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MXPA05001461A - Antagonistas del receptor a2a de adenosina para el tratamiento del sindrome de las piernas inquietas o trastornos relacionados. - Google Patents

Antagonistas del receptor a2a de adenosina para el tratamiento del sindrome de las piernas inquietas o trastornos relacionados.

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Publication number
MXPA05001461A
MXPA05001461A MXPA05001461A MXPA05001461A MXPA05001461A MX PA05001461 A MXPA05001461 A MX PA05001461A MX PA05001461 A MXPA05001461 A MX PA05001461A MX PA05001461 A MXPA05001461 A MX PA05001461A MX PA05001461 A MXPA05001461 A MX PA05001461A
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MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
adenosine
lower alkyl
unsubstituted
receptor antagonist
Prior art date
Application number
MXPA05001461A
Other languages
English (en)
Inventor
Dayao Zhao
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
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Filing date
Publication date
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Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
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Abstract

La presente invencion provee metodos para tratar el sindrome de las piernas inquietas o desordenes relacionados, que comprende la administracion de una cantidad efectiva de al menos un antagonista de receptor de adenosina A2A a un paciente que lo necesite. Mas preferentemente, el antagonista de receptor de adenosina A2A es un derivado de xantina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR A2A DE ADENOSINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE LAS PIERNAS INQUIETAS O TRASTORNOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para tratar el síndrome de las piernas inquietas o desórdenes relacionados. El método de tratamiento consiste preferentemente en administrar un agente farmacéutico que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de adenosina A2A- Más preferentemente el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un derivado de la xantina. Más preferentemente, el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un derivado de la xantina descripto en detalle en la presente. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Síndrome de las Piernas Inquietas El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es un desorden sensomotor característico a , menudo mal diagnosticado. La incidencia general del SPI es alta y es el séptimo desorden músculo-esquelético más frecuentemente diagnosticado entre los 103 diagnósticos relativos a estas condiciones [Arch. Intern. Med., 161, 483-484 (2001)]. El SPI se caracteriza también como trastorno del sueño y se diagnostica a menudo como causa de insomnio [Sleep Med., 2_. 367-369 (2001); y Sleep, 23, 237-241 (2000)] . REF: 161364 Si bien se describió el SPI por primera vez en el siglo XVII, las características clásicas que definen el síndrome se presentaron por primera vez en 1945 [The London practice of Physick. london: Bassett et al. Eds . (1962) ; y Acta ed. Scand. Suppl . , 158, 1-123 (1945)] . A pesar de la cantidad de años transcurridos desde que se contempló el SPI como indicación médica, su diagnóstico y tratamiento siguen siendo menos que óptimos. Si bien puede afectar hasta el 10% de la población estadounidense, a menudo no se lo reconoce o se lo diagnostica mal. En algunos casos puede encontrarse una causa, tal como la anemia por deficiencia de hierro, y el SPI puede curarse. Sin embargo, en general la inquietud motora se diagnostica y trata pobremente [IJCP, 55, 320-222 (2001)] . Aunque se desconoce la etiología del SPI, la localización anatómica primaria del funcionamiento anormal en el SPI es posiblemente en el sistema espinal [Disord., 13_ (supl. 2), 294 (1998) . Existen varias herramientas de diagnóstico nuevas que pueden ayudar en la identificación del SPI (J. Neurol . , 249, 164-170 (2002); y Clin. Neurophys . , 11 , 571-578 (2002)] . Las características asociadas con el SPI incluyen disestesias profundas de las extremidades que obligan a la persona a moverse a los efectos de aliviar la sensación y que se generan y exacerban con el descanso, principalmente durante la tarde y noche [HealthNews, Greene, 10 de junio (2001)] . En 1995, el Grupo Internacional de Estudios del SPI publicó las características principales y asociadas de este desorden [ ov. Dis., 10, 634-642 (1995)] . En Latorre & Irr (2001) http: / /www .emedicine. com/ euro/Topic509. htm ; 2001 Medical Bulletin, Restless Legs Syndrome Foundation, Inc.; y Ara. J. Med. Sci . , 319, 397-403 (2000) . Como criterios adicionales del SPI se incluyen movimientos de retracción rítmicos involuntarios, que ocurren principalmente de noche, y especialmente durante las etapas I y II del sueño; y la perturbación del sueño da como resultado fatiga diurna. Si bien el SPI se produce como componente de varias enfermedades, no es indicativo de las mismas [Sleep, 2J3, 361-367 (2000) ; Arch . neurol . , 59, 421-424 (2002) ; J. Neurol . Sci., 196, 33-36 (2002) ; y J. Neurol. Neurosurg . Psych., 72, 555 (2002) ] . Según la Fundación para el Síndrome de Piernas Inquietas (ww . rls . org) los adultos con SPI presentan habitualmente la totalidad de las siguientes cuatro características primarias. Primero, las profundas sensaciones molestas, pero usualmente no dolorosas, en las piernas, generan un irresistible deseo de moverse. Segundo, los síntomas empeoran o están exclusivamente presentes cuando la persona afectada está descansando, y las sensaciones disminuyen habitualmente al mover voluntariamente la extremidad afectada. Tercero, los síntomas son peores en la tardecita y noche, especialmente cuando la persona se acuesta. Cuarto, los movimientos en los dedos de los pies, los pies o piernas (conocidos como desasosiego) se presentan típicamente cuando la persona afectada está sentada o acostada en las primeras horas de la noche. Este desasosiego puede verse como agitación o nerviosismo. Las disestesias e impulso acompañante de moverse se producen más comúnmente durante el atardecer o primeras horas de la noche (entre las 6 de la tarde y las 4 de la mañana) [Sleep, 22, 901-912 (1999); y Mov. Disord., 14, 102-110 (1999) ] . Los pacientes están menos molestos por los síntomas durante el día e, incluso si están muy afectados, tienen algún alivio cerca de la madrugada. Los síntomas empeoran con el tiempo en alrededor de dos tercios de los pacientes y pueden ser lo suficientemente graves como para ser incapacitantes, interrumpiendo el sueño y afectando la vida y bienestar del paciente. Los adultos con SPI casi siempre describen estas sensaciones desagradables o parestesias, que se producen mayormente en las piernas, como una descarga eléctrica, agua en movimiento, o insectos arrastrándose o estremecimientos, dolor o tirones. Se ha presentado una amplia variedad de otras descripciones, y algunos pacientes no pueden describir las sensaciones en absoluto, salvo que sienten el impulso de mover la pierna [Neurol . , 47, 1435-1441 (1996)].
