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MXPA05002601A - Proceso para preparacion de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolina. - Google Patents

Proceso para preparacion de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolina.

Info

Publication number
MXPA05002601A
MXPA05002601A MXPA05002601A MXPA05002601A MXPA05002601A MX PA05002601 A MXPA05002601 A MX PA05002601A MX PA05002601 A MXPA05002601 A MX PA05002601A MX PA05002601 A MXPA05002601 A MX PA05002601A MX PA05002601 A MXPA05002601 A MX PA05002601A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compound
morpholinopropoxy
methoxy
preparation
Prior art date
Application number
MXPA05002601A
Other languages
English (en)
Inventor
David Moody
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA05002601A publication Critical patent/MXPA05002601A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere procesos quimicos e intermediarios utiles en la elaboracion del derivado de quinazolina 4- (3'-cloro-4'-fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-5 morfolinopropoxi) quinazolina. En particular, la invencion se refiere a procesos para la elaboracion de 7-metoxi-6-(3- morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona de la formula (II) y 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la formula (III) y su uso en la elaboracion del derivado de quinazolina.

Description

PROCESO PARA PREPARACION DE 4- (31 -CLORO-41 -FLUOROANILINO) -7- ETOXI- 6 - (3 -MORFOLINOPROPOXI) QUINAZOLINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a procesos químicos mejorados e intermediarios útiles en la elaboración de compuestos que poseen propiedades anti-proliferativas y son útiles en el tratamiento o prevención de cánceres en un animal de sangre caliente tal como hombre. En particular, la presente invención se refiere a procesos químicos e intermediarios útiles en la elaboración de derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que poseen actividad anti-proliferativa . La invención también se refiere a procesos para la elaboración de los intermediarios y a procesos para la elaboración de tales derivados de quinazolina utilizando los intermediarios. En particular, la presente invención se refiere a procesos químicos e intermediarios útiles en la elaboración del derivado de quinazolina, 4- (3 ' -cloro-41 -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3 -morfolinopropoxi) quinazolina, el compuesto se describe en el ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Internacional WO 96/33980. Este compuesto es un inhibidor de la familia de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de enzimas tirosina cinasa tal como erbBl y posee actividad anti-proliferativa tal como actividad anti-cáncer Ref. 162493 y, por consiguiente, es útil en métodos de tratamiento de enfermedad proliferativa tal como cáncer en el cuerpo humano o animal . Este compuesto tiene la estructura de fórmula I I y ahora es conocido como Iressa (marca registrada) y gefitinib (Nombre Adoptado en los Estados Unidos) y por vía del número de código ZD1839 y Número de Registro de Extractos Químicos 184475-35-2. Dos rutas para preparar el compuesto de la fórmula I se describen en la Solicitud de Patente Internacional WO 96/33980. Cada ruta involucra el uso del compuesto 4-(3T-cloro-4 ' -fluoroanilino) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina como un intermediario con la formación de la cadena lateral 3-morfolinopropoxi en la posición 6 que se presenta al final de la síntesis. Estas rutas existentes son satisfactorias para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas del compuesto de la fórmula I pero involucran síntesis lineales antes que convergentes, cada una requiriendo el uso múltiple de etapas de purificación cromatográfica y el aislamiento de un número sustancial de intermediarios. Como tales, los rendimientos completos de estas síntesis no son altos. Por lo tanto, existe una necesidad de una síntesis más eficiente del compuesto de la fórmula I adecuada para usar en la producción de cantidades mayores de este compuesto. La nueva síntesis no deberá involucrar procedimientos de purificación cromatográfica que consumen tiempo y costosos. Ahora se ha ideado un proceso adecuado para la elaboración del compuesto de la fórmula I . El nuevo proceso es ventajoso porque permite que el producto final sea producido de alta calidad y rendimiento en una escala amplia. El proceso es más convergente que el de las rutas previas y permite una reducción sustancial en el número de intermediarios que se deben aislar. Esto proporciona ventajas significativas de tiempo y costo. No se requieren procesos de purificación cromatográfica . De acuerdo con la invención, los procesos se proporcionan para la elaboración de intermediarios clave que se pueden usar en la preparación del compuesto de la fórmula I. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, -dihidroquinazolin-4-ona de la fórmula II H el cual comprende : (a) la reducción de 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) · nitrobenzonitrilo de la fórmula III para producir 2-amino-4-metoxi-morfolinopropoxi) benzonitrilo de la fórmula IV (b) la hidratación del compuesto de la fórmula IV para producir 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzamida de la fórmula V y (c) la reacción de ciclización del ' compuesto de la fórmula V con ácido fórmico, o un derivado reactivo del mismo, para producir el compuesto de la fórmula II. Para la etapa (a) del proceso, la reducción se puede realizar convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La reducción se puede realizar, por ejemplo, por la hidrogenación de una solución del compuesto nitro en la presencia de un catalizador de metal adecuado tal como paladio o platino en un portador inerte tal como sulfato de carbono y/o bario y en un diluyente o solvente inerte tal como agua, un solvente prótico polar tal como metanol o etanol o un solvente aprótico polar tal como acetato de etilo. Un agente reductor adecuado adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido lavando polvo de hierro con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético) . Por consiguiente, por ejemplo, la reducción se puede realizar calentando una mezcla del compuesto nitro y el metal activado en un diluyente o solvente adecuado tal como un solvente prótico polar o una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 30 a 150°C, convenientemente a o casi 70°C. Además, las condiciones de reacción adecuadas incluyen, por ejemplo, el uso de formiato de amonio o gas hidrógeno en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono. Convenientemente, la reducción se realiza en la presencia de un agente reductor inorgánico soluble en agua tal como ditionito de sodio y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 20 a 100°C, convenientemente a o casi 50°C. Para la etapa (b) del proceso, la reacción convenientemente se puede realizar por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La hidratación se puede realizar, por ejemplo, por reacción bajo condiciones ácidas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un metal álcali, metal alcalinotérreo o hidróxido o carbonato de amonio, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción convenientemente se puede realizar en la presencia de agua y un diluyente o solvente adecuado tal como solvente prótico polar tal como metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol. La reacción se puede realizar a una temperatura en el intervalo de 20 a 150°C, adecuadamente, a o casi 75°C. Convenientemente, la reacción de hidratación se realiza en la presencia de una base de metal álcali tal como hidróxido de potasio, en un solvente prótico polar tal como 2-butano, terc-butanol o alcohol terc-amilico y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 60 a 100°C, convenientemente a o casi 80 °C. Para la etapa (c) del proceso, un derivado reactivo adecuado de ácido fórmico es, por ejemplo, una amida de ácido fórmico tal como formamida o N, N-dimetilformamida; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción de ácido fórmico y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; el producto de la reacción de ácido fórmico con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; o el producto de la reacción de ácido fórmico con una mezcla de un compuesto azo tal como azodicarboxilato de dietilo o di-terc-butilo y una fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción de acilación convenientemente se puede realizar en la presencia de un diluyente o solvente inerte adecuado, por ejemplo un solvente aprótico polar tal como acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Convenientemente, la reacción se puede realizar en la presencia de un exceso de formamida la cual actúa como un reactante y como un solvente. La reacción convenientemente se realiza a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 50 a 150°C, convenientemente a o casi 100°C. Convenientemente, la reacción de ciclización se realiza en la presencia de ácido fórmico y formamida y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 150°C, convenientemente a o casi 100°C. El intermediario de la fórmula IV es un nuevo compuesto que forma un aspecto adicional de la presente invención. Convenientemente, los intermediarios de la fórmula IV y V no se aislan como tales pero cada uno se prepara y usa como una solución en un solvente orgánico. Por esto, el compuesto de la fórmula II se puede elaborar a partir del compuesto de la fórmula III en un procedimiento de recipiente único . Este primer aspecto de la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula II con rendimientos comercialmente aceptables y de alta calidad. La preparación del compuesto de la fórmula II se describió previamente en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/04102 dentro del ejemplo 25, la ruta sintética involucra la escisión del compuesto de la fórmula I bajo condiciones acidas a temperatura elevada. Al compuesto de la fórmula II se ha dado el Número de Registro de Extractos Químicos 199327-61-2. El compuesto de la fórmula V también es un compuesto conocido. Se describió en la Solicitud de patente Japonesa No. 11292855 dentro del ejemplo de referencia 3 en donde se establece que el compuesto se puede sintetizar a partir del ácido antranílico 4, 5-disustituido correspondiente. Al compuesto de la fórmula V se ha dado el Número de Registro de Extractos Químicos 246512-44-7. Los procesos para la preparación de quinazolin-4-onas se describen en las Solicitudes de Patente WO 03/051849 (publicada el 26 de Junio de 2003) y WO 03/064377 (publicada el 07 de Agosto de 2003) que involucran la ciclización de derivados de ácido 2-aminobenzoico, por ejemplo usando amoníaco y ácido fórmico o un derivado del mismo tal como un éster de ácido fórmico o un éster de ácido ortofórmico.
