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MXPA05001334A - Acidos tienil-hidroxamicos sustituidos como inhibidores de la desacetilasa de histona. - Google Patents

Acidos tienil-hidroxamicos sustituidos como inhibidores de la desacetilasa de histona.

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Publication number
MXPA05001334A
MXPA05001334A MXPA05001334A MXPA05001334A MXPA05001334A MX PA05001334 A MXPA05001334 A MX PA05001334A MX PA05001334 A MXPA05001334 A MX PA05001334A MX PA05001334 A MXPA05001334 A MX PA05001334A MX PA05001334 A MXPA05001334 A MX PA05001334A
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MX
Mexico
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pyrazol
thiophene
hydroxyamide
methyl
Prior art date
Application number
MXPA05001334A
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Inventor
Den Heuvel Marco Van
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Argenta Discovery Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB0310462A external-priority patent/GB0310462D0/en
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Abstract

Se escribe un compuesto de la formula (I): el cual puede ser utilizado en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad enzimatica de la desacetilasa de histona.

Description

ACIDOS TIENIL-HIDROXAMICOS SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA DESACETILASA DE HISTONA DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a los ácidos tienil-hidroxámicos sustituidos, a su preparación y a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad enzimática de la desacetilasa de histona. En células eucarióticas, el ADN está estrechamente asociado con las histonas para formar un complejo compacto denominado cromatina. Las histonas, en general altamente conservadas a través de las especies eucarióticas, constituyen una familia de las proteínas que son ricas en aminoácidos básicos que hacen contacto con los grupos fosfato del ADN. Existen cinco clases principales de histonas, Hl, H2A, H2B, H3 y H4. Cuatro pares de cada una de H2A, H2B, H3 y H4 conjuntamente forman un núcleo proteico octomérico en forma de disco, alrededor del cual se enrolla el ADN (con los aminoácidos básicos de las histonas que interactúan con los grupos fosfato negativamente .cargados del ADN) para formar un nucleosoma. Aproximadamente 146 pares de bases del ADN se envuelven -alrededor de un núcleo de histona para constituir una partícula de nucleosoma, la porción estructural repetida de la cromatina.
REF..161815 Las desacetilasas de historia (HDACs) son parte de los complejos co-represores transcripcionales y juegan papeles clave en la regulación de la estructura de la cromatina. Han sido definidas tres diferentes clases de HDACs humanas con base en su homología a las HDACs encontradas en Saccharomyces cerevisiae. Las HDACs de la clase 1 (HDAC1, 2, 3 y 8) están relacionadas al regulador transcripcional de levadura, RPD3. Las HDACs de la clase II (HDAC4, 5, 6, 7, 9 y 10) son similares a HDA1 , otra desacetilasa en levadura. Las HDACs de la clase III están relacionadas a la proteína SIR2 de silenciamiento de levadura y son dependientes de NAD para la actividad enzimática. La acetilación reversible de las histonas es un regulador mayor de la expresión génica que actúa mediante la alteración de la accesibilidad de los factores de la transcripción al ADN. En células normales, la deacetilasa de histona (HDAC) y las acetiltransferasas de histona (HATs) conjuntamente controlan el nivel de acetilación de las histonas para mantener un balance. La acetilación de las histonas tiene un papel clave en la activación transcripcional, mientras que la desacetilación de las histonas correlaciona con la represión transcripcional y el silenciamiento de los genes [para una revisión de la desacetilación de histonas ver Kouzarides Curr. Opin. Genet. Dev. , 9: 40-48 (1999); Johnstone RV¡ Nat. Rev. Drug. Discov. , 1: 287-299 (2002)]. La represión genética puede tener un papel importante en el envejecimiento neuronal, en la atrofia y en las enfermedades degenerativas. Además, las deacetilasas de histona han mostrado que regulan la actividad de las proteínas no histonas a través de la modificación de su nivel de acetilación. Estos incluyen receptores de esteroides tales como receptores de estrógeno y andrógenos [Wang et al., J. Biol . Chem. , 276: 18375-83 (2001), Gaughan et al., J. Biol. Che ., 277: 25904-13 (2002)], factores de la transcripción tales como p53, E2F y myoD [Luo et al., Nature, 408: 377-381 (2000); Ito et al., EMBO J, 19: 1176-1179 (2001); Sartorelli et al., Mol. Cell , 4: 725-734 (1999)], y proteínas citoplásmicas tales como la ot-tubulina [Hubert et al. Nature, 417: 455-458 (2002)]. Existen actualmente varios inhibidores conocidos, naturales o sintéticos, de HDAC. Algunos inhibidores naturales incluyen: (i) la trapoxina B; (ii) tricostatina A [Yoshida y Beppu, Exper. Cell Res., 177: 122-131 (1988)]; y (iii) clamydocina. Los inhibidores sintéticos incluyen el ácido suberoil-anilido-hidroxámico [Richon et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA, 95: 3003-3007 (1998)] y fenilbutirato [Johnstone W Nat. Rev. Drug. Discov. , 1 : 287-299 (2002)]. La tricostatina A ha mostrado que provoca detención de los fibroblastos de rata en las fases Gx y G2 del ciclo celular, implicando a HDAC en la regulación del ciclo celular [Yoshida y Beppu, Exper. Cell Res., 177: 122-131 (1998)] : La tricostatina A y el ácido suberoil-anilido-hidroxámico han mostrado que inhiben el desarrollo celular, inducen diferenciación terminal y previenen la formación de tumores en ratones [Johnstone RW Nat. Rev. Drug. Discov. , 1: 287-299 (2002)] . La trapoxina, la tricostatina y la depudecina han sido utilizadas para estudiar la regulación de los genes por la remodelación de la cromatina mediada por HDAC [Christian A. Hassig, Stuart L. Schreiber, Curr. Opinión in Chem. Biol., 1997, 1, 300-308; Christian A. Hassig, Jeffrey K. Tong, Stuart L. Schreiber, Chem. & Biol., 1997, 4, 783-789; Christian A. Hassig, Jeffrey K. Tong, Tracey C. Fleischer, Takashi Owa, Phyllis Grable, Donald E. Ayer, Stuart L. Schreiber, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 1998, 95, 3519-3524; Ho Jeong Kwon, Takashi Owa, Christian A. Hassig, Junichi Shi ada, Stuart L. Schreiber, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1998, 95, 3356-3361] . Un objetivo de la presente invención es proporcionar los inhibidores de la desacetilasa de histona. De este modo, en un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) : (I) en la cual R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de R3, alquilendioxi , carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, -C(=0)-R3, -C(=0)-OR3, -C (=Z) -NR4RS , -NR4R5, -NRs-C(=0) -0R3, -NR6-C (=0) -NRR5, -NR6-C (=Z) -R3 , -0-C(=0)-NR4Rs, -NRs-S02-R3, -0R3, -0-C(=0)R3, -SH, -SR3, -SOR3, -S02R3 y -S02-NRR5; R2 representa hidrógeno, cloro, ciano, fluoro, alcoxi, alquilo o haloalquilo; R3 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o R7; R4 y R5 representan independientemente un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, en donde el alquilo o el alquenilo están opcionalmente sustituidos con arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; o el grupo -NR4R5 puede formar una amina cíclica; R6 representa hidrógeno o alquilo inferior; R7 representa alquilo, , alquenilo y alquinilo, en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno más grupos seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, -C (=Z) -NR4R5 , -NR4R5, -NR6-C(=Z)-R8( -©-C(=0) -NR4R5, -NR6-C(=0) -ORB, -NRS-C (=0) -NRR5 , -NR6-S02-R8, -0R8, -SOR8, S02R8 y -S02-NRR5; R8 representa alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxilo y halógeno; o R8 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; y Z es 0 o S, y los N-óxidos correspondientes, las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o un N-óxido, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato o el profármaco del mismo, en mezcla con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un tercer aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo para el uso en terapia. Un cuarto aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I, o un N-óxido, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual la inhibición de la desacetilasa de histona puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Un quinto aspecto de la invención es un método para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, en la cual la inhibición de la desacetilasa de histona puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad, cuyo método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I o un N-óxido, la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato o profármaco del mismo . Un sexto aspecto de la invención es un método para inhibir la desacetilasa de histona en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la cual se desea la inhibición de la desacetilasa de histona, con un compuesto de la Fórmula I o un N-óxido, sal f rmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. Un séptimo aspecto de la invención es un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. Un octavo aspecto de la invención es un método para elaborar una composición farmacéutica, que comprende la combinación de un compuesto de la fórmula (I) , o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Para fines de la presente invención, las siguientes definiciones como se utiliza a todo lo largo de la descripción de la invención, serán entendidas como poseedoras de los siguientes significados: "Compuestos de la invención" , y expresiones equivalentes, se entiende que abarcan los compuestos de la fórmula general (I) como se describe anteriormente en la presente, sus N-óxidos, sus profármacos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos, donde el contexto lo permita así . "Desacetilasa de histona" y "HDA.C" están destinados a referirse a cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos acetilo de los residuos de lisina de las proteínas incluyendo, pero no limitadas a histonas, factores de la transcripción, receptores de esteroides y tubulina. A no ser que se indique de otro modo, el término histona se refiere a cualquier proteína histona, incluyendo, Hl, H2A, H2B, H3 , H4 y H5 de cualquier especie. En una modalidad preferida, la desacetilasa de histona es una HDAC humana, incluyendo, pero no limitada a HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-S y HDAC-10. En otra modalidad preferida la desacetilasa de histona es derivada de una fuente protozoario o de hongo. "Paciente" incluye humanos y otros mamíferos.
Para fines de la presente invención, los siguientes términos químicos como se utilizan anteriormente, y a todo lo largo de la descripción de la invención, y a no ser que se indique de otro modo, serán comprendidos por poseer los siguientes significados : "Acilo" significa un grupo alquil-C0- en el cual el grupo alquilo es como se describe en la presente . "Alquenilo" como un grupo o parte de un grupo denota un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono, y el cual puede ser lineal o ramificado teniendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, en la cadena. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo y propenilo. "Alcoxi" significa un grupo -0-alquilo en el cual el alquilo es como se define más adelante. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi y etoxi . "Alcoxicarbonilo" significa un grupo -C(=0)-0-alquilo en el cual el alquilo es como se define más adelante. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo . "Alquilo" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada-, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo . "Alquilamino" significa un grupo -NH-alquilo en el cual el alquilo es como se definió anteriormente. Los grupos alquilamino ejemplares incluyen metilamino y etilamino. "Alquileno" significa -(CH2)n-, donde n puede ser 1 a 3. "alquilendioxi" significa un grupo -O-alquileno-0-en el cual el alquileno es como se definió anteriormente. Los grupos alquilendioxi ejemplares incluyen metilendioxi y etilendioxi. "Alquilsulfinilo" significa un grupo -SO-alquilo en el cual alquilo es como se definió anteriormente . Los grupos alquilsulfinilo ejemplares incluyen metilsulfinilo y etilsulfinilo . "Alquilsulfonilo" significa un grupo -S02-alquilo en el cual el alquilo es como se definió anteriormente. Los grupos alquilsulfonilo ejemplares incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo . "Alquiltio" significa un grupo -S-alquilo en el cual el alquilo es como se definió anteriormente. Los grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio y etiltio. "Alquinilo" como un grupo o parte de un grupo significa ¦ un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono, y el cual puede ser lineal o ramificado teniendo de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena.
Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo y propinilo. "Arilo" como un grupo o parte de un grupo denota: (i) una porción carbocíclica aromática, monocíclica o multiciclica opcionalmente sustituida de 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, y en una modalidad preferentemente fenilo; o (ii) una porción carbocíclica aromática, bicíclica, parcialmente saturada, opcionalmente sustituida, en la cual un fenilo y un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono o cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono están fusionados entre sí para formar una estructura cíclica, tal como tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. El grupo arilo puede estar sustituido con uno más grupos sustituyentes . "Arilalquenilo" significa un grupo aril-alquenil-en el cual el grupo arilo y alquenilo son como se describieron previamente. Los grupos arilalquenilo ejemplares incluyen estirilo y fenilalilo. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual las porciones arilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos arilalquilo preferidos contienen una porción alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen bencilo, fenetilo y naftilenmetilo . "Arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinil-en el cual el grupo arilo y alquinilo son como se describieron previamente. Los grupos arilalquilo ejemplares incluyen feniletinilo . "Amina cíclica" significa un sistema de anillo de cicloalquilo monocíclico, de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, donde uno de los átomos de carbono del anillo es reemplazado por nitrógeno y el cual (i) puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR (donde R es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo) y (ii) puede ser fusionado al anillo de arilo o heteroarilo adicional para formar un sistema de anillo bicíclico. Las aminas cíclicas ejemplares incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, indolina. El grupo amino cíclico puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes . "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, no aromático, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y tiene de 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquenilo monocíclicos ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo . El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes . •"Cicloalquenilalquilo" significa un grupo cicloalquenil-alquil- en el cual las porciones cicloalquenilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos cicloalquenilalguilo ejemplares incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo o cicloheptenilmetilo . "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monociclico o bicíclico, saturado, opcionalmente sustituido, de 3 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, y más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo monociclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . El grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes . "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquil- en el cual las porciones cicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos cicloalquilalquilo monociclicos ejemplares incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo . "Dialquilamino" significa un grupo -N (alquil) 2 en el cual el alquilo es como se definió anteriormente. Los grupos dialquilamino ejemplares incluyen dimetilamino y dietilamino. "Halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren el fluoro o el cloro. ¦"Haloalcoxi" significa un grupo -0-alquilo en el cual el alquilo está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen trifluorometoxi y difluorometoxi . "Haloalquilo" significa un grupo alquilo que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen trifluorometilo . "Heteroarilo" como un grupo o parte de un grupo denota: (i) una porción orgánica monocíclica o multicíclica, aromática, opcxonalmente sustituida de 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo son elementos diferentes del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre (ejemplos de tales grupos incluyen los grupos bencilimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo; (ii) una porción heterocarbocíclica multicíclica parcialmente saturada, opcxonalmente sustituida, en la cual un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están fusionados entre sí para formar una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen los grupos pirindanilo) . El grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes . "Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el cual las porciones heteroarilo y alquenilo son como se describieron previamente. Los grupos eteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletenilo y piridilalilo . "Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual las porciones heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos contienen una porción alquilo inferior. Los grupos heteroarilalquilo ejemplares incluyen piridilmetilo . "Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinil- en el cual las porciones heteroarilo y alquinilo son como se describieron previamente. Los grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridiletinilo . "Heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros en el anillo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o NR; (ii) una porción heterocarbocíclica multicíclica, parcialmente saturada, opcionalmente sustituida en la cual un grupo arilo (o anillo heteroarilo) y un grupo heterocicloalquilo son fusionados entre sí para formar una estructura cíclica (ejemplos de tales grupos incluyen los grupos - dihidrobenzofuranilo, indolinilo y tetrahidroquinolinilo) ; (iii) un grupo cicloalquilo de 4 a 8 miembros en el anillo el cual contiene C(=0)NR y C (=0) NRC (=0) (los ejemplos de tales grupos incluyen succinimidilo y 2-oxopirrolidinilo) . El grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido con uno más grupos sustituyentes . "Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquil- en el cual las porciones heterocicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente . "Alquilo inferior" como un grupo significa, a no ser que se especifique de otro modo, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado teniendo de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, por ejemplo metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o ter-butilo) . "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal fisiológica o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando es apropiado, las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables y las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) donde un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxilo, las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables que pueden ser formadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o las sales con -aminas orgánicas, tales como dietilamina, N-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo lisina) y similares; (ii) donde un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables que pueden ser formadas incluyen clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, metansulfonatos y similares. "Prof rmaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis, reducción u oxidación) a un compuesto de la fórmula (I) . Por ejemplo un profármaco éster de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo puede ser convertible mediante hidrólisis in vivo a la molécula progenitora. Los esteres adecuados de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-ß-hidroxinaftoatos , gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos , metansulfonatos , etansulfonatos , bencensulfonatos , p-toluensulfonatos , ciclohexilsulfamatos y quinatos . Como otro ejemplo más, un profármaco éster de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxilo, puede ser convertible mediante hidrólisis in vivo a la molécula progenitora [Ejemplos de profármacos éster son aquellos descritos por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18: 379 (1987) ] .
"Saturado" pertenece a los compuestos y/o grupos que no tienen dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono . Los grupos cíclicos referidos anteriormente, a saber arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, eterocicloalquilo y amina cíclica pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes . Los sustituyentes opcionales adecuados incluyen acilo (por ej emplo-C (=0) CH3) , alcoxi (por e emplo -0CH3) , alcoxicarbonilo (por ejemplo -C(=0)-0CH3), alquilamino (por ejemplo . -NHCH3) , alquilendioxi (por ejemplo -0-C¾-0-) , alquilsulfinilo (por ejemplo -S0CH3) , alquilsulfonilo (por ejemplo -S02CH3) , alquiltio (por ejemplo -SCH3) , amino, aminoalquilo (por ejemplo -CH2 ¾) arilalquilo (por ejemplo -CH2Ph o -C¾-CH2-Ph) , ciano, dialquilamino (por ejemplo -N(CH3)2), halo, haloalcoxi (por ejemplo -0CF3 o -0CHF2) , haloalquilo (por ejemplo -CF3) , alquilo (por ejemplo -C¾ o -CH2CH3) , hidroxilo, formilo y nitro. En una modalidad, el sustituyente opcional puede ser además seleccionado de arilo (por sus siglas en ingles con alcoxi, haloalcoxi, halógeno, alquilo o haloalquilo) , heteroarilo (opcionalmente sustituido con alcoxi, haloalcoxi, halógeno, alquilo o haloalquilo) , heterocicloalquilo, aminoacilo (por ejemplo C0NH2, CONHCH3) , aminosulfonilo (por ejemplo S02NH2, S02 HCH3) , acilamino (por ejemplo HC(=0)CH3), sulfonilamino (por ejemplo NHS02CH3) , heteroarilalquilo, amino cíclico (por ejemplo morfolina) , ariloxi, heteroariloxi , arilalquiloxi (por ejemplo benciloxi) y heteroarilalquiloxi . Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas , diastereoisoméricas y tautoméricas , incluyendo pero no limitadas a las formas cis- y trans- , las formas E y Z, las formas R-, S- y meso, las formas ceto- y enol-. A no ser que se establezca de otro modo una referencia a un compuesto particular incluye todas las formas isoméricas tales, incluyendo mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Donde es apropiado, tales isómeros pueden ser separados de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización) . Donde es apropiado, tales isómeros pueden ser preparados mediante la aplicación de la adaptación de métodos conocidos (por ejemplo síntesis asimétrica). Con referencia a la fórmula (I) anterior, las modalidades particulares y preferidas se describen más del nte . Donde R1 es arilo o heteroarilo sustituidos con uno o más grupos haloalquilo, el grupo haloalquilo es preferentemente seleccionado de trifluorometilo . Donde R1 es arilo o - heteroarilo sustituido con uno o más grupos haloalcoxi, el grupo haloalcoxi es preferentemente seleccionado de trifluorometoxi o difluorometoxi .
R1 puede representar particularmente fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos preferidos para R1 incluyen fenilo o 4-metoxifenilo . R1 puede también representar particularmente heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, tienilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos, más preferentemente imidazolilo, pirazolilo, piridinilo y pirimidinilo, particularmente 2-imidazolilo, 3 -pirazolilo , 2-piridinilo y 2-pirimidinilo . En una modalidad, R1 es 4-imidazolilo opcionalmente sustituido. Preferentemente, donde R1 es heteroarilo, éste es preferentemente enlazado al grupo tienilo de la fórmula (I) anterior via un átomo de carbono del anillo de R1, y en una modalidad vía un átomo de carbono del anillo que está adyacente a un heteroátomo. Los sustituyentes opcionalmente preferidos incluyen alquilo (preferentemente alquilo inferior) y haloalquilo (preferentemente trifluorometilo) . Donde el sustituyente opcional es alquilo, el alquilo puede ser sustituido, preferentemente con arilo o heteroarilo el cual a su vez puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente en la presente . Los sustituyentes particularmente preferidos son arilalquilo y heteroarilalquilo . En una modalidad, R1 representa 1- (2-feniletil) -lH-pirazol-3-ilo, l-bencil-lH-pirazol-3 -ilo, 4-trifluorometil-lH-imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo, 5-trifluoro-metil-lH-pirazol-3-ilo, l-metil-lH-pirazol-3 -ilo, 2-metil-2H-pirazol-3 -ilo , l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, piridin-4-ilo, 5-trifluorometilisoxazol-3-ilo, 3-metil [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-ilo o tiofen-2-ilo . R2 puede representar particularmente hidrógeno. Donde R2 es alquilo, el grupo alquilo es preferentemente seleccionado de alquilo inferior, preferentemente metilo. Donde R2 es alcoxi, el grupo alcoxi es preferentemente seleccionado de alcoxi inferior, preferentemente metoxi . Donde R2 es haloalquilo, el grupo haloalquilo es preferentemente seleccionado de trifluorometilo. En una modalidad, R3 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arialquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquilo . En una modalidad, R3 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo, preferentemente alquilo inferior, preferentemente metilo o etilo. En una modalidad, R4 y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NR4!?5 pueden formar una amina cíclica; En una modalidad alternativa R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o el grupo -NR4R5 pueden formar una amina cíclica; En una modalidad adicional, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (preferentemente alquilo inferior, preferentemente metilo) . En una modalidad, R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroalquilalquenilo, heteroalquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo o heterocicloalquilalquilo . En una modalidad preferida , R1 está sustituido con un grupo alquilo , alquenilo o alquinilo , preferentemente un grupo alquilo o alquenilo , preferentemente un grupo alquilo (preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de arilo , heteroarilo , cicloalquilo , cicloalquenilo , heterocicloalquilo , hidroxilo , -C ( = Z) -NR4R5 , -NR4R5 , -NR6-C (=Z) -R8 , - -0-C (=0) -NR R5 , -NR6-C ( =0) -0R8 , -NR6-C (=0) -NR4R5 , -NRs- S02-R8 , -0R8 , - SOR8 , S02RB y - S02 - R4R5 . En una modalidad particularmente preferida, el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido con un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquilo, y además opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxilo, C( = Z)-NR4R5, -NR4R5 , -NR -C (=Z) -R8 , -0-C (=0) - R4R5 , -NRe-C(=0)-OR8, -NR6-C (=0) -NRR5, -NRs-S02-R8, -0R8, -SOR8, S02R8 y -S02-NR4R5. En una modalidad preferida adicional, el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está sustituido con un grupo seleccionado de -C (=Z) -NR4R5 , -NR6-C (=Z) -R8, -0-C (=0) -NR4R5, -NR6-C (=0) -OR8 y -NR6-C (=0) -NR4R5, y una modalidad de -C(=Z)-NR4R5 y -NRSC (=Z) -R8, preferentemente en donde Z es oxígeno, en donde R4, R5 o R8 es un grupo cíclico como se define en la presente y/o preferentemente en donde R4 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno. En una modalidad preferida adicional, un grupo R5 o R8 puede ser seleccionado de arilo, heteroarilo, heterocicloaluqilo o alquilo opcionalmente sustituidos (preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, y preferentemente de un grupo -(Q¾)m-Ar como se define más adelante en la presente . En una modalidad adicional, R1 puede estar sustituido con un grupo X definido más adelante. En una modalidad, R1 se selecciona de 3-pirazolilo' sustituido- con un grupo alquilo (preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, particularmente metilo) que está sustituido con un grupo - (CO) -NR4R5 o un grupo - (S02)-NR4R5, preferentemente con un grupo - (CO) -NR4R5. En esta modalidad, R4 es preferentemente hidrógeno. En esta modalidad, R5 es preferentemente arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo (particularmente metilo o etilo) sustituido por arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, y preferentemente R5 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En esta modalidad, el sustituyente alquilo está preferentemente presente en la posición 1 del 3-pirazolilo. De este modo, en una modalidad, R1 representa 3-pirazolilo y los compuestos de la invención son representados por la fórmula (la) : en la cual Ar es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; Y es hidrógeno, CF3 o alquilo, preferentemente hidrógeno; G es CO o -S02, preferentemente CO; R4 es preferentemente hidrógeno; n es 0, 1 ó 2, preferentemente 0; y m es 1, 2 ó 3, preferentemente 1. En una modalidad adicional, R1 se selecciona de 3- pirazolilo sustituido con un grupo alquilo (preferentemente un grupo alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, preferentemente etilo) el cual está sustituido con OR8 o NR4R5. En esta modalidad, R8 o R5 se seleccionan preferentemente de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, y de alquilo (preferentemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos. En una modalidad, R4 es hidrógeno o alquilo, preferentemente hidrógeno. De este modo, en esta modalidad, los compuestos de la invención son representados por la fórmula (Ib) o (1c) : (Ib) (le) en la cual Ar e Y son como se definieron anteriormente; m es 2, 3 ó 4, preferentemente 2; n es 0, 1, 2 ó 3; y R4 es hidrógeno o alquilo, preferentemente hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de la invención son representados por la fórmula (Id) : (id) en donde el grupo X se selecciona del grupo que consiste de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, eterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -C(0)-NR4R5, -NRR5, -NR6C(0)-R8, -NR6S02-R8, -0R8, -S02-NRR5 y alquilo (preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) sustituido con un grupo seleccionado de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -C (O) -NR4R5, NRR5, -NR6-C (O) -R8, -NR6-S02-R8, -OR8 y -S02-NR4R5 en donde R4, R5, R6 y R8 son como se definieron previamente. En el grupo X, R4 y R6 se seleccionan preferentemente de hidrógeno y alquilo, preferentemente hidrógeno, y R5 y R8 se seleccionan preferentemente de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o alquilo opcionalmente sustituidos (preferentemente alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , sustituidos con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos. El grupo X se selecciona preferentemente de: -(CH2)nCONRq(CH2)mAr, -(CH2)nS02NR4(CH2)mAr, (CH2)nNR6CO(CH2)mAr, -(CH2)nNR6S02(CH2)mAr, - (CH2)nNR4(CH2)mAr, -(CH2)nO(CH2)mAr, y - (CH2)nAr; Ar, R4 y R6 son como se definieron anteriormente; n es 0, 1, 2 ó 3; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4. En una modalidad, el valor de m en el grupo X es 0, 1, 2 ó 3, y éste es referido en la presente como el grupo X1. En los compuestos de la fórmula (Id) , se prefiere que X sea el grupo X1. En una modalidad alternativa, R1 es 2-piridinilo y los compuestos de la invención son representados por la fórmula (le) : en donde X es como se definió anteriormente, y puede ser enlazado ya sea en la posición 5 o en la posición 6 de la piridina, preferentemente la posición 5; y q es 1 ó 2, preferentemente 1, en donde preferentemente X es - (CH2) nCONR4 (CH2) mAr, preferentemente en donde n es 1, y preferentemente en donde R4 es H, En una modalidad alternativa, R1 representa 2-imidazolilo y los compuestos de la invención son representados en la fórmula (If) : en donde X e Y son como se definieron anteriormente, particularmente en donde Y es hidrógeno o alquilo (preferentemente metilo) . En una modalidad alternativa, los compuestos de la presente invención son representados por la fórmula (If) , en donde Y es CF3 y el grupo X es reemplazado por hidrógeno. En una modalidad alternativa, R1 representa 4-imidazolilo y los compuestos de la invención son representados por la fórmula (Ig) : en donde X es como se definió anteriormente.
En una modalidad alternativa, R1 representa 2-pirimidinilo y los compuestos de la invención son representados por la fórmula (Ih) : en donde X y q son como se definieron anteriormente, y el sustituyente X está enlazado en la posición 5 ó 6 del anillo de pirimidina. En los compuestos de la invención, particularmente como son representados por la fórmula (la) a la (Ih) : arilo es preferentemente fenilo; heteroarilo es preferentemente quinolinilo (incluyendo el N-óxido) , isoquinolinilo (incluyendo el N-óxido) , piridilo (incluyendo el N-óxido) , oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, pirolilo o benzofuranilo; y heterocicloalquilo es preferentemente ya sea (i) una porción heterocarbocíclica multicíclica saturada, opcionalmente sustituida, en la cual un anillo de arilo o heteroarilo y un grupo heterocicloalquilo están fusionados entre sí para formar una estructura cíclica, más preferentemente dihidrobenzo [1 , 4 ] dioxinilo, o (ii) piperazinilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heteroarilo.
Los sustituyentes opcionales que pueden · estar presentes sobre los grupos arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo son preferentemente seleccionados de halógeno, CF3, 0CF3, alquilo, acilamino, arilalquilo, ariloxi, arilo, amino cíclico, heteroarilo, alquilendioxi y aminosulfonilo. El grupo heteroarilo y heterocicloalquilo representado por Ar puede estar enlazado a través de un átomo de carbono, o en una modalidad alternativa, está enlazado a través de un heteroátomo, por e emplo 1-imidazolilo o 1-piperazinilo. En una modalidad los compuestos de la invención son: hidroxiamida del ácido 5- (4-trifluororretil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (l-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; y los N-óxidos correspondientes, las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos y los profármacos de tales compuestos. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son: hidroxiamida del ácido 5- [1- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (5-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-pirimidin-2-il-tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (1-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (1-fenetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2 -carboxílico hidroxiamida del ácido 5- (4 -benciloxi-pirimidin-2-il) -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-il) -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [1- (5-ter-butil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l~ [6- (2 , 2-dimetil-propionilamino) -piridin-2-ilmetil] -lH-pirazol-3 -il } -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (5-fenilacetilamino-piridin-2 -il) · tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (l-quinolin-2-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5- [5- (2-benciloxi-etilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico,¦ hidroxiamida del ácido 5- { 5- [ (2 , 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {5- [ (benzofuran-2-ilmetil) -amino] -piridin-2 -11} -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [2- (4-fluoro-benciloxi) -etil] -1H-pirazol-3-il} -tiofen-2 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- (1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3 il) -tiofen-2 -carboxilico ; hidroxiamida del ácido 5- [1- (q inolin-8-ilcarbamoilmetil) -1H pirazol-3-il] -tiofen-2 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ ( -fluoro-fenilcarbamoil) metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (4-oxazol-5-il-fenilcarbamoil) metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico; {2- [3- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -pirazol-l-il] -etil}-amida del ácido quinolin-2 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (2-morfolin-4-il fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- (l-{ [2- (lH-indol-3-il) etilcarbamoil] -metil} -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (2-fluoro-fenilcarbamoil) metil] -lH-pirazol-3-il} -tiofen-2-carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- [1- (quinolin-3-ilcarbamoilmetil) -1H pirazol-3 -il] -tiofen-2 -carboxilico; fenetil-amida del ácido 2- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -5 metil-lH-imidazol-4-carboxilico; bencilamida del ácido 2- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -5 metil-lH-i-midazol-4-carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- (6-benciloximetil-piridin-2-il) tiofen-2 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (lH-indol-7-ilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- { 1- [ (3 -metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il} -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [1- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (1- {2- [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -etil } -lH-pirazol-3 -il) -tiofen-2-carboxílico,¦ hidroxiamida del ácido 5- [1- (2-bencilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico; y los N-óxidos correspondientes, las sales farmacéuticamente aceptables, sol atos y profármacos de tales compuestos. La presente invención proporciona los compuestos que inhiben la actividad de HDAC de acuerdo a las pruebas descritas en la literatura y en la sección de Actividad Biológica de este documento. La aplicación terapéutica de estos compuestos es pertinente para cualquier enfermedad que se sepa sea mediada al menos en parte por la actividad de HDAC o cuyos síntomas se sepa que son aliviados por los inhibidores de HDAC (tales como tricostatina-A, ácido suberoil-anilido-hidroxámico, trapoxina y depudecina) . Por ejemplo, estos compuestos podrían ser benéficos para el tratamiento del cáncer, psoriasis, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo fibrosas hepática) , trastornos de proliferación de la célula del músculo liso (por ejemplo arterieesclerosis, restenosis) , enfermedades inflamatorias y condiciones tratables por modulación inmune (por ejemplo artritis reumatoide, diabetes autoinmune, lupus, alergias) , trastornos neurodegenerativos (por ejemplo enfermedad de Huntington) , enfermedades que involucran la angiogénesis (por ejemplo cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedades retínales tales como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada a la edad, queratitis intersticial, glaucoma rubeotico) , infecciones por hongos y parásitos (por ejerrplo malaria, infecciones por protozoarios) y trastornos hematopoyéticos (por ejemplo anemia, anemia de células falsiformes, talasemia) . De este modo, en una modalidad, la presente invención está destinada para el tratamiento de enfermedades provocadas por proliferación celular incrementada. Estas incluyen, pero no están limitadas a, cánceres primarios y metastáticos de diferentes orígenes (incluyendo aquellos disparados por infecciones virales tales como EBV, HIV, hepatitis B y C y KSHV) , fibrosis del hígado, pulmón, riñon, corazón y piel provocada por proliferación de los miofibroblastos y producción incrementada de las proteínas de matriz extracelular [Niki et al., Hepatology, 29: 858-67 (1999)], enfermedades inflamatorias e hipertrofia de cardiomiocitos [Lu et al., PNAS, 97: 4070-4075 (2000)].
En otra modalidad, la invención está también dirigida al tratamiento de infecciones por protozoarios incluyendo, pero no limitadas a , malaria, toxoplasmosis y coccidiosis . En otra modalidad más , la invención está dirigida al tratamiento de enfermedades provocadas por repeticiones de poliglutamina expandida que da como resultado hipoacetilacion de histonas , incluyendo , pero no limitados a, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Huntington . Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados o administrados en combinación con uno o más fármacos y/o procedimiento adicionales (tales como radioterapia en el caso del cáncer) útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, estando los compuestos en la misma formulación o en las formulaciones separadas para la administración separadamente o secuencialmente . El o los fármacos adicionales pueden o no ser inhibidores de HDAC . Los ácidos tienil -hidroxámicos de la presente invención pueden ser preparados, por ejemplo, mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en la presente . Estos pueden también ser preparados mediante métodos de síntesis orgánica conocidos, por ejemplo aquellos descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transí ormations , VCH publishers , 1989 . -Puede ser necesario proteger los grupos funcionales relativos (por ej emplo , hidroxilo , amino , tio o carboxilo) en intermediarios utilizados en la preparación de compuestos de la fórmula (I) para evitar su participación no deseada en una reacción que conduce a la formación de compuestos de la fórmula (I). Los grupos protectores convencionales, por ejemplo aquellos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons. 1999, pueden ser utilizados. En los Esquemas de Reacción proporcionados enseguida, todas las definiciones de R1 a R21 deben entenderse para incluir tales grupos funcionales protegidos. Preparación de los compuestos de la fórmula (I) Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los ácidos carboxilicos correspondientes de la fórmula (II) como se muestra en el Esquema de Reacción 1: quema de Reacción (I) De este modo, por ejemplo un compuesto de la fórmula (II) , en donde R1 y R2 son definidos anteriormente en la presente, se hace reaccionar, en el paso 1, con 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina y un agente de acoplamiento adecuado, tal como el hexafluorofosf to de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio, en presencia de diisopropiletilamina, en un solvente inerte, tal como dimetilformamida , y una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. El producto resultante de la fórmula (III) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, se hace reaccionar, en el paso 2, con un catalizador ácido, tal como el ácido p-toluensulfónico, en metanol y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para obtener compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (II) mediante reacción con otras hidroxilamina 0-protegidas, tales como O- (trimetilsilil) hidroxilamina, O- (t-butildimetilsilil) -hidroxilamina, u O-bencilhidroxilamina, seguido por una desprotección utilizando un reactivo adecuado tal como el cloruro de tetra-n-butilamonio o hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio(O) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (II) mediante reacción con las hidroxilamina N,0-diprotegidas tales como la 0-2 , 4-dimetoxibencil-N-2 , 4 , 6-trimetoxibencil-hidroxilamina, seguida por desprotección utilizando un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (II) mediante reacción con hidroxilamina . Los compuestos de la fórmula (I) pueden también ser preparados a partir de los ésteres correspondientes (IV) como se muestra en el Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacción 2 (iv) 0) De este modo, los compuestos de la fórmula (IV) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente, y R9 es alquilo inferior (preferentemente metilo o etilo) , se pueden hacer reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, metóxido de sodio o hidróxido de potasio, en un solvente prótico tal como metanol o etanol y utilizando un co-solvente tal como , -dimetilacetamida si se requiere, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente para obtener los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden también ser preparados mediante la interconversion de otros compuestos de la invención. Como un ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R1 es heteroarilo que contiene un átomo de nitrógeno sustituido con alquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo (por ejemplo R1 es l-bencil-lH-pirazol-3-ilo) pueden ser preparados mediante alquilación de los compuestos correspondientes de la fórmula (I) en la cual R1 es heteroarilo que contiene un grupo imino no sustituido (por ejemplo R1 es lH-pirazol-3-ilo) con el alquilo apropiado, los arilalquil- o heteroarilalquil-haluros , preferentemente bromuros, utilizando condiciones de alquilación estándares. La alquilación puede por ejemplo ser llevada a cabo en presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio, o hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 100°C.
Como otro ejemplo más, los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es heteroarilo que contiene un grupo N-óxido (por ejemplo piridina-N-óxido) puede ser preparado mediante la oxidación de los compuestos de la fórmula (I) en la cual Ra es el heteroarilo no oxidado, correspondiente. La oxidación puede ser llevada a cabo convenientemente por medio de una reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, preferentemente en o por arriba de la temperatura ambiente, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60-90°C. Alternativamente, la oxidación puede ser llevada a cabo mediante la reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un solvente inerte tal como cloroformo o diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el reflujo, preferentemente a temperatura elevada. La oxidación puede ser llevada a cabo alternativamente mediante reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de tungstato de sodio a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 60°C. Alternativamente la reacción oxidativa puede ser llevada a cabo utilizando monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado en solventes tales como diclorometano y metanol . Los ingredientes iniciales y los intermediarios pueden ser preparados mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en la presente, o aquellos conocidos en la literatura. Preparación de intermediarios de la fórmula (II) Los intermediarios de la fórmula (II) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (I) como se muestra en el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 (1) (II) De este modo, los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, pueden hacerse reaccionar con base acuosa, por ejemplo con solución de hidróxido de sodio, en un solvente prótico, por ejemplo metanol o etanol, a temperatura de reflujo para obtener los ácidos de la fórmula (II) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente. Los intermediarios de la fórmula (II) se pueden preparar también a partir de los compuestos de la fórmula (IV) como se muestra en el Esquema de Reacción 4 : Esquema de Reacción 4 (IV) (?) De este modo, los compuestos de la fórmula (IV) , donde R1, R2 y R9 son definidos anteriormente en la presente, se pueden hacer reaccionar con base acuosa, por ejemplo solución de hidróxido de sodio, en un solvente prótico, por ejemplo metanol o etanol, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, para obtener los compuestos de la fórmula (II), donde R1 y R2 son definidos anteriormente en la presente. Los intermediarios de la fórmula (II) se pueden preparar también a partir de los compuestos de la fórmula (2) como se muestra en el Esquema de Reacción 5: Esquema de Reacción 5 (2) De este modo, los compuestos de la fórmula (2) , donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente, y R10 es hidrógeno, bromo o yodo, se pueden hacer reaccionar con un organolitio (por ejemplo butil-litio) en un solvente inerte (por ejemplo éter dietilico o tetrahidrofurano) a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente o aproximadamente -80 °C, seguido por la reacción con dióxido de carbono para obtener los compuestos de la fórmula (II), donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente. Preparación de los intermediarios de la fórmula (IV) Los intermediarios de la fórmula (IV) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (2) como se muestra en el Esquema de Reacción 6: Esquema de Reacción 6 (2) (TV) Los compuestos de la fórmula (2), donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente y R10 es hidrógeno, bromo, o yodo, pueden hacerse reaccionar con un organolitio (por ej emplo butil-litio ) en un solvente inerte (por ejemplo éter dietilico o tetrahidrofurano) a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente -80 °C, seguido por la reacción con un cloro formiato de alquilo de la fórmula R9-0-C (=0 ) -Cl , en donde R9 es como se definió anteriormente , (por ej emplo clorof ormiato de metilo o clorof ormiato de etilo ) para obtener los compuestos de la fórmula (IV) , donde R1, R2 y R9 son como se definieron anteriormente en la presente . Alternativamente , el dióxido de carbono se puede utili zar en lugar del clorof ormiato de alquilo para proporcionar los compuestos de la fórmula (IV) donde R1 y R2 son definidos anteriormente en la presente, y R9 es hidrógeno . Preparación de los intermediarios de la fórmula ( 1 ) Los compuestos de la fórmula ( 1 ) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula ( 3 ) como se muestra en el Esquema de Reacción 7 : Esquema de Reacción 7 (3) (1) De este modo , los compuestos de la fórmula ( 3 ) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente, y R11 es cloro, bromo o yodo, se pueden hacer reaccionar con cianuro cuproso en un solvente inerte tal como N, N-diinetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona, a temperaturas elevadas de aproximadamente 100 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente, para obtener los compuestos de la fórmula (1) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (3) mediante reacción con cianuro de zinc en presencia de un catalizador de paladio (0) , por ejemplo tetrakis (trifenilfos fina) paladio (0 ) , en un solvente inerte , por ej emplo N , -dimetilf ormamida , a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de refluj o . Preparación de los intermediarios de la fórmula ( 3 ) Los intermediarios de la fórmula ( 3 ) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula ( 4 ) como se muestra en el Esquema de Reacción 8 : Esquema de Reacción 8 (4) (3) De este modo, los compuestos de la fórmula (3), en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente y R11 es cloro, bromo o yodo, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (4) , en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente en la presente, mediante la reacción con un agente de halogenación apropiado, por ejemplo bromo, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida . Métodos Generales para la Preparación de los Compuestos de las fórmulas (II), (IV), (1) y (4) Los métodos sintéticos comunes pueden ser aplicados a los compuestos de la fórmula (5) , donde R12 es hidrógeno, carboxilo, C(=0)OR9 o ciano; (5) Se debe entender que la fórmula (5) es una fórmula general que comprende los compuestos de las fórmulas (II) , (IV) , (1) y (4) . Los compuestos de la fórmula (5) pueden ser preparados- a partir de los compuestos de la fórmula (6) como se muestra en el Esquema de Reacción 9: Esquema de Reacción 9 (8) De este modo, los compuestos de la fórmula (6), en donde R2, R11 y R12 son como se definieren anteriormente, se pueden acoplar con los compuestos de la fórmula (7), en la cual R1 es definido anteriormente y R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, para obtener los compuestos de la fórmula (5) , en donde R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente. La reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , y una base adecuada, tal como carbonato de cesio en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente . Alternativamente, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo utilizando los compuestos de la fórmula (8), en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente . Los compuestos de la fórmula (5) pueden también ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (11) como se muestra en el Esquema de Reacción 10: Esquema de Reacción 10 De este modo, los compuestos de la fórmula (11) , en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente, y R15 es cloro, bromo, yodo, o trifluorometansulfoniloxi, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (9) , en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, y R13 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, para obtener los compuestos de la fórmula (5) , en donde R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente. La reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , y una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente adecuado, tal como N, -dimetilformamida, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente . Alternativamente, la reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo utilizando los compuestos de la fórmula (10) , en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente. Los compuestos de la fórmula (G), en donde R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (12) : (12) en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, mediante reacción con un agente de halogenación adecuado, tal como bromo, yodo, n-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida . Los compuestos de la fórmula (7) , en donde R1, R13 y R14 son como se definieron anteriormente en la presente, se pueden obtener a partir de fuentes comerciales. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (7), en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente, y R13 y R14 son ambos metilo (o etilo) , se pueden obtener, por ejemplo, mediante la reacción de un reactivo organometálico de la fórmula (13) : R1—M (13) donde R1 es como se definió previamente, y M es un átomo metálico tal como litio o magnesio, con trimetilborato (o trietilborato) . Los compuestos de la fórmula (8) , en donde R1 es como se definió anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (11) , en donde R1 y R15 son como se definieron anteriormente en la presente, mediante reacción con bis (pinacolato) diboro en presencia de un catalizador adecuado, tal como [l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, y una base adecuada, tal como acetato de potasio en un solvente adecuado tal como dioxano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta una temperatura de 80 °C. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (8) , en donde R1 es como se definió anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (11) , en donde R1 y R15 son como se definieron anteriormente en la presente, " mediante reacción con bis (pinacolato) diboro en presencia de un catalizador, tal como acetato de paladio, y una base adecuada, tal como acetato de potasio en un solvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta una temperatura de 80°C. Los compuestos de la fórmula (9) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales (por ejemplo, ácido 5-(dihidroxiboril) -2-tiofencarboxilico) , o pueden ser preparados por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (9) se pueden preparar de acuerdo al Esquema de Reacción 11: Esquema de Reacción 11 (14) (9) De este modo, los compuestos de la fórmula (14) , en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, y R10 es hidrógeno, bromo o yodo, se pueden hacer reaccionar con un reactivo de organolitio, por ejemplo butil-litio, seguido por reacción de borato de trimetilo (o borato de trietilo) , en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, a temperaturas de aproximadamente -80 °C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, para obtener los compuestos de la fórmula (9), en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, y R13 y R14 son ambos metilo (o etilo) . Los compuestos de la fórmula (10) , en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (6), en donde R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente en la presente, mediante la reacción con bis (pinacolato) diboro en presencia de un catalizador adecuado, tal como [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dxcloropaladio, y una base adecuada, tal como acetato de potasio en un solvente adecuado tal como, dioxano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta una temperatura de 80 °C. Los compuestos de la fórmula (11) y (12) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o pueden ser preparados utilizando métodos publicados descritos en la literatura .
Los compuestos de la fórmula (5) , en donde R2 es como se definió anteriormente, R12 es hidrógeno o ciano y R1 es (en los cuales R es hidrogeno, trifluorometilo, alquilo, arilo, heteroarilo heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo y R17 es hidrógeno, alquilo, arilo heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, heteroarilalilo o heterocicloalquilalquilo, de aquí en adelante descritos como compuestos de la fórmula (15a) y (15b) , se pueden preparar de acuerdo al Esquema de Reacción 12: Esquema de Reacción 12 (15b) De este modo, las 1 , 3-dicetonas de la fórmula (16), en donde R2 y R16 son como se definieron anteriormente, y R12 es hidrógeno o ciano, se pueden hacer reaccionar con las hidracinas de la fórmula (17), en donde R17 es como se definió anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (15a) y (15b) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente prótico, por ejemplo un alcohol, preferentemente etanol, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Será reconocido que tales reacciones pueden dar origen a mezclas de dos regioisómeros (15a) y (15b) , la proporción de los cuales dependerá de la naturaleza de los grupos R2, R16 y R17, y las condiciones de reacción. Donde son producidos, tales regioisómeros pueden ser separados mediante técnicas clásicas tales como cristalización fraccionaria o cromatografía. Los compuestos de la fórmula (16), en donde R2 y R16 son como se definieron anteriormente, y R12 es hidrógeno o ciano, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 13: Esquema de Reacción 13 De este modo, los compuestos de la fórmula (18), en donde R2 es como se definió anteriormente, y R12 es hidrógeno o ciano, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (19) , en donde R16 es como se definió anteriormente y R9 es alquilo inferior, para obtener los compuestos de la fórmula (16) . La reacción se puede llevar a cabo convenientemente con una base adecuada, por ejemplo metóxido de sodio, en un solvente prótico tal como un alcohol, por ejemplo metanol, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reacción del solvente . Los compuestos de la fórmula (15a) y (15b) , donde R12 es hidrógeno, carboxilo, C (=0) OR9 o ciano y R16 es hidrógeno, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 14: quema de Reacción De este modo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (18) , en donde R2 es como se definió anteriormente y R12 es hidrógeno, carboxilo, C(=0)0R9 o ciano, se pueden hacer reaccionar, en el paso 1, con ter-butoxibis (dimetilamino) metano en un solvente adecuado tal como ?,?-dimetilformamida a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. El intermediario resultante de la fórmula (20) , en donde R2 y R12 es como se definieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar, en el paso 2, en las hidracinas de la fórmula (17) , en donde R17 es como se describió anteriormente en la presente, para obtener los compuestos de la fórmula (15a) y (15b) , en donde R2, R12 y R17 son como se describieron anteriormente . El paso 2 puede ser convenientemente llevado a cabo en un solvente prótico, por ejemplo un alcohol, preferentemente etanol, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Será reconocido que tales reacciones pueden dar origen a dos regioisómeros, la proporción de los cuales dependerá de la naturaleza de los grupos R2 y R17 y de las condiciones de reacción. Donde son producidos, tales regioisómeros pueden ser separados mediante técnicas clásicas tales como cristalización fraccionaria o cromatografía . Los compuestos de la fórmula (17) y (18) pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales, o pueden ser preparados utilizando los métodos publicados descritos en la literatura.
Los compuestos de la fórmula (15a) y (15b) , donde R17 es alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquinilo, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 15: Esquema de Reacción 15 De este modo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (21) , en donde R2, R12 y R16 son como se definieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula R17-X, en donde R17 es alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquinilo y X es halo (preferentemente bromo) , -OS02C6H5 o -OS02CH3, en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente inerte tal como N, -dimetilformamida a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Se reconocerá que tales reacciones puedan dar origen a dos regioisomeros , la proporción de los cuales dependerá de la naturaleza de los grupos R2, R16 y R17, y de las condiciones de reacción. Donde son producidos, tales regioisómeros pueden ser separados mediante técnicas clásicas tales como cristalización fraccionaria o cromatografía. Los compuestos de la fórmula general (5) , en donde R12 es hidrógeno, carboxilo, C(=)OR9 o ciano, y R1 es en el cual R18 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, de aquí en adelante descritos como los compuestos de la fórmula (22), se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 16: Esquema de Reacción 16 <23) (24) (22) De este modo, los compuestos de la fórmula (23) , en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (24), en donde R' 18 es como se definió anteriormente en la presente, para obtener los compuestos de la fórmula (22) . La reacción puede ser llevada a cabo convenientemente en un solvente alcohólico acuoso, por ejemplo metanol acuoso, en presencia de acetato de amonio, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la fórmula (23) y (24) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o pueden preparados utilizando métodos publicados descritos en literatura . Los compuestos de la fórmula general (5) , donde R 12 es como se definió anteriormente, en el cual R19 es hidrógeno, trifluorometilo, alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo , de aqui en adelante descritos como compuestos de la fórmula (25) , se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 17: Esquema de Reacción 17 (23) (26) (25) De este modo, los compuestos de la fórmula (23) , en donde R2 y R12 son como se describieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula (26) , para obtener los compuestos de la fórmula (25) . La reacción puede ser llevada a cabo convenientemente en un solvente tal como acetonitrilo, en presencia de acetato de amonio, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la fórmula (26) se pueden preparar utilizando los métodos publicados descritos en la literatura, y conocidos por aquellos expertos en la técnica [Wasserman et al., J. Org. Chem. , 2003, 58, 4785-4787]. Los compuestos de la fórmula general (5) , donde R2 y R12 son como se describieron anteriormente, y R1 es en el cual R20 es hidrógeno, C(=0)OR9, halo, CHO, CN, N02, NH2, trifluoroalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, de aqui en adelante descritos como compuestos de la fórmula (27) , se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 18: Esquema de Reacción 18 De este modo, los compuestos de la fórmula (28) en donde R20 y R15 son como se definieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (9) , en donde R2, R12, R13 y R14 son como se definieron anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (27), en donde R2, R12 y R20 son como se definieron anteriormente. La reacción es realizada en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) , y una base adecuada, tal como carbonato de cesio, en un solvente adecuado, tal como N, N-dimetilformamida y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo también utilizando los compuestos de la fórmula (10) en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente . Los compuestos de la fórmula (28) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o se pueden preparar utilizando los métodos publicados descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (5) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (29) como se muestra en el Esquema de Reacción 19: Esquema de Reacción 19 (29) (11) (5) De este modo, los compuestos de la fórmula (29) en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden acoplar con los compuestos de la fórmula (11) , en la cual R15 es como se definió anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (5) , en donde R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente. La reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado, tal como diclorobis (di-ter-butilfosfinito- ?) paladato (2-) de dihidrógeno, en solventes adecuados tales como tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente . Los compuestos de la fórmula (29) se pueden preparar utilizando los métodos publicados descritos en la literatura, y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (5) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (6) como se muestra en el Esquema de Reacción 20: Esquema de Reacción 20 (6) (30) (5) De este modo, los compuestos de la fórmula (6), en donde R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden acoplar con los compuestos de la fórmula (30), en la cual R1 es como se definió anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (5) , en donde R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente. La reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado, tal como diclorobis (di-ter-butilfosfinito-??) paladato (2-) de dihidrógeno, en solventes adecuados tales como tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente . Los compuestos de la fórmula (30) se pueden preparar utilizando los métodos publicados descritos en la literatura, y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (5) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (31) como se muestra en el Esquema de Reacción 21: Esquema de Reacción 21 (31) (11) (5) De este modo, los compuestos de la fórmula (31) en donde R2, R9 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden acoplar con los compuestos de la fórmula (11) , en la cual R15 es como se definió anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (5) , en donde R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente. La reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio, en una mezcla de solventes adecuada tal como N-metilpirrolidinona a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de la fórmula (31) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o se pueden preparar utilizando los métodos publicados descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula (5) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (6) como se muestra en el Esquema de Reacción 22: quema de Reacción (6) (32) (5) De este modo, los compuestos de la fórmula (6), en donde R2, R12 y R15 son como se definieron anteriormente, se pueden acoplar con los compuestos de la fórmula (32) , en la cual R1 y R9 son como se definieron anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (5), en donde R1, R2 y R12 son como se definieron anteriormente. La reacción se realiza en presencia de un catalizador adecuado, tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio, en un solvente adecuado, tal como N-metilpirrolidinona a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la fórmula (32) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o se pueden preparar utilizando los métodos publicados descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula general (5) , donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, y R1 es en la cual R21 es hidrógeno, trifluoroalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, de aqui en adelante descritos como compuestos de la fórmula (33) , se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 23: Esquema de Reacción 23 (34) (35) (33) De este modo, los compuestos de la fórmula (34), en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (35) , en donde R9 y R21 son como se definieron anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (33) , en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente. La reacción se realiza en un solvente alcohólico, tal como etanol, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la fórmula general (5) , donde R12 como se definió anteriormente, y R1 es cual R18 es como se definió anteriormente, de aquí en. adelante descritos como compuestos de la fórmula (36), se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 24: Esquema de Reacción 24 (37) (38) (36) De este modo, los compuestos de la fórmula (37), en donde R2 y R12 son como se definieron anteriormente, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula (38) , en donde R18 es como se definió anteriormente, para obtener los compuestos de la fórmula (36) . La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un solvente alcohólico acuoso, por ejemplo metanol acuoso, en presencia de acetato de amonio, a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente. Los compuestos de la fórmula (37) se pueden preparar utilizando los métodos publicados descritos en la literatura y los compuestos de la fórmula (38) se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o se pueden preparar utilizando métodos publicados descritos en la literatura (Izawa et al., Bull. Chem. Soc, 1983, 56, 1490-1496]. Será apreciado que donde existen los grupos funcionales apropiados, los compuestos de la fórmula (I) o cualesquiera intermediarios precedentes tales como los intermediarios de la fórmula (II) , (III) , (IV) , (1) , (2) , (3), (4), (5), (15a), (15b), (22), (25) ó (27) se pueden derivatizar adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos estándares empleando reacciones de sustitución, oxidación, reducción o escisión. Los procedimientos de sustitución particulares incluyen los procedimientos convencionales de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación. halogenación, nitración, formilacion y acoplamiento. Por ejemplo los grupos amino primarios (-N¾) pueden ser alquilados utilizando un proceso de alquilación reductiva empleando un aldehido o una cetona y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo 1 , 2-dicloroetano, o un alcohol tal como etanol, donde sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético alrededor de la temperatura ambiente. Los grupos amino secundarios (-NH-) pueden ser similarmente alquilados empleando un aldehido.
En un ejemplo adicional, los grupos amino primario y amino secundario se pueden convertir a los grupos amida (-NHCOR' o -NRCOR' ) mediante acilación. La acilación puede ser lograda mediante la reacción con un cloruro de ácido apropiado en presencia de una base, tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como dielorómetaño, o mediante reacción con un ácido carboxilico adecuado en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como HATU (hexafluorófosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) en un solvente adecuado tal como diclorometano . Similarmente, los grupos amino se pueden convertir a los grupos sulfonamida (~NHS02R' o -NR^SC^R') mediante reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como diclorometano. Los grupos amino primarios o secundarios se pueden convertir a grupos urea (- HCONR'R' ' o -NRCONR'R'') mediante reacción con un isocianato apropiado en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, en un solvente adecuado, tal como diclorometano. Una amina (-N¾) se puede obtener mediante la reducción de un grupo nitro (-N02) , por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono en un solvente tal como acetato de etilo o un alcohol por ejemplo metanol . Alternativamente, la transformación se puede llevar a cabo mediante reducción química utilizando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico. En un ejemplo adicional, los grupos amina (-CH2 H2) se pueden obtener mediante la reducción de los nitrilos (-CN) , por ejemplo mediante hidrogenacion catalítica utilizando por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono, o níquel de Raney, en un solvente tal como un éter por eemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano , a una temperatura de -78°C a la temperatura de reflujo del solvente. En un ejemplo adicional, los grupos amina (-NH2) se pueden obtener a partir de grupos ácido carboxílico (-CQ2H) mediante conversión a la acilazida correspondiente (-C0N3) , reacomodo de CXirtius e hidrólisis del isocianato resultante (-N=C=0) . Los grupos aldehido (-CHO) se pueden convertir a los grupos amina ( -CH2N ' R' ' ) ) mediante aminación reductiva empleando una amina y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidurro de sodio, en un solvente tal como hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, o un alcohol tal como etanol, donde sea necesario en presencia de un ácido tal como ácido acético alrededor de la temperatura ambiente.
En un ejemplo adicional, los grupos aldehido se pueden convertir a grupos alquenilo (-CH=CHR' ) mediante el uso de una reacción de ittig o de Wadsworth-ErmDns utilizando un fosforano o fosfonato apropiado, bajo condiciones estándares conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los grupos aldehido pueden ser obtenidos mediante la reducción de los grupos éster (tal como -C02Et) o nitrilos (-CN) utilizando hidruro de diisobutilaluminio en un solvente adecuado tal como tolueno . Alternativamente, los grupos aldehido pueden ser obtenidos mediante la oxidación de los grupos alcohol utilizando cualquier agente de oxidación adecuado conocido por aquellos expertos en la técnica. Los grupos éster (-C02R') se pueden convertir al grupo ácido correspondiente (-C02H) mediante hidrólisis catalizada por ácido o por base, dependiendo de la naturaleza de R. Si R es t-butilo, la hidrólisis catalizada por ácido puede ser lograda por ejemplo mediante tratamiento con un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacetico en un solvente acuoso, o mediante tratamiento con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico en un solvente acuoso. Los grupos ácido carboxilico (-C02H) se pueden convertir a amida (CONHR' o -CONR'R' ' ) mediante reacción con una amina apropiada en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como HATU, en un solvente adecuado tal como diclorometano .
En un ejemplo adicional, los ácidos carboxílicos pueden ser homologados por un carbono (por ejemplo -0¾H a -(¾?¾?) mediante la conversión al cloruro de ácido correspondiente (-COCI) seguido por la síntesis de Arndt-Eistert. En un ejemplo adicional, los grupos -OH pueden ser generados a partir del éster correspondiente (por ejemplo -C02R'), o aldehido (-CHO) mediante reducción, utilizando por ejemplo un hidruro de metal complejo tal como hidruro de litio-aluminio en éter dietílico o tetrahidrofurano, o borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol . Alternativamente, un alcohol puede ser preparado mediante la reducción del ácido correspondiente (-C02H) , utilizando por ejemplo hidruro de litio-aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano, o mediante el uso de borano en un solvente tal como tetrahidrofurano. Los grupos alcohol pueden ser convertidos a grupos salientes, tales como los átomos de halógeno o los grupos sulfoniloxi tales como un grupo alquilsulfoniloxi , por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi , por ejemplo el grupo p-toluensulfoniloxi , utilizando condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un alcohol se puede hacer reaccionar con cloruro de tionilo en un hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano) para producir el cloruro correspondiente. Una base (por ejemplo trietilamina) puede ser también utilizada en la reacción.
En otro ejemplo más, los grupos alcohol o fenol pueden ser convertidos a grupos éter mediante acoplamiento de un fenol con un alcohol en un solvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como dietil-, diisopropil-o dimetilazodiarboxilato . Alternativamente, los grupos éter pueden ser preparados mediante desprotonacion de un alcohol, utilizando una base adecuada por ejemplo hidruro de sodio, seguido por la adición subsecuente de un agente de alquilación, tal como un haluro de alquilo. Los sustituyentes de halógeno aromático en los compuestos pueden ser sometidos a intercambio halógeno-metal mediante tratamiento con una base, por ejemplo una base de litio tal como n-butil- o t-butil-liito, opcionalmente a una temperatura baja, por ejemplo alrededor de -78°C, en un solvente tal como tetrahidrofurano, y luego apagados con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. De este modo, un grupo formilo puede ser introducido mediante el uso de N,N-dimetilformamida como el electrófilo. Los sustituyente halógeno aromáticos pueden ser alternativamente sometidos a reacciones catalizadas por metal (por ejemplo paladio o cobre) para introducir, por eemplo, sustituyentes ácido, éster, ciano, amida, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, tio- o amino. Los procedimientos adecuados que pueden ser empleados incluyen aquellos descritos por Heck, Suzuki, Stille, Buchwald o Hartwig.
Los sustituyentes halógeno aromáticos pueden también sufrir desplazamiento nucleotídico después de la reacción con un nucleófilo apropiado tal como una amina o un alcohol. Ventajosamente, tal reacción puede ser llevada a cabo en presencia de irradiación con microondas . Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas de una manera convencional utilizando uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. De este modo, los compuestos activos de la invención pueden ser formulados para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) , transdérmica o recta o en una forma adecuada para la adrninistración mediane inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenadores (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegradores (por ejemplo almidón de papa o glicolato de almidón de sodio) ; o agentes humectantes (por ejemplo lauril-sulfato de sodio) . Las tabletas pueden ser recubiertas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o éstas pueden ser presentadas como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, ásteres aceitosos o alcohol et'lico) ; y conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de una manera convencional . Los compuestos activos de la invención pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para la inyección pueden ser presentadas en formas de dosis unitaria, por ejemplo en tabletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar la formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención pueden ser también formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención son convenientemente distribuidos en la forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de roclo con bomba que es oprimido o bombeado por el paciente o como una presentación de rocío en aerosol proveniente de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas inerte. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria puede ser determinada mediante la provisión de una válvula para distribuir una cantidad medida. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas o cartuchos (elaborados, por ejenplo, de gelatina) para el uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al adulto humano promedio para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormen e es de 0.1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, la cual podría ser administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La invención será ahora descrita con detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Será apreciado que la invención es descrita por medio de ejemplos únicamente, y puede ser realizada alguna modificación del detalle sin apartarse del alcance de la invención. EXPERIMENTAL Los espectros de resonancia magnética nuclear de aH a 400 MHz (RMN) fueron registrados a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) con una sonda de 5 mm de resonancia triple. En la RMN los desplazamientos químicos (d) son expresados en ppm con relación al tetrametilsilano . Han sido utilizadas las siguientes abreviaturas: br=señal amplia, s=singulete, d=doblete, dd=doblete de dobletes, ddd=doblete doble doble, dt=triplete doble, t=triplete, td=doblete triple, q=cuadruplete .
Los experimentos de Cromatografía Líquida de Alta Presión-Espectrometría de Masa (LCMS) para determinar los tiempos de retención (RT) y los iones de masa asociados fueron realizados utilizando uno de los siguientes métodos. Método A: Experimentos realizados por un espectrómetro Micromass Platform LCT con un electrorocío de iones positivos y detección de longitud de onda simple de UV a 254 mm utilizando una columna Higgins Clipeus C18 5 µp? 100 x 3.0 mm y una velocidad de flujo de 2 ml/minuto. El sistema solvente inicial fue de 95% de agua conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo conteniendo 0.1% de ácido fórmico (solvente B) para el primer minuto, seguido por un gradiente hasta 5% del solvente A y 95% del solvente B en los siguientes 14 minutos. El sistema solvente final fue mantenido constante por 2 minutos adicioanles. Método B: Experimentos realizados sobre un espectrómetro Micromass Platform LC con un electrorroció de iones positivos y negativos y detección de arreglo ELS/Dodo utilizando una columna Waters XTerra MS C18 de 3.5 µtp 30 x 4.6 mm y una velocidad de flujo de 2 ml/minuto. El sistema solvente fue de 95% de solvente A y 5% de solvente B para los primeros 0.25 minutos, seguido por un gradiente hasta de 5% de solvente A y 95% de solvente B en los siguientes 2 minutos . El sistema solvente final fue mantenido constante por 0.25 minutos adicionales.
Método C: Experimentos realizados en un espectrómetro Micromass Platform con un electrorrocío de iones positivos y negativos y detección de ELS/arreglo de Diodo utilizando una columna Phenomenex Luna C18 (2) de 30 x 4.6 mm y una velocidad de flujo de 2 ml/minuto. El sistema solvente fue 95% de solvente A y 5% de solvente B para los primeros 0.50 minutos, seguido por un gradiente hasta 5% de solvente A y 5% de solvente B en los siguientes 4 minutos. El sistema solvente final se mantuvo constante por 0.50 minutos adicionales. La purificación por Cromatografía Líquida de Alta Presión, de Fase Inversa se realizó utilizando una Columna Génesis HPLC ( ef. 16R10985, 100 mm x 22.5 mm) conteniendo sílice C18-7 µp? 120 A. La purificación de Fase Inversa fue Realizada utilizando cartuchos Jones Flashmaster II e IST (Isolute C18, sorbente de octadecilo no encasquetado en el extremo refencía : 220) . El análisis de TLC fue realizado sobre tarjetas de gel de sílice/TLC reforzadas con aluminio, Fluka (de 20.x 20 cm) con espesor de capa de 0.2 mm, cortadas al tamaño.
EJEMPLO 1 (a) Hidroxiamida del ácido 5- (2-metil) -5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [29 mg, 0.08 mmol, Ejemplo de Referencia 1(a)] en 0.8 mi de metanol se trató con ácido p-toluensulfónico (0.7 mg, 0.003 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora cuando la cromatografía en capa delgada (t.l.c, por sus siglas en inglés) [acetato de etilo/éter de petróleo (p.b. 40-60°C) , 3:2, v/v] indicó desaparición completa del material inicial. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, luego se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó bajo presión reducida para dar la hidroxiamida del ácido 5- (2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (22 mg, 96%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDC13) : d 7.53 (amplio, 1H) , 7.23 (amplio, 1H) , 6.79 (amplio, 1H) , 4.00 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT= 6.45 minutos; 292 (M+H) +. (b) Hidroxiamida del ácido 5- (2-metil) -2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando una mezcla de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) amida del ácido 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico y la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 1(b)] se preparó una mezcla de la hidroxiamida del ácido 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico y de la hidroxiamida del ácido 5- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (45 mg, 91%) . Esta se sometió a HPLC preparativa de fase, inversa (elusión en gradiente, 5% de acetonitrilo/agua hasta 95% de acetonitrilo/agua en 90 minutos) para proporcionar la hidroxiamida del ácido 5- (2-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (16 mg, 32%) como la fracción más móvil como un sólido blanquecino. RMN 1H (CD30D) : d 7.61 (amplio, 1H) , 7.49 (d, J = 2HZ, 1H) , 7.32 (d, J = 4HZ, 1H) , 6.53 (d, J = 2HZ, 1H) , 3.99 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 3.96 minutos; 224 (M+H)+.
Hidroxiamida del ácido 5- (5-trifluorometil-2H-pirazol-3- -tiofen-2-carboxílico Ej emplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 1(c)] se preparó la hidroxiamida del ácido 5- (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (3 mg, 11%) como un sólido de color beige. RMN XH [(CD3)2S0]: d 11.36 (amplio, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 7.62 (amplio, 1H) , 7.54 (D, J = 4. 0Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) . LCMS (Método A): RT = 5.81 minutos; 278 (M+H)+. (d) Hidroxiamida del ácido 5- (l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 1(d)] se preparó la hidroxiamida del ácido 5- ( l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco (80 mg, 95%). RMN ½ [{CD3)2SO]: d 11.41 (s amplio, 1H) , 9.27 (amplio, 1H) , 7.68 (d amplio, J = 3.9Hz, 1H) , 7.53 (d, J=3. 9Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 6.41 minutos; 292 (M+H)+. (e) Hidroxiamida del ácido 5- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la mezcla de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( l-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico y la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 1(b)] se preparó la hidroxiamida del ácido 5- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (15 mg, 72%) como un aceite café pálido. RMN ½ (CD3OD) : d 7. 61 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.52 (amplio, 1H) , 7.32 (d, J = 3.9Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) . (f) Hidroxiamida del ácido 5- (5-trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 5-trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 1(e)] se preparó la hidroxiamida del ácido 5- (5-trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (16 mg, 95%) como un sólido blanquesino. RMN 1H [(CD3)2CO) : d 10.85 (s amplio, 1H) , 8.49 (amplio, 1H) , 7.80 (d, J = 3.7Hz, 1H) , 7.76 (amplio, 1H) , 7.75 (s, 1H) . LCMS (Método A): RT = 6. 84 minutos ; 279 (M+H) . (g) Hidroxiamida del ácido 5-fenil-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (a) , pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-fenil-tiofen-2-carboxílico [80 mg, Ejemplo de Referencia 1(f)] y lavando el sólido blanco obtenido después de la evaporación de la mezcla de reacción, con agua, luego con dos veces con diclorometano, luego con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego dos veces con éter y luego el secado a vacio, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-fenil-tiofen-2-carboxilico (31 mg, 54%) como un sólido blanco. RMN 1R [(CD3)2CO): d 11.20 (s amplio, 1H) , 9.10 (s amplio, 1H) , 7.65 (d, J = 8HZ, 2H), 7.55 (amplio, 1H) , 7.47 (d, J = 4.0Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 8HZ, 2H) , 7.31 (t, J = 8HZ, 1H) . LCMS (Método A): RT = 6.29 minutos; 220 (M+H)+. (h) Hidroxiamida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico [228 mg, Ejemplo de Referencia 1(g)] se preparó la hidroxiamida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxilico (14 mg, 8%) como un sólido amarillo. RMN 2H [(CD3)2CO): d 11.27 (s, 1H) , 9.16 (s,'lH), 8.57 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9Hz, 1H) , 7.96 (dt, J = 7.9,0. 9,0. 9Hz, 1H) , 7.87 (td, J = 7.9,7.5, 1. 7Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 4.0Hz, 1H) , 7.62 (amplio, 1H) , 7.34 (ddd, J = 7.5, 4.9, 0.9Hz, 1H) . LCMS (Método A): RT = 4.11 minutos; 221 (M+H)+. (i) Hidroxiamida del ácido [2, 2']bitiofenil-5-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido [2, 2']bitiofenil-5-carboxílico [Ejemplo de Referencia 1(h)] y sometiendo la mezcla de reacción a cromatografia en columna, se preparó la hidroxiamida del ácido [2, 2'lbitiofenil-5-carboxílico (54 mg, 38%) como un sólido café. RMN aH [(CD3)2CO): d 11.27 (s amplio, 1H) , 9.17 (s amplio, 1H) , 7.59 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.55 (amplio, 1H) , 7.41 (d, J = 3.4Hz, 1H) , 7. 30 (d, J = 3.7Hz, 1H) , 7.12 (DD, J = 5.1, 3.7Hz, 1H) . LCMS (Método A): RT = 5.99 minutos; 226 (M+H)+. (j ) Hidroxiamida del ácido 5- ( 4-metoxi-fenil) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 4-metoxi-fenil ) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia l(i)] se preparó la hidroxiamida del ácido 5- (4-metoxi-fenil) -tio£en-2-carboxilico (78 mg, 96%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (CD3OD) : d 7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.53 (amplio, 1H) , 7.26 (d, J = 4.0Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 6.39 minutos; 250 (M+H)+. ( k) Hidroxiamida del ácido 5- (2H-pirazol-3-il) -tio en-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- (2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [120 mg, 0.40 ramol, Ejemplo de Referencia l(j)] y sometiendo la mezcla de reacción a HPLC (elusión en gradiente, 5% de acetonitrilo/agua hasta 95% de acetonitrilo/agua en 90 minutos) se preparó la hidroxiamida del ácido 5- (2H-pirazol-3-il) tiofen-2-carboxílico (79 mg, 92%) como un sólido blanco. RMN XH (CD3OD) : d 7.69 (d, J = 2.3HZ, 1H) , 7.54 (amplio, 1H) , 7. 36 (d, J = 4.0Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 2.3Hz, 1H) . LCMS (Método A): RT = 3.49 minutos; 210 (M+H)+. (1) Hidroxiamida del ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia l(k)] y la purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC de fase inversa preparativa (elusión en gradiente, 5% de acetonitrilo/agua hasta 95% de acetonitrilo/agua en 90 minutos) se preparó la hidroxiamida del ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (54 mg, 96%) como un sólido café pálido. RMN aH (CD30D) : 5 7.66 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.52 (amplio, 1H) , 7.24-7. 36 (m, 6H) , 6.62 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 6.54 minutos; 300 (M+H)+. (m) Hidroxiamida del ácido 5- (1-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (-tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- (l-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [Ejemplo de Referencia 1(1)], se preparó la hidroxiamida del ácido 5-(1-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (121 mg, 97%) como un sólido café pálido. RMN ¾ [(CD3)2CO): d 7.53 (amplio, 1H) , 7. 39 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 4.0Hz, 1H) , 7.25 '(m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.49 (d, J = 2.3Hz, 1H) , 4.37 (t, J = 7.2HZ, 2H) , 3.16 (t, J = 7.2Hz, 2H) . LCMS (Método A): RT = 7.02 minutos; 314 (M+H)+. (n) Hidroxiamida del ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il ) -tiofen-2-carboxilico [42 mg , 0.15 mmol, Ejemplo de Referencia l(m)] y triturando la mezcla de reacción con agua, se preparó la hidroxiamida del ácido 5- ( 4 -trifIuorometil-1H- imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxílico (8 mg, 25%) como un polvo blanco. RMN 1H [(CD3)2C0): d 13.42 (s, 1H) , 11.32 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.60 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 4.85 minutos; 278 (M+H)+. (o) Hidroxiamida del ácido 5- (3-metil-[l,2, 4]oxodiazol-5-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5 - ( 3-metil-[l , 2 , 4]oxadi a z ol-5 -il ) tiofen-2-carboxilico [155 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia l(n)] filtrado el precipitado resultante (que se lavó luego con metanol) se preparó la hidroxiamida del ácido 5- ( 3-metil-[l , 2 , 4]oxadiazol-5-il) -tiofen-2-carboxilico (65 mg, 60%) como un sólido blanco. RMN 1H [(CD3)2CO):' d 11.60 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.73 (d amplio, J = 4. 0Hz, 1H) , 2.41 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 4.26 minutos; 226 (M+H) +. (p) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-benciloxi-etil) -IH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico Una solución del éster metílico del ácido 5-[l- (2-benciloxi-etil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [50 mg, 0.15 mol, Ejemplo de Referencia 10(a)] en 400 µ? de metanol, se trató con una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (70 mg, 1 mmol) e hidróxido de potasio (84 mg, 1.5 mmol en 350 µ? de metanol. La mezcla de reacción se agitó toda la noche en un tubo sellado. Una suspensión adicional de 50 mg de clorhidrato de hidroxilamina e hidróxido de potasio (60 mg, 1.5 mmol) en 500 µ? de metanol se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar todo el fin de semana la suspensión de reacción se concentró para dar un sólido amarillo ceroso, al cual se agregó una solución de ácido cítrico/agua 1:1, y luego ésta se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar una goma de color ámbar la cual se sometió a HPLC preparativa de fase inversa, utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 20:80 hasta 95:5 v/v, en 75 minutos) como eluyente, para proporcionar 8 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-benciloxi-etil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico como un sólido cristalino de color beige. RMN aH [(CD3)2CO): d 11. 18 (S AMPLIO, 1H) , 9.05 (s amplio, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.55 (s amplio aparente, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.22-7. 34 (m, 5H) , 6.66 (d, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.34 (t, 2H), 3.81 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 6.54 minutos; 344 (M+H)+. (q) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-fenil-propil) -lH-pirazol- Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- ( 3-fenil-propil-lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [282 mg, 0.68 mraol, Ejemplo de Referencia l(o)] en 10 mi de metanol, se trató con 664 mg de la resina de intercambio iónico Amberlyst 15. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente toda la noche y luego se filtró, y la resina se lavó varias veces con metanol. El filtrado orgánico se concentró para dar un residuo que se trituró con éter dietilico, seguido por acetato de etilo. La capa de acetato de etilo de la segunda trituración se concentró para dar un residuo que se sometió a purificación de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua como eluyente, para proporcionar 31 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-fenil-propil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como una goma rosada. RMN ½ (CD3OD) : d 7.62 (d, 1H) , 7.53 (s amplio aparente, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.26 (t aparente, 2H) , 7.18 (d aparente, 2H) , 7.16 (t aparente, 1H) , 6. 58 (d, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 2.18 (m, 2H) . LC S (Método A): RT = 7.33 minutos ; 328 (M+H)+. (r) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- (2 , 3-dihidro-benzo[l , 4]dioxin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [65 mg, 0.15 mmol, Ejemplo de Referencia l(p)] en 4 mi de metanol, se trató con ácido p-toluensulfónico (1.4 mg, 0.007 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida para proporcionar 46 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (2 , 3-dihidro-benzo[l , 4]dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como un sólido café. RMN XH (CD3OD) : d 7.69 (d, 1H) , 7.53 (s amplio aparente, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 6.80- 6.87 (m, 4H) , 6.63 (d, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 4.47 (d, 2H) , 4.33 (dd, 1H) , 3.94 (dd, 1H)+. (s) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (4-trifluorometil-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[2- (4-trifluorometil-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [226 mg, 0.55 mmol, Ejemplo de Referencia l(q)] en 2 mi de diclorometano se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, y luego se concentró a vacío. El residuo se sometió a purificación de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5 v/v, en 30 minutos) para proporcionar 30 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{1-G2- (4-trifluorometil-fenil) -etil"|-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco. RMN 1H [(CD3)3SO): d 11.19 (s amplio, 1H) , 9.10 (s amplio, 1H) , 7. 68 (d, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.55 (s aparente, 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.35 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 4.42 (t, 2H) , 3.24 (t, 2H) . LC S (Método A): RT = 7.75 minutos; 382 (M+H)+. (t) Hidroxiamida del ácido 5- (l-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il]- iofen-2-carboxilico uncí buiuciuu ue x t \ ut: Lj.dii-Lu.x.u- cij <_.— loxi) —a id del ácido 5- (l-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [152 mg, 0.35 mmol, Ejemplo de Referencia l(r)] en 10 mi de metanol se trató con ácido p-toluensulfónico (37 mg, 0.19 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se sometió a HPLC preparativo de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5 v/v, en 90 minutos) como eluyente, para proporcionar la hidroxiamida del ácido 5-(l-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (78 mg) . RMN ½ (CD30D) : d 7.63 (d, 1H) , 7.52 (s amplio aparente, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.74-6.80 (m, 3H) , 6.59 (d, 1H), 5.90 (s, 2H) , 5.21 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5.60 minutos; 344 (M+H)+. (u) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (4-trifluorometoxi-fenil) etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[2- (4-trifluorometoxi-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [231 mg, 0.47 mmol, Ejemplo de Referencia l(s)] 5 mi de metanol, se trató con ácido p-toluensulfónico (6.4 mg, 0.03 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida, para proporcionar 175 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[2-(4-trifluorometoxi-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico como un sólido café claro. RMN 1H (CD3OD) : d 7.53 (s amplio aparente, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.21 (d aparente, 2H) , 7.15 (d aparente, 2H) , 6.51 (d, 1H) , 4.39 (t, 2H) , 3.20 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 8.04 minutos; 398 (M+H)+. (v) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (4-fluoro- enil) -etilJ-lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[2- (4-fluoro-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [120 mg, 0.29 mmol, Ejemplo de Referencia l(t)] en 10 mi de metanol, se trató con 100 mg de la resina de intercambio iónico ¾mberlyst 15. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente por 1 hora y luego se filtró, y la resina se lavó varias veces con metanol. El filtrado orgánico se concentró para dar un residuo, el cual se sometía a purificación de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 0:100 hasta 100:0 v/v, en intervalos de 10%) como eluyente, para proporcionar 30.7 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (4-fluoro-fenil) -etil-lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco. RMN ½ (CD3OD) : d 11. 17 (s amplio, 1H) , 9.10 (s amplio, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.54 (s amplio aparente, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.21 (dd aparente, 2H) , 7.09 (t aparente, 2H) , 6.59 (d, 1H) , 4.35 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5.86 minutos; 332 (M+H)+. (w) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (1-fenil-etil ) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- (1-fenil-etil) -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [214 mg, 0.54 mmol, Ejemplo de Referencia l(u)] en 10 mi de metanol, se trató con 100 mg de la resina de intercambio iónico Amberlyst 15. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente por 1 hora y luego se filtró y la resina se lavó varias veces con metanol. El filtrado orgánico se concentró para dar un residuo, el cual se sometió a purificación de fase inversa 2 veces, utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 0:100 hasta 100:0 v/v, en intervalos de 10%) como eluyente cada vez, para proporcionar 30.5 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (1-fenil-etil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como una goma de color gris. RMN 1H (CD3OD) : d 7.70 (d, 1H) , 7.51 (s amplio aparente, .1H) , 7.30-7. 36 (m, 3H) , 7.24-7. 29 (m, 3H) , 6.61 (d, 1H) , 5.59 (q, 1H) , 1.89 (d, 3H) . LCMS (Método A): RT = 5.95 minutos; 314 (M+H)+. (x) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-morfolin-4-il-etil ) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen- 2-carboxilico [96 mg, 0.24 mmol, Ejemplo de Referencia l(v)] en 2.4 mi de metanol se trató con 180 mg de la resina de intercambio iónico Amberlyst 15. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente por 1 hora, luego se agregó 1.5 mi de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se agitó por 1 hora adicional. La resina se filtró, y se lavó 2 veces con dioxano, y el filtrado se concentró para dar un cristal incoloro. El cristal incoloro se trituró con éter dietílico, diclorometano y metanol, para proporcionar 4.8 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco. RMN XR (CD3OD) : d 11.22 (s amplio, 1H) , 10.68 (s amplio, 1H) , 9.12 (s amplio, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.57 (s amplio aparente, 1H) , 7.41. (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.63 (s amplio, 2H) , 3.98 (d amplio, 2H), 3.74 (t amplio, 2H) , 3.62 (s amplio, 2H) , 3.44 (d amplio, 2H) , 3.14 (s amplio, 2H) . LCMS (Método A) : RT = 0. 38 minutos; 323 (M+H) . (y) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (tetrahidro-piran-2-ilmet.il ) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l-[tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [248 mg, 0.63 mmol, Ejemplo de Referencia l(w)] en 5 mi de metanol se trató con el ácido p-toluensulfónico (6 mg, 0.03 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó una cantidad adicional del ácido p-toluensulfónico (6 mg, 0.03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó una vez más toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió en acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron; la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar 184 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco. RMN ½ (CD3OD) : d 7.62 (d, 1H) , 7.52 (s amplio aparente, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 4.16 (dd, 1H) , 4.12 (dd, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.48-1.66 (m, 4H) , 1.27 (m, 1H) . LCMS (Método A): RT = 4.71 minutos; 308 (M+H)+. ( z) Hldroxiamida del ácido 5- (4-benciloxi-pirimidin-2-il) -tiofen-2-carboxilico A la solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- (4-benciloxi-pirimidin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [123 mg, 0.3 mmol, Ejemplo de Referencia l(x)] en 10 mi de diclorometano se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, y luego se concentró a vacio. El residuo se sometió a purificación de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5 v/v, en 30 minutos) como eluyente, para proporcionar 13 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (4-benciloxi-pirimidin-2-il) -tiofen-2-carboxilico como una goma. RMN ½ [(CD3)2CO): d 11.39 (s amplio, 1H), 9.24 (s amplio, 1H) , 8. 56 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.65' (d amplio, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 5.52 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 7.22 minutos; 328 (M+H)+. (aa) Hidroxiamida del ácido 5- (5-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- ( 5-fenetil-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxilico [200 mg, 0.5 mmol, Ejemplo de Referencia l(y)] en 20 mi de metanol se trató con ácido p-toluensulfónico (19 mg, 01. mmol) , y después de un periodo corto de tiempo (~ 30 minutos) no pareció haber ocurrido reacción por TLC. Se agregó una cantidad adicional del ácido p-toluensulfónico (19 mg, 0.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron; la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar 92 mg de la hidroxiamida del ácido 5- ( 5-fenetil-lH-pirazol-3-il3-tiofen-2-carboxilico como un sólido blanquesino. RMN 1H [(CD3)2CO): d 12.75 (s, 1H) , 11.17 (s amplio, 1H) , 9.09 (s amplio,, 1H) , 7.53 (s amplio aparente, 1H) , 7.22-7. 32 (m, 5H) , 7.19 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 2.93 (s amplio, 4H) . LCMS (Método C) : RT = 2.75 minutos; 314 (M+H)+. (ab) Hidroxiamida del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-.il) -tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxilico [16 mg, 0.4 mmol, Ejemplo de Referencia l(z)] en 5 mi de metanol se trató con ácido p-toluensulfónico (30 mg, 0.16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron; la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se trituró con éter dietilico y se secó a vacio, para proporcionar 2 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido amarillo. RMN H (CD3OD) : d 7.50 (s amplio aparente, 1H) , 7.21-7. 30 (m, 4H) , 7.14-7. 21 (m, 3H) , 4.36 (m, 4H) . LC S (Método A) : RT = 3.64 minutos; 314 (M+H) + . (ac) Hidroxiamida del ácido 5-pirimidin-2-il-tiof en-2 carboxílico A una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-pirimidin-2-il-tiof en-2-carboxílico [392 mg, 1.29 mmol, Ejemplo de Referencia l(aa)] en 6 mi de diclorometano se agregó 0.12 mi de ácido trifluoroacético y 2 gotas de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, después de la cual se observó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con diclorometano y se secó a vacio, para proporcionar 110 mg de la hidroxiamida del ácido 5-pirimidin-2-il-tiofen-2-carboxílico como un sólido blanquesino. RMN ½ [(CD3)2CO) : d 11.39 (s amplio, 1H) , 8.85 (d, 2H), 7.92 (d, 1H) , 7.65 (d amplio, 1H) , 7.43 (t, 1H) . LCMS (Método A) : RT = 3.39 minutos; 222 (M+H)+. (ad) Hidroxiamida del ácido 5- ( 1-f enetil-5-trif luorometil-lH-pirazol-3-il) -ti of en-2 -carboxílico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 1-f enetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il)-tiof en-2-carboxílico [107 mg, 0.23 mmol, Ejemplo de Referencia l(ab)] en 10 mi de metanol se trató con ácido p-toluensulfónico (42 mg, 0.22 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron; la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para dar 79 mg de un residuo. 33 mg del residuo se sometieron a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 45:55, v/v en 40 minutos, luego 45:55 hasta 90:10, v/v, en los siguientes 30 minutos) como eluyente, para proporcionar 21.6 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (l-fenetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico. RMN 1H (CD3OD) : d 7.54 (s amplio aparente, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.19 (m, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 4.44 (t, 2H) , 3.22 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 7.66 minutos; 382 (M+H)+. (ae) Hidroxiamida del ácido 5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxilico [120 mg, 0.39 mmol, Ejemplo de Referencia l(ac)] en 5 mi de metanol se trató con 250 mg de la resina de intercambio iónico Amberlyst 15. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente por 3 horas, luego se agregó 1 mi de ácido clorhídrico 1M y la mezcla se agitó por 20 minutos adicionales. La resina se filtró, se lavó 2 veces con agua, y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en 3 mi de agua, luego se liofilizó para dar un sólido blanquecino, el cual se suspendió en una cantidad mínima de etanol y se diluyó con una cantidad mínima de éter dietílico. El sólido remanente se filtró y se secó a vacío, para proporcionar 13.5 mg de la hidroxiamida del ácido 5-pirimidin-3-il-tiofen-2-carboxílico como un polvo gris. RMN 1H [(CD3)2SO]: d 11. 40 (s amplio, 1H) , 9.09 (d, 1H) , 8.67 (dd, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 7.59 (d amplio, 1H) . LCMS (Método C) : RT = 0.33 minutos; 221 (M+H)+. (af) Hidroxiamida del ácido 5-piridin-4-il-tiofen-2-carboxílico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-piridin-4-il-tiofen-2-carboxílico [147 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia l(ad)] en 5 mi de metanol se trató con 250 mg de la resina de intercambio iónico Amberlyst 15. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente por 2 horas, luego se agregó 1 mi de ácido clorhídrico 1M y la mezcla se agitó por 20 minutos adicionales. La resina se filtró, se lavó 2 veces con agua, y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en 3 mi de agua, luego se liofilizó para dar un sólido amarillo pálido, el cual se trituró con etanol y éter dietílico. El sólido remanente se filtró y se secó a vacío, para proporcionar 10.1 mg de la hidroxiamida del ácido 5-pirimidin-4-il-tiofen-2-carboxílico como un polvo amarillo pálido. RMN H [(CD3)2SO]: d 11.52 (s amplio, 1H) , 9.37 (s amplio, 1H) , 8. 79 (d, 2H) , 8.09 (d, 2H) , 8.05 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) . LC S (Método C) : RT = 0.35 minutos; 221 (M+H)+. (ag) Hidroxiamida del ácido 5- (5-trifluorometil-lH- [1,2, 4]triazol-3-il-tiofen-2-carboxílico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5-trifluorometil-lH-[l, 2, 4]triazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [60 mg, 0.16 mmol, Ejemplo de Referencia l(ae)] en 5 mi de metanol se trató con ácido p-toluensulfónico (18 mg, 0.09 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v en 100 minutos) como eluyente, para proporcionar 14 mg de la hidroxiamida del ácido 5- ( 5-triofluorometil-lH-fl,2, 4ltriazol-2-carboxilico. RMN ½ [(CD3)2SO]: d 11.45 (s amplio, 1H), 9.29 (s amplio, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.67 (d amplio, 1H) . LCMS (Método A): RT = 4.27 minutos; 279 (M+H) + . (ah) Hidroxiamida del ácido 5—[5— (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico Una solución del éster metílico del ácido 4-[5-(3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico [69 mg, 0.2 mmol, Ejemplo de Referencia 11(a)] en 3 mi de dioxano, se trató con una solución de clorhidrato de hidroxilamina (348 mg, 1 mmol) e hidróxido de potasio (412 mg, 1.6 mmol) en 2 mi de metanol. La mezcla de reacción se agitó toda la noche, luego se concentró para eliminar el solvente volátil. Se agregó una solución de ácido cítrico/agua (1:1) a la mezcla remanente, la cual fue luego extraída con 4 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron son solución saturada de bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido café. El sólido café se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 35:65 hasta 65:35, v/v en 30 minutos) como eluyente, para proporcionar 8 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[5- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico. RMN 2H [(CD3)2SO]: d 11.22 (s amplio, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 9.13 (s amplio, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 8.12 (dd, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.57 (s amplio aparente, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.19 (m, 1H) , 2.93 (t, 2H) , 2.68 (t, 2H) . LC S (Método A): Rx = 5.77 minutos; 368 (M2+H)+. (ai) Hidroxiamida del ácido 4-metil-5- ( 5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Una solución de la hidroxiamida del ácido 4-metil-5- (5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [224 mg, 0.6 mmol, Ejemplo de Referencia l(af)] en 20 mi de metanol se trató con ácido p-toluensulfónico (23 mg, 0.12 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, luego se evaporó bajo presión reducida para dar 178 mg de la hidroxiamida del ácido 4-metil-5- ( 5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . RMN aH [(CD3)2SO]: d 14.05 (s amplio, 1H) , 11.31 (s amplio, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H), 2.30 (s, 3H) . LCMS (Método C) : RT = 2.61 minutos; 583 (M2+H)+. (a ) Hidroxiamida del ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxilico [44 mg, 0.11 mmol, Ejemplo de Referencia l(ag)] en 1 mi de metanol se trató con 87 mg de la resina de intercambio iónico Amberlyst 15. La mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente toda la noche, luego la resina se filtró, se lavó dos veces con metanol, y el filtrado se concentró para dar un sólido blanco. El sólido blanco se trituró con éter dietilico y se filtró, para proporcionar 18 mg de la nidroxiamida del ácido 5- ( 3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxílico como un sólido blanquesino. RMN ½ [(CD3)2SO]: d 7.55 (s amplio aparente, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7. 35-7. 40 (m, 3H) , 7.32 (t, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.24-7. 29 (m, 2H) , 6.99 (ddd, 1H) , 5.14 (s, 2H) . LCMS (Método ?) : RT = 7.12 minutos; 326 (M+H)+. (ak) Hidroxiamida del ácido 5- ( 5-feniltilamino-piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico ? una solución del éster metílico del ácido 5-(6-fenetilamino-piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico [31 mg, 0.09 mmol, Ejemplo de Referencia 28(a)] en 1.5 mi de metanol, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (64 mg, 0.91 mmol) seguido por polvo de hidróxido de potasio (82 mg, 1.5 mmol) . Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con solución de ácido cítrico al 10% y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se extrajeron con 2 porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, luego se evaporaron para dar un residuo. El residuo se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 20:80 hasta 80:20, v/v en 60 minutos) como eluyente, para proporcionar 22 mg de la hidroxiamida del ácido 5- ( 6-fenetilamino-piridin-2-i ]-tiofen-2-carboxilico como un polvo amarillo. RMN XH (CD3OD) : d 7.85 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.60 (s amplio aparente, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H), 7.26-7. 32 (m, 4H) , 7.21 (m, 1H) , 3.49 (t, 2H) , 2.95 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5. 90 minutos; 340 (M+H) +. (al) Hidroxiamida del ácido 5- ( l-pent-4-inil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Al éster metílico del ácido 5- (l-pent-4-inil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [85 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10(b)] se agregó clorhidrato de hidroxilamina 0.09M en solución de metanol (800 µ?, 2.42 mmol), seguido por hidróxido de potasio 0.067M en solución de metanol (700 µ?, 1.55 mmol) . Después de agitar todo el fin de semana, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo y luego se lavó con ácido cítrico saturado y solución acuosa (1:1, v/v) , seguido por solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se aisló, se evaporó hasta sequedad, para proporcionar 3.2 g de la hidroxiamida del ácido 5- (l-pent-4-inil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.49 minutos; 276 (M+H)+. (am) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-fenil-alil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar a la Referencia l(al) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l-(3-fenil-alil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10(c)] se preparó 8.4 g de la Hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-fenil-alil) -lH-pirazol-3-ill-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3.01 minutos; 326 (M+H)+. (an) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (3- enoxi-propil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar a la Referencia l(al) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l- (3-fenoxi-propil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [106 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10(d)] se preparó 44 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-fenoxi-propil) -IH-pirazol-3-ill-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.99 minutos; 344 (M+H)+. (ao) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-benzoilamino-etil ) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar a la Referencia l(al) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l-(2-benzoilamino-etil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [110 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10(e)] se preparó 3.1 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-benzoilamino-etil ) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 2.34 minutos; 357 (M+H)+. (ap) Hidroxiamida del ácido 5- (l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(al) pero utilizando el éster metílico del ácido 5- ( l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il) tiofen-2-carboxílico [93 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10(f)] se preparó 21 mg de la Hidroxiamida del ácido 5- (l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico ¦ LCMS (Método C) : RT = 0. 36 minutos; 301 (M+H)+. (aq) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (5-ter-butil- [1,2, 4]oxadiazol-3-ilmetil) -lH-plrazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(al) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l-(5-ter-butil-[l, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [108 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10(g)] se preparó 57 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l-(5-ter-butil-[l, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 2.73 minutos ; 348 (M+H)+. (ar) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-pirrol-l-il-propil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico "Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(al) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l- (3-pirroll-il-propil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [98 mg, 0.31 mmol, Ejertplo de Referencia 10(h)] se preparó 62 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-pirrol-l-il-propil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 2.71 minutos; 317 (M+H)+. (as) Hidroxiamida del ácido 5- (l-but-2-enil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar a la Referencia l(al) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-(l-but-2-enil-lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [81 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (i)] se preparó 81 mg de la hidroxiamida del ácido 5- ( l-but-2-enil-lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 2.53 minutos; 264 (M+H)+. (at) Hidroxiamida del ácido 5-[5- (2-fenoxi-acetilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ak) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[5- (2-fenoxi-ace ilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico [87 mg, 0.23 mmol, Ejemplo de Referencia 11(b)] y N, N-dimetilacetamina como co-solvente, se preparó 38 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[5- (2-fenoxi-acetilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico. RMN ½ [(CD3)2SO]: d 11.27 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) , 9.18 (s amplio, 1H) , 8.79 (d, 1H) , 8.18 (dd, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.60 (d amplio, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.99 (m, 1H) , 4.76 (s, 1H) . LCMS (Método A) : RT = 5.61 minutos; 370 (M+H)+. (au) Hidroxiamida del ácido 5- ( 5-fenilacetilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ak) pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (5-fenilacetilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [94 mg, 0.26 mmol, Ejemplo de Referencia 11(c)], tetrahidrofurano como co-solvente, se preparó 43 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (5-fenilacetilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico como un sólido blanquecino. RMN ""? [(CD3)2SO]: d 11.19 (s, 1H) , 10.50 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 8.09 (dd, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.54 (s amplio aparente, 1H) , 7.26-7. 32 (m, 4H) , 7.21 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) . LCMS (Método A) : RT = 5. 35 minutos; 354 (M+H)+. (av) Hidroxiamida del ácido 5- (l-quinolin-2-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico ? una mezcla del éster metílico del ácido 5-(l-quinolin-2-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [345 mg, 0.99 mirtol, Ejemplo de Referencia 10 (j)] en 10 mi de N,N-dimetilacetamina, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (344 mg, 4.95 mmol) seguido por metóxido de sodio al 25% en solución metanólica (1.66 mi, 7.7 mmol) . Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de ácido cítrico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar una goma amarilla, la cual se sometió a purificación de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 10:90 hasta 90:10, v/v) . El producto aislado se trituró con acetonitrilo, para proporcionar 43 mg de la hidroxiamida del ácido 5-(l-quinolin-2-ilmetll-lH-pirazol-3-il ) -tio en-2-carboxílico como un polvo gris. RMN ?? [(CD3)2SO]: 8 11. 18 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.00 (d aparente, 1H) , 7.97 (d aparente, 1H) , 7.78 (ddd, 1H) , 7.61 (ddd, 1H) , 7.55 (s amplio aparente, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 5.66 (s, 2H) . LCMS (Método A) : RT = 4.99 minutos; 351 (M+H)+. (aw) Hidroxiamida del ácido 5- (5-benzoilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ak), pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (5-' benzoilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [79 mg, 0.23 mg, Ejemplo de Referencia 11(d)], N, N-dimetilacetamina como co-solvente, metanol y agua (gradiente 10:90 hasta 30:70, v/v, en 80 minutos) como eluyente, se preparó 9 mg de la Hidroxiamida del ácido 5- (5-benzoilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido café. RMN 1H [(CD3)2SO]: d 11.24 (s amplio, 1H) , 10.59 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.93 (d, 1H), 8. 30 (dd, 1H), 7.95-8.05 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H) , 7.52-7.68 (m, 4H) . LCMS (Método A) : RT = 5.20 minutos; 340 (M+H)+. (ax) N-[6- ( 5-hidroxicarbamoil-tlofen-2-il) -piridin-3-il]-isonicotinamida Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ak), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{5-[ (piridin-4-carbonil ) -amino]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico [93 mg, 0.27 mg, Ejemplo de Referencia 11(e)], N, N-dimetilacetamina como co-solvente, metanol y agua (gradiente 10:90 hasta 30:70, v/v, en 80 minutos) como eluyente, se preparó 11 mg de la N-[6- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -piridin-3-il]-isonicotinamida como un sólido café. RMN 1H [(CD3)2SO]: d 10.97 (s amplio, 1H) , 10.64 (s, 1H) , 8.97 (s amplio, 1H) , 8.91 (d, 1H) , 8.80 (d, 2H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.87 (d, 2H) , 7.66 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) . LCMS (Método A): RT = 3.71 minutos; 341 (M+H)+. (ay) hidroxiamida del ácido 5-{5-[ (quinolin-2-ilmetil) amino]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (ak) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{5-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico [98 mg, 0.26 mg, Ejemplo de Referencia 28(b)], N, N-dimetilacetamina como co-solvente, metanol y agua (gradiente 10:90 hasta 90:10, v/v, en 80 minutos) como eluyente, se preparó 8 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{5-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico como un sólido amarillo. R N ¾ (CD3OD) : d 8.78 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8. 05 (s, 1H) , 8.00 (t, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.54 (s aparente, 1H) , 7.47 (s aparente, 1H) , 7.32 (s aparente, 1H) , 4.94 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 4.32 minutos; 377 (M+H)+. (az) hidroxiamida del ácido 5-{5-[ (2, 3-dihidro-benzol"!/ 4]dioxin-6-ilmetil) -amino]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ak), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{5-[(2,3-dihidrobenzo[l, 4]dioxin-6-ilmetil) -amino]-piridin-2-il}tiofen-2-carboxílico [130 mg, 0.26 mg, Ejemplo de Referencia 28(c)], , N-dimetilacetamina como co-solvente, metanol y agua (gradiente 10:90 hasta 90:10, v/v, en 80 minutos) como eluyente, se preparó 28 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{5- (2, 3-dihidro-benzori, 4]dioxin-6-ilmetil) -aminol-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo. RMN ½ (CD3OD) : d 7.86 (s amplio, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.56 (s amplio aparente, 1H) , 7.50 (d amplio, 1H) , 7.34 (d amplio, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.84 (dd, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 4.20 (s, 4H) . LC S (Método A): RT = 4.74 minutos ; 384 (M+H)+. (ba) hidroxiamida del ácido 5-{5-[ (benzofuran-2-ilmetil ) -amino]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (ak) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{5-[ (benzofuran-2-ilmetil) -amino]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico [84 mg, 0.23 mg, Ejemplo de Referencia 28(d)], N, -dimetilacetamina como co-solvente, acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos), se preparó 18 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{5-[ (benzofuran-2-ilmetil) -amino]-piridin-2-il}-tio en-2-carboxílico como un sólido amarillo. RMN ½ (CD3OD) : 6 8. 03 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7. 55 (s amplio, 2H) , 7.52 (dd, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.24 (dt, 1H) , 7.18 (dt, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5.35 minutos; 366 (M+H)+. (bb) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (4-fluoro-benciloxi) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico A una mezcla de éter metílico del ácido 5-{l-[2-(4-fluoro-benciloxi) -etil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [72 mg, 0.2 mmol, Ejemplo de Referencia 29(a)] en 3 mi de N,N-dimetilacetamina, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (72 mg, 1.0 mmol) seguido por metóxido de sodio al 25% en solución metalónica (0.34 mi, 1.56 mmol) . Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y solución saturada de ácido cítrico (1:1, v/v) , seguido por solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar un aceite anaranjado, el cual se sometió a purificación de fase inversa utilizando metanol y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v) como eluyente, para proporcionar 8 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (4-fluoro-benciloxi ) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico . RMN 1H (CD3OD) : d 7.66 (d, 1H) , 7.53 (s amplio aparente, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 6.59 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) . LCMS (método A): RT = 5.22 minutos; 362 (M+H)+. (be) Hidroxiamida del ácido 5- ( 1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico A una solución del éster metílico del ácido 5-(l-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [325 mg, 0.95 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (k)] en 5 mi de N, N-dimetilacetamina, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (331 mg, 4.76 mmol) seguido por metóxido de sodio al 25% en solución metalónica (1.6 mi, 7.43 mmol). Después de agitar toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con solución de ácido cítrico al 10% y se extrajo con 2 porciones de acetato de -etilo. Las capas orgánicas se , combinaron y se lavaron con solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron para dar una goma. La goma se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 10:90 hasta 90:10, v/v) como eluyente, para proporcionar 44 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico. RMN ½ [(CD3)2SO]: d 11.17 (s amplio, 1H) , 10.35 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.55 (s amplio aparente, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 5.06 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 4.58 minutos; 343 (M+H)+. (bd) Hidroxiamida del ácido 5- (!-{[ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 5-(l- {[ (piridin-2-ilmetil ) -carbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [53 mg, 0.14 mmol, Ejemplo de Referencia 30(a)] en 1 mi de N, N-dimetilacetamina, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (52 mg, 0.74 mmol) seguido por metóxido de sodio al 25% en solución metalónica (0.24 µ?, 1.09 mmol). Después de agitar toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con solución de ácido cítrico al 10% y se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron con solución saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, luego se evaporaron para dar un residuo. El residuo se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, para proporcionar 18 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (!-{[ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido café. RMN ¾ (CD30D) : d 8.72 (d, 1H) , 8.46 (dt, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.86 (t aparente, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.52 (s amplio aparente, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 2.56 minutos; 358 ( +H)+. (be) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (quinolin-8-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l- (quinolin-8-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico (257 mg, 0.65 mmol, Ejemplo de Referencia 30(b)] se preparó 24 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (quinolin-8-ilcarbamoilmetil ) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico como un sólido café. [(CD3)2SO]: d 11.22 (s, 1H) , 10.66 (s, 1H) , 9.13 (s amplio, 1H) , 8.82 (dd, 1H) , 8.62 (dd, 1H) , 8.41 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.70 (dd, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.59 (s amplio aparente, 1H) , 7.59 (t aparente, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 5.35 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 3.86 minutos; 394 (M+H)+. (bf) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (5-trifluorometil- [1,3, 4]tiadiazol-2-ilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico ? una solución del éster metilico del ácido 5-{l-[ (5-trifluorometil-[l, 3, 4]tiadiazol-2-ilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [200 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10(1)] en 2 mi de ,N-dimetilacetamina, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (167 mg, 2.4 mmol) seguido por hidróxido de potasio 1.8M en solución metanólica (211 mg, 3.7 mmol). Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y con solución saturada de ácido cítrico (1:1, v/v) seguido por solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se aisló y se evaporó hasta sequedad, para proporcionar la hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (5-trifluorometil-[l, 3, 4]tiadiazol-2-ilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 2.61 minutos; 417 (M-) . (bg) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ (2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [178 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (m)] y triturando el producto final en metanol, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (2-metoxi-fenilcarbamoil ) -metil"l-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 2.55 minutos; 371 (M-) . (bh) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (4-fluoro-fenilcarbamoil) -me il]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[(4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [172 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (n)], se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 2.51 minutos; 359 (M-) . (bi) Hidroxiamida del ácido 5—{1—G (3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil~|-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ (3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pírazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [172 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (o)],- se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(3-fluoro-fenilcarbamoil)-metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 2.58 minutos; 359 (M-) . (bj ) {2-[3- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -pirazol-l-il]-etilj-amida del ácido quinolin-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf) pero utilizando el éster metílico del ácido 5-(l-{2-[ (quinolin-2-carbonil) -amino]-etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [195 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (p)] y triturando el producto final en metanol, se preparó la {2-[3- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -pirazol-l-il]-etil}-amida del ácido quinolin-2-carboxílico. LCMS (Método A): RT = 6.41 minutos; 408 (M+H)+. (bk) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (bencilcarbamoil-metil) -1H-pirazol-3-ill-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l- (bencilcarbamoil-metil ) -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [170 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (q)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-[l- (bencilcarbamoil-metil) -lH-pirazol-3-il]- tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método A) : RT = 5.47 minutos; 357 (M+H)+. (bl) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (N-etil-N-fenil-carbamoil ) - metil) -lH-pir zol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ (N-etil-N- fenil-carbamoil) -metil) -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [177 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (r)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (N-etil-N-fenil-carbamoil ) -metil) -lH-pirazol- 3-il}-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método A) : RT = 6.41 minutos; 371 ( +H)+. (bm) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (lH-indol-3-il) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[2- (IH-indol-3-il) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [168 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (s)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[2- (lH-indol-3-il) -etill-lH-pirazol-3-ilj-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método A): RT = 6.95 minutos ; 353 (M+H)+. (bn) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (2-trifluorometoxi-fenilcarbamoil ) -metil~|-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[(2-trifluorometoxi-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [204 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (t)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(2-trifluorometoxi-fenilcarbamoil) -metil"|-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método A): RT = 6.90 minutos; 427 (M+H) +. (bo) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[3- (4-cloro-fenil) -propil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[3- ( -cloro-fenil ) -propil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [172 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (u)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[3- (4-cloro-fenil) -propil1-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxllico. RMN 2H (CD3OD) : d 7.63 (d, 1H) , 7.53 (amplio aparente, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 2.17 (m, 2H) . LCMS (Método A): RT = 8.39 minutos; 362 & 364 (M+H)+. (bp) Hidroxiamida del ácido 5- (l-{[2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf), pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (l-{[2- (1H-indol-3-il) -etilcarbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [196 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (v)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó 43 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (l-{[2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico .
RMN ?? [(CD3)2SO]: d 11.17 (s amplio, 1H) , 10.82 (s, 1H) , 9.10 (s amplio; 1H) , 8.27 (t, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.55 (s amplio aparente, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 3.39 (dt, 2?) , 2.85 (t, 2?) . LCMS (Método A): RT = 6.01 minutos; 410 ( +H)+. (bq) Hidroxiairtida del ácido 5-[l- (fenetilcarbamoi -metil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l- (fenetilcarbamoil-metil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [177 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (w)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-[l- (fenetilcarbamoil-metil) -1H-pirazol-3-il1-tiofen-2-carboxílico. RMN 1H (CD3OD) : d 7.66 (d, 1H) , 7.53 (s amplio aparente, 1H) , 7. 35 (d, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7. 18 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 3.45 (t, .2H), 2.79 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5.83 minutos; 371 (M+H)+. (br ) Hidroxiamida del ácido 5- (1-isoquinolin-l-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxili o Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (1-isoquinolin-l-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-tiofen-2-carboxílico [168 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (x)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó 17 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (l-isoquinolin-l-iljnetil-lH-pirazol-3-il) -tio en-2-carboxílico . RMN ¾ [(CD3)2SO]: d 11.17 (s amplio, 1H) , 9.08 (s amplio, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H), 7.81 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.52 (s amplio aparente, 1H) , 7. 34 (d, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.03 (s, 2H) . LCMS (Método A) : RT = 5.44 minutos; 351 (M+H)+. (bs) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (2-f luoro-f enilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ (2-fluoro-fenilcarbamoil ) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [172 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (y)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (2-fluoro-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico. RMN ¾ (CD3OD) : 8 7.98 (m, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.53 (s amplio aparente, 1H) , 7. 38 (d, 1H) , 7.10-7. 20 (m, 3H) , 6.68 (d, 1H) , 5.13 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5.77 minutos; 361 (M+H)+. (bt) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (quinolin-3-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (ak) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l- (quinolin-3-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [88 mg, 0.22 mmol, Ejemplo de Referencia 30(c)] y N,N-dimetilacetamina como co-solvente, (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó 13 mg de la hidroxiamida del ácido 5-fl- (quinolin-3-ilcarbamoilmetil ) -lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico como un sólido blanco. RMN XH [(CD3)2SO]: d 11.20 (s, 1H) , 10.89 (s, 1H) , 9.08 (s amplio, 1H) , 8.96 (d, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.56 (s amplio aparente, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 5.18 (s, 2H) . LC S (Método A) : RT = 4.16 minutos; 394 (M+H)+. (bu) Hidroxiamida del ácido ¦ 5-[l- (piridin-3-ilcarbamoilmetil ) -lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l- (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [88 mg, . 0.25 mol, Ejemplo de Referencia 30(d)], metanol y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) como eluyente, se preparó 10 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido café. RMN ¾ (CD3OD) : d 9.34 (s amplio aparente, 1H) , 8.57 (s amplio aparente, .1H) , 8. 48 (d, IR), 7.99 (s aparente, 1H) , 7.78 (s aparente, 1H) , 7.52 (aparente s, 1H), 7.37 (d amplio, 1H) , 6.69 (s aparente, 1H) , 5.18 (s aparente, 2H) . LCMS (Método A): RT = 2.90 i minutos; 344 (M+H)+. (bv) Hidroxlamida del ácido 5-G1- (2-quinolin-2-il-etil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 5-[l- (2-quinolin-2-il-etil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [200 mg, 0.55 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (z)] en 3 mi de N, -dimetilacetamina, se agregó clorhidrato de hidroxilamina (191 mg, 2.75 mmol) seguido por metóxido de sodio al 25% en solución metanólica (0.93 mi, 4.3 mmol). Después de agitar por 8 horas la mezcla de reacción se dejó reposar todo el fin de semana, luego se concentró, y el residuo se dividió entre una solución saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un residuo, el cual se sometió a HPLC preparativa de fase inversa, utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 10:90 hasta 90:10 v/v, en 40 minutos) como eluyente, para proporcionar 55 mg de la Hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-quinolin-2-il-etil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico como una goma cristalina. RMN ¾ [(CD3)2CO): d 11. 16 (s, 1H) , 8. 56 (d, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.52 (s amplio aparente, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 4.69 (t, 2H) , 3.59 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 3.58 minutos; 365 (M+H)+. (bw) Hidroxiamida del ácido 5- (!-{[ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (l-{[ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [60 mg, 0.16 mmol, Ejemplo de Referencia 30(e)] y N, N-dimetilacetamina como co-solvente (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) se preparó 3.2 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (!-{[ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil]-metil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido café. LCMS (Método A): RT = 2.26 minutos; 358 (M+H)+. (bx) Hidroxiamída del ácido 5- (1-bifenil-4-ilmetil-lH pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxllico Procediendo de una manera similar a la Referencia l(al), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-(l-bifenil-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [116 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ac)] y N,N-dimetilacetamina como co-solvente (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v, en 90 minutos) se preparó 33 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (1-bifenil-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 3. 31 minutos; 376 (M+H)+. (by) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[6- (2,2, -dimetil-propionilamino) -piridin-2-ilmetil]-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar a la Referencia l(al), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[6- (2,2, -dimetil-propionilamino) -piridin-2-ilmetil]-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [124 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ad)] se preparó 42 mg de la hidroxiamina del ácido 5-{l-[6- (2-, 2, -dimetil-propionilamino) -piridin-2-ilmetil]-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.72 minutos; 400 (M+H)+. (bz ) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[2-bifenil-4-iloxi) etil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar a la Referencia 1 (al) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[2-bifenil-4-iloxi ) -etil]-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico [124 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ae)] se preparó 6 mg de la hidroxiamina del ácido 5-{l-[2-bifenil-4-iloxi) etil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3.38 minutos; 406 (M+H)+. (ca) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (3-fenoxi-bencil) -1H-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar a la Referencia l(al), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[l-(3-fenoxi-bencil) -lH-pirazol-3-il) —tiofen-2—carboxílico [121 mg, 0.31 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ag)] se preparó 6 mg de la hidroxiamina del ácido 5-[l- (3-fenoxi-bencil) -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3.28 minutos; 392 (M+H)+. (cb) Hidroxiamida del ácido 5- (l-{3-[4- (3-cloro-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-lH-pirazol-3-il-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (l-{3-[4- (3-cloro-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-lH-pirazol-3-il-tiofen-2-carboxilico [213 mg, 0.48 mnaol, Ejemplo de Referencia 10 (ah)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 95:5, v/v en 90 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamina del ácido 5- (l-{3-[4- (3-cloro-fenil) -piperazin-1-il"]-propil}-lH-pirazol-3-il-tiofen-2-carbcxílico . LC S (Método A): RT = 5.09 minutos; 446 (M+H)+. (ce) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[( 4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ ( -morfolin-4-i1-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [205 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ai)] y triturando el producto final en metanol, se preparó la hidroxiamina del ácido 5-{l-[ ( 4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2. 12 minutos ; 428 (M+H) +. (cd) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (2-morfolin-4-il-fenilcarbamoil ) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ (2-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [205 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ai)] y triturando el producto final en metanol, se preparó la hidroxiamina del ácido 5-{l-[ ( 4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 2.54 minutos; 428 (M+H) + . (ce) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ ( 4-oxazol-5-il-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ (4-oxazol-5-il-fenilcarbamoil) -metil]-lH-piraz'ol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [196 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ak)] y sometiendo el material crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 85:5, v/v en 90 minutos), como eluyente, se preparó la hidroxiamina del ácido 5-{l-[ (4-oxazol-5-il-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método A): RT = 5.71 minutos; 410 (M+H)+. (cf) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (4-acetilamino-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bf) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[(4-acetilamino-fenilcarbamoil) -metil~lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [191 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (al)] y triturando el producto final en metanol, se preparó la hidroxiamina del ácido 5-{l-[ (4-acetilamino- enilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método A) : RT = 4.54 minutos; 400 (M+H)+. (cg) Hidroxiamida del ácido 5-[l- ( l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico Se agregó lentamente cloruro de acetilo (1.93 mi, 21.2 mrtiol) a 10 mi de metanol anhidro y se agitó por 30 minutos, luego se agregó una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [596 mg, 0.32 mol, Ejemplo de Referencia 10 (u)] en 5 mi de metanol. La mezcla resultante se agitó por 3 horas, se concentró y el residuo se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 5:95, v/v en 90 minutos) como eluyente, para proporcionar la hidroxiamida del ácido 5-[l- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) - 1H-pirazol-3-il1-tiofen-2-carboxilico. RMN XH [(CD3)2SO]: d 11.20 (s, 1H) , -9.11 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 8.06- 8. 11 (m, 2H) , 7.93 (d, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.56 (s amplio aparente, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 5.75 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5.17 minutos; 367 (M+H)+. (ch) Hidroxiamida del ácido 5- (1-{2-???-2-[4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il]-etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(bf), pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (l-{2-oxo-2-[4-( 4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il]-etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [231 mg, 0.48 mmol, Ejemplo de Referencia 10 (ap)] y triturando el producto final en metanol se preparó la hidroxiamida del ácido 5-(l-{2-oxo-2-[4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il]-etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . RMN 2R [(CD3)2CO): d 11.18 (s amplio, 1H) , 9.08 (s amplio, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.54 (s aparente, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 3.89 (t amplio, 2H) , 3.81 (t amplio, 2H), 3.65 (t amplio, 2H) , 3.60 (t amplio, 2H) . LCMS (Método A): RT = 7.21 minutos; 482 (M+H)+. (ci) Hidroxiamida del ácido 5- ( 6-{[l (piridin-3-ilmetil) -amino]-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Una solución de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 6-{[l (piridin-3-ilmetil ) -amino]-metil}-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico [170 mg, 0.55 mol, Ejemplo de Referencia l(ai)] en 4.5 mi de diclorometano se trató con 0.5 mi de ácido trifluoroacético y una gota de agua. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 100:0, v/v en 15 minutos) como eluyente, para proporcionar la hidroxiamida del ácido 5- ( 6-{[l (piridin-3-ilmetil) -amino]-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 0.35 minutos; 341 (M+H)+. (cj ) Hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (2-piridin-3-iletilamino) metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ci), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6-[ (2-piridin-3-iletilamino)metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico [177 mg, 0.5 mmol, Ejemplo de Referencia l(aj)] y utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 100:0, v/vr en 15 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (2-piridin-3-iletilamino) metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 0.34 minutos; 355 (M+H)+. (ck) Hidroxiamida del ácido 5-{ 6-[ ( 4-fluoro-bencilamino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ci), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6-[ ( -fluoro-bencilamíno) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico [178 mg, 0.5 mmol, Ejemplo de Referencia l(ak)] y utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 100:0, v/v, en 15 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (4-fluoro-bencilamino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 1.86 minutos; 358 (M+H)+. (el) Hidroxiamida del ácido 5- ( 6-{[ (benzofl, 3ldioxo-5-ilmetil) -amino]-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ci), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 6-{[ (benzofl, 3]dioxo-5-ilmetil) -amino]-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [191 mg, 0.5 mmol, Ejemplo de Referencia l(al)] y utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 100:0, v/v, en 15 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5- ( 6-{[ (benzo[l, 3]dioxo-5-ilmetil) -amino]-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 1.85 minutos; 384 (M+H)+. (cm) Hidroxiamida del ácido 5- ( 6-{[ ( lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -amino1-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ci), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 6-{[ (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -amino]-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [144 mg, 0.38 mmol, Ejemplo de Referencia l(am)] y utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 100:0, v/v, en 15 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5- (6-{[ (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -amino]-metil}-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 1.70 minutos; 380 ( +H) +. (en) Hidroxiamida del ácido 5-{ 6-[ ( 3-imidazol-l-il-propilamino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(ci), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6-[ (3-imidazol-l-il-propilamino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxílico [178 mg, 0.5 mmol, Ejemplo de Referencia l(an)] y utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 100:0, v/v, en 15 minutos) como eluyente, se preparó la hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (3-imidazol-l-il-propilamino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : Rr = 0.33 minutos; 358 (M+H)+. (co) Hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (4-metoxi-fenilamino) -metil]~piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico A una suspensión lentamente agitada del ácido 5-{6-[ ( -metoxi-fenilamino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico [129 mg, 0.38 mmol, Ejemplo de Referencia 32(b)], resina de hidroxilamina Wang® (380 mg, carga de 1.0 mmol/g) y piridina (81 µ?, 1.0 mmol) en 5 mi de dimetilformamida se agregó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, Nr , ' -tetrametiluronio (159 mg, 0.43 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente por 4 horas y se filtró. La resina se lavó alternativamente con metanol y diclorometano (3x) y se secó. La resina se trató con ácido trifluoroacético al 20% en 5 mi de solución de diclorometano, se agitó por 30 minutos, se filtró y se lavó con diclorometano . El filtrado se concentró para dar un aceite púrpura, el cual se sometió a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 hasta 5:95, v/v en 90 minutos) como eluyente, para proporcionar 8.4 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (4-metoxi-fenilamino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico como un sólido café. LCMS (Método C) : RT = 2.18 minutos; 356 (M+H)+. (cp) Hidroxiamida del ácido 5-[6- (metil-fenetil-amino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(co), pero utilizando el ácido 5-[6- (metil-fenetil-amino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico [100 mg, 0.3mmol, Ejemplo de Referencia 33(a)] se preparó 9.4 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[6- (metil-fenetil-amino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico como un aceite café. LCMS (Método C) : RT = 3. 50 minutos; 354 (M+H)+. (cq) Hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -metil]-piridin-2-il}tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (co) , pero utilizando el ácido 5-{6-[ (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -metil]-piridin-2-il}tiofen-2-carboxilico [129 mg, 0.38 mmol, Ejemplo de Referencia 32(f)], se preparó 36 mg de la hidroxamida del ácido 5-{6-[ (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -metil]-piridin-2-il}tiofen-2-carboxilico como una goma café claro. RMN XH (CD30D) : d 8.97 (s aparente, 1H) , 8.82 (s aparente, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 7. 84 (dd, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.59 (s aparente, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H), 3.05 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 2.97 minutos; 355 (M+H)+. (cr) Hidroxiamida del ácido 5-[6- (3, 4-tetrahidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(co), pero utilizando el ácido 5-[6- ( 3 , 4-tetrahidro-lH-isoquinolin- 2-ilmetil) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico [133 mg, 0.28 mmol, Ejemplo de Referencia 32(d)] se preparó 1.7 mg de la hidroxamida del ácido 5-[6- (3, 4-tetrahidro-lH-isoquinolin-2- ilmetil) -piridin~2-il]-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 1.84 minutos; 366 (M+H)+. (es ) Hidroxiamida del ácido 5-{6-[ (metil-naftalen-l-ilmetil- amino) -metil]-piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(co), pero utilizando el ácido 5-{6-[ (metil-naftalen-l-ilmetil- amino) -metil]-piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico [92 mg, 0.28 mmol, Ejemplo de Referencia 32(e)] se preparó 7.9 mg de la hidroxamida del ácido 5-{ 6-[ (metil-naftalen-l-ilmetil-amino) - metil]-piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 2.05 minutos; 404 (M+H)+. (ct) Hidroxiamida del ácido 5-[6- ( 4-fenetil-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il~|-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(co), pero utilizando el ácido 5-[6- ( 4-fenetil-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico [114 mg, 0.28 mmol, Ejemplo de Referencia 32(g)] se preparó 1.3 mg de la hidroxamida del ácido 5-[6- (4-fenetil-piperazin-l-ilmetil) -piridin-2-il1-tiofen-2-carboxilico. LC S (Método C) : RT = 1.86 minutos; 423 (M+H)+. (cu) Hidroxiamida del ácido 5-[6- (4-piridin-2-il-piperazin-l-ilmetil) -piridin-2-ill-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(co), pero utilizando el ácido 5-[6- ( -piridin-2-il-piperazin-l-ilmetil) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico [106 mg, 0.28 mmol, Ejemplo de Referencia 32(h)] se preparó 8.7 mg de la hidroxamlda del ácido 5-[6- ( 4-piridin-2-il-piperazin-l-ilmetil ) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 1. 45 minutos; 396 (M+H) +. (cv) Fenetil-amida del ácido 2- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5- ( 5-metil-4-fenetilcarbamoil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxílico [139 mg, 0.11 mmol, Ejemplo de Referencia 30(1)] se preparó 18 mg de la Fenetil-amida del ácido 2- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico como un sólido blanquecino. RMN ¾ (CD30D) : d 12. 89 (s amplio, 1H) , 11.29 (s, 1H) , 9.17 (s amplio, 1H) , 7.76 (t, 1H) , 7.57 (s aparente, 1H), 7.48 (d, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 3.46 (m, 2H) , 2.83 (t, 2H) , 2.50 (s, 3H) . LCMS (Método A) : RT = 5.87 minutos; 371 (M+H)+. (cw) Bencilamida del ácido 2- (5-hidroxicarbairioil-tiofen-2 Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (4-bencilcarbamoil-5-metil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxilico [50 mg, 0.14 mmol, Ejemplo de Referencia 30 (m)] se preparó 18 mg de la bencilamida del ácido 2- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il ) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico como una goma. RMN ¾ (CD3OD) : d 12.94 (s amplio, 1H) , 11.30 (s, 1H), 9.13 (s amplio, 1H) , 8.25 (t, 1H) , 7.57 (s aparente, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.32 (d aparente, 4H) , 7.23 (m, 1H) , 4.43 (d, 2H) , 2.51 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 5.47 minutos; 357 [M+H)+. (ex) Hidroxiamida del ácido 5- ( 6-benciloximetil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5- (6-benciloximetil-pirídin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [118 mg, 0.35 iranol, Ejemplo de Referencia 29(b)] se preparó 11 mg de la hidroxiamida del ácido 5- ( 6-benciloximetil-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxílico como un sólido blanquecino. RMN 1H (CD30D) : d 7.83 (t, 1H), 7.75 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.57 (s aparente, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.42 (d aparente, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.29 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 7.68 minutos; 341 ( +H)+. (cy) Hidroxiamida del ácido 5-[6- (3-finil-propionilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxllico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando el (tetrahidro-píran-2-íloxi) -amida del ácido 5-[6- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico [64 mg, 0.14 mmol, Ejemplo de Referencia l(ap)] y sometiendo el producto crudo a HPLC preparativa de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 30:70 hasta 70:30, v/v en 40 minutos), como eluyente, se preparó 29 mg de la hidroxiamida del ácido 3-[6- (3-finil-propionilamino) -piridin-2-il1-tiofen-2-carboxilico. RMN 1H (CD3OD) : d 8.05 (d, 1H) , 7.78 (t, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7. 56 (d, 1H) , 7.54 (s aparente, 1H) , 7.27 (d, 4H) , 7.17 (m, 1H) , 3.01 (t, 2H) , 2.77 (t, 2H) . LCMS (Método A): RT = 7.56 minutos; 368 (M+H)+. (cz) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ ( 3-metoxi-fenilcarbamoil ) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Se agregó lentamente cloruro de acetilo (0.8 mi, 11.5 mmol) a 20 mi de metanol anhidro a 0°C y la solución resultante se agitó por 1 hora, antes de que se agregara la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [300 mg, 0.66 mmol, Ejemplo de Referencia l(aq)]. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos adicionales, y luego se concentró para proporcionar 130 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco. RMN ¾ (CD3OD) : d 11.19 (s amplio, 1H) , 10.45 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.57 (s amplio aparente, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.66 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 5.73 minutos; 373 (M+H)+. (da) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [56 mg, 0.15 mmol, Ejemplo de Referencia 30(g)], se preparó 16 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . RMN ½ (CD30D) : d 11. 19 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) , 9.10 (s amplio, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.55 (s amplio aparente, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7. 39 (d, 1H) , 7.37 (t, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 5.08 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 6.63 minutos; 377 (M+H)+. (db) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (3, 5-difluoro-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[(3,5-difluoro-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [22 mg, 0.06 mmol, Ejemplo de Referencia 30(h)], se preparó 9 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(3,5-difluoro-fenilcarbamoil) -metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico. RMN ¾ (CD3OD) : d 11.19 (s, 1H) , 10.76 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.56 (s amplio aparente, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 6.96 (tt, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 5.09 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 6.46 minutos; 379 (M+H)+. (de) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ ( 3-sulfamoil-fenilcarbamoil ) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[(3-sulfamoil-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [63 mg, 0.15 mmol, Ejemplo de Referencia 30 (i)], se preparó 6.7 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(3-sulfamoil-fenilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico. RMN H (CD3OD) : d 11. 18 (s, 1H) , 10.67 (s, 1H) , 9.09 (s amplio, 1H) , 8. 16 (m, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.74 (m, 1H), 7.54 (m, 3H) , 7.39 (d, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 5.09 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 4.41 minutos ; 422 (M+H)+. (dd) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ (lH-indazol-7-ilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metílico del ácido 5-{l-[(lH-imidazol-ilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [71 mg, 0.19 mmol, Ejemplo de Referencia 30 (j)], se preparó 15 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(lH-indazol-7-ilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico. RMN JH (CD3OD) : d 12.69 (s, 1H) , 11.20 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H), 9.11 (s amplio, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7. 58 (d, 1H) , 7.56 (s amplio aparente, 1H) , 7.52 (d amplio, 1H), 7.40 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 5. 18 (s, 2H) . LCMS (Método A): RT = 5.00 minutos; 383 (M+H)+. (de) Hidroxiamida del ácido 5-{l-[ ( lH-indol-7-ilcarbamoil) - metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (bd) , pero utilizando el éster metilico del ácido 5-{l-[ (lH-indol- ilcarbamoil) -metil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [57 mg, 0.15 mmol, Ejemplo de Referencia 30 (k)], se preparó 10 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{l-[(lH-indol-7-ilcarbamoil) -metil]- lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico. RMN ¾ (CD3OD) : d 11.17 (s amplio, 2H), 9.94 (s, 1H) , 9.10 (s amplio, 1H) , 7. 88 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H), 7.56 (s amplio aparente, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.33 (t, 1H) , 7.17 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.73 (d, 2H) , 5.20 (s, 2H) . LCMS (Método A) : RT = 5.17 minutos; 382 (M+H)+. (df) Hidroxiamida del ácido 5-[6- ( 3-fenil-propilamino) - piridin-2-il]-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando el éster metílico del ácido 5-[6- (3-fenil-propilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico [243 mg, 0.56 mmol, Ejemplo de Referencia 28 (k)] y sometiendo el producto crudo a HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 25:75 hasta 70:30, v/v) , como eluyente, se preparó 105 mg de la hidroxiamina del ácido 5-[6- (3-fenil-propilamino) -piridin-2-il]-tiofen-2-carboxílico como un sólido. RMN ½ (CD3OD) : d 7.64 (t amplio aparente, 1H) , 7. 58 (s, 2H) , 7.20-7. 30 (m, 4H) , 7.15 (m, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 4.34 (t, 2H) , 2.75 (t, 2H) , 1.99 (m, 2H) . LCMS (Método A): RT = 7.31 minutos; 354 (M+H)+. (dg) Hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-bencilamino-etil) -1H-pirazol-3-il] -tio en-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(co), pero utilizando el ácido 5-[l- (2-bencilamino-etil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [80 mg, 0.24 mmol, Ejemplo de Referencia 6(c)], se preparó 16 mg de la hidroxiamida del ácido 5-[l- (2-bencilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico como una goma anaranjada/café. LCMS (Método RT = 1.67 minutos; 343 (M+H)+. (dh) Hidroxiamida del ácido 5- ( l-{3-[ (quinolin-2-ilmetil) amino]-propil}-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico A una suspensión lentamente agitada del ácido 5-(l-{3-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]-propil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [118 mg, 0.3 mmol, Ejemplo de Referencia 6(d)], resina de hidroxilamina ang® (300 mg, carga de 1.0 mmol/g) y piridina (150 µ?, 0.9 mmol) en 3 mi de dimetilformamida, se agregó hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (129 mg, 0.33 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente toda la noche y se filtró. La resina se lavó alternativamente con metanol y diclorometano (3x) y se secó. La resina se trató con ácido trifluoroacético al 50% en 3 mi de una solución de diclorometano, se agitó por 30 minutos, se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró para dar un residuo el cual se trituró con éter dietílico seguido por acetonitrilo, para proporcionar 9.7 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (l-{3-[ (quinolin-2-ilmetil) amino]-propil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 1. 79 minutos; 408 (M+H) + . (di) Hidroxiamida del ácido 5- (l-{3-[ (benzofl, 3]dioxol-5-ilmetil) -amino]-propil}lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(dh), pero utilizando el ácido 5- (l-{3-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil) -amino]-propil}-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [116 mg, 0.3 mmol, Ejemplo de Referencia 6(e)], se preparó 19.9 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (l-{3-[ (benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil) -amino]-propil}lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 1.75 minutos; 401 (M+H)+. (dj ) Hidroxiamida del ácido 5- (l-{2-[ (benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil) -amino]-propil}lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (dh) , pero utilizando el ácido 5- (l-{2-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil) -amino]-etil}-lH-pírazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [111 mg, 0.3 mmol, Ejemplo de Referencia 6(f)], se preparó 8.9 mg de la hidroxiamida del ácido 5- (l-{2-[ (benzo[l , 3]dioxol-5-ilmetil ) -amino]-etil}-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 1.84 minutos; 387 ( +H)+. (dk) Hidroxiamida del- ácido 5- (l-{2-[ (piridin-4-ilmetil) -amino~|-etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(dh), pero utilizando el ácido 5- (l-{2-[ (piridin-4-ilmetil ) -amino]-etil}-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [98 mg, 0.3 mmol, Ejemplo de Referencia 6(g)], se preparó 4.4 mg de la hidroxiamida del ácido 5- ( l-{2-[ (piridin-4-ilmetil ) -amino]-etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT= 1.47 minutos; 344 (M+H)+. (di) Hidroxiamida del ácido 5-{ 6-[ (benzo[l , 3]dioxol-5-ilmetil-metilamino) -metil]-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1(a), pero utilizando la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6-[ (benzofl, 3]dioxol-5-ilmetil-metil-amino) -metil]-piridin-2-il}-tiofen-2-carbóxilico [197 mg, 0.41 mmol, Ejemplo de Referencia l(at)], y sometiendo el producto crudo a HPLC de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 15:85 hasta 95:5, v/v) , como eluyente, se preparó 31 mg de la hidroxiamida del ácido 5-{ 6-[ (benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-metilamino) -metil]-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido. RMN 1H (CD30D) : d 7.91-7. 98 (m, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.60 (s amplio aparente, 1H) , 7. 38 (m, 1H) , 7.04-7. 08 (m, 2H) , 6.91 (d, 1H) , 6.01 (s, 2H) , 4.52 (d amplio aparente, 3H) , 4.31 (s amplio aparente, 1H) , 2.96 [s, 3H) . LCMS (Método A): RT = 4.19 minutos; 398 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 ( Tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- ( 2-metil-5- trif luorometil-2H-pirazol-3-il ) -tiof en-2-carboxílico Una solución del ácido 5-[2-metil-5- (trif luorometil ) -2H-pirazol-3-il]tiof en-2-carboxílico ( 80 mg , 0 . 29 mol ) en 1 . 2 mi de diiaetilformamida, se trató con diisopropiletilamina (151 µ?, 0.87 mmol) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (39 mg, 0.33 mmol) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,N' -tetrametiluronio (110 mg, 0.29 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y el análisis de t. l. c. [acetato de etilo /metanol, 3: 1 v/v] indicó consumo completo del ácido carboxílico inicial . La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio . Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua , luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó baj o presión reducida . El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y una fracción de éter de petróleo (p.b. 30-50 °C) , (3:2 v/v) para dar la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- (2-metil-5-trif luorometil- 2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (85 mg, 78%) como un sólido blanco. LCMS (Método A) : RT = 8. 45 minutos; 376 (M+H) + . (b) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (2-metil- 2H-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxilico y (tetrahidro- piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( l-metil-lH-pirazol-3- il) -tiof en-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando una mezcla de ácido 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxilico y del ácido 5~(1-metil-lH-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 2(a)], se preparó una mezcla de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico y de la (tetra idro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (1-metil-lH-pirazol-3-il ) -tiof en-2-carboxilico (75 mg, 73%) como una espuma incolora. LCMS (Método A): RT = 5.95 minutos (componente menor) y 6.08 minutos (componente mayor); 308 (M+H) + . (c) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 5- trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido 5- (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (51 mg, 52%) como un sólido blanco. ICMS (Método C) : RT = 3.10 minutos; 362 (M+H)+. (d) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (l-metil-5- trifluorometil-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido 5- (l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-(l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (244 mg, 88%) como una goma amarilla. LCMS (Método A) : R — 8.49 minutos; 376 (M+H)+. (e) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5- trifluorometil-isoxazol-3-il ) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido 5- ( 5-hidroxi-5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico se preparó una mezcla de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5-trifluorornetil-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico y de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5-hidroxi-5-trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . La mezcla se separó mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 28% - 40% (v/v) en una fracción de éter de petróleo (punto de ebullición 40-60 °C) para producir la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5- trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (22 mg, 23%) como un sólido blanco. LCMS (Método A): RT = 8.95 minutos; 363 (M+H)÷. (f) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-fenil- tiofen-2-carboxilico Una solución del ácido 5-fenil-tiofen-2-carboxilico (72 mg, 0.35 mol) en 3 mi de N, N-dimetilformamida a 0°C, se agregó O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (45 mg, 0.39 ramol) , diisopropiletilamina (153 µ?, 0.88 mi), y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' - tetrametiluronio (148 mg, 0.39 mmol) . La mezcla se dejó equilibrar a temperatura ambiente en 7 horas. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados" se lavaron con agua, luego con una solución de ácido cítrico al 10%, luego con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. La goma amarilla se sometió a cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/pentano [1:3 v/v] para producir la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-fenil-tiofen-2-carboxílico (87 mg, 81%) como una goma blanca, la cual cristalizó con el reposo. LC S (Método A): RT = 8.48 minutos; 304 (M+H)+. (g) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-piridin-2- il-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (f) , pero utilizando el ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico (233 mg, 78%) como una goma amarillo pálido. LCMS (Método A): RT = 6.32 minutos; 305 (M+H)+. (h) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido [2 , 2 ' ]bitiofenil-5-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido [2 , 2]bitiofenil-5-carboxilico se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido [2 , 2"jbitiofenil-5-carboxílico (212 mg, 79%) como un aceite incoloro, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (i) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( -metoxi- fenil) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido 5- (4-metoxi-fenil ) -tiofen-2-carboxilico se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (4-metoxi-fenil) -tiofen-2-carboxilico (195 mg, 84%) como una espuma amarilla. LCMS (Método A): RT = 8.47 minutos; 334 (M+H)+.
(Tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-(lH- pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia del Procedimiento 1(a), pero utilizando el ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [Ejemplo de referencia 2(c)] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (lfí-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (66 mg, 55%) como una espuma. LC S (Método A): RT = 5.52 minutos; 294 (M+H)+. (k) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-(l-bencil- lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia del Procedimiento 1(a), pero utilizando el ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de referencia 2(d)] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (65 mg, 91%) como un aceite incoloro. LCMS (Método ?) : RT = 8.39 minutos; 384 (M+H)+. (1) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (1-fenetil- lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido 5- (1-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 2(e)] se preparó la (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (l-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (138 mg, 92%) como un aceite incoloro. LCMS (Método A): RT = 8.79 minutos; 398 (M+H)+. (m) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 4- trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxilico [Ejemplo de Referencia 6(a)] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxilico (42 mg, 80%) como una goma incolora. LCMS (Método A): RT = 6.77 minutos; 362 (M+H)+.
(Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (3- metil- [1, 2,4] oxadiazol-5-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1(a), pero utilizando el ácido 5-(3-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tiofen-2-carboxílico se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-(3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il) -tiofen-2-carboxilico (155 mg, 98%) como una goma incolora, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
(Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l-(3- fenil-propil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Una solución del ácido 5-[l- (3-fenil-propil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [272 mg, 0.87 mol, Ejemplo de Referencia 2(f)] en 10 mi de dimetilformamida se trató con diisoproiletilamina (600 µ?, 3.36 mmol) , O- (tretahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (200 mg, 1.7 mmol) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, , N' , ' -tetrametiluronio (700 mg, 1.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda el fin de semana, luego se evaporó bajo presión reducida, y el residuo producido se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando una mezcla de fracción de éter de petróleo (punto de ebullición 30-50 °C) y acetato de etilo (gradiente 9:1 hasta 7:3, v/v) como eluyente, para proporcionar 381 mg de la (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- ( 3-fenil-propil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico como una goma amarilla. LCMS (Método A): RT = 3.63 minutos; 412 (M+H)+. (p) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l-(2,3- dihidro-benzo[l, 4]dioxin-2-ilmetil ) -lH-pirazol-3-il) - tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (o) , pero utilizando el ácido 5-[l- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [56 mg, 0.16 mmol, Ejemplo de referencia 2(g)], agitando toda la noche, y utilizando un gradiente 9:1 hasta 7:3, v/v) como eluyente, se preparó 67.5 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-[l- (2, 3-dihidro-benzo[l, 4]dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico como un aceite incoloro. LCMS (Método C) : RT = 3.41 minutos; 442 (M+H)+. (q) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[2- (4- trifluorometil-fenil) -etil"|-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2- carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia l(o), pero utilizando el ácido 5-{l-[2-(4~ trifluorometil-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [181 mg, 0.54 mmol, Ejemplo de referencia 2(h)], agitando toda la noche, y sin cromatografía, se preparó 226 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[2-(4-trifluorometil-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico como una goma incolora. LCMS (Método C) : RT = 3.71 minutos; 466 (M+H)+. (r) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 1- benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2- carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia l(o), pero utilizando el ácido 5-(l-benzo[l, 3]dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [181 mg, 0.55 mmol, Ejemplo de referencia 2 (i)], agitando por 4 dias, y utilizando un gradiente 9:1 hasta 2:8, v/v) como eluyente, se preparó 173 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (1-benzolfl, 3]dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 3.22 minutos; 428 (M+H)+. (s) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[2-(4- trifluorometoxi-fenil ) -etil~|~lH-pi azol-3-il}-tiofen-2- Referencia 1 (o) , pero utilizando el ácido 5-{l-[2-(4-trifluorometoxi-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico [228 mg, 0.59 mmol, Ejemplo de referencia 2(j)], agitando toda la noche, y utilizando un gradiente 65:35 hasta 60:40, v/v) como eluyente, se preparó 243 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-{l-[2-(4-trifluorometoxi-fenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico como una espuma blanca. LCMS (Método C) : RT = 3.79 minutos; 482 (M+H)+. (t) (Tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-{l-[2-(4- fluoro-fenil) -etil~|-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia l(o), pero utilizando el ácido 5-{l-[2-(4-fluorofenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico [113 mg, 0.36 mmol, Ejemplo de referencia 2(k)], agitando toda la noche, y sin cromatografía, se preparó 120 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[2-(4-fluorofenil) -etil]-lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxilico como una goma. LCMS (Método C) : RT = 3.41 minutos. (u) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l-(l- fenil-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia l(o), pero utilizando el ácido 5-[l- (1-fenil-etil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxílico [205 mg, 0.7 mmol, Ejemplo de referencia 2(1)], agitando por 6 horas, dividiendo entre éter dietilico y agua en vez de acetato de etilo y agua, y utilizando acetato de etilo y ciclohexano (50:50, v/v) como eluyente, se preparó 214 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- (1-fenil-etil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 3.45 minutos; 398 ( +H)+. (v) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ' ácido 5-[l-(2- morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2- carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (o) , pero utilizando el ácido 5-[l- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [118 mg, 0.38 mmol, Ejemplo de referencia 2(m)], agitando por 6 horas, y sin cromatografía, se preparó 58 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como una goma pálida. LCMS (Método C) : RT = 1. 84 minutos; 407 (M+H)+.
(Tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-[l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2- carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (o) , pero utilizando el ácido 5-[l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico [168 mg, 0.57 mmol, Ejemplo de referencia 2(n)], agitando por 3 horas, y utilizando 1:1 (v/v) como eluyente, se preparó 216 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il]-tiofen-2-carboxilico como una espuma blanca. LCMS (Método C) : RT = 3.15 minutos; 392 (M+H)+. (x) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (4- benciloxi-piridimin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (o) , pero utilizando el ácido 5- ( -benciloxi-pirimidin-2-il ) -tiofen-2-carboxílico [108 mg, 0.34 mmol, Ejemplo de referencia 13(a)], agitando por 4 horas, dividiendo entre éter dietilico y agua en vez de acetato de etilo y agua, y sin cromatografía, se preparó 123 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- ( 4-benciloxi-pirimidin-2-il ) -tiofen-2-carboxílico como una goma . LCMS (Método C) : RT = 3.67 minutos; 412 (M+H)+. (y) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 5-fenetil- lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia l(o), pero utilizando el ácido 5- (5-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [1.19 g, 3.99 mmol, Ejemplo de referencia 13(b)], agitando toda la noche, y utilizando 3:7 (v/v) como eluyente, se preparó 1.34 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico la cual se utilizó directamente sin purificación adicional.
(Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (2-fenetil- 3H-imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia l(o), pero utilizando el ácido 5- (2-fenetil-lH- imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxilico [74 mg, 0.25 mmol, Ejemplo de referencia 2 (o)], agitando toda la noche, y utilizando ciclohexano y acetato de etilo (1:9 (v/v) como eluyente, se preparó 16 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) - amida del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-il ) -tiofen-2- carboxilico como un aceite café claro. LCMS (Método C) : RT = 2.19 minutos; 398 (M+H)+. (aa) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-pirimidin- 2-il-tiofen-2-carboxilico ? una suspensión enfriada a 10 °C del ácido irimidin-2-il-tiofen-2-carboxilico [300 mg, 1.45 mmo Ejemplo de Referencia 14(a)] en 20 mi de diclorometano se agregó cloruro de oxalilo (380 µ?, 4.4 mmol) y una gota de N, -dimetilformamida . Después de que ya no se liberó gas de la mezcla, se observó un precipitado fino, y el solvente se eliminó a vacío para dar un sólido blanquecino. Al sólido se agregaron 20 mi de diclorometano, diisopropiletilamina (1.26 mi, 7.25 mmol), y O- (tretrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (170 mg, 1.45 mmol). La mezcla agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se diluyó entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las dos fases se separaron; la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida, para proporcionar 170 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-pirimidin-2-il-tiofen-2-carboxílico, como una goma. LCMS (Método C) : RT = 2.51 minutos; 306 (M+H)+. (ab) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (1-fenetil- 5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia l(o), pero utilizando el ácido 5- (1-fenetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [125 mg, 0.34 itunol, Ejemplo de referencia 2(p)], agitando toda la noche, sin lavado y utilizando pentano y acetato de etilo (9:1 hasta 7:3 (v/v) como eluyente, se preparó 122 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (1-fenetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 4.02 minutos; 466 (M+H)+. (ac) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-piridin-3- il-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de Referencia 1 (o) , pero utilizando el ácido 5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxílico [140 mg, 0.68 mmol, Ejemplo de referencia 14(b)], agitando por 4 horas, sin lavado y sometiendo el material de reacción crudo a purificación de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 0:100 hasta 100:0, v/v, en intervalos del 10%) como eluyente, se preparó 120 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 2. 15 minutos; 305 (M+H)+. (ad) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-piridin-4- il-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(o), pero utilizando el ácido 5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxílico [87 mg, 0.42 mmol, Ejemplo de Referencia 14(c)] agitando por 4 horas, sin lavado, y sometiendo el material de reacción crudo a purificación de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua (gradiente 0:100 hasta 100:0, v/v en intervalos de 10%), como eluyente, se preparó 147 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-piridin-4-il-tiofen-2-carboxilico como un cristal amarillo. LCMS (Método C) : RT = 1.79 minutos; 305 (M+H)+. (ae) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (5- trifluorometil-lH-[l, 2, 4]triazol-3-il) -tiofen-2- carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (o) , pero utilizando el ácido 5- (5-trifluorometil-lH-[1, 2, 4]triazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [60 mg, 0.23 mmol, Ejemplo de Referencia 13(c)] agitando toda la noche, sin lavado, y utilizando un gradiente [pentano y acetato de etilo 7:3, v/v) hasta metanol] como eluyente, se preparó 67 mg de la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- (5-trifluorometil-lH-[l, 2, 4]triazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 2.88 minutos; 363 (M+H)+. (af) Hidroxiamida del ácido 4-metil-5- (5-trifluorometil-lH- pir zol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo l(o), pero utilizando el ácido 4-metil-5- (5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [300 mg, 1.09 mmol, Ejemplo de Referencia 13(d)] agitando toda la noche, y utilizando pentano y acetato de etilo (1:1, v/v) como eluyente, se preparó 232 mg de la hidroxiamida del ácido 4-metil-5- (5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico, que se utilizó directamente sin purificación adicional . (ag) (Tetrahidro-piran-2-iioxi ) -amida del ácido 5- (3-benciloxi-fenil ) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 1 (o) pero usando el ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxilico [35 mg, 0.11 mmoles, Ejemplo de referencia 6(b)], y sin cromatografía, se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5- ( 3-benciloxi-fenil ) -tiofen-2-carboxílico (48 mg) como una goma lechosa. LCMS (Método C) : RT = 3,98 minutos; 410 (M+H)+. (ai) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-(6-{ [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico •Una solución de ácido 5- ( 6- { [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [123 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 32 (j)] en dimetilformamida (2ml) se trató con diisopropiletilamina (132 ul, 0.76 mmoles), O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (49 mg, 0.42 inmoles) y haxafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (152 mg, 0.4 inmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se concentró, para proveer la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 6- { [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.77 minutos; 425 (M+H)+. (aj ) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6-[(2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia l(ai) pero usando el ácido 5- { 6- [ (2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico [129 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 32 (k) ] se preparó la (tetra idro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- ( 6- [ (2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico, que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.61 minutos; 439 (M+H)+. (ak.) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6-[(4-fluoro-bencilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 1 (ai) pero usando el ácido 5- { 6- [ (4-fluoro-bencilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico [130 mg, 0.38 inmoles, Ejemplo de referencia 32(1)] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- { 6- [( 4-fluoro-bencilamino) -metil-l-piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico , que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.21 minutos; 442 (M+H)+. (al) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (6-{ [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia l(ai) pero usando el ácido 5- ( 6- { [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [140 mg, 0.38 inmoles, Ejemplo de referencia 32 (m) ] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- (6-{ [benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil ) -amino] -metil }-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico, que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.18 minutos; 468 (M+H)+. (am) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-(6-{[(lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -amino] -metil } -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia l(ai) pero usando el ácido 5-(6-{[(lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -amino] -metil }-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [138 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 32 (n) ] se- preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-(6-{ (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -amino-l-metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico , que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2,09 minutos; 464 (M+H)+. (an) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6-[(3-imidazol-l-il-propilamino) -metil] -piridin-2-il }-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia l(ai) pero usando el ácido 5- { 6- [ ( 3-imidazol-l-il-propilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico [130 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 32 (o)] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- { 6- [ (3-imidazol-1-il-propilamino) -metil] -piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico , que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.51 minutos; 442 (M+H)+. (ap) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- [6- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico Una solución de ácido 5- [ 6- ( 3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico [84 mg, 0.23 mmoles, Ejemplo de referencia 6(h)] en dimetilformamida (6 mi) se trató con diisopropiletilamina (80 µ?, 0.46 mmoles), 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (39 mg, 0.33 mmoles) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,-V',_V'-tetrarrietiluronio (87 mg, 0.23 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana, luego se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua seguido por salmuera, se secaron ( a2S0,j) y se concentraron bajo presión reducida, para proveer la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- [6- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico (101 mg) . LCMS (Método C) : Rr = 3.61 minutos; 452 (M+H)+. (aq) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{l-[(3-metoxi-fenilcarbamoil ) -metil-l-lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico . Una solución de ácido 5-{l- [ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico [250 mg, 0.7 mmoles, Ejemplo de referencia 6(j)] en dimetilformamida (15 mi) se trató con diisopropiletilamina (366 µ?, 2.1 mmoles) , O- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) hidroxilamina (94 mg, 0.8 mmoles) y hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -_V,N,iV ,N'-tetrametiluronio (266 mg, 0.7 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró para dar un residuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) seguido por diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron ( a2S04) y se concentraron bajo presión reducida, para proveer la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- { 1- [ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tio en-2-carboxilico (391 mg) como un aceite marrón pálido. LCMS (Método C) : RT = 3.06 minutos; 457 (M+H)+. (ar) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[6-(3-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 1 (ap) pero usando el ácido 5- [6- (3-fenil- propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico [200 mg, 0.59 mmoles, Ejemplo de referencia 6 (i)] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5- [6- (3-fenil- propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 3.74 minutos; 438 (M+H)+. (at) (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-{6- [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-metil-amino) -metil] -piridin-2- il } -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 1 (ap) pero usando el ácido 5- [6- [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-metil-amino) -metil] -piridin-2- il } -tiofen-2-carboxilico [156 mg, 0.41 minóles, Ejemplo de referencia 32 (q) ] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) - amida del ácido 5-{ 6- [ (benzo [1, 3] dioxol-S-ilmetil-metil- amino) -metil] -piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 2.22 minutos; 482 (M+H)+ . (au) (Tetrahidro-piran-2-iloxi ) -amida del ácido 5-[l-(l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia l(ap) pero usando el ácido 5- [1- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico [418 mg, 1.2 mmoles, Ejemplo de referencia 6(k)] se preparó la (tetrahidro-piran-2-iloxi) -amida del ácido 5-[l-(l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico . (596 mg) como una goma, el que fue usado directamente sin purificación ulterior. EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (a) Ácido 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxilico y ácido 5- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Una mezcla de 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo y 5- ( l-metil-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carbonitrilo [0.7 g, 3.7 moles, Ejemplo de referencia 3 (a) ] ) en solución de hidróxido de sodio (15 mi, 1M) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en columna para dar una mezcla del ácido 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico y ácido 5- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (94 mg, 12%) como un sólido amarillo. LCMS (Método B) : RT = 1.48 minutos; 209 (M+H)+. (b) Ácido 5- ( 5-hidroxi-5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(a) pero usando el 5- (5-trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [Ejemplo de referencia 7] se preparó el ácido 5- (5-hidroxi-5-trifluorometil-4, 5-dihidro-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (85 mg, 74%) como un sólido blanco. LCMS (Método A): RT = 6,34 minutos; 282 (M+H)+. (c) Ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2 (a) pero usando 5- ( lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [Ejemplo de referencia 3 (b) ] se preparó el ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (97 mg, 97%) como un sólido amarillo. LCMS (Método A): RT = 4.79 minutos; 195 (d) Ácido 5- ( l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2 (a) pero usando 5- ( l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [Ejemplo de referencia 8(a)] se preparó el ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (59 mg, 96%) como un polvo blanco. LCMS (Método A) : RT = 7.98 minutos; 285 (M+H) 4. (e) Ácido 5- (1-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(a) pero usando 5- (1-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [Ejemplo de referencia 8 (b) ] se preparó el ácido 5- ( 1-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (116 mg, 97%) como un sólido blanco. LCMS (Método ?) : RT = 8.44 minutos; 299 (M+H)+. (f) Ácido 5- [1- (3-fenil-propil) -IH-pirazol-S-il] -tiofen-2-carboxilico Una solución de 5- [1- ( 3-fenil-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo [310 mg, 1.1 mmol, Ejemplo de referencia 8 (c) ] en solución de hidróxido de sodio (10 mi, 1M) y dioxano (5 mi) se calentó a 75 °C durante la noche, luego a 80 °C durante una noche subsiguiente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron luego bajo presión reducida, para proveer el ácido 5- [1- (3-fenil-propil) -lH-pirazol-3-ilJ -tiofen-2-carboxilico (308 mg) como una goma amarilla, que se usó directamente sin purificación ulterior. (g) Ácido 5- [1- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5- [1- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo [68 mg, 0.21 mmoles, Ejemplo de referencia 8(d)] y sometiendo a reflujo durante 10 horas, se preparó el ácido 5- [1- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico (67 mg) como un sólido amarillo. LCMS (Método C) : RT = 3.30 minutos; 343 (M+H) +. (h) Ácido 5-{l- [2- ( 4-trifluorometil-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5- { 1- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carbonitrilo [142 mgr 0.42 mmoles, Ejemplo de referencia 8(e)] y calentando a 100°C durante la noche, se preparó el ácido 5-{l-[2-(4-trifluorometil-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico (190 mg) como un polvo blanco, que se usó directamente sin purificación ulterior. (i) Ácido 5- (1-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5- (1-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carbonitrilo [407 mg, 1.31 mmoles, Ejemplo de referencia 8(f)] y calentando a 90°C durante 4,5 horas, se preparó el ácido 5- (1-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (432 mg) . LCMS (Método C) : RT = 3.10 minutos; 329 (M+H)+. (j ) Ácido 5-{l- [2- (4-trifluorometoxi-fenil) -etil] -1H- pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5- { 1- [2- (4-trifluorometoxi- fenil ) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carbonitrilo [238 mg, 0.82 mmoles, Ejemplo de referencia 8 (g) ] y calentando a 90°C durante 24 horas, se preparó el ácido 5-(l-[2-(4- trifluorometoxi-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2- carboxilico (250 mg) como un sólido marrón claro. LCMS (Método C) : RT = 3.66 minutos; 383 (M+H)+. (k) Ácido 5-{ 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il }- tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5-{ 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] - lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carbonitrilo [214 mg, 0.72 mmoles, Ejemplo de referencia 8 (h) ] y sometiendo a reflujo durante 30 minutos, se preparó el ácido 5- (1- [2- ( -fluoro-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico (118 mg) como un sólido blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 3.27 minutos; 317 (M+H)+. (1) Ácido 5- [1- (1-fenil-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5- [1- (1-fenil-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo [371 mg, 1.33 mmoles, Ejemplo de referencia 8 (i) ] y sometiendo a reflujo durante 3 horas, se preparó el ácido 5- [1- (1-fenil-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (255 mg) como un polvo amarillo. LCMS (Método C) : RT = 3,34 minutos; 299 (M+H)+. (m) Ácido 5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo [330 mg, 1.11 mmoles, Ejemplo de referencia 8(j)] y calentando a 90°C durante 3 horas, se preparó el ácido 5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H- pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico (374 mg) , que se usó directamente sin purificación ulterior. (n) Ácido 5- [1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3- il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 2(f) pero usando 5-[l-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-lH- pirazol-3-il]-tiofen-2-carbonitrilo [185 mg, 0.67 mmoles, Ejemplo de referencia 8 (k) ] y calentando a 90°C durante la noche, se preparó el ácido 5- [1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazpl-3-il] -tiofen-2- carboxilico (188 mg ) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 2.99 minutos; 293 (M+H) + . (o) Ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-il) -tiofen-2- carboxilico Una mezcla de éster metílico del ácido 5-(2-f enetil-3H-imidazol-4-il) -tiof en-2-carboxílico [100 mg, 0.32 mmoles, Ejemplo de referencia 18(a)] en una solución de hidróxido de sodio (3 mi, 1M) y metanol (10 mi) se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró para remover el metanol y se lavó con diclorometano . La fase acuosa se acidificó luego a pH bajo usando ácido clorhídrico concentrado, luego se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas se combinaron, secaron (Na2S04) y se concentraron para proveer el ácido 5- (2-f enetil-3H-imidazol-4-il ) -tiofen-2-carboxílico (79 mg) como un sólido aceitoso marrón, que se usó directamente sin purificación ulterior. (p) Ácido 5- (l-fenetil-5-trif luorometil-lH-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxílico Proceaxenao de una manera similar ai i_3emplo de referencia 2(f) pero usando 5- (l-fenetil-5-trif luorometil-lH-pirazol-3-il ) -tiof en-2-carbonitrilo [125 mg, 0.36 mmoles, Ejemplo de referencia 8(1)] y calentando a 75°C durante 8 horas, se preparó el ácido 5- (1-f enetil-5-trif luorometil-lH-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxílico (150 mg) . LCMS (Método C) : RT = 3.91 minutos; 365 (M-) .
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 (a) 5- (2-Metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo y 5- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo Una solución de 5- (3-dimetilamino-acriloil) -tiofen- 2-carbonitrilo [0.70 g, 3.34 mmoles, Ejemplo de referencia 4 (a) ]) en etanol (30 mi) se trató con metilhidrazina (0.19 mi, 3.58 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para dar una mezcla de 5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo y 5- ( 1-metil-lH-pirazol- 3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (0.50 g) gue se usó directamente en el paso siguiente. (b) 5- (lH-Pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 3 (a) pero usando 1.19 g de 5- ( 3-dimetilamino-acriloil) -tiofen-2-carbonitrilo, 20 mi de etanol e hidrato de hidrazina (0.20 mi, 6.4 mmoles), calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas y dividiendo el producto de reacción entre acetato de etilo y agua, se preparó 5~ ( 1H-Pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (0.80 g, 89%) como un sólido marrón. LCMS (Método ?) : RT = 5.90 minutos; 176 (M+H) +. (c) 5- (5-Trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo Una solución de 5- (4, 4, 4-trifluoro-3-oxo-butiril) -tiofen-2-carbonitrilo [3.6 g, 14.6 mmoles, Ejemplo de referencia 5 (a)] en etanol (50 mi) se trató con hidrato de hidrazina (2 mi) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 4.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1M, salmuera, luego se secó (MgS04) , y se concentró, para proveer 5- (5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (2.7 g) . LCMS (Método C) : RT = 3.31 minutos; 242 (M-) .
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 (a) 5- (3-Dimetilamino-acriloil) -tiofen-2-carbonitrilo Una solución de 5-acetiltiofen-2-carbonitrilo (1.0 g, 6.6 mmoles) en dimetilformamida (50 mi) se trató con ter-butoxibis (dimetilamino) metano (1.7 mi, 8.27 mmoles). La solución amarilla resultante se calentó a 70 °C durante 8 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter diisopropilico, se concentró a aproximadamente 5 mi y se trituró nuevamente con pentano para dar 5- (3-dimetilamino-acriloil) -tiofen-2-carbonitrilo (1.3 g, 95%) como un sólido amarillo. LCMS (Método A): RT = 5.63 minutos; 207 (M+H)+. (b) 5- ( 5-Hidroxi-5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carboni rilo Una solución de 5- (4, 4, 4-Trifluoro-3-oxo-butiril) -tiofen-2-carbonitrilo (200 mg, 0.81 mmoles [Ejemplo de referencia 5]) en etanol (4 mi) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (56 mg, 0.81 mmoles) y ácido acético (4 mi) La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, momento en el cual el análisis de TLC [acetato de etilo/fraccion de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) 7:3, v/v] indicó la completa desaparición del material de partida. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y luego se concentró al vacio. El residuo se sometió a una columna de cromatografía en sílice eluyendo con 10%-19% (v/v) acetato de etilo en éter de petróleo (p.eb. 40-60°C) para dar 5- (5-hidroxi-5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (162 mg, 82%) como un sólido blanco pálido. LCMS (Método A): RT = 7.63 minutos; 263 [M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 5 (a) 5- (4, , 4-Trifluoro-3-oxo-butiril) -tiofen-2-carbonitrilo Una suspensión de metóxido de sodio (384 mg, 17,3 minóles) en éter dietilico anhidro (5,0 mi) bajo nitrógeno se trató con trifluoroacetato de etilo- (1.97 mi, 16.5 mmoles) seguido por 5-acetiltiofen-2-carbonitrilo (2.5 g, 16.5 mmoles) . La solución se agitó enérgicamente durante 4 días y luego se enfrió bruscamente por la adición de ácido clorhídrico (1M) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó para dar 5- (4, 4, 4-trifluoro-3-oxo-butiril) -tiofen-2-carbonitrilo (4.07 g, 75%) como un sólido marrón, que se usó sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.68 minutos; (ion -ve) 246 ( -) . EJEMPLO DE REFERENCIA 6 (a) ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxílico Una suspensión de éster metílico del ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxílico [142 mg, 0.51 mmoles, Ejemplo de referencia 9(a)] en una mezcla de solución de hidróxido de sodio (15 mi, 2M) y etanol (15 mi) se calentó a 50 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron a vacio para dar 5- ( 4-tri luorometil-lH-imidazol-2-il ) -tiofen-2-carboxílico (115 mg, 85%) como un polvo amarillo pálido. LCMS (Método A): RT = 6.04 minutos; 263 (M+H)-. (b) Ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 5- (3-benciloxi-fenil ) -tiofen-2-carboxílico [137 mg, 0.41 mmoles, Ejemplo de referencia 21 (a)], hidróxido de litio monohidrato (34 mg, 0.81 mmoles), agua (0.75 mi), metanol (5 mi) y tetrahidrofurano (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre éter dietílico y agua, y la fase acuosa se separó y se lavó nuevamente con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 1M y luego se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron, para proveer el ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxílico (39 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 3.85 minutos. (c) Ácido 5- [1- (2-bencilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico Una mezcla de éster metílico del ácido 5-[l-(2-bencilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [60 mg, 0.18 mmoles, Ejemplo de referencia 28 (f) ] , hidróxido de litio monohidrato (20 mg, 0.48 mmoles), agua (1.25 mi) y acetonitrilo (3.75 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el material residual se acidificó con ácido clorhídrico 1M para dar un sólido amarillo que se filtró, luego se secó bajo vacio, para proveer el ácido 5- [1- (2-bencilamino-etil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (80 mg) como un sólido amarillo. LCMS (Método C) : RT = 1.89 minutos; 328 (M+H)+. Ácido 5- (l-{ 3- [ (quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil}-lH- ol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 6(c) pero usando el éster metílico del ácido 5-(l-{ 3- [ (quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [154 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 28(g)] se preparó el ácido 5- (1- { 3- [ (quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil}-lff-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 2.08 minutos; 393 (M+H)+. (e) Ácido 5- (1- { 3- [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -propil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 6(c) pero usando el éster metílico del ácido 5-(l-{ 3- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -propil }-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [152 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 28 (h) ] se preparó el ácido 5-(l-{3- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -propil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 1.98 minutos; 386 (M+H)+. (f) Ácido 5- (l-{2- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -etil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 6(c) pero usando el éster metílico del ácido 5-(l-{2- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -etil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [154 mg, 0.4 mmoles, Ejemplo de referencia 28 (i) ] se preparó el ácido 5- (1- { 2- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 1.97 minutos; 372 (M+H)+. (g) Ácido 5- (l-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 6(c) pero usando el éster metílico del ácido 5-{l- (2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -etil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [137 mg, 0.4 mmoles, Ejemplo de referencia 28 (j)] se preparó el ácido 5- (l-{2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -etil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico LCMS (Método C) : RT = 1.48 minutos; 329 (M+H)+. (h) Ácido 5- [ 6- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico A una solución de éster metílico del ácido 5- [6- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico [338 mg, 0.92 mmoles, Ejemplo de referencia 11(f)] y tetrahidrofurano (10 mi) se agregó trimetilsilanolato de potasio (709 mg, 5,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se concentró y el residuo se sometió a HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo y agua (gradiente 5:95 a 5:95, v/v durante 90 minutos) como eluyente, para proveer el ácido 5- [6- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico (84 mg) LCMS (Método C) : RT = 3.49 minutos; 353 (M+H (i) Ácido 5- [6- ( 3-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico ? una solución de éster metílico del ácido 5-[6- (3-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico [660 mg, 1.87 mmoles, Ejemplo de referencia 28 (k)] y tetrahidrofurano (10 mi) se agregó trimetilsilanolato de potasio (1.44 g, 11.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se concentró y el residuo se sometió a HP1C preparativa de fase inversa usando acetonitrilo y agua (gradiente 30:70 a 70:30, v/v, durante 90 minutos) como eluyente, para proveer el ácido 5- [ - (3-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico (347 mg) . LCMS (Método C) : RT = 3.64 minutos; 339 (M+H)+. (j ) Ácido 5-{l- [ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico ? una solución de éster metílico del ácido 5-{l-[ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxilico [300 mg, 0.8 mmoles, Ejemplo de referencia 30(f)], tetrahidrofurano (10 mi) y agua (10 mi), se agregó idróxido de litio (90 mg, 2.2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfrió bruscamente con ácido clorhídrico 1M (10ml) y se concentró para dar un residuo. El residuo fue triturado con ácido clorhídrico 1M y se filtró, para proveer el ácido 5-{ 1- [ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxílico (253 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 2.89 minutos; 358 (M+H)+. ( k) Ácido 5- [1- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil ) -lH-pirazol-3-ilj -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 6(c) pero usando el éster metílico del ácido 5- [1-(l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [700 mg, 0.192 mmoles, Ejemplo de referencia 10 (ao) ] se preparó el ácido 5- [1- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (627mg) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 2.59 minutos; 352 (M+H) +.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 (a) 5- (5-Trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofß?-2-carbonitrilo Una solución de 5- (5-hidroxi-5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [168 mg, 0.64 inmoles, Ejemplo de referencia 4 (b) ] ) en diclorometano anhidro (10 mi), bajo nitrógeno, se trató con tamices moleculares y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.1 mi, 0.67 inmoles) . La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y luego se evaporó el diclorometano y el residuo se volvió a suspender en dicloroetano. La mezcla se sometió a reflujo durante 2.5 dias y luego se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el residuo se sometió a cromatografía instantánea en columna en sílice eluyendo con 10%-30% (v/v) acetato de etilo en una fracción de éter de petróleo (p.e. 40-60 °C) para dar 5- (5-trifluorometil-isoxazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (136 mg, 87%) como un sólido blanco. LCMS (Método 9.83 minutos; 337.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 (a) 5- (l-Bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo Una solución de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [98 mg, 0.55 mmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] en tolueno (6 mi) se trató con hidróxido de potasio (25 mg, 0.44 mmoles), carbonato de potasio (61 mg, 0.44 mmoles), sulfato ácido de tetrabutilamonio (23 mg, 0.066 mmoles) y cloruro de bencilo (76 µ?, 0.66 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche después que la TLC (acetato de etil:éter de petróleo 3:2, p.f. 40-60°C) indicó la presencia de material de partida remanente. Se agregó una solución adicional de cloruro de bencilo (76 µ?, 0.66 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 40 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con tolueno. El filtrado combinado y los lavados se concentraron a vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró a vacio. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con 8% (v/v) de acetato de etilo en una fracción de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) para dar 5- (1-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (63 mg, 43%) como un polvo amarillo. LCMS (Método ?) : RT = 9.72 minutos; 266 (M+H)+. (b) 5- (l-Fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 8 (a) pero usando 2-bromoetil benceno y sometiendo el producto de reacción a cromatografía en columna en sílice eluyendo con 7,5% - 12% de acetato de etilo en una fracción de éter de petróleo (p.e. 40-60°) se preparó 5- (1-fenetil-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carbonitrilo (118 mg, 89%) como un sólido blanco. LCMS (Método A) : RT = 10.14 minutos; 280 (M+H) +. (c) 5-11- (3-Fenil-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [244 mg, 1.39 inmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] , carbonato de potasio (25 mg, 0.44 mmoles) y N,N-dimetilformamida (7 mi) se agregó l-bromo-3-fenilpropano (320 µ?, 2,1 inmoles) . La mezcla resultante se calentó a 75°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar un residuo, el cual fue dividido luego entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se aisló, y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, luego se sometieron a cromatograf a instantánea en columna en sílice usando una mezcla de pentano y acetato de etilo (gradiente 9:1 a 1:1, v/v) como eluyente, para proveer 5- [1- ( 3-fenil-propil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo (342 mg) , el que se usó directamente sin purificación ulterior. (d) 5- [1- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil) -Ifí-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo Una solución de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [82 mg, 0.46 mmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] en tolueno (7 mi) se trató con hidróxido de potasio (29 mg, 0.51 mmoles), carbonato de potasio (71 mg, 0.51 mmoles), sulfato ácido de tetrabutilamonio (25 mg, 0.073 mmoles) y bromometil-1, 4-benzodioxano (316 mg, 1.38 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró, y el residuo se lavó con tolueno. El filtrado combinado y los lavados se concentraron a vacio y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Las dos fases se separaron; la fase orgánica se secó (Na2S04) y luego se concentró a vacio. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna instantánea en sílice usando acetato de etilo y una fracción de éter de petróleo (p.eb. 40-60°C) (6:4, v/v) como eluyente, para proveer el 5- [1- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil) -liJ-pirazol-3-il] -tio en-2-carbonitrilo como un aceite. LCMS (Método C) : RT = 3.79 minutos; 324 (M+H)+. (e) 5-{l- [2- (4-Trifluorometil-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il-tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [400 mg, 2,28 mmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] , carbonato de potasio (666 mg, 4.8 mmoles) y N,N-dimetilformamida (8 mi) se agregó éster 2- (4-trifluorometil-fenil) -etílico del ácido metansulfonico (612 mg, 2,3 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente luego en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSC ) , se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (3:1, v/v) como eluyente, para proveer el 5- [1- (3-fenil-propil) -lH-pirazol-3-il3 -tiofen-2-carbonitrilo (145 mg) , que se usó directamente sin purificación ulterior. (f) 5- (1-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [500 mg, 2,85 mmoles, Ejemplo de referencia 3(b)], carbonato de potasio (800 mg, 5.8 mmoles) y N,N-dimetilformamida (20 mi) se agregó 5-bromometil-benzo [1, 3] dioxol (900 mg, 4,2 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 75°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar un residuo, el que luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se aisló y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (gradiente 100:10 a 95:5 a 80:20 a 50:50, v/v) como eluyente, para proveer el 5- ( 1-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (704 mg) , que se usó directamente sin purificación ulterior, (g) 5-{l- [2- (4-trifluorometoxi-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [250 mg, 1,42 mmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] , carbonato de potasio (315 mg, 2.28 mmoles) y N,N-dimetilformamida (13 mi) se agregó éster 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -etílico del ácido metansulfónico (650 mg, 2.28 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (3x) , seguido per salmuera, luego se secó (Na2S04) , se concentró y se sometió a cromatografía en columna instantánea en sílice, usando acetato de etilo y una fracción de éter de petróleo (p.e. 40-60°C) (gradiente 70:30 a 15:85, v/v) como eluyente, para proveer el 5-{ 1- [2- (4-trifluorometoxi-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carbonitrilo (305 mg) . LCMS (Método C) : RT = 4.18 minutos; 364 (M+H)+. (h) 5- { 1-f2- ( -Fluoro-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- ( lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [300 mg, 1.72 mmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] , carbonato de potasio (500 mg, 3.6 mmoles) y IV,N-dimetilformamida (4 mi) se agregó 1- (2-bromoetil) -4-fluoro-benceno (566 mg, 3.4 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego bruscamente en agua y se extrajo con éter dietilico. La capa orgánica se secó (MgS04) , se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de ciclo exano y acetato de etilo (8:2, v/v) como eluyente, para proveer el 5- [1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carbonitrilo . (i) 5- [1- (1-fenil) -etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [500 mg, 2,86 moles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] , carbonato de potasio (820 mg, 5.72 inmoles) y -\7,?7-dimetilformamida (5 mi) se agregó (1-bromoetil) benceno (582 mg, 3.15 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio y luego se dividió entre éter dietilico y agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO,j) , se concentró y luego se sometió a cromatografía instantánea en columna usando una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (gradiente 100:0 a 80:20, v/v) como eluyente, para proveer el 5- [1- (1-fenil-etil) -l.H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo (371 mg) . (j) 5- [1- (2-Morfolin-4-il-etil] -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [400 mg, 2.28 inmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] , carbonato de potasio (1.26 g, 9.12 inmoles) y N,N-dimetilformamida (9,5 mi) se agregó clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina (640 mg, 3.44 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró para dar un residuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se concentró, y luego se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de pentano y acetato de etilo (gradiente 80:20 a 0:100, v/v) como eluyente, para proveer el 5- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo (340 mg) . (k) 5- [1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- ( lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [200 mg, 1.13 mmoles, Ejemplo de referencia 3 (b) ] , carbonato de potasio (203 mg, 1.47 mmoles) y N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó 2- (bromometil) tetrahidro-2H-pirano (264 mg, 1.47 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 28 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró para dar un residuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lave con salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró y luego se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de una fracción de éter de petróleo (p.eb. 40-60°C) y acetato de etilo (85:15, v/v) como eluyente, para proveer el 5- [1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbonitrilo (201 mg) . LCMS (Método C) : RT = 2.52 minutos; 274 (M+H)+. (1) 5- (l-Fenetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo A una mezcla de 5- (5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo [532 mg, 2.2 mmoles, Ejemplo de referencia 3(c)], carbonato de potasio (820 mg, 5,72 mmoles) y N, -dimetilformamida (7 mi) se agregó (1-bromometil) benceno (511 mg, 2.76 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo generado se suspendió en etanol y se filtró. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (gradiente 100:0 a 95:5, v durante 30 minutos) como eluyente, para proveer el 5-fenetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carbonitrilo (142 mg) . LCMS (Método C) : RT = 4.44 minutos. EJEMPLO DE REFERENCIA 9 (a) Éster metílico del ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il ) -tiofen-2-carboxílico A una solución de acetato de sodio (1.2 g, 13.9 inmoles) en agua (15 mi) se agregó 1, l-dibromo-3, 3, 3-trifluoroacetona (0.80 mi, 5,37 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 45 minutos. La solución se enfrió a 0°C y se agregó éster metílico del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico (0.84 g, 4.92 mmoles) en metanol (20 mi) seguido por solución de hidróxido de amonio conc. (25 mi) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo en diclorometano al 10% v/v para dar el éster metílico del ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxílico (0.22 g, 16%) como un polvo amarillo pálido. LCMS (Método ?) : RT = 7.55 minutos; 277 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 10 (a) Ester metílico del ácido 5- [1- (2-benciloxi-etil ) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [250 mg, 1.20 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)], carbonato de potasio (330 mg, 2.39 mmoles) y N, N-dimetilformamida (5 mi) se agregó bencil-2- (bromoetil) éter (210 µ? 1.33 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a vacio para dar un residuo, el que se dividió luego entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se aisló y se lavó con ácido clorhídrico 1M, se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se trató con pentano y se dejó descansar durante la noche. El sobrenadante se decantó y el residuo remanente se secó, para proveer el 5- [1- (2-benciloxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbomtrilo (330 mg) como un aceite amarillo viscoso. LCMS (Método C) : RT = 3.81 minutos; 343 (M+H)+. (b) Ester metílico del ácido 5- ( l-pent-4-inil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico A una mezcla de éster metílico del ácido 5- ( lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)], carbonato de potasio (150 mg, 1.09 mmoles) y N, N-dimetilformamida (2 mi) se agregó 5-cloro-l-pentino (46 mg, 0.45 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. Se agregó agua (2 mi) a la mezcla de reacción, la que se agitó durante 30 minutos adicionales antes de ser vertida sobre cartuchos de Isolute HM-N. Los cartuchos se lavaron con éter dietílico, luego diclorometano y metanol (90:10, v/v) y el eluyente resultante se concentró, para proveer éster metílico del ácido 5- ( l-pent-4-inil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 3.25 minutos; 275 (M+H)+. (c) Ester metílico del ácido 5- [ 1- ( 3-fenil-alil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a) ] y bromuro de cinamilo (89 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-[l-(3-fenil-alil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3,67 minutos; 325 (M+H)+. (d) Éster metílico del ácido 5- { 1- (3-fenoxi-propil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y bromuro de 3-fenoxipropilo (97 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- [1- (3-fenoxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico LCMS (Método C) : RT = 3.94 minutos; 375 (M+Na)+. (e) Ester metílico del ácido 5- [1- (2-benzoilamino-etil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo referencia 10(b) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y N- (2-cloroetil) benzamida (82 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-[1- (2-benzoilamino-etil ) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 2.93 minutos; 356 (M+H)+. (f) Éster metílico del ácido 5- (l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y cloruro de 4-picolilo clorhidrato (74 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- ( l-piridin-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.16 minutos; 300 (M+H)+. (g) Éster metílico del ácido 5- [1- (5-ter-butil-[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y (5-ter-butil) -3- (clorometil) -1, 2 , 4-oxadiazol (78 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- [1- (5-ter-butil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3,40 minutos; 347 (M+H)+ . (h) Ester metílico del ácido 5- [1- (3-pirrol-l-il-propil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2—carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 inmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 1- (3-bromopropil) pirrol (85 mg, 0.45 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5-[1- (3-pirrol-l-il-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 3.42 minutos; 316 (M+H) . (i) Éster metílico del ácido 5- (l-but-2-enil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y bromuro de crotilo (61 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-(l-but-2-enil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . (Método C) : RT = 3.30 minutos; 263 (M+H)+. (j ) Ester metílico del ácido 5- (l-quinolin-2-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico A una mezcla de éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [400 mg, 1.9 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)], carbonato de potasio (1.2 g, 8.7 mmoles) y N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó clorhidrato de 2- (clorometil) quinolina (400 mg, 2.0 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 24 horas y se dejó reposar durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró, luego se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se aisló y se evaporó a sequedad para dar un sólido. El sólido se disolvió nuevamente en acetato de etilo, al cual se agregaron pentano y metanol, y la solución se dejó reposar durante la noche. Los cristales que se formaron se filtraron y secaron bajo succión para dar el éster metílico del ácido 5- (l-quinolin-2-ilmetil-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico (345 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método C) : RT = 3,49 minutos; 350 (M+H)+. ( k) Ester metílico del ácido 5- (1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [200 mg, 0.96 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)], carbonato de potasio (662 mg, 4,8 mmoles) y N, N-dimetilformamida (3 mi) se agregó 2-cloro-N-fenilacetamida (148 mg, 0.88 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron, para proveer el éster metílico del ácido 5- (1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (325 mg) . (1 ) Éster metílico del ácido 5- (1- [ (5-trifluorometil-[1,3,4] tiadiazol-2-ilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [100 mg, 0.48 inmoles, Ejemplo de referencia 12(a)], carbonato de potasio (300 mg, 2,18 inmoles) y N, N-dimetilformamida (2 mi) se agregó 2-cloro-N- [5- (trifluorometil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il] acetamida (118 mg, 0.48 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. Se agregó agua (4 mi) a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante 30 minutos adicionales, antes de extraer con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad, para proveer el éster metílico del ácido 5-{l- [ (5-trifluorometil-[1, 3, 4] tiadiazol-2-ilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 2.99 minutos; 418 (M+H) +. (m) Éster metílico del ácido 5- (1- [ (2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)] y 2-cloro-N- (2-metoxifenil) acetamida (96 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- { 1- [ (2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3.13 minutos; 372 (M+H) +. (n) Éster metílico del ácido 5- (1- [ (4-fluoro- Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 minóles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 2-cloro-N- ( 4-fluorofenil) acetamida (90 mg, 0.48 inmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5-{l- [ (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2,99 minutos; 360 (M+H) + . (o) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ (3-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster . metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)] y 2-cloro-N- (3-fluorofenil) acetamida (90 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (l-{ (3- luoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 3.06 minutos; 360 (M+H)+ . (p) Éster metílico del ácido 5- (1- (2- [ (quinolina-3-carbonil) -amino] -etil } -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y (2-cloroetil) amida del ácido quinolin-2-carboxílico (112 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (1- { 2- [ (quinolin-2-carbonil) -amino] -etil } -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico . (q) Ester metílico del ácido 5- [1- (bencilcarbamoil-metil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y N-bencil-2-cloroacetamida (88 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-[1- (bencilcarbamoil-metil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico . (r) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ (N-etil- enil-carbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 2-cloro-W-etil-A/-fenilacetamida (95 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- { 1- [ (N-etil-fenil-carbamoil) -metil] -1H-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico . (s) Ester metílico del ácido 5- (1- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 inmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 3- (2-bromoetil) indol (108 mg, 0.48 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5-{1- [2- (lH-indol-3-il) -etil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 3.33 minutos; 352 (M+H)+ . (t) Éster metílico del ácido 5- { 1- [2- (trifluorometoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il} -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-( lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)] y 2-cloro-N- (2-trifluorometoxifenil) acetamida (121 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- {1- [2- (trifluorometoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico LCMS (Método C) : RT = 3,30 minutos; 426 (M+H)+. (u) Éster metílico del ácido 5-{ 1- [3- (4-cloro-fenil) -propil] - Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y l-cloro-3- (4-clorofenil) propano (91 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-{l- [3- (4-cloro-fenil) -propil] -1H-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3.81 minutos; 361 y 363 (M+H)+. (v) Éster metílico del ácido 5- (l-{ [2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -metil } -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 3- (cloroacetamidoetil ) indol (113 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (l-{ [2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -metil } -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.95 minutos; 409 (M+H)+. (w) Éster metílico del ácido 5- [1- (fenetilcarbamoil-metil) -lH-pirazol-3-ilJ -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 2-cloro-N-fenetilacetamida (95 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- [1- (fenetilcarbamoil-metil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 2.96 minutos; 370 (M+H)+. (x) Ester metílico del ácido 5- (1-isoquinolin-l-ilmetil-lH pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y bromhidrato de 1- (bromometil) isoquinolina (145 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (l-isoquinolin-l-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico. LC S (Método C) : RT = 3.06 minutos; 350 (M+H)+. (y) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ (2-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 2-cloro-N- (2-fluorofenil) acetamida (90 mg, 0.48 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5- (1- [ (2-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 3.02 minutos; 360 (M+H) +. ( z) Éster metílico del ácido 5- [1- (2-quinolin-2-il-etil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico A una mezcla del éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [235 mg, 1.30 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)], carbonato de potasio (630 mg, 4, 50 mmoles) y N, N-dimetilformamida (10 mi) se agregó el éster 2-quinolin-2-il-etílico del ácido metansulfónico (287 mg, 1.14 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego y el residuo se sometió a cromatografía instantánea en columna usando una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (gradiente 35:65 a 45:55, v/v, durante 30 minutos) como eluyente, para proveer el éster metílico del ácido 5- [1- (2-quinolin-2-il-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 2.64 minutos; 364 (M+H)+. (aa) Ester metílico del ácido 5- [1- (2-hidroxi-etil) -1H- pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 5-(lH- pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [1.0 g, 5.5 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)], carbonato de potasio (2 g, 14.4 mmoles) y N, -dimetilformamida (30 mi) se agregó 2- bromoetanol (0.5 mi, 0.6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró luego y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO^) y se concentró, para proveer el éster metílico del ácido 5- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2- carboxilico (1.94 g) como un sólido amarillo. LCMS (Método C) : RT = 2.65 minutos; 253 (M+H)+. (ab) Éster metílico del ácido 5- ( 1-ter-butoxicarbonilmetil lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [3.96 g, 19 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)], carbonato de potasio (7.88 g, 57 mmoles) y N,N-dimetilformamida (100 mi) se agregó bromoacetato de ter-butilo (3.06 ul, 21 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y se concentró, para proveer el éster metílico del ácido 5- (l-ter-butoxicarbonilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (5.94 g) como un sólido, (ac) Éster metílico del ácido 5- ( 1-bifenil-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5- ( lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)] y cloruro de 4-fenilbencilo (91 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-(1-bifenil-4-ilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3,94 minutos; 375 (M+H)+. (ad) Ester metílico del ácido 5-{ 1- [6- (2, 2-dimetil-propionilamino) -piridin-2-ilmetil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y N- ('6-bromometil-piridin-2-il ) -2 , 2-dimetil-propionamida (121 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- { 1- [ 6- (2, 2-dimetil-propionilamino) -piridin-2-ilmetil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 3.33 minutos; 399 (M+H)+. (ae) Éster metílico del ácido 5- { 1- [2- (bifenil-4-iloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [65 mg, 0.31 mmoles, Ejertplo de referencia 12 (a)] y 4- (2-bromoetoxi)-l, l'-bifenilo (124 mg, 0.45 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5-{l-[2-(bifenil-4-iloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 3,96 minutos; 405 (M+H)+. (ag) Éster metílico del ácido 5- [1- (3-fenoxi-bencil) -1H- Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico ' [65 mg, 0.31 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y cloruro de 3-fenoxibencilo (98 mg, 0.45 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- [1- (3-fenoxi-bencil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico LCMS (Método C) : RT = 3.87 minutos; 391 (M+H)+. (ah) Éster metílico del ácido 5- (l-{3- [4- (3-cloro-fenil) -piperazin-l-il ] -propil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2 -carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 1- (3-clorofenil) -4- (3-cloropropil) piperazina (131 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (1- {3- [4- (3-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -propil}-lü"-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico. LC S (Método C) : RT = 2.40 minutos; 445 (M+H) + . (ai) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ (4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il) -tio en-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 2-cloro-N- (4-morfolinofenil) -acetamida (122 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- { 1- [( 4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil ) -metil] -1H-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico LCMS (Método C) : RT = 2.70 minutos; 427 (M+H)+. (aj ) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ (2-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-( l-H-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 2-cloro-N- (2-morfolinofenil) -acetamida (122 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-{ 1- [ (2-morfolin-4-il-fenilcarbamoil) -metil] -1H-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico LCMS (Método C) : RT = 3.07 minutos; 427 (M+H)+. (ak) Éster metílico del ácido 5- (1- [ ( -oxazol-5-il-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48 inmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y N-l- [4- (1, 3-oxazol-5-il) fenil] -2-cloroacetamida (113 mg, 0.48 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- { 1- [ (4-oxazol-5-il-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.88 minutos; 409 (M+H)+. (al) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ (4-acetilamino-fenilcarbamoil ) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.48mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y N- (4-acetilaminofenil) -2-cloroacetamida (108 mg, 0.48 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5- { 1- [ ( 4-acetilamino-fenilcarbamoil) -metil] ~lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico . LCMS (Método C) : RT = 2.56 minutos; 399 (M+H) + . (ao) Éster metílico del ácido 5- [1- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10 (1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [511 mg, 2, 46 mmoles, Ejemplo de referencia 12(a)] y 2-clorometil-quinolina 1-óxido (479 mg, 2.46 minóles) , se preparó el éster metílico del ácido 5- [1- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico. LCMS (Método C) : RT = 3.08 minutos; 366 (M+H)+. (ap) Éster metílico del ácido 5- (l-{ 2-oxo-2- [4- ( 4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -etil } -1H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0. 8mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y 2-cloro-l- [4- [ 4-(trifluorometil) pirimidin-2-il] piperazin] etan-l-ona (148 mg, 0.48 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5-(l-{2-oxo-2- [4- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il] -etil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 3.26 minutos; 481 (M+H) +. Éster metílico del ácido 5- [1- (2-ter-butoxi-carbonilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 10(1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [1.17 g, 5.0 moles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y bromuro de 2- (ter-butoxicarbonilamino) etilo (1.26 g, 5,5 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5- [1- (2-ter-butoxicarbonilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (1,44 g) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método C) : RT = 3.33 minutos; 352 (M+H)+. (ar) Éster metílico del ácido 5- [1- (3-ter-butoxi-carbonilamino-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referenciá 10 (1) pero usando el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [1.87 g, 9.0 mmoles, Ejemplo de referencia 12 (a)] y bromuro de 3- (ter-butoxicarbonilamino) propilo (2.5 g, 9.9 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5- [1 - (3-ter-butoxicarbonilamino-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico (2.98 g) como un aceite amarillo. LC S (Método C) : RT = 3.48 minutos; 366 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 11 (a) Éster metílico del ácido 5- [5- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [50 mg, 0.2 mmoles, Ejemplo de referencia 15(a) en acetonitrilo (3 mi), se agregó cloruro de hidrocinamoilo (34 µ?, 0.24 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (50 µ?, 0.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agregó una solución saturada de ácido cítrico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó (MgSCj) y se evaporó bajo presión reducida, para proveer el éster metílico del ácido 5- [5- ( 3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico (69 mg) como un sólido blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 3.67 minutos; 367 (M+H) + . (b) Ester metílico del ácido 5- [5- (2-fenoxi-acetilamino) - piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 11(a) pero usando el éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [55 mg, 0.23 mmoles, Ejemplo de referencia 15(a)] y cloruro de fenoxiacetilo (35 µ?, 0.25 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- [5- (2-fenoxi-acetilamino) -piridin-2-il] - tiofen-2-carboxilico como un polvo blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 3.67 minutos; 369 (M+H) + . (c) Éster metílico del ácido 5- ( 5-fenilacetilamino-piridin-2- il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 11 (a) pero usando el éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [55 mg, 0.23 mmoles, Ejemplo de referencia 15 (a)] y cloruro de fenilacetilo (34 µ?, 0.25 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- ( 5- enilacetilamino-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxílico como un polvo blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 3.52 minutos; 353 (M+H)+. (d) Éster metílico del ácido 5- (5-benzoilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 11 (a) pero usando el éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [55 mg, 0.23 mmoles, Ejemplo de referencia 15 (a)] y cloruro de benzoilo (29 µ?, 0.25 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (5-benzoilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico como un polvo blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 3.56 minutos; 339 (M+H) +. (e) Éster metílico del ácido 5- { 5- [ (piridin-4-carbonil) -aminoj -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 11(a) pero usando el éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [55 mg, 0.23 mmoles, Ejemplo de referencia 15(a)] y cloruro de iso-nicotinoilo clorhidrato (47 mg, 0.25 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (5- (piridin-4-carbonil) -amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico como un polvo blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 2.78 minutos; 340 (M+H) +. (f) Éster metílico del ácido 5- [6- ( 3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico Éster metílico del ácido 5- ( 6-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [258 mg, 1.1 mmol, Ejemplo de referencia 12 (b) ] y cloruro de hidrocinamoilo (222 mg, 1.3 mmoles) se calentaron a 160 °C durante 2,5 horas. Se agregó solución saturada de carbonato de sodio a la mezcla de reacción, la que fue extraída luego con diclorometano (3x) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se. concentraron, para proveer el éster metílico del ácido 5- [6- (3-fenil-propionilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico (330 mg) . 'LCMS (Método C) : RT = 3.99 minutos; 367 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 12 (a) Ester metílico del ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Una suspensión de ácido 5- (lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [1.09 g, 9.0 mmoles, Ejemplo de referencia 2 (c) ] en metanol (30 mi) y ácido clorhídrico concentrado (1.32 mi), se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, el que fue dividido entre solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y diclorometano . La fase orgánica se separó y concentró, para proveer el éster metílico del ácido 5-(lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (1.04 g) como un sólido beige, el cual se usó directamente sin purificación ulterior . (b) Éster metílico del ácido 5- ( 6-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico A una suspensión agitada del ácido 5-(6-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [1.5 g, 6.8 mmoles, Ejemplo de referencia 14(f)] en tolueno (57 mi) y metanol (12 mi), se agregó trimetisilildiazometano (6.8 mi, 13.6 inmoles) . La reacción se agitó durante el fin de semana y luego se concentró, para proveer el éster metílico del ácido 5- (6-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico (1.35 g) . EJEMPLO DE REFERENCIA 13 (a) Ácido 5- (4-benciloxi-pirimidin-2-il) -tiofen-2-carboxílico A una solución fria (-78 °C) de 4-benciloxi-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -pirimidina [226 mg, 0.65 inmoles, Ejemplo de referencia 22(a)] en tetrahidrofurano (20 mi) bajo una atmosfera de nitrógeno se agregó n-butil-litio (390 µ?, 0.98 mmoles, 2.5M en hexanos) . La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos, luego se virtió sobre pellas sólidas de dióxido de carbono y se agitó enérgicamente hasta que la lechada alcanzo la temperatura ambiente. La lechada se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se separó y se secó (MgS04) , luego se concentró a vacío para proveer el ácido 5- (4-benciloxi-pirimidin-2-il) -tiofen-2-carboxílico (118 mg) como un sólido blanco pálido. LC S (Método C) : RT = 3.54 minutos; 313 (M+H)+. (b) Ácido 5- (5-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico ? una solución fria (-78 °C) de 5-fenetil-3-tiofen- 2-il-lH-pirazol [2.0 g, 7.87 mmoles, Ejemplo de referencia 17 (a) ] en tetrahidrofurano (100 mi) bajo una atmosfera de nitrógeno se agregó n-butil-litio (6.9 mi, 17.32 mmoles, 2.5M en hexanos) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y luego se hizo burbujear a través de la solución dióxido de carbono (100 mi de pellas de dióxido de carbono fueron colocados en un matraz separado y se agregó una linea de purga a la mezcla de reacción) . La mezcla de .reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se concentró y se trató con una solución 1M de hidróxido de sodio. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, luego se acidificó y se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron (MgSC>4 y se concentraron a vacio para proveer el ácido 5- ( 5-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (1.6 g) , el que se usó directamente sin purificación ulterior. (c) Ácido 5- (5-trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico A una solución fria (-78°C) de 3-tiofen-2-il- 5-trifluorometil-lH- [1,2, ] triazol [262 g, 1.2 inmoles, Ejemplo de referencia 19 (a)] en tetrahidrofurano (5 mi) bajo una atmosfera de nitrógeno se agregó n-butil-litio (2,5 mi, 6.25 mmoles, 2.5M en hexanos) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hcra, y luego se hizo burbujear gas dióxido de carbono a través de la solución durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agregó agua y luego la mezcla se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un residuo que fue sometido a cromatografía instantánea en columna en sílice usando una mezcla de pentano y acetato de etilo (gradiente 10:1 a 1:1, v/v) como eluyente, para proveer el ácido 5- (5-trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico (68 mg) . LCMS (Método C) : RT = 2.88 minutos; 363 (M+H)+. (d) Ácido 4-metil-5- (5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico ? una solución fria (-78 °C) de 3- ( 3-metil-tiofen-2-il) -5-trifluorometil-lH-pirazol [500 mg, 2.16 mmoles, Ejemplo de referencia 17 (b) ] en tetrahidrofurano (25 ml) bajo una atmosfera de nitrógeno se agregó n-butil-litio (1.9 ml, 4.74 mmoles, 2.5M en hexanos) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y luego se hizo burbujear gas dióxido de carbono a través de la solución durante otras 2 horas. Después de dejar calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró y trato con solución 1M de hidróxido de sodio. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron ( a2S04) y se concentraron a vacio para proveer el ácido 4-metil-5- ( 5-trifluorometil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico (518 g) , el que se usó directamente sin purificación ulterior.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 (a) Ácido 5-pirimidin-2-il-tiofen-2-carboxílico Acetonitrilo (29 mi) y una solución de carbonato de sodio acuoso 0.4M (29 mi) se desgasificaron (a través de una purga de nitrógeno), luego se combinaron bajo una atmosfera de nitrógeno. Se agregaron 2-bromopirimidina (924 mg, 5.8 inmoles) y ácido 5- (dihidroxiboril) -2-tiofenocarboxilico (1.0 g, 5,8 mmoles) a la solución, la que se calentó a 80°C, seguido por la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (336 mg, 0.29 mmoles). Después de agitar durante 3 horas la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa acuosa se aisló y acidificó con ácido clorhídrico concentrado para dar una pasta blanca, la que se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para proveer el ácido 5-pirimidin-2-il-tiofen-2-carboxílico (1.28 g) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 2.33 minutos; 207 (M+H)+. (b) Ácido 5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxílico Una mezcla de N,N-dimetilformamida (7 mi) , etanol (2 mi) y agua (3 mi) se agregó a 3-bromopiridina (398 mg, 2.52 mmoles), ácido 5- (dihidroxiboril ) -2-tiofenocarboxílico (518 mg, 2.7 mmoles), carbonato de cesio (1.64 g, 5,04 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (216 mg, 0.188 mmoles) . La suspensión se sometió a irradiación de microondas, se calentó a 150 °C durante 10 minutos y luego se dividió entre solución saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se aisló y acidificó con ácido clorhídrico 1M, luego se filtró, para proveer el ácido 5-piridin-3-il-tiofen-2-carboxílico (140 mg) como un polvo blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 1.76 minutos; 206 (M+H) +. (c) Ácido 5-piridin-4-il-tiofen-2-carboxílico Una mezcla de N, N-dimetilformamida (7 mi), etanol (2 mi) y agua (3 mi) se agregó a clorhidrato de 4-bromopiridina (490 mg, 2,52 mmoles) , ácido 5- (dihidroxiboril)-2-tiofencarboxilico (518 mg, 2.7 inmoles), carbonato de cesio (2,46 g, 7.56 mmoles) y tetrakis (trif enilf osf ina)paladio (0) (216 mg, 0.188 mmoles). La suspensión se sometió a irradiación de microondas, se calentó a 150 °C durante 10 minutos y luego se dividió entre solución saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa acuosa se aisló y acidificó con ácido clorhídrico 1M, luego se filtró, para proveer el ácido 5-piridin-4-il-tiofen-2-carboxílico (87 mg) como un polvo marrón. LCMS (Método C) : RT = 0.32 minutos; 206 (M+H) + . (d) Ácido 5- ( 5-nitro-piridin-2-il ) -tiof en-2-carboxí lico Acetonitrilo (50 mi) y una solución M de una solución acuosa de carbonato de sodio (50 mi) se desgasificaron (a través de una purga de nitrógeno) , luego se combinaron bajo una atmosfera de nitrógeno. Se agregaron 2-bromo-5-nitropiridina (3,48 g, 17.0 mmoles) y ácido 5- (dihidroxiboril) -2-tiof enocarboxílico (2.96 g, 17.0 mmoles) a la solución, la cual fue calentada a 90 °C, seguido por la adición de tetrakis (trif enilf osf ina) paladio (0) (0.98 g, 0.85 mmoles) . " Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa acuosa se separó y acidificó con ácido clorhídrico concentrado para dar un precipitado verde, el cual se lavó con agua, diclorometano y cloroformo para proveer el ácido 5-(5-nitro-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico (2.45 g) . LCMS (Método C) : RT = 2.97 minutos. (e) Ácido 5- ( 6-forinil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico Acetonitrilo (125 mi) y una solución acuosa 0.4 M de carbonato de sodio (125 mi) se desgasificaron (a través de una purga de nitrógeno), luego se combinaron bajo una atmosfera de nitrógeno. Se agregaron 6-Bromopiridina-2-carboxaldehído (5.6 g, 30 mmoles) y ácido 5- (dihidroxiboril) -2-tiofenocarboxilico (4.3 g, 25 mmoles) a la solución, la cual fue calentada a 80 °C, seguido por la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (585 mg, 0.51 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se aisló y acidificó con ácido clorhídrico 1M para dar un sólido blanco, el cual se recogió por filtración y se secó bajo vacio, para proveer el ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxílico (4.29 g) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 2.75 minutos; 233 (f ) Ácido 5- ( 6-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Acetonitrilo (5 mi) y una solución acuosa 0.4 M de carbonato de sodio (5 mi) se desgasificaron (a través de una purga de nitrógeno) , luego se combinaron bajo una atmosfera de nitrógeno. Se agregaron 2-amino-6-bromopiridina (173 mg, 1.0 mmol) y ácido 5- (dihidroxiboril ) -2-tiofenocarboxilico (173 mg, 1.0 mmol) a la solución, la cual fue calentada a 80°C, seguido por la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmoles) . Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se aisló y acidificó con ácido clorhídrico 1M para dar un sólido blanco fino, el cual se recogió por filtración y se secó bajo vacio, para proveer el ácido 5- (6-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico (90 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 1.53 minutos; 221 (M+H)+. Ácido 5- ( 6-bromo-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico Acetonitrilo (150 mi) y una solución acuosa 0.4 M de carbonato de sodio (150 mi) se desgasificaron (a través de una purga de nitrógeno), luego se combinaron bajo una atmosfera de nitrógeno. Se agregaron 2, 6-Dibromopiridina (14.2 g, 60 mmoles) y ácido 5- (dihidroxiboril) -2-tiofenocarboxilico (5.16 g, 30 mmoles) a la solución, la cual fue calentada a 80 °C, seguido por la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.06 g, 0.92 mmoles). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa acuosa se aisló y acidificó con ácido clorhídrico 1M para dar un sólido blanco, el cual se recogió por filtración y se secó bajo vacio, para proveer el ácido 5- ( 6-bromo-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico (3,02 g) como un sólido blanco.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 (a) Ester metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) tio en-2-carboxílico Una suspensión de éster metílico del ácido 5- (5-nitro-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [1.78 g, 6.7 mmoles, Ejemplo de referencia 20 (a)], paladio (5% en peso sobre carbón activado) (500 mg) y acetonitrilo (300 mi) se agitó bajo una atmosfera de hidrogeno durante 90 minutos. La mezcla se filtró luego a través de "Hyflo" y el solvente se removió a vacío para proveer el éster metílico del ácido 5-(5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico (1,40 g) como un sólido amaril]o. LCMS (Método C) : RT = 2.54 minutos; 235 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 16 (a) 4-Benciloxi-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -pirimidina Una mezcla de 1,4-dioxano (4 mi), N-bromosuccinimida (551 mg, 3,1 moles) y -benciloxi-2-tiofen-2-il-pirimidina [265 mg, 0.99 mmoles, Ejemplo de referencia 22(a)] se sometió a irradiación de microondas, calentando a 100°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se virtió luego en una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con éter dietilico. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó (MgS04) , se concentró a vacio, y luego se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de ciclohexano y diclorometano (gradiente 100:0 a 0:100, v/v, durante 20 minutos) como eluyente, para proveer 4-benciloxi-2- (5-bromo-tiofen-2-il) -pirimidina (226 mg) como una goma. LC S (Método C) : RT = 4.70 minutos; 347 y 349 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 17 (a) 5-Fenetil-3-tiofß?-2-il-lH-pirazol Una solución de 5-fenil-l-tiofen-2-il-pentan-l, 3-diona [4.37 g, 15.17 mmoles, Ejemplo de referencia 23 (a)] en etanol (50 mi) se trató con hidrato de hidrazina (5 mi) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 6 horas y luego se dejó descansar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentró para dar un residuo, el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1M. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SC>4) y se concentró para proveer el 5-fenetil-3-tio en-2-il-lH-pirazol (3,86 g) como un sólido marrón, el cual se usó directamente sin purificación ulterior, 3- (3-Metil-tiofen-2-il) -5-tri luorometil-lH-pirazol Una solución de 1- (3-metil-tiofen-2-il) -butano-1, 3-diona [372 g, 1576 inmoles, Ejemplo de referencia 23 (b) ] en etanol (45 mi) se trató con hidrato de hidrazina (3,2 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1M, seguido por salmuera, se secó (Na2S0,j) y se concentró para proveer el 3- (3-metil-tiofen-2-il) -5-trifluorometil-lH- pirazol como un sólido amaril]o, el cual se usó directamente sin purificación ulterior.
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 (a) Ester metílico del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol Se agregó éster metílico del ácido 5- (2 , 2-dibromo- acetil) -tiofen-2-carboxílico [0.68 g, 2.0mmoles, Ejemplo de referencia 24 (a)] a una solución de acetato de sodio (0.28 g, 3.4 mmoles) en agua (10 mi) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 45 min, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego se agregó metanol (15 mi), seguido por hidrocinamaldehído (0.24 g, 1.8 mmoles) e hidróxido de amonio concentrado (15 mi) . La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un aceite marrón oscuro, el cual se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:1, v/v) como eluyente, para proveer el éster metílico del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-il) -tiofen-2-carboxílico (109 mg) como un aceite marrón. EJEMPLO DE REFERENCIA 19 (a) 3-Tiofen-2-il-5-trifluorometil-lH- [1, 2, 4] triazol Una solución ifluoro-l-imino-etil) -hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico [261 mg, 1.1 mol, Ejemplo de referencia 25 (a)] y N, -dimetilformamida (3 mi) fue sometida a irradiación de microondas, calentando a 220°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró para dar una goma amarilla, la que fue sometida a cromatografía instantánea en columna usando una mezcla de pentano y acetato de etilo (gradiente 100:0 a 50:50, v/v como eluyente, para proveer el 3-tiofen-2-il-5-trifluorometil-lH- [1,2,4] triazol (516 mg) como un polvo blanco. EJEMPLO DE REFERENCIA 20 (a) Éster metílico del ácido 5- (5-nitro-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico A una suspensión del ácido 5- (5-nitro-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [2.25 g, 9.0 inmoles, Ejemplo de referencia 14(d)] en metanol (50 mi) a 60°C, se agregó ácido clorhídrico concentrado (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 48 horas, y luego se concentró para dar un polvo amarillo. El polvo amarillo se basificó usando solución de carbonato de sodio y solución acuosa de hidróxido de sodio y se filtró para proveer el éster metílico del ácido 5- (5-nitro-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico (1, 78 g) como un sólido. LCMS (Método C) : RT = 3.56 minutos. EJEMPLO DE REFERENCIA 21 (a) Éster etílico del ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxílico A una mezcla de éster etílico del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -tiofen-2-carboxílico [124 mg, 0.50 mmoles, Ejemplode referencia 27 (a)], carbonato de potasio (83 mg, 0.60 mmoles) y N, N-dimetilformamida (1,5 mi) se agregó cloruro de bencilo (63 µ?, 0.55 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante la noche. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, la misma se dividió entre acetato de etilo y agua. la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido cítrico acuoso al 10%, seguido por solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se secó (MgS04) , y se concentró para proveer el éster etílico del ácido 5- (3-benciloxi-fenil) -tiofen-2-carboxílico (154 mg) como un aceite marrón. LCMS (Método C) : RT = 4.64 minutos. EJEMPLO DE REFERENCIA 22 (a) 4-Benciloxi-2-tio en-2-il-pirimidina A una mezcla de 2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ol [240 mg, 1.35 mmoles, Ejemplo de referencia 26 (a)], carbonato de potasio (371 mg, 2.69 mmoles) y N, -dimetilformamida (3 mi) se agregó bromuro de bencilo (170 µ?, 2.44 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar, luego se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO/j) y se concentró para dar un aceite amarillo que se sometió a cromatografía instantánea en columna usando diclorometano como eluyente, para proveer la 4-benciloxi-2-tiofen-2-il-pirimidina (265 mg) directamente sin purificación ulterior. EJEMPLO DE REFERENCIA 23 (a) 5-Fenil-l-tio en-2-il-pentano-l, 3-diona A una solución de 2-acetiltiofeno (2.0 g, 15.87 minóles) y tetrahidrofurano, se agregó hidruro de sodio (0.70 g, 17.46 inmoles) , seguido por 3-fenilpropionato de metilo (2.86 g, 17.46 mmoles). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo y se agitó durante 5 horas, y se agitó subsiguientemente a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se concentró para dar un residuo, el que se trató con ácido clorhídrico (1M) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para proveer la 5-fenil-1- tiofen-2-il-pentano-l , 3-diona (4.37 g) , la que se usó directamente sin purificación ulterior, (b) 4,4, 4-Trifluorc-1- ( 3-metil-tiofen-2-il) -butano-1, 3-diona ? una solución de 2-acetil-3-metiltiofeno (2.0 g, 14.29 mmoles) y tetrahidrofurano (40 mi) , se agregó hidruro de sodio (0.86 g, 21.43 mrnoles), seguido por trifluoroacetato de etilo (3.04 g, 21.43 mmoles). Una vez que la mezcla de reacción se tornó clara, se removió el solvente bajo presión reducida para dar un residuo, el cual fue tratado con ácido clorhídrico (1M) y extraído en acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para proveer la 4,4, 4-trifluoro-l- (3-iaetil-tiofen-2-il) -butano-1, 3-diona (3.72 g) , la que se usó directamente sin purificación ulterior. EJEMPLO DE REFERENCIA 24 ) Ester metílico del ácido 5- (2, 2-dibromo-acetil) -tiofen- carboxílico A una solución de ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico (2.5 g, 14.7 mmoles) en metanol (40 ml) a 50°C se agregó bromo (4 mi, 58.8 inmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, el que se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, luego se secó (MgSO^) y se concentró para proveer el éster metílico del ácido 5- (2,2-dibromo-acetil ) -tiofen-2-carboxilico (4.82 g) , el que se usó directamente sin purificación ulterior. EJEMPLO DE REFERENCIA 25 (a) N' - (2 , 2, 2-trifluoro-l-imino-etil ) -hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico A una solución de trifluoroacetamidina (1.12 g, 10.0 inmoles) en etanol (20 mi) se agregó 2-tiofencarboxílico-hidrazida (1.11 g, 7.85 inmoles) . La solución resultante se agitó durante 2 horas y luego se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se pasó a través de una almohadilla de sílice y se concentró, para proveer la N'- (2r2, 2-trifluoro-l-imino-etil) -hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico (1,93 g) como un polvo blanco pálido. LCMS (Método C) : RT = 2.19 minutos; 238 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 (a) 2-Tiofen-2-il-pirimidin-4-ol Una mezcla de 2-tiofencarboxamidina (0.5 g, 3.09 mmoles) y 3 , 3-dietoxipropionato de etilo (1.18 mi, 6.07 inmoles) se sometió a irradiación de microondas, calentando a 180°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se trituró luego con metanol y se filtró para proveer el 2-tiofen-2-il-pirimidin-4-ol (238 mg) como un polvo amarillo, el que se usó directamente sin purificación ulterior. EJEMPLO DE REFERENCIA 27 (a) Ester etílico del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -tiofen-2-carboxílico A una solución de 5-bromotiofen-2-carboxilato de etilo (155 mg, 0.66 mmoles) en dimetoxietano/etanol/agua (7:2:3, v/v/v) se agregó 3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (174 mg, 0.79 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (15 mg, 0.013 mmoles) y carbonato de cesio (169 mg, 0.52 mmoles). La mezcla se sometió a irradiación de microondas, calentando a 150 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%, y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, seguido por salmuera, se secaron ( gS04) y se concentraron para dar un sólido oleoso blanco pálido. El sólido se trituró con éter dietílico y pentano (1:1, v/v) y se filtró, para proveer el éster etílico del ácido 5- (3-hidroxi-fenil ) -tiofen-2-carboxílico (140 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 3.53 minutos; 247 (M-) . EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (a) Éster metílico del ácido 5- (5-fenetilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico Ejemplo de referencia 15 (a)] y fenilacetaldehído (28 mg, 0.21 mmoles) en tetrahídrofurano anhidro (2.5 mi), se agitó durante 16 horas. Se agregó luego ácido acético glacial (13 mi, 0.23 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0.42 mmoles) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 20 horas adicionales, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución resultante se lavó con solución de ácido cítrico al 10%, seguido por solución saturada de carbonato ácido de sodio, luego salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar un residuo, el que fue sometido a cromatografía instantánea en columna usando una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (75:25, v/v) como eluyente, para proveer la hidroxiamida del ácido 5- ( 6-fenetilamino-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxílico (39 mg) como un aceite amarillo. LCMS (Método C) : RT = 3.90 minutos; 339 (M+H)+. (b) Ester metílico del ácido 5- { 5- [ (quinolin-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il} -tiofen-2-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [80 mg, 0.34 mmoles, Ejemplo de referencia 15 (a)], 2-quinolinacarboxaldehído (69 mg, 0.44 mmoles) y tamices moleculares de 4A en tetrahidrofurano anhidro (3.3 mi), se agitó durante 20 horas. Se agregaron luego ácido acético glacial (22 mi, 0.37 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (108 mg, 0.51 mmoles) a la mezcla de' reacción. Después de agitar durante 16 horas adicionales, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con solución de ácido cítrico al 10%, seguido por solución saturada de carbonato ácido de sodio, luego salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se evaporó a sequedad para dar el éster metílico del ácido 5- (5- [ (quinolin-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.15 minutos; 375 (M+H)+. (c) Éster metílico del ácido 5- (5- [ (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 28 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [80 mg, 0.34 mmoles, Ejemplo de referencia 15(a)] y 1, 4-benzodioxin-6-carboxaldehído (72 mg, 0.44 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-{5- [ (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.60 minutos; 383 (M+H)+. (d) Ester metílico del ácido 5-{5- [ (benzofuran-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 28 (b) pero usando el éster metílico del ácido 5- (5-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [55 mg, 0.23 mmolesf Ejemplo de referencia 15 (a)] y benzo [b] furan-2-carboxaldehído (38 mg, 0.25 mmoles) , se preparó el éster metílico del ácido 5- (5- [ (benzofuran-2-ilmetil) -amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.87 minutos; 365 (M+H)+. (f) Éster metílico del ácido 5- [1- (2-bencilamino-etil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Una solución del éster metílico del ácido 5-[l-(3-amino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [126 mg, 0.5 mmoles, Ejemplo de referencia 35 (b) ] y benzaldehido (42 µ?, 0.4 mmoles) en metanol anhidro (4 mi) se agitó durante la noche. Se agregó luego borohidruro de sodio (24 mg, 0.63 mmoles) a la mezcla de reacción, la que se agitó durante 2 horas adicionales antes de ser concentrada. El residuo se trató con agua (2 mi) y solución saturada de carbonato ácido de sodio (1 mi), luego se cargo sobre un cartucho Isolute® HM-N (5 mi) . Después de 30 minutos, el cartucho se lavó con cloroformo y el solvente se concentró para proveer el éster metílico del ácido 5- [1- (2-bencilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (60 mg) como una goma amarilla. LCMS (Método C) : RT = 2.19 minutos; 342 (M+H)+. (g) Éster metílico del ácido 5- (1- ( 3- [ (quinolin-2-ilmetil) -amino] -propil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Una solución del éster metílico del ácido 5-[l-(3-amino-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 35 (a)] y 2-quinolinacarboxaldehído (49 mg, 0.31 mmoles) en metanol anhidro (3 mi) se agitó durante la noche. Se agregó luego borohidruro de sodio (19 mg, 0.5 mmoles) a la mezcla de reacción, la que se agitó durante 2 horas adicionales antes de ser concentrada. El residuo se trató con agua (2 mi) y solución saturada de carbonato ácido de sodio (1 mi) , luego se cargo en un cartucho Isolute® H -N (5 mi) . Después de 30 minutos, el cartucho se lavó con cloroformo y el solvente se concentró para proveer el éster metílico del ácido 5-(l-{3-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]propil}-lH~pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico. LCMS (Método C) : RT = 2.29 minutos; 407 (M+H)+. (h) Éster metílico del ácido 5- ( 1- { 3- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -propil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 28 (g) pero usando el éster metílico del ácido 5-[1- (3-amino-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 35(a)] y piperonal (47 mg, 0.31 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (l-{3-{ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -propil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.20 minutos; 400 (M+H)+. (i) Ester metílico del ácido 5- (l-{2- [ (benzo [1, 3] dioxol-5- ilmetil ) -amino] -etil } -lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 28 (g) pero usando el éster metílico del ácido 5- [1- (3-amino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.4 mmoles, Ejemplo de referencia 35 (b) ] y piperonal (50 mg, 0.33 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (l-{2- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil ) -amino] -etil}-lH- pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LCMS (Método C) : RT = 2.20 minutos; 386 (M+H)+. (j ) Éster metílico del ácido 5- (1-{ 2- [ (piridin-4-ilmetil) - amino] -etil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referenciá 28 (g) pero usando el éster metílico del ácido 5- [1- (3-amino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.4 mmoles, Ejemplo de referencia 35 (b) ] e iso-nicotinaldehido (35 mg, 0.33 inmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- ( 1- { 2- [ (piridin-4-ilmetil) -amino] -etil ) -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico . LC S (Método C) : RT = 1.71 minutos; 343 (M+H)+. (k) Éster metílico del ácido 5- [ 6- ( 3-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 5-(6-amino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [400 mg, 1.7 inmoles, Ejemplo de referencia 12 (b) ] y 3-fenilpropionaldehído (320 mg, 2.4 mmoles), en dicloroetano (6 mi), se agitó durante 5 minutos. Se agregó luego triacetoxiborohidruro de sodio (720 mg, 3.4 mmoles) a la mezcla de reacción, la que se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se aisló, se secó (MgS04) y se concentró, para proveer el éster metílico del ácido " 5- [6- (3-fenil-propilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico mg) , el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 4.32 minutos; 353 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 (a) Ester metílico del ácido 5- { 1- [2- ( 4-fluoro-benciloxi ) etil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 5-[l-(2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.4 mmoles, Ejemplo de referencia 10 (aa)] en tetrahidrofurano anhidro (6 mi) se agregó hidruro de sodio (30 mg, 0.6 mmoles) y la suspensión se agitó durante 30 minutos. Se agregó luego gota a gota 4-fluorobencilbromuro (200 µ?, 1,6 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche. La solución 1M de ácido clorhídrico se agregó a la mezcla de reacción que se extrajo luego con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, luego se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite amarillo pálido. El aceite se sometió a cromatografía en columna instantánea usando una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (gradiente 5:95 a 25:75, v/v) como eluyente, para proveer el éster metílico del ácido 5-{ 1- [2- (4-fluoro-benciloxi) -etil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico (72 mg) como un aceite amarillo. LCMS (Método C) : RT = 3.76 minutos; 361 (M+H)+. (b) Éster metílico del ácido 5- ( 6-benciloximetil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico A una suspensión enfriada (0°C) de hidruro de sodio (55 mg, 1.38 inmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (1 mi) se agregó una solución de éster ruetílico del ácido 5- (6-hidroximetil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [220 mg, 0.88 inmoles, Ejemplo de referencia 34 (a) ] en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mi) , seguido por una solución de bromuro de bencilo (120 µ?, 1.0 mmoles) en IV,N-dimetilformamida anhidra (1 mi) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, antes de ser diluida con éter dietílico y lavada con agua (x2), seguido por salmuera. La capa orgánica se aisló, se secó (MgSO,j) y se concentró, para proveer el éster metílico del ácido 5- (6-benciloximetil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico (155 mg) como un aceite marrón claro. LCMS (Método C) : RT = 4,23 minutos; 340 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 30 Ester metílico del ácido 5- (l-{ [ (piridin-2-ilmetil ) carbamoil] -metil }-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico Una solución de éster metílico del ácido 5-(l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [50 mg, 0.18 mmoles, Ejemplo de referencia 31(a)] en dimetilformamida (1,8 mi) se trató con diisopropiletilamina (94 µ?, 0.54 mmoles), 2- (aminometil) piridina (25 µ?, 0.24 mmoles) y hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , ' -tetrametiluronio (71 mg, 0.18 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, antes de ser evaporada bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró para proveer un residuo amarillo, el que fue sometido a cromatografía en columna instantánea en sílice usando una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (gradiente 95:5 a 100:0, v/v) como eluyente, para proveer el éster metílico del ácido 5- ( 1- { [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -metil } -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico (53 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método C) : RT = 2.15 minutos; 356 (M+H)+. (b) Éster metílico del ácido 5- [1- (guinolin-8-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 30 (a) pero usando el éster metílico del ácido 5- (l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [300 mg, 1.12 mmoles, Ejemplo de referencia 31 (a)] y 8-aminoguinolina (211 mg, 1.46 mmoles) (gradiente 20:80 a 30:70, v/v), se preparó el éster metílico del ácido 5-[l- (quinolin-8-carbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (320 mg} como un sólido marrón claro. LCMS (Método C) : RT = 3.64 minutos; 393 (M+H)+. c) Ester metílico del ácido 5- [1- (quinolin-3- lcarbamoilmetil ) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 5-(l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [80 mg, 0.30 mmoles, Ejemplo de referencia 31 (a)] en dimetilformamida (3 mi) se trató con diisopropiletilamina (157 µ?, 0.9 mmoles), 3-aminoquinolina (45 mg, 0.31 mmoles) y hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,N' ,?' -tetrametiluronio (114 mg, 0.30 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de ser evaporada bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución resultante se lavó con agua (2x) . La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0a) y se concentró para proveer un residuo, el éster metílico del ácido 5-[l-(quinolin-3-ilcarbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico que fue usado directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.02 minutos; 393 ( +H) + . (d) Ester metílico del ácido 5- [1- (piridin-3-ilcarbamoilmetil ) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 30(c) pero usando el éster metílico del ácido 5-(l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [70 mg, 0.26 mmoles, Ejemplo de referencia 31(a)] y 3-aminopiridina (26 mg, 0.27 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- [1- (piridin-3-carbamoilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (320 mg) , el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.17 minutos; 343 (M+H)+. (e) Éster metílico del ácido 5- (l-{ [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -metil ) -lH-pirazol-3-il ) -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 30 (c) pero usando el éster metílico del ácido 5- (l-carboxirnetil-lH-pirazol-3-il)-tiofen-2-carboxílico [50 mg, 0.18 inmoles, Ejemplo de referencia 31 (a)] y 3-aminometilpiridina (20 µ?, 0.19 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5- (1- ( [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -metil}-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LC S (Método C) : RT = 1.96 minutos; 357 (M+H)+. (f) Éster metílico del ácido 5-{l-[ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 5-{l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [400 mg, 1,5 mmoles, Ejemplo de referencia 31 (a)] en dimetilformamida (4 mi) se trató con diisopropiletilamina (780 µ?, 4.5 mmoles), 3-aminoanisol (210 µ?, 1.8 mmoles) y hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (570 mg, 1.5 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna instantánea en sílice usando una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (gradiente 0:100 a 50:50, v/v) como eluyente para proveer el éster metílico del ácido 5- { 1- [ ( 3-metoxi-f enilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiof en-2-carboxí lico (416 mg) como un sólido. LCMS (Método C) : RT = 3.32 minutos; 372 (M+H)+. (g) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ (3-cloro-f enilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiof en-2-carboxilico Una solución de éster metílico del ácido 5-(l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiof en-2-carboxílico [100 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 31 (a) ] en dimetilf ormamida (3 mi) se trató con diisopropiletilamina (196 µ?, 1.1 mmoles), 3-cloroanilina (53 mg, 0.41 mmoles) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (143 mg, 0.38 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, luego ácido clorhídrico 1M. La capa orgánica se separó, se concentró y se trituró con acetato de etilo para proveer el éster metílico del ácido 5-{ 1- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] -l-H-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico como un sólido blanco, que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.58 minutos; 376 (M+H)+. (h) Ester metílico del ácido 5-{ 1- [ (3, 5-difluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il }-tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 30(g) pero usando el éster metílico del ácido 5- ( l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.38 minóles, Ejemplo de referencia 31(a)] y 3,5-difluoroanilina (53 mg, 0.41 minóles) , se preparó el éster metílico del ácido 5-{l- [ (3, 5-difluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico come un sólido blanco, el que se use directamente sin purificación ulterior. LC S (Método C) : RT = 3.55 minutos; 378 (M+H)+. (i) Éster metílico del ácido 5- { 1- [ ( 3-sulfamoil-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 30(g) pero usando el éster metílico del ácido 5- (l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 31(a)] y 3-aminobencenosulfonamida (71 mg, 0.41 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-{ 1- [ (3-sulfamoil-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.87 minutos; 421 (M+H)+. (j ) Éster metílico del ácido 5-{ 1- [ (l-H-indazol-7-ilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 30 (g) pero usando el éster metílico del ácido 5- (l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 31 (a)] y lH-indazol-7-amina (55 mg, 0.41 mmoles), se preparó el éster metílico del ácido 5-{l- [ (lH-indazol-7-ilcarbamoil) -metil] -IH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico como un sólido blanco, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.99 minutos; 382 (M+H)+. (k) Ester metílico del ácido 5- (1- [ (lH-indol-7-ilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 30 (g) pero usando el éster metílico del ácido 5-(l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico [100 mg, 0.38 inmoles, Ejemplo de referencia 31(a)] y 7-aminoindol (55 mg, 0.41 minóles), se preparó el éster metílico del ácido 5- ( 1- [ (lH-indol-7-ilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico como un sólido blanco, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.18 minutos; 381 (M+H)÷. (1) Éster metílico del ácido 5- (5-metil-4- enetilcarbamoil-lH-imidazol-2-il ) -tiofen-2-carboxílico Una solución de ácido 2- (5-metoxicarbonil-tiofen-2-il) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico [467 mg, 1.23 mmoles, Ejemplo de referencia 31 (b) ] en dimetilformamida (10 mi) se trató con diisopropiletilamina (857 µ?, 4,9 inmoles) , fenetilamina (154 µ?, 1.23 mmoles) , una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?',?' -tetrametiluronio (467 mg, 1.23 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se paso a través de una columna SCX-2 y se eluyo con amoniaco 2M y las fracciones se recogieron y concentraron y se diluyeron con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron, para proveer el éster metílico del ácido 5- ( 5-metil-4-fenetilcarbamoil-lH-imidazol-2-il } -tiofen-2-carboxílico ( 39 mg) como un sólido , que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método- C) : RT = 3.33 minutos; 370 (M+H)+ . (m) Éster metílico del ácido 5- ( 4-bencilcarbamoil-5-metil~lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxílico Una solución de ácido 2- (5-metoxicarbonil-tiofen-2-il) -5-metil-lH-iniidazol-4-carboxilico [467 mg, 1.23 inmoles, Ejemplo de referencia 31 (b) ] en dimetilformairdda (10 mi) se trató con diisopropiletilamina (857 µ?, 4,9 mmoles) , bencilamina (134 µ?, 1.2 mmoles), un cristal de 4-dimetilaminopiridina y hexafluorofosfato de O-fl-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronio (467 mg, 1.23 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se aisló y concentro para dar una goma amarilla. La goma se trituró con acetonitrilo, para proveer el éster metilico del ácido 5- ( 5-metil-4-bencilcarbamoil-lH-imidazol-2-il) -tiofen-2-carboxilico (39 mg) como un polvo amarillo, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.24 minutos; 356 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 31 (a) Éster metilico del ácido 5- (l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico A una solución del éster metilico del ácido 5-(l-ter-butoxicarbonilmetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico [70 mg, 0.21 mmoles, Ejemplo de referencia 10 (ab) ] , trietilsilano (84 µ?, 0.52 mmoles} y diclorometano (430 µ?) se agregó ácido trifluoroacetico (216 µ?, 2,82 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser evaporada bajo presión reducida para proveer el éster metílico del ácido 5-(l-carboximetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.61 minutos; 267 (M+H)+. (b) Ácido 2-.(5-metoxicarbonil-tiof en-2-il) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico Una solución de éster ter-butílico del ácido 2- (5-metoxicarbonil-tiof en-2-il) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxilico [1.0 g, 3.10 mmoles, Ejemplo de referencia 36 (a) J y ácido trifluoroacetico en agua (60 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias, antes de ser concentrado a una goma. La goma se trituró subsiguientemente con éter dietílico seguido por metanol y éter dietílico, para proveer el ácido 2- (5-Metoxicarbonil-tiof en-2-il ) -5-metil-lH-imidazol-4-carboxílico (1.17 g) como una goma marrón, la que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.08 minutos; 267 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 (b) Ácido 5-{ 6- [ ( -metoxi-fenilamino) -merilj -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico A una mezcla del ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico [88 mg, 0.38 inmoles, Ejemplo de referencia 14 (e)], 4-metoxianilina (46 mg, 0.38 mmoles) y dicloroetano (4 mi) , se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (97 mg, 0.46 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5-{6- [ (4-metoxi-fenilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico como un sólido púrpura, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.65 minutos; 341 (M+H)÷. (c) Ácido 5-{ 6- [ (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -metil-piridin-2-il}-tiofen-2-carboxilico ? una mezcla del ácido 5- ( 6-f ormil-piridin-2-il) -tiof en-2-carboxilico [88 mg, 0.38 moles, Ejemplo de referencia 14 (e) ] , metil-piridin-3-ilmetil -amina (46 mg, 0.38 mmoles) y dicloroetano (4 mi) , se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (97 mg, 0.46 rimóles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5- { - [ (metil-piridin-3-ilmetil-amino) -metil] -piridin-2-il } -tiof en-2-carboxilico, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.59 minutos; 340 (M+H)+. (d) Ácido 5- [6- (3, -tetrahidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -piridin-2-il] -tiof en-2- carboxilico A una mezcla del ácido 5- ( 6-f ormil-piridin-2-il) -tiof en-2 -carboxilico [66 mg, 0.28 mmoles, Ejemplo de referencia 14 (e) ] , 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (37 mg, 0.28 mmoles) y dicloroetano (4 mi), se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0.28 inmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5- [6-(3,4-tetrahidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -piridin-2-il] -tiof en-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.99 minutos; 351 (M+H)+. (e) Ácido 5-(6-{ (metil-naftalen-l-ilmetil-amino) -metil ] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 32(d) pero usando el ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [66 mg, 0.28 mmoles, Ejemplo de referencia 14 (e) ] y N-metil-l-naftilmetilamina (48 mg, 0.28 mmoles) , se preparó el ácido 5-{6-[ (metil-naftalen-l-ilmetil-amino) -metil] -piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.24 minutos; 389 (M+H)+. (g) Ácido 5- [6- (4-fenetil-piperazin-l-ilmetil) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 32(d) pero usando el ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [66 mg, 0.28 mmoles, Ejemplo de referencia 14(e)] y 1- (2-feniletil) -piperazina (53 mg, 0.28 mmoles), se preparó el ácido 5- [6- ( 4-fenetil-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico como un sólido blanco pálido, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.05 minutos; 408 (M+H)+. (h) Ácido 5- [6- (4-piridin-2-il-piperazin-l-ilitietil) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 32(d) pero usando el ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [66 mg, 0.28 mmoles, Ejemplo de referencia 14 (e) ] y 1- (2-piridil) iperazina (46 mg, 0.28 mmoles) , se preparó el ácido 5- [6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.55 minutos; 381 (M+H)+. (j ) Ácido 5- ( 6- { [ (piridin-3-ilmetil ) -amino] -metll } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Una mezcla de ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-.il) -tiofen-2-carboxílico [88 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 14(e)], 3-picolilamina (41 mg, 0.38 mmoles) y etanol anhidro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de agregar borohidruro de sodio (30 mg, 0.76 mmoles) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5- (6- ( [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -metil }-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxllico como un sólido blanco pálido, el que se usó sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.56 minutos; 326 (M+H)+. (k) Ácido 5- { 6- [ (2-piridin-3-il-etilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico Una mezcla de ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [88 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 14 (e)], 3- (2-aminoetil ) piridina (46 mg, 0.38 mmoles) y etanol anhidro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de agregar borohidruro de sodio (30 mg, 0.76 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5-{ 6- [ (2-piridin-3-il-etilamino) -ntetil] -piridin-2-il }-tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, el que se usó sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 0.34 minutos; 340 (M+H)+. (1) Ácido 5-{6-[ ( 4-fluoro-bencilamino) -metil] -piridin-2-il} -tiofen-2-carboxilico Una mezcla de ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico [88 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 14 (e) ] , 4-fluorobencilamina (48 mg, 0.38 mmoles) y etanol anhidro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de agregar borohidruro de sodio (30 mg, 0.76 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5- {6- [ (4-fluoro-bencilamino) -metil] -piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, el que se usó sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.05 minutos; 343 (M+H)+. (m) Ácido 5- ( 6- { [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico üna mezcla de ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico [88 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 14(e)], benzo [1, 3] dioxol-5-il-emetilamina (57 mg, 0.38 mmoles) y etanol anhidro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de agregar borohidruro de sodio (30 mg, 0.76 mmoles) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5- ( 6- { [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, el que se usó sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 2.05 minutos; 369 (M+H)+. (n) Ácido 5-(6-{ [( lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -amino] -metil } -piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico Una mezcla de ácido 5- (6-formil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [88 mg, 0.38 inmoles, Ejemplo de referencia 14 (e) ] , (lH-benzoimidazol-2-il) -metilamina (60 mg, 0.38 mmoles) y etanol anhidro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de agregar borohidruro de sodio (30 mg, 0.76 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5- ( 6- { [ (l-H-benzoimidazol-2-ilmetil ) -amino] -metil }-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, el que se usó sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 1.89 minutos; 365 (M+H)+. (o) Ácido 5- { 6- [ (3-imidazol-l-il-propilamino) -metil] -piridin-2-il} -tiofen-2-carboxilico Una mezcla de ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico [88 mg, 0.38 mmoles, Ejemplo de referencia 14 (e)], N- ( 3-aminopropil ) imidazol (48 mg, 0.38 mmoles) y etanol anhidro (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de agregar borohidruro de sodio (30 mg, 0.76 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, para proveer el ácido 5- { 6- [ ( 3-imidazol-l-il-propilamino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxilico como un sólido blanco pálido, que se usó sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT 0.35 minutos; 343 (M+H) +. (q) Ácido 5-{ 6- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-metil-amino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico Una mezcla de ácido 5- ( 6-formil-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxilico [132 mg, 0.56 mmoles, Ejemplo de referencia 14(e)], piperonilamina (86 mg, 0.56 mmoles) y etanol anhidro (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, antes de agregar formaldehido (37% p/p, en agua) (45 mi, 0.60 mmoles), luego triacetoxiborohidruro de sodio (356 mg, 1,68 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en metanol y agua y se cargo en un cartucho SCX-2. El cartucho se lavó con acetato de etilo, metanol y solución de amoniaco en metanol 2M, para proveer el ácido 5-{ 6- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-metil-amino) -metil] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico (139 mg) como "un aceite marrón viscoso. LCMS (Método C) : RT = 2,10 minutos; 383 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 (a) Ácido 5- [ 6- (metil-fenetil-amino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilíco tiofen-2-carboxílico [85 mg, 0.30 inmoles, Ejemplo de referencia 14 (g) ] , N-metilfenetilamina (243 mg, 1.8 mmoles) y I\J,N-dimetilformamida anhidra (2 mi) se sometió a irradiación de microondas, calentando a 210 °C durante 10 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la que se extrajo luego con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSOé) y se concentraron para proveer el ácido 5- [6- (metil-fenetil-amino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxilico (108 mg) como un aceite marrón, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LCMS (Método C) : RT = 3.99 minutos; 339 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 34 (a) Ester metílico del ácido 5- ( 6-hidroximetil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico A una suspensión agitada fría (0°C) de ácido 5- (6-formil-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxilico [247 mg, 1.0 mrnol, Ejemplo de referencia 14 (e) ] , en metanol (10 mi) se agregó borohidruro de sodio (41 mg, 1.08 mmoles) . Después de agitar durante 2 horas, se agregó ácido clorhídrico 1M hasta que se obtuvo un pH de ~2. Luego se agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio para basificar la mezcla de reacción, la que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró, para proveer el éster metílico del ácido 5- (6-hidroximetil-piridin-2-il ) -tiofen-2-carboxílico (222 mg) como un sólido marrón claro, el que se usó directamente sin purificación ulterior. LC S (Método C) : RT = 2.85 minutos; 250 (M+H)+. EJEMPLO DE REFERENCIA 35 (a) Éster metílico del ácido 5- [1- (3-amino-propil) -1H-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico A una solución enfriada (0°C) de éster metílico del ácido " 5- [1- (3-ter-butoxicarbonilamino-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [128 mg, 0.35 mmoles, Ejemplo de referencia 10 (ar) ] , en diclorometano (2.5 mi) se agregó ácido trifluoroacetico (2.5 ml) . La reacción se agitó durante 2 horas, luego se concentró para dar un residuo, el que se dividió entre diclorometano y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (x2) y las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgS0) y concentraron para proveer el éster metílico del ácido 5- [1- (3-amino-propil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (47 mg) como un aceite amarillo. LCMS (Método C) : RT = 1.85 minutos; 266 ( +H)+. (b) Éster metílico del ácido 5- [1- (2-amino-etil) -lH-pirazol- 3-il] -tiofen-2-carboxílico Procediendo de una manera similar al Ejemplo de referencia 35 (a) pero usando el éster metílico del ácido 5-[1- (3-ter-butoxicarbonilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico [137 mg, 0.4 mmoles, Ejemplo de referencia 10 (aq) ] , se preparó el éster metílico del ácido 5-[l-(2-amino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico (73 mg) como un aceite amarillo. LCMS (Método C) : RT = 1.78 minutos; 252 (M+H)+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 Ester ter-butilico del ácido 2- ( 5-metoxicarbonil-tiofe 2-il) -5-metil-lH-irrtidazol-4-carboxilico Una mezcla de éster metílico del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico [3,37 g, 19.8 mmoles, Ejemplo de referencia 37(a)], éster ter-butilico del ácido 2, 3-dioxo-butirico (3.4 g, 19.8 mmoles), acetato de amonio (15.25 g, 198 mmoles) y acetonitrilo (38 mi) se sometió a irradiación de microondas, calentando a 150 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre solución de carbonato de sodio 2M y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO,j) y se concentró para dar un residuo anaranjado que se sometió a cromatografía en columna instantánea en sílice usando una mezcla de pentano y acetato de etilo (gradientes, 4:1 a 1:1, v/v) como eluyente, para dar el éster ter-butilico del ácido 2-(5-metoxicarbonil-tiofen-2-il) -5-metil-lH-iirtidazol-4-carboxílico (1.0 g) cómo un polvo amarillo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 (a) Ester metílico del ácido 5-formil-tio en-2-carboxílico A una solución enfriada (-78°C) de 2-(5-brorno-tiofen-2-il) - [1, 3] dioxolano (5.0 g, 21.3 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó n-butil-litio (8.52 mi, 21.3 mmoles, 2.5M en hexanos) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 70°C. Después de 45 minutos se agregó metilcloroformato (1.65 mi, 21.3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas adicionales. Se agregó ácido clorhídrico 1M (500 mi) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 250 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSC>4) y se concentraron para dar un aceite que fue sometido a cromatografía en columna instantánea en sílice usando una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (4:1, v/v) como eluyente. Las fracciones resultantes se concentraron y disolvieron en 1 , 2-dimetoxietano y agua, a lo que se agregó ácido sulfúrico concentrado. Después de 1 hora la mezcla se concentró "para proveer el éster metílico del ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico como un sólido negro, el que se usó en la reacción siguiente sin purificación ulterior.
Actividad biológica Los compuestos se probaron con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de la histona desacetilasa (ensayo primario) y con respecto a sus efectos biológicos sobre células en crecimiento (ensayo secundario) . Ensayo de desacetilasa Se usan lazados totales de células de leucemia mielogénica humana crónica K562 (obtenidas de la "American Type Culture Collection, Rockville, MD) como fuente de actividad de HDAC. Las células se cultivan en medio RPMI suplementado con 10% de FCS, se cosechan por centrifugación, se lavan una vez en PBS y se suspenden nuevamente a una densidad de 24xl06/ml en amortiguador HDA (15 M de fosfato de potasio pH 7.5, 5% glicerol, 0.2 mM de EDTA) . Después de sonicación, los lizados son centrifugados a 1000 g durante 20 minutos y el sobrenadante es dividido en alícuotas y almacenado a -80°C. Alternativamente, se usan los extractos nucleares HeLa disponibles comercialmen e (BIOMOL) como fuente de actividad de histona desacetilasa. El ensayo se lleva a cabo durante 30 minutos usando 116 µ? de un sustrato fluorescente conteniendo una lisina acetilada (BIOMOL) . Cuando ocurre la desacetilación de la lisina, el sustrato puede reaccionar con el revelador agregado produciendo un fluoroforo. La cantidad de fluoroforo producida es proporcional a la actividad HDAC en la muestra y es cuantificada usando un fluorimetro multi-cavidad capaz de excitación a 360 nm y detección a 450 nm. Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adición al amortiguador de ensayo, siendo la concentración final de DMSO en el ensayo de 1%. La actividad en porcentaje de los compuestos para reducir la actividad enzimatica de la histona desacetilasa se calcula como sigue: % de actividad = { (Fs - B) / (Fc - B) } x 100 en donde: Fs es la fluorescencia a 450 nm en presencia del compuesto de prueba (Muestra) . Fc es la fluorescencia a 450 nm en presencia del vehículo DMSO al 1% (Control) . B es la fluorescencia a 450 nm en ausencia de la enzima (Fluorescencia de fondo) . La IC50 es definida como la concentración a la cual un compuesto dado alcanza un 50% de actividad. Los valores IC50 son calculados usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5) . La Tabla 1 muestra los resultados obtenidos para los compuestos de la presente invención.
Tabla I Ensayo secundario Los compuestos se prueban en un ensayo de proliferación celular usando las siguientes lineas celulares: MCF-7 adenocarcinoma de la glándula mamaria humana (ATCC) MDA-MB-231 adenocarcinoma de la glándula mamaria humana (ATCC) . Ambas lineas celulares están libres de contaminación por Mycoplasma (Equipo de detección de Micoplasma PCR, Takara) . Las MCF-7 son mantenidas en medio E (Gibco) suplementado con 10% de FCS y 1% de aminoácidos no esenciales a 37°C (Leibovitz) suplementado con 15% de FCS a 37 °C en una incubadora humidificada, con atmósfera no modificada . "Las células se siembran en placas de 96 cavidades a una densidad de 20,000 células/ml (3,000 células/cavidad) y después de 24 horas son expuestas a diferentes concentraciones de compuestos en DMSO al 0.1%. Las células se cultivan durante 72 horas adicionales, se remueve el medio y las células se congelan a -80°C durante por lo menos 30 minutos y se realiza un lizado en una solución que contiene el colorante CyQUANT. Esta es una molécula fluorescente que liga específicamente ácidos nucleicos y cuya fluorescencia es muy aumentada después de ligarse a los ácido nucleicos . Por lo tanto la intensidad de la fluorescencia es proporcional al número de células presente en cada cavidad y puede ser cuantificada usando un fluorímetro multi-cavidad midiendo la fluorescencia de la solución a 520 nm. La actividad en porcentaje de los compuestos para reducir el numero de células se calcula como sigue: % de actividad = { (As - B) / (Ac - B) } x 100 en donde: As es la fluorescencia a 520 nm en presencia del compuesto de prueba (Muestra) . Ac es la fluorescencia a 520 nm en presencia del vehículo DMSO al 0.1% (Control). B es la fluorescencia a 520 nm en ausencia de células (Fluorescencia de fondo) . La IC50 es definida como la concentración a la cual un compuesto dado alcanza un 50% de actividad. Los valores ICS0 son 'calculados usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5) .
La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos para los compuestos de la presente invención.
Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de formula (I) caracterizado porque: - R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno opcionalitiente sustituido por uno o mas grupos seleccionados entre R3, alquilenodioxi, carboxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, -C(=0)-R3, C(=0)-OR3, -C(=Z)-NR4R5, -NR4R5, -NR6-C (=0) -0R3, -NR6-C (=0)-NR4R5, -NR6-C ( = Z)-R3, -0-C (=0) -NR4R5, -NR6-S02-R3, -0R3, -O-C(=0)R3, -SH, -SR3, -SOR3, -S02R3 y -S02-NR4R5; R2 representa hidrogeno, cloro, ciano, flucro, alcoxi, alquilo o haloalquilo; R3 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o R7; R4 y R5 representan independientemente un grupo seleccionado entre hidrogeno, ' alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido por arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalguenilo o heterocicloalquilo; o el grupo -NR4!?5 puede formar una amina cíclica; - R6 representa hidrogeno o alquilo inferior; - R7 representa alquilo, alquenilo y alquinilo, en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo es opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi, -C (=Z) -NR4R5, -N ^5, -NRS-C [-Z) -R8, -0-C(=0)-NR4R5, -NR6-C(=0) -0R8, - R6-C (=0) - R^R5, - R6-S(¾- R8, -0R8, -SOR8, -S02R8 y -SOz-N^5; R8 representa alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi y halógeno; o R8 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; y - Z es O o S, y N-óxidos correspondientes, profármacos, sol atos, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es 4-metoxifenilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado entre imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, tienilo y pirimid-inilo opcionalmente sustituidos .
6. Un conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R1 es seleccionado entre imidazolilo, pirazolilo, piridinilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 5 o 6, caracterizado porque R1 es sustituido por un grupo haloalquilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 5 o 6, caracterizado porque R1 es sustituido por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 5 o 6, caracterizado porque R1 es sustituido por un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por uno o mas grupos seleccionados entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, y entre hidroxi, -C (=Z) -NR4R5 , -NR4R5, -NR6-C(=Z)-R8, -O-C (=0) -NR4R5, -NRS-C (=0) -0R8, -NR6-C (=0) -NR4R5, -NR6-S02-R8, -0R8, -SOR8, -S02RB y -S02-NR4R5.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, y entre -C(0) -NR4IÍ, -?¾¾5, -NR6-C (O) -R8 , -NR6-S(¾~R8 , -0R8 y -SC NR^5 .
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido por arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 10, caracterizado porque Z es 0.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque R1 es sustituido por un grupo X en donde X es seleccionado entre un grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -0(0)-?ß¾5, -NR , -NRs-C(0) -R8 , -NRS-S02-R8 , -0R8, -SOZ-NR^5 y alquilo sustituido por un grupo seleccionado entre arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -C (O) -NR R5 , - ?¾5, -NR6-C(0) -R8 , -NR6- S02-R8 , -OR8 y -3?2- ¾5.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque X es seleccionado entre: -(CH2)nCONR4(CH2)niAr, -(CH^^COlCHs)^, -(CH^^SC^CHa)^, -(O^^CCH^ror, -(<¾),£(<_¾)„£.:, y - (CH^nAr; en donde Ar es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1, 2 ó 3; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
16. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque los grupos R4 y R6 son seleccionados independientemente de hidrogeno; y/o porque dichos grupos R5 y R8 son seleccionados independientemente entre arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, y de alquilo sustituido por arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
17. Un conpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque el o los sustituyentes en los grupos arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos son seleccionados entre halógeno, CF3 0CF3, alquilo, acilamino, arilalquilo, ariloxi, arilo, amino cíclico, heteroarilo, alquilenodioxi y aminosulfonilo.
18. Un conpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque el arilo opcionalmente sustituido es seleccionado de fenilo; el heteroarilo opcionalmente sustituido es seleccionado entre quinolinilo, isoquinolinilo, piridilo, oxadiazoliló, tiadiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, pirrolilo y benzofuranilo; y el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es seleccionado entre o bien (i) un radical heterocarbociclica multiciclica saturada, opcionalmente sustituida, en donde un anillo arilo o heteroarilo y un grupo heterocicloalquilo son r fusionados entre si para formar una estructura cíclica, o (ii) piperazinilo sustituido en nitrógeno por arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heteroarilo.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 es seleccionado entre 1- (2-feniletil) -1H-pirazol-3-ilo, l-bencil-lH-pirazol-3-ilo, 4-trifluorometil-lH-imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo, 5-trifluorometil-lH-pirazol-3-ilo, 1-metil-lH-pirazol-3-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, l-metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, piridin-4-ilo, 5-trifluorometilisoxazol-3-ilo, 3-metil [l,2,4]oxadiazol-5-ilo, o tiofen-2-ilo.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es hidrogeno.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 y R8 son seleccionados independientemente de alquilo.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 y R8 son seleccionados independientemente entre metilo y etilo.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 y R5 son seleccionados independientemente entre hidrogeno, alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado entre: hidroxiamida del ácido 5- (4-trifluorometil-lH-imidazol-2 -il) -tiofen-2-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico ; hidroxiamida del ácido 5- (1-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carbox£lico ; y N-óxidos correspondientes, profármacos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado entre: hidroxiamida del ácido 5- [1- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-2-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxilico ; hidroxiamida del ácido 5- (5-fenetil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5-pirimidin-2-il-tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (1-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-1H-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5- (1-fenetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-3 -il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (4-benciloxi-pirimidin-2-il) -tiofen-2 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5- (2-fenetil-3H-imidazol-4-il) -tiofen 2 -carboxílico,-hidroxiamida del ácido 5- [1- (5-ter-butil- [1 , 2 , ] oxadiazol-3-ilmetil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [6- (2 , 2-dimetil-propionilamino) -piridin-2-ilmetil] -lH-pirazol-3-il} -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (fenilacetilamino-piridin-2-il) -tiofen-2-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5- (l-quinolin-2-ilmetíl-lH-pirazol-3 il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [5- (2-benciloxi-etilamino) -piridin-2-il] -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- { 5- [ (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6 ilmetil) amino] -piridin-2 -il } -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-{5-[ (benzofuran-2-ilmetil) amino] -piridin-2-il } -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [2- (4-fluoro-benciloxi) -etil] -1H pirazol-3 -il} -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (1-fenilcarbamoilmetil-lH-pirazol-3 il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [1- (quinolin-8-ilcarbamoilmetil) -1H pirazol -3 -il] -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il} -tiofen-2-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (4-oxazol-5-il-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il } -tiofen-2-carboxílico; {2- [3- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -pirazol-l-il] -etil}-amida del ácido quinolin-2 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (2-morfolin-4-il-fenilcarbamo l ) -metil] -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (1- { [2- (lH-indol-3-il) -etilcarbamoil] -metil} -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (2-fluoro-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il} -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [1- (quinolin-3-ilcarbamoilmetil) -1H pirazol-3-il] -tiofen-2 -carboxilico; fenetil-amida del ácido 2- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -5 metil-lH-imidazol-4-carboxilico; bencilamida del ácido 2- (5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-il) -5-5 metil-??-imidazol-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (6-bencíloximetil-piridin-2-il-tiofen-2-carboxilico ; hidroxiamida del ácido 5- { 1- [ (lH-indol-7-ilcarbamoil) -metil] lH-pirazol-3 -il } -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (3-cloro-fenilcarbamoil) -metil] lH-pirazol-3 -il } -tiofen-2 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 5- {l- [ (3-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -lH-pirazol-3-il}-tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [1- (l-oxi-quinolin-2-ilmetil) -1H-pirazol-3 -il] -tiofen-2 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (1- {2- [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -etil} -lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [1- (2 -bencilamino-etil) -lH-pirazol-3-il] -tiofen-2-carbox£lico; y N-óxidos correspondientes, profármacos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos .
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque es para el uso en terapéutica.
27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en donde la inhibición de la desacetilasa de histona puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad.
28. Un método para tratar una enfermedad en un paciente en donde la inhibición de la histona desacetilasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad, el método esta caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
29. Un método o uso de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado porque dicha enfermedad es una enfermedad causada por una proliferación celular aumen ada .
30. Un método o usó de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado porque dicha enfermedad es cáncer, psoriasis, trastornos fibroproliferativos , trastornos de la proliferación de la célula muscular lisa, trastornos inflamatorios y condiciones que se pueden tratar por modulación inmune, trastornos neurodegenerativos, enfermedades que involucran la angiogénesis , infecciones fúngicas y parasitarias y trastornos nematopoyéticos .
31. Un método o uso de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado porque la enfermedad es fibrosis del hígado, arteriosclerosis , restenosis, artritis re matoide, diabetes autoinmune, lupus, alergias, enfermedad de Huntington, enfermedades retínales, infecciones protozoarias, anemia, anemia drepanocítica y talasemia.
32. Un método o uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la infección protozoaria es malaria, toxoplasmosis o coccidiosis.
33. Un método o uso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la enfermedad retinal es retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, queratitis intersticial o glaucoma rubeótico.
34. Un Método o uso de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque la enfermedad es insuficiencia cardiaca congestiva debido a hipertrofia de los cardiomiocitos .
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