MXPA05001544A

MXPA05001544A - Compuestos de tiofeno.

Info

Publication number: MXPA05001544A
Application number: MXPA05001544A
Authority: MX
Inventors: Mui Cheung
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2002-08-08
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2005-04-19
Also published as: AU2003265348A1; EP1546137A1; KR20050071471A; PL375532A1; AU2003265348B2; CN1688576A; MA27427A1; NO20050525L; RU2005102390A; NZ538134A; IL166328A0; US20080269298A1; WO2004014899A1; ZA200500864B; JP2006505522A; CA2493908A1; IS7657A; BR0313160A; US20060074119A1; RU2296758C2

Abstract

La presente invencion provee compuestos de la formula (1): (1) composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, procedimientos para la preparacion de los mismos, y su uso como agentes farmaceuticos.

Description

COMPUESTOS DE TIOFENO ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos novedosos, formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos novedosos y métodos para tratar condiciones mediadas por Cinasa de tipo Polo, neoplasmas susceptibles, y otras condiciones. Las cinasas de tipo Polo ("PLK") son cinasas de serina/treonina evolucionariamente conservadas que juegan papeles críticos en los procedimientos de regulación en el ciclo de la célula. PLK juega un papel en la entrada en y la salida de mitosis en diversos organismos de levadura de células de mamífero. PLK incluye PLK1, PLK2, y PLK3. Las cinasas de tipo Polo se sabe que son esenciales para mitosis en levadura, Drosófila y Xenopus. Por ejemplo, los mutantes de los genes PLK homólogos en estos organismos resultan en ejes celulares mitóticos desordenados, y en mutaciones de Drosófila que pueden ser letales para los embriones. Los experimentos de interferencia de ARN en polo Drosófila han mostrado la ablación de polo en células S2 que dan como resultado el arresto y apoptosls de G2/M. PLK1 es el homólogo humano de Drosófila polo. Se cree que está involucrada en la entrada en mitosis a través de la activación de cdkl mediante la fosforilación y activación de fosfatasa cdc25C, la cual a su vez remueve los fosfatos inhibidores de cdkl. Esto establece un bucle de activación para cdkl que conduce a la entrada mitótica. PLK1 también fosforita ciclina B1, el compañero de ciclina de cdkl, dando como resultado ia localización nuclear. Durante la mitosis, PLK1 ha mostrado que juega papeles en la maduración del centrosoma y los dinámicos de microtúbulo involucrados en la formación del eje celular mitótico. PLK1 también está involucrado en la salida de las células de mitosis a través de la fosforilación y activación de las sub-unidades del complejo que promueve la anafase (cdc 16 y cdc 27). PLK1 también fosforila proteínas de cohesina que mantiene a los cromátidos emparentados juntos, exponiendo sitios de división de separasa, y permitiendo la separación de los cromátidos emparentados durante la anafase. PLK1 también puede jugar un papel en la citoquinesis a través de la fosforilación de la proteína de motor de- tipo quinesina MKLP1. La inhibición de PLK1 de esta forma tiene el potencial de interferir con varias etapas de mitosis. La expresión y actividad de la proteína PLK se incrementa durante el ciclo de la célula, alcanzando su pico durante la mitosis cuando también está fosforilada al máximo. El ARNm de PLK1 (FNK, cinasa inducible-Factor del Crecimiento de Fibroblasto PRK de cinasa relacionada con la proliferación) fue originalmente identificado como genes tempranos inmediatos. PLK2 no está bien caracterizado, pero PLK3 parece que está involucrado en la regulación de la progresión del ciclo de la célula a través de la fase M pero funciona de manera diferente que PLK1. Un trabajo recientemente publicado sugiere que PLK3 juega un papel importante en la regulación de dinámicos de microtúbulo y función dei centrosoma durante la mitosis. La sobre-expresión de PLK1 parece que está fuertemente asociada con células neoplásticas (incluyendo cánceres). Un estudio publicado ha mostrado altos niveles de la expresión de ARN PL 1 en > de 80% de tumores de pulmón y pecho, con de poca a nada de expresión en tejido normal adyacente. Varios estudios han mostrado las correlaciones entre la expresión de PLK, el grado histológico, y la prognosis en varios tipos de cáncer. Se encontraron correlaciones importantes entre los porcentajes de células positivas PLK y el grado histológico de cáncer endometrial y de ovario (P < 0.001). Estos estudios observaron que PLK es fuertemente expresado en células de carcinoma endometriales invadidas y que esto podría reflejar el grado de malignidad y proliferación en carcinoma endometrial. Al utilizar análisis de RT-PCR, la sobre expresión de PLK fue detectada en 97% de los carcinomas de esófago y 73% de carcinomas gástricos según comparado con los tejidos normales correspondientes. Además, los pacientes con altos niveles de s.obre expresión de PLK en carcinoma en el esófago representaron un grupo de prognosis significativamente más pobre que aquellos con niveles bajos de sobre expresión de PLK. En los cánceres de cabeza y cuello, la expresión de ARNm elevada de PLK1 se observó en la mayoría de los tumores; un análisis de Kaplan-Meier mostró que esos pacientes con niveles moderados de expresión de PLK1 sobrevivieron más tiempo que aquellos con niveles altos de sobre expresión de PLK1. El análisis de los pacientes con carcinoma de pulmón de célula no pequeña mostró resultados similares relacionados con la expresión de PLK1. La interrupción de mitosis con fármacos anti-microtúbulo ha sido un método exitoso en quimioterapia de cáncer. Los taxanos y alcaloides vinca ha sido efectivamente útiles en la clínica, pero tiene efectos laterales indeseables. Además, muchos tumores parece que tienen puntos de control del ciclo de la célula G2/M debilitados; en respuesta a la interrupción mitótica, estos tumores intentan evitar la mitosis, llevando a una catástrofe mitótica y muerte de la célula. Varios estudios sugieren que la interrupción de la mitosis a través de la activación de PLK puede ser un método factible para la destrucción selectiva de la célula de tumor. Aun queda la necesidad en la técnica de nuevos métodos para el tratamiento de neoplasmas.

COMPENDIO DE LA INVENCION De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, aiquinilo, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)0R8, -C(0)N(R7)-R2-OR8, -C(0)N(R7)-Ph, -C(0)N(R7)-R2-Ph, -C(0)N(R7) C(0)R8, -C(0)N(R7)C02R8, -C(0)N(R7)C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)S(0) 2R8, -R2-OR7, -R2-0-C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C( = NR7)NR7R8, -C( = NR7)N(R8)-Ph, -C ( = NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -0R7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S (0)2N(R7)-Ph, -S(0)2N(R7)-R2-Ph, -NR7R8, N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-S02R8 y Het; Ph es fenMo opcionalmente substituido de 1 a 3 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, -OH, -RZ-OH,-0-alquil, -R2-0-alquilo,-NH2, -N (H)alquilo, -N(alqu¡lo)2, -CN y -N3; Het es un heterocicio de 5-7 miembros heterocicio que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, cada uno opcionalmente substituido de 1 a 2 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-0-alquilo, -NH2, -N(H) alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y1 )b-(Rz)c-R3 a, b y c son el mismo o diferente y son cada uno independientemente 0 o 1 y por lo menos uno de a o b es 1; n is 0, 1 , 2, 3 o 4; Q2 es un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)Cc-R4 o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, -OR7, -S(0)fR7 y -NR7R8 y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros seleccionados de que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; aa, bb y ce son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente 0 o 1; cada Y1 y Y2 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -C(0)N(R7)-,- C(0)N(R7)S(0)2-,-OC(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -S(0)2N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)-C02- y -N(R7)C(0)N(R8)-; cada R2 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno, alquenileno y alquinileno; cada R3 y R4 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R, -C(S) NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S (0)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN, -N3 y un grupo de la fórmula (II): li en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, un heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1 , 2, o 4 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S, y un heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S cada d es 0 o 1; e es 0, , 2, 3, o 4; cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(0)R7, -C02R7, -C02-R2-Ph, -C02~R2-Het, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)C(0)R7, -C(0)N(R7)C02R7, -C(0)N(R7)C(0)N R7R8, -C(O) N(R7)S(0)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR8, =0, -OR7, -OC(0)R7, -OC(0)Ph, -OC(0)Het, -OC(O) NR7R8,- 0-R7-S(0)2R7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2Ph, -S(0)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8,-N(R7)C02R8, -N(R7)-R2-C02R8, -N(R7)C(0) NR7R8, -N(R7)-R2-C(0)NR7R8, -N(R7)C(0)Ph, -N(R7)C(0)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(0)NR7-R2NR7R8, -N(R7)C(0)N(R7)Ph, -N(R7)C(0)N(R7)Het, -N(R7)C(0)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(0)2R8, -N(R7)- R2-S(0)2R8, -NO2, -CN y -N3; en donde Q1 se define en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(0)R7, C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7Ra, NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; en donde Q2 se define en donde bb es 1 y ce es 0, R4 no es halógeno, -C(0)R7, C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR8, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, OR7, -S(0)fR7, NR7R8, -NHC(0)R7, -NHC(0)NR7R8, y -NHS(0)2R7; f es 0, 1, o 2; y cada R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; en donde R es -C02CH3 y n es 0, Q1 no es -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, la composición farmacéutica además comprende un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una condición mediada por PLK en un animal. El método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En un cuarto aspecto de la invención, se provee un método para tratar un neoplasma susceptible en un animal. El método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. El neoplasma susceptible puede ser seleccionado del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer endométrico, melanoma, cáncer pancreático, cáncer ovárico, carcinoma escamoso, carcinoma de la cabeza y cuello, y carcinoma esofágico. En un quinto aspecto de la invención, se provee un método para tratar una condición caracterizada por proliferación de célula inapropiada. El método comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En un sexto aspecto, la presente invención provee u método para inhibir la proliferación de una célula. El método comprende poner en contacto una célula con una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo suficiente para inhibir la proliferación de la célula. En otro aspecto, la presente invención provee un método para inhibir mitosis en una célula. El método comprende administrar a la célula una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo suficiente para inhibir la proliferación de la célula suficiente para inhibir mitosis en la célula. En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III): con un compuesto de la fórmula (IV): en donde: R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto radlomarcado de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una modalidad, la presente invención provee un compuesto titular de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto bioteñido de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para uso en terapia. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para uso en el tratamiento de una condición mediada por PLK en un animal. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para uso en el tratamiento de una condición caracterizada por la proliferación de la célula inapropiada. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, soivato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para uso en la inhibición de la proliferación de una célula. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, soivato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para uso en la inhibición de mitosis en una célula. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, soivato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por PLK en un animal. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, soivato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, soivato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por la proliferación de célula inapropiada en un animal.

En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, soivato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento para la inhibición de la proliferación de una célula. En aún otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento para la inhibición de mitosis en una célula. En aún otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza aquí, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de la fórmula (I)" significa un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Similarmente, con respecto a intermediarios aislables tales como por ejemplo, compuestos de la fórmula (III) y (VII), la frase "un compuesto de la fórmula (número)" significa un compuesto que tiene esa fórmula y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Como se utiliza aquí, los términos "alquilo" (y "alquileno") se refieren a cadenas de hidrocarburos rectos o ramificados que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" utilizados aquí incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, isopropilo, y ter-butilo. Ejemplos de "alquileno" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno e isobutileno. "Alquilo" también incluye alquilo substituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente substituidos una o más veces con un halógeno. De esta forma el término "alquilo" incluye trifluorometilo, y trilfuoroetilo, entre otros alquilos halogenados. Como se utiliza aquí, el término "alquenilo" ser refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos) y por lo menos de uno a tres enlaces dobles de carbono-carbono. Ejemplos de "alquenilo" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo substituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente substituidos una o más veces con un halógeno.

Como se utiliza aquí, el término "alquinilo" ser refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos) y por lo menos de uno a tres enlaces triples de carbono-carbono. Ejemplos de "alquinilo" como se utiliza aquí incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo substituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente substituidos una o más veces con un halógeno. Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos) y no tiene enlaces dobles de carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye a manera de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo substituido. El cicloalquilo puede opcionalmente estar substituido en cualquier carbono disponible con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), -OH, O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NH2, -NH(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, -CN y -N3. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido. Como se utiliza aquí, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos) y hasta tres enlaces dobles de carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a manera de ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo substituido. El cicloalquenilo puede opcionalmente estar substituido en cualquier carbono disponible con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (incluyendo haloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), -OH, O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NH2, -NH(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, -CN y -N3. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "oxo" como se utiliza aquí se refiere al grupo=0 unido directamente a un átomo de carbonote un anillo de hidrocarburo (es decir, anillo cicloalquenilo, arilo, heterociclo o heteroarilo) así como N-óxidos, sulfotas, y sulfóxidos en donde N o S son átomos de un anillo heterocíclico o de heteroarilo. El término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos biciclocarbocíclicos fusionados que tienen de 6 a 13 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos) y tiene por lo menos un anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo particulares incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. Un grupo arilo particular de acuerdo con la invención es fenilo. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a grupos aromáticos no aromáticos saturados o insaturados y grupos no aromáticos saturados o insaturados bicíclicos, que tienen el número de miembros especificado y contienen 1, 2, 3, o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, y S (a menos que se especifique un número diferente de átomos). Ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahídropirano, pirano, tetrahidropirano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1 ,3-dioxolano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, triomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares. El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos fusionados en donde por lo menos un anillo es aromático, teniendo un número de miembros especificado y conteniendo 1, 2, 3, o 4 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste N, O, y S (a menos que se especifique un número diferente de átomos). Ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxasol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. El términos "miembros" (y variantes del mismo, por ejemplo, "que tiene miembros") en el contexto de grupos heterocíclicos y de heteroarilo se refiere a los átomos, carbono y átomos heterogéneos totales N, O y/o S, los cuales forman el anillo. De esta forma, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina y un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 6 miembros es piridina. Como se utiliza aquí, el término "opcionalmente" significa que el evento(s) subsecuentemente descrito puede o no puede ocurrir, e incluye ambos, el evento(s) que ocurre y los eventos que no ocurrirán. La presente invención provee compuestos de la fórmula (II): en donde: R1 se seleccionada del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)OR8, -C(0)N(R7)-R2-OR8, -C(0)N(R7)-Ph, -C(0)N(R7)-R2-Ph , -C(0)N(R7) C(0)R8, -C(0)N(R7)C02R8, -C(0)N(R7)C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)S(0)2 R8, -R2-OR7, -R2-0-C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C( = NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C ( = NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S (0)2N(R7)-Ph, -S(0)2N(R7)-R2-Ph, -NR7R8, N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-S02R8 y Het; Ph es fenilo opcionalmente substituido de 1 a 3 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-0-alqu¡lo, -NH2, -N (H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Het es un heteroclclo de 5-7 miembros heterociclo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N,,0 y S, cada uno opcionalmente substituido de 1 a 2 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-0-alquilo, -NH2, -N(H) alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y )b-(R2)c-R3 a, b y c son el mismo o diferente y son cada uno independientemente 0 o 1 y por lo menos uno de a o b es 1; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; Q2 es un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bt.-(R2)cc-R4 o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, -OR7, -S(0)fR7 y -NR7R8 y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros seleccionados de que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; aa, bb y ce son el mismo o diferentes y cada uno es independientemente 0 o 1; cada Y1 y Y2 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -C(0)N(R7)-, -C(0)N(R7)S(0)2-,-OC(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -S(0)2N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)-C02- y -N(R7)C(0)N(R7)-; cada R2 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno, alquenileno y alquinileno; cada R3 y R4 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S) NR7R8, -C( = NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S (0)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN, -N3 y un grupo de la fórmula (ii): ii en donde: El anillo A se selecciona del grupo que consiste de cicioalquilo de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 átomos de carbono que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, cada d es 0 o 1 ; e es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada R6 es la misma o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(0)R7, -C02R7, -C02-R2-Ph, -C02-R2-Het, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)C(0)R7, -C(0)N(R7)C02R7, -C(0)N(R7)C(0)NR7R8, -C(O) N(R7)S(0)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =0, -OR7, -OC(0)R7, -OC(0)Ph, -OC(0)Het, -OC(O) NR7R8, -0-R2-S(0)2R7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2Ph, -S(0)2Het, -NR7R8, -N(R7)C02R8, -N(R7)-R2-C02R8, -N(R7)C(0)NR7R8, -N(R7)-R2-C(0)NR7R8, -N(R7)C(0)Ph, -N (R7)C(0) Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(0)NR7-R2NR7R8, -N(R7)C(0)N(R7)Ph, -N(R7)C(0)N(R7)Het, -N(R7)C(0)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(0)2R8, -N(R7)-R2S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, cicloalquilo, OR7, -S(0)fR7, -NR7R8, -NHC(0)R7, -NHC(0)NR7R8, y -NHS(0)2R7; f es 0, 1 , o 2; y cada R7 y cada R8 son el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; y sales farmacéuticamente aceptable, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo. En una modalidad, los compuesto de la fórmula (I) se definen en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, C(0)NR7-R2-OR8, -R2-OR7, C(S)NR7R8, -C( = NR7)NR7R8, -CN, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, y Het, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)R7, -C02R7, C(S)NR7R8, Het y -C(0)NR7Rs, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad, los compuestos del fórmula (II) se definen en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)R7, -C02R7, y C(0)NR7R8, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, R1 se selecciona del grupo que consiste de -C02R7, y C(0)NR7R8, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad R es -C02R7. En una modalidad R1 es C(0)NR7R8. Ejemplos específicos de grupos que definen R1 incluyen, pero no se limitan a, -COH, COCH3, -COOH, -COOCH3, -C(0)NH2, -CONH(alquilo), -CON(alquilo)(alquilo), -CONH(Et-OH), -CONH (bencilo), -CONH(fenilo), -S(0)2NH2 y -S(0)2N(H)CH3, -CH2OH, -C(S) NH2, -CN, y tretrazol, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, R1 se selecciona del grupo que consiste de -C02H, y -C(0)NH2. Q1 se define como un grupo de la fórmula -(R2)a-(Y )b-(R2)c-R3- En la fórmula anterior, a, b, y c son ¡guales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de 0 o 1. En una modalidad, Q1 se define .en donde a es 0. En la modalidad en donde a es 1 y de está forma el grupo (R2)a está presente, R2 es típicamente alquileno o alquenüeno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, Q1 se define en donde a es 1 y (R2) es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, Q1 en los compuestos de la fórmula (I) se define en donde b es 1; de esta forma Y1 está presente. En dicha modalidad, Y1 se selecciona de -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C(0)-,-OC(0)-, -C02-, -CO)N(R7)-, -C(0)N(R7)S(0)2-, -OC(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -S(0)2N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C02 y -N(R7)C(0)N(R7)-. En una modalidad particular, Y1 se selecciona de -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -N(R7)S(0)2-, y -N(R7)C(0)-, o cualquier subgrupo de las mismas. En otra modalidad particular, Y1 se selecciona de -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OS(0)2-,-N(R7)S(0)2-, y -N(R7)C(0)-, o cualquier subgrupo de las mismas. En una modalidad particular, b es 1 y Y1 es -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OS(0)2-, o cualquier subgrupo de las mismas.

En una modalidad particular, b es 1 y Y1 es -O-. En otra modalidad particular, b es 1 y b es 1 e Y1 es -,-N(R7), y R7 es alquilo o H, más particularmente H. En otra modalidad particular, b es 1 e Y1 es -C(O)-. En otra modalidad particular, b es 1 e Y1 es -OS(0)2-, La variable c en la fórmula Q1 puede ser 0 o 1. En una modalidad, c es 1. En dicha modalidad (R2) es alquileno o alquenileno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, Q1 se define en donde c es 1 y (R2) es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se definen para incluir una substitución en la posición indicada por Q1; de esta forma, cuando a, b y c, todas son 0, entonces R3 no es H. En una modalidad particular los compuestos de la presente invención se definen en donde, por lo menos uno de a o b es 1. En una modalidad particular, Q1 se define en donde ambos, b y c son 1. En una modalidad particular, Q1 se define en donde a es 0 y ambos, b y c son 1. Consistente con la definición de b, Y1 y c, el grupo R3 puede ser seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8-, -N02-, CN, y -N3 y un grupo de la fórmula (ii): ii En una modalidad, R3 en la definición de Q1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, y un grupo de la fórmula (ii), o cualquier subgrupo de la misma. En una modalidad particular, R3 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, y alquinilo, o cualquier subgrupo de la misma. En una modalidad, cuando R3 es alquilo, R3 es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, R3 es un grupo de la fórmula (ii). en la fórmula (ii) se refiere aquí como el "Anillo A". El anillo A se selecciona de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, y S. En Q1, el Anillo A puede estar unidos a R2, Y1 (cuando c es 0) o el anillo de tiofeno (cuando a, b, y c son 0) a través de cualquier carbono adecuado o átomo heterogéneo. En una modalidad, Q se define en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y el Anillo A se selecciona de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, y S. En una modalidad, Q1 se define en donde R3 es un grupo de la fórmula (¡i) y el Anillo A se selecciona de arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, y S. En una modalidad particular, Q1 se define en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y un Anillo A se selecciona de arilo y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O, y S. En una modalidad particular, Q1 se define en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y un Anillo A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, morfolina, piperidina, fenilo, naftilo, tiofeno, furano, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, imidazol, benzofuran, bencimidazol, piridilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, el Anillo A es fenilo. En una modalidad particular el Anillo A es piridilo. Ejemplos más específicos, particulares de grupos que definen Q1 en los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de: -OH, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo o cualquier subgrupo de los mismos. Un grupo particular que define Q1 es En una modalidad particular, Q1 es: En una modalidad particular, Q1 es: En una modalidad particular, Q1 es: En una modalidad particular los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y d es 0 o 1. En una modalidad particular, en donde R3 es un grupo de la fórmula (¡i) y d es 1, R2 es alquileno de 1 a -3 átomos de carbono. En una modalidad, d es 0. En una modalidad, en donde los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii), e es 0, 1, 2, o 3. En una modalidad particular, e es 0 o 1. En una modalidad, e es 1. En una modalidad, e es 2. En una modalidad, en donde los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde R3 es un grupo de la fórmula (¡i), cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, Ph, Het, CH(OH(-R2)-OH, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, =0, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S02Ph, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)C02R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02> -CN y -N3, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, R3 es un grupo de la fórmula (ii) y cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)S(0)2R6, -N02 y -CN o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, R3 es un grupo de la fórmula (ii) y cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, y -N02, o cualquier subgrupo de los mismos. Más específicamente, en una modalidad en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii), cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ¡so-butilo, t-butilo, etenilo, propenilo, acetileno, O-metilo, O-difluorometilo, O-trifluorometilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-ciclopropilo, -S02-metilo, -S02NH2, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquil)alquilo, -N H (ciclopropilo), -NHS02-met¡lo, -N02 y -CN, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad, Q1 se define de tal forma que cuando b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, ~C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8-, -N02-, -CN y -N3. En una modalidad, en donde R es -C02CH3 y n es 0, Q1 no es -OH. En una modalidad Q1 no es -OH. En una modalidad, n es 0, 1 o 2, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, n es 0, y de esta forma el anillo de bencimidazol está substituido en las posiciones C-4, C-5, C-6 y C-7. En una modalidad, n es 2 y Q2 está en C-5- y C-6. En otra modalidad particular, n es 1. En una modalidad particular n es 2. Q2 es un grupo de la fórmula -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4. Q2 puede estar localizado en cualquiera de C-4, C-5, C-6 y/o C-7 del anillo de bencimidazol. En una modalidad, n es 1 y Q2 está en C-5. En una modalidad, n es 1 y Q2 está en C-6. En la fórmula anterior, aa, bb y ce son iguales o diferentes y cada uno es independientemente 0 o 1. En una modalidad, aa es 0; de esta forma (R2)aa no está presente. En la modalidad en donde aa es 1, (R2)aa es típicamente alquileno, o alquenileno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, Q2 se define en donde aa es 1 y (R2)aa es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde bb es 0. En otra modalidad, Q2 en los compuestos de la fórmula (I) se define en donde bb es 1; de esta forma Y2 se selecciona de -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -CO)N(R7)-, -C(0)N(R7)S(0)2-, -OC(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -S(0)2N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C02 y -N(R7)C(0)N(R7)-. En una modalidad particular, bb es 1 y Y2 se selecciona de -O-, -S(0) > -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -CO)N(R7)-, -OS(0)2-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C02 y -N(R7)C(0)N(R7)-, o cualquier subgrupo de los mismos. En otra modalidad particular, bb es 1 y Y2 se selecciona de -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C02-, -CO)N(R7)-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)C02 y -N(R7)C(0)N(R7)-, ? cualquier subgrupo de los mismos. En otra modalidad particular, Q2 se define en donde bb es 1 y Y2 se selecciona de -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C02-, y -CO)N(R7)-, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, Q2 se define en donde bb es 1 y Y2, es -O-. En una modalidad particular, Q2 se define en donde bb es 1 y Y2 es -S(0)f-, en donde f es 2. En otra modalidad particular, bb es 1 y Y2 es -N(R7)-, y R7 es alquilo, más particularmente H. En otra modalidad particular, bb es 1 y Y2 es -C02-. En otra modalidad particular, bb es 1 y Y2 es -C(0)N(R7)-. La variable ce en la fórmula Q2 puede ser 0 o 1. En una modalidad, ce es 1. En dicha modalidad (R2)cc es alquileno o alquenileno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, Q2 se define en donde ce es 1 y (R2)cc es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. Consistente con la definición de bb, Y2 y ce, el grupo R4 se puede seleccionar del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8-, -N02-, -CN, -N3 y un grupo de la fórmula (ii): ¡i En una modalidad, R4 en la definición de Q2 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)NR7RB, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8-, -N02-, -CN, -N3 y un grupo de la fórmula (ii) o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, R4 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, y un grupo de la fórmula (ii) o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad, R4 se selecciona de H, halógeno, alquilo, -OR7, -NR7R8, y un grupo de la fórmula (ii), o cualquier subgrupo del mismo. En una modalidad particular, R4 es un grupo de la fórmula (ii). En la modalidad, en donde R4 es un grupo de la fórmula (ii), en Anillo A se selecciona de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicioalqueniio de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S y un heteroarilo 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S. En una modalidad, en donde R4 es un grupo de la fórmula (ii), el Anillo A se selecciona de cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicioalqueniio de 5 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S y un heteroarilo 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S. En Q2, el Anillo A puede estar unido a R2, Y2, (en donde ce es 0) o el bencimidazol (cuando aa, bb, y ce son 0) a través de cualquier carbono o átomo heterogéneo adecuado. En una modalidad, Q2 se define en donde R4 es un grupo de la fórmula (i¡) y el Anillo A se selecciona de arilo, heterociclo de 5-10 miembros, que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5-10 miembros, que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S. En una modalidad particular, Q2 se define en donde R4 es un grupo de la fórmula (ii) y el Anillo A se selecciona de arilo, heterociclo de 5-10 miembros, que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5-10 miembros, que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S. En una modalidad particular, Q2 se define en donde R4 es un grupo de la fórmula (ii) y el Anillo A se selecciona de arilo, heterociclo de 5-10 miembros, que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S. En una modalidad particular, Q2 se define en donde R4 es un grupo de la fórmula (¡i) y el Anillo A se selecciona de cicioalquilo, oxetano, oxazol, tiazol, morfolina, piperidina, piperazina, fenilo, naftilo, tiofeno, furano, pirrolidina, pirrolidinona, imidazol, triazol, imidazolidinona, benzofurano, benzodioxolano, bencimidazol, y piridilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, el Anillo A se selecciona de morfolina, piperidina, piperazina, fenilo, pirrolidinona, imidazolidinona, y pirrolidina, y cualquier subgrupo de los mismos. Más específicamente, en una modalidad, cada R4 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, iso-butilo, t-butilo, etenilo, propenilo, acetileno, O-metiio, O-trifluorometilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-ciclopropilo, -S02-metilo, -S02-metilo, -S02NH2, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquil)alquilo, -NH(ciclopropilo), -NHC(0)-metilo, -NHV(0)NH2-, -NHS02-metilo, morfolino y piperaziniio o cualquier subgrupo de los mismos. Ejemplos más específicos, particulares, de grupos que definen Q2 en los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -O-alquenilo, — 0-( O-alqu¡I , ~0™{R NR7RA, - R% •S- alquilo, — S(O)— alquilo, ~S(0)s-(R2)r-NR7Re, —NO, En una modalidad, Q2 es -O-alquilo. En una modalidad particular, Q2 es halógeno. En una modalidad los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde R4 es un grupo de la fórmula (ii) y d es 0 o 1. En una modalidad particular, en donde R4 es un grupo de la fórmula (¡i) y d es 1, R2 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, d es 0. En una modalidad, en donde los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde R4 es un grupo de la fórmula (ii) y e es 0, 1, 2, o 3. En una modalidad particular, e es 0 o 1. En una modalidad particular, e es 0. En una modalidad, e es 1. En una modalidad, e es 2. En una modalidad, en donde los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde R4 es un grupo de la fórmula (ii), cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, Het, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, =0, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, y N(R7)S(0)2R8, o un subgrupo de los mismos. En una modalidad particular, cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, =0, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, o un subgrupo de los mismos. Más específicamente, En una modalidad, cada Re es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, iso-butilo, t-butilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, pirimidinilo, -C(0)-alquilo, -C02-alquilo, -C(0)NH2, acetileno, oxo, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-ciclopropilo, -S02-metilo, -S02NH2, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquil)alquilo, -NH(ciclopropilo), -NHciclopropilo, y -NHS02-metilo, o cualquier subgrupo de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, -OR7, -S(0)R7, y -NR7R8, y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1 o 2 .átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S. Por "dos grupos Q2 adyacentes" se quiere dar a entender que dos grupos Q2 están unidos a los átomos de carbono adyacentes (por ejemplo, C-4 y C-5). Por ejemplo, En una modalidad dos grupos Q2 adyacentes son -OR7 y junto con los átomos de carbonos a los cuales están unidos forman un grupo heterocíclico tal como: En otra modalidad, dos grupos Q2 adyacentes son alquilo y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo tal como: En otra modalidad, dos grupos Q2 adyacentes se definen como -OR7 y -NR7R8 respectivamente y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un grupo heterocíclico, tal como: A partir de esto ejemplos, las modalidades adicionales pueden ser fácilmente constatadas por aquellos con experiencia en la técnica. Preferiblemente los compuestos de la fórmula (I) se definen en donde, cuando n es 2, dos grupos Q2 adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos no forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o heteroarilo de 5-7 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S. una modalidad, Q2 se define de tal forma que cuando bb 1 y ce es 0, R4 no es halógeno, -C(0)R7, -C(0)NR7R3, -C02R7, -C(S)R7, C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C(= R7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -NR7R8, N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8-, -N02-, -CN y -N3; En una modalidad, R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, -NR7R3, y -S(0)fR7, o cualquier subgrupo del mismo. En otra modalidad, R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo y -NR7R8, o cualquier subgrupo del mismo. En una modalidad particular, R5 es H. En una modalidad particular, R5 es -NH2. Más específicamente, en una modalidad, R5 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, I, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, -S-metilo, -S02-metiio y -NH2, o cualquier subgrupo de los mismos. Los compuestos de la presente invención también incluyen compuestos de la fórmula (la): en donde todas las variables son como se definieron anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptable, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. La presente invención también provee compuestos de la fórmula (Ib): en donde cada R9 es el mismo o diferente y se selecciona de H, halógeno y alquilo; y todas las otras variables son como se definieron anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptable, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Se entenderá que la presente invención incluye todas las combinaciones y subgrupos de grupos particulares definidos aquí anteriormente. Los compuestos específicos de la fórmula (I) incluyen pero no se limitan a aquellos compuestos descritos en la sección de Ejemplos que sigue. Algunos compuestos particulares de la fórmula (I) incluyen pero no se limitan a: 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -¡ -S-^-ítnfluorometi -bencinoxij-tiofen^-carboxamida; 5-(5-(Metiloxi)-6-{[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]oxi}-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-({[2-(trifluoromet¡l)fenil]metil}oxil)-2-tiofencarboxamida; 3-[1 - (2-Clorofenil)etoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 — i I ) — 3 — [ "I - (2-metilfen¡l)etoxi] tiofen-2-carboxamida; 5-(5-Amino-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-[1 - (2-clorof en i l)etoxi] tiofen-2-carboxamida; 5-{6-[(4-P i perid i nilmet¡l)oxi]-1 H-bencimidazol-1 -i l}-3-({[2-(trifluorometil)fenil-metil}oxi)-2-tiofencarboxamida; 5-(6-(Metiloxi)-5-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]oxi}-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxamida; 5-[6-{(Dimetilamino)propil]oxi}-5-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({[2-(trifluorometil)fen¡lmetil}oxi-2-tiofencarboxamida; 5-(5-(Meti loxi)-6-{[2-(4-morfolinil)etil]oxi}-1 H-bencimidazol- 1 -il)-3-({[2-(trifluorometil)fenilmetil}oxi)-2-tiofencarboxamida; 5-[6-morfolin-4-iletoxi)-1 H-bencimidazol-1 - i I] -3-{[2- (trifluorometil)bencil]oxi} tiofen-2-carboxamida; 5-[6-(2-Pirrolidin-1-iletoxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[2-(trifluorometil)benci[]oxi}tiofen-2-carboxamida; 5-[5-Fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-1 H-bencimidazol-1 -i I ] - 3 — [2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 5-[6-(Metilsulfonil)-1 H-bencimidazol-1 -i l]-3-{[2-(trifl uorometil )-bencil]oxi}-tiofen-2-carboxamida; 3-[(3-Bromopiridin-4-il)metoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)tiofen-2-car oxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[2-(trifluorometoxi) bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 3-{[2-(Difluorometoxi)bencil]oxi}-5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida; 3-[(2-Cloropiridin-3-il)metoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol- -il)tiofen-2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-fluoropir¡din-3-il) metoxi]tiofen-2-carboxamida; 3-[(2-Aminop¡ridin-4-il)metoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol- - il) tiofen-2-carboxamida; 3-[(6-Cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metoxi]-5-(5,6-dimetox¡-1 H- bencimidazol-1 - il)t¡ofen~2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-nitrobenc¡l)o i] tiofen-2-carboxamida; 3-[(3-Aminobencil)ox¡]-5-(5,6-d¡metoxi-1H-benc¡m¡dazol-1-il) tiofen-2-carboxamida; 5-(6-Bromo-1H~bencimidazol-1-il)-3-{[2-(tr¡fluorornet¡l)benc¡l]-oxi}tiofen-2-carboxamida; , 3-[(2,6-D¡clorobenc¡l)ox¡]-5~(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida; 3-[(2-Bromobencil)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-benc¡m¡dazol-1-il) tiofen-2-carboxam¡da; 5~(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-formilbenc¡l)ox¡-tiofen-2-carboxam¡da; 5-(1 H- Bencimidazol-1 - il)-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxam¡da; 5-(1 H-Bencimidazol-1 -il)-3-[(2-nitrobencil)oxi]tiofen-2-carboxamida; 5-(6-Metoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-{[2-(trifluorometil) bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 2-metilbencensulfonato de 2-(Aminocarbonil)~5-(5,6~dimetox¡-1 H-bencimidazol-1 -i I )t ie n-3- i I o , y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sales de amonio cuaternario. Ejemplos más específicos de sales de ácido adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico (mesilato), naftalen-2-sulfónico, bencenesulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tales como oxálico, ya que por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen, sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc. ?,?'-dibenciletllenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, y sales de procaína. El término "solvato" como se utiliza aquí se refiere a un complejo de estoiquiometría formada por una solución derretida (un compuesto de la fórmula (I) y un solvente. Los solventes, a manera de ejemplo incluyen agua, metanol, etanol, o ácido acético.

El término "derivado fisiológicamente funcional" como se utiliza aquí se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida de un compuesto de la fórmula (I), el cual al administrarse a un animal, particularmente un mamífero, tal como un ser humano, es capaz de proveer (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Ver, por ejemplo, Burger's Mecial Chemistry And Drug Discovery, 5a. edición, Volumen 1; Principies and Practice. Los procedimientos para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de la fórmula (1) son convencionales en la técnica. Ver, por ejemplo Burger's Mecial Chemistry And Drug Discovery, 5a. edición, Volumen 1; Principies and Practice. Como será aparente para aquellos con experiencia en la técnica, en los procedimientos descritos a continuación para la preparación de compuestos de la fórmula (I), ciertos intermediarios, pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del compuesto. Esos términos como se aplican a cualquier intermediario empleado en el procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tiene los mismos significados como se observó anteriormente con respecto a los compuestos de la fórmula (I). Los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de intermediarios son conocidos en la técnica y son análogos al procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de la fórmula (I). Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir isomerismo cis-trans). Los estereroisómeros individuales (enantiómeros y diaestereómeros) y mezcla de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en los cuales uno o más centros quirales están invertidos. Ciertos compuestos de la fórmula (1) pueden ser preparados como una mezcla de regioisómeros. La presente invención cubre ambos, la mezcla de regioisómeros así como los compuestos individuales. Igualmente, se entiende que los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas diferentes de aquellas mostradas en la fórmula y estos también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad particular de la presente invención, los compuestos quirales en la conformación R (es decir, el isómero R del compuesto). Los compuestos de la presente invención son típicamente inhibidores de PLK. Por inhibidor PLK se quiere dar a entender un compuesto que exhibe un plC50 mayor que 4 en el ensayo de inhibición de PLK descrito a continuación en los ejemplos o un IC50 menos de 50 µ? en el ensayo de inhibición de Crecimiento en Azul de Metileno descrito más adelante en los ejemplos; más particularmente un inhibidor PLK es un compuesto que exhibe un plC5Q mayor de 5 o un IC50 menor de 10 µ? utilizando los métodos descritos en los siguientes ejemplos. La presente invención además provee compuestos de la fórmula (I) para uso en terapia médica en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano. En particular, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de una condición mediada por PLK. La presente invención también provee compuestos de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de una condición caracterizada por la proliferación inapropiada de la célula. La presente invención también provee compuestos de la fórmula (I) para uso en la inhibición de la proliferación de una célula. La presente invención también provee compuestos de la fórmula (I) para uso en la inhibición de mitosis en una célula. La presente invención provee métodos para el tratamiento de varias condiciones o enfermedades, todas las cuales comprenden el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Como se utiliza aquí, el término "tratamiento" se refiere a aliviar la condición especificada, eliminando o reduciendo los síntomas de la condición, desacelerando o eliminando la progresión de la condición y previniendo o retrasando la re-ocurrencla de la condición en un sujeto previamente afectado. Como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuestos de la fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al cual se administra, para provocar la respuesta biológica o médica de un cultivo de célula, tejido, sistema, animal (incluyendo al ser humano) que se está viendo, por ejemplo, a través de un investigador o médico. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) para tratar la condición mediada por PLK es una cantidad suficiente para tratar una condición mediada por PLK en el sujeto. Similarmente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de un neoplasma susceptible es una cantidad suficiente para tratar el neoplasma susceptible en el sujeto. En una modalidad de la presente invención, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad suficiente para inhibir la mitosis de célula. En una modalidad de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad suficiente para regular, modular, unir o inhibir PLK. La cantidad terapéuticamente efectiva precisa de los compuestos de la fórmula (I) dependerá de un número de factores incluyendo, pero no limitándose a, la edad y peso de sujeto que se está tratando, el trastorno preciso que requiere el tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración, y finalmente será a la discreción del médico o veterinario que atiende. Típicamente, el compuestos de la fórmula (I) ser dará para el tratamiento en el rango de 0.1 a 200 mg/kg del peso del cuerpo del receptor (animal) por día y más usualmente en el rango de 1 a 100 mg/kg del peso del cuerpo por día. Las dosificaciones aceptables, pueden ser de aproximadamente 0.1 a 2000 mg/día, y preferiblemente de alrededor de 0.1 a aproximadamente 100 mg/día. Como un aspecto, la presente invención provee métodos para la regulación, modulación, unión, o inhibición de PL para el tratamiento de condiciones mediadas por PLK. "Regulación, modulación, unión o inhibición de PLK" se refiere a la regulación, modulación, unión o inhibición de la actividad de PLK, así como la sobre expresión de la regulación, modulación, unión o inhibición de PLK. Dichas condiciones incluyen ciertos neoplasmas (incluyendo cánceres y tumores) que han sido asociados con PLK y condiciones caracterizadas por la proliferación inapropiada celular. La presente invención provee un método para el tratamiento de una condición medida por PLK en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), cuyo método comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuestos de la fórmula (I). Las condiciones que están mediadas por PLK son conocidas en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, neoplasmas, y condiciones caracterizadas por la inapropiada proliferación celular. La presente invención también provee un método para tratar un neoplasma susceptible (cáncer o tumor) en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuestos de la fórmula (I). "Neoplasma susceptible" como se utiliza aquí, se refiere a neoplasmas que son susceptibles al tratamiento con un inhibidor de PLK. Los neoplasmas que han sido asociados con PLK y por consiguiente son susceptibles al tratamiento con un inhibidor de PLK son conocidos en la técnica, e incluyen ambos, tumores primarios y metastáticos y cánceres. Por ejemplo, los neoplasmas susceptibles dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de pulmón, linfoma, leucemia, cáncer endometrial, melanoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, carcinoma escamoso, carcinoma de la cabeza y cuello, y carcinoma esofágico. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados solos en el tratamiento de dichos neoplasmas susceptibles o pueden ser utilizados para proveer efectos aditivos o sinergísiticos con ciertas quimioterapias existentes, y/o utilizados para restaurar la efectividad de ciertas quimioterapias existentes y radiación. La presente invención también provee un método para tratar una condición caracterizada por la inapropiada proliferación celular. Por "inapropiada proliferación celular" se quiere dar a entender la proliferación celular resultante de un crecimiento de célula inapropiado, proliferación celular resultante de excesiva división de células, proliferación de célula resultante de una sobre vivencia de células inapropiada, y/o proliferación celular en una célula normal que ocurre a un grado normal, el cual sin embargo es índeseado. Las condiciones caracterizadas por la inapropiada proliferación celular incluyen pero no se limitan a, neoplasmas, trastornos proliferativos del los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de célula mesangial, y enfermedades metabólicas. Los trastornos de proliferativos de vasos sanguíneos incluyen artritis y restenosis. Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática y ateroesclerosis. Los trastornos proliferativos de célula mesangial incluyen glomerunefritis, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo a trasplante de órgano y glomerulopatías. Los trastornos metabólicos incluyen psoriasis, cicatrización de heridas crónicas, inflamación y enfermedades neurodegenerativas. La osteoartritis y otras enfermedades dependientes de proliferación de osteoclastia de reabsorción excesiva del hueso son ejemplos de condiciones caracterizadas por una inapropiada proliferación celular en las cuales la proliferación celular ocurre en células normales a un grado normal, pero sin embargo es indeseada. La presente invención también provee un método para inhibir la proliferación de una célula, cuyo método comprende poner en contacto la célula con una cantidad de un compuestos de la fórmula (I) suficiente para inhibir la proliferación de la célula. En una modalidad particular, la célula es una célula neoplástica. En una modalidad particular, la célula es una célula inadecuadamente proliferativa. El término "célula inadecuadamente proliferativa" como se utiliza aquí se refiere a células que crecen inadecuadamente (anormalmente), células que se dividen excesivamente, o a una velocidad acelerada, células que inadecuadamente (anormalmente) sobreviven y/o células normales que se proliferan a una velocidad normal pero para las cuales la proliferación es indeseada. Las células neoplásticas (incluyendo células de cáncer) son un ejemplo de células inadecuadamente proliferativas pero no son las únicas células inadecuadamente proliferativas. PLK es esencial para la mitosis celular y por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) son efectivos para inhibir mitosis. "Inhibición de mitosis" ser refiere a la inhibición de la entrada dentro de la fase M del ciclo de la célula, inhibiendo la progresión normal de la fase M del ciclo de la célula una vez que la fase M ha entrado e inhibiendo la salida normal de la fase M del ciclo de la célula. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden inhibir mitosis inhibiendo la entrada de la célula en la mitosis, mediante la inhibición de la progresión de la célula a través de mitosis o inhibiendo la salida de la célula de mitosis. Como un aspecto, la presente invención provee un método para inhibir mitosis en una célula, cuyo método comprende administrar a la célula una cantidad de un compuestos de la fórmula (I) suficiente para inhibir mitosis. En una modalidad particular, la célula es una célula neoplástica. En una modalidad particular, la célula es una célula inadecuadamente proliferativa.

La presente invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por PLK en un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano). La presente invención además provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal. La presente invención además provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por la inadecuada proliferación celular. La presente invención además provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación de una célula. La presente invención además provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la inhibición de mitosis en una célula. Mientras es posible que, para uso en terapia, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) pueda ser administrado como un químico en bruto, éste está típicamente presente como un ingrediente activo de una composición farmacéutica o formulación. Por consiguiente, la invención además provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1). La composición farmacéutica además comprende uno o más portadores, diluyentes, y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. El portador(es), diluyente(s), y/o excipiente(s) puede ser aceptable en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se provee un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica incluyendo la mezcla de un compuesto de la fórmula (1) con uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas pueden estar presentes en forma de dosis unitarias conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) o una fracción de una dosis terapéuticamente efectiva, de tal forma, que múltiples formas de dosificación unitaria podrían ser administradas en un momento dado para lograr la dosis' terapéuticamente efectiva deseada. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis, como se menciona aquí anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas a través de cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para la administración a través de cualquier ruta apropiada, por ejemplo a través de la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, o intradérmica). Dichas formulaciones pueden ser preparadas a través de cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo transformando en una asociación el ingrediente activo con el portador(s) o excipiente(s). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o mezclas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan moliendo el compuesto a un tamaño fino aceptable y mezclándolo con un portador farmacéutico similarmente molido tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. El agente saborizante, dispersante y colorante también puede estar presente. Las cápsulas se hacen a través de la preparación de una mezcla de polvo como se describió anteriormente, y llenando unas fundas formadas de gelatina. Los solubilizantes y dispersantes pueden ser agregados a la mezcla del polvo antes de la operación de relleno. Un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio también puede ser adicionado para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes de coloración dentro de la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, glicol polietilénico, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen maleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradotes incluyen, sin limitación, almidón, celulosa de metilo, agar, bentonita, goma de xantana y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, de granulos o flujos, agregando un lubricante y un desintegrante y presionándolos dentro de las tabletas. Una mezcla de polvos se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente molido, con un diluyente o base como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante al como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardadora tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato de calcio. La mezcla de polvo puede ser granulada humedeciendo un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un tamiz. Como una alternativa para la granulación, la mezcla de polvo puede ser corrida a través de la máquina de tabletas y el resultado son trozos imperfectamente formados divididos en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para prevenir que se peguen a la tableta formando dados a través de medios de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada entonces es comprimida dentro de las tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un portador inerte de flujo libre y comprimido dentro de las tabletas directamente sin pasar a través de la granulación o pasos de formación de trozos. Una cobertura transparente u opaca protectora que consiste de una cubierta para el sellado, una cobertura de azúcar, o material polimérico y una cobertura brillosa de cera pueden ser provistas. SE pueden agregar materiales colorantes a estas coberturas para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Los fluidos orales tales como una solución, jarabes o elíxires pueden ser preparados en forma de unidad de dosificación para que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente condimentada, mientras los elíxires pueden prepararse a través del uso de un vehículo de alcohol no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsificadores tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservadores, aditivos de sabor tales como aceite de hierbabuena o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares también pueden ser adicionados. Cuando es apropiado, las formulaciones de unitarias de dosificación para administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo recubriendo o embebiendo material en partículas en polímeros, cera o similares. Los compuestos de la fórmula (1) también pueden ser administrados en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser suministrados a través del uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales las moléculas del compuesto se acoplan. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros adecuados como portadores de fármacos activables. Dichos polímeros pueden incluir péptidos, polinvinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacriamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilen óxido polilisina substituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, carpolactona de polépsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros entrelazados o amfifátícos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden estar presentes como parches discretos que pretenden permanece en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado a partir del parche a través de iontoforesis como generalmente se describe en Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptad para administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones aerosoles o aceites. Para los tratamientos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones preferiblemente se aplican como un ungüento o crema tópica. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado con ya sea una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base de crema de aceite en agua o base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas para administraciones tópicas en el ojo incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y lavados bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden ser presentadas como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido incluye un polvo basto que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en la escala de 20 a 500 mieras el cual se administra en la forma en la cual se toma la inhalación, es decir, a través de rápida inhalación a través del pasaje nasal de un contenedor del polvo cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el portador es un líquido, para administración como una aspersión nasal o gotas nasales, incluye soluciones acuosas o de aceite del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración a través de inhalación incluyen polvos o rocíos de partículas finas, los cuales pueden ser generados a través de medios de varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores de dosis presurizadas, medidas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden ser presentadas como dispositivos intrauterinos, tampones, cremas, geles, espumas o formulaciones de aspersión. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección acuosas y no acuosas estériles que pueden contener anti-oxidantes, reguladores de pH, bacterioestatos, y solutos que adaptan la formulación istónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de engrosamiento. Las formulaciones pueden ser presentadas en dosis unitarias, o contenedores con dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición congelada-seca (liofilizada) requiriendo solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden ser preparadas a partir de polvos, granulos y tabletas estériles. Se deberá entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. En los métodos anteriormente descritos de tratamiento y usos, un compuestos de la fórmula (I) puede ser empleado solo, en combinación con uno o más de otros componentes de la fórmula (I) o en combinación con otros agente terapéuticos. En particular, en métodos para tratar condiciones mediadas por PLK y métodos para tratar neoplasmas susceptibles, combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales y/o de anticuerpo se consideran así como una combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. El término "quimioterapéutico" como se utiliza aquí, se refiere a cualquier agente químico que tiene un efecto terapéutico en el sujeto al cual se administra. Los agentes "quimioterapéuticos" incluyen, p¾ro no se limitan a, agentes anti-neoplásticos, analgésicos, y antieméticos. Como se utiliza aquí, "agentes anti-neoplásticos" incluye ambos, agentes citoestáticos y citotóxicos. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención de esta forma comprenden la administración de por lo menos un compuestos de la fórmula (I) y el uso de por lo menos otro método para el tratamiento del cáncer. En una modalidad, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de por lo menos un compuestos de la fórmula (1) y por lo menos otro agente quimioterapéutico. En una modalidad particular, la presente invención comprende la administración de por lo menos un compuestos de la fórmula (I) y por lo menos un agente antineoplástico. Como un aspecto adicional, la presente invención provee los métodos para el tratamiento y usos como se describe anteriormente, el cual comprende la administración de un compuestos de la fórmula (I) junto con por lo menos un agente quimioterapéutico. En una modalidad particular, el agente quimioterapéutico es un agente anti-neoplástico. En otra modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica como se describió anteriormente que además comprende por lo menos otro agente quimioterapéutico, más particularmente, el agente quimioterapéutico es un agente anti-neoplástico. Típicamente, cualquier agente quimioterapéutico que tiene actividad contra un neoplasma susceptible que está siendo tratado puede ser utilizado en combinación con los compuestos de la fórmula (I), siempre que el agente particular sea clínicamente compatible con la terapia que está empleado el compuesto de la fórmula (I). Los agentes anti-neoplásticos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-microtúbulo tales como diterpenoides y alcaloides vinca; complejos de coordinación de platino; agentes de alquilación tales como mostazas de nitrógeno, oxazafosf orinos , alquilsulfonatos, nitrosoureas, y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas, y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como apipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como camptotecinas; hormonas y análogos de hormonas; inhibidores de la trayectoria de transducción de señal; inhibidores de angiogénesis de cinasa de tirosina no receptores; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de señalización del ciclo de la célula. Los agentes anti-microtúbuio o anti-mitótiticos son agentes específicos de fase activos contra los microtúbulos de las células del tumor durante la fase M o la mitosis del ciclo de la célula. Ejemplos de agentes anti-microtúbulo incluyen, pero no se limitan a,, diterpenoides y alcaloides vinca. Ejemplos de alcaloides vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastina, vincristina y vinorelbina. Los complejos de coordinación de platino son agentes antineoplásticos específicos no de fase, que son interactivos con ADN. Los complejos de platino entran a las células del tumor, experimentan, actúan y forman entrelazamiento intra e inter-estructuras de cadena con ADN causando efectos biológicos adversos al tumor. Ejemplos de complejos de platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatina y carboplatina. Los agentes de alquilación son agentes específicos antineoplásticos no de fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes de alquilación forman enlaces covalentes, a través de alquilación, para ADN a través de las porciones nucleofílicas de la molécula del ADN tal como los grupos amino, fosfato e hidroxilo. Dicha alquilación interrumpe la- función del ácido nucleico conduciéndolo a la muerte. Ejemplos de agentes .de alquilación incluyen, pero no se limitan a, mostazas de nitrógeno tales como ciclofosfamida, mefalan, y clorambucil; sulfonatos de alquilo tal como busulfan; nitrosoureas tal como carmustina; y triazenos tal como dacarbazina. Los agentes quimioterapéuticos antibióticos son agentes específicos no de fase, que se unen o intercalan con el ADN. Típicamente, dicha acción da como resultado complejos de ADN estables o rompimiento de la estructura de cadena, lo cual interrumpe la función ordinaria de los ácidos nucleicos conduciéndolos a la muerte. Ejemplos de agentes anti-neoplásticos antibióticos incluyen, pero no se limitan a, actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tales como daunorubicina, y doxorubicinas; y bleomicinas. Los inhibidores de topoisomerasa II Incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas. Las epipodofilotoxinas son agentes anti-neoplásticos específicos de fase derivados de la planta mandrágora. Las epipodofilotoxinas afectan las células en las fases S y G2 del ciclo de la célula a través de la formación de un complejo ternario con topoisomerasa II y ADN, causando rupturas de la estructura de cadena del ADN. Enseguida vienen las rupturas de la estructura de cadena acumuladas y la muerte de la célula. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etoposida y teniposida. Los agentes neoplásticos antimetabolito son agentes anti-neoplásticos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo de la célula inhibiendo la síntesis del ADN o inhibiendo síntesis de base de purina o pirimidina y por lo tanto limitando la síntesis de ADN. Consecuentemente, la fase S n prosigue y sigue la muerte de la célula. Ejemplos de agentes antineoplásticos antimetabolito incluyen, pero no se limitan a, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina y tioguanina. Las camptotecinas, incluyendo, camptotecina y derivados de camptotecina están disponibles o bajo e desarrollo de inhibidores de Topoisomerasa I. La actividad citotóxica de las camptotecinas se cree que está relacionada con su actividad inhibidora de Topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no se limitan a, irinotecan, topotecan, y las varias formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etiienodioxi-20-camptotec¡na. Las hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres en los cuales hay una relación entre la hormona(s) y el crecimiento y/o carencia del crecimiento del cáncer. Ejemplos de hormonas y análogos hormonales que se cree que son útiles en el tratamiento de neoplasmas incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticoesteroides, tales como prednisona y prednisolona , que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de pecho dependiente de hormona conteniendo receptores de estrógeno; progestrinas tales como acetato de megestrol útil en el tratamiento de cáncer de pecho dependiente de hormona; estrógenos, andrógenos, y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento de carcinoma prostético e hipertrofia prostética benigna; anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoozifeno útiles en el tratamiento de carcinoma de pecho dependiente de hormona; y hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) y análogos de la misma que estimula la liberación de hormona leutinizante (LH) y/o hormona estimuladora de folículo (FSH) para el tratamiento de carcinoma prostético, por ejemplo agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina, y luprolida. Los inhibidores de la trayectoria de transd ucción de señal son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un procedimiento químico que evoca un cambio ¡ntracelular. Como se utiliza aquí este cambio es proliferación o diferenciación de célula. Los inhibidores de la transducción de señal útiles en la presente invención incluyen inhibidores del receptor de cinasas de proteína, no receptores de cinasas de tirosina, bloqueadores del dominio SH2/SH3, cinasas de serina/treonina, inositol-2-cinasas de fosfotidilo, señalización mio-inositol, y oncogenes Ras. Varias cinasas de tirosina de proteína catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en varias proteínas involucradas en la regulación del crecimiento de la célula. Dichas cinasas de tirosina de proteína pueden ser ampliamente clasificadas como receptores o no receptores de cinasas. Las cinasas de tirosina de receptor son proteínas de transmembrana que tienen un dominio de unión al ligando, un dominio de transmembrana, y un dominio de cinasa de tirosina. Las cinasas de tirosina del receptor están involucradas en la regulación del crecimiento de la célula y algunas veces son denominadas receptores del factor de crecimiento. Las activación inadecuada o no controlada de muchas de estas cinasas, es decir, actividad del receptor del factor de crecimiento de cinasa aberrante, por ejemplo, a través de la sobre expresión o mutación, ha demostrado que da como resultado un crecimiento de células no controlado. Por consiguiente, la actividad aberrante de dichas cinasas ha sido ligada al crecimiento de tejido maligno. Consecuentemente, los inhibidores de dichas cinasas proveen métodos para el tratamiento del cáncer. Los receptores del factor de crecimiento, incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr, ErbB2, y ErbB4), plaquetas derivadas del receptor del factor de crecimiento (PDGFr), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), cinasas de tirosina con dominios de homología del factor de crecimiento de tipo inmunoglobulina y epidérmico (TIE-2), receptor del factor de crecimiento-l de insulina (IGF-1), factor de estimulación de la colonia de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph), y proto-onocogen RET. Varios inhibidores de receptores del factor de crecimiento están bajo desarrollo e incluyen antagonistas de ligando, anticuerpos, inhibidores de cinasa de tirosina, oligonucleótidos antisentidos y aptámeros. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (6): 803-818; Shawver y otros DDT Vol 2, No. 2 de Febrero de 1997; y Lofts, F. J. y otros "Growth Factor Receptors as Targets", New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press 1994, Londres. Las cinasas de tirosina, que no son cinasas del receptor del factor de crecimiento son denominadas no receptores de cinasas de tirosina. Los no receptores de cinasas de proteína útiles en la presente invención, los cuales son objetivos u objetivos potenciales de fármacos anti-neoplásticos, incluyen sSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión focal), cinasa de tirosina de Brutons, y Bcr-Abl. Dichos no receptores de cinasas y agentes que inhiben a función de los no receptores de cinasa se describen en Sinh, S, y Corey, S.J. (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; y Bolen, J.B. Brugge, J.S., (1997) Annual Review of Immunology, 15: 371-404. Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 que afectan la unión del dominio SH2 o SH2 en una variedad de enzimas o proteínas adaptadores incluyendo, la subunidad p85 de PI3-K, las cinasas de la familia Src, las moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como objetivos para fármacos anticáncer se discuten en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32. Los inhibidores de serina/Cinasas de Treonina incluyendo los bloqueadores de la cascada de cinasa MAP que incluyen bloqueadores de cinasas Raf (RAfk), Mitógeno o Cinasa Regulada Extraceluiar (MEKs), y Cinasas Reguladas Extraceiulares (ERKs); y bloqueadores de miembros de ia familia de cinasa C de Proteína incluyendo bloqueadores de los subtipos de PKCs (alfa, beta, gama, épsilon, mu, lambda, iota y zeta), familia de cinasa IkB (IKKb), PKB family cinasas, miembros de la familia de Akt, y cinasas del receptor beta TGF. Dichas cinasas de Serina/Treonina e inhibidores de las mismas se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60.1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cáncer Surveys. 27: 41-64; Philip, P. A., y Harris, A. L. (1995), Cáncer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. y otros, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000,223-226 ; y Martinez-lacaci, L., y otros, Int. J. Cáncer (2000), 88(1), 44-52. Inhibidores de los miembros de la famila de cinasas de Fosfotidil lnositol-3. Dichas cinasas se describen en Abraham, R.T. (1996), Current Opinión in Immunology, 8 (3) 412-8; Canman, CE., Lim, D. S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301- 3308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935-8; y Zhong, H. y otros, Cáncer Res, (2000) 60 (6), 1541-1545. También útiles en combinación con la presente invención son los inhibidores de señalización de Mio-lnositol tales como los bloqueadores de fosfolipasa C y análogos de Mioinositol. Dichos inhibidores de señal se describen en Powis,G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, London.

Otro grupo de inhibidores de trayectoria de señalización útiles en combinación con la presente invención, son los inhibidores del Oncogen Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores farnesiltransferasa, transferasa geranilo-geranilo, y proteasas CAAX así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Dichos inhibidores han demostrado que bloquean la activación Ras en células que contienen el muíante Ras de tipo silvestre, por lo tanto actuando como agentes antiproliferativos. La inhibición del oncogen Ras se discute en Scharovsky, O. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7 (4) 292-8; Ashby, M . N. (1998), Current Opinión in Lipidology. 9 (2) 99-102; y BioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423 (3): 19-30. Como se mencionó anteriormente, los anticuerpos a la unión del ligando de cinasa de receptor también pueden servir como inhibidores de transducción se señal. Este grupo de inhibidores de trayectoria de transducción de señal incluye el uso de anticuerpos humanizados en el dominio de unión del ligando extracelular de las cinasas de tirosina del receptor. Por ejemplo, el anticuerpo específico Imclone C225 EGFR (ver Green, M. C. y otros, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cáncer Treat. Rev., (2000), 26 (4), 269-286); el anticuerpo Herceptin® ErbB2 (ver Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cáncer: ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cáncer Res., 2000,2 (3), 176-183); y el anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (ver Brekken, R. A. y otros, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice, Cáncer Res. (2000)60, 5117-5124). Los inhibidores de angiogénesis de cinasa del receptor también pueden encontrar uso en la presente invención. Los inhibidores de angiogénesis relacionados con VEGFR y TIE2 se discuten a continuación con respecto a inhibidores de transducción de señal (ambos receptores y cinasas de tirosina del receptor). Otros inhibidores pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF, los cuales no reconocen VEGFR (la cinasa de tirosina del receptor), pero se unen al ligando: inhibidores de molécula pequeña de integrina (alfav beta3), que inhibirán angiogénesis; endostatina y angiostatina (no RTK) también pueden probar ser útiles en combinación con inhibidores PLK. Los agentes utilizados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la fórmula (I). Los agentes utilizados en regímenes (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2) también se pueden utilizar en la combinación de la presente invención. Los miembros de la famila Bcl-2 de proteínas bloquean la apoptosis. La regulación ascendente de bcl-2 por consiguiente ha sido ligada a quimioresistencia. Los estudios han demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula a los miembros anti-apoptóticos de la famila bcl-2 (es decir, mcl-1). Por consiguiente, las estrategias diseñadas para regular de manera descendente la expresión de blc-2 en tumores han demostrado el beneficio clínico y están ahora en las evaluaciones en la Fasell/evaluaciones III, denominadas oligonucleótido antisentido bcl-3 G3139 de Genta. Dichas estrategias proapopotóticas utilizando la estrategia del oligonucleótido antisentido para bcl-2 se discuten en Water JS y otros, J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823 (2000); y Kitada S y otros, Antisense Res. Dev. 4: 71-79 (1994). Los inhibidores de señalización del ciclo de la célula inhiben las moléculas involucradas en el control del ciclo de la célula. Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) y sus ciclinas de interacción controlan la progresión a través del ciclo de la célula eucariótica. La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo de la célula. Varios inhibidores de la señalización del ciclo están bajo desarrollo. Por ejemplo, ejemplos de cinasas dependientes de ' ciclina, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6 y los inhibidores para las mismas se describen en, por ejemplo, Rosania, y otros, Exp. Opin. Ther. Patents 10 (2): 215-230 (2000). En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la administración al animal de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la trayectoria de transducción de la señal, particularmente gefitinib (IRESSA®). Los métodos y sus usos que emplean estas combinaciones pueden comprender la administración del compuesto de la fórmula (I) y los otros agentes quimioterapéutico/anti-neoplástico ya sea secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos pueden ser estables y compatibles uno con el otro y los otros compuestos de la formulación pueden ser formulados para administración. Cuando se formulan separadamente, pueden ser provistos en cualquier formulación conveniente, en dicha forma como es conocida para dichos compuestos en la técnica. Cuando un compuesto de la fórmula (I) se utiliza en combinación con un agente quimioterapéutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella de cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por aquellos con experiencia en la técnica. La dosis apropiada del compuesto(s) de la fórmula (I) y los otros agentes terapéuticamente activos y los cronometrajes relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado, y están dentro de la experiencia y discreción del médico que atiende. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser convenientemente preparados a través de los métodos descritos en el siguiente Esquema 1.

ESQUEMA 1 en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)OR8, -C(0)N(R7)-R2-OR8, -C(0)N(R7)-Ph, -C(0)N(R7)-R2-Ph, -C(0)N(R7) C(0)R8, -C(0)N(R7)C02R8, -C(0)N(R7)C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)S(0)2 R8, -R2-OR7, -R2-0-C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S) N (R7)-Ph , -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R -SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C( = NR7)N(R8)-Ph, -C ( = NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S (0)2N(R7)-Ph, -S(0)2N(R7)-R2-Ph, -NR7R8, N(R7)-Ph, -N (R7)-R2-Ph , -N(R7)-S02R8 y Het; Ph es fenilo opcionalmente substituido de 1 a 3 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH,-0-alquilo, -R2-0-alquilo,-N H2, -N (H)aiquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Het es un heterociclo de 5-7 miembros heterociclo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, cada uno opcionalmente substituido de 1 a 2 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-0-alquilo, -NH2, -N(H) alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3 a, b y c son el mismo o diferente y son cada uno independientemente 0 o 1 y por lo menos uno de a o b es 1; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; Q2 es un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cC- 4 o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, -OR7, -S(0)fR7 y -NR7R8 y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros seleccionados de que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; aa, bb y ce son el mismo o diferentes y cada uno es independientemente 0 o 1; cada Y1 y Y2 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -C(0)N(R7)-,- C(0)N(R7)S(0)2-,-OC(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -S(0)2N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)-C02- y -N(R7)C(0)N(R7)-; cada R2 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno, alquenileno y alquinileno; cada R3 y R4 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S) NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S (0)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02) -CN, -N3 y un grupo de la fórmula (ii): ii en donde : El anillo A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloaquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, un heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 4 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S, y un heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S cada d es 0 o ; e es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(0)R7, -C02R7, -C02-R2-Ph, -C02-R2-Het, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)C(0)R7, -C(0)N(R7)C02R7, -C(0)N(R7)C(0)NR7R6, -C(O) N(R7)S(0)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR8, =0, -OR7, -OC(0)R7, -OC(0)Ph, -OC(0)Het, -OC(O) NR7R8,- 0-R2-S(0)2R7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2Ph, -S(0)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8,-N(R7)C02R8, -N(R7)-R2-C02R8, -N(R7)C(0) NR7R8, -N(R7)-R2-C(0)NR7R8, -N(R7)C(0)Ph, -N(R7)C(0)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(0)NR7-R2NR7R8, -N(R7)C(0)N(R7)Ph, -N(R7)C(0)N(R7)Het, -N(R7)C(0)N(R7)-R2-Het, - (R7)S(0)2R8, -N(R7)-R2-S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; en donde cuando Q1 se define b es 1 y c es 0, 3 no es halógeno, -C(0)R7, C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR8, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN o -N3; en donde Q2 se define en donde bb es 1 y ce es 0, R4 no es halógeno, -C(0)R7, C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, OR7, -S(0)fR7, NR7R8, -NHC(0)NR7R8, y -NHS(0)2R7; f es 0, 1 , o 2; y cada R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; y R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados. Generalmente, el procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) (todas las fórmulas y todas las variables han sido definidas anteriormente en conexión con el Esquema 1) comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) para preparar un compuesto de la fórmula (I); b) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo; y c) opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo a un compuesto de la fórmula (I) diferente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (III) para preparar un compuesto de la fórmula(l-A). en donde todas las variables son como se definieron en conexión con el Esquema 1. Un compuesto de la fórmula (l-A) puede ser convertido en una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo o puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (I) diferente o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo utilizando técnicas descritas más adelante y aquellas convencionales en el campo.

La reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) típicamente se lleva a cabo en un solvente inerte a temperatura ambiente. Típicamente dos equivalentes molares de un compuesto de la fórmula (III) se combinan con un equivalente molar de un compuesto de la fórmula (IV). Ejemplos de solventes inertes para esta reacción incluyen pero no se limitan a, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, y tolueno. Un compuesto de la fórmula (IV) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con cloruro de sulfurilo. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula (V) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando el conocimiento convencional en la técnica. Típicamente, la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con cloruro de sulfurilo a temperatura ambiente provee un compuesto de la fórmula (IV). El exceso de cloruro de sulfurilo puede ser utilizado si se desea. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloroformo, diclorometano, y tolueno. Ver, Corral, C; Lissavetzky, J. Synthesis 847-850 (1984). Un compuesto de la fórmula (III) puede ser preparado a través de varios métodos. De acuerdo con un método, un compuesto de la fórmula (III) se prepara de acuerdo con el Esquema 2 siguiente.

ESQUEMA 2 en donde todas las variables son como se definen en conexión con el Esquema 1. Generalmente, este procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (III) (todas las fórmulas y todas las variables se han definido en conexión con el Esquema 1) comprende los pasos de: a) reducir el compuesto de la fórmula (VII) para preparar un compuesto de la fórmula (VIII); y b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con un anillo que forma un reactivo para preparar un compuesto de la fórmula (III): El orden de los pasos anteriormente mencionados no es crítico para la práctica de la invención y el procedimiento puede ser practicado llevando a cabo los pasos en cualquier orden adecuado basado en el conocimiento de aquellos con experiencia en la técnica. Más específicamente, un compuesto de la fórmula (III) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con un anillo que forma un reactivo. Existen varios anillos formadores de reactivos que pueden ser empleados en este paso del procedimiento. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (lll-A) (es decir, un compuesto de la fórmula (111) en donde R5 es H o alquilo) se prepara a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con un anillo formador de reactivo de la fórmula (IX): en donde R1 es H o alquilo, y todas las otras variables son como se definieron en conexión con el Esquema 1. Esta reacción puede ser llevada a cabo utilizando técnicas convencionales. Ver, White, A., y otros, J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Jiang, J.-L., otros, Synthetic Comm. 28: 4137-4142 (1998); Tanaka, A., y otros, Chem. Pharm. Bull. 42: 560-569 (1994); Tian, W., y otros, Synthesis 12: 1283-1286 (1992); Buckle, D. R., y otros, J. Med. Chem. 30: 2216-2221 (1987); y Raban, M., y otros, J. Org. Chem. 50: 2205-2210 (1985). Esta reacción puede ser llevada a cabo cerca o en un solvente adecuado. La reacción puede opcionalmente calentarse a una temperatura de aproximadamente 50 a alrededor de 230°C. La reacción es típicamente llevada a cabo con un exceso del compuesto de la fórmula (IX). Se puede utilizar un ácido adicional.

Ejemplos de ácidos adecuados incluyen pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico, ácido mentasulfónico, y ácido trifluorometansulfónico. Ejemplos de solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y acetonitrilo. Los compuestos de la fórmula (IX) están comercialmente disponibles. Un compuesto de la fórmula (VIII) puede ser preparado a través de la reducción de un compuesto de la fórmula (VII). en donde todas las variables se definen en conexión con el Esquema 1. La reducción se puede llevar a cabo utilizando técnicas convencionales y agentes de reducción. Ver, Rangarajan, M., y otros, Bioorg. Med. Chem. 8: 2591-2600 (2000); White, A. W., y otros, J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Silvestri, R. , y otros, Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Nagaraja, D., y otros, Tetrahedron Lett 40: 7855-7856 (1999); Jung, F., y otros, J. Med. Chem. 34: 1110-1116 (1991); Srivastava, R. P., y otros, Pharmazie 45: 34-37 (1990); Hankovszky, H. O., y otros, Can. J. Chem. 67: 1392-1400 (1989); Ladd, D. L., y otros, J. Org. Chem. 53: 417-420 (1988); Mertens, A., y otros, J. Med. Chem. 30: 1279-1287 (1987); y Sharma, . S., y otros, Synthesis 4: 316-318 (1981). Ejemplos de agentes de reducción adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a, paladio con hidrógeno, paladio con formeato, óxido da platino con hidrógeno, níquel con hidrógeno, cloruro de estaño(ll), hierro con ácido acético, aluminio con cloruro de antimonio, borano, ditionita de sodio, e hidracina. La reacción puede opcionalmente calentarse a entre alrededor de 50 y alrededor de 120°C. Los solventes adecuados para esta reacción varían e incluyen pero no se limitan a, agua, metano!, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano y dioxano. Un compuesto de la fórmula (VII) puede ser preparado a través de varios métodos. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (VI) con amoniaco.

VI Vil en donde todas las variables son como se definieron en conexión con el Esquema 1. Esta reacción puede ser llevada a cabo utilizando técnicas convencionales. Ver, Silvestri, R., y otros, Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Hankovszky, H. O., y otros, Can. J. Chem. 67: 1392-1400 (1989);Nasielski-Hinkens, R.; y otros, Heterocycles 26: 2433-2442 (1987); Chu, K. Y., y otros, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 10 : 1194-1198 (1978). Esta reacción típicamente se lleva a cabo con un exceso de amoniaco y puede ser opcionalmente calentada a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 100°C. Ejemplos de solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, y 1 ,2-dimetoxietano. Los compuestos de la fórmula (VI) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando técnicas y reactivos convencionales. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (VII) puede se preparado a través de la reacción de un compuesto protegido de la fórmula (X) bajo condiciones de nitración para preparar un compuesto protegido de la fórmula (VII) (es decir, Vll-A) y después removiendo el grupo protector del compuesto de la fórmula (Vll-A). en donde PG es un grupo protector y todas las otras variables son como se definieron en conexión con el Esquema 1. La protección de anilinas es una transformación común bien conocida para aquellos con experiencia en la técnica. Ver, Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T.W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a. Edition), J. Wiley and Sons, 1991. Los grupos protectores adecuados para esta solicitud incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo, aiiloxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, fenilsulfonilo, y p-toluensulfonilo. Los reactivos y las condiciones varían de acuerdo con la naturaleza del grupo protector particular. Algunos reactivos típicos incluyen, pero no se limitan a, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloroformeato de bencilo, cloroformeato de alilo, 2-(trimetisilil)etil carbonato de 4-nitrof enilo, cloruro de fenilsulfonilo, y cloruro de p-toluensulfonilo. En ciertos casos, la adición de alguna base es requerida. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trialquilaminas, piridina y t-butóxido de potasio. Los solventes adecuados para estas conversiones incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, ácido acético, metanol, etanol, agua, tolueno y éter dietílico. La nitración de las anilinas también están bien documentada en la literatura y la reacción anterior puede llevarse a cabo utilizando estas técnicas convencionales. Ver, Wissner, A., y otros, J. Med. Chem. 46: 49-63 (2003); Duggan, S. A., y otros, J. Org. Chem. 66: 4419-4426 (2001); Clews, J., y otros, Tetrahedron 56: 8735-8746 (2000); y Kagechika, H., J. Med. Chem. 31: 2182-2192 (1988). La nitración puede llevarse a cabo con una variedad de reactivos de nitración incluyendo, pero no limitándose ácido nítrico al 70%, ácido nítrico que echa humo rojo, nitrato de amonio con anhídrido trifluoroacético, y nitrato de potasio con ácido trifluorometansulfónico. La reacción es típicamente conducida a temperatura ambiente, pero puede ser opcionalmente calentada a una temperatura de alrededor de 40 a 100°C en ciertos casos. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido sulfúrico, anhídrido acético, diclorometano y cloroformo. La nitración resulta en un compuesto de la fórmula (Vll-A), (es decir, un compuesto protegido de la fórmula (VII)). La división del grupo protector de anilina, para resultar en un compuesto de la fórmula (VII) puede lograrse a través de muchos métodos convencionales diferentes. Ver, Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a. Edición), J. Wiley and Sons, 1991. Los compuestos de la fórmula (X) pueden prepararse instalando un grupo protector en la anilina correspondiente. Dichas anilinas están comercialmente disponibles o pueden ser preparadas utilizando técnicas convencionales. Un compuesto de la fórmula (lll-A) puede opcionalmente ser convertido a un compuesto de la fórmula (lll-B). Esta conversión puede efectuarse a través de halogenación del compuesto de la fórmula (lll-A) para preparar un compuesto de la fórmula (lll-B). lll-A lll-B en donde X1 es halógeno (particularmente Cl, Br o I) y todas las otras variables son como se definieron en conexión con el Esquema 1.

Este tipo de transformación está bien establecida en la literatura. Ver, Taylor, E. C, y otros, J. Org. Chem. 56: 6937-6939 (1991); istry, A. G., y otros, Tetrahedron Lett. 27: 1051-1054 (1986); y Apen, P. G., y otros, Heterocycles 29: 1325-1329 (1989). Los agentes de halogenación adecuados incluyen, pero no se limitan a, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, cloro, bromo y yodo. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, éter dietíllco, tetrahidrofurano, y acetona. En compuesto de la fórmula (lll-B) también puede ser preparado directamente de un compuesto de la fórmula (VIII). El procedimiento comprende los pasos de i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) con un fosgeno o compuesto equivalente de fosgeno para preparar un compuesto de la fórmula (XII) y ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XII) con un haluro oxi de fósforo para preparar un compuesto de la fórmula (MIES). lll-B en donde: cada R 2 es la misma o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de Cl, metoxi, triclorometoxi, amino y N-imidazolilo; X1 es halógeno (particularmente Cl, Br o I; más particularmente Cl o Br); y las otras variables son como se definieron en conexión con el Esquema 1. El compuesto de fosgeno o equivalente del fosgeno es el anillo que forma el reactivo y es típicamente un compuesto de la fórmula (XI) como se muestra anteriormente. Los compuestos de fosgeno o equivalentes de fosgeno de la fórmula (XI) están comercialmente disponibles. Ejemplos de compuestos adecuados de la fórmula (XI) incluyen, pero no se limitan a, fosgeno, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, 1 , 1 '-carbonildiimidazol, urea y trifosgeno. La reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con el compuesto de fosgeno o equivalente de fosgeno puede llevarse a cabo utilizando técnicas convencionales. Ver Silvestri, R., y otros, Bioorg. Med. Chem. 8: 2305-2309 (2000); Wright, J. L, otros, J. Med. Chem. 43: 3408-3419 (2000); Penieres, G. C, otros, Synthetic Comm. 30: 2191-2195 (2000); y Von der Saal, W., otros, J. Med. Chem. 32: 1481-1491 (1989). La reacción típicamente se corre en un solvente inerte o puro. La reacción puede opcionalmente calentarse a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 250°C. La adición opcional de una base adecuada a la reacción puede ser deseable. Ejemplos de dichas bases incluyen, pero no se limitan a, trialquilaminas, piridina, 2,6- lutidina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y bicarbonato de sodio. Ejemplos de solventes para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, diciorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno y acetona. La reacción del compuesto de la fórmula (XII) con el haluro oxi de fósforo para preparar un compuesto de la fórmula (lll-B) puede ser llevada a cabo utilizando técnicas convencionales. Ver, Blythin, D.J., y otros, J. Med. Chem. 29: 1099-1113 (1986); y Crank, G., Aust. J. Chem. 35: 775-784 (1982). Ejemplos de reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diciorometano, cloroformo, dicloroetano, y tolueno. Calentamiento opcional en la escala de alrededor de 50 a 150°C puede ser utilizado. Un compuesto de la fórmula (lll-B) preparado a través de cualquier método, puede opcionalmente ser convertido a un compuesto de la fórmula (lll-C) a través de la reacción con una amina de la fórmula HNR7R8- lll-B lll-C en donde todas las variables son como se definieron anteriormente. La reacción de un bencimidazol substituido con halógeno de la fórmula (lll-B) con una amina para preparar un compuesto de la fórmula (lll-C) puede ser llevada a cabo utilizando técnicas convencionales. Ver, Alcade, E., y otros, J. Org. Chem. 56: 4233-4238 (1991); Katsushima, T., y otros, J. ed. Chem. 33: 1906-1910 (1990); Young, R. C, y otros, J. Med. Chem. 33: 2073- 2080 (1990); lemura, R., y otros, J. Med. Chem. 29: 1178-1183 (1986); y Benassi, R., y otros, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 210 : 1513-1521 (1985). Un catalizador de ácido puede ser empleado si se desea. Ejemplos de catalizadores ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, y ácido p-toluensulfónico. La reacción puede opcionalmente calentarse a una temperatura de alrededor de 50 a 220°C. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, isopropanol, 1 -metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, xilenos y tetrahidrof urano. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (llll-D), (es decir, un compuesto de la fórmula ((III) en donde R5 es H o alquilo) se preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 3 a continuación.

ESQUEMA 3 en donde R 3 es H o alquilo y todas las otras variables con como se definieron en conexión con el Esquema 1. Generalmente, este procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (lll-D) (todas las fórmulas y todas las variables han sido definidas anteriormente en conexión con el Esquema 1) comprende los pasos de: a) reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) con un agente de acilación adecuado para preparar un compuesto de la fórmula (XIV); b) reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV) bajo condiciones de nitración para preparar un compuesto de la fórmula (XV); c) reducir un compuesto de la fórmula (XV) para preparar un compuesto de la fórmula (XVI); y d) ciclizar un compuesto de la fórmula (XVI) para preparar un compuesto de la fórmula (lll-D). El orden de los pasos anteriormente mencionados no es crítico para la práctica de la invención y el procedimiento puede ser practicado llevando a cabo los pasos en cualquier orden adecuado en base al conocimiento de aquellos con experiencia en la técnica. Más específicamente, un compuesto de la fórmula (lll-D) puede ser preparado a través de la ciclisación de un compuesto de la fórmula (XVI): en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-3. Este tipo de reacción de ciclisación está bien documentado en la literatura. Ver, Braña, M. F. , y otros, J. Med. Chem. 45: 5813-5816 (2002); Fonseca, T., y otros, Tetrahedron 57: 1793- 1799 (2001); White, A. W., y otros, J. Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); y Tamura, S. Y., y otros, Biorg. Med. Chem. Lett. 7: 1359-1364 (1997). Esta reacción puede ser llevada a cabo pura o en un solvente adecuado. La reacción puede opcionalmente ser calentada a una temperatura de entre aproximadamente 50 a 200°C. Típicamente un exceso de un ácido adecuado se utiliza. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfonico, ácido p-toluensulfónico y p-toluensulfonato de piridinio. Un reactivo de deshidratación puede opcionalmente ser utilizado también. Ejemplos de reactivos de deshidratación adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, pentóxido de fósforo, y tamices moleculares. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, xilenos, metanol, etanol y agua. Un compuesto de la fórmula (XVI) puede ser preparado reduciendo un compuesto de la fórmula (XV). en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-3. La reducción se puede realizar utilizando técnicas convencionales y agentes de reducción. Ver, Rangarajan. ., y otros, Bioorg. Med. Chem. 8: 2591-2600 (2000); White, A. W., y otros, J.

Med. Chem. 43: 4084-4097 (2000); Silvestri, R., y otros, Bioorg. Med.

Chem. 8: 2305- 2309 (2000); Nagaraja, D. , y otros, Tetrahedron Lett. 40: 7855-7856 (1999); Jung, F., y otros, J. Med. Chem. 34: 1110-1116 (1991); Srlvastava, R. P., y otros, Pharmazie 45: 34-37 (1990); Hankovszky, H. O., y otros, Can. J. Chem. 67: 1392-1400 (1989); Ladd, D. L., y otros, J. Org. Chem. 53: 417-420 (1988); Mertens, A., y otros, J. Med. Chem. 30: 1279-1287 (1987); y Sharma, K. S., y otros, Synthesis 4: 316-318 (1981). Ejemplos de agentes de reducción adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, paladio con hidrógeno, paladio con formeato de amoniaco, óxido de platino con hidrógeno, níquel con hidrógeno, cloruro de estaño(ll), hierro con ácido acético, aluminio con cloruro de amoniaco, borano, sodio, ditionita, e hidrazina. La reacción puede opcionalmente ser calentada entre alrededor de 50 y alrededor de 120°C. Los solventes adecuados para esta reacción varían e incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, y dioxano. compuesto de la fórmula (XV) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) bajo condiciones de nitración. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-3 La reacción del compuesto de la fórmula (XIV) bajo condiciones de nitración puede ser llevada a cabo en la misma forma descrita anteriormente para la nitración de un compuesto de la fórmula (X). Un compuesto de la fórmula (XIV) puede ser preparado a través de la acilación de un compuesto de la fórmula (Xlll). en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-3 La acilación de anilinas es una transformación común bien conocida por aquellos con experiencia en la técnica y dichas técnicas de acilación convencionales pueden ser empleadas para llevar a cabo la reacción anteriormente mencionadas. Ver, Larock, R. C. Compre ensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, pp. 972-976, 979, 981 (1989). La reacción de acilación es típicamente realizada utilizando un agente de acilación tal como un haluro ácido, anhídrido ácido, o ácido carboxílico, en presencia de un reactivo(s) de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3~ etilcarbodümida, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1-il)-?,?,?,?'-tetrametiluronio y ?,?'-carbonildiimidazol. Los solventes adecuados incluyen pero no se limitan a, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, benceno, ,2-dimetoxietano, y 1-metil-2-pirrolidinona. Las anilinas de la fórmula (XIII) están comercialmente disponibles o son fácilmente preparadas de material comercialmente disponibles utilizando técnicas convencionales. Como será aparente para aquellos con experiencia en la técnica, un compuesto de la fórmula (I) puede ser convertido a otro compuesto de la fórmula (I) utilizando técnicas bien conocidas en técnica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (l-A) puede opcionalmente ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-B) o de acuerdo con el procedimiento mencionado en el Esquema 4 ESQUEMA 4 en donde: Q3 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y3)r(R2)c-R3 j es 0 o 1; Y3 se selecciona del grupo que consiste de -S(0){, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -C(0)N(R7)-, -C(0)N(R7)S(0)2-,-OC(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S (0)2N(R7)-, -S(0)2N(R7)C(0)-, -N (R7)S(0)2-,-N(R7)C(0)-, -N(R7)C02- y -N(R7)C(0)N(R7)-; LG es un grupo saliente adecuado; y todas las otras variables son como se definieron en conexión con el Esquemas 1 anterior. En general el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (l-B) comprende los pasos de: a) reaccionar el compuesto de la fórmula (l-A) con una base y un compuesto de la fórmula (XVIII) para preparar un compuesto de la fórmula (l-B); o b) reaccionar el compuesto de la fórmula (l-A) con un compuesto de la fórmula (IXX) bajo condiciones Mitsunobu para preparar un compuesto de la fórmula (l-B). Más específicamente, un compuesto de la fórmula (l-B) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (l-A) con un compuesto de la fórmula (XVIII). Los compuestos de la fórmula (XVIII) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando conocimiento convencional en la técnica. La reacción puede realizarse en un solvente inerte, convenientemente a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada. Los compuestos de la fórmula (l-A) y el compuesto de la fórmula (XVIII) pueden estar presentes en cantidades equimolares; sin embargo, un ligero exceso del compuesto de la fórmula (XVIII) puede ser empleado si se desea. Ejemplos de bases adecuadas para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio. Ejemplos de solventes inertes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, N,N-d¡metilformamida, tetrahidrofurano, dioxano y 1 ,2-dimetoxietano. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (l-B) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (I-A) con un compuesto de la fórmula (IXX). Los compuestos de la fórmula (IXX) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando conocimiento convencional en la técnica. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente inerte bajo condiciones Mitsunobu estándares. Ver. Hughes, D. L., Org. React. 42: 335-656 (1992); y Mitsunobu, 0., Synthesis 1-28 (1981). Típicamente el compuesto de la fórmula (l-A), el compuesto de la formula (IXX), una triarilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo se hacen reaccionar juntos a temperatura ambiente. Ejemplos de triarilfosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, azodicarboxilato de etilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y azodicarboxilato de di-ter-butilo. Ejemplos de solventes inertes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano y tolueno. Un compuesto de la fórmula (l-A) también puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-C) de acuerdo con el siguiente Esquema 5. en donde M es -B(OH)2, -B(OH14)2, -Sn(R14)2, Zn-halógeno, Zn-R14, Mg-halógeno, Cu-halógeno, Cu-R14, en donde R14 es alquilo o cicloalquüo, y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-4 anteriores. Generalmente, el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (l-C) comprende los pasos de: a) reaccionar un compuesto de la fórmula (l-A) con un reactivo formador de triflatos para preparar un compuesto de la fórmula (XX); y b) acoplar el compuesto de la fórmula (XX) con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de la fórmula (XXI), (XXII), y (XXIII) utilizando un catalizador de paladio (0) para preparar un compuesto de la fórmula (l-C). Más específicamente, un compuesto de la fórmula (l-C) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (XX) con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de la fórmula (XXI), (XXII), y (XXIII) utilizando un catalizador de'paladio (0). Esta reacción puede realizarse en un solvente inerte, en presencia de paladio (0). La reacción puede opcionalmente calentarse a una temperatura de alrededor de 50 a aproximadamente 150°C. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a través de la reacción de una cantidad equimolar de un compuesto de la fórmula (XX) con una cantidad equimolar del compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de la fórmula (XXI), (XXII), y (XXIII). El catalizador paladio (0) está típicamente presente en un porcentaje de 1-10 moles comparado con el compuesto de la fórmula (XX). Ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetraquis(trifenilfosina)paladio (0) y tris(dibencilidenacetona)paladio (0). También es posible generar el catalizado de paladio (0) in situ utilizando fuentes de paladio (II). Ejemplos de fuentes de paladio (II) incluyen, pero no se limitan a, acetato de paladio (ll), cloruro de paladio (II), trifluoroacetato de paladio (II), diclorobis(trifen¡I-fosfina)paladio (II), y diclorhidrato de bis(difenilfosfinoferroceno)-paladio(ll). Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, ?,?-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, benceno, 1 ,2-dimetoxietano, y 1-metil-2-pirrolidinona. Las bases y las fosfinas pueden incluirse como aditivos en la reacción si se desea. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de cesio, carbonato de sodio, y trialquilaminas. Ejemplos de fosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trifenilfosina, tributilfosfina, difenilfosfinetano, y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo. Los compuestos de la fórmula (XXI), (XXII) y (XXIII) pueden obtenerse de fuentes comerciales o preparados ya sea como compuestos discreto o generados in situ utilizando el conocimiento convencional en la técnica. Ver, Luker, T. J., y otros, Tetrahedron Lett. 41: 7731-7735 (2000); Yin, J., y otros, Org. Lett. 2: 1101-1104 (2000); Wolfe, J. P., y otros, Can. J. Chem. 78: 957-962 (2000); Littke, A. F., y otros, J. Am. Chem. Soc. 122 : 4020-4028 (2000);Hundertmark, T., y otros, Org. Lett. 2: 1729-1731 (2000);Buchwald, S. L, Acc. Chem. Res. 31: 805-818 (1998); Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 576: 147-168 (1999); Negishi, E. , J. Organomet Chem. 576: 179-194 (1999); Stanforth, S.P., Tetrahedron 54: 263-303 (1998); Littke, A.F., Angew. Chem., Int Ed. 37: 3387-3388 (1999); y Thorand, S., y otros J. Org. Chem. 63: 8551-8553 (1998). Un compuesto de la fórmula (XX) puede ser preparado de un compuesto de la fórmula (l-A) utilizando un reactivo formador de trif latos adecuado. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente inerte utilizando una base y un reactivo diseñado para la conversión de los alcoholes en triflatos (es decir, un agente formador de triflatos). Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, trialquilaminas, piridina, hidruro de sodio, y bis(trimetilsilil)amida de litio. La reacción preferiblemente se corre a una temperatura de alrededor de 0 a alrededor de 25°C. Los reactivos formadores de triflatos para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, anhídrido trifluorometansulfónico, cloruro de trifluorometansulfonilo, y N-feniltrifluorometansulfonimida. Los solventes inertes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, cloroformo, éter dietílico y dioxano. Como un ejemplo adicional de los métodos para convertir un compuesto de la fórmula (I) a otro compuesto de la fórmula (I), un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (I-C) colectivamente referidos como un compuesto de la fórmula "(l-D)" puede ser convertido a un compuestos de la fórmula (I) diferente. en donde: R1 es diferente de -C02R1°; y todas las otras variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Varios métodos, utilizando técnicas convencionales, pueden ser empleados para convertir un compuesto de la fórmula (l-D) a un compuesto de la fórmula (I) diferente, dependiendo de el compuesto de la fórmula (I) particular que se desea. Por ejemplo, de acuerdo con un método, un compuesto de la fórmula (l-D) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-E) removiendo el grupo protector de ácido carboxílico. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Existen varias opciones para llevar a cabo esta conversión.

Ejemplos de condiciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidrólisis básica en donde R1 es -C02Me, la desprotección con ácido prótico en donde R1 es -C02t-Bu, la desprotección bajo catalizador de paladio (0) en donde R1 es C02CH2CH = CH2, la desprotección con fluoruro de tetrabutilamino en donde R1 es C02CH2CH2Si(CH3)3, y la hidrogenólisis en donde R1 es C02CH2Ph. Otras condiciones adecuadas para los compuestos con varias definiciones de R10 serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. La elección del grupo protector y las condiciones de desprotección serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica, la información detallada de este tema está disponible en la literatura. Ver, Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. Protecting Groups ¡n Organic Synthesis (2a, Edición), J.Wiley and Sons, 1991. Un compuesto de la fórmula (l-E) además puede convertirse a un compuesto de la fórmula (l-F) mediante calentamiento. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte. Típicamente, la reacción se caliente a un temperatura de alrededor de 80 a alrededor de 120°C. Ejemplos de solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido propiónico, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etanol, dioxano y tolueno. Un compuesto de la fórmula (l-E) además puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-G) utilizando reacciones de acoplamiento de unión a amida convencionales con una amina de la fórmula HNR7R8. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte utilizando una variedad de reactivos de acoplamiento comercialmente disponibles. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, ?,?-diciclohexilcarbodiimida, diclorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1 ,1 '-carbonildümidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 - iloxitris(dimetil-amino)fosfonio. Otros reactivos de acoplamiento adecuados serán fácilmente aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. El ácido carboxílico opcionalmente puede ser convertido en un cloruro ácido correspondiente y subsecuentemente tratado con la amina de la fórmula HNR7 8. Los reactivos adecuados para la reacción de dichos cloruros ácidos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, y 1-cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenilamina. La base puede opcionalmente agregarse a la reacción de acoplamiento. La reacción puede opcionalmente requerir de calentamiento a una temperatura de alrededor de 40 a alrededor de 100°C. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trialquilaminas, piridina, y 4-(dimetilamino)piridina. Ejemplos de solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, diciorometano, cloroformo, benceno, tolueno, ?,?-dimetilformamida y dicloroetano. En una modalidad alternativa, un compuesto de la fórmula (I-G') se prepara directamente de un compuesto de la fórmula (l-D). en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un recipiente sellado con un exceso de amoniaco. La reacción típicamente se calienta a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 120°C. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano y dioxano. Las deshidratación del compuesto de la fórmula (l-G') puede ser utilizado para preparar un compuesto de la fórmula (1-H) en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. La reacción deshidratación puede ser llevada a cabo utilizando una variedad de reactivos. Los reactivos de deshidratación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de tioinilo, anhídrido trifluoroacético, oxicloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, y ?,?-dicilohexilcarbodiimida. La reacción puede se opcionalmente calentada de aproximadamente 50 a aproximadamente 150°C. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, N,N-dimetlformamida y dicloroetano. Un compuesto de la fórmula (l-J) puede ser preparado a través de un procedimiento de conversión de dos pasos, que comprende a) convertir un compuesto de la fórmula (l-E) a un compuesto de la fórmula (l-l) a través del acoplamiento con N, O, dimetilhidroxilamina y b) reaccionando el compuesto de la fórmula (l-l) con un nucleótido de la fórmula M1-R7. en donde: M1 es Li, Mg-halógeno, Cu-halógeno o Ce-halógeno; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. La reacción de acoplamiento con ?,?-dimetilhidroxilamina puede ser llevada a cabo en la misma forma como se describió anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula (l-E) para un compuesto de la fórmula (l-G). La adición del nucleófilo a la amida Weinreb (l-l) típicamente se lleva a cabo a una temperatura en la escala de -30 a aproximadamente 5°C. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano, y hexanos. Ver, Weinreb, S. M., y otros, Tetrahedron Lett. 22: 3815-3818 (1981). Los nucleófilos' de la fórmula 1-R7 están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando el conocimiento convencional en la técnica. Un compuesto de la fórmula (l-K) puede ser preparado de un compuesto de la fórmula (l-D) a través de una reducción de hidruro. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte a una temperatura en la escala de aproximadamente -78 a aproximadamente 25°C. Los agentes de reducción adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio-aluminio, y borohidruro de litio. Los solventes adecuados varían considerablemente dependiendo del agente de reducción seleccionado. La selección apropiada de un solvente para esta reacción será aparente para aquellos con experiencia en la técnica basada en la selección del agente de reducción. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, diclorometano, tolueno y hexanos. Un compuesto de la fórmula (l-K) puede ser oxidado para preparar un compuesto de la fórmula (l-L). en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción puede realizarse utilizando una amplia variedad de agentes de oxidación convencionales. Los agentes de oxidación adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de manganeso, sulfóxido de dimetilo / cloruro de oxalilo / trietiiamina, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, y perrutenato de tetrapropilamonio / N-óxido de 4-metilmorfolina. Ejemplos de solventes adecuados para la reacción de oxidación incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tolueno y tetrahidrofurano. Un compuesto de la fórmula (l-L) puede además convertirse a un compuesto de la fórmula (l-M) a través de la reacción con un nucleófilo de la fórmula M1-R7. en donde M1 es Li, Mg-halógeno, Cu-halógeno o Ce-halógeno, R16 es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. La adición del nucleófilo M1-R16 al aldehido de la fórmula (l-L), típicamente se lleva a cabo a una temperatura en la escala de aproximadamente -78 a alrededor de 5°C. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano, y hexanos. Como una alternativa al método anteriormente descrito, un compuesto de la fórmula (l-J) también puede ser preparado a través de la conversión de un compuesto de la fórmula (I-M). Más específicamente, un compuesto de la fórmula (l-J) puede ser preparado a través de la oxidación de un compuesto de la fórmula (I-M). en donde R16 es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción puede realizarse utilizando una amplia variedad de agentes de oxidación convencionales. Ejemplos de agentes de oxidación adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de manganeso, sulfóxido de dimetilo / cloruro de oxalilo / trietilamina, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, y perrutenato de tetrapropilamonio / N-óxido de 4-metilmorfolina. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tolueno y tetrahidrofurano.

Además, un compuesto de la fórmula (l-J) puede ser convertido a un'compuesto de la fórmula (?- ') a través de la reacción con un nucleófilo de la fórmula M -R16. en donde M1 es Li, Mg-halógeno, Cu-halógeno o Ce-halógeno; R16 es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Los nucleófilos de la fórmula M1-R16 están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando el conocimiento convencional en la técnica. La adición del nucleófilo al aldehido de la fórmula (l-J) típicamente se lleva a cabo a una temperatura en la escala de alrededor de -78 a 5°C. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano y hexanos. Un compuesto de la fórmula (l-M) además se puede convertir a un compuesto de la fórmula (l-N) a través de la halogenación de un compuesto de la fórmula (l-M).

Halogenación en donde X2 es halógeno; R16 es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción se puede llevar a cabo utilizando cualquier reactivo de halogenación convencional. Ejemplos de reactivos de halogenación adecuados incluyen, pero no se limitan a, trifenilfosfina / yodo / imidazol, trifenilfosfina / tetrabromuro de carbono, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, ácido fluorhídrico / fluoruro de potasio, y sulfuro de dimetilo / N-bromosuccinimida. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, 1,2-dimetoxietano, y hexanos. Un compuesto de la fórmula (l-N) además puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-O) utilizando una reducción.

Reducción, en donde X2 es halógeno; R16 es H, alquilo, alquenilo o alquiniio; y todas las variables son como se definieron en conexión con el Esquema 2. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte utilizando una variedad de condiciones. Ejemplos de agentes de reducción adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, litio / amoniaco, zinc / ácido acético, trietilborohidruro de litio, hidruro de tirbutilestaño, hidruro de litio-aluminio, y yoduro de samario (II). Los solventes adecuados para esta reacción varían considerablemente dependiendo del agente de reducción seleccionado. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrof urano, éter d ¡etílico, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tolueno y hexanos. Un compuesto de la fórmula (l-L) además puede convertirse a un compuesto de la fórmula (l-P) a través de la reacción con un compuesto de la fórmula (XXV). en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Esta reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, convenientemente a temperatura ambiente. La síntesis y uso del compuesto de la fórmula (XXV) son análogos a aquellos descritos en Mueller, S., y otros, Synlett 6:521-522 (1996). Típicamente, la reacción se lleva a cabo utilizando metanol como el solvente y una base tal como carbonato de potasio. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (l-Q) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-R), el cual a su vez puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-S), o un compuesto de la fórmula (l-Q) puede ser convertido directo a un compuesto de la fórmula (l-S). en donde: n' es 0, , 2, o 3; cada LG es el mismo o un diferente grupo saliente adecuado; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. Los compuestos de la fórmula (l-Q) pueden prepararse de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos aquí anteriormente. El compuesto de la fórmula (l-Q) entonces puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-R) o un compuesto de la fórmula (l-S).

El compuesto de la fórmula (l-R) puede ser preparado a través de cualquiera de los dos métodos. De acuerdo con un método, un compuesto de la fórmula (l-R) se prepara a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (l-Q) con un compuesto de la fórmula: LG-(R2)CC-LG(XXVI I), en donde todas las variables son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, -Cl, -Br, -I, -OS02CH3 y -OS02-Fenilo. Los compuestos adecuados de la fórmula (XXVII) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando técnicas convencionales. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, convenientemente a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio. Ejemplos de solventes inertes para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, y 1 ,2-dimetoxietano. De acuerdo con un segundo método, un compuesto de la fórmula (l-R) se prepara a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (l-Q) con un compuesto de la fórmula: HO-(R2)cc-LG(XXVlll), en donde todas las variables con como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos de grupos salientes adecuados incluyen aquellos descritos anteriormente. Los compuestos de la fórmula (XXVIII) están comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con técnicas convencionales. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte bajo condiciones Miísunobu estándares. Ver, Hughes, D. L, Org. React. 42: 335-656 (1992); y Mitsunobu, 0., Synthesis 1-28 (1981). Típicamente el compuesto de la fórmula (l-Q) y el compuesto de la fórmula (XXVIII) reaccionan juntos con una triarilfosfina, y un azodicarboxilato de dialquilo a temperatura ambiente. Ejemplos de triarilfosf inas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trifenilfosf ina, tri-p-tolifosfina, y trimetilfosfina. Ejemplos de azodicarboxilatos de dialquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, azodicarboxilato de etilo, azodicarboxilato de diisopropilo, y azodicarboxilato de di-ter-butilo. Ejemplos de solventes inertes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano y tolueno. El compuesto de la fórmula (l-R) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-S) a través de la reacción con un nucleófilo adecuado para instalar el grupo R4. Ejemplos de nucleófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, amoniaco, aminas primaria y secundaria, alcóxidos de metal, trialcóxidos de metal, cianuro de potasio, azida de sodio, reactivos de organolitio, órganocupratos, y reactivos de Grignard. Las condiciones específicas para estos desplazamientos varían, pero el uso de estos tipos de nucleófilos para la instalación de un grupo como se define mediante R4 son convencionales en la técnica. El desplazamiento del grupo saliente con dicho nucleófilo podría ya sea instalar la funcionalidad de R4 o proveer un intermediario a partir del cual el grupo funcional R4 podría ser fácilmente instalado de acuerdo con métodos convencionales a través de alguien con experiencia en la técnica. Alternativamente, un compuesto de la fórmula (l-S) puede ser preparado directamente a partir de un compuesto de la fórmula (l-Q) utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula (1-Q) a un compuesto de la fórmula (l-R). Más específicamente, un compuesto de la fórmula (l-S) puede ser preparado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (l-Q) con un compuesto de la fórmula: LG-(R2)CC-R4 (XXIX) utilizando condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula (l-Q) con un compuesto de la fórmula (XXVII). Los compuestos de la fórmula (XXIX) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando técnicas convencionales. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (l-Q) se convierte a un compuesto de la fórmula (l-S) a través de la reacción con un compuesto de la fórmula: HO-(R2)cc-R4(XXX), bajo las condiciones descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula (l-Q) con un compuesto de la fórmula (XXVIII). Los compuestos de la fórmula (XXX) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando técnicas convencionales. Como un ejemplo adicional, un compuesto de la fórmula (l-T) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-U), el cual puede opcionalmente además ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-V). en donde: R15 es alquilo o fenilo; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5 anteriores. Un compuesto de la fórmula (l-T) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-U) a través de la reacción con un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético (TFA). Esta reacción puede ser llevada a cabo pura o en un solvente inerte a temperatura ambiente. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, d iclorometano, y cloroformo. El compuesto de la fórmula (l-U) además puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-V) a través de la reacción con cloruros de sulfonilo de la fórmula (XXXI). La reacción puede ser realizada en un solvente inerte a temperatura ambiente utilizando una variedad de bases. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, y piridina. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, y N,N-dimetilformamida. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (l-W) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-X). Un compuesto de la fórmula (l-X) además puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-Y). en donde R5a se selecciona del grupo que consiste de -OR7 y -NR7R8; y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5 anteriores. Un compuesto de la fórmula (l-W) puede ser oxidado a un compuesto de la fórmula (l-X) utilizando un agente de oxidación convencional, tal como por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico. La reacción del compuesto de la fórmula (l-X) con un nucleófilo adecuado de la fórmula 5a convertirá un compuesto de la fórmula (I-X) en un compuesto de la fórmula (l-Y). Ejemplos específicos de nucleófilos adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, acetato de sodio, amoniaco, y aminas mono-, y di-substituidas. La reacción con el nucleófilo típicamente se lleva a cabo utilizando un equimolar o un ligero exceso del nucleófilo en un solvente inerte, tal como THF, a temperatura ambiente o temperaturas elevadas. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I-X) puede convertirse a un compuesto de la fórmula (l-Y) en un tubo sellado a temperaturas elevadas entre 80°C y 120°C, utilizando exceso de amoniaco en un solvente apropiado tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano y dioxano. Simllarmente, un compuesto de la fórmula (l-AA) también se puede convertir en un compuesto de la fórmula (l-BB) a través de oxidación, y el compuesto de la fórmula (l-BB) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (I-CC) a través de la reacción con amoniaco. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5 anteriores. Ei paso de convertir un compuesto de la fórmula (l-AA) a un compuesto de la fórmula (l-BB) puede llevarse a cabo a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (l-AA) con un agente de oxidación adecuado, tal como por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico. El compuesto de la fórmula (l-BB) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-CC) a través de la reacción con exceso de amoniaco en un tubo sellado a una temperatura elevada de entre aproximadamente 80 y 120°C en un solvente adecuado. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano y dioxano. Un ejemplo adicional de un procedimiento para convertir un compuesto de la fórmula (I) a un compuesto de la fórmula (I) diferente incluye la reacción de un compuesto de la fórmula (l-DD) con un reactivo formador de tionación para preparar un compuesto de la fórmula (l-EE). en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5 anteriores.

La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte opcionalmente calentado a una temperatura de aproximadamente 65 ha por arriba de alrededor de los 100°C. Ejemplos de reactivos de tionación adecuados incluyen, pero no se limitan a, pentasulfuro de fósforo, 2,4-bis(4-metoxífenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro y similares. Los solventes adecuados incluyen pero no se limitan a, xileno, dioxano y tolueno. Además, un compuesto de la fórmula (l-FF) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-GG) a través de la reacción con una fuente de azida en un solvente inerte. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5 anteriores. Ejemplos de fuentes de azida adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ácido hidrazoico, azida de sodio con cloruro de amoniaco, azida de sodio con cloruro de aluminio, y azida de sodio con bromuro de zinc(ll). A manera de ejemplo algunos solventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidinona, tolueno y similares. La reacción puede opcionalmente calentarse a una temperatura de entre aproximadamente 23 a aproximadamente 150°C. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (l-HH) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (l-ll) utilizando un protocolo de acoplamiento. en donde todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5. La reacción de conversión puede ser llevada a cabo a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (l-HH) con un reactivo de acoplamiento adecuado en un solvente inerte, seguido por la adición de una fuente de hidroxilamina, y opcionalmente una base. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1 ,1-carbonidiimidazol, cloruro de oxalilo, diciclohexilcarbodiimida y cloruro de 1-(N,N-difenilcarbamoil)piridinio. Preferiblemente, la hidroxilamina es clorhidrato de hidroxilamina. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, metóxido de sodio y diisopropiletilamina. La reacción puede ser opcionalmente calentada a una temperatura de aproximadamente 0°C a alrededor de 80°C. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, diclorometano y tetrahldrofurano. En aún otro ejemplo de una conversión utilizando un protocolo de acoplamiento un compuesto de la fórmula (l-KK) se prepara a partir de un compuesto de la fórmula ( I - J J ) como sigue. en donde ?' es 0, 1, 2 o 3; PG es un grupo protector y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5 anteriores. El grupo protector es típicamente un grupo protector de ácido carboxilico el cual cuando se remueve produce el ácido. La división del grupo protector de ácido carboxilico puede lograrse a través de varios diferentes métodos convencionales en la técnica. Ver, Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W., Wuts, P.G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a. Edición), J. Wiley and Sons, 1991. Después de la remoción del grupo protector, el ácido carboxilico resultante se hace reaccionar utilizando un protocolo de acoplamiento para producir el compuesto de la fórmula (l-KK). La reacción puede ser llevada a cabo a través de la reacción del compuesto desprotegido de la fórmula ( I - J J ) con un reactivo de acoplamiento adecuado en un solvente inerte, seguido por la adición de una amina primaria o secundaria, y opcionalmente una base. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1 , 1 -carbonidiimidazol, cloruro de oxalilo, dicilohexiicarbodiimida, y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- , 1 ,3,3-tetrametiluronio. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La reacción opcionalmente calentarse a una temperatura de entre aproximadamente 0°C a alrededor de 80°C. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, diclorometano, y tetrahidrofurano. En aún otro ejemplo de una conversión utilizando un protocolo de acoplamiento un compuesto de la fórmula (l-MM) se preparó a partir de un compuesto de la fórmula (l-LL) como sigue: en donde n' es 0, 1, 2, o 3; PG es un grupo protector y todas las variables son como se definieron en conexión con los Esquemas 1-5 anterior. El grupo protector es un grupo protector amino el cual cuando se remueve produce la amina. La división del grupo protector amino puede lograrse a través de muchos diferentes métodos convencionales en la técnica. Ver, Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W., Wuts, P.G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a. Edición), J. Wiley and Sons, 1991. Después de la remoción del grupo protector, la amina resultante se hizo reaccionar utilizando un protocolo de acoplamiento para producir el compuesto de la fórmula (l- M). La reacción puede llevarse a cabo a través de la reacción del compuesto desprotegido de la fórmula (l-LL) con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento en un solvente inerte, y opcionalmente una base. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1 , 1 ,-carbonildiimidazol, cloruro de oxalilo, diciclohexilcarbodümida y hexafluorofosfato de 0~(7-azabenzotriazol-1-il),1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La reacción puede opcionalmente calentarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, diclorometano y tetrahidrofurano. En base a esta descripción y los ejemplos contenidos aquí, alguien con experiencia en la técnica puede fácilmente convertir un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo en otro compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. La presente invención también proporciona compuestos radiomarcados de la fórmula (1) y compuestos bioteñidos de la fórmula (I) y versiones unidas de soporte sólido de ios mismos. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (I) y los compuestos bioteñidos de la fórmula (I) pueden ser preparados utilizando técnicas convencionales. Por ejemplos compuestos radiomarcados de la fórmula (I) pueden ser preparados a través de la reacción del compuesto de la fórmula (I) con gas de tritio en presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos radiomarcados de la fórmula (I). En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son titulados. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (I) y los compuestos bioteñidos de la fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos que inhiben PLK, para la identificación de compuestos para el tratamiento de una condición mediada por PLK, para el tratamiento de neoplasmas susceptibles, para el tratamiento de condiciones caracterizadas por la inadecuada proliferación, para la inhibición de la proliferación de una célula y para la inhibición de mitosis en una célula. Por consiguiente, la presente invención provee un método de ensayo para identificar dichos compuestos, cuyo método comprende el paso de específicamente unir el compuesto radiomarcado de la fórmula (I) o el compuesto bioteñido de la fórmula (I) a la proteína objetivo u homogenatos celulares. Más específicamente, los métodos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión de competencia. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (I) y los compuestos bioteñidos de la fórmula (I) y las versiones de unión de soporte sólido de los mismos, pueden ser empleados en ensayos de acuerdo con los métodos convencionales en la técnica. Los siguientes ejemplos pretenden ser para ilustración solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención en ninguna forma, la invención siendo defendida por las reivindicaciones que siguen. Los reactivos están comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos en la literatura. En las siguientes estructuras, "Me" se refiere al grupo -CH3.

EJEMPLO 1 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato de Metilo A una solución de 3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo (5.00 g, 31.6 mmoles) en 10 mi de cloroformo se agregó M de cloruro sulfúrico en diclorometano (5.00 g, 31.6 mmoles) gota a gota durante 2 minutos bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y los volátiles se removieron bajo presión reducida. Los sólidos se recristalizaron a partir de exano para dar 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2~t¡ofencarboxilato de metilo (4.60 g, 76%) como agujas blancas. 1H NMR(CDCI3) : d 8.38 (d, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 3.84 (s, 3 H); MSm/z 193 (M + 1).

EJEMPLO 2A 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo A una solución de 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato de metilo (0.050 g, 0.26 moles) en 1.0 mi de cloroformo (y en una reacción separada de 1.0 mi de ácido acético) se agregó bencimidazol (0.061 g, 0.52 mmoles) para cada reacción. La reacción de cloroformo se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con 2.0 de cloroformo. La fase orgánica se lacó con 1.0 mi de agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 1.0 mi de agua y las fases se separaron. La fase orgánica se analizó a través de LC-MS y después se concentró bajo presión reducida para dar un residuo sólido. El residuo se trituró con 2 mi de agua, se filtró y se secó. La reacción de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas, y se analizó a través de LC-MS. La reacción se diluyó con 5 mi de agua, después se enfrió durante 30 minutos y los sólidos se recolectaron a través de filtración y se secaron a 50°C bajo vacío. Los sólidos de ambas reacciones de cloroformo y ácido acético se analizaron a través de 1H-nmr. Cuando ambas reacciones estuvieron lo suficientemente puras se combinaron para dar 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo (0.058 g, 41%) como un sólido naranja-café. 1H NMR(DMSO-d6) : d 10.87 (br s,1 H), 8.69 (s,1 H), 7.80 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). S m/z 275 (M + 1).

EJEMPLO 2B 5-(1H-bencimidazol-1 -il)-3 (2-metilbencil)oxi1-2-tiofencarboxilato de metilo y 5-(1 H-Bencimidazol-1 -M)-3-f (2-metilbencil)oxM-2- tiofencarboxamida A una mezcla de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2- tiofencaboxilato de metilo (0.058 g, 0.21 mmoies) en carbonato de potasio (0.032 g, 0.023 mmoies) en 0.050 mi de dimetlformamida se agregó ct-bromo-o-xileno (31 µ?, 0.23 mmoies). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con 1.0 mi de agua. La mezcla se extrajo con dos porches de 3 mi de éter y el extracto de éter combinado se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trató con 2M de amoniaco en 3 mi de metanol en un tubo de ensayo Pirex sellado con una tapa de tornillo forrado de Teflón, y la reacción se calentó a 80°C con agitación magnética durante 3 días. La reacción se enfrió y se agregaron 2M de amoniaco fresco en 2 mi de metanol y el tubo de ensayo de reselló y se calentó a 80°C durante 2 días más. La reacción se enfrió y se agregaron 0.5 g de gel de sílice a la mezcla de reacción, seguido por la evaporación de los volátiles bajo presión reducida. Los sólidos pre-adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida y se sometieron a una elución gradiente utilizando acetato de etilo:hexano (25:75) a 100% de acetato de etilo utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (4.2 g; ISCO). El éster metílico (Rf más alto) fue rápidamente separado del producto de carboxamida y las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxilato de metilo (0.0092) como un sólido blanco. 1H NMR(D SO-d6) :88.72 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (dd, 1H), 7.26 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 379 (M + 1); y 5-(1H~ bencimidazol-1-il)-3- [(2- metilbencil)oxi]-2-tiofen carboxamida (0.0136 g) como un sólido color canela. 1H NMR(DMSO- d6) :d 8.65 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (s + br s, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 6.85 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 364 (M+1).

EJEMPLO 3 5 -(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-f (2-metilbencil)oxi1-2-tiofencarboxilato de metilo tiofencarboxilato de metilo (0.500 g, 1.82 mmoles) y carbonato de potasio (0.277 g, 2.01 mmoles) en 5.0 mi de dimetilformamida se agregó a-bromo-o-xileno (0.27 mL, 2.01 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con 20 mi de agua y se extrajo con dos porciones de 50 mi de éter. La capa orgánica se lavó con 10 mi de agua, 10 mi de salmuera saturada y se secó (MgS04). La concentración de la fase orgánica bajo presión reducida dio 0.395 g de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil) oxi]-2-tiofencarboxilato de metilo como un sólido amarillo.1H NMR(DMSO-d6) : 8 8.71 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H ), 7.38(dd, 1H), 7.24 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 379(M + 1).

EJEMPLO 4 5-(1 H-Bencimidazol-1-¡l)-3-r(2-metilbencil)oxn-2- tiofencarboxamida Una mezcla de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]- 2-tiofencarboxilato de metilo (0.114 g, 0.302 mmoles) y 5 mi de 2M de amoniaco metanólico se calentaron a 80°c durante 48 horas en un tubo de ensayo Pyrex ajustado con una tapa de tornillo recubierta con Teflón. La reacción se enfrió y se cargó con 2 mi de 2M de amoniaco metanólico fresco y se calentó a 80°C durante 72 horas. La reacción se volvió a enfriar y se recargó con 2 mi de 2M de amoniaco metanólico y se calentó a 80° durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo sólido se disolvió en metanoL.acetato de etilo (1:1). Se agregaron 0.5 de gel de sílice a la solución y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El material pre-adsorbido se empacó dentro de un cartucho de carga sólido y se eluyó con un cartucho de gel RediSep (4.2 g; ISCO) utilizando acetato de etilo; se recolectaron 18 mi de fracciones. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a sequedad para dar un residuo sólido. Los sólidos se trituraron con metanokéter (1:2) y se recolectaron a través de filtración, se enjuagaron con 2 mi de éter y se secaron para dar 0.021 g de 5-(1 H-Bencimidazol- -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida como un sólido amarillo claro. H NMR(DMSO-d6) : d 8.65 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 et 6.85 (2xbr s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 364 (M + 1).

EJEMPLO 5 Acido 5-(1H-Bencimidazol-1-in-3-r(2-metilbencil)ox¡1-2- tiofencarboxílico A una solución de 5-(1 H-Bencimidazol-1 -il)-3-[(2-met¡lbencil)oxi]-2- tiofencarboxilato de metilo (0.393 g, 1.04 mmoles) en 4.0 mi de dioxano se agregaron 4.0 mi de 1 M de hidróxido de litio acuoso. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó a un pH de 1-2 con 4 mi de 1 M de ácido clorhídrico y los sólidos se recolectaron a través de filtración y se secaron para dar 0.334 g de Acido 5-(1H-Bencimidazol- -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2- tiofencarboxílico como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6): d 12.8 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.80 (2xd, 2H), 7.70 (s,1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 365 (M + 1).

EJEMPLO 6 5-(1 H-Bencimidazol-1 -M)-N-metil -3-[(2-metil be nc i l)ox¡1 -2- tiofencarboxamida A una mezcla de ácido 5-(1 H-Bencimidazol-1 -H)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2- tiofencarboxílico (0.050 g, 0.014 mmoles) en 2 mi de diclorometano se agregó 1 -cloro-2,N,N-trimetilpropenilamina (0.027 mi, 0.20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron 8M de metilamina en etanol (52 µ?, 0,42 mmoles) a la mezcla de reacción, seguido de diisopropiletilamina (49 µ?, 0.28 mmoles). La reacción se completó después de 2 horas. Después de agitar durante 66 horas, la reacción se dividió entre 3 mi de diclorometano y 1 mi de agua. La mezcla bifásica se separó y la fase orgánica se secó sobre MgS04. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter. Los sólidos se recolectaron a través de filtración y se secaron para dar 0.037 g de 5-(1 H-Bencimidazol-1-il)-N-metil-3-[(2-metilbencil)oxi]-2- tiofencarboxamida como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.63 (s,1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 378 (M + 1).

EJEMPLO 7 5-(1 H-Bencimidazol-1 -i ?-?, -di metil-3-f (2-metilbencil)ox¡1 -2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 6, ácido 5-(1 H-Bencimidazol-1-il)-N-metil-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxílico (0.050 g, 0.014 mmoles) en 2 mi de diclorometano, 1-cloro-2,N,N-trimetilpropenilamina (0.0027 mi, 0.20 mmoles), 2 mi, de dimetilamina en tetrahidrofurano (210 µ?, 0.42 mmoles) y diisopropiletilamina (49 µ?, 0.28 mmoles) dio 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-N,N-dimetil-3-[(2-metilbencil)oxi]-2- tiofencarboxamida (0.032 g, 60%) como un sólido color canela. 1H N MR (DMSO-d6): d 8.63 (s,1H), 7.79 (2xd, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). MS m/z 392 (M + 1).

EJEMPLO 8 5-(1H-Bencimidazol-1-¡l)-N-isopro il-3-r(2-metilbencil)oxil-2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 6, ácido 5-(1 H-Bencimidazol-1-il)-N-metil-3-[(2-metilbencil)ox¡]-2-tiofencarboxílico (0.050 g, 0.014 mmoles) en 2 mi de diclorometano, 1 -cloro-2,N,N-tr¡metilpropenilamina (0.0027 mi, 0.20 mmoles), isopropilamina (36 µ?, 0.42 mmoles) y diisopropiletilamina (49 µ?, 0.28 mmoles) dio 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-N-isopropil-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.033 g, 59%) como un sólido amarillo. H NMR (D SO-d6): d 8.66 (s, 1H), 7.81 (2xd, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.06 (d, 6H). MS m/z 406 (M + 1).

EJEMPLO 9 5-(1 H-Bencimidazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)-3-í(2-metilbencil)ox¡1-2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 6, ácido 5-(1H-Bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2- tiofencarboxílico (0.050 g, 0.014 mmoles) en 2 mi de diclorometano, 1-cloro-2,N,N-trimetilpropenilamina (0.0027 mi, 0.20 mmoles), etanoiamina (25 µ?, 0.42 mmoles) y diisopropiletilamina (49 µ?, 0.28 mmoles) dio 5-(1H-bencimidazol-1 -il)-N-(2-hidroxietil)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.036 g, 64%) como un sólido amarillo. H NMR (DMSO-d6): d 8.65 (s, 1H), 7.80 (2xd, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m; 3H), 5.45 (s, 2H), 4.80 (t, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). MS m/z 408 (M + 1).

EJEMPLO 10 5-M H-Bencimidazol-1-il -3-r(2-metilbencinoxiT-N-fenil-2- En una forma similar como se describe para el Ejemplo 6, ácido 5-(1 H-Bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxilico (0.050 g, 0.014 mmoles) en 2 mi de diclorometano, 1-cloro-2,N,N-trimetilpropenilamina (0.0027 mi, 0.20 mmoles), anilina (38 µ?, 0.42 mmoles) y diisopropiletilamina (49 µ?, 0.28 mmoles) dio 5-(1H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-N-fenil-2-tiofencarboxamida (0.044 g, 73%) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6): d 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.81 (s,1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7,32 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). MS m/z 440 (M + 1 ).

EJEMPLO 11 5-(1 H-Bencimidazol-1 -¡?-?-bencil -3 -f(2-metilbenc¡noxn -2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 6, ácido 5-(1 H-Bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxílico (0.050 g, 0.014 mmoles) en 2 mi de diclorometano, -cloro-2,N,N-trimetilpropenilamina (0.0027 mi, 0.20 mmoles), bencilamina (49 µ?, 0.42 mmoles) y diisopropiletilamina (49 µ?, 0.28 mmoles) dio 5-(1H-bencimidazol-1-il)-N-bencil-3-[(2-metilbenc¡l)oxi]-2-tiofencarboxamida 0.038 g, 61%) como un sólido amarillo. H N MR (DMSO-d6): d 8.65 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.27 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 4.49 {d, 2H), 2.29 (s, 3H). MS m/z 454 (M + 1).

EJEMPLO 12 5-(1 H-Benc¡m¡dazoM - i 0-3-benciloxi-2-tiof encarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 4, 5-(1H-Bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarbox¡lato de metilo (0.109 g, 0.299 mmoles) y 5 mi de 2M de amoniaco metanóíico dio 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-benci loxi-2-tiof encarboxamida (0.031 g, 30%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.63 (s, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.70 e? 7.01 (2xbr s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.44 (m, 5H), 5.42 (s, 2H). MS m/z 350 (M + 1).

EJEMPLO 13 5-(1 H-Bencimidazol-1 -il)-3-r(3-metilbencil)oxil-2- tiofencarbox amida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 4, 5-(1 H-Bencimidazol-1 - i l)-3-[(3-met i I be ncil)oxi]-2-t i of enea rboxi lato de metilo (0.114 g, 0.301 mmoles) y 5 mi de 2M de amoniaco metanólico dieron 5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-[(3-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.019 g, 17%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.63 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.70 e? 7.00 (2xbr s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.19 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). MS m/z 364 (M + 1).

EJEMPLO 14 5-(1 H-Bencimidazol-1 -il)-3-r(3-metilbencil)oxiT-2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 4, 5- (1 H-Bencimidazol-1 - il)-3-[(3-metilbencil)oxi]-2-t¡ofencarboxilato de metilo (0.118 g, 0.299 mmoles) y 5 mi de 2M de amoniaco metanólico dieron 5-(1H-bencimidazol-1-i!)-3-[(3-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.034 g, 30%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.63 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.66 st 7.05 (2xbr s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). MS m/z 380 (M + 1).

EJEMPLO 15 5-(1 H-Benc¡m¡dazol-1-il)-3-r(3-clorobencinoxn-2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 4, 5-(1 H-Bencimidazol-1 - i I )-3-[(3-clorobencil)oxi]-2-tiof enea rboxi lato de metilo (0.120 g, 0.301 mmoles) y 5 mi de 2M de amoniaco metanólico dieron 5-(1H-bencimidazoi-1-il)-3-[(3-clorobencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.031 g, 27%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.62 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.63 (s,1H), 7.54 et 7.09 (2xbr s, 2H), 7.42 (m, 3H), 5.41 (s, 2H). MS m/z 384 (M + 1).

EJEMPLO 16 5-(1 H-Bencimidazol-1 -¡l)-3-r(4-metilbencil)ox¡1-2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 4, 5-(1 H-Bencimidazol-1 - il)-3-[(4-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxilato de metilo (0.114 g, 0.301 mmoles) y 5 mi de 2M de amoniaco metanólico dieron 5-( H-bencimidazol-1-il)-3-[(4-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.0069 g, 6%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.63 (s, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.69 et 6.98 (2xbr s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.24 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). S m/z 364 ( + 1 ).

EJEMPLO 17 5-M H-Bencimidazol-1 - il)-3-f(4-clorobencil)oxn -2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 4, 5-(1H-Bencimidazol-1-il)-3-[(4-clorobencil)oxi]-2-tiofencarboxilato de metilo (0.120 g, 0.301 mmoles) y 5 mi de 2 de amoniaco metanólico dieron 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(4-clorobencil)oxi]-2-tiofencarboxam¡da (0.015 g, 13%) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.62 (s, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.70 st 7.03 (2xbr s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (AB q, 4H), 7.40 (m, 2H), 5.41 (s, 2H). MS m/z 384 (M+1).

EJEMPLO 18A 3-Hidroxi-5-(5-metil-1 H-bencimidazol-1 -tO-2-tiofenicarboxilato de metilo y 3-hidrox¡-5-(6-metil-1 H-bencimidazol-1 -il)-2- tiofencarboxilato de metilo En una forma similar como se describe para el Ejemplo 2A, 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofenicarboxilato de metilo (0.050 g, 0.26 mmoles) y 5-metil-1 H-bencimidazol (0.069 g, 0.52 mmoles) en 1.0 mi de cloroformo y en una reacción separada de 1.0 de ácido acético, dieron una mezcla de isómero 1:1 de 3-hidroxi-5-(metil-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofencarboxilato de metilo y 3-hidrox¡-5-(6-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofencarboxilato de metilo (0.063 g, 42%) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6): d 10.84 (br s, 2H), 8.63, 8.59 (2xs, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.79, 3.78 (2xs, 6H), 2.47, 2.44 (2xs, 6H). MS m/z 289 (M + 1).

EJEMPLO 18B 5-Hidroxi-5-(5-metil-1H-bencimidazol-1-il)-3-r(2-metilbencil)oxi1-2- tiofenicarboxilato de metilo / 5-(6-metil-1 H-bencimidazol-1 - i I ) - 3 -r(2-metilbencil)oxn-2-tiofencarboxilato de metilo y 5-(5-metil-1 H- bencimidazol-1-il)-3-r(2-metilbencil)o i1-2-tiofencarboxam¡da/ 5- (6-metil-1 H-benc¡midazol-1 -il)-3-(r(2-metilbencil)ox¡1-2- tiofencar oxamida En una forma similar como se describe para el Ejemplo 2B, una mezcla del isómero de 3-h¡droxi-5-(5-metil-1 H-bencimidazol- -il)-2-tiofencarboxilato de metilo y 3-hidroxi-5-(6-metil-1 H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato de metilo (0.055 g, 0.19 mmoles), carbonato de potasio (0.029 g, 0.21 mmoles), a-bromo-o-xileno (28 µ?, 0.21 mmoles) y 0.50 mi de dimetilformamida, seguido por 3 mi de 2M de amoniaco metanólico, dieron una mezcla del isómero 1:1 de 5-(5-metil-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofen i carboxilato de metilo / 5-(6-metil-1 H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2- tiofencarboxilato de metilo (0.17 g, 23%) como un sólido color ámbar. 1H NMR(DMSO-d6) : d 8.67 (s, 1H), 8.62 (s,1H), 7.74 (d, 1H), 7.73 (s,2H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (m, 8H), 5.37 (s, 4H), 4.09 (q, 2H), 3.77, 3.76 (2xs, 6H), 3.16 (d, 4H), 2.45, 2.39 (2xs, 6H). MS m/z 393 (M + 1); y una mezcla de 1:1 del isómero 5-(5-metil-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-meti lbencil)oxi]-2-tiof enea r oxamida y 5-(6-met¡l-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil) oxi]-2-tiofencarboxamida (0.057 g, 79%) como un sólido color canela. 1H NMR(DMSO-d6) :d 8.59, 8.55 (2xs, 2H), 7.67 (m, 4H), 8.64 (s, 2H), 8.59, 8.53 (2xs, 2H), 7.50 Et 6.87 (2 br s, 4H), 7.28 (m, 8H), 5.42 (s, 4H), 3.32, 3.31 (2xs, 6H), 2.45, 2.39 (2xs, 6H). MS m/z 365 (M + 1).

EJEMPLO 19A 3-h id roxi-5-(5,6-dimetil-1 H-bencimidazol-1 - il)-2 -tiofencarboxilato de metilo En una forma similar como se describió para el Ejemplo 2A, 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato de metilo (0.050 g, 0.26 mmoles) y 5 ,6-dimetil- 1 H-bencimidazol (0.076 g, 0.52 mmoles) en 1.0 de cloroformo y en una reacción separada de 1.0 de ácido acético, dieron 3-hidroxi-5-(5,6-dimetil-1 H-bencimidazol-1 - il)-2-tiofencarboxilato de metilo (0.079 g, 50%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (DMSO-d6): d 10.81 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS m/z 303 (M + 1).

EJEMPLO 19B 5-(5,6-dimet¡l-1H-benc¡midazol-1-il)-3-r(2-metilbencil)oxi-2-tiofencarboxilato de metilo y 5-(5.6-dimetil-1 H-bencimidazol-1 -il)- 3-r(2-metilbenc¡l)oxi-2-tiof encarboxamida En una forma similar como se describió en el Ejemplo 2B, 3-hidroxi-5-(5,6-dimetil-1 H-bencimidazol-1 - i l)-2-tiofencarboxi lato de metilo (0.074 g, 0.24 mmoles), carbonato de potasio (0.037 g, 0.27 mmoles), a-bromo-o-xileno (36 µ?, 0.27 mmoles), y dimetilformamida (0.50 mi), seguido por 3 mi de 2M de amoniaco metanolico, dieron 5-(5,6-dimetil-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-[(2-metilbencil)oxi-2-tiofencarboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido. 1H NMR(DMSO-d6) : d 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). MSm/z 407 (M + 1); y 5-(5, 6-dimetil-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)ox¡]-2-tiofencarboxamida (0.0066 g, 7%) como un sólido blanquecino. H NMR(DMSO-d6) :d 8.50 (s, 1H), 7.68, 6.85 (2xbr s, 2H), 7.62 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS m/z 392( + 1).

EJEMPLO 20A 5-(5-cloro-1H-bencimidazol-1 - il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo y 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2- tiofencarboxilato de metilo En una forma similar como se describió para el Ejemplo 2A, 2-cloro-3-0X0-2, 3-dihidro-2-tiofencarboxilato de metilo (0.050 g, 0.26 mmoles) y 5-cloro-1 H-bencimidazol (0.079 g, 0.52 mmoles) en 1.0 de cloroformo y en una reacción separada de 1.0 de ácido acético, dieron una mezcla de isómero 1:1 de 5-(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo y 5~(6~cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo (0.103 g, 64%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (DMSO-d6): d 10.91, 10.89 (2xbr s, 2H), 8.76, 8.71 (2xs, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.17, 7.15 (2xs, 2H), 3.79 (2xs, 6H). MS m/z 309 ( + 1).

EJEMPLO 20B 5-(5-cloro-1H-bencímidazol-1-in-3-í(2-metilbencinoxi-2- tiofenicarboxilato de metilo / 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -??-3- r(2-metilbencil)oxi-2-tiofenicarboxilato de metilo y 5-(5-cloro-1 H- bencimidazol-1 -»l)-3-f (2-metMbenc¡l)oxi-2-tiof enícarboxamida / 5- (6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-f(2-metilbencil)oxiT-2- tiofencarboxamida En una forma similar como se describió en el Ejemplo 2B, una mezcla de isómero 1:1 3-hidroxi-5-(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3- hldroxi-2-tiofencarboxilato de metilo y 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1- il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo (0.095 g, 0.31 mmoles), carbonato de potasio (0.047 g, 0.34 mmoles), -bromo-o-xileno (46 µ?, 0.34 mmoles), y 0.50 mi de dimetilformamida, seguido un desarrollo, dieron una mezcla sólida. El tratamiento de los sólidos residuales con 3 mi de 2M de amoniaco metanólico a temperatura elevada seguido por cromatografía, dio una mezcla de 5-(5-cloro-1 H- bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil)oxi-2-tiofenicarboxilato de metilo y 5-(6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbenc¡l)oxi-2- tiofencarboxilato de metilo (0.16 g, 6%) como un sólido amarillo pálido. 1H MR (DMSO-d6) : d 8:79 (s,1H), 7.90 (d,1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.26 (m,3H), 5.37 (s, 2H), 3.77 (s,3H), 2.38 (s,3H). MS m/z 413 (M + 1) ; y una mezcla de 5-(5~cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi-2-tiofenicarboxamida / 5-(6-cloro- H-bencimidazol-1 -¡l)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.021 g, 8.5%) como un sólido amarillo pálido. 1H NMR(DMSO-d6) :d 8.72, 8.67 (2 x s,2H), 7.80 (m, 4H), 7.72 Et 6.88 (2 x br s, 4H), 7.70 (s, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.28 (m, 6H), 5.43, 5.42 (2 x s,4H), 2.39 (2 xs, 6H). MSm/z 398 (M + 1).

EJEMPLO 21 5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-isopropox¡-2-t¡ofencarboxilato de metilo A una mezcla de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidrox¡-2-tiofencarboxilato de metilo (0.150 g, 0.55 mmoles) y carbonato de potasio (0.083, 0.60 mmoles) en 5.0 mi de dimetilformamida se agregó 2-yodopropano (60 ul, 0.60 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas y después se agregaron 164 ul adicionales de 2-yodopropano a la reacción. La mezcla se calentó a 80°C durante 64 horas y después se diluyó con 2.0 mi de agua y se extrajo con dos porciones de 5.0 de éter. La capa orgánica se lavó con 2.0 mi de salmuera saturada y se secó (MgS04). La capa orgánica se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo el cual se disolvió en EtOAc y se re-adsorbió en 1.5 de gel de sílice. La elución del material adsorbido de sílice en una columna RediSep (4.2 g, ISCO) utilizando una elución gradiente EtOACrhexanos (25:75) a EtOAc (100) dio 0.082 g de 5-(1 H-bencimidazo!-1-il)-3-isopropoxi-2-tiofencarboxilato de metilo como un sólido amarillo. MS m/z 317 (M + 1).

EJEMPLO 22 5-(1 H-bencimidazol-1 -i0-3-isopropoxí-2-tiofencarboxamida En una forma similar como se describió para el Ejemplo 4, 5- (1 H-bencimidazol-1 -il)-3-isopropoxi-2-tiofencarboxilato de metilo (0.80 g, 0.25 mmoles) y 3.0 ml de 7M de amoniaco metanólico dio 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-isopropoxi-2-tiofencarboxam ida (0.045 g, 60%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.64 (s, 1H), 7.78 (2xd, 2H), 7.68 st 6.93 (2xbr s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (2xt, 2H), 4.80 (m, 1H); 1.36 (d, 6H). MS m/z 302 (M + 1).

EJEMPLO 23 5-(1 H-bencimidazol-1 -in-3-r(2-metilbencil)oxi1t»ofen-2-carbonitrilo Se disolvió 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxamida (0.0285 g, 0.0784 mmoles) en 2 mi de piridina y se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota con una jeringa anhídrido trifluoroacético (0.017 mi, 0.120 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregaron 2 mi de diclorometano a través de 5 gotas de anhídrido trifluoroacético para disolver los componentes insolubles de la mezcla. Después de 14 horas, la reacción se vació en diclorometano y salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea proveyó 0.0075 (28%) de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.71 (s, 1H), 7.83 (s + m, 3H), 7.49 7.25 (m, 6H), 5.44 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). MS (m/z) 346 (m+1).

EJEMPLO 24 {5-(1 H-benc¡m¡dazol-1 -¡l)-3-r(2-metilbenc¡l)oxi1tien-2- ilVcarbonitrilo Se disolvió 5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxilato de metilo (0.276 g, 0.729 mmoles) en7 mi de diclorometano y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 2.0 mi, 3.0 mmoles) a través de una jeringa. Después de 1 hora, se agregó gota a gota una cantidad adicional de hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 1.0 mi, 1.5 mmoles) a través de una jeringa. La reacción se dejó en agitación durante 10 minutos adicionales. Se agregaron gota a gota 1- 2 mi de metanol a través de una pipeta, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Se agregó cuidadosamente ácido clorhídrico acuoso diluido (5 por ciento de HCI p/v) mediante una pipeta. Los orgánicos se lavaron con salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. La purificación a través de cromatografía provista dio 0.175 g (68%) de {5-(1 H-bencimidazo[-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tien-2-il}carbonitrilo como un sólido color canela. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (s,1H), 7.78 (d, J= 7.4 Hz,1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.19 (m, 6H), 5.42 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). MS (m/z) 351 (m + ).

EJEMPLO 25 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-rf2-metilbenc¡l)oxntiofen-2- carbaldehído Se disolvió {5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tien-2-il}metanol (0.0535 g, 0.153 mmoles) en 5 mi de diclorometano. Se agregó dióxido de manganeso (0.133 g, 1.53 mmoles) en una sola porción. La mezcla se dejó en agitación durante 1 hora y después se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó bien con diclorometano. El solvente se removió al vacío, y el sólido se secó bajo condiciones de vació para dar 0.0508 g (95%) de 5-(1H-bencimidazol-1 - i l)-3-[(2-metiibencil)oxi]tiofen-2-carbaldeh ido como un sólido color canela. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77-7.35 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

EJEMPLO 26 (+/-)-1-(5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(2-metilbencil)oxiltien-2-il>- etanol Se agregó bromuro de metil magnesio (0.35 mi, 3.0 M de éter dietílico, 1.05 mmoles) a 3 mi de éter dietílico con agitación. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-tiofen-2-carbaldehído (0.0943 g, 0.271 mmoles) en 3 mi de diclorometano gota a gota mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 30 minutos y se extinguió a través de la adición de 5 mi de agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agregó suficiente solución de HCI al 5% para disolver las sales de magnesio. La capa orgánica se lavó con salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0.0965 g (98%) de (+/-)- 1 -{5- ( 1 H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tien-2-il}-etanol como un sólido café. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s,1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.22 (m, 7H), 5.61 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.39, 1.36 (2xs, 3H).

EJEMPLO 27 1 -{5-(1 H-bencimidazol-1 -i I) -3 -f(2-metilbencil)oxi ien -2 -il)-etanona Utilizando un procedimiento como el descrito en el Ejemplo 25 se proporcionó 1 -{5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tien-2-¡l}~etanona. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.24 (m, 6H), 5.44 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).

EJEMPLO 28 1 -{4-f (2-metilbencinoxi1t¡en-2-il>-1 H-bencimidazol Se disolvió ácido 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-2-tiofencarboxílico (0.105g, 0.288 mmoles en 4 mi de ácido acético en un frasco adaptado con un condensador de reflujo. El frasco se colocó en un baño de aceite fijado a 80°C. Después de 65 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en acetato de etilo. La solución se lavó con tres porciones de NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y es concentró al vacío. El producto crudo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice con 1:1 acetato de etilo/hexanos. El filtrado se concentró al vacío para dar 0.0850 (92%) de 1-{4-[(2-metilbencil)oxi]tien-2-il}-1 H-bencimidazol como un aceite anaranjado oscuro, el cual después se solidificó en reposo. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.20 (m, 7H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).

EJEMPLO 29 Acetato de {5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-r(2-met¡lbenc¡l)ox¡1tien-2- il}-tien-2-il} metilo Se disolvió {5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tien-2-il}-metanol (0.0278 g, 0.0793 mmoles) se disolvió en 4 mi de diclorometano con agitación. Se agregó en una sola porción 4-dimetilamino-piridina (0.0194 g, 0.159 mmoles). Se agregó a través de una jeringa anhídrido acético (0.075 mi, 0.795 mmoles) mediante una jeringa. Después de dos horas, la reacción se vació en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCI al 5%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, lavando con 1:1 de acetato de etilo/hexanos. El filtrado se concentró al vacío para dar 0.0276 g (898%) de Acetato de {5-(1 H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-met¡lbencil)oxi]tien-2-il}-tien-2-il} de metilo como un aceite oscuro, el cual más tarde se solidificó en reposo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (s,1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.19 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).

EJEMPLO 30 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3- (trifluoromet¡l)sulfonilloxi)-tiofen-2- carboxilato de metilo Se disolvió 5-(1 H-bencimidazol-1 -i i )-3-h id roxi-2-tiofencarboxilato de metilo (0.275 g, 1.00 mmoles) en 7 mi de diclorometano con agitación. Se agregó N,N-diisopropilet¡lamina (0.230 mi, 1.32 mmoles) a través de una jeringa. Se agregó N-Feniltrifluorometan-sulfonamida (0.429 g, 1.20 mmoles) en una sola porción. Después de 18 horas, ia reacción se vació en diclorometano y salmuera. Las capas se separaron, y la acuosa se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vació. La purificación a través de cromatografía dio 0.406 g (100%) de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (s,1H), 7.88 (s,1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).

EJEMPLO 31 3-Anilino-5-f1H-bencimidazol-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo Se combinaron 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.200 g, 0.492 mmoles), carbonato de cesio (0.224 g, 0.0490 mmoles), y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(O) (0.0225 g, 0.0250 mmoles) en un matraz equipado con un condensador de reflujo. Se agregaron 5 mi de tolueno seguido por anilina (0.0540 mi, 0.593 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C y se mantuvo a esa temperatura durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adsorbió en gel de sílice. La purificación mediante cromatografía di 0.138 g (80%) de 3-anilino-5-(1 H-bencimidazol-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.01 (s,1H), 8.77 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.08 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).

EJEMPLO 32 5-(1H-bencimida2ol-1-il)-3-(benzoilamino)tiofen-2-carboxilato de metilo Se combinaron 5-(1 H-benc¡m¡dazol-1-il)-3-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.350 g, 0.861 mmoles), carbonato de cesio (0.393 g, 1.21 mmoles), rac-2,2'-bis(difenifosfino)-1 , '-binaftilo (0.0536 g, 0.0860 mmoles), y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (0.0394 g, 0.0430 mmoles) en un matraz equipado con un condensador de reflujo. Se agregaron 12 mi de tolueno seguido por benzamida (0.125 g, 1.03 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C y se mantuvo a esa temperatura durante 40 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adsorbió en gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea dio 0.282 g (87%) de 5-(1 H-bencimidazol-1 -¡l)-3-(benzoilamino)tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.11 (s,1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (m/z) 378 (m+1).

EJEMPLO 33 Acido 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-(benzoilam¡no)t¡ofen-2- carboxílico Se disolvió 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(benzo ¡lamino)tiofen-2-carboxilato de metilo (0.275 g, 0.729 mmoles) en 15 mi de dioxano con agitación. Se agregaron 15 mi de 1 M de solución de LiOH, y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 15 mi de 2m de HCI lentamente a través de una pipeta, dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico. El sólido se recolectó y sé secó bajo alto vacío para dar 0.0963 (36%) de Acido 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(benzoilamino)t¡ofen-2-carboxílico como un sólido color canela. H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 2H).

EJEMPLO 34 Acido 5-(5-cloro- H-bencimidazol-1-in-3-r(2-metilbencinoxi1- tiofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(5-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo (0.323 g, 0.782 mmoles) proporcionó 0.253 g (81%) de ácido 5-(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 -¡l)-3-[(2-metilbencil)-oxi]tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.81 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 2), 7.28- 7.20 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).

EJEMPLO 35 Acido 5-( 6-CI o ro-1 H-bencimidazol-1 - M)-3-r(2-metilbencil)oxi1- tiofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-[(2~metil bencil)oxi] tiofen-2-carboxilato de metilo (0.176 g, 0.426 mmoles) proveyó 0.150 g (88%) de ácido 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-[(2-etil be nc¡l)oxi]tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.81 (s,1H), 8.71 (s,1H), 7.82 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

EJEMPLO 36 5-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -¡n-N-metox¡-N-met¡l-3-r(2- metilbenciDoxH tiofen-2-carboxamida Se disolvió ácido 5-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil) oxi]tiofen-2-carboxílico (0.100 g, 0.251 mmoles), clorhidrato de N,0-dimetiihidroxilamina (0.0490 g, 0.502 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (0.0062 g, 0.051 mmoles) se disolvieron en 5 ml_ de diclorometano. Se agregó trietilamina (0.077 mi, 0.550 mmoles) a través de una jeringa, seguido por la adición de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.0870 g, 0.454 mmoles) en sola porción. La reacción se agitó durante 65 horas y se vació en acetato de tilo y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La filtración, la concentración al vacío y la purificación a través de cromatografió de vaporización instantánea dio 0.0772 g (70%) de 5-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-N-metoxi-N-metil-3-[(2- metilbencil)oxi] tiofen-2-carboxamida como un aceite el cual se solidificó en reposo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

EJEMPLO 37 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -in-N-metoxi-N-metil-3-í(2- metilbencil)ox¡1 tiofen-2-carboxamida Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 36 con ácido 5-(6- cío ro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil)ox i] tiofen-2-carboxílico (0.0430 g, 0.108 mmoles) dio 0.0423 g (89%) de 5-(6-clo ro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-N-metox¡-N-m etil-3-[(2-etilbencil)-oxi]tiofen-2-carboxamida como un aceite el cual se solidificó en reposo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s,1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

EJEMPLO 38 1 -{5-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -¡?-3-í (2 -metilbenciDoxiltien -2- ¡Detanona Se disolvió 5-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-N-metoxi-N-metil- 3-[(2-metilbencil)-oxi]tiofen-2-carboxamida (0.0750 g, 0.170 mmoles) en 5 mL de tetrahidrofurano y se enfrió a -78°C. Se agregó bromuro de metil magnesio (0.170 mL, 3.0 M en éter dietílico, 0.510 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. Después de 5 minutos, la reacción se calentó a 0°C, en donde se mantuvo durante 30 minutos adicionales. La reacción se extinguió a través de la adición gota a gota de 2 mL de 5% de HCI. La mezcla se vació en acetato de etilo y salmuera, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04. La filtración, concentración al vacío y la purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea proveyeron 0.0658 g (98%) de 1-{5-(5-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)ox¡]-tien-2-il}etanona como un sólido amarillo brillante. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 8.83 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (m, 1H); 7.49 (dd, J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).

EJEMPLO 39 1 -{5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(2-metilbenc¡l)oxiUien-2 ¡Detanona Un procedimiento análogo a aquel del procedimiento descrito en el Ejemplo 38 con 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1-il)-N-metoxi~N-metll-3-[(2-metilbenc¡l)-oxi]t¡ofen-2-carboxamida (0.0400 g, 0.0905 mmoles) proveyó 0.0320 g (89%) de 1 -{5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]t¡en-2-il}etanona como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (s,1H),7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H),7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).

EJEMPLO 40 5-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-f luoro-1 H-bencimidazol-1 -??-3-hidroxitiof en-2- carboxilato de metilo Se disolvió 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato de metilo (0.250 g, 1.30 mmoles) se disolvió en 15 mi de cloroformo con agitación. Se agregó 5-f luorobencimidazol (0.389 g, 2.86 mmoles), y la mezcla se dejó en agitación durante 65 horas. La reacción se vació en NaCI medio saturado y diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea dio 0.267 g (70%) de una mezcla isomérica de 1:1 5-(5-fluoro-1 H-bencimidazol- -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido color canela. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90, 10.87 (2xs, 1H), 8.75, 8.68 (2xs, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).

EJEMPLO 41 3-hidroxi-5- (5-metoxi-1 H-bencimidazol-1 -¡l)tiofen-2-carboxilato de metilo y 3-hidroxi-5-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)tiofen-2- carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 40 con 5-metoxibencimidazol (0.424 g, 2.86 mmoles) proveyó 0.260 g (66%) de una mezcla regioisomérica de 1: 1 5-(5-metox¡-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-1 - i I )- 3 -h id roxitiofen-2-carboxilato de etilo como un sólido color canela. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.85 (s, 1H), 8.63, 8.52 (2xs, 1H), 7.70, 7.67 (2xd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33, 7.23 (2xd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14, 7.11 (2xs, 1H), 7.03, 6.97 (2xdd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.84, 3.82, 3.79, 3.78 (4 x s, 12H).

EJEMPLO 42 5 -(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 40 con 5-bromobencimidazol (2.20 g, 11.2 mmoles) proveyó 1.03 g (53%) de una mezcla rgioisómerica de 1:1 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol- -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 -i!)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido color canela. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s, 1H), 8.74, 8.70 (2xs, 1H), 8.02, 7.93 (2xd, J= 1.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.17, 7.15 (2xs, 1H), 3.79 (s, 3H).

EJEMPLO 43 5-( 5, 6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 40 con 5,6-diclorobencimidazol (2.15 g, 11.5 mmoles) proveyó 0.359 g (18%) de 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol- -il)-3-h¡droxitiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido color canela. H NMR (300 MHz, D SO-de) d 10.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.18 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H).

EJEMPLO 44 5 -( 5, 6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2 carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 40 con 5,6-dimetoxibencimidazol (2.00 g, 11.22 mmoles) proveyó 0.632 g (34%) de 5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido color canela. 1H NM R (300 MHz, DMSO-de) d 10.81 (s,1H), 8.46 (s,1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s,1H), 7.13 (S, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

EJEMPLO 45 5-(5,6-d¡cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-r(2-metilbencil)oxi1tiofen-2- carboxilato de metilo Se disolvió 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.0900 g, 0.262 mmoles) en 5 mi de N,N-dimetilformamida con agitación. Se agregó carbonato de potasio sólido (0.0430 g, 0.311 mmoles) en una sola porción. Se agregó a través de una jeringa bromuro de 2-Metilbenc¡lo (0.042 mi, 0.31 mmoles). La reacción se agitó durante 65 horas y se vació en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04. La solución se filtró, se concentró al vacío, y se purificó a través de cromatografió de vaporización instantánea para dar 0.107 g (91 %) de 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-[(2-metil be ncil)oxi] tiofeno-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. H NMR (300 Hz, DMSO-d5) d 8.80 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

EJEMPLO 46 5-(5-f luoro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-f (2-metilbencin-oxntiofen-2- carboxilato de metilo y 5-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -?)-3-G(2- metilbencil)oxi1tiofen-2-carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ejemplo 45 con una mezcla regioisomoérica de 1:1 de 5-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carbox¡lato de metilo y 5-(6-f luoro-1 H-bencimidazol- - il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.262 g, 0.896 mmoles) proveyó 0.291 g (82%) de una mezcla regioisomérica de 1:1 de 5-(5~fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)~3-[(2-metilbencil)-ox¡] tiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-fIuoro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78, 8.71 (2xs, 1H), 7.95-7.50 (m, 5H); 7.35-7.22 (m, 3H), 5.39, 5.37 (2xs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).

EJEMPLO 47 5-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il) -3- í (2 -metilbencil)-oxi1tiofen-2- carboxilato de metilo y 5-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1 -?)-3-G(2- metilbencil)oxiltiofen-2-carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ejemplo 45 con una mezcla regioisomoérica de 1:1 de 5-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-hidroxitiofen-2-carbox¡ lato de metilo (0.255 g, 0.838 mmoles) dio 0.249 g (73%) de una mezcla regioisomérica de 1:1 de 5-(5-metox¡-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)-oxi] tiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.67, 8.55 (2xs, 1H), 7.95, 7.76-7.67,7.56-7.53 (m, 3H), 7.34, 7.30-7.21, 7.07-6.97 (m, 5H), 5.38, 5.37 (2xs, 2H), 3.84, 3.83, 3.77, 3.76 (4x s, 12H), 2.39 (s, 3H).

EJEMPLO 48 5-(5-bromo-1H-bencim¡dazol-1 - il)-3-[(2-metilbencinoxiUiofen-2- carboxilato de metilo y 5-(6-f luoro-1 H-bencimidazol-1 -??-3-f (2- metilbencil)ox¡1tiofen-2-carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ejemplo 45 con una mezcla regioisomoérica de 1:1 de 5-(5-bromo-1 H-benc¡midazol-1-il)-3-hidroxitiofen-2-carbox¡lato de metilo y 5-(6-bromorl H-bencimidazol-1 - il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.750 g, 2.12 mmoles) dio 0.681 g (70%) de una mezcla regioisomérica de 1:1 de 5-(5-bromo-1 H- bencimidazol-1 -il)-3-[(2-met¡lbencil)-oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77, 8.71 (2xs, 1H), 8.04, 7.95 (2xd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.75, 7.60-7.52, 7.27-7.11 (m, 7H), 5.38, 5.37 (2xs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.40, 2.39 (s, 3H).

EJEMPLO 49 5-f6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-r(2-cloro-4-fluorobericil)oxi1- tiofen-2-carboxiIato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ejemplo 45 con 5-(6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.100 g, 0.324 mmoles) y 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 - i I ) - 3 -[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.84-7.78 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

EJEMPLO 50 5-(6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-r(2.4-difluorobencil)oxi iofen- 2-carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.100 g, 0.324 mmoles) y bromuro de 2,4-difiuorobencilo (0.054 mi, 0.39 mmoles) proveyó 0.122 g (87%) de 5-(6-cloro-1 H-bencimidazoi-1 - ¡l)-3-[(2,4-difluorobencil)ox¡]tiofen-2-carboxilato de metilo. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 8.74 (s,1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

EJEMPLO 51 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-(piridin-3-¡lmetox¡)t¡ofen-2- carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con 5- (6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-h id roxit i ofen-2-carbox¡ lato de metilo (0.100 g, 0.324 mmoles), bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (0.0980 g, 0.387 mmoles) y carbonato de potasio (0.107 g, 0.774 mmoles) produjeron 0.0393 g (30%) de 5-(6-cloro- H-bencimidazol-1 - i l)-3-(piridin-3-ilmetoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido color canela. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.58 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.86 (d, J - 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).

EJEMPLO 52 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-(prop-2-i ni loxiUiofen-2-carboxi lato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo (0.250 g, 0911 mmoles) y bromuro de propargilo (0.12 mi, 80% en tolueno, 1.08 mmoles) dio 0.211 g (74%) de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)~ 3-(prop-2-iniloxi)tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido color canela. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s,1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 5*07 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (t, J = 2.3 Hz, 1H). MS (m/z) 313 (m + 1).

EJEMPLO 53 5-(5-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3--fr2-(trifluorometil)- bencilloxi}tiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-bromo-1 H- bencimidazol-1 -H)-3-{r2-(trif luorometil)-bencil1oxi}tiofen-2- carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con una mezcla reg ioisómerica de 1:1 de 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-bromo-1 H -bencimidazol-1 -i l)-3-h id roxitiofen-2-carboxi lato de metilo (0.200 g, 0.566 mmoies) y bromuro de 2-trifluorometilbencilo (0.163 g, 0.682 mmoies) proveyó una mezcla regioisómerica de 1:1 de productos. La mezcla se separó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar 0.0952 g (33%) de 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)-bencil]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 8.79 (s,1H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), y 0.0970 g (34%) de 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)-bencil]oxy}tiofen-2-carboxylato de metilo como un sólido blanquecino: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.73 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

EJEMPLO 54 5-(5,6-d¡metoxi-1H-bencimidazol-1-¡l)-3-r(2-tr¡fluorometil- bencil1ox¡>t¡ofen-2-carbox¡lato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con 5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.108 g, 0.323 mmoles) y bromuro de 2-trifluorometilbencilo (0.232 g, 0.971 mmoles) dio 0.109 g (69%) de 5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-trifIuorometiI-bencil]oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3HI 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

EJEMPLO 55 3-r(2,6-diclorobencil)ox¡1-5-(5.6-dimetoxi-1H-benc¡midazol-1- il)tiofen-2-carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con 5-(5,6-d ¡me toxi-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-hidroxi tiofen-2-carboxilato de metilo (0.100 g, 0.299 mmoles) y bromuro de 2,6-diclorobencilo (0.0869 g, 0.362 mmoles) dio 0.117 g (79%) de 3-[(2,6-diclorobencil)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-benclmidazol-1 -il)tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).

EJEMPLO 56 3-r(2-bromobenc¡ I) ??? -5 -(5, 6 -dimetox¡-1 H-bencimidazol-1 - il)t¡ofen-2-carbox¡lato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con 5-(5,6-dimeíoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.100 g, 0.299 mmoles) y bromuro de 2-bromobencilo (0.0905 g, 0.362 mmoles) dio 0.114 g (76%) de 3-[(2-bromobencil)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s,1H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 11H), 7.68 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

EJEMPLO 57 5-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-(3-fur¡lmetoxi)-t¡ofen-2- carboxilato de metilo Se disolvió 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-h id roxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.0900 g, 0.262 mmoles) y trifenilfosfina (0.0890 g, 0.339 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano con agitación. La reacción se enfrió a 0°C, y se agregó 3-furanmetanoi (0.030 ml, 0.35 mmoles) mediante una jeringa. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.053 ml, 0.34 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se adsorbió en gel de sílice y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea dio 0.0725 g (65%) de 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(3-furiImetoxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo como una mezcla inseparable con hidracina-1 ,2-dicarboxilato de dietilo, la cual fue fácilmente removida en el desarrollo de la siguiente reacción. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

EJEMPLO 58 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-(3-fur¡lmetoxi)-tiofen-2- carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 57 con 5-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-hidroxit¡ofen-2-carboxilato de metilo (0.0900 g, 0.262 mmoles) y alcohol furfurílico (0.029 mi, 0.34 mmoles) proveyó 0.0525 (47%) de 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-(3-furilmetoxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo, como una mezcla inseparable con hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de dietilo, el cual se removió fácilmente en el desarrollo de la siguiente reacción. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).

EJEMPLO 59 5-(5,6-dicloro-1H-benc¡midazol-1-il)-3-(tÍGn-3-ilmetox¡)-tiofGn-2- carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en ei Ejemplo 57 con 5- (5, 6-d i cloro- 1 H-bencimidazol-1 - il)-3-h id roxitiofen-2-carboxi lato de metilo (0.0900 g, 0.262 mmoies) y 3-tiofenometanol (0.032 ml, 0.34 mmoies) proveyó 0.0745 (65%) de 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1-ll)-3-(tien-3-ilmetoxi)-tlofen-2-carboxilato de metilo como una mezcla inseparable con hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de dietilo, el cual puede fácilmente removerse en el desarrollo de la siguiente reacción. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).

EJEMPLO 60 5-(5,6-d¡cloro-1 H-bencimidazol-1 -¡l)-3-(tien-2-ilmetoxn-tiofen-2- carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 57 con 5-(5, 6-d i cloro- 1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-h id roxitiofen-2-carboxi lato de metilo (0.028 g, 0.30 mmoles) proveyó 0.0599 g (60%) de y 3-tiofenometanol (0.032 mi, 0.34 mmoles) proveyó 0.0745 (65%) de 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-(t i en -2- i lmetoxi)-tiofe n-2-carboxilato de metilo como una mezcla inseparable con hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de dietilo, el cual puede fácilmente removerse en el desarrollo de la siguiente reacción. 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

EJEMPLO 61 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(2-metil benciDoxiltiofe n-2- carboxamida Se colocó 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbenci[)oxi]tiogen-2-carboxilato de metilo (0.172 g, 0.417 mmoles) en un tubo sellado. Se agregó amoniaco en metanol (15.0 mi, 2.0 M en MeOH, 30 mmoles) y el matraz se selló. El tubo se colocó en un baño de aceite precalentado a 80°C, y se agitó a esa temperatura durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 15.0 mi adicionales de amoniaco en una solución de metanol. El matraz se volvió a sellar y el calentamiento continuó durante 44 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea dio 0.0417 g (24%) de 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-me ilbencil)oxi]tiofen-2-carboxamida como un sólido amarillo. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (s, TH), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.1Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.88 (br s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

EJEMPLO 62 5-(6-bromo-1H-benclm!dazol-1-il)-3-fr2-(trífluorometil)bencin- ox¡Hiofen-2-carboxamida Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 61 con 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.0950 g, 0.186 mmoles) dio 0.0557 g (60%) de 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[2-(trif luorometil)-bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.71 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.81 (br s, 1 H), 5.56 (s, 2H).

EJEMPLO 63 5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-{r2-(trifluorometil)benc¡n- oxi iofen-2-carboxamida Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 61 con 5-(5,6-dimetoxi- H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-(trifluorometil)-bencil]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo proveyó 0.0351 (34%) de 5-(5,6-d¡metoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-{[2-(trifIuorometil)bencil]ox¡}-tiofen-2-carboxamida como un sólido de color canela claro. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 7.90-7.58 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s,1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H).

EJEMPLO 64 3-r(2,6-Diclorobencil)ox¡l-5-(5,6-dimetox¡-1 H-bencimidazol-1 - il)tiofen-2-carboxamida Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 61 con 5-(5,6-dimetoxi-1 H-benc¡midazol-1-¡i)-t¡ofen-2-carboxilato de metilo (0.115 g, 0.233 mmoles) dio 0.0392 g (35%) de 3-[(2,6-Diclorobencil)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)tiofen-2-carboxamida como un sólido blanquecino. 1H N R (300 Hz, D SO-de) d 8.46 (s,1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).

EJEMPLO 65 3-r(2-Bromobencil)oxi1-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazoi- - il)tiofen-2-carboxamida Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 61 con 3-[( 2- Bromobenc i l)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)- tiofen-2-carbox¡lato de metilo (0.112 g, 0.222 mmoles) dio 0.0296 g (27%) de 3-[(2-Bromobencil)oxi]-5-(5,6-dimetox¡-1 H-bencimidazol-1 ~ il)tiofen-2-carboxamida como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.43 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.46 (s, 2H).

EJEMPLO 66 Acido 5-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-f(2-metilbencil)oxn- tiofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metiibenci!)oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo (0.105 g, 0.235 mmoles) produjo 0.0695 g (68%) de ácido 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil) oxi]-tiofen-2-carboxílico como un sólido color canela claro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

EJEMPLO 67 Acido 5-(5,6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(2-met¡lbencil)ox¡1- tiofen-2-carboxílico y ácido 5-(6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3- f (2-metilbencil)ox¡1-tiofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con una mezcla regioisomérica de 1:1 de 5-(5-fluoro-1 H-bencimidazoi-1 - il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-fluoro-1 H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbenciI)ox¡]tiofen-2-carboxilato de metilo (0.285 g, 0.719 mmoles) produjo 0.215 g (78%) de una mezcla regioisomérica de 1:1 de ácido 5-(5,6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-tiofen-2-carboxíIico y ácido 5-(6-Fluoro-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-[(2-metil bencil)oxi]-tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.81 (br s, 1H), 8.76, 8.69 (2xs, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72, 7.70 (2xs, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J - 6.3 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 4H), 5.35, 5.34 (2xs, 2H), 2.38 (s, 3H).

EJEMPLO 68 Acido 5-(5-Metox¡-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(2-metilbencil)oxiT- tiofen-2-carboxílico y ácido 5-(6-Metoxi-1 H-bencim¡dazol-1 -M)-3- r(2-met¡lbenc¡l)ox¡T-t¡ofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con una mezcla regloisomérica de 1:1 de 5-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carbox¡lato de metilo y 5-(6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]t¡ofen-2-carboxilato de metilo (0.243 g, 0.595 mmoles) produjo 0.217 g (92%) de una mezcla regioisomérica de 1:1 de ácido 5-(5-Metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-tiofen-2-carboxílico y ácido 5-(6-metoxi-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-[(2~metilbencil)oxi]-tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.93, 8.79 (2xs, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J- 6.6 Hz, 1H), 7.35, 7.31-7.17 (m, 4H), 7.10, 7.04 (2xdd, J = 9.0, 2.4 Hz, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).

EJEMPLO 69 Acido 5-(5-Bromo-1H-bencim¡dazol-1-il)-3-r(2-metilbencinoxn- tiofen-2-carboxílico y ácido 5-(6-Bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3- r(2-met¡lbencil)oxiT-t¡ofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con una mezcla regioisomérica de 1:1 de 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxilato de metilo y 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 - i !)~3-[(2-met i lbencil)oxi]t¡of en-2-carboxilato de metilo (0.100 g, 0.219 mmoles) produjo 0.599 g (62%) de una mezcla regioisomérica de 1:1 de ácido 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]-tiofen-2-carboxílico y ácido 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 - il)- 3- [(2- me ti Ibencil )oxi]-tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo. 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d 12.81 (br s,1H), 8.75, 8.70 (s, 1H), 8.04, 7.93 (2xd, J = 1.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81, 7.77 (2xd, J = 8.8 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73, 7.72 (2xs, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 3H), 5.35, 5.33 (2xs, 2H), 2.39, 2.38 (s, 3H).

EJEMPLO 70 Acido 5-(6-CI o r 0-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(2-cloro-4- f luorobencil)oxiltiofen-2-carboxí)ico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.128 g, 0.284 mmoles) produjo 0.0805 g (65%) de Acido 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]tiofen-2-carboxílico como un sólido blanco. H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 12.88 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.93-7.74 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6,1.9 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.7, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).

EJEMPLO 71 Acido 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(2,4-dif luorobencin- Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-cloro-4-fluorobenc¡l)oxi]- tiofen-2-carboxiiato de metilo (0.119 g, 0.274 mmoles) produjo 0.0860 g (t5%) de ácido 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2, 4-difluorobencil)oxi]tiofen-2-carboxílico como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (dd, J - 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.38 (s, 2H).

EJEMPLO 72 Acido 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(piridin-3- ilmetoxi)tiofen-2-carboxíl¡co Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(6-cloro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-( iridin-3-ilmetoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (0.0380 g, 0.0950 mmoles) produjo 0.010 g (27%) de ácido 5-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(piridin-3-ilmetoxi) tiofen-2-carboxílico como un sólido de color canela claro. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (dd. J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2H).

EJEMPLO 73 Acido 5-(1H-bencimidazol-1 - il)-3-(prop-2-iniloxi)tiofen-2- carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-(prop-2-iniloxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (0.183 g, 0.586 mmoles) produjo 0.175 g (100%) de Acido 5-(1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-(prop-2-iniloxi)tiofen-2-carboxíl ico como un sólido de color canela claro. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.83 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 5.02 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 2.3 Hz, 1H). MS (m/z) 299 (m + 1).

EJEMPLO 74 Acido 5-(6-Bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{r2-(trifluorometil(- bencilloxi}t¡ofen-2-carboxíl¡co Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(6-b romo- 1 H-bencimidazol-1 - il)-3-{[2(trifluorometil)bencil]ox¡}-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.0155 g, 0.0303 mmoles) dio 0.0080 g (53%) de ácido 5-(6-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxílico como un sólido de color amarillo. 1H NM (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).

EJEMPLO 75 Acido 5-(5, 6-D¡metox¡-1 H-bencimidazol-1 - i I) -3 -ff2-(trifluorom et il)- benc¡nox¡}tiofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5 -(5, 6-d i metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[2(trif I uorometil)benci I]-oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (0.0691 g, 0.140 mmoles) produjeron 0.0558 g (83%) de Acido 5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxílico como un sólido de color amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s,1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).

EJEMPLO 76 Acido 3-r(2-Bromobencil)oxi-5-(5,6-Bromo-1 H-bencimidazol- -il)- tiofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 3-[(2-bromobencM)oxi]-5-(5,6-d¡metoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-{[2(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (0.0719 g, 0.143 mmoles) dio 0.0597 g (85%) de ácido 3-[(2-Bromobencil)oxi-5-(5,6-Bromo-1 H-bencimídazol-1 -il)-tiofen-2-carboxílico como un sólido de color amarillo. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).

EJEMPLO 77 Acido 5 -( 5.6-Dicloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(3-f urilmetoxiUiofen- 2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - i I)- 3- (3-furilmetoxi )-tiofen-2- carboxilato de metilo (0.0715 g, 0.169 mmoles) dio 0.0476 g (69%) de Acido 5-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(3-furilmetoxi)tiofen-2-carbox!lico como un sólido de color anaranjado claro. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.82 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.21 (s, 2H).

EJEMPLO 78 Acido 5-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-(2-f urilmetoxptiofen- 2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-(2-furil metoxi)-tiof en -2-carboxilato de metilo (0.0525 g, 0.124 mmoles) dio 0.0289 g (57%) de ácido 5-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(2-furilmetoxi)tiofen-2-carboxílico como un sólido de color anaranjado claro. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.85 (br s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H).

EJEMPLO 79 Acido 5-(5,6-Dicloro-1H-bencim¡dazol-1-il)-3-(tien-3- ¡lmetoxi)tíofen-2-carboxílico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(tien-3-ilmetoxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.0730 g, 0.166 mmoles) dio 0.0476 g (67%) de ácido 5-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-(tien-3-il metoxi)-tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.84 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H).

EJEMPLO 80 Acido 5-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-1 - íl)-3-(tien -2 -ilmetoxi)- tiofen-2-carboxíIico Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 33 con 5-(5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3-(tien-2-ilmetoxi)-tiofen-2- carboxilato de metilo (0.0580 g, 0.132 mmoles) dio 0.0341 g (61%) de ácido 5-(5,6-Dicloro-1H-bencimidazol-1-il)-3-(tien-2-ilmetoxi) tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H),7.61 (dd, J = 5.0, 1.1Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.5, 1.1Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H).

EJEMPLO 81 3-r(2-cloro-4-f luorobencil)ox¡1-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 ilUiofen-2-carboxilato de metilo Un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 45 con 5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - i l)-3~h id roxitiofen-2-carboxilato de metilo (0.0809 g, 0.362 mmoles) dio 0.0963 g (68%) de 3-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)t¡ofen-2-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

EJEMPLO 82 N-({5-(5-metox¡-1H-benc¡mida2ol-1-il)-3-í(2-met¡lbencil)-oxntien- ¡]}carbonil)mentansulfonamida y N-(f 5-(6-metoxi-1 H- benc¡midazol-1-¡l)-3-r(2-metilbencil)-oxi1tien-¡l>carbonil) mentansulfonamida Una mezcla regioisomérica de 1:1 de ácido 5-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxílico y ácido 5-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)oxi]tiofen-2-carboxílico (0.0403 g, 0.330 mmoles) y metansulfonamida (0.0313 g, 0.329 mmoles) se agregaron a través de una jeringa seguido por la adición de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-2-etilcarbodiimida (0.0633 g, 0.330 mmoles) en un sola porción. La mezcla se agitó durante 12 horas y subsecuentemente se vació en una solución de HCI acuosa al 5% y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La filtración, concentración al vacío y purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea dio 0.0826 g (69%) de una mezcla regioisomérica de N-({5-(5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-metilbencil)-oxi]tien-il}carbonil)- menta nsulfon amida y N-({5~(6-metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(2-metilbencil)-oxi]tien-il}carbonil)mentansuifonamida como un sólido verde pálido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.97 (br s,1H), 8.70, 8.58 (2xs, 1H), 7.83-7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.37-7.21 (m, 4H), 7.07, 7.01 (2xdd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.85, 3.83 (2xs, 3H), 3.37, 3.36 (2xs, 3H), 2.41 (s, 3H). MS (m/z) 472 (m+1).

EJEMPLOS 83-158 A menos que se mencione otra cosa, los siguientes compuestos se prepararon similarmente de acuerdo con los procedimientos generales descritos para los Ejemplos 2A, 33, 40, 45, 57 (o Ejemplo Intermediario 21), y 61 (en donde 7M de NH3 se utilizo en lugar de 2 de NH3 en MeOH).

EJEMPLO 83 Acido 5-(5-cloro -2 -metil-1 H-bencimidazol-1 - ?)-3-G(2-metilbencil)ox¡1tiofen-2-carboxílico y Acido 5-(6-cloro-2-meti -1 H- bencimidazol-1 -il)-3-r(2-metilbencil)oxi iofen-2-carboxílico 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.61-7.56 (m, 1H); 7.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H); 7.28-7.21 (m, 6H); 5.34 (5,2H); 2.52 (s, 3H); 2.43 (s, 3H). MS (ES-, m/z) 411 (m-1 ).

EJEMPLO 84 3-(Benciloxi)-5-(5-cloro-1H-bencimidazol-1-il)-tiofen-2- carboxamida H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.01Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.40 (s, 2H). US (ES+, m/z) 383 (m+1).

EJEMPLO 85 Acido 5-(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-( 2-r(fenilsulfonil)metil1-bencil'VoxiUiofen-2-carboxílico y 5-(6-cloro-1H-bencimidazol-1-¡l)- 3-( 2-r(fenilsulf on¡l)met¡nbencil}oxi)tiofen-2-carboxíl¡co 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.84-7.58 (m, 17H), 7.47 (dd, J = 1.96 Hz, 8.74 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 5H), 7.12 (t, J = 7.76 Hz, 2H), 5.38 (s, 4H), 4.93 (s, 4H). MS (ES+ , m/z) 540 (m+1).

EJEMPLO 86 Acido 5-(5-cloro-1 H-bencimidazol-1 -i I) -3 -f 1 -f3-(triflu prometí ?- fenilletoxiUiofen-2-carboxílico y ácido 5-(6-cloro-1 H- bencimidazol-1 -il)-3-( 1 -T3-(trif luorometil)fen¡11etoxi}tiofen-2- 1H N MR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (br s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94-7.63 (m, 13H), 7.58 (s, 2H), 7.41 (t, J = 8.03, 2H), 5.88 (cid, J = 6.06 Hz, 11.06 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.24 Hz, 6H). MS (ES + , m/z) 467 (m+1).

EJEMPLO 87 5-G6-(2, 2, 2-Trif luoroetoxH-l H-bencimidazol-1 -??-3-f G2- (trifluorometil)bencil1oxi}tiofen-2-carboxamida 1H MR (400 MHz, DMS-d6) d 8.55 (s, 1 H), 7.86-7.63 (m, 7H), 7.38 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.29 Hz, 8,88 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.86 (q, J = 8.85 Hz, 2H). MS (ES + , m/z) 516 (m+1).

EJEMPLO 88 5-(2,2-D¡fluoro-5H-n ,31dioxolor4.5-flbencimidazol-5-¡n-3-f G2- ftrifluorometil)benc¡11oxi>tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.64 (m, 6H), 6.79 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H). MS (ES+ , m/z) 498 (m+1).

EJEMPLO 89 5-(7,8-D¡h¡dro-1H,6H-ri.41d¡oxepino[2,3-nbencimidazol-1-¡n-3-(r2- (triflu prometí l)bencil1oxí)tiofen-2-carboxam ida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.64 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.76 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 4H), 2.11 (t, J = 4.94 Hz, 2H). MS (ES + , m/z) 490 (m+1).

EJEMPLO 90 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-fr3-(dimetilamino)benc¡n- oxi)t!ofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s,1H), 7.73 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.87 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.88 (s, H), 6.79 (d, J = 7.51Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.29 Hz, 8.33 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.89 (s, 6H).

EJEMPLO 91 3-f(6-cloro-1,3-benozodioxol-5-il)metoxi1-5-(5,6-dimetoxi-1H- bencim¡dazol-1-¡l)tiofen-2-carboxam¡da H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (hr s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 488 (m+1 ).

EJEMPLO 92 5-(5,6-Dimetox¡-1 H-bencimidazol-1 -il¾-3-r(2-n¡trobenc¡nox¡1tiofen- 2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (s,1H), 8.19 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H) 5.79 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 455 (m + 1).

EJEMPLO 93 3-(1 ,1 '-B¡fenil-2-ilmetoxi)-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)tiofen-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H) 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 486 (m + 1).

EJEMPLO 94 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -iO-3-r(3-yodobencil)oxn- tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.73 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.597.57 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H). 5.38 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). S (ES + , m/z) 536 (m + 1).

EJEMPLO 95 3-r(2-Cianobencil)oxn-5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1- ¡l)tiofen-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 8.47 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.85 (s, .3H), 3.83 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 435 (m + 1).

EJEMPLO 96 3-r(3-Am¡nobencil)oxi1-(5,6-dimetox¡-1 H-benc¡ mi dazo 1-1 - iPtiofen - 2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.18 (d, J- 7.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 6H). MS (ES + , m/z) 425 (m + 1).

EJEMPLO 97 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{r2-(metiltio)benc¡n- oxi}tiofen-2-carboxamida · 1 H M R (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.87 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 456 (m + 1).

EJEMPLO 98 5-(5,6-D¡metoxi-1H-bencirnidazol-1-in-3-(r2-(metilsulfininbencin- oxi}tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.92 (br s, 1H), 5.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 472 (m+1).

EJEMPLO 99 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-{F2-(metilsulfinil)bencin- ox¡}tiofen-2-carboxam¡da 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.82 (m, 6H), 3.34 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 488 (m + 1).

EJEMPLO 100 -r(2-Aminopiridin-4-il)metoxi1-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il) tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s,1H), 7.91 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.76 (br s,1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H) 6.03 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS (ES + , miz) 426 (m + 1).

EJEMPLO 101 3-r(2-cloropir¡din-3-il)metox¡1-5-(5,6-dimetoxi- H-bencimidazol-1- il) tíofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.45 (dd, J= 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 445 (m + 1).

EJEMPLO 102 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol- -il)-3-f T2-(f luoropiridin-3- iDmetoxil tiofen-2-carboxamida 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 429 (m+1).

EJEMPLO 103 5-f5,6-Dimetox¡-1 H-bencimidazol-1 -¡I) -3 -r(2-(v!nilbenc¡l)oxntiofen- 2-carboxamida 1H NM R (400 MHz, DMSO-d6) d 8.46 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.82 (br s, 1H), 5.87 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 436 (m + 1).

EJEMPLO 104 3-{r4-(Aminocarbon¡l)benciHoxi>-5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol- t¡ofen-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 8.01 (hr s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.85 (m, 6H). MS (ES + , m/z) 453 (m + 1).

EJEMPLO 105 3-f(2-Acti I be ncil)oxn-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il) tiofen- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s,1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 452 (m + 1).

EJEMPLO 106 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-in-3-f(2-et¡nilbencil)ox¡1tiofen- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.66 7.51 (m, 3H), 7.497.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (br s 1H), 5.50 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS (ES + m/z) 434 (m+1).

EJEMPLO 107 5-(5,6-D¡metoxi-1H-bencimidazol-1 - il)-3-{r2-(trifluorometox¡)- bencilloxi) tiofen-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H). 7.56 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 494 (m + 1).

EJEMPLO 108 3-{[2-(Dif uorometoxnbencil1oxi}-5-(5,6-dimetox¡-1 H- bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) d 8.42 (s, 1H),7.72 (br s,1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS (ES + , mfz) 476 (m + 1).

EJEMPLO 109 3-f G2-? ,2-dihidroxietil)benciHoxi}-5-(5.6-dimetoxi-1 H- bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.53 (m, 1H). MS (ES + , m/z) 470 (m + 1).

EJEMPLO 110 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -i I) -3 -T(2-f ormil be nc i Doxil tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.58 (S, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 438 (m+1 ).

EJEMPLO 111 3-(Ciclohex¡lmetoxi)-5-(5,6-dimetoxi-1H-benc¡midazol-1-il)tiofen- 2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 6H), 1.31-1.01 (m, 5H). MS (ES + , m/z) 416 (m + 1).

EJEMPLO 112 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1 -il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2 ilmetoxi)tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (S, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.30 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.1Hz, 1H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.38 (m, 1H). MS (ES + , m/z) 418 (m + 1).

EJEMPLO 113 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1 - il)-3-(2-morfolin-4- iletoxi)tiofen-2-carboxamida 1H NM R (400 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.38 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 (m, 4H). MS (ES + , m/z) 433 (m + 1).

EJEMPLO 114 5-(5,6-Dimetoxi-1H-benc¡m¡dazol-1 -H)-3-(2-fenMetoxi)tiofen-2- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.56(s, 1 H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (t, J= 6.7 Hz, 2H). MS (ES+, m/z) 424 (m + 1).

EJEMPLO 115 5-(5,6-D¡metoxi-1 H-bencimidazol-1-il)-3-(3-fenilpropox¡)tiofen-2- carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 6.97 (br s, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H). MS (ES + , m/z) 438 (m + 1).

EJEMPLO 116 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{r2-(trifluorometil)bencil1ox¡>tiofen-2- carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 8.67 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.82-.77 (m, 3H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), .56 (s, 2H). MS (ES + , m/z) 418 (m + 1).

EJEMPLO 117 5-(1 H-bencimidazol-1 - i I) -3 -r(2-nitrobenci Doxiltiofen -2- carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 8.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), .84-7.62 (m, 7H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.05 (br s, 1H), 5.78 (s, 2H). S (ES + , m/z) 395 (m + 1).

EJEMPLO 118 5-(6-Metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3- 2-(trifluorometil)benciHoxi^ tiofen-2-carboxamida H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s, 1H), 7.87-7.61 (m, 7H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).

EJEMPLO 119 3-r(2-Bromobencil)oxi1-5-[6-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol-1 - ¡ntiofen-2-carboxamida 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.83 7.67 (m, 5H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.4 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 5.46 (s, 2H).

EJEMPLO 120 3-r(3-Bromopirid!n-4-¡l)metox¡1-5-f5.6-dimetoxi-1H-bencimidazol- 1 - illtiofen-2-carboxamida 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.824 (s, 3H), 3.818 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 489,491 (m + 1).

EJEMPLO 121 5-r6-(Metilsulfonil)-1 H-bencimidazol-1 -??-3-{ r2-(trifluorometil)- bencilloxi)tiofen-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 8.93 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.92 (dd. J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.77 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 496 (m + 1).

EJEMPLO 122 5-{6-[(MetilsulfonH)aminoT-1 H-bencimidazol-1-¡n-3-f G2- (trif luorometil)benc¡l1oxiHio en-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.85 (s,1H), 8.64 (s,1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 6H), 7.66 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (br s>, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.98 (s, 3H).

EJEMPLO 123 5-re,7-D¡hidro-1 ?-G1 ,4Tdioxinof 2,3-fTbencimidazol-1 - i I -3 - ¦f T2(trif lu prometí Dbencill oxi>tiof en -2-carboxam ida H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 3H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.29 (m, 4H). MS (ES + , m/z) 476 (m + 1).

EJEMPLO 124 5-í6.7-Dihidro-1 ?-? .4ldioxinor2,3-f1bencimidazol-1 -??-3-f G1 - (met¡lsulfoníl)-piper¡din-4-inmetox¡> tiofen-2-carboxamida H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.29 (br s, 4H), .21(m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.08-1.81(m, 3H), 1.36 (m, 2H). MS (ES + , mf z) 493 (m + 1).

EJEMPLO 125 1 - r5-(Aminocarbonil)-4-({f2-(trif luorometil)fenil1metil)ox¡)-2- tien¡n- H-bencimidazol-5- carboxam¡da 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 (br s,1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88-7.62 (m, 7H), 7.41 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H). MS (ES + , m/z) 461 (m + 1).

EJEMPLO 126 3-Í1 -(2-(Clorofenil)etoxi1-5-f5.6-dimetoxi-1 H-bencimídazol-1 - 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s,1H), 7.83 (br s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.5, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 458 (m+1 ).

EJEMPLO 127 5-f5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-!n-3-f1-(2-metilfenil)- etoxiltiofen-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.01-5.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 492 (m + 1).

EJEMPLO 128 5-f5,6-Dimetoxi- H-bencimidazol-1-in-3-r(4-metoxibencinoxi1- tiofen-2-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.39 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.15, (s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 440 (m+1).

EJEMPLO 1 INTERMEDIARIO 5-( H-bencimidazol-1-in-3-(feniletenin-2-tiofencarboxilato de metilo Se disolvió 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(tr¡fluorometil)sulfonil]-oxi}-2-tiofenicarboxilato de metilo (0.300 g, 0.738 mmoles) en 7 mi de N, -dimetilformamida con agitación. Se agregó trietilamina (0.21 mi, 1.5 mmoles) mediante una jeringa. Se agregó yoduro de Cobre(l) (0.0141 g, 0.0740 mmoles) seguido por trans-diclorobis(trifenilfosflna)paladio (II) (0.0258 g, 0.0368 mmoles). Se agregó fenilacetileno (0.12 mi, 1.1 mmoles) mediante una jeringa, y la mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron obre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea dio 0.212 g (80%) de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(feniletenil)-2-tiofencarboxilato de metilo. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 5H), 3.92 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 359 (m + 1).

EJEMPLO 129 5-(1H-Bencimidazol-1 -il)-3-(feniletinil)tiofen-2-carboxamida Se preparó 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(feniletinil)tiofen-2-carboxamida a partir de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)3-(feniletinil)-2-tiofencarboxilato de metilo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 61, excepto que se utilizaron 7M de NH3 en MeOH en lugar de 2M de NH3 en MeOH. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (s,1H), 8.09 (br s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.53-7.36 (m, 6H). MS (ES + , m/z) 344 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 2 5-(1 H- bencimidazol-1 -i l)-3-(2-f en i I et i I) -2 -ti of en carboxi lato de metilo Se disolvió 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)3-(feniletinil)-2-tiofencarboxilato de metilo (0.110 g, 0.307 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo con agitación. Se agregó Paladio sobre carbono al 10% (0.0327 g, 0.0307 mmoles), y la reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar 0.109 g (98%) de 5-(1H- bencimidazol-1 -il)-3-(2-feniletil)-2-tiofencarboxilaío de metilo. H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 8.67 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.17 (m, 7H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). MS (ES + , miz) 363 (m + 1).

EJEMPLO 130 5-(1 H-bencimidazol- -in-3-(2-feniletintiof en-2-carboxamida Se preparó 5-(1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-(2-fen i letil)tiofen-2- carboxamida a partir de 5-(1H- bencimidazol-1 -il)-3-(2-feniletil)-2-tiofencarboxilato de metilo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61, excepto que se utilizaron 7M de NH3 en Meoh en lugar de 2M de NH3 en MeOH. 1H R (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s,1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.56 (br s, 2H), 7.44-7.17 (m, 8H), 3.22 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). MS (ES + , m/z) 348 (m + 1).

EJEMPLO 131 5-(1 H-bencimidazol-1-il)-3-rmetil(fenil)aminol)tiofen-2- carboxamida El compuesto se preparó utilizando procedimientos similarmente descritos para el Ejemplo 31 y el 61. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (s, 1H), 7.83-7.67 (m, 3H), 7.46-7.23 (m, 6H), 6.91-6.84 (m, 3H), 3.28 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 349 (m + 1).

EJEMPLO 132 5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-f(fenilsulfonil)amino iofen-2- carboxamida El compuesto se preparó utilizando procedimientos similarmente descritos para el Ejemplo 32 excepto que se utilizó sulfonamida en lugar de benzamida y el Ejemplo 61. H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 11.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 3H), 7.88 (br s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H). MS (ES + , m/z) 399 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 3 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({r(fenilmetil)oxi1carbonil}amino)-2- tiofencarboxilato de metilo Se combinaron 5-(1 H-bencimidazol-1 -ll)-3-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-2-tiofencarboxilato (1.11 g, 2.73 mmoles), carbonato de cesio (1.25 g, 3.84 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (0.0850 g, 0.137 mmoles), y tris(dibencilidenacetona dipaladio (0) (0.0625 g ,0.0683 mmoles) en un matraz de reacción con 30 mi de tolueno con agitación. Se agregó carbamato de bencilo (0.495 g, 3.27 mmoles), y la reacción se calentó a 100°C durante 40 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, de adsorbió directamente sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea para dar 0.604 g (54%) de 5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-({[(fenilmetil)ox¡]carboníl}amino)-2- tiofencarboxilato de metilo. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.67 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7:84-7.77 (m, 2H), 7.49-7.28 (m, 7H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 408 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 4 5-(1 H-bencimidazol-1 - il)-3-({f(f en MmetinoxH carbón il>(F2- (trifluorometinfeniMmetil}amino)-2-tiofencarboxilato de metilo Se colocaron en un matraz 5-(1 H-bencimidazol-1 — i I ) — 3 — ({[(fenilmetil)oxi]carbonil}am¡no)-2-tiofencarboxilato de metilo (0.400 g, 0.982 mmoles) y carbonato de cesio (1.02 g, 3.13 mmoles) con12 mi de ?,?-dimetilformamida con agitación. Se agregó bromuro de 2-(Trifluorometil)bencilo (0.704 g, 2.95 mmoles), y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla se vació en agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea proveyó 5-(1 H-bencimidazol- -il)-3-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}{[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-tiofencarboxilato de metilo algo impuro que se llevó directamente en el siguiente paso. MS (ES + , m/z) 567 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 5 Acido 5-( H-bencimidazol-1-il)-3-({r(fen¡lmetil)ox¡1carbon¡l -{r2- (trif luorometiDf eninmetil amino)-2-tiof encarboxílico Se disolvió 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({[(fenilmetil)oxi]-carbon¡l}{[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-tiofencarboxilato de metilo (0.555 g, 0.982 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano con agitación. Se agregaron 10 mi de 1N de solución de 1N de LiOH, y la mezcla se dejó en agitación durante 16 horas. La mezcla se vació en éter d ¡etílico y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, y la capa de éter dietílico subsecuentemente se descartó. Las capas acuosas combinadas se acidificaron a un pH de aproximadamente 2 con HCl concentrado y se extrajeron con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0.528 g (97%) de Acido 5-(1 H-bencimidazol-1-il)-3-({[(fenilmetil)oxi]carbonil}-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-tiofencarboxílico como un sólido blanquecino. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.60 (br s,1H), 8.58 (s,1H), 7.85 (d, J =- 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.41-7.24 (m, 6H), 5.14 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). MS (ES + , m/z) 552 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 6 2-(aminocarbonil)- 5-(1H-benc¡midazol-1-il ien-3-iir2- (trif luorometiD-bencilIcarbamato de encilo Se agregaron ácido 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({[(fenilmetil)-oxi]carbonil}-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-tiofencarboxílico (0.200 g, 0.363 mmoles) y cloruro de amoniaco (0.0388 g, 0.725 mmoles) a un matraz con 5 mi de N,N~dimetilformamida con agitación. Se agregó N-Metilmorfolina (0.080 mi, 0.73 mmoles) mediante una jeringa. Se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (0.0981 g, 0.726 mmoles) seguido por clorhidrato de 1 -(3-d¡metilammopropil)-3-eticarboiimida (0.0974 g, 0.508 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas y se vació en acetato de etilo y 1N de HCI. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etiio. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea dio 0.171 g (86%) de 2-(aminocarbonil)- 5-(1 H-bencimidazol-1 - i l)tien-3-il[2-(trifluorometil)-bencil]carbamato de Bencilo como un sólido blanquecino. H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 8.53 (s,1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 9H),.5.16 (s, 2H), 5.11 (brs, 2H). MS (ES + , m/z) 551 (m+1).

EJEMPLO 133 5-(1H-Benc¡m¡dazol-1-il)-3-(r2-(trifluoromet¡l)benc¡nam¡no - tiofen-2-carboxamida Se disolvió 2-(aminocarbonil)-5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-tienil]-{[2-(trifluorometil)fenii]metil}carbamato de fenilmetilo (0.157 g, 0.285 mmoles) en 10 mi de acetato de etilo con agitación. Se agregó paladio sobre carbono al 10% (0.0606 g, 0.0570 mmoles) y la solución se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó durante 48 horas y se juzgó como incompleta. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea para dar 0.0257 g (22%) del producto puro y 0.112 g de una mezcla del material de partida y producto. 1H NM (400 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (br s, 2H), 4.71 (d, J= 6.2 Hz, 2H). MS (ES + , m/z) 417 (m+1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 7 2.2-dimetilpropanoato de 2-(Met¡loxi)-5-nitrofenilo Se disolvió 2-metoxi-5-nitrofenol comercialmente disponible (10.0 g, 59.1 mmoles) en 150 mi de diclorometano con 4- dimetilaminopiridina (0.722 g, 5.91 mmoles). Se agregó trietilamina (9.88 mi, 70.9 mmoles) mediante una jeringa. Se agregó lentamente cloruro de pivaloilo (8.01 mi, 65.0 mmoles) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante diez minutos y se vació en 1N de HCI. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido aislado se trituró con hexanos, se filtró y se lavó con hexanos y 2-metilbutano. El sólido se secó al aire y se recolectó para dar 13.0 g (87%) de 2,2-dimetilpropanoato de 2-(Metiloxi)-5-nitrofenilo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 8 2,2-dimetilpropanoato de 5-Amino-2-(metilox¡)fenilo Se disolvió 2,2-dimetilpropanoato de 2-(Metiloxi)-5-nitrofenilo (13.0 g, 51.4 mmoles) en 150 mi de acetato de etilo con agitación. Se agregó paladio sobre carbono al 10% (1.64 g, 1.54 mmoles) y la solución se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La reacción se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar 11.3 (98%) de 2,2dimet¡lpropanoato de 5-Amino-2-(metiloxi)fen¡lo como un sólido color rosa. 1H R (400 MHz, CDCI3) d 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 9 2,2-dimetil ropanoato de 2-( etíloxi)-4-nitro-5-r(trifluoroacet¡l)- aminolfenilo Se disolvió 2,2-dimetilpropanoato de 5-amino-2-(metiloxi)fenilo (10.53 g, 47.1 mmoles) en 200 mi de cloroformo con agitación Se agregó nitrato de amoniaco (6.79 g, 84.8 mmoles) en una sola porción. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó gota a gota anhídrido trifluoroacético (36 mi, 260 mmoles) a través de un túnel de adición durante 1 hora. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante seis horas adicionales. La reacción se extinguió a través de la adición cuidadosa de 100 mi de NaHC03 saturado y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se vació en un túnel separador, y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 16.5 g (96%) de 2,2-dimetilpropanoato de 2-(Metiloxi)-4-nitro-5-[(trifluoroacetil)amino]fenilo como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCls) d 11.36 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.91 s, 3H), 1.38 (s, 9H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 10 5-Amino-2-(metiloxi)-4-nitrofenol Se disolvió 2,2-dimetilpropanoato de 2-(Metiloxi)-4-nitro-5-[(trifluoroacetil)amino]fenilo (16.5 g, 45.2 mmoles) en 200 mi de metanol y 200 mi de agua con agitación. Se agregó carbonato de potasio (31.2 g, 226 mmoles) y la solución se agitó durante dieciséis horas a temperatura ambiente. En este punto la reacción se juzgó incompleta y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la mayor parte del metanol se removió al vació. Se agregó acetato de etilo, y el pH de a solución se ajustó a aproximadamente 7 utilizando HCI concentrado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se saturaron con NaCI y además se extrajeron con dos porciones de acetato de etilo e isopropanol al 20% en 4 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre gS04l se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido aislado se trituró con éter dietílico, se filtró y se lavó con éter dietílico y 2-metilbutano. El sólido de color naranja se secó al aire y se recolectó para producir 7.15 g (86%) de 5-Amino-2-(metiloxi)-4-nitrofenol. H NM R (400 MHz, CDCI3) d 10.66 (br s,1H), 7.36 (br s, 2H), 7.32 (s,1H), 6.36 (s, 1H), 3.73 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 185 (m+1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 11 5-n(1,1-dimetiletil)(difenil)silinoxi>-4-(metiloxi)-2-nitroanilina Se disolvió 5-amino-2-(metiloxi)-4-nitrofenol (6.90 g, 37.5 mmoles) en 100 mi de acetonitrilo con agitación. Se agregó trietiiamina (6.30 mi, 45.2 mmoles) lentamente mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 2 horas y se juzgó incompleta. Se agregó trietiiamina adicional (1.57 g, 11.3 mmoles) y t-butilclorodifenilsilano (2.94 mi, 11.3 mmoles) a través de una jeringa. La reacción se agitó 15 minutos adicionales y se vació en acetato de etilo y 1N de NaOH. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El material aislado se pasó a través de un tapón de gel de sílice, y las fracciones conteniendo el producto se concentraron. El aceite viscoso aislado fue una mezcla de subproductos de siiilo no identificados y 5-{[(1,1-dimetilet¡l)(difenil)silil]oxi}-4-(metiloxi)-2-nitroanil¡na. El rendimiento no se determinó, y el material impuro se llevó para el siguiente paso. MS (ES + , m/z) 423 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 12 r5-{r(1,1-DimetiletilUdifeninsilinoxiT-4-(metiloxi^-2- nitrofenillformamida Se agregó lentamente anhídrido acético (17.7 mi, 188 mi) a ácido fórmico (14.1 mi, 374 mmoles) con agitación. La mezcla se colocó en un baño de aceite a 50°C durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material impuro conteniendo 5-{[(1 ,1 - dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-4-(metiloxi)-2-nitroanilina se disolvió en 100 mi de diclorometano y se agregó a la reacción. La reacción se dejó en agitación durante 14 horas y se extinguió a través de la adición cuidadosa de 100 mi de agua. La reacción se dejó vaciar lentamente en NaHC03 saturado y dicíorometano. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con dicíorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proveer el material impuro conteniendo [5-{[(1,1-Dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-4-(metiloxi)-2-nitrofenil]formamida. No se determinó el rendimiento, y el material impuro se llevó al siguiente paso. MS (ES + , m/z) 451 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 13 r2-Amino-5-rr(1 ,1 -dimetiletil)(difenil)silil1oxi)-4-(metiloxi)fenin- formamida El material impuro conteniendo 5-{[(1 , 1 -dimetiletil)-(difenil)silil]oxi}-4-(metiloxi)fenil]-formamida se disolvió en 200 mi de acetato de etilo con agitación. Se agregó paladio sobre carbono al 10% (1.20 g, 1.13 mmoles), y la mezcla de colocó bajo una atmósfera a nitrógeno durante 24 horas. La reacción se filtró a través de celite lavando con acetato de etilo y cloroformo. El filtrado se concentró al vacío para dar el material impuro conteniendo [2-Amino-5-{[( 1 , 1 -dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-4-(metiloxi)fenil]-formamida. No se determinó el rendimiento y el material impuro se llevó hacia el siguiente paso. MS (ES + , m/z) 421 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 14 5-(G(1.1 -Dimet¡letilHdifeninsilinoxil-6-(met¡loxi)-1 H-bencimidazol El material impuro conteniendo [2-Amino~5-{[(1 , 1 -dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-4-(metiloxi)fenil]-formamida se disolvió en 200 mi de cloroformo con agitación. Se agregó sulfato de magnesio (13.54 g, 112 mmoles) en una sola porción. Se agregó p-toluensulfonato de piridinio (11.3 g, 45.0 mmoles), y la reacción se dejó en agitación durante 6 horas. La reacción se juzgó incompleta, por consiguiente la mezcla se calentó a 40 y 50°C durante 8 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó NaHC03 sólido (10 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se filtró para remover las partículas sólidas. El filtrado se concentró a aproximadamente 100-200 mi del volumen total, punto en el cual ocurrió una formación sólida importante. Se agregaron 200 mi de éter y hexanos (1:1), y la mezcla se filtró. El sólido se lavó con hexanos y 2-metilbutano. El sólido se secó al aire, y se determinó como siendo la sal de tosilo del producto deseado. El sólido se colocó en un túnel separados con 1N de NaOH y se extrajo dos veces con isopropanol en diclorometano (1:4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar 7.80 g (52% en 4 pasos) de 5-{[(1 , 1 - Di meti íeti I ) (d if en i l) s ili I] oxi}-6- (meti loxi)- 1H-bencim¡dazoi. 1H N MR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.00 (br s, 1H), 7.93 (s,1H), 7.72-7.67 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 6H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS (ES + , m/z) 403 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 15 5-G6-{G(1 - dimetiletilUdifeni0sílilloxi}-5-(metiloxi)-1 H- bencimidazol-1 -iH-3-hidroxi-2-tioifencarboxilato de metilo y 5-G5-(f(1 ,1 -dimetilet¡l)(difenil)silil1oxi>-6-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - il1-3-hidroxí-2-tioifencarboxilato de metilo Se disolvió 5-{[(1,1-Dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-6-(metiloxi)-1H-bencimidazol (4.12 g, 10.2 mmoles) en 50 mi de cloroformo con agitación. Se agregó 2-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato de metilo (0.982 g, 5.10 mmoles) en una sola porción. La reacción se dejó en agitación durante 5 días. Se agregaron 50 mi de agua, y el pH se ajustó a aproximadamente 6-7 utilizando NaHC03 saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con una porción de diclorometano y una porción de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El resido se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar 2.40 g (84%) de 5-(6-{[(1,1- dimetiietil)(difenü)silil]oxi}-5-(metiloxi)-1 H-bencim¡dazol-1 —i I ] — 3 -hidroxi-2-tioifencarboxilato de metilo y 5-(6-{[(1,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-6-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-hidroxi-2-tioifencarboxilato de metilo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.84, 10.74 (br s, 1H), 8.50, 8.42 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 4H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.36, 7.23 (s, 1H), 7.13, 7.00 (s, 1H), 6.93, 6.91 (s, 1H), 3.86, 3.82 (s, 3H), 3.744, 3.737 (s, 3H), 1.12, 1.11 (s, 9H). MS (ES + , m/z) 403 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 16 5-r6-{r(1,1-dimet¡let¡n(difenil)s¡linoxi)-5-(metiloxi)-1H- bencimidazol-1-in-3-((r2-(trifluoromet¡l)feninmetil)ox¡)-2-tioifencarboxilato de metilo y 5-G5-? G(1 ,1 -dimet¡let¡l)(difenil)sil¡n-oxi>-5-(metiloxi)- H-bencimidazol-1-ill-3-({f2-(trifluorometinfeniH- metil}oxi)-2- tioifencarboxilato de metilo dimetiletil)(d¡fenil)silil]oxi}-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-hidroxi-2-tioifencarboxilato de metilo y 5-(6-{[(1,1-dimetilet¡l)(difenil)silil]oxi}-6-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-hidroxi-2-tioifencarboxilato de metilo (3.97 g, 7.11 mmoles) se disolvió en 40 mi de ?,?-dimetilformamida con agitación. Se agregó carbonato de potasio (1.18 g, 8.54 mmoles) en una sola porción. Se agregó bromuro de 2-(Trifluorometil)benc¡lo (2.04 g, 8.53 mmoles) en una sola porción. La reacción se dejó en agitación durante 16 horas y se vació en agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea dio 2.65 g (52%) de 5-(6-{[(1 ,1 -dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-5-(metiloxi)-1 H-bencimidazol- -ü]-3-({[2~ (trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2- tioifencarboxilato de metilo y 2.13 g (42%) de 5-(5-{[(1 , 1 -dimetiietil)(difenil)silil]oxi}-5-(metiloxi)-1 H~ bencimidazol-1 - il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tioifencarboxilato de metilo. Los datos para (5-OTBDPS, 6-OMe): Datos para (5-OTBDPS, 6-OMe) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88-7.60 (m, 8H), 7.55-7.42 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). MS (ES + , m/z) 717 (m + 1). Datos para (5-OMe, 6-OTBDPS): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s,1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.76-7.61 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). MS (ES + , m/z) 717 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 17 5-r5-hidroxi-6-(metiloxn-1 H-bencimidazol-1 -??-3-((12- (trifluorometil)fenil1metíl}ox¡)-2- tioifencarboxilato de metilo Se disolvió 5-[5-{[(1 ,1 -dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-6-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - il]-3-({[2-(trifluorometi I )f en i l]metil}oxi)-2-tioifencarboxilato de metilo (1.54 g, 2.15 mmoles) en 20 m de tetrahidrofurano con agitación. La solución se enfrió a 0°C, y se agregó fluoruro de tetrabutilamino (3.20 mi, 1.0M en THF, 3.20 mmoles) lentamente mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 10 minutos y se extinguió a través de la adición de 50 mi de 0.5 N de HC1. La mezcla se vació en acetato de etilo, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación a través cromatografía de vaporización instantánea dio 0.761 g (74%) de 5-[5-hidroxi-6-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1 - il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metii}oxi)-2-tioifencarboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H N R (400 MHz, DllSO-de) d 9.07 (s,1H), 8.47 (s,1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.847.76 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 18 5-r6-hidroxi-5-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - ??-3-({ G2- (trifluorometil)fenM1metil)oxi)-2-tio¡fencarboxilato de metilo Este compuesto se preparó en una forma similar a aquella previamente descrita para la síntesis de 5-[5-hidroxi-6-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tioifencarboxilato de metilo. La reacción 5-[6-{[(1,1-dimetil)(difenil)silil]oxi}-5-(met¡loxi)-1 H-bencimidazol-1 - i l]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo dio 1.76 g (82%) de 5-[6-hidroxi-5-(meti!oxi)-1 H-bencimidazol-1 -i l]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tioifencarboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7:9, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 19 5-(T( ,1 -Dimetiletil)(difenil)silinoxi)-1 H-bencimidazol Este compuesto se preparó en cuatro pasos a partir de 4-amino-3-nitrofenol comercialmente disponible utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis de 5-{[(1,1-Dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-1H-bencimidazol. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 12.15 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6H), 7.37 (d, J - 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H). S (ES + , m/z) 373 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 20 5-(6-fr(1,1-Dimet¡let¡l)(difen¡nsilinox¡ -1H-benc¡m¡dazol-1-in-3- hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo y 5-(5-f G( 1,1- dimetiletil)(difenil)sil¡nox¡}-1H-benc¡midazol-1-¡l)-3-h¡droxi-2- tiofencarboxilato de metilo Se disolvió 5-{[(1 ,1-Dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-1 H-bencimidazol (9.43 g, 25.3 mimóles) en 125 mi de cloroformo con agitación. Se agregó 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato de metilo (2.44 g, 12.7 mmoles) en una sola porción. La reacción se dejó en agitación durante 10 días. Se agregaron 100 mi de agua, y el pH se ajustó a 6-7 utilizando NaHC03 saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con una porción de diclorometano y una porción de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar 5.48 g (82%) de una mezcla regioisomérica de 5-(5-{[(1 , 1 -dimetiletil)(difenil)sil¡l]oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofencarboxilato de metilo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.85, 10.78 (br s, 1H), 8.59, 8.54 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 4H), 7.64, 7.60 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz y d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 6H), 7.10, 6.96 (s, 1H), 7.05-6.88 (m, 2H), 3.85, 3.81 (s, 3H), 1.11, 1.09 (s, 9H). MS (ES + , mfz) 529 (m+ ).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 21 5-(6-fr(1.1-Dimetiletin(difeninsilinoxi -1H-bencimidazol-1-in-3-( f2-(trif luorometinfeninmetilloxn-2-tiofencarboxilato de metilo y 5-(5-(r(1,1-Dimetiletil)(d¡ eninsilinox¡ -1H-benc!midazol-1-¡n-3- (ir2-(tr¡fluoromet¡l)fenillmet¡l}oxi)-2-t¡ofencarboxilato de metilo Se agitó trifenilf osfina de poliestireno (9.84 g, 1.58 mmoles/gramos, 15.5 inmoles) en100 mi de diclorometano durante 10 minutos. La mezcla regioisomérica de 5-(6-{[(1,1-Dimetilet¡l)(difenil)silil]oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({[2- (tr¡fluorometil)fenil]met¡l}oxi)-2-tiofencarbox¡lato de metilo y 5-(5-{[(1,1-Dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (5.48 g, 10.4 mmoles) se agregó en una sola porción. Se agregó alcohol 2-(Trifluorometil)bencílico (1.68 mi, 12. 6 mmoles) mediante una jeringa, y la solución se enfrió a 0°C. Se disolvió azodicarboxiiato de di-ter-butilo (3.58 g, 15.5 mmoles) en 20 mi de diclorometano y se agregó gota a gota a través de un túnel de adición. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de papel filtro, y el sólido se lavó con diclorometano y etanol. El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar 2.89 g (41%) de 5-(5-{[(1 ,1-Dimetiletil)(difenil)silil]oxi}-1 H-bencimidazoi-1 -il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo y 2.69 g (38%) de 5-(6-{[(1 , -Dimetiletii)(difenil)silil]oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({[2-(trifluoromet¡I)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo. Los datos para el regioisómero 5-OTBDPS: H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.66 (s, 1H),7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.60 (m, 9H), 7.56-7.44 (m, 6H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.79 (s, 3H),1.10 (s, 9H). MS (ES + , m/z) 687 (m + 1). Data for 6-OTBDPS regioisómero: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (s,1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.57 (m, 9H), 7.54-7.42 (m, 6H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J - 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.84(S, 3H), 1.11 (s, 9H). MS (ES + , m/z) 687 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 22 5-(6-hidrox¡-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-fff2-(trif luorometil)- fenil1metil)oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo Este compuesto se preparó en una forma similar a aquella previamente descrita para la síntesis de 5-[5-hidroxi-6-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - i l]-3-({[2-(trif luorometil)f en i I] metí l}oxi)-2-tioifencarboxilato de metilo. La reacción de 5-(6-{[( 1,1-D imetilet¡l)(d¡f en i I )s i I i I] ox i }- 1 H-bencimidazol-1 -II )-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (2.69 g, 3.92 mmoles) con fluoruro de tetrabutilamonio (5.9 mi, 1.0M de THF, 5.9 mmoles) dio 1.42 g (81%) de 5-(6-hidroxi-1 H-benclmidazol-1 -il)~ 3-[{[2-(trifluorometil)-fenil]metll}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 , MHz, D SO-d6) d 9.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 23 5-(5-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -i I) -3-r{r2-(trifluoromet¡l)- fen¡llmetil}ox¡)-2-tiofencarbox¡lato de metilo Este compuesto se preparó en una forma similar a aquella previamente descrita para la síntesis de 5-[5-hidroxi-6-(metilox¡)-1 H- bencimidazol-1 - il)-3-[{[2-(tr¡fluorometil)-fenil]metil}oxi)-2- tiofencarboxilato de metilo. La reacción de 5-(5-{[(1,1- dimetilet¡])(difen¡l)silil]oxi}-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-({[2- (trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (2.89 g, 4.21 mmoles) con fluoruro de tetrabutilamonio (6.3 mi, 1.OM en THF, 6.3 mmoles) dio 1.56 g (83%) de 5-(6-hldroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)- 3-[{[2-(trifluorometil)-fenil]met¡l}oxi)-2-tiofencarbox¡lato de metilo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, D SO~d6) d 9.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 24 5-(6-met¡loxi)-5- 3 -(2-0X0-1 -pirrolid¡nil)propil)ox¡)-1 H- bencim¡dazol-1-il)-3-r(r2-(trifluorometil)-fen¡nmetil|oxi)-2- tiofencarboxilato de metilo Se colocó trifenilfosflna de poliestireno (0.397 g, 1.58 mmoles/gramos, 0.627 mmoles) en un matraz con 6 mi de diclorometano y se agitó durante 5 minutos. Se agregó 5-[5-hidrox¡-6-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}-oxi)-2-tioifencarboxilato de metilo (0.150 g, 0.314 mmoles) en una sola porción. Se agregó 1 -(3-hidroxipropil)pirrolidona (0.059 mi, 0.412 mmoles) mediante una jeringa, y la mezcla se enfrió a 0°C. Se disolvió azodicarboxilato de di-ter-butilo (0.144 g, 0.625 mmoles) en 1 mi de diclorometano y se agregó gota a gota mediante una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La reacción se filtró a través de papel filtro y se lavó con diclorometano y metanol. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea para dar 0.152 g, (80%) de 5-(6-metiloxi)-5-{[3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)propil)oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[{[2-(trifluorometil)-f en i l]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (s,1H), 7.97 (d, J- 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.21 (t, J = 8.1Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 4H). MS (ES + , m/z) 604 (m + 1).

EJEMPLO 134 5-(6-metiloxi)-5-fr3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil)oxi>-1H- bencim¡dazol-1-il)-3-rn2-(trifluorometil)fen¡nmetil oxi)-2- tiofencarboxamida Se preparó 5-(6-metiloxi)-5-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil)oxi}-1 H-bencimidazol-1-il)-3-[{[2-(trifluorometiI)feniI]metil}oxi)-2-tiofencarboxamida a partir de 5-(6-metiloxi)-5-{[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil)oxi}-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[{[2-(trifluorometil)-fenil]metil}oxi)-2- tiofencarboxilato de metilo utilizando el procedimiento simiiarmente descrito en el Ejemplo 61 excepto que se utilizaron 7M de NH3 en MeOH en lugar de 2M de NH3 en MeOH. 1H N R (400 Hz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 7.86-7.60 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.30 (br s,1H), 5.54 (s, 2H), 3.99 (t, J- 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.39-3.28 (m, 4H), 2.18 (t, J = 8.1Hz, 2H), 1.97-1.85 (m, 4H). MS (ES + , m/z) 549 (m+1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 25 5-(6-{r3-(dimet¡lam¡no)prop¡noxi)-5-(met¡loxi)-1 H-bencimidazol-1 - ?)-3-G{ [2-(tr¡fluorometil)feninmetil>oxi)-2-tiofencarbox¡lato de metilo Se agitaron 5-(6-hidroxi-5-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - i I ) — 3 - [{[2-(trif luorometil)-fenil]metil}oxi)-2-t¡ofencarboxilato de metilo (0.150 g, 0.313 mmoles) y trifenilfosfina (0.361 g, 1.38 mmoles) en 6 m! de diclorometano. Se agregó dimetilamino- -propanol (0.13 mi, 1.1 mmoles) mediante una jeringa, y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.12 mi, 0.76 mmoles) gota a gota mediante una jeringa, y la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se extinguió a través de la adición de 2-3 mi de metanol. La mezcla de reacción se absorbió directamente en gel de sílice, y la purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea dio 0.112 g (63%) de 5-(6-{[3-(dimet¡lamino)propil]oxi}-5-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[{[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.51 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 114), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.06 (t, J - 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.91 (m, 2H). MS (ES + , m/z) 564 (m+1 ).

EJEMPLO 135 5-(6-{f3-(dimetilamino)pro inoxi -5-(metiloxi)-1H-bencirnidazol-1- il)-3-r<T2-(trif luorometil)feninmetil)oxi)-2-tiofencarboxamida Se preparó 5-(6-{[3-(dimet¡lamino)prop¡l]oxi}-5-(met¡lox¡)-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[{[2-(trifluorometil)fen¡l]metil}ox¡)-2-tiofencarboxamida a partir de 5-(6-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il)-3-[{[2-(trifluorometil)fenil]rrietil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo utilizando el procedimiento similarmente descrito en el Ejemplo 61 excepto que se utilizaron 7M de NH3 en Meoh en lugar de 2M de NH3 en eOH. H NM R (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s,1H), 7.88-7.60 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s,1H), 7.20 (s, 1H), 6.8 (br s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.86 (m, 2H). MS (ES + , m/z) 549 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 26 5-l6-r(2-cloroet¡l)oxil-5-(metiloxi)-1H-bencim¡dazol-1-ill-3-(fr2- (trifluorometil)fen¡nmetil>oxi)-2-tiofencarboxilato Este compuesto se preparó en una forma similar a aquel previamente descrito para la síntesis de 5-(6-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}-5-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[{[2- (trifluorometil)fenil]met¡l}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo. La reacción de 5-[6-hidroxi-1 - (metiloxi)-l H-bencimidazol-1 -il]-3-({[2-(trifluorometil)-fenilmetil}oxi)}2}tiofencarboxilato (0.150 g 0.313 mmoles), trifenilfosina (0.740 g, 2.82 mmoles), y 2-cloroetanol(0.13 mi, 1.9 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.25 mi 1.6 mmoles) proveyó 0.117 g (69%) de 5-[6-[(2-cloroetil)oxi]-5-(metiloxi)-1 H-benc¡midazol-1-il]-3-({[2-(tr¡fluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (s,1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.30 (t, J -5.1Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). S (ES + , m/z) 541 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 27 Acido 5- [6-f(2-c loro etil)oxi1-5-(met iloxi)-1H-benci m idazol-1-¡n-3- (f f2-(trif lu prometí l)f en íll metí l>oxi)-2-tiofencarboxíl i co Se disolvió 5-[6-[(2-cloroetil)oxi]-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1 -il]-3-({[2-(tr¡fluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxilato (0.115 g, 0.213 mmoles) en 10 mi de metanol con agitación. Se agregó 1.0M de solución de hidróxido de litio (10 mi, 10 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La reacción se juzgó incompleta por lo que se calentó a 40°C durante 24 horas adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 0.5N de NaOH y éter dietílico. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. Las capas de éter dietílico se descartaron, y la capa acuosa se acidificó con HCI concentrado. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo y diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para producir 0.0800 g (71%) de Acido 5-[6-[(2-cloroetil)oxi]-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)-fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.85 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 527 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 28 5-G6-G(2 -cloro et i ?)???-5-( metí loxh- H-bencimidazol-1 -??-3-((G2- (trif luorometil enin metí l oxi)-2-tiofencarboxam ida Se colocó en un matraz Acido 5-[6-[(2-cloroetil)oxi]-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]met¡l}oxi)-2-tiofencarboxílico (0.0790 g, 0.150 mmoles) y cloruro de amoniaco (0.0160 g, 0.299 mmoles). Se agregaron5 mi de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó. Se agregó N-Metilmorfollna (0.032 mi, 0.29 mmoles) mediante una jeringa. Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0.0405 g, 0.300 mmoles) en un sola porción. Se agregó clorhidrato de1-(3-dimetilaminopropil)-2-etilcarbodiimida (0.040.3 g, 0.210 mmoles), y la mezcla se agitó durante 64 horas. La reacción se vació en acetato de etilo y 1N de HCl, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC , se filtraron y se concentraron. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea dio 0.0760 g (96%) de 5-[6-[(2-cloroetil)oxi]-5-(me ti loxi)-1 H-bencimidazol-1 - i l]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxamida como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (s, 1H), 7.91-7.64 , 5?), 7.65 (s, 1?), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.59 2H), 4.34 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J- 5.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).

EJEMPLO 136 5-(5-(Metiloxn-6-n2-(4-metil-1-p¡perazin¡net¡lloxi>-1H- bencim¡dazol-1-il)-3-({r2-(trifluorometil)fen¡nmetil>oxi)-2- tiofencarboxamida Se disolvió 5-[6-[(2-clo oetil)oxi]-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxamida (0.0750 g, 0.143 mmoles) en 3 mi de 1 -metilpiperazina' y se calentó a 90°c con un baño de aceite. Después de 3 horas se enfrió a temperatura ambiente y de adsorbió en una mezcla de NaHC03 y gel de sílice (1:5). La muestra se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea y se concentró a! vacío. El residuo se disolvió en aproximadamente 5 mi de metanol y se agregó 1 mi de HCI en éter dietílico con movimientos giratorios. El exceso de éter dietílico agregó para inducir la precipitación de un sólido blanco. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con éter dietílico. El sólido se secó al aire y se recolectó para proveer 0.0496 g (52%) de 5-(5-(Metiloxi)-6-{[2-(4-metil-1-piperazinil)etil]oxi}-1 H-bencimidazol-1 - ü)- 3-({[2-(trifluorometil)fenil]met¡l}oxi)-2-t¡ofencarboxamida como su sal de di-HCI. Para el análisis NMR se agregó Na2C03 sólido al tubo de NMR para la base libre de la muestra in situ. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 7.88-7.58 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48-2.15 (m, 8H), 2.10 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 590 (m + 1). A menos que se indique otra cosa, los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales descritos para los Ejemplos 134, 135, y 136 con los intermediarios apropiados.

EJEMPLO 137 5-(5-(Metiloxi)-6-{r2-(4-morfolinil)etil1oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il) 3-({r2-(tr¡fluorometil)fen¡nmet¡l>oxi)-2-tiofencarboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s, 1 H), 7.87-7.63 (m, 5H), 7.62 (S, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 4H), 2.73 (t, J= 5.9 Hz, 2H). MS (ES + , m/z) 577 (m+1).

EJEMPLO 138 5-r6-(2-Morfolin-4-etiloxn-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-f f2- (trifluorometil)benc¡noxi!-2-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.41Hz, 2H), 7.23 (d, J - 1.65 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.01Hz, J = 8.79 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.39 Hz, 4H), 2.73 (t, J- 5.58 Hz, 2H). MS (ES + , m/z) 547 (m + 1).

EJEMPLO 139 5-r6-(2-Pirrolid¡n-1 -iletox¡)-1 H-bencim¡dazol-1 -H)-3-f r2- (tr¡f luorometil)bencinoxi}tiofen-2-carboxamtda 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.11Hz, 8.70 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.57 (br s, 4H), 1.70 (br s, 4H). MS (ES + , m/z) 531 (m + 1).

EJEMPLO 140 5-r5-Fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-1 H-bencimidazol-1 -??-3-GG2- (trifluorometil)bencil1oxi}tiofen-2-carboxamida ' 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54(s, 1H), 7.85- 7.63 (m, 7H), 7.43 (d, J= 7.48 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.43 Hz, 4H), 2.75 (t,' J = 5.64 Hz, 2H). MS (ES + , m/z) 565 ( + 1).

EJEMPLO 141 Acido 5-(5-Hidroxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-f (2-metilbenc¡noxil- tiofen-2-carboxílico 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.64(s, 1 H);7.69-7.63 (m, 2H); 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.24-7.18 (m, 5H); 5.37 (s, 2H); 2.43 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 380 (M + ).

EJEMPLO 142 5-F5-(2-Metoxietoxn- H-bencimidazo)-1 -??-3-{G2- (metilbencil)benc¡lloxiltiofen-2-carboxamida 1H N R (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1H); 7.83-7.78 (m, 2H); 7.73 (t, J = 7.1Hz, 1H); 7.65-7.59 (m, 2H),; 7.43 (s, 1H); 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.10-(dd; J = 2.2, 4.7 Hz, 1H); 5.58 (s, 2H); 4.20-4.18 (m, 2H); 3.80-3.78 (m, 2H); 3.44 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 491 (M + ).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 29 4-f( 1 - G5-G (metiloxi) carbón m-4-({f2-(trif luorometiDf enillmeti l>oxi)-2-tienin-1H-bencim¡dazol-6-il}oxDmetin-1-piperidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo Se disolvieron 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({[2-(trifluorometil)-fenil]metil}-oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo (0.150 g, 0.335 mmoles) y 4-({[(4-metilfenil)sulfonil]ox¡}metil)-1-piperidinecarboxilato de 1 ,1-dimetiletiio (0.161 g, 0.436 mmoles) en 5 mi de ?,?-dimetilformamida con agitación. Se agregó carbonato de cesio (0.164 g, 0.503 mmoles) en una sola porción, y la reacción se calentó a 60°C con un baño de aceite. La reacción se agitó a esta temperatura por siete horas y se enfrió a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar 0.186 g (86%) de 4-[({1-[5-[(metiloxi)carbonil]-4-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tienil]-1 hl-bencimidazol-6-¡l}oxi)metil]-1-p¡peridincarbox¡lato de 1 ,1 -dimetiletilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s,1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.74-7.60 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3 H), 2.78 (br s, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.87-1 ,76-(m, 2H), 1.43, (s, 9H), 1.84-1.12 (m, 2H). MS (ES + , m/z) 646 (m+1).

EJEMPLO 143 5-(6-r(4-Piperidinilmetil)oxiT-1 H-bencimidazol-1 -?)-3-( G2- (trif luorometil)fenil1-metiloxi)-2-tiofencarboxamida disolvió 4-[({1-[5-[(metiloxi)carbonil]-4-({[2-(trifluorometil)- fenil]metil}oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazoi-6-il}oxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo en 7 ml de metanol con agitación. Se agregaron 4 ml de HCI concentrado y la solución se calentó a 45°C durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar 0.0866 (87%) de 5-{6-[(4-Piperidinilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({[2-(trifluorometil)fenil]-metiloxi)~2-tiofencarboxamida como su sal de HCI. Para el análisis 1 HN NMR se agregó Na2C03 sólido al tubo de NMR para la base libre de la muestra in situ. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 2.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.27-1.05 (m, 2H). MS (ES + , m/z) 531 (m + 1).

EJEMPLO 144 5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-(benciloxi)-N-h¡droxitiofen-2- carboxamida A una solución enfriada (0°C) de ácido 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(benciloxi)tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.28 mmoles) en 2.0 ml de clorometano se agregó dimetilformamida (22 microlitros, 0.28 mmoles) seguido por un 2.0M de solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (310 microlitros, 0.61 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos, después se agregó a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (78 mg, 1.12 mmoles) y trietilamina (233 microlitros, 1.67 mmoles) en 85:15 de tetrahidrofurano/H20 (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se vació en 1Mde HCI y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron son salmuera y se secaron sobre Na2S04. La filtración y la concentración seguidas por HPLC PREP (30- a -70% de acetonitrilo/H20 con ácido fórmico al 0.1%) dio 5-(1H-bencimidazol- - il)-3-(benciloxi)-N-hidroxitiofen-2-carboxamida como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.89-8.84 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 8H), 6.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H). MS (ES + , m/z) 365 (m + 1).

EJEMPLO 145 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3- f2-(trifluorometin- benc¡Hoxi)tiofen-2-carbotioamida A una solución de 5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazo)-1 -il)-3-{[2-(trifiuorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida (50 mg, 0.10 mmoles) en 1.5 mi de 1 ,4- dioxano se agregó el Reactivo de Lawesson (32 mg, 0.08 mmoles). Esta reacción se calentó a 80°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó Reactivo de Lawesson adicional (32 mg, 0.08 mmoles). La reacción se calentó a 80°C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vació en 1 M de HCI acuoso y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04. La filtración y la concentración seguidas por HPLC PREP de fase inversa (30-a70% de acetonitrilo/H20 con ácido fórmico al 0.1%) dio 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)-bencil]-oxi}tiofen-2-carbotioamide como un sólido amarillo claro. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 9.63 (s,1H), 8.35 (m, 2H), 7.76-7.65 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). S (ES + , m/z) 493 (m + 1).

EJEMPLO 146 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{f2-(trifluorometil)- bencilloxi>tiofen-2-carbonitrilo A una solución de 5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 — i I ) — 3 — (trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida (150 mg, 0.31 mmoles) en 2 mi de diclorometano se agregó cloruro de 2-cIoro-1,3-dimetilimidazolino (120 mg, 0.71 mmoles) y ácido trif luoroacético (50 microlitros, 0.65 mmoles). A esta solución se agregó trietilamina (200 microlitros, 1.44 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas, después se agregó cloruro 2-cloro-1 ,2-dimetilimidazolino adicional (120 mg, 0.71 mmoles) y ácido trifluoroacético (50 microlitros, 0.65 mmoles), seguido por trietilamina (200 microlitros, 1.44 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 horas, después se vació en H20 y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con HCI al 5% acuoso, NaHC03 acuoso (saturado), salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La filtración y la concentración, seguidas por cromatografía de gel de sílice (eluyendo con 40 a 95% de EtOAc/gradiente de hexano) dio 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)- bencil]oxi}tiofen-2-carbonitrilo (66 mg, 46%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.51Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 459 (m + 1).

EJEMPLO 147 5,6-Dimetoxi-1-(5-(1H-tetrazol-5-¡n-4- 2-(tr¡fluoromet¡l - bencinoxi>tien-2-il)- H-bencimidazol A un matraz de reacción de Microondas Smithcreator se agregó 5-(5,6-D¡metoxi-1 H-bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)-bencil]-oxi}tiofen-2-carbonitrilo (53 mg, 0.11 mmoles), azida de sodio (20 mg, 0.31 mmoles), cloruro de amoniaco (16 mg, 0.31 mmoles) y 2.0 mi de dimetilformamida. El matraz de reacción se selló y se calentó a 120°C durante 20 minutos en Microondas Smithcreator. El matraz de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se abrió y se agregó azida de sodio adicional (20 mg, 0.31 mmoles) y cloruro de amoniaco (16 mg, 0.31 mmoles). El matraz se selló y se calentó a 120°C durante 10 minutos en el microondas, después se enfrió a temperatura ambiente y se abrió. La mezcla se vació en NaHC03 acuoso (saturado) y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. La filtración y la concentración seguidas por HPLC PREP de fase inversa (30 a 70% de acetonitrilo/H20 con ácido fórmico al 0.1%) dieron 5,6-Dimetoxi-1 -(5-(1 H -tetra a zol -5 -i l)-4-{[2-(trif luoro metíabencil]oxi}tien-2-il)-1 H-bencimidazol (25 mg, 43%) como un sólido blanco. H NMR (400 Hz, CDCI3) d 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). S (ES + , m/z) 502 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 30 3-Hidroxi-5-f2-(metilito)-1 H-bencimidazo -l -¡ntiofen-2-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-(metilito)-1 H-bencimidazol (5.0 g, 25.9 mmoles) y 2-cloro-3-oxo-2,3-dihidrotiofen-2-carboxilato de metilo (8.53 g, 51.9 mmoles) se disolvió en 100 mi de cloroformo y 12 mi de ácido acético glacial. Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se vació en un túnel separador conteniendo 150 mi de diclorometano, se lavó con dos porciones de 100 mi de agua destilada. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con tres porciones de 100 mi de diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con tres porciones de 100 mi de agua destilada. Se disolvió el residuo en diclorometano y metanol, y se agregaron 35 g de gel de sílice. Después de la evaporación de los volátiles bajo presión reducida, los sólidos pre-adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida y se sometieron a una elución ¡socrática con 100% de diclorometano utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (330 g; ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 3-Hidroxi-5-[2-(metilito)-1 H-bencimidazol-1 - ii]tiofen-2~carboxi lato de metilo (4.75 g) como un sólido blanco. 1H N R (400 MHz, CDCI3): d 9.77 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). S (ES + , m/z) 321 (M + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 31 5-r2-(metilito)-1 H-bencimidazol-1 -ill-3- 2-(trif luorometiDbencin- oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo En una forma similar a la descrita para el Ejemplo 54, 3-Hldroxi-5- [2- (metilito)-l H-bencimidazol-1 - i l]tiofen-2-carboxilato de metilo (4.5 g, 14.0 mmoles) y 1 -(bromometil)-2-(trifluorometil)-benceno (3.36 g, 14.0 mmoles) dieron 5-[2-(meti!ito)-1H-bencimidazol-1 - il]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (5.99 g) como un sólido color canela. 1H NMR (400 MHz, CDCIs): d 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.8-7.76 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 479 (M + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 32 5-r2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol-1 -in-3-{r2-(trifiuoromet¡n- benc¡Hox¡}tiofen-2-carboxilato de metilo A una solución de 5-[2-(metilito)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3~{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0.31 mmoles) en 5 mi de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%) (178 mg, 0.79 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanquecino. Se disolvió en 100 mi de cloroformo y se vació la mezcla de reacción en un túnel separador. Se lavó con dos porciones de 50 mi de solución de NaHC03 acuosa saturada y con dos porciones de 50 mi de salmuera. La capa orgánicas se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite color olor. Se disolvió en 25 mi de diclorometano y se agregaron 500 mg de gel de sílice, seguido por evaporación de los volátiles bajo presión reducida. Los sólidos pre-adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida y se sometieron a una elución gradiente utilizando acetato de etilo: hexanos (20:80) a acetato de etilo:hexanos (50:50) utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (12 g; ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 5-[2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol-1 -ii]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxiiato de metilo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.91 (3, 3H), 3.50 (s, 3H)., MS (ES + , m/z) 511 ( + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 33 5-F2-(metiltio)-1 H-bencimidazol-1 -¡n-3-U2-(triflu prometí I) benciM- oxi)tiofen-2-carboxam¡da En una forma similar a la descrita para el Ejemplo 61, 5-[2-(metilsulfonil)-1H-bencim¡dazol-1-il]-3-{[2-(tr¡fluoronriet¡l)benc¡l]ox¡}-tiofen-2-carboxilato de metilo (160 mg, 0.343 mmoles) y 7N de NH3 en metanol (10 mi, 70.0 mmoles) dio 5-[2-(met¡ltio)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida (136 mg) como un sólido blanco. 1H N R (400 Hz, D SO-d6): d 7.84-7.75 (m, 4H), 7.657.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.87 (bs, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 464 (M + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 34 5-f2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol-1 -??-3-f T2-(tr¡f lu oro metí I) - bertcinoxi)tiofen-2-carboxamida A una solución de 5-[2-(met¡itio)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida (1.25 f, 2.69 mmoles) en 50 mi de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%) (1.86 g, 8.29 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanquecino. Se disolvió en diclorometano y metanol, se agregaron 10.0 g de gel de sílice, seguido por la evaporación de los volátiles bajo presión reducida. Los sólidos pre-adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida y se sometieron a una elución gradiente utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (40 g, ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 5-[2-(metilsulfonil)-l H-bencimidazol-1 - il]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-tiofen-2-carboxamida (869 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.89-7.87 (m, 1 H),7.76-7.74(m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 5.69 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.51 (s, 3H): MS (ES + , m/z) 496 (M + 1).

EJEMPLO 148 5-(2-Amino-1 H-bencimidazo[-1-il)-3-{f2-(trifluorometinbenc¡Hox¡)- tiofen-2-carboxamida Método A. En un tubo sellado, se calentó una mezcla de 5-[2-(metilsulfonil)-l H-bencimidazol-1 - il]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-tiofen-2-carboxamida (410 mg, 0.827 mmoles) en 7N de NH3 en metanol (20 mi, 140 mmoles) a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró el precipitado sobre un túnel de fritura de vidrio. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 180 mg de un residuo sólido, el cual se disolvió en metanol y diclorometano. Se agregaron 250 mg de gel de sílice, seguido por evaporación de los volátiles bajo presión reducida. Los sólidos pre-adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida y se sometieron a una elución gradiente utilizando diclorometano:metanol (100:0) a diclorometano:metanol (85:15) utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (4 g, ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 5-(2-Amino-1 H-bencimidazol-1 -M)-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida (25 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 8.83 (s, 2H), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (bs, 1H), 5.47 (s, 2H). MS (ES+, m/z) 433 (M + 1).

Método B. En un tubo sellado, se hizo reaccionar 5~[2-(metilsulfonil)- H-bencimidazol-1 -i l]-3-{[2-(trifl uorometil)bencil]oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo en 7N de NH3 en metanol para dar 5-(2-Am¡no-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-{[2-(trifl uorometil)ben cil]oxi}tiof en-2-carboxam¡da.

EJEMPLO 149 5-(5,6-dimetoxi-1 H-benclmidazo -1-ill-3-{f(2-nitrofen¡nsulfonin oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo A una solución de 5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxitiofen-2-carboxamida (170 mg, 0.50 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.70 mmoles) en 5 mi de diclorometano se agregó cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (130 mg, 0.60 mmoles). La solución se agitó 1 hora, en cuyo momento se agregaron 5g de gel de sílice. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y los sólidos preabsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida y se sometieron a una elución gradiente utilizando hexanos:acetato de etilo (80:20) a hexanos:acetato de etilo (0:100) utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (4 g, ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-i!]-3-{[(2-nitrofenil)-sulfoni]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido blanco. H N R (400 MHz, CDCl3) d 8.31 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). US (ES + , m/z) 520 (m+1).

EJEMPLO 150 5-(5,6-dimetoxi- H-bencim¡clazol-1-in-3-fF(trifluorometinsulfonn- oxiH¡ofen-2-carboxilato de metilo El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para el Ejemplo 30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). S (ES + , m/z) 467 (m + 1).

EJEMPLO 151 Acido 5-(5,6-Dimetoxi-1H-benc¡midazol-1-in-3-{r(2-metilfenil)- sulfon¡1oxi>tiofen-2-carboxíiico A una solución de 5-(5,6-dimetox¡-1 H-bencimidazol-1-il]-3- {[(trifluorometil)sulfoni]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0.20 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano se agregó 0.1N de NaOH (2 mi , 0.20 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora, momento en el cual la solución se neutralizó a través de la adición de 0.1N de HCI (2 mi, 0.20 mmoles) y se precipitó un sólido blanco. La filtración al vacío dio Acido 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(2-metilfenil)sulfoni]oxi}tiofen-2-carboxílico (7 mg) como un sólido blanco. 1H N MR (400 MHz, CDCI3) d 9.50 (s,1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 7.1Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 475 (m + 1).

