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MXPA05001590A - Compuestos que tienen actividad en los receptores metabotropicos de glutamato. - Google Patents

Compuestos que tienen actividad en los receptores metabotropicos de glutamato.

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MXPA05001590A
MXPA05001590A MXPA05001590A MXPA05001590A MXPA05001590A MX PA05001590 A MXPA05001590 A MX PA05001590A MX PA05001590 A MXPA05001590 A MX PA05001590A MX PA05001590 A MXPA05001590 A MX PA05001590A MX PA05001590 A MXPA05001590 A MX PA05001590A
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MX
Mexico
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oxadiazol
nr8r9
piperidin
ylmethyl
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Application number
MXPA05001590A
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Inventor
Methvin Isaac
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion describe compuestos novedosos de formula 1, en donde P, Q, X1 X2, X3, X4, X5, R, R1, R2, R3, R4 ,R , G, M1, M2, M3, m y n se definen como en la formula 1, un proceso para su elaboracion y nuevos productos intermediarios, formulaciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en terapia.

Description

COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD EN LOS RECEPTORES METABOTROPICOS DE GLUTAMATO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen a dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención también se refiere al procedimiento para la preparación de dichos compuestos y a los intermediarios nuevos preparados en el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El- glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central (SNC) de mamífero. El glutamato produce su efecto en las neuronas centrales uniéndose a, y por lo tanto activando, los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y los metabotrópicos , tomando como base las características estructurales de las proteínas receptoras, los medios mediante los cuales los receptores transducen las señales al interior de la célula, y los perfiles farmacológicos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a proteina G que activan una variedad de sistemas de segundos mensajeros intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en neuronas de mamífero intactas induce una o más de las siguientes respuestas: activación de fosfolipasa C; incremento en la hidrólisis de fosfoinositido (PI); liberación de calcio intracelular ; activación de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenil ciclasa; incremento o reducción en la formación de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); activación de guanilil ciclasa; incremento en la formación de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP); activación de fosfolipasa A2 ; incremento en la liberación de ácido araquidónico ; e incremento o reducción en la actividad de canales iónicos regulados por voltaje y por ligando. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 24:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi y ügolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999). Mediante clonación molecular se han identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados mGluRl a mGluR8. Nakanishi, Neuron 23:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). La diversidad de receptor adicional se presenta a través de la expresión de formas empalmadas en forma alternada de algunos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995) . Los subtipos de receptor de glutamato metabotrópicos se pueden subdividir en tres grupos, mGluR de grupo I, grupo II y grupo III, tomando como base la homología de secuencia de aminoácidos, los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores, y sus características farmacológicas. El mGluR del grupo I comprende mGluRl, mGluR5 y sus variantes empalmadas en forma alternada. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de fosfolipasa C y la movilización subsiguiente de calcio intracelular . Los intentos para esclarecer los papeles fisiológicos de los mGluR del grupo I sugieren que la activación de estos receptores induce la excitación neuronal . Varios estudios han demostrado que los agonistas de mGluR del grupo I pueden producir excitación post-sináptica después de aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo, y tálamo, así como en otras regiones del sistema nervioso central. Las evidencias indican que esta excitación se debe a la activación directa de los mGluR post-sinápticos , pero también se ha sugerido que se presenta la activación de los mGluR pre-sinápticos, lo que da como resultado una liberación incrementada de neurotransmisor . Baskys, Trends Pharmacol. Sel. 15:32 (1992), Schoepp, Neuroche . Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994) . Los receptores de glutamato metabotrópicos han sido implicados en un número de procesos normales en el SNC de mamífero. Se ha demostrado que es necesaria la activación de los mGluR para la inducción de potenciación a largo plazo del hipocampo y para la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al., Nature 363:341 (1993), Bortolotto et al. r Nature 368:140 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994 ), Aiba et al., Cell 79:377 (1994) . También se ha demostrado un papel para la activación de mGluR en la nocicepción y analgesia, Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999) . Además, se ha sugerido que la activación de mGluR desempeña un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo transmisión sináptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfatoria, control central de la actividad cardiaca, vigilia, control motor y control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al.r J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Asimismo, se ha sugerido que los receptores de glutamato metabotrópico del grupo I y en particular mGluR5, participan en una variedad de procesos y trastornos fisiopatológicos que afectan al SNC. Estos incluyen apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , epilepsia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, y dolor. Shoepp et al., Txends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann . Rev . Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2: 43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002) . Se piensa que mucha de la patología en estas condiciones es ocasionada por una excitación excesiva de las neuronas del SNC inducida por glutamato. Debido a que los mGluR del grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato a través de mecanismos post-sinápticos y de la liberación incrementada de glutamato pre-sináptica , su activación probablemente contribuya a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores de mGluR del grupo I podrían ser terapéuticamente benéficos, en específico como agentes neuroprotectores , analgésicos o anti-convulsivantes . Los avances recientes en el esclarecimiento de los papeles neurofisiologicos de los receptores de glutamato metabotrópicos en general, y en particular del grupo I, han establecido a estos receptores como blancos para fármaco promisorios en la terapia de trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y en trastornos de dolor crónico y agudo. Debido a su significación fisiológica y fisiopatológica, existe la necesidad respecto a nuevos agonistas y antagonistas potentes de mGluR que presenten una alta selectividad para los subtipos de mGluR, en particular el subtipo de receptor del grupo I, de manera más particular el subtipo mGluR5. El objetivo de la presente invención es proveer compuestos que presenten una actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs), en especial en el receptor mGluR5.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención provee un compuesto de la fórmula I : en la cual : P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci-s, O-halogenoalquilo de C1-6, alquilo de Ci_6, 0-alquilo de Ci-s, alquenilo de C2-6/ O-alquenilo de C2-s, alquinilo de C2_6, O-alquinilo de C2-6Í alquil ( Co-s) -cicloalquilo de C3_6, O-alquil (Co-e) ~ cicloalquilo de alquil ( C0-6) arilo, O-alquil ( Co_6 ) -arilo, (CO)R8, 0(CO)R8, 0(CO)OR8, alqui 1 ( Ci_6 ) OR8 , 0-alquil (C2-6) OR8, alquil (Ci_6) (CO) R8, O-alquil (Ca-6) (CO) R8, alquil (C0-5) -C02R8, O-alquil ( Ci_6 ) -C02R8 , alquil (C0-6) -ciano, 0-alquil (C2_6) -ciano, alquil ( C0-6 ) NR8R9 , 0-alquil (C2-6) NR8R9, alquil ( Ci_6 )-( CO ) NR8R9 , O-alquil ( d-6) (CO)NR8R9, alquil (Co-6) NR8- (CO) R9, 0-alquil (C2-6)NR8(CO)Rs, alquil (C0-6)NR8 (CO) -NR8R9, alquil (C0-6) SR8 , 0-alquil (C2_6) SR8, alquil (C0-S) ( SO) R8 , O-alquil (C2_6) ( SO) R8, alquil (C0-6)SO2Ra, 0-alquil (C2-6) S02R8, alquil (C0-6) - (S02)NR8R9, O-alquil (C2_6) - (S02) NR8R9, alquil- (C0-6) - NR8(S02)R9, O-alquil (C2_6) NR8 (S02) R9, alquil (C0-6) -NR8 (S02) NR8R9, 0-alquil (C2-6) NR8 (S02) NR8R9, (CO)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8OR9 , alqui 1 ( C0-6 ) ~NR8 ( CO ) OR9 , O-alquil-(C0-6) NR8 (CO) OR9, SO3R8 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-.3, alquenilo de C2~3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) 0-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (CO)NR8, alquil (C0-3) (CO) NR8-alquilo de C1-3, alquil (C0-4 ) NR8R9, alquil (C0_3) -S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) -alquilo de C0-3 y alquil ( C0-3 ) (S02) alquilo de C0-3 ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NRB, =NOR8, halogenoalquxlo de Ci_4, halógeno, alquilo de C1-.4, 0(C0) alquilo de 0?_4, alquil ( C1-4 )-( SO ) alquilo de C0-4, alquil (C1-.4) ( SO2) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de Co-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil (C0-4) -ciano, alquil ( Ci_4 ) OR8 y alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, NR, O, CRP =0, y S ; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0-3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil (C0-3) R5R6, alquil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil (C0-3) NR5R6 y alquil ( C0-3 ) arilo ; 2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2_3, alquil- (C0-4) (CO) alquilo de CQ_4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3 ) NR8-alquilo de d-3, alquil (C0-3) (CO)NR8, alquil (C0-4) NR8R9; alquil (CQ_3) S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) ( SO2) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =N0R8, halogenoalquilo de Ci-4, halógeno, alquilo de Ci_4, O (CO) alquilo de Ci- , alquil ( Ci_4 ) ( SO ) alquilo de C0-ir alquil ( Ci-4 ) (S02)alquilo de C0-4, (SO)alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0_4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( C0-4 ) -ciano, alquil (Ci-4 ) OR8 y alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; Q es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3, 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, GR y CN; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci-4, 0-alquil (C0_6) arilo, O (CO) alquilo de C!_ , alquil (Ci_ 4) (SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) ( S02 ) -alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( Ci-4 ) OR8 , alquil ( C0-4 ) -ciano y alquil (C0-4)NR8R9; M3 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1- , alquil ( C0-4 ) -(CO) alquilo de C0-4, alquil ( C0-3 ) O-alqui lo de C0-3, alquil (C0-4) NR8R9, alquil ( C0-3 ) NR8-alquilo de Ci-3, alquil (C0-3) (CO)NR8, al quil { C0-3 ) S-al quil o de C0-3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil ( C0-3 ) ( S02 ) -alquilo de C0-3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de C1-.4, halógeno, alquilo de C1-4, O (CO) alquilo de Ci_4, alquil (C1-4 ) ( SO) alquilo de C0-4, alquil (C1-4) ( S02 ) -alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (SO2) alquilo de C0-4, O-alquilo de C1-4, alquil ( C0- ) -ciano, alquil (CX-4) OR8, y alquil (C0-4) NR8R9; G se selecciona a partir del grupo que consiste de R6 y R1 ; R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C , , O ó S , y en el cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más de A; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquil ( C0- ) -ciano , C=NR8 (NR8R9) , C=NORB (NR8R9) , NR8C=NR8 (NR8R9) , NR8 ( C=CCN ) ( RaR9 ) , NR8 (C=CN02) - (NR8R9) , NR8(C=NCN) (NR8 9) , CONR8R9 y NR8 (CO) NR8R9; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquil ( Co-e) -cicloalquilo de C3_6, alquil ( C0-e) arilo , alquil (Co-e) -heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S ; en el cual cualquier alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-6, alquil (Co-ß) -cicloalquilo de C3-6, alquil (Co-ß) arilo, alquil (Co-ß) - heteroarilo y anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S como los definidos bajo R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7 , R8, y R9 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, alquilo de Ci_6, alquil (C0-6) cicloalquilo de C3_6, halogenoalquilo de Ci-6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquenilo de C2-er O-alquilo de Ci_6, alquil (C0-3) -arilo, alquil (Ci_6) OR8 , O-alquil (C2-6) -0R8, alquil (Ci?) SR8, O-alquil (C2_6) SR8, (CO)R8, 0(CO)R8, O-alquil (C2_6) ciano, alquil (Co-6) ciano, alquil (C0-6) -C02R8 , O-alquil (Ci_6) C02R8 , 0(CO)OR8, O-alquil (Ca-e) (CO) R8, alquil (Ci_6) (CO) R8 , NR8OR9, alquil (Co-6) NR8R9, O-alquil (C2-6) NR8R9, alquil (C0-6) (CO) NR8R9, O-alquil (Ci-g) (CO)NR8R9, O-alquil (C2_6) NR8 (CO) R9, alquil (C0-6) -NR8(CO}R9, alquil (C0-S)NR8 (CO)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, alquil (Co-6) (S02)NR8R9, O-alquil (C2_s) (S02) NR8R9, alquil (C0-6) -NR8(S02)R9, O-alquil (C2_6) NR8 (S02) R9, SO3R8, alquil (Ci_6) -NR8 (S02)NR8R9, O-alquil (C2-6) (S02) R8, alquil (Co-ß) (S02)R8, alquil (Co-e) (SO) R8, O-alquil ( C2-6 ) ( SO ) R8 ; m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 ó 4; y n se selecciona a partir de 0, 1, 2 ó 3 ; o sal del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proveen formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y un diluyente, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional de la invención se provee una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, y en particular trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico. Incluso en un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I para ser utilizado en terapia para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, y en particular trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico. En otro aspecto de la invención se provee un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, y los intermediarios provistos en el mismo. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen con mayor detalle en la misma a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A continuación se listan las definiciones de diversos términos utilizados en la descripción y reivindicaciones para describir la presente invención. Con el fin de evitar dudas, se debe entender que en casos en los que en esta descripción se califique a un grupo con "definido ante iormente en la presente invención", "antes definido en la presente invención" o "definido anteriormente" dicho grupo abarca la definición más amplia y que ocurra primero así como todas y cada una de las otras definiciones para dicho grupo. Con el fin de evitar dudas, se debe entender que en esta descripción "Ci_6" significa un grupo de carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada y puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo, t-hexilo. El término "alquilo de Ci_3" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y puede ser metilo, etilo, n-propilo o i-propilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico, saturado, opcionalmente sustituido. El término "cicloalquilo de C3-7" puede ser ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohept ilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto recta como ramificada. El término "alquenilo de C2-5" se refiere a un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, y puede ser, pero no se limita a vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo o hexenilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena tanto recta como ramificada. El término "alquinilo de C2-6" se refiere a un grupo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces, y puede ser, pero no se limita a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo o hexinilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido, que contiene por lo menos un anillo aromático insaturado. Los ejemplos y valores apropiados del término "arilo" son fenilo, naftilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidronaftilo , indilo e indenilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico, insaturado, opcionalmente sustituido que comprende por lo menos un heteroátomo e incluyen pero no se limitan a furilo, isoxazolilo, isotiazolilo , oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S", incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterociclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo , piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo , fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo o ciclohexenilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "anillo de 3 a 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S", incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterocíclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo , pirrolidinilo , pirrolinilo, tetra-hidropiranilo o tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, ciclopropilo , aziridinilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclopentenilo , ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclo-octilo , ciclo-octenilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, cuyo grupo puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S", incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterociclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a naftilo, norcarilo, cromilo, isocromilo, indanilo, benzoimidazol o tetralinilo, benzo-oxazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo , benzotriazolilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo , tiadiazolilo , quinolinilo, quinoxalinilo , benzotriazolilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "anillo de , 5, 6 o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3, 5, o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S" incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterocí clicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a piridinilo, tiazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, imidazolilo, oxadiazolilo, benzotiazolilo, pirimidinilo, isoxazol, pirazina, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo , pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo , pirrolinilo, tetrahidropiranilo, tio-morfolinilo , naftilo, indanilo o tetralinilo, fenilo, ciclohexilo, ciclopent ilo , ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, azetidinilo, homopiperazinilo o azepanilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "=NR5" y "=NOR5" incluyen grupos imino y oximo que portan un sustituyente R5 y pueden ser, o ser parte de, grupos que incluyen, pero sin limitarse a, iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina, alcoxiamidina . En el caso en el cual un subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice, indica que el grupo está ausente, es decir existe un enlace directo entre los grupos. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "enlace" puede ser un enlace saturado insaturado. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "halógeno" puede ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "halogenoalquilo" significa un grupo alquilo como el definido anteriormente, el cual está sustituido con uno o más halógenos. El término "halogenoalquilo de Ci-e" puede incluir, pero no se limita a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, bromopropilo . El término "O-halogenoalquilo de i-?" puede incluir, pero no se limita a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluororaetoxi , fluoroetoxi, di fluoroetoxi . Modalidades de la presente invención incluyen compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en las cuales P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S. En una modalidad preferida de la invención, P se selecciona a partir de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S. En una modalidad más preferida P se selecciona a partir de un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S.
En una modalidad incluso más preferida P se selecciona a partir de un anillo aromático y heteroaromát ico de 5 o 6 miembros . En otra modalidad preferida de la invención P es fenilo. P está opcionalment e sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 grupos R1, en el cual el número de sustituyentes R1 en el anillo P se designa con el término ÍH . En modalidad preferida de la invención m es 0, 1 o 2. En modalidades más preferidas JI es 1. En modalidades apropiadas de la invención R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, 0-alquilo de Ci_s, alquenilo de C2_s, O-alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6 O-alquinilo de C2-e, alquil (Co-ß) _ cicloalquilo de C3-6, O-alquil (CQ-6) -cicloalquilo de C3_6, alquil (Co-e) arilo, O-alquil ( C0-5 ) arilo , (C0)R8, 0(C0)R8, 0(CO)OR8, alquil (d-e) OR8, O-alquil (C2-6) OR8, alquil (Cx-e) (CO) R8, O-alquil ( Ci_6 ) - (CO ) R8 , alquil (C0-5) -C02Ra, O-alquil (CX-6) C02R8, alquil (Co-ß) ciano, O-alquil (C2_5) -ciano, alquil (C0_6)NR8R9, O-alquil (C2-5) NR8R9 , alquil ( Ci_6 ) - (CO)NR8R9, O-alquil (Ca_6) (CO) NR8R9, alquil ( CQ_6) NR8 (CO) R9, O-alquil (C2-6)NR58 (CO) R9, alquil (C0-6) NR8 (CO) NR8R9, alquil- (Co-s)SR8, O-alquil (C2-5) SR8, alquil ( C0-6 ) ( SO ) R8 , 0-alquil (C2_6) (SO) R8 , alquil (C0-6) S02R8 , O-alquil ( C2_6 ) -S02R8, alquil (Co-6) (S02) NR8R9, O-alquil (C2-6) (S02) NR8R9, alquil (C0-6)NR8 (S02}R9, O-alquil (C2-6) NR8 (S02) R9, alquil (C0-6) -NR8 (S02) NR8R9, O-alquil (C2_6) NR8 (S02) NR8R9, (CO)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8OR9, alquil (C0-s) NR8 (CO) 0Rsr O-alquil (C2-6) -NR8(CO)OR9, SO3R8 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, 0 y S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A. En una modalidad más apropiada de la invención R1 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-e, O-alquenilo de 2-6r alquinilo de C2_6, O-alquinilo de C2_6, alquil (Co-6) -cicloalquilo de C3-6, O-alquil ( C0-6 ) _ cicloalquilo de C3_6, alquil ( C0-6 ) arilo , O-alquil (C0-6)arilo, (CO)R8, 0(CO)R8, 0(CO)OR8, alquil ( ??_6 ) OR8 , 0-alquil (C2-6) OR8, alquil (Ci_5) (CO) R8 , O-alquil (Ci_6) - (C0)R8, alquil (C0-6) -C02R8, O-alquil (Ci-6) C02R8, alquil (C0-5)ciano, O-alquil (C2-6) -ciano, alquil (Co-e) NR8R9, O-alquil (C2-6)NR8R9, alquil (d-g) - (CO) NR8R9, O-alquil (Ci_6) (CO) NR8R9, alquil (C0-6)NR8 (C0)R9, O-alquil (C2-6) NR58 (CO) R9, alquil (Co-5)NR8 (CO)NR8R9, alquil- (C0-6) SR8, O-alquil ( C2-6 ) SR8 , alquil (C0-6) (SO) R8, O-alquil ( C2_6 ) ( SO ) R8 , alquil (C0_ 5)S02R8, O-alquil (C2-6) -S02R8, alquil ( C0-6 ) ( S02 ) NR8R9 , O-alquil (C2-6) (S02)NR8R9, alquil (C0_6) NR8 ( S02) R9, O-alquil (C2-6)NR8 (S02) R9, alquil (C0-S) -NR8 (S02) NR8R9, O-alquil (C2- 6) NR8 (S02) NR8R9, (CO)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8OR9 , alquil (Cosí NR8 (CO) OR9, O-alquil (C2-6) -NR8 (CO) OR9, SO3R8 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A . Incluso en una modalidad más apropiada R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquil (Co-ß) ~ ciano, O-alquilo de Ci-e, un grupo aromático de 5 o 6 miembros o un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros. Incluso en una modalidad más apropiada R1 se selecciona a partir de F, ciano, metilo, etilo, metoxi, e imidazol. En una modalidad más apropiada R1 es ciano. Modalidades de la invención también incluyen compuestos de la fórmula I en los cuales M1 puede ser un enlace directo entre P y el anillo central o M1 se selecciona a partir de alquilo de C1-.3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil ( C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C 0-3) O-alquilo de C0-3, alquil ( C 0-3) (CO)NR8, alquil ( C 0-3) ( CO ) NR8-alquilo de C1-3, alquil ( C0- ) NR8R9 , alquil ( C0-3 ) S-alquilo de C 0-3, alquil ( C 0-3 ) ( SO ) alquilo de C0-3 y alquil ( C 0-3) ( S O2 ) alquilo de C 0-3. En una modalidad preferida M1 se selecciona a partir de un enlace, alquilo de C 1-3, alquenilo de C2-3/ alquinilo de C2-3, alquil ( C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C0-3) (CO)NR8 y alquil ( C0-3) (CO) NR8-alquilo de Ci-3. En una modalidad más preferida M1 es un enlace. Cuando M1 no es un enlace M1 puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R2 en el cual el número de sustituyentes R2 se designa con el término n. Los sustituyentes R2 se pueden seleccionar de manera independiente a partir de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR3 , =NOR8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci_ , O(CO) alquilo de Ci_4, alquil ( C 1-4) (SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) (S02) -alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( C0-4 ) ci ano , alquil (Ci_4 ) OR8 y alquil ( C0-4 ) NR8R9. En una modalidad preferida R2 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci_4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( C0-4 ) ciano , alquil (Cx-4) OR8 y alquil ( C0_4 ) NR8R9. Modalidades apropiadas de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en la cual X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir de N, NR, 0, CR, =0 y S, y R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de C0-3, halógeno, alquil ( C0-3) OR5, alquil (C0-3) NR5R6, al quil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil (C0-3) NR5R6 y alquil ( Co_3 ) arilo . En una modalidad más apropiada X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir de CR, , NR, 0 y S. En una modalidad incluso más apropiada X1,· X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0 y S. En otra modalidad apropiada X1 es N. Incluso en otra modalidad apropiada X2 y X3 , se seleccionan de manera independiente a partir de N y O. En otra modalidad X1 y X2 son N y X3 es O. Incluso en una modalidad apropiada adicional X2 es N y X3 es O y en otra modalidad X2 es O y X3 es N. Modalidades de la invención incluyen aquellas en las cuales M2 es un enlace directo desde el anillo central hacia el anillo Q, y aquellas en las cuales M2 es un grupo enlazador entre el anillo central y el anillo Q que se selecciona a partir de alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil ( C0-<a ) - (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C0-3 ) O-alquilo de C0-3, alquil (C0_3) NR8-alquilo de C1-3, alquil (C0-3) (CO)NR8, alquil (C0-4) NR8R9, alquil ( C0-3 ) S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil ( C0-3 ) ( S02 ) -alquilo de C0-3. En una modalidad preferida M2 se selecciona a partir de un enlace, alquilo de C1-3, alquil ( C0-4 ) (CO) alquilo de C0-4 y alquil ( C0-3 ) NR8-alquilo de C1-3. En una modalidad más preferida M2 es un enlace. Cuando M2 no es un enlace M2 también puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R3 , en los cuales el número de sustituyentes R3 se designa con el término n. En una modalidad preferida n es 0. Los sustituyentes R3 se pueden seleccionar a partir de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halógeno-alquilo de C1-4 , halógeno, alquilo de C1-.4, 0(CO)alquilo de C!_4, alquil ( C-^ ) ( SO ) alquilo de C0_4, alquil (C1-4) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, ( SO2) alquilo de C0-4, O-alquilo de C1-.4, alquil (C0-4) -ciano, alquil (CÍ-Í) OR8 y alquil ( C0-4 ) NR8R9. En una modalidad preferida R3 se selecciona a partir de hidrógeno, oxo, alquil ( C1-4 ) OR8 y alquil (C0-4) NR8R9. En una modalidad apropiada de la invención se proveen compuestos de la fórmula I en la cual Q es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0 ó S, en la cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3, 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en la cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A. En una modalidad preferida de la invención Q se selecciona a partir de anillos carbociclicos y heterociclicos de 5 y 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0 ó S en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3, 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A. En una modalidad más preferida Q es piperidina, pirolidina, tiazol y morfolina. El anillo Q contiene una variable X4, en la cual X4 se selecciona a partir de C, CR y N. En una modalidad preferida X4 es N. El anillo Q puede estar sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4 en el cual el número de sustituyentes R4 se designa con el término m . El sustituyente R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =N0R8, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de C1-4, 0-alquil (C0-6) arilo, 0(CO)alquilo de Ca~4, alquil ( C1-4 ) - (SO) alquilo de C0_4, alquil (Ci_4) (S02) alquilo de C0-,, (SO) alquilo de C0-4, (SO2) alquilo de C0_4, 0-alquilo de Ci~i, alquil ( Ci_4 ) OR , alquil ( C0-4 ) ciano y alquil ( Co~4 ) -NR8R9. En una modalidad preferida m es 0, 1 o 2. En una modalidad preferida adicional m es 2 y R4 es halógeno . La variable X4 está sustituida con el grupo M3 en el cual M3 se selecciona a partir de un enlace, alquilo de C1-.4, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil ( C0- ) NR8R9 , alquil (C0-3) NR8-alquilo de C1-3, alquil ( C0-3 ) ( CO ) NR8 , alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil (C0-.3) (S02) alquilo de C0-3- En una modalidad preferida de la invención M3 es un enlace directo entre el anillo Q y un grupo G. En otra modalidad preferida M3 es un grupo enlazador entre el anillo Q y un grupo G, en la cual el enlazador M3 se selecciona a partir de alquilo de C1-4, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C0-3 ) 0-alquilo de C0-3, alquil (C0-4) NR8R9, alquil ( C0-3 ) NR8-alquilo de C1-3, alquil (C0-3) (CO)NR8, alquil ( C0-3 ) S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil ( C0-3 ) ( S02 ) -alquilo de C0-3. En una modalidad preferida adicional M3 se selecciona a partir de alquilo de C1-4, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0- , alquil ( C0-3 ) O-alquilo de C0-3 y alquil ( C0- ) NR8R9. En una modalidad incluso más preferida M3 es alquilo de Ci. Cuando M3 no es un enlace directo M3 también puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R5 en los cuales el número de sustituyentes R5 se designa con la variable n. El sustituyente R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =N0R8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci-4, 0(C0) alquilo de C1- , alquil ( C1-4) (SO) alquilo de C0-4, alquil ( C1-4 ) ( S02 ) -alquilo de C 0-4, (SO) alquilo de C 0-4, ( S O2 ) alquilo de Co-4/ O-alquilo de C1-4, alquil (Co-4) ciano, alquil ( C1-4) -OR8 y alquil ( C 0-4) NR8R9. En una modalidad preferida R5 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, oxo y alquil ( C0-4) NR8RS . En modalidades apropiadas de la invención el grupo G se selecciona a partir de R6 y R7 en las cuales R6 se selecciona a partir de hidrógeno y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en la cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más A, y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquil (C0-4) ciano, C=NR8 (NR8R9) , C=NOR8 (NR8R9) , NR8C=NR8 (NR8R9) , NR8 (C=CCN (NR8R9) , NR8 ( C=CN02 ) (NR8R9 ) , NR8 (C=NCN) (NR8R9) , CONR8R9 y NR8 ( CO ) NR8R9. En una modalidad más preferida de la invención G se selecciona a partir del grupo que consiste de anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en la cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en la cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más A. En una modalidad más preferida de la invención G se selecciona a partir de anillos heteroarilo de 5 y 6 miembros y anillos heteroarilo benzofusionados . En una modalidad preferida adicional de la invención G se selecciona a partir del grupo que consiste de piridina opcionalmente sustituida, tiazol opcionalmente sustituido, imidazol opcionalmente sustituido, pirimidina opcionalmente sustituida, oxazol opcionalmente sustituido, quinolina, benzoimidazol opcionalmente sustituido, pirazina opcionalmente sustituida, primidina opcionalmente sustituida, oxadiazol opcionalmente sustituido, benzotiazol opcionalmente sustituido, isoxazol opcionalmente sustituido y tiofeno opcionalmen e sustituido. En la cual el sustituyente opcional es A, y A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, alquilo de Ci-s, alquil ( C0-6 ) cicloalquilo de C3-.6, halogenoalquilo de C1-6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6, O-alquilo de Ci_s, alquil ( C0-3 ) ari lo , alquil ( 0?_6 ) OR8 , O-alquil (C2-S) OR8, alquil ( Ca-6 ) SR8 , O-alquil (C2-6) SR8, (C0)R8, 0(CO)RB, O-alquil (C2-5) ciano, alquil (C0-6) ciano, alquil (Co-6) C02R8, O-alquil ( Ci_6 ) C02R8 , 0(CO)OR8, 0-alquil (Ci_6) (CO) R8, alquil { Ci_5 ) ( CO ) R8 , NR80R9, alquil- (C0-6)NR8R9, O-alquil (C2-S) NR8R9, alquil ( C0-6 ) ( CO ) NR8R9 , O-alquil (Ci_s) (CO)NR8R9, O-alquil (C2-6) NR8 (CO) R9, alquil- (Co-6) NR8 (CO) R9, alquil (C0-5) NR8 (CO) NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR3(CO)OR9, alquil (C0_5) (S02) NR8R9, O-alquil (C2-6) (S02) NR8R9, alquil (C0-6) NR8 (S02) R9, O-alquil ( C2-6 ) NR8 ( S02 ) R9 , SO3R8, alquil (Ci_6)NR8 (S02)NR8R9, O-alquil (C2_6) (S02) R8, alquil (C0-6) - (S02)R8, alquil (C0_6) (SO) R8 y O-alquil (C2-6) ( SO) R8. En una modalidad preferida de la invención A se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-e, O-alquilo de C1-6 y alquil ( Co-ß) ciano . En una modalidad preferida adicional G es piridina. Incluso en una modalidad preferida adicional G es piridina opcionalmente sustituida, en la cual los sustituyentes se seleccionan a partir de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano. Un aspecto .adicional de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la cual: P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independien e a partir de C, N, 0 ó S ; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, 0-halogenoalquilo de Ci_s, alquilo de Ci_s, O-alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6, O-alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/ O-alquinilo de C2_6, alquil (C0-S) cicloalquilo de C3_s, 0-alquil (Co-6) cicloalquilo de C3_6, alquil (Co-6) ~ arilo, O-alquil (C0_6) arilo, (C0)R8, 0(CO)R8, 0(CO)OR8, alquil (d-g) OR8, 0-alquil ( C2-6 ) 0R8 , alquil ( Ci_6 ) ( CO ) R8 , 0-alquil (Ci_s) (CO) R8, alquil ( C0-6 ) C02R8 , O-alquil (Ci-6) -C02R8, alquil (Co-e) ciano, alquil ( C0_s) NR8R9 , 0-alquil- (C2-6)NR8R9, alquil (d-g) (CO) NR8R9, 0-alquil (Ci_6) (CO) -NR8R9, alquil (C0-6) NR8 (CO) R9, O-alquil (C2_6) NR8 (CO) R9, alquil (Co-6) NR8 (CO) NR8R9, alquil ( C0-6 ) SR8 , O-alquil ( C2-6) -SR8, alquil (C0-s) (SO) R8, O-alquil (C2-6) (SO) R8, alquil (Co-e) -S02R8, O-alquil (C2_6) S02R8, alquil ( C0-6 ) NR8 ( S02 ) R9 , 0-alquil (C2_6) NR8 (S02) R9, (C0)NR8R9, NR80R9, alquil (C0-e) -NR8(CO)OR9 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más ?; M1 y un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) (CO) NR8 y alquil ( C0-3 ) ( CO ) NR8-alquilo de Ci_3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo de C1-.4, O-alquilo de C1-4, alquil ( C0- ) ciano , alquil (C1- ) OR8 y alquil (C0-4) NR8R9; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, C, =0 y S ; R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C0-3, halógeno, alquil ( C0-3 ) OR5 , alquil (C0-3) NR5R6, alquil ( C0_3 ) ( CO ) OR5 , alquil ( C0_3 ) NR5R6 y alquil ( C0-3 ) arilo ; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquil (C0-4) - (CO) alquilo de C0-4 y alquil (C0-3) NR8-alquilo de Ci_3 R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, alquil ( C1-4 ) OR8 y alquil- (C0-4)NR8R9; Q es un anillo de 4, 5, 6, o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independien e a partir de N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3, 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo de Ci_4, alquil (Ci_4) OR8, alquil ( Co- ) ciano y alquil (Co-4) ~ NR8R9; M3 se selecciona a. partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_4, alquil (C0-4 ) - (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) 0-alquilo de C0-3 y alquil (C0-4) NR8R9; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo y alquil ( C0-4 ) NR3R9 ; G es R6 o R7; Rs se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más A; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquil (C0-4) ciano, C=NR8 (NR8R9) , C=NOR8 (NR8R9) , NR8C=NR8 (NR8R9) , NR8 ( C=CCN ) ( R8R9 ) , NR8 (C=CN02) (NR8R9) , NR8 (C=NCN) (NR8R9) , CONR8R9 y NR8 (CO) NR8R9; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquil (Co-6) -cicloalquilo de C3--6, alquil ( C0-6 ) arilo , alquil ( Co-6) - heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo de Cx_6, halogenoalquilo de Ca_6, O-halogenoalquilo de Ci_6, O-alquilo de C1-6, alquil ( C0-3 ) arilo , alquil ( Ca_6 ) -OR8, alquil (C0-5) ciano y alquil (Co-6) NR8R9; m es 0, 1, 2 ó 3; y n e s 0 , 1 ó 2 ; o sal del mismo. Incluso en otro aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la cual: M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) (CO) NR8 y alquil (C0-3 ) ( CO) NR8-alquilo de Ci_3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci_4, O-alquilo de C1-4, alquil ( C0-4 ) ciano , alquil ( C1-4 ) OR8 o alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; 2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquil ( C0-4 ) -(CO) alquil (C0-4) y alquil ( C0-3 ) NR8R9-alquilo de Ci_3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, alquil ( C1-4 ) OR8 y alquil (C0-4) NR8R9; M3 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de CA_4, alquil ( C0-4 ) -(CO) alquilo de CQ_4, alquil ( C0-3 ) O-alquilo de C0-3 y alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo y alquil (C0-4) NR8R9. ün aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la cual: X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, C, =0 y S ; R se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C0-3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil (C0-3) NR5R6, alquil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil ( C0_3 ) NR5R6 y alquil ( C0-3 ) arilo . En un aspecto de la invención G es piridina, tiazol, benzoimidazol, quinolina, imidazol, oxadiazol, benzotiazol, pirimidina, isoxazol o pirazina. Incluso un aspecto adicional de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la cual: R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, alquilo de Ci_4, alquil (C1-4) OR8, alquil ( C0-4 ) ciano y alquil ( CQ_4 ) -NR8R9. ün aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la cual: Rs se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno y un anillo de 5 o ß miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más ?; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquil (Co-e) ciano, C=NR8 (NR8R9) , C=NOR8 (NR8R9) , NR8C=NR8 (NR8R9) , NR8 (C=CCN) (NR3R9) r NR8(C=CN02) (NR8R9) , NR8 (C=NCN) (NR8R9) , CONR3R9 y NR8 (CO) NR8R9. Incluso otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la cual: X1 y X2 son N; X3 es 0; y X4 es N; M2 es un enlace; M3 es alquilo de Ci_3; P es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S; y Q es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S . Las modalidades especificas de la invención incluyen : 3 - [ 5- ( 1 -piridin-2-i lmetil-piperidin-2 -il ) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3 - [3- ( l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadi a zol-5-il ] -benzonitrilo , 3- [5- ( 1 - ia zol-2 -ilmetil—pipe idin-2-il ) - [l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo, 3-{ 5- [1- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperidin-2il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3 - { 5- [1- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3- [3- ( 1 -tia zol- 2 -ilmetil-piperidin-2 -il ) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [5- ( 1-tia zol-2-ilmetil-pirrolidin-2-il ) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3 - { 5- [ 1- ( 5-cloro-piridi -2 -ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 2- [2- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadia zol-3 -il ) -piperidin-l-ilmetil] -piridina, 3- { 5- [1- ( 5-fluoro-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo, 3- [5S- ( 3 -piridin-2-ilmetil-tiazolidin-4-il ) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- { 5 - [ 1- ( 3-metil-piridin-2 -ilmetil ) -piperidi -2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3-{ 5- [1- (4-metil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3- { 5- [1- ( 5-metil-piridin-2-ilmetil ) - i eridin-2- il ] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il} -benzoni rilo , 3-{5- [1- ( l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1,2, ] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3- [5- ( 6-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4, 4-difluoro- l-piridin-2 -ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4, 4-difluoro-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [5- ( l-quinolin-2-ilmetil-piperidin-2-il ) -[1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- { 5 - [ 1- ( lH-bencimidazol-2-ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3-{ 5- [1- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -piperidin-2-il] -[1,2, 4 ]oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3-{5- [1- (l-bencil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperidin-2-il]-[l, 2, 4]oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3- [5- ( 4-piridin-2-ilmetil-morfolin-3-il) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo, 3 - { 5 - [ 1- ( 6-bromo-piridin-2 -ilmetil ) -piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3-{5-[l-( -metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1,2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo , 3- { 5- [1- ( 6-cloro-piridin-2 -ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3 - [ 5- ( 1-pira zin-2 -ilmetil-piperidin-2 -il ) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [5- (l-pirimidin-4-ilmetil-piperidin-2-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -benzonitrilo, 3- {5- [1- (5-metil- [l,2,4]oxadiazol~3-ilmetil) -piperidin-2-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo , 3 - { 5- [1- ( -cloro-piridin-2 -ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 2- { 2 - [3 - (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-1 -ilmetil } -tiazol-4-carbonitrilo, 3- [5- ( l~benzotiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il]benzonitrilo, 6- { 2 - [3- (3-ciano-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-i 1 ] -piperidin- 1 -ilmetil }-nicotinonitrilo, 3- { 5- [ 1- ( 5-metil-i soxazol-3-ilmetil ) -piperidi -2 -il] - [1,2, ] oxadia zol- 3 -il} -benzonitrilo, 3 -metoxi-5- [ 3- ( l-piridin-2 -ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2, 4]oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 2- { 2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -piperidin-l-ilmetil } -piridina, 3- [5- ( l-piridin-2-ilmetil-pirxolidin-2-il ) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 2- {2- [3- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -piperidin-1 -ilmetil }-piridina, (J?S)-2-[2-(3-tiofen-2-il-[l,2r4]oxadiazol-5-il) -piperidin-l-ilmetil] -piridina, 2- [2 - (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -piperidin-l-ilmetil ] -piridina, 2- [2- (3-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -piperidin-l-ilmetil] -piridina, {RS) -2- [2- (3-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -piperidin-l-ilmetil] -piridina, (i?S )-2-{2-[3- (3-fluoro-5-imidazol-l-il-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil } -piridina o 2- {2 - [3 - (3-etil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil } -piridina, o sal de los mismos. Modalidades especificas adicionales de la invención incluyen: (R)- y (S) -3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; ( S ) -3 - [ 5 - ( l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; 3- [5S- (3-ti zol-2-ilmetil-tiazolidin-4-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; ( S ) -3 - [ 5- ( 1-tiazol-2 -ilmetil-pirrolidin-2 -il) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; ( S ) -3 - [ 5 - ( l-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) - [1, 2 , ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; ( S ) -3 - [ 5 - ( 1-piridin- 2 -ilmet il-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il]benzonitrilo; Trans-3- [5- ( 5-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; Cis-3- [5- ( 5-met il-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; Cis-3- [5- ( 5-metil-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; Cis-2-{2-[3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -4-metil-piperidin-l-ilmetil }-piridina; Cis-3- [5- (3 -met il- 1 -piridin-2 -ilmeti 1-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; Trans-3- [5- ( 3-metíl-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; Cis-3- [5- (3-metil-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo; 3 - [5 - ( -tiazol-2-ilmet il-morfolin-3-il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; 3-{ 5- [4- (4-metil-piridin-2-ilmetil) -morfolin-3-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo; 3- [3- (3-clorofenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il]-4-piridin-2-ilmetil-morfolina ; 3 - [3 - (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -4-tiazol-2-ilmetil-morfolina ; 2- {2 - [3 - ( 3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -piperidin-l-ilmetil }-piridina; 2- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -1-tia zol- 2 -ilmet i1-piperidina ; o una sal de los mismos. La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente asi como a las sales de los mismos. Las sales para uso en formulaciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales podrían ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser, pero no se limitan a clorhidrato, 4 -aminobenzoato , antranilato, 4-amino-salicilato, 4-hidroxibenzoato, 3 , 4 -dihidroxibenzoato , 3-hidroxi-2-naftoato, nitrate y trifluoroacetato . Otras sales farmacéuticamente aceptables y métodos para preparar estas sales se pueden encontrar en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18a Edition, Mack Publishing Co.) .
Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-), y se debe entender que la invención abarca a todos de dichos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos. La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I . La invención se refiere a los siguientes compuestos, los cuales se pueden utilizar como intermediarios en la preparación de un compuesto de la fórmula I : Acido 3-ciano-5-metoxibenzoico , 3-fluoro-5-ciano- ( IH-imida zol-l-il ) -benceno, Ester ter-butilico del ácido 2-ciano-piperidin- 1-carboxilico, Ester ter-butilico del ácido 2- ( -hidroxi -carbamimidoil ) -piperidin-l-carboxilico, N-hidroxi-t iofen-2-carboxamidina , 3-et il-N-hidroxi-benzamidina, 3-fluoro-5- ( lH-imidazol-l-il ) fenil-amidoxima , 5-metil-piridin-2-carbaldehido, -metil-piridi -2-carbaldehido , 3-metil-piridin-2-carbaldehido , 5-fluoro-piridin-2-carbaldehído, 5-cloro-piridin-2-carbaldehído, 3 -elorómetil -5-metil- [l,2,4]oxadiazol, Ester metílico del ácido l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-carboxílico, Ester metílico del ácido ( S ) - 1 -piridin-2 -ilmetil-piperidin-2-carboxí lico , Acido 6-me il-piperidin-2-carboxílico , Ester metílico del ácido 4-hidroxi-piperidin- 2-carboxílico, Ester 1-ter-butílico del ácido piperidin- 1, 2-dicarboxílico, Ester 1-ter-but ílico del ácido pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, Ester 1-ter-butílico del ácido 6-metil-piperidin-1 , 2-dicarboxílico , Ester -ter-butilico del ácido morfolin-3 , 4-dicarboxílico , Ester 1-ter-butílico, 2-metílico del ácido 4-hidroxi-pi eridin-l , 2-dicarboxílico, Ester 1-ter-butílico, 2-metílico del ácido 4 -oxo-piperidin-1 , 2 -di carboxíli co , Ester 1-ter-butílico del ácido 4 , -difluoro-piperidin-1, 2-dicarboxílico, Ester ter-butílico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il] -piperidin-1-carboxílico, Ester ter-butílico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil) - [1,2, ]oxadiazol~5-il] -6-metil-piperidin-1-carboxílico , Ester ter-butilico del ácido 3- [ 3- ( 3-ciano-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il] -morfolin-4-carboxilico , Ester ter-butilico del ácido 2- [ 5- ( 3-ciano-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -piperidin-l-carboxilico, Ester ter-butilico del ácido 2- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -piperidin-l-carboxilico, Ester ter-butílico del ácido 2- [ 5- ( 3-ciano- 5-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-il] -piperidin-1-carboxílico, Ester ter-butílico del ácido 2- ( 5-m-t olil-[1,2, 4] oxadiazol-3-il) -piperidin-l-carboxílico, Ester ter-butílico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -4, -difluoro-piperidin-l-carboxílico, Ester ter-butílico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil)-[l,2,4] oxadiazol-5-il] -pirrolidin-l-carboxílico, 3- (5-pipe idin-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo, 3- (3-piperidin-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo , 2- [5- ( 3 -metoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ] -piperidina , 3- [5 - (4 , 4-difluoro-piperidin-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -benzonitrilo , Clorhidrato de 3- [ 5- ( 6-metil-piperidin-2-il) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3-metoxi-5- [3- ( l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 2- [ 5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -piperidina, 3- (5-pirrolidin-2-il-[l,2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo o 3- (5-mo folin-3-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo.
Formulaciones farmacéuticas De conformidad con un aspecto de la presente invención se provee una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o sal del mismo, para ser utilizado en la prevención y/o tratamiento de un trastorno. Este trastorno está mediado por el subtipo 5 del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5) y se ilustra mediante los trastornos listados más adelante. La composición puede estar en una forma apropiada para administración por via oral, por ejemplo como una tableta, pildora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular, o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración por via tópica como un ungüento, parche o crema o para administración por via rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar en una manera convencional utilizando uno o más excipientes, diluyentes farmacéuticos y/o vehículos inertes convencionales. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias apropiadas de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo humanos, son de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal para administración por vía oral y de aproximadamente 0.001 hasta 250 mg/kg de peso corporal en la administración por vía parenteral . La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un intervalo amplio y depende de diversos factores tales como la indicación relevante, la vía de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico.
Uso médico Se ha descubierto que los compuestos de conformidad con la presente invención, o sales de los mismos, presentan un alto grado de potencia y selectividad para subtipos individuales del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) . En particular existen compuestos de conformidad con la presente invención que son potentes y selectivos para el receptor del Grupo I de mGluR y de manera más particular para mGluR5. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la activación excitadora de un receptor del Grupo I de mGluR y para inhibir el daño a las neuronas ocasionado por la activación excitadora de un receptor del Grupo I de mGluR, específicamente cuando el receptor del Grupo I de mGluR es mGluR5. Los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor del Grupo I de mGluR, en especial mGluR5, en mamíferos, incluyendo humanos . mGluR5 está altamente expresado en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean bastante adecuados para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos y trastornos de dolor agudo y crónico. Trastornos adicionales son la demencia senil de la enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos tales como retinopatias , retinopatias diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos tales como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética , y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, adicción y trastornos del ansia (craving), trastornos del desarrollo neuronal incluyendo X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Down. Los compuestos también son bastante adecuados para la prevención y/o tratamiento de dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides , dolor de la zona baja de la espalda, dolor post-operativo y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo angina de pecho, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota . Otros trastornos son apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular necesariamente variará dependiendo del hospedero tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para ser utilizados en terapia. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiát icos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos del dolor crónicos y agudos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de demencia senil de la enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos tales como etinopat xas , retinopatias diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos auditivos tales como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Down . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos del dolor neuropáticos tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor de la zona baja de la espalda, dolor post-operativo y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo angina de pecho, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , trastornos cardiovasculares y epilepsia. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I como el definido anteriormente en la presente invención, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5 y cualquier trastorno antes listado. La invención también provee un método de tratamiento y/o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5 y cualquier trastorno antes listado, en un paciente que padece del mismo, o que está en riesgo de padecer dicha condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, como el definido anteriormente en la presente invención. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye tratamiento asi como prevención, a menos que existan indicaciones especificas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar en forma correspondiente. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "antagonista" significa un compuesto que mediante cualesquiera medios, bloquea parcial o completamente, la ruta de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando. El término "tras orno", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociada con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico .
Uso no médico Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I o sal del mismo, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda respecto a nuevos agentes terapéuticos.
