es mucho más bajo. Normalmente, el anillo de tetrazol se forma mediante la reacción de un derivado de ciano correspondiente con un compuesto de organoestaño, tal como azida de tributilestaño. Por razones ecológicas, el metal pesado de estaño y en especial los compuestos de organoestaño, se deben manejar con un cuidado especial. Adicionalmente, (7) otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso que se pueda llevar a cabo a una mayor escala, y por lo tanto, que se pueda utilizar para un proceso de producción correspondiente, y para evitar, por ejemplo, la racemización, y por consiguiente, la separación de cualesquiera enantiómeros. De una manera sorprendente, se ha encontrado que el proceso de acuerdo con la presente invención satisface los objetivos anteriores. La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación del compuesto de la fórmula (I): o una sal del mismo, el cual comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Na): o una sal del mismo, en donde es hidrógeno grupo protector de tetrazol, con un compuesto de la fórmula: al o una sal del mismo, en donde R2 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, bajo las condiciones de una aminación reductiva; y (b) acilar un compuesto resultante de la fórmula (lie): al o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (lid): en donde R3 es un grupo activador; y (c) si Ri y/o R2 son diferentes de hidrógeno, remover los grupos protectores en un compuesto resultante de la fórmula (lie): al una sal del mismo; y (d) aislar un compuesto resultante de la fórmula (I) o una sal del mismo; y si se desea, convertir un ácido libre resultante de la fórmula (I) en una sal del mismo, o convertir una sal resultante de un compuesto de la fórmula (I) en el ácido libre de la fórmula (I), o convertir una sal resultante de un compuesto de la fórmula (I) en una sal diferente. Las reacciones descritas anteriormente, y más adelante en las variantes se llevan a cabo, por ejemplo, en ausencia de, o por costumbre en la presencia de, un solvente o diluyente adecuado, o una mezcla de los mismos, llevándose a cabo la reacción, según se requiera, con enfriamiento, a temperatura ambiente, o con calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción, de preferencia de aproximadamente -10°C a aproximadamente +200°C, y si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte y/o bajo condiciones anhidras. Los compuestos de las fórmulas (Na), (llb), (lie) y (lie), en donde cualquiera o ambos de Ri y R2 son hidrógeno, pueden formar sales con bases, debido a que tanto el anillo de tetrazol no protegido como el grupo carboxilo no protegido tienen propiedades acidas, mientras que los compuestos de las fórmulas (llb) y (He) también pueden formar sales con ácidos. Un grupo de protección de tetrazol correspondiente (R^ se selecciona a partir de aquéllos conocidos en la técnica. En especial, se selecciona a partir del grupo que consiste en teralquilo de 4 a 7 átomos de carbono, tal como terbutilo; alquilo de 1 a 2 átomos de carbono que está mono-, di-, ó tri-sustituido por fenilo, tal como bencilo o benz idrilo, o tritilo, en donde el anillo de fenilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo 2 ó 3, residuos, por ejemplo los seleccionados a partir del grupo que consiste en teralquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y trifluorometilo (CF3); picolinilo; piperonilo; cumilo; alilo; cinamoílo; fluorenilo; sililo tal como trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sililo, por ejemplo trimetilsililo, trietilsililo, ó terbutildimetilsililo, ó dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilsililo, por ejemplo dimetilfenilsililo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo; arilsulfonilo tal como fenilsulfonilo, en donde el anillo de fenilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo 2 ó 3 residuos, por ejemplo aquéllos seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; alcanoílo de 2 a 8 átomos de carbono tal como acetilo o valeroílo; y carboxilo esterificado tal como alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, por ejemplo metoxi-, etoxi-, ó terbutiloxi-carbonilo; y aliloxicarbonilo. Los ejemplos de los grupos protectores preferidos que se pueden mencionar son terbutilo, bencilo, p-metoxibencilo, 2-fenil-2-propilo, difenilmetilo, di(p-metoxifenil)metilo, tritilo, (p- metox¡fen¡l)d¡fen¡lmetilo, difenil(4-piridil) metilo, benciloximetilo, metoximetilo, etoximetilo, metiltiometilo, 2-tetrahidropiranilo, alilo, trimetilsililo, y trietilsililo. Un grupo protector de carboxilo correspondiente (R2) se selecciona a partir de aquéllos conocidos en la materia. En especial, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, ó un te ra Iq u i I o de 4 a 7 átomos de carbono, en especial terbutilo; alquilo de 1 a 2 átomos de carbono que está mono-, di-, ó tri-sustituido por fenilo, tal como bencilo o benzhidrilo, en donde el anillo de fenilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo 2 ó 3 residuos, por ejemplo aquéllos seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, y CF3; picolinilo; piperonilo; alilo; cinamilo; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; metoxietoxi-metilo, y benciloximetilo. Un ejemplo preferido de los grupos protectores que se puede mencionar es bencilo. El grupo activador R3 es, por ejemplo, un grupo activador que se esté utilizando en el campo de los péptidos, tal como halógeno, tal como cloro, flúor, o bromo; t i o a I q u i lo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tiometilo, tioetilo, ó tioterbutilo; tiopiridilo, tal como 2-tiopiridilo; imidazolilo, tal como 1 -imidazolilo; benzotiazoliloxilo, tal como benzotiazolil-2-oxilo; benzotriazol-oxilo, tal como benzotriazolil-1 -oxilo-; alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como butiroiloxilo ó pivaloiloxilo; ó 2,5-dioxo-pirrolidinil-1-oxilo. Los ejemplos de un grupo activador que se pueden mencionar son aquéllos que se forman con diciclohexilcarbodi-imida ó N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)-carbodi-imida. R3 preferido es halógeno, tal como cloro. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen los siguientes significados, a menos que se definan de otra manera: Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un residuo correspondiente de pentilo, hexilo, o heptilo. Se prefiere alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial metilo, etilo, o butilo terciario. Alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propiloxilo normal, isopropiloxilo, butiloxilo normal, isobutiloxilo, butiloxilo secundario, butiloxilo terciario, o un residuo correspondiente de pentiloxilo, hexiloxilo, ó heptiloxilo. Se prefiere alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere en especial metoxilo, etoxilo, y butoxilo terciario. Alcanoílo de 2 a 8 átomos de carbono en alcanoiloxilo de 2 a 8 átomos de carbono es en particular acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ó pivaloílo. Se prefiere alcanoílo de 2 a 5 átomos de carbono. Se prefiere en especial acetilo o pivaloílo. Halógeno es en particular cloro, flúor, ó bromo, y en un sentido más amplio incluye yodo. Se prefiere cloro.