EJEMPLO 152 Trif luoroacetato de 5-(5,6-D¡metoxi-1 H-bencimidazol-1 -ill-3- hidroxitiofen-2-carboxamida Se agregaron a 5-(5,6-dimetox¡-1 H-bencimidazoi-1 -il]-3-[(4-metoxibencil)oxi]tiofen-2-carboxamida (400 mg, 0.91 mmoles) 2 mi de ácido trifluoroacético. La solución roja brillante se agitó durante 10 minutos, en cuyo tiempo se agregaron 20 mi de éter, y se precipitó una solución de color rosa. La filtración al vacío dio Trifluoroacetato de 5-(5, 6 -Di metox i- 1 H-bencimidazol-1 - il]-3-hidroxitiofen -2-carboxamida (300 mg) como un sólido de color rosa. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.70 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 320 (m + 1).

EJEMPLO 153 2-Nitrobencensulfonato de 2-(Aminocarbonil)-5-(5,6-dimetoxi-1H- bencimidazol-1-il)tien-3-ilo A una solución de Trif luoroacetato de 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-hidroxitiofen-2-carboxamida (44 mg, 0.10 mmoles) y N,N-di¡soprop¡letilamina (0.058 mi, 0.33 mmoles) en 2 mi de diciorometano se agregó cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (24 mg, 0.11 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas, en cuyo tiempo se agregaron 2 g de gel de sílice. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y los sólidos preabsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida y se sometieron a una elución gradiente utilizando acetato de etilo (100%) a acetato de etilo:metanol (80:20) utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (4 g, ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-nitrobencensulfonato de 2-(Aminocarbonil)-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)tien-3-il (37 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (s,1H), 8.22-7.93 (m, 4H), 7.80 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). S (ES + , m/z) 505 (m + 1).

EJEMPLO 154 2-Metilbencensulfonato de 2-(Aminocarbon¡l)-5-(5,6-dimetoxi-1H- Se preparó 2-metilbencensulfonato de 2-(Aminocarbonil)-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -il)tien-3-ilo utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente para la preparación de 2-nitrobencensulfonato de 2-(Aminocarbonil)-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 -i l)tie n-3 -i lo excepto que se utilizó cloruro de 2-metilsulfonilo en vez de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (s,1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.79, (br s, 1H), 7.72 (ddd, J= 7.7, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 474 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 35 Acido 1 -(5-(Metoxi carbón i ?-4- f2-(trif luorometiObencilloxil-tien- 2-¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico A una solución de 1 -(5-(metoxicarbonil)-4-{[2- (trifluorometil)bencil]oxi}-tien-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de vinilo (500 mg, 0,97 mmoles) en 3.0 ml de tetrahidrofurano se agregó morfolina (179 microlitros, 2.04 mmoles) seguido por tetraquis(trifenilfosfino)-paladio(0) (56 mg, 0.05 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después se ' vació en 0.5 M de HCI acuoso y acetato. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2S0 . La filtración y la concentración dieron Acido 1-(5-(Metoxicarbonil)~4-{[2-(trifluorometil) bencil]oxi}-tien-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (455 mg, 98%) como un sólido color canela. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.02 (b, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.60 y 1.46 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.77-7.83 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.78 (s, 311). MS (ES + , m/z) 476 (m + 1).

EJEMPLO 155 1-(5-Aminocarbonil)-4-{r2-(trifluorometil)bencilloxi>tien-2-¡l)-N-r2- (metilsulfonil)etill-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida A una solución de ácido 1 -(5-(Metoxicarbonil)-4-{[2- (trifluorometil)benc¡l]oxi}-tien-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (35 mg, 0.073 mmoles), 2-(metilsulfort¡l)etanamina (14 mg, 0.11 mmoles) y diisopropiletilamina (35 microlitros, 0.20 mmoles) en 1.0 mi de dimetilformamida se agregó hexafluorofosfato de [0-(7~ azabenzotriazol-1 -il)-1 , ,3,3-tetrametiluronio] (35 mg, 0,092 mmoles). La reacción se agitó durante 12 horas, después se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La filtración y la concentración dieron 5-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}carbonil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxilato de metilo (40 mg, 95%) como un aceite café claro. El aceite se agitó como una solución en 7M de amoniaco en metanol (10 mi, 70 mmoles), a 80°C en un tubo de presión con paredes de vidrio delgadas, sellado durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó a través de HPLC PREP de fase inversa (gradiente 10-90% de acetonitrilo/H20 con ácido fórmico al 0.1%) para dar 1-(5-Am¡nocarbonil)-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tien-2-il)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (23 mg, 55%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.60 y 1.28 Hz, 1H), 7.70-7.89 (m, 6H), 7.65 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.79 (b, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.71 (q, J = 6.41Hz 2H), 3.41 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H). MS (ES + , m/z) 566 (m+1).

EJEMPLO 156 1 -(5-Aminocarbonil)-4-fr2-(trifluorometil)bencinoxi>tien-2-il)-N-r2- (2-oxoimidazolidin-1-M)etin-1 H-bencimidazol-5-carboxamida A una solución de ácido 1 -(5-( etoxicarbonil)-4-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-tien-2-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (112 mg, 0.23 mmoles), 1-(2-am¡noet¡l)-2 ona ( 85 mg, 0.35 mmoles) y diisopropiletilamina (110 microlitros, 0.62 mmoles) en 2.0 mi de dimetilformamida se agregó hexafluorofosfato de [0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (115 mg, 0.30 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas, después se vació en acetato de etilo y se lavó con HCI acuoso al 5%, NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera, y se secó sobre Na2S04. La filtración y la concentración dieron 5-[5-({[2-(2-oxoimidazolidin-1 -il) etil]amino}-carbonil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[2-(trifIuorometil)-bencil]oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo crudo (128 mg, 95%) como un sólido. El sólido se agitó como una solución en 7 de amoniaco en metanol (10 mi, 70 mmoles) a 80°C en un tubo de presión con paredes de vidrio delgadas, sellado durante 16 horas. La reacción se enfrió a -10°C y se agregó éter dietílico frío. La lechada resultante se filtró, lavando los sólidos con éter dietílico frío. Los sólidos después se secaron bajo vacío para dar 1 -(5-Aminocarbonil)-4-{[2- (trifluorometil)bencil]oxi}tien-2-il)-N-[2-(oxoimidazoiiciin-1 -il)etil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (53 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s,1H), 8.64 (t, J - 5.49 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70-7.94 (m, 7H), 7.65 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.79 (b, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.36-3.44 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 4H). MS (ES + , m/z) 572 (m+1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 36 5-f 6-r(ter-butox¡carbonil)aminoT-1 H-bencimidazol-1-il}-3- hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo y 5-{5-f(ter- butoxicarbon¡l)amino1-1H-bencimidazol-1-íl}-3-hidroxitiofen-2- carboxilato de metilo Los compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2A. MS (ES-, m/z) 388 (m-1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 37 5-{6-f(ter-butoxicarbon¡nam¡no1-1H-benc¡midazol-1-¡l)-3-ri-(2- clorofen il)etoxilt¡ofen-2-carbox¡lato de metilo y 5--f5-f(ter- butoxicarbonil)amino1-1H-bencimidazol-1-il}-3-H-(2- clorofenil)etox¡1tiofen-2-carboxilato de metilo Los compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 57 o el Ejemplo Intermediario 21. MS (ES + , m/z) 428 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 38 5-(6-amino-1H-bencimidazol-1-¡l}-3-H - (2-clorofen¡netoxntiofen-2- carboxilato de metilo y 5-(5-amino-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-f 1 -(2- clorofenil)etox¡1tiofen-2-carboxílato de metilo Una mezcla regioisómerica de 5-{6-[(ter-butoxicarbonil)amino]-1 H-bencimidazol-1 - il}-3-[1 - (2-clorofenil)etoxi]t¡ofen-2-carboxilato de metilo y 5-{5-[(ter-butoxicarbonil)amino]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-[1 - (2-clorofenil)etoxi]tiofen-2-carboxilato de metilo (0.610 g, 1,57 mmoles) se disolvió en 20 mi de diclorometano con agitación. Se agregaron 6 mi de ácido trifluoroacético mediante una jeringa. La reacción se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y la reacción después se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con bicarbonato. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea dio 0.1915 g ( 39%) de 5-(6-amino-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-[1 ~(2-clorofenii)etoxi]tiofen-2-carboxilato de metilo y 0.1182 (24%) de 5-(5-amíno-1 H-bencimidazol-1 - i l}-3-[1 - (2-clorofen i l)etoxi]tiofen-2-carboxilato de metilo. Datos para (6-NHs): Datos para (6-NH2): H NMR (400 MHz, -DMSO-d6) d 8.32 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J - 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.30 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 428 (m + 1). Data for (5-NH2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s,1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 2.1Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.05 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 428 (m + 1).

EJEMPLO 157 5-(5-Am¡n 0-1 H-bencimidazol-1 -?)-3-? -(2-clorof enihetoxil tiofen- 2-carboxamida Se preparó 5-(5-Amino-1 H-bencimidazol-1-il)-3- 1- 2-clorofeni!)etoxi] tiofen-2-carboxamida a partir de 5-(5-Amino-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[1 - (2-clorof en i l)etoxi]t¡ofen-2-carboxi lato de metilo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61, excepto que se utilizó 7 de NH3 en MeOH en lugar de 2M de NH3 en MeOH. 1H MR (400 Hz, DMSO-d6) d 8.33 (s, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J =. 8.8 Hz, 1H), 7.09 (bs, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.06 (bs, 2H), 1.72 (d, J- 6.4 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 413 (m + 1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 39 3 -? -(2-clorof en ¡l)etox¡1-5-(6-rr(1 -metilpiperidin-3- ¡l)carbonil1am¡no)-1H-bencim¡dazol-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo Una solución de clorhidrato de ácido -metilpiperidina-3-carboxílico (63 mg, 0.35 mmoles), HATU (133 mg, 0.35 mmoles) y diisopropiletilamina (0.12 mi, 0.70 mmoles) en 3 mi de DMF se agregó a una solución agitada de 5-(6-Amino-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[1 -(2-clorofenil)etox¡]tiofen-2-carboxilato de metilo (149 mg, 0.35 mmoles) en 3 mi de DMF. La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc y se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para producir 3-[1 -(2-clorofenil)etox¡]-5-(6-{[(1 -metil piperidin-3-il)carbon i l]amino}-1 H-bencimidazol-1 -il)tiofen-2-carboxilato de metilo (123 mg, 64%). Datos: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.39 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15 (bs, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.83 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.03 (bs, 2H), 2.86 (bs, 2H), 2.52 (bs, 3H), 1.90 (bs, 4H), 1.73 (d, J= 6.4 Hz, 3H). MS (ES + , m/z) 553 (m+1).

EJEMPLO INTERMEDIARIO 40 3-H -(2-clorofenil)etoxiT-5-(5-{r(1-metilpiperid¡n-3- ¡l)carbon¡namino)-1 H-bencimidazol-1 -intiofen-2-carboxilato de metilo El compuesto se preparó utilizando un procedimiento similarmente descrito en el Ejemplo Intermediario 39. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6S 7.97 (bs, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.82 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.04 (bs, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.48 (bs,-3H), 1.99 (bs, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.74 (d, J= 6.3 Hz, 3H). MS (ES-, m/z) 551 (m-1).

EJEMPLO 158 3-ri-(2-clorofen¡l)etoxi1-5-(6-(r(1-met¡lpiperidin-3- il)carbon¡naminoV-1 H-bencimidazo 1-1 -¡I ¡ofen-2-carboxamida El compuesto se preparó utilizando un procedimiento imilarmente descrito en el Ejemplo Intermediario 61, excepto que se utilizó 7M de NH3 en MeOH en lugar de 2M des NH3 en MeOH. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.51-7.32 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (bs, 1H), 5.94 (q, J - 6.4 Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H). MS (ES+, m/z) 538 (m + ).

EJEMPLO 159 Ejemplos Biológicos I. Ensayo para la inhibición de PLK1 A. Preparación del dominio de cinasa PLK etiquetada His N-terminal 6x. El dominio de cinasa PLK etiquetado His N-termina 6x (aminoácidos 21-346 precedidos por MKKGHHHHHHD) SEC ID. No. 1, se preparó a partir de células T Infectadas por baculovirus bajo el control del promotor de polihedrina. Todos los procedimientos se llevaron a cabo a 4°C. Las células se lisan en 50 m de HEPES, 200 mM de NaCI, 50 mM de imidazol, 5% glicerol; pH 7.5. El homogenato se centrifugó a 14K rpm en un rotor SLA-1500 durante 1 hora y el sobrenadante se filtró a través de un filtro de 1.2 mieras. El sobrenadaste se cargó en una columna de Sepharosa de quelatacion de Níquel (Amersham Pharmacia) y se lavó con regulador de pH de lisis. La proteína se eluyó utilizando 20%, 30%, y 100% de regulador de pH B, los pasos del regulador de pH B fueron 50 mM de HEPES, 200 mM de NaCI, 300 mM de imidazol, 5% de glicerol; pH 7.5. Las fracciones conteniendo PLK se determinaron a través de SDS-PAGE. Las fracciones conteniendo PLK fueron diluidas cinco veces con 50 mM de HEPES, 1 mM DTT, 5% glicerol; pH 7.5, después se cargaron en una columna de Sepharosa SP (Amersham, Pharmacia). Después de lavar la columna con 50 mM de HEPES, 1 mM de DDT, 5% de glicerol; pH 7.5, PLK se concentró utilizando una membrana de línea divisora de peso molecular de 10 kDa y después se cargó en una columna de filtración (Amersham Pharmacia) de gel Superdex 200 en 25 mM de HEPES, 1 mM de DTT, 500 mM de NaCI, 5% de glicerol; pH 7.5. Las fracciones conteniendo el PLK se determinaron a través de SDS-PAGE. El PLK se agrupo, se alicuotó y se almacenó a -80°C. Las muestras fueron cualitativamente controladas utilizando espectrometría de masas, secuenciación N-terminal, y análisis de aminoácido. B. Los inhibidores +/+ de la actividad de la enzima se determinó como sigue: Los compuestos se agregaron a una placa (1 µ? en 100% de DMSO). D SO (2% final) y EDTA (55.5 Mm final) se utilizaron como controles. La reacción Mix A se preparó como sigue a 4°C: Reacción Mix A (Mix de substrato): 25 mM HEPES, pH 7.2 15 mM de MgCI2 2 µ? de ATP 0.1 C?7cavidad 33?-? ATP (10 Ci/mMoles) 2 µ? de substrato de péptido (Biotina-Ahx-SFNDTLDFD) SEC ID No. 2. La reacción Mix B se preparó como sigue a 4°C: Reacción Mix B (Mix de enzima): 25 mM HEPES, pH 7.2 15 mM de MgCI2 0.15 mg/ml de BSA 2 mM de DTT 2-10 nM del dominio de cinasa PLK1. La Reacción Mix A (20 µ?) se agregó por cavidad. La reacción Mix B (20 µ?) se agregó por cavidad. Se incubaron 15 horas a temperatura ambiente. La reacción enzimática se detuvo con 175 µ? de mezcla de perlas SPA/EDTA (29 mM de EDTA, 2.5 mg/ml de SPA recubierto con estreptavidina en PBS de Dulbecco Estándar (sin Mg2+ y Ca2+), 60 µ? de ATP). Las placas se sellaron de forma giratoria (después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente) a 1,000 x g durante 7 minutos o reposo durante la noche, después las placas se contaron en un contador Packard TopCount durante 30 segundos/cavidad. C. Resultados Los datos obtenidos se reportan en el Cuadro 1 siguiente. En el Cuadro 1, + = plC50 <5; ++ = plC50 5-7; + + + = plC50>7.

II. Ensayo de Inhibición de Crecimiento en Azul de Metileno Se cultivaron fibroblastos de la piel de la nuca Humanos normales (HFF) y líneas de célula de cáncer de colon humano (HCT116, RKO), pulmón (H460), próstata (PC3), y de tumor de pecho (MCF7) en DMEM de alta glucosa (Life Technologies) conteniendo 10% de suero de bovino fetal (FBS) a 37°C en un incubador de aire al 90% humificado con C02 al 10%. Las células se cosecharon utilizando tripsina/EDTA, se contaron utilizando un hemocitómetro, y se colocaron en placas en 100 µ? del medio apropiado, a las siguientes densidades, en una placa de cultivo de 96 cavidades (Falcon 3075): HFF 5,000 células/cavidad, HCT16 3,000 células/cavidad, RKO 2,500 células/cavidad, H460 2,000 células/cavidad, PC3 8,000 células/cavidad, MCF7 4,000 células/cavidad. Al día siguiente, los compuestos se diluyeron en DME conteniendo 100 µ?/ mi de gentamicina, a una concentración final del doble de la requerida, de soluciones de abastecimiento de 10 mM en DMSO. Se agregaron 100 µ?/cavidad de estas diluciones a 100 µ? del medio actualmente en las placas de cultivo. El medio conteniendo 0.6% de DMSO se agregó a las cavidades de control. Los compuestos diluidos en DMEM se agregaron a las líneas de células. La concentración final de DMSO en las cavidades fue de 0.35. Las células se incubaron a 37°C, 10% C02 durante 3 días. El medio se removió a través de aspiración. Las biomasa de las células se estimó mediante la tinción de células con 90 µ? por cavidad con azul de metileno (Sigma M9140, 0.5% en 50:50 de etanol:agua), y la incubación fue a temperatura ambiente durante por lo menos 30 minutos. La tinción se removió y las placas se enjuagaron bajo una corriente suave de agua, y se secaron al aire. Para liberar el colorante de las células, se agregaron 100 µ? de solución de solubillización (1% de sarcosina de N-lauroilo, sal de sodio, Sigma L5125, en PBS), y las placas se agitaron ligeramente durante alrededor de 30 minutos. La densidad óptica a 620 nM se midió en un lector de microplacas. El porcentaje de inhibición del crecimiento de las células se calculó con relación a las cavidades de control tratadas con vehículo. La concentración del compuesto que inhibe 50% del crecimiento de la célula (IC5o) se interpoló utilizando regresión no lineal (Levenberg- arquardt) y la ecuación, y = Vmax*(1-(x((K + x))) + Y2, en donde "k" es igual a IC50. Los datos obtenidos se reportan en el Cuadro 1 siguiente. En el Cuadro 1, + = 10->30 uM; + + = 1-10 uM: + + + = <1 uM.

CUADRO 1 plC50 PLK Prom. Línea de Ej. IC50 (µ?) Inhibición de Enzima célula MeB 4 +++ 13 +++ 14 +++ 15 +++ 34 +++ H460 + HCT1 6 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 35 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 39 ++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 61 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 10 62 +++ H460 +++ HM 16 +++ HFF ++ MCF7 +++ PC3 + RKO +++ 63 +++ H460 +++ HCT116 +++ HFF ++ MCF7 +++ PO ++ RKO +++ 64 +++ H460 ++ 20 HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 25 5 +++ H460 +++ HCT116 +++ HFF + MCF7 +++ PC3 + RKO +++ 66 +++ H460 + HCT1 16 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 10 67 +++ H460 + HM 16 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 68 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 69 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 25 70 +++ H460 + HCT116 + HFF + CF7 + PC3 + 5 RKO + 71 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 10 72 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO 74 +++ H460 ++ HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 75 +++ H460 + 20 HCT116 ++ HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 25 76 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 77 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PO + RKO + 78 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PO + RKO + 79 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 80 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 83 ++ 84 +++ 85 ++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 86 +++ 87 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO 88 ++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO + 89 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 90 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 91 +++ A549 +++ H460 +++ H 16 +++ HFF + MCF7 +++ PC3 ++ RKO +++ 92 +++ H460 +++ HCT1 1 + HFF ++ MCF7 +++ PC3 ++ RKO +++ 93 ++ H460 + HCT 16 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 94 +++ H460 ++ HM 16 ++ HFF ++ MCF7 ++ PC3 ++ RKO ++ 95 +++ H460 ++ HCT1 16 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 96 +++ H460 ++ HM 16 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 97 +++ H460 ++ HCT1 16 ++ HFF ++ MCF7 ++ PC3 ++ RKO ++ 98 ++ H460 ++ HCT 16 ++ 5 HFF + MCF7 ++ PC3 ++ RKO ++ 99 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + 10 MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 100 +++ H460 + HCT1 6 + HFF + MCF7 + 15 PC3 + RKO ++ 101 +++ A549 ++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + 20 MCF7 ++ PC3 ++ RK +++ 25 102 +++ A549 ++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO 103 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 104 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + CF7 ++ PC3 + RKO 105 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 I ++ PC3 + RKO ++ 106 +++ H460 ++ HCT 16 ++ 5 HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 107 +++ A549 +++ H460 +++ HCT116 +++ 10 HFF ++ MCF7 ++ PC3 ++ RKO +++ 108 +++ A549 +++ H460 +++ HCT1 6 +++ 15 HFF + CF7 +++ PC3 + RKO 109 ++ H460 + HCT 6 + 20 HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 25 110 +++ H460 ++ HCT116 +++ 5 HFF + MCF7 ++ PC3 ++ RKO +++ 111 +++ H460 4·+ HCT116 ++ HFF + 10 MCF7 ++ PC3 ++ RKO ++ 112 ++ H460 ++ HCT116 + HFF + MCF7 + 15 PC3 + RKO ++ 113 ++ H460 + HCT116 + HFF + CF7 + 20 PC3 + RKO + 25 1 14 ++ H460 + HM 16 + HFF + MCF7 + 5 PC3 + RKO + 115 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + 10 RKO ++ 116 +++ H460 +++ HCT1 16 ++ HFF ++ MCF7 +++ PC3 + 15 RKO +++ 117 +++ H460 +++ HCT1 16 +++ HFF + MCF7 +++ PC3 ++ RKO +++ 20 118 +++ H460 + HCT116 ++ HFF ++ MCF7 +++ PC3 + RKO +++ 25 119 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 120 +++ A549 ++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO +++ 121 +++ A549 ++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + CF7 ++ PC3 + RKO ++ 122 +++ H460 ++ HCT 16 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + * RKO ++ 123 +++ H460 ++ HCT1 6 ++ HFF ++ MCF7 ++ PC3 + RKO ++ H460 + HCT1 16 + HFF + 124 ++ MCF7 + PC3 + RKO + H460 ++ HCT116 ++ HFF + 125 +++ MCF7 ++ PC3 + RKO ++ A549 +++ H460 +++ HCT116 +++ 126 +++ HFF +++ MCF7 ++ PC3 ++ RKO +++ A549 +++ 5 H460 +++ HCT116 +++ 127 +++ HFF ++ MCF7 +++ PC3 ++ RKO +++ 128 ++ H460 ++ HCT116 + HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 129 ++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PO + RKO + 130 ++ H460 + HCT1 16 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 25 131 ++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 32 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 133 ++ H460 + HCT116 ++ HFF + MCF7 + PC3 + RKO ++ 134 +++ A549 ++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 135 +++ H460 +++ HM 16 +++ HFF ++ CF7 +++ PC3 ++ RKO +++ 136 +++ H460 +++ HCT1 16 +++ HFF ++ MCF7 +++ PC3 ++ RKO +++ 137 +++ H460 ++ HCT116 +++ HFF + MCF7 ++ PC3 ++ RKO ++ 138 +++ H460 +++ HCT116 ++ HFF ++ MCF7 ++ PC3 + R O +++ 39 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + CF7 ++ PC3 ++ RKO +++ 140 +++ H460 ++ HM 16 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 ++ RKO +++ 141 +++ 142 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 143 +++ A549 ++ H460 ++ HCT1 16 +++ HFF ++ MCF7 +++ PC3 ++ RKO +++ 144 ++ 145 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 146 ++ 147 +++ H460 HCT1 16 + HFF + CF7 + PC3 + RKO + 148 ++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 ++ PC3 + RKO ++ 149 +++ H460 ++ HCT116 ++ HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 150 ++ H460 + HCT 6 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 151 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 152 ++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO + 153 +++ H460 + HCT116 + HFF + CF7 + PC3 + RKO + 154 +++ A549 +++ H460 +++ HCT1 16 ++ HFF + CF7 +++ PC3 + RKO +++ 155 +++ H460 + HCT116 + HFF + MCF7 + PC3 + RKO 156 +++ H460 + HCT116 + HFF + CF7 + PC3 + RKO + 157 +++ H460 +++ HCT116 +++ HFF + MCF7 +++ PC3 +++ RKO +++

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C02R7, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)OR8, -C(0)N(R7)-R2-OR8, -C(0)N(R7)-Ph, -C(0)N(R7)-R2-Ph, -C(0)N(R7) C(0)R8, -C(0)N(R7)C02R8, -C(0)N(R7)C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)S(0)2 R8, -R2-OR7, -R2-0-C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-P , -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C( = NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-P , -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2N(R7)-Ph, -S(0)2N(R7)-R2-Ph, -NR7RS, N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-S02R8 y Het; Ph es fenilo opcionalmente substituido de 1 a 3 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-0-alquilo, -NH2, -N (H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Het es un heterociclo de 5-7 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, cada uno opcionalmente substituido de 1 a 2 veces con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-0-alquilo, -NH2, -N(H) alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y1 )b-(R2)c-R3 a, b y c son el mismo o diferentes y son cada uno independientemente 0 ó 1 y por lo menos uno de a o b es 1; n es 0, 1, 2, 3 o 4; Q2 es un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4 o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, -OR7, -S(0)fR7 y -NR7R8 y junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S; aa, bb y ce son el mismo o diferentes y cada uno es independientemente 0 ó 1; cada Y1 y Y2 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de -O-, -S(0)r, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -C(0)N(R7)-,- C(0)N(R7)S(0)2-,-OC(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -S(0)2N(R7)C(0)-, -N(R7)S(0)2-, -N(R7)C(0)-, -N(R7)-C02- y -N(R7)C(0)N(R8)-; cada R2 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno, aiquenileno y alquinileno; cada R3 y R4 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)R7, -C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S) NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S (0)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN, -N3 y un grupo de la fórmula (ii): en donde : el anillo A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, un heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 4 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S, y un heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de N, O, y S cada d es 0 ó 1 ; e es 0, 1, 2, 3, o 4; cada R6 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(0)R7, -C02R7, -C02-R2-Ph, -C02-R2-Het, -C(0)NR7R8, -C(0)N(R7)C(0)R7, -C(0)N(R7)C02R7, -C(0)N(R7)C(0)NR7R8, -C(O) N(R7)S(0)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C( = NR7)NR7Ra, -CR7=N-OR8, =0, -0R7, -OC(0)R7, -OC(0)Ph, -OC(0)Het, -0C(0) NR?R8,- 0-R2-S(0)2R7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, -S(0)2Ph, -S(0)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(0)R8,-N(R7)C02R8, -N (R7)-R2-C02R8, -N(R7)C(0) NR7R8, -N(R7)-R2-C(0)NR7R8, -N(R7)C(0)Ph, -N(R7)C(0)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(0)NR7-R2NR7R8, -N(R7)C(0)N(R7)Ph, -N(R7)C(0)N(R7)Het, -N(R7)C(0)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(0)2R8, -N(R7)-R2-S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; en donde Q1 se define en donde b es 1 y c es O, R3 no es halógeno, -C(0)R7, C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR8, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; en donde Q2 se define en donde bb es 1 y ce es O, R4 no es halógeno, -C(0)R7, C(0)NR7R8, -C02R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7 = N-OR7, -OR7, -S(0)fR7, -S(0)2NR7R8, NR7R8, -N(R7)C(0)R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02, -CN y -N3; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, OR7, -S(0)fR7, -NR7R8, NHC(0)R7, -NHC(0)NR7R8, y -NHS(0)2R7; f es O, 1, o 2; y cada R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; en donde R1 es -C02CH3 y n es 0, Q no es -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R se selecciona del grupo que consiste de -C(0)R7, -C02R7 y -C(0)N7R8.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R se selecciona del grupo que consiste de -C02R7 y -C(0)N7R8.

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde b es 1.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Q se define en donde b es 1 e Y' se selecciona del grupo que consiste de -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)N(R7)-, -OS(0)2-, -S(0)2N(R7)-, -N(R7)S02-, y -N(R7)C(0)-,

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Q se define en donde b es 1 e Y1 se selecciona del grupo que consiste de -O-, -N(R7)-, -OS(0)2-, N(R7)S02-, y -N(R7)C(0)-,

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde c es 1.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R3 se selecciona de grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, y un grupo de la fórmula (ii): li

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y el Anillo A se selecciona de arilo, heterociclo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S, y heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1, 2, o 3 átomos heterogéneos seleccionados de N, O y S.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y el Anillo A se selecciona de cicloalquilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, morfolina, piperidina, fenilo, naftilo, tiofeno, furano, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, imidazol, benzofurano, benciimidazol, piridilo,

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Q1 se selecciona del grupo que consiste de -OH, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo,

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y e es 0, 1, 2, o 3.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R3 es un grupo de la fórmula (¡i) y d es 0.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde R3 es un grupo de la fórmula (ii) y cada Re es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -OR7, -S(0)fR7, -S02NR7R8, -NR7R8, - (R7)S(0)2R8, -N02 y -CN.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde n es 0, 1, o 2.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde Q2 se define en donde bb es 1 e Y2 es -O-, -S(0)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C02-, -C(0)N(R7)-, -OS(0)2-,-N(R7)S02-, y -N(R7)C(0)-, N(R7)C02-, y -N(R7)C(0)N(R7)-.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde ce es 1.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde cada R4 es el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, C(0)NR7R8, -OR7, S(0)fR7, -S(02)NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(0)2R8, -N(R7)S(0)2R8, -N02 y -CN y N3 y un grupo de la fórmula (ii): ii

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde R5 es H, halógeno, alquilo o -NR7R8.

20. Un compuesto se seleccionado del grupo que consiste de: 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazo 1-1 - il)-3-{[2-(trifluoro meti bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 5-(5-(Metiloxi)-6-{[2-(4-metil-1 -piperazinil)etil]oxi}-1 H-bencimidazol-1-il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxil)-2-tiofencarboxamida; 3-[1 - (2-Clorofenil)etoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-[1-(2-metilfenil)etoxi] tiofen-2-carboxamida; 5-(5-Amino-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[1 - (2-clorofenil)etoxi] tiofen-2-carboxamida; 5-{6-[(4-Piperidinilmetil)oxi]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({[2- (trifluorometil)fenil-metil}oxi)-2-tiofencarboxamida; 5-(6-(Metiloxi)-5-{[3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)propil]ox¡}-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-({[2-(trifluorometil)fenil]metil}oxi)-2-tiofencarboxamida; 5-[6-{(Dimetilamino)propil]oxi}-5-(metiloxi)-1 H-bencimidazol-1- il]-3-({[2-(trifluorometil)fenilmetil}oxi-2-tiofencarboxamicla; 5-(5-(Met¡loxi)-6-{[2-(4-morfolin¡l)etil]oxi}-1 H-bencimidazol-1-il)-3-({[2-(trif luoromet¡l)fen¡lmet¡l}oxi)-2-tiofencarboxatn¡da; 5-[6-mo rf o lin -4 -iletoxi)-1 H-bencimidazol-1 - il] -3 -{[2-(trifluorometil) bencil] oxi} tiofen-2-carboxamida; 5-[6-(2-Pirrolidin-1-iletoxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 5-[5-Fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-[2-(trifluorometil)bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 5-[6-(Metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[2-(trifluorometiI)-bencil]oxi}-tiofen-2-carboxamida; 3-[(3-Bromopiridin-4-il)metoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)tiofen-2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-{[2-(trifluorometoxi) bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 3-{[2-(Difluorometoxi)bencii]oxi}-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida; 3-[(2-Cloropiridin-3-il)metoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)tiofen-2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-fluoropiridin-3-il) metoxi]tiofen-2-carboxamida; 3-[(2-Aminopiridin-4-il)metoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il) tiofen-2-carboxamida; 3-[(6-Cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metoxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)tiofen-2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-[(2-nitrobenc¡l)oxi] tiofen-2-carboxamida; 3-[(3-Aminobencil)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il) tiofen-2-carboxamida; 5-(6-Bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[2-(trif luorometil)ben cil]~ oxi}tiofen-2-carboxamida; 3-[(2,6-Diclorobencil)oxi]-5-(5,6-dimetoxi-1 H-bencimidazol-1- i l) tiofen-2-carboxamida; 3-[(2- B rom obencil)oxi]-5-(5,6-d¡metoxi-1 H-bencimidazol-1 -il) tiofen-2-carboxamida; 5-(5,6-Dimetoxi-1 H-bencimidazol-1 - il)-3-[(2-f o rmilbencil)oxi] tiofen-2-carboxamida; 5-(1H-Bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluorometil)bencil] xi} tiofen-2-carboxamida; 5-(1 H-Bencimidazol-1-il)-3-[(2-nitrobencil)oxi]tiofen-2-carboxamida; 5-(6-Metoxi-1 H-bencimidazol-1 -i l)-3-{[2-(trifluorometil) bencil]oxi}tiofen-2-carboxamida; 2-metilbencenesulfonato de 2~(Aminocarbonil)-5-(5,6-dimetox¡-1 H-bencimidazol-1 - il)tien-3-ilo, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende además un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende además un agente quimioterapéutico.

24. Un método para tratar una condición mediada por PLK en un animal, dicho método comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.

25. Un método para tratar un neoplasma susceptible en un animal, dicho método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicho neoplasma susceptible se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer endométrico, melanoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, carcinoma escamoso, carcinoma de la cabeza y cuello, y carcinoma esofágico.

27. Un método para tratar una condición caracterizada por la proliferación celular inadecuada en un animal, dicho método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.

28. Un método para inhibir la proliferación de una célula, dicho método comprende poner en contacto la célula con una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 suficiente para inhibir la proliferación de la célula.

29. Un método para tratar mitosis en una célula, dicho método comprende administrar a la célula una cantidad suficiente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 suficiente para inhibir la mitosis en la célula.

30. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, (dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III): con un compuesto de la fórmula (IV): en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados.

31. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, dicho procedimiento además comprende el paso de convertir un compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

32. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30-31 que además comprende el paso de convertir un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo a otro compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.

33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para usrse en terapia.

34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de una condición mediada por PLK en un animal.

35. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.

36. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de una condición caracterizada por la inadecuada proliferación celular en un animal.

37. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en la inhibición de la proliferación de una célula.

38. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en la inhibición de mltosis en una célula.

39. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por PLK en un animal.

40. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.

41. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por la inadecuada proliferación celular.

42. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de un neoplasma susceptible en un animal.