En una significativa minoría de personas con SPI (quiz el 20% al 30%) , se producen sensaciones similares en los brazos, usualmente en el caso de pacientes afectados más gravemente en una etapa clínica avanzada de su transtorno [Eur. Neurol . , 4_5, 67-74 (2001); y Eur. Neurol . 44, 133-138 (2000)] . Incluso más raramente estas sensaciones se producen en el tronco o en otras partes. Por lo general las sensaciones no se describen como dolorosas, pero si se le pregunta directamente, una minoría (quizá el 20%) de los pacientes las describirá como dolorosas. Las sensaciones desagradables en las extremidades en el SPI se precipitan con el descanso o inactividad, como cuando se yace en cama, se viaja en automóvil o avión o se está sentado en un teatro. Algunos pacientes describen una incomodidad en aumento y sacudidas involuntarias de las extremidades si se quedan quietos. Se siente el impulso de mover las piernas porque a menudo se consigue un alivio después de moverse. Para calmar el impulso de moverse, los pacientes típicamente se ponen a caminar, si bien pueden intentar aliviarse mediante una amplia variedad de movimientos tales como balanceo, sacudidas, estiramiento, marchar sin moverse del lugar, ir y venir, o hacer flexiones. Algunos pacientes logran aliviarse simplemente al ponerse de pie . Estos variados movimientos que eligen los pacientes para reducir sus síntomas se encuentran bajo el control de la voluntad y pueden suprimirse con ella. La supresión, sin embargo, puede aumentar en gran medida el malestar del paciente, y pocas de las personas seriamente afectadas son capaces de sofocar sus movimientos inquietos por más de un breve período cuando son sintomáticos. En casos raros, los movimientos pueden producirse como síntoma dominante con una conciencia muy limitada del impulso de moverse. En la mayoría de los casos, se desconoce la causa del SPI . Esta enfermedad idiopática puede ser familiar y, de ser así, se transmite en forma autosómica dominante. Se ha descripto en algunas familias la gradual disminución de la edad de aparición con las sucesivas generaciones . Los pacientes con SPI familiar tienden a ser más jóvenes en la aparición y una evolución más lenta. A pesar del uso de agentes dopaminergicos para tratar el SPI, se ha descubierto que los genes involucrados en la neurotransmisión dopaminérgica no tienen influencia alguna sobre el SPI [Neurol., 57, 1304-1306 (2001)]. Características asociadas del SPI. Los síntomas del SPI pueden hacer que la dificultad de dormirse y quedarse dormido den como resultado un cansancio anormal durante las horas de vigilia. La privación crónica del sueño y la resultante somnolencia diurna pueden afectar la capacidad de trabajo del paciente, como así también su participación en actividades sociales y pasatiempos recreativos, y puede producir cambios de humor, lo que puede afectar sus relaciones personales. El SPI puede ser el resultado de otra condición que, de estar presente, empeora el SPI subyacente. Esto se conoce como SPI secundario. Durante el embarazo, particularmente durante el último par de meses, hasta el 15% de las mujeres desarrolla el SPI . A menudo sus síntomas desaparecen luego del parto. Otras causas incluyen lo que sigue. Deficiencias de hierro, folato, B-12 o magnesio. Las deficiencias de hierro, folato y B-12 pueden producir anemia. La deficiencia de magnesio es rara, excepto cuando se está frente a dietas inusuales. El SPI puede ser el síntoma inicial de una deficiencia de hierro. La polineuropatía también puede desembocar en un SPI. La polineuropatía puede ser causada por abuso de alcohol, amiloidosis, diabetes mellitus, radiculopatía sacrolumbar, enfermedad de Lyme, artritis reumatoidea, uremia o deficiencia de vitamina B12. La cirugía gástrica, que puede producir la mala absorción de alimentos. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que puede producir cambios en la química de la sangre, como ser acidosis o alcalosis, baja saturación de oxígeno o retención de dióxido de carbono. Estos cambios en la química de la sangre pueden a su vez, irritar los nervios periféricos y producir SPI. Insuficiencia venosa crónica o venas varicosas.
Ingesta de ciertas drogas tales como alcohol, cafeína, anticonvulsivos, antidepresivos, beta bloqueantes, litio o determinados agentes tranquilizantes fuertes. El abandono abrupto de determinadas drogas tales como vasodilatadores, sedantes o antidepresivos. ielopatía o mielitis. Hipotiroidismo o hipertiroidismo . Hipoparatiroidismo o hiperparatiroidismo . Porfiria intermitente aguda.
Insuficiencia hepática. Cáncer. Si bien se diagnostica el SPI más a menudo en gente de mediana edad, muchas personas con SPI, particularmente aquellas con SPI primario, pueden rastrear sus síntomas hasta la niñez. Estos síntomas pueden haberse denominado dolores del crecimiento o pudo haberse pensado que eran hiperactivos porque se les hacía difícil el quedarse quietos sentados. ... No existen pruebas de laboratorio que puedan confirmar un diagnóstico de SPI. Sin embargo, un examen físico completo, incluyendo los resultados de análisis de laboratorio necesarios, puede revelar desórdenes temporarios, tales como una deficiencia de hierro, que pueden asociarse al SPI . Algunos pacientes pueden requerir un estudio del sueño de toda una noche a fin de determinar otras causas de sus problemas para dormir. Tratamiento Si se encontrara que la causa de las piernas inquietas de un paciente fuera una deficiencia subyacente de hierro o vitamina, el aumento de suministro de hierro, vitamina B12 o folato (según sea indicado) puede ser suficiente para aliviar los síntomas. Las recomendaciones corrientes incluyen verificar el nivel de ferritina en suero (para evaluar la condición de almacenamiento del hierro) y suplementar con hierro si el nivel de ferritina es de menos de 50 C/L. Se ha descubierto que es beneficioso para los pacientes con venas varicosas el uso de agentes esclerosantes. Aquellos con uremia pueden aliviarse luego de un transplante de riñon o corrección de la anemia con eritropoyetina . El uso de algunos medicamentos parece agravar los síntomas de SPI . Estas drogas incluyen bloqueantes de los canales de calcio, la mayoría de los remedios antináusea, algunos medicamentos contra el resfrío y la alergia, tranquilizantes fuertes, fenitoína, y la mayoría de los antidepresivos . Desgraciadamente, en muchos casos, los síntomas del SPI no se resuelven inicialmente con el tratamiento de los desórdenes subyacentes y el cambio en el estilo de vida o, con el tiempo, avanza tanto que el alivio con estos métodos es insuficiente. En cualquiera de los casos, puede requerirse el uso de medicamentos . La Oficina de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos no ha aprobado droga alguna para el tratamiento del SPI, pero se han llevado a cabo varios estudios clínicos de drogas en el SPI, aprobándose para otras condiciones. Estas medicaciones están comprendidas en cuatro clases principales -agentes dopaminérgicos , sedantes, analgésicos y anticonvulsivos. Cada droga o clase de droga tiene sus propio perfil en términos de beneficios, limitaciones y efectos colaterales. La elección del medicamento depende de la frecuencia y gravedad de los síntomas. Generalmente, el tratamiento comienza con una dosis muy baja tomada una o dos horas antes de acostarse. Si se desarrollara tolerancia a una droga, puede cambiarse por otra clase de drogas. Agentes dopaminérgicos El tratamiento primario y de primera línea del SPI es con un agente dopaminérgico (Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 501-514 (2002) ; Neurol . , 58 (Suppl. 1) , S87-S92 (2002) ; y Danek et al. In Neurological Disorders: Course and Treatment Academic Press, p . 819-823 (1996)] . Participación de actividad alterada de neuronas espinales diencefálicas dopaminérgicas que se originan en la región All [Brain Res., 342, 340-351 (1985) . Si bien se utilizan agentes dopaminérgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el SPI no es una forma de la enfermedad de Parkinson (J. Neurol. Sci . , 196 , 33-36 (2002)] . Todas estas drogas deben comenzar a darse a dosis bajas, aumentándose muy lentamente para disminuir los potenciales efectos colaterales. Debido a los efectos colaterales incapacitantes asociados con la activación dopaminérgica a largo plazo, no se ha adoptado el uso crónico de esta clase de drogas para el SPI . Se ha descripto una variedad de agentes dopaminérgicos para el tratamiento del SPI. Estos incluyen carbidopa, levodopa, carbidopa con levodopa (Sinemet) , ropinerole, pramipexole , cabergoline, entacapone y Piribedil [Mov. Dos., 17, 421 (2002); Mov. Dis., 16, 579-581 (2001); Eur . Neurol . , 46 (suppl 1), 24-26 (2001); patentes estadounidenses Nos. 6.194.445; 6.114.326; 6.001.861; 5.945.425; y solicitud de patente estadounidense N° 2001/0029262] . Los agentes dopaminérgicos pueden causar el efecto colateral conocido como aumento o rebote. El aumento comprende una aparición más temprana de los síntomas en el atardecer que antes del tratamiento, la aparición de síntomas durante el día, inclusión de otras partes del cuerpo y una creciente gravedad de los síntomas. El único recurso es suspender la administración de la droga. Otros efectos colaterales incluyen náusea, mareo, somnolencia, insomnio, constipación, hipotensión postural, astenia y alucinaciones. Sedantes Los agentes sedantes son muy efectivos para aliviar los síntomas nocturnos del SPI. Se usan a la hora de acostarse además de un agente dopaminérgico o para personas que tienen primariamente síntomas nocturnos. El sedante de uso más común es clonazepam (Klonopin) . Otros medicamentos sugeridos tales como antihistaminas y antagonistas del receptor de N 1 pueden funcionar a través de su efecto sedante . Analgésicos Las drogas para calmar el dolor se usan muy a menudo para gente con síntomas de desasosiego muy graves de SPI. Algunos ejemplos incluyen codeína, Darvon o Darvocet (propoxifeno) Dolophine (metadona) ; Percocet (oxicodona) ; Ultram (tramadol) y Vicodin (hidrocodona) . Se ha descubierto que los opioides son los más efectivos para aliviar los síntomas, y se han calmado con la administración intratecal de morfina o bupivacaína (Acta Anaesthesiol. Scand., 4_6, 114-117 (2002)]. Los opioides son supresores potentes del SPI y SMPE, pero los riesgos en materia de abuso y adiccíón limitan su uso. Los efectos colaterales y reacciones adversas incluyen mareo, sedación, náuseas, vómitos, constipación, alucinaciones y dolor de cabeza. Anticonvulsivos Estas drogas son particularmente efectivas para algunos -no todos- los pacientes con marcados síntomas diurnos, particularmente gente que tenga síndromes dolorosos asociados con su SPI. Gabapentin (Neurontin) es el anticonvulsivo que se ha mostrado más prometedor a la hora de tratar los síntomas de SPI [Neurol . , 57, 1717-1719 (2001)]. ..
Otras terapias Otros tratamientos sugeridos incluyen la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea , terapia acondicionadora, y varios procedimientos para reducir venas incompetentes, pero ninguno de estos tratamientos auxiliares ha establecido claramente su eficacia [Health Technol . Assess., 1, 1-135 (1997) ; Sleep, 19, 442.444 (1996) ; y Dermatol . Surg., 21, 328-332 (1995) ] . En particular, el estudio de Edimburgo sobre venas descubrió que la mayoría de los síntomas en extremidades inferiores (incluyendo SPI) tengan probablemente una causa no venosa y que es improbable que la intervención quirúrgica (o sea escleroterapia o "desvenamiento" ) alivie los síntomas [Brit. Med. J., 318, 353-35 (1999)] . Un grupo recomienda terapia médica para lo que denominan "flebopatía hipotónica" (una forma moderada de insuficiencia venosa) , pero su descripción clínica coincide con los síntomas de SPI casi a la perfección [Minerva Cardioangiol., 48, 277-285 (2000)] . Se han propuesto agentes farmacéuticos adicionales para tratar el SPI . Estos incluyen antagonistas de 5HT, ; antagonistas de .2 tales como Mirtazapine ; antagonistas del receptor de NK1 ; antihistaminas ; y un extracto herbal de valeriana [Neurol . , 53, 1154 (1999) ; patentes estadounidenses Nos. 6.346.283; 6.329.401; 6.319.927; 6.281.207; 6.214.837; y solicitudes de patente estadounidenses Nos. 2002/0035057; 2001/0034320; 2002/0010201] . La Mirtazepine, sin embargo, puede causar SPI [Psych. Clin. Neurosci., 56, 209-210 (2002) ] . Niños La literatura reciente también apunta a una asociación entre SPI y los síntomas del desorden de hiperactividad con déficit de la atención [Sleep, 25, 213-218 (2002)] . Unos pocos reportes de casos y un caso de serie han evaluado el tratamiento infantil específico. Estos reportes de caso han indicado respuestas individuales al establecimiento de límites estrictos al definir el horario de sueño de la criatura, restringir el consumo de cafeína, y usar medicaciones tales como clonazepam, carbidopa/levodopa, pergolide o clonidine [Picchietti In ilson, ed. Sleep thief: restless legs syndrome. Orange Park, FL : Galaxy Books pp . 82-94 (1996); Pediatr. Neurol . , 22, 182-186 (2000); Sleep Res., 22, 70 (1993); Pediatr Neurol., 11, 241-245 (1994) y Sleep, 22, 297-300 (1999) ] . Las benzodiazepinas , anticonvulsivos, agentes alfa-adrenérgicos y opioides han sido usados ampliamente en niños con desórdenes que no sean el SPI, y tiene un uso crónico de levodopa para distonía con dopa-respuesta [J. Am. Acad. Child Adolesc. Psych., 33, 424-426 (1994) y Neurol., 41, 174-181 (1991)] . Una prueba de rótulo abierto de pergolide en el tratamiento del SPI en cinco niños con SPI mostró que no sólo mejoraron los parámetros del sueño, sino también sus puntajes en materia de atención e impulsividad [Pediatr. Neurol . , 22 , 182-186 (2000) ] . SMPE Alrededor del 80% de los pacientes con SPI tienen movimientos de extremidades periódicos unilaterales o bilaterales durante el sueño (SMPE) , también conocidos como mioclono nocturno. Hay pacientes sin SPI que también experimentan SMPE. Estos movimientos consisten en una flexión lenta, estereotipada, repetitiva de las extremidades (piernas solas o piernas más que los brazos) durante las primeras etapas del sueño. Los movimientos se producen en forma semi-rítmica a intervalos de 5 a 60 segundos y duran entre alrededor de 1,5 y 2,5 segundos. En las extremidades inferiores, puede verse la dorsiflexión repetitiva del dedo gordo del pie con movimiento en abanico de los dedos pequeños, junto con la flexión de tobillos, rodillas y muslos. Los movimientos de los brazos consisten usualmente en la flexión del antebrazo en combinación con la muñeca. Pueden producirse variaciones en la cantidad de movimientos noche a noche . Los SMPE pueden producirse cuando los pacientes están despiertos y se denominan disquinesias . Esas disquinesias no son comunes pero pueden producirse hasta en el 50% de los pacientes con SPI.
El S PE aumenta con la edad. Treinta y cinco por ciento o más de las personas con 65 años o más experimentan SMPE. El SMPE también existe en gente más joven, pero no tan comúnmente. Hombres y mujeres se ven afectados por igual. Todavía se desconoce la cusa exacta del SMPE. Los mecanismos subyacentes probablemente comprendan factores del sistema nervioso, si bien los estudios no han revelado anormalidad consistente alguna. Los SMPE no se consideran graves desde el punto de vista médico. Sin embargo, pueden verse implicados como factores contribuyente en el insomnio crónico y/o fatiga diurna porque la gente puede despertarse durante la noche . Ocasionalmente, el SMPE puede indicar una condición médica seria tal como una enfermedad renal, diabetes o anemia. Una cantidad de medicamentos ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del SMPE, pero el tratamiento sólo es necesario cuando los SMPE están acompañados por piernas inquietas (SPI), insomnio o fatiga diurna. Receptores de la Adenosina A2¾. Se sabe que la adenosina actúa a través de cuatro subtipos de receptores principales: Ai, A2A, A2B, A3, que se han caracterizado de acuerdo con sus secuencias primarias [Pharmacol. Rev., 46, 143-156 (1994)]. Los receptores de la adenosina A2A son abundantes en el caudado-putamen, núcleo accumbens y tubérculo olfativo en varias especies [Brain Res., 519 , 333-337 (1990)] . Se ha sintetizado una variedad de antagonistas del receptor de A2A (Patentes estadounidenses Nos. 6.262.106; 6.222.035; 6.197.788; 5.756.735; 5.703.085; 5.670.498; 5.565.460; 5.484.920) . En el caudado-putamen, los receptores de la adenosina A2A están localizados en diversas neuronas y se ha mostrado que modulan la neurotransmisión de cido . -aminobutírico (GABA) , acetilcolina y glutamato [J. Neurochem. , 66, 1882-1888 (1996); J. Neurosci., 16, 605-611 (1996) ; Neuroscience , 10_0, 53-62 (2000) ; Trends Pharmacol . Sci . , 18, 338-344 (1997) ; y Biosci. Biotechnol . Biochem. , 65, 1447- 1457 (2001)] . Estas acciones del receptor de A2A contribuyen al control del comportamiento motor debido a que los agonistas del receptor de 2A inhiben la actividad locomotriz e inducen la catalepsia en roedores [Adv. Neurol., S_0 , 121-123 (1999) ; y Psychopharmacology, 147 , 90-95 (1999)] . En contraste, los antagonistas del receptor de la adenosina A2A previenen las perturbaciones motoras de los ratones nulos para el receptor de la dopamina D2 [J. Neurosci., 20_, 5848-5852 (2000) . Se han evaluado los antagonistas del receptor de A2A en monos parkinsonianos y se los encontró efectivos en el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson [Ann. Neurol., 43, 507-513 (1998); NeuroReport, 9, 2857-2860 (1998) ; y Ex . Neurol., 162, 321-327 (2000)] . Se demostró que el antagonista del receptor de la adenosina A2A KW-6002 presenta actividad antiparkinsoniana sin producir hiperactividad y provocar disguinesia [Neurology, 52, 1673-1677 (1999) ] . Más recientemente, el efecto neuroprotector de un antagonista del receptor de la adenosina A2A W-6002 se ha demostrado en la neurodegeneracion dopaminérgica inducida por MPTP. [J. Neurochem. , 80, 262-270 (2002) ; y J. Neurosci., 2J., RC143(l-6) (2001)] SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas o desórdenes relacionados mediante la administración de un agente farmacéutico que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de la adenosina A2A a un paciente que lo necesite. La presente invención se refiere también al uso de un antagonista del receptor de la adenosina A2A para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas, como así también a agentes terapéuticos para el síndrome de las piernas inquietas que comprende un antagonista del receptor de la adenosina A2A. Preferentemente el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un derivado de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferentemente, el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un derivado ?? 0 a ) ; o donde Y1 e Y2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; y Z representa arilo sustituido o insustituido ; o (donde R6 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro o amíno; y m representa un entero comprendido entre 1 y 3) } y X1 y X5 representan independientemente 0 o S. (4) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (2) donde el derivado de xantina está representado por la siguiente fórmula (I-A) : (I-A) donde Rla y R2a representan independientemente metilo o etilo; R3a representa hidrógeno o alquilo inferior; y Za representa (donde al menos uno de R', R y R representa alquilo inferior o alcoxi inferior y los otros representan hidrógeno; R10 representa hidrógeno o alquilo inferior) o (donde R6 y m tienen los mismos significados previamente definidos, respectivamente) . (5) El método para tratar el síndrome de piernas inquietas de acuerdo con el precedente (2) donde el derivado de xantina está representado por la siguiente fórmula (I-B): (I-B) donde Rlb y R2b representan independientemente hidrógeno, propilo, butilo, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R3b representa hidrógeno o alquilo inferior; Zb representa naftilo sustituido o insustituido, o (donde Rrj y m tienen los mismos significados que se definen previamente, respectivamente; e Y1 e Y' tienen los mismos significados que se definen más arriba, respectivamente . (6) El método para tratar el síndrome de piernas inquietas de acuerdo al precedente (2), donde el derivado de xantina es (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metilxantir.a . (7) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2s es un compuesto representado por la fórmula (II): donde R representa arilo sustituido o insustituido, o un grupo heterocíclíco sustituido o insustituido; R12 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, arilo sustituido o insustituido, o un grupo heterocíclíco sustituido o insustituido ; R representa hidrógeno, halógeno o X2R14 (donde X2 representa 0 o S; y R14 representa alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, un grupo heterociclico sustituido o insustituido, o aralquilo sustituido o insustituido); y Q' representa hidrógeno o 3, 4-dimetoxibencílo {por ejemplo 5-amino-7- ( -benzoilpiperazinil ) -2- (2-furil ) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-c] pirimidina } , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (8) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (III): (III) donde R representa arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; RlB representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido o heteroarilo sustituido o insustituido; m3 y n3 son independientemente un entero comprendido entre 0 y 4; Q3 representa hidrógeno o 3, 4-dimetoxibencilo; R20 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo inferior sustituido o msustituido; R1' representa hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alcoxi inferior sustituido o insustituidc, o imidazo [ 1 , 2-a] piridilo y R18 y R"9 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, o arilo sustituido o insustituido; o R1B y R19 se combinan con un átomo de carbono adyacente para formar un cicloalquilo sustituido o insustituido {por ejemplo 5-amino-2- (2-furil) -7- (4- (2-hidroxi-2- metilpropíl) piperazinil) [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-c] pirimidina } , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (9) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina ¾2A es un compuesto representado por la fórmula (IV) : donde Z4 representa 0 o S; y R21 representa Ph-(CH2)n Y4 (donde Ph representa fenilo insustituido o sustituido con halógeno o alquilo inferior; Y4 es un enlace simple, O o S; y n4 es un entero de 0 a 5) (por ejemplo 7-amino-2- (2-furil ) -5-fenoxi [ 1 , 2 , 4 ] -triazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (10) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (V) : (V) donde R22 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, alcanoilo inferior sustituido o insustituido; R23 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o insustituido; R24 representa un grupo heterocíclico sustituido o insustituido; X5 representa un enlace simple, O, S, S (O) , S(0)2 o NR25 (donde R2° representa hidrógeno o alquilo inferior sustituido o insustituido) ; y A representa N o CR26 (donde R26 representa hidrógeno, o alquilo inferior sustituido o insustituido) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (11) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2k es un compuesto representado por la fórmula (VI) : donde R27 representa arilo sustituido o insustituido, o un grupo heterociclico sustituido o insustituido; Y6 representa 0, S o NR29 (donde R29 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido) ; R28 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, alquenilo inferior sustituido o insustituido, alquinilo inferior sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, o un grupo heterociclico sustituido o insustituido; y B y los dos átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un anillo de carbono o anillo heterociclico sustituido o insustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (12) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (VII) : ( il) donde R30 representa alquilo inferior sustituido o insustituido, o arilc sustituido o insustituido; W representa CH2CH2, CH=CH o CC; R31 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, o un grupo heterociclico sustituido o insustituido; R3z representa hidrógeno, cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o alquenilo inferior sustituido o insustituido; y R33 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo inferior sustituido o insustituido, o alquinilo inferior sustituido o insustituido, {por ejemplo 4- [6-amino-8- ( 3-fluorofenil ) -9-metil-9H-2- f luorenil ] -2-metil-3-butin-2-ol } , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (13) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1) , donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (VIII) : (VIII) donde R35 representa hidrógeno o alquilo inferior; R36 y R3 ' representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido , o arilo sustituido o insustituido; y R38, R39, R40, R41, R42 y R43 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o un grupo heterociclico sustituido o insustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (14) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (IX) : (IX) donde X9 representa CH o N; R44 representa alquilo inferior, arilo sustituido o insustituido , o un grupo heterocíclico sustituido o insustituido; P.40 representa alquilo inferior sustituido o insustituido, o un grupo heterociclico sustituido o insustituido; y R46 representa hidroxi halógeno o alquilo sustituido o insustituido; {por ejemplo 3- [2- (tiazol-2-ilmethil) -3-oxo-2, 