Paso (a): En el Paso de Reacción (a), la aminación reductiva se lleva a cabo en la presencia de un agente reductor. Un agente reductor adecuado es un borohidruro, que también puede estar en una forma complejada, o hidrógeno o un donador de hidrógeno, ambos en la presencia de un catalizador de hidrogenacion. Además, un agente reductor es una selenida adecuada o un silano. Un borohidruro adecuado o un borohidruro complejado es, por ejemplo, un borohidruro de metal alcalino, tal como borohidruro de sodio o borohidruro de litio; un borohidruro de metal alcalinotérreo, tal como borohidruro de calcio; un cianoborohidruro de metal alcalino, tal como cianoborohidruro de sodio o cianoborohidruro de litio, un tri(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)borohidruro de metal alcalino, tal como trimetoxi-etoxi-borohidruro de sodio; un (ciano)borohidruro de tetra-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amonio, tal como borohidruro de tetrabutilamonio o cianoborohidruro de tetrabutilamonio. Un catalizador adecuado para la aminación reductiva con hidrógeno o un donador de hidrógeno es, por ejemplo, níquel, tal como níquel de Raney, y metales nobles o sus derivados, por ejemplo óxidos, tales como óxido de paladio, platino, o platino, que se pueden aplicar, si se desea, a materiales de soporte, por ejemplo a carbono o carbonato de calcio, por ejemplo platino sobre carbono. La hidrogenacion con hidrógeno o un donador de hidrógeno se puede llevar a cabo de preferencia a presiones entre 1 y aproximadamente 100 atmósferas, y a temperatura ambiente entre aproximadamente -80°C y aproximadamente 200°C, en particular entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C. Un donador de hidrógeno preferido es, por ejemplo, un sistema que comprende 2-propanol, y si se desea, una base, o más preferiblemente ácido fórmico o una sal del mismo, por ejemplo una sal de metal alcalino o de tri-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amonio del mismo, por ejemplo la sal de sodio o de potasio del mismo, si se desea, en la presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina. Otros donadores de hidrógeno comprenden otros alcoholes tales como etanol, 2-metoxietanol, alcohol bencílico, benzhidrol, pentan-2-ol, 1 ,2-etanodiol, 2,3-butanodiol, ó ciclohexanodiol, hidrazina, ciclohexeno, ciclohexadieno, indano, tetralina, indolina, tetrahidroquinolina, hidroquinona, ácido hipofosf ínico o una sal adecuada del mismo, tal como su sal de sodio, tetrahidroborato de sodio, azúcares, ácido ascórbico, limoneno, ó silanos. El donador de hidrógeno también se puede utilizar como solvente, en especial 2-propanol o ácido fórmico. Una selenida adecuada es, por ejemplo, selenofenol que está insustituido o sustituido. Los sustituyentes adecuados comprenden, por ejemplo, 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de, por ejemplo, halógeno, trif luorometilo, trifluorometoxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxilo, alcanoílo de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 12 átomos de carbono, y carboxilo. Se prefieren los silanos que sean completamente solubles en el medio de reacción, y que más aún, puedan producir subproductos orgánicos solubles. Se prefieren en especial los trialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-silanos, especialmente trietilsilano y tri-isopropil-silano. Se prefieren las selenidas comercialmente disponibles. Un silano adecuado es, por ejemplo, silano que está trisubstituido por un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y acilo de 2 a 30 átomos de carbono, en especial acilo de 1 a 8 átomos de carbono. Se prefieren los silanos comercialmente disponibles. La aminación reductiva de preferencia se lleva a cabo bajo condiciones ácidas, neutras, o de preferencia bajo condiciones básicas. Una base adecuada comprende, por ejemplo, un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o carbonato de potasio. Además, se puede utilizar una base de amina, por ejemplo trialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amina, tal como trietilamina, tri-N-propilamina, tributilamina, ó etil-di-isopropilamina, una piperidina, tal como N-metilpiperidina, o una morfolina, tal como N-metil-morfolina. Las bases preferidas incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato ácido de potasio, y carbonato de potasio. Se prefieren en especial hidróxido de sodio, carbonato de sodio, o tri-n-propilamina. La aminación reducida se lleva a cabo en un solvente inerte adecuado, o en una mezcla de solventes, incluyendo agua. Los solventes inertes convencionalmente no reaccionan con los materiales de partida correspondientes de las fórmulas (lia) y (Mb). Si se utiliza un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio o borohidruro de litio; un borohidruro de metal alcalinotérreo tal como borohidruro de calcio; un cianoborohidruro de metal alcalino, tal como cianoborohidruro de sodio o cianoborohidruro de litio, como el agente reductor, por ejemplo, se prefiere un solvente polar, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol ó 2-metoxietanol , o glima. Si se utiliza un tri-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono)-borohidruro de metal alcalino, tal como trimetoxi-etoxi-borohidruro de sodio; un (ciano)borohidruro de tetra-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amonio, tal como borohidruro de tetrabutilamonio o cianoborohidruro de tetrabutilamonio, como el agente reductor, por ejemplo, se prefieren los hidrocarburos, tales como tolueno, los ésteres tales como acetato de etilo ó acetato de isopropilo, los éteres tales como tetrahidrofurano o terbutilmetiléter. Si se utiliza hidrógeno o un donador de hidrógeno como el sistema reductor, cada uno en la presencia de un catalizador de hidrogenación, se prefiere un solvente polar. La aminación reductiva también se puede llevar a cabo, por ejemplo, en una mezcla de un solvente orgánico con agua, tanto mono- como bi-fásica. En un sistema bifásico, se puede agregar un catalizador de transferencia de fases, tal como haluro de tetrabutilamonio, por ejemplo bromuro, o haluro de benciltrimetilamonio, por ejemplo cloruro.

Si R^ y R2 representan ambos un grupo protector, y si el compuesto de la fórmula (llb) es una base libre, no se requiere la presencia de una base. Sin embargo, si es hidrógeno y R2 es un grupo protector, se puede agregar no más de un equivalente molar de una base. Con el objeto de evitar la racemización, la reacción de preferencia se lleva a cabo utilizando menos que una cantidad equimolar de una base. Si Ri y R2 son cada uno hidrógeno, no se observa racemización, inclusive cuando la reacción se lleve a cabo con igual o más de un equivalente de base bajo condiciones ligeras, de preferencia a temperaturas de entre -10°C y 20°C. De la misma manera, la presente invención se refiere a los compuestos novedosos de la fórmula (lia) que se pueden utilizar como intermediarios para la fabricación del compuesto de la fórmula (I). De la misma manera, la presente invención se refiere a los compuestos novedosos de la fórmula (llb), que se pueden utilizar como intermediarios para la fabricación del compuesto de la fórmula (I). La reacción de un compuesto de la fórmula (Na) con un compuesto de la fórmula (llb) da como resultado una imina intermediariamente formada (base de Schiff) de la fórmula (lie'): (lie') quiral que, bajo ciertas condiciones de reacción, se puede aislar, o que se puede someter a la reducción sin aislamiento. La aminación reductiva es una reacción de dos pasos, la formación de una imina mediante la remoción de agua, seguida por el paso de reducción. La remoción es una reacción en equilibrio, que se puede dirigir hasta la formación de una ¡mina eliminando continuamente el agua, por ejemplo mediante remoción azeotrópica. Además, se puede utilizar un eliminador de agua para remover o inactivar el agua libre, lo cual se puede efectuar mediante un proceso físico, tal como absorción o adsorción, o mediante una reacción química. Un eliminador de agua incluye, sin limitación, anhídridos de ácidos orgánicos, aluminosilicatos tales como tamices moleculares, otras zeolitas, gel de sílice finamente dividido, alúmina finamente dividida, anhídridos de ácidos inorgánicos tales como anhídrido fosfórico (P2O5), sulfatos inorgánicos tales como sulfato de calcio, sulfato de sodio, y sulfato de magnesio, y otras sales inorgánicas tales como cloruro de calcio. Si el Paso (a) se lleva a cabo fabricando primero y aislando un compuesto de la fórmula (lie'), se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (Ha) con un compuesto de la fórmula (llb), tal vez en la presencia de una base, si y/o R2 son hidrógeno. Luego los compuestos de la fórmula (lie') se pueden convertir en los compuestos correspondientes de la fórmula (lie) mediante la reducción de los compuestos de la fórmula (lie') con un agente reductor correspondiente, como se mencionó anteriormente.