Farmacología Se pueden analizar las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención utilizando pruebas normales para actividad funcional. Los ejemplos de pruebas para el receptor de glutamato son bien conocidas en la técnica, como se describen por ejemplo en Aramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15:6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997) . La metodología descrita en estas publicaciones se incorpora en la presente invención para referencia. De manera conveniente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de una prueba que mida la movilización de calcio intracelular , [Ca2+]i en células que expresen a mGluR5. Para el análisis FLIPR, se siembran células que expresen a mGluR5d de humano en placas de 96 cavidades de fondo claro revestidas con colágena, con lados negros y el análisis de la movilización de [Ca2+]i se efectúa 24 horas después de la siembra. Los experimentos de FLIPR se efectúan utilizando un ajuste de láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos. Cada experimento de FLIPR se inicia con 160 µ? de solución reguladora presente en cada cavidad de la placa celular. Después de cada adición del compuesto, se muestrea la señal de fluorescencia 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se miden como la altura del pico de la respuesta dentro del intervalo de muestreo. Se efectúan determinaciones de CE50 y CI5o a partir de los datos obtenidos provenientes de curvas de concentración-respuesta de 8 puntos (CRC) efectuadas por duplicado. Se generan CRC de agonista escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloqueo antagonista de la exposición a los agonistas se normaliza con la respuesta promedio de la exposición al agonista en 14 cavidades de control en la misma placa. Se valida una prueba funcional secundaria para mGluR5d basada en el recambio de fosfato de inositol (IP3) . La acumulación de IP3 se mide como un índice del recambio de fosfolipasa C mediada por receptor. Se incuban células GHEK que expresen de manera estable a los receptores mGluR5d de humano con [ 3H] -mioinositol durante la noche, se lavan tres veces en solución salina regulada con HEPES y se pre-incuban durante 10 minutos con LiCl 10 itiM. Se agregan los compuestos (agonistas) y se incuba durante 30 minutos a 37°C. La actividad antagonista se determina pre-incubando los compuestos de prueba durante 15 minutos, incubando después en presencia de glutamato (80 µ?) o DHPG (30 µ?) durante 30 minutos. Las reacciones se terminan mediante la adición de ácido perclórico (al 5%) . Se recolectan las muestras y se neutralizan, y se separan los fosfatos de inositol utilizando columnas de intercambio iónico alimentadas por la fuerza de gravedad. Más adelante, en los ejemplos farmacéuticos, se provee un protocolo detallado para la evaluación de los compuestos de la invención. Un aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la activación de los receptores mGluR5, que comprende tratar una célula que contiene a dicho receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Abreviaturas FLIPR Lectora de placas por formación de imagen fluorométrica CCD dispositivo acoplado por carga CRC curva de concentración-respuesta GHEK Células de riñon embrionario de humano que expresan al transportador de glutamato HEPES Ácido 4- ( 2-hidroxietil ) -1-piperazin- et ansulfónico (solución reguladora) IP3 Trifosfato de inositol DHPG 3 , 5-dihidroxifenilglicina BSA Seroalbúmina de bovino EDTA Acido etilendiamintetra-acético Métodos de preparación Otro aspecto de la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o sal del mismo. A través de la siguiente descripción de dichos procedimientos se entiende que, en casos en los que sea apropiado, se agregarán, y posteriormente se retirarán grupos protectores apropiados a los diversos reactivos e intermediarios en una manera que será fácilmente entendida por el experto en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar dichos grupos protectores así como ejemplos de grupos protectores apropiados se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience , New York, 1999. A través de la siguiente descripción de dichos procedimientos se debe entender que se pueden efectuar copulaciones cruzadas en una manera que será fácilmente entendida por el experto en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para la copulación cruzada se describen, por ejemplo, en "Organicmetallics in Synthesis", M. Schlosser (Ed.), John Wiley and Sons. A menos que se indique lo contrario, P Q, XI 6 7 nB R9, G, M1, M2, M3, m y n, son como se definen en la fórmula I. Todos los materiales de partida se pueden conseguir comercialmente o se describieron anteriormente en la literatura. Los espectros de RMN XH se registran en espectrómetro Bruker 300 a 300 MHz. Los espectros de masas se registran utilizando la técnica de ionización por electroaspersion (MS utilizando solamenteQTOF Global Micromass o LC- S; LC: aters 2790, columna Xterra MS C3 2.5 µp? 2.1X30 mm, gradiente de solución reguladora H20 + 0.1% de TFA:CH3CN + 0.04% de TFA; MS : micromass ZMD) . Se utilizan columnas para extracción Chem Elut (Varian, cat #1219-8002) y columnas para SPE de Mega BE-SI (Bond Elut Silica) (Varían, cat # 12256018; 12256026; 12256034), durante la purificación de los productos.
Abreviaturas DMF N, -dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo Clorhidrato de 1- ( 3-dimetilamino- propil) -3-etilcarbodi-imida HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol THF tetrahidrofurano TFA Acido trifluoroacético Et etilo Ac acetilo DIBAL hidruro de di-isobutilaluminio , N molar y normal HBTÜ hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1- il-N, N, ' , ? -tetrametiluronio Boc ter-butoxicarboniloxi Cbz Benciloxicarbonilo MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico SPE extracción en fase sólida AIBN 2,2' -azobis-isobutironitrilo NBS N-bromosuccinimida DAST Trifluoruro de (dietilamino) azufre Síntesis de nitrilos y ácidos para ser utilizados en la preparación de compuestos de las fórmulas II y III Los nitrilos de arilo se pueden obtener utilizando una variedad de métodos que incluyen cianuración de un halogenuro de arilo o triflato de arilo bajo catálisis con paladio o níquel utilizando una fuente de cianuro apropiada tal como cianuro de zinc en un solvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida . El ácido correspondiente se puede obtener a partir del nitrilo mediante hidrólisis bajo condiciones ya sea ácidas o básicas en un solvente apropiado tal como alcoholes acuosos. Los ácidos de arilo también se pueden obtener a partir de una variedad de otras fuentes, incluyendo intercambio de yodo- o bromo- litio seguido por entrampamiento con C02 para producir directamente el ácido. El ácido se puede convertir a la amida primaria utilizando cualquier método compatible para activar al ácido, incluyendo a través del cloruro de acilo o anhídrido mixto, seguido por entrampamiento con cualquier fuente de amoniaco, incluyendo cloruro de amonio en presencia de una base apropiada, hidróxido de amonio, amoniaco metanólico o amoniaco en un solvente no prótico tal como dioxano. Este intermediario amida se puede convertir al nitrilo utilizando una variedad de reactivos para deshidratación tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. También se puede aplicar esta secuencia de reacción para convertir un ácido en el nitrilo hasta ácidos no aromáticos, incluyendo derivados de aminoácido protegidos de manera apropiada. Un grupo protector apropiado para una amina, en un aminoácido o en una posición lejana de cualquier otro material de partida tipo ácido, puede ser cualquier grupo que remueva el carácter básico y las propiedades nucleofilicas del grupo funcional amina, incluyendo grupos protectores tipo carbamato tales como Boc. Algunos ácidos se preparan más fácilmente tomando ventaja de análogos comercialmente disponibles. Por ejemplo el ácido 6-metilpiridin-4 -carboxilico se prepara mediante eliminación de cloro del ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxílico . Algunos tipos de fluoro-benzonitrilos y ácidos benzoicos sustituidos se pueden obtener a partir de bromo-difluoro-benceno mediante desplazamiento de un grupo fluoro con un nucleófilo apropiado tal como imidazol en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente compatible tal como N, N-dimetil-formamida a temperaturas elevadas (80-120°C) durante intervalos prolongados de tiempo. El grupo bromo se puede convertir posteriormente en el ácido o nitrilo como se indicó anteriormente. Se pueden preparar ácidos benzoicos y benzonitrilos 1,3-disustituidos y 1, 3 , 5-trisustituidos tomando ventaja de derivados de ácido isoftálico sustituidos fácilmente disponibles. La monohidrólisis del diéster permite la reacción selectiva del ácido con una variedad de reactivos, típicamente agentes activadores tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de isobutilo y similares. A partir del ácido activado, se puede obtener un número de productos. Además de la amida primaria utilizada para formar el nitrilo mediante deshidratación como se mencionó anteriormente, se puede efectuar la reducción hasta el análogo hidroximetilo en el anhídrido mixto o cloruro de acilo utilizando una variedad de agentes reductores tales como borohidruro de sodio en un solvente compatible tal como tetrahidrofurano . El derivado hidroximetilo se puede reducir posteriormente hasta el análogo metilo utilizando hidrogenación catalítica con una fuente apropiada de catalizador tal como paladio sobre carbón en un solvente apropiado tal como etanol. También se puede utilizar el grupo hidroximetilo en cualquier reacción apropiada para alcoholes bencílicos tales como acilación, alquilación, transformación hasta el halógeno y similares. También se pueden obtener ácidos halogenometilbenzoicos de este tipo a partir de la bromación del derivado metilo cuando no se pueda conseguir comercialmente . Los éteres obtenidos mediante alquilación de los derivados hidroximetilo también se pueden obtener a partir de los derivados halogenometilaril-benzoato mediante reacción con el alcohol apropiado utilizando una base apropiada tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o el alcohol. Cuando están presentes otros sustituyentes , éstos también se pueden utilizar en reacciones de transformación estándar. El tratamiento de una anilina con ácido y nitrito de sodio puede producir una sal de diazonio, la cual se puede transformar en el halogenuro tal como fluoruro, utilizando ácido tetrafluorobórico . Los fenoles reaccionan en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio con agentes alquilantes para formar éteres aromáticos.
Preparación de los materiales de partida para uso en la introducción del grupo M3-(G)n de la fórmula I Los precursores tipo aldehido se pueden obtener a partir de una variedad de métodos, incluyendo reacción de un carbanión tal como arilmagnesio en un solvente apropiado tal como tet rahidrofurano o éter con , -dimetilf ormamida u otro grupo para transferencia de formilo; reducción de un éster de arilo con DIBAL en un solvente apropiado tal como diclorometano , tetrahidrof ano o tolueno. Los compuestos het eroaromát icos de tipo halogenometilo que no se puedan conseguir comercialment e se pueden preparar utilizando un número de rutas de libro de texto, incluyendo halogenación de un grupo metilo bencílico con un reactivo tal como N-halógeno-succinimidas en presencia de un reactivo tal como AIBN utilizando un solvente apropiado tal como tetracloruro de carbono o benceno o la conversión de un alcohol bencílico hasta un halógeno como se mencionó anteriormente.
Síntesis General de los compuestos de la fórmula V p m IV V Un compuesto de la fórmula V, en la cual R10 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo que consiste de M2 ( R2 ) n-P ( R1 ) m, M2 ( R3 ) n~Q ( 4 ) m~ M3 (R5) n- (G) „, y M2 (R3)n-Q(R4)m-Z; Z es un grupo protector reconocido para X4 cuando X4 es N, tal como Boc, Cbz o bencilo, se puede preparar a través de ciclización de un compuesto de la fórmula IV formado a partir de un compuesto activado de manera apropiada de la fórmula III, en la cual LG es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula II. El compuesto de la fórmula II se puede preparar a partir de un nitrilo apropiado mediante adición de hidroxilamina en un solvente apropiado tal como metanol, etanol, agua o mezclas de los mismos, utilizando una base apropiada tal como hidróxido, carbonato o acetato. El compuesto de la fórmula III se puede activar de la siguiente manera; i) como el cloruro de acilo formado a partir del ácido utilizando un reactivo apropiado tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo; ii) como un anhídrido o anhídrido mixto formado a partir del tratamiento con un reactivo tal como cloroformiato de alquilo; iii) utilizando métodos tradicionales para activar ácidos en reacciones de copulación de amida tales como EDCI con HOBt o sales de uronio tales como HBTÜ; iv) como un éster de alquilo cuando se desprotona la hidroxiamidina utilizando una base fuerte tal como ter-butóxido de sodio o hidruro de sodio en un solvente tal como etanol o tolueno a temperaturas elevadas (80-110°C); v) mediante cualquier otro método apropiado de activación para el substrato deseado . La formación del éster para obtener el intermediario IV se puede lograr utilizando un solvente aprótico apropiado tal como diclorometano , tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida o tolueno, opcionalmente con una base orgánica apropiada tal como trietilamina, di-isopropiletilamina y similares o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio. La ciclización del compuesto IV para formar un oxadiazol se puede efectuar en el éster crudo, con evaporación y reemplazo del solvente con un solvente de punto de ebullición más alto tal como DMF, o con extracción acuosa para proveer un material semi-purificado o con material purificado mediante métodos cromatográficos normales. La ciclización se puede lograr calentando de manera convencional o mediante irradiación de microondas (100-180°C), en un solvente apropiado tal como piridina o N , N-dimetilformamida o utilizando un método de temperatura más baja que emplee reactivos tales como fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano o utilizando cualquier otro método apropiado conocido en la literatura. Los ejemplos adicionales de las reacciones antes descritas se pueden encontrar en Poulain et al., Tetrahedron Lett . , 2001, 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1441-43, las cuales se incorporan en la presente invención para referencia .
Introducción del grupo M3 (R5)n-(G)n cuando X4 es N Cuando R10 es M2 ( R3 ) n-Q ( R4 ) m-Z de manera tal que X4 esté N-sustituido con un grupo protector Z, este grupo se puede cortar para que quede al descubierto la amina secundaria para permitir reacciones posteriores con la porción amina. Cuando Z = Boc, se puede desproteger a los intermediarios de la fórmula V bajo cualesquiera condiciones estándar para la remoción de un grupo protector lábil a ácidos, incluyendo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente o mediante tratamiento con ácido fórmico puro a temperaturas ligeramente elevadas (40-50°C).
Las aminas secundarias de la fórmula VI formadas de esta manera se pueden sustituir con un grupo M3(R5)n-(G)n mediante un número de métodos apropiados para la elección de M3, R5 y G. Cuando M es C y R5 y G no están excesivamente impedidos estéricamente, se pueden utilizar varios métodos para introducir el sustituyente . Una posibilidad es aminación reductiva con un reactivo que consista de G-C(R5)=0 utilizando un agente reductor apropiado tal como níquel Raney, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente apropiado tal como 1 , 2-dicloroetano , metanol, tetrahidrofurano o tolueno. Otro método posible es alquilación directa de la amina secundaria utilizando un halogenuro de alquilarilo apropiado en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio en un solvente tal como acetonitrilo o DMF a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. El grupo M3 (R5) n- (G) n también se puede introducir antes de la ciclización hasta el compuesto intermediario de la fórmula Ib. En este caso, el método preferido es utilizar las condiciones descritas en condiciones iv) con compuestos de la fórmula VIII y IX en los cuales X5 se selecciona a partir de un grupo que consiste de O, y N-OH, y X6 se selecciona a partir del grupo que consiste de 0- alquilo de C1-3 y NH2.
EJEMPLOS A continuación se ilustran los siguientes ejemplos mediante los siguientes ejemplos no limitativos .
EJEMPLO 1 Acido 3-eiano-5-metoxibenzoico Se prepara una solución de dimetil-5- hidroxi-isoftalato (6 g, 28.6 mmoles) y carbonato de potasio (9 g, 65.4 mmoles) en acetona (120 mi) . A esto, se agrega yoduro de metilo (4 mi, 63.7 mmoles) y la reacción se deja agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y después se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacio para producir 6.4 g (cuantitativo) de dimetil-5-metoxi-isoftalato como un sólido blanquecino. 1ñ RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.90 (s, 3H) . Se trata una suspensión de dimet il-5-metoxi-isoftalato (6.4 g, 28.5 mmoles) en metanol (143 mi) con hidróxido de sodio 1N (25.6 mi, 25.6 mmoles) . La reacción se deja agitando durante la noche a temperatura ambiente. Después que se concentra la solución, el residuo se disuelve en agua y se transfiere a un embudo de separación. La capa acuosa se lava con diclorometano (3 veces) y después se acidula con HC1 1N a pH 2. Se utiliza acetato de etilo para extraer el precipitado, el cual se lava después con salmuera y se seca con sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente al vacio, se aislan 4.5 g (75%) de éster monometilico del ácido 5-metoxi-isof álico como un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO), d (ppm) : 8.17 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H) . Se calienta a reflujo durante 3 horas una suspensión de éster monometilico del ácido 5-metoxi-isoftálico (4.5 mg, 21.3 mmoles) en cloruro de tionilo (25 mi) . El exceso de cloruro de tionilo se elimina después al vacio y el cloruro de ácido intermediario se disuelve en diclorometano (20 mi). Después de enfriar hasta 0°C la solución se trata con amoniaco al 0.5M en 1,4-dioxano (102 mi) y después se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1.5 horas el solvente se elimina al vacio y el residuo se tritura con agua. El precipitado se recolecta, se lava con agua y se seca al vacio para obtener 4.0 g (90%) del éster metílico del ácido 5-metoxi-isof alámico como un sólido blanquecino . XH RMN (CDC13), d (ppm) : 8.11 (s, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) . Se trata una suspensión de éster metílico del ácido 5-metoxi-isoftalámico (4.0 g, 19.1 mmoles) en diclorometano (80 mi) a 0°C con piridina (6.3 mi, 77.0 mmoles) y después anhídrido trifluoroacético mediante goteo (6.5 mi, 46 mmoles) . La reacción se agita a 0°C durante 20 minutos y después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con agua, HC1 1.0 N y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para obtener 3.6 g (98%) del éster metílico del ácido 3-ciano-5-metoxi-benzoico como un sólido de color blanco. Se trata una solución del éster metílico del ácido 3-ciano-5-metoxi-benzoico (3.4 g, 18.7 inmoles) en THF (45 mi) con hidróxido de litio 0.5N (45 mi, 22.4 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 75°C durante 2 horas y el solvente se elimina después al vacío. El residuo se disuelve en una cantidad pequeña de agua y después se acidula (pH 2) mediante la adición de HC1 1N. Se utiliza acetato de etilo para extraer el precipitado, el cual se lava después con salmuera y se seca con sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente al vacío, se aislan 2.5 g (77%) de ácido 3-ciano-5-metoxibenzoico como un sólido de color blanco. XH RMN (DMSO), d (ppm) : 7.86 (s, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) .
EJEMPLO 2 3 -fluoro-5-ciano- (lH-imidazol-l-il) -benceno Se disuelve 1-bromo- 3 , 5-difluorobenceno (1.00 g, 5.18 mmoles) en DMF anhidro (10 mi). La solución se enfria en un baño de hielo. Se agregan imidazol (0.36 g, 5.18 mmoles) y K2C03 (0.72 g , 5.18 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (100 mi) y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El intermediario 3-fluoro-5-bromo- ( lH-imidazol-l-il ) -benceno se utiliza directamente en el siguiente paso. Se trata una solución de 3-fluoro- 5-bromo- ( IH-imidazol-l-il ) -benceno en DMF (36 mi) con cianuro de zinc y tetraki s ( t ifenilfo s fin ) pa ladio ( 0 ) . La mezcla de reacción se calienta bajo una atmósfera de argón durante 18 horas a 80°C cuando el análisis de GC- S indica la desaparición completa del bromuro de partida y la presencia del ión molecular del producto (M+ 187) . La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, se filtra para remover el material insoluble, y se separan las capas obtenidas en el filtrado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra al vacio. Se obtiene 3-fluoro-5-ciano- ( 1H-imidazol-l-il ) -benceno como un sólido incoloro y se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 3 Ester ter-butílico del ácido 2-ciano-piperidin-l- carboxílieo Se agregan éster 1-ter-butilico del ácido piperidin-1 , 2-dicarboxilico (12.8 g, 55.6 mmoles) y THF (170 mi) a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con barra de agitación. La solución se enfría hasta -20°C y se agrega trietilamina (10.1 mi , 72.3 mmoles) seguido por cloroformiato de etilo (5.32 mi, 55.6 mmoles) . El precipitado de color blanco resultante se deja en agitación a -10°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción anterior se agrega amoniaco acuoso (22.6 mi, 1168 mmoles) y la mezcla de reacción clara se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo aislado se disuelve en acetato de etilo (300 mi) . La fase orgánica se lava en forma sucesiva con agua (300 mi) y salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio para aislar una goma transparente. La goma se tritura con hexanos para aislar el compuesto del titulo (9.4 g, 74%) como un sólido de color blanco. XH RMN (CDC13), d (ppm) : 6.03 (bs, 1H) , 5.55 (bs, 1H) , 4.77 (bs, 1H), 4.05 (bs, 1H) , 2.81 (t, 1H) , 2.27 (bs, 1H) , 1.47 ( , 14H) . Se agrega acetonitrilo (220 mi) y DMF (3.82 mi, 49.4 inmoles) a un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con barra de agitación. La mezcla de reacción se enfria hasta -5°C y a ésta se agrega cloruro de oxalilo (24.7 mi, 49.4 mmoles, 2M en diclorometano ) . La mezcla resultante se agita durante 15 minutos. Esto es seguido por adición de solución de éster ter-butilico del ácido 2-carbamoil-piperidin-l-carboxilico (9.4 g, 41.2 mmoles) en acetonitrilo (50 mi) y piridina (8.3 mi, 103 mmoles). La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacio y el residuo se disuelve en acetato de etilo (300 mi) . La fase orgánica se lava en forma sucesiva con agua (300 mi) y salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio para aislar el compuesto del titulo (8.44 g, 97%) como un sólido de color amarillo.
?? RMN (CDCI3) , d (ppm) : 5.23 (bs, 1H), 4.03 (bs, 1H) , 2.93 (t, 1H) , 1.75 (m, 5H) , 1.46 (m, 10H) .
EJEMPLO 4 Ester ter-butílico del ácido 2- (N-hidroxi- carbamimidoil) -piperidin-l-carboxílico Se agregan clorhidrato de hidroxilamina (13.2 g, 190 mmoles) , carbonato de sodio (20.2 g, 190 mmoles) y agua (360 mi) a un matraz de fondo redondo de 1000 mi, equipado con barra de agitación. A esta mezcla agitada se agrega una solución de éster ter-butilico del ácido 2-ciano-piperidin-l-carboxílico (8 g, 38 mmoles) en alcohol etílico (300 mi) . La mezcla de reacción resultante se deja agitando a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo (150 mi) y se lava con agua (300 mi) . La fase acuosa separada se extrae también con acetato de etilo (3 x 150 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos para aislar el compuesto del título (7.8 g, 85%) como un sólido de color blanco. 1E RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.40 (bs, 1H) , 4.82 (bd, 3H), 3.97 (dr 1H) , 2.74 (t, 1H) , 2.09 (d, 1H) , 1.56 (m, 14H) . Los ejemplos 5 a 7 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 4.
EJEMPLO 5 H- idroxi-tiofen-2-carboxamidina ? una solución en etanol (5 mi) de 2- iofencarbonitrilo (525.5 mg, 5 mmoles), se agregan clorhidrato de hidroxilamina 5M (1.1 mi) e hidróxido de sodio 1M (5.5 mi) . Después que la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 3 horas, se agregan agua y diclorometano . La capa orgánica se seca, se concentra y se tritura con hexanos para obtener un sólido de color blanco 625.8 mg (88%) . 1R RMN (DMSO-de), d (ppm) : 9.6 (s, 1H) , 7.46 (m, 2H ) , 7.05 (t, 1H) , 5.93 (bs, 2H) .
EJEMPLO 6 3-etil-N-hidroxi-benzamidina Se agitan 3-et il-benzonit rilo (400 mg, 3.05 mmoles) con clorhidrato de hidroxilamina 5M (0.61 mi) e hidróxido de sodio 1M (3.05 mi) en etanol (3 mi) a temperatura ambiente durante 60 horas. El tratamiento como en el ejemplo 4 permite obtener 230 mg (46%) de 3-etil-N-hidroxi-benzamidina .
EJEMPLO 7 3-fluoro-5- (IH-imidazol-l-il) fenil-amidoxima Se calientan a reflujo durante 1 hora y 20 minutos 3-fluoro-5-( IH-imidazol-l-il ) benzonitrilo (950 mg, 5.08 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina 5M (1.02 mi, 5.08 mmoles) en etanol (5 mi) e hidróxido de sodio 1N (5.08 mi, 5.08 mmoles) . El tratamiento como en el ejemplo 4 permite obtener 901 mg (81.4%) de 3-bromo-5-fluorofenilamidoxima .
EJEMPLO 8 5-me il-piridin-2 -carbaldehído A la solución 0.25 M de bromuro de 5-metil-2-piridinilmagnesio en THF (20 mi, 5 mmoles), se agrega DMF (0.773 mi, 10 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos y se concentra al vacio. El residuo se extingue con cloruro de amonio saturado y diclorometano. La capa orgánica se seca y el producto se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexanos para obtener 379 mg (62.6%) del compuesto del título. GC-MS (M+) : 121. Los ejemplos 9 a 10 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 8.
EJEMPLO 9 4-metil-piridin-2-carbalde ido Se obtiene 4-metil-piridin-2-carbaldehído (433 mg, 71.5%) a partir de la solución 0.25 M de bromuro de 4 -metil-2-piridinilmagnesio en THF (20 mi, 5 mmoles) con DMF (0.773 mi, 10 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón.
EJEMPLO 10 3-me il-piridin-2-carbaldehido Se obtienen 3-metil-piridin-2-carbaldehído (200 mg, 33.0%) a partir de la solución 0.25 M de bromuro de 3-metil-2~piridinilmagnesio en THF (20 mi, 5 mmoles) con DMF (0.773 mi, 10 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón.
EJEMPLO 11 5-flTioro-piridin-2-carbaldehido Se mezcla ácido 5-fluoro-píridin-2 -carboxílico (200 mg, 1.13 mmoles) con etanol (6 mi) y HC1 4M en dioxano (0.5 mi) a 90°C durante 20 horas. La mezcla se concentra y se mezcla con carbonato de sodio saturado y diclorometano . La capa de dxclorometano se lava con salmuera, se seca para obtener 94 mg (49.3%) del éster etílico del ácido 5 -fluoro-piridin-2-carboxilico . Al éster etílico del ácido 5-fluoro-piridin-2-carboxí lico (94 mg, 0.556 mmoles) en diclorometano (4.0 mi), se agrega DIBAL 1M en tolueno (1.23 mi, 1.23 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extingue con carbonato de sodio 2M y se extrae con diclorometano. El diclorometano se seca y se concentra para obtener 39 mg (54.7%) de 5-fluoro-piridin-2 -carbaldehído crudo el cual se puede utilizar para la reacción del siguiente paso sin purificación adicional. GC- S (M) : 125.
EJEMPLO 12 5-cloro-piridin-2 -carbaldehído Se obtiene el éster etílico del ácido 5-cloro-piridin-2 -carboxilico (146 mg, 76.3%) como se describe en el ejemplo 11 a partir del ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico (200 mg, 1.03 mmoles) con etanol (3 mi) y HC1 4M en dioxano (0.5 mi) a 90°C durante 20 horas . Se obtiene 5-cloro-piridin-2-carbaldehído (58 mg, 52%) como se describe en el ejemplo 11 a partir del éster etílico del ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico (146 mg, 0.786 mmoles) con DIBAL 1M en tolueno (1.74 mi , 1.7 mmoles) en diclorometano (4.0 mi) 20 minutos. GC-MS (M+) : 141.
EJEMPLO 13 3-elorometil-5-metil- [1,2,4] oxadiazol Se mezcla 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (217 mg, 2 mmoles) con anhídrido acético (224.4 mg, 2.2 mmoles) en diclorometano (2 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se agrega DMF (1 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 130°C durante 2 horas. La reacción se extingue con carbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca y se concentra para obtener 59 mg (22.2%) del compuesto del título como un aceite crudo de color amarillo, el cual se puede utilizar para la reacción del siguiente paso sin purificación adicional. ?? R N ( CDCI3 ) , d (ppm) : 4.51 (s, 2H), 2.55 (s, 3H) .
EJEMPLO 14 Ester metílico del ácido l-piridin-2-ilmetil- piperidin-2-carboxílico Se mezcla clorhidrato de pipecolinato de metilo (9.0 g, 50 mmoles) con piridin-2-carbaldehído (5.4 g, 50 mmoles) y trietilamina (5.05 g, 50 mmoles) en dicloroetano (180 mi) a temperatura ambiente. Se agrega triacet oxiborohidruro de sodio en una porción (14.8 g, 70 mmoles) . Después que la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se agrega carbonato de sodio saturado. Después la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para obtener 10.9 g (93.6%) del compuesto del título como un aceite de color café pálido. 1H RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.53 (d, 1H) , 7.65 (td, 1H), 7.49 (dr 1H) , 7.14 (t, 1H) , 3.89 (d, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.68 (d, 1H), 3.25 (dd, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.85 (m, 2H) , 1.30-1.76(m, 4H) .
EJEMPLO 15 Ester metílico del ácido (S) -l-piridin-2-ilmetil- piperidin-2-carboxílico Se obtiene el éster metílico del ácido (S)-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-carboxilico (2.25 g, 100%) como se describe en el ejemplo 14 a partir de clorhidrato de ( S ) -metil-pipecolinato (1.68 g, 9.37 mmoles) que se hace reaccionar con piridin-2-carbaldehido (1.0 g, 9.37 mmoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (2.78 g, 13.1 mmoles) en trietilamina (946 mg , 9.37 mmoles) en dicloroetano (20 mi) a temperatura ambiente. 1R RMN (CDCI3) r d (ppm) : 8.53 (d, 1H), 7.65 (td, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.14 (t, 1H), 3.89 (d, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.68 (d, 1H), 3.25 (dd, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.85 (m, 2H) , 1.30-1.76 (m, 4H) .
EJEMPLO 16 Acido 6-metil-piperidin-2-carboxílico Se mezcla ácido 6-metil-piridin-2-carboxilico (4.11 g, 30 mitioles) con óxido de platino (IV) (35 mg, 0.154 mmoles) en etanol (50 mi) y agua (25 mi) y se agita bajo hidrógeno durante 3 dias. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y se concentra hasta sequedad. El residuo se tritura con éter dietilico para obtener 4.1 g (98.3%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. t? RMN (CDC13) , d (ppm) : 3.39 (dd, 1H), 3.11 (ra, 1H) , 2.28 (d, 1H) , 1.88 (m, 2H), 1.35-1.67 (m, 3H) , 1.32 (d, 3H) .
EJEMPLO 17 Ester metílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-2- carboxílico A una solución de 4 -bromobuteno (5.0 g, 37.0 mmoles) en THF (50 mi) se agrega carbonato de potasio (10.2 g, 74.0 mmoles) seguido por bencilamina (4.0 q, 37.0 mmoles) . La mezcla resultante se calienta después a 70°C durante 16 horas. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agrega acetato de etilo seguido por lavado con agua. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con MgSC (anhidro) y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para obtener 3.1g (52%) del producto como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.30 (m, 5H), 5.81 (m, 1H) , 5.10 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H), 2.72 (t, 2H) , 2.37 (m, 2H) . A una solución de bencil-but-3-enil-amina (3.1 g, 19.2 ramoles) en acetonitrilo (50 mi) y agua (50 mi) se agrega ácido glioxálico monohidratado (1.94 g, 21.1 mmoles). La solución resultante se deja en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentra después al vacío y el residuo acuoso se basifica con NaOH 1N y el producto se extrae con CH2C12. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con MgS04 (anhidro) y el solvente se elimina al vacío para obtener 3.0 g (72%) del residuo crudo como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (CDCI3), d (ppm): 7.30 (m, 5H), 4.82 (t, 1H) , 3.71 (d, 1H) , 3.61 (d, 1H) , 3.29 (d, 1H) , 3.02 (dd, 1H), 2.46 (dt,lH), 2.24 (m, 1H) , 2.05-1.80 (m, 3H) . A una solución del residuo crudo en metanol bajo argón se agrega Pd al 10%/C y la mezcla se hidrogena a 3.52 kg/cm2 (50 psi) de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtra después a través de celita y el filtrado se concentra al vacio para obtener el compuesto del titulo como un aceite incoloro (2.2 g, 100%) . 1E RMN (CDC13), d (ppm) : 3.75 (s, 3H), 3.74 (m, 1H) , 3.34 (dd, 1H) , 3.18 (td, 1H) , 2.62 (dt, 1H) , 2.29 (m, 1H), 1.92 (m, 1H) , 1.83 (br, 2H) 1.38 (m, 2H) .
EJEMPLO 18 Ester l-ter-butílico del ácido piperidin-1 , 2- dicarboxílico Se agita una solución de ácido DL-pipecolinico (13 g, 100 mmoles) , carbonato de potasio (55.2 g, 400 mmoles) , dicarbonato de di-ter-but ilo (28.4 g, 130 mmoles) en acetona (30 mi) y agua (100 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lleva hasta pH 3 utilizando ácido clorhídrico (1N acuoso) y después se extrae con acetato de etilo (350 mi) . La fase orgánica se separa, se lava en forma secuencial con agua (200 mi) y salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio. El sólido aislado se tritura con hexanos para obtener 22.7 g (99%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. 2H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 9.3 (bs, 1H) , 4.84 (bd, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 1.67 (m, 3H) , 1.45 (m, 11H) . Los ejemplos 19 a 22 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 18.
EJEMPLO 19 Ester 1-ter-butílico del ácido pirrolidin-1 , 2- dicarboxílico Se obtiene el éster 1-ter-butílico del ácido pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico (4.16 g, 22%) a partir del ácido pirrolidin-2-carboxílico (10.0 g, 85.2 mmoles) con dicarbonato de di-ter-bu ilo (19 g, 87 mmoles) y carbonato de potasio (25.5 g, 185 mmoles) en agua (250 mi) . El tratamiento se efectúa como en el ejemplo 18 y el producto se utiliza sin purificación adicional .
EJEMPLO 20 Ester 1-ter-butilico del ácido 6-metil-piperidin-l , 2 · dicarboxilico Se obtiene el éster 1-ter-butilico del ácido 6-metil-piperidin-l , 2-dicarboxílico (2.3 g, 67.8%) a partir de ácido 6-metil-piperidin-2-carboxilico (2.0 g, 14 inmoles) con dicarbonato de di-ter-butilo (3.98 g, 18.16 mmoles) y carbonato de potasio (7.71 g, 55.88 mmoles) en acetona (5 mi) y agua (20 mi) . El tratamiento se efectúa como en el ejemplo 18 y el producto se utiliza sin purificación adicional. ? RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 4.73 (d, 1H) , 4.32 (m, 1H), 2.28 (d, 1H) , 1.45-1.70 (m y s, 14H), 1.13 (d, 3H) .
EJEMPLO 21 Ester 4 -ter-butilico del ácido morfolin-3,4- dicarboxilico Se obtiene el éster 4-ter-butilico del ácido morfolin-3 , -dicarboxilico (1.5 g, 85%, sólido de color blanco) a partir de ácido DL-morfolin-carboxilico (1.0 g, 7.6 mmoles), carbonato de potasio (5.5 g, 39.8 mmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (2.5 g, 11.4 mmoles) en acetona (30 mi) y agua (100 mi) . El tratamiento se efectúa como en el ejemplo 18 y el producto se utiliza sin purificación adicional. El sólido se tritura con acetato de etilo al 30% en exanos . 1ñ RMN (CDC13) r d (ppiti) : 8.18 (br, 1H), 4.55 (d, 1H) , 4.40 (dd, 1H) , 3.89 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H) , 3.66 (dd, 1H) , 3.48 (1, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) .
EJEMPLO 22 Ester 1-ter-butílico 2-metílico del ácido 4-hidroxi- piperidin-1 , 2 -dicarboxílico Se obtiene el éster 1-ter-butílico 2-metílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-l , 2-dicarboxílico (3.1 g, 87%) a partir del éster metílico del ácido 4- idroxi-piperidin-2-carboxílico (2.2 g, 13.8 mmoles) en dioxano (40 mi) y agua (20 mi) a 0°C con trietilamina (4.2 g, 40.2 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (4.5 g, 20.6 mmoles) . El tratamiento se efectúa como en el ejemplo 18 y el producto se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 23 Ester l-ter-butilico 2-metilico del ácido 4-oxo- piperidin-1 , 2 -dicarboxílico A una mezcla de cloruro de oxalilo ( (15 mi , 30 mmoles, 2 M en diclorometano ) en CH2C12 (100 mi) que se enfria hasta -78°C se agrega DMSO (4.5 mi, 63.4 mmoles) . La mezcla se agita a esta temperatura durante 1 hora, después de lo cual se agrega éster 1-ter-butilico 2-metilico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 , 2-dicarboxilico (2.0 g, 7.71 mmoles) disuelto en CH2C12) . La mezcla se agita durante 1 hora adicional y después se agrega Et3N (20 mi) y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. La mezcla se deja después calentar hasta -40°C y se vierte en una solución al 10% de NaHS0 . La mezcla de reacción se extrae después con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con MgSC (anhidro) y el solvente se elimina al vacio y el residuo crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con lo cual se obtienen 1.75 g (88%) del producto como un aceite de color amarillo. XH RMN (CDCls), d (ppm) : 4.85 (br, d, 1H) , 4.02 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (br, 1H) , 2.75 (m, 2H) , 2.44 (br, 2?), 1.43 (br, s, 9H) .
EJEMPLO 24 Ester 1-ter-butilico del ácido 4 , 4-difluoro- eridin-1 , 2 -dicarboxilico Se prepara el éster 1-ter-but ilico del ácido 4-oxo-piperidin-l, 2-dicarboxílico (0.83 g, 3.4 mmoles) en la forma descrita para el ejemplo 23 mediante mezclado con DAST (1.1 g, 6.8 mmoles) en THF bajo argón a -70°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta -20°C y se concentra al vacio. El residuo se extingue con agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca para obtener 0.86 g (95%) del producto del titulo como un aceite de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 25 Ester ter-butílico del ácido 2- [3- (3-ciano-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-carboxilico A una mezcla de éster 1-ter-butilico del ácido piperidin-1 , 2-dicarboxilico (5.32 g, 23.2 mmoles) y trietilamina (4.04 g, 40 mmoles) en THF (50 mi), se agrega mediante goteo cloroformiat o de isobutilo (3.0 mi, 25.5 mmoles) . Después que la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, se agregan 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (3.7 g, 23.2 mmoles) y DMF (40 mi) . Después de agitar durante otra hora, la mezcla de reacción se calienta a 130~135°C durante 1.5 horas. Después la solución se enfria hasta temperatura ambiente y se vierte en agua. Se utiliza diclorometano para extraer el producto. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacio para obtener 8.1 g (98.4%) del compuesto del título como un aceite espeso de color café.
EJEMPLO 26 Ester ter-butilico del ácido [3- (3-ciano-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-meti -pxperidin-l-carboxílico Se prepara el éster ter-butilico del ácido 2 - [3- (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metil-piperidin-l-carboxílico (340 mg, 46.2%) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 25 a partir del éster 1-ter-but ílico del ácido 6-met il-piperidin-1 , 2-dicarboxílico (486 mg, 2 mmoles) con cloroformiato de isobutilo (273.16 mg, 2.0 mmoles) y t ietilamina (1.14 g, 8 mmoles) en THF (6 mi) . Después se agregan 3-ciano-N-hidroxibenzamidina (306 mg, 1.9 mmoles) y DMF (5 mi) y la mezcla se calienta a 130~135°C durante 3 horas. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.38 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.61 (t, 1H), 5.58 (d, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 1.50-1.98 (m y s, 14H), 0.96 (d, 3H) .
EJEMPLO 27 Ester ter-butílico del ácido [3- (3-ciano-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -mor olin-4-carboxilico Se agitan cloroformiato de isobutilo (166 mg, 1.23 mmoles), Et3 (0.3 mi, 2.2 mmoles) y éster -ter-butilico del ácido morfolin-3 , -dicarboxílico (189 mg, 0.82 mmoles) en THF (5 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (132 mg, 0.82 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se separa entre acetato de etilo y agua, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. La cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano produce 182 mg (59%) del intermediario acíclico como un aceite incoloro. Se calienta una solución del intermediario (182 mg, 0.49 mmoles) en DMF (2 mi) a 127 °C durante 5 horas. La mezcla se separa entre acetato de etilo y agua, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. La cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexano produce 144 mg (82%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1E RMN (CDC13), d (ppm) : 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.57 (dd, 1H), 5.30 (br, d, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 3.86 (m, 3H) , 3.56 (t, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) .
EJEMPLO 28 Ester ter-butílico del ácido 2- [5- (3-ciano-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -piperidin-l-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con barra de agitación, se agregan éster ter-butílico del ácido 2 - (N-hidroxicarbamimidoil ) -piperidin-l-carboxílico (327 mg, 1.34 mmoles), diclorometano (5 mi) y trietilamina (0.56 mi, 4.03 mmoles) . A esta mezcla agitada se agrega una solución de cloruro de 3-cianobenzoilo (222 mg, 1.34 mmoles) en diclorometano (3 mi) . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega DMF (5 mi) a la mezcla de reacción y se agita a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfria hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (50 mi) . La fase orgánica se lava en forma sucesiva con agua (30 mi) y salmuera (20 mi), se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de silice utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para aislar 106 mg del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) , 7.86 (dd, 1H] , 7.67 (t, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.11 (bd, 1H) , 3.04 (bs, 1H) , 2.32 (d, 1H), 1.97 (m, 1H) , 1.69 (t, 1H) , 1.48 (m, 12H) .
EJEMPLO 29 Ester ter-butílico del ácido 2- [5- (3-metoxi-f nil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -piperidin-l-carboxilico Se obtiene el éster ter-butilico del ácido 2- [5- ( 3-metoxi-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -piperidin-l-carboxilico (220 mg, 75%, aceite claro) en la forma descrita para el ejemplo 28 a partir del éster ter-butilico del ácido 2- (N-hidroxicarbamimidoil ) -piperidin-1-carboxí lico (200 mg, 0.82 mmoles) y cloruro de 3-metoxibenzoilo (0.12 mi, 0.82 mmoles) . ? RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.63 (d, 1H) , 7.53 (bs, 1H) , 7.33 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H) , 5.48 (bs, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.97 (bs, 1H) , 2.26 (bd, 1H) , 1.82(m, 1H), 1.59 (m, 2H) , 1.46 (m, 11H) .
EJEMPLO 30 Ester ter-butílico del ácido 2- [5- (3-ciano-5-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -piperidin- 1-carboxílico Se agrega DMF (2.0 mi) a una mezcla de ácido ciano-5-metoxibenzoico (160 mg, 0.90 mmoles), EDCI (176 mg, 0.92 mmoles), HOBt (124.3 mg, 0.92 mmoles) y 2- (N-hidroxicarbamimidoil ) -piperidin-l-carboxí lico (224 mg, 0.92 mmoles) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Se agrega DMF (3 mi) al residuo y después se calienta a 135°C durante 2.5 horas para efectuar la ciclización hasta oxadiazol. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra.
La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexanos permite obtener 179 mg (56%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 2H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.35 (s, 1H) , 5.56 (bs, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.01 (m, 1H) , 2.84 (mflH), 1.92 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.49 (1, 11H) . Los ejemplos 31 a 33 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 30.
EJEMPLO 31 Ester ter-butílico del ácido 2- (5-m-tolil- [1 , 2 , 4] - oxadiazol-3-il) -piperidin-1 -carboxílico Se obtiene el éster ter-butílico del ácido 2- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -piperidin-l-carboxílico (194 mg, aceite de color amarillo) a partir del éster ter-butílico del ácido 2- (N-hidroxicarbamimidoil ) -piperidin-l-carboxílico (200 mg, 0.82 mmoles) , EDCI (158 mg, 0.82 mmoles), HOBt (111 mg, 0.82 mmoles) y ácido 3-metilbenzoico (102 mg, 0.75 mmoles) en DMF (2 mi) y después se calienta en DMF (2 mi) a 120°C durante la noche.
EJEMPLO 32 Ester ter-butilico del ácido 2- [3- (3-ciano- enil) - [1 , 2 , 4] - oxadiazol-5-il] -4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxílico Se obtiene ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil ) - [ 1 , 2 , 4] -oxadiazol-5-il] -4, 4-difluoro-piperidin-l-carboxílico (440 mg, 34.8%) a partir del éster 1-t er-butílico del ácido , 4-difluoro-piperidin-1 , 2-dicarboxílico (0.86 g, 3.2 inmoles) , 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (547 mg, 3.4 mmoles), EDCI (649 mg, 3.4 mmoles) y HOBt (459 mg, 3.4 mmoles) en DMF (5 mi) . El segundo paso se efectúa a 130°C durante 6 horas en DMF (5 mi) .
EJEMPLO 33 Ester ter-butilico del ácido [3- (3-ciano-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -pirrolidin-1 -carbox lico Se obtiene el éster ter-butilico del ácido 2-[3~(3-ciano-fenil) -[1,2, ]oxadiazol-5-il] - i rolidin-l-carboxílico (240 mg, 29%) a partir del éster 1-ter-butilico del ácido pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico (523.7 mg, 2.43 mmoles), 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (393 mg, 2.44 mmoles), EDCI (467 mg, 2.44 mmoles) y HOBt (335 mg, 2.48 mmoles) en DMF (6 mi) . El segundo paso se efectúa a 120°C, durante 24 horas en DMF (5 mi).
El tratamien o se efectúa como en el ejemplo 30, purificando el compuesto del titulo con cromatografía de vaporización instantánea en sílice con una mezcla de acetato de etilo en diclorometano y hexano. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.38 (br 3, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 5.2 + 5.08 (2-m rotómeros, 1H) , 3.4-3.8 (2-m, 2H), 2.4 (m, 1H) , 2.0-2.2 (m, 3H) , 1.47 + 1.29 (2-s, 9H) .
EJEMPLO 34 3- (5-piperidin-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo Se mezcla éster ter-butílico del ácido 2- [3- (3-ciano-fenil) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il]-piperidin-l-carboxílico (8.1 g) con ácido fórmico al 96% (80 mi) y se calienta a 45°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se extingue con bicarbonato de sodio saturado y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra de nuevo. El residuo se tritura con hexanos para obtener 4.5 g (73.4%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.41 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 4.15 (dd, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 1.55-2.00 (m, 5H) .
Los ejemplos 35 a 38 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 34.
EJEMPLO 35 3- (3-piperidin-2-il- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo Se obtiene 3- ( 3-piperidin-2 -il- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-5-il ) -benzonitrilo (70 mg, aceite de color amarillo) a partir del éster ter-butílico del ácido [5- (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -piperidin-1-carboxilico (100 mg, 0.28 inmoles) y ácido fórmico al 98% (3 mi) a 45°C.
EJEMPLO 36 2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2 , ] oxadiazol-3-il] -piperidina Se obtiene 2- [5- ( 3-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2 , ] -oxadiazol-3 -il ] -piperidina (131 mg, 83%, aceite de color amarillo) a partir del éster ter-butilico del ácido 2- [5- ( 3-metoxi-fenil ) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -piperidin-l-carboxilico (220 mg, 0.61 inmoles) y ácido fórmico al 98% (3 mi) a 45°C.
EJEMPLO 37 3- [5- ( 4 , 4-difluoro-piperidin-2-il) -[1,2,4] oxadiazol- 3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [ 5 - ( 4 , 4 -difluoro-piperidin-2 -il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (90 mg, 27.5%) a partir del éster ter-butilico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -4 , 4-difluoro-piperidin-1-carboxi lico (440 mg, 1.13 mmoles) con ácido fórmico al 96% (4.5 mi) a 45°C. 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, 1H ), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 4.32 (ddr 1H), 3.30 (m, 1H) , 3.02 (td, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 1.85-2.30 (m, 4H) . LC- S MH+:291.
EJEMPLO 38 Clorhidrato de 3- [5- ( 6-metil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene el clorhidrato de 3- [5- ( 6-metil-piperidin-2-il) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (257 mg, 91%) a partir del éster ter-butilico del ácido 2-[3-(3-ciano-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-6-metil-piperidin-l-carboxí lico (340 mg, 0.923 mmoles) con ácido fórmico al 96% (3.5 mi) a 45°C y después se trata con ácido clorhídrico 1M en éter (1 mi) . aH RMN (CDC13 + DMSO-dg) , d (ppm) : 11.10 (bs, 1H) , 10.08 (bs, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 4.59 (t, 1H) , 3.40(m, 1H) , 2.37 (dr 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.85 (m, 3H) , 1.58 (d, 3H) .
EJEMPLO 39 3 -metoxi -5 - [3- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo A una solución de éster ter-butílico del ácido 2- [5- ( 3-ciano-5-metoxi-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -piperidin-l-carboxí lico (162 mg, 0.42 mmoles) en diclorometano (4 mi) bajo enfriamiento en un baño de hielo se agrega ácido trifluoroacético (2 mi) . El baño de hielo se retira después de 30 minutos y después se deja agitando durante una hora adicional. Después que se elimina el solvente al vacío, el residuo se disuelve en acetato de etilo y después se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacío 113 mg (94%) del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1R RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.99 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.01 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H), 1.70 (m, 2H) , 1.49 (m, 11H) . los ejemplos 40 a 42 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 39.
EJEMPLO 40 2- [ 5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -piperidina Se obtiene 2- [ 5-m-t olil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -piperidina (97.4 mg, como aceite de color café) a partir del éster ter-butilico del ácido 2- ( 5-m-tolil-[l,2,4]oxadiazol-3-il) -piperidin-l-carboxilico (194 mg) en dicloromet ano (4 mi) y ácido t rifluoroacético (2 mi) a temperatura ambiente durante 5 horas.
EJEMPLO 41 3- (5-pirrolidin-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo Se obtiene 3- ( 5-pirrolidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il ) -benzonitrilo (157.8 mg, 93%) a partir del éster ter-butilico del ácido 2- [3- (3-ciano-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-5-il] -pirrolidin-l-carboxilico (239 mg, 0.70 mmoles) en diclorome ano (5 mi) y ácido trifluoro-acético (1 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. 1ñ RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.40 (br s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 1.57 (br s, 1H) .
EJEMPLO 42 3- (5-morfolin-3-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo Se obtiene 3 - ( 5 -morfolin-3 -il- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il) -benzonitrilo (75 mg, 73%, aceite incoloro) a partir del éster ter-butilico del ácido 3- [3- (3-ciano-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -mor folin-4 -carboxilico (144 mg, 0.4 mmoles) con ácido trifluoroacétíco (3 mi) en dicloromet ano (3 mi) a 0°C durante 60 minutos. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con 5% (amoniaco 2M en metanol) en diclorometano . lH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.37 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H) , 4.32 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H) , 3.95 (dd, 1H) , 3.84 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.02 (ra, 1H) , 2.27 (br, 1H) .
EJEMPLO 43 3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2,4] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo A la mezcla de 3- ( 5 -piperidin-2 -il- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) y piridin-2 -carbaldehido (42.8 mg, 0.4 mmoles) en metanol (0.5 mi) y ácido acético (0.2 mi) , se agrega cianoborohidruro de sodio 1M (0.2 mi, 0.2 mmoles) . Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se diluye con carbonato de sodio 2M y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de et ilo/hexanos 50/50 para obtener 47 mg (68%) del compuesto del título. 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.48 (d, 1H), 8.39 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.62 (m,2H), 7.46 (d, 1H) , 7.12 (t, 1H), 4.13 (t, 1H) , 3.73 (q, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.99-2.14 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H) . LC-MS MH+: 346.2. Los ejemplos 44 a 60 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 43.
