ES2240661T3

ES2240661T3 - Sulfonil-heteroaril-triazoles como agentes antiinflamatorios y analgesicos.

Info

Publication number: ES2240661T3
Application number: ES02254275T
Authority: ES
Inventors: Subas Man Sakya; Andrei Shavnya; Bryson Rast
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-07-05
Filing date: 2002-07-01
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2022-07-01
Also published as: US6875779B2; MXPA02006723A; JP2003040887A; US6753332B2; US20030119835A1; DE60204633T2; US20040198735A1; EP1273580B1; DE60204633D1; BR0202546A; CA2392271A1; ATE297913T1; CA2392271C; EP1273580A1

Abstract

Un compuesto de fórmula **(Fórmula)** en la que **(Fórmula)** es un heterociclo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en **(Fórmula)** m es 0, 1 ó 2, X es CR 6 o N, en donde R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C1-C6)-carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, amino, N-alquil (C1-C6)-amino, N, N-[alquil (C1-C6)]2amino, N-carbociclil (C3-C7)-amino, N-aril (C6-C10)-amino, N-alquil (C1-C6)-Naril (C6-C10)-amino, N-heteroaril (C2-C9)-amino, amido, N-alquil (C1-C6)-amido, N, N-[alquil (C1-C6)]2amido, N-aril 60 (C6-C10)-amido, N-alquil (C1-C6)-N-aril (C6-C10)-amido, alcoxi (C1-C6)-amido, alquiltio (C1-C6), carbocicliltio (C3C7), ariltio (C6-C10), heteroariltio (C2-C9), alquil (C1-C6)-S(=O)-, alquil (C1-C6)-SO2-, ariloxi (C6-C10), heteroariloxi (C2-C9), heterociclil (C2-C9)-carbonilo o alquil (C1-C6)-carbonil-N(R2)-; (b) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), carbociclilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), -OCF3, alquiltio (C1-C6), alquil (C1-C6)-S(=O)-, alquil (C1-C6)-SO2.

Description

Sulfonil-heteroaril-triazoles como agentes antiinflamatorios y analgésicos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a sulfonil-eteroaril-triazoles, métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) se usan ampliamente en el tratamiento del dolor y las manifestaciones y síntomas de la artritis debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Los NSAIDs comunes funcionan bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), una enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Se conocen dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2) de las que la expresión está regulada en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). La COX-1 parece que desempeña una función fisiológica y que es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otra parte, la COX-2 parece que desempeña una función patológica y se cree que es la isoforma predominante presente en los estados de inflamación. El uso terapéutico de los NSAIDs convencionales, sin embargo, está limitado debido a los efectos secundarios asociados con los fármacos, incluidas una ulceración con riesgo de muerte y toxicidad renal.

La COX se conoce también como prostaglandina G/H-sintasa (PGHS). Las prostaglandinas, especialmente prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), un eicosanoide predominante detectado en los estados inflamatorios, son mediadores del dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. Una función patológica para las prostaglandinas ha estado implicada en un cierto número de enfermedades humanas que incluyen artritis, osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, aterosclerosis, hipotensión, apoplejía, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos que inhiben selectivamente la biosíntesis de las prostaglandinas por intervención de la fase inductora de la enzima inducible COX-2 y/o por la intervención de la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico proporcionarían una terapia alternativa para el uso de NSAIDs o corticoesteroides en cuanto que tales compuestos ejercerían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de COX-1.

Una variedad de compuestos de triazoles que inhiben la COX ha sido descrita en las patentes de Estados Unidos nº 4.259.504, 4.962.119, 5.066.668 y 5.376.670; publicaciones de patentes europeas EP 3895A1, EP 155486A y EP 1099695; y en publicaciones científicas (Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 95-101).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

1

en la que 2 es un heterociclo aromático

seleccionado entre el grupo que consiste en

3

4

m es 0, 1 ó 2, preferentemente m es 2;

X es CR^{6} o N, preferentemente CR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno;

en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en:

(a) alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})-amino, N-aril (C_{6}-C_{10})-amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})-amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})-amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})-amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})-amido, alquiltio (C_{1}-C_{6}), carbocicliltio (C_{3}-C_{7}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heterociclil (C_{2}-C_{9})-carbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-;

(b) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (preferentemente flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})-amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})-amido, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); preferentemente halo y, lo más preferentemente, uno a tres átomos de flúor;

(c) fenilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros);

en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

(d) fenilo condensado con un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho heterociclilo condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo;

en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

(e) un grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, preferentemente el grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) no contiene enlaces dobles;

en donde dicho grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) puede estar también opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); preferentemente el grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) no contiene sustituyentes;

(f) un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros);

en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles;

en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

(g) un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado con un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo;

en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C _{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

(h) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro, preferentemente un heteroátomo(s) en el anillo independientemente seleccionado(s) entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -O- y -S-, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en -N= y -O-;

en donde dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); oxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); preferentemente dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está sin sustituir;

(i) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que tiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros);

en donde cualquiera de dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo;

en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); y

(j) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado con un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde cualquiera de dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) en R^{1} de los apartados (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) o (j), siempre que se produzca, puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi;

R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), como metilo o etilo;

R^{3} es hidrógeno, halo (como cloro, bromo o flúor), alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, amino-SO_{2}-, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino-SO_{2}-, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-SO_{2}-, aril (C_{6}-C_{10})amino-SO_{2}-, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino o alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{3}, siempre que se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amido, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi; lo más preferentemente el grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente metilo, está sustituido con dos a tres, preferentemente tres halo, preferentemente flúor;

R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo), carbociclilo (C_{3}-C_{7}) (como ciclohexilo), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})-amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, formil-N(R^{2})-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- o alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{4}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi; preferentemente el grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{4} no está sustituido;

R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi, hiroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, nitro o alquiltio (C_{1}-C_{6});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{5}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), hetroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi;

R^{6} es hidrógeno, halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo (C_{1}-C_{6}) (como metilo), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, nitro o alquiltio (C_{1}-C_{6});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{6}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere también a las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base anteriormente mencionados de esta invención son los que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

La invención se refiere también a sales por adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son las que forman bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales por adición de aminas solubles en agua como N-metilglucamina (meglumina) y las sales básicas de alcanolamonio inferior y otras de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S) así como las mezclas racémicas, diastereómeras y otras de tales isómeros.

Los compuestos de la invención existen también en diferentes formas tautómeras. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I.

Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como sus mezclas.

Salvo que se indique otra cosa, el grupo alquilo citado en la presente memoria descriptiva, así como los restos alquilo de otros grupos citados en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, alcoxi) pueden ser lineales o ramificados (como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario o butilo terciario).

Salvo que se indique otra cosa, halo incluye, flúor, cloro, bromo o yodo.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada que 2 a 6 átomos de carbono que incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo" se usa en la presente memoria descriptiva para indicar radicales de cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono que tienen un enlace triple que incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo o butinilo.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo, en los que alquilo es como se definió con anterioridad.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical alcoxi como se describió con anterioridad conectado a un grupo carbonilo (>C=O) que, a su vez, sirve como el punto de unión.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "carbociclilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono- o bi-cíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "amido" se refiere a un resto aminocarbonilo o carbamoilo o NH_{2}-(C=O)-.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" significa radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo.

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N). Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en donde al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadoazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofuranilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindoli-
lo.

El término "heterocíclico" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo cíclico que contiene 2-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Ejemplos de tales anillos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidino, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolino, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolino, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo o 1,2,5-oxatiazin-4-ilo.

La expresión "fenilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo de fenilo covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, en donde 5 a 7 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales anillos incluyen tetralin-5-ilo, tetralin-6-ilo, 2,3-dihidro-inden-4-ilo, 2,3-dihidro-inden-5-ilo, inden-4-ilo, inden-5-ilo, 7,8-dihidro-naftalen-1-ilo, 7,8-dihidro-naftalen-2-ilo, 5,6-dihidro-naftalen-1-ilo, 5,6-dihidro-naftalen-2-ilo, 5,8-dihidro-naftalen-1-ilo, 5,8-dihidro-naftalen-2-ilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-1-ilo)-, 5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(7H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(5H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(9H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo)-, 5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-2-ilo)-, 5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ilo)-, 5-(5H-benzociclohepten-2-ilo)-, 5-(9H-benzociclohepten-2-ilo)- o 5-(7H-benzociclohepten-2-ilo)-.