La ¡mina intermediaria de la fórmula (lie'), por ejemplo, se puede aislar mediante la remoción del solvente, por ejemplo mediante destilación, en especial mediante remoción azeotrópica de agua . En una variante preferida, la aminación reductiva se lleva a cabo sin el aislamiento de un compuesto de la fórmula (Me'). La aminación reductiva más preferiblemente se lleva a cabo sin remover el agua libre, en especial, si Ri y R2 son hidrógeno, y con una base tal como hidróxido de sodio, un solvente tal como metanol, y un reactivo reductor tal como borohidruro de sodio. En vista del elemento estructural de ¡mina, los compuestos de la fórmula (lie') comprenden tanto al isómero E correspondiente como al isómero Z correspondiente de los mismos. Se prefiere el isómero E. De la misma manera, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (H'c), en donde Ri es hidrógeno o un grupo protector de tetrazol, y en donde R2 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo. Los compuestos correspondientes se pueden utilizar como intermediarios para la fabricación del compuesto de la fórmula (I). Se prefieren los compuestos de la fórmula (lie'), en donde cuando menos uno de Ri y R2 representa hidrógeno, o tanto Ri como R2 representan hidrógeno. Los compuestos de las fórmulas (lia) y (Mb) son parcialmente conocidos, y se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por sí mismos. Otra modalidad de la presente invención es un proceso para la fabricación del compuesto de la fórmula: o una sal del mismo, el cual comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, en donde Hal es halógeno, con un compuesto de la fórmula: en donde R6, R7, y Re, independientemente unos de otros, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y R9 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó R7 y Rg forman juntos alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, tal como etileno, propileno, butileno, ó R6 y Re forman juntos alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, en la presencia de un ácido; y hacer reaccionar un compuesto resultante fórmula: con un compuesto de la fórmula: en donde X representa halógeno, tal como yodo, bromo o cloro, y R5 y R'5, independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, o forman juntos alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etileno, propileno, butileno, ó 1 ,2-dimetiletileno ó 2,2-dimetilpropileno, en la presencia de un catalizador de metal de transición; y remover en secuencia o en un solo paso los grupos protectores de un compuesto resultante de la fórmula: mediante tratamiento con un ácido, de preferencia en la presencia de agua, (¡v) un compuesto resultante de la fórmula (II a') o una sal del mismo. Los Pasos (i) - (iv) de las reacciones anteriormente descritas en las variantes, se llevan a cabo, por ejemplo, en ausencia de, o por costumbre en la presencia de, un solvente o diluyente adecuado, o una mezcla de los mismos, realizándose la reacción, según se requiera, con enfriamiento, a temperatura ambiente, o con calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción, de preferencia de aproximadamente -10°C a aproximadamente +200°C, y, si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte, y/o bajo condiciones anhidras. El Paso (i) se lleva a cabo, por ejemplo, en la presencia de 0.0001 a 0.1 equivalentes, de preferencia de 0.001 a 0.04 equivalentes de un ácido de Bronstedt, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido para-toluen-sulfónico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido ?,?'-dibenzoiltartárico, y similares. La reacción se lleva a cabo en un solvente que sea suficientemente estable bajo condiciones acidas anhidras, por ejemplo en acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo, un solvente aromático, tal como tolueno o xileno, o un solvente etéreo, tal como terbutilmetiléter, tetrahidrof urano, butiléter, ó 1 ,2-dimetoxietano, o un nitrilo, tal como acetonitrilo. Un solvente preferido es tolueno. La temperatura de reacción es entre 15°C y el punto de ebullición del medio de reacción, de preferencia entre 30°C y 60°C. El Paso (ii) se lleva a cabo, por ejemplo, utilizando un catalizador de metal de transición convencional, por ejemplo, un catalizador de platino o de paladio convencionalmente utilizado correspondiente, tal como diclorobis(trifenilfosf ina)paladio(l I). El Paso (iii) se lleva a cabo, por ejemplo, mediante la disolución de un compuesto resultante de la fórmula (IV e) en agua o en una mezcla de agua y un solvente orgánico apropiado, y mediante el tratamiento subsecuente con un ácido a temperatura elevada. La cristalización del producto se lleva a cabo mediante destilación de todo o parte del solvente orgánico, la adición de agua, el enfriamiento de la mezcla, o una combinación de estas medidas. Los solventes orgánicos apropiados son éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, butiléter, nitrilos, tales como acetonitrilo, alcoholes, tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de isopropilo, tolueno, xileno, ácido acético, o ácido fórmico. Los solventes preferidos son metanol y etanol. Los ácidos adecuados son ácidos de Bronsted, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido benzoico, ácido acético, ácido fórmico. Los ácidos preferidos son ácido sulfúrico y ácido clorhídrico. La cantidad de ácido utilizada es entre 0.05 y 6.0 equivalentes con respecto al material de partida, preferencia entre 0.1 y 1.5 equivalentes. El Paso (iv) de aislamiento se lleva a cabo de acuerdo con los métodos de aislamiento convencionales, tales como mediante cristalización del compuesto resultante de la fórmula (II a') a partir de la mezcla de reacción - si se desea o es necesario después del procesamiento, en especial mediante extracción - o mediante cromatografía de la mezcla de reacción. Los compuestos de la fórmula (IV d) se preparan mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: en donde X es halógeno, por ejemplo bromo, con magnesio bajo condiciones de Grignard, en especial bajo condiciones anhidras, de preferencia en la presencia de un activador, tal como 1,2-dibromo-etano, para formar un compuesto de la fórmula: el cual se trata entonces con Zn(X)2, siendo X halógeno, en especial cloro. Como se mencionó al principio de la memoria descriptiva, la mayor parte de los antagonistas del receptor de angiotensina II comprenden, como una característica estructural, el anillo de tetrazol. En las secuencias del proceso para la fabricación de estos compuestos, se requiere el uso de un grupo protector para el anillo de tetrazol. Por ejemplo, se utiliza el grupo trifenilmetilo para proteger al anillo de tetrazol contra los reactivos organometálicos. El grupo trifenilmetilo se disocia posteriormente bajo condiciones ácidas. Se considera que un inconveniente del grupo trifenilmetilo es su alto peso molecular, El grupo protector de 2-fenil-2-propil-tetrazol se utiliza para hacer posible una metalación antes de cualquier conversión adicional. La remoción de este grupo protector requiere de reactivos corrosivos y tóxicos, tales como eterato de trifluoruro de boro, o un paso de desprotección catalizada con metal de transición, los cuales se consideran como una desventaja. Otra variante es la protección de un anillo de tetrazol contra los reactivos organometálicos mediante la utilización de un grupo 2-metil-2-propilo. Para su remoción, este grupo requiere de condiciones ácidas hostiles, las cuales no son compatibles con los sensibles grupos funcionales del compuesto o producto. De una manera alternativa, se está utilizando el grupo protector de 2-cianoetil-tetrazol. La baja estabilidad de este grupo protector hacia la mayoría de los reactivos organometálicos, y la formación de subproductos altamente tóxicos durante la desprotección, se consideran como desventajas. Los anillos de tetrazol también se pueden proteger mediante un grupo (fenilmetil)oximetilo. Sin embargo, un tipo de los dos isómeros formados no es estable hacia los reactivos organometálicos, ni siquiera a bajas temperaturas. El objetivo de la presente invención es proporcionar una síntesis para el compuesto de la fórmula (II a') o sales del mismo, mediante la utilización de grupos protectores que (1) no tengan los inconvenientes descritos en lo anterior, (2) sean fácilmente introducidos en un alto rendimiento, (3) sean de un peso bajo, (4) sean estables en la presencia de reactivos organometálicos, tales como compuestos de aril-zinc y de aril-magnesio, (5) sean fácilmente removidos en un alto rendimiento bajo condiciones ácidas que sean compatibles con los grupos funcionales sensibles, tales como un grupo formilo. De una manera sorprendente, se ha encontrado que el proceso descrito inmediatamente antes, satisface los objetivos anteriores. Por ejemplo, una persona experta en la técnica no esperaría que los compuestos de la fórmula (IV c) se pudieran utilizar para su acoplamiento con un compuesto de la fórmula (IV d), debido a que los grupos protectores correspondientes del anillo de tetrazol de los compuestos de la fórmula (IV d) no se consideraron estables en esa reacción de acoplamiento metal-orgánico. Una persona experta en la materia esperaría que se separaran los grupos de protección correspondientes de los tetrazoles de la fórmula (IV d). Adicionalmente, una persona experta en este campo esperaría que se separaran los grupos de protección correspondientes de los tetrazoles de la fórmula (IV e) fácilmente bajo las ligeras condiciones ilustradas anteriormente. De conformidad con lo anterior, otra modalidad de la presente invención es de compuestos novedosos de las fórmulas (IV a), (IV b), (IV c), (IV d), (IV d"), (IV d"), y (IV e), en especial los compuestos de la fórmula (IV e). Una modalidad preferida de este aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula: en donde R5 y R'5, independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, o forman juntos alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etileno, propileno, butileno, ó 1 , 2-dimetiletileno ó 2,2-dimetilpropileno, o en donde R6, R7, y Rs- independientemente unos de otros, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y R9 representa alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ó R y Rg forman juntos alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, tal como etileno, propileno, butileno, ó R6 y R8 forman juntos alquileno de 3 a 6 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la fórmula (IV e) son aquellos compuestos en donde R5 y R'5, independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, o forman juntos alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etileno, propileno, butileno, ó 1 , 2-dimetiletileno ó 2,2-dimetilpropileno, o en donde R6, R7, y R8, independientemente unos de otros, representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo o etilo, y R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R7 y R9 forman juntos alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, tal como etileno, propileno, butileno. Los compuestos todavía más preferidos de la fórmula (IV e) son los compuestos en donde R5 y R's, independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, o propilo, o en donde R6, R7, y Re representan hidrógeno, y Rg representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos más preferidos de la fórmula (IV e) son los compuestos en donde R5 y R'5, independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, o propilo, y en donde R6 y Rs representan hidrógeno, y R7 y R9 forman juntos alquileno de 2 a 3 átomos de carbono, tal como etileno o propileno. Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula (IV e) que se describen específicamente en los ejemplos de procesamiento. En otra modalidad de la invención, el Paso de Reacción (a) se puede combinar con la formación de un compuesto de la fórmula (lia), con la oxidación convencional de un derivado de hidroximetilo correspondiente de la fórmula: con la reducción convencional de un derivado correspondiente del ácido carboxilico de la fórmula: en donde R4 representa, por ejemplo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno tal como cloro; o con la hidrólisis convencional de un acetato de la fórmula: en donde R5 y R5', independientemente uno del otro, representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo ó etilo, o forman juntos alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etileno, propileno, o butileno, ó 1 ,2-dimetiletileno. De la misma manera, la presente invención se refiere al Paso de Reacción (a), en especial al paso de reducción de la aminación reductiva. Si la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, con un borohidruro y bajo condiciones básicas en un solvente polar, opcionalmente en la presencia de agua, de preferencia en un alcanol inferior (en especial anhidro) tal como metanol, etanol, isopropanol, o glima, de una manera sorprendente se puede obtener el compuesto resultante de la fórmula (lie) ó (lie'), respectivamente, en una forma esencialmente enantioméricamente pura. Se espera que, bajo condiciones básicas, normalmente tendrá lugar cuando menos una racemización parcial. En contraste con esto, sorprendentemente, por ejemplo, se puede alcanzar un exceso enantiomérico (ee) de un compuesto de la fórmula (lie) ó (lie'), respectivamente, de >_95 por ciento, de preferencia >98 por ciento, y más preferiblemente >99 por ciento. El Paso (a) de preferencia se lleva a cabo bajo condiciones ligeras, en especial en un intervalo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia en un intervalo de aproximadamente -5°C a +5°C Paso (b): En el Paso de Reacción (b), la acilación se lleva a cabo, por ejemplo, en ausencia o en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos, morfolin- ó piperidin-aminas, piridinas insustituidas o sustituidas, anilinas, naftalen-aminas, trialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-aminas, heterociclos básicos, o hidróxidos de tetra-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amonio. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ó etildi-isopropilamina, N-metil-morfolina ó N-metilpiperidina, dimetilanilina, ó dimetilamino-naftaleno, una lutidina, una colidina, ó hidróxido de benciltrimetilamonio. Una base preferida es una trialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amina, tal como etil-di-isopropil-amina, ó es piridina. La acilación se lleva a cabo en un solvente inerte adecuado, o en una mezcla de solventes. La persona experta en este campo está absolutamente capacitada para seleccionar un solvente o un sistema de solventes adecuado. Por ejemplo, se utiliza como el solvente un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, un éster tal como acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo y agua, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, un nitrilo tal como acetonitrilo o propionitrilo, un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano, 1 ,2-dimetoxi-etano, amida tal como dimetilformamida, o un hidrocarburo, tal como tolueno.