3-dihidropiridazin-6-il ] -2-fenilpirazolo [ 1 , 5-a] piridina } , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (15) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (X) : (ix) donde X10 representa 0 o S; R47 y RS representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, hidroxi, ciano o nitro, o juntos forman un grupo carbonilo, oxima, imino o hidrazona; R49 representa alquilo inferior o arilo; y R50, R31 y R52 representan independientemente hidroxi, halógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, nitro, ciano o alcoxi {p. ej . (2R) -2- ( 1-hidroxi-2-propilamino) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il 2-tienilmetanona } , o una de sus sales f rmacéuticamente aceptables . (16) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (XI): (XI) donde R53 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino sustituido o insustituido, o alquilo inferior sustituido o insustituido, R54 representa hidrógeno, halógeno, amino sustituido o insustituido, alquinilo inferior sustituido o insustituido, alquenilo inferior sustituido o insustituido, alquilo inferior sustituido o insustituido, o alcoxi inferior sustituido o insustituido; R55 representa alquilo inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; Ar representa arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; y Q11 y W11 representan independientemente N o CK {por ejemplo 5- [ 6-amino-8- ( 3-fluorofenxl) -9H-9-purinil] -1-metil-l, 2-dihidro-2-pirimidina } , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (17) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (XII) : donde R representa arilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; X" representa un enlace simple o C(0); y R57 representa alquilo inferior sustituido o insustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. (18) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2ft es un compuesto representado por la fórmula (XIII) : (XIII) donde A13 representa un enlace simple (donde R representa hidrógeno o alquilo inferior}, -(CH2):-, _CH=CH-, CC- u -0-; X13 e Y13 representan independientemente N o CH; R58 representa hidrógeno, alquilo inferior sustituido o insustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, ciano o cicloalquilo, R59 represen-a hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior sustituido o insustituido, alquenilo inferior, o arilo sustituido o insustituido; R°° representa alquilo inferior, arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; y R61 y R°2 representan independientemente hidrógeno, o arilo sustituido o insustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (19) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1) , donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (XIV) : (XIV) donde R es alcoxi inferior sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; R65 y R°' representan independientemente hidrógeno, ciano o S(0)2fenilo; R66 representa hidrógeno, halógeno, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o amino sustituido o insustituido; y R°e representa amino sustituido o insustituido (por ejemplo 2- ( , 5-dihidro-f ran-2-il ) -7-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] Cliridina-5-ilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (20) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1) , donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (XV) : donde A representa arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; B15 representa heteroarilo sustituido o insustituido; R69 y R70 representan independientemente hidrógeno, o amino sustituido o insustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . 21) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas ' de acuerdo con el precedente (1) , donde el antagonista del receptor de la adenosina ?2? es un compuesto representado por la fórmula (XVI) : (xvi) doñee R'1 representa ciano, carboxi, o carbamoiio sustituido o insustituido; R72 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, o heteroarilo sustituido o insustituido; y R73 y R74 representan independientemente arilo sustituido o insustituido, o un grupo heterociclico sustituido o insustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 22) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2A es un compuesto representado por la fórmula (XVII): donde R75 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, benciloxi u OCF3; R7€ y R77 representan independientemente hidroxi, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R78 representa hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, carboxi, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, (CH2)ni7-OH (donde nl7 es un entero de 0 a 4) , fenilo sustituido o insustituido, 2 , 3 -dihidro- lH-indolilo, azepan-l-ilo o 1,4-oxazepan-4-ilo; R79 representa fenilo sustituido o insustituido; y X17 representa O, S o 2H {por ejemplo 4-hidroximetil -N- ( 4 -tnetoxi - 7 - fenil -benzotiazol -2 - il ) benzamida} , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (23) El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de acuerdo con el precedente (1), donde el antagonista del receptor de la adenosina A2ft es (-) - (11S, 2 'R) -( -2-piperidinil-2 , 8-bis (trifluorometil ) -4-quinolin-metanol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. (24) Uso del antagonista del receptor de la adenosina A2A descripto en uno cualquiera de (1) a (23) precedentes para la fabricación de un agente terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas. (25) Un agente terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas que comprende el antagonista del receptor de la adenosina A2A descripto en uno cualquiera de (1) a (23) precedentes . (26) Un método para el tratamiento de mioclono nocturno, que comprende la administración de una cantidad efectiva del antagonista del receptor de la adenosina A2A descripto en uno cualquiera de (1) a (23) a un paciente que lo necesite. El antagonista del receptor de la adenosina A2 usado en el método de la presente invención no es limitado siempre que tenga actividad antagonista del receptor de A2FT. La actividad antagonista del receptor de A2A incluye la actividad de inhibir, suprimir o causar el cese de al menos una actividad biológica mediada por adenosina mediante, por ejemplo, la unión a receptores de la adenosina A2Ñ, o la interferencia con o -prevención de la- unión de la adenosina al receptor. Los ejemplos del antagonista del receptor de A2A incluyen compuestos presentados en las US 5.484.920, US 5.703.085, WO 92/06576, O 94/01114, US 5.565.460, WO 98/42711, WO 00/17201, WO 99/43678, WO 99/26627, WO 01/92264, WO 99/35147, WO 99/43678, WO 00/13682, WO 01/02409, Wo 00/13681. WO 00/69464. WO 01/40230, WO 01/02400, EP 1054012, WO 01/62233, WO 01/17999, WO 01/80893, WO 02/14282, WO 01/97786. o similares. Más específicamente, los ejemplos incluyen compuestos representados por la fórmula (I) , (I-A) , (I-B) o (G?) a (XVII) , (-) - (US, 2 'R> - . -2 -piperidinil-2 , 8-bis (trifluorometil) -4 -quinolin-metanol , y sus sales farmacéuticamente aceptables. Un antagonista del receptor de la adenosina A2A usado en el método de la presente invención es (E)-8-(3,4- dimetoxiestiril-1 , 3-dietil-7-ntetilxantina (en adelante el Compuesto A) que se muestra a continuación.
En a definición de cada grupo de fórmulas (I), (I-a), ;i_B), y (II) a (XVII), el alquilo inferior y la parte de alquilo inferior del alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alcanoilo inferior y alcoxicarbonilo inferior incluyen grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. El alquenilo inferior incluye grupos alquenilo de cadena recta o ramificada con 2 a 8 átomos de carbono, tales como vinilo, alilo, metacrilo, crotilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo y 2-octenilo. El alquilo inferior incluye grupos alquilino de cadena recta o ramificada que tienen entre 2 y 8 átomos de carbono, tales como etinilo, propargilo, 2-butinílo, 3- butinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo, 2-heptinilo y 2-octinilo. El cicloalquilo incluye grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, tales como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El cicloalquenilo incluye grupos cicloalquenilo con 4 a 8 átomos de carbono, tales como ciclobutenilo , ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo . El arilo incluye aquellos que tienen entre 6 y 14 átomos de carbono, tales como fenilo y naftilo. El aralquilo incluye aquellos que tienen entre 7 y 15 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo . Los ejemplos del heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, piranilo, tiopiranilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidilo, piridazinilo, piridazinoilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, purinilo y benzotiazolilo . Los ejemplos del grupo heterocíclico son pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, morfol inilo , tiomorfolino, tiomorfolinilo, homopiperidino, homopiperidinilo , homopiperazinilo , tetrahidropiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo y oxazolidinilo además de los grupos expresados como ejemplos del heteroarilo. El halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El anillo de carbono formado por la combinación de B y los dos carbonos adyacentes incluye aquellos que tienen entre 4 y 8 átomos de carbono y al menos un enlace doble, como ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno. Los ejemplos del anillo heterocíclico formado al combinar B y los dos carbonos adyacentes son pirrol, pirano, tiopirano, piridina, tiazol, imidazol, pirimidina, triazina, indol, guinolina, benzotiazol, pirrolina, tetrahidropiridina , tetrahidropirazina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina . Cada uno del alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior sustituido, alcanoilo inferior sustituido y alquenilo inferior sustituido tiene, por ejemplo, entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente. Son ejemplos de los sustituyentes: hidroxi, alcoxi inferior sustituido o insustituido, halógeno, nitro, amino, alquilamino inferior, di (alquilo inferior) mino , trifluorometilo , trifluorometoxi , benziloxi, fenilo y fenoxi. El alquilo inferior y la parte alquilo del alcoxi inferior, alquilamino inferior y di (alquilo inferior) amino tienen el mismo significado que el alquilo inferior arriba definido. El halógeno tiene el mismo significado que el halógeno previamente definido. Son ejemplos del sustituyente del alcoxi inferior sustituido el hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, amino, azido, carboxi y alcoxicarbonilo inferior. La parte de alquilo inferior del alcoxi inferior y alcoxicarbonilo inferior tiene el mismo significado que el alquilo inferior arriba definido, y el halógeno tiene el mismo significado que el halógeno previamente definido.