El compuesto de la fórmula II se puede convertir en el compuesto de la fórmula I usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar con un agente de halogenacion tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina para proporcionar la 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina de la fórmula VI VI la cual se puede hacer reaccionar con 3-cloro-4-fluoroanilina en una reacción de desplazamiento para proporcionar el compuesto de la fórmula I . La reacción de desplazamiento convenientemente se puede realizar en la presencia de un ácido adecuado o en la presencia de una base adecuada. Un ácido adecuado es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, -metilmorfolina o diazabiciclo [ .4.0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un hidróxido o carbonato de metal alcalinotérreo o álcali, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o idróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal álcali, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción convenientemente se realiza en la presencia de un diluyente o solvente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol, sec-butanol o terc-butanol, un éster tal como acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico dipolar tal como N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción convenientemente se realiza a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250°C, adecuadamente en el intervalo de 40 a 120°C. Típicamente, la reacción de desplazamiento se puede realizar en la presencia de un solvente prótico tal como isopropanol y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 150°C, convenientemente a o' casi la temperatura de reflujo del solvente de reacción. Opcionalmente, la reacción de desplazamiento se puede realizar en la presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o el cloruro de hidrógeno formado cuando el compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un agente de halogenacion tal como cloruro de tionilo. El compuesto de la fórmula I se puede obtener a partir de este proceso en la forma de la base libre o alternativamente se puede obtener en la forma de una sal de adición de ácido tal como una sal de clorhidrato. Cuando se desee obtener la base libre de la sal, la sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un hidróxido o carbonato de metal alcalinotérreo o álcali, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio . Convenientemente, el intermediario de la fórmula VI ' no se aisla como tal pero se usa como una solución o pasta aguada en un solvente orgánico. Por esto, el compuesto de la fórmula I se puede elaborar a partir del compuesto de la fórmula II en un procedimiento de recipiente único. Una ilustración de la conversión del compuesto de la fórmula II en el compuesto de la fórmula I se proporciona después dentro de los ejemplos 2 a 4. Los procedimientos descritos en los ejemplos 3 y 4 después se refieren a la formación de un mono-solvato con sulfóxido de dimetilo del compuesto de la fórmula I y su conversión de nuevo al compuesto de la fórmula I. Estas etapas constituyen un procedimiento de purificación que proporciona el compuesto de la fórmula I con mayor pureza y con un rendimiento total mayor. Cada uno de los compuestos de la fórmula II y fórmula III y los intermediarios de la fórmula IV y fórmula V son útiles en los procesos para la elaboración de derivados de quinazolina farmacológicamente efectivos tales como el compuesto de la fórmula I . El compuesto 2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III es un nuevo compuesto que forma el material de partida para el proceso que resulta en la elaboración del compuesto de la fórmula II. Como tal el compuesto de la fórmula III es un nuevo intermediario químico que forma un aspecto adicional de la presente invención. Un proceso para la producción de compuestos de éter aromático mono nitrados se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/48089 (publicada el 20 de Junio de 2002) . En esta se describe que, por ejemplo, un éster de ácido 4-alcoxibenzoico se puede mono-nitrar por la reacción con 1 a 2 equivalentes de ácido nítrico en la presencia de ácido sulfúrico y un solvente orgánico. Esta es la descripción del compuesto 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzoato de metilo (ejemplos 5 y 6 de la misma) pero el compuesto 2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III no se describe . De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la elaboración de 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III el cual comprende : (a) el acoplamiento de 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo fórmula VII vn con un derivado de 3-morfolinopropano de la fórmula VIII VIH en donde Z es un grupo desplazable para producir el 4-metoxi-3- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo de la fórmula IX IX y (b) la nitración del compuesto de la fórmula IX para producir el 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III. Para la etapa (a) del proceso, la etapa de acoplamiento convenientemente puede ser una reacción de alquilación la cual se puede realizar por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. Para una reacción de alquilación, un grupo Z desplazable adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metansulfoniloxi o 4-toluensulfoniloxi . La alquilación se puede realizar, por ejemplo, en la presencia de una base adecuada y en un diluyente o solvente adecuado y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150°C, convenientemente a o casi 80°C. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] ndec-7-eno, o, por ejemplo, un hidróxido o carbonato de metal alcalinotérreo o álcali, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal álcali, por ejemplo hidruro de sodio. Un diluyente o solvente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol tal como metano,, etanol o isopropanol, un solvente halogenado tal como cloruro de metilo, tetracloruro de carbono o cloroformo, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico polar tal como acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o un solvente aprótico dipolar tal como ?,?-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido . Alternativamente, la etapa (a) del proceso, la etapa de acoplamiento convenientemente puede ser una reacción de deshidratación la cual se puede realizar en la presencia de un agente de deshidratación adecuado. Para una reacción de deshidratación, un grupo Z desplazable adecuado es, por ejemplo, un grupo hidroxi . Un agente de deshidratación adecuado es, por ejemplo, un reactivo de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida o una mezcla de un compuesto azo tal como azodicarboxilato de dietilo o di-terc-butilo y una fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción de deshidratación convenientemente se realiza en la presencia de un diluyente o solvente inerte . adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150°C, convenientemente a o casi temperatura ambiente. Convenientemente, la reacción de acoplamiento se realiza como una reacción de alquilación en la presencia de un carbonato de metal álcali tal como carbonato de potasio, en un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 40 a 120°C, convenientemente a o casi 80°C. Para la etapa (b) del proceso, la etapa de nitración convenientemente se puede realizar por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. Convenientemente, la nitración se puede realizar usando ácido nítrico concentrado, opcionalmente en la presencia de ácido sulfúrico concentrado y opcionalmente en la presencia de un solvente prótico polar tal como ácido acético, a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 80°C, convenientemente a o casi temperatura ambiente. Convenientemente, la concentración de ácido sulfúrico es mayor que 50% (% peso/peso con agua), preferiblemente alrededor de 70%. En la consumación de la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza con una base acuosa tal como solución de hidróxido de sodio o amonio y el compuesto de la fórmula III se extrae en un solvente orgánico. El intermediario de la fórmula IX es un nuevo compuesto que forma un aspecto adicional de la presente invención. Además, el intermediario de la fórmula IX es útil en procesos para la elaboración de derivados de quinazolina farmacológicamente efectivos tal como el compuesto de la fórmula I. Convenientemente, el intermediario de la fórmula IX no se aisla como tal pero se prepara y usa como una solución en un solvente orgánico. Por esto, el compuesto de la fórmula III se puede elaborar a partir del compuesto de la fórmula VII en un procedimiento de recipiente único. Este segundo aspecto de la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula III con rendimientos comercialmente aceptables y de alta calidad. Los procesos de la invención proporcionan rendimientos significativamente mejorados y calidad de intermediarios que aquellos previamente usados en la elaboración del compuesto de la fórmula I. Convenientemente, el compuesto de la fórmula VII se puede convertir en el compuesto de la fórmula III en un procedimiento de recipiente único, el compuesto se puede convertir en el compuesto de la fórmula II en un segundo procedimiento de recipiente único, el compuesto se puede convertir, a su vez, en el compuesto de la fórmula I en un tercer procedimiento de recipiente único. Por consiguiente, el compuesto de la fórmula I se puede elaborar con el aislamiento previo de solo dos intermediarios . La invención adicionalmente se ilustra, pero no limita, por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona Se adicionó ditionito de sodio (89%, 81.4 kg) a una pasta aguada agitada de 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo (48.8 kg) en agua (867 litros) y la mezcla resultante se calentó a 50°C por aproximadamente 2 horas para completar la reacción. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a aproximadamente 70°C y se adicionó durante 3 horas una solución de ácido clorhídrico acuoso concentrado (36%, 270 kg) . La mezcla resultante se enfrió a 20-25°C y se adicionó licor de hidróxido de sodio (47%, 303.7 kg) mientras la agitación de la mezcla de reacción se continuó. La mezcla de reacción se extrajo con dos porciones de cloruro de metileno (1082 kg y 541 kg, respectivamente) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (510 litros) . La fase orgánica se concentró por destilación para remover 800 litros de solvente. Se obtuvo una solución de cloruro de metileno (503.5 kg) que contiene 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) enzonitrilo (46.3 kg, rendimiento de 99%) adecuada para el uso en la siguiente etapa. [Una porción del 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo se aisló usando el siguiente procedimiento : Una muestra de la solución de cloruro de metileno se evaporó. Por consiguiente, se obtuvo 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo como un sólido, p.f. 87.5°C; Espectro de RM : (DMSOd5) 1.79 (m, 2H) , 2.36 (t, 4H) , 2.36 (t, 2H) , 3.56 (t, 4H) , 3.73 (s, 3H) , 3.86 (t, 2H) , 5.66 (br s, 2H) , 6.4 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 292.] Después de la repetición de la etapa de reducción, una solución de cloruro de metileno (894.3 kg) que contiene 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo (81.6 kg) se adicionó en porciones a alcohol tere-amílico (186 kg) y la mezcla resultante se destiló hasta que la temperatura del destilado alcanzó 57 °C. Se adicionó en porciones alcohol tere-amílico adicional (726 kg) y la destilación se continuó hasta que el volumen residual de la mezcla de reacción fue de aproximadamente 770 litros. Se adicionó hidróxido de potasio (forma de hojuela; 51 kg) y la mezcla se calentó a 7 °C por 4 horas . La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar una solución de 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzamida la cual se utilizó sin ser aislada. [Una porción de la 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzamida se aisló usando el siguiente procedimiento : Una muestra de la solución de alcohol tere-amílico se evaporó para producir un aceite. Se adicionaron dicloruro de metileno y agua y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido precipitado se aisló. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir un aceite. El sólido precipitado y el aceite se combinaron, se disolvieron en acetato de etilo caliente y se lavaron con agua. La solución orgánica caliente se separó y se adicionó isohexano para iniciar la cristalización. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se aisló, se lavó con acetato de etilo frió y se secó. Por consiguiente, se obtuvo la 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzamida como un sólido, p.f. 153.5°C; Espectro de RMN: (DMSOd5) 1.8 (m, 2H) , 2.4 (t, 4H), 2.4 (t, 2H) , 3.56 (t, 4H) , 3.7 (s, 3H) , 3.88 (t, 2H) , 6.27 (s, 1H) , 6.43 (br s, 2H) , 6.81 (br s, 1H) , 7.13 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 310.] La solución asi obtenida se acidificó con ácido fórmico (45.8 kg) y la mezcla resultante se concentró por destilación bajo presión reducida (0.12 bar) para remover 460 litros de solvente. Se adicionó formamida (438 kg) y la destilación a presión reducida (0.12 bar) se continuó hasta que la temperatura de destilación alcanzó 95°C. La mezcla se calentó por unas 5 horas adicionales a aproximadamente 100°C. La mezcla se enfrió a 20°C y el sólido resultante se colectó por filtración, se lavó a su vez con agua, isopropanol y éter terc-butil metílico y se secó. Por consiguiente, se obtuvo la 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (63 kg) ; Espectro de RM : (DMSOds) 1.93 (m, 2H) , 2.37 (t, 4H) , 2.43 (t, 2H) , 3.58 (t, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 4.11 (t, 2H) , 7.13 (s, 1H), 7.44 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 12.05 (s amplio, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 320.
Ejemplo 2 Preparación de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina Mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 50°C, se adicionó oxicloruro de fósforo (365 kg) a una pasta aguada agitada de 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (220 kg) , trietilamina (105 kg) y tolueno (1790 litros) . La mezcla resultante se agitó a aproximadamente 50°C por 5 horas para completar la formación de 4-cloro-7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina. La pasta aguada agitada resultante se enfrió a aproximadamente 0°C y se adicionó isopropanol (527 litros) mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre 0°C y 5°C. La masa de reacción se calentó a aproximadamente 20°C y se mantuvo a esta temperatura por aproximadamente 1 hora. Una solución de 3-cloro-4-fluoroanilina (168 kg) en isopropanol (228 litros) se adicionó y la mezcla de reacción resultante se agitó y calentó a aproximadamente 66°C y se mantuvo a esta temperatura por aproximadamente 1 hora. La mezcla se agitó y se enfrió a aproximadamente 30°C y se adicionaron a su vez isopropanol (662 litros) y agua (1486 litros). Una mezcla de licor de hidróxido de sodio acuoso (47% p/p, 755 kg) y agua (40 litros) se adicionó en porciones a la mezcla de reacción agitada. La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 64 °C y las dos fases liquidas se dejaron separar. La capa acuosa inferior se derramó. La fase orgánica permanente se enfrió inicialmente a aproximadamente 30°C, se calentó a aproximadamente 50 °C y finalmente se enfrió a aproximadamente 20°C a una velocidad de aproximadamente 10°C por hora. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó a su vez con isopropanol y acetato de etilo y se secó con gas nitrógeno caliente (60°C) . Por consiguiente, se obtuvo la 4- (3 T -cloro- ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (224 kg) , p.f. de aproximadamente 194°C a 198°C.
Ejemplo 3 Preparación de mono-solvato de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con sulfóxido de dimetilo Con calentamiento a aproximadamente 75°C, se disolvió 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (204 kg) en una mezcla de acetato de etilo (1021 litros) y sulfóxido de dimetilo (181 litros) que contiene adyuvante de filtro de tierra diatomácea (5 kg) . La mezcla resultante se filtró y acetato de etilo (78 litros) se utilizó para lavar el sólido de adyuvante de filtro. El filtrado y los lavados se combinaron y enfriaron inicialmente a aproximadamente 10°C. La mezcla luego se calentó a aproximadamente 40°C por 1 hora. La mezcla caliente se enfrió a 0°C a una velocidad de aproximadamente 10°C por hora. El sólido resultante se colectó por filtración. Por consiguiente, se obtuvo el compuesto del titulo como un mono-solvato con sulfóxido de dimetilo, p.f. de aproximadamente 194°C a 198°C que se presentó después de una endoterma a aproximadamente 130°C con relación a un punto de desolvatación con DMSO en el intervalo de aproximadamente 125°C a 135°C.
Ejemplo 4 Desolvatación de mono-solvato de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con sulfóxido de dimetilo El mono-solvato de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7- ' metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina con sulfóxido de dimetilo (del ejemplo 3) se lavó con acetato de etilo (581 litros) . El sólido lavado se mezcló con acetato de etilo (895 litros) y la pasta aguada resultante se agitó y calentó a 34°C por aproximadamente 1 hora. La mezcla luego se enfrió a 0°C y se mantuvo a esta temperatura por 2 horas para permitir que la cristalización procediera. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (580 litros) y se secó en un flujo de gas nitrógeno caliente (60°C) . Por consiguiente, se obtuvo la 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) - -metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (161 kg) , p.f. de aproximadamente 194°C a 198°C.
Ejemplo 5 Preparación de 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo Una mezcla de 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo (34.3 kg) , carbonato de potasio (54.5 kg) y ?,?-dimetilformamida (226 kg) se agitó y calentó a aproximadamente 85°C. Una solución de tolueno (91.4 kg) que contiene -(3-cloropropil) morfolina (41.1 kg) se adicionó a la mezcla caliente y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 85°C por unas 10 horas adicionales. El volumen de la N,N-dimetilformamida se removió por destilación a vacio y el residuo se diluyó con agua (286 litros) . La mezcla acuosa se extrajo con tres porciones de una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo (293 litros, 139 litros y 139 litros, respectivamente) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se concentraron a aproximadamente 150 litros por destilación a vacio y se diluyeron con ácido acético glacial (133 kg) . Se removió el solvente adicional por destilación a vacio. La adición de ácido acético glacial (84 kg) proporcionó una solución de 4-metoxi-3- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo (62.5 kg) en ácido acético (122 kg) la cual se utilizó sin purificación adicional. [Una porción del 4-metoxi-3- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo se aisló usando el siguiente procedimiento: Una muestra de la solución de heptano y acetato de etilo se lavó con agua y se evaporó para dejar un aceite. El aceite se dividió entre éter terc-butil metílico y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. . El residuo se trituró bajo heptano y el sólido resultante se aisló y se secó a temperatura ambiente. Por consiguiente, se obtuvo el 4-metoxi-3- (3-morfolinopropoxi)benzonitrilo, p.f. de 52.4°C; Espectro de RMN: (DMSOde) 1.87 (m, 2H) , 2.38 (t, 4H) , 2.38 (t, 2H) , 3.57 (t, 4H), 3.84 (s, 3H) , 4.05 (t, 2H) , 7.11 (d, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 277.] Mientras la temperatura de la mezcla de reacción se enfrió a menos que o igual a 20°C, se adicionó una solución de 4-metoxi-3- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo (62.5 kg) en ácido acético (122 kg) a una mezcla agitada de ácido sulfúrico (70%, 245 kg) y ácido nítrico (70%, 31 kg) . Después de 2 horas, se adicionó ácido nítrico adicional (3.4 kg) y la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 20°C por 50 horas. La mezcla así obtenida se adicionó a agua (1115 litros) y la mezcla resultante se calentó a 30-35°C. La mezcla se basificó a aproximadamente pH 11 por la adición de licor de hidróxido de sodio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con tres porciones de cloruro de metileno (679 kg, 272 kg y 272 kg, respectivamente) y los extractos orgánicos combinados se filtraron para remover la materia particulada. El