Durante la acilación de un compuesto de la fórmula (lie), si R2 es hidrógeno, el grupo carboxilo también se podría acilar, formando un anhídrido mixto. Este intermediario es fuertemente susceptible a la racemización, principalmente bajo condiciones básicas. Sin embargo, se puede eliminar la racemización agregando primero el compuesto de la fórmula (lid), en especial el haluro, al compuesto de la fórmula (lie) en un solvente inerte adecuado (por ejemplo dimetoxietano, tetrahidrofurano, o acetonitrilo), agregando luego lentamente una cantidad sub-estequiométrica de la base, en especial piridina, en relación con el compuesto de la fórmula (lid). Las pequeñas cantidades de agua en la mezcla de reacción, de preferencia dos equivalentes, pueden suprimir adicionalmente la racemización. La reacción también se puede llevar a cabo mediante la adición simultánea o alternada de un compuesto de la fórmula (lid) y una base tal como piridina, manteniendo la mezcla de reacción ácida en todo momento. De la misma manera, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (lie), en donde es hidrógeno o un grupo protector de tetrazol, y R2 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, excluyendo un compuesto de la fórmula (lie), en donde Ri es etilo, y R2 es tritilo; el cual se puede utilizar, por ejemplo, como intermediario para la fabricación del compuesto de la fórmula (I). De la misma manera, la invención se refiere al Paso de Reacción (b). El compuesto resultante de la fórmula (lie) se puede obtener en una forma esencialmente pura enantioméricamente. Por ejemplo, se puede alcanzar un exceso enantiomérico (ee) de un compuesto de la fórmula (lie) ó (Me'), respectivamente, de >95 por ciento, de preferencia >_98 por ciento, y más preferiblemente >99 por ciento. Si R2 representa un grupo protector, y Ri es hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo, se agregan dos equivalentes tanto de un compuesto de la fórmula (lid), por ejemplo el haluro correspondiente del mismo, como de una base, por ejemplo etil-di-isopropil-amina ó tr¡-n-propilamina, a un compuesto correspondiente de la fórmula (lie) disuelto en un solvente adecuado, por ejemplo tolueno. De una manera sorprendente, no se observa racemización. Normalmente, en los compuestos correspondientes de la fórmula (lie), en donde R2 es hidrógeno o un grupo protector, se esperaría cuando menos una racemización parcial, principalmente en la presencia de base o ácido y a temperatura elevada. Sin embargo, no se observa racemización bajo las condiciones aplicadas de acuerdo con esta invención. Normalmente, en los compuestos correspondientes de la fórmula (lie), en donde R2 es hidrógeno, se esperaría una racemización. Sin embargo, en la presencia de una base, no se observa racemización. Si Ri es hidrógeno y R2 es un grupo protector, el anillo de tetrazol también se podría acilar. Sin embargo, cuando se apaga la mezcla de reacción, por ejemplo con agua o un alcohol tal como metanol, se puede obtener el compuesto correspondiente en donde R, es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (lid) son conocidos o se pueden fabricar de acuerdo con los métodos conocidos por sí mismos.

Paso (c): La remoción de los grupos protectores, tanto del grupo protector de tetrazol como carboxilo, se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos por sí mismos en la técnica. Por ejemplo, un benciléster se puede convertir en el ácido correspondiente, en especial mediante hidrogenacion en la presencia de un catalizador de hidrogenacion adecuado. Un catalizador adecuado comprende, por ejemplo, níquel, tal como níquel de Raney, y metales nobles o sus derivados, por ejemplo óxidos, tales como óxido de paladio o de platino, que se pueden aplicar, si se desea, a materiales de soporte, por ejemplo a carbono o a carbonato de calcio. La hidrogenacion de preferencia se puede llevar a cabo a presiones entre 1 y aproximadamente 100 atmósferas, y a temperatura ambiente entre aproximadamente -80°C y aproximadamente 200°C, en particular entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C. La remoción de un grupo tritilo o terbutilo, respectivamente, se puede lograr mediante el tratamiento de los compuestos protegidos correspondientes con un ácido, en especial bajo condiciones ligeras.

Paso (d): El Paso de Aislamiento (d) de un compuesto de la fórmula (I), se lleva a cabo de acuerdo con los métodos de aislamiento convencionales, tales como la cristalización del compuesto resultante de la fórmula (I) a partir de la mezcla de reacción - si se desea o es necesario después del procesamiento, en especial mediante extracción - o mediante cromatografía de la mezcla de reacción. La conversión de un ácido de la fórmula (I) en una sal se lleva a cabo de una manera conocida por sí misma. Por consiguiente, por ejemplo, se obtiene una sal con una base de los compuestos de la fórmula (I) mediante el tratamiento de la forma de ácido con una base. Por otra parte, las sales con una base se pueden convertir en el ácido (compuesto libre) de la manera acostumbrada, y las sales con una base se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente ácido adecuado. De la misma manera, la presente invención se refiere a los compuestos novedosos descritos en la parte de Ejemplos de Trabajo. Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; sin embargo, no pretenden limitar su alcance de ninguna manera.

Ejemplos de Trabajo: Ejemplo 1 : Preparación del ácido 3-met¡ l-2-{ f 1 -f 2'-( 1 H-tetrazol-5-i D-bifen il -4-il1-met-(E/Z)-ilíden1-amino}-butírico Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 por ciento (4.2 mililitros; 31.5 milimoles) a una suspensión agitada de L-valina (2.43 gramos; 20.8 milimoles) y 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldehído (5 gramos; 19.6 milimoles) en agua (20 mililitros) a temperatura ambiente, hasta que se alcanza un pH de 11. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 minutos. La solución transparente se evapora a 60°C al vacío, y el agua restante se remueve azeotrópicamente con 10 mililitros de 1-butanol. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): ? = 8.21 (CH = N. s), 7.67 (C6H5-CH, d), 7.40-7.60 (4 C6H5-CH, m), 7.18 (C6H5-CH, d), 3.42 (CH, d), 2.31 (CH, m), 0.98 (CH3, d), 0.82 (CH3, d). b1 ) Preparación del ácido (S)-3-metil-2-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 2.0M (aproximadamente 100 mililitros; 200 milimoles) a una suspensión agitada de L-valina (11.8 gramos; 100 milimoles) y 2 -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldehído (25.1 gramos; 100 milimoles) en agua (100 mililitros) a temperatura ambiente, hasta que se alcanza un pH de 11. La solución transparente resultante se evapora a 60°C al vacío, y el agua restante se remueve azeotrópicamente con 1-butanol. El residuo (¡mina como una espuma sólida) se disuelve en etanol absoluto (300 mililitros), y se agrega borohidruro de sodio (3.78 gramos; 100 milimoles) en porciones a la solución a 0-5°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0-5°C, y si la reacción está completa (HPLC), se apaga mediante la adición de agua (100 mililitros) y ácido clorhídrico 2.0M (80 mililitros; 160 milimoles). El solvente orgánico (etanol) se separa de la solución transparente (pH de 7) a 50°C al vacío. El concentrado acuoso restante se ajusta a un pH de 2 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico 2.0M (aproximadamente 70 mililitros; 140 milimoles) a 40°C. Durante la adición, se precipita el producto deseado. Se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío. El producto crudo se suspende en metanol a 50°C, y la pasta se enfría a temperatura ambiente. Se recolecta el ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico mediante filtración, y luego se seca al vacío. b2) De una manera alternativa, el ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico se puede preparar, por ejemplo, como sigue: Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 10M (aproximadamente 41 mililitros; 410 milimoles) a una suspensión agitada de L-valina (24.8 gramos; 210 milimoles) y 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldehído (50 gramos; 200 milimoles) en agua (200 mililitros) a temperatura ambiente, hasta que se alcanza un pH de 11. La solución transparente resultante se evapora a 60°C al vacío, y el agua restante se remueve azeotrópicamente con 1-butanol. El residuo (imina como una espuma sólida) se disuelve en metanol (600 mililitros), y se agrega el borohidruro de sodio (3.13 gramos; 80 milimoles) en porciones a la solución a 0-5°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0-5°C, y si la reacción está completa (HPLC), se apaga mediante la adición de agua (300 mililitros) y ácido clorhídrico 2.0 M (160 mililitros; 320 milimoles). El solvente orgánico (metanol) se separa de la solución transparente (pH de 7) a 50°C al vacío. El concentrado acuoso restante se ajusta a un pH de 2 mediante la adición lenta de ácido clorhídrico 2.0M (aproximadamente 90 mililitros) a 40°C. Durante la adición, se precipita el producto deseado. Se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío. El producto crudo se suspende en metanol a 50°C, y se agita durante unos cuantos minutos. Luego se enfría la pasta a temperatura ambiente. Se recolecta el ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico mediante filtración, y luego se seca al vacío. Exceso enantíomérico (mediante HPLC): ee > 99.9 por ciento. b3) De una manera alternativa, el ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico se puede preparar, por ejemplo, como sigue: Se agrega hidróxido de sodio (1.71 gramos; 41.89 milimoles) en porciones a una suspensión agitada de L-valina (2.48 gramos; 21 milimoles) en 15 mililitros de metanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agrega 2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldehído (5 gramos; 20 milimoles). La mezcla llega a ser una solución transparente después de unos cuantos minutos. Luego la mezcla se enfría a -5°C, y se agrega en porciones borohidruro de sodio (0.315 gramos; 8 milimoles) a la solución. La temperatura se mantiene entre 0-5°C durante la adición. La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 0°C - la terminación de la reacción es seguida mediante HPLC - luego se apaga mediante la adición de agua (10 mililitros) y ácido clorhídrico al 37 por ciento (5.3 gramos), hasta que el pH queda entre 2 y 2.5. El procesamiento adicional y la cristalización se hacen de acuerdo con el Ejemplo 1 b2). Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.9 por ciento. b4) De una manera alternativa, el ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico se puede preparar, por ejemplo, como sigue: En una autoclave de acero de 50 mililitros, se cargan ácido 3-metil-2{[1-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-met-(E/Z)-iliden]-amino}-butírico (1.5 gramos; 3.2 milimoles), y Pt/C al 5 por ciento (7.5 miligramos, 5 por ciento en peso/peso) bajo argón. Luego se agregan 15 mililitros de metanol, y la autoclave se sella y se inunda con argón e hidrógeno. La presión se establece en 5 bar, y la reacción se agita a temperatura ambiente. La terminación de la reacción se monitorea mediante HPLC. Luego la autoclave se inunda con argón, y se filtra el catalizador. El procesamiento adicional y la cristalización se hacen de una manera similar al Ejemplo 1 b2). b5) De una manera alternativa, el ácido (S)-3-met¡l-2-((2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-butírico se puede preparar, por ejemplo, como sigue: Se suspenden 2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldeh ido ( 0.79 gramos; 3.2 milimoles) y L-valina (0.4 gramos; 3.4 milimoles) en 15 mililitros de metanol. Luego se agrega hidróxido de sodio (0.27 gramos; 6.72 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución transparente. Se agrega Pt/C al 5 por ciento (15.8 miligramos; 2 por ciento en peso/peso). La autoclave se sella y se inunda con argón e hidrógeno. La presión se establece en 5 bar, y la reacción se agita a 60°C. La terminación de la reacción se monitorea mediante HPLC. Luego la autoclave se inunda con argón, y se filtra el catalizador. El procesamiento adicional y la cristalización se hacen de una manera similar al Ejemplo 1 b2). Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.9 por ciento. c) Preparación del ácido (S)-3-metil-2-(pentanoil-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-b¡fenil-4-ilmetill-amino)-butirico Una suspensión del ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico (17.6 gramos; 50.0 milimoles) en 1 ,2-dimetoxietano (116 gramos) se enfría a -5°C, y se agrega cloruro de valeroílo (9.9 mililitros; 80 milimoles), seguido por la adición lenta de piridina (6.0 mililitros; 75 milimoles) diluida con 1,2-dimetoxietano (60 mililitros). [1] Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se apaga con metanol (18 mililitros). Finalmente se agrega agua (50 mililitros) a temperatura ambiente, y después de agitar durante 1 hora, la mezcla se ajusta a un pH de 7.5 mediante la adición de una solución acuosa de carbonato de sodio al 10 por ciento (aproximadamente 116 mililitros, 120 milimoles) a 0°C. Los solventes orgánicos se separan a 50°C al vacío. Se agrega acetato de etilo (125 mililitros) al concentrado acuoso restante, y el sistema de dos fases se ajusta a un pH de 2 a 0-5°C mediante la adición de HCI 2.0M (aproximadamente 98 mililitros). La fase orgánica se separa y se concentra a 45°C al vacío (se remueve azeotrópicamente el agua). La cristalización del producto se inicia a 45°C, y - después de la adición de ciclohexano (102 mililitros) - se termina enfriando a -5°C. El sólido se recolecta mediante filtración, y, después de secar a 50°C, se recibe el ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-¡l)-bifenil-4-ilmetil]-amino}-butírico como un polvo blanco. Punto de fusión: 108-110°C. Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.5 por ciento. [1] De una manera alternativa, se pueden agregar piridina y cloruro de valeroílo: una suspensión del ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico (25.5 gramos; 72.6 milimoles) en 1 ,2-dimetoxietano (126 gramos) se enfría a -10°C, y se agrega cloruro de valeroílo (8.75 gramos; 72.6 milimoles) durante 15 minutos, seguido por la adición lenta de una mezcla (7.16 gramos) de piridina (5.6 gramos) y agua (1.5 gramos) durante 61 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega cloruro de valeroílo (5.3 gramos; 43.5 milimoles) durante 8 minutos, seguido por la adición lenta durante 30 minutos de una mezcla (4.3 gramos) de piridina (3.4 gramos) y agua (0.9 gramos). Después de cada adición de piridina, el pH se controla mediante muestreo (hidrolizado con agua). El pH de las muestras siempre debe estar debajo de 2.5. La reacción se agita durante 25 minutos, luego se agrega agua (25.6 gramos) durante 30 minutos. La mezcla se agita durante otros 30 minutos, luego se calienta a 23°C durante 30 minutos, y se agita durante otras 2 horas. El ajuste de pH, la remoción de los solventes orgánicos mediante destilación, el procesamiento adicional y la cristalización se hacen como se describe en el Ejemplo 1 c) anterior.

Ejemplo 2: Este ejemplo se puede ilustrar por medio del siguiente esquema de reacción: a) Preparación del benciléster del ácido (S)-3-metil-2-([2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metill-amino)-butírico El tosilato de L-valina-benciléster (6.38 gramos, 16.8 milimoles) en tolueno (40 mililitros) se extrae con una solución de carbonato de sodio (2.36 gramos, 22.0 milimoles) en agua (40 mililitros). Se separa la fase orgánica (que contiene la base libre de L-valina-benciléster), y se agregan 2'-(1 H-tetrazol-5-M)-bifen¡l-4-carbaldehído (4.13 gramos, 16.0 milimoles) y tri-n-propil-amina (3.20 mililitros, 16.8 milimoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se evapora a 50°C al vacío (el agua se remueve azeotrópicamente). El aceite residual (que contiene la imina intermediaria) se disuelve en etanol absoluto (40 mililitros), y se agrega borohidruro de sodio (0.68 gramos, 17.6 milimoles) en porciones dentro de 10 minutos (min) a 0-5°C. La solución resultante se agita durante 30 minutos a 0-5°C. Después de que se termina la reacción, la mezcla de reacción se apaga con agua (10 mililitros), y se ajusta a un pH de 6 a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico 2M (16 mililitros, 32 milimoles) a temperatura ambiente. Se destila el etanol de la mezcla de reacción a 50°C al vacío, y la mezcla acuosa residual se extrae con tolueno (60 mililitros). La fase orgánica se concentra a 50°C al vacío hasta aproximadamente el 50 por ciento del volumen original mediante destilación (el agua y el etanol se remueven azeotrópicamente). El concentrado resultante (35 mililitros) que contiene el benciléster del ácido (S)-3-metil-2-{[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ii-metil]-amino}-butírico se utiliza como está, como el material de partida para el paso de acilación subsecuente. b) Preparación del benciléster del ácido (S)-3-metil-2-(2-pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metill-amino}-butírico La solución de benciléster del ácido (S)-3-metil-2-{[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico (aproximadamente 7.0 gramos, 16.0 milimoles) en tolueno (35 mililitros) del paso anterior, se diluye con tolueno (35 mililitros). La solución transparente se enfría a 0-5°C bajo condiciones anhidras, y se agregan N-etil-di-isopropilamina (6.1 mililitros, 35.2 milimoles) y cloruro de valeroílo (4.1 mililitros, 33.6 milimoles) a esta temperatura. La mezcla de reacción se calienta a 50°C dentro de 30 minutos, y se agita a 50°C durante aproximadamente 1 hora, y -después de que se termina la reacción - se apaga mediante la adición de metanol (10 mililitros) a 50°C. La solución transparente se agita durante aproximadamente 30 minutos a 50°C, y finalmente se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua (30 mililitros), y el sistema de dos fases resultante se ajusta a un pH de 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2.0 M (aproximadamente 11 mililitros, 22 milimoles). La fase orgánica se separa, se extrae con agua (30 mililitros), y se concentra a 50°C al vacío hasta aproximadamente el 50 por ciento del volumen original mediante destilación (el agua y el metanol se remueven azeotrópicamente). El concentrado resultante en tolueno (40 mililitros) se siembra a 40°C con el objeto de iniciar la cristalización, y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora (h). La suspensión se enfría gradualmente a 0°C dentro de 6 a 10 horas. El sólido se separa mediante filtración, se lava con tolueno frío (30 mililitros), y se seca al vacío a 50°C para dar el benciléster del ácido (S)-3-metil-{2-pentanoil-[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico. Punto de fusión: 115-116°C. Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.8 por ciento. c) Preparación del ácido (S)-3-metil-2-fpentanoil-f2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metill-amino)-butírico Una solución del benciléster del ácido (S)-3-meti l-{2-pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico (10.6 gramos; 20.0 milimoles) en acetato de etilo (43 mililitros) se hidrogena a 4 bar/50°C en la presencia de un catalizador húmedo de paladio sobre carbón al 5 por ciento (1.12 gramos, conteniendo el 50 por ciento de agua). Después de que se termina la reacción (cesa el consumo de hidrógeno), el catalizador se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra a 45°C al vacío (el agua se remueve azeotrópicamente) . La cristalización del producto se inicia a 45°C, y - después de la adición de ciclohexano (102 mililitros) - se termina mediante enfriamiento a -5°C. El sólido se recolecta mediante filtración, y después de secarse a 50°C, se recibe el ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil-[2'-(1 H -tetrazo I -5- i I )-b if e n i I -4 -i I- met i I]-amino}-butírico como un polvo blanco.

Punto de fusión: 108-110°C. Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.5 por ciento.

Ejemplo 3: a) Preparación de terbutiléster del ácido (S)-3-metil-2-((2'-( 1 hite t ra zol-5-il)-bifenil -4 -il-metil)-am¡no)-butí rico A una suspensión del clorhidrato de terbutiléster de L-valina (419.4 miligramos; 2 miiimoles) en 5 mililitros de acetato de isopropilo, se le agrega carbonato de sodio (265 miligramos; 2.5 miiimoles) en 5 mililitros de agua. Después de que se termina la disolución, las dos fases se separan inmediatamente. La capa acuosa se lava una vez con 4 mililitros de acetato de isopropilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 5 mililitros de agua. El orgánico incoloro se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se evapora al vacío, y se seca en un alto vacío para dar un aceite incoloro. El aceite se disuelve en 4 mililitros de metanol. Después de la adición del 2'-(1 H-tetrazol-2-il)-bifenil-4-carbaldehído (515 miligramos; 2 miiimoles) y trietilamina (0.278 mililitros; 2 miiimoles), la solución amarilla se agita durante 5 minutos antes de la evaporación al vacio para dar un aceite amarillo. Después de la disolución en 4 mililitros de etanol, la solución se enfría a 0°C. Se agrega borohidruro de sodio (78 miligramos; 2 milimoles) en 4 porciones con agitación, hasta que se desaparece la imina (HPLC). La solución ligeramente amarilla se acidifica desde un pH de 11 hasta un pH de 6 con 3.2 mililitros de una solución de HCI 1.0 M. La evaporación del etanol proporciona una mezcla de un aceite amarillo en agua. Esta mezcla se extrae con acetato de isopropilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se evaporan al vacío, y se secan en un alto vacío para dar el terbutiléster del ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico como un aceite. b) Preparación del terbutiléster del ácido (S)-3-metil-(2-pentanoil-f2'-( H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metill-aminol-butírico El terbutiléster del ácido (S)-3-metil-2-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil)-amino)-butírico (8.5 gramos; aproximadamente 16.0 milimoles) se disuelve en tolueno (63 mililitros), y se agregan N-etil-di-isopropilamina (6.1 mililitros; 35.2 milimoles) y cloruro de valeroílo (4.1 mililitros; 33.6 milimoles) a temperatura ambiente. La solución transparente se calienta a 50°C, y se agita a esta temperatura durante 60 minutos. Después de que se termina la reacción, la mezcla de reacción se apaga con metanol (10 mililitros) a 50°C, y finalmente, se agrega agua a temperatura ambiente. El sistema de dos fases se ajusta a un pH de 2 mediante la adición de HCI 2.0 M (aproximadamente 5 mililitros). La fase orgánica se separa y se concentra a 50°C al vacío (el agua restante se remueve azeotrópicamente). Al enfriarse a temperatura ambiente, el producto empieza a cristalizarse a partir de tolueno. Se recibe el terbutiléster del ácido (S)-3-metil-{2-pentanoil-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico como un polvo blanco después de la filtración y el secado al vacío. Punto de fusión: 153.4°C. Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.8 por ciento.

Ejemplo 4: a) Preparación del ácido (S)-2-((2'-(2"-terbutil-tetrazol-5"-il)-bifenil-4-ilmetil)-am¡no)-3-metil-butírico Se agrega una solución de sosa (1 mol/litro; 1.0 mililitros, 1.0 milimoles) a L-valina (117.15 miligramos; 1.0 milimoles). Después de la disolución completa, la reacción se evapora. Al sólido blanco se le agrega 2'-(1H-terbutil-tetrazol-2-il)-bifenil-4-carbaldeh ido (306.4 miligramos, 1 milimol) y 4 mililitros de metanol. Después de la disolución completa, la reacción se evapora, y el aceite ligeramente amarillo se seca en un alto vacío. La imina se disuelve en 4 mililitros de etanol, y se enfría a 0°C antes de agregar borohidruro de sodio (38 miligramos; 1.0 milimoles) en dos porciones con agitación, hasta que desaparece la imina. La solución ligeramente amarilla se acidifica con 1.8 mililitros de una solución de HCI 1N hasta un pH de 6 a 7. La evaporación al vacío proporciona un sólido blanco. Se agregan 10 mililitros de acetato de isopropilo y 10 mililitros de agua. El precipitado blanco se filtra, se lava con agua, y se seca para dar como resultado el ácido 2-((2'-(2"-terbutil-tetrazol-5"-il)-bifenil-4-il-metil)-amino)-3-metil-butírico. Punto de fusión: 189.7°C.

Ejemplo 5: a) Preparación del benciléster del ácido (S)-2-{[2'-(2-bencil-2H-tetrazol-5-¡n-bifenil-4-ilmetiH-amino)-3-metil-butír¡co El tosilato de benciléster de L-val¡na (0.97 milimoles, 368 miligramos) se suspende en acetato de isopropilo (4 mililitros). A esta suspensión se le agrega una solución de carbonato de sodio (1.21 milimoles, 128 miligramos) en agua (2 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 2 minutos, se transfiere a un embudo de separación, y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío para proporcionar la base libre como un aceite incoloro. El 2'-(1 H-bencil-tetrazol-2-il)-bifenil-4-carbaldehído (0.88 milimoles, 300 miligramos) se disuelve en 1 ,2-dimetoxietano (4 mililitros) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agrega al residuo de la base libre. Después de 8 horas, se remueve el solvente al vacío, y el residuo se disuelve en etanol (4 mililitros). Se agrega borohidruro de sodio (1.1 milimoles, 41.6 miligramos) a la mezcla de reacción. La solución opaca resultante se agita a temperatura ambiente durante más de 2 horas, y se concentra al vacío para remover el etanol. Se agregan agua (20 mililitros) y diclorometano (20 mililitros), y el pH de la fase acuosa se ajusta a 1 mediante la adición de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae nuevamente con diclorometano (10 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mililitros), se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.

Ejemplo 6: a) Preparación del terbutiléster del ácido (S)2-(r2'-(2-terbutil-2H-te trazo 1-5- i l)-b if en i I -4- i I m e t i ? - a mi no)-3-meti l-butírico Se suspende clorhidrato de terbutiléster de L-valina (1.32 milimoles, 278 miligramos) en acetato de isopropilo (5 mililitros). A esta suspensión se le agrega una solución de carbonato de sodio (1.65 milimoles, 175 miligramos) en agua (5 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 2 minutos, se transfiere a un embudo de separación, y se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío para proporcionar la base libre como un aceite incoloro. El 2'-(1 H-terbutil-tetrazol-2-il)-bifenil-4-carbaldehídro (1.2 milimoles, 367.2 miligramos) se disuelve en etanol (5 mililitros) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agrega a la mezcla de reacción. La solución opaca resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentra al vacío para remover el etanol. Se agregan agua (20 mililitros) y diclorometano (20 mililitros), y el pH de la fase acuosa se ajusta a 1 mediante la adición de HCI 1N. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae nuevamente con diclorometano (10 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (10 mililitros), se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): ? = 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.68 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.17 (1H, d, J = 13 Hz), 4.08 (1H, d, J = 13 Hz), 3.56 (1H, d, J = 2 Hz), 2.27 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 7 Hz), y 1.06 (3H, d, J = 7 Hz).

Ejemplo 7: a) Preparación del benciléster del ácido (S)-3-metil-2-{[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metill-amino)-butírico Se extrae el tosilato de L-valina-benciléster (20.1 gramos, 53 milimoles) en tolueno (90 mililitros) con una solución de carbonato de sodio (7.3 gramos, 69 milimoles) en agua (125 mililitros). Se separa la fase orgánica (que contiene la base libre de L-valina-benciléster), y se agregan 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldehído (12.5 gramos, 50 milimoles) y N-etil-di-isopropilamina (9.0 mililitros, 52 milimoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se evapora completamente a 50°C al vacío (el agua se remueve azeotrópicamente). El aceite residual (que contiene la ¡mina intermediaria) se disuelve en metanol (160 mililitros), y se agrega borohidruro de sodio (0.84 gramos, 22 milimoles) en porciones dentro de 10 minutos a 0-5°C. La solución resultante se agita durante 30 minutos a 0-5°C. Después de terminarse la transformación, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de ácido clorhídrico 1.0M (aproximadamente 42 mililitros, 42 milimoles) a 0-5°C, y se ajusta a un pH de 6 a 7. Se destila el metanol de la mezcla de reacción a 50°C al vacío, y la mezcla acuosa residual se extrae con tolueno (180 mililitros). La fase orgánica se concentra a 50°C al vacío hasta aproximadamente el 50 por ciento del volumen original mediante destilación (el agua y el metanol se remueven azeotrópicamente) . El concentrado resultante (aproximadamente 80 gramos) que contiene al benciléster del ácido (S)-3-metil-2-{[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico se utiliza como está, como el material de partida para el paso de acilación subsecuente. b) Preparación del benciléster del ácido (S)-3-metil-{2-pentanoil-f2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil1-amino}-butírico La solución del benciléster del ácido (S)-3-metil-2-{[2'-(1H-tet ra zol-5-il)-bi fe nil-4-il-met¡l]-a mino}- butírico en tolueno (aproximadamente 80 gramos, 48-50 milimoles) del paso anterior, se diluye con tolueno (85 mililitros). Bajo condiciones anhidras, se agregan lentamente N-etil-di-isopropilamína (24.0 mililitros, 140 milimoles) y cloruro de valeroílo (17.3 mililitros, 140 milimoles) a una temperatura interna de 20°C. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 30 minutos, y - después de que se termina la transformación - se apaga mediante la adición de metanol (31 mililitros) a 20°C. La solución transparente se agita durante 30 minutos a 20°C, luego se agrega agua (78 mililitros), y el sistema de dos fases resultante se ajusta a un pH de 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2.0M (aproximadamente 10 mililitros, 20 milimoles). La fase orgánica se separa, se extrae con agua (78 mililitros), y se concentra a 50°C al vacío hasta aproximadamente el 50 por ciento del volumen original mediante destilación (el agua y el metanol se remueven azeotrópicamente). El concentrado resultante en tolueno (aproximadamente 94 gramos) se siembra a 40°C con el objeto de iniciar la cristalización, y se agita a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. La suspensión se enfría gradualmente a 0°C dentro de 6 a 10 horas. El sólido se separa mediante filtración, se lava con tolueno frío (60 mililitros), y se seca al vacío a 50°C para dar el benciléster del ácido (S)-3-metil-{2-pentanoil-[2'-( 1 H-tetrazol-5-íl)-b¡fenil-4-¡l-metil]-amíno}-butírico. Punto de fusión: 115-116°C. Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.8 por ciento. c) Preparación del ácido (S)-3-metil-2-(pentano¡l-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metill-am¡no)-butírico Una solución del benciléster del ácido (S)-3-metil-{2-pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bífenil-4-il-metil]-amino}-butírico (10.6 gramos; 20.0 milimoles) en acetato de etilo (43 mililitros) se hidrogena a 4 bar/50°C en la presencia de un catalizador húmedo de paladto sobre carbón al 5 por ciento (1.12 gramos, conteniendo el 50 por ciento de agua). Después de que se termina la reacción (cesa el consumo de hidrógeno), el catalizador se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra a 45°C al vacío (el agua se remueve azeotrópicamente). La cristalización del producto se inicia a 45°C, y - después de la adición de ciciohexano (102 mililitros) - se termina mediante enfriamiento a -5°C. El sólido se recolecta mediante filtración, y, después de secar a 50°C, se recibe el ácido (S)-3-metil-2-{2-pentanoil-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico como un polvo blanco. Punto de fusión: 108-110°C. Exceso enantiomérico (mediante HPLC): ee > 99.5 por ciento.

Ejemplo 8: 5-(2-clorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol y 5-(2-clorofenil)-1-(tetrahidropran-2-il)-1H-tetrazol.

Se agrega ácido metansulfónico (0.141 gramos; 1.44 milimoles) a una suspensión de 5-(2-clorofenil)-1 H-tetrazol (88.46 gramos; 480.0 milimoles) en tolueno (660 mililitros). La mezcla resultante se calienta a 50°C, y se agrega una solución de 3,4- dihidro-2H-pirano (42.88 mililitros; 494 milimoles) en tolueno (60 mililitros) durante 90 minutos. La mezcla se agita adicionalmente a 50°C durante 90 minutos. La solución resultante se lava dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 N (96 mililitros cada una), y dos veces con agua (96 mililitros cada una). La fase orgánica turbia resultante se concentra al vacío utilizando un agitador de hélice para proporcionar una mezcla de 5-(2-clorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol (isómero N2) y 5-(2-clorofenil)-1 -(tetrahidropiran-2-il)-1 H-tetrazol (isómero N1) en una proporción de aproximadamente 95:5 (de acuerdo con 1H-RMN) como un líquido amarillo. 1 H-RMN del isómero N2 (400 MHz, CDCI3): 1.72 - 1.84 (m, 3 H), 2.16 - 2.25 (m 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 1 H), 4.02 - 4.07 (m, 1 H), 6.12 - 6.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.52 -7.56 (m, 1 H), 7.96 - 7.98 (m, 1 H). 1H-RMN del isómero N1 (400 MHz, CDCI3): 5.44 - 5.47 (m, 1 H). Señal característica que no se traslapa con las señales del isómero N2.

Ejemplo 9: 5-(2-bromofenil)-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol y 5-(2-bro mofe nil)-1-( te t ra hidropiran)-2-il)-1 H-tetrazol.