El arilo sustituido, el naftilo sustituido, el fenilo sustituido, el aralquilo sustituido, el anillo heterocíclico sustituido, el heteroarilo sustituido, el cicloalquilo sustituido, el cicloalquenilo sustituido, el anillo de carbono sustituido formado mediante la combinación de B y los dos carbonos adyacentes, y el anillo heterocíclico sustituido formado mediante la combinación de B y los dos caz-bonos adyacentes tienen cada uno, por ejemplo, entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente. Los ejemplos de los sustituyentes son alquilo inferior, alquilo, hidroxilo sustituido o insustituido, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, alquilamino inferior, di (alquilo inferior) amino , trifluorometilo, trifluorometoxi , benzilooxi, fenilo y fenoxi . El alquilo inferior y la parte alquilo del alcoxi inferior, alquilamino inferior y di (alquilo inferior) amino tienen el mismo significado que el alquilo inferior definido previamente. El halógeno tiene el mismo significado que el halógeno previamente definido. Los ejemplos del sustituyente del alcoxi inferior sustituido son hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, amino, azido, carboxi y alcoxicarbonilo inferior. La parte de alquilo inferior del alcoxi inferior y alcoxicarbonilo inferior tiene el mismo significado que el alquilo inferior arriba definido, y el halógeno tiene el mismo significado que el halógeno arriba descripto. Cada uno del amino sustituido y el carbamoilo sustituido tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente. Los ejemplos de los sustituyentes son alquilo inferior sustituido o insustituido, o alcoxi inferior sustituido o insustituido. El alquilo inferior y la parte alquilo del alcoxi inferior tienen el mismo significado que el alquilo inferior arriba definido. Los ejemplos del sustituyente del alquilo inferior sustituido y del alcoxi inferior sustituido son hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, amino, azido, carboxi y alcoxicarbonilo inferior. La parte de alquilo inferior del alcoxi inferior y alcoxicarbonilo inferior tiene el mismo significado que el alquilo inferior previamente definido, y el halógeno tiene el mismo significado que el halógeno arriba descrito. En adelante, los compuestos representados por las fórmulas (I) , (I-A) , (I-B) , y (II) a (XVII) serán denominados Compuestos (I), (I-A), (I-B), y (II) a (XVII), respectivamente . Las sales farmacéuticamente aceptables de los Compuestos (I) , (I-A) , (I-B) , y (II) a (XVII) incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de metal, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, y sales de adición de aminoácidos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido inorgánico tales como clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, y las sales de adición de ácido orgánico tales como acetato, maleato, fumarato y citrato; las sales de metal farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metal alcalino-térreas tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc; las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen amonio y tetrametilamonio; las sales de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición con morfolina o piperidina; y las sales de adición de aminoácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición con lisina, glicina o fenilalanina . Los Compuestos (I) , (I-A) , (I-B), y (II) a (XVII), y sus sales armacéuticamente aceptables pueden ser producidas de acuerdo con la metodología descripta en las US 5.484.920, US 5.703.085, O 92/06976, WO 94/01114, US 5.565460, WO 98/42711, WO 00/17201, WO 99/43678, WO 99/26627, WO 01/92264, WO 99/35147, WO 00/13682, WO 00/13681, WO 00/69464, WO 01/40230, WO 01/02409, 01/02400, EP 1054012, WO 01/62233, WO 01/17999, WO 02/14282, WO 01/97786 o similares. Las composiciones farmacéuticas para administración de acuerdo con la presente invención comprenden al menos un antagonista del receptor de la adenosina A2 como ingrediente ( s) activo (s) opcionalmente combinado (s) con vehículo (s) farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden ser administradas por cualquier medio por el que se obtengan sus objetivos. Los especialistas en tratar pacientes aquejados de SPI podrán determinar fácilmente las cantidades y regímenes para la administración de una composición de acuerdo con la presente invención. Las composiciones f rmacéuticas aquí descriptas pueden ser administradas por cualquier método adecuado incluyendo, sin limitación, oral, intranasal, intrapulmonar, parenteral, como ser subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraperitoneal , intraduodenal , transdérmico o bucal. La dosis administrada es una cantidad efectiva y depende de la edad, salud y peso del paciente, tipo de tratamiento previo o concurrente, de haberlo, frecuencia del tratamiento, y naturaleza del efecto deseado. Típicamente se tienen en cuenta varios factores al determinar una dosis apropiada. Estos factores incluyen edad, sexo y peso del paciente, la condición tratada, la gravedad de la condición y la forma de la droga que se esté administrando. Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para lograr un efecto clínico beneficioso o deseado. Una cantidad efectiva puede administrarse en una o más dosis. En términos de tratamiento, una cantidad efectiva es aquella suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, revertir o hacer más lento el avance de la enfermedad o desorden, o reducir de otra manera las consecuencias patológicas de la enfermedad o desorden. Generalmente el médico determina la cantidad efectiva caso por caso y ello está dentro de la capacidad del experto en la técnica. Además del o los componentes activos, las composiciones f rmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente que facilite el procesamiento del o los ingredientes activos en una preparación farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, las preparaciones, especialmente aquellas que pueden ser administradas oralmente y que pueden emplearse para el tipo de administración preferido, como comprimidos, pastillas y cápsulas, y también preparaciones que pueden administrarse rectalmente, tales como supositorios, y asimismo soluciones adecuadas para ser administradas por inyección u administración oral, contienen entre alrededor del 0,1 y el 99 por ciento, preferentemente entre alrededor del 20 y el 85 por ciento, de ingrediente (s) activos(s), junto con el excipiente. Las preparaciones líquidas pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo o dispersando un compuesto de acuerdo con la presente en un excipiente líquido tal como agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerina o etanol . La composición farmacéutica puede contener también otro u otros agentes medicinales, tales como vehículos, o sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se administran de modo apropiado para la forma de la composición. Las vías habituales incluyen la subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intradérmica, oral, intranasal e intrapulmonar (o sea por aerosol) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, para uso humano, se administran por lo general oralmente . Las composiciones farmacéuticas para administración oral, intranasal o tópica pueden suministrarse en forma sólida, semisólida o líquida, incluyendo comprimidos, cápsulas, polvos, líquidos y suspensiones. Las composiciones farmacéuticas para inyección pueden suministrarse como soluciones líquidas o suspensiones, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. Para administrar a través del tracto respiratorio, una composición farmacéutica preferida es aquella que provee un aerosol líquido, sólido, en polvo al usarse con un dispositivo de aerosol adecuado. Si bien no se requiere, las composiciones farmacéuticas se proveen preferentemente en forma de dosis unitaria adecuada para la administración de una cantidad precisa. También se contemplan en la presente invención formas de liberación lenta o formas de liberación sostenida, con lo cual se proveen niveles relativamente consistentes del o los ingredientes activos durante un período prolongado. Los antagonistas de receptor de adenosina A2A pueden administrarse preferentemente en una cantidad comprendida entre alrededor de 0,001 y alrededor de 20,0 mg por kilogramo de peso corporal . Un rango de dosis comprendido entre alrededor de 0,01 y alrededor de 10 mg por kilogramo de peso corporal es más preferido. Dado que los antagonistas de receptor de adenosina A2A usados en la presente invención se eliminarán eventualmente de la corriente sanguínea, se aconseja y prefiere la nueva administración de las composiciones farmacéuticas. Los antagonistas de receptor de adenosina A2A pueden ser administrados en forma compatible con la formulación de la dosis y en la cantidad que sea terapéuticamente efectiva.
Las dosis sistémicas dependen de la edad, peso y condiciones del paciente y de la vía de administración. Las composiciones farmacéuticas útiles en los métodos de acuerdo con la presente invención se fabrican de manera conocida. La preparación de composiciones farmacéuticas se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos generalmente aceptados para la elaboración de preparaciones farmacéuticas [por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va.
Edición (1990), E. W. Martin ed., Mack Publishing Co . , PA] . Dependiendo del uso pretendido y modo de administración, puede ser conveniente procesar el ingrediente activo ulteriormente para la preparación de composiciones farmacéuticas. El procesamiento apropiado puede incluir esterilización, mezclado con componentes no tóxicos y no interferentes apropiados, división en dosis unitarias y envasado en un dispositivo de administración. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el o los ingredientes activos con excipiente (s) sólido (s), moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos luego de agregar uno o más ingredientes auxiliares, si se desea o necesita, para obtener comprimidos. Los excipientes adecuados incluyen cargas tales como sacáridos, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; derivados de celulosa; compuestos de zinc y/o fosfatos de calcio tales como fosfato tricálcico o fosfatos de hidrógeno cálcicos; aglutinantes tales como una pasta de almidón, usando por ejemplo almidón de maíz, almidón de arroz o almidón de papa; tragacanto y/o polivinilpirrolidona . Los auxiliares incluyen agentes reguladores del flujo y lubricantes, tales como sílice, talco, ácido esteárico o sus sales y/o polietilenglicol . Se proveen comprimidos, caplets o núcleos de cápsulas con recubrimientos apropiados que, si se desea, sean resistentes a los jugos gástricos. Para ello, pueden usarse soluciones de sacárido concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil -pirrolidon , polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, o sea recubrimientos entéricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como acetilcelulosa ftalato o hidroxipropilmetilcelulosa ftalato. Pueden agregarse tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos, por ejemplo, como identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de gelatina de cierre suave a presión, como así también cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas de cierre suave a presión pueden contener el o los ingredientes activos en forma de granulos, que pueden mezclarse con una o varias cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes, como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, uno o más estabilizadores. En las cápsulas blandas, el o los ingredientes activos preferentemente se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, pueden agregarse uno o más estabilizantes. Los antagonistas de receptor de adenosina A2A de la presente invención también pueden administrarse en forma de un implante cuando están compuestos con un vehículo biodegradable de liberación lenta. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse como parche transdérmico para la liberación continua del o los ingredientes activos. Los métodos para preparar implantes y parches son muy conocidos en el arte [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18va. Edición (1990), E. W. Martin ed. , Mack Publishing Co . , PA y Kydonieus ed. (1992) Treatise on controlled delivery Marcel Dekker, NY] . Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran adicionalmente la presente invención. Todas las citas de la presente se incorporan por referencia. Ejemplo 1. Modelo animal, tratamiento del SPI con un antagonista de receptor de adenosina A2¾ El Compuesto A, un nuevo y potente antagonista de receptor de adenosina A2A, ha demostrado ser eficaz en el alivio de síntomas parkinsonianos en modelos animales y en los primeros estudios de Fase II en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. La capacidad del Compuesto A de interactuar con los sistemas dopaminérgicos y GABAérgicos del cerebro medio provee una base para tratar el SPI . Se reporta que las lesiones 6-OHDA bilaterales en el núcleo All provocan correlatos de comportamiento similares a las condiciones clínicas del SPI, es decir, mayor promedio de episodios de pie y mayor tiempo total de pie [Ondo et al., Mov. Dis., 15, 154-158 (2000)] . Ha de notarse que el tratamiento de los animales lesionados con un agonista de dopamina, pramipexole, resultó seguidamente en menos episodios de pie y menos tiempo total de pie. Estos hallazgos son consistentes con lo que sería de esperar en un modelo animal de SPI . Para determinar la efectividad de los antagonistas de A2A en el sistema modelo animal de SPI se utiliza el método de acuerdo con Ondo et . al. (2000) . Se inyectan estereotáxicamente ratas anestesiadas con aproximadamente 8 Gg de 6-OHDA disuelto en solución salida tamponada con fosfato (PBS) que contenga 0,01-0,05 p/v% de ácido ascórbico en los núcleos All derecho e izquierdo. Se inyectan similarmente ratas control con vehículo sin OHDA. Entre dos y 12 semanas después de la inyección de 6-OHDA o vehículo, se observan los animales durante 30-120 minutos y se califican sus comportamientos en términos de la cantidad de veces que se paraban en dos patas y el tiempo en que estaban parados en dos patas. También se puede medir la duración del tiempo total de sueño. La introducción de electroencefalografía o electromiografía también ayuda a aclarar las características del comportamiento de los animales, lesionados o no. Los efectos de la manipulación farmacológica en los animales lesionados se evalúa seguidamente. La administración de antagonistas de receptor de adenosina contrarresta los comportamientos alterados observados en los animales lesionados . Los animales lesionados tratados con vehículo o pramipexole sirven como control negativo o positivo, respectivamente. Luego de completar las pruebas de comportamiento y el tratamiento con droga o control, se sacrifican las ratas y se retiran sus cerebros enteros. Se cortan secciones coronales de regiones diencefálicas que contienen grupos All en un criostato y las secciones obtenidas se procesan seguidamente a inmunohistoquímica de tirosina hidroxilasa (TH) . Se observan secciones coloreadas bajo el microscopio óptico para confirmar la lesión apropiada de núcleos All. Los resultados de los controles comparados con el antagonista de A2A se comparan a la luz de los resultados de la lesión. Ejemplo 2. Prueba clínica en humanos, tratamiento del SPI con antagonista de A2¾ Este estudio evalúa la eficacia del Compuesto A en SPI. Se dividen en 3 grupos 45 pacientes con diagnósticos entre moderados y graves de SPI y SMPE idiopáticos. Aquellos pacientes que no hubieran respondido a un tratamiento o a una combinación de tratamientos no son candidatos para este estudio. La línea base de los síntomas de SPI y SMPE se evalúa mediante una escala análoga visual manejada por el paciente, la escala de impresión global del médico (IGM) y polisomnógrafo . Los pacientes en el primer grupo reciben 5 mg del Compuesto A, el segundo grupo 20 mg, y el tercer grupo 80 mg, una vez al día, durante 8 semanas. Se lleva a cabo una evaluación semanal durante el período de tratamiento. Los valores de la evaluación en la semana 8 se comparan con los de la línea base mediante análisis estadístico. Ejemplo 3. Prueba clínica en humanos, tratamiento del SPI con antagonista de A2A Con el fin de evaluar la eficacia de un antagonista de A2A representativo en el tratamiento del SPI, se inició y llevó a cabo una prueba clínica de acuerdo con procedimientos estándar. Resumidamente, se midió el puntaje total en la Escala Internacional de Clasificación de SFI (EICSPI) e índice total de SMPE (polisomnógraf ía ; el índice de S PE representa la cantidad de movimientos periódicos de las extremidades por hora de sueño) de los pacientes para evaluar la eficacia del Compuesto A en SPI [Understanding and Diagnosing estless Legs Syndrome (2003), Restless Legs Syndrome Foundation, 819 Second Street, SW Rochester, MN 55902] . Se realizaron clasificaciones de EICSPI de acuerdo con las siguientes Instrucciones para el Examinador (el puntaje total máximo de la EICSPI es de 40) . Se indicó al Examinador que pidiera al paciente la clasificación de sus síntomas en las siguientes diez preguntas. El paciente era el que calificaba, no el Examinador, pero este último podía aclarar cualesquiera dudas que tuviera el paciente acerca de las preguntas. El examinador o el paciente marcaba las respuestas en el formulario. En las preguntas 1, 2, 4, 5, 6, 9 y 10, se usó el siguiente puntaje: (4) Muy grave; (3) Grave; (2) Moderado; (1) Leve; y (9) Nada. 1. En total ¿cómo clasificaría la molestia del SPI en sus piernas o brazos? 2. En total ¿cómo clasificaría la necesidad de moverse? 3. En total ¿cuánto se alivia del SPI su brazo o pierna cuando se mueve? (4) Ningún alivio. (3) Alivio leve. (2) Alivio moderado. (1) Alivio completo o casi. (0) Sin síntomas de SPI, y por lo tanto no se aplica la pregunta. 4. En total ¿cuán grave es la perturbación en el sueño a causa de sus síntomas de SPI? 5. ¿Cuán graves son el cansancio o somnolencia a causa de sus síntomas de SPI? 6. En total ¿cuán grave es su SPI en su totalidad? 7. ¿Cuán a menudo lo aquejan los síntomas de SPI? (4) Muy grave. (Esto significa 6 a 7 días por semana) (3) Grave. (Esto significa 4 a 5 días por semana) . (2) Moderado. (Esto significa 2 a 3 días por semana) . (1) Leve. (Esto significa 1 día o menos por semana) . (0) Nada. Cuando sufre los síntomas del SPI ¿cuán graves son en un día promedio? (4) Muy graves. (Esto significa 8 horas por día de 24 horas o más) . (3) Graves. (Esto significa entre 3 y 8 horas por día de 24 horas) . (2) Moderados. (Esto significa entre 1 y 3 horas por día de 24 horas) . (1) Leves. (Esto significa menos de 1 hora por día de 24 horas) . (0) nada. 9. En total ¿cuán grave es el impacto de sus síntomas del SPI en su capacidad de llevar a cabo sus asuntos diarios, por ejemplo, tener una vida familiar, en su hogar, social, escolar o laboral? 10. ¿Cuanto afectan su carácter los síntomas de su SPI, por ejemplo se siente: enojado, deprimido, triste, ansioso o irritable? No se dio a los pacientes diagnosticados con SPI idiopático medicación desde el momento de las clasificaciones hasta el final del tratamiento. Luego de reducir gradualmente todas las medicaciones para el SPI, se verificó la aptitud de los pacientes para la prueba. En la Semana 2, se internó a los pacientes en la clínica la noche precedente al día de visita a fin de adaptarlos para su sueño al ambiente del laboratorio. Luego del examen, se midieron el puntaje total de EICSPI y el índice total de SMPE de los pacientes el Día -1 para establecer una línea base y evaluar el rango de fluctuación del SPI. Sólo se inscribieron para el estudio pacientes con SPI entre moderado y grave (puntajes totales de EICSPI de 15 o más) . Y aquellos pacientes que mostraron una fluctuación de más del 35% en EICSPI y/o polisomnograf ía entre la visita de la Semana -1 y la visita del Día -1 (línea base) no se sometieron a más estudios. El tratamiento con el Compuesto A (80 mg, una vez al día) comenzó el día posterior a la visita del Día -1 y continuó durante las siguientes 6 semanas. La última dosis de Compuesto A se tomó el día de visita de la Semana 6. En la Semana 8, los pacientes recibieron evaluaciones del SPI (puntaje total de la EICSPI e índice total de SMPE) . La relación de inhibición para cada puntaje se calculó mediante la siguiente ecuación.
Relación Inhibición (%) = {[(Puntaje Día -1) Semana 8)] /Puntaje Día -l)}x 100 Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1. Tabla 1 N=4 Como se muestra en la Tabla 1, tanto el puntaje total de EICSPI como el índice total del SMPE disminuyeron a la Semana 8 con respecto a los respectivos valores de la línea base. Es decir, 80 mg del Compuesto A una vez al día durante 6 semanas dieron como resultado el alivio de los síntomas del SPI y una mejora en pacientes con SPI entre moderado y grave. Estos resultados muestran por primera vez que el antagonista de receptor de adenosina A2A es efectivo en el tratamiento del SPI . En los siguientes ejemplos se describen algunas formas de realización de la presente invención. Ejemplo 1: Comprimidos. Se prepararon en forma convencional comprimidos que tenían la siguiente composición: Se mezcla el Compuesto A (40 g) con 286,8 g de lactosa y 60 g de almidón de papa, ello seguido por la adición de 120 g de una solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa . La mezcla resultante se amasa, granula, y luego seca mediante un método convencional. Los gránulos se refinan para dar gránulos usados para elaborar comprimidos. Luego de mezclar los gránulos con 1,2 g de estearato de magnesio, se da a la mezcla forma de comprimidos, cada uno de los cuales contiene 20 mg del ingrediente activo, usando una tableteadora (Modelo RT-15, Kikusui) con trituradoras de 8 mm de diámetro. La receta se da en la Tabla . Tabla 2 Compuesto A 20,0 mg Lactosa 143,4 mg Almidón de Papa 30,0 mg Hidroxipropilcelulosa 6,0 mg Estearato de Magnesio 0,6 mg 200, 0 mg Ejemplo 2: Cápsulas. Se prepararon en forma convencional cápsulas que tenían la siguiente composición: Se mezcla el Compuesto A (200 g) con 995 g de Avicel y 5 g de estearato de magnesio. La mezcla se pone en cápsulas duras N°4 de 120 mg de capacidad cada una, mediante una llenadora de cápsulas (Modelo LZ-64 de Zanashi) para dar cápsulas que contenían 20 mg del ingrediente activo cada una. La receta se muestra en la Tabla 3. Tabla 3 Compuesto A 20,0 mg Avicel 99,5 mg Estearato de Magnesio 0,5 mg 120,0 mg Ejemplo 3: Inyecciones Se prepararon inyecciones en forma convencional con la siguiente composición: Se disuelve el Componente A (1 g) en 100 g de aceite de soja purificado, ello seguido por la adición de 12 g de lecitina de yema de huevo purificada y 25 g de glicerina para inyección. La mezcla resultante se completa a 1.000 mi con agua destilada para inyección, se mezcla a fondo, y se emulsifica mediante un método convencional. La dispersión resultante se somete a filtración aséptica usando filtros de membrana de 0,2 Qm descartables y luego se ponen asépticamente en frascos ampolla en porciones de 2 mi para dar inyecciones que contienen 2 mg del ingrediente activo por frasco ampolla. La receta se muestra en la Tabla 4.
Tabla 4. Compuesto A 2,00 mg Aceite de Soja Purificado 200,00 mg Lecitina de Yema de Huevo Purificada 24,00 mg Glicerina para Inyección 50,00 mg Agua Destilada para Inyección 1,72 mg 2,00 mi Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar el síndrome de las piernas inquietas, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de al menos un antagonista de receptor de adenosina A2A a un paciente que lo necesite. 2. El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista de receptor de adenosina 2A es un derivado de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el derivado de xantina se representa mediante la siguiente fórmula (I) :
  3. (I) donde R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R4 representa cicloalquilo, - (CH2) n-R3 (donde P,5 representa arilo sustituido o insustituido, o un grupo heterociclico sustituido o insustituido; y n es un entero de 0 a 4 ) ; o donde Y1 e Y2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; y Z representa arilo sustituido o insustituido; o donde R6 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro o araino; y m representa un entero comprendido entre 1 y 3) } y X" y X2 representan independientemente 0 o S. 4. El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el derivado de xantina se representa mediante la siguiente fórmula (I-A) :
  4. (I-A) donde R y R representan independientemente metilo o etilo; R3a representa hidrógeno o alquilo inferior; representa donde al menos uno de R7, R8 y R9 representa alquilo inferior o alcoxi inferior, y los otros representan hidrógeno; R10 representa hidrógeno o alquilo inferior) o donde R y m tienen los mismos significados previamente definidos, respectivamente) .
  5. 5. El método para tratar el síndrome de las piernas inquietas" de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el derivado de xantina es (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril ) -1 , 3-dietil-7-metilxantina .
  6. 6. Uso del antagonista de receptor de adenosina A2A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un agente terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas.
  7. 7. Un agente terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas, caracterizado porque comprende el antagonista de receptor de adenosina A2A de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8. Un método para tratar mioclono nocturno, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva del antagonista de receptor de adenosina A2¾ de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, a un paciente que lo necesite.
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