EJEMPLO 44 3- [3- (1-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-i1) -[1,2 , 4] oxa- diazol-5-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [3- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il ) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-5-il ] -benzonitrilo (21.6 mg, 22%, aceite claro) a partir de 3- ( 3-piperidin-2-il-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo (70 mg, 0.28 mmoles) y piridin-2 -carbaldehído (50 µ? , 0.55 mmoles) en metanol (1 mi) y ácido acético (0.28 mi) a 0°C hasta temperatura ambiente con cianoborohidruro de sodio (0.41 mi, 0.41 mmoles, 1M en THF) . 1 RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.46 (dd, 2H) , 8.37 (dd, 1H) , 7.85 (dd, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.46 (d, 1H) , 7.11 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H) , 3.80 (d, 1H) , 3.52 (d, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 1-99 (1, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1. 2 (m, 1H) . LC-MS MH+ 346.2.
EJEMPLO 45 3- [5- (l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2 , 4] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [5- (l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (61 mg, 86.9%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con tiazol-2-carbaldehido (27.1 mg, 0.24 mmoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (59.3 mg, 0.28 mmoles) y dicloro-etano (1 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. a? RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.40 (d, 1?) , 8.32 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (t, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 4.26 (t, 1H) , 4.03 (t, 2H) , 3.09 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.07 (m, 2H) , 1.45-1.80 (m, 4H).
EJEMPLO 46 3- { 5- [ 1- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperidin- 2il]-[l,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( l-metil-lH-imidazol-2-il-metil) -pipexidin-2il] - [1, 2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo (49 mg, 70.4%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il-[1, 2 , 4] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 ñamóles) con l-iaetil-lH-imidazol-2-carbaldehido (26.4 mg, 0.24 inmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (59.3 mg, 0.28 inmoles) y dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.39 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.96 (t, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.67 (dd, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 2.36 (m, 1H), 1.98 (m, 2H) , 1.45-1.84 (m, 4H) .
EJEMPLO 47 3 - { 5- [1- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [1- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo (55 mg, 76.6%) a partir de 3- (5-piperidin-2-il- [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 6-metil-piridin-2-carbaldehido (29.04 mg, 0.24 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (59.3 mg, 0.28 mmoles) y dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. a? RMN ( CDC13 ) , d (ppm) : 8.39 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.53 (t,lH) , 7.29 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 4.14 (t, 1H) , 3.71 (dd, 2H) , 3.03 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.45-1.90 (m, 4H) .
EJEMPLO 48 3- [3- (l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2 , 4] oxa- diazol-5-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [ 3- ( l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol-5-il ] -benzonitrilo (55.2 mg, 79%, sólido de color blanco) a partir de 3-(3-piperidin-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo (50 mg, 0.20 mmoles) y tiazol-2-carbaldehido (19 µ? , 0.22 mmoles) en dicloroetano (1 mi) con triacetoxi-borohidruro de sodio (62.5 mg, 0.29 mmoles) . La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetona al 10% en hexanos. 1E RMN (CDC13) , d (pprn) : 8.47 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.29 (d, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 3.90 (dd, 2H) , 3.12 (m, 1H) , 2.49 (m, 1H) , 1.72 (m, 6H) .
EJEMPLO 49 3- [5- (1-tlazol-2-ilmQtil-pirrolidin-2-il) -[1,2 , 4] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [ 5- ( l-tiazol-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (64 mg, 92%) a partir de 3- ( 5-pirrolidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-3-il ) -benzonitrilo (49.5 mg, 0.21 mmoles) y tiazol-2-carbaldehido (19 µ? , 0.22 mmoles) en dicloroetano (1 mi) con t riacetoxiborohidruro de sodio (62.5 mg, 0.29 mmoles) . La purificación se efectúa en sílice utilizando 15% de acetato de etilo, 25% de dicloro-metano en hexano. XH RMN (CDCI3), d (pprn) : 8.40, (br s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (t, 1H) , 7.27 (parcialmente oscurecido por CDC13) , 4.32 (m, 1H) , 4.27 (daB, 1H) , 4.17 (dAB, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 2.81 (q, 1H) , 2.34-2.44 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 2H) , 1.97-2.04 (m, 1H) .
EJEMPLO 50 3- { 5- [1- (5-cloro-piridin.-2-ilmetil) -piperidin-2-il3 - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [1- (5-cloro-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1,2, 4]oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (22 mg, 59%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ) -benzonitrilo (25.4 mg, 0.1 inmoles) con 5-cloro-piridin-2-carbaldehido (17 mg, 0.12 inmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (29.7 mg, 0.14 inmoles) y dicloroetano (0.5 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. XH RMN (CDCI3 ) , 6 (ppm) : 8.45 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.32 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H) , 7.63 (m, 2H), 7.69 (d, 1H) , 4.14 (t, 1H), 3.73 (dd, 2H), 3.01 (m, 1H) , 2.44 (m, 4H) , 2.03 (m, 2H) , 1.45-1.88 (m, 4H) .
EJEMPLO 51 2.-12. - (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il ) -piperidin-1- ilmetil] -piridina Se obtiene 2- [ 2- ( 5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -piperidin-l-ilmet il ] -piridina (29 mg, aceite de color amarillo claro) a partir de 2- [ 5-m-tolil- [ 1 , 2 , ] -oxadiazol-3-il] -piperidina (31 mg, 0.13 mmoles) y piridin-2-carbaldehido (13 µ? , 0.13 mmoles) en dicloroetano (1 mi) con triacet oxiborohidruro de sodio (37.8 mg, 0.18 mmoles) . La purificación se efectúa en gel de silice utilizando acetona al 10% en hexanos . 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) : 8.47 (dd, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.62 (dt, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.39 (dd, 2H) , 7.10 (dd, 1H) , 3.83 (m, 2H) , 3.50 (d, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 1.72 (m, 6H) .
EJEMPLO 52 3- { 5- [1- (5-fluoro-piridin-2-ilme il) -piperidin-2-il3 - [1,2,4] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( 5-fluoro-pixidin-2-il metil) -piperidin-2-il]-[l,2, 4]oxadiazol-3-il}-benzo-nitrilo (22 mg, 30%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2 -il-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (51.4 mgr 0.202 mmoles) con 5-fluoro-piridin-2 -carbaldehldo (38 mg, 0.303 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0.283 mmoles) y dicloroetano (1.0 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. XH RMN (CDC13), d (ppm) : 8.41 (d, 1H) , 8.31 (m, 2H) , 7.77 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.35 (td, 1H) , 4.13 (t, 1H) , 3.72 (dd, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.42 (m, 4H) , 2.02 (m, 2H) , 1.45-1.88 (m, 4H) . LC-MS MH+ 364.14.
EJEMPLO 53 3- [5S- (3-piridin-2-ilmetil-tiazolidin-4-il) - [1 ,2 , ] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [5S ( 3-piridin-2-ilmetil-tiazolidin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (13 mg, 16%, aceite de color amarillo claro) a partir de 3- (5S-tiazolidin~4-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (60 mg, 0.23 mmoles) y piridin-2-carbaldehido (23 µ?, 0.24 mmoles) en dicloroetano (2 mi) con triacetoxiborohidruro de sodio (68.9 mg, 0.33 mmoles) . La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos.
XH R N (CDCI3) , d (ppm) : 8.57 (d, 1H) , 8.39 (bs, 1H) , 8.30 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.24 (m, 1H) , 4.89 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H) , 4.22 (d, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H).
EJEMPLO 54 3- { 5- [1- (3-metil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-ill - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5 - [ 1- ( 3~metil-piridin-2-il-metil)-piperidin-2-il]-[l,2,4] oxadiazol-3-il } -benzo-nitrilo (44 mg, 61.3%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2 -il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3- il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 3-metil-piridin-2-carbaldehído (96.8 mg, 0.8 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (59.3 mg, 0.28 mmoles) y dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante 5 minutos. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm): 8.42 (d, 1H) , 8.34 (m, 2H) , 7.78 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.06 (dd, 1H) , 4.13 (t, 1H), 3.74 (dd, 2H) , 2.98 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.45-1.93 (m, 4H) .
EJEMPLO 55 3-{5-[l- (4-metil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [ 1 - ( 4 -metil-piridin-2 -il-metil ) -piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzo-nitrilo (40 mg, 55.7%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2 -il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 4-metil-piridin-2-carbaldehído (48.4 mg, 0.4 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (59.3 mg, 0.28 mmoles) y dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante 5 minutos. 2H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.40 (d, 1H) , 8.32 (m, 2 H), 7.77 (dd, 1H) , 7.60 (t, 1H), 7.26 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H), 4.13 (t, 1H) , 3.68 (dd, 2H), 3.03 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.03 (m, 2H) , 1.45-1.92 (m, 4H) .
EJEMPLO 56 3- { 5- [1- (5-metil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2 -il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( 5-metil-piridin-2-il metil) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzo-nitrilo (37 mg, 51.5%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2 il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -benzoni rilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 5-metil-piridin-2-carbaldehido (48.4 mg, 0.4 mmoles) y triace oxiborohidruro de sodio (59.3 mg, 0.28 mmoles) y dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante 5 minutos . aH RMN (CDC13), d (ppm) : 8.41 (s, 1H), 8.33 (d y s, 2H) , 7.78 (d, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 4.13 (t, 1H) , 3.69 (dd, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H), 2.03 (m, 2H) , 1.45-1.92 (m, 4H) .
EJEMPLO 57 3 - { 5- [1- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) - piperidin-2-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( l-met il-lH-benzo-imidazol-2-ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo (63 mg, 79.1%) a partir de 3-(5-piperidin-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con l-metil-2-formilbencimidazol (32 mg, 0.2 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (59.3 mg, 0.28 mmoles) y dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante 5 minutos. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H ), 7.76 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 4.02 (t, 1H), 3.90 (dd y s, 5H) , 3.00 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.01 (s, 2H) , 1.48-1.88 (m, 4H) .
EJEMPLO 58 3- [5- ( 6-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoni rilo Se obtiene 3- [5- ( 6-metil-l-piridin-2-il-metil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (4.5 mg, 12.5%) a partir de clorhidrato de 3-[ 5- ( 6-met il-piperidin-2-il ) - [1, 2, 4] oxadi zol-3-il] -benzonitrilo (30.5 mg, 0.1 inmoles) con piridin-2-carbaldehido (12.9 mg, 0.12 inmoles) , triacetoxi-borohidruro de sodio (31.8 mg, 0.15 mmoles) y trietilamina (50 µ?) en dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante la noche. 2? RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.49 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.23 (dd, 1H) , 7.75 (dd, 1H) , 7.61 (m, 3H) , 7.05 (td, 1H) , 4.20 (dd, 1H) , 3.86 (dd, 2H), 2.70 (m, 1H) , 1.50-2.10 (m, 6H), 1.05 (d, 3H).
EJEMPLO 59 3- [5- ( , 4-difluoro-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2- il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [ 5- ( , 4 -difluoro-l-piridin-2-ilmetil- i eridi -2 -il ) - [1 r 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzo-nitrilo (13.5 mg, 35.4%) a partir de 3-[5-(4,4-difluoro-piperidin-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzo-nitrilo (29 mg, 0.1 mmoles) con piridin-2-carbaldehido (12.9 mg, 0.12 mmoles), triacetoxiboro-hidruro de sodio (31.8 mg, 0.15 mmoles) y dicloro-etano (1 mi) a temperatura ambiente durante la noche. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.53 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.31 (dd, 1H) , 7.79 (dd, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 4.37 (dd, 1H), 3.88 (dd, 2H) , 3.25 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.40-2.65 (m, 2H) , 2.00-2.22 (m, 2H) .
EJEMPLO 60 3- [5- (4 , 4-difluoro-l-tlazol-2 -ilmetil-piperidii.-2 - il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonit ilo Se obtiene 3- [ 5- ( 4 , 4 -difluoro-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il ) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (9.1 mg, 23.5%) a partir de 3-[5-(4,4-difluoro-piperidin-2-i1 ) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (29 mg, 0.1 mmoles) con t iazol-2-carbaldehído (13.6 mg, 0.12 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (31.8 mg, 0.15 mmoles) y dicloroetano (1 mi) a temperatura ambiente durante la noche. XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.40 (d, 1H), 8.34 (d, 1H) , 7.80 (dd, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 7.32 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.37(m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.40-2-75 (m, 2H) , 2.05-2.25 (m, 2H) .
EJEMPLO 61 3- [5- (l-quinolin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2,4] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se mezcla 3 - ( 5-piperidin-2 -il - [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con monoclorhidrato de 2- (clorometil) quinolina (47.1 mg, 0.22 mmoles) y di-isopropiletilamina (129.3 mg, 1.0 mmoles) en DMF (2 mi) a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, se purifica mediante cromatografía en columna con 5-10% de acetato de etilo en hexanos para obtener un aceite incoloro pegajoso. Este aceite pegajoso se mezcla con HCl 1M en éter (0.4 mi) y se tritura con acetato de etilo para obtener un sólido blanquecino, 45 mg (48%) . RMN (CDCI3 +DMSO-d6) , d (ppm) : 8.92 (d, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 8.16 (ni, 3H) , 8.07 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 [i, 1H) , 4.64 (m, 3H) , 3.30 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 2.04-2.38 (m, 2H) , 1.57-1.90 (m, 4H) . Los ejemplos 62 a 79 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 61.
EJEMPLO 62 3-{5- [1- (lH-bencimidazol-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( lH-bencimidazol-2-il-metil ) - iperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzo-nitrilo (15 mg, 19.6%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il- [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 2- ( clorometil ) benciraidazol (33.3 mg, 0.20 inmoles) y di-isopropiletilamina (129.3 mg, 1.0 mmoles) en DMF (2 mi) a 80°C durante 18 horas. 1H RMN ( CDCI3 + CD3OD) , d (ppm) : 8.27 (d, 1H) , 8.25 (s, 1H ) , 7.83 (d, 1H) , 7.65-7.76 (m, 3H) , 7.53 (t, 2H) , 4.67 (m, 3H), 3.23 (m, 1H) , 2.82(m, 1H) , 2.24 (m, 2H) , 1.65-1.90 (m, 4H) .
EJEMPLO 63 3- { 5- [1- (2-metil-tiazol-4-ilinetil) -piperidin-2-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [1- ( 2-metil-tiazol-4-il-metil) -piperidin-2-il] -[1,2, 4] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo (18 mg, 49.2%) a partir de 3- (5-piperidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -benzonit rilo (25.4 mg, 0.1 mmoles) con clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazol (22.08 mg, 0.12 mmoles) y di-isopropiletilamina (64.6 mg, 0.5 mmoles) en DMF (1 mi) a 80°C durante 60 horas. 1ñ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.43 (d, 1H) , 8.35 (dd, 1H ), 7.78 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 4.12 (t, 1H) , 3.74 (dd, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.62 (s, 3H) , 2.54 (m, 1H) , 2.00 (m, 2H) , 1.55-1.90 (m, 4H) .
EJEMPLO 64 3- { 5- [1- (l-bencil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperidin-2- il]-[l,2,4] oxadiazol-3-il} -benzoni rilo Se obtiene 3- { 5 - [ 1 - ( 1 -bencil -IH-imida z ol-2 -ilmetil )-piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3il} -benzonitrilo (8 mg, 18.8%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il- [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (25.4 mg, 0.1 mmoles) con clorhidrato de l-bencil-2-clorometil-lH-imidazol (29.2 mg, 0.12 mmoles) y diisopropil-etilamina (64.6 mg, 0.5 mmoles) en DMF (1 ml ) a 80°C durante 60 horas. 1ñ RMN (CDC13) , d (ppra) : 8.31 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 7.10 (d, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) , 3.93 (t, 1H), 3.66 (dd, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 1.92 (m, 2H) , 1.45-1.80 (m, 4H) .
EJEMPLO 65 3- [5- (4-piridin-2-ilmetil-morfolin-3-il) -[1,2 , ] oxa- diazol-3-il) -benzoni trilo Se obtiene 3- [5- ( 4-piridin~2-ilmetil-morfolin-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (28 mg, 28%, aceite de color amarillo claro) a partir de 3-(3-morfolin-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo (75 mg, 0.29 mmoles) , clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (72, 0.44 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.15 ml, 0.88 mmoles) en DMF (3 ml) . lH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.54 (t, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.43 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 4.21 (t, 1H), 4.06 (d, 2H) , 3.86 (traslape, m, 4H) , 3.18 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) .
EJEMPLO 66 3- { 5- [1- (6-bromo-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonifcrilo Se prepara 2-bromo- 6-bromometil-piridina a partir de 2 -bromo- 6-raetilpiridina (465 mg, 2.7 mmoles) con NBS (540 mg, 3.03 mmoles) y AIBN (50 mg) en tetraclorocarbono . Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( 6-bromo-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il]- [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo (380 mg, 90.5%) a partir de 3-(5-piperidin-2-il - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (254 mg, 1.0 mmoles) con 2-bromo-6-bromometil-piridina (466 mg, 1.39 mmoles) y di-isopropiletilamina (517 mg, 4.0 mmoles) en DMF (10 mi) a 80°C durante 18 horas . 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.40 (d, 1H) , 8.32 (dd, 1H) , 7.79 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H) , 7.54 (d, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 4.15 (t, 1H) , 3.75(dd, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.49 (m, 1H) , 2.04 (m, 2H) , 1.50-1.86 (m, 4H) .
EJEMPLO 67 3- { 5- [1- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil) - piperidin-2-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [1- (4-metoxi-3 , 5-dimetil-piridin-2-ilmetil ) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo (64 mg, 79.3%) a partir de 3-(5-piperidin-2-il- [1, 2 , ] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 2-clorometil-4-metoxi-3 , 5-dimetilpiridina (44.5 mg, 0.24 mmoles) y di-isopropil-etilamina (129.3 mg, 1.0 mmoles) en D F (2 mi) a 80°C durante 22 horas. ¾ RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.40 (d, 1H) , 8.32 (dd, 1H) , 8.10 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 4.10 (t, 1H), 3.72 (dd y s, 5H) , 2.97 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) , 1.46-1.82 (m, 4H) .
EJEMPLO 68 3 - { 5- [1- ( 6-cloro-piridin-2-ilmetil) -piperid.in-2 -il] [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se prepara 2-cloro-6-bromometil-piridina a partir de 2-cloro- 6-metilpiridina (638 mg, 5.0 mmoles) con NBS (996.5 mg, 5.6 mmoles) y AIBN (92 mg) en tetraclorocarbono . Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( 6-cromo-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo (450 mg, cuantitativo) a partir de 3- (5-piperidin-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (300 mg, 1.18 mmoles) con 2-cloro-6-bromometil-piridina cruda (640 mg, 3.12 mmoles) y di-isopropilet ilamina (762.5 mg, 5.0 mmoles) en DMF (8 ml ) a 80°C durante 18 horas . l RMN ( CDC13 ) , d (ppm) : 8.40 (d, 1H) , 8.33 (dd, 1H) , 7.79 (dd, 1H) , 7.62 (q, 2H), 7.49 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 4.16 (t, 1H) , 3.75 (dd, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.49 (m, 1H) , 2.04 (mr 2H), 1.50-1.86 (m, 4H) .
EJEMPLO 69 3- [5- (l-pirazin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2, 4] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se prepara 2-bromometil-pirazina a partir de 2-met il-pirazina (94 mg, 1.0 mmoles) con NBS (199 mg, 1.12 mmoles) y AIBN (18.4 mg) en tetraclorocarbono (2 mi) . Se obtiene 3- [ 5- ( l-pirazin-2-ilmetil-piperidin-2-il ) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (16 mg, 39.1%) a partir de 3- ( 5~piperidin-2-il- [ 1 , 2 , ] oxa-diazol-3-il ) -benzonitrilo (30 mg, 0.118 mmoles) con 2-bromometil-pirazina cruda (1.0 mmoles) y di-isopropilet ilamina (76.2 mg, 0.59 mmoles) en DMF (1.5 ml) a 80°C durante 50 horas. XH RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.74 (s, 1H) , 8.44 (dd, 4H), 7.79 (dd, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 4.19 (t, 1H) , 3.82 (dd, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 2.49 (m, 1H), 2.06 (m, 2H) , 1.50-1.86 (m, 4H) .
EJEMPLO 70 3- [5- (l-pirimidin-4-ilmetil-piperidin-2-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se prepara 2-bromometil-piriraidina a partir de 2-metil-pirimidina (94 mg, 1.0 inmoles) con NBS (200 mg, 1.13 mmoles) y AIBN (18.4 mg) en tetracloro-carbono (2 mi) . Se obtiene 3- [5- (l-pirimidin-4-il-metil-piperidin-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (10 mg, 24%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il ) -benzonitr ilo (30.5 mg , 0.12 mmoles) con 2-bromometil-pirimidina cruda (1.0 mmoles) y di-isopropiletilamina (129.25 mg, 1.0 mmoles) en DMF (1.0 mi) a 80°C durante una hora. 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 9.10 (s, 1H), 8.70 (d, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.32(d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.61 (dd, 2H) , 4.20 (t, 1H) , 3.77 (dd, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 2.49 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) , 1.50-1.86 (m, 4H) .
EJEMPLO 71 3- { 5- [1- (5-metil- [1,2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil) - piperidin-2 -il ] - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il } -benzonit ilo Se obtiene 3- { 5- [1- ( 5-metil- [ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil) -piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzo-nitrilo (16.2 mg, 23%) a partir de 3- ( 5 -piperidin-2 -il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -benzonit rilo (50.8 mg, 0.2 inmoles) con 3-clorometil-5-met.il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (59 mg, 0.445 mmoles) y di-isopropiletilamina (103.5 mg, 0.801 mmoles) en DMF (1.5 mi) a 80°C durante 20 horas. ?? RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.44 (s, 1H) , 8.3ß (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H), 4.25 (t, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.12 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 1.50-1.85 (m, 4H) .
EJEMPLO 72 3- { 5- [1- (4-cloro-piridin-2-ilmetil) -piperidin.-2-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo Se prepara 2-bromometil-4-cloropiridina a partir de 2 -metil-piridina (127.57 mg, 1.0 mmoles) con NBS (199.2 mg, 1.12 mmoles) y AIBN (18.4 mg) en t etraclorocarbono (2 mi) . Se obtiene 3-{5-[l-(4-cloro-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo (51 mg, 67.1%) a partir de 3-(5-piperidin-2-il- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 2-bromometil- -cloropiridina cruda (1.0 mmoles) y di-isopropiletilamina (129.25 mg, 1.0 mmoles) en DMF (1.5 mi) a 80°C durante 20 horas. 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.39 (dd, 2H) , 8.31 (dd, 1H ), 7.79 (dd, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.15 (dd, 2H) , 4.16 (t, 1H) , 3.74 (dd, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 1.50-1.86 (m, 4H) .
EJEMPLO 73 2- {2- [3- (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] - piperidin-l-ilmetil } -tiazol-4 -carbonitrilo Se prepara 2-bromometil-tiazol-4-carbonitrilo a partir de 2-metil-l, 3-tiazol-4-carbonitrilo (124 mg, 1.0 mmoles) con NBS (199.3 mg, 1.12 mmoles) y ???? (18.4 mg) en tetraclorocarbono (2 mi) . Se obtiene 2- { 2 - [3 - (3-ciano-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil } -tiazol-4-carbonitrilo (56 mg, 74.4%) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il) -benzonitrilo (50.8 mg, 0.2 mmoles) con 2-bromometiltiazol-4-carbonitrilo crudo (1.0 mmoles) y di-isopropiletilamina (129.25 mg , 1.0 mmoles) en D F (1.5 mi) a 80°C durante 20 horas. 1H RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.38 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.80 (dd, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 4.30 (t, 1H) , 4.00 (dd, 2H) , 3.07 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.60-1.80 (m, 4H) .
EJEMPLO 74 3- [5- (l-benzotiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] benzonitrilo Se prepara 2-bromometil-benzotiazol a partir de 2-metil-benzotiazol (149.21 mg, 1.0 inmoles) con NBS (199.3 mg, 1.12 mmoles) y AIBN (18.4 mg) en tetraclorocarbono (2 mi). Se obtiene 3- [ 5- ( 1-benzo-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (3.1 mg, 6.6%) a partir de 3-(5-piperidin-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3 -il) -benzonitrilo (30 mg, 0.118 mmoles) con 2-bromometil-benzotiazol crudo (1.0 mmoles) y di-ísopropiletilamina (129.25 mg, 1.0 mmoles) en DMF (1.5 mi) a 80°C durante 20 horas. ? RMN (CDC13), d (ppm) : 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 7.36 (t, 1H) , 4.35 (t, 1H) , 4.16 (dd, 2H) , 3.16 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.14 (mr 2H) , 1.60-1.82 (m, 4H) .
EJEMPLO 75 6- {2- [3- (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] - piperidin-l-ilmetil) -nicotinonitrilo Se prepara 6-bromometil-nicotinonit rilo a partir de 6-metil-nicotinonitrilo (148.14 mg, 1.0 mmoles) con NBS (199.3 mg, 1.12 mmoles) y AIBN (18.4 mg) en tetraclorocarbono (2 mi) . Se obtiene 6-{2-[3- (3-cianofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -piperidin-1-ilmet il } -nicotinonitrilo (28 mg , 64%) a partir de 3- (5-piperidin-2-il - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (30 mg, 0.118 mmoles) con 6-bromomet il-nicotino-nitrilo crudo (1.0 mmoles) y di-isopropiletilamina (129.25 mg, 1.0 mmoles) en DMF (1.5 mi) a 80°C durante 20 horas. 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.76 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.31 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 4.17 (t, 1H) , 3.83 (dd, 2H) , 3.00 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 4H) .
EJEMPLO 76 3- { 5 - [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzoni rilo Se obtiene 3- { 5- [ 1- ( 5-metil-isoxazol-3-il-metil ) - iperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzo-nitrilo (29.2 mg, 64% ) a partir de 3- ( 5-piperidin-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (25.4 mg, 0.10 mmoles) con 3-bromometil-5-metil-isoxazol (26.4 mg, 0.15 mmoles) y di-isopropiletilamina (129.25 mg, 1.0 mmoles) en DMF (1.5 mi) a 80°C durante 20 horas. 1Ü RMN (CDC13), d (ppm) : 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H) , 7.80 (dd, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 6.02 (d, 1H) , 4.07 (dd, 1H) , 3.64 (dd, 2H) , 3.03 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 1.45-1.86 (m, 4H) .
EJEMPLO 77 3 -metoxi-5- [3- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo Se obtiene 3-metoxi-5- [ 3- ( l-piridin-2-il-metil-piperidin-2-il) -[1,2,4] oxadiazol- 5-il] -benzonitrilo (2.8 mg, 5%) a partir de 3-metoxi-5- ( 3-piperidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -benzonitrilo (40.6 mg, 0.14) con clorhidrato de 2-clorometil-piridina (35.1 mg, 0.21 mmoles) y diisopropiletilamina (124 µ? , 0.71 mmoles) en DMF (1 mi) a 80°C durante la noche. 1R RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.51 (d, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 7.46 (d, 1H), 7.35 (d, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.88 (m, 1H) , 3.82 (d, 1H) , 3.52 (d 1H), 3.02 (m, 1H) , 2.32 (mr 1H) , 2.12-1.80 (m, 3H) , 1.80-1.20 (m, 3H) .
EJEMPLO 78 2- {2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] - piperidin-l-ilmetil } -piridina Se obtiene 2- { 2- [5- (3-metoxi-fenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-3-il] -pieridin-l-ilmetil } -piridina (4.9 mg, aceite de color amarillo) a partir de 2- [ 5- (3-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -piperidina (60 mg, 0.23 mmoles) , clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (75.9 mg, 0.46 mmoles) , di-isopropiletilamina (0.20 mi, 1.16 mmoles) y DMF (3 mi) a 120°C durante 1 hora. XH RMN (CDC13), d (ppm) : 8.49 (d, 1H), 7.66 (m, 3H) , 7.44 (m, 2H) , 7.10 (m, 2H) , 3.86 (m, 5H) , 3.50 (d, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 1.82 (m, 5H) , 1.69 (m, 1H) .
EJEMPLO 79 3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) -[1,2 ,4]oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (35 mg, 50%) a partir de 3- ( 5-pirrolidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ) -benzonitrilo (51 mg, 0.21 mmoles) , clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (83 mg, 0.51 mmoles) , di-isopropiletilamina (0.25 mi, 1.4 mmoles) y DMF (2 mi) a 80°C durante 16 horas. La purificación se efectúa en sílice utilizando 5-33% de acetato de etilo en di eloróme tano . 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.49 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.57-7.62 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.02 (daB, 1H) , 3.89 (dAB, 1H), 3.20 (m, 1H) , 2.70 (q, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 2.05-2.30 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 1H) . (nota: RMN también indica la presencia de vestigios de DMF) .
EJEMPLO 80 2- { 2- [ 3- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] - piperidin-l-ilntetil } -piridina Se mezcla éster metílico del ácido 1-piridin-2-ilmetil-piperidin-2 -carboxí lico (50 mg, 0.213 mmoles) con N-hidroxi-3-metoxi-benzamidina (29 mg, 0.174 mmoles) y ter-butóxido de sodio (19 mg, 0.20 mmoles) en tolueno (0.5 mi) en un frasco sellado a 130°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con dicloromet ano , se lava con agua. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice con 20~30% de acetato de etilo en hexanos para obtener un aceite incoloro, 20 mg (32.7%) . 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.50 (d, 1H) , 7.66 (m, 3H) , 7.47 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 4.11 (t, 1H), 3.88 (s, 3H) , 3.73 (dd, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.03 (m, 2H) , 1.46-1.90 (m, 4H) . Los ejemplos 81 a 86 se preparan en la forma descrita para el ejemplo 80.
EJEMPLO 81 (RS) -2- [2- (3-tiofen-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il) - piperidin-l-ilmetil] -piridina) Se obtiene (RS) -2- [2- (3-tiofen-2-il- [1 , 2 , ] -oxadiazol-5-il) -piperidin-l-ilmetil] -piridina (3.7 mg, 5.67%) a partir del éster metílico del ácido (S)-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-carboxílico (46.8 mg, 0.2 mmoles) con N-hidroxi-t iofen-2-carboxamidina (28.4 mg, 0.2 mmoles) y ter-but óxido de sodio (19.2 mg, 0.2 mmoles) en tolueno (1.0 mi) en un frasco sellado a 110°C durante 20 horas. 1R RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.51 (d, 1H) , 7.81 (dd, 1H ) , 7.63 (td, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 4.10 (dd, 1H) , 3.72 (dd, 2H), 3.02 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 1.45-1.90 (m, 4H) .
EJEMPLO 82 2- [2- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -piperidin-1- ilmetil] -piridina Se obtiene 2- [2- ( 3-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -piperidin-l-ilmetil] -piridina (16.4 mg, 24%, aceite claro) a partir de N-hidroxi-benzamidina (29.1 mg, 0.21 mmoles) y éster metílico del ácido 1-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-carboxilico (50 mg, 0.21 mmoles) con ter-butóxido de sodio (20.5 mg, 0.21 mmoles) en tolueno (1 mi) a 120°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetona al 10% en hexanos. 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.51 (d, 1H), 8.10 (d, 2H) , 7.65 (t, 1H) , 7.49 (m, 4H) , 7.14 (dd, 1H) , 4.12 (t, 1H) , 3.73 (dd, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H),1.69 (m, 4H) .
EJEMPLO 83 2-[2-(3-m-tolil-[l,2,4] oxadiazol-5-il) -piperidin-l- ilmetil] -piridina Se obtiene 2- [2- (3-m-tolil- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -piperidin-l-ilmetil] -piridina (16.4 mg, 24%, aceite de color amarillo claro) a partir de N-hidroxi-3-metil-benzamidina (32.0 mg, 0.21 mmoles) y éster metílico del ácido l-piridin-2-il-metil-piperidin-2-carboxí lico (50 mg, 0.21 mmoles) con ter-butóxido de sodio (20.5 mg, 0.21 mmoles) en tolueno (1 mi) a 120°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetona al 10% en hexanos para aislar el compuesto del título. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.51 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (dt, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H) , 4.11 (t, 1H) , 3.70 (dd, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.44 (m, 41-1), 2.04 (m, 2H) , 1.61 (m, 4H).
EJEMPLO 84 (RS) -2- [2- (3-m-tolil- [1,2 , 4] oxadiazol-5-il) piperidin-l-ilmetil] -piridina Se obtiene ( RS ) -2- [ 2- ( 3-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-5-il) -piperidin-l-ilmetil] -piridina (6.2 mg, 9.3%) a partir del éster metílico del ácido ( S ) -1-piridin-2-il-metil-piperidin-2-carboxílico (46.8 mg, 0.2 mmoles) con N-hidroxi-3-metil-benzamidina (30 mg, 0.2 mmoles) y ter-butóxido de sodio (19.2 mg, 0.2 mmoles) en tolueno (1.0 mi) en un frasco sellado a 110°C durante 20 horas.
EJEMPLO 85 (RS) -2 - { 2 - [3- (3-fluoro-5-imidazol-l-il-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-1 -ilme il } -piridina Se obtiene (RS ) -2- { 2- [ 3- ( 3-fluoro-5-imidazol-1-il-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil } -piridina (3.4 mg, 4.2%) a partir del éster metílico del ácido (S) -l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-carboxílico (46.8 mg, 0.2 mmoles) con 3-fluoro-N-hidroxi-5-imidazol-l-il-benzamidina (44 mg, 0.2 mmoles) y ter-butóxido de sodio (19.2 mg, 0.2 mmoles) en tolueno (1.0 mi) y etanol (0.5 mi) en un frasco sellado a 110°C durante 20 horas. ½ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.52 (d, 1H), 7.96 (dd, 2H), 7.83 (dd, 1H) , 7.65 (td, 1H) 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.15 (dd, 1H), 4.13 (t, 1H) , 3.70 (dd, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 1.44-1.90 (m, 4H) .
EJEMPLO 86 2- {2- [3- (3-etil-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-il] - piperidin-l-ilmetil } -piridina Se obtiene 2- { 2- [3- ( 3-etil-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil } -piridina (16 mg, 22%) a partir del éster metílico del ácido l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-carboxílico (58 mg, 0.247 mmoles) con 3-etil-N-hidroxi-benzamidina (34 mg, 0.207 mmoles) y ter-butóxido de sodio (18 mg, 0.183 mmoles) en tolueno (1.0 mi) en un frasco sellado a 120°C durante 4 horas. 2H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.51 (d, 1H), 7.92 (s y d, 2H), 7.64 (td, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.13 (dd, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.72 (dd, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.72 (g, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.46-1.90 (m, 4H),1.27 (t, 3H).
EJEMPLO 87 5-me il-piridin-2-carbonitrilo Se mezcla 2-bromo-5-metilpiridina ((8.6 g, 50 mmoles) con Zn(CN)2 (4.1 g, 35 mmoles), Pd(dppf)2Cl2 (0.89 g, mmoles) y polvo de zinc (0.14 g, mmoles) en D F (86 mi) a 155°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfria hasta temperatura ambiente y se extingue con agua y acetato de etilo. La mezcla se filtra a través de celita y la capa orgánica se separa y seca con sulfato de sodio. El producto se purifica mediante cromatografia en columna con 10-25% de acetato de etilo en hexanos para obtener 3.4 g de 5-met il-piridin-2-carbonitrilo (rendimiento: 57.6%) . 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.52 (s, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 2.42 (s, 1H) .
EJEMPLO 88 Clorhidrato de ácido 5-metil-piperidin-2-carboxílico Se mezcla 5-metil-piridin-2-carbonitrilo (3.34 g, 28.3 mmoles) con HC1 al 18% (12 mi) y etanol (6 mi) y se somete a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporador giratorio y el residuo se tritura con acetona para obtener el sólido blanquecino clorhidrato del ácido 5-metil-piridin-2-carboxilico . Este sólido se hidrogena con Pt02 en etanol durante 2 días hasta que no quede material activo al UV. La mezcla de reacción se filtra, se concentra al vacio. El residuo se tritura con acetona para obtener 5.3 g de clorhidrato del ácido cis y trans 5-metil-piperidin-2-carboxílico como sólido de color blanco (cuantitativo) .
EJEMPLO 89 Clorhidrato del ster etílico del ácido 4-meti1- piperidin-2-carboxílico A una solución en diclorometano (50 mi) del éster etílico del ácido 1 -benzhidril- 4 -metil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-2-carboxílico* (5.0 g, 14.9 mmoles) , se agrega cloroformiato de 1-cloroetilo (2.13 g, 14.9 mmoles) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Después que la mezcla de reacción se mezcla con metanol (50 mi) y se somete a reflujo durante una hora, se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega Pd al 10%/C (2g) a la mezcla de reacción y se agita bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de celita y se agrega HC1 1M en éter (15 mi) . Después de concentrar, el residuo se tritura con acetona, se filtra hasta 2.03 g (65.5%) de clorhidrato del éster etílico del ácido 4-metil-piperidin-2-carboxílico . *Bailley, Patrick D et al: Tetrahedron Lett.t 43(6), 2002: 1067-1070.
EJEMPLO 90 Ester l-ter-butílico del ácido -metil-piperidin-1 , 2- dicarboxilico Se mezcla clorhidrato del éster etílico del ácido 4-metil-piperidin-2-carboxílico (2.0 g, 9.6 mmoles) con hidróxido de sodio (1.155 g, 28.9 mmoles) en agua (10 mi) y acetona (5 mi) a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se mezcla con dicarbonato de di- er-butilo (2.7 g, 12.5) y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se lleva a pH 2~3 utilizando ácido clorhídrico (1N acuoso) y después se extrae con diclorometano . La fase orgánica se separa, se lava en forma secuencial con agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio. El sólido aislado se tritura con hexanos para obtener 1.89 g (80.7%) de éster 1-ter-butilico del ácido 4-metil-piperidin-l , 2-dicarboxilico .
EJEMPLO 91 Clorhidrato del ácido 3-metil-piperidin-2-carboxílico Se obtiene clorhidrato del ácido 3-metil-piperidin-2-carboxilico (0.92 g, 79.3 %) a partir de clorhidrato del ácido 3-metil-piridin-2-carboxilico (1.12, 6.45 mmoles) mediante hidrogenación con Pt02 (50 mg) en etanol (11 mi) y agua (6 mi) . XH RMN (D20) d (ppm) : 3.99 (d, 1H) , 3.31 (vid, 1H), 2.89 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 1.67 (m, 4H) y 0.90 (d, 3H) .
EJEMPLO 92 Ester 1-ter-butílico del ácido 3-metil-piperidin-l , 2- dicarboxílico Se obtiene éster 1-ter-butílico del ácido 3-metil -piperidin-1 , 2-dicarboxilico (0.672 g, %) como se describe en el ejemplo 18 a partir de clorhidrato de ácido 3-metil-piperidin-2-carboxílico (0.9 g, 5 inmoles) con dicarbonato de di-ter-butilo (1.308 g, 6 mmoles) y K2C03 (2.76 g, 20 mmoles) en acetona (10 mi ) y agua (20 mi ) .
EJEMPLO 93 Ester ter-butilico del ácido (R) - y (S) -2- [3- (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-carboxílico Los enantiómeros del compuesto en el ejemplo 25 se preparan en una manera idéntica a la efectuada en el ejemplo 25 partiendo del éster 1-ter-butílico del ácido (R) - o ( S ) -piperidin-1 , 2-dicarboxílico , respectivamente. La desprotección para obtener la amina libre se efectúa como en el ejemplo 34 utilizando ácido fórmico.
EJEMPLO 94 (R) - y (S) -3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Los enantiómeros del compuesto en el ejemplo 43 se preparan a partir de la (R)- o (S) -amina ya sea mediante desprotección de tipo SN2 como en el ejemplo 61 o mediante aminación reductiva como en el ejemplo 43.
EJEMPLO 95 (S) -3- [5- (l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol-3-il] -benzonitrilo El ( S ) -enantiómero del compuesto en el ejemplo 45 se prepara mediante aminación reductiva con tiazol-2-carbaldehído como en el ejemplo 43 utilizando la amina quiral preparada anteriormente.
EJEMPLO 96 3- (5S-tiazolidin-4-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - benzonitrilo Se prepara el éster ter-butilico del ácido 4- [3- ( 3-ciano-fenil )-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-(S) -tiazolidin-3-carboxílico (212 mg, 20%, aceite de color amarillo) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 25 a partir de ácido Boc-L-tiazolidin-4-carboxilico (696 mg, 2.98 miíioles) con cloroformiato de isobutilo (0.43 mi, 3.28 mmoles) y N-metilmorfolina (0.36 mi, 3.28 mmoles) en THF (5 mi) a -40°C durante 2 horas. Después 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (577 mg, 3.58 mmoles) y N-metilmorfolina adicional (0.39 mi, 3.58 mmoles) y THF (4 mi) a temperatura ambiente durante la noche seguido por extracción del producto y adición de DMF (2 mi) y la mezcla se calienta a 120°C durante la noche. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20%. Se obtiene 3- ( 5S-tiazolidin-4 -il- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-il ) -benzonitrilo (134 mg, 88%, aceite de color café) como se describe en el ejemplo 39 a partir del éster ter-butilico del ácido 4-[3-(3-ciano-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] - (S) -tiazolidin-3-carboxilico (212 mg) en diclorometano (4 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi) a temperatura ambiente durante 5 horas . 1 R RMN (CDC13), d (ppm) : 8.40 (bs, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 4.77 (t, 1H) , 4.36 (dd, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H) .
EJEMPLO 97 (S) -3- (5-pirrolidin-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - benzonitrilo Se prepara éster ter-butilico del ácido (S)- 2- [3- (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -pirrolidin-1-carboxilico (698 mg, 44%) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 25 a partir del éster 1-ter-butilico del ácido ( S ) -pirrolidin-1 , 2-dicarboxilico (1.00 g, 4.66 mmoles) con cloroformiato de isobutilo (0.64 mi, 4.9 mmoles) y trietilamina (1.6 mi, 11.5 mmoles) en THF (14 mi). Después se agregan 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (753 mg, 4.67 mmoles) y DMF (15 mi) y la mezcla se calienta a 120°C durante 18 horas. Se prepara ( S ) -3- ( 5-pirrolidin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (360 mg, 73%) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 39 a partir del éster ter-butilico del ácido (S)-2-[3-(3-ciano-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il ] -pirrolidin-1-carboxilico (697 mg, 2.05 mmoles) en diclorometano (15 mi) y ácido trifluoroacético (2.4 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.39 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.60 (t, 1H), 4.58 (dd, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H), 2.14 (m, 1H) , 2.00 (m, 3H) .
EJEMPLO 96 (S) -3- [5- (2 , 5-dihidro-lH-pirrol-2-il) - [1 ,2 , 4] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se prepara el éster ter-butilico del ácido (S) -2- [3- (3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2,5-dihidropirrol-l-carboxílico (372 mg, 42%, ligeramente impuro) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 25 a partir del éster 1-ter-butilico del ácido ( S ) -2 , 5-dihidro-pirrol-l, 2-dicarboxilico (557.8 mg, 2.62 mmoles) con cloroformiat o de isobutilo (0.36 mi, 2.77 mmoles) y trietilamina (0.73 mi, 5.2 mmoles) en THF (7.5 mi) . Después se agregan 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (424 mg, 2.6 mmoles) y DMF (7 mi) y la mezcla se calienta a 120°C durante 16 horas. ?? RMN (CDC13) es consistente con el producto esperado y muestra una mezcla de rotómeros debido al grupo protector Boc. Se prepara ( S ) -3 - [ 5- ( 2 , 5-dihidro- IH-pirrol-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (102.4 mg, 39%, 90% de pureza) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 39 a partir del éster ter-butilico del ácido (S) -2- [3- (3-ciano-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] -2 , 5-dihidro-pirrol-l-carboxílico (370 mg, 1.09 mmoles) en diclorometano (10 mi) y ácido trifluoro-acético (1.3 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas . lH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.36 (s 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 6.18 (m, 1H) , 5.45 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 2.5-2.9 (br s, 1H) . También se aisla el pirrol aromatizado (69.9 mg, 27%) y se encuentra que es idéntico mediante 1H RMN al 10% de impureza en el compuesto del titulo. 1H RMN (CDCI3) , d (ppm) : 9.45 (br s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 7.81 (dr lH) f 7.64 (t, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.44 (m, 1H) .
EJEMPLO 97 trans-3- [5 - (5-itietil-piperidin-2-il) -[1,2,4] oxadiazol- 3-il] -benzoni rilo y cis-3- [5- (5-metil-piperidin-2- il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se prepara el éster 1-ter-but ilico del ácido 5-metil-piperidin-l , 2-dicarboxilico (3.3 g, aceite pegajoso) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 18 a partir de clorhidrato del ácido 5-metil-piperidin-2-carboxí lico (2.0 g, 11.13 mmoles), carbonato de potasio (7.71 g, 55.88 inmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (3.98 g, 18.16 mmoles) en acetona (5 mi) y agua (20 mi) a temperatura ambiente durante la noche. Se prepara el éster ter-butilico del ácido 2- [3- ( 3-ciano-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -5-metil-piperidin-l-carboxilico (1.97g, 48% en 2 pasos, aceite pegajoso) de conformidad con el procedimiento del ejemplo 30 a partir del éster 1-ter-butilico del ácido 5-metil-piperidin-l , 2-dicarboxilico (3.0 g, 12.3 mmoles) con 3-ciano-N-hidroxi-benzamidina (1.98 mg, 12.3 mmoles), EDCI (2.35 mg, 12.3 mmoles) y HOBt (1.66 mg, 12.3 mmoles) en DMF (10 mi) durante la noche. Después el producto crudo se calienta en DMF (5 mi) a 135°C durante 3 horas. El producto se purifica mediante cromatografía en columna con 5~10% de acetato de etilo en hexanos. Este material se desprotege utilizando ácido fórmico a 50°C durante una hora de conformidad con el procedimiento del ejemplo 39. El producto se purifica mediante cromatografía en columna con 25%~30% de acetato de etilo en hexano para obtener trans-3- [5- ( 5-metil-piperidin-2 -il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (338 mg, 23.6%) . 1ñ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.4 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 3.20 (dd, 1H) , 2.42 (t, 1H), 2.20 (m, 1H>, 1.65-2.04 (m, 4H), 1.21 (m, 1H) y 0.91 (d,3H), y con 30%~40% de acetato de etilo en hexanos para obtener cis-3- [5- ( 5-metil-piperidin-2-il ) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il ] -benzo-nitrilo (933mg, 65.2%): 1Ü RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.36 (t, 1H) , 2.94 (dd, 1H) , 2.57 (dd, 1H) , 2.27 (m, 1H), 2.06 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.25 (m, 1H) y 0.90 (d,3H).
EJEMPLO 98 Trans-2- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4- metil-piperidina y cis-2- [3- (3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-metil-piperidina Se prepara el éster ter-butilico del ácido 2- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] - 4 -metil-piperidin-l-carboxilico (320 mg, 33.9%) de conformidad con el procedimien o del ejemplo 25 a partir del éster 1-ter-butilico del ácido 4-met il-piperidin-1 , 2-dicarboxilico (607.5 mg, 2.5 mmoles), trietilamina (1.01 g, 10 mmoles) con cloroformiat o de isobutilo (348 mg, 2.55 mmoles) en THF (5 mi). Después de 30 minutos, se agrega 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (425 mg, 2.5 mmoles) en DMF (4 ml ) y la mezcla se calienta a 130°C durante 4 horas. El producto se purifica mediante c omatografía en columna con acetato de etilo al 10% en hexanos. La desprotección se efectúa de conformidad con el procedimiento del ejemplo 39 a partir del éster ter-butílico del ácido 2- [3- (3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-metil-piperidin-l-carboxílico (320 mg, 0.847 mmoles) con ácido trifluoroacético (1.3 ml) y diclorometano (10 ml ) durante 3 horas. La purificación mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/hexanos 50/50 produce trans-2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -4-metil-piperidina 164.8 mg (70 %) : 1ñ RMN (CDC13) d (ppm) : 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 4.07 (d, 1H), 3.26 (dd, 1H) , 2.80 (t, 1H) , 2.17 (d, 1H), 1.99 (w, 1H), 1.69 (m, 2H) , 1.24 (m, 2H) y 1.02 (d, 3H); y cis-2-[3-(3-clorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-5-il] -4-metil-piperidina 23.9 mg (10.2%) : ½ RMN (CDCI3) d (ppm): 8.10 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H), 7.43 (m, 2H) , 4.45 (t, 1H) , 2.93 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.68 (m, 3H) , 1.29 (m, 1H) y 0.99 (d, 3H) .
EJEMPLO 99 3- [5- (3-metil-piperidin-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] - benzonitrilo Se obtiene el éster ter-butílico del ácido 2- [3- (3-ciano-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] -3-metil-piperidin-l-carboxílico (150 mg, 14.7%) como se describe en el ejemplo 25 a partir del éster 1-ter-butilico del ácido 3-metil-piperidin-l , 2-dicarboxilico (672 mg, 2.765 mmoles) con trietilamina (1.1 g, 11 inmoles) en THF (8 mi) con cloroformiato de isobutilo (377.6 mg, 2.765 mmoles). Después de 30 minutos, se agrega 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (445 mg, 2.765 mmoles) en DMF (5 mi) y después la mezcla de reacción se calienta a 135°C durante 3 horas. El producto se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 5% en hexanos. Se obtiene 3- [ 5- ( 3-metil-piperidin-2-il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (85 mg, 77.8%) como se describe en el ejemplo 25 a partir del éster ter-butílico del ácido 2 -[ 3 -( 3-ciano-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-5-il ] -3-metil-piperidin-l-carboxílico (150 mg, 0.407 mmoles) con ácido trifluoroacético (0.5 mi) y diclorometano (4 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas.
EJEMPLO 100 3- [5S- (3-tiazol-2-ilmetil-tiazolidin-4-il) -[1,2,4]- oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [ 5S- ( 3-tiazol-2-il-metil-tiazolidin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (7.7 mg, 9%, aceite de color amarillo) como se describe en el ejemplo 43 a partir de 3-(5S-tiazolidin-4-il- [1,2, ] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (60 mg, 0.23 mmoles) y tiazol-2-carbaldehido (21.4 µ?, 0.24 mmoles) en dicloroetano (2 mi) con triacetoxi-borohidruro de sodio (68.9 mg, 0.33 mmoles) (se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en dicloromet ano ) . 1E RMN (CDCls) r d (ppm) : 8.39 (bs 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 7.61 (t, 1H) , 7.37 (d, 1H), 4.90 (dd, 1H) , 4.41 (d, 1H) , 4.26 (d, 1H) , 4.20 (dd, 2H) , 3.52 (m, 2H) .
EJEMPLO 101 (S) -3- [5- (l-tiazol-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [ 5- ( l-tiazol-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (63.5 mg, 91%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de (S)-3-(5-pirrolidin-2-il-[l,2,4] oxadiazol-3-il) -benzo-nitrilo (49.8 mg, 0.18 mmoles) que se hace reaccionar con t iazol-2-carbaldehído (35.2 mg, 0.31 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (72 mg, 0.34 mmoles) en dicloroetano (3 mi) a temperatura ambiente. aH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 4.32 (dd, 1H), 4.27 (dab, 1H) , 4.17 (dab, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 2.81 (q, 1H), 2.39 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) .
EJEMPLO 102 (S) -3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene ( S ) -3- [ 5- ( 1-piridin 2-ilmetil-pirrolidin-2-il) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (52.6 mg, 77%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de ( S ) - 3- ( 5-pirrolidin-2 - il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (49.8 mg, 0.18 mmoles) que se hace reaccionar con piridin-2-carbaldehido (36.8 mg, 0.34 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (72 mg, 0.34 mmoles) en dicloroetano (3 mi) a temperatura ambiente. XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.49 (d, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.29 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 4.22 (dd, 1H) , 4.02 (dAB, 1H) , 3.89 (dAB,lH), 3.21 (m, 1H) , 2.70 (q, 1H), 2.38 (m, 1H) , 1.9-2.23 (m, 3H) .
EJEMPLO 103 (S) -3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol- 2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -benzonitrilo Se obtiene ( S ) -3- [ 5- ( l-piridin-2-il-metil- 2, 5-dihidro-lH-pi rol-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (28.1 mg, 40%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de (S) -3- [ 5- (2 , 5-dihidro-lH-pirrol-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo (50 mg, 0.18 mmoles) que se hace reaccionar con piridin-2-carbaldehido (34.2 mg, 0.32 mmoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (72 mg, 0.34 mmoles) en dicloroetano (3 mi) a temperatura ambiente. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.49 (d, 1H), 8.35 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 6.11 (m, 1H) , 5.88 (m, 1H) , 5.26 (m, 1H) , 4.26 (dAB, 1H), 4.10 (d¾B, 1H), 4.02 (dm, 1H) , 3.65 (dm, 1H) . Nota: después de una semana, el re-análisis de -"-fí RMN indica la aromatización del dihidropirrol hasta pirrol (-10% de impureza aromática) EJEMPLO 104 Irans-3- [5- (5-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2- il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene trans-3- [5- (5-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il ) - [1,2, 4]oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (32.5 mg, 44%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de trans-3- [ 5- ( 5-metil-piperidin-2 -il ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -benzonitrilo (53.6 mg, 0.2 mmoles) y piridin-2 - carbaldehido (25.4 mg, 0.24 mmoles) en dicloroetano (2 mi) con triacetoxi-borohidruro de sodio (63.6 mg, 0.3 mmoles). El producto se purifica mediante cromatografía en columna con 50%~100% de acetato de etilo en hexanos. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.49 (d, 1H), 8.33 (s, 1H) , 8.31 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H) , 3.86 (m, 1H), 3.74 (d, 1H) , 3.50 (dd, 1H) , 2.96 (d, 1H),1.91 (m, 5H) , 1.10 (m, 1H) y 0.88 (d, 3H) .
EJEMPLO 105 Cis-3- [5- (5-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2- il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene ci s- 3 - [ 5 - ( 5 -me il- 1 -pi ridin-2 -limetil-piperidin-2 -il ) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il] -benzo-nitrilo (64.3 mg, 89%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de cis-3- [5- (5-metil-piperidin-2-il) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadi a zol-3 -il ] -ben z onitrilo (53.6 mg, 0.2 inmoles) y piridin-2-carbaldehido (25.4 mg, 0.24 minóles) en dicloroetano (2 mi) con triacetoxi-borohidruro de sodio (63.6 mg, 0.3 mmoles) . El producto se purifica mediante cromatografía en columna con 50%~100% acetato de etilo en hexanos. 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.52 (d, 1H) , 8.41 (s, 1H ), 8.34 (d, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.63 (m, 2H)f 7.44 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 4.38 (m, 1H), 3.90 (q, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 2H), 1.32 (m, 1H) y 0.89 (d,3H).
EJEMPLO 106 Cis-3- [5- (5-metil-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzon trilo Se obtiene cis-3- [ 5- ( 5-metil-l-tiazol-2-il-metil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzo-nitrilo (67.5 mg, 92%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de cis-3- [ 5- ( 5-metil-piperidin-2-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-3-il ] -benzonitrilo (53.6 mg, 0.2 mmoles) y (27.8 mg, 0.24 mmoles) en dicloroetano (2 mi) con triacetoxiborohidruro de sodio (63.6 mg, 0.3 mmoles) . El producto se purifica mediante cromatografía en columna con 50%~100% de acetato de etilo en hexanos. ½ RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 1H ), 7.79 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 2H) , 2.76 (dd, 1H), 2.68 (t,lH), 2.17 (m,2H), 1.81 (m, 2H), 1.21 (m, 1H) y 0.89 (d, 3H) .
EJEMPLO 107 Cis-2- {2- [3- (3-clorofenil) -[1,2 , 4] oxadiazol-S-il] -4- metil-piperidin-l-ilmetil } -piridina Se obtiene cis-2- { 2- [ 3- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-5-il] -4-metil-piperidin-l-ilmetil } -piridina (10.5 mg, 33%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de ci s-2 - [ 3 - ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , ] oxadia zol- 5 -il ] - -metil-piperidina (23.9 mg , 0.086 mmoles) y piridin-2-carbaldehído (21.4 mg, 0.2 mmoles) en dicloroetano (1 mi) con triacetoxiborohidruro de sodio (31.8 mg, 0.15 mmoles) . El producto se purifica mediante cromatografía en columna con 3~5% de acetona en hexanos . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.55 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H), 7.64 ( dt , 1H) , 7.47 (m, 3H ) , 7.17 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 3.91 (q, 2H), 3.08 (td, 1H) , 2.73 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.72 (m, 3H) , 1.37 (m, 1H) , 0.95 (d, 3H) .
EJEMPLO 108 Cis-3- [5- (3-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzoni rilo y trans-3-[5-(3-me il-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol-3-il] -benzonitrilo La reacción se efectúa como se describe en el ejemplo 43 a partir de 3- [5- ( 3-metil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (29 mg, 0.108 mmoles) con piridin-2-carbaldehido (13.9 mg, 0.13 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (34.3 mg, 0.162 mmoles) en dicloroetano (2 mi) para obtener cis-3- [5- (3-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[ 1 , 2 , ] oxadiazol- 3-íl ] -benzonitrilo (20 mg , 51.5%): XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.55 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H ), 7.80 (d, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 4.40 (d, 1H) , 3.76 (d, 1H) , 3.53 (d, 1H), 3.03 (m, 1H) , 2.68 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 4H) , 0.82 (d, 3H) ; y trans-3- [ 5- ( 3-metil-l-piridin-2 -ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzo i rilo (5 mg, 12.9 %) : XH R N (CDC13), d (ppm) : 8.49+ (d, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.35 (d, 1H ), 7.80 (d, 1H), 7.65 (ra, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.14 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.03 (m, 1H) , 2.25 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 1.27 (m, 1H) , 0.87 (d, 3H) .
EJEMPLO 109 Cis-3- [5- (3-metil-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene cis-3- [5- (3-metil-l-tiazol-2-il-metil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzo-nitrilo (25.8 mg, 70.5%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de 3- [ 5- ( 3-metil-piperídin-2-il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (27 mg, 0.1 mmoles) con tiazol-2-carbaldehido (13.5 mg, 0.12 mmoles) y triace oxiborohidruro de sodio (31.8 mg, 0.15 mmoles) en dicloroetano (0.5 mi) . 1 H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.45 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H ) , 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) , 7.63 (t, 1H), 7.31 (d, 1H) , 3.87 (s, 2H), 3.73 (d, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 1.81 (m, 4H) , 0.94 (dr 3H) .
EJEMPLO 110 3- [5- (4-tiazol-2-ilmetil-morfolin-3-il) -[1,2,4] oxa- diazol-3-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [5- ( 4-tiazol-2-ilmetil-morfolin- 3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo (55 mg, 50%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de 3- (5-morfolin-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo (80 mg, 0.31 inmoles) con 2-tiazolcarboxaldehído (72 mg, 0.64 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (159 mg, 0.75 mmoles) . El producto se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 10-25% acetato de etilo en hexanos. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.44 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H) , 4.31 (t, 1H) , 4.15 (m, 4H), 3.88 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 2.73 (m, 1H) .
EJEMPLO 111 3- { 5- [4- (4-metil-piridin-2-ilmetil) -morfolin-3 -il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo Se obtiene 3- { 5- [4- ( 4-metil-piridin-2-il-metil ) -morfolin-3-?1] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il)-benzo-nitrilo (44 mg, 43%) como se describe en el ejemplo 43 a partir de 3- ( 5-morfolin-3-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (72 mg, 0.28 mmoles) con 4-metil-piridin-2-carbaldehído (80 mg, 0.66) y triacetoxi-borohidruro de sodio (185 mg, 0.87 mmoles) . El producto se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 10-5% de acetato de etilo en hexanos . ?? RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.39 (m, 3H) , 7.82 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.02 (m, 1H), 4.21 (d, 1H) , 4.08 (d, 2H) , 3.89 (m, 3H) , 3.78 (d, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) .
EJEMPLO 112 3- [3- (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -4-piridin- 2-ilmetil-morfolina Se obtiene 3- [ 3 - ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , ] oxa-diazol-5-il] -4-piridin-2-ilmetil-morfolina como se describe en el ejemplo 43 a partir de (63 mg, 59%) 3- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -morfolina (80 mg, 0.30 mmoles) con 2-piridin-carboxaldehído (65 mg, 0.60) y triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg , 0.42 mmoles). El producto se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 20-30% de acetato de etilo en hexanos. 1H R N (CDCI3) , d (ppm) : 8.55 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.68 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H) , 7.20 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H) , 4.07 (d, 2H) , 3.87 (m, 4H), 3.18 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) .
EJEMPLO 113 3- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-tiazol- 2 -ilmetil-mo folina Se obtiene 3 - [ 3- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-5-il] -4-pir idin-2-ilmetil-morfolina como se describe en el ejemplo 43 a partir de (48 mg, 44%) 3-[3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -morfolina (80 mg, 0.30 mmoles) con 2-tiazolcarboxaldehído (68 mg, 0.60) y r iacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0.42 mmoles) . El producto se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 20-60% acetato de etilo en hexanos. 1 H RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.13 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 4.15 (m, 4H), 3.88 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) .
EJEMPLO 11 2- (2- [3- (3-cloro enil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] - piperidin-l-ilmetil] -piridina Se obtiene 2- { 2- [ 3- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , ] oxa-diazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil) -piridina (8.6 mg, 12%) como se describe en el ejemplo 80 a partir de 3-cloro-N- idroxi-benzamidina (34 mg, 0.2 mmoles), éster metilico del ácido l-piridin-2-ilmet il-piperidin-2-carboxilico (46.8 mg, 0.2 mmoles) y t-butóxido de sodio (19.2 mg, 0.2 mmoles) en tolueno (1.5 mi) y etanol (1 mi) a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra con gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en columna con 5% de acetona en hexanos . ?? RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.51 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H ), 7.99 (d, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 7.13 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H), 3.74 (q, 2H), 3.04 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.02 (m, 2H) , 1.60(m, 4H) .
EJEMPLO 115 2- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -1-tiazol- 2-ilmetil-piperidina Se obtiene 2- [3- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-5-il] -l-tiazol-2-ilmetil-piperidina (8.8 mg, 12.2%) como se describe en el ejemplo 80 a partir de 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (34 mg, 0.2 mmoles), éster metílico del ácido l-tiazol-2-ilmetil-piperidín-2-carboxílico (46.8 mg, 0.2 mmoles) y t-butóxido de sodio (19.2 mg, 0.2 mmoles) en tolueno (1.5 mi) y etanol (1 mi) a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra con gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en columna con 5% de acetona en hexanos . aH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.26 (t, 1H) , 4.05 (d, 2H), 3.11 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 2.08 (m, 2H) , 1.62 (m, 4H) .
Ejemplos farmacéuticos Prueba FLIPR de actividad antagonista del receptor del grupo I Para el análisis FLIPR, se siembran células en placas de 96 cavidades de fondo transparente revestidas con colágena con lados oscuros y se efectúa el análisis de movilización de [Ca2+]j. 24 horas después de la siembra. Los cultivos de células en las placas de 96 cavidades se cargan con una solución 4 µ? de la forma de éster acetoximetílico del indicador fluorescente de calcio fluor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) en Pluronic al 0.01%. Todas las pruebas se efectúan en una solución reguladora que contiene 127 mM de NaCl, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCl2, 0.7 mM de NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 0.422 mg/ml de NaHC03, 2.4 mg/ml de HEPES, 1.8 mg/ml de glucosa y 1 mg/ml de fracción IV de BSA (pH 7.4) . Los experimentos FLIPR se efectúan utilizando un ajuste de láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento FLIPR se inicia con 160 µ? de solución reguladora presente en cada cavidad de la placa de células. Una adición de 40 µ? proveniente de la placa de antagonista es seguida por una adición de 50 µ? proveniente de la placa de agonista. Después de cada adición, se muestrea la señal de fluorescencia 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por tres muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se miden como la altura del pico de la respuesta dentro del periodo de la muestra. Las determinaciones de CE5o/CI5o se efectúan a partir de datos obtenidos de curvas de concentración-respuesta de 8 puntos (CRC por sus siglas en inglés) efectuadas por duplicado. Las CRC del agonista se generan escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloque de antagonista de la exposición al agonista se normaliza con la respuesta promedio de la exposición al agonista en 14 cavidades de control en la misma placa.
Medición del recambio de fosfato de inositol en células enteras intactas Se siembran células GHEK que expresan en forma estable al receptor mGluR5d de humano en placas de 24 cavidades revestidas con poli-L-lisina a 40 x 104 células /cavidad en medio que contiene 1 µ??/ cavidad de [3H] mio-inositol . Las células se incuban durante la noche (16 horas), después se lavan tres veces y se incuban durante 1 hora a 37 °C en solución salina regulada con HEPES (146 mM de NaCl, 4.2 mM de KC1, 0.5 mM de MgCl2, 0.1% de glucosa, 20 mM de HEPES, pH 7.4) complementado con 1 unidad/ml de glutamato piruvato transaminasa y 2 mM de piruvato. Las células se lavan una vez en solución salina regulada con HEPES y se pre-incuban durante 10 minutos en solución salina regulada con HEPES que contiene 10 mM de LiCl. Se agregan los compuestos (agonistas) y se incuban a 37°C durante 30 minutos. La actividad antagonista se determina pre-incubando los compuestos de prueba durante 15 minutos, incubando después en presencia de glutamato (80 µ?) o DHPG (30 µ?) durante 30 minutos. La reacción se termina mediante adición de 0.5 mi de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4°C durante por lo menos 30 minutos. Las muestras se recolectan en tubos Falcon de 15 mi y los fosfatos de inositol se separan utilizando columnas Dowex como se describe más adelante.
Prueba para fosfatos de inositol utilizando columnas de intercambio iónico alimentadas por la fuerza de gravedad a) preparación de las columnas de intercambio iónico Se lava tres veces la resina para intercambio iónico (forma de formato Dowex AG1-X8, malla 200-400, BIORAD) con agua destilada y se almacenan a 4°C. Se agregan 1.6 mi de resina a cada columna y se lavan con 3 mi de HEPES 2.5 m , 0.5 m de EDTA, pH 7.4. b) tratamiento de la muestra Las muestras se recolectan en tubos Falcon de 15 mi y se neutralizan con HEPES 0.375 , 0.75 de KOH. Se agregan 4 mi de HEPES/EDTA (2.5/0.5 mM, pH 7.4) para precipitar el perclorato de potasio. Se agrega el sobrenadante a las columnas Dowex preparadas. c) separación del fosfato de inositol Se eluyen los glicero fosfatidil inositoles con 8 mi de formiato de amonio 30 mM . Se eluyen los fosfatos de inositol con 8 mi de formiato de amonio 700 mM/ácido fórmico 100 mM y se recolecta el eluato en frascos para centelleo. Se efectúa el conteo en el eluato con 8 mi de reactivo para centelleo.
Resultados Los valores de CI5o típicos, según se mide en las pruebas antes descritas, son 10 µta o menores. En un aspecto de la invención el CI5o es menor de 2 µ? . En otro aspecto de la invención el CI50 es menor de 0.2 µ?. En otro aspecto adicional de la invención el CI50 es menor de 0.05 µ? .

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. - Un compuesto que tiene la fórmula I: en la cual : P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_ 6 , O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci_6, alquenilo de C2_e, O-alquenilo de 2-6, alquinilo de C2-6r O-alquinilo de C2~5f alquil (Co-ß) cicloalquilo de C3-6, O-alquil (C0_6) -cicloalquilo de C3_6, alquil (C0-6) arilo, O-alquil (Co-ß) _ arilo, (CO)R8, 0(CO)R8, 0(CO)OR8, alquil ( C^g ) OR8 , O-alquil (C2-s) OR8, alquil (Ci_s) (CO) R8, O-alquil (Ci_6) (CO) R8, alquil (C0-6) -C02R8, O-alquil (C^g) ~C02Ra , alquil ( C0_6) -ciano, O-alquil ( C2-6 ) -ciano , alquil ( Co-e) NR8R9, O-alquil (C2-6) NR8R9, alquil (Ci_6) - (CO) NR8R9, O-alquil (Ci_6) -(CO)NR8R9, alquil (C0-6) NR8- (CO) R9, O-alquil (C2_6) - NRB(CO)R9, alquil (C0-6)NR8 (CO) -NR8R9, alquil (C0-6) SR8, 0-alquil (C2-6) SR8, alquil (Co-e) ( SO ) R8 , O-alquil (C2_6) ( SO) R8 , alquil (C0-6) S02R8, O-alquil (C2-6) S02R8, alquil (C0-g) - (S02)NR8Rs, O-alquil (C2-e) (S02) NR8R9, alquil- (C0-6) ~ NR8(S02)R9, O-alquil (C2_s) NR8 (S02) R9, alquil (C0-e) ~ NR8 (S02) NR8R9, O-alquil (C2-S) NR8 (S02) NR8R9f (C0)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8OR9 , alquil ( C0_6) -NR8 ( CO ) OR9 , O-alquil-(C0-e) NR8 (CO) OR9, SO3R8 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4Í alquil ( C 0-3) O-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3) (CO)NR , alquil ( C 0-3) (CO) NR8-alquilo de C 1-3, alquil ( C0-4 ) NR8R9 , alquil ( C0-.3) -S-alquilo de C0-3, alquil (C0_3) (SO) -alquilo de C0-3 y alquil (C0_3) (S02) alquilo de C0-3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de Ci- , halógeno, alquilo de Ci_4, 0(C0)alquilo de Ci_4, a lqui 1 ( Ci_ ) - ( SO ) alqui 1 o de C0_4, alquil ( C 1-4) ( S O2 ) alquilo de C0-4, (SO)alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( C0-4 ) -ciano, alquil (Ci-4) OR8 y alquil ( C0- ) NR8R9 ; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, NR, O, CR, =0, y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C 0-3, halógeno, alquil ( C0-3) OR5, alquil ( C0-3 ) NR5R6 , alquil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil ( C0-3) NR5R5 y alquil ( C0-3 ) arilo ; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3; alquinilo de C2-.3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0_4, alquil ( C0-3) O-alquilo de C0_3, alquil ( C0-3 ) NR8-alquilo de C1-3, alquil ( C 0-3) (CO)NR8, alquil (Co-4) NR8R9, alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) ( SO ) alquilo de Co-3 y alquil ( C0-3) (S02) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de C1-4, 0(C0) alquilo de C1-4, alquil (C1-4) (SO)alquilo de C0-4, alquil (CÍ-Í) (S02) alquilo de C0-if (SO) alquilo de C0_4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil (C0-4) -ciano, alquil (C1-4) OR8 y alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; Q es un anillo de , 5 , 6 o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3, 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CR, CN; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8 , =NOR8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de C1-4, 0-alquil (Co-6) arilo, 0(CO) alquilo de Ci_4, alquil (CA-4 ) - (SO) alquilo de C0-4/ alquil ( Ci_4 ) ( S02 ) -alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-ir O-alquilo de Ci-4, alquil (Cx-4) OR8, alquil ( C0-4 ) -ciano y alquil ( C0-4 ) -NR8R9; M3 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-4, alquil (C0-4) -(CO) alquilo de C0_4, alquil ( C0-3 ) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-4) NR8R9, alquil (C0-3) NR8-alquilo de Cx-3, alquil (C0-3) (CO) NR8, alquil ( C0-3 ) S -alquilo de C0_3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil ( C0-3 ) ( S02 ) -alquilo de Co-3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =N0R8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de C1-4, 0(CO)alquilo de Ci_4, alquil (C1-4) ( SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) (SO2) alquilo de C0-4, (SO)alquilo de C0-4, (SO2) alquilo de C0-4, O-alquilo de C1-4, alquil (C0- ) -ciano, alquil (Ci-4 ) OR8 , y alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; G se selecciona a partir del grupo que consiste de R6 y R7 ; R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S, y en el cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más de A; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquil (C0-4) cíano, C=NR8 (NR8R9 ) , C=NOR8 (NR8R9) , NR8C=NR8 (NR8R9) , NR8 ( C=CCN ) (NR8R9) , NR8 (C=CN02) (NR8R9) , NR8 ( C=NCN ) ( R8R9 ) , CONR8R9 y NR8 (CO) NR8R9; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ca_6, alquil ( Co-e) ~ cicloalquilo de C3-g, alquil ( C0-6 ) arilo , alquil (C0-e) _ heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independien e a partir de C, N , O ó S; caracterizado porque cualquier alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-6 alquil (C0-6) - cicloalquilo de C3_6, alqui 1 ( C0-6 ) arilo , alquil (C0-6) -heteroarilo y anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de Cr N, 0 ó S como los definidos bajo R1, R2, R3, R4 , R5 , R6 R7, R8 , y R9 puede estar sustituido con uno o más A; ? se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, alquilo de Ci_6, alquil (C0-e) cicloalquilo de C3-6, halogenoalquilo de Ci-6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquenilo de C O-alquilo de C1-6r alquil (C0-3) -arilo, alquil (d-e) OR8, O-alquil (C2-6) OR8, alquil (Ci_6) SR8, O-alquil (C2-6) SR8, (CO)R8, 0(CO)R8, O-alquil (C2-e) ciano, alquil (Co-e) ciano, alquil (C0-6) C02R8, O-alquil (Ci-6) C02R8, 0(CO)OR8, O-alquil (Ci-g) (CO)R8, alquil (Ci_6) (CO) R8, NR8OR9, alquil (C0^s)NR8R9, O-alquil (C2_6) NR8R9, alquil (C0-6) (CO) NRSR9, O-alquil (d-e) (C0)NR8R9, O-alquil (C2-6) NR8 (CO) R9, alquil (C0-5) -NR8(CO)R9, alquil (C0_s)NR8 (C0)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, alquil (Co-e) (S02)NR8R9, O-alquil (C2-6) (S02) NRSR9, alquil (Co-e) -NR8(S02)R9, O-alquil (C2_6) NR8 (S02) R9, SO3R8, alquil (Ci-6) -NR8 (S02) NR8R9, O-alquil (C2_6) (S02) R3, alquil (C0_6) (S02) R8, alquil (Co-e) (SO) R8 Y O-alquil ( C2-6 ) ( SO ) R8 ; m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 ó 4; y n se selecciona a partir de 0, 1, 2 ó 3; o sal del mismo.
2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X1 y X2 son N; X3 es O; y X4 es N.
3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque M2 y M3 se seleccionan a partir del grupo que consiste de un enlace y alquilo de C1-.3.
4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque M2 es un enlace y M3 es alquilo de Ci_3.
5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque G es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, y en el cual cualquiera de dichos anillos puede estar sustituido con uno o más A.
6. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque P es un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S.
7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque P es fenilo.
8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X1 y X2 son N; X3 es O; y X4 es N; M2 es un enlace; M3 es alquilo de Ci_3; P es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S; y Q es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S .
9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste de: 3- [5- ( l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [3- ( l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il ) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [5- ( l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- { 5- [1- ( l-metil-lH-imidazol-2 -ilmetil) -piperidin-2il] - [1,2, 4] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3- { 5- [ 1- ( 6-metil-piridi -2-ilmetil ) -piperidin-2-il]- [1,2, 4] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3- [3 - (l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-be zonitrilo, 3- [5 - (l-tiazol-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- { 5 - [ 1- ( 5-cloro-pi idin-2 -ilmetil ) -piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 2- [2- (5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-3-i 1 ) -piperidin-l-ilinetil] -piridina, 3- { 5 - [1- ( 5-fluo o-pi idin-2-ilme il ) -piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il) -benzonitrilo, 3- [5S- (3-piridin-2-ilmetil-tiazolidin-4~il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- { 5- [1- (3-metil- i idin-2-ilmetil) -piperidin-2-il ] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo, 3-{5- [1- (4-metil-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il] - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3- { 5- [ 1- ( 5-metil-piridin-2-ilmetil ) -piperidin-2-il] - [ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3- { 5- [ 1- ( l-metil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -piperidin-2-il]- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo , 3- [5- ( 6-me il-l-pi idin-2-ilrnetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [ 5- ( 4 , 4-difluoro-l-piridin-2-ilme il-piperidin-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo, 3- [5 - ( 4 , 4-difluoro-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoni rilo , 3 - [ 5 - ( l-quinolin-2 -ilmetil-piperidin-2-il ) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3-{ 5 - [1- (lH-bencimidazol-2-ilmetil) -piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3- {5- [1- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -piperidin-2-il]- [1,2, ] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3-{ 5- [1- (l-bencil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperidin-2-il]-[l,2, 4]oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3- [ 5- ( -piridin-2-ilmetil-morfolin-3-il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzonit ilo, 3- { 5- [ 1- ( 6-bromo-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il]-[l,2,4] oxadiazol-3-il } -benzonitrilo, 3-{5-[l-(4-metoxi-3, 5-dimet il- iridin-2-ilmetil )-piperidin-2-il]-[l,2,4]oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3- { 5- [1- ( 6-cloro-piridin-2-ilmetil) -piperidin-2-il ] - [ 1 , 2, 4 ] oxadiazol-3-il}-benzonitrilo, 3- [5- ( l-pirazin-2-ilmetil-piperidin-2-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [5- ( l-pirimidin-4-ilmetil-piperidin-2-il) -[1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- {5- [1- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil) -piperidin-2-il]- [1,2, 4] oxadiazol-3-il} - enzonitrilo, 3 - { 5 - [ 1- ( 4 -cloro-piridin-2-ilmetil ) -piperidin-2-il]- [1,2, 4 ]oxadiazol-3-il} - enzonitrilo, 2- { 2 - [3- ( 3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil }-tiazol-4-carbonitrilo, 3- [5- ( l-benzotiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il]benzonitrilo, 6- { 2 - [3- (3-ciano-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil }-nicotinoni rilo, 3- { 5- [ 1 - ( 5-met il-i soxazol-3-ilmetil ) -piperidin-2-il] -[1,2, 4] oxadiazol-3-il} -benzonitrilo, 3-metoxi-5- [3- ( l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2, ]oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 2- { 2- [ 5- ( 3-metoxi-fenil } -[l,2,4]oxadiazol-3-il] -piperidin- 1-ilmetil } -piridina, 3- [ 5- ( l-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-2-il ) - [1,2,4] ox diazol- 3-il ] -benzonitrilo, 2- {2- [3- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -piperidin-l-ilmet il } -piridina , (RS) -2- [2- (3-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol -5-il ) - i eridin-l-ilme t il ] - iridina , 2- [2 - (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol -5 -il) -piperidin-l-ilirtetil] -piridina, 2- [2- (3-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -piperidin-l-ilmetil ] -piridina, (RS) -2- [2- (3-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol -5-il) -piperidin-l-ilmetil] -piridina, (i?S )-2-{2-[3 - (3-fluoro-5-imidazol-l-il-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil } -piridina o 2- {2 - [3 - (3-etil-fenil) -[1,2, ] oxadiazol- 5-il ] -pipe idin-l-ilmetil } -piridina, y una sal de los mismos. 10.- Un compuesto conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste de: (R)- y (S) -3- [5- (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; ( S ) -3- [ 5 - ( l- iazol-2-ilme il-piperidin-2 -il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; 3- [5S- (3-tiazol-2-ilmetil-tiazolidin-4-il ) -[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo; ( S ) -3 - [ 5 - ( 1-tia zol-2-ilmetil-pirrolidin-2 -il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; (S) -3- [5- ( l-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-2-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; (S) -3 - [5- (l-piridin-2-ilmetil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]benzonitrilo; Trans-3- [5- ( 5-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; Cis-3-[5- ( 5-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo,· Cis-3- [5- ( 5-metil-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo; Cis-2-{2-[3-(3-clorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-5-il ] -4-met il-piperidin-l-ilmetil } -piridina ; Cis-3- [5- (3-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzonitrilo; Trans-3- [5- ( 3-metil-l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; Cis-3- [5 - (3-metil-l-tiazol-2-ilmetil-piperidin-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; 3- [5- ( 4-tiazol-2-ilmetil-morfolin-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo; 3-{5-[4-( -metil-piridin-2-ilmetil ) -morfolin-3-il] - [1,2, ] o adiazol-3-il} -benzonitrilo; 3- [3- (3-clorofenil) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -4-piridin-2 -ilmetil-morfolina ; 3- [3- (3-clorofenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il]-4-tia z ol-2 -i lmet il-morfolina ; 2- {2 - [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-ilmetil }- iridina; 2- [3- (3-clorofenil) - [ 1 , 2, 4] oxadiazol-5-il]-l-tiazol-2-ilmetil-piperidina ; y una sal de los mismos. 11.- Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. 12.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para uso en terapia. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 15.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 16.- Un método para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicha prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dicho mamífero es un humano. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dichos trastornos mediados por el receptor mGluRS son trastornos siquiátricos . 19. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dichos trastornos mediados por el receptor mGluR5 son trastornos neurológicos . 20. - El método-de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dichos trastornos mediados por el receptor mGluR5 son trastornos de dolor crónico y agudo. 21.- Un procedimien o para la preparación de un compuesto de la fórmula la que comprende: (a) aminar un compuesto de la fórmula VI: con un reactivo de la fórmula G-C(R5)=0, y (b) reducir el producto resultante agente reductor para obtener el compuesto fórmula la: en la cual: P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_s, O-alquilo de C^g, alquenilo de C2_6, O-alquenilo de C2-6r alquinilo de C2_6, O-alquinilo de C2-sr alquil (CO-T) cicloalquilo de C3-.6, O-alquil (Co-e) ~ cicloalquilo de C3-S, alquil ( C0-6 ) arilo , O-alquil (Co-e) ~ arilo, (CO)R8, 0(CO)R8, 0(CO)OR8, alquil ( X-6 ) OR8 , 0-alquil (C2_6)OR8, alquil (Ci_6) (CO) R8, O-alquil (Ci-6) (CO) R8, alquil (C0_6) -C02R8, O-alquil ( CX-.6 ) -C02R8 , alquil (C0-e) -ciano, O-alquil (C2-6) -ciano, alquil (C0_6) NR8R9, 0-alquil (C2-6) NR8R9, alquil (Ci-6) (CO) NR8R9, O-alquil (Ca_6) -(CO)NR8R9, alquil (C0-6) NR8- (CO) R9, O-alquil (C2-6) - NR8(CO)R9, alquil (C0-S) NR8 (CO) NR8R9, alquil (C0-6) SR8, 0-alquil (C2-5) SR8, alquil (C0_6) ( SO) R3 , O-alquil (C2-6) (SO) R8, alquil (C0-6) S02R8, O-alquil (C2-5) S02R8, alquil (C0-6) -(S02)NR8R9, O-alquil (C2_6) (S02)NR8R9, alquil (C0_6) NR8 (S02) R9, O-alquil (C2_6) NR8 (S02) R9, alquil (C0-e) NR8 ( S02 ) NR8R9 , 0-alquil (C2_6) NR8 (S02) NR8R9, (CO)NR8R9, 0(C0)NRsR9, NR8OR9, alquil (C0-6) NR8 (CO) OR9, O-alquil ( C0-6 ) NR8 ( CO ) OR9 , SO3R8 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2_3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alqui 1 ( C0-3 ) ( CO ) NR8 , alquil (C0-3) (CO) NR8-alquilo de d_3, alquil ( C0-4 ) NR8R9 , alquil (C0-3) -S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) -alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de x-i r halógeno, alquilo de Ci_4, O (CO) alquilo de C1-4, alquil ( C1-4 ) (SO) alquilo de C0-4, alquil (C1-4) (S02) alquilo de C0-n, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0_4, O-alquilo de C1-4, alquil ( C0-4 ) -ciano, alquil (Ci_4) OR8 y alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, NR, O, CR, =0, y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0_3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alqui 1 ( C0-3 ) NR5R6 , alquil ( C0_3 ) ( CO ) OR5 , alquil (C0-3) NR5R5 y alquil (C0-3) arilo; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3 ) NRa-alquilo de d-3, alquil ( Co-3 ) (CO)NR8, alquil ( C0-4) NR8R9, alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil ( C 0-3) (S02) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de C 1-4, halógeno, alquilo de C 1-4, O (CO) alquilo de Ci_4, alquil ( C1-4) (SO) alquilo de C0-4r alquil ( C 1-4) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C 0-4, ( S O2 ) alquilo de C 0-4, O-alquilo de Ci_4/ alquil ( C 0- ) -ciano, alquil (Ci-4) OR8 y alquil ( C0_4 ) NR8R9 ; Q es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3 , 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de C 1-4, halógeno, alquilo de Ci_4, 0-alquil (Co-6) arilo, 0(C0) alquilo de Ci_4, alquil ( Ci_4 ) - (SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci-4 ) ( S02 ) -alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0~4, O-alquilo de Ci_4, alquil (Ci_4) OR , alquil ( C0-4 ) ciano y alquil (C0-4) _ NR8R9; M3 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-4, alquil ( C0-4 ) - (CO) alquilo de C0_4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0- 3 f alquil (C0-4) NR8R9, alquil ( C0-3 ) NR8-alquilo de C1-3, alquil (C0-3) (CO)NR8, alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil (C0_3) (S02) -alquilo de C0-3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de 0?_4, halógeno, alquilo de C1-4, 0(C0) alquilo de Ci_4, alquil ( Ci_4 ) ( SO ) alquilo de C0-4, alquil (C1-.4) (S02)alquilo de C0- , (SO)alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4f O-alquilo de C1-4, alquil ( C0-4 ) -ciano, alquil (Cx-4) OR8, y alquil (C0-4) NR8R9; G se selecciona a partir del grupo que consiste de R6 y R7; R6 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, 0 ó S, y en el cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más de A; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquil (C0- ) ciano , C=NR8 (NR8R9) , C=NOR8 ( R8RS ) , NR8C=NR8 (NR8R9) , NR8 (C=CCN) (NR8R9) , NR8 (C=CN02) (NR8R9) , NR8 (C=NCN) (NR8R9) , CONR8R9 y NR8 (CO) NR8R9; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquil (Co-e) ~ cicloalquilo de C3_6, alquil (C0-6) arilo, alquil (C0-e) - heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S ; caracterizado porque cualquier alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-e, alquil (C0-6) ~ cicloalquilo de C3_6, alquil (Co-e) arilo, alquil ( C0-6 ) _ heteroarilo y anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S como los definidos bajo R1, R2, R3, R4 , R5 , R6 R7, R8 , y R9 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, alquilo de Ci_6, alquil (C0-6) cicloalquilo de C3-6, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de i-e, alquenilo de C2-6, O-alquilo de Ci_s, alquil (C0-3) -arilo, alquil (Ci_6) OR8, O-alquil (C2-6) OR8, alquil (Ci-6) SR8 , O-alquil (C2-6) SR8, (CO)R8, 0(CO)R8, O-alquil ( C2_6 ) ciano , alquil (Co-e) ciano, alquil (C0-6) C02R8 , O-alquil (Ci_6) C02R8 , 0(C0)OR8, O-alquil (Ci-6) (CO) R8, alquil (Ci_6) (CO) R8, NR8OR9, alquil (C0-6)NR8R9, O-alquil (C2-6) NR8R9, alquil (C0-6) (CO) NR8R9, O-alquil (C!_6) (CO)NR8R9, O-alquil (C2-6) NR8 (CO) R9, alquil (C0-s) -NR8(CO)R9, alquil (C0-S)NR8 (CO)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9, alquil (C0-6) (S02) NR8R9, O-alquil (C2-S) (S02) NR8R9, alquil (Co-e) -NRB(S02)R9, O-alquil (C2-6)NR8(S02)R9, SO3R8, alquil (Ci_6) -NRB (S02) NR8R9, O-alquil (C2-6) (S02) R8, alquil (C0-6) (S02) R8, alquil (Co-6) (SO) R8 y O-alquil ( C2-S ) ( SO ) R8 ; m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 ó 4; y n se selecciona a partir de 0, 1, 2 ó 3. 22.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula Ib que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII: VIH con un compuesto de la fórmula IX: y (b) ciclizar el intermediario resultante para obtener el compuesto de la fórmula Ib: en la cual: P se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci-5r alquilo de Ci-g, O-alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, O-alquenilo de C alquinilo de C2-6, O-alquinilo de C2-6r alquil ( Co-e) cicloalquilo de C3-6, O-alquil (C0-6) -cicloalquilo de C3_s, alquil ( C0-6 ) arilo , O-alquil (C0-6) -arilo, (CO)R8, 0(CO)R8, 0(CO)OR8, alquil ( Ci_6 ) 0Ra , 0-alquil (C2_6) OR8, alquil (<¾_6) (CO) R8, O-alquil (Ci_6) (CO) R8, alquil (C0-s) C02R8, O-alquil {Cx-e) C02R8 , alquil ( C0-6) ciano , O-alquil (C2-6) ciano, alquil ( C0-6 ) NR8R9 , O-alquil (C2_6) -NR8R9, alquil (Ci_6) (CO) NR8R9, O-alquil (Ci_6) (CO) NR8R9, alquil (Co-s)NR8- (CO) R9, O-alquil ( C2-S) NR8 ( CO) Rs, alquil (C0-6) -NR8(CO)NR8R9, alquil (C0-S)SR8, O-alquil (C2-6) SR8, alquil (C0-6) -(SO)R8, O-alquil (C2-6) (SO) R8, alquil ( C0-6 ) S02R3 , 0-alquil (C2-6) S02R8, alquil (C0_6) (S02) NR8R9, O-alquil (C2-6) -(S02)NR8R9, alquil (Co-s)NR8 (S02) R9, O-alquil ( C2_6) NR8 ( S02 ) R9 , alquil ( C0-6 ) NR8 ( S02 ) NR8R9 , O-alquil (C2_6) NR8 ( S02 ) NR8R9 , (CO)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8OR9, alquil (C0_s) NR8 (CO) OR9, O-alquil (Co-e) NR8 (CO) OR9, SO3R8 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3, alquenilo de C2_3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil (CQ_3) (CO)NR8, alquil (C0-3) (CO) NR8-alquilo de C1-3, alquil ( C0-4 ) NR8R9 , alquil (C0-3) -S-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) -alquilo de C0-3 y alquil ( C 0-3) (S02) alquilo de C0-3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR3, =NOR8, halogenoalquilo de C 1-4, halógeno, alquilo de Ci_4, 0(CO)alquilo de 0?_4, alquil ( C 1-4 ) (SO) alquilo de C0-4, alquil ( C1-.4 ) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( C0-4) -ciano, alquil (d-4) OR8 y alquil ( C0_4 ) NR8R9 ; X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, NR, O, CR, =0, y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C 0-3, halógeno, alquil ( C0-3) OR5, alquil ( C 0-3 ) NR5R6 , alquil ( C 0-3) (C0)0R5, alquil ( C0-3) NR5R6 y alqui 1 ( C0-3 ) arilo ; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C 2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0- , alquil ( C0-3) O-alquilo de C0_3, alquil ( C0-3 ) NR8-alqui lo de C 1-3, alquil ( C0-3) (CO) NR8, alquil (C0-4) NR8R9, alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3) ( SO) alquilo de CD-3 y alquil ( C 0-3) (S02) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =N0R8, halogenoalquilo de Cj_4, halógeno, alquilo de Ci_4, 0(CO)alquilo de Ci-4/ alquil ( C 1-4) (SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci-4) (S02) alquilo de C0-i, (SO)alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil (C0-4) -ciano, alquil (Cx- ) OR8 y alquil ( C0_4 ) NRSR9 ; Q es un anillo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 3, 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, y en el cual el anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; X6 es O-alquilo de C1-3; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8, =NOR8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci-4, 0-alquil (C0-6) arilo, 0(C0) alquilo de Ci-4, alquil (Ci_4) - (SO) alquilo de C0-i, alquil ( Ci- ) ( S02 ) -alquilo de C0- , (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil (Ci_4) OR8, alquil ( C0-4 ) ci ano y alquil ( C0-4 ) -NR8R9; M3 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_4, alquil ( C0-4 ) - (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0_3) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-4) NR8R9, alquil ( C0-3 ) NR8~ alquilo de C1-3, alquil ( Co-3 ) (CO)NR , alquil ( C0_3 ) S- alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (SO) alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) -alquilo de C0-3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, =NR8r =NOR8, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de C1-4, 0(CO)alquilo de Ci_4, alquil ( Ci_4 ) ( SO ) alquilo de C0-4, alquil (C3.-4) (SO2) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (SO2) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil ( C0-4 ) -ciano, alqui 1 ( 0.3.-4 ) OR8 , y alquil ( C0-4 ) NR8R9 ; G se selecciona a partir del grupo que consiste de R6 y R7 ; R5 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, en el cual dicho anillo puede estar fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O ó S, y en el cual cualquiera de los anillos puede estar sustituido con uno o más de A; R7 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquil (C0- ) ciano, C=NR8 (NR8R9) , C=NOR8 (NRSR9 ) , NR8C=NR8 (NR8R9) , NR8 ( C=CCN ) (NR8R9 ) , NR8 (C=CN02) (NR8R9) , NR8 (C=NCN) (NR8R9) , CONR8R9 y NR8 (CO ) NR8R9; R8 y R9 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de Ci~g, alquil (??-ß) ~ cicloalquilo de C3-6r alquil (Co-ß) arilo, alquil ( C0-6) ~ heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, y en el cual R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S ; caracterizado porque cualquier alquilo de Ci-6, alquenilo de C2~6r alquinilo de C2_6, alquil (Co-6) ~ cicloalquilo de C3_6, alquil ( C0-6 ) arilo , alquil (C0_5) -heteroarilo y anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S como los definidos bajo R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, y R9 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, alquilo de Ci_6, alquil (Co-6) cicloalquilo de C3-6, halogenoalquilo de C1-6, O-halogenoalquilo de C1-6, alquenilo de C2-s, O-alquilo de Ci_s, alquil ( C0-3 ) -arilo, alquil (d-s) OR8, 0-alquil (C2-6) OR8, alquil (Ci_6) SR8, O-alquil (C2-6) SR8, (CO)R8, 0(CO)R8, O-alquil (C2-e) ciano, alquil (C0-6) ciano, alquil (C0-6) C02Rs, O-alquil (C^g) C02R8 0(CO)OR8, O-alquil (Ci-e) (CO) R8, alquil (Ci_6) (CO) R8, NR8OR9 alquil (C0-6) NR8R9, O-alquil (C2_6) NR8R9, alquil (C0-6) (CO) NR8R9 0-alquil (Ci_6) (CO)NR8R9, O-alquil (C2-6) NR8 (CO) R9, alquil (C0-6) NR8(CO)R9f alquil (C0-6)NR8 (CO)NR8R9, 0(CO)NR8R9, NR8(CO)OR9 alquil (C0-6) (S02) NR8R9, O-alquil (C2-6) (S02) NR8R9, alquil(C0-6) NR8(S02)Rs, O-alquil (C2-6)NR8 (S02) R9, SO3R8, alquil (Ci_6) NR8(S02)NR8R9, O-alquil (C2_6) (S02)R8, alquil (C0-S) (S02) Rs alquil (C0-6) (SO)RB y O-alquil (C2-6) (SO)R8; m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 ó 4; y n se selecciona a partir de 0, 1, 2 ó 3. 23.- Un compuesto el cual es, ácido 3-ciano-5-metoxibenzoicor 3-fluoro-5-ciano- ( lH-imida zol-l-il ) -benceno Ester ter-butilico del ácido 2-ciano-piperidin 1-carboxilico, Ester ter-butílico del ácido 2- (N-hidroxi carbamimidoil ) -piperidin-l-carboxílico , N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina , 3-etil-N-hidroxi-benzamidina , 3-fluoro-5- ( lH-imidazol-l-il ) fenil-amidoxima , 5-met il-piridin-2-carbaldehído , -metil-piridin-2 -carbaldehido , 3-metil-piridin-2-carbaldehido, 5 -fluoro-piridin-2-carbaldehido, 5 -cloro-piridin-2-carbaldehido, 3-clorometil-5-metil- [1, 2, 4 ] oxadiazol, Ester metílico del ácido l-piridin-2-ilmetxl-piperidin-2-carboxílico , Ester metílico del ácido ( S ) -l-piridin-2-ilme il-píperidin-2-carboxílico , Acido 6-metil-piperidin-2-carboxílico , Ester metílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-2-carboxílico, Ester 1-t er-butílico del ácido piperidin-1,2-dicarboxílico, Ester 1-ter-butílico del ácido pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico, Ester 1-ter-butílico del ácido 6-metil-piperidin-1, 2-dicarboxílico, Ester 4-ter-butí lico del ácido morfolin-3 , 4-dicarboxílico, Ester 1-ter-butílico, 2-metílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-l, 2-dica boxílico, Ester 1-ter-butílíco , 2-metílico del ácido 4-oxo-piperidin-l, 2-dicarboxílico, Ester 1-ter-butílico del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-1, 2-dicarboxílico, Ester ter-butílico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piperidin-l-carboxílico, Ester ter-butílico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il] - 6-me il-piperidin- 1-carboxilico , Ester ter-butilico del ácido 3- [3- { 3-ciano-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -morfolin-4-carboxilico, Ester ter-butilico del ácido 2 - [ 5- ( 3-ciano-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il] -pipe idin-1-carboxilico, Ester ter-butilico del ácido 2- [ 5- ( 3-metoxi-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -piperidin-l-carboxilico, Ester ter-butilico del ácido 2- [ 5- ( 3-ciano- 5-metoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -piperidin-1-carboxilico , Ester ter-butilico del ácido 2- ( 5-m-tolil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -piperidin-l-carboxilico, Ester ter-butilico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil)-[lf2,4]oxadiazol-5-il]-4,4-difluoro-piperidin-1-carboxilico, Ester ter-butilico del ácido 2- [ 3- ( 3-ciano-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] -pirrolidin-l-carboxilico, 3- ( 5-piperidin-2 -il- [l,2,4]oxadiazol-3-il)-benzonitrilo , 3- (3-piperidin-2-il- [1, 2, 4] o adiazol-5-il) -benzonitrilo , 2 - [ 5- ( 3-metoxi-fenil )-[l,2,4]oxadiazol-3-il ] -piperidina , 3- [5 - (4, 4-difluoro-piperidin-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, Clorhidrato de 3- [ 5- ( 6-metil-piperidin-2-il) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3-metoxi-5- [3- ( l-piridin-2-ilmetil-piperidin-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 2- [5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -piperidina, 3- (5-pirrolidin-2-il-[l,2, ]oxadiazol-3-il) -benzonitrilo o 3- ( 5-morfolin-3-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo para uso como un intermediario en la preparación de un compuesto conformidad con la reivindicación 1.
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