Una suspensión de 5-(2-bromofenil)-1 H-tetrazol (4.50 gramos; 20.0 milimoles) en terbutilmetiléter (40 mililitros) se calienta a 45°C, y se agrega ácido metansulfónico (0.058 gramos; 0.60 milimoles). Se agrega una solución de 3,4-dihidro-2H-pirano (1.90 mililitros; 21 milimoles) en terbutilmetiléter (21 mililitros) a la mezcla resultante durante 1 hora a 45°C. La mezcla se agita adicionalmente durante 6 horas a 45°C. La solución resultante se enfria a aproximadamente 0°C, y se agrega una solución de carbonato ácido de sodio (2.4 gramos) en agua (30 mililitros). La fase acuosa se separa y se extrae con terbutilmetiléter (10 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con una solución de KOH 1N (10 mililitros cada una), y una vez con una solución del 10 por ciento en peso de cloruro de sodio en agua (10 mililitros). La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se evapora al vacío para proporcionar una mezcla de 5-(2-bromofenil)-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol (isómero N2) y 5-(2-bromofenil)-1 -(tetrahidropiran-2-il)-1 H-tetrazol (isómero N1) en una proporción de aproximadamente 93:7 (de acuerdo con 1H-RMN) como un aceite naranja. 1H-RMN del isómero N2 (400 MHz, CDCI3): 1.72 - 1.85 (m, 3 H), 2.18 - 2.26 (m, 2 H), 2.45 - 2.54 (m, 1 H), 3.80 - 3.86 (m. 1 H), 4.01 - 4.07 (m, 1 H), 6.12 - 6.15 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 -7.45 (m, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H).

Ejemplo 10: 5-(4'-d¡etox¡met¡l-b¡fen¡l-2-il)-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol.

A una suspensión de torneados de magnesio (5.11 gramos) en tetrahidrofurano anhidro (40 mililitros), se le agrega 1,2-dibromoetano (0.106 mililitros; 1.2 milimoles). La suspensión se enfría a 12°C, y se agregan 6 mililitros de una solución de 1-bromo-4-(dietoximetil)benceno (53.6 gramos; 200 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (120 mililitros). Después de que se inicia la reacción, se agrega el resto de la solución de 1-bromo-4-(dietoximetil)benceno durante 90 minutos. La mezcla resultante se agita adicionalmente de 20°C a 25°C durante 2.5 horas. La mezcla se diluye con tetrahidrofurano anhidro hasta un volumen total de 250 mililitros, proporcionando una solución del bromuro de aril-magnesio correspondiente, en una concentración de aproximadamente 0.78 M. Bajo condiciones anhidras, 15.0 mililitros de la solución de bromuro de aril-magnesio 0.78 M anterior (11.7 milimoles) se enfrían a aproximadamente 0°C, y se agrega una solución de cloruro de zinc 0.5 M en tetrahidrofurano (23.4 mililitros; 11.7 milimoles) durante 15 minutos. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos con el objeto de completar la formación del reactivo de aril-zinc correspondiente. En otro matraz, se agrega una solución de una mezcla de 5-(2-bromofenil)-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol y 5-(2-bromofenil)-1 - (tetrahidropiran-2-il)-1H-tetrazol (2.78 gramos; 9.0 milimoles) en tetrahidrof urano (9 mililitros), a diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I) (0.253 gramos; 0.36 milimoles) bajo condiciones anhidras. A la suspensión amarilla-naranja resultante vigorosamente agitada, se le agrega, a temperatura ambiente, la suspensión anterior del reactivo de aril-zinc durante 40 minutos. La mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 17 horas. Entonces se agrega una solución de carbonato ácido de sodio (1.2 gramos) en agua (15 mililitros) y acetato de etilo (20 mililitros). La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (60 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con una solución de carbonato ácido de sodio (1.2 gramos) en agua (15 mililitros cada una), y dos veces con agua (15 mililitros cada una), y se evaporan al vacío. El aceite amarillo-naranja resultante se disuelve en un pequeño volumen de terbutilmetiléter, se filtra sobre un auxiliar de filtro, se evapora al vacío, y se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 1:4 de acetato de etilo y hexano, para proporcionar el isómero principal (isómero N2) 5-(4'-dietoximetil-bifenil-2-¡l)-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-tetrazol como un aceite incoloro. 1H-RMN del isómero N2 (400 MHz, CDCI3: 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.61 - 1.66 (m, 3 H), 1.88 - 2.03 (m, 2 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 3.50 - 3.71 (m, 6 H), 5.49 (s, 1 H), 5.97 - 5.99 (m, 1 H), 7.18 -7.20 (m, 2 H), 7.38 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 - 7.56 (m, 3 H), 7.90 - 7.92 (m, 1 H). Espectro de masas (ES + ): m/z = 409 [M + H] + .

Ejemplo 11 : 2'-(2H-tetrazol-5-M)b¡fen¡l-4-carbaldehído. A 5-(4'-dietoximetil-bifenil-2-il)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-tetrazol (0.408 gramos; 1.00 milimoles, se le agregan etanol al 94 por ciento (2.5 mililitros) y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (0.5 mililitros; 1.0 milimoles). La solución resultante se calienta a 45°C durante 3 horas. Después de la adición de agua (aproximadamente 2 mililitros), la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y luego se agita de 0°C a 5°C durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtra, y los sólidos se lavan con una pequeña cantidad de agua, y se secan al vacío a 40°C para proporcionar 2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carbaldehído como un polvo cristalino blanco. Punto de fusión: 187.5-190.0°C. Espectro de masas de alta resolución (ES + ): encontrado: m/z = 251.0928 [M + H] + ; calculado: m/z = 251.0927.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la fabricación del compuesto fórmula (I): o una sal del mismo, el cual comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ha): o una sal del mismo, en donde es hidrógeno grupo protector de tetrazol, con un compuesto de la fórmula: quiral o una sal del mismo, en donde R2 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, bajo las condiciones de una aminación reductiva; y (b) acilar un compuesto resultante de la fórmula (lie): al o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (lid): en donde R3 es un grupo activador; y (c) si Ri y/o R2 son diferentes de hidrógeno, remover los grupos protectores en un compuesto resultante de la fórmula (lie): o una sal del mismo; y (d) aislar un compuesto resultante de la fórmula (I) o una sal del mismo; y si se desea, convertir un ácido libre resultante de la fórmula (I) en una sal del mismo, o convertir una sal resultante de un compuesto de la fórmula (I) en el ácido libre de la fórmula (I), o convertir una sal resultante de un compuesto de la fórmula (I) en una sal diferente.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en los compuestos de las fórmulas (Ha), (llb), (lie), y (lie), Ri representa hidrógeno, y R2 representa hidrógeno, y en donde, en los compuestos de la fórmula (lid), R3 representa halógeno.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la aminación reductiva se lleva a cabo en la presencia de un agente reductor, tal como un borohidruro, que también puede estar en una forma complejada, o hidrógeno o un donador de hidrógeno, ambos en la presencia de un catalizador de hidrogenación.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el paso (a) se lleva a cabo formando primero una ¡mina de la fórmula: mediante la condensación de los compuestos de las fórmulas (lia) y (llb), y removiendo agua, y luego seguido por la reducción de un compuesto de la fórmula (lie') en la presencia de un agente reductor.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el paso (b) se lleva a cabo agregando primero un compuesto de la fórmula (lid) a un compuesto de la fórmula (lie), y luego agregando lentamente una cantidad sub-estequiométrica de una base en relación con el compuesto de la fórmula (lid).

6. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula: en donde representa hidrógeno o un grupo protector de tetrazol, y R2 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lia): o una sal del mismo, en donde es hidrógeno grupo protector de tetrazol, con un compuesto de la fórmula: al o una sal del mismo, en donde R2 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, bajo las condiciones de una aminación reductiva.

7. Un proceso de acuerdo con la rei indicación 6, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lia): o una sal del mismo, en donde es hidrógeno grupo protector de tetrazol, con un compuesto de la fórmula: al o una sal del mismo, en donde R2 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, mientras que se elimina agua, y reducir un compuesto resultante de la fórmula (He'): en la presencia de un agente reductor.

8. Un compuesto de la fórmula: al en donde Ri es hidrógeno o un grupo protector de tetrazol, y R2 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, excluyendo un compuesto de la fórmula (He) en donde Ri es etilo y R2 es tritilo.

9. Un compuesto de la fórmula: en donde es hidrógeno o un grupo protector tetrazol, y R2 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo.

10. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula: al en donde Ri representa hidrógeno o un grupo protector de tetrazol, y R2 representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, el cual comprende acilar un compuesto resultante de la fórmula (lie): al o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (lid): en donde R3 es un grupo activador. 10 15 25