cloruro de metileno se removió por una secuencia de etapas de destilación/adición que involucran la adición de seis porciones iguales de acetato de etilo (840 litros totales) . Por consiguiente, se obtuvo una solución caliente (65°C) del producto de reacción en acetato de etilo (360 litros) . La solución se enfrió a 5°C y el precipitado se aisló por filtración. Por consiguiente, se obtuvo el 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo (56.4 kg) , p.f. 127°C; Espectro de RN: (DMSOd6) 1-92 (m, 2H) , 2.36 (m, 4H) , 2.41 (t, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 3.98 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) ; Espectro de Masa; M+H+ 322. La solución de 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo utilizada como un material de partida se obtuvo como sigue: Se adicionaron 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (36.7 kg) y formiato de sodio (30.6 kg) a ácido fórmico (96%, 204 kg) y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 85°C. Se adicionó sulfato de hidroxilamina (21.6 kg) en ocho porciones iguales a intervalos de 30 minutos y la mezcla se calentó a 85°C por 5 horas. La mezcla resultante se enfrió a aproximadamente 25°C y se adicionó a una solución de cloruro de sodio (140 kg) en agua (700 litros) . El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó para producir el 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo (34 kg, 94%; Número de Registro de Extractos Químicos 52805-46-6) . La solución de N- (3-cloropropii ) morfolina utilizada como un material de partida se obtuvo como sigue: Una mezcla de morfolina (178.5 kg) y tolueno (560 litros) se agitó y calentó a aproximadamente 77°C. Se adicionó lentamente l-bromo-3-cloropropano (147 kg) durante aproximadamente 2 horas y la mezcla resultante se calentó a aproximadamente 77 °C por unas 20 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tolueno adicional (293 litros) . La mezcla se extrajo con solución diluida de ácido clorhídrico acuoso (18%, 206 kg) . La capa acuosa se separó, se basificó a pH 9-10 por la adición de solución de hidróxido de sodio acuoso concentrado y se extrajo con tolueno (250 litros) . La capa de tolueno resultante se concentró por destilación hasta que un destilado que tiene p.e. de 56°C a 0.065 bar se obtuvo. Por consiguiente se obtuvo una solución de tolueno (129 kg) que contiene - (3-cloropropil) morfolina (58 kg; Número de Registro de Extractos Químicos 7357-67-7) que se utilizó sin purificación adicional. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Proceso para la elaboración de 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona de la fórmula II ? caracterizado porque comprende: (a) la reducción de 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III para producir 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo de la fórmula IV (b) la hidratación del compuesto de la fórmula IV para producir 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi)benzamida de la fórmula V y (c) la reacción de ciclización del compuesto de la fórmula V con ácido fórmico, o un derivado reactivo del mismo, para producir el compuesto de la fórmula II.
2. Intermediario de la fórmula III, caracterizado porque es adecuado para el uso en el proceso de conformidad con la reivindicación 1.
3. Intermediario de la fórmula IV, caracterizado porque es adecuado para el uso en el proceso de conformidad con la reivindicación 1.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los intermediarios de la fórmula IV y V no son aislados como tales pero cada uno se prepara y utiliza como una solución en un solvente orgánico.
5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se realiza en la presencia de un agente reductor inorgánico soluble en agua.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se realiza por hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal adecuado .
7. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (b) se realiza en la presencia de una base de metal álcali y en un solvente prótico polar.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (c) se realiza en la presencia de formamida.
9. Proceso para la elaboración de 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III caracterizado porque comprende: (a) el acoplamiento de 3-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo de la fórmula VII con un derivado de 3-morfolinopropano de la fórmula VIII vm en donde Z es un grupo desplazable para producir el 4-metoxi-3- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo de la fórmula IX y (b) la nitración del compuesto de la fórmula IX para producir el 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III.
10. Intermediario de la fórmula IX, caracterizado porque es adecuado para el uso en el proceso de conformidad con la reivindicación 9.
11. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el intermediario de la fórmula IX no se aisla como tal pero se prepara y utiliza como una solución en un solvente orgánico.
12. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción de acoplamiento de la etapa (a) se realiza como una reacción de alquilación en la presencia de un carbonato de metal álcali.
13. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción de acoplamiento de la etapa (a) se realiza como una reacción de deshidratación en la presencia de un compuesto azo y una fosfina.
14. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa (b) se realiza en la presencia de ácido nítrico .
15. Proceso para la elaboración de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, el compuesto de la fórmula I I caracterizado porque comprende las etapas (a), (b) y (c) de conformidad con la reivindicación 1 para elaborar la 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona de la fórmula II H y la conversión del compuesto de la fórmula II en el compuesto de la fórmula I.
16. Proceso para la elaboración de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, el compuesto de la I caracterizado porque comprende las etapas (b) y (c) de conformidad con la reivindicación 1 para elaborar la 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona de la fórmula II p y la conversión del compuesto de la fórmula II en el compuesto de la fórmula I.
17. Proceso para la elaboración de 4- (3' -cloro fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, compuesto de la fórmula I
I caracterizado porque comprende la etapa (c) de conformidad con la reivindicación 1 para elaborar la 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona de la fórmula II ? y la conversión del compuesto de la fórmula II en el compuesto de la fórmula I. 18. Uso de 7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona de la fórmula II ? en ¦ la elaboración de un derivado de quinazolina farmacológicamente efectivo. 19. Proceso para la elaboración de 4- (3 '-cloro-4 '-fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, compuesto de la fórmula I
I caracterizado porque comprende las etapas (a) y (b) de conformidad con la reivindicación 1 para elaborar la 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzamida de la fórmula V y la conversión del compuesto de la fórmula V en el compuesto de la fórmula I . 20. Proceso para la elaboración de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, el compuesto de la fórmula I
I caracterizado porque comprende la etapa (b) de conformidad con la reivindicación 1 para elaborar la 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzamida de la fórmula V y la conversión del compuesto de la fórmula V en el compuesto 5 de la fórmula I .
21. Uso de 2-amino-4-metoxi-5- (3- morfolinopropoxi) enzamida de la fórmula V en la elaboración de un derivado de quinazolina farmacológicamente efectivo
22. Proceso para la elaboración de 4- (3 ' -cloro-4 ' - fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, el 15 compuesto de la fórmula I I caracterizado porque comprende la etapa (a) de conformidad con la reivindicación 1 para elaborar el 2-amino-4-metoxi~5- (3-morfolinopropoxi) enzonitrilo de la fórmula IV 25 IV y la conversión del compuesto de la fórmula IV en el compuesto de la fórmula I .
23. Uso de 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo de la fórmula IV en la elaboración de un derivado de quinazolina farmacológicamente efectivo.
24. Proceso para la elaboración de 4- (3 ' -cloro-4 ' -fluoroanilino) -7-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, el compuesto de la fórmula I caracterizado porque comprende las etapas (a) y (b) de conformidad con la reivindicación 9 para elaborar el 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III y la conversión del compuesto de la fórmula III en el compuesto de la fórmula I.
25. Proceso para la elaboración de 4- (3' -cloro fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) guinazolina, compuesto de la fórmula I I caracterizado porque comprende la etapa (b) de conformidad con la reivindicación 9 para elaborar el 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III y la conversión del compuesto de la fórmula III en el compuesto de la fórmula I .
26. Uso de 4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) -2-nitrobenzonitrilo de la fórmula III en la elaboración de un derivado de quinazolina farmacológicamente efectivo.
27. Proceso para la elaboración de 4- (3 ' -cloro- ' -fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, el compuesto de la fórmula I caracterizado porque comprende la etapa (a) de conformidad con la reivindicación 9 para elaborar el 4-metoxi-3- (3-morfolinopropoxi) benzonitrilo de la fórmula IX IX y la conversión del compuesto de la fórmula IX en compuesto de la fórmula I .
28. Uso de 4-metoxi-3-morfolinopropoxi) benzonitrilo de la fórmula IX IX en la elaboración de un derivado de quinazolina farmacológicamente efectivo.
29. Uso de 2-amino-4-metoxi-5- (3-morfolinopropoxi) enzamida de la fórmula V y en la elaboración de 4- (3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-iaetoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina, el compuesto de la fórmula I
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