La expresión "fenilo condensado con un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo de fenilo covalentemente unido a un núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico (de 5 a 6 miembros), en donde los 5 a 6 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros). Ejemplos de tales anillos incluyen quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, quinazolin-8-ilo, cinolin-5-ilo, cinolin-6-ilo, cinolin-7-ilo, cinolin-8-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-5-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-6-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-7-ilo, 4H-1,4-benzoxazin-8-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-5-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-6-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-7-ilo, 4H-1,4-benzotiazin-8-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-5-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-6-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-7-ilo, 1,4H-1,4-benzodiazin-8-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzo(b)tiofen-4-ilo, benzo(b)tiofen-5-ilo, benzo(b)tiofen-6-ilo, benzo(b)tiofen-7-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, bencisoxazol-4-ilo, bencisoxazol-5-ilo, bencisoxazol-6-ilo, bencisoxazol-7-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-5-ilo, benzoxazol-6-ilo y benzoxazol-7-ilo. Los anillos de fenilheteroarilo condensados preferidos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzo(b)tiofenilo o benzofuranilo.

La expresión "carbocíclico (de 3 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo monocíclico que contiene 3 a 7 átomos de carbono y que contiene opcionalmente 1 ó 2 enlaces dobles. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.

La expresión "carbocíclico (de 5 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo monocíclico que contiene 5 a 7 átomos de carbono y que contiene opcionalmente 1 ó 2 enlaces dobles. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.

La expresión "anillo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado con un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado (de 5 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, en el que los 5 a 7 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos y en donde dicho segundo anillo puede contener 1, 2 ó 3 enlaces dobles. Ejemplos de tales anillos, en donde la condensación se denomina orto-condensada, incluyen tetralin-1-ilo, tetralin-2-ilo, hexahidronaftalen-1-ilo, hexahidronaftalen-2-ilo, octahidronaftalen-1-ilo, octahidronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindan-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindan-5-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroindan-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroindan-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroinden-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroinden-5-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroinden-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroinden-5-ilo, pentalan-1-ilo, pentalan-2-ilo, 4,5-dihidropentalan-1-ilo, 4,5-dihidropentalan-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidropentalan-1-ilo, 4,5,6,7-tetrahidropentalan-2-ilo, benzocicloheptan-5-ilo, benzocicloheptan-6-ilo y similares. Ejemplos de tales anillos bicíclicos que no están orto-condensados incluyen biciclo[3.2.1]octan-2-ilo, biciclo[3.2.1]octan-3-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-2-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-3-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-4-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-7-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-8-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-9-ilo, biciclo[2.2.2]octan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octan-3-ilo, biciclo[2-2-1]heptan-2-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-2-ilo o borneol-2-ilo.

La expresión "grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado con un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dicho segundo anillo de 5 a 6 miembros incluye los átomos de carbono comunes a ambos anillos. El segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros). Ejemplos de tales sistemas de anillos bicíclicos son 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,
4H-1,4-benzodiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-8-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-6-ilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-7-ilo.

La expresión "grupo heterocíclico, saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre -N=, -NR^{2}-, -O- o -S-", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un anillo heterocíclico monocíclico (de 5 a 6 miembros) covalentemente unido al núcleo de triazol. Dicho anillo puede contener enlaces dobles opcionales con el fin de incluir anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos (de 5 a 6 miembros). Ejemplos de los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazinilo y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidino, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolino, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo o 1,2,5-oxatiazin-4-ilo.

La expresión "grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros)", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dichos segundos 5 a 6 miembros incluyen los átomos comunes a ambos anillos. Dichos primero y segundo anillos comprenden anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos (de 5 a 6 miembros). Ejemplos de dichos sistemas de anillos bicíclicos son indolidin-4-ilo, indolidin-5-ilo, quinolidin-5-ilo, quinolidin-6-ilo, quinolidin-7-ilo, quinolidin-8-ilo, isoquinolidin-5-ilo, isoquinolidin-6-ilo, isoquinolidin-7-ilo, isoquinolidin-8-ilo, quinazolidin-5-ilo, quinazolidin-6-ilo, quinazolidin-7-ilo, quinazolidin-8-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, isobenzofuran-1-ilo, isobenzofuran-3-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, isoindol-1-ilo, isoindol-3-ilo, ciclopentapirid-2-ilo, ciclopentapirid-3-ilo, benzoxazol-2-ilo o cinolin-4-ilo.

La expresión "grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) condensado con un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros)", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo heterocíclico bicíclico que tiene un primer anillo covalentemente unido al núcleo de triazol y que contiene cinco a seis átomos en el anillo que comprenden uno a dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre -N=, -NH-, -[N-alquilo (C_{1}-C_{4})]-, -O- y -S-; en donde dicho primer anillo está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dichos segundos 5 a 6 miembros incluyen los átomos comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros). Ejemplos de dichos sistemas de anillos bicíclicos son pirano[3,4b]pirrolilo, pirano[3,2b]pirrolilo, pirano[4,3b]pirrolilo, purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo, pteridin-2-ilo, pirido[3,4b]piridilo, pirido[3,2b]piridilo, pirido[4,3b]piridilo o naftiridinilo.

Una realización y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA1 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula

5

en la que X es CR^{6} o N; preferentemente X es CR^{6}, en donde R^{6} es hidrógeno; y m es preferentemente 2.

Un grupo más preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como grupo IA2 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula

6

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en la que X es CR^{6} o N, preferentemente CR^{6}, en donde R^{6} es preferentemente hidrógeno; y m es preferentemente 2.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA3 de compuestos, en donde dichos compuestos tienen la fórmula

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7

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en la que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente; y m es preferentemente 2.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA4 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula

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8

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en la que R^{1}, R^{3} y R^{5} son como se definieron con anterioridad; y m es preferentemente 2.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA5 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula

9

en la que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron con anterioridad; y m es preferentemente 2.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA6 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula

10

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Los compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que el anillo "A" es piridin-2-ilo, o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(a) de compuestos, en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado, como 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, terc-butilo o 2-metilpropilo), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{5}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquiltio (C_{1}-C_{6}), carbocicliltio (C_{5}-C_{10}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heterociclil (C_{2}-C_{9})carbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) en R^{1}(a), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Otra realización del grupo R^{1}(a) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización preferida del grupo R^{1}(a) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado, más preferentemente 3-metilbutilo, terc-butilo, 2-metilbutilo o 2-metilpropilo.

Una realización de un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(b) de compuestos, en el que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (preferentemente flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(b), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Otra realización del grupo R^{1}(b) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hiroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}).

Otra realización preferida del grupo R^{1}(b) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógenos, preferentemente flúor o difluoro, más preferentemente 2-fluoro, 3-fluoro o 2,4-difluoro.

Otra realización preferida del grupo R^{1}(b) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es fenilo sin sustituir.

Una realización de la presente invención y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(c) de los compuestos, en el que R^{1} es fenilo condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros);

en donde dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(c), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización de un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(d) de compuestos, en el que R^{1} es fenilo condensado con un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O;

en donde cualquiera de dicho fenilo dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo;

en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(d), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), hetroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización de la presente invención y un grupo preferido de compuestos incluye los compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(e) de compuestos, en el que R^{1} es un grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros), preferentemente carbocíclico (de 4 a 6 miembros) que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, preferentemente sin enlaces dobles;

en donde dicho grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) puede estar también opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hiroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-c_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(e), cuando se produzcan pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, aril (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización preferida del grupo R^{1}(e) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo carbocíclico (de 4 a 6 miembros), más preferentemente ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que no contiene enlaces dobles.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo de R^{1}(f) de compuestos, en el que R^{1} es un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros);

en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, n-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(f), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(g) de compuestos, en el que R^{1} es un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado con un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C-C), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(g), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(h) de compuestos, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, preferentemente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo, preferentemente uno, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -O- y -S-, preferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N= y -O-;

preferentemente, dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(h), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización preferida del grupo R^{1}(h) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, preferentemente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene un heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado entre los grupos que consisten en -N=, -NR^{2}-, -O- y -S-, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en -N= y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está sin sustituir.

Otra realización preferida del grupo R^{1}(h) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}).

Una realización más preferida del grupo R^{1}(h) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{1} es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en donde dichos tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo están sin sustituir.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(i) de compuestos, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(i), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R^{1}(j) de compuestos, en el que R^{1} es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;

en donde cualquiera de dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno dos sustituyentes por anillo;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(j), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Las realizaciones subgenéricas de la presente invención son de los grupos "A" (es decir A1, A2, A3, A4, A5 y A6) y R^{1} (es decir, R^{1}(a), R^{1}(b), R^{1}(c), R^{1}(d), R^{1}(e), R^{1}(f), R^{1}(g), R^{1}(h), R^{1}(i) y R^{1}(j)) de compuestos están expresamente contemplados por la presente invención. Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A1 de compuestos incluyen el grupo A1 en combinación con cada uno de los grupos R^{1} (es decir, A1-R^{1}(a), A1-R^{1}(b), A1-R^{1}(c), A1-R^{1}(d), A1-R^{1}(e), A1-R^{1}(f), A1-R^{1}(g), A1-R^{1}(h), A1-R^{1}(i) y A1-R^{1}(j)). Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A2 de compuestos incluyen el grupo A2 en combinación con cada uno de los grupos R^{1} (es decir, A2-R^{1}(a), A2-R^{1}(b), A2-R^{1}(c), A2-R^{1}(d), A2-R^{1}(e), A2-R^{1}(f), A2-R^{1}(g), A2-R^{1}(h), A2-R^{1}(i) y A2-R^{1}(j)). Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A3 de compuestos incluyen el grupo A3 en combinación con cada unos de los grupos R^{1} (es decir, A3-R^{1}(a), A3-R^{1}(b), A3-R^{1}(c), A3-R^{1}(d), A3-R^{1}(e), A3-R^{1}(f), A3-R^{1}(g), A3-R^{1}(h), A3-(i) y A3-R^{1}(j)). Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A4 de compuestos incluyen el grupo A4 en combinación con cada uno de los grupos R^{1} (es decir, A4-R^{1}(a), A4-R^{1}(b), A4-R^{1}(c), A4-R^{1}(d), A4-R^{1}(e), A4-R^{1}(f), A4-R^{1}(g), A4-R^{1}(h), A4-R^{1}(i) y A4-R^{1}(j)). Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A5 de compuestos incluyen el grupo A5 en combinación con cada uno de los grupos R^{1} (es decir, A5-R^{1}(a), A5-R^{1}(b), A5-R^{1}(c), A5-R^{1}(d), A5-R^{1}(e), A5-R^{1}(f), A5-R^{1}(g), A5-R^{1}(h), A5-R^{1}(i) y A5-R^{1}(j)). Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A6 de compuestos incluyen el grupo A6 en combinación con cada uno de los grupos R^{1} (es decir, A6-R^{1}(a), A6-R^{1}(b), A6-R^{1}(c), A6-R^{1}(d), A6-R^{1}(e), A6-R^{1}(f), A6-R^{1}(g), A6-R^{1}(h), A6-R^{1}(i) y A6-R^{1}(j)).

Otros compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, hiroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, nitro o alquiltio
(C_{1}-C_{6});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{5}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

Los compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno.

Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo), amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, formil-N(R^{2})-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- o alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino.

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente metilo, o amino.

Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})amino-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, alquiloxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) o heteroariloxi C_{2}-C_{9}).

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{3}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido o N-[alquil (C_{1}-C_{6})]-N-hidroxiamido.

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{3} es halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, alquiloxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}) o heteroariloxi (C_{2}-C_{9}).

Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo), -CF_{3}, -CF_{2}H o ciano, más preferentemente en donde R^{3} es -CF_{3} o -CF_{2}H, lo más preferentemente en donde R^{3} es -CF_{3}.

Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), como metilo.

Los compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en donde el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) sin sustituir, más preferentemente 3-metilbutilo, terc-butilo, 2-metilbutilo o 2-metilpropilo; R^{3} es -CF_{3} o -CF_{2}H; R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo); y R^{5} es hidrógeno.

Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R^{1} es fenilo sin sustituir; R^{3} es -CF_{3} o -CF_{2}H; R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo); y R^{5} es hidrógeno.

Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en donde el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R^{1} es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno, preferentemente flúor o difluoro, más preferentemente 2-fluoro, 3-fluoro o 2,4-difluoro; R^{3} es -CF_{3} o -CF_{2}H; R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo) y R^{5} es hidrógeno.

Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R^{1} es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en donde dicho tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo están sin sustituir; R^{3} es -CF_{3} o -CF_{2}H; R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (preferentemente metilo); y R^{5} es hidrógeno.

Ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula I son los siguientes:

2-(5-Ciclobutil-3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,2-Dimetil-propil)-3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-(5-Isobutil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

2-(5-Furan-2-il-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(piridin-3-il)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(piridin-4-il)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridina;

2-(5-Ciclohexil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(piridin-2-il)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(3-metil-butil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(tetrahidro-furan-3-il)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(2-metil-butil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[5-(tetrahidro-furan-2-il)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridina;

2-[5-(2-fluoro-fenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(3-Fluoro-fenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,6-difluorofenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,5-Difluoro-fenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

2-[5-(2,4-Difluorofenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina;

5-Metanosulfonil-2-[3-trifluorometil-5-(2,4,6-trifluorofenil)[1,2,4]triazol-1-il]-piridina; y

2-[5-(4-Fluorofenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina.

Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes:

Amida de ácido 6-(5-fenil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)piridin-3-sulfónico;

Amida de ácido 6-(5-piridin-2-il-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)-piridin-3-sulfónico;

Amida de ácido 6-(5-piridin-3-il-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)-piridin-3-sulfónico;

Amida de ácido 6-(5-piridin-4-il-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)piridin-3-sulfónico;

Amida de ácido 6-[5-(2-fluorofenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridin-3-sulfónico;

Amida de ácido 6-[5-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridin-3-sulfónico;

Amida de ácido 6-[5-(3-metilbutil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridin-3-sulfónico;

Amida de ácido 6-(5-ciclohexil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il)-piridin-3-sulfónico; y

Amida de ácido 6-[5-(3-fluoro-fenil)-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-il]-piridin-3-sulfónico.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo que consiste en artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, trastornos menstruales, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de angustia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica al contacto, cáncer (como cáncer tumoral sólido incluido cáncer de colon, cáncer de mamas, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; enfermedades malignas hematopoyéticas incluidas leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, holgura de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa aterosclerótica), aneurismo aórtico (incluido aneurismo aórtico abdominal y aneurismo aórtico cerebral), periarteritis nodosa, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraína, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de espalda inferior y dolor cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejora neotrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación de heridas anormales, contracciones o tensiones musculares o de las articulaciones, tendonitis, trastornos de la piel (como soriasis, eccema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de tipo I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (como el SIDA en seres humanos y FLV o FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones de Rickettsial (como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozoarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductores (preferentemente en animales aprovechables) y choque séptico en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tal tratamiento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o estado que pueda ser tratado inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedades inflamatorias como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe).

La presente invención se refiere también a un método para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consiste en artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, trastornos menstruales, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de angustia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica al contacto, cáncer (como cáncer tumoral sólido incluido cáncer de colon, cáncer de mamas, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; enfermedades malignas hematopoyéticas incluidas leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, holgura de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa aterosclerótica), aneurismo aórtico (incluido aneurismo aórtico abdominal y aneurismo aórtico cerebral), periarteritis nodosa, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraína, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de espalda inferior y dolor cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejora neotrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación de heridas anormales, contracciones o tensiones musculares o de las articulaciones, tendonitis, trastornos de la piel (como soriasis, eccema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de tipo I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (como el SIDA en seres humanos y FLV o FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones de Rickettsial (como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozoarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductores (preferentemente en animales aprovechables) y choque séptico en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar tal estado.

La presente invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o estado que pueda ser tratado inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz para la inhibición selectiva de COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere también a un método para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedades inflamatorias como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe).

Esta invención se refiere también a un método o una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar un compuesto de fórmula I de esta invención, o su sal, a un mamífero, incluido un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, en el que dichos procesos y enfermedades inflamatorias son como se definieron con anterioridad, y dicho compuesto inhibidor se usa en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activo bajo las siguientes condiciones:

A) cuando una articulación ha resultado gravemente inflamada, así como infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivirales;

B) cuando se desea un tratamiento de espectro múltiple del dolor y la inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste esencialmente en:

(1): NSAIDs;

(2): antagonistas de receptores de H_{1};

(3): antagonistas de receptores B_{1} y B_{2} de quinina;

(4): inhibidores de prostaglandina seleccionados entre el grupo que consiste en antagonistas de receptores de PGD, PGF, PGI_{2} y PGE;

(5): inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA_{2});

(6): inhibidores de 5-, 12- y 15-lipoxigenasa;

(7): inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4};

(8): antagonistas de receptores de PAF;

(9): oro en la forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos;

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(10): agentes inmunosupresores seleccionados entre el grupo que consiste en ciclosporina, azatioprina y metotrexato;

(11): glucocorticoides antiinflamatorios;

(12): penicilamina;

(13): hidroxicloroquina;

(14): agente anti-gota que incluyen colquicina, inhibidores de xantina-oxidasa incluido allopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfipirazona y benzobromarona;

C) cuando mamíferos de edad avanzada están siendo tratados de estados, síndromes y síntomas de enfermedades encontrados en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste esencialmente en:

(1): agentes terapéuticos cognoscitivos para contrarrestar la pérdida y deterioro de la memoria;

(2): anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a aliviar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, fallo cardíaco congestivo e infarto de miocardio, seleccionados entre el grupo que consiste en:

a.: diuréticos;

b.: vasodilatadores;

c.: antagonistas de receptores \beta-adrenérgicos;

d.: inhibidores de enzimas conversoras de angiotensina-II (inhibidores de ACE), solos u opcionalmente junto con inhibidores neutros de endopeptidasas;

e.: antagonistas de receptores de angiotensina II;

f.: inhibidores de renina;

g.: bloqueantes de canales de calcio;

h.: agentes simpatolíticos;

i.: agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos;

j.: antagonistas de receptores \alpha-adrenérgicos; y

k.: inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos);

(3): agentes antineoplásticos seleccionados entre:

a.: fármacos antimitóticos seleccionados entre:

i.: alcaloides vinca seleccionados entre:

[1]: vinblastina, y

[2]: vincristina;

(4): secretores de hormona del crecimiento;

(5): analgésicos fuertes;

(6): anestésicos locales y sistémicos; y

(7): antagonistas de receptores de H_{2}, inhibidores de bombeo de protones y otros agentes gastroprotectores.

El término "tratar", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o estado al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, tal como "tratar" se define inmediatamente en lo que antecede.

La expresión "animales aprovechables", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a cuadrúpedos domesticados que incluyen los que son criados para la producción de carne y diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino que incluye ganado y otros miembros del género Bos, un animal porcino que incluye el cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino que incluye la oveja y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que son criados para tareas especializadas como para ser usadas como una bestia de carga, por ejemplo, un animal equino que incluye los caballos domésticos y otros miembros del grupo de los équidos, género Equus, o para tareas de búsqueda y vigilancia, por ejemplo, un animal canino que incluye los perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que son criados principalmente para fines de recreo, por ejemplo, miembros de Equus y Canis, así como un animal felino que incluye los gatos domésticos y otros miembros de la familía Felidae, género Felis.

"Animales de compañía", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a gatos, perros y caballos. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "perro(s)" indica cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de las que hay un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones en laboratorio de la actividad biológica se pueden llevar a cabo usando una raza particular, está contemplado que los compuestos inhibidores de la presente invención se encuentra que son útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes en cuanto es bien conocido que son muy susceptibles a procesos inflamatorios crónicos como osteoartritis y la enfermedad articular degenerativa, que en los perros resulta a menudo de una diversidad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo, displasia de caderas y osteocondrosis, así como de heridas traumáticas de las articulaciones. Los NSAIDs convencionales, si se usan en la terapia canina, tienen una capacidad potencial de reacciones gastrointestinales adversas graves y otras reacciones adversas que incluyen toxicidad en el riñón y el hígado. Los efectos gastrointestinales como ulceraciones sencillas o múltiples, incluida la perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno e intestino delgado y grueso, son habitualmente debilitantes, pero a menudo pueden ser graves o incluso fatales.

La expresión "tratar trastornos reproductores (preferentemente en animales aprovechables)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al uso de inhibidores de COX-2 de la invención en mamíferos, preferentemente animales aprovechables (ganado, cerdos, ovejas, cabras y caballos) durante el ciclo estral para controlar el tiempo de aparición del estro bloqueando las señales uterinas en cuanto a la lisis del cuerpo lúteo, es decir, las prostanglandinas de la serie F, y eliminando seguidamente la inhibición cuando se desea la aparición del estro. Hay ocasiones en que es útil controlar o sincronizar el tiempo del estro, especialmente cuando se va a realizar una inseminación artificial o transferencia de embriones. Tal uso incluye también el aumento de la velocidad de supervivencia del embrión en animales aprovechables preñados. La liberación de prostaglandina de las serie F bloqueante puede tener diversas acciones ventajosas que incluyen la reducción de las contracciones uterinas, aumento del flujo sanguíneo uteroplancental, apoyo para el reconocimiento de la preñez y posponer la lisis del cuerpo lúteo en el momento en que se produzca el estro en el caso de que el animal no hubiera resultado preñado (aproximadamente el día 21 de preñez). Tal tratamiento evita también los efectos de la tensión sobre la reproducción. Por ejemplo, las reducciones de fertilidad causadas por un calor excesivo, un equilibrio negativo de energía y otras tensiones que tienen un componente mediado por COX-2, así como el aborto inducido por tensiones como el calor, transporte, entremezcladura, palpación, infección, etc. Tal tratamiento es útil también para controlar el tiempo de parto, que se realiza mediante la liberación de prostaglandinas de la serie F, que conduce a la lisis del cuerpo lúteo. La inhibición de COX-2 bloquearía la aparición del parto prematuro en animales aprovechables, permitiendo que madure el tiempo de la descendencia antes del nacimiento. También hay ocasiones en que el control del tiempo del parto es una herramienta útil para el manejo de los animales preñados.

La invención objeto de esta patente incluye también compuestos isotópicamente marcados, que son iguales a los citados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene un peso atómico o número másico diferente del peso atómico o número másico habitualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como H^{2}, H^{3}, C^{13}, C^{14}, N^{15}, O^{18}, O^{17}, P^{31}, P^{32}, S^{35}, F^{18} y Cl^{36}, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos como H^{3} y C^{14}, son útiles en los ensayos de distribución de tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, de H^{3} y de carbono-14, es decir, C^{14}, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, H^{2}, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semi-vida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducida y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o los Ejemplos y Preparaciones posteriores, sustituyendo un reactivo que no está isotópicamente marcado con un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.

Esta invención abarca también las composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención abarca también los métodos para tratar trastornos que pueden ser tratados mediante la inhibición selectiva de COX-2, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos libres amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico, sulfonamido o carboxílicos (especialmente alquil-S- y alquil-(S=O)-) pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos están covalentemente unidos a través de los enlaces péptidos a los grupos libres amino, hidroxi o de ácido carboxílico de compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos que se producen de forma natural, comúnmente indicados por tres símbolos de letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina, sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través del átomo de carbono de carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos incluyen también grupos metabólicamente lábiles como éteres, acetatos, mercaptanos y sulfóxidos.

Un experto ordinario en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar un diverso espectro de enfermedades. Un experto ordinario en la técnica apreciará también que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes para esa enfermedad.

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como inhibidores de TNF-\alpha como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (como Enbrel®), metotrexato de dosis baja, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro por vía parenteral u oral.

Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales estándar (en lo sucesivo NSAID's) como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno eibuprofeno, fenamatos como ácidos mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares como corticoesteroides y ácidos hialurónicos como hialgan y synvisc.

El ingrediente activo de la presente invención se puede administrar en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados entre el grupo que consiste esencialmente en las clases de tales inhibidores y sus ejemplos que incluyen inhibidores de metaloproteinasa de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de tratamiento y liberación de IL-1, ILra, antagonistas de receptores de H_{1}, antagonistas de receptores de quinin-B_{1} y B_{2}; inhibidores de prostaglandina como antagonistas de receptores de PGD, PGF, PGI_{2} y PGE; inhibidores de tromboxano A_{2} (TXA2); inhibidores de 5- y 12-lipoxigenasa; inhibidores de leucotrieno de LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4}; antagonistas de receptores de PAF; oro en la forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes anmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina, inhibidores de xantina-oxidasa, por ejemplo, allopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfipirazona y benzobromarona.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes anticancerígenos como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides como vincristina y antimetabolitos como metotrexato.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a aliviar las consecuencias de la aterosclerosis, incluida la hipertensión, isquemia de miocardio incluida angina, fallo cardíaco congestivo e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores como hidralazina, antagonistas de receptores \beta-adrenérgicos como propanolol, bloqueadores de canales de calcio como nifedipina, agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos como clonidina, antagonistas de receptores \alpha-adrenérgicos como prazosina e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) como lovastatina o antorvastatina.

El ingrediente activo de la presente invención se puede administrar también en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivirales o similares.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes para el CNS (sistema nervioso central) como antidepresivos (como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de sintasa de óxido nítrico neuronal) y fármacos anti-Alzheimer como denepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentocilina o metrifonato.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes para la osteoporosis como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como FK-506 y rapamicina.

La presente invención se refiere también a la formulación de los ingredientes activos de la presente invención solos o con uno o más de otros agentes terapéuticos que van a formar la combinación prevista, incluidos aquellos en los que dichos fármacos tienen semi-vidas variables, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de paciente no humanos, una forma de dosificación de alimentación medicada en la que dichos fármacos usados en la combinación están presentes juntos en una mezcla en dicha composición alimenticia. Se proporciona adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, una administración conjunta en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de dichos fármacos que van a ser proporcionados en combinación, que incluyen la administración conjunta por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones de acuerdo con esquemas de dosificación diferentes pero regulares y continuos con los que se mantienen los niveles en plasma de dichos fármacos involucrados en el paciente que están siendo tratado, incluso aunque los fármacos individuales que constituyen dicha combinación no estén siendo administrados a dicho paciente de forma simultánea.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos de la presente invención. Salvo que se indique otra cosa, R^{1} a R^{6}, A, X y m en los Esquemas de reacciones y en la exposición que siguen son como se definieron con anterioridad.

Esquema 1

11

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Esquema 2

12

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Esquema 3

13

El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1, los compuestos de fórmula I,

en la que el grupo heterocíclico 14 tiene la fórmula general 15

en las que cada uno de X, Y o Z pueden ser independientemente CR^{6} o N y al menos uno de X, Y o Z debe ser N (es decir, compuestos de fórmulas generales A1 (en la que X es CR^{6} o N, Y es CH y Z es N), A2 (en la que X es CR^{6} o N, Y es CH y Z es N), A3 (en la que X es CH, Y es N y Z es N), A4 (en la que X es N, Y es N y Z es N) A5 (en la que X es N, Y es N y Z es N y A6 (en la que X es N, Y es N y Z es CH)). Específicamente, los compuestos de fórmula I (es decir, un compuesto de las fórmulas IA1-IA6, respectivamente):

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se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula II (es decir, un compuesto de fórmulas IIA1-IIA6, respectivamente):

18

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mediante la reacción del compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula general R^{1}CO_{2}H, bajo condiciones ácidas, neutras y preferentemente bajo condiciones neutras, en un disolvente o mezcla disolvente adecuado. Las condiciones neutras preferidas incluyen el uso de diisopropilcarbodiimida en presencia de dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, etc. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico y ácido sulfúrico. Los disolventes adecuados incluyen un alcohol (como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol, isopropanol o butanol), dioxano, dimetil-sulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), benceno, tolueno, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), dicloroetano o cloroformo, preferentemente dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 120ºC, preferentemente a aproximadamente 90ºC. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferentemente desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 48 horas.

Los compuestos de fórmula II (es decir, un compuesto de fórmulas IIA1-IIA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula III mediante la reacción del compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula V:

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o una sal ácida del mismo, como una sal de hidrocloruro del mismo,

en la que el grupo heterocíclico 21 tiene la fórmula general 22,

en donde cada uno de X, Y o Z puede ser CR^{6} o N y al menos uno de X, Y o Z debe ser N, como se definió anteriormente. Específicamente, los compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de las fórmulas VA1-VA6, respectivamente):

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24

se pueden hacer reaccionar con el compuesto de fórmula III en la que L^{1} es un grupo lábil, en presencia de una base y un disolvente. Los grupos lábiles L^{1} adecuados incluyen triflato, mesilato, tosilato, halo (como yodo, bromo o cloro) o amino (como amoníaco), preferentemente triflato, mesilato o halo (como bromo o cloro). Las bases adecuadas incluyen una amina (como trietilamina), carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}), metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio, N-metilmorfolina, preferentemente trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen dialquil-éter (como dietil-éter o metil-terc-butil-éter), tetrahidrofurano (THF), un alcohol (como metanol), diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o dimetilsulfóxido (DMSO), preferentemente THF. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente a aproximadamente 25ºC. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 120 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas.

Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula IV mediante la reacción del compuesto de fórmula III con un reactivo activante, en presencia de una base y un disolvente. Los reactivos activantes adecuados incluyen anhídrido tríflico, anhídrido mesílico, cloruro de metanosulfonilo, tricloruro de fósforo y tribromuro de fósforo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, hidruro de sodio o diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno o dimetilformamida. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC, preferentemente a aproximadamente 25-80ºC, dependiendo de los reactivos. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.

Los compuestos de fórmula IV están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry", 4ª Ed. 1992, y las referencias citadas en dicha publicación, que se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva.

El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V en la que cada uno de X, Y o Z puede ser CR^{6} o N y al menos uno de X, Y o Z debe ser N, como se definieron anteriormente, en un procedimiento de etapas múltiples a partir de compuestos de fórmula VIII, en la que L^{2} y L^{3} son grupos lábiles como halo. Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se preparan a partir de los compuestos de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1-VIA6, respectivamente):

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en las que L^{3} es un grupo lábil, mediante reacción con hidrazina (preferentemente hidrazina anhidra) en presencia de un disolvente polar. Los grupos lábiles adecuados incluyen halo, triflato o metilsulfonilo, preferentemente halo, como cloro y bromo. Los disolventes adecuados incluyen un alcohol (como etanol, metanol, propanol o butanol), DMSO, DMF, DMA o NMP, preferentemente un alcohol, lo más preferentemente etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período desde aproximadamente 1 hora aproximadamente 36 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas. Preferentemente, el producto se aísla en forma de una sal, como una sal de hidrobromuro o hidrocloruro, Se prefiere la sal de hidrocloruro.

El compuesto de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1-VIA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIA1-VIIA6, respectivamente):

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en las que L^{3} es un grupo lábil, mediante reacción con un agente oxidante en presencia de un disolvente. Los agentes oxidantes adecuados incluyen ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u Oxone®. Los disolventes o mezclas disolventes adecuados incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferentemente metanol-agua o cloruro de metileno. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferentemente la temperatura puede variar en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, a temperatura ambiente). Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas, preferentemente de forma aproximada 16 horas.

Los compuestos de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIA1-VIIA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VIII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIIA1-VIIIA6, respectivamente):

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en las que cada uno de L^{2} y L^{3} independientemente es un grupo lábil, mediante una reacción de sustitución, usando un reactivo de azufre en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Los grupos lábiles adecuados L^{2} incluyen halo o metilsulfonilo, preferentemente halo, como bromo o yodo. Los grupos lábiles adecuados L^{3} son halo o metilsulfonilo, preferentemente halo, como bromo o yodo. Los reactivos nucleófilos de azufre adecuados incluyen alquiltiol, disulfuro de dialquilo, sulfonato de alquilo, tioalcóxido de sodio o tioalcóxido de potasio. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, trietilamina, alquil-litios (como n-butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio) y diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen dialquil-éteres (como dimetil-éter), un alcohol (como metanol, etanol o terc-butanol), THF, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMSO, dioxano, 1,2-dimetoxietano y una mezcla de un alcohol y agua. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a 200ºC, preferentemente la temperatura puede variar en el intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 120ºC. La reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 minuto a 24 horas.

Los compuestos de fórmula VIII (es decir, un compuesto de fórmulas I-VIIIA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica (véase el documento EP 1104760).

El Esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) mediante reacciones en etapas múltiples de una reacción de nitrosación seguida de reducción. Haciendo referencia al Esquema 3, un compuesto de fórmula V se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX (es decir, un compuesto de fórmulas IXA1-IXA6, respectivamente):

31

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en la que P es -NH-NO o -N\equivN^{+}, con un agente reductor o de hidrogenación catalítica en un disolvente inerte. Los agentes reductores adecuados incluyen haluros metálicos como TiCl_{3}, SnCl_{2}, polvo de cinc-ácido acético, sodio-etanol, sodio-amoníaco acuoso, hidruro de litio-aluminio y similares. La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo usando un catalizador como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson) en un disolvente apropiado. Los disolventes adecuados incluyen un alcohol (como metanol o etanol) THF, dioxano y acetato de butilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC. El estado preferido es Pd sobre carbono en disolvente de metanol a 25ºC y 3,45 bares de presión de gas hidrógeno. Este método proporciona también la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio o tritio) sustituyendo H^{1}_{2} con H^{2}_{2} o H^{3}_{2} en el procedimiento anterior. Los compuestos de fórmula VA1-VA6 así obtenidos se pueden aislar en forma de una sal por adición de ácidos como un hidrocloruro.

Un compuesto de fórmula IX (es decir, un compuesto de fórmulas IXA1-IXA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula X (es decir, un compuesto de fórmulas XA1-XA6, respectivamente):

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con un reactivo adecuado. Los reactivos adecuados incluyen nitrito de sodio en un medio acuoso (como ácido clorhídrico en agua), cloruro de nitrosilo, óxidos de nitrógeno y nitrilo-éteres. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 200ºC, preferentemente la temperatura puede variar en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 horas, preferentemente durante aproximadamente 4 horas.

Los compuestos de fórmula X (es decir, un compuesto de las fórmulas XA1-XA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica (véase F. Walker et al., J. Chem. Soc. 1939, 1948).

Los compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de las fórmulas VA1-VA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) se pueden preparar también mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica (véase J. Vavrina et al., Colection Czechoslov. Chem. Common. Vol. 37, pag. 1721, 1972).

Otros métodos para preparar los compuestos de fórmula I son bien conocidos por los expertos en la técnica, como los descritos en Heterocycles, 31, 1041 (1990). Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar también usando el método de Kharash, Negishi, Stile o Suzuki et al., que son bien conocidos en la técnica. En general, los compuestos de heteroarilo se sintetizan mediante un cierto número de reacciones catalíticas de acoplamiento cruzado a partir de haluros o triflatos de heteroarilo y reactivos metálicos de heteroarilo (como el reactivo de Grignard (la denominada reacción de Kharach), un reactivo de heteroarilo-cinc (la denominada reacción de Negishi), un reactivo de heteroarilo-estaño (la denominada reacción de Stille), un reactivo de heteroarilo-sililo, etc. (véase, por ejemplo, S.P.Sanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303)).

Salvo que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferentemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).

Los expertos en la técnica apreciarán que los esquemas anteriores describen métodos generales para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos específicos de fórmula I pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieran grupos protectores cuando se preparan con los intermedios descritos. Ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en la publicación de T.W. Greene y P. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 2ª edición, Nueva York, 1991.

Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para ser administradas a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y seguidamente convertir sencillamente este último nuevamente en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la base libre en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.

Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Los compuestos de fórmula I que son también de naturaleza ácida, por ejemplo, en los que cualquiera de R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} incluye un resto de hidroxicarbonilo, heteroarilo ácido como tetrazol u otro, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalino-térreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman bases no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente memoria descriptiva de fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando seguidamente la solución resultante hasta sequedad, preferentemente bajo presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando seguidamente la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferentemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar una reacción completa y rendimientos máximos de os productos.

Método para valorar las actividades biológicas

La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención se demostró mediante los siguientes ensayos.

Ensayos humanos in vitro Ensayo de COX-1 basado en células humanas

Se diluyó sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos hasta 1/10 en volumen con solución de citrato de sodio al 3,8%. El plasma con elevado contenido de plaquetas inmediatamente obtenido se lavó con cloruro de sodio 0,14 M que contenía Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Las plaquetas se lavaron seguidamente con tampón plaquetario (tampón Hanks (exento de Ca) que contiene 0,2% de BSA y Hepes 20 mM). Finalmente, las plaquetas humanas lavadas (HWP) se pusieron en suspensión en tampón plaquetario a la concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se almacenaron a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (partes alícuotas de 70 \mul, al final 2,0 x 10^{7} células/ml) se colocó en una placa de fondo en U de 96 pocillos y se añadieron partes alícuotas de 10 \mul de cloruro de calcio 12,6 mM. Las plaquetas se incubaron con A23187 (10 \muM final, Sigma) con compuesto del ensayo (0,1-100 \muM) disuelto en DMSO (concentración final; menor que 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA (7,7 mM final) y TxB2 en la materia sobrenadante se cuantificó usando un estuche de radioinmunoensayo (Amerchan) según el procedimiento del fabricante.

Ensayo de COX-2 basado en células humanas

El ensayo de COX-2 basado en células humanas se llevó a cabo como se describió anteriormente (Moore et al., Inflam. Res. 45, 54, 1996). Se lavaron células endoteliales de vena umbilical humana confluentes (HUVECs, Morinaga) en una placa de fondo liso de 96 pocillos con 80 ml de RPMI1640 que contenía 2% de FBS y se incubaron con hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R & D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después de lavar, las HUVECs activadas se incubaron con compuesto del ensayo (concentración final 0,1 nM-1 \muM) disuelto en DMSO (concentración final: menos de 0,01%) a 37ºC durante 20 minutos y se estimularon con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón de Hank que contenía 0,2% de BSA, Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 minutos. El metabolito estable 6-Ceto-PGF_{1\alpha} en PGI2, en la materia sobrenadante, se cuantificó usando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo: Preseptive Diagnostics, SPA; Amercham).

Ensayos caninos in vitro

Los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas han sido descritos por Ricketts et al., "Evaluation of Selective inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflamatory Drugs", American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446.

Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-1 canina

Los compuestos de los fármacos del ensayo se solubilizaron y dividieron el día antes de que se realizara el ensayo con 0,1 ml de DMSO/9,9 ml de solución de sales equilibradas de Hank (HBSS) y se almacenaron durante una noche a 4ºC. El día en que se llevó a cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante, se centrifugó a 190 veces g durante 25 minutos a temperatura ambiente, y el plasma con elevado contenido de plaquetas resultante fue seguidamente transferido a un tubo nuevo para procedimientos adicionales. Las plaquetas se lavaron centrifugando a 1.500 veces g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas se lavaron con tampón plaquetario que comprendía tampón de Hank (exento de Ca) con 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA) y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas fueron seguidamente ajustadas a 1,5 x 10^{7}/ml, después de lo cual se añadieron 50 \mul de ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro de calcio a 50 ml de dilución de compuesto del fármaco del ensayo en placas para producir concentraciones finales de A23187 1,7 \muM y Ca 1,26 mM. Seguidamente se añadieron 100 \mul de plaquetas caninas lavadas y las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 minutos, después de lo cual la reacción se interrumpió añadiendo 20 \mul de EDTA 77 mM. Las placas se centrifugaron seguidamente a 2.000 x g durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual 50 \mul de materia sobrenadante fue ensayada en cuanto a tromboxano B_{2} (TXB_{2}) por inmunoensayo enzimático (EIA). La PG/ml de TXB_{2} se calculó a partir de la línea estándar incluida en cada placa, a partir de lo cual fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de IC_{50} para los compuestos del fármaco del ensayo.

Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-2 canina

Una línea celular de histocitoma canino (de tipo macrófago) de la Colección de Cultivos de Tipo Americano denominada DH82 se usó en la constitución del protocolo para evaluar la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos de fármacos del ensayo. Se añadieron a matraces de estas células 10 \mug/ml de LPS, después de lo cual los cultivos de los matraces se incubaron durante una noche. Se usaron las mismas diluciones de compuestos de fármacos del ensayo anteriormente descritas para el protocolo de COX-1 para el ensayo de COX-2 y se prepararon el día antes de que se llevara a cabo el ensayo. Las células se recogieron de los matraces de cultivo por raspadura, y seguidamente se lavaron con medios mínimos de Eagle (MEM) combinados con 1% de suero bovino fetal, se centrifugaron a 1.500 rpm durante 2 minutos y se ajustaron a una concentración de 3,2 x 10^{5} células/ml. A 50 \mul de dilución de fármaco del ensayo se añadieron 50 \mul de ácido araquidónico en MEM para proporcionar una concentración final de 10 \muM, y se añadieron también 100 \mul de suspensión celular para proporcionar una concentración final de 1,6 x 10^{5} células/ml. Las suspensiones de las muestras del ensayo se incubaron durante 1 hora y seguidamente se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, después de lo cual se suministraron partes alícuotas de 50 \mul de cada muestra de fármaco del ensayo a placas de EIA. El EIA se realizó para prostanglandina E_{2} (PGE_{2}) y la concentración en pg/ml de PGE_{2} se calculó a partir de la línea estándar incluida en cada placa. A partir de estos datos fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de IC_{50} para los compuestos de los fármacos del ensayo. Se realizaron investigaciones repetidas de COX-1 y COX-2 durante el transcurso de varios meses. Se calcula la media de los resultados y se calcula la relación simple de COX-1:COX-2.

Los ensayos de sangre completa en cuanto a COX-1 y COX-2 son conocidos en la técnica, como los métodos descritos por C. Brideau et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase inhibitors, Inflamation Research, vol. 45, pag. 68-74 (1996). Estos métodos pueden ser aplicados con sangre de animales felinos, caninos o de seres humanos en la medida necesaria.

Ensayos in vivo Edema de pata inducido por carragenano en ratas

Ratas machos Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón) se mantuvieron en ayunas durante una noche. Se trazó una línea usando un marcador por encima del tobillo en la pata trasera derecha y se midió el volumen de la pata (V0) por desplazamiento de agua usando un pletismómetro (Muromachi). Los animales se les proporcionó por vía oral vehículo (0,1% de metil-celulosa o 5% de Tween 80) o un compuesto del ensayo (2,5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora después, a los animales se les inyectó por vía intradermal \alpha-carragenano (0,1 ml de suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku, en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) y tres horas después, se midió el volumen de la pata (V3) y se calculó el aumento de volumen (V3-V0). Como la inhibición máxima alcanzable con NSAIDs clásicos es 60-70%, se calcularon los valores de ED_{30}.

Ulceración gástrica en ratas

La ulcerogenicidad gástrica del compuesto del ensayo se valoró mediante una modificación del método convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 855, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). A ratas machos Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón), mantenidas en ayunas durante una noche, se les proporcionó por vía oral vehículo (0,1% de metil-celulosa o 5% de Tween 80) o bien un compuesto del ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Los estómagos fueron extirpados e inflados con solución de formalina al 1% (10 ml). Los estómagos se abrieron cortando a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostraron al menos una úlcera gástrica o erosión con hemorragia (incluida equimosis), se calculó la incidencia de la ulceración. Los animales no tuvieron acceso a alimentos ni agua durante el experimento.

Determinaciones ex vivo en sangre completa canina de la inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2

La potencia inhibidoras in vivo de al menos un compuesto del ensayo frente a la actividad de COX-1 y COX-2 se puede evaluar usando un procedimiento ex vivo sobre sangre completa canina. Tres perros fueron dosificados con 5 mg/kg del compuesto del ensayo administrado por gavaje oral en vehículo de metil-celulosa al 0,5% y tres perros se mantuvieron sin tratar. Se recogió una muestra de sangre para la hora cero de todos los perros en el estudio antes de la dosificación, y seguidamente se recogieron muestras de sangre 2 y 8 horas posteriores a la dosificación. Se preparan tubos del ensayo que contenían 2 \mul de (A) ionóforo de calcio A23187 que proporcionaba una concentración final de 50 \muM, que estimula la producción de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) para la determinación de la actividad de COX-1; o de (B) lipopolisacárido (LPS) para proporcionar una concentración final de 10 \mug/ml, que estimula la producción de prostanglandina E_{2} (PGE_{2}) para la determinación de la actividad de COX-2. Se usaron como testigos tubos de ensayo con vehículo sin estimular. Se añadió una muestra de sangre de 500 \mul a cada uno de los tubos de ensayo anteriormente descritos, después de lo cual se incubaron a 37ºC durante una hora en el caso de los tubos de ensayo que contenían ionóforo de calcio, y durante una noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían LPS. Después de incubar se añadieron 10 \mul de EDTA para proporcionar una concentración final de 0,3%, con el fin de evitar la coagulación del plasma que se produce a veces después de descongelar y congelar las muestras de plasma. Las muestras incubadas se centrifugaron a 4ºC y la muestra de plasma resultante de \sim200 \mul se recogió y se almacenó a -20ºC en placas de 96 pocillos de polipropileno. Con el de determinar los puntos finales para este estudio, se usaron estuches de inmunoensayo enzimático (EIA) disponible en la empresa Cayman para medir la producción de TXB_{2} y PGE_{2}, utilizando el principio de unión competitiva de trazador a anticuerpo y la determinación del punto final por colorimetría. Las muestras de plasma se diluyeron hasta aproximadamente el intervalo de cantidades estándar que se suministrarían en un estuche de ensayo de herramientas de diagnóstico o investigación, es decir, 1/500 para TXB_{2} y 1/750 para PGE_{2}.

Los datos expuestos en la Tabla 1 posterior muestran el modo en que se calcula el porcentaje de inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 basada en valores para hora cero. Los datos se expresan como los promedios de grupos de tratamiento en PGE/ml de TXB_{2} y PGE_{2} producidos por muestra. La dilución del plasma no fue un factor en dichos valores de los datos.

Los datos en la Tabla 1 muestran que, en esta ilustración, para la dosis de 5 mg/kg, hubo una inhibición significativa de COX-2 para los dos valores del tiempo. Los datos en la Tabla 1 muestran también que a la dosis de 5 mg/kg no hubo una inhibición significativa de la actividad de COX-1 para los puntos del tiempo involucrados. Consecuentemente, los datos en la Tabla 1 demuestran claramente que a la concentración de dosificación de 5 mg/kg, este compuesto posee una buena selectividad de COX-2.

TABLA 1

35

La inhibición de COX se observa cuando el porcentaje de inhibición medida es mayor que el medido para testigos sin tratar. El porcentaje de inhibición en la tabla anterior se calcula de una manera directa de acuerdo con la siguiente ecuación:

% Inhibición \ (2 horas) = \frac{(PGE_{2} \ a \ t = 0) - (PGE_{2} \ a \ t = 2)}{(PGE_{2} \ a \ t = 0)}

Análisis de datos

Se usaron paquetes de programas estadísticos, SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para ordenador Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con el compuesto del ensayo y el grupo testigo se ensayaron para usar ANOVA. Los valores de IC_{50} (ED_{30}) se calcularon a partir de la ecuación para el log de la línea de regresión lineal de la concentración (dosis) frente al porcentaje de inhibición.

La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo que se describen con posterioridad fueron ensayados mediante al menos uno de los métodos anteriormente descritos, y mostraron valores de IC_{50} de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la inhibición de COX-2 en cualquiera de los ensayos caninos o humanos.

La selectividad de COX-2 se puede determinar mediante la relación en términos del valor de IC_{50} de la inhibición de COX-1 a la inhibición de COX-2. En general, se puede decir que un compuesto que muestra una relación de inhibición de COX-2/COX-1 de más de 5 tiene una buena selectividad de COX-2.

Para la administración a mamíferos, incluidos seres humanos, de los antagonistas de receptores de LTB_{4}, adecuadamente un benzopirano sustituido con ácido benzoico de los presentes métodos para tratar aterosclerosis, se puede usar una diversidad de vías convencionales. Las vías adecuadas incluyen la oral, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea), bucal, rectal, intranasal y transdermal. En general, los compuestos de la invención (en lo sucesivo conocidos también como los compuestos activos) se pueden administrar a dosificaciones entre aproximadamente 0,5 y 1.000 mg/día.

Preferentemente, el compuesto activo se administrará por vía oral. Sin embargo, se producirá necesariamente alguna variación en la dosificación dependiendo del estado del sujeto que va a ser tratado. La persona responsable de la administración determinará en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto individual.

Los compuestos activos se pueden administrar en una amplia diversidad de diferentes formas de dosificación, en general, la cantidad eficaz de los compuestos de esta invención está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.

Para una administración oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón (y preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelificación y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para fines de formación de comprimidos. Se pueden emplear también composiciones sólidas de tipo similar como materiales de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación con esto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para una administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromáticos, materias coloreadas o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores también, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. En el caso de animales, están contenidos ventajosamente en los alimentos o el agua de bebida de los animales en una concentración de 5-5.000 ppm, preferentemente 25 a 500 ppm.

Para una administración parenteral (uso intravenoso, intramuscular, intraperitoneal o subcutáneo) se prepara habitualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente ajustadas y tamponadas, preferentemente a un pH mayor que 8 si es necesario, y el diluyente líquido se hace primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyecciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente 0,2 a 10 mg/kg/día proporcionados en una dosis única o hasta 3 dosis dividida.

Para una administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional.

Para una administración rectal, los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención que contenga, por ejemplo, bases convencionales para supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para una administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en la forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización por bombeo que es apretado o bombeado por el paciente o en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para ser usados en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada como lactosa o almidón.

Para una administración transdermal, se pueden preparar parches transdermales preparados de acuerdo con una tecnología de suministró de fármacos bien conocida y se aplicados a la piel de un mamífero, preferentemente un ser humano o un perro, que va a ser tratado, con lo que posteriormente el agente activo, debido a sus características de solubilidad formuladas, se desplaza a través de la epidermis y en las capas dérmicas de la piel en donde es absorbido como parte de la circulación general, proporcionando finalmente una distribución sistémica del ingrediente activo sobre un período de tiempo prolongado y deseado. También están incluidos implantes que se colocan por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que está siendo tratado. Tal implante se formulará de acuerdo con principios y materiales bien conocidos comúnmente usados en esta tecnología de suministro, y se pueden preparar de forma que proporcionen una liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Tales implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de suministro que los parches transdermales, pero sin la limitación de estar sometidos a la degradación, deterioro o retirada accidental como consecuencia de ser expuestos a la capa superior de la piel del paciente.

Estos compuestos se administran lo más deseablemente a dichos mamíferos no humanos, por ejemplo, perros, gatos, caballos o animales aprovechables en una cantidad, expresada como mg por kg de peso corporal de dicho miembro por día, que varían en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20,0 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 12,0 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10,0 mg/kg/día y, lo más preferentemente, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8,0 mg/kg/día.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriores previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis sencillas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una amplia diversidad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, grageas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o materiales de carga sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además de ello, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferentemente 10% a 50% en peso.

Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible seleccionada entre el grupo que consiste en una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tinción y concentrado, para ser añadida opcionalmente al agua de bebida del perro que está siendo tratado. Cualquiera de estas formas de dosificación líquida, cuando se formula de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, puede ser administrada directamente al perro que está siendo tratado o bien puede ser añadida al agua de bebida del perro que está siendo tratado. La forma líquida concentrada, por otra parte, se formula para ser añadida en primer lugar a una cantidad dada de agua, de la que se puede retirar una cantidad alícuota para ser administrada directamente al perro o añadida al agua de bebida del perro.

Una composición preferida proporciona una liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor selectivo antiinflamatorio de COX-2. Tales composiciones preferidas incluyen todas estas formas de dosificación que producen una inhibición \geq80% de la actividad de isozima COX-2 y dan lugar a una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 3 veces la IC_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferentemente durante al menos 8 horas; más preferentemente durante al menos 12 horas; más preferentemente todavía durante al menos 16 horas; incluso más preferentemente todavía durante al menos 20 horas y, lo más preferentemente, durante al menos 24 horas. Preferentemente, se incluye dentro de las formas de dosificación anteriormente descritas las que producen una inhibición \geq80% de la actividad de isozima COX-2 y dan lugar a una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 5 veces la IC_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, todavía más preferentemente durante al menos 20 horas y, lo más preferentemente, durante al menos 24 horas. Más preferentemente, se incluyen las formas de dosificación anteriormente descritas que producen una inhibición \geq90% de la actividad de isozima COX-2 y dan lugar a una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 5 veces la IC_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, todavía más preferentemente durante al menos 20 horas y, lo más preferentemente, durante al menos 24 horas.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance de la invención y sirven para exponer con ejemplos los procedimientos sintéticos generales anteriormente descritos, que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para fines ilustrativos solamente, y no están destinadas a restringir el alcance de la presente invención.

La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos en los que, salvo que se indique otra cosa: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con un baño hasta 60ºC; las reacciones se verificaron por cromatografía de capa fina (TLC) y cromatografía líquida de columna analítica, y los tiempos de reacción se proporcionan solamente para fines de ilustración; los puntos de fusión (p.f.) proporcionados están sin corregir (el polimorfismo puede dar lugar a puntos de fusión diferentes); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas prerevestidas de gel de sílice Merck 60 F-254), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o espectrometría de masas. La cromatografía de columna rápida se llevó a cabo usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 según ASTM). La HPLC preparativa se llevó a cabo usando cromatografía líquida de Hewlett Packard 1100/detector selectivo de masas (LC/MSD). La separación se hizo en una columna PN 0509-250*212 de 5 \mu CN Monochrom de la empresa MetaChem Technologies. El caudal fue de 20 ml/minuto actuando sobre un gradiente de 0 a 90% de isopropanol en n-hexano. Los datos espectrales de masas de baja resolución (EI) fueron de un espectrómetro de masas Automas 120 (JEOL). Los datos de la cromatografía líquida se recogieron sobre una cromatografía líquida en Hewlett Packard 1100/detector selectivo de masas (LC/MSD). El análisis se realizó en una columna Luna C-18 con unas dimensiones de 3,0 x 150 mm. El caudal fue de 0,425 ml/minuto actuando sobre un gradiente de 50% de ácido fórmico acuoso al 0,1% y 50% de acetonitrilo hasta 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrofotómetro de masas fue de electropulverización a presión atmosférica en modo de ionización positiva, con un voltaje fragmentador de 50 voltios.

Se usaron las siguientes abreviaturas:

THF:	tetrahidrofurano
TEA:	trietilamina
DIC:	diisopropilcarbodiimida
dmap:	dimetilaminopiridina

Esquema sintético

36

Procedimiento Ejemplo 1 N-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-N'-(1-amino-2,2,2-trifluoro-etilideno)-hidrazina

Se añadió TEA (4,0 ml, 28,9 mmol) en una porción a una mezcla agitada del hidrocloruro de hidrazina de partida (3,0 g, 13,4 mmol), trifluoroacetamidina (3,0 ml, 40 mmol) y THF (30 ml) a 25º. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 días, y se completó, según LC-MS. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a vacío. La cristalización del aceite oscuro resultante en acetato de etilo-hexano proporcionó el compuesto anteriormente mencionado en la forma de un sólido color crudo (3,64 g, 96%).

Diversos productos de triazol

La solución madre para la preparación de productos de triazol se preparó disolviendo N-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-N'-(1-amino-2,2,2-trifluoro-etilideno)-hidrazina preparada en el Ejemplo 1 (0,93 g, 3,3 mmol), DMAP (0,08 g, 0,66 mmol) y DIC (1,0 ml, 7,9 mmol) en 1,4-dioxano (13,2 ml). A cada vial individual de 4 ml que contenía un ácido carboxílico de partida R^{1}CO_{2}H (0,3 mmol) se añadió la solución madre (0,6 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 48 horas a +90ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (2 ml) a cada vial y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (1 ml). El extracto orgánico se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1,8 ml). La solución transparente resultante se sometió a HPLC preparativa en una columna de fase normal.

La siguiente tabla cita productos de triazol preparados mediante los procedimientos anteriores a partir de un material de partida apropiado. El tiempo de retención se refiere al tiempo de elución de cromatografía líquida (minutos), PM se refiere al peso molecular (amu) y M + H se refiere a los picos de los espectros de masas (amu). El aparato particular y los parámetros de adquisición de datos son como se definieron con anterioridad.

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38

39

40

41

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que la invención está definida por el alcance de las reivindicaciones que siguen, y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

42

en la que 43 es un heterociclo aromático

seleccionado entre el grupo que consiste en

44

45

m es 0, 1 ó 2,

X es CR^{6} o N,

en donde R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en:

(a) alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})-amino, N-aril (C_{6}-C_{10})-amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})-amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})-amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})-amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})-amido, alquiltio (C_{1}-C_{6}), carbocicliltio (C_{3}-C_{7}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heterociclil (C_{2}-C_{9})-carbonilo o alquil (C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-;

(b) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})-amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})-amido, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

(e) un grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles,

en donde dicho grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) puede estar también opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});

(h) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -O- y -S-,

en donde dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9}); y

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) en R^{1} de los apartados (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) o (j), cuando se produzcan, puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi;

R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{3} es hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, amino-SO_{2}-, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino-SO_{2}-, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino-SO_{2}-, aril (C_{6}-C_{10})amino-SO_{2}-, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino o alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{3}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril(C_{2}-C_{9})amido, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi;

R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})-amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, formil-N(R^{2})-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- o alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{4}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi;

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{5}, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), hetroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi;

R^{6} es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, nitro o alquiltio (C_{1}-C_{6});

y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula

46

en donde X es CR^{6} o N y m es 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula

47

en donde X es CR^{6} o N y m es 2.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) en R^{1}(a), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} es

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(b), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} es

(c) un grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles;

en donde cicho grupo carbicíclico (de 3 a 7 miembros) pueden estar también opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, formilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) y heterociclilo (C_{2}-C_{9});

en donde cada uno de dichos grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) de R^{1}(e), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})carbonilo, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, N-carbociclil (C_{3}-C_{7})amino, N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amino, N-heteroaril (C_{2}-C_{9})amino, amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})amido, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amido, N-aril (C_{6}-C_{10})amido, N-alquil (C_{1}-C_{6})-N-aril (C_{6}-C_{10})amido, alcoxi (C_{1}-C_{6})amido, arilo (C_{6}-C_{10}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), heteroariloxi (C_{2}-C_{9}), heteroaril (C_{2}-C_{9})carbonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})- y alquil (C_{1}-C_{6})carboniloxi.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es

(h) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR^{2}-, -O- y -S-;

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}) ramificado.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógenos.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en donde dicho tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo están sin sustituir.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{3} es halo, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquil (C_{1}-C_{6})carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-alquil (C_{1}-C_{6})amino, N,N-[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio (C_{6}-C_{10}), heteroariltio (C_{2}-C_{9}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})carbonil-N(R^{2})-, alquiloxi (C_{1}-C_{6}), alriloxi (C_{6}-C_{10}) o heteroariloxi (C_{2}-C_{9}).

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es metilo o amino.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 14, respectivamente, para ser usado como un medicamento.

16. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 14, respectivamente, para ser usado en el tratamiento de un trastorno o estado que puede ser tratado inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero.

17. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 14, respectivamente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado que puede ser